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WO2001042208A1 - Antagonistes du recepteur ccr5 de la cycloamine - Google Patents

Antagonistes du recepteur ccr5 de la cycloamine Download PDF

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Publication number
WO2001042208A1
WO2001042208A1 PCT/JP2000/008627 JP0008627W WO0142208A1 WO 2001042208 A1 WO2001042208 A1 WO 2001042208A1 JP 0008627 W JP0008627 W JP 0008627W WO 0142208 A1 WO0142208 A1 WO 0142208A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
amino
phenyl
ccr5
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/008627
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tatsuki Shiota
Tomonori Yokoyama
Takashi Kamimura
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
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Priority to CA002393757A priority patent/CA2393757C/en
Priority to AU17314/01A priority patent/AU778173B2/en
Priority to US10/148,831 priority patent/US20070010509A1/en
Priority to EP00979945A priority patent/EP1238970B9/en
Publication of WO2001042208A1 publication Critical patent/WO2001042208A1/ja
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to rheumatoid arthritis, nephritis (nephropathy), multiple sclerosis, rejection after organ transplantation, graft-versus-host disease (GVHD), diabetes, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchi Asthma, atopic dermatitis, sarcoidosis.
  • nephritis nephropathy
  • multiple sclerosis rejection after organ transplantation
  • GVHD graft-versus-host disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchi Asthma atopic dermatitis
  • sarcoidosis atopic dermatitis
  • sarcoidosis Infiltration and activation of monocytes / mac phages, T cells and other tissues, such as fibrosis, atherosclerosis, psoriasis, and inflammatory bowel disease.
  • CCR 5 Reception Yuichi is MIP—la (abbreviation for macrophage inf lammatory protein-lo;), MIP—1 j3 (abbreviation for macrophage inf 1 amma tory protein-l j3), R AN TES (regulated upon It is a receptor for activation normal T-cel 1 expressed and secreted), and is known to be expressed in lymphoid tissues such as thymus and spleen, monocyte Z macrophages, T cells, etc. (for example, Samson, M. et al., Bo i chemi st ry,
  • CCR5 receptor and disease include a finding that CCR5 is expressed in synovial tissue of rheumatoid arthritis patients and leukocytes such as T cells in synovial fluid (Loetscher, P. et al. , ature, 1998, 391, 344; see Mack, M. et al., Arthritis Rheum., 1999, 42, 981), and CCR5-deficient homozygotes are not found in patients with rheumatoid arthritis.
  • CCR5 is expressed on T cells infiltrating the hepatic inflammatory site in the mouse graft-versus-host disease (G VHD) model.
  • G VHD mouse graft-versus-host disease
  • CCR5 is a disease in which the accumulation and activation of monocyte macrophages and Z or T cells at the site of the lesion can be assumed to be deeply involved in the development of the lesion, such as rheumatoid arthritis, nephritis (nephritis) Disease), multiple sclerosis, rejection after organ transplantation, graft-versus-host disease (GVHD), and diabetes. Furthermore, since CCR5 has been reported to be specifically expressed in Th1 cells especially among T cells, it is possible to assume that Th1 cells may be involved in pathological conditions including the above-mentioned diseases.
  • COPD obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma atopic dermatitis
  • sarcoidosis fibrosis
  • atherosclerosis psoriasis
  • inflammatory bowel disease It is thought to be involved in progress and maintenance (see Bonecchi, R. et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 129; Loetscher, P. et al., Ature, 1 998, 391, 344, etc. ).
  • CD4 was known as the single receptor for HIV (human immunodeficiency virus) to infect host cells, but since CD4 alone does not establish HIV infection, It was suggested that a first receptor (co-receptor or second receptor) was required.
  • HIV-1 is roughly classified into a macrophage-tropic (M-tropic) strain and a T-cell tropic (T-tropic) strain, depending on the type of cells that can be infected.
  • Korecept Yuichi CCR 5 Eg, Deng, H. et al., Ature, 1996, 381, 661; Dragic, T. et al., Nature, 1996, 381, 667; Alkhatib, G. et al., Science, 1996, 272, 1955; Choe, H. et al., Cel 1, 1996, 85, 1135; Doranz, BJ e ⁇ al., Cell, 1996, 85, 1149).
  • drugs that inhibit the binding of HIV-1 to CCR5 are considered to be effective as new and / or prophylactic agents for AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) (Michael, NL e Ud al., Nature Med., 1999, 5, 740; Proudfoot, AEI, et al., Biochem. Paramacol., 1999, 57, 451; Murakami et al., Protein Nucleic Acid Enzyme, 1998, 43, 677, etc. See).
  • This finding is based on the finding that the CCR5 ligand RANTES, MIP-1 ⁇ > ⁇ ⁇ ⁇ —1 ⁇ 3 is a suppressor of HIV-1 infection (Cocchi, F.
  • RANTES with deletion or modification of amino terminal becomes an antagonist of RANTES and suppresses macrophage-tropic HIV-1 infection (Ar enzana-Sei sdedos, F. et al., ature, 1996, 383, 400; Proo st, P. et al., J. Biol. Cheni., 1998, 273, 7222; Simmons, G. et al., Science , 1997, 276, 276).
  • MIP-1 ⁇ , ⁇ IP-1 13, which is an in vivo ligand of CCR5, or binding of RANTES to CCR5, or CCR of HIV-1 which is a pathogenic virus of AIDS A compound that inhibits binding to 5, or a CCR5 antagonist, aids in the prevention of AIDS, by inhibiting the action of CCR5 on target cells by in vivo ligands or by infecting host cells with AIDS virus.
  • Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis, nephritis (nephropathy), multiple sclerosis, Rejection after organ transplantation, graft-versus-host disease (GVHD), diabetes, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchial asthma, atopic dermatitis, sarcoidosis, fibrosis, atherosclerotic artery It is considered to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases such as sclerosis, psoriasis, or inflammatory bowel disease.
  • substituted bisacrylidine derivatives see International Publication WO98321818
  • substituted anilide derivatives International Publication WO99112727; International Publication WO 00/06. No.
  • An object of the present invention is to provide a small molecule compound having an activity of inhibiting binding to CCR5, that is, a CCR5 antagonist.
  • an object of the present invention is to provide a method for treating and / or preventing a disease in which binding of an in vivo ligand of CCR5 to CCR5 on a target cell is one of the causes. It is.
  • the present inventors have results of extensive studies, the ring-shaped ⁇ Mi emissions derivatives, their pharmaceutically C E ⁇ C 6 alkyl adducts acceptable, or a pharmaceutically acceptable acid addition with ⁇ reel alkyl group.
  • researchers have discovered that the body has CCR 5 antagonistic activity, and further studied that these compounds can be used as therapeutics or preventives for diseases thought to involve CCR 5 As a result, the present invention has been completed.
  • R 1 represents a phenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or an aromatic heterocyclic group having 1-3 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms as hetero atoms;
  • the phenyl group or the aromatic heterocyclic group in R 1 is condensed by condensing with a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms and Z or nitrogen atoms as a hetero atom.
  • a phenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, an aromatic heterocyclic group, or a condensed group represented by R 1 may be a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or the like.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C i C alkyl group, a C 2 to C 7 alkoxyl group, a hydroxy group, or a phenyl group; and R 2 represents a C i to C 6 alkyl group or
  • j represents an integer of 0 to 2.
  • k represents an integer of 0 to 2.
  • n an integer of 2 to 4.
  • n 0 or 1.
  • R 3 is a hydrogen atom, or (one or two of which may be substituted by any of the same or different halogen atoms, a hydroxy group, a C i C alkyl group, or a C C alkoxy group; Represents a C i Ce alkyl group which may be substituted by a phenyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a phenyl group, or a C i Ce alkyl group, and the C i -C 6 alkyl group in R 4 and R 5 is optional.
  • P represents 0 or 1.
  • Q represents 0 or 1.
  • G is one CO-, One S_ ⁇ 2 - one CO- 0_ one NR 7 - CO-, - CO- NR 7 -, - NH- CO- NH -, - NH - CS - NH-, - NR 7 — S 0 2 —, one S ⁇ 2 — NR 7 —, one NH—CO—0—, or one O—C 0—NH—
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C i -C 6 alkyl group, or R 7 may be combined with R 5 to form a C 2 -C 5 alkylene group.
  • R 6 has a phenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, a benzyl group, or 1 to 3 hetero atoms such as oxygen, sulfur, and Z or nitrogen.
  • phenyl groups represented by R 6, C 3 ⁇ C 8 a cycloalkyl group, C 3 ⁇ C 6 consequent Roarukeniru group, a benzyl group, aromatic Group heterocyclic group or condensed ring can be any halogen atom, hydroxy group, mercapto group, cyano group, nitro group, thiocyanato group, carboxyl group, carbamoyl Group, 'Application Benefits Furuoromechiru groups, C i C s alkyl group, c 3 to c 8 consequent lower alkyl groups, C 2 -C 6 alkenyl group, CC e alkoxy group, c 3 to c 8 cycloalkyl O alkoxy groups, C i C e alkylthio group, C i C s alkyl Renjiokishi group, phenyl group, phenoxy group, Fueni
  • the compound represented by the formula (I), pharmaceutically acceptable acid adduct, or a pharmaceutically acceptable C i ⁇ C 6 ⁇ alkyl adduct A therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with CCR5, comprising as an active ingredient:
  • the compound represented by the above formula (I) has a CCR5 antagonistic activity and an activity of inhibiting the physiological action of CCR5 on a target cell of an in vivo ligand. That is, the compound represented by the above formula (I) is a CCR5 antagonist.
  • R 1 represents a phenyl group, a 3 to 8 cycloalkyl group, or an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, and 1 or 3 nitrogen atoms as hetero atoms.
  • the phenyl group or the aromatic heterocyclic group represented by R 1 is a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms as hetero atoms.
  • a condensed ring may be formed, and the phenyl group, C 3 to C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring in R 1 may be any halogen atom, arsenic Dorokishi group, Shiano group, two Bok port group carboxyl group, a force Rubamoiru group, C i C e alkyl group, ⁇ 3-0 8 cyclo alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C i C s alkoxy Group, di-C 6 alkylthio group, C 3 -C 5 alkylene group, C 2 -C 4 Arukireno alkoxy group, C i C s alkylene O alkoxy group, phenyl group, phenoxy group phenylene thioether group, a benzyl group, Benjiruokishi group, Benzoiruami cyano group C 2 ⁇ C 7 Arukanoiru group, C 2 ⁇ C 7
  • the “C 3 -C 8 cycloalkyl group” for R 1 means a cyclic alkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl, and is Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms as hetero atoms” in R 1 is, for example, Aromatic heterocyclic groups such as phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, triazolyl, oxaziazolyl (furazanyl) and thiadiazolyl groups Meaning thereof, preferred specific examples thereof include phenyl, furyl, pyrrolyl, isoxozolyl, virazolyl and pyridyl groups.
  • the “fused ring” in R 1 means that the phenyl group or the aromatic heterocyclic group is a benzene ring or an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms as hetero atoms.
  • a bicyclic aromatic heterocyclic group formed by condensing at any possible position and preferred examples thereof include naphthyl, indolyl, benzofuranyl, benzochenyl.
  • Quinolyl, benzimidazolyl Examples include benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzoxazodiazolyl (benzofurazanyl), and benzothiadiazolyl groups.
  • R 1 is particularly preferably a phenyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an isooxazolyl group, or an indrill group.
  • the ⁇ halogen atom '' as a substituent on the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group or fused ring in R 1 means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. Preferred specific examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “rc Ce alkyl group as a substituent of R 1 ” is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isoptyl , sec- butyl Le, tert - butyl, isopentyl, neopentyl, tert - pen chill, hexyl iso, 2 - methylpentyl, a linear or branched alkyl group C i to C 6, such as 1 one Echirubuchiru group Meaning and preferred specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and tert-butyl.
  • C 3 ⁇ C 8 a cycloalkyl group as the substituent of R 1 may be the same as definitive in the R 1 'C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group ", the preferred Specific examples can also include the same groups.
  • C 2 -C 6 alkenyl group as a substituent of R 1 includes, for example, vinyl, aryl, 1-probenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1 1-probenyl , 4-pentenyl, cyclohexenyl 5, means a straight or branched alkenyl group having C 2 -C 6 such as 4 Mechiru one 3-pentenyl group, as its preferred embodiments, the vinyl group and 2 —Methyl-1 monopropenyl group and the like.
  • the ⁇ C i -C 6 alkoxy group '' as a substituent of R 1 means a group consisting of the CC s alkyl group and an oxy group, and preferable specific examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group. Is mentioned.
  • ⁇ C i -C 6 alkylthio group '' as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned 0 ⁇ to C 6 alkyl group and a thio group, and preferable specific examples thereof include a methylthio group, And an edithio group.
  • the “C 3 -C 5 alkylene group” as a substituent of R 1 includes, for example, a C 3 -C 5 divalent alkylene group such as trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and 1-methyltrimethylene group.
  • a C 3 -C 5 divalent alkylene group such as trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and 1-methyltrimethylene group.
  • the preferred specific examples thereof include a trimethylene group and a tetramethylene group,
  • C 2 -C 4 Arukirenokishi group as a substituent for R 1, for example Echirenokishi (one CH 2 CH 2 ⁇ I), Bok Li Mechirenokishi (one CH 2 CH 2 CH 2 0 - ), tetramethylene Okishi (one CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 0-), 1, 1- dimethylethylene O carboxylate (one CH 2 C (CH 3) 20 -) , such groups, divalent alkylene group C 2 -C 4 And a methoxy group, and preferred specific examples thereof include an ethyleneoxy group and a trimethylenoxy group.
  • R 1 As a substituent for R 1 as "C i to C 3 alkylenedioxy O alkoxy group", For example, Mechirenjiokishi (an O CH 2 0-), Echirenjiokishi (an OCH 2 CH 2 0 -), Application Benefits Mechirenjiokishi ( consisting of one OCH 2 CH 2 CH 2 0-), propylene di O carboxymethyl (_ ⁇ CH 2 CH (CH 3) ⁇ -) divalent alkylene groups and two Okishi group C i ⁇ C 3 such groups And preferred examples thereof include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group and the like.
  • the “C 2 -C 7 alkanoyl group” as a substituent of R 1 includes, for example, acetyl, propanoyl, butynoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, isoptyryl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl Bruno I Le, pivaloyl, 4-methyl-penta noisy Le, 3, 3-Jimechirubutano I Le, means a straight or branched Arukanoiru group C 2 ⁇ C 7 such Kisanoiru groups to 5-methyl, the preferred Specific examples include an acetyl group.
  • C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned CiCe alkoxy group and a carbonyl group. Examples include a ethoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • C 2 -C 7 alkanoyloxy group as a substituent of R 1 means a group consisting of the above-mentioned C 2 -C 7 alkanoyl group and an oxy group, and a preferred example thereof is acetyloxyki. And the like.
  • the ⁇ C 2 -C 7 alkanoylamino group '' as a substituent of R 1 means a group consisting of the above-mentioned C 2 -C 7 alkanoyl group and an amino group, and a preferred specific example thereof is an acetylamino group. And the like.
  • C 2 - C 7 alkyl force Rubamoiru group is a substituent of R 1, it means a pre-Symbol C E ⁇ Ji consisting of alkyl groups and force Rubamoiru group group, as its preferred embodiments, Examples include an N-methylcarbamoyl group and an N-ethylcarbamoyl group.
  • the “C 4 -C 9 N-cycloalkyl rubamoyl group” as a substituent of R 1 means a group consisting of the aforementioned C 3 -C 8 cycloalkyl group and a rubamoyl group. Examples include an N-cyclopentylcarbamoyl group, an N-cyclohexylcarbamoyl group, and the like.
  • C i -C 6 alkylsulfonyl group as the substituent of R 1 means a group consisting of the C 1 -C 6 alkyl group and a sulfonyl group, and a preferred specific example thereof is a methylsulfonyl group. And the like.
  • C 3 -C 8 (alkoxycarbonyl) methyl group as the substituent for R 1 means a group consisting of the aforementioned C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group and a methyl group.
  • Is (methoxycarbonyl) Examples include a tyl group and a (ethoxycarbonyl) methyl group.
  • the “mono (C i Ce alkyl) amino group” as a substituent of R 1 means an amino group substituted by the above C i Ce alkyl group, and a preferable specific example thereof is methylamino. And an ethylamino group.
  • the “di (C i -C 6 alkyl) amino group” as a substituent of R 1 may be the same or different two of the above C! - means an amino group substituted by C 6 alkyl group, as its preferred embodiments, Jimechiruami amino group, di Echiruami amino group, N- Echiru - such as N- Mechiruamino group.
  • a phenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, an aromatic heterocyclic group, or a condensed ring a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a CCs alkyl group , C 2 -C 6 alkenyl group, C i Ce alkoxy group, C i Ce alkylthio group, C 3 -C 5 alkylene group, C 2 -C 4 alkyleneoxy group, alkylenedioxy group, acetyl
  • Particularly preferred examples include a group, a phenyl group, an amino group, and a di (CiCealkyl) amino group.
  • a halogen atom arsenic Dorokishi group, Shiano group, C i C e alkyl group, Ji ⁇ C 6 alkoxy group, C 3 -C 5 alkylene group, Mechirenjiokishi group, and the like and amino groups it can.
  • the substituent of the phenyl group, C 3 -C 8 cyclo.alkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring in R 1 may further include an arbitrary number of halogen atoms, a hydroxy group, an amino group, and a It may be substituted by a trifluoromethyl group, a C i Ce alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the nitrogen atom, C i Ce alkyl group, and C i Ce alkoxy group are the phenyl group, the C 3 -C 8 cycloalkyl group, the aromatic heterocyclic group, or the condensed ring in R 1 . It is the same as that defined for the substituent, and the same group can be mentioned as a preferable specific example.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • C e represents an alkyl group, a C 2 to C 7 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, or a phenyl group
  • the C i to C 6 alkyl group or the phenyl group in R 2 represents any halogen atom, hydroxy group, Group, C i C e alkyl group, or C i C s It may be substituted by an alkoxy group.
  • R 2 is not a hydroxy group.
  • C i C e alkyl group and a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl two Le group in R 2 is phenyl group in R 1, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or for a substituent fused ring, Each of them is the same as the one defined, and the same examples can be cited as preferred specific examples.
  • Halogen atom as a substituent of C i C e alkyl group or phenyl group in R 2, C i C e alkyl group and a C i C e alkoxy group, phenyl group in the R 1, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group
  • the same are the same as those defined for the substituent of the aromatic heterocyclic group or the condensed ring, and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • R 2 particularly preferably represents a hydrogen atom.
  • j represents an integer of 0 to 2. j is particularly preferably 0.
  • k represents an integer of 0 to 2
  • m represents an integer of 2 to 4.
  • 2-substituted pyrrolidine when k is 0 and m is 3, 3-substituted pyrrolidine when k is 1 and m is 2, and 3-substituted pyrrolidine when k is 1 and m is 3.
  • Piridine, 4-substituted pyridines when k is 2 and m is 2, or 3-substituted hexahydrazepines when k is 1 and m is 4 are preferred.
  • n 0 or 1.
  • R 3 is a hydrogen atom, or (an identical or different arbitrary halogen atom, a hydroxy group, a CiC alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group) Represents one or two phenyl groups which may be substituted) or a C i -C 6 alkyl group which may be substituted.
  • the C i -C 6 alkyl group for R 3 is the same as defined for the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring substituent for R 1 , Preferable specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • a halogen atom as a substituent of a phenyl group as a substituent of a C i C alkyl group in R 3 , a C i C alkyl group, and a C i -C 6 alkoxy group are each a phenyl group in R 1 , It is the same as defined for the substituent of the C 3 -C 8 cycloalkyl group, the aromatic heterocyclic group, or the condensed ring, and the same examples can be mentioned as preferable specific examples.
  • R 3 is particularly preferably a hydrogen atom and an unsubstituted C i -C 6 alkyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a phenyl group, or a C i -C 6 alkyl group, and R 4 and R 5
  • a C i -C 6 alkyl group may be any halogen atom, hydroxy group, cyano group, nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, mercapto group, guanidino group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, C i Ce alkoxy group, C 6 -C 6 alkylthio group, (phenyl optionally substituted by any halogen atom, hydroxy group, C t Ce alkyl group, C i Ce alkoxy group or benzyloxy group group) phenoxy group, Benjiruokishi group, benzyl O propoxycarbonyl alkenyl group, C 2 -C 7 Arukanoiru group, C 2 -C 7
  • ⁇ C 6 alkylsulfonyl group an amino group mono (C i C e alkyl) amino group, di (C i C e alkyl) ⁇ Mi amino group or (an oxygen atom as a hetero atom, a sulfur atom, and Roh or nitrogen Or an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms or a condensed ring formed by condensing the aromatic heterocyclic group with a benzene ring), or R 4 and R 5 together form 3 to 6 It may form a membered hydrocarbon.
  • the C t -C 6 alkyl group for R 4 and R 5 is a phenyl group, a C 8 -C 8 cycloalkyl group, an aromatic heterocyclic group, or a condensed ring for R 1 . And the same examples can be mentioned as preferable specific examples.
  • Halogen atom as a substituent of C i ⁇ C 6 alkyl group in R 4 and R 5, C i C e alkoxy group, C i to C 6 alkylthio group, C 2 -C 7 Arukanoiru group, C 2 -C 7 Alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 alkyl alkoxy group, C 2 -C 7 alkanoylamino group, C 2 -C 7 N-alkyl alkyl group, C i -C 6 alkylsulfonyl group, mono (C i C 6 alkyl) amino group, and di (CC e alkyl) amino group, full X sulfonyl group before Symbol R 1, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group or condensed substituents, And the same examples can be cited as preferred specific examples.
  • the group heterocyclic group is the same as that defined for R 1 , and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • Halogen atom as a substituent of phenylene Le group as a substituent of C i ⁇ C 6 alkyl group in R 4 and R 5, C i C e alkyl group and a C i -C 6 alkoxy group, the said R 1 Are the same as those defined for the substituent of the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group or condensed ring, and the same examples can be mentioned as preferred specific examples.
  • Consisting of R 4, R 5 and its adjacent carbon atom a preferred embodiment of the "3-6 membered cyclic hydrocarbons" are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and the like hexane and the like cyclohexylene.
  • a hydrogen atom and a C i -C 6 alkyl group can be mentioned as particularly preferred examples of R 4 and R 5 .
  • G is — CO—, — S ⁇ 2 —, — CO— 0— — NR 7 — CO—, one CO— NR 7 _, one NH— CO—NH—, —NH — CS—NH—, — NR 7 —S 0 2 —, one S ⁇ 2 —NR 7 , —NH—C 0 —0—, or one O—C ⁇ —NH—
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 6 to C 6 alkyl group, or R 7 may be combined with R 5 to form a C 2 to C 5 alkylene group.
  • 1 C 0— represents a carbonyl group
  • —S 0 2— represents a sulfonyl group
  • 1 CS— represents a thiocarbyl group.
  • Particularly preferred examples of G include, for example, groups represented by —NR 7 —CO— and —NH—CO—NH—.
  • the C i -C 6 alkyl group for R 7 is the same as defined for the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, aromatic heterocyclic group, or fused ring substituent for R 1 , The same examples can be cited as preferred specific examples.
  • Consists R 5 and R 7 Metropolitan and "C 2 ⁇ C 5 alkylene group", for example, methylcarbamoyl Ren, ethylene, propylene, preparative Rimechiren, tetramethylene, 1 over main Chirutori methylene, C 2 ⁇ C 5, such as pentamethylene And preferred specific examples thereof include ethylene, trimethylene, and tetramethylene groups.
  • R 7 a hydrogen atom can be mentioned as a particularly preferred example.
  • R 6 is, phenyl group, ⁇ 3 ⁇ 8 cycloalkyl Le group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkenyl group, a benzyl group, or to an oxygen atom as a hetero atom, a sulfur atom, and Roh or nitrogen Represents an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms, wherein the phenyl group, benzyl group, or aromatic heterocyclic group in R 6 above is an oxygen atom as a benzene ring or a hetero atom; a sulfur atom, and Roh or nitrogen atom may be 1 to form a three fused ring condensed with an aromatic heterocyclic group having, phenylene in the above R 6 to be al group,.
  • 3 ⁇ 8 cycloalkyl group C 3 ⁇ C 6 Shikuroaruke group, Baie Njiru group, an aromatic heterocyclic group or a fused ring, is any number of halogen atoms, arsenate Dorokishi group, a mercapto group, Shiano group, two Toromoto, Chioshiana preparative group, a carboxyl group, a force Rubamoiru group, Application Benefits Furuoromechiru group, C j C e alkyl group, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, C t -C 6 alkoxy group, ⁇ 3 ⁇ 8 cycloalkyl O alkoxy group, C i C e al Kiruchio group, C i C a alkylene O alkoxy group, phenyl group, Fuenoki sheet group, Fueniruami amino group, a benzyl group, Benzoiru group, Fuen
  • the C 3 _ to C 8 cycloalkyl group in R 6, the aromatic heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or still nitrogen atoms as hetero atoms, and the condensed ring are as defined for R 1 above.
  • the same examples can be cited as preferred specific examples.
  • the ⁇ C 3 -C 8 cycloalkenyl group '' for R 6 means, for example, a cyclic alkenyl group such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl group. Represents a 1-cyclopentenyl group, a 1-cyclohexenyl group, and the like.
  • R 6 a phenyl group, a furyl group, a phenyl group, a pyrazolyl group, a benzophenyl group and an indolyl group can be mentioned as particularly preferred examples.
  • C i ⁇ C 6 alkyl Group C 2 -C 6 alkenyl group, C i Ce alkoxy group, C t Ce alkylthio group, C i C s alkylenedioxy group, C 2 -C 7 alkanoyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 alkanoyloxy Noi Ruo alkoxy group, C 2 -C 7 Arukanoiruami Amino group, C 2 -C 7 N-alkyl force Rubamoiru group, C i C e alkyl sulfates Honiru group, mono (C i ⁇ C 6 alkyl) amino group, and di (C i
  • the C 3 to C 8 cycloalkyl group as the substituent for R 6 is the same as that defined for the 3 to 8 cycloalkyl group in R 1 , and the same examples are given as preferred specific examples. Can be. .
  • C 3 -C 8 cycloalkyl O alkoxy group as a substituent of R 6, means the pre-Symbol ⁇ 3 ⁇ ⁇ 8 consisting of cycloalkyl group and Okishi group group, as a preferred embodiment is And cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • N-di (C i C e alkyl) sulfates As a substituent of the R 6 'N, N-di (C i C e alkyl) sulfates. Famo I le group "is the same or different two of said C i ⁇ C 6 alkyl groups thus substituted sulfamoyl And preferred specific examples thereof include an N, N-dimethylsulfamoyl group, an N, N-getylsulfamoyl group, and an N-ethyl-N-methylsulfamoyl group. .
  • C 2 -C 7 (alkoxycarbonyl) amino as a substituent of R 6 means a group consisting of the aforementioned C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group and an amino group, Specific examples include, for example, a (methoxycarbonyl) amino group and an (ethoxycarbonyl) amino group.
  • rC i Ce (alkylsulfonyl) amino group as a substituent of R 6 means a group consisting of the aforementioned C i Ce alkylsulfonyl group and an amino group, and preferable specific examples thereof include: (Methylsulfonyl) amino group and the like.
  • the “bis (C, ⁇ C 6 alkylsulfonyl) amino group” as a substituent of R 6 is an amino group substituted by two identical or different C, ⁇ C 6 alkylsulfonyl groups.
  • the substituent for the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, C 3 -C 8 cycloalkenyl group, benzyl group, aromatic heterocyclic group, or condensed ring in R 6 includes a halogen atom
  • Preferred examples include a toro group, a trifluoromethyl group, a CiCe alkyl group, a CiCe alkoxy group, a phenyl group, a phenylsulfonyl group, an amino group and a benzylamino group.
  • a halogen atom particularly preferably, a halogen atom, a nitro group, Application Benefits Furuoromechiru group, C i ⁇ C 6 alkyl group, C i ⁇ C 6 alkoxy group, phenylpropyl sulfonyl group, and an amino group.
  • substituent of the phenyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, C 3 -C 8 cycloalkenyl group, benzyl group, aromatic heterocyclic group, or fused ring in R 6 may be further optional.
  • Shiano groups human Dorokishi group amino group
  • Application Benefits Furuoromechiru group C i C e alkyl group
  • C icy alkoxy group Ci ⁇ c 6 alkylthio group
  • C i C e alkyl group, C i C alkoxy group, C i -C 6 alkylthio group, mono (C i C e alkyl) amino group, and di (C i -C 6 alkyl) amino group are as defined in the above R 1
  • the cyclic amine derivative represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a pharmaceutically acceptable CiC alkyl adduct thereof is orally administered.
  • it can be administered parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, or rectally.
  • Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules, powders, solutions, suspensions, capsules and the like.
  • excipients such as lactose, starch, microcrystalline cellulose; binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyridone; sodium alginate, sodium bicarbonate, lau It can be formed by an ordinary method using a disintegrating agent such as sodium rill sulfate.
  • pills, powders, and granules can be formed by an ordinary method using the above-mentioned excipients and the like.
  • Solutions and suspensions are formed by a usual method using, for example, glycerin esters such as tricaprylin triacetin and alcohols such as ethanol.
  • Capsules are made by filling granules, powders, solutions, or the like, into capsules such as gelatin.
  • Examples of dosage forms for subcutaneous, intramuscular, and intravenous administration include injections in the form of aqueous or non-aqueous solutions.
  • aqueous solution for example, physiological saline is used.
  • non-aqueous solution for example, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethyl oleate and the like are used, and if necessary, a preservative and a stabilizer are added.
  • the injection is sterilized by appropriate filtration through a nocteria retaining filter and treatment with a bactericide.
  • Examples of dosage forms for transdermal administration include ointments and creams.
  • Ointments are made of oils or fats such as castor oil or olive oil, or vaseline, and creams are made of fatty oil. Or it is formed by an ordinary method using an emulsifier such as diethylene glycol-sorbitan monofatty acid ester.
  • suppositories such as gelatin soft capsules are used. Used.
  • the dosage of the cyclic amine derivative of the present invention, its pharmaceutically acceptable acid adduct, or its pharmaceutically acceptable C i -C 6 alkyl adduct depends on the type of disease, administration route, Depending on age and gender and the degree of disease, it is usually 1 to 500 mgZ per adult person.
  • cyclic amine derivative represented by the above formula (I) include compounds containing the respective substituents shown in Table el. 1 to 1.21 below.

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Description

明 細 書 環状アミ ン C C R 5 レセプター拮抗剤 技術分野
本発明は、 慢性関節リ ウマチ、 腎炎 （腎症） 、 多発性硬化症、 臓器移 植後の拒絶反応、 移植片対宿主病 （G VHD) 、 糖尿病、 慢性閉塞性肺 疾患 （ C O P D) 、 気管支喘息、 ア トピー性皮膚炎、 サルコイ ドーシス . 線維症、 粥状動脈硬化症、 乾癬、 および炎症性腸疾患など、 単球/マク 口ファージ、 T細胞などの組織への浸潤、 活性化が病気の進行、 維持に 主要な役割を演じている疾患、 または H I V (ヒ ト免疫不全ウィルス） の感染に起因するエイズ （A I D S ： 後天性免疫不全症候群） に対する 治療薬および Zまたは予防薬として効果が期待できる C C R 5拮抗剤に 関する。
.
背景技術
C C R 5 レセプ夕一は、 M I P— l a (macrophage inf lammatory pr otein-l o;の略称) 、 M I P— 1 j3 (macrophage i n f 1 amma t ory pro t e i n - l j3の略称） 、 R AN T E S (regulated upon activation normal T-cel 1 expressed and secretedの略称） のレセプターであり、 胸腺や 脾臓などのリ ンパ組織、 単球 Zマクロファージ、 T細胞などに発現して いることが知られている （例えば、 Samson, M. et al. , Bo i chemi s t ry,
1996, 35, 3362; Raport, C. J. et al. , J. Biol. Chem. , 1996, 27 1, 17161 ; Combadi ere, C. et al. , J. Leukoc. Biol. , 1996, 60, 1 47など参照） 。
C C R 5 レセプ夕一と疾患との関連に関する知見としては、 慢性関節 リウマチ患者の関節滑膜組織および滑液中の T細胞などの白血球に C C R 5が発現していること （Loetscher, P. et al. , ature, 1998, 391, 344; Mack, M. et al. , Arthritis Rheum. , 1999, 42, 981など参 照） 、 C C R 5欠損ホモ接合体は慢性関節リ ウマチ患者中には認められ な力、つたこと (Gomez-Reino, J. J. e t al. , Arthri tis Rheum. , 1999, 42, 989参照） 、 糸球体腎炎、 間質性腎炎、 移植後の拒絶反応患者の腎 生検サンプル中の T細胞に C C R 5が発現していること （Segerer, S. et al. , Kidney Int. , 〖 999, 56, 52参照） 、 多発性硬化症患者の血液 中には C C R 5 を発現している Τ細胞が多く認められること （Balashov, K. E. , Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 6873参照） 、 マウス 移植片対宿主病 （G VHD) モデルの肝炎症部に浸潤した T細胞には C C R 5が発現しており、 この T細胞の浸潤は抗 C C R 5抗体投与により 抑制されること （Murai, M. et al. , J. Clin. Invest. , 1999, 104, 49参照） 、 マウス糖尿病モデルにおける病態の進展に M I P— 1 αおよ び C C R 5が関与していること （Cameron, M. J. et al. , J. Immunol. , 2000, 165, 1102参照） などが報告されている。
したがって、 C C R 5は、 単球 マクロファージおよび Zまたは T細 胞が病変部位に集積し、 活性化されることが病変の進展に深く関わって いると想定され得る疾患、 例えば慢性関節リウマチ、 腎炎 （腎症） 、 多 発性硬化症、 臓器移植後の拒絶反応、 移植片対宿主病 （G VHD) 、 お よび糖尿病などの発症、 進展、 維持に深く関与していると考えられる。 さらに、 C C R 5は T細胞の中でも特に T h 1細胞に特異的に発現し ているとの報告があることから、 上記疾患も含めて T h 1細胞が病態に 関与することが想定され得る慢性閉塞性肺疾患 （C O P D) 、 気管支喘 息、 ア トピー性皮膚炎、 サルコイ ドーシス、 線維症、 粥状動脈硬化症、 乾癬、 および炎症性腸疾患など多くの自己免疫疾患および炎症性疾患の 発症、 進展、 維持に関わっていると考えられる （Bonecchi, R. et al. , J. Exp. Med. , 1998, 187, 129; Loetscher, P. et al. , ature, 1 998, 391, 344など参照） 。
一方、 . H I V (ヒ ト免疫不全ウィルス） が宿主細胞に感染する際のレ セプ夕一としては C D 4が知られていたが、 この C D 4だけでは H I V の感染は成立しないことから、 第 2のレセプ夕一 （コ レセプターまたは セカン ドレセプ夕一） が必要であることが示唆されていた。 一般に、 H I V— 1 は感染可能な細胞の種類により、 マクロファージ指向性 （M— t r o p i c ) 株、 T一細胞指向性 （ T— t r o p i c ) 株に大別され るが、 マクロファージ指向性株の感染に必須のコ レセプ夕一が C C R 5 であることが明らかにされた （例えば、 Deng, H. et al. , ature, 19 96, 381, 661； Dragic, T. et al. , Nature, 1996, 381, 667; Alkha t ib, G. et al. , Science, 1996, 272, 1955; Choe, H. et al. , Cel 1, 1996, 85, 1135; Doranz, B. J. e〖 al. , Cel l, 1996, 85, 1149参 照） 。
したがって、 H I V - 1 が C C R 5 に結合することを阻害する薬剤は, 新たなエイズ （A I D S ： 後天性免疫不全症候群） 治療薬および/また は予防薬として有効であると考えられる （Michael, N. L. e〖 al. , Nat ure Med. , 1999, 5, 740; Proudfoot, A. E. I, et al. , Biochem. P ar macol. , 1999, 57, 451 ; 村上ら 蛋白質 核酸 酵素， 1998, 43, 677な ど参照） 。 これを事付ける知見として、 C C R 5のリガン ドである RA NT E S、 M I P - 1 α > Μ Ι Ρ— 1 ^3が H I V— 1感染の抑制因子で あること （Cocchi, F. et al. , Science, 1995, 270, 1811参照） 、 C C R 5遺伝子の 3 2塩基対の欠損により正常な C C R 5がまったく発現 していない人は H I V— 1感染に抵抗性を有するとともに、 この欠損は 他の健康上の異常を引ぎ起こさないこと （Liu, R. et al. , Cell, 199 6, 86, 367; Samson, M. et al. , Nature, 1996, 382, 722 ; Dean, M. et al. , Science, 1996, 273, 1856など参照） 、 抗 C C R 5モノクロ —ナル抗体がマク口ファージ指向性 H I V - 1 の末梢血単核球への感染 を抑制すること （Wu, L. et al. , J. Exp. Med. , 1997, 185, 1681参 照） 、 ァミ ノ末端を欠損もしくは修飾した R A N T E Sは R A N T E S の拮抗剤となり、 マクロファージ指向性 H I V - 1 の感染を抑制するこ と （Arenzana-Sei sdedos, F. et al. , ature, 1996, 383, 400; Proo st, P. et al. , J. Biol. Cheni. , 1998, 273, 7222 ; Simmons, G. et al. , Science, 1997, 276, 276など参照） などが報告されている。
以上のことから、 C C R 5の生体内リガン ドである M I P— 1 α、 Μ I P— 1 ί3、 または R AN T E Sの C C R 5への結合、 も しく はエイズ の病原ウィルスである H I V— 1 の C C R 5 に対する結合を阻害する化 合物、 すなわち C C R 5拮抗剤は、 C C R 5の生体内リガン ドの標的細 胞への作用、 もしくはエイズウイルスの宿主細胞への感染を阻害するこ とにより、 エイズ、 慢性関節リ ウマチ、 腎炎 （腎症） 、 多発性硬化症、 臓器移植後の拒絶反応、 移植片対宿主病 （G VHD) 、 糖尿病、 慢性閉 塞性肺疾患 （C O P D) 、 気管支喘息、 ア ト ピー性皮膚炎、 サルコイ ド —シス、 線維症、 粥状動脈硬化症、 乾癬、 または炎症性腸疾患などの疾 患の治療薬および もしくは予防薬として有用であると考えられる。 最近、 置換ビスーァク リ ジン誘導体 （国際公開 W〇 9 8 3 0 2 1 8号 参照） 、 置換ァニリ ド誘導体 （国際公開 W〇 9 9 0 1 1 2 7号 ； 国際公 開 WO O 0 0 6 0 8 5号 ； 国際公開 WO O 0 0 6 1 4 6号 ； 国際公開 W 0 0 0 0 6 1 5 3号 ； 国際公開 WO 0 0 4 0 2 3 9号 ； 国際公開 WO 0 0 4 2 8 5 2号参照） 、 置換アルケン酸ァニリ ド誘導体 （国際公開 WO 9 9 3 2 1 0 0号 ； 国際公開 WO 0 0 1 0 9 6 5号 ； 国際出願 WO 0 0 3 7 4 5 5号 ； Baba, et al. , Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698参照） 、 3 — ( 4 —ピベリ ジニル） イン ドール誘導体 （国際 公開 W0 9 9 1 7 7 7 3号 ； 国際公開 WO 0 0 4 2 0 4 5号参照） 、 ァ ザシクロアルカン誘導体 （E P 1 0 1 3 2 7 6号 ； 国際出願 WO 0 0 3 8 6 8 0号 ； 国際出願 WO 0 0 3 9 1 2 5号参照） 、 ベンゾジピラン誘 導体 （国際公開 WO 0 0 5 3 1 7 5号参照） 、 およびピロリ ジン誘導体 (国際公開 W〇 0 0 5 9 4 9 7号 ； 国際公開 WO 0 0 5 9 4 9 8号 ； 国 際公開 W〇 0 0 5 9 5 0 2号 ； 国際公開 WO 0 0 5 9 5 0 3号参照） が. C C R 5 レセプターに対する拮抗活性を有することが報告されている。 しかしながら、 これらの化合物は、 本発明で用いる化合物とは異なる。 一方、 本発明で用いる化合物は、 国際公開 W0 9 9 2 5 6 8 6号に記 載されている化合物と同一のものであるが、 これらの化合物が C C R 5 レセプ夕一に対する拮抗活性を有することは知られていなかった。 発明の開示
本発明の目的は、 C C R 5 に対する結合を阻害する活性を有する低分 子化合物、 すなわち C C R 5拮抗剤を提供することである。
また、 R AN T E Sなどの C C R 5の生体内リガン ドが標的細胞上の C C R 5 に結合することを阻害する活性、 もしくはエイズの病原ウィル スである H I V - 1 の C C R 5 に対する結合を阻害する活性を有する低 分子化合物を提供することである。 さ らに、 本発明の目的は、 C C R 5の生体内リガン ドが標的細胞上の C C R 5に結合することが病因の一つであるような疾患の治療法および ノまたは予防法を提供することである。
さ らに、 本発明の目的は、 H I Vの感染に起因するエイズの治療法お よび または予防法を提供することである。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 ァリールアルキル基を有する環 状ァミ ン誘導体、 その薬学的に許容し得る Cェ〜 C 6アルキル付加体、 または薬学的に許容され得る酸付加体が、 C C R 5拮抗活性を有するこ とを発見し、 さ らにはそれらの化合物が、 C C R 5が関与すると考えら れる疾患の治療薬もしくは予防薬となり得ることを知見して研究を進め た結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明によれば、 下記式 （ I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 1はフエニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 またはへテロ 原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/または窒素原子を 1〜 3個有 する芳香族複素環基を表し、 上記 R 1におけるフエニル基または芳香族 複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテロ原子と して酸素原子、 硫黄原子 および Zまたは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮 合環を形成していてもよく、 さらに上記 R 1におけるフエニル基、 C 3 〜C 8シク ロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合澴は、 任意個の ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 C i〜C 6アルキル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 2〜C 6アルケニル基、 C i C eアルコキシ基、 C t C sアルキルチ ォ基、 C 3〜C Sアルキレン基、 C 2〜C 4アルキレンォキシ基、 C i〜C 3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエ二ルチオ基, ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミ ノ基、 C 2〜C 7アル カノィル基、 C 2〜C 7アルコキカルボニル基、 C 2〜C 7アルカノィル ォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァミ ノ基、 Cゥ〜 C 7 N—アルキル力 ルバモイル基、 C 4〜C 9 N—シクロアルキル力ルバモイル基、
C 6アルキルスルホニル基、 C 3〜C 8 (アルコキシカルボニル） メチル 基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 ピペリ ジノカルボニル基、 モルホリ ノカルボニル基、 1 一ピロ り ジニルカルボニル基、 式 ： — N H ( C = O) 0—で表される 2価基、 式 ： 一 NH ( C = S ) O—で表される 2価 基、 アミ ノ基、 モノ （C i C eアルキル） アミノ基、 またはジ （ じ 丄 〜 C 6アルキル） ァミ ノ基で置換されていてもよく 、 これらのフエニル基、 c 3〜c 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基 は、 さ らに任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 トリ フル ォロメチル基、 C i〜C 6アルキル基、 または C C eアルコキシ基に よって置換されていてもよい。
R 2は、 水素原子、 C i C eアルキル基、 C 2〜C 7アルコキシ力ルポ ニル基、 ヒ ドロキシ基、 またはフエ二ル基を表し、 R 2に.おける C i〜 C 6アルキル基またはフエニル基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキ シ基、 C i C sアルキル基、 または C i C sアルコキシ基によって置 換されていてもよい。 ただし、 j == 0のときは、 R 2はヒ ドロキシ基で はない。
j は 0〜 2の整数を表す。
kは 0〜 2の整数を表す。
mは 2〜 4の整数を表す。
nは 0または 1 を表す。
R 3は、 水素原子、 または （それぞれ同一または異なった任意個のハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C i C eアルキル基、 もしく は C C e アルコキシ基によって置換されていてもよい 1または 2個のフエニル 基） によって置換されていてもよい C i C eアルキル基を表す。
R 4および R 5は、 同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 フエニル基、 または C i C eアルキル基を表し、 R 4および R 5におけ る C i ~ C 6アルキル基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シ ァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 じ 3〜08シクロアルキル基、 C i C eアルコキシ基、 C i〜 C 6アルキルチオ基、 （任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C i C eアルキル基、 C i C eアルコキシ基、 もしく はベンジルォキ シ基によって置換されていてもよいフエニル基） 、 フエノキシ基、 ベン ジルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニル基、 C 2〜 C 7アルカノィル 基、 C 2〜C 7アルコキシカルボ二ル基、 C 2〜C 7アルカノィルォキシ 基、 C 2〜C 7アルカノィルァミ ノ基、 C 2〜C 7 N—アルキルカルバモ ィル基、 C i C eアルキルスルホニル基、 アミ ノ基、 モノ （C i C fi アルキル） アミノ基、 ジ （C i C eアルキル） アミ ノ基、 または （へ テロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および Zまたは窒素原子を 1〜 3 個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成され る縮合環） によ り置換されていてもよく 、 あるいは、 R 4および R 5は, いっ しょになって 3〜 6員環状炭化水素を形成していてもよい。
Pは 0または 1を表す。
Qは 0または 1を表す。
Gは、 一 C O—、 一 S〇 2 —、 一 C O— 0_、 一 NR 7— C O—、 — C O— NR 7 -、 — NH— C O— NH -、 — NH - C S - NH—、 - NR 7— S 02—、 一 S〇 2— NR 7—、 一 NH— C O— 0—、 または一 O— C 0— NH—で表される基を表す。 ここで、 R 7は、 水素原子また は C i〜 C 6アルキル基を表すか、 あるいは R 7は R 5といつ しょになつ て C 2〜C 5アルキレン基を形成していてもよい。
R 6は、 フエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 6シクロア ルケニル基、 ベンジル基、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および Zまたは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基を表し、 上記 R 6におけるフエニル基、 ベンジル基、 または芳香族複素環基は、 ベン ゼン環、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および または 窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成して いてもよく 、 さらに上記 R 6におけるフエニル基、 C 3〜C 8シクロアル キル基、 C 3〜 C 6シク ロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニ トロ基、 チオシアナ ト基、 カルボキシル基、 力ルバモイル 基、' ト リ フルォロメチル基、 C i C sアルキル基、 c3〜c8シク ロア ルキル基、 C 2〜C 6アルケニル基、 C C eアルコキシ基、 c3〜c8 シクロアルキルォキシ基、 C i C eアルキルチオ基、 C i C sアルキ レンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエニルァミ ノ基、 ベン ジル基、 ベンゾィル基、 フエニルスルフィニル基、 フエニルスルホニル 基、 3—フエニルウレイ ド基、 C 2 ~ C 7アルカノィル基、 C 2〜C 77 ルコキシカルボニル基、 C 2〜 C 7アルカノィルォキシ基、 C 2〜C 77 ルカノィルァミノ基、 C 2〜C 7 N—アルキル力ルバモイル基、 C i〜 C 6アルキルスルホニル基、 フエ二ルカルバモイル基、 N， N—ジ （C i C eアルキル） スルファモイル基、 アミ ノ基、 モノ （C C eアル キル） アミノ基、 ジ （C C eアルキル） アミ ノ基、 ベンジルァミ ノ 基、 C 2〜C 7 (アルコキシカルボニル） アミ ノ基、 C C e (アルキ ルスルホニル） アミ ノ基、 またはビス （ C i〜 C 6アルキルスルホ二 ル） アミノ基により置換されていてもよく、 これらのフエニル基、 C 3 ~C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基-、 または縮合環の置換基は、 さらに任意個のハロゲン原 子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 トリ フルォロメチル基、 じ 丄 〜C 6アルキル基、 C i C eアルコキシ基、 C i〜 C 6アルキルチオ基、 モノ （C ^C eアルキル） アミ ノ基、 またはジ （C t C eアルキル） アミ ノ基によって置換されていてもよい。 ]
で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 またはその薬学 的に許容される C i〜C 6アルキル付加体を有効成分とする、 C C R 5 拮抗作用を有する薬剤が提供される。 - さ らに、 本発明によれば、 上記式 （ I ) で表される化合物、 その薬学 的に許容される酸付加体、 またはその薬学的に許容される C i〜C 6ァ ルキル付加体を有効成分とする、 C C R 5が関与する疾患の治療薬もし く は予防薬が提供される。
ここに、 上記式 （ I ) で表される化合物は、 C C R 5拮抗活性、 およ び C C R 5の生体内リガン ドの標的細胞への生理的作用を阻害する活性 を有する。 すなわち、 上記式 （ I ) で表される化合物は C C R 5拮抗剤 である。 発明を実施するための最良の形態
上記式 （ I ) において、 R 1はフエニル基、 じ 3〜〇 8シクロアルキル 基、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 およびノまたは窒素 原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基を表し、 上記 R 1におけるフエ二 ル基または芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテロ原子として酸 素原子、 硫黄原子、 および Zまたは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複 素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、 さ らに上記 R 1におけ るフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または 縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 二 卜口基 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 C i C eアルキル基、 〇 3〜08シ クロアルキル基、 C 2〜C 6アルケニル基、 C i C sアルコキシ基、 じ 丄 〜C 6アルキルチオ基、 C 3〜C 5アルキレン基、 C 2〜C 4アルキレンォ キシ基、 C i C sアルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基 フエ二ルチオ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミ ノ基 C 2 ~ C 7アルカノィル基、 C 2〜 C 7アルコキカルボニル基、 C 2〜C 7 アルカノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァミ ノ基、 C 2〜C 7 N —アルキル力ルバモイル基、 C4〜C 9 N—シクロアルキル力ルバモイ ル基、 Cェ〜 C 6アルキルスルホニル基、 C 3〜C 8 (アルコキシカルボ ニル） メチル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 ピペリ'ジノカルボニル 基、 モルホリ ノカルボニル基、 1 一ピロリ ジニルカルボニル基、 式 ： 一 NH ( C - 0) 0—で表される 2価基、 式 ： — NH ( C = S ) 0—で表 される 2価基、 アミ ノ基、 モノ （C i C sアルキル） アミ ノ基、 また はジ （C i C eアルキル） ァミノ基で置換されていてもよい。
R 1における 「 C 3〜 C 8シクロアルキル基」 とは、 例えばシクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチ ル、 およびシクロォクチル基などの環状のアルキル基を意味し、 その好 適な具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 およびシ クロへキシル基などが挙げられる。
R 1における、 「ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および Zま たは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基」 とは、 例えば、 チェ二 ル、 フ リル、 ピロ リル、 イ ミダゾリル、 ビラゾリル、 ォキサゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリ ジル、 ピリ ミジニ ル、 ト リアジニル、 ト リァゾリル、 ォキサジァゾリル （フラザニル） 、 チアジアゾリル基などの芳香族複素環基を意味し、 その好適な具体例と しては、 チェニル、 フリル、 ピロ リル、 イ ソォキサゾリル、 ビラゾリル およびピリ ジル基などが挙げられる。
R 1における 「縮合環」 とは、 上記フエニル基または芳香族複素環基 が、 ベンゼン環、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および または窒素原子を 1 〜 3個有する芳香族複素環基と可能な任意の位置 で縮合して形成される 2環式芳香族複素環基を意味し、 その好適な具体 例としては、 ナフチル、 イ ン ドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル. キノ リル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾト リアゾ リル、 ベンゾォキサジァゾリル （ベンゾフラザニル） 、 およびベンゾチ アジアゾリル基などが挙げられる。
なかでも R 1は、 フエニル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 ピラゾリル 基、 イソォキサゾリル基、 またはイ ン ド リル基である場合が特に好まし い。
R 1におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環 基、 または縮合環の置換基としての 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを意味し、 その好適な具体例とし てはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
R 1の置換基としての r c C eアルキル基」 とは、 例えば、 メチル， ェチル、 n —プロピル、 n—ブチル、 n —ペンチル、 n—へキシル、 n —ヘプチル、 n—ォクチル、 イソプロピル、 イソプチル、 s e c—ブチ ル、 t e r t —ブチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t —ペン チル、 イソへキシル、 2 —メチルペンチル、 1 一ェチルブチル基などの C i〜 C 6の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、 その好適な具体 例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 および t e r t 一ブチル基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 3〜 C 8シク ロアルキル基」 は、 前記 R 1に おける 「C 3〜 C 8シクロアルキル基」 の定義と同様であり、 その好適 な具体例も同じ基を挙げることができる。
R 1の置換基としての 「 C 2〜 C 6アルケニル基」 とは、 例えば、 ビニ ル、 ァリル、 1 —プロべニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチ ル一 1 一プロべニル、 4—ペンテニル、 5—へキセニル、 4ーメチル一 3—ペンテニル基などの C 2〜C 6の直鎖または分枝状のアルケニル基 を意味し、 その好適な具体例としては、 ビニル基および 2—メチルー 1 一プロぺニル基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「C i〜C 6アルコキシ基」 とは、 前記 C C s アルキル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例として は、 メ トキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C i〜 C 6アルキルチオ基」 とは、 前記 0丄〜 C 6アルキル基とチォ基とからなる基を意味し、 その好適な具体例とし ては、 メチルチオ基、 エヂルチオ基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C 3〜 C 5アルキレン基」 とは、 例えば、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 および 1 —メチルトリメ チレン基などの C 3〜C 5の 2価のアルキレン基を意味し、 その好適な 具体例としては、 ト リ メチレン基、 テ トラメチレン基などが挙げられる,
R 1の置換基としての 「C 2〜C 4アルキレンォキシ基」 とは、 例えば エチレンォキシ （一 C H2 CH2〇一） 、 卜 リ メチレンォキシ （一 CH2 C H 2 C H 20 - ) 、 テトラメチレンォキシ （一 C H2 CH2 CH2 CH2 0—） 、 1， 1—ジメチルエチレンォキシ （一 CH2 C ( C H 3 ) 20 -) 基などの、 C 2〜C 4の 2価アルキレン基とォキシ基とからなる基 を意味し、 その好適な具体例としては、 エチレンォキシ基、 ト リ メチレ ンォキシ基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C i〜 C 3アルキレンジォキシ基」 とは、 例え ば、 メチレンジォキシ （一 O CH20—） 、 エチレンジォキシ （一 O C H 2 C H 20 - ) 、 ト リ メチレンジォキシ （一 O C H2 CH2 C H20— ) ， プロピレンジォキシ （_〇 C H2 CH ( C H 3 ) 〇—） 基などの C i〜C 3の 2価アルキレン基と 2個のォキシ基とからなる基を意味し、 その好 適な具体例としては、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基などが 挙げられる。 R 1の置換基としての 「C 2~C 7アルカノィル基」 とは、 例えば、 ァ セチル、 プロパノィル、 ブ夕ノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 へ プ夕ノィル、 イソプチリル、 3—メチルブタノィル、 2—メチルブ夕ノ ィル、 ビバロイル、 4—メチルペンタノィル、 3， 3—ジメチルブタノ ィル、 5—メチルへキサノィル基などの C 2〜 C 7の直鎖または分枝状 のアルカノィル基を意味し、 その好適な具体例としては、 ァセチル基な どが挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 2〜C 7アルコキシカルボ二ル基」 とは、 前 記 C i C eアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、 その 好適な具体例としては、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基 などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C 2〜 C 7アルカノィルォキシ基」 とは、 前記 C 2〜 C 7アルカノィル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その好適 . な具体例としてはァセチルォキシキ基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C 2〜 C 7アルカノィルァミ ノ基」 とは、 前記 C 2~C 7アルカノィル基とアミ ノ基とからなる基を意味し、 その好適 な具体例としては、 ァセチルァミノ基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C 2〜 C 7アルキル力ルバモイル基」 とは、 前 記 Cェ〜じ 6アルキル基と力ルバモイル基とからなる基を意味し、 その 好適な具体例としては、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバ モイル基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 4〜C 9 N—シクロアルキル力ルバモイル 基」 とは、 前記 C 3〜 C 8シクロアルキル基と力ルバモイル基とからな る基を意味し、 その好適な具体例としては、 N—シクロペンチルカルバ モイル基、 N—シクロへキシルカルバモイル基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「 C i〜 C 6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 C 1〜C 6アルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、 その好適 な具体例としては、 メチルスルホニル基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「C 3~C 8 (アルコキシカルボニル） メチル 基」 とは、 前記 C 2〜 C 7アルコキシカルボニル基とメチル基とからな る基を意味し、 その好適な具体例としては、 （メ トキシカルボニル） メ チル基、 （エ トキシカルボニル） メチル基などが挙げられる。
R 1の置換基としての 「モノ （C i C eアルキル） アミノ基」 とは、 前記 C i C eアルキル基によって置換されたアミ ノ基を意味し、 その 好適な具体例としては、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基などが挙げら れる。
R 1の置換基としての 「ジ （C i〜C 6アルキル） アミ ノ基」 とは、 同 一または異なった 2つの前記 C！ - C 6アルキル基によって置換された アミノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 ジメチルァミ ノ基、 ジ ェチルァミ ノ基、 N—ェチル— N—メチルァミノ基などが挙げられる。 上記の中でも、 R 1におけ ¾フエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基としては、 ハロゲン原子、 ヒ ド ロキシ基、 シァノ基、 C C sアルキル基、 C 2〜C 6アルケニル基、 C i C eアルコキシ基、 C i C eアルキルチオ基、 C 3〜C 5アルキレ ン基、 C 2〜C 4アルキレンォキシ基、 アルキレンジォキシ基、 ァセチ ル基、 フエニル基、 アミ ノ基、 およびジ （C i C eアルキル） ァミノ 基を特に好ましい具体例として挙げることができる。 特に好ましくは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 C i C eアルキル基、 じ 丄 〜 C 6アルコキシ基、 C 3〜C 5アルキレン基、 メチレンジォキシ基、 およ びアミ ノ基を挙げることができる。
さらに、 R 1におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロ.アルキル基、 芳香 族複素環基、 または縮合環の置換基は、 さ らに任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 ト リ フルォロメチル基、 C i C eアルキル 基、 もしく は C 1〜C 6アルコキシ基によって置換されていてもよい。 ここで、 ノヽロゲン原子、 C i C eアルキル基、 および C i C eアルコ キシ基は、 前記 R 1におけるフエニル基、 C 3~C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様 であり、 同じ基を好適な具体例として挙げることができる。
上記式 （ I ) において、 R2は水素原子、 C
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eアルキル基、 C 2 ~ C 7アルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 またはフエ二ル基を表 し、 R 2における C i〜 C 6アルキル基またはフエニル基は、 任意個のハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C i C eアルキル基、 もしくは C i C s アルコキシ基によって置換されていてもよい。 ただし、 j = 0のときは R 2はヒ ドロキシ基ではない。
R 2における C i C eアルキル基および C 2〜C 7アルコキシカルボ二 ル基は、 R 1におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族 複素環基、 または縮合環の置換基についてそれぞれ定義されたものと同 様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
R 2における C i C eアルキル基またはフエニル基の置換基としての ハロゲン原子、 C i C eアルキル基および C i C eアルコキシ基は、 前記 R 1におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族複素 環基、 または縮合環の置換基について定義されたものと同様であり、 そ れぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
なかでも R 2は、 水素原子を表す場合が特に好ましい。
上記式 （ I ) において、 j は 0〜 2の整数を表す。 j は 0である場合 が特に好ましい。
上記式 （ I ) において、 kは 0〜 2の整数を表し、 mは 2〜 4の整数 を表す。 なかでも kが 0で mが 3である場合の 2—置換ピロリ ジン、 k が 1で mが 2である場合の 3—置換ピロリ ジン、 kが 1で mが 3である 場合の 3—置換ピぺリ ジン、 kが 2で mが 2である場合の 4—置換ピぺ リジン、 または kが 1で mが 4である場合の 3—置換へキサヒ ドロアゼ ピンが好ましい。 特に好ましくは、 kが 1で mが 2である場合の 3—置 換ピロリジンおよび kが 2で mが 2である場合の 4一置換ピぺリ ジンを 挙げることができる。
上記式 （ I ) において、 nは 0または 1 を表す。
特に、 kが 1で mが 2で nが 0である場合の 3—アミ ドピロリ ジン、 および kが 2で mが 2で nが 1である場合の 4一 （アミ ドメチル） ピぺ リ ジンを特に好ましい例として挙げることができる。
上記式 （ I ) において、 R 3は、 水素原子、 または （それぞれ同一ま たは異なった任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C i C eアルキ ル基、 もしくは C 1〜C 6アルコキシ基によって置換されていてもよい 1または 2個のフエニル基） によって置換されていてもよい C i〜C 6 アルキル基を表す。 R 3における C i〜 C 6アルキル基は、 前記 R 1におけるフエニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基 に関して定義されたものと同様であり、 その好適な具体例としては、 メ チル基、 ェチル基、 およびプロピル基が挙げられる。
R 3における C i C eアルキル基の置換基としてのフエニル基の置換 基としてのハロゲン原子、 C i C eアルキル基、 および C i〜C 6アル コキシ基は、 それぞれ前記 R 1におけるフエニル基、 C 3〜C 8シクロア ルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義された ものと.同様であり、 同じ例を好適な具体例として挙げることができる。 なかでも、 R 3は水素原子および無置換の C i〜 C 6アルキル基である 場合が特に好ましい。
上記式 （ I ) において、 R 4およ.び R 5は、 同一または異なって、 水 素原子、 ヒ ドロキシ基、 フエニル基、 または C i〜C 6アルキル基を表 し、 R4および R 5における C i〜C 6アルキル基は、 任意個のハロゲン 原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 カルバモ ィル基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C i C eアルコキシ基、 C 〜 C 6アルキルチオ基、 （任意個のハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシ基、 C t C eアルキル基、 C i C eアルコキシ基 もしくはベンジルォキシ基によって置換されていてもよいフエニル基） フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 C 2 〜C 7アルカノィル基、 C 2〜C 7アルコキシカルボニル基、 C 2〜C 77 ルカノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァミノ基、 C 2〜C 7 N— アルキル力ルバモイル基、 C！〜 C 6アルキルスルホニル基、 アミ ノ基 モノ （C i C eアルキル） アミノ基、 ジ （C i C eアルキル） ァミ ノ 基、 または （ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 およびノまたは窒 素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合 により形成される縮合環） により置換されていてもよく、 あるいは R4 および R 5は、 いっ しょになって 3〜 6員環状炭化水素を形成していて もよい。
R 4および R 5における C t〜 C 6アルキル基は、 前記 R 1におけるフエ ニル基、 C 〜C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環 の置換基に関して定義されたものと同様であり、 同じ例を好適な具体例 として挙げることができる。
R4および R 5における C i〜C 6アルキル基の置換基としてのハロゲ ン原子、 C i C eアルコキシ基、 C i〜 C 6アルキルチオ基、 C 2〜C 7 アルカノィル基、 C 2〜C 7アルコキシカルボニル基、 C 2〜C 7アル力 ノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァミ ノ基、 C 2〜C 7 N—アル キル力ルバモイル基、 C i〜 C 6アルキルスルホニル基、 モノ （C i C 6アルキル） アミ ノ基、 およびジ （C C eアルキル） アミ ノ基は、 前 記 R 1におけるフ Xニル基、 C 3~ C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環 基、 または縮合環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 それ ぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
R4および R 5における C i C eアルキル基の置換基としての C 3〜C 8シクロアルキル基、 およびへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 お よびノまたは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基は、 前記 R 1に おいて定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例と して挙げることができる。
R4および R 5における C i〜C 6アルキル基の置換基としてのフエ二 ル基の置換基としてのハロゲン原子、 C i C eアルキル基、 および C i 〜C 6アルコキシ基は、 前記 R 1においてフエニル基、 C 3〜C 8シクロ アルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義され たものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げること ができる。
R4、 R 5およびその隣接炭素原子とからなる 「 3〜 6員環状炭化水 素」 の好適な具体例としては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロ ペンタン、 およびシクロへキサンなどが挙げられる。
なかでも、 水素原子と C i〜 C 6アルキル基を、 R4と R 5の特に好ま しい例として挙げることができる。
上記式 （ I ) において、 pは 0または 1 を表し、 qは 0または 1 を表 す。 pと Qがともに 0である場合が特に好ましい。
上記式 （ I ) において、 Gは、 — C O—、 — S〇 2 —、 — C O— 0— — N R 7— C O—、 一 C O— NR 7 _、 一 NH— C O— NH—、 - N H — C S— NH -、 — N R 7 - S 02 -、 一 S 〇 2 - N R 7 、 - N H - C 0 - 0 - , または一 O— C〇— NH—で表される基を表す。 ここで、 R 7は、 水素原子または C ェ〜じ 6アルキル基を表すか、 あるいは R 7は R 5 といつ しょになって C 2〜 C 5アルキレン基を形成していてもよい。
ここで、 一 C 0—はカルボニル基を、 — S 02—はスルホニル基を、 一 C S —はチォカルボ二ル基をそれぞれ意味する。 Gの特に好ましい例 としては、 例えば— N R 7— C O—および一 NH— C O— NH—で表さ れる基などが挙げられる。
R 7における C i〜 C 6アルキル基は、 前記 R 1におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基 に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例 として挙げることができる。
R 5と R 7とからなる 「 C 2〜 C 5アルキレン基」 とは、 例えば、 メチ レン、 エチレン、 プロピレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 1 ーメ チルトリ メチレン、 ペンタメチレンなどの C 2〜 C 5の直鎖または分枝 状アルキレン基を意味し、 その好適な具体例としてはエチレン、 ト リメ チレン、 テトラメチレン基などが挙げられる。
なかでも R 7としては、. 水素原子を特に好ましい例として挙げること ができる。
上記式 （ I ) において、 R 6は、 フエニル基、 〇 3〜〇 8シクロアルキ ル基、 C 3〜 C 6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 またはへテロ原子 として酸素原子、 硫黄原子、 およびノまたは窒素原子を 1 〜 3個有する 芳香族複素環基を表し、 上記 R 6におけるフエニル基、 ベンジル基、 ま たは芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテロ原子として酸素原子. 硫黄原子、 およびノまたは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基と 縮合して縮合環を形成していてもよく、 さ らに上記 R 6におけるフエ二 ル基、 。 3〜〇 8シクロアルキル基、 C 3〜 C 6シクロアルケ二ル基、 ベ ンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニ トロ基、 チオシアナ ト基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ト リ フルォロメチル基、 C j C e アルキル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 2〜 C 6アルケニル基、 C t 〜C 6アルコキシ基、 〇 3〜〇 8シクロアルキルォキシ基、 C i C eアル キルチオ基、 C i C aアルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキ シ基、 フエニルァミ ノ基、 ベンジル基、 ベンゾィル基、 フエニルスルフ ィニル基、 フエニルスルホニル基、 3—フエニルウレイ ド基、 C 2〜C 7アルカノィル基、 C 2〜C 7アルコキシカルボニル基、 C 2〜C 7アル力 ノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァミ ノ基、 C 2〜C 7 N—アル キル力ルバモイル基、 C i〜 C 6アルキルスルホニル基、 フエニルカル バモイル基、 N, N—ジ （C i C eアルキル） スルファモイル基、 ァ ミノ基、 モノ （C i C eアルキル） アミ ノ基、 ジ （C i C eアルキ ル） アミ ノ基、 ベンジルァミノ基、 C 2〜C 7 (アルコキシカルボ二 ル） アミ ノ基、 C i〜 C 6 (アルキルスルホニル） アミ ノ基、 または、 ビス （ C i〜 C 6アルキルスルホニル） アミ ノ基により置換されていて もよい。
R 6における C 3_〜C 8シクロアルキル基、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/まだは窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基お よび縮合環は、 前記 R 1に関して定義されたものと同様であり、 それぞ れ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
R6における 「 C 3〜 C 8シクロアルケニル基」 とは、 例えば、 シクロ ブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 およびシク ロォクテニル基など環状アルケニル基を意味し、 その好適な 具体例としては、 1 —シクロペンテニル基、 1 —シクロへキセニル基な どが挙げられる。
なかでも R 6としては、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピラゾ . リル基、 ベンゾチェ二ル基、 イ ン ドリル基を特に好ましい例として挙げ ることができる。
R 6におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シク ロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基 としてのハロゲン原子、 C i〜C 6アルキル基、 C 2~C 6アルケニル基、 C i C eアルコキシ基、 C t C eアルキルチオ基、 C i C sアルキレ ンジォキシ基、 C 2〜 C 7アルカノィル基、 C 2〜 C 7アルコキシカルボ ニル基、 C 2〜C 7アルカノィルォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルアミ ノ基、 C 2〜C 7 N—アルキル力ルバモイル基、 C i C eアルキルスル ホニル基、 モノ （C i〜C 6アルキル） アミ ノ基、 およびジ （C i C e アルキル） アミ ノ基は、 前記 R 1におけるフエニル基、 じ 3〜じ 8シクロ アルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基に関して定義され たものと同様であり、 それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げること ができる。
R 6の置換基としての C 3~C 8シクロアルキル基は、 前記 R 1におけ る 3〜じ 8シクロアルキル基に関して定義されたものと同様であり、 同じ例を好適な具体例として挙げることができる。 .
R 6の置換基としての 「C 3〜C 8シクロアルキルォキシ基」 とは、 前 記〇 3~〇 8シクロアルキル基とォキシ基とからなる基を意味し、 その 好適な具体例としては、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキ シ基、 シクロへキシルォキシ基などを挙げることができる。
R 6の置換基としての 「N, N—ジ （C i C eアルキル） スル.ファモ ィル基」 とは、 同一または異なった 2つの前記 C i〜C 6アルキル基に よって置換されたスルファモイル基を意味し、 その好適な具体例として は、 例えば、 N， N—ジメチルスルファモイル基、 N， N—ジェチルス ルファモイル基、 N—ェチル— N—メチルスルファモイ.ル基などが挙げ られる。
R 6の置換基としての 「C 2〜C 7 (アルコキシカルボニル） ァミ ノ '基」 とは、 前記 C 2 ~ C 7アルコキシカルボニル基とアミ ノ基とからな る基を意味し、 その好適な具体例としては、 例えば、 （メ トキシカルポ ニル） アミ ノ基、 （エトキシカルボニル） アミ ノ基などを挙げることが できる。
R 6の置換基としての rC i C e (アルキルスルホニル） アミ ノ基」 とは、 前記 C i C eアルキルスルホニル基とアミ ノ基とからなる基を 意味し、 その好適な具体例としては、 （メチルスルホニル） ァミ ノ基な どを挙げることができる。
R 6の置換基としての 「ビス （ C ,〜 C 6アルキルスルホニル） ァミ ノ 基」 とは、 同一または異なった 2つの前記 C ,〜 C 6アルキルスルホ二 ル基によって置換されたアミ ノ基を意味し、 その好適な具体例としては、 ビス （メチルスルホニル） アミ ノ基などを挙げることができる。
なかでも、 R 6におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3 ~ C 8シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮 合環の置換基としては、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 ト リ フルォロメチル 基、 C i C eアルキル基、 C i C eアルコキシ基、 フエニル基、 フエ ニルスルホニル基、 アミ ノ基、 ベンジルァミ ノ基などを好ましい例とし て挙げることができる。 特に好ましく は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 ト リ フルォロメチル基、 C i〜C 6アルキル基、 C i〜C 6アルコキシ基、 フエニルスルホニル基、 およびアミ ノ基を挙げることができる。
さ らに、 R 6におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3 〜 C 8シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合 環の置換基は、 さ らに任意個のハロゲン原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基 アミ ノ基、 ト リ フルォロメチル基、 C i C eアルキル基、 C i c y ルコキシ基、 c i〜 c 6アルキルチオ基、 モノ （c i〜 c 6アルキル） ァ ミ ノ基、 またはジ （C i C fiアルキル） アミノ基によって置換されて いてもよい。. ' '
R 6におけるフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 8シク ロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基 の置換基としてのハロゲン原子、 C i C eアルキル基、 C i C eアル コキシ基、 C i〜 C 6アルキルチオ基、 モノ （C i C eアルキル） アミ ノ基、 およびジ （ C i〜 C 6アルキル） アミ ノ基は、 前記 R 1におけるフ ェニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合 環の置換基に関して定義されたものと同様であり、 それぞれ同じ例を好 適な具体例として挙げることができる。
上記式 （ I ) で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 またはその薬学的に許容される C t〜C 6アルキル付加体は、 その治療 有効量を製薬学的に許容される担体およびノまたは希釈剤とともに医薬 組成物とすることによって、 本発明の C C R 5の生体内リガン ドおよび /または H I Vが標的細胞上の C C R 5に結合することを阻害する医薬、 あるいは C C R 5のリガン ドの標的細胞への生理的作用を阻害する作用 をもつ医薬、 さらには C C R 5が関与すると考えられる疾患の治療薬も しくは予防薬とすることができる。
すなわち上記式 （ I ) で表される環状アミ ン誘導体、 その薬学的に許 容される酸付加塩体、 またはその薬学的に許容される C i C eアルキ ル付加体は、 経口的に、 あるいは、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 経皮、 また は直腸内など非経口的に投与することができる。
経口投与の剤形としては、 例えば錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セルロースなど の賦形剤 ； カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、 ポリ ビニ ルピ口リ ドンなどの結合剤 ； アルギン酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナト リウ ム、 ラウ リル硫酸ナ ト リウムなどの崩壊剤などを用いて通常の方法によ り成形することができる。
丸剤、 散剤、 顆粒剤も同様に前記の賦形剤などを用いて通常の方法に よって成形することができる。 液剤、 懸濁剤は、 例えばト リカプリ リ ン ト リァセチンなどのグリセリ ンエステル類、 エタノールなどのアルコ一 ル類などを用いて通常の方法によって成形される。 カプセル剤は、 顆粒 剤、 散剤、 あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填すること によって成形される。
皮下、 筋肉内、 静脈内投与の剤型としては、 水性あるいは非水性溶液 剤などの形態にある注射剤がある。 水性溶液剤は、 例えば生理食塩水な どが用いられる。 非水性溶液剤は、 例えばプロピレングリ コール、 ポリ エチレングリコール、 ォリーブ油、 ォレイ ン酸ェチルなどが用いられ、 これらに必要に応じて防腐剤、 安定剤などが添加される。 注射剤は、 ノ' クテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合の処置を適宜行う こ とによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、 例えば軟膏剤、 ク リーム剤などが挙げられ. 軟膏剤は、 ヒマシ油、 ォリーブ油などの油脂類、 またはワセリ ンなどを 用いて、 ク リーム剤は、 脂肪油、 またはジエチレングリ コールゃソルビ タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤を用いて通常の方法によって成形 される。
直腸内投与のためには、 ゼラチンソフ トカプセルなどの通常の座剤が 用いられる。
本発明の環状アミ ン誘導体、 その薬学的に許容される酸付加体、 また はその薬学的に許容される C i ~ C 6アルキル付加体の投与量は、 疾患 の種類、 投与経路、 患者の年齢と性別、 および疾患の程度などによって 異なるが、 通常成人一人当たり 1〜 5 0 0 mgZ日である。
上記式 （ I ) の環状アミン誘導体の好適な具体例として、 下記の T a b l e l . 1 ~ 1. 2 2 1に示される各置換基を含有する化合物を挙げ ることができる。
T a b l e l . 1〜 1. 2 2 1において、 「 T a b l e」 は 「表」 を意味し、 「C omp d . N o . 」 は 「化合物番号」 を意味し、 「 c h i r a 1 i t y」 は 「絶対配置」 を意味する。 「 c h i r a 1 i t y (絶対配置） 」 とは、 環状ァミンの環上の不斉炭素の絶対配置を意味す る。 「R」 は、 環状ァミ ンの環上の不斉炭素原子が Rの絶対配置をもつ こと、 「 S」 は、 不斉炭素原子が Sの絶対配置をもつこと、 「一」 はラ セミ体であるか、 あるいは、 その化合物が環状アミン上において不斉炭 素原子をもたないことを意味する。
Figure imgf000025_0001
ひ
c m n beal T
Figure imgf000026_0001
o CH,
14 ■CH2- 2 0 S
-CH-,- -C-^、
O
15 •CH, 2 0 S H -CH2-N-C- ト CI'
H o
16 ci— { )-CH2- 1 2 0 S ■CH2- -C- -OCH3
H
Figure imgf000026_0002
H Table 1.3
Figure imgf000027_0001
CF-,
O
25 •CH, 2 0 S H
-CH2—N"C- H
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
OCH-,
35 Ci- -CH2- 1 2 0 〇
R
-CH2-N-C- ト OCH H
Figure imgf000028_0002
O
39 Ci— < CH2- 1 2 0 R H -CHo- -C- V-CI
H \=
40 oCH3
Figure imgf000028_0003
o CI
41 ci→ -CH2- 1 2 0 R -CH2-N-C-
CI
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0001
48 ci-i -CH2 2 0 R H -CH2- -C- ' H
49
Figure imgf000029_0002
O CF3
50 C (- -CH2- 2 R H -CH2-N-C- H
Figure imgf000029_0003
o
53 Cl- -CH2- 1 2 0 R H -CH,-N-C- H
CI
54
55 I
Figure imgf000029_0004
c Table 1.6
Figure imgf000030_0001
o
56 ci- -CH2- 2 0 R •CH,-M H-C-
H3C
Figure imgf000030_0002
. O
60 CH2- 2 0 R H
— CH2—
Figure imgf000030_0003
o
64 CI→ V-CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C→ c
H =
Figure imgf000030_0004
Table 1.
C
Figure imgf000031_0001
0
73 Ch^ -CH2- 1 2 0 R H
F3CO
74 C\- }-CH2- p
1 2 0 R ■CH2-N-C
H - =y)-C02CH3 o
75 CI- V-CH2- 1 2 0 R H ■CH - -C- H
F3C
Figure imgf000031_0002
Table 1.8
Figure imgf000032_0001
r3
82 ci- -CH2- 2 0 — CH,
— CHy- -C- H
Figure imgf000032_0002
84 C x -CH2- 1 2 0 R H -C 2-N-C~( N。2
Figure imgf000032_0003
0
86 Ci→Q~CH2- 1 2 o H -(CH2)2-N-C- -NC
H
Figure imgf000032_0004
o
88 ci-\ -CH2- 1 2 0 S -(CH,)2- N- C→
H >= Table 1.9
Co N m o pd - p2 (CH2)- k m n chirality
Figure imgf000033_0001
Br
O
89 Ch- -CH2- 1 2 0 S H -(CH2)2- W-C- H
Figure imgf000033_0002
o CI
91 t-^^-CH2- 1 2 0 S
-(CH2)2-t C- •CI
Π
Figure imgf000033_0003
OCHつ
O
93 Ch-<\ >-CH2- 1 2 0 S H -(CH2)2- -C- OCH3
H
Figure imgf000033_0004
o
97 a-{ -CH2- 1 2 0 S -(CH2)2-N-C→ y-CI
H \= o
98 Ci-i /VCH,- 1 2 0 S H -(CH2)2- I - C- - OCH3
H \=
Figure imgf000033_0005
Table 1.1Ϊ3
Figure imgf000034_0001
C
100 Ci-i }-CH2 S -(CH2),-N-C- - H
Figure imgf000034_0002
o CF-
102 Ct-i )-CH2- s -(CH2)2-N'-C- ,
Figure imgf000034_0003
o
108 Ci- CH,- 1 2 0 S -(CH2)2-N-C-
〇 N
:
Figure imgf000034_0004
Table 1.11
C
Figure imgf000035_0001
O
112 Ci-Λ //-CH,- 1 2 R H - (CH2)2-M"C- H
F3C
Figure imgf000035_0002
OCH3
O
116 Cf- ■CH2- 2 0 R H
-(CH2)2-N-C
H \=
OCH
〇
117 Ci- -CH2- 1 2 0 R H
-(CH2)2- N"C -OCH, H \=
118 CY-i -CH2- 1 2 0 R H
Figure imgf000035_0003
CF3
119 c )-CH2- 1 2 0 R -(CH2)2- N-C- H
Figure imgf000035_0004
121 C ^-CH2- 1 2 0 R H -(CH2) --NM--Cr— ci
' H Table 1.12
R1、
Co^npd. V-(CH2)r k m n chirality ■ R] -(CH2)r-H(CH2)-G--RD6 No. R
0
122 Ci-i / CH, 2 0 R H -(CH2)2-W-C- •OCH3
H
Figure imgf000036_0001
CN
124 -CH2" 2 0 R
-(CH2)2-r^c-
H
Figure imgf000036_0002
Table 1. 3
Figure imgf000037_0001
o
137 ci→i />-CH2 2 0 R -(CH2)2- -C- H
CI
Figure imgf000037_0002
o
139 CH- >-CH2 2 0 R
H ~ '
CI
o
140 Cl-4 ノ) ~CH2- 1 2 0 R -(CH2)2-M-C-(' ク
Figure imgf000037_0003
o
143 Cl- -CH2- 1 2 0 R -(CH2)2- N-C-^ ト Br Table 1.14
C
Figure imgf000038_0001
145 CI-<\ />-CH2- 1 2 0 R H - (CH2)2- "C CF-,
146 CH3
Figure imgf000038_0002
O
147 CH \ />-CH2 2 0 R H -(CH2),- -C- -CH,CH
H
O
148 CH2 - 2 ■ 0 R H -(CH2)2-N-C- •CN
H
Figure imgf000038_0003
o
153 cΆ 2)2 - Μ· ~ ~
、 \ /)-CH2- r 2 0 R H -(CH
H
F
o
154 C 、Άi-\ /-CH2- 1 2 0 R H -(CH2)2-N-C
H Table 1.15
Figure imgf000039_0001
155 ci- •CH2- 2 0 R -(CH2)2-N-C- •OCH,
H >=
H3CO
156 OCF3
Figure imgf000039_0002
O
157 Cl- ■CH, 1 2 R H -(CH2)2-N-C- H
F3C0 58 Ci-ί )-C 2- 2 0 R -(CH2)2—
Figure imgf000039_0003
O
159 CI-H^^-CHa- 1 2 R H -(CH2)2-[†C-
F3C
Figure imgf000039_0004
o
163 c )-C 2- 1 2 0 R H -(CH2)2 - N"C~( " cF3
F3C
Figure imgf000039_0005
165 C0\ /)-CH2- a
1 2 0 R H
-(CH2)2-j†C--^^-CH3 Table 1.16
Figure imgf000040_0001
Table 1.1
Figure imgf000041_0001
Br
CH3 O
183 CH- />-CH2- 1 2 R H -CH-N-C^ ^
Figure imgf000041_0002
CH3 O
186 C -i CH2- 1 2 0 R H
I H CH,
Figure imgf000041_0003
Table 1.1 8
Figure imgf000042_0001
Br
(β 9
191 CH, 2 0 R H 一 CH~ C—
H
Figure imgf000042_0002
193 c >-CH2- 1 2 0 R H
CH
Figure imgf000042_0003
198 CH,
c,-0- 1 2 R
CH Table 1.19
Figure imgf000043_0001
-CH- -O
206 CH, 2 0 R i H
o
Br
(S) 9
-CH-N-C-
207 Cl- -CH2- 1 2 0 R J Hi? o
(S) ff -CH-N-C-
208 Ci→ jHCH2- 1 2 0 R H J H P o
» CI
(S) ff -CH-W-C-
209 i- _ ~CH^~ 1 2 0 R I H Table 1.2Ό
Co^npd. R -(CH2)- k m n chirality Ψ -D6 No.
Figure imgf000044_0001
211 ヽ J -CH?- 2 0. R
212 ■CH2- 2 0 R H
NO,
(5)
—CH-N-C？-
213 C i "CH2_ 2 0 R
(oy2-
Figure imgf000044_0002
广 3
O 5
215 Ci-{ -CH2- 1 2 H - (CH2)3- C"^ ΐ"
^" OCH-,
O
216 CI- CH2- 1 2 0 H -(CH2)3-C- j)
S
Figure imgf000044_0003
p
218 C -^ -CH2- 1 2 0 H -(CH2)2-C-_V-CH3
H3C
Figure imgf000044_0004
O
220 CI-H^-CH2- 1 2 0 H -(CH2)2 - C-' VCH3 Table 1.21
Figure imgf000045_0001
p
223 Ci— ( -CH2 1 2 -(CH2)2-C- -0(CH2)3CK3
224 C)- -CH2- 1 2 H -CH2-S- •CH, o
Figure imgf000045_0002
O 一
228 Ci-i )-CH2- 1 2 0 H -(CH2)3- C- Ν-ζ - OC H3
H
Figure imgf000045_0003
0 o
231 ci-^^-CH;,- 1 2 0 H -(CH2)3-C- -( Vc-CH3
H \ 1 Z Table 1.22
k m n chirality R3
No. 2ノ1
Figure imgf000046_0001
O
232 ci- CH,- 2 0 H -(CH2)3-C- - i
O
233 -CH2 2 0 H -(CH2)3-C- -CH2Q>
Figure imgf000046_0002
235 Ch ■CH2- 2 0 H - CH2- CH- CH2- C - Ν· CH2-^^- CI
H3
Figure imgf000046_0003
w OーAV
X X X X I ェ X O CO if)
寸
o o o O O 〇 o o
CM CM CM CM <M C
9寸 S
Z寸 2
8寸 S
IT
Figure imgf000047_0001
6寸 S
0
2 S CS 2 CH 21
no r h
o o o o o o 〇 〇 o 〇 〇
in in O 0)
ェ ェ χ ェ ェ I I X X
2 〇ΗΙ 2
工：
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
-0- -2HO-
H S Z V _2κ3- ~ οε(οεΗ) 282 edO'
Figure imgf000050_0002
-0- -zH0-
S 0 2 1- -SKD- LLZ
Figure imgf000050_0003
y— s Hつ)^^ H〇)― ca |EJ!i_ u uu (2HO)-<H -pdiuoo
9ΖΊ 3|qe丄
8 .Z980/00df/X3d 80Zひ/ 10 OAV Table 1.27
C
Figure imgf000051_0001
,CH3 PF3
290 CH2- 1 2 0 R H -CH2-N-C- H
,CF3
291 -CH2- 2 0 R -CH2- -C 9-
Figure imgf000051_0002
Table 1.28
C
Figure imgf000052_0001
298 H3CO- )-CH2- 1 2 R i?
-CH2- -C- H
,CF3
299 H3C- -CH2- 2 0 R P
-CH,- -C- H
Figure imgf000052_0002
,CF3 PF3
303 <C cH2- 1 2 0 R -CH2 -^ "C-
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Table 1.31
Figure imgf000055_0001
o
333 ct- )-C z- 0 3 1 -CH,- -C- H
334 CH
Figure imgf000055_0002
NO,
O
335 ci CH2- 3 .1 H
-CH2-f^C- H
Figure imgf000055_0003
O バ
339 Ci-ί }-CH2- 0 3 1 R ■CH2-N-C- H \=/
Figure imgf000055_0004
Table 1.32
Figure imgf000056_0001
345 c^- />-CHZ- 0 3 1 H 0
-(CH2)3-CH^
Figure imgf000056_0002
O
348 C- }-CH2- 0 3 H -(CH2)2-C-< VCH3
Figure imgf000056_0003
Table 1.33
Compd. R >(CH ) k m n chirality R3
No. R 2ノ'
Figure imgf000057_0001
O
353 CH,- 1 2 H -CH2-N-C-^~~^ o
354 ci- /-CH2 3 0 H -CH2- -C- H
Figure imgf000057_0002
p
359 ci— ^^-CH2- 1 3 0 H -(CH2)2-f C→Q> p
360 ci- -CH2- 1 3 0 -(CH2)2 - N"C~^ V-NO,
H
0
361 ci- >-CH2- 1 3 0 H -(CH2)3-C-^~^
Figure imgf000057_0003
Table 1.34
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
o
367 C - -CH2- 1 3 H -(CH2)2-C- VCH3 o
368 ci- -CH2- 1 3 0 H -(CH2)2-C-
369 CI
370 0(CH2)3CH3
37 CH]
Figure imgf000058_0003
372 ■ ci- -CH2- 1 3 0 H -CH2- S- -CH3 o 一
Figure imgf000058_0004
Table 1.35
Figure imgf000059_0001
O
376 •CH2- 3 0 H -(CH2)3-C- •OCH,
CH3 O
377 Z-i >-CH2- 1 3 •CH2-C-CH2-C-N- -CI
CH-, H
O
378 ct— -CH2- 1 3 H •CH2 CH2-C-N /}-f
Figure imgf000059_0002
O
380 CI-HQ-CH2- 3 0 H -(CH2)3-C-N-CH2- H ヽ ~~ p
381 Ct~( }-CH2- 1 3 0 H -CH2- -S- •CH p
382 ： -CH2- 1 3 0 -CH2-^C-0-CH,
H
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000060_0001
Table 1.3 7
C
Figure imgf000061_0001
398 -CH2- 2 2 H -(CH2)2-N-C P- H
399 CH2— 2 2
Figure imgf000061_0002
N03
400 -CH2- 2 2 H -(CH2)2-Nf-C-
401 Q"CH2- 2 2 H -(CH2)j-N-C 9- J/ V •O 2CHa
H
CH2— Q=
402 2 2
o- H -(CH2)2-N-C- H
404 ひ CH2 - 2 2 0 H
Figure imgf000061_0003
Br
405 Q CH2- 2 2 0 H -(CH2)2-NHC- H
Figure imgf000061_0004
407 CH2- 2 2 0 H -(CH2)2- hC→ -Br
H V Table 1.38
Figure imgf000062_0001
(s) P
410 -CH2- 2 2 H — CH- -C- I H CH2CH(CH3)2
(S) S? j
411 —C -N-C-^ 、ゝ
~CH2- 2 2
1 H
CH2CH(CH3)2 .
Figure imgf000062_0002
(S) i? 八
413 0"α CH2- 2 2 -C H-M-C— V-C02CH3
【 H W
CH2CH(CH3)2
Figure imgf000062_0003
Table 1.39
Figure imgf000063_0001
is) 9
419. 2 2 0 H -CH-N-C- -Br
0~CH2~ jf H
CH2CH(CH3)2
Figure imgf000063_0002
422 Q CH2- 2 2 0 H -CH- -C- i H \=/
CH2CH(CH3);
Figure imgf000063_0003
425 CH2- 2 2 0 H -CH-N-C- V"CO,CH3 i H 一
CH2CH(CH3)2
Figure imgf000063_0004
Table 1.40
Figure imgf000064_0001
434 -CH2- 1 3 H
o=
Figure imgf000064_0002
Table 1.41
Figure imgf000065_0001
443 A -CH2- 1 3 1 -CH2 9
Br
Figure imgf000065_0002
Table 1.42
Figure imgf000066_0001
O
458 CH2- 2 2 1 H -CH2—
n
Figure imgf000066_0002
37
x
Figure imgf000067_0001
t 1a. JPOO/08627
66
Table 1.44
4
Figure imgf000068_0001
77 CH2- 2 2 1 -CH2-N- C→Q - OCH(CH3>2 o
478 C QCH2- 2 2 -CH2-I†C- ~
H3C
Figure imgf000068_0002
483 ct→ ~CH2" 2 2 1 - 9
H -CH2-N-C
H S- CH3
Figure imgf000068_0003
Table 1.4 5
Figure imgf000069_0001
Table 1.46
Figure imgf000070_0001
CF-,
496 -CH2— 2 2 -CH, -N-C- H
Figure imgf000070_0002
p NO,
502 Cl- 2 2 1 H
-CH,- -C-^^ H
Figure imgf000070_0003
Table 1.47
Figure imgf000071_0001
0
515 - -CH2- 2 2 1 H ■C 7-N-C- ~~ -CH0O
5
Figure imgf000071_0002
17 a— 2 2 1 JPOO/08627
70
Table 1.48
Figure imgf000072_0001
sis Q -^Or^-. 2 2 1 -CH,-N-C- H ^
520 C!— -CH2- 2 2 1 "CH3 i?
-CH2-M-C- H
Figure imgf000072_0002
525 Ci- >-CH2- 2 2 1 H O
-CH2- -C-
Figure imgf000072_0003
9
527 CI_^ ~CH" 2 2 1 ' ~ s
Figure imgf000072_0004
Table 1.49
Figure imgf000073_0001
5?
532 CH2 2 2 1 -CH2-N-C- H -O
H3C
533 Cl— ^^-CH2- 2 2 1 — CH2:^や。
H3C
534 CH2- 2 2
Figure imgf000073_0002
535 C'i H ■CH2
、o-i >-CH2- 2 2 1 -!tc"Vs
O
)コ
Figure imgf000073_0003
ff Η
— CH2-M-C-〜。コ
539 CI~0~CH2" 2 2 1
F3C Table 1.50
Figure imgf000074_0001
544 Ch-< >-CH2- 2 2 1
-CH2-N-C 9- H *
Figure imgf000074_0002
547 C -( )-CH2- 2 2 H =<
CI
Figure imgf000074_0003
0,N CI Table .51
Figure imgf000075_0001
555 Ci-i - C 2- 2 2 1 H -CH,- -C- H
556 CH2- 2 2 H -CH2-N-C- H
557 a-i )-CH2- 2 2 1 H . 9
-(C 2)2-NrC-
CH3 O
558 a-{ )~CH2- 2 2 1 H -CH-N-C^、
Figure imgf000075_0002
CH3 Table 1.52
Co N^Pd- ^ -(CH2)- k m n chirality 6
F！、
Figure imgf000076_0001
Table 1.53
Figure imgf000077_0001
o
575 Cl-i -CH2- 2 2. 1 -CH-N-C-
O'
CH, 、C(CH3)コ o
576 Cl-ヽ // CH2- 2 2 1 -CH-M-C-
O一 'SCH
CH ，
577 c|-v CH2 2 2 1 ■
Figure imgf000077_0002
o
578 Ά CH2-
、 2 2 -CH-N-C- I H s一 CH3
Figure imgf000077_0003
O
580 Ci-C )-C 2- 2 2 1 -CH-N-C
H S CH3
CH3
o
581 ci-\ >-CH2- 2 2 1 I H S'
CH3
Figure imgf000077_0004
O
583 c0\ -CH2- 2 2 1 H
I H ' CH3 CH3 Table 1.54
C
Figure imgf000078_0001
o o
584 ci- -CH, 2 2 H -ChHN-C- _V-C-
CH3
O
585 Cf— { -CH2- 2 2 1 H -CH- -C- CN
CH3
Figure imgf000078_0002
O
587 ci- -CH, 2 2 H -CH- -C-^ ~CF3
CH3
o
588 Ch-i -CH2- 2 2 1 H -CH-N-C- NH,
J H
CH •
c»
Figure imgf000078_0003
591 ■CH, 2 2 H ■CH- J-C- " -N(CH3)2
CH,
O
592 Ci-4 }-CH2- 2 2 1 -CH-N-C- -OCH
I H
CH3
593 CH,OH
Figure imgf000078_0004
O
594 c|- "CH 2 2 1 H -CH-N-C- VOH
I H \== CH3 Table 1.55
Figure imgf000079_0001
O O
596 CH, 2 2 H -CH-N-C-^" ^- C^-CH3
CH3
Figure imgf000079_0002
i?
604 C-( -CH2- 2 2 1 H -CH-N-C-
CH3 H
Figure imgf000079_0003
Table 1.56
Figure imgf000080_0001
CH3
613 CHH^ -CH2- 2 2 1 H T H -O
CH3 F3C
Figure imgf000080_0002
Table 1.57
Figure imgf000081_0001
o
618 •CH2 2 2 -CH-N-C-^-^
I H CH(CH3)2
Figure imgf000081_0002
CI
O
621 Cl→( )-CH2- 2 2 1 H -CH-N-C
I H
CH(CH3)2
Figure imgf000081_0003
CH(CH3)a Table 1.58
Figure imgf000082_0001
O ,CF3
634 Ά CH2 2 2 1 -N-C-
、 H -CH
I H \==/
CH(CH3)2
Figure imgf000082_0002
CH(CH3)2 Table 1.59
Figure imgf000083_0001
o
6 5 CHHQ- CH,- 2 2 1 H ■CH-N-C-^ V-NH,
I H \==
CH(CH3)2
646 CI— ( )-CH2- 2 2 1 H - Ch+- N- CH2OH
Figure imgf000083_0002
CH(CH3)2
Figure imgf000083_0003
o
648 Ci-<\ -CH2- 2 2 1 H -CH-N-C- -CH(CH3)2
I H \=/
CH(CH3)2
Figure imgf000083_0004
Table 1.60
C
Figure imgf000084_0001
651 cMv /)-CHZ- 2 2 1
CH(CH3)2
9
652 ci- \ >-CH2- 2 2 1 H — CH- -C— - O, ϊ H
CH(CH3)2
Figure imgf000084_0002
c
656 Ά CH2- 2 2
、
CH(CH3)2
657 Ά CH2" H
、 2 2
CH(CH3)2
Figure imgf000084_0003
Table 1.61
Figure imgf000085_0001
669 a- -CH2- 2 2 1 — C
CH(CH3)2 CH3
Figure imgf000085_0002
671 CI→Q-CH2- ； 2 2 1 T H -a N02
CH(CH3)2 Table 1.62
Compd. RV(CH2)r k m n chirality R3 "(CH2) f7(CH2)¾-G-R6
No. R
Figure imgf000086_0001
673 Ct-i )-CH2- 2 2 1 -CH-N-C- T H
Figure imgf000086_0002
9
675 +ひ J -CH- -C- -CH2- 2 2 H T H ゝ CH3
C(CH3)2
Figure imgf000086_0003
681 c QCH2- 2 2 1
CH(CH3)2 3
Figure imgf000086_0004
Table 1.63
Figure imgf000087_0001
683 CH2- 2 2 H- -C- H S CH(CH )2 一 、SCH
Figure imgf000087_0002
685 CH2- 2 2 -？ CH(CH k3)2¾ gCH3
O
686 CHZ- 2 2 1 H -CH-N-C
0Ι _ ■
CH^C H(C H 2
Figure imgf000087_0003
Table 1.64 k m n chirality 3
No.
F！、
o OCH,CHつ
Figure imgf000088_0001
O
698 Ct— -CH2- 2 2 1 H -CH-N-C- N(CH3)2 o
699 Cl→ -CH2- 2 2 1 -CH- -C- ' ト OCH，
H
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
Table 1.66
Figure imgf000090_0001
722 0 CH2- 2 2 1 H -CH- -C- -CH2OH
Figure imgf000090_0002
726 C -^ cHz- 2 2 1 H -CH-|^C-^J~N-C-CH3 Table 1.67
Figure imgf000091_0001
JPOO/08627
90
Table 1.68
Compd. R1-
^"(CHs)厂 k m n chirality R3
No. R
Figure imgf000092_0001
9
748 Ct-^^-CH2- 2 2 1 S Table 1.69
Figure imgf000093_0001
,C〇2CH
758 C Q- CH2- 2 2 1 H -C IH-N-C- H
CH2OH
Figure imgf000093_0002
Table 1.70
Figure imgf000094_0001
i-CH,
767 ci- ■CH2- 2 2 1
CH3
Figure imgf000094_0002
p PCF3
769 CH→ }-CH2- 2 2 1 H -C-NJ-C- /
770
Figure imgf000094_0003
Table 1.71
Figure imgf000095_0001
.CI
？ 9
779 ci- -CH2 2 2 1 H -C丫— N-C- H W CH3
Figure imgf000095_0002
781 ci-^}-CH2- 2 2 1 H - c~ 0
CH, H Table 1.72
C
Figure imgf000096_0001
p .CF-,
784 -CH2 2 2
CH-,
Figure imgf000096_0002
,CF3
788 Ά CH2- 2 2 1 H
、 -八—
H2C—— CH2
Figure imgf000096_0003
NO 2
791 CH2- 2 2
H2C— CH2
,OCF3
792 C 、Ά\ />-CH2- 2 2 1 H -八- C{
H2 """CHg Table 1.73
Figure imgf000097_0001
801 Ci-( >-CH2- 2 2 1 H -C— N-C- ^
H C— CH2 H
802
803
Figure imgf000097_0002
Table 1.74
Compd. r k
. R RV(CH2) m n chirality R3 ■(CH2)Fj-(CH2fe-G- f No 2ノ'
Figure imgf000098_0001
CH3
808 Ci— 4 -CH2- 2 2 1 H I H
(OH2)rC-NH2
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
el Tat> Table 1.76
Figure imgf000100_0001
CF3
9
828 CH2- 2 2 H
CH2〇CH3
Figure imgf000100_0002
Table 1.77
Figure imgf000101_0001
p
840 C - -CH2- 2 2 1 -(CH2)3-C^^
Figure imgf000101_0002
p
842 Ά CH2- 2 2 1 H
、 -(CH2)2-C- ■ 飞 CI
Figure imgf000101_0003
844 ci-\ ~CH2- 2 2 1 H -(CH2)2-C- -CH3
O O
845 c i-^^-CH2- 2 2 1 H -(CH2)2-C- •S-CH3
O
ΟΟΗ3
Figure imgf000101_0004
Table 1.78
Compd. R -(CH2)r k m n chirality R3
No. R 2,1
Figure imgf000102_0001
o
848 CH, 2 2 1 -(CH^-C-C ト CH3
H3C
Figure imgf000102_0002
850 CH2- 2 2 1 H - CH2- S- "CH3
Figure imgf000102_0003
858 CI-^^-CH2- 2 2 1 H o
■CH,-M-C-l^-\ /)~〇CH3 H H ^
〇
Figure imgf000103_0001
Table 1.80
Figure imgf000104_0001
o CH3
870 ci— <\ />-CH2 2 2 -CH2-N-S- % H3
Figure imgf000104_0002
o CI
874 ■CH2- 2 2 1 H -WO-C-Ν-γ
CH3 "
。 ベ
875 ひ CH2- 2 2 1
H .
Figure imgf000104_0003
0 3
Table 1.8 1
Figure imgf000105_0001
Table 1.82
Figure imgf000106_0001
CN CF1
O
896 2 .2 H
V CH2" •CH2— "
Figure imgf000106_0002
CF3
O
898 HO2C 2 2 H ■CH2-N-C- H
.
Figure imgf000106_0003
x
o 〇
X ェ
Figure imgf000107_0001
一
Figure imgf000108_0001
^
22 ( (yRCHG。ェital chir-— com d 07
Table 1.85
C
Figure imgf000109_0001
,CF3
928 F3CO -CH2- 2 2 1 — CHy- -C- H
F3
929 H3C&- )-CH2- 2 2 H 9
— CH2- -C- 、 H
Figure imgf000109_0002
.CF3
93 Q i?
H
-CH2- 2 2 1 — CH2- -C- H
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000110_0001
09
Table 1.87
C
Figure imgf000111_0001
,OCHつ
947' Ct-<\ hen,- 1 4 0 H - (CH2)2- M~C -OCHn
Figure imgf000111_0002
0
950 o~^^~CH2- 0 4 1 H ■CH2-N-C-
951 Ά CH2- 1 2 R H -CH2- (-C- V-0-C-CHn
Figure imgf000111_0003
.OH
957 C Q-CH2- 1 2 0 R -CHj-N-C-、 ，
H \=/ 10
Table 1.88
Figure imgf000112_0001
962 " ■CH2- 1 2 R H - (CH2)2~N-C- •N-CH3
H H
Figure imgf000112_0002
964 C[-{ )-CH2- 1 2 0 R -CH2-M-C- -C02CH3
H ヽ
965 1 2 0 R H
Figure imgf000112_0003
-(CH2)2~N~C- -C02CH3
966 ct→^-CH2- 1 2 0 R 9
H — CH^N-C- -C-CH3
H
Figure imgf000112_0004
968 ci-^_ji>-CH2- 1 2 0 R H 9
-CHr-W-C- V-NH Table 1.89
Figure imgf000113_0001
969 CH2- 1 2 0 R H -(CH2) NhC- VNH
H
Figure imgf000113_0002
974 CI— { -CH2 2 0 R H -CHz- -C
H
Figure imgf000113_0003
Table 1.90
Figure imgf000114_0001
a-i }- HN-C-CH,
981 CH2- 1 2 R
-(CH2)^N-C
Figure imgf000114_0002
984 .Ci— ( VCH2- 1 2 R -CH2-N-C- ^~CH2OH
985- ;ι- \ / -CH2- 1 2 R H -(CH2) C - -CH2OH
H
Figure imgf000114_0003
990 c i- s^_j^- CH2- 1 4 0 H 9
— ch厂 ic~ Table 1.91
Figure imgf000115_0001
991 — 4 0 H -(CH2)2-C-^>
.OCH,
992 4 0 9 /=<
Cl~i "CH2_ -(CH2)2-C- -OCH3
Figure imgf000115_0002
Table 1.92
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
CTIe Ta Table 1.95
Figure imgf000119_0001
PCH2
( i?
1041 Ch- -CH2- 2 2 1
i H
CH3
Figure imgf000119_0002
Table 1.96
Figure imgf000120_0001
Table 1.9 7
Figure imgf000121_0001
20
Table 1.98
Compd. R1
— (CH2)j— k m n chirality ' R3 6
No. R、
Figure imgf000122_0001
」Hつ- H Z (. H;D._~ lつ 6801· ό つ 一 つ- Η Z V -zHO- V-IO 8謝
Z l 一2 Hつ→"Y~iつ Z80
Figure imgf000123_0001
-つ 一3 Hつ— H U 0 Z -zHD- -fO 9801-
Figure imgf000123_0002
66't- 3|qe丄 .Z980/00df/13d
80Zひ /10 ΟΛ\
Figure imgf000124_0001
n chir- Table 1.101
Compd. R:>(CH ) k m n chirality R3 "(CH2)pi-(CH2) G-Ri No. R 2 ' R
1101 ci— -CH2- 1 2 0 R -CH,- -C- •CHa
H
Figure imgf000125_0001
1106 H3C— -CH2- 1 2 0 R H
— CHー CC—- ■CHA
\=/
H ヽ" 1 ~~―
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
26
Table 1.104
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
28
Table 1.106
C
Figure imgf000130_0001
： H3
9 O^C(CH3)3
1156 1 2 0 R H
CH3
C CHH33
1157 -CH2- 1 2 0 R H 9
-CH2-M-C-^
CH3
Figure imgf000130_0002
/>— 0- -2HO- H 0 z -0EH an
6
-つ - -2Hつ一 H a 0 Z L 一2 H → " つ CH 9
HO' 6
レレ
Figure imgf000131_0001
-つ 一2 Ηつ- Η a ζ γ 一2 Ηつ→ ^^つ ε
//~0" - つ一 H a Z i -z O- "(つ "
HO' VLYV
Figure imgf000131_0002
-つ 2Hつ- ed0 6 0 Z -Z - o ozu
Figure imgf000131_0003
0 l'\- 3|qe丄
6 Z T
.Z980/00df/X3d 80Zひ/ 10 OAV o
Figure imgf000132_0001
一alit GRr chi-
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Rョコait chirl"
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
-つ —2 Hつ-
H a Z i - つ. -0EH 1.921- b 0C21-
6SSレ
822 L
9221-
vzzi ε ΐ·
Figure imgf000136_0002
ί ~つ "N— ZHつ- H a o z i -¾OH^-IO zzzv y_。 H〇) ^(SH0)— ； H ON
-!(2H0)- 'Pd OQ
ZVVV 3|qe丄 ε I
Z,Z980/00df/I3d 80iひ /10 OAV 35
Table 1.113
Figure imgf000137_0001
1243 c , -CH2- 2 2 1 -CH2-M-C- VCI 36
Table 1.114
Figure imgf000138_0001
CHつ
1246 -CH2 - 2 2 H -CH2-N-C-
Figure imgf000138_0002
1253 H3C- CH2- 1 2 0 R ff
H -CH2-W-C- -CH(CH3)2
H
1254 C- -CH(CH3)2
Figure imgf000138_0003
Figure imgf000139_0001
Eea T
Figure imgf000140_0001
N
Tabel 39
Table 1.117
Figure imgf000141_0001
9 ^^¾^OCF3
1282 Ch-i -CH2- 2 2 1 H -CH,- -C-
H
Figure imgf000141_0002
40
Table 1.118
Compd. ' '_ -(CH2)r k m n chirality R3 (CH2)rt-(CH2)¾-G --R06
No. R2" R
Figure imgf000142_0001
CH3 OCHつ
ff
289 -CH2- 2 0 R H -CH - -C- H
CH3 H2N
1290
Figure imgf000142_0002
9
- }-CH2 - 2 0 R -CH2— N-C"
1291 H3C H
Figure imgf000142_0003
-CH2-N-C^
1297 H3C→^-CH2- 1 2 0 R
Figure imgf000142_0004
ェ ェ X X ェ X a: cr DC a: DC DC o o o o 〇 o
C CM CVJ
寸 0
Figure imgf000143_0001
9〇ε
卜 οε
60ε 42 丁 able 1.120
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
be Tl Iつ- -っ " — ZHつ-
6 1. Z Z — ZHつ→~
Figure imgf000146_0001
(/ -0→ />- - -2ΗΟ- Η U 0 2 L -zHO-~V-OeH ΖΖ£Υ n
Figure imgf000146_0002
22 L'l. aiqe丄 .Z980/00df/X3d 80Zひ/ 10 OAV 45
Table 1.123
Figure imgf000147_0001
1346 c CH2— 2 2 1 H -CH2-N-C- H
HO
9
1347 CHHT"VCH2- 2 0 R H -Ctf2- -C- CH：
H
1348 H3C→ -CH2- 1 2 0 R H -CH2- -C- H
1349
Figure imgf000147_0002
1350 ChH -CH2- 2 2 1 H -CH,-N C-
' H
Figure imgf000147_0003
ェ X X
CC DC CE
o o o
C C\J
Figure imgf000148_0001
εε9 4
Table 1.125
Figure imgf000149_0001
_ .- -Br
1370 ひ -CH2- 2 0 R H -CH2-N-C- H
1371 ひ -CH2— 2 0 R
-CH2-N-C ？-产
H
Figure imgf000149_0002
H
/ 0一vud ifcl一
寸
Figure imgf000150_0001
4 9
Table 1. 27
Figure imgf000151_0001
工 ェ X ェ X
CC tr CC o 〇 〇 〇 o
OJ CM
Ο '
寸
Figure imgf000152_0001
寸 ο寸 i -fx
no IV)
o o o o o 3 3 3 3 ZD
x ェ ェ x ェ 414 X
Figure imgf000153_0001
CTIea T 5 2
Table 1.1 30
Figure imgf000154_0001
53
Table 1.131
Compd. Rl -(CH2)r k m n chirality R3
No. R 21
Figure imgf000155_0001
Br
1431 H)CCH2O-^^-CH2- 2 2 H _CH2 9
Η,Ν
Figure imgf000155_0002
-^
1 34 H3CCH2 CH2 - 2 2 H
Figure imgf000155_0003
Br
1439 (HiC)2CHt- / cHr 2 2 1 H -CH2-M-C- H
H,N
Br
9 尸
1440 H,c(CHj)2o→Q-cH 2 2 1 H -CH,- -0
H
1441 H3C&→i -CH2- 2 2 1 H
Figure imgf000155_0004
Figure imgf000156_0001
55
Table 1.133
Figure imgf000157_0001
1454 h ccH2' CH2- 2 2
-CH2-[†C→ ヽ
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000158_0001
57
Table .135
Co N m oPd- p2 (CH2)r k m n chirality -(CH 2 31, -(CH2fe-G-Ri
R5
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
" —zHつ- ϋ Z V -ZH0- -0EH Z6 I 2
Figure imgf000160_0002
H 88 m εΗ00 a 0 Z V - ZHつ- i x. -0EH
Figure imgf000160_0003
9εに I· aiqe丄
8 S T .Z980/00df/X3d 80Zひ/ 10 OAV 59
Table 1.137
Compd. R1-
,>-(CH 2)j一 k m n chirality R3 ― (CH -RD6 No. R' 2 P -(CH2)r-G-
R、
Figure imgf000161_0001
,CF3
1504 H2N-^^-CH2- 1 2 0 R 9
-CH2- -C- ^
H \=
Figure imgf000161_0002
60
Table 1.138
Compd. R>-(CH2)r k m n chirality R3 "(CH2)F†-(CH2)¾-G-R£ No.
Figure imgf000162_0001
1511 CI— ( -CH2- 2 1 1 H -CH2-N-C- 〜Br
H
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0001
en
Figure imgf000164_0001
ョ crhi O
Figure imgf000165_0001
chir n I
o
Figure imgf000166_0001
65
Table 1.143
1573 2 2 1
Figure imgf000167_0001
66
Table .144
Figure imgf000168_0001
H3C F3
1578 2 2 1
"ίί"°~ "°Η2" -CH2-N-C 9- H
Figure imgf000168_0002
Br 一 CH2
1581 -CH2- 2 2 1
o o
Figure imgf000168_0003
5 ね
r ro
o o
ID
X
Figure imgf000169_0001
Ξ6 6〇5 oo
13
X ェ ェ
Figure imgf000170_0001
a 69
Table 1.147
Figure imgf000171_0001
Table 1.148
Figure imgf000172_0001
PF3
1621 H3CC -CH2- 2 0 R 9
一 CH2— NhC- H
Figure imgf000172_0002
Br
1623 2- 2 R -CH2-N-C- H
Figure imgf000172_0003
Figure imgf000173_0001
Table 1.150
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Table 1.152
D6
Figure imgf000176_0001
Br
1667 HJCCH ！■HQ CHf 2 2 — CH2-N~C~ "
H c ^ Br
Figure imgf000176_0002
Table 1.153
1
Figure imgf000177_0001
CH2- ff
1674 2 2 H -CH2—N"C- Br
1 - H Br
Figure imgf000177_0002
Table 1.1 54
Figure imgf000178_0001
705
70 o o ェ I
Figure imgf000179_0001
78
Table 1.156
1716 fi CH2- 1 2 0
Figure imgf000180_0001
Table 1.157
Figure imgf000181_0001
oo o
Figure imgf000182_0001
7
ch
Figure imgf000183_0001
Table 1.160
Figure imgf000184_0001
〇CFつ
1752 HJCCH2- -CH2- 1 2 0 R H
-CH2— hC- H
Figure imgf000184_0002
Table 1.161
Figure imgf000185_0001
ocH2CH3
1764 -CH2- 2 2 0
-CH2CH2-N-C-、 t
H \=J
Figure imgf000185_0002
OCH2CH3
1768 C -(■ }-CH2- 1 3 1 H
-CH2CH2-hi"C- H
Figure imgf000185_0003
CH3 9
- -CH,-N-C-
1771 1 2 0 R H
(H3C)3C-t H"
CHT H3C H o ：ェ
Figure imgf000186_0001
a T Table 1.163
Figure imgf000187_0001
86
Table 1.164
Figure imgf000188_0001
Table 1.165
Figure imgf000189_0001
H3CC
1807 HC 2 0 R
-CH2— M-C- H
Figure imgf000189_0002
1812 H3cs-( )-CH2- 1 2 R
-CH2-N-C- H
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000190_0001
22( (¾GRCHCH- .— 89
Table 1.167
C。 pd. R V(CH2), k m n chirality R3 "(CH2) |-(CH2) G-Ri No. R ' R-
Figure imgf000191_0001
1837 r\ ~C 2~ 3)3
1 2 0 R 9 O^C(CH
-CH2-N-C^ 90
Table 1.168
Figure imgf000192_0001
O^C(CH3)3
1838 H3CS- ) }1-CH2- 2 0 R H
1839 H3CCH2→ -CH ff O^C(CH3)3
2- 1 2 0 R H -CH2-N-C- H
1840 o-i j^CH2- 1 2 0 R ？ CV/C(CH3)3
-CH,- -C- H
Figure imgf000192_0002
1843 (CH3)2CH-^^-CH ^C(CH3)3
2- 1 2 0 R ? O
-CH2-N-C- H
Figure imgf000192_0003
Table 1.169
Figure imgf000193_0001
Table 1.170
Figure imgf000194_0001
H Table 1.171
Compd. R V(CH2)- k m n chirality R3 ~(CH2) | (CH2) G-Re
No.
Figure imgf000195_0001
9
1881 (CH3)3C-{ }-CH2- 1 2 0 R H •CH2—
H 94
Table 1.172
Co pd. R^>-(CH2)- k m n chirality Rコ -(CH -(CH2)-G--RP6 No. R 2ノ p
、
Figure imgf000196_0001
95
Table 1.173
Figure imgf000197_0001
Table 1.174
Figure imgf000198_0001
Table 1.175
Figure imgf000199_0001
X ェ X ェ X
C CM CO
eg C CM
Figure imgf000200_0001
6寸 6 6ε 9 99
Table 1.177
Figure imgf000201_0001
Br
1939 H3CC -CH2- 2 2 9
-CH2- -C- •CH H
Br
1940 -CH2- 2 2 1 H
-CH2- -C- -CH, H
Figure imgf000201_0002
CH—
Figure imgf000202_0001
Br
1952 )-c»z- 2 2 H
— CH2-N-C- H
Figure imgf000202_0002
Table 1.179
Figure imgf000203_0001
.Br
1960 H3CCH2-H -CH2- 2 2 1 H
-CH2- -C- H
Figure imgf000203_0002
Table 1.180
Figure imgf000204_0001
Table 1.181
Figure imgf000205_0001
Table 1.182
Figure imgf000206_0001
Table 1.183
Figure imgf000207_0001
CI
2005 H3CCH2-→ V-CH2- 2 2 1
一 CH2— N~ 9C—
H
Figure imgf000207_0002
.CI
2007 02N-^ -CH2- 2 2 1 H — CH2-N-C 9- . H
Figure imgf000207_0003
.CI
2009 C- -CH2- 2 2 H ff
-CH,-N-C-
H
Figure imgf000207_0004
2013 H3CO-QHCH2- 2 2 1 H -CHs- -C- CI
H Table 1.184
Figure imgf000208_0001
Br
2024 (CH3)2CH-^>-CH2- 2 2 1 9
-CH2-N-C-f ci
Figure imgf000209_0001
Br
2035 H3C- >-CH2- 2 2 1 H -CH2- -0
H Table 1.186
Figure imgf000210_0001
2041 H-,C- ' -CH2- 1 2 R -CHr-M-C-CH— /
Figure imgf000210_0002
o
Figure imgf000211_0001
Table 1.188
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
2
N
. - Table 1.190
Figure imgf000214_0001
Table 1.191
Figure imgf000215_0001
Table 1.192
Figure imgf000216_0001
O OCH2CH3
2104 2 2 1 — CK-N-C- C -CH2- H
CH2CH2-C-OCH3
Figure imgf000216_0002
Table 1.193
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
eat T
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
N
(2)CH GR CH—l
Figure imgf000221_0001
Table 1.198
Figure imgf000222_0001
Table 1.199
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
( (GCRHCHI d Coョ
0e 20 1at>l.
Figure imgf000225_0001
。 。)^ ON H ¾sH〇)- Aj!IBJILjO U OJ >| _!(SHQ).
ヽ y 'pdLUOQ
L02 1. 3|qe丄 .Z980/00df/X3d 80Zひ/ 10 OAV Table 1.202
Co N m o pd； p2 (CH2)- k m n chirality R3 (CH2)†7(CH2) G-Ri
R
>2
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Ta 203t>一 e Table 1.204
Figure imgf000228_0001
Table 1.205
Figure imgf000229_0001
Table 1.206
Figure imgf000230_0001
CH，
2262 H3CS— <\ >-CH2- 1 2 0 R 一 ϊ屮 itc— r D
CH,
Figure imgf000230_0002
2266 Ch-^-CHg- 1 2 0 S Table 1.207
Figure imgf000231_0001
CI
2269 H3CS→( -CH2- 2 2 1 H -CH- -C— f •CI
CH
Figure imgf000231_0002
2271 Or -CH2- 2 2 1 H
CH-,
Figure imgf000231_0003
(S) ff ハ
2276 -CH2- 2 2 1 H
CH(CH3)2 (S) ff ハ
Figure imgf000231_0004
CH(CH3)2 Table 1.208
Figure imgf000232_0001
Table 1.209
Figure imgf000233_0001
(CH2)2S02CH3 Table 1.210
Figure imgf000234_0001
(S) f /=\
2307 ひ -CH2- 1 2 0 R H
(CH2)2S02CH3
Figure imgf000234_0002
(S) ？
2310 Ch -CH2- 1 2 0 S H
(CH2)2S02CH3 Table 1.2 1 1
C
Figure imgf000235_0001
(S) ^
231 1 H3CS- -CH2- 1 2 0 S
(CH2)2S02C H3
Figure imgf000235_0002
(S) | ハ
2320 ひ -CHr 2 2 1
CH(CH3)2 (S) f ハ
Figure imgf000235_0003
CH(CH3)2 Table 1.212
Figure imgf000236_0001
Table 1.213
Compd. RV(CH2)f k m n chirality R3 (CH2)Fi (CH2)5-G-Ri No. R2, ^ R、
2333 -CH2- 1 2 0 R
(CH2)2S02CH3
Figure imgf000237_0001
(S) p
2336 ひ -CH2— 1 2 S -CH-N-C- I H H
(CH2)2S02CH3
Figure imgf000237_0002
(S) 9 /=\
2338 H3cs-{ -CH2- 2 2 1
(CH2)2CONH2
Figure imgf000237_0003
Table 1.214
Figure imgf000238_0001
Table 1.215
Figure imgf000239_0001
Table 1.216
Figure imgf000240_0001
Table 1.21
Figure imgf000241_0001
Table 1.21 8
Figure imgf000242_0001
Table 1.21 9
Figure imgf000243_0001
Table 1.220
3 3 r §=
2420 2 2 1 H
Figure imgf000244_0001
Table 1.221
Figure imgf000245_0001
(CH2)2S02CH3
本発明においては、 環状アミ ン化合物の酸付加体も用いられる。 かか る酸として、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン ¾、' 炭酸などの鉱 酸 ； マレイン酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 フマル酸、 メタンスル ホン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 蟻酸などの有機酸が挙げられる。
さらに、 本発明においては、 例えばヨウ化.1 — ( 4 一クロ口べンジ ル） — 1 一メチル一 4 一 [ { - ( 3 — ト リ フルォロメチルベンゾィ ル） グリ シル} アミ ノメチル] ピベリ ジニゥムのような、 環状アミ ン化 合物の C i〜 C 6アルキル付加体も用いられる。 ここで、 アルキル基と しては、 例えば、 メチル、 エヂル、 n—プロピル、 n —ブチル、 n —べ ンチル、 n—へキシル、 n—ヘプチル、 n—ォクチル、 イソプロピル、 イソプチル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、 t e r t —ペンチル、 2—メチルペンチル、 1 —ェチルプチ ルが好適な具体例として挙げられるが、 特に好ましい例としては、 メチ ル基、 ェチル基などが挙げられる。
また、 アンモニゥム陽イオンの対陰ィオンの好適な具体例としては、 フッ化物、 塩化物、 臭化物、 またはヨウ化物などのハロゲン化物陰ィォ ンを挙げることができる。
本発明においては、 上記式 （ I ) で表される化合物のラセミ体および 可能なすべての光学活性体も用いることができる。
上記式 （ I ) で表される化合物は、 国際公開 W O 9 9 2 5 6 8 6号に 記載されているように、 下記に示すいずれかの一般的な製造法を用いる ことにより合成することができる。
(製造法 1 )
下記式 （Π)
Figure imgf000247_0001
[式中、 R 1, R 2、 R 3、 j 、 k、 m、 および nは、 上記式 （ I ) にお けるそれぞれの定義と同じである。 ]
で表される化合物 1当量と、 下記式 （III)
〇 FT
)
HO-C-(CH2)f (CH2)q— G - Re (III
Rコ
[式中、 R 4、 R 5、 R 6、 G、 p、 および Qは、 上記式 （ I ) における それぞれの定義と同じである。 ]
で表されるカルボン酸、 またはその反応性誘導体の 0. 1〜 1 0当量を 無溶媒下、 または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
上記式 （III) で表されるカルボン酸の 「反応性誘導体」 とは、 例え ば酸ハロゲン化物、 酸無水物、 混合酸無水物などの合成有機化学分野に おいて通常使用される反応性の高いカルボン酸誘導体を意味する。 かかる反応は、 適当量のモレキュラーシーブなどの脱水剤 ； ジシクロ へキシルカルポジイミ ド （D C C) 、 N—ェチルー N ' ― ( 3 —ジメチ ルァミ ノプロピル） カルポジイミ ド （ E D C または W S C ) 、 カルボ ニルジイ ミダゾール （ C D I ) 、 N—ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド （ H〇 S u ) 、 N—ヒ ドロキシベンゾ卜 リ アゾール （ H〇 B t ) 、 ベンゾト リ ァゾールー 1 一ィルォキシ ト リス （ピロ リ ジノール） ホスホニゥム =へ キサフルォロホスフェー ト （P y B O P) 、 2 - ( 1 H—べンゾト リ ア ゾール— 1 一 1イリレ） ー 1， 1 , 3 , 3—テ トラメチルゥロニゥム =へ キサフルォロホスフェー ト （HB TU) 、 2 - ( 1 H—べンゾト リ ァゾ 一ルー 1 一ィル） 一 1 , 1， 3 , 3—テ トラメチルゥロニゥム =テ トラ フルォロボレー ト （T B TU) 、 2— （ 5—ノルボルネン一 2 , 3—ジ カルボキシイ ミ ド） 一 1， 1 , 3 , 3—テ トラメチルゥロニゥム =テ ト ラフルォロボレー ト （TNTU) 、 0— (N—サクシ二ミジル） 一 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルゥロニゥムニテトラフルォロボレ一 ト （T S TU) 、 ブロモ ト リス （ピロ りジノ） ホスホニゥム =へキサフルォロホ スフェー ト （P y B r o P) などの縮合剤 ； 炭酸カ リ ウム、 炭酸カルシ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウムなどの無機塩基、 ト リェチルァミ ン、 ジイソ プロピルェチルァミ ン、 ピリ ジンなどのアミ ン類、 （ピベリ ジノメチ ル） ポリスチレン、 （モルホリ ノメチル） ポリスチレン、 （ジメチルァ ミ ノメチル） ポリスチレン、 ポリ （ 4—ビニルピリ ジン） などの高分子 支持塩基などの塩基を適宜用いることにより、 よ り円滑に進行させるこ とができる。
(製造法 2 )
下記式 （IV)
R1
(CH2)厂 X (IV)
[式中、 R 1, R 2、 および j は、 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定 義と同じであり、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基、 ま たはァリ一ルスルホニルォキシ基を表す。 ]
で表されるアルキル化試薬 1当量と、 下記式 （V) (CH
R
HN (CH2)n-N-C-(CH2)p- (CH •G-Rfc (V)
(CH2) R、 FT
[式中、 R 3、 R4、 R 5、 R 6、 G、 k、 m、 n、 p、 および qは、 上 記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じである。 ]
で表される化合物 0. 1〜 1 on0当量を無溶媒下、 または溶媒存在下に反 応させることによる製造方法。
かか.る反応は、 上記製造法 1 と同様の塩基を適宜用いることにより、 より円滑に進行させることができる。 さ らに、 本製造方法においてヨウ 化カ リ ウム、 ヨウ化ナト リ ウムなどのヨウ化物を共存させることにより 反応を促進できる場合がある。
上記式 （IV) において、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホ二ルォキ シ基、 またはァリールスルホニルォキシ基を表す。 かかるハロゲン原子 としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が好ましく挙げられる。 ァ ルキルスルホニルォキシ基の.好適な具体例としては、 メチルスルホニル ォキシ基、 トリ フルォロメチルスルホニルォキシ基などが挙げられる。 ァリールスルホニルォキシ基の好適な具体例としては、 トシルォキシ基 を挙げることができる。
(製造法 3 )
下記式 （VI)
R1
(CH2)M-CHO (VI)
[式中， R 1および R 2は上記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じ であり、 j は 1または 2を表す。 ] または、 下記式 （VII)
R 1 ― C H 0 [式中、 R 1は上記式 （ I ) における R 1の定義と同じであ り、 j は 0 を表す場合に相当する。 ]
で表されるアルデヒ ド 1 当量と、 上記式 （V) で表される化合物 0. 1 〜 1 0 当量を、 無溶媒下、 または溶媒存在下に反応させることによる製 造方法。
かかる反応は、 一般に還元的ァミノ化反応と呼ばれ、 還元条件として は、 パラジウム、 白金、 ニッケル、 ロジウムなど金属を含む触媒.を用い る接触水素添加反応、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 ト リァセ トキシ水素化ホウ素 ナ ト リ ゥムなどの複合水素化物およびボランを用いる水素化反応、 また は電解還元反応などを用いることができる。
(製造法 4)
下記式 （VIII)
Figure imgf000250_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 7、 j 、 k、 m、 n P、 およ び qは、 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じである
で表される化合物 1当量と、 下記式 （IX)
H 0— A— R 6 (IX) [式中、 R 6は上記式 （ I ) における R 6の定義と同じであり、 Aは力 ルポニル基またはスルホ二ル基を表す。 ] で表されるカルボン酸またはスルホン酸、 またはそれらの反応性誘導体 0. 1 ~ 1 0当量を、 無溶媒下、 または溶媒存在下に反応させることに よる製造方法。
上記式 （IX) で表されるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘導体 とは、 例えば酸ハロゲン化物、 酸無水物， 混合酸無水物などの合成有機 化学分野で一般に使用される反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸 誘導体を意味する。
かかる反応は、 上記製造法 1と同様の脱水剤、 縮合剤、 または塩基を 適宜用いることにより、 より円滑に進行させることができる。
(製造法 5 )
上記式 （VIII) で表される化合物 1当量と、 下記式 （X) ·
Z = C = N = R (X)
[式中、 R 6は上記式 （ I ) における R 6の定義と同じであり、 Zは酸 素原子または硫黄原子を表す。 ]
で表されるイソシァネー トまたはイソチオシァネート 0. 1〜 1 0当量 を、 無溶媒下、 または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
(製造法 6 )
下記式 （XI) (XI)
Figure imgf000251_0001
[式中、 R R R R R m n P、 および Qは 上記式 （ I ) におけるそれぞれの定義と同じであり、 Aはカルボニル基 またはスルホ二ル基を表す。 ] で表される化合物 1 当量と、 下記式 （X I I )
R 6 - N H 2 ( X I I ) [式中、 R 6は上記式 （ I ) における R 6の定義と同じである。 ] で表されるァミ ン 0 . 1 〜 1 0 当量を、 無溶媒下、 または溶媒存在下に 反応させることによる製造方法。
かかる反応は、 上記製造法 1 と同様の脱水剤、 縮合剤、 または塩基を 適宜用いることにより、 より円滑に進行させることができる。
上記製造法 1 〜 6 において、 各反応に供する基質が、 一般に有機合成 化学において各反応条件に.おいて反応するか、 あるいは反応に悪影響を 及ぼすことが考えられる置換基を有する場合には、 その官能基を既知の 適当な保護基で保護して反応に供した後、 既知の方法を用いて脱保護す ることによ り 目的の化合物を得ることができる。
さらに、 本発明の化合物は、 例えばアルキル化反応、 ァシル化反応、 還元反応などの、 一般に有機合成化学において使用される既知の反応を 用いて、 上記製造法 1 〜 6 により製造される化合物の単数または複数の 置換基をさ らに変換することによつても得ることができる。
上記各製造法において、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルムなどのハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭 化水素、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 酢 酸ェチルなどのエステル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 ァセ トニ ト リルなどの非プロ トン性極性溶媒、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール類などが反応に応じ て適宜用いられる。
いずれの製造方法においても、 反応温度は一 7 8 t：〜 + 1 5 0 、 好 ましく は 0 T：〜 1 0 0での範囲である。 反応完了後、 通常の単離、 精製 操作、 すなわち濃縮、 濾過、 抽出、 固相抽出、 再結晶、 クロマ トグラフ ィ一などを行う ことにより、 目的とする上記式 （ I ) で表される環状ァ ミ ン化合物を単離することができる。 また、 それらは通常の方法によ り 薬学的に許容される酸付加体または C ！〜 C 6アルキル付加体に変換す ることができる。
本発明の C C R 5が関与する疾患の治療薬もしくは予防薬の具体的な 対象疾患としては、 H I V (ヒ ト免疫不全ウィルス） の感染に起因する 疾患、 特にエイズ （後天性免疫不全症候群） 、 軟骨破壊または骨破壊を 伴う疾患、 特に慢性関節リ ウマチ、 腎炎もしくは腎症、 特に糸球体腎炎 や間質性腎炎やネフローゼ症候群、 脱髄疾患、 特に多発性硬化症、 臓器 移植後の拒絶反応、 移植片対宿主病 （GVHD) 、 糖尿病、 慢性閉塞性 肺疾患 （C O P D) 、 気管支喘息、 ア ト ピー性皮膚炎、 サルコィ ドーシ ス、 線維症、 粥状動脈硬化症、 乾癬、 または炎症性腸疾患が挙げられる 実施例
本発明を以下、 具体的に実施例に基づいて説明する。 しかしながら、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 以下の実施例にお いて各化合物に付された化合物番号は、 前記 T a b 1 e 1. 1〜 1. 2 2 1において好適な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号 ( C 0 m p d . N o . ) と対応している。
[参考例 1 ] (R) — 1 — (4—クロ口ベンジル） 一 3— [ { N - ( 3 4—ジフルォ口べンゾィル） グリ シル} ァミ ノ ] ピロリジン （化合物番 号 6 9 ) の合成
本発明の化合物は W09 9 2 5 6 8 6記載の製造法により合成したが 例えば化合物番号 1 6 0 6の （R) — 1 一 （4一ク ロ口ベンジル） — 3 一 [ { N - ( 3— （ ト リ フルォロメチルチオ） ベンゾィル） グリ シル} ァミ ノ ] ピロ リ ジンは、 以下のように合成した。
1 ) 3—アミ ノ ー 1 — (4一クロ口ベンジル） ピロリジン ' 二塩酸塩
4—クロ口べンジルクロリ ド （4. 1 5 g、 2 5. 8 mm o 1 ) と j P r 2 N E t ( 6. 6 7 g、 5 1. 6 mm o l ) を 3 - { ( t e r t — ブトキシカルボニル） アミ ノ } ピロ リジン （ 4. 8 1 g、 2 5. 8 mm o 1 ) の D M F溶液 （ 5 0 m L ) に加えた。 反応混合物を 7 0でで 1 5 時間攪拌し、 溶媒を減圧下に除去した。 再結晶 （CH3 C N、 5 0 m L ) により 目的とする 3— { ( t e r t —ブトキシカルボニル） アミ ノ } — 1 一 （ 4—ク ロ口ベンジル） ピロ リ ジン （ 6. 4 3 g、 8 0 %) を黄白色固体として得た。
^ - NM R (C D C 1 3, 3 0 0 MH z ) δ 1.37 (s, 9 H) ,
1.5— 1.7 (br, 1 H) , 2. 1-2.4 (m, 2 H) , 2.5-2.7 (m, 2 H) ,
2.83 (br, 1 H) , 3.57 (s, 2 H) , 4. 1-4.3 (br, 1 H) ,
4.9-5. 1 (br, 1 H) , 7. 15-7.35 (br, 4 H) ；
純度は R P L C / M Sで求めた （ 9 8 %) ； E S I /M S m/ e 3 1 1 . 0 (M + + H、 C 1 6 H 2 4 C 1 202)
3 - { ( t e r t —ブトキシカルボニル） アミノ } — 1 — ( 4 —クロ 口ベンジル） ピロリ ジン （ 6. 3 8 g、 2 0. 5 mm o l ) の C H 30 H ( 8 0 m L ) 溶液に 1 M H C 1 — E t 2〇 （ l O O m L ) を加え、 2 5 で 1 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下に除去し、 固体を得、 再結晶
( C H 3 O H ： C H 3 C N = 1 ： 2、 1 3 0 m L ) で精製することによ り、 3 —ァミ ノ一 1 一 （ 4 —クロ口ベンジル） ピロ リジン · 二塩酸塩
( 4. 9 3 9 g、 8 5 %) を白色粉末として得た。
1 H - N M R ( d 6— D M S O, 3 0 0 MH ζ ) δ 3. 15 (br 1 H)
3.3-3.75 (br-m, 4 H) , 3.9 (br, 1 H) , 4.05 (br, 1 H) ,
4.44 (br, 1 H) , 4.54 (br, 1 H) , 7.5-7.7 (m, 4 H) ,
8.45 (br, 1 H), 8.60 (br, 1 H) ; '
純度は R P L C ZM Sで求めた （> 9 9 %) ； E S I /M S m . e 2 1 1 . 0 (M+ + H、 C ! ! H ! 6 C 1 N 2 )
光学活性 （R) — 3 —ァミノ— 1 — ( 4 一クロ口ベンジル） ピロリ ジ ン ' 二塩酸塩と （ S ) — 3 —アミ ノー 1 — ( 4 一ク ロ口ベンジル） ピロ ジジン · 二塩酸塩を、 それぞれ対応する原料を用いて上記の方法により 合成した。 生成物は、 上記ラセミ体と同じ 1 H— NMRを示した。
2 ) — ( R ) _— 3 —— { ( N— t _e r— t —ブトキシカルボニル） グリ シル } ァミ ノ - ( 4 一クロ口ベンジル） ピロ リ ジン
( R ) 一 3 —ァミノ— 1 一 （ 4一クロ口ベンジル） ピロリ ジン ' 二塩 酸塩 （ 4. 5 4 g , 1 6. O mm o l ) 、 2 M N a OH溶液 （ 8 0 m L ) 、 および酢酸ェチル （ 8 0 m L ) の混合物を攪拌し、 有機層を分離 し、 水層を酢酸ェチル （ 8 0 mL X 2 ) で抽出した。 有機層をあわせて 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濾過、 濃縮することにより遊離の （R) — 3—ァミ ノ 一 1 一 （4—クロ口ベンジル） ピロ リ ジン （ 3. 3 5 g、 9 9 ) を得た。
(R) 一 3—ァミ ノ 一 1 — (4一クロ口ベンジル） ピロリ ジン （ 3. 3 5 g、 1 6 mm 0 1 ) の CH2 C 1 2 ( 8 0 m L ) 溶液に、 E t 3N ( 2. 5 mL、 1 7. 6 mm o l ) 、 N— t e r t —ブトキシカルボ二 ルグリ シン （ 2. 7 9 g、 1 6. 0 mm o 1 ) E D C I ( 3. 0 7 g 1 6. 0 mm o 1 ) および HO B t ( 1 2. 1 6 g、 1 6 mm o 1 ) を 加えた。 反応混合物を 2 5でで 1 6時間攪拌した後、 2 M N a OH溶 液 （ 8 0 mL) を加えた。 有機層を分離し、 水層をジクロロメタンで抽 出した （ 1 0 0 mL X 3 ) 。 有機層をあわせて水 （ 1 O '0 mL X 2 ) と 食塩水 （ 1 0 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥、 濾過、 濃 縮した。 カラムクロマ トグラフィー （S i 〇 2、 酢酸ェチル） により、 目的とする （R) — 3— { N - ( t e r t —ブトキシカルボニル） ダリ シル } ァミノ一 1 一 （4—クロ口ベンジル） ピロリ ジン （ 5. 4 0 g、 9 2 %) を得た。
3 ) (R) — 1 一 （ 4—クロ口ベンジル） 一 3— （グリ シルァミ ノ） ピ 口リジンの合成
(R) - 3 - { N - ( t e r t —ブトキシカルボニル） グリ シル } ァ ミノ一 1 — (4—クロ口ベンジル） ピロリジン （ 5. 3 9 g、 1 4. 7 mmo l ) のメタノール （ 6 0 mL) 溶液に、 4M HC 1 ジォキサン ( 3 8 mL) 溶液を加えた。 この溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応混 合物を濃縮し、 2M N a 0 H溶液 （ 8 0 m L ) を加えた。 混合液をジ クロロメタン （ 8 0 mL X 3 ) で抽出し、 抽出液をあわせて無水硫酸ナ ト リゥムで乾燥、 濃縮した。 カラムクロマ トグラフィー （S i 02、 A c O E t : E t; 〇H : E t 3N= 9 0 : 5 : 5 ) によ り、 （R) — 3— (グリ シルァミノ） 一 1 — ( 4—クロ口ベンジル） ピロリ ジン （ 3. 3 7 4 g、 8 6 %) を得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3. 2 7 0 MH z ) δ
1.77 (dd, J = 1.3 および 6.9 Hz, 1 H) , 2.20— 3.39 (m, 2 H) , 2.53 (dd, J = 3.3および 9.6 Hz, 1 H) ,
2.62 (dd, J = 6.6および 9.6 Hz, 1 H) , 2.78-2.87 (m, 1 H) , 3.31 (s, 2 H) , 3. 57 (s, 2 H) , 4.38-4.53 (br, 1 H) ,
7. 18-7.32 (m, 4 H) , 7.39 (br, s, 1 H)
4 ) (R) - 1 - (4一クロ口ベンジル） 一 3— [ { N - ( 3— (ト リ フルォロメチルチオ） ベンゾィル） グリ シル} ァミ ノ ] ピロリジン （化 合物番号 1 6 0 6 )
3— ( ト リ フルォロメチルチオ） 安息香酸 （ 0. 0 6 0 mm o l ) 、 ( R) — 1 一 （ 4—クロ口ベンジル） 一 3— (グリ シルァミノ） ピロリ ジン （ 0. 0 5 0 m m 0 1 ) 、 ジイソプロピルカルポジイミ ド （ 0. 0 6 0 mm o l ) 、 HO B t ( 0. 0 6 0 mm o 1 ) , t e r t —ブタノ ール （ 0. 1 5 mL) 、 クロ口ホルム （ 1. 3 5 mL) の混合物を室温 で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を V a r i a n™ S C Xカラムに 添加後、 メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 ( 1 2 m L ) 、 メタノール ( 1 2 mL) で順に洗净した後、 4 M アンモニアのメタノール溶液 ( 5 m L ) で溶出し、 濃縮することにより、 （R) — 1— (4—クロ口 ベンジル） 一 3— [ { N - ( 3— (ト リ フルォロメチルチオ） ベンゾィ ル） グリ シル } ァミ ノ ] ピロ リ ジン （化合物番号 1 6 0 6 ) を得た （ 1 7. 0 m g、 7 2 %) ： 純度は R P L C ZM Sで求めた （ 9 7 %) ； E S I /M S m/ e 4 7 2. 0 (M+ + H、 C 2 1H2 1 C 1 F 3N3 o 2 s)
[実施例 1 ] [1 2 5 I ] 標識 M I P— 1 ι3の C C R 5発現細胞膜画分へ の結合に対する化合物の阻害能の測定
ポリスチレン製 9 6ゥエルプレー トに、 被験化合物をアツセィバッフ ァー （ 5 0 mM HE P E S、 p H 7. 4、 5 m M M g C l 2、 1 m M C a C l 2、 0. 2 % B S A) で希釈した溶液 2 0 i L、 [ 1 2 5 I ] 標識 M I P— 1 /3 (NEN Life Science Products, Inc. ) を 0. 1 〜 0. 5 n Mになるようにアツセィバッファ一で希釈した溶液 2 5 L ヒ ト C C R 5を発現ざせた C H〇細胞膜画分を懸濁させた懸濁液 1 5 5 IX L (膜画分 4 gを含む） をおのおの添加し （最終反応溶液量 2 0 0 u D , 2分間撹拌後、 2 7でで 6 0分間イ ンキュベー ト した。
反応終了後、 反応液を F i 1 t e r m a t e (パッカー ド社製） を用 いて濾過し、 フィルターをあらかじめ冷した洗浄バッファー （ 1 0 mM HE P E S、 p H 7. 4、 0. 5 M N a C 1 ) 2 5 0 /i Lで 9回洗 浄した。 液体シンチレ一夕一を 1ゥエルあたり 5 0 Lずつ加え、 放射 活性を.トップカウン ト N X T (パッカー ド社製） で測定した。
被験化合物の代わりにヒ ト M I P— 1 α 0. 2 を添加したとき のカウン トを非特異的結合として差し引き、 被験化合物を何も添加しな いときのカウン トを 1 0 0 %としてヒ ト M I P— 1 /3の C C R 5発現細 胞膜画分への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。 阻害率 （％) = { 1 — （A— B) / (C— B) } X 1 0 0
(A ： 被験化合物添加時のカウント、 B ： 非標識ヒ ト M I P— 1 ο;添加 時のカウン 卜、 C : [ 1 2 5 I ] 標識ヒ ト M I P— 1 i3のみ添加したとき のカウン卜）
本発明の環状アミ ン誘導体の阻害能を測定したところ、 例えば下記の 化合物は、 I O Mの濃度おいて、 それぞれ 2 0 ~ 5 0 %、 5 0 %〜 8 0 %、 および > 8 0 %の阻害能を示した。
1 0 Mの濃度において 2 0 %〜 5 0 %の阻害.能を示した化合物 ： 化合物番号 1 3 2、 1 9 8、 4 9 0、 5 1 6、 5 2 1、 5 2 8、 5 2 9 6 0 1、 6 1 6、 6 2 2、 6 2 7、 6 4 2、 6 8 4、 8 4 7、 8 4 9、 8 5 0、 8 5 7、 8 6 7、 8 7 4、 8 9 9、 9 0 2、 1 0 0 2、 1 0 0 3、 1 0 5 7、 1 0 8 3、 1 1 8 9、 1 2 4 5、 1 2 4 7、 1 4 7 2、 1 6 0 6、 1 8 5 9、 1 9 9 8、 2 0 9 3、 2 0 9 5、 2 0 9 7、 2 1 3 4
1 0 Mの濃度において 5 0 %〜 8 0 %の阻害能を示した化合物 ： 化合物番号 4 6 1、 5 0 5、 6 6 8、 6 7 9、 7 8 2、 1 0 4 2、 1 0 7 3、 1 1 1 4、 1 5 5 9、 1 5 8 3、 1 6 0 9、 1 7 0 3、 1 7 1 8 1 7 8 3、 1 8 3 3、 1 8 3 6、 1 8 5 5、 1 9 1 7、 2 1 5 7、 2 1 8 9、 2 2 5 1
1 0 Mの濃度において〉 8 0 %の阻害能を示した化合物 ： 化合物番号 1 7 0 9、 1 8 3 7、 1 9 1 0、 1 9 1 9、 2 1 7 9、 2 2 3 5、 2 2 4 1
[実施例 2 ] H I V - 1 の細胞への感染に対する化合物の阻害能の測定 H I V— 1 の細胞への感染に対する化合物の阻害能は、 C D 4 と C C R 5 を同時に発現している細胞、 あるいはヒ ト末梢血単核球を用いて文 献記載の方法に準じて実施した （例えば、 Mack, M. et al. , J. Exp. Med. , 1998, 187, 1215; Baba, M. et al. , Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698など参照） 。 [実施例 3 ] 錠剤の製造
本発明で用いる化合物の錠剤は例えば下記処方により製造した。
本発明で用いる化合物 3 0 m g
ラク トース 8 7 m g
デンプン 3 0 m g
ステアリ ン酸マグネシウム 3 m g
[実施例 4 ] 注射剤の製造
本発明で用いる化合物の注射用溶液は例えば下記の処方により製造し た。
本発明で用いる化合物の塩酸塩 3 0 m g.
食塩 9 0 0 m g
注射用蒸留水 1 0 0 mL 産業上の利用可能性
本発明で用いられる環状アミ ン化合物、 その薬学的に許容される酸付 加体、 またはその薬学的に許容される C i C eアルキル付加体は、 C C R 5拮抗剤であり、 C C R 5の生体内リガン ドの標的細胞に対する作 用を抑制する作用を吉する。 したがって、 これらの化合物を有効成分と して含有する薬剤は、 C C R 5が関与する疾患の治療薬もしくは予防薬 となる。
このような疾患としては、 慢性関節リ ウマチ、 腎炎 （腎症） 、 多発性 硬化症、 臓器移植後の拒絶反応、 移植片対宿主病 （GVHD) 、 糖尿病 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D) 、 気管支喘息、 ア ト ピー性皮膚炎、 サル コィ ドーシス、 線維症、 粥状動脈硬化症、 乾癬、 および炎症性腸疾患な ど、 単球ノマクロファージ、 T細胞などの組織への浸潤、 活性化が病気 の進行、 維持に主要な役割を演じている疾患が挙げられる。
また、 本発明の薬剤は、 C C R 5拮抗作用に基づく H I V— 1の宿主 細胞への感染を阻害する作用により、 エイズなどの H I V感染に起因す る疾患の治療薬および または治療薬としても有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式
Figure imgf000260_0001
[式中、 R 1はフエニル基、 C 3〜 C 8シク ロアルキル基、 またはへテロ 原子として酸素原子、 硫黄原子、 および または窒素原子を 1〜 3個有 する芳香族複素環基を表し、 上記 R 1におけるフエニル基ま.たは芳香族 複素環基は、 ベンゼン環、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子 および /"または窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮 合環を形成していてもよく、 さ らに上記 R 1におけるフエニル基、 C 3 〜C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任意個の ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 C i C sアルキル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、
C 6アルケニル基、 C i C sアルコキシ基、 C i C sアルキルチ ォ基、 C 3〜C 5アルキレン基、 C 2〜 C 4アルキレンォキシ基、 C i .C 3アルキレンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエ二ルチオ基 ベンジル基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィルァミノ基、 C 2〜C 7アル カノィル基、 C 2〜 C 7アルコキカルボニル基、 c 2〜c 7アルカノィル ォキシ基、 C 2〜C 7アルカノィルァミ ノ基、 C 2〜C 7 N—アルキル力 ルバモイル基、 C 4 ~ C 9 N—シクロアルキル力ルバモイル基、 C i〜 C 6アルキルスルホニル基、 C 3〜C 8 (アルコキシカルボニル） メチル 基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 ピペリ ジソカルボニル基、 モルホリ ノカルボニル基、 1 — ピロ リ ジニル.力ルポ二ル基、 式 ： — N H ( C = 0) 0—で表される 2価基、 式 ： — NH ( C = S ) 0—で表される 2価 基、 アミ ノ基、 モノ （C i C eアルキル） アミ ノ基、 またはジ （C i C 6アルキル） ァミ ノ基で置換されていてもよく 、 これらのフエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基 は、 さらに任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 ト リ フル ォロメチル基、 C i〜C 6アルキル基、 または C i C eアルコキシ基に よって置換されていてもよい。
R2は、 水素原子、 C i C eアルキル基、 C 2〜C 7アルコキシカルボ ニル基、 ヒ ドロキシ基、 またはフエ二ル基を表し、 R 2における C i〜 C 6アルキル基またはフエニル基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキ シ基、 C i C eアルキル基、 または C i〜C 6アルコキシ基によって置 換されていてもよい。 ただし、 j = 0のときは、 R 2はヒ ドロキシ基で はない。
j は 0 ~ 2の整数を表す。 '
kは 0〜 2の整数を表す。
mは 2〜 4の整数を表す。
nは 0または 1を表す。
R3は、 水素原子、 または （それぞれ同一または異なった任意個のハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C i C eアルキル基、 もしく は C i C e アルコキシ基によって置換されていてもよい 1 または 2個のフエニル 基） によって置換されていてもよい C t C eアルキル基を表す。
R4および R 5は、 同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 フエニル基、 または Cェ〜 C 6アルキル基を表し、 R 4および R 5におけ る C i〜 C 6アルキル基は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 シ ァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 グァニジノ基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 C 1~C 6アルコキシ基、 Cェ〜 C 6アルキルチオ基、 （任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C i C eアルキル基、 C C eアルコキシ基、 もしく はベンジルォキ シ基によって置換されていてもよいフエニル基） 、 フエノキシ基、 ベン ジルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニル基、 C 2〜C 7アルカノィル 基、 C 2〜 C 7アルコキシカルボニル基、 C 2〜C 7アルカノィルォキシ 基、 C 2〜C 7アルカノィルァミノ基、 C 2〜C 7 N—アルキルカルバモ ィル基、 C 1〜C 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 モノ （C i〜C 6 アルキル） アミ ノ基、 ジ （ C i〜 C 6アルキル） アミノ基、 または （へ テロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/または窒素原子を 1〜 3 個有する芳香族複素環基またはそのベンゼン環との縮合により形成され る縮合環） によ り置換されていてもよく 、 あるいは、 R 4および R S いっ しょになって 3〜 6員環状炭化水素を形成していてもよい。
pは 0または 1を表す。
qは 0または 1を表す。
Gは、 一 C O—、 一 S 02—、 一 C O—〇一、 — N R 7— C O—、 - C O— N R 7—、 — NH— C O - NH -、 一 NH - C S - NH -、 一 N R 7— S〇 2—、 — S〇 2— N R 7—、 一 NH— C O— O—、 または一 O — C〇— NH—で表される基を表す。 ここで、 R 7は、 水素原子または C i〜 C 6アルキル基を表すか、 あるいは R 7は R 5といつ しょになって C 2〜C 5アルキレン基を形成していてもよい。
R 6は、 フエニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 C 3〜C 6シクロア ルケニル基、 ベンジル基、 またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子, および/または窒素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基を表し、 上記 R 6におけるフエニル基、 ベンジル基、 または芳香族複素環基は、 ベン ゼン環またはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 および/または窒 素原子を 1〜 3個有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成してい てもよく、 さらに上記 R 6におけるフエニル基、 〇 3〜 8シクロアルキ ル基、 C 3〜C 6シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環は、 任意個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニトロ基、 チオシアナ ト基、 カルボキシル基、 力ルバモイル 基、 ト リ フルォロメチル基、 C r C eアルキル基、 C 3〜C 8シクロア ルキル基、 C 2〜C 6アルケニル基、 C i C eアルコキシ基、 C 3~C 8 シクロアルキルォキシ基、 C i〜 C 6アルキルチオ基、 C i C sアルキ レンジォキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 フエニルァミ ノ基、 ベン ジル基、 ベンゾィル基、 フエニルスルフィニル基、 フエニルスルホニル 基、 3 _フエニルウレイ ド基、 C 2〜 C 7アルカノィル基、 C 2〜C 77 ルコキシカルボニル基、 C 2〜 C 7アルカノィルォキシ基、 C 2〜C 77 ルカノィルァミ ノ基、 C 2〜C 7 N—アルキル力ルバモイル基、 C i〜 C 6アルキルスルホニル基、 フエ二ルカルバモイル基、 N， N—ジ （C 26 i C eアルキル） スルファモイル基、 アミ ノ基、 モノ （C t C eアル キル） アミ ノ基、 ジ （C i C eアルキル） アミ ノ基、 ベンジルァミ ノ 基、 C 2〜C 7 (アルコキシカルボニル） アミ ノ基、 C i C e (アルキ ルスルホニル） アミ ノ基、 またはビス （ C i ~ C 6アルキルスルホ二 ル） アミ ノ基により置換されていてもよく、 これらのフエニル基、 C 3 ~C 8シクロアルキル基、 C 3〜 C 8シクロアルケニル基、 ベンジル基、 芳香族複素環基、 または縮合環の置換基は、 さらに任意個のハロゲン原 子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ト リ フルォロメチル基、 〜C 6アルキル基、 C i C eアルコキシ基、 C 〜 C 6アルキルチオ基、 モノ （C i C eアルキル） アミ ノ基、 またはジ （C i C eアルキル） アミノ基によって置換されていてもよい。 ]
で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加体、 またはその薬学 的に許容される C i C eアルキル付加体を有効成分とする、 C C R 5 拮抗作用を有する薬剤。
2. 上記式 （ I ) において k = 1かつ m= 2である請求の範囲第 1項 記載の C C R 5拮抗作用を有する薬剤。
3. 上記式 （ I ) において k = 0かつ m= 3である請求の範囲第 1項 記載の C C R 5拮抗作用を有する薬剤。
4. 上記式 （ I ) において k = 1かつ m= 3である請求の範囲第 1項 記載の C C R 5拮抗作用を有する薬剤。
5. 上記式 （ I ) において k = 2かつ m= 2である請求の範囲第 1項 記載の C C R 5拮抗作用を有する薬剤。
6. 上記式 （ I ) において k = lかつ m= 4である請求の範囲第 1項 記載の C C R 5拮抗作用を有する薬剤。
7. 上記式 （ I ) で表される化合物、 その薬学的に許容される酸付加 体、 またはその薬学的に許容される C i ~ C 6アルキル付加体を有効成 分とする、 C C R 5が関与する疾患の治療薬もしくは予防薬。
8 . C C R 5が関与する疾患がヒ ト免疫不全ウィルスの感染に起因す る疾患である請求の範囲第 7項記載の治療薬もしくは予防薬。
9 . ヒ ト免疫不全ウィルスの感染に起因する疾患が後天性免疫不全症 候群である請求の範囲第 8項記載の治療薬もしく は予防薬。 1 0 。 C C R 5が関与する疾患が、 軟骨破壊または骨破壊を伴う疾患 である請求の範囲第 7項記載の治療薬もしくは予防薬。
1 1 . 軟骨破壊または骨破壊を伴う疾患が慢性関節リ ウマチである請 求の範囲第 1 0項記載の治療薬もしく は予防薬。
1 2 . C C R 5が関与する疾患が、 腎炎もしくは腎症である請求の範 囲第 7項記載の治療薬もしく は予防薬。
1 3 . 腎炎もしくは腎症が、 糸球体腎炎、 間質性腎炎、 またはネフ口 ーゼ症候群である請求の範囲第 1 2項記載の治療薬もしくは予防薬。
1 4 . C C R 5が関与する疾患が脱髄疾患である請求の範囲第 7項記 載の治療薬もしくは予防薬。 1 5 . 脱髄疾患が多発性硬化症である請求の範囲第 1 4項記載の治療 薬もしぐは予防薬。
1 6 . C C R 5が関与する疾患が臓器移植後の拒絶反応である請求の 範囲第 7項記載の治療薬もしくは予防薬。
1 7 . C C R 5が関与する疾患が移植片対宿主病である請求の範囲第 7項記載の治療薬もしくは予防薬。
1 8. C C R 5が関与する疾患が糖尿病である請求の範囲第 7項記載 の治療薬もしく は予防薬。
1 9. C C R 5が関与する疾患が、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支喘息、 ア トピー性皮膚炎、 サルコイ ドーシス、 線維症、 粥状動脈硬化症、 乾癬 または炎症性腸疾患である請求の範囲第 7項記載の治療薬もしくは予防
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