JP4176148B2 - ジアリールアルキル環状ジアミン誘導体およびその治療薬としての使用 - Google Patents
ジアリールアルキル環状ジアミン誘導体およびその治療薬としての使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、新規なジアリールアルキル環状ジアミン誘導体に関する。
本発明はまた、血中モノサイト、リンパ球等の組織への浸潤が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じている粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎などの疾病の治療薬および/または予防薬として有用な、ケモカインレセプター拮抗剤に関する。
背景技術
ケモカイン(Chemokines)は、リンパ組織や炎症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、分子量が6〜15Kdで、4個のシステインを有し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症/免疫制御因子の総称である。ケモカインは4個のシステインの配置の共通性及び対応する遺伝子が存在する染色体の違いにより2種のサブファミリー、すなわちCXCケモカイン、及びCCケモカインに分類される。例えばインターロイキン−8などはCXCケモカインにあたり、MIP−1α/β(Macrophage Inflammatory Protein-1 α/βの略称)、MCP−1(Monocyte Chemotactic Protein-1の略称)、RANTES(Regulated on activation,normal T-cell expressed and secreted cytokineの略称)などがCCケモカインにあたる。また、そのいずれにも属さないケモカインとしてLymphotactinが知られている。かかるケモカインは細胞遊走惹起活性およびインテグリン等の細胞接着因子の発現増強作用、さらには細胞接着の増強作用等を有しており、炎症組織等の病変部位への白血球等の接着・浸潤過程を担う必須の蛋白性因子と考えられている(例えば、Michiel,D.Biotechnology 1993,11,739、Oppenheim,J.J.et al.Annual Review of Immunology 1991,9,617-648、Schall,T.J.Cytokine 1991,3,165-183、Springer,T.A.Cell 1994,76,301-314、Furie,M.B.American Journal of Pathology 1995,146,1287-1301、Kelner,G.S.et al.Science 1994,266,1395-1399など参照)。
例えば、MIP−1αは、モノサイト、リンパ球等に対して細胞遊走活性、細胞内カルシウムイオン濃度の一過性の上昇、接着分子であるインテグリンの発現増強、脱顆粒を惹起し、また骨髄幹細胞に対しては増殖抑制作用を示すことなどが知られているケモカインである。(例えば、Wolpe,S.D.et al.Journal of Experimental Medicine 1988,167,570-581、Wolpe,S.D.et al.Faseb Journal 1989,3,2565-2573、Taub,D.D.et al.Science 1993,260,355-358、Schall,T.J.et al.Journal of Experimental Medicine 1993,1821-1825、Neote,K.et al.Cell 1993,72,415-425、Vaddi,K.et al.The Journal of Immunology 1994,153,4721-4732などを参照)。
MIP−1αの生体内での作用あるいは疾病との関連性として、ウサギにおいて発熱性物質であること(Davatelis,G.et al.Science 1989,243,1066-1068などを参照)、マウスの足蹠にMIP−1αを投与すると好中球、単核球浸潤等の炎症性反応を惹起すること(Alam,R.et al.The Journal of Immunology 1994,152,1298-1303などを参照)、MIP−1αに対する中和抗体が肉芽腫、多発性硬化症および突発性肺線維症の病態モデル動物において発症抑制効果あるいは治療効果を認めたこと(Lukacs,N.W.et al.Journal of Experimental Medicine 1993,177,1551-1559、Kaprus,W.J.et al.The Journal of Immunology 1995,155,5003-5010、Smith,R.E.et al.The Journal of Immunology 1994,153,4704,4712などを参照)、MIP−1α遺伝子欠損マウスにおいてコクサッキーウイルス感染惹起心筋炎が抑制されていること(Cook,D.N.et al.Science 1995,269,1583-1585などを参照)などが報告されており、MIP−1αは、種々の白血球サブタイプの局所への集積またそれに伴う炎症性疾患等の発症、進展、維持に深く関与していることが明らかになってきた。
また、例えば、MCP−1(別称MCAF(Macrophage Chemotactic and Activating Factorの略称)またはJE)は、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種々の刺激に応じ産生されるケモカインであり、モノサイト、メモリーT細胞、ナチュラルキラー細胞等に対し細胞遊走活性および細胞接着増強作用を有し、さらには好塩基球からのヒスタミン放出因子としての作用を有している(例えば、Rollins,B.J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,3738-3742、Matsushima,K.et al.Journal of Experimental Medicine 1989,169,1485-1490、Yoshimura,T.et al.Fevs Letters 1989,244,487-493、Rollins,B.J.et al.Blood 1991,78,1112-1116、Carr,M.W.et al.Proc.natl.Acad.Sci.USA 1994,91,3652-3656、Jiang,Y.et al.American Journal of Physiology 1994,267,C1112-C1118、Allavena,P.et al.European Journal of Immunology 1994,24,3233-3236、Alam,R.et al.The Journal of Clinical Investigation 1992,89,723-728など参照)。
また、モノサイト・マクロファージ及び/またはT細胞等の集積が病変の発症・進展に深く関与していると考えられる粥状動脈硬化症、血管形成術等における血管内膜障害後に発生する血管再狭窄、慢性リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺繊維症、喘息、乾せん等の疾病(例えば、Firestein,G.S.et al.Arthritis and Rheumatism 1990,33,768-773、Nikolic-peterson,d.j.et al.Kidney International 1994,45,enlarged ed.45,S79-S82、Thomas,P.D.et al.American Review of Respiratory Disease 1987,135,747-760、Ross,R.Nature 1993,362,801-809、Cooper,K.D.et al.The Journal of Investigative Dermatology 1994,102,128-137、Sousa,A.R.et al.American Journal of Respiratory Cell And Molecular Biology 1994など参照)において、病巣部におけるMCP−1の顕著な発現が報告されている。さらには、抗MCP−1抗体による遅延型過敏症、腎炎等の発症抑制効果が報告されている(例えば、Rand,M.L.et al.American Journal of Pathology 1996,148,855-846、Wada,t.et al.Faseb Journal,1996,10,1418-1425など参照)。
以上のことより、MIP−1α、MCP−1等のケモカインは、モノサイト、リンパ球等が病変の進展に深く関わっていると想定されうる粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎等の疾病において、病変部位へモノサイト、リンパ球を集積させ、またそれらの細胞を活性化することにより、これらの病変の発症、進展、維持に深く関わっていることが強く示唆されている。
したがって、かかるケモカインの標的細胞への作用を阻害する薬剤は、例えば粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎等の疾病の治療薬および/または予防薬として有用であることが期待される。
一方、かかるケモカインに対する特異的レセプターに関しても、その遺伝子のクローニングが進み、種々の白血球上に存在するG蛋白共役型の7回膜貫通型レセプターであることが明らかとなった(例えば、Holmes,W.E.et al.Science 1991,253,1278-1280、Murphy,P.M.et al.Science 1991,253,1280-1283、Neote,K.et al.Cell 1993,72,415-425、Charo,I.F.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91,2752-2756、Yamagami,S.et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,202,1156-1162、Combadiere,C.et al.The Journal of Biological Chemistry 1995,270,16491-16494、Power,C.A.et al.The Journal of Biological Chemistry 1995,270,19495-19500、Samson,M.et al.Biochemistry 1996,35,3362-3367、Murphy,P.M.Annual Review of Immunology 1994,12,593-633など参照)。従って、これらのレセプターへのMIP−1αおよび/またはMCP−1等のケモカインの結合を阻害する化合物、すなわちケモカインレセプター拮抗剤が、MIP−1αおよび/またはMCP−1等のケモカインの標的細胞への作用を阻害する薬剤として有用なことが期待できるが、かかる作用を有する薬剤は知られていない。
一方、ジアリールアルキル基を有する環状ジアミン誘導体は、ムスカリンレセプター拮抗作用を有すること(JP09-020758,kokai)、substance abuse disordersの治療薬となる可能性のあること(WO9320821)、P-glycoproteinを抑制することにより制ガン剤の効果を増強させる作用を有すること(JP03-101662,Kokai;EP363212)、カルシウム拮抗作用を有すること((a)DE3831993、(b)WO9013539、(c)JP63-280081,Kokai;EP289227、(d)JP62-167762,Kokai;DE3600390)、中枢神経系に作用しhypermotilityを阻害する活性を有すること(WO8807528)、抗攻撃、抗精神病、抗鬱、鎮痛作用を有すること(JP57-500828,Kokai)、coronary vasodilating activityを有すること(JP51-098281,Kokai)、抗脂血作用、血流増加作用を有すること(JP49-093379,Kokai;EP42366)、coronary vasodilating activity and antireserpine activityを有すること(Aritomi,J.et al.Yakugaku Zasshi 1971,91,972-979)、抗セロトニン作用、抗ヒスタミン作用を有すること(JP45-031193,Kokoku)、central nervous system depressant activityを有すること(Vadodaria,D.J.et al.J.Med.Chem.1969,12,860-865)などが知られている。しかしこれらの化合物は本発明による新規化合物とは異なるものであり、また、これらの化合物が標的細胞への結合を阻害する活性を有することは知られていない。
発明の開示
従って、本発明の目的は、MCP−1および/またはMIP−1αのようなケモカインの標的細胞上のレセプターへの結合を阻害する活性を有する低分子薬剤を提供することである。
本発明の他の目的は、標的細胞上のレセプターへのMCP−1および/またはMIP−1αのようなケモカインの結合および/または標的細胞での作用を阻害する方法を確立することである。
本発明の他の目的は、MCP−1および/またはMIP−1αのようなケモカインの標的細胞上のレセプターへの結合が原因の一つである疾患の治療法を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容し得る酸付加体が、ケモカインMCP−1および/またはMIP−1αの標的細胞上のレセプターの結合を阻害する優れた活性を有することを知見して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式[I]で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体である(発明1)。
[式中、R1およびR2は、同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または(酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子)を含む芳香族複素環基(かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C8アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基:−NR5R6(R5、R6は同一または異なり、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC2〜C6アルケニル基を表す。))、あるいはフェニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環と縮合環を形成していてもよく(この場合において、フェニル基、芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、C 1〜C6アルコキシ基、または、C2〜C7アルカノイルオキシ基を表し、
R 7は、同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、無置換または水酸基で置換されたフェニルスルホニル基、1−ピロリルスルホニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基、または式:−CONR8R9(R8、R9は同一または異なり、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。)で置換されてもよいフェニル基を表し、
mは、0〜3の整数を表す。)
さらに本発明は、下記式[II]で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体を有効成分として含有する、ケモカインの標的細胞上のレセプターへの結合および/またはケモカインの標的細胞への作用を阻害するための薬学的組成物である(発明2)。
[式中、R1およびR2は同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または(酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子)を含む芳香族複素環基(かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C8アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基:−NR5R6(R5、R6は同一または異なり、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC2〜C6アルケニル基を表す。))、あるいはフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環と縮合環を形成していてもよく(この場合において、フェニル基、または芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、
R3は水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1〜C6アルコキシ基、またはC2〜C7アルカノイルオキシ基を表し、
jは0〜3の整数を表し、
kは2または3を表し、
R4は以下の1)ないし6)で表される基を表す。
1)式:−A1−R7
(式中、R7は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、(無置換または水酸基、1−ピロリルスルホニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基のいずれかで置換されたフェニルスルホニル基)、または式:−CONR8R9(R8、R9は同一または異なり、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。)で置換されてもよいフェニル基を表し、
A1は式−(CH2)m−、または式−(CH2)p−G−(CH2)q−で表される基を表し、ここでGはG1またはG2を表し、このうちG1は−O−、−CO−、−SO2−、−CO−O−、−CONH−、−NHCO−、−NHCONH−、または−NH−SO2−を表し、G2は−(C=NH)NH−SO2−、−CO−NH−NH−CO−、−CO−NH−NH−CO−NR10−、−CO−NH−CH2−CO−、−CO−NH−NH−SO2−、または−CO−N(CH2−CO−OCH3)−NH−CO−を表し、R10は水素原子またはフェニル基を表し、mは0〜3の整数を表し、pは1〜3の整数を表し、qは0または1を表す。)
2)式:−A2−R11
(式中、A2は−CO−または−SO2−を表し、
R11は、
a)同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、式−CH2−NR12R13で表される基、または下記式で表される基、で置換されていてもよいフェニル基、
b)同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されてもよい、ヘテロ原子として1ないし3個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、またはそれらの組み合わせを有する芳香族単環複素環基、または
c)式:−CH2−NR15R16で表される基を表す。
ここで、R12、R13、R14、およびR15は同一または異なって水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、R16は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を表す。)
3)式:−(CH2)n−R17
(式中、R17は可能である場合、任意の位置で同一または異なる一つ以上のハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基により置換されていてもよい、水素原子、シアノ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C1〜C6アルキニル基、C3〜C6シクロアルキル基、C3〜C7アルケノイル基、−(CHOH)CH2OR18、−CO−NH−NH−CO−OR19、
ここで、nは1〜4の整数を表し、R18はC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を表し、R19はC1〜C6アルキル基を表す。
のいずれかを表す。)
4) −(CH2)r−A3−R20
(式中、rは0〜3の整数を表し、A3は単結合、−CO−、−CO−NH−NH−CO−、−CO−NH−NH−CO−NH−、−CO−NH−CH2−CO−、−CO−NH−NH−SO2−、−(CHOH)−CH2−、または−(CHOH)−CH2OCH2−を表し、R20は一つ以上の同一または異なるハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、またはピロリル基で置換されていてもよく、またはベンゼン環と縮合して縮合環を作っていてもよい(酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基)を表す。)
5) −CH2−CO−NR21R22
(式中、R21は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、R22は水素原子、C1〜C6アルキル基、
を表すか、あるいはR21とR22はそれらが結合している窒素原子とともに、ひとつの酸素原子や硫黄原子、あるいはもうひとつの窒素原子をさらに含んでいてもよい4〜7員環の飽和複素環を形成してもよい。(ここで、sは0または1を表し、tは0〜2の整数を表し、R23は水素原子、水酸基、フェニル基、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基を表し、R24は水素原子または(水酸基で置換されていてもよいフェニル基)を表し、R25は水素原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチオ基、3−インドリル基、または(水酸基で置換されていてもよいフェニル基)を表し、R26は水酸基、アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、またはフェニルアルキルオキシ基を表す。))
6)水素原子、C1〜C6アルカノイル基、またはC2〜C7アルコキシカルボニル基
発明の好適な実施形態
(1) 発明1について
上記式[I]において、R1およびR2は同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または(酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子)を含む芳香族複素環基(かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C8アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基:−NR5R6(R5、R6は同一または異なり、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC2〜C6アルケニル基を表す。))、あるいはフェニル基または芳香族複素環基はベンゼン環と縮合環を形成していてもよく(この場合において、フェニル基、芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されていてもよい。)
かかる無置換の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル基等であり、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル基である。
R1、R2のフェニル基または複素環基の置換基としてのハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
C1〜C8アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル等の直鎖または分岐状のC1〜C8アルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、およびイソプロピル基を挙げることができる。C1〜C6アルコキシ基とは、前述のC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分とオキシ基より構成され、特に、メトキシ、エトキシ基等が好ましい。C1〜C6ヒドロキシアルキル基とは、前述のC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分が任意の位置で水酸基により置換されたものであり、特に、例えばヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル等が好ましい。C2〜C7アルコキシカルボニル基とは、前述のC1〜C6アルキル基とカルボニル基とからなり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基が好ましい。C2〜C7アルカノイルアミノ基とは、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、イソブチリルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ、2−メチルブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、4−メチルペンタノイルアミノ、3,3−ジメチルブタノイルアミノ、5−メチルヘキサノイルアミノ基等の直鎖または分岐状のアルカノイルアミノ基を意味し、好ましくはアセチルアミノ基である。ベンゼン環との縮合により生成する縮合環とは、フェニル基のベンゼン環または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基との可能な位置における縮合によるもので、好ましくは、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾール基である。
R5、R6は同一または異なり、水素原子、C1〜C6アルキル、基またはC2〜C6アルケニル基を表す。かかるR1、R2としてのフェニル基または芳香族複素環基の置換基であるC1〜C6アルキル基は、前述のC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものを挙げることができる。C2〜C6アルケニル基とは、例えばビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、4−メチル−3−ペンテニル基等のような直鎖または分岐状のアルケニル基をいい、好ましくはアリル、2−ブテニル、3−ブテニル基を挙げることができる。
さらに、R1、R2としてのフェニル基または芳香族複素環基やベンゼン環との縮合環は、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基から独立に選ばれた置換基で置換されていてもよい。かかるハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基は前述のものと同様のものが挙げられ、好適な例も同様である。
R3は水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1〜C6アルコキシ基、またはC2〜C7アルカノイルオキシ基を表す。かかるC1〜C6アルコキシは、R1、R2としてのフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様に定義され、好ましい例も同様である。C2〜C7アルカノイルオキシ基とは、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、イソブチリルオキシ、3−メチルブタノイルオキシ、2−メチルブタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、4−メチルペンタノイルオキシ、3,3−ジメチルブタノイルオキシ、5−メチルヘキサノイルオキシ基等の直鎖または分岐状のアルカノイルオキシ基を意味し、好ましくはアセチルオキシ基である。R3の特に好ましい例としては、水素原子、水酸基である。
上記式[I]において、jは0〜3の整数を表す。ただし、R3が水素原子を表す場合、jは0ではない。特に、jとしては2であることが好ましい。
上記式[I]において、kは2または3を表す。kが3であるホモピペラジン誘導体が特に好ましい。
上記式[I]において、R4は以下のいずれかの式で示される基を表す。
1) −A1−R7
2) −A2−R11
3) −(CH2)n−R17
4) −(CH2)r−A3−R20
5) −CH2−CO−NR21R22
ここで、−CO−はカルボニル基を表す。特にR4としては−A1−R7および−(CH2)r−A3−R20が好ましい。
R7は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、無置換または水酸基で置換されたフェニルスルホニル基、1−ピロリルスルホニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基、または式:−CONR8R9(R8、R9は同一または異なり、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。)で置換されてもよいフェニル基を表す。ただし、R3が水素原子を表す場合、R7におけるフェニル基の置換基は水酸基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基のいずれでもなく;R3が水素原子であり、kが2である場合は、R7は無置換のフェニル基でなく;R3がシアノ基である場合、R7は無置換またはハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基のいずれかで置換されたフェニル基ではない。
R7のフェニル基の置換基であるハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイルアミノ基は、R1、R2におけるフェニル基または芳香族複素環基の置換基について前述したものと同じであり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。C2〜C7アルカノイル基はアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、イソブチリル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、ピバロイル、4−メチルペンタノイル、3,3−ジメチルブタノイル、5−メチルヘキサノイル基等の直鎖または分岐状のアルカノイル基を意味し、アセチル基が好ましい。C1〜C6アルキルスルホニル基は、前述のC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分とスルホニル基より構成され、特にメチルスルホニル基が好ましい。フェニルスルホニル基は任意の位置で水酸基が置換していてもよい。C1〜C6ヒドロキシアルキルスルホニル基は前述のC1〜C6ヒドロキシアルキル基とスルホニル基とからなり、(2−ヒドロキシエチル)スルホニル基が好ましい。R8、R9は同一または異なり、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。かかるR8、R9のC1〜C6アルキル基としても、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものがあげられる。
A1は式−(CH2)m−、または式−(CH2)p−G−(CH2)q−で表される基を表し、ここでGはG1またはG2を表し、このうちG1は−O−、−CO−、−SO2−、−CO−O−、−CONH−、−NHCO−、−NHCONH−、または−NH−SO2−を表し、G2は−(C=NH)NH−SO2−、−CO−NH−NH−CO−、−CO−NH−NH−CO−NR10−、−CO−NH−CH2−CO−、−CO−NH−NH−SO2−、または−CO−N(CH2−CO−OCH3)−NH−CO−を表し、R10は水素原子またはフェニル基を表し、mは0〜3の整数を表し、pは1〜3の整数を表し、qは0または1を表す。しかしながら、R3が水素原子を表す場合
G1は−O−でも−CO−でもなく;R3が水素原子を表し、kが2である場合、mは0ではな−(CH2)p−CO−NH−NH−CO−(CH2)q−い。A1としては−(CH2)m−が挙げられ、なかでもmが1であるものが好ましい。また、−(CH2)p−CO−NH−NH−CO−(CH2)q−、−(CH2)p−CO−NH−CH2−CO−(CH2)q−が好ましく、特にpが1であるものが好ましい。
A2は−CO−(カルボニル基)または−SO2−(スルホニル基)を表す。
R11は、
a)同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、式−CH2−NR12R13で表される基、または下記式で表される基、で置換されていてもよいフェニル基、
b)同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されてもよい、ヘテロ原子として1ないし3個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、またはそれらの組み合わせを有する芳香族単環複素環基、または
c)式:−CH2−NR15R16で表される基を表す。
ただし、R3が水素原子を表す場合には、R11がフェニル基である場合の置換基はC1〜C6アルコキシ基ではなく;R3が水素原子を表し、かつkが2を表わす場合には、R11は置換または無置換のフェニル基ではない。ここで、置換基としてのハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基は、前記R1およびR2の置換基におけるそれぞれの定義と同じであり、その好適な具体例も同じ例が挙げられる。
R11における芳香族単環複素環基の置換基を有さない場合の具体例としては、R1およびR2における芳香族複素環基の置換基を有さない場合と同じ具体例を挙げることができ、その好適な具体例としては、ピリジル基が挙げられる。
R12、R13、R14、およびR15は同一または異なって水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。かかるC1〜C6アルキル基としても、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。
R16は同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基を表す。かかるハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基についても、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。かかるフェニルアルキル基は、フェニル基とC1〜C6アルキル基とからなり、特にベンジル基が好ましい。
R17は可能である場合、任意の位置で同一または異なる一つ以上のハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基により置換されていてもよい、水素原子、シアノ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C3〜C7アルカノイル基、−(CHOH)CH2OR18、−CO−NH−NH−CO−OR19、
のいずれかを表す。
しかしながら、R3が水素原子である場合、R17は水素原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基のいずれでもない。R17はアルキレン基−(CH2)−の可能ないずれの位置に結合していてもよい。C2〜C7アルコキシカルボニル基およびC1〜C6ヒドロキシアルキル基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。C1〜C6アルキニル基はエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、4−ペンチニル、5−ヘキシニル、1−モチル−4−ペンチニル基等の直鎖または分岐状のアルキニル基をいい、例えばエチニル、1−プロピニル基が好ましい。C3〜C6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の環状アルキル基を意味する。C3〜C7アルカノイル基は、プロペノイル、2−メチルプロペノイル、2−ブテノイル、3−ブテノイル、2−メチル−3−ペンテノイル、3−メチル−2−ブテノイル、2−ペンテノイル、4−ペンテノイル、2−メチル−2−ペンテノイル、2,2−ジメチル−4−ペンテノイル、2−ヘキセノイル、3−ヘキセノイル、6−ヘプテノイル基等の直鎖または分岐状のアルケノイル基を意味し、なかでも2−メチルプロペノイル基が好ましい。
R17の置換基としてのハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。
R18はC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、またはC2〜C6アルキニル基を表す。かかるC1〜C6アルキル基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。C2〜C6アルケニル基は、R5およびR6の置換基として前述したC2〜C6アルケニル基と同様であり、アリル、2−ブテニル、および3−ブテニル基を好ましいもとのして挙げることができる。C2〜C6アルキニル基は、R17の置換基として前述したC2〜C6アルキニル基と同様であり、2−プロピニルおよび3−ブチニル基を好ましいものとして挙げることができる。
R19はC1〜C6アルキル基を表す。かかるC1〜C6アルキル基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。
nは1〜4の整数である。特に、1および2が好ましい。
A3は単結合、−CO−、−CO−NH−NH−CO−、−CO−NH−NH−CO−NH−、−CO−NH−CH2−CO−、−CO−NH−NH−SO2−、−(CHOH)−CH2−、または−(CHOH)−CH2OCH2−を表す。しかし、R3が水素原子である場合には、A3は単結合ではない。ここで、−CO−はカルボニル基を、−SO2−はスルホニル基を表す。A3は好ましくは、単結合または−CO−NH−NH−CO−である。
R20は一つ以上の同一または異なるハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、またはピロール基で置換されていてもよく、またはベンゼン環と縮合して縮合環を作っていてもよい(酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基)を表す。R20における芳香族単環複素環基の置換基を有さない場合の具体例としては、R1およびR2における芳香族複素環基の置換基を有さない場合と同じ具体例を挙げることができ、その好適な具体例としては、ピリジル基、イソオキサゾリル基が挙げられる。
R20の置換基としてのハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基としては、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。R20において、ベンゼン環との縮合により生成した縮合環についても、R1およびR2の場合と同様の具体例が挙げられ、好ましい例も同様である。
rは0〜3の整数である。しかし、R3が水素原子である場合、rは0ではない。
R21は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、R22は水素原子、C1〜C6アルキル基、
を表すか、あるいはR21とR22はそれらが結合している窒素原子とともに、ひとつの酸素原子や硫黄原子、あるいはもうひとつの窒素原子をさらに含んでいてもよい4〜7員環の飽和複素環を形成してもよい。かかるR21およびR22のC1〜C6アルキル基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したC1〜C8アルキル基のうちのC1〜C6アルキル基の部分と同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。R21およびR22および窒素で形成される飽和複素環には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンなどが挙げられ、その好適な具体例としてはピペリジン、モルホリン、チアモルホリンが挙げられる。
sは0または1を表し、tは0〜2の整数を表す。
R23は水素原子、水酸基、フェニル基、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基を表す。かかるR23のC1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。
R24は水素原子または(水酸基で置換されていてもよいフェニル基)を表す。かかるフェニル基は任意の位置で水酸基に置換されていてもよい。
R25は水素原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチオ基、または3−インドリル基、水酸基で置換されていてもよいフェニル基を表す。かかるR25のC2〜C7アルコキシカルボニル基およびC1〜C6アルキル基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。R25のC1〜C6アルキルチオ基は、チオ基と、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したC1〜C8アルキル基のうち、C1〜C6アルキル基の部分とからなり、好ましいものとしてはメチルチオ基が挙げられる。
R26は水酸基、アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、またはフェニルアルキルオキシ基を表す。かかるR26のC1〜C6アルコキシ基は、R1、R2のフェニル基または芳香族複素環基の置換基として前述したものと同一であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。フェニルアルキルオキシ基は、フェニル基、C1〜C6アルキレン基、およびオキシ基とからなり、特に好ましくは弁じるオキシ基である。
(2) 発明2について
上記式[II]におけるR1、R2、R3、j、およびkは、上記式[I]におけるそれぞれの定義と同様であり、好ましい例としても同様のものが挙げられる。上記式[II]におけるR4は、上記式[I]における定義と同様であり、好ましい例としても同様のものが挙げられるが、さらに上記式[II]におけるR4は、水素原子、C1〜C6アルカノイル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基も含む。しかしながら、上記式[II]においては、上記式[I]におけるR3が水素原子である場合や、R3が水素原子でありkが2である場合や、R3がシアノ基である場合の限定を含まない。
上記式[II]で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体および/または希釈剤とともに医薬組成物等とすることによって、本発明のMCP−1および/またはMIP−1α拮抗剤とすることができる。すなわち、上記式[II]で表される環状ジアミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内等非経口的に投与することができる。
経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することができる。
丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって成形することができる。液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール類などを用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成形される。
皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの油脂類;ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油;ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成形される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の座剤が用いられる。
本発明の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり1〜500mg/日である。
(3) 発明1および発明2における共通事項
上記式[I]または上記式[II]で表される化合物の好適な具体例として、次の表1.1〜表1.25に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。
本発明においては、環状ジアミン誘導体の酸付加体も用いられる。かかる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
本発明においては、上記式[I]または[II]で表される環状ジアミン誘導体は、ラセミ体および可能なすべての光学活性体も用いることができる。
上記式[I]および[II]で表される化合物は、下記のいずれかの一般的な製造法を用いることにより合成することができる。
(製造法1)
下記式[III]
[式中、R1、R2、R3、j、およびkは、上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じである。]で表される環状ジアミン誘導体1当量と、下記式[IV]
X1−R4 [IV]
[式中、R4は上記式[I]または[II]におけるR4の定義と同じあり、X1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。ただし、R4は式:−A2−R11(式中、A2およびR11は上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じである。)で表される基ではない。]で表される化合物0.1〜10当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させること、または下記式[V]
[式中、R4およびkは、上記式[I]または[II]におけるそれぞれのの定義と同じである。]で表される環状ジアミン誘導体1当量と、下記式[VI]
[式中、R1、R2、R3、およびjは、上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じであり、X1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。]で表される化合物0.1〜10当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
かかる反応は、塩基を共存させることにより円滑に進行させることができる。この塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を用いることができる。
さらに、本製造方法において、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物を共存させることにより、反応を促進できる場合がある。
上記式[IV]および[VI]におけるX1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。かかるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく挙げられる。アルキルスルホニルオキシ基の好適な具体例としては、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。アリールスルホニルオキシ基の好適な具体例としては、トシルオキシ基を挙げることができる。
(製造法2)
上記式[III]で表される環状ジアミン誘導体1当量と、下記式[VII]
HO−A2−R11 [VII]
[式中、R11およびA2は上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じある。]で表されるカルボン酸またはスルホン酸、あるいはそれらの反応性誘導体0.1〜10当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
上記式[VII]におけるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、エステルなど、有機合成化学において通常用いられる反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸誘導体を意味する。エステルを用いる場合には、例えば、トリエチルアルミニウムなどにより、上記式[III]で表される環状ジアミン誘導体を活性化することにより、反応を円滑に進行させることができる。
かかる反応はモレキュラーシーブなどの脱水剤、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤、または上記製造法1と同様の塩基などを適宜用いることにより円滑に進行させることができる。
(製造法3)
上記式[III]で表される環状ジアミン誘導体1当量と、下記式[VIII]
R27−(CH2)z−CHO [VIII]
[式中、R27は上記式[I]または[II]におけるR7、R17、またはR20のうちのいずれかを表し、zは0〜3の整数を表す。]で表されるアルデヒド0.1〜10当量を無溶媒下、または溶媒中で、還元条件下に反応させること、または上記式[V]で表される化合物1当量と、下記式[IX]
[式中、R1、R2、R3、およびjは、上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じである。]で表されるアルデヒド0.1〜10当量を無溶媒下、または溶媒中で、還元条件下に反応させることによる製造方法。
かかる反応は、一般に還元的アミノ化反応と呼ばれる反応であり、その還元条件としては、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム等の金属を含有する触媒を用いた接触水素添加、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの複合水素化物、ボラン、または電解還元などを用いることができる。
(製造法4)
下記式[X]
[式中、j、k、およびR4は、上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じであり、R28はC1〜C6アルキル基を表す。]で表される環状ジアミン誘導体1当量、または下記式[XI]
[式中、R1、j、k、およびR4は、上記式[I]または[II]におけるそれぞれの定義と同じである。]で表される環状ジアミン誘導体1当量と、下記式[XII]
R29−M [XII]
[式中、R29は上記式[I]または[II]におけるR1およびR2の定義と同じあり、Mは金属原子、または、そのハロゲン化物または錯体を表す。]で表される有機金属試薬0.1〜10当量を溶媒存在下に反応させることによる製造方法。
かかる製造法に用いる有機金属試薬は、例えば、Grignard試薬(M=MgX2)、有機リチウム試薬(M=Li)、有機セリウム試薬(M=CeX2 2)などの、一般に有機合成化学においてエステルおよび/またはケトンに求核反応を起こし得ることが知られている有機金属試薬を適宜選択し、使用することができる(X2はハロゲン原子を表す)。これら有機金属試薬は相当するハロゲン化物などから、既知の方法により調製することができる。ハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物が好ましく挙げられる。
上記製造法1〜4において、各反応に供する基質が、一般に有機合成化学において各反応条件下で反応するか、あるいは反応に悪影響を及ぼすことが考えられる置換基を有する場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護して反応に供した後、従来既知の方法を用いて脱保護することにより、目的の化合物を得ることができる。
上記各製造法において、反応溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類などが、反応に応じて適宜用いられる。
いずれの製造法においても、反応温度は−78〜+150℃、好ましくは0℃から100℃の範囲である。反応終了後、通常の単離、精製操作、すなわち抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うことにより、目的とする上記式[I]または[II]で表される環状ジアミン誘導体を単離することができる。また、それらは通常の方法により薬学的に許容される酸付加体に変換することができる。
産業上の利用可能性
本発明の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体を含有してなるケモカインレセプター拮抗剤は、MIP−1αおよび/またはMCP−1等のケモカインの標的細胞への作用を阻害することから、血中モノサイト、リンパ球等の組織への浸潤が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じている粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎などの疾病の治療薬および/または予防薬として有用である。
実施例
以下実施例により本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は、実施例に記載されてる化合物に限定されるものではない。以下の実施例中の化合物No.は、前述のTable1.1から1.18に好適な具体例として列挙されている化合物に付されている番号を表す。
実施例1
1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−(4−ニトロベンジル)ホモピペラジン(化合物No.23)の合成
ホモピペラジン120mg、ホモピペラジン二塩酸塩206mg、エタノール3mLの混合物を70℃に加熱して溶液とした。ヨウ化ナトリウム375mg、3,3−ジフェニルプロピルメタンスルホナート287mgを順に加えて、70℃で14時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンを得た。
得られた1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンをアセトニトリル3mLに溶解し、4−ニトロベンジルブロミド213mg、炭酸カリウム144mgを加えた。70℃で14時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、標記化合物255mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.23(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.73-1.82(m,2H),2.16-2.25(m,2H),2.40-2.46(m,2H),2.64-2.71(m,8H),3.71(s,2H),4.01(t,J=7.6Hz,1H),7.13-7.19(m,2H),7.19-7.31(m,8H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),8.16(d,J=8.6Hz,2H)
実施例2
1−ベンジル−4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(化合物No.15)の合成
ホモピペラジン101mg、ホモピペラジン二塩酸塩175mg、エタノール3mLの混合物を70℃に加熱して溶液とした。ベンジルクロリド0.115mLを加えて70℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより1−ベンジルホモピペラジンを得た。
得られたベンジルホモピペラジンをエタノール3mLに溶解し、3,3−ジフェニルプロピルメタンスルホナート296mg、炭酸カリウム136mgを加えた。70℃で15時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、標記化合物135mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.15(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.71-1.81(m,2H),2.16-2.25(m,2H),2.39-2.45(m,2H),2.64-2.73(m,8H),3.62(s,2H),4.01(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.34(m,15H)
実施例3
1−ベンゾイル−4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(化合物No.199)の合成
ホモピペラジン126mg、ホモピペラジン二塩酸塩218mg、エタノール3mLの混合物を70℃に加熱して溶液とした。ヨウ化ナトリウム378mg、3,3−ジフェニルプロピルメタンスルホナート289mgを順に加えて70℃で15時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンを得た。
得られた1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンをジクロロメタン3mLに溶解し、トリエチルアミン107mg、塩化ベンゾイル140mgを加えた。室温で6時間攪拌した後、2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=4:6)により精製し、標記化合物249mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.199(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.69-1.79(m,1H),1.90-1.99(m,1H),2.12-2.28(m,2H),2.35-2.48(m,2H),2.54-2.61(m,2H),2.64-2.69(m,1H),2.75-2.80(m,1H),3.39-3.46(m,2H),3.73-3.78(m,2H),3.96-4.06(m,1H),7.13-7.31(m,10H),7.35-7.39(m,5H)
実施例4
1−[4−(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル]−4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(化合物No.202)の合成
実施例1と同様の方法により、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンを得た。得られた1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンをアルゴン雰囲気下、トルエン3mLに溶解し、15%トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液0.65mLを加えた。室温で15分間攪拌した後、4−(ジメチルアミノメチル)安息香酸メチル187mgを加え、60℃で22時間攪拌した。室温まで冷却後、2N塩酸を加えて撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール=6:4)により精製し、標記化合物234mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.202(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.65-1.80(m,1H),1.89-2.01(m,1H),2.12-2.29(m,2H),2.24(s,6H),2.35-2.48(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.60-2.70(m,1H),2.74-2.79(m,1H),3.40-3.48(m,2H),3.43(s,2H),3.32-3.77(m,2H),3.96-4.06(m,1H),7.16-7.52(m,14H)
実施例5
1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−(2−キノリルメチル)ホモピペラジン(化合物No.237)の合成
実施例1と同様の方法により、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンを得た。得られた1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンをエタノール3mLに溶解し、2−クロロメチルキノリン塩酸塩228mg、炭酸カリウム141mgを加え、70℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール=95:5)により精製し、標記化合物109mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.237(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.76-1.86(m,2H),2.18-2.27(m,2H),2.42-2.49(m,2H),2.68-2.82(m,8H),3.96(s,2H),4.02(t,J=7.6Hz,1H),7.12-7.31(m,10H),7.50(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H)
実施例6
1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−(7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン−4−イルメチル)ホモピペラジン(化合物No.206)の合成
4−(ブロモメチル)−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン270mgを用い、実施例5と同様の方法で標記化合物303mgを得た。ただし、反応溶媒としてエタノール/クロロホルムを用いた。さらに実施例5と同様の方法により標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.206(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.75-1.85(m,2H),2.16-2.25(m,2H),2.39-2.45(m,2H),2.62-2.79(m,8H),3.72(s,2H),3.87(s,3H),4.02(t,J=7.6Hz,1H),6.36(s,1H),6.80-6.85(m,2H),7.12-7.31(m,10H),7.75(d,J=9.6Hz,1H)
実施例7
1−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)−4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(化合物No.207)の合成
2−(クロロメチル)ベンゾイミダゾール165mgを用い、実施例5と同様の方法で標記化合物91mgを得た。ただし、反応を促進する目的でヨウ化ナトリウム16mgを加えた。さらに実施例5と同様の方法により標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.207(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.70-1.82(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.43-2.50(m,2H),2.65-2.73(m,4H),2.76-2.81(m,4H),3.96(s,2H),3.99(t,J=7.6Hz,1H),7.14-7.31(m,14H),7.60-7.85(m,1H)
実施例8
1−(2,2−ジフェニルエチル)−4−[(4−メチルスルホニル)ベンジル]ホモピペラジン(化合物No.6)の合成
ホモピペラジン120mg、ホモピペラジン二塩酸塩216mg、エタノール3mLの混合物を70℃に加熱して溶液とした。ヨウ化ナトリウム383mg、4−(メチルスルホニル)ベンジルブロミド250mgを順に加えて70℃で14時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去し、2N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、酢酸エチル20mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより1−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]ホモピペラジン176mgを得た。
得られた1−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]ホモピペラジンをジクロロメタン5mLに溶解し、ジフェニルアセトアルデヒド223mg、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム217mgを加えた。室温で16時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加え、酢酸エチル30mL×2で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水30mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、標記化合物173mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.6(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.64-1.77(m,2H),2.51-2.64(m,4H),2.67-2.83(m,4H),3.04(S,3H),3.15(d,J=7.6Hz,2H),3.61(s,2H),4.14(t,J=7.6Hz,1H),7.13-7.35(m,10H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.84(d,J=8.2Hz,2H)
実施例9
1−(3,3−ジフェニル−3−ヒドロキシプロピル)−4−(4−クロロベンジル)ホモピペラジン(化合物No.107)の合成
3−[4−(4−クロロベンジル)ホモピペラジニル]プロピオン酸メチル54mgのエーテル10mL溶液に、窒素雰囲気下で、1M フェニルマグネシウムブロミド4mLを加えた。室温で30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル50mLで抽出した。抽出液を飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール=9:1)により精製し、標記化合物65mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.107(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.77-1.86(m,2H),2.36-2.40(m,2H),2.54-2.71(m,10H),3.58(s,2H),7.15-7.20(m,2H),7.26-7.26? 7.32(m,8H),7.44-7.48(m,4H)
実施例10
1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−(4−カルバモイルベンジル)ホモピペラジン(化合物No.55)の合成
化合物No.30 175mgのt−ブチルアルコール20mL溶液に砕いた水酸化カリウム570mgを加え、環流下、2.5時間環流した。室温まで冷却した後、水50mL、酢酸エチル100mLを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル50mLで抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール=4:1)により精製し、標記化合物91mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.50(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):0.86-0.91(m,1H),1.23-1.28(m,2H),1.73-1.82(m,2H),2.18-2.26(m,2H),2.42-2.47(m,2H),2.65-2.73(m,6H),3.67(s,2H),5.6-6.2(brs,2H),7.13-7.30(m,10H),7.41(d,2H,J=8.25Hz),7.75(d,2H,J=8.25Hz)
実施例11
1−(3,3−ジフリル−3−ヒドロキシプロピル)−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.129)の合成
フラン3mLと1.63M n−ブチルリチウム2mLを用いてTHF5mL中で調製したフリルリチウムの溶液に、3−[4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジニル]プロピオン酸メチル99mgのTHF10mL溶液を0℃で滴下した。0℃で一時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLを加え、酢酸エチル50mL×2で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、標記化合物62mgを得た。
化合物No.129の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.80-1.89(m,2H),2.32-2.36(m,2H),2.56-2.60(m,2H),2.74-2.78(m,2H),2.66-2.70(m,6H),3.05(s,3H),3.70(s,2H),6.30? 6.34(m,4H),7.36-7.37(m,2H),7.55(d,2H,J=8.25Hz),7.86(d,2H,J=8.25Hz)
実施例12
1−{3,3−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.119)の合成
3−[4−(4−クロロベンジル)ホモピペラジニル]プロピオン酸メチル120mgの無水THF2.0mL溶液に、窒素雰囲気下で、p−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルマグネシウムブロミド1.5mmolのTHF2.0mL溶液を加えた。室温で30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル20mL×3で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、標記化合物のシリル保護体33mgを得た。得られた油状物をTHF3mLに溶解し、1M ふっ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液0.8mLを加えた。室温で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル20mL×3で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、標記化合物5mgを得た。
化合物No.119の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.81-1.94(m,2H),2.35(broad s,3H),2.55-2.82(m,10H),3.08(s,3H),3.70(s,2H),6.67(d,J=8.6Hz,4H),7.14(d,J=8.9Hz,4H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H)
実施例13
1−{3−ヒドロキシ−3−(1−メチル−2−ピロリル)−3−フェニルプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.136)の合成
3−[4−(4−クロロベンジル)ホモピペラジニル]プロピオン酸メチル121mgの無水THF1.0mL溶液を、1−メチル−2−ピロリルセリウム ジクロリド1.5mmolのTHF6mL溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で加えた。−78℃で3時間撹拌した後、水20mLを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチル30mL×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)により精製し、標記化合物7mgを得た。
化合物No.136の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.16(m,5H),6.48-6.47(m,1H),6.22-6.20(m,1H),6.06-6.04(m,1H),3.72(s,2H),3.26(s,3H),3.06(s,3H),2.87-2.39(m,11H),2.05-1.83(m,3H)
実施例14
1−{3,3−ビス(1−メチル−2−ピロリル)−3−ヒドロキシプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.127)の合成
1−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}−4−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)ホモピペラジン160mgの無水THF2.0mL溶液を、1−メチル−2−ピロリルセリウムジクロリド0.8mmolのTHF3mL溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で加えた。−78℃で3時間撹拌した後、水20mLを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチル30mL×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:3→酢酸エチル)により精製し、標記化合物18mgを得た。
化合物No.127の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),6.50-6.48(m,2H),6.24-6.22(m,2H),6.03-6.00(m,2H),3.71(s,2H),3.21(s,6H),3.05(s,3H),2.8-2.62(m,10H),2.36-2.32(m,2H),1.88-1.83(m,2H)
実施例15
1−{3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−3−(m−ヒドロキシフェニル)プロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.138)の合成
1−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}−4−{3−オキソ−3−(3−tert−ブチルジメチルシリルフェニル)プロピル}ホモピペラジン263mgの無水THF1.0mL溶液に、3,5−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド2.5mmolのTHF3mL溶液を、窒素雰囲気下、0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル40mL×2で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)により精製し、標記化合物のシリル保護体11mgを得た。得られた油状物をTHF5mLに溶解し、1M ふっ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液0.07mLを加えた。室温で30分間撹拌した後、水20mLを加え、酢酸エチル30mL×3で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、標記化合物11mgを得た。
化合物No.138の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.02-6.93(m,4H),6.70-6.58(m,1H),3.68(s,2H),3.06(s,3H),2.72-2.60(m,10H),2.33-2.28(m,2H),1.85-1.76(m,2H)
実施例16
1−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.42)の合成
1−{3−(4−メトキシフェニル)−3−フェニルプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン33mgのジクロロメタン5.0mL溶液を、窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、3臭化ホウ素0.022mLを加えた。ゆっくりと室温まで上昇させながら3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加え、酢酸エチル50mL×2で抽出した。抽出液をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール=9:1)により精製し、標記化合物12mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
化合物No.42(遊離塩基)の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.75-1.8(m,2H),2.15-2.3(m,2H),2.4-2.9(m,10H),3.04(s,3H),3.68(s,2H),3.82(t,J=7.5Hz,1H),6.59(d,J=8.6Hz,2H),7.1-7.3(m,5H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.86(d,J=8.2Hz,2H)
実施例17
1−{3−ヒドロキシ−3−(3−メチルアミノフェニル)−3−フェニルプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.146)の合成
化合物No.143 34mgのアセトニトリル1.2mLと水0.3mLの溶液に、14mgのRhCl(PPh3)3を加え、混合物を100℃で2日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、アセトニトリルを留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により9.0mgの標記化合物を得た。
化合物No.146の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):1.79-1.91(m,2H),2.34-2,41(m,2H),2.55-2.75(m,11H),2.80(s,3H),3.05(s,3H),3.70(s,2H),5.40(broad s,1H),6.39-6.44(m,1H),6.70-6.80(m,2H),7.05-7.20(m,2H),7.21-7.31(m,3H),7.41-7.48(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H)
実施例18
1−{3−(3−アセチルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル}−4−{4−(メチルスルホニル)ベンジル}ホモピペラジン(化合物No.162)の合成
化合物No.159 352mgのジクロロメタン5mLの溶液に、190μLのトリエチルアミンと130μLの無水酢酸を加え、室温で2時間攪拌した。3mlの水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮しカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール=7:3)により精製し、224mgの標記化合物を白色固体として得た。
化合物No.162の1H NMR(CDCl3,270MHz) δ(ppm):7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.57-7.45(m,5H),7.22-7.16(m,6H),3.70(s,2H),3.05(s,3H),2.73-2.60(m,10H),2.40-2.37(m,2H),1.88-1.81(m,2H)
実施例19〜151
本発明の化合物を、実施例1、2、3、4、5、6、7、9、11、12、14、15、または16の方法に準じ、それぞれの対応する反応剤を使用して合成した。1H NMRデータ、合成法を表2に示す。
実施例152〜162のための1−(3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンの一般的アルキル化法
0.12mmolの1−(3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンの0.5mLアセトニトニル溶液はアルキル化剤(0.10mmol)、炭酸カリウム(0.15mmol)で処理し、反応液を50℃で5時間加熱した。ポリスチレンに結合したベンジルイソシアネートレジン(0.65mmol/g,0.05mmol)と、0.5mLのジクロロメタンを加え、混合液を室温で1時間攪拌した。これを濾過し、ジクロロメタン0.5mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去し、N,N−ジアルキル化体を得た。
実施例152 上記一般的アルキル化法により化合物No.174(65mg)を得た。
ESI/MS m/e 493.0(M++H,C29H36N2O3S)
実施例153 上記一般的アルキル化法により化合物No.175(51mg)を得た。
ESI/MS m/e 507.5(M++H,C30H38N2O3S)
実施例154 上記一般的アルキル化法により化合物No.176(48mg)を得た。
ESI/MS m/e 507.5(M++H,C30H38N2O3S)
実施例155 上記一般的アルキル化法により化合物No.177(51mg)を得た。
ESI/MS m/e 521.5(M++H,C31H40N2O3S)
実施例156 上記一般的アルキル化法により化合物No.178(56mg)を得た。
ESI/MS m/e 54105(M++H,C32H36N2O3S)
実施例157 上記一般的アルキル化法により化合物No.179(41mg)を得た。
ESI/MS m/e 479.0(M++1,C28H34N2O3S)
実施例158 上記一般的アルキル化法により化合物No.180(42mg)を得た。
ESI/MS m/e 493.0(M++1,C29H36N2O3S)
実施例159 上記一般的アルキル化法により化合物No.181(42mg)を得た。
ESI/MS m/e 507.5(M++1,C30H38N2O3S)
実施例160 上記一般的アルキル化法により化合物No.182(53mg)を得た。
ESI/MS m/e 507.5(M++1,C30H38N2O3S)
実施例161 上記一般的アルキル化法により化合物No.183(40mg)を得た。
ESI/MS m/e 521.5(M++1,C40H36N2O3S)
実施例162 上記一般的アルキル化法により化合物No.184(52mg)を得た。
ESI/MS m/e 541.5(M++1,C33H36N2O3S)
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンの調製
ホモピペラジン(2.9g,28.9mmol)とホモピペラジンジヒドロクロリド(5.0g,28.9mmol)のエタノール溶液を70℃で2時間加熱することで、モノヒドロクロリド塩(2.5当量)の均一な溶液を得た。反応液に3,3−ジフェニルプロピルメタンスルホン酸(6.7g,23.1mmol,1当量)とヨウ化ナトリウム(8.65g,57.7mmol,2.5当量)を加え、16時間加熱還流した。反応液を25℃に冷却し、溶媒を減圧留去した。粗生成物は2N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)とで分液した。水層は酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い(1×100mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、4×20cm,10%メタノール,5%トリエチルアミン-ジクロロメタン)によりモノアルキル化体を得た(6.44g,理論値6.79gの95%)。
実施例163〜194のための1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンの一般的アルキル化法
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(132mg,0.449mmol)の溶液はアルキル化剤(0.492mmol,1.1当量)およびトリエチルアミン(75mL,0.54mmol,1.2当量)で処理し、反応液は70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、クロマトグラフィー(シルカゲル、2×20cm,20%メタノール−酢酸エチル)によりN,N−ジアルキル化体を得た(10−95%)。
クロマトグラフィー
HPLCは次の方法で実施した。
1.方法A.とB.
方法A.Micra Analyticl カラム(4.6mm×3.3cm)
方法B.Monitor C18カラム(50mm×4.6mm)
方法A.とB.のための緩衝液
緩衝液A:0.05%TFA水溶液
緩衝液B:0.035%TFAの10%水/アセトニトリル溶液
グラジエント1(10−11分)
1%緩衝液Bを0.5分
1〜31%緩衝液Bを5分
31〜51%緩衝液Bを2分
51%緩衝液Bを0.5分
1%緩衝液Bを維持
グラジエント2(4分)
10%緩衝液Bを0.5分
61%緩衝液Bを1.8分
91%緩衝液Bを1.5分
91%緩衝液Bを0.8分
91〜10%緩衝液Bを0.4分
10%緩衝液Bを維持
2.方法C
カラム
C18カラム4.6mm
グラジエント
1%緩衝液Bを3分
1〜61%緩衝液Bを20分
61%緩衝液Bを4分
61〜1%緩衝液Bを1分
1%緩衝液Bを5分−維持
実施例163
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(151.7mg,0.513mmol)と、N,N−ジエチルアセトアミド(78mL,0.567mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.265(82mg,39%)を得た。
RPLC tR=4.93分(90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 408.4(M++H,C26H37N3O)
実施例164
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(131mg,0.446mmol)と、1−ブロモ−2−ブチン(42mL,0.479mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.210(53mg,34%)を得た。
RPLC tR=18.18分(>90%),220nm(方法C)
ESI/MS m/e 347.2(M++H,C24H30N2)
実施例165
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(102mg,0.391mmol)と、ブロモメチルシクロプロパン(42mL,0.433mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.211(102mg,75%)を得た。
RPLC tR=17.91分(>95%),220nm(方法C)
ESI/MS m/e 349.4(M++H,C24H32N2)
実施例166
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(132mg,0.449mmol)と、2−ブロモアセトアミド(68mg,0.492mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.266(150mg,95%)を得た。
RPLC tR=6.10分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 352.2(M++H,C22H29N3O)
実施例167
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(151mg,0.513mmol)と、7−アセトキシ−4−ブロモメチルクマリン(168mg,0.565mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.212(21mg,9%)を得た。
RPLC tR=5.73分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 469.4(M++H,C30H32N2O3)
実施例168
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(136.6mg,0.465mmol)と、5−ブロモバレロニトリル(60mg,0.511mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.213(164mg,94%)を得た。
RPLC tR=17.75分(>90%),220nm(方法C)
ESI/MS m/e 376.4(M++H,C26H33N3)
実施例169
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、2−クロロ−N−(2,6−ジエチルフェニル)アセトアミド(70mg,0.310mmol,0.9当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.70(132mg,89%)を得た。
RPLC tR=6.97分(88%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 484.4(M++H,C32H41N3O)
実施例170
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、3−ブロモプロピオニトリル(31mL,0374mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.214(132mg,89%)を得た。
RPLC tR=4.36分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 248.2(M++H,C24H30N2)
実施例171
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、4−ブロモブチロニトリル(37mL,0.374mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.215(71mg,58%)を得た。
RPLC tR=3.91分(86%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 362.2(M++H,C24H31N3)
実施例172
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、N−エチルクロロアセトアミド(45mg,0.374mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.267(31mg,24%)を得た。
RPLC tR=4.07分(91%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 380.4(M++H,C24H33N3O)
実施例173
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(105.4mg,0.359mmol)と、メチル 2−[3−(2−クロロエチル)ウレイド]ベンゾエート(110mg,0.394mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.204(29mg,17%)を得た。
RPLC tR=4.95分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 483.4(M++H,C30H35N4O2)
実施例174
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(136.7mg,0.465mmol)と、Maybrdge SPB03660(108.8mg,0.511mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.216(79mg,36%)を得た。
RPLC tR=5.83分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 471.4(M++H,C29H34N4O2)
実施例175
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge GK02253(87mg,0.374mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.246(59mg,36%)を得た。
RPLC tR=5.00分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 491.4(M++H,C28H34N4O2S)
実施例176
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、ブロモアセトニトリル(26mL,0.374mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.217(66mg,58%)を得た。
RPLC tR=5.21分(>95%),220nm
ESI/MS m/e 334.4(M++H,C22H27N3)
実施例177
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge CD08063(100mg,0.374mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.71(59mg,33%)を得た。
RPLC tR=6.23分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 525.2(M++H,C28H33ClN4O2S)
実施例178
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge SEW03081(63mg,0.374mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.247(35mg,22%)を得た。
RPLC tR=6.20分(90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 427.4(M++H,C22H27ClN4S)
実施例179
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge S52956(85mg,0.374mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.74(42mg,23%)を得た。
RPLC tR=21分(90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 486.4(M++H,C31H39N3O2)
実施例180
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(133.5mg,0.454mmol)と、Mybridge GK1350(149mg,0.500mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.248(105mg,41%)を得た。
RPLC tR=6.60分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 556.4(M++H,C32H37N5O2S)
実施例181
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(126.7mg,0.430mmol)と、Mybridge RF00404(134mg,0.474mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.249(80mg,34%)を得た。
RPLC tR=5.96分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 540.4(M++H,C28H31ClN5O2)
実施例182
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Mybridge S07335(117mg,0.408mmol,1.2当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.219(69mg,38%)を得た。
RPLC tR=4.68分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 526.4(M++H,C36H37N3O2)
実施例183
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge CD07922(67mg,0.374mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.269(20mg,13%)を得た。
RPLC tR=4.65分(90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 438.3(M++H,C26H36N3OS)
実施例184
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge SEW00285(89mg)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.250(24mg,19%)を得た。
RPLC tR=4.70分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 377.3(M++H,C23H28N4O)
実施例185
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、プロパルギルブロミド(38mg,0.32mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.220(24mg,19%)を得た。
TLC Rf=0.29(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=4.21分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 333.3(M++H,C23H38N2)
実施例186
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、1−(3−クロロプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(85mg,0.408mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.221(51mg,32%)を得た。
RPLC tR=4.70分(>90%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 469.3(M++H,C30H36N4O)
実施例187
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(200mg,0.680mmol)と、2−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(125mg,0.32mmol,1.1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.222を得た。
Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
この、精製された中間体は無水THFに溶解し、tert−ブチルアンモニウムフロリド(0.35mL,0.35mmol,1.1当量)で処理した。反応溶液は、25℃で2時間攪拌し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,40g,20%メタノール−酢酸エチル)により、目的化合物を得た(30mg,30%,2段階)。
TLC Rf=0.17
RPLC tR=4.16分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 367.3(M++H,C24H34N2O)
実施例188
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、α−ブロモ−o−トルニトリル(80mg,0.406mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.75(91mg,65%)を得た。
RPLC tR=6.52分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 410
3(M++H,C28H31N3)
実施例189
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.339mmol)と、2−ブロモアセトアミド−4−ニトロフェノール(111mg,0.406mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.76(63mg,37%)を得た。
RPLC tR=6.55分(>90%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 489.3(M++H,C28H32N4O4)
実施例190
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.339mmol)と、エチル 4−(2−クロロアセトアミド)ベンゾエート(98mg,0.406mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.77(103mg,61%)を得た。
RPLC tR=6.52分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 500.3(M++H,C31H37N4O3)
実施例191
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.339mmol)と、1−(3−クロロプロピル)テオブロミン(104mg,0.406mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.223(84mg,49%)を得た。
RPLC tR=5.25分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 515.3(M++H,C30H38N6O2)
実施例192
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.339mmol)と、4−ニトロベンジルブロモアセテート(111mg,0.406mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.80(81mg,47%)を得た。
RPLC tR=7.35分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 488.3(M++H,C29H33N3O4)
実施例193
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.339mmol)と、2−ヒドロキシ−5−ニトロベンジルブロミド(90mg,0.406mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.81(139mg,92%)を得た。
RPLC tR=5.90分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 446.3(M++H,C27H31N3O3)
実施例194
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、N−(クロロアセチル)イソプロピルアミン(51mg,0.374mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.268(34mg,25%)を得た。
RPLC tR=5.47分(>90%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 394.4(M++H,C25H35N3O)
実施例195〜197のための1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンの一般的なエポキシド処理
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジンのアセトニトリル1.8ml溶液(100mg,0.340mmolをエポキシド(0.374mmol,1.1当量)とジイソプロピルエチルアミン(71mL,0,41mmol,1.2当量)を加え、混合物を70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧留去し、クロマトグラフィー(シリカゲル、2×20cm,20%メタノール−酢酸エチル)により、N,N−ジアルキル体を得た(23−83%)。
実施例195
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.340mmol)と、Maybridge NRB00767(42mg.0.375mmol)から、上記一般的エポキシド処理により、化合物No.218(114mg,83%)を得た。
RPLC tR=3.77分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 407.4(M++H,C27H36N2O2)
実施例196
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.339mmol)と、フルフリルグリシジルエーテル(63mg,0.406mmol)から、上記一般的エポキシド処理により、化合物No.253(35mg,23%)を得た。
RPLC tR=5.70分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 449.3(M++H,C28H36N4O3)
実施例197
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(40.3mg,0.137mmol)と、N−(2,3−エポキシプロピル)フタリミド(42.6mg,0.150mmol)から、上記一般的エポキシド処理により、化合物No.225(69mg,70%)を得た。
TLC Rf=0.40(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.96分(>85%),220nm(方法B−10分)
ESI/MS m/e 498.3(M++H,C31H35N3O3)
N,N−ジエチル−(1−ホモピペラジニル)アセトアミドの調製
アセチルクロリド(3.90mL,54.9mmol)をエタノール166mLに溶解し、25℃で30分間攪拌した。ホモピペラジンのエタノール(20mL)溶液(5.0g,50mmol,1当量)を一度にこの反応液に加えた。フラスコに塩化カルシウム乾燥管を備えたコンデンサをつけ、1時間加熱還流した。N,N−ジエチルクロロアセトアミド(3.37g,0.5当量)を加え、さらに16時間加熱還流を続けた。反応溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。生成物を酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で分液した。水層を酢酸エチル(1×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮することにより、対照的にジアルキル化した物質を得た(0.950g,17%)。水層は1M水酸化ナトリウム溶液(100mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した(1×150mL,2×100mL)。合わせた有機層から硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、純粋なモノアルキルホモピペラジンが得られた(2.4g,45%)。
1−(4−シアノベンジル)ホモピペラジンの調製
ホモピペラジンのエタノール(115mL)溶液(9.2g,92mmol,2当量)に1M塩酸−エタノール(92mL)を1時間かけて滴下した。懸濁液は70℃に1時間加熱した。このとき、モノヒドロクロリド塩の均一な溶液が得られた。α−ブロモ−p−トルニトリル(9.0g,46mmol,1当量)を加え、反応液を5時間加熱還流した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残差をジクロロメタン(100mL)と2N水酸化カリウム水溶液(100mL)で分液した。水層をジクロロメタンで抽出し(5×50mL)、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い(1×150mL)、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー(シリカゲル、4×20cm,20%メタノール−5%トリエチルアミン−ジクロロメタン)により、求めるモノアルキル体をこはく色油状物として得た(6.78g,理論値10.1g,67%)。
1−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]ホモピペラジンの調製
メカニカルスターラーとコンデンサ備えた800mlのエタノールの入った2口2リットル丸底フラスコにアセチルクロリド(20.2mL,0.267mol,1.1当量)を加えた。溶液を0.5時間攪拌し、ホモピペラジン(24.3g,0.243mol)加え、溶液を2時間加熱還流した。反応液を25℃に冷却し、4−(メチルスルホニル)ベンジルクロリド(25g,0.122mol,0.5当量)を加え、16時間加熱還流した。反応液を25℃に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を500mLの酢酸エチルに希釈し、2Nの水酸化カリウムで洗浄し(1×300mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固形物を熱エタノールで洗浄し、純粋な目的物を得た(8.03g,理論値32.7g,25%)。わずかに灰色がかった白色固体。TLC Rf 0.04(10%メタノール−ジクロロメタン)
1H NMR(CDCl3,300MHz) δ(ppm):9.82(br s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=7.7Hz,2H),3.80(br s,2H),3.36(br m,2H),3.07(s,3H),2.93(br s,2H),2.80(br s,2H),2.12(br m,2H)
1−(4−ピコリル)ホモピペラジンの調製
無水エタノール(50mL)にアセチルクロリド(6.34mL,0.084mol,4当量)を溶解し、0.5時間攪拌後、エタノール(250mL)に溶解したホモピペラジン(10.4g,0.1mol,5当量)を加えた。反応液を1時間加熱還流し、25℃に冷却し、4−ピコリルクロリドハイドロクロリド(93.44g,0.021mol)のエタノール(40mL)溶液を加えた。反応液を16時間加熱還流し、25℃に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン(300mL)に希釈し、2N水酸化カリウム(1×300mL)で洗浄した。水層をジクロロエタンで抽出し(1×300mL)、有機層を2N水酸化カリウム(1×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、5%水−5%水酸化アンモニウム−イソプロピルアルコール)により、所望の生成物を黄色油状物として得た(2.88g,理論値4.01g,72%)。TLC Rf=0.45(5% 水−5%スイサンカアンモニウム−イソプロピルアルコール)
1H NMR(CDCl3,300MHz) δ(ppm):8.77(d,J=5.9Hz,2H),7.53(d,J=5.7Hz,2H),3.91(s,2H),3.19(m,4H),2.92(m,4H),2.04(m,2H)
1−(4−クロロベンジル)ホモピペラジンの調製
アセチルクロリド(11.7mL,0.165mol)を無水エタノール(500mL)に加え、これを25℃で30分攪拌した。ホモピペラジン(15.0g,0.150mol)を加え、4時間加熱還流した。これに4−クロロベンジルクロリド(13.9g,0.087mol)を加え、反応液を濃縮前に16時間加熱還流した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶かし、1Nの水酸化カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(2段分画、シリカゲル、20×7cm,イソプロピルアルコール:水:水酸化アンモニウム=80:12:6から70:20:10のグラジエント溶出)により、目的の生成物(10.6g,53.4%)およびジアルキルホモピペラジン(2.36g,16.5%)を得た。GC/MS m/e 224(M+,C12H17N2Cl)10%メタノール−ジクロロメタン:RPLC tR=5.96分(>85%),220nm(方法B)ESI/MS m/e 498.3(M++H,C31H35N3O3)
1−(4−メチル−2−チエニル)−2−(1−ホモピペラジニルアセチル)ヒドラジンの調製
アセトニトリル(25mL)に溶かした1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ホモピペラジン(1.0g,5.0mmol)をMaybridge GK 02253(1.2g,5.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.04mL,6.0mmol,1.2当量)で処理した。反応液は70℃に16時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、4×20cm,5%メタノール−ジクロロメタン)にかけることにより、Bocで保護されたモノアルキル体が白色泡状物質として得られた(1.33g,67%)。RPLC tR=5.20分(>98%),220nm(方法B),ESI/MS m/e 397.0(M++H,C18H38N4O4S)
生成物(1.1g,2.8mmol)は3M塩酸−メタノール(14mL)に溶解し、25℃で30分攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、脱保護されたホモピペラジンの塩酸塩がt−ブチルアルコール−水(3:1,25mL)に溶けてくる。Dowex アニオン交換レジンをpHが9になるまで加え、レジンを濾過で除き、溶媒を留去すると純粋なモノアルキル体が得られた(703mg,86%)。RPLC tR=0.78分(>98%),220nm(方法B),ESI/MS m/e 297.1(M++H,C14H30N4O2S)
実施例198〜203のための4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリルによる一般的アルキル化法
アセトニトリル(3mL)に溶解した一置換ホモピペラジン(100mg,0.468mmol,1.0当量)に4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(168mg,0.561mmol,1.2当量)を作用させ、続いてジイソプロピルエチルアミン(60mg,0.468mmol,1.2当量)を作用させた。反応液を70℃に加温し、16時間攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、3×5cm,20%メタノール−酢酸エチル)にかけることにより、目的物のジアルキル体を得た(48mg,24%)。
実施例198
N,N−ジエチル−(1−ホモピペラジニル)アセトアミド(100mg,0.468mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(168mg,0.561mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.264(48mg,24%)を得た。
TLC Rf=0.30(20%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=4.58分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 433.3(M++H,C27H36N4O)
実施例199
1−(4−ピコリル)ホモピペラジン(200mg,1.05mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(225mg,0.75mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.233(225mg,73%)を得た。
TLC Rf=0.33(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=4.27分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 411.3(M++H,C27H30N4)
実施例200
1−(4−シアノベンジル)ホモピペラジン(150mg,0648mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(226mg,0.752mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.2(155mg,52%)を得た。
RPLC tR=4.93分(85.1%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 435.3(M++H,C29H30N4)
実施例201
1−(4−クロロベンジル)ホモピペラジン(68mg,0.30mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(100mg,0.33mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.3(16mg,12%)を得た。
TLC Rf=0.32(5%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.27分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 444.3(M++H,C20H30ClN2)
実施例202
1−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]ホモピペラジン(200mg,0.75mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(270mg,0.9mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.4(251mg,69%)を得た。
TLC Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=4.73分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 488.3(M++H,C29H33N2O2S)
実施例203
1−(4−メチル−2−チエニル)−2−(1−ホモピペラジニルアセチル)ヒトラジド(95mg,0.32mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(96mg,0.32mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.234(9mg,5%)を得た。
RPLC tR=6.03分(>90%),220nm(方法B−10分)
ESI/MS m/e 516.3(M++H,C29H33N5O2S)
1−(4−シアノベンジル)ピペラジンの調製
ピペラジンのエタノール(40mL)溶液(5.17g,60mmol,2当量)に1M塩酸−エタノール(60mL)を1時間かけて滴下し、懸濁液を70℃で1時間加熱した。α−ブロモ−p−トルニトリル(5.88g,30mmol,1当量)を加え、16時間加熱還流して反応を続けた。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をジクロロメタン(70mL)および2N水酸化カリウム(70mL)で分画し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20% メタノール 5% トリエチルアミン−ジクロロロメタン)により、こはく色油状のモノアルキル化体を得た(2.6g,理論値6.0g,43%)。
実施例204と205のための1−(4−シアノベンジル)ピペラジンの一般的アルキル化法
1−(4−シアノベンジル)ピペラジン(150mg,0.745mmol)溶液をアルキル化剤(0.745mol,1当量)とジイソプロピルエチルアミン(156mL,0.894mmol,1.2当量)で処理し、70℃で16時間攪拌した。冷却後、反応液を直接クロマトグラフィー(シリカゲル、3−7%メタノール−ジクロロメタン グラジエント溶出)にかけ、目的のN,N−ジアルキル化ピペラジンを得た(11−77%)。
実施例204
1−(4−シアノベンジル)ピペラジン(150mg,0.745mmol)と、3,3−ジフェニルプロピルメタンスルホネート(216mg,0.745mmol,1当量)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.9(142mg,48%)を得た。
RPLC tR=6.47分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 396.2(M++H,C27H29N3)
実施例205
1−(4−シアノベンジル)ホモピペラジン(150mg,0.745mmol)と、4−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロニトリル(224mg,0.745mmol)から、上記一般的アルキル化法により、化合物No.1(166mg,53%)を得た。
RPLC tR=6.82分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 422.3(M++H,C28H28N4)
ヒドラジドアルキル化試薬の一般的調製法
出発物質のヒドラジド(7.93mmol)はアセトニトリル(20mL)に溶解し、クロロアセチルクロリド(0.95mL,11.93mmol,1.5当量)とトリエチルアミン(1.11mL,7.96mmol,1.02当量)で処理し、25℃で16時間攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、1N塩酸(10mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル中で砕き、ヘキサンで洗うか、クロマトグラフィー(シリカゲル)により目的物が得られた。実施例163ないし194は、したがって所望のホモピペラジン誘導体を取得するのに用いうる。
実施例206
1−ベンゾイル−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(850mg,54%)は、ベンズヒドラジド(1.00g,7.34mmol)とクロロアセチルクロリド(0,58mL,7.34mmol,1当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−ベンゾイル−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(80mg,0.38mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.78(300mg,51%)を得た。
TLC Rf=0.44(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.85分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 471.3(M++H,C29H34N4O2)
実施例207
1−(クロロアセチル)−2−(フェニルアセチル)ヒドラジン(1.24g,82%)は、フェニルアセトヒドラジド(1.00g,6.66mmol)とクロロアセチルクロリド(0.53mL,6.66mmol,1当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(クロロアセチル)−2−(フェニルアセチル)ヒドラジン(85mg,0.38mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.79(71mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.40(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.02分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 485.5(M++H,C30H36N4O2)
実施例208
1−(2−フロイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(1.21g,75%)は、2−フロ酸ヒドラジド(1.06g,7.93mmol)とクロロアセチルクロリド(0.95mL,11.9mmol,1.5当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(2−フロリル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(76mg,0.38mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.251(63mg,40%)を得た。
TLC Rf=0.42(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.60分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 461.3(M++H,C27H32N4O3)
実施例209
1−(2−チオフェンカルボニル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(1.14g,74%)は、2−チオフェンカルボヒドラジド(1.00g,7.03mmol)とクロロアセチルクロリド(0.86mL,10.6mmol,1.5当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(2−チオフェンカルボニル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(82mg,0.38mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.252(88mg,54%)を得た。
TLC Rf=0.47(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.92分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 477.3(M++H,C27H32N4O2S)
実施例210
1−(ジフェニルカルバモイル)−4−(2−クロロアセチル)セミカルバジド(1.30g,65%)は、4,4−ジフェニルセミカルバジド(1.5g,6.60mmol)とクロロアセチルクロリド(0.79mL,9.92mmol,1.5当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(ジフェニルカルバモイル)−4−(2−クロロアセチル)セミカルバジド(114mg,0.38mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.297(46mg,24%)を得た。
TLC Rf=0.44(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.55分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 562.5(M++H,C35H39N5O2)
実施例211
1−(フェニルカルバモイル)−4−(2−クロロアセチル)セミカルバジド(1.19g,67%)は、4−フェニルセミカルバジド(1.00g,6.62mmol)とクロロアセチルクロリド(0.79mL,9.92mmol)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(フェニルカルバモイル)−4−(2−クロロアセチル)セミカルバジド(85mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.82(300mg,51%)を得た。
TLC Rf=0.41(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.96分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 486.4(M++H,C29H35N5O2)
実施例212
1−(エチルカルバモイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(1.31g,76%)は、エチル カルバゼート(1.00g,9.61mmol)とクロロアセチルクロリド(1.15mL,10.16mmol,1当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(エチルカルバモイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(68mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.224(81mg,54%)を得た。
TLC Rf=0.44(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.91分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 439.3(M++H,C34H36N4O3)
実施例213
1−(4−ニトロベンゾイル)ベンゾイル−2−(クロロアセチル)ヒドラジンは、4−ニトロベンズヒドラジド(1.00g,5.52mmol)とクロロアセチルクロリド(0.66mL,8.29mmol)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(4−ニトロベンゾイル)ベンゾイル−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(96mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.86(56mg,32%)を得た。
TLC Rf=0.46(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.56分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 516.3(M++H,C29H33N5O4)
実施例214
1−(トルオイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジンは、4−トルイルヒドラジド(1.00g,6.66mmol)とクロロアセチルクロリド(0.80mL,9.99mmol)から、上記一般的手法によって調製した。酢酸エチル中で砕くことで、定量的収率でヒドラジンが得られ、さらに精製することなく用いた。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(トルオイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(74mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.87(61mg,37%)を得た。
TLC Rf=0.44(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.51分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 485.4(M++H,C30H36N4O2)
実施例215
1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジンは、4−ヒドロキシベンズヒドラジド(1.00g,7.34mmol)とクロロアセチルクロリド(0.58mL,7.34mmol,1当量)から、上記一般的手法によって調製した。酢酸エチル中で砕くことで、定量的収率でヒドラジンが得られ、さらに精製することなく用いた。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(85mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.89(71mg,43%)を得た。
RPLC tR=6.21分(>85%),220nm(方法B−10分)
ESI/MS m/e 487.3(M++H,C29H34N4O3)
実施例216
1−(2−ニトロベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(579mg,41%)は、2−ニトロベンズヒドラジド(1.00g,5.52mmol)とクロロアセチルクロリド(0.66mL,8.83mmol,1当量)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(2−ニトロベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(96mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.90(82mg,47%)を得た。
TLC Rf=0.40(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.04分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 516.1(M++H,C29H33N5O4)
実施例217
1−(4−メトキシベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(1.783g,54%)は、4−メトキシベンズヒドラジド(1.00g,6.00mmol)とクロロアセチルクロリド(0.72mL,9.00mmol)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(4−メトキシベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(91mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.92(63mg,51%)を得た。
TLC Rf=0.52(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.46分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 501.1(M++H,C30H36N4O3)
実施例218
1−(ニコチノイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(1.29mg,83%)は、ニコチノヒドラジド(1.00g,7.29mmol)とクロロアセチルクロリド(0.87mL,10.94mmol)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(ニコチノイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(87mg,0.41mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.254(100mg,66%)を得た。
TLC Rf=0.12(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.61分(63%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 472.3(M++H,C28H33N5O2)
実施例219
1−(2−ベンゾ[b]チオフェンカルボニル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(578mg,94%)は、(2−ベンゾ[b]チオフェンカルボニル)ヒドラジン(0.50g,2.60mmol)とクロロアセチルクロリド(0.31mL,3.90mmol)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(2−ベンゾ[b]チオフェンカルボニル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(88mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.255(73mg,41%)を得た。
TLC Rf=0.26(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.96分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 527.3(M++H,C31H34N4O2S)
実施例220
1−(4−ブロモベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(886mg,73%)は、4−ブロモベンズヒドラジド(1.00g,4.64mmol)とクロロアセチルクロリド(0.55mL,6.90mmol)から、上記一般的手法によって調製した。1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(100mg,0.34mmol)と、1−(4−ブロモベンゾイル)−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(98mg,0.37mmol)から、一般的アルキル化法により化合物No.98(143mg,76%)を得た。
TLC Rf=0.50(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.76分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 551.0(M++H,C29H33N4O2Br)
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテートの調製
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン(2.0g,6.79mmol)をアセトニトリル(60mL)に溶解し、ブロモ酢酸メチル(1.56g,10.18mmol)とトリエチルアミン(1.42mL,10.18mmol)で処理した。これを18時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(溶離剤:ジクロロメタン:メタノール=96:4,v/v)、メチル[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート1.93gを78%の収率で得た。
TLC Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=4.71分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 367.1(M++H,C23H30N2O2)
メチル[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(0.327g,0.89mmol)は、ジオキサン(3.1mL)、メタノール(1.1mL)、4N水酸化ナトリウム(0.22mL)の混合物に溶解し、30分攪拌後、さらに5滴の4N水酸化ナトリウムを加え、さらに攪拌してメチルエステルの加水分解反応を完結させた。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(溶離剤:ジクロロメタン:メタノール=1:1,v/v)、ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート0.278gを88%の収率で得た。
TLC Rf=0.22(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=1.98分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 353.3(M++H,C22H29N2O2)
実施例221〜253のためのナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテートへのカップリング反応の一般的方法
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)は1mLの乾燥ジクロロメタンとHOBt(12mg,0.089mmol)に懸濁し、アミン、ヒドラジド、アミノ酸(0.88mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、EDCI(30mg,0.10mmol)を加えた。pHをトリエチルアミンで7−8に調整し、さらに混合物を0℃で15分、室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をそのまま直接HPLCにかける。
実施例221
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(53.6mg,0.15mmol)と、ジヘキシルアミン(39mL,0.167mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.270(55.6mg,70%)を得た。
TLC Rf=0.46(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=8.27分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 520.6(M++H,C34H53N3O)
実施例222
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(60.2mg,0.17mmol)と、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド(40mg,0.205mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.83(30mg,39%)を得た。
TLC Rf=0.39(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.16分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 457.3(M++H,C29H36N4O)
実施例223
メチル2−ベンゾイルヒドラジノアセテート(0.418g,27%)は、ベンズヒドラジド(1.00g,7.34mmol)とブロモ酢酸メチル(0.76mL,80.3mmol)とから通常の手法により調製した。ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(56mg,0.158mmol)と、メチル 2−ベンゾイルヒドラジノアセテート(36mg,0.17mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.84(37mg,44%)を得た。
TLC Rf=0.49(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.21分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 543.1(M++H,C32H38N4O4)
実施例224
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(62mg,0.166mmol)と、2−アミノアセトフェノンハイドロクロリド(33mg,0.195mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.85(59mg,75%)を得た。
TLC Rf=0.40(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.51分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 470.3(M++H,C30H35N3O2)
実施例225
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(5Omg,0.14mmol)と、4−クロロベンズヒドラジド(27mL,0.156mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.88(41mg,58%)を得た。
RPLC tR=5.71分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 505.2(M++H,C29H33N4O2Cl)
実施例226
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(60mg,0.16mmol)と、2−アミノ−4’−メトキシアセトフェノンヒドロクロリド(36mg,0.176mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.91(55mg,68%)を得た。
TLC Rf=0.55(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.50分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 500.2(M++H,C31H37N3O3)
実施例227
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(60mg,0.16mmol)と、ジプロピルアミン(24mL,0.176mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.271(51mg,73%)を得た。
TLC Rf=0.56(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.51分(>85%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 436.3(M++H,C28H41N3O)
実施例228
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(100mg,0.267mmol)と、ベンゼンスルホニルヒドラジド(54mg,0.31mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.186(34mg,23%)を得た。
TLC Rf=0.47(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.31分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 507.5(M++H,C28H34N4O3S)
実施例229
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(75mg,0.20mmol)と、4−アミノベンズヒドラジド(34mg,0.22mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.93(79mg,81%)を得た。
TLC Rf=0.26(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.61分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 486.3(M++H,C29H35N5O2)
実施例230
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(100mg,0.267mmol)と、4−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド(59.4mg,0.29mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.94(24.4mg,17%)を得た。
TLC Rf=0.45(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.71分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 537.3(M++H,C29H36N4O4S)
実施例231
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(100mg,0.267mmol)と、p−トルエンスルホノヒドラジド(55mg,0.295mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.95(27.9mg,20%)を得た。
TLC Rf=0.52(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.91分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 521.3(M++H,C29H36N4O3S)
実施例232
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、グリシンメチルエステルヒドロクロリド(10.6mg,0.084mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.272(34mg,65%)を得た。
TLC Rf=0.42(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.96分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 424.3(M++H,C25H33N3O3)
実施例233
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、グリシンアミドヒドロクロリド(9.3mg,0.084mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.273(37mg,72%)を得た。
TLC Rf=0.32(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.76分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 409.3(M++H,C24H32N4O2)
実施例234
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、グリシンtert−ブチルエステルヒドロクロリド(14.1mg,0.084mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.274(24mg,47%)を得た。この化合物の精製は、ジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウムで洗い、塩につけ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧下で留去し、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによった。
TLC Rf=0.41(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.56分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 466.5(M++H,C28H39N3O3)
実施例235
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、(D)−(−)−2−フェニルグリシノール(13.2mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.275(26.9mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.42(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.21分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 472.0(M++H,C30H37N3O2)
実施例236
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、(1S,2R)−(−)−cis−1−アミノ−2−インダノール(14.3mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.226(27.0mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.42(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.36分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 484.0(M++H,C31H37N3O2)
実施例237
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、(1R,2S)−(+)−cis−1−アミノ−2−インダノール(14.3mL,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.276(24.9mg,20%)を得た。
TLC Rf=0.42(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.26分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 484.0(M++H,C31H37N3O2)
実施例238
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、dl−オクトパミン ヒドロクロリド(18.2mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.277(29.9mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.24(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.76分(95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 488.0(M++H,C30H37N3O2)
実施例239
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、dl−ノルフェニルエフリンヒドロクロリド(18.2mg,0.38mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.278(28.3mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.24(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.91分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 488.0(M++H,C30H37N3O3)
実施例240
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、(1S,2S)−(+)−2−アミノ−3−メトキシ−1−フェニル−1−プロパノール(17.4mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.279(27.7mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.46(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.36分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 516.0(M++H,C32H41N3O3)
実施例241
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、ノルエフェドリンヒドロクロリド(18.0mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.280(29.9mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.46(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.06分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 486.3(M++H,C31H39N3O2)
実施例242
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、2−アミノ−1−フェニルエタノール(16.2mg,0.118mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.281(22.4mg,20%)を得た。
TLC Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.11分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 472.3(M++H,C30H37N3O2)
実施例243
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、2−アミノ−1,3−プロパンジオール(11.0mg,0.121mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.298(26.9mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.16(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=5.51分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 426.0(M++H,C25H35N3O3)
実施例244
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、L−フェニルアラニノール(17.8mg,0.118mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.282(26.9mg,43%)を得た。
TLC Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.31分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 486.3(M++H,C31H39N3O2)
実施例245
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−フェニルアラニンアミド(19.3mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.283(27.0mg,46%)を得た。
TLC Rf=0.25(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=2.16分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 499.4(M++H,C31H38N4O2)
実施例246
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−アスパラギン酸ジメチルエステルヒドロクロリド(19.0mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.284(24mg,42%)を得た。
TLC Rf=0.46(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=2.16分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 520.6(M++H,C28H37N3O5)
実施例247
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−フェニルアラニンベンジルエステルp−トルエンスルホン酸塩(34.3mg,0.08mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.285(32.4mg,49%)を得た。
TLC Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=2.53分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 590.6(M++H,C38H43N3O3)
実施例248
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−ロイシンメチルエステルヒドロクロリド(17.5mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.286(23mg,20%)を得た。
TLC Rf=0.53(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=2.21分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 480.5(M++H,C29H41N3O3)
実施例249
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−チロシンメチルエステルヒドロクロリド(22.3mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.287(23mg,20%)を得た。
RPLC tR=2.01分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 530.2(M++H,C32H39N3O4)
実施例250
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−メチオニンメチルエステルヒドロクロリド(19.2mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.288(23.8mg,43%)を得た。
RPLC tR=2.01分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 498.2(M++H,C28H39N3O3S)
実施例251
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド(24.5mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.289(21.6mg,30%)を得た。
RPLC tR=2.27分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 553.4(M++H,C34H40N4O3)
実施例252
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、(1S,2R)−(+)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール(20.5mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.299(20.9mg,43%)を得た。
RPLC tR=2.12分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 548.4(M++H,C36H41N3O2)
実施例253
ナトリウム[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(30mg,0.08mmol)と、DL−メチオニンメチルエステルヒドロクロリド(19.2mg,0.096mmol)から、前述した一般的カップリング法により化合物No.291(23.8mg,41%)を得た。
RPLC tR=2.21分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 484.4(M++H,C27H37N3O)
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラニジル]アセトヒドラジドの調製
メチル[4−(3,3−ジフェニルプロピル)ホモピペラジン−1−イル]アセテート(0.607g,1.66mmol)おエタノール(20mL)に溶解し、ヒドラジンヒドレート(1mL)を加えた。これを19時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することによって油状の標記化合物が0.547g(90%)得られた。
TLC Rf=0.35(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=1.93分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 367.1(M++H,C22H30N4O)
実施例254〜256のための[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジドの一般的カップリング反応
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジド(60.5mg,0.165mmol)は乾燥したジクロロメタン(2mL)とアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、ピリジン(19mL,0.23mmol)とスルホニルクロリド(0.195mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。これを減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーてせ精製すると目的物が得られた。
実施例254
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジド(65mg,0.177mmol)およびN−アセチルスルファニリルクロリド(46mg,0.195mmol)との前述したカップリング反応により、化合物No.96(69mg,70%)が得られた。
TLC Rf=0.35(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.36分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 564.3(M++H,C30H37N5O4S)
実施例255
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジド(60.5mg,0.165mmol)および4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(38.3mg,0.181mmol)との前述したカップリング反応により、化合物No.97(63.5mg,71%)が得られた。
RPLC tR=7.01分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 541.3(M++H,C28H33N4O3SCl)
実施例256
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジド(55mg,0.15mmol)および2−チオフェンスルホニルクロリド(30mg,0.164mmol)との前述したカップリング反応により、化合物No.256(40mg,53%)が得られた。
RPLC tR=6.61分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 513.3(M++H,C26H32N4O3S2)
実施例257
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジド(51mg,0.139mmol)を乾燥したジクロロメタン(2mL)に溶かし、HOBt(21mg,0.155mmol)および4−(メチルスルホニル)安息香酸(29mg,0.146mmol)に溶解した。0℃に冷却し、EDCI(45mg,0.151mmol)で処理し、づづいてトリエチルアミンでpHを8程度に調整した。室温で16時間攪拌後、これをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、さらに減圧濃縮することにより化合物No.99(55mg,64%)が得られた(溶離剤,ジクロロメタン:メタノール=96;4から94;6,v/vのグラジエント)。
TLC Rf=0.45(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.06分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 549.3(M++H,C30H36N4O4S)
実施例258
[4−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−ホモピペラジニル]アセトヒドラジド(49mg,0.134mmol)を乾燥したジクロロメタン(2mL)に溶かし、HOBt(20mg,0.148mmol)および4−アセチル安息香酸(23mg,0.14mmol)に溶解した。0℃に冷却し、EDCI(44mg,0.148mmol)で処理し、づづいてトリエチルアミンでpHを8程度に調整した。室温で16時間攪拌後、これをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、さらに減圧濃縮することにより化合物No.100(45mg,64%)が得られた(溶離剤,ジクロロメタン;メタノール=96:4から94;6,v/vのグラジエント)。
TLC Rf=0.46(10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tR=6.26分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 513.3(M++H,C31H36N4O3)
実施例259
化合物No.290(6.6mg,64%)は、化合物No.286(10.5mg,0.015mmol)を0.44mLの0.25N水酸化リチウム(メタノール;水=3;1,v/v)で、室温で16時間処理することで得られた。反応液をTFAで酸性にした後、溶媒を留去し、残渣を小さなC−18カラム(溶離剤:水、つづいてメタノール)により精製した。
RPLC tR=2.28分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 466.4(M++H,C28H39N3O3)
実施例260
化合物No.292(6.0mg,64%)は、化合物No.289(9.6mg,0.0123mmol)を0.35mLの0.25N水酸化リチウム(メタノール:水=3:1,v/v)で、室温で16時間処理することで得られた。反応液をTFAで酸性にした後、溶媒を留去し、残渣を小さなC−18カラム(溶離剤:水、つづいてメタノール)により精製した。
RPLC tR=2.41分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 539.3(M++H,C33H38N4O3)
実施例261
化合物No.69は、50mLアセトニトリル中の1−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]ホモピペラジン(314mg,1.17mmol)を3−[4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニルプロピルメタンスルホン酸(456mg,1.17mmol,1当量)と炭酸ナトリウム(124mg,1.17mmol,1当量)で処理し、反応液を70℃に16時間加熱した。次に、25℃に冷却し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、2×20cm,5%メタノール−ジクロロメタン)により、目的のものが得られた(346mg,53%)。
RPLC tR=7.63分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 563.2(M++H,C33H42N2O4S)
実施例262
化合物No.69(278mg,0.494mmol)のメタノール溶液2mLに1.0M塩酸−ジエチルエーテル(5mL)を加え、25℃で1時間攪拌した。濃縮と、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2×20cm,5%メタノール−ジクロロメタンからメタノールへのグラジエント)により、化合物No.72(132mg,51%)および化合物No.73(88mg,35%)が得られた。
化合物No.72:
RPLC tR=4.78分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 521.2(M++H,C30H36N2O4S)
化合物No.73:
RPLC tR=4.08分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 50.2(M++H,C29H34N2O4S)
実施例263
1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.294)
1.ジ−tert−ブチルジ炭酸(25g,115mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、20分以上かけてホモピペラジン(57g,5.0当量)のジクロロメタン(200mL)溶液を加えた。反応液を室温で3日間攪拌し、150mLの水をこれに加え、ジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。合わせた抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除いて得られた油状物を単蒸留することにより、1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ホモピペラジンを得た(13.68g,59%の収率)。無色油状物で、その純度はGC/MSで95%、m/e 200.1(M+ C10H20N2O2)
2.3−クロロプロピオフェノン(7.14g,24.4mmol)、炭酸カリウム(8.79g,1.50当量)、およびヨウ化カリウム(1.41mg,0.2当量)を、精製した1−(tert−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン(8.486g,42.4mmol)の60mLアセトニトリル溶液に加えた。反応液は70℃で17時間攪拌し、冷却後200mLの酢酸エチルを加え、析出した固体を濾過した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%−20%アセトニトリル−酢酸エチル)にかけることで、1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−フェニル−3−オキソプロピル)ホモピペラジンを得た(11.27g,収率80%,淡黄色油状)。
1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:1.40-1.65(m,9H),1.80-1.95(m,2H),2.65-2.85(m,4H),3.01(t,2H,J=6.9Hz),3.19(t,2H,J=6.9Hz),3.35-3.55(m,4H),7.47(t,2H,J=7.7Hz),7.55-7.65(m,1H),7.90-8.02(m,2H)
純度はRPLC/MS(方法B)によった。RPLC tRは5.53分(95%),220nm ESI/MS m/e 333.4(M++H,C19H29N2O3)
3.3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルマグネシウムブロミド[これは65mLエーテル中、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブロモベンゼン(28.5g,99.2mol)にマグネシウム(2.3g,94.5mmol)を作用させて調製した。]に、0℃で精製した1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ペンチル−3−オキソプロピル)ホモピペラジン(11.25g,33.8mmol)の150mL乾燥THF溶液を加え、攪拌しながら室温に戻し、さらに3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液300mLを反応液に加え、15分攪拌し、酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。合わせた抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去すると31.00gの油状物が得られ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%−25%酢酸エチル−ヘキサン)を通すことで、1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−[3−{3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]ホモピペラジンが9.00g得られた(収率49%)。淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.00(s,6H),0.81(s,9H),1.32(s,9H),1.4-1.5(m,2H),6.5-6.56(m,1H),6.80-6.92(m,2H),6.99-7.10(m,2H),7.11-7.20(m,2H),7.28-7.34(m,2H)純度はRPLC/MS(方法A)によった。RPLC tRは7.13分(>95%)
ESI/MS m/e 541.3(M++H,C31H49N2O2Si)
4.テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1.0MのTHF溶液,4.0mL,4.0mmol,1.03当量)を精製した1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−[3−{3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル}−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(2.11g,3.90mmol)のTHF(35mL)に加えた。これを室温で30分攪拌し、100mLの水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた抽出液は塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、3.11gの油状物が得られたので、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル−ヘキサン)を通すことで、1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.294)を1.381g得た(収率83%)。無色オイル。
1H NMR(CDCl3、300MHz) δ:1.47(s,3H),1.50(s,6H),1.9-2.1(m,2H),2.45-2.9(m,8H),3.3-3.8(m,4H),6.7-7.0(m,2H),7.05-7.28(m,2H),7.3-7.38(m,2H),7.42-7.50(m,2H)
純度はRPLC/MS(方法A)によった。RPLC tRは5.30分(>95%)
ESI/MS m/e 427.3(M++H,C25H35N2O4)
実施例264
1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295)
p−トルエンスルホン酸1水和物(1.90g,10.0mmol,4.0当量)は精製した1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.294,1.066g,2.50mmol)の15mLアセトニトリル溶液に加え、この反応液を室温で2時間攪拌した。その後、50mLの水と20mLのメタノールを加えた。アニオン交換レジン(11.5g,DOWEX 1x2−200,水酸化ナトリウム水溶液で洗浄したもの)を加え、室温でゆっくりと5分間攪拌した。レジンを濾過により集め、300mLのメタノールで洗浄した。合わせた濾液をエバポレートすると、1.35gの油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から10%メタノール、5%TEA−ジクロロメタン)により、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295)を657mg(収率81%)得た。無色オイル。
1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:1.8-2.0(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.55-2.80(m,6H),3.0-3.15(m,4H),6.68-6.75(m,1H),6.82-6.88(m,1H),7.10-7.38(m,5H),7.42-7.52(m,2H)
純度はRPLC/MS(方法B)によった。RPLC tRは4.27分(>99%)
ESI/MS m/e 327.3(M++H,C20H27N2O2)
実施例265
1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.185)の一般的アルキル化法
1−ベンゾイル−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(60mg,0.281mmol,1.2当量)およびトリエチルアミン(118mg,1.17mmol,5.0当量)を1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,100mg,0.306mmol)の2.0mLアセトニトリル溶液に加えた。反応溶液を60−70℃で13時間攪拌した。溶媒を除くと油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10% メタノール−ジクロロメタン)を通すと化合物No.185のものが71mg得られた(収率46%)。無色油状物。
1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:1.85-2.00(m,2H),2.454-2.55(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.78-3.00(m,8H),3.36(s,2H),6.62-6.65(m,1H),6.90-6.98(m,2H),7.10-7.35(m,4H),7.40-7.65(m,5H),7.88(d,2H,J=5.4Hz)
純度はRPLC/MS(方法B)によった。RPLC tRは5.08分(>98%)
ESI/MS m/e 503.2(M++H,C29H35N4O4)
実施例266
化合物No.259のジTFA塩(54.8mg,15%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,158mg,0.486mmol)およびMaybridge GK02253(136mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物はRPLCによって精製した。
RPLC tRは4.60分(>98%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 523.2(M++H,C28H35N4O4S)
実施例267
化合物No.227(20mg,35%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,36mg,0.11mmol)およびN−(3−フェニルプロピル)フタリミド(32mg,1.1当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは5.23分(98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 514.3(M++H,C31H36N3O4)
実施例268
化合物No.260(105mg,67%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,100mg,0.306mmol)および1−(クロロアセチル)−2−(2−チオフェンカルボニル)ヒドラジン(61mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは4.95分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 509.2(M++H,C27H33N4O4S)
実施例269
化合物No.261(94mg,53%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,100mg,0.306mmol)およびMaybridge RF00404(79mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは5.52分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 572.2(M++H,C28H32Cl2N5O4)
実施例270
化合物No.293(65mg,48%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,100mg,0.306mmol)およびN,N−ジエチルアセトアミド(150mg,4.3当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは4.68分(89%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 440.2(M++H,C26H38N3O3)
実施例271
化合物No.228(97mg,63%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3_ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,100mg,0.306mmol)および1−(3−クロロプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(230mg,4.6当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは4.98分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 501.1(M++H,C36H37N4O3)
実施例272
化合物No.229(60mg,63%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,59mg,0.182mmol)および4−ブロモ−2−ブテニルフェニルスルホン(50mg,1.0当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは5.20分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 521.3(M++H,C30H37N2O4S)
実施例273
化合物No.262のジ−TFA塩(88mg,48%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,80mg,0.245mmol)および1−(クロロアセチル)−2−(5−メチルチオフェンカルボニル)ヒドラジン(68mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは5.23分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 523.3(M++H,C28H35N4O4S)
実施例274
化合物No.187のジ−TFA塩(19mg,9.5%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,80mg,0.245mmol)およびSalor S2688−4(88mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは5.22分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 589.0(M++H,C33H37N2O6S)
実施例275
化合物No.189(26mg,42%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,40mg,0.123mmol)およびN−(フェナシル)クロロアセトアミド(32mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは5.73分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 502.3(M++H,C30H36N3O4)
1−{4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル}ピロールの調製
水素化ナトリウム(鉱物油に60%分散,40mg,1.0mmol)をピロール(67mg,1.0mmol)のTHF(2.0mL)溶液に加え、この混合物を室温で5分間攪拌した。次に、この混合物に4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(269mg,1.0mmol)を加えた。室温でさらに10分間攪拌し、塩水(15mL)を加え、この混合物から酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,10%,酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、1−{4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル}ピロール(46mg,収率15%,無色オイル)を得た。その純度はGC/MS(>95%)により決定した。m/e 299(M+,C11H10NO2BrS)
実施例276
化合物No.190(27mg,40%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,40mg,0.123mmol)および1−[4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル]ピロール(46mg,1.24当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは5.85分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 546.3(M++H,C31H36N3O4S)
実施例277
化合物No.191(39mg,61%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,40mg,0.123mmol)および1−(クロロアセチル)−2−(4−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジン(28mg,1.0当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは4.72分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 519.3(M++H,C29H35N4O5)
実施例278
化合物No.194のジ−TFA塩(39mg,42%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,40mg,0.123mmol)および1−(クロロアセチル)−2−(4−クロロベンゾイル)ヒドラジン(31mg,1.0当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは5.48分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 537.0(M++H,C29H34ClN4O5)
実施例279
化合物No.195のジ−TFA塩(30mg,33%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,40mg,0.123mmol)および1−クロロアセチル−4−フェニルセミカルバジド(28mg,1.0当量)を用いて一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは5.18分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 518.3(M++H,C29H36N5O4)
実施例280
化合物No.231のジ−TFA塩(29mg,42%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,30mg,0.092mmol)およびbromobimane(28mg,1.0当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは1.87分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 517.4(M++H,C30H37N4O4)
実施例281
化合物No.196のジ−TFA塩(33mg,46%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,30mg,0.092mmol)およびMaybridge CD08063(29mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは2.07分(>98%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 557.2(M++H,C28H34ClN4O4S)
実施例282
化合物No.232のジ−TFA塩(6.6mg,9.1%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,30mg,0.092mmol)およびMaybridge BTB12299(18mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは1.48分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 451.2(M++H,C25H31N4O4)
実施例283
化合物No.296(16mg,18%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,78mg,0.24mmol)および塩化アセチル(19mg,1.0当量)から調製した。塩化アセチルおよびトリエチルアミン(121mg,1.2mmol,5,0当量)を1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295)のアセトニトリル(2.0mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を反応混合物に加え、この混合物から酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除いてゆ状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3−10%,メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより、1−(アセチル−4−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.296)を得た(16mg,収率18%,無色油状物)。
RPLC tRは4.75分(89%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 369.3(M++H,C22H29N2O3)
実施例284
化合物No.263のTFA塩(40mg,23%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,80mg,0.25mmol)、2−(4−クロロブチリル)チオフェン(70mg,0.3mmol)、およびトリエチルアミン(174mL,1.25mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
TLC Rfは0.58(5%トリエチルアミン−10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tRは4.98分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 479.3(M++H,C28H34N2O3S)
実施例285
化合物No.188のTFA塩(31mg,17%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,80mg,0.25mmol)、3−クロロプロピルp−トリルスルホン(70mg,0.3mmol)、およびトリエチルアミン(174mL,1.25mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
TLC Rfは0.62(5%トリエチルアミン−10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tRは5.25分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 523.3(M++H,C30H38N2O4S)
実施例286
化合物No.192のTFA塩(34mg,19%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,80mg,0.25mmol)、4−(クロロアセチル)カテコール(56mg,0.3mmol)、およびトリエチルアミン(174mL,1.25mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
TLC Rfは0.62(5%トリエチルアミン−10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tRは4.68分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 477.3(M++H,C28H32N2O5)
実施例287
化合物No.230のTFA塩(30mg,17%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,80mg,0.25mmol)、メタクリル酸グリシジル(43mg,0.3mmol)、およびトリエチルアミン(174mL,1.25mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
TLC Rfは0.6(5%トリエチルアミン−10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tRは4.95分(90%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 469.0(M++H,C27H36N2O5)
実施例288
化合物No.193のTFA塩(44mg,49%)は、1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,50mg,0.15mmol)、2−クロロ−4’−フルオロ−3’−ニトロアセトアニリド(50mg,0.12mmol)、およびトリエチルアミン(104mL,0.75mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
TLC Rfは0.6(5%トリエチルアミン−10%メタノール−ジクロロメタン)
RPLC tRは5.78分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 523.0(M++H,C28H31N4O5F)
1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジンの調製
1.トリフルオロ酢酸(4.75mL)を1−[3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(化合物No.295,60mg,0.184mmol)のジクロロメタン(0.25mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させて1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−プロペニル]ホモピペラジンを無色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
2.1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−プロペニル]ホモピペラジンのエタノール(6mL)溶液を、室温で5%パラジウム−炭存在下、1気圧で1.5時間かけて水素化した。触媒をセライトによる濾過で除き、エタノール(30mL)で洗浄した。合わせた濾液の溶媒を留去して1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジン(2TFA塩,100mg,定量的)を白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
RPLC tRは1.62分(方法B)
ESI/MS m/e 311.2(M++H,C20H27N2O)
実施例289:
1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジンの一般的アルキル化法(化合物No.257の調製)
Maybridge GK2253(17mg,0.074mmol,1.2当量)およびトリエチルアミン(37mg,0.37mmol,6.0当量)を1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジンの2TFA塩(33mg,0.061mmol)のアセトニトリル(2.0mL)溶液に加えた。反応混合物を70℃で15時間攪拌した。溶媒を留去して油状物を得、これを調製用RPLCによって精製することで、化合物No.257のジ−TFA塩を得た(8.0mg,収率18%,無色の油状物)。純度はRPLC/MSにより求めた。
RPLC tRは1.90分(>95%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 507.2(M++H,C28H35N4O3S)
実施例290
化合物No.101のジ−TFA塩(6.0mg,14%)は、1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピル]ホモピペラジンのジ−TFA塩(33mg,0.061mmol)およびN−(フェナシル)クロロアセトアミド(16mg,1.2当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。生成物は調製用RPLCにより精製した。
RPLC tRは1.92分(>85%),220nm(方法B)
ESI/MS m/e 486.2(M++H,C30H36N3O3)
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジンの調製
1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン(1.00g,5.4mmol)をアセトニトリル(27mL)に溶解し、3,3−ジフェニルプロピルメシラート(1.6g,5.6mmol,1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.40mL,8.05mmol,1.5当量)で処理した。反応混合物を70℃に16時間加熱し、冷却および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル,1%メタノール−ジクロロメタン)により精製することで、Bocで保護された求める物質を得た(988mg,48%)。生成物を3M塩酸−メタノール(26mL)で処理し、25℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をt−ブタノール−水(26mL)に溶解した。pHが9になるまでDowex500陰イオン交換樹脂を加えた。樹脂を濾過し、溶液を濃縮することで、求める生成物を得た(702mg,98%)。
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジンの一般的アルキル化法
1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、アルキル化試剤(0.196mmol,1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(40μL,0.232mmol,1.3当量)で処理した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。溶媒を除き、試料を通常のクロマトグラフィーもしくは調製用RPLCで精製した。
実施例291
化合物No.236のジ−TFA塩(72mg,53%)は、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)およびMaybridge GK02253(46mg,0.196mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは2.12分(>90%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 477.2(M++H,C27H32N4O2S)
実施例292
化合物No.10のジ−TFA塩(36mg,27%)は、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)およびN−(フェナシル)クロロアセトアミド(42mg,0.196当量)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは2.41分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 456.5(M++H,C29H33N3O2)
実施例293
化合物No.11のジ−TFA塩(76mg,57%)は、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)および1−ベンゾイル−2−(クロロアセチル)ヒドラジン(42mg,0.196mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは2.26分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 457.4(M++H,C28H32N4O2)
実施例294
化合物No.12のジ−TFA塩(54mg,46%)は、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)および2−ヒドロキシ−5−ニトロベンジルブロミド(46mg,0.196mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは2.20分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 432.2(M++H,C26H29N3O3)
実施例295
化合物No.13(43mg,49%)は、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)およびN−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2−ブロモアセトアミド(46mg,0.196mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは2.66分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 489.2(M++H,C28H32N4O4)
実施例296
化合物No.14(55mg,62%)は、1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペラジン(50mg,0.178mmol)およびN−(4−アセトアミド−3−メトキシフェニル)−2−ブロモアセトアミド(46mg,0.196mmol)を用いて、一般的なアルキル化反応を行うことにより得た。
RPLC tRは2.27分(>95%),220nm(方法A)
ESI/MS m/e 501.2(M++H,C30H36N4O3)
実施例297
THP−1細胞へのMIP−1α結合に対する被験化合物の阻害能の測定
ヒト前単球由来白血病細胞であるTHP−1細胞を1×107個/mLになるようにアッセイバッファー(RPMI−1640(Gibco-BRL社製)に0.1%BSA、25mM HEPESを加えpH7.4に調整したもの)に懸濁し細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。ヨウ素標識されたヒトMIP−1α(Dupont NEN社製)を250nCi/mLになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。96ウエルフィルタープレート(ミリポア社製)に、1ウエルあたり被験化合物溶液25μL、標識リガンド溶液25μL、細胞懸濁液50μLの順番に分注し撹拌後(反応溶液100μL)、18℃で1時間インキュベートした。
反応終了後、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷PBS200μLで2回洗浄した(冷PBS200μLを加えた後、濾過)。フィルターを打ち抜き、RIA用チューブ(井内盛栄堂社製)に入れ、フィルター上の細胞が保持する放射能をγカウンター(アロカ社製)で測定した。
被験化合物の代わりに非標識ヒトMIP−1α(Peprotech社製)100ngを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを100%としてヒトMIP−1αのTHP−1細胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率(%)={1−(A−B)/(C−B)}x100
(A:被験化合物100μM添加時のカウント、B:非標識ヒトMIP−1α 200ng添加時のカウント、C:[125I]標識ヒトMIP−1αのみ添加した時のカウント)
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば以下の化合物No.のものが100μMで20%以上の阻害活性を示した。
1,2,3,9,34,50,52,53,54,57,59,63,64,65,66,71,75,76,78,79,80,81,82,106,107,108,109,111,112,123,197,204,210,211,212,213,215,216,218,220,221,222,223,233,246,250,252,253,258,264,265,269,270,および297
実施例298
THP−1細胞へのMCP−1の結合に対する阻害能の測定
1.ヒトMCP−1遺伝子含有組換えバキュロウィルスの作製
公知のヒトMCP−1遺伝子配列(例えばYoshimura,T.et al.Febs Letters 1989,244,487-493など参照)に基づき制限酵素認識部位を付加したDNA合成プライマーを2種類(5’−CACTCTAGACTCCAGCATGA−3’および5’−TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG−3’)を用いて、ヒト血管内皮細胞(クラボー社より購入)由来cDNAをPCR法により増幅し、制限酵素(PstIおよびXbaI)切断後、トランスファーベクターpVL1393(Invitrogen社製)に組み込んだ。かかるベクターと感染性バキュロウィルスをSf−9昆虫細胞にコトランスフェクトし、その上清からプラークアッセイ法によりヒトMCP−1遺伝子組換えバキュロウィルスを単離した。
2.[125I]標識バキュロウィルス発現ヒトMCP−1の取得
ISHII,K.らの方法(Biochemical and Biophysical Research Communications 1995,206,955-961参照)に従い、Sf−9昆虫細胞5×106個に上記ヒトMCP−1遺伝子組換えバキュロウィルス5×107PFU(プラーク形成ユニット)を感染させ、EX−CELL401培地にて7日間培養し、得られた培養上清をヘパリンセファロースカラム(ファルマシア社製)でアフィニティー精製した後、逆相HPLC(Vydac C18 カラム)に付し、精製ヒトMCP−1を得た。得られた精製ヒトMCP−1につき、アマシャム社に蛋白標識を依頼し、ボルトン・ハンター法により作製された[125I]標識バキュロウィルス発現ヒトMCP−1を得(比活性:2000Ci/mmol)、以下の試験に用いた。
3.[125I]標識バキュロウイルス発現ヒトMCP−1のTHP−1細胞への結合に対する阻害能の測定
ヒト前単球由来白血病細胞であるTHP−1細胞を1×107個/mLになるようにアッセイバッファー(RPMI−1640(Gibco-BRL社製)に0.1%BSA、25mM HEPESを加えpH7.4に調整したもの)に懸濁し、細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。上述の[125I]標識バキュロウイルス発現ヒトMCP−1を1μCi/mLになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。96ウエルフィルタープレート(ミリポア社製)に、1ウエルあたり被験化合物溶液25μL、標識リガンド溶液25μL、細胞懸濁液50μLの順番に分注し、撹拌後(反応溶液100μL)、18℃で1時間インキュベートした。
反応終了後、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷PBS 200μLで2回洗浄した(冷PBS 200μLを加えた後、濾過)。フィルターを打ち抜き、RIA用チューブ(井内盛栄堂社製)に入れ、フィルター上の細胞が保持する放射能をγカウンター(アロカ社製)で測定した。
被験化合物の代わりに上述のバキュロ発現ヒトMCP−1(非標識)100ngを添加したときのカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しないときのカウントを100%としてヒトMCP−1のTHP−1細胞への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率(%)={1−(A−B)/(C−B)}×100
(A:被験化合物添加時のカウント、B:非標識ヒトMCP−1 200ng添加時のカウント、C:[125I]標識ヒトMCP−1のみ添加した時のカウント)
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば以下の化合物No.のものが100μMで20%以上の阻害活性を示した。
1.2,3.4,9,10,11,36,50,51,52,55,56,58,59,61,63,64,65,67,68,69,72,73,75,76,78,80,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,96,98,99,100,101,103,104,106,107,108,109,114,116,117,119,121,122,123,124,125,126,128,129,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,145,146,147,148,149,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,185,186,187,188,189,190,191,192,193,194,195,196,213,214,215,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,236,246,248,249,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,267,269,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,284,287,288,293,294,295,296,298,および299
実施例299
MCP−1レセプター発現細胞へのMCP−1の結合に対する阻害能の測定([125I]標識ヒトMCP−1を用いた評価)
1.MCP−1レセプター発現細胞の取得
YAMAGAMI,S.らが取得したMCP−1レセプターcDNA断片(Biochemical and Biophysical Research Communications 1994,202,1156-1162参照)を発現プラスミドpCEP−4(INVITROGEN社製)のNotI部位に連結し、得たプラスミドをLipofectamine試薬(Gibco−BRL社製)によりヒト腎上皮由来293−EBNA細胞にトランスフェクトし、選択薬剤(ハイグロマイシン)存在下で培養後、安定発現株を取得した。レセプターの発現は、[125I]標識ヒトMCP−1の結合性で確認した。
2.[125I]標識バキュロウィルス発現ヒトMCP−1のMCP−1レセプター発現細胞への結合に対する阻害能の測定
培養シャーレ上のMCP−1レセプター発現細胞をセルスクレーパーではがして6×106個/mLになるように、アッセイバッファー(D−MEM(Gibco-BRL社製)に0.1%BSA、25mM HEPESを加え、pH7.4に調製したもの)に懸濁し、細胞懸濁液とした。被験化合物を反応溶液中の濃度が、0.16、0.8、4、20、100μMになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。その後の操作は実施例298と同様に実施した。
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば、化合物No.36は、用量依存性の抑制効果を示し、その50%阻害濃度(IC50)は17μMであった。
実施例300
細胞遊走阻害活性の測定
本発明による化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、モノサイト遊走因子MCP−1によって引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細胞THP−1を遊走細胞として用い、Fallらの方法(J.Immunol.Methods.1980,33,239-247)に準じて以下のように行った。すなわち96穴マイクロケモタキシスチャンバー(Neuroprobe;登録商標)のチャンバー上室(200μL)にはTHP−1細胞を2×106/mL(RPMI−1640(Flow Laboratories社製)+10%FCSで懸濁したもの)、下室(35μL)には同液でヒト・リコンビナントMCP−1(Peprotech社製)を最終濃度20ng/mLになるように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネートフィルター(PVP−free,Neuroprobe;登録商標)を固定し、37℃で5%CO2下に2時間インキュベートを行った。
フィルターを取り出し、Diff Quick液(国際試薬社製)にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー(Molecular Device社製)にて、測定波長550nmで測定し3穴の平均値を求めることにより、遊走細胞数の指標とした。このとき、被験化合物を上室にTHP−1細胞とともに各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性(阻害度:IC50(μM))を求めた。阻害度は{(上室に被験化合物無添加の場合のMCP−1による遊走細胞数)−(下室にMCP−1無添加の場合の遊走細胞数)=100%}としてその50%の阻害を示した化合物の濃度をIC50とした。
本発明による環状ジアミン誘導体の阻害能を測定した結果、例えば、化合物No.36および化合物No.240は、用量依存性の抑制効果を示し、その50%阻害濃度(IC50)はそれぞれ、9μM、30μMであった。
実施例301
マウスDNFB惹起接触過敏症モデルにおける遅延型過敏反応の抑制作用(局所塗布投与による効果)
Balb/c雄7週齢マウス(チャールスリバー)を1週間予備飼育後、マウスの腹部から胸部にかけてバリカンとシェーバーにて除毛した。1日後および2日後、除毛した部位に0.5%ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)(和光純薬株式会社)アセトン:オリーブ油=4:1溶液を25μL塗布し、2回感作した。6日後、0.2%DNFBアセトン:オリーブ油=4:1溶液を右耳に10μLずつ裏表に塗布し誘発をおこない、左耳にはDNFBを含まないアセトン:オリーブ油=4:1溶液を10μLずつ裏表に塗布した。また、被検化合物として、化合物No.36または化合物No.240の20mg/mL アセトン溶液を調製し、DNFBによる誘発の前後30分に、計2回、各耳に塗布した(25μL/耳/回)。
また、コントロール群(薬物非投与群)には被験化合物を含まないアセトンを同量塗布した。コントロール群及び各薬物投与群ともに、一群8匹のマウスを用いた。その結果、被検化合物は計1mgを各耳に塗布投与したことになる。DNFBあるいは被験化合物のなめとり防止のため、実験中はマウス用ネックレス(夏目製作所)を使用した。DNFBによる誘発48時間後、spring−loaded micrometer(尾崎製作所)を用いて耳介厚を測定した。耳介厚増加率の算定方法は、以下の式に基づいた。
増加率=100×((感作後の右耳介厚−感作前の右耳介厚)÷感作前の右耳介厚−(感作後の左耳介厚−感作前の左耳介厚)÷感作前の左耳介厚)
一方、画像解析は、マウスを脱血後、摘出した耳をホルマリン固定し、ヘマトキシリン・エオジン染色した病理組織切片を作製し、以下の手法でおこなった。正立顕微鏡につけられたデジタルカメラ(フジカラーサービス;HC−1000)およびパーソナルコンピューター(マッキントッシュ;8100/100AV、ソフトウェアーはフォトショップを使用)でカラー画像をデジタル化し、さらに別の画像解析ソフト(NIHイメージ)によって手動計測をおこなった。パラメータは表皮肥厚、浮腫(真皮および皮下組織面積)および組織浸潤細胞(真皮および皮下組織に存在する核数を測定)の3点をとった。
両化合物ともに有意な抑制効果を示した。
Claims (4)
- 下記式[I]で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
[式中、R1およびR2は、同一または異なって、置換または無置換のフェニル基、または(酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせからなる1ないし3個のヘテロ原子)を含む芳香族複素環基(かかるフェニル基または芳香族複素環基の置換基は、以下のうちの一つ以上のものである:ハロゲン原子、水酸基、C1〜C8アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイルアミノ基、ジオキソラニル基、次式で表される基:−NR5R6(R5、R6は同一または異なり、水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC2〜C6アルケニル基を表す。))、あるいはフェニル基または芳香族複素環基は、ベンゼン環と縮合環を形成していてもよく(この場合において、フェニル基、芳香族複素環基、およびベンゼン環との縮合環の置換基は、一つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、C 1〜C6アルコキシ基、または、C2〜C7アルカノイルオキシ基を表し、
R 7は、同一または異なった一つ以上のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルカノイル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、無置換または水酸基で置換されたフェニルスルホニル基、1−ピロリルスルホニル基、C1〜C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基、または式:−CONR8R9(R8、R9は同一または異なり、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。)で置換されてもよいフェニル基を表し、
mは0〜3の整数を表す。] - 上記式[I]において、R3が水素原子である請求の範囲第1項記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
- 上記式[I]において、R3が水酸基である請求の範囲第1項記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
- 上記式[I]において、R1およびR2が同一または異なり、置換または無置換のフェニル基である請求の範囲第1項記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
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