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WO2022255399A1 - Ｇ９ａ阻害剤 - Google Patents

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Publication number
WO2022255399A1
WO2022255399A1 PCT/JP2022/022270 JP2022022270W WO2022255399A1 WO 2022255399 A1 WO2022255399 A1 WO 2022255399A1 JP 2022022270 W JP2022022270 W JP 2022022270W WO 2022255399 A1 WO2022255399 A1 WO 2022255399A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
groups
alkyl group
alkyl
ring
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/022270
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
稔 吉田
文幸 白井
昭博 伊藤
翔平 高瀬
Original Assignee
国立研究開発法人理化学研究所
学校法人東京薬科大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立研究開発法人理化学研究所, 学校法人東京薬科大学 filed Critical 国立研究開発法人理化学研究所
Publication of WO2022255399A1 publication Critical patent/WO2022255399A1/ja

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a derivative having histone methyltransferase G9a inhibitory activity useful as a drug, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing it, and its medical use.
  • G9a and GLP are the main enzymes that catalyze the mono- and dimethylation (H3K9me1 and H3K9me2) of the 9th lysine residue of histone H3. Also known as EHMT2 and EHMT1 (euchromatin histone-lysine N-methyltransferases 2 and 1).
  • H3K9me2 is an epigenetic mark involved in transcriptional repression. G9a and GLP are involved in epigenetic transcriptional repression through H3K9me2.
  • Non-Patent Documents 1-26 Non-Patent Documents 1-26.
  • Compounds having G9a inhibitory activity include BIX-01294 (Patent Document 1), quinazolines (Patent Document 2), 2-aminoindoles (Patent Document 3), heteroaryls (Patent Document 4), tricyclic compounds (Patent Document 5) and the like are known, but the structure is different from that of the compound of the present invention.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and has excellent G9a inhibitory activity, for example, is useful for treating ⁇ -globin abnormalities such as sickle cell disease.
  • Compounds and pharmacologically acceptable salts thereof also useful for the treatment of proliferative diseases such as cancer, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader-Willi syndrome, malaria, viral infections, myopathy, autism, etc. and G9a inhibitors and pharmaceutical compositions containing them.
  • a further object of the present invention is to provide a method for producing the compound and a pharmacologically acceptable salt thereof, and an intermediate compound useful for the production.
  • An object of the present invention is to provide a compound that has a G9a inhibitory action and excellent pharmacokinetic properties as a pharmaceutical.
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring, and together with the pyrrole ring to which R 1 and R 2 are bonded, take the following structure A1a);
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a halogen atom;
  • the compound according to [2], or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring, and together with the pyrrole ring to which R 1 and R 2 are bonded, the following A1b), A1c), A1d) and A1e );
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a halogen atom;
  • the compound according to [2], or a pharmacologically acceptable salt thereof is a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [9] At least selected from a group of diseases consisting of proliferative diseases such as cancer, ⁇ -globin disorders, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader-Willi syndrome, malaria, viral infections, myopathy, and autism
  • the compound (I) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful for proliferative diseases such as cancer, ⁇ -globin abnormalities, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader-Willi syndrome, It is useful as a therapeutic or preventive agent for malaria, viral infections, myopathy, autism, and the like.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention can be used in various pathological conditions (e.g., ⁇ -globin disorders such as sickle cell disease, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, acute bone marrow disease, etc.).
  • pathological conditions e.g., ⁇ -globin disorders such as sickle cell disease, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, acute bone marrow disease, etc.
  • Leukemia such as leukemia and chronic myelogenous leukemia, cervical cancer, neuroblastoma, glioma, pancreatic cancer, colorectal cancer, head and neck squamous cell cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, melanoma, lung Fibrosis such as fibrosis and renal fibrosis, pain, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Prader-Willi syndrome, malaria, foot-and-mouth disease, viral infections such as vesicular stomatitis, cardiomyopathy, myopathy, autism, etc.) It has high utility for treatment, prevention or suppression.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention is highly useful for suppressing cancer metastasis and sex reassignment.
  • halogen atom as referred to herein means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • hydroxy C 1 -C 6 alkyl group as used herein means the above C 1 -C 6 alkyl group in which at least one hydrogen atom is substituted with a hydroxyl group.
  • Hydroxy C 1 -C 6 alkyl groups such as hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • hydroxy C 1 -C 3 alkyl group means a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkoxy group as used herein means a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of C 1 -C 6 alkoxy groups include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, isopropoxy, isobutoxy, 1-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 1-pentyloxy, 1-hexyloxy group and the like.
  • halo C 1 -C 6 alkoxy group as used herein means a C 1 -C 6 alkoxy group in which at least one hydrogen atom is substituted with the same or different halogen atom.
  • halo C 1 -C 6 alkoxy groups include monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1- difluoroethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group, 1-chloro-2-fluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy group, 2, 2,2-trichloroethoxy group, 3-fluoropropoxy group, 2-fluoropropoxy group, 1-fluoropropoxy group, 3,3-difluoropropoxy group, 2,2-difluoropropoxy group, 1,1-difluoropropoxy group,
  • C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group as used herein means a carbonyl group to which a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is attached.
  • Examples of C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, 1-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl group, 1-pentyloxycarbonyl group, 1-hexyloxycarbonyl group and the like.
  • C 1 -C 6 alkylamino group as used herein means a linear or branched alkyl group in which 1 or 2 hydrogen atoms in the amino group have a total of 1 to 6 carbon atoms. It means a substituted amino group.
  • Examples of C 1 -C 6 alkylamino groups include methylamino group, ethylamino group, 1-propylamino group, isopropylamino group, 1-butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group and tert-butylamino group.
  • C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group as used herein means a carbonyl group to which a linear or branched alkylamino group having a total of 1 to 6 carbon atoms is bonded.
  • Examples of C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl groups include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, 1-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, 1-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl and sec-butyl.
  • aminocarbonyl group tert-butylaminocarbonyl group, 1-pentylaminocarbonyl group, isopentylaminocarbonyl group, neopentylaminocarbonyl group, 1-methylbutylaminocarbonyl group, 2-methylbutylaminocarbonyl group, 1,2- dimethylpropylaminocarbonyl group, 1-hexylaminocarbonyl group, isohexylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-propylaminocarbonyl group, etc. is mentioned.
  • C 1 -C 6 acylamino group as used herein means that 1 or 2 hydrogen atoms of an amino group are substituted with a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms. means an amino group.
  • the C 1 -C 6 acylamino group includes, for example, formylamino group, acetylamino group, 1-propanoylamino group, 1-butanoylamino group, 1-pentanoylamino group, hexanoylamino group and the like.
  • C 1 -C 6 alkylsulfanyl group as used herein means a group in which a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a sulfur atom.
  • Examples of C 1 -C 6 alkylsulfanyl groups include methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, 1-propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, 1-butylsulfanyl group, isobutylsulfanyl group, sec-butylsulfanyl group and tert-butylsulfanyl group. and the like.
  • halo C 1 -C 6 alkylsulfanyl group as used herein means a C 1 -C 6 alkylsulfanyl group in which at least one hydrogen atom is substituted with the same or different halogen atom.
  • halo C 1 -C 6 alkylsulfanyl group for example, fluoromethylsulfanyl group, difluoromethylsulfanyl group, trifluoromethylsulfanyl group, 2-fluoroethylsulfanyl group, 2-chloroethylsulfanyl group, 2,2-difluoroethylsulfanyl group; group, 1,1-difluoroethylsulfanyl group, 1,2-difluoroethylsulfanyl group, 1-chloro-2-fluoroethylsulfanyl group, 2,2,2-trifluoroethylsulfanyl group, 1,1,2,2 , 2-pentafluoroethylsulfanyl group, 2,2,2-trichloroethylsulfanyl group, 3-fluoropropylsulfanyl group, 2-fluoropropylsulfanyl group, 1-fluor
  • a "5- to 10-membered heteroaryl group” as used herein includes 1 to 4 endocyclic heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. means a to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or fused ring aromatic heterocyclic group, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized (ie, N ⁇ O, SO or SO 2 ).
  • Examples of 5- to 10-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzothiazolyl, benzo triazolyl group, benzisoxazolyl group, benzisothiazolyl group, benzimidazolinyl group, furanyl group, imidazolidinyl group, imidazolyl group, 1H-indazolyl group, imidazolopyridinyl group, indolenyl group, indolizinyl group, 3H-indolyl group, isobenzofuranyl group, isoindazolyl group, isoindolyl group, isoquinolinyl group, isothiazolyl group, isothiazolopyridinyl group, isoxazolyl group, isoxazolopyridiny
  • C 3 -C 10 cycloalkyl group as used herein means a monocyclic or bicyclic saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and is a bridged type, spiro type can be Examples of C 3 -C 10 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, spiroheptyl, spirooctyl and octahydropentalenyl groups. mentioned.
  • the C 3 -C 10 cycloalkyl group may also be fused with a further aromatic hydrocarbon ring group or 5-10 membered heteroaryl group, wherein the aromatic hydrocarbon ring group or 5-10 membered heteroaryl group is
  • the condensed C 3 -C 10 cycloalkyl group includes a dihydroindenyl group, a tetrahydronaphthyl group, and the like.
  • C 3 -C 4 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 4 carbon atoms.
  • the "3- to 10-membered heterocycloalkyl group” shown herein contains 1 to 4 endocyclic heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. , monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycloalkyl groups having 3-10 membered rings, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (i.e., N ⁇ O, SO or SO 2 ), the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted, may have 1 to 3 carbonyl groups, have 1 double bond in the ring, good too.
  • a 3- to 10-membered heterocycloalkyl group may also be bridged or spiro.
  • a 3-10 membered heterocycloalkyl group may be optionally fused with a further aromatic hydrocarbon ring group or a 5-10 membered heteroaryl group.
  • 3- to 10-membered heterocycloalkyl groups such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, azocanyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl group, 1,1-dioxidethiomorpholinyl group, oxazepinyl group, thiazepanyl group, 1-oxide-1,4-thiazepanyl group, 1,1-dioxide-1,4-thiazepanyl group , 1,4-diazepanyl group, 1,4-oxazocanyl group, 1,5-oxazocanyl group,
  • the term “bonded to each other to form a ring” refers to removing any one hydrogen atom from each of the two substituents forming the ring, and bonding the hydrogen-free sites to each other. means For example, when the methylene group has two substituents, if the two substituents forming the ring are a methyl group and a 1-hydroxyethyl group, is mentioned.
  • This embodiment relates to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Preferred compounds of the present embodiment include, for example, the following compounds.
  • compound (I) of the present embodiment or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist as a hydrate or solvate. Any hydrate and solvate formed by the derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof, including the preferred compounds specifically described above, are included in the scope of the present invention. be. Solvents that can form solvates include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, ethyl acetate, dichloromethane, diisopropyl ether, and the like.
  • Compound (I) of the present embodiment can be a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary.
  • Pharmaceutically acceptable salts refer to salts with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids (eg, inorganic or organic bases and inorganic or organic acids).
  • a pharmaceutically acceptable salt of compound (I) of the present embodiment is described in J. Chem. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, and "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) or a method according thereto can be done.
  • diastereomeric mixtures can be separated into their respective diastereomers by commonly used methods such as chromatography and crystallization.
  • the respective diastereomers can also be made by using stereochemically uniform starting materials or by synthetic methods employing stereoselective reactions.
  • compound (I) of the present embodiment has geometric isomers such as cis isomers and trans isomers
  • the present invention includes all such geometric isomers.
  • Compound (I) of the present embodiment or a pharmacologically acceptable salt thereof may be a compound labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.) or the like. Such compounds are also included in the present invention.
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • Compounds (2) to (10) in the formula may form salts, and examples of such salts include those similar to the salts of compound (I).
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or after being obtained as a crude product. It can be easily isolated and purified.
  • Synthetic route 1 Compound (I) (the compound represented by the following formula (2)) can be produced, for example, by the method shown in Synthetic Route 1, a method analogous thereto, or a method described in other literatures or a method analogous thereto. can.
  • Step 1-1 Compound (5) can be produced by amidating compound (3) with compound (4).
  • Compound (4) and the like are added in a solvent, and the reaction can be carried out at 0° C. to room temperature, optionally with heating under reflux.
  • a base such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine can be added.
  • Step 1-2 Compound (6) can be produced by removing the protecting group of compound (5).
  • reaction conditions when PG is a tert-butoxycarbonyl group, trifluoro Add an acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, boron trifluoride diethyl ether complex, boron tribromide, or aluminum chloride, and heat from -78°C to room temperature in some cases. It can be carried out at reflux.
  • PG is a benzyloxycarbonyl group
  • an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or 2,2,2-trifluoroethanol can be added as a reaction accelerator.
  • Synthetic route 2 The above compound (2) can be produced, for example, according to the method detailed in Synthetic Route 2 or a method analogous thereto, or the method described in other literatures or a method analogous thereto.
  • Step 2-1 Compound (9) can be produced by amidating compound (8) with compound (7).
  • the same method as in step 1-1 can be used.
  • Step 2-2 Compound (10) can be produced by hydrolyzing compound (9).
  • As the reaction conditions water, methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc., or a water-containing mixed solvent thereof, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, carbonate
  • an alkali metal salt such as sodium or cesium carbonate
  • the reaction can be carried out at 0° C. to reflux under basic conditions.
  • hydrogen chloride or the like in water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixed solvent containing water thereof the reaction can be carried out under acidic conditions at 0° C. to heating under reflux.
  • Step 2-3 Compound (2) can be produced by amidating compound (10) with compound (4).
  • compound (4) and the like can be added, and the reaction can be carried out in the same manner as in step 1-1.
  • a protective group when required depending on the type of functional group, it can be carried out by appropriately combining introduction and elimination operations according to a conventional method.
  • introduction and elimination of protective groups see, for example, Theodra W. et al. Green & Peter G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.
  • Intermediates used to produce compound (I) of the present embodiment may optionally be isolated and purified by solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and isolation/purification means well known to those skilled in the art. It can be isolated and purified by graphics, preparative high-performance liquid chromatography, or the like.
  • intermediates may be used as crude products in the next reaction without isolation and purification, if necessary.
  • G9a inhibitory action in the present embodiment is the action of inhibiting G9a, which is a major enzyme involved in mono- and dimethylation (H3K9me1 and H3K9me2) at the 9th lysine residue of histone H3.
  • Compound (I) of the present embodiment exhibits potent inhibitory activity, for example, in a G9a inhibitory activity test.
  • compound (I) of the present embodiment or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful for proliferative diseases such as cancer, ⁇ -globin abnormalities, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader-Willi syndrome, , malaria, viral infections, myopathy, autism, etc., or as a preventive agent therefor.
  • a medicament containing compound (I) of the present embodiment as an active ingredient can be made into various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, sublingual agents, and the like.
  • These medicaments can be configured as pharmaceutical compositions containing the compound (I) of the present embodiment as an active ingredient and pharmaceutically acceptable additives by a known method depending on the dosage form.
  • Additives contained in the pharmaceutical composition include excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, agents, solubilizers, and the like.
  • the pharmaceutical composition can be prepared by appropriately mixing compound (I) of the present embodiment with an additive, or by diluting/dissolving compound (I) with an additive.
  • the pharmaceutical according to this embodiment can be administered systemically or locally, orally or parenterally (nasally, pulmonary, intravenously, intrarectally, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, etc.).
  • 1 H-NMR means a spectrum measured by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy.
  • CDCl 3 means chloroform-d
  • DMSO-D6 means dimethylsulfoxide-d 6
  • CD 3 OD means methanol-d 4 .
  • MS (ESI + ) and MS (ESI ⁇ ) are electrospray ionization methods
  • MS (FI + ) is field ionization methods
  • MS (FD + ) is field desorption ionization methods
  • MS (EI + ) is electron ionization methods
  • MS (CI + ) means mass spectral data measured by a chemical ionization method.
  • Room temperature means 1 to 30°C.
  • 5-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid (53.8 mg) was dissolved in dimethylformamide (4.0 mL), and 2-amino-4-cyclopropyl-N-(4 -((dimethylamino)methyl)benzyl)butanamide dihydrochloride (101 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (64.0 mg), and N,N-diisopropylethylamine (170 ⁇ L, 0.976 mmol) were added. Ice cold. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (80.2 mg) was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 1-2 to 1-17 were obtained by the same method as in Example 1-1, the method described in Step 1-3, or a method analogous thereto. rice field.
  • ester (1.22 g) was dissolved in ethanol (20 mL), and 3 mL of 8N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature. After stirring at room temperature for 15 hours, the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated to give 4-cyclopropyl-2-(3-methyl-1H-indole-2-carboxamide)butanoic acid ( 1.0 g, 90%) was obtained.
  • Example 2-2 to 2-25 are obtained by the same method as in Example 2-1, the method described in Step 2-3, or a method analogous thereto. rice field.
  • Example 3-2 and 3-3 are obtained by the same method as in Example 3-1, the method described in Step 2-3, or a method analogous thereto. rice field.
  • tert-butyl (4-hydroxybenzyl) carbamate 515 mg
  • benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate 595 mg
  • triphenylphosphine 726 mg
  • bis azodicarboxylate (2-Methoxyethyl) (648 mg)
  • Water and ethyl acetate were added to separate the layers, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate.
  • the combined organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • 3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid (58 mg) was dissolved in dimethylformamide (5.0 mL), and S-2-amino-4-cyclopropyl-N-(4-((dimethyl Amino)methyl)benzyl)butanamide dihydrochloride (100 mg) and N,N-diisopropylethylamine (0.156 mL) were added and ice-cooled.
  • 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (136 mg) was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • G9a Inhibitory Activity Test The G9a inhibitory activity of the compounds was evaluated by measuring the G9a enzymatic activity by Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay (ALPHA). First, recombinant human G9a protein (Active Motif, #31410) diluted with Tris buffer (50 mM Tris-HCl [pH 9.0], 50 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 1 mM DTT) (final concentration 0 025 nM) and 0.5 ⁇ L of the test compound were added to a 384-well microplate (AlphaPlate-384 Shallow Well, PerkinElmer, #6008359), mixed by vortexing, and allowed to stand at room temperature for 10 minutes.
  • Tris buffer 50 mM Tris-HCl [pH 9.0], 50 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 1 mM DTT
  • Tris buffer 50 mM Tris-HCl [pH 9.0],
  • AlphaLISA anti-H3K9me2 acceptor beads PerkinElmer,#AL117M
  • AlphaScreen streptavidin donor beads PerkinElmer,#6760002
  • epigenetic buffer PerkinElmer,AlphaLISA Epigenetics Buffer Kit #AL008C
  • the inhibitory rate of the compound is calculated based on the value of the control without the addition of the compound as 0% and the value of the control without the addition of the enzyme as 100%, and the G9a enzyme activity is inhibited to 50%.
  • concentration of compound (IC 50 value) required to achieve this was calculated. The results are shown below.
  • HUDEP-2 Globin Gene Expression Test The effect of the obtained compounds on the expression level of fetal globin gene in human erythroid cell line HUDEP-2 was evaluated by quantitative PCR.
  • HUDEP-2 cells were grown in Stemline II hematopoietic stem cell growth medium (Sigma) containing 1 ⁇ M dexamethasone (Sigma), 1 ⁇ g/ml doxycycline (Sigma), 50 ng/ml recombinant human SCF (R&D SYSTEMS), and 3 IU/mL epoetin alfa (Toho Yakuhin). cultured.
  • a cell solution was prepared from the cultured cells in a cell culture medium so that the concentration of the cultured cells was 1 ⁇ 10 5 cells/mL. Then, the cell solution was seeded in a 6-well plate (VIOLAMO) at 2 mL/well, and the test compound (DMSO solution) was added at 2 ⁇ L/well (DMSO final concentration 0.1%), 37° C., 5% CO 2 conditions. was cultured for 4 days. A DMSO solution was added at 2 ⁇ L/well as a control. The cultured cells were collected by centrifugation at 7500 rpm, 4° C. for 5 minutes, and RNA was extracted using Tissue Total RNA Mini Kit (Chiyoda Science).
  • cDNA was synthesized by reverse transcription at 37°C for 15 minutes and then at 50°C for 5 minutes.
  • cDNA was synthesized by reverse transcription at 37°C for 15 minutes and then at 50°C for 5 minutes.
  • cDNA was mixed with THUNDERBIRD SYBR qPCR (TOYOBO), and the CFX Connect Real-Time PCR Detection System (BIORAD) was used to detect the fetal ⁇ -globin gene, the adult ⁇ -globin gene, and the GAPDH gene as a reference. was measured.
  • BIORAD Real-Time PCR Detection System
  • P-gp P-glycoprotein
  • MDR1-MDCKII cells and MDCKII cells expressing P-glycoprotein (MDR1) adding the obtained compound to the apical side or the basolateral side, measuring the compound concentration on each side after incubation for 2 hours, Apparent membrane permeability coefficient (Papp) and flux ratio (PappBtA/PappAtB) of each cell were calculated to evaluate drug transport ability by P-glycoprotein.
  • the compounds according to the present invention are useful for proliferative diseases such as cancer, ⁇ -globin abnormalities, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader-Willi syndrome, malaria, viral infections, myopathy, and autism due to G9a enzyme inhibitory activity. It is useful as a therapeutic or preventive agent for diseases and the like.

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Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ） で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、およびその医薬用途、例えばがんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療に用いられる医薬組成物に関する。

Description

Ｇ９ａ阻害剤
　本発明は、医薬品として有用なヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａ阻害作用を有する誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
　ヒストンのリジンメチル化は、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）をメチル基ドナーとしてヒストンのリジン残基のεアミノ基にメチル基を付加する生化学反応である。ヒストンのリジンメチル化は、転写調節において重要な役割を担っており、細胞増殖や細胞分化を含む様々な生物学的プロセスにおいて重要である。ヒストンのリジンメチル化反応を触媒する酵素として、ヒストンメチル基転移酵素（リジンメチル基転移酵素とも言われている）が知られている（非特許文献１）。
　Ｇ９ａおよびＧＬＰ（Ｇ９ａ　ｌｉｋｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ）は、ヒストンＨ３の９番目のリジン残基のモノおよびジメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）を触媒する主要酵素である。ＥＨＭＴ２およびＥＨＭＴ１（ユークロマチンのヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２および１）としても知られている。
　Ｈ３Ｋ９ｍｅ２は転写抑制に関わるエピジェネティックマークである。Ｇ９ａおよびＧＬＰはＨ３Ｋ９ｍｅ２することにより、エピジェネティックな転写抑制に関与する。
　よって、Ｇ９ａの阻害は、Ｈ３Ｋ９ｍｅ２による転写抑制を介した生物学的過程である細胞増殖や細胞分化などの制御に有用であると考えられる。Ｇ９ａ阻害剤が効果を示す可能性がある疾患としては、鎌状赤血球症などのβ－グロビン異常症、胃がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病や慢性骨髄性白血病などの白血病、子宮頸がん、神経芽腫、神経膠腫、膵がん、大腸がん、頭頸部扁平上皮がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、メラノーマ、肺線維症や腎線維症などの線維症、疼痛、アルツハイマー病やFriedreich運動失調症などの神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、口蹄疫、水疱性口内炎などのウイルス感染症、心筋症、急性心筋梗塞症、ミオパチー、自閉症などが挙げられる。さらに、Ｇ９ａの阻害は、がんの転移抑制にも有効である可能性が示唆されている。加えて、Ｇ９ａの阻害は性転換にも有効であることが示されている（非特許文献１～２６）。
　Ｇ９ａ阻害活性を有する化合物としては、ＢＩＸ－０１２９４（特許文献１）、キナゾリン類（特許文献２）、２－アミノインドール類（特許文献３）、ヘテロアリール類（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５）などが知られているが、本発明化合物とは構造が異なる。
国際公開２０１２／０２３２８５号 国際公開２０１３／１４０１４８号 ＵＳ２０１５／０２７４６６０ 特表２０１９－５１３７７８号公報 特表２０１９－５１１４７２号公報
Krivega I. et al., Blood. Vol.126, No.5, pp. 665-672, 2015 Lin X. et al., Oncol. Rep. Vol.35, No.5, pp.3041-3049, 2016 Qin J. et al., Oncol Lett. Vol.15, No.6, pp.9757-9765, 2017 Lehnertz B. et al., Genes Dev. Vol.28, No.4, pp.317-327, 2014 Chen R.J. et al., Oncotarget. Vol.8, No.37, pp.62081-62098, 2017 Ke X.X. et al., Anticancer Drugs. Vol.24, No.5, pp. 484-493, 2013 Guo A.S. et al., Mol. Med. Rep. Vol.14, No.5, pp.4613-4621, 2016 Pan M.R. et al., Oncotarget. Vol.7, No.38, pp.61136-61151, 2016 Zhang J. et al., Oncotarget. Vol.6, No.5, pp.2917-2927, 2015 Li K.C. et al., Mol. Cancer. Vol.13, No.172, 2014 Dong C. et al., J. Clin. Invest. Vol.122, No.4, pp.1469-1486, 2012 Chen M.W. et al., Cancer Res. Vol.70, No.20, pp.7830-7840, 2010 Hua K.T. et al., Mol Cancer. Vol.13, No.189, 2014 Loh S.W. et al., PLoS One. Vol.9, No.7, e103915, 2014 Ligresti G. et al., JCI Insight. Vol.5, pii:127111, 2019 Irifuku T. et al., Kidney Int. Vol.89, No.1, pp. 147-157, 2016 Sharma M. et al., Aging Cell. Vol.16, No.5, pp.1062-1072, 2017 Laumet G. et al., Nat. Neurosci. Vol.18, No.12, pp.1746-1755, 2015 Kim Y. et al., Nat. Med. Vol.23, No.2, pp.213-222, 2017 Singh N. et al., J. Interferon Cytokine Res. Vol.36, No.1, pp.37-47, 2016 Ow J.R. et al., Sci. Rep. Vol.6, 34163, 2016 Wang Z.J. et al., Mol. Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-019-0351-2, 2019 Miura S. et al., Am. J. Dermatopathol. Vol.36, No.3, pp.211-216, 2014 Kuroki S. et al., PLoS Genet. Vol.13, No.9, e1007034, 2017 Sung P-H. et al., Am J. Transl Res. Vol. 12, No.7, pp.3255-3271, 2020 Sherzai M. et al., Front Genet. 11: 584, 2020
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、優れたＧ９ａ阻害活性を有し、例えば、鎌状赤血球症などのβ－グロビン異常症の治療に有用であり、その他がんなどの増殖性疾患、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症などの治療にも有用な化合物およびその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有するＧ９ａ阻害剤および医薬組成物を提供することを目的とする。更には、前記化合物およびその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することを目的とする。
　現在、上述した種々の病態に対する予防および治療薬として、優れたＧ９ａ阻害作用を有し、十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
　本発明の目的は、Ｇ９ａ阻害作用を有し、医薬として体内動態においても優れた性質を有する化合物を提供することにある。
　本発明者らは、酵素活性の最適化のみならず、Ｇ９ａ蛋白質とのＸ線複合体構造解析を行ってＧ９ａ阻害活性に必要な構造を特定するとともに、医薬としての体内動態に影響する各種パラメーターの最適化を鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という場合もある）、またはその薬理学的に許容される塩がＧ９ａ阻害作用を有し、医薬として十分に満足できる体内動態を有するために必要な、Ｐ－ｇｐ親和性の回避や高水溶性を維持することを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とは互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１）の構造をとり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＯ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 Ｒ3はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
Ｘは炭素原子または４位、５位、６位、７位のいずれかの窒素原子を示し、それぞれインドールまたはアザインドール環類であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
Ｒ４は以下のＢ１）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８およびＲ９は互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９はＲｉｎｇＡと結合して環を形成してもよく；
ｍは０または１であり；
ＲｉｎｇＡは、それぞれＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基であり；
Ｒ１２は－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｒ－Ｖ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｑ－（Ｗ）ｎ－Ｑであり；
Ｖは結合、－Ｏ－または－ＮＲ１７－であり；
Ｗは－ＮＲ１８－であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～６の整数であり；
ｎは０または１であり；
Ｑは水素原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は互いに結合して環を形成してもよい］
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２］式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１）の構造をとり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｘは炭素原子または４位、５位、６位、７位のいずれかの窒素原子を示し、それぞれインドールまたはアザインドール環類であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である、
［１］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［３］式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１ａ）の構造をとり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である、
［２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［４］式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）のいずれかの構造をとり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である、
［２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［５］以下、
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［６］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＧ９ａ酵素阻害性組成物。
［７］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［８］がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療のための医薬を製造するための［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［９］がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療に用いられる、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
　化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、強力なＧ９ａ酵素阻害活性を示した。
　よって、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等の治療薬またはその予防薬として有用である。
　さらにまた、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、種々の病態（例えば、鎌状赤血球症などのβ－グロビン異常症、胃がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病や慢性骨髄性白血病などの白血病、子宮頸がん、神経芽腫、神経膠腫、膵がん、大腸がん、頭頸部扁平上皮がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、メラノーマ、肺線維症や腎線維症などの線維症、疼痛、アルツハイマー病などの神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、口蹄疫、水疱性口内炎などのウイルス感染症、心筋症、ミオパチー、自閉症など）の治療、予防または抑制に対して高い有用性を有するものである。また、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、がんの転移抑制および性転換に関して高い有用性を有するものである。
　本明細書における用語について説明する。
　本明細書に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。また、「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１～３個の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。
　本明細書に示される「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素数２～６個の直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基として、例えば、ビニル基、２－プロペニル基、１－プロペニル基、１－ブテン－１－イル基、１－ブテン－２－イル基、１－ブテン－３－イル基、２－ブテン－１－イル基、２－ブテン－２－イル基、１－ペンテン－１－イル基、１－ペンテン－２－イル基、１－ペンテン－３－イル基、２－ペンテン－１－イル基、２－ペンテン－２－イル基、２－ペンテン－３－イル基、１－ヘキセン－１－イル基、１－ヘキセン－２－イル基、１－ヘキセン－３－イル基、２－メチル－１－プロペン－１－イル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アシル基」とは、炭素原子１～６個を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、１－ブタノイル基、１－ペンタノイル基、１－ヘキサノイル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ハロＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、少なくとも１つの水素原子が同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルキル基として、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、１－クロロ－２－フルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、３－フルオロプロピル基、２－フルオロプロピル基、１－フルオロプロピル基、３，３－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、少なくとも１つの水素原子が水酸基で置換された上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基として、例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシ－１，１－ジメチルメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。また、「ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１～３個のヒドロキシアルキル基を意味する。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、１－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、１－ペンチルオキシ基、１－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、少なくとも１つの水素原子が同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基として、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、１－クロロ－２－フルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基、２－フルオロプロポキシ基、１－フルオロプロポキシ基、３，３－ジフルオロプロポキシ基、２，２－ジフルオロプロポキシ基、１，１－ジフルオロプロポキシ基、４－フルオロブトキシ基、５－フルオロペンチルオキシ基、６－フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、１－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、１－ペンチルオキシカルボニル基、１－ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１個または２個の水素原子が、総炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基として、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、１－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１－メチルブチルアミノ基、２－メチルブチルアミノ基、１，２－ジメチルプロピルアミノ基、１－ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－プロピルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、総炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基として、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、１－プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、１－ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、１－ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ネオペンチルアミノカルボニル基、１－メチルブチルアミノカルボニル基、２－メチルブチルアミノカルボニル基、１，２－ジメチルプロピルアミノカルボニル基、１－ヘキシルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－プロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ基」とは、アミノ基の１個または２個の水素原子が、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアシル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ基として、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、１－プロパノイルアミノ基、１－ブタノイルアミノ基、１－ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖のアルキル基が硫黄原子に結合した基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基として、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、１－プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、１－ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ－ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、少なくとも１つの水素原子が同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基として、例えば、フルオロメチルスルファニル基、ジフルオロメチルスルファニル基、トリフルオロメチルスルファニル基、２－フルオロエチルスルファニル基、２－クロロエチルスルファニル基、２，２－ジフルオロエチルスルファニル基、１，１－ジフルオロエチルスルファニル基、１，２－ジフルオロエチルスルファニル基、１－クロロ－２－フルオロエチルスルファニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルファニル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチルスルファニル基、２，２，２－トリクロロエチルスルファニル基、３－フルオロプロピルスルファニル基、２－フルオロプロピルスルファニル基、１－フルオロプロピルスルファニル基、３，３－ジフルオロプロピルスルファニル基、２，２－ジフルオロプロピルスルファニル基、１，１－ジフルオロプロピルスルファニル基、４－フルオロブチルスルファニル基、５－フルオロペンチルスルファニル基、６－フルオロヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「芳香族炭化水素環基」として、例えば、フェニル基、インデニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「５～１０員ヘテロアリール基」とは、独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１～４個の環内ヘテロ原子を含む、５～１０員の単環芳香族複素環基または縮環芳香族複素環基を意味し、窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２である）。５～１０員ヘテロアリール基の例として、以下に限定されないが、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、フラニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、インドレニル基、インドリジニル基、３Ｈ－インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインダゾリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジニル基、イソキサゾリル基、イソキサゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾリジニルペリミジニル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チオフェニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基および１，３，４－トリアゾリル基等が挙げられる。また、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ環化合物も包含される。
　本明細書に示される「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３～１０個の単環式または二環式の飽和脂環式炭化水素基を意味し、架橋型、スピロ型であり得る。Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、スピロヘプチル基、スピロオクチル基、オクタヒドロペンタレニル基等が挙げられる。また、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、さらなる芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基と縮合されていてもよく、芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基が縮合しているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基として、ジヒドロインデニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
　また、「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基」とは、炭素数３～４個のシクロアルキル基を意味する。
　本明細書中に示される「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１～４個の環内ヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の３～１０員環を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよく（すなわち、Ｎ→Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２である）、窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよく、カルボニル基を１～３個有していてもよく、環内に二重結合を１個有してもよい。また３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、架橋型、スピロ型であり得る。３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、さらなる芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基と縮合されていてもよい。３～１０員ヘテロシクロアルキル基として、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１－オキシドチオモルホリニル基、１,１－ジオキシドチオモルホリニル基、オキサゼピニル基、チアゼパニル基、１－オキシド－１，４－チアゼパニル基、１，１－ジオキシド－１，４－チアゼパニル基、１，４－ジアゼパニル基、１，４－オキサゾカニル基、１，５－オキサゾカニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル基、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基、２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、２－アザビシクロ［４．２．０］オクタニル基、３－アザビシクロ［４．２．０］オクタニル基、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、２－アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、６－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、４－アザスピロ［２．４］ヘプタニル基、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル基、１－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル基、５－アザスピロ［３．４］オクタニル基、６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、１－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、４－アザスピロ［２．５］オクタニル基、５－アザスピロ［２．５］オクタニル基、６－アザスピロ［２．５］オクタニル基、１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタニル基、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタニル基、１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「互いに結合して環を形成」とは、環を形成する２つの置換基からさらに任意の水素原子をそれぞれ１個ずつ除いて、水素を除いた部位同士を結合させることを意味する。例えば、メチレン基に２つの置換基を有する場合、環を形成する２つの置換基がメチル基と１－ヒドロキシエチル基の場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 が挙げられる。
　以下、本実施形態をより詳細に説明する。
　以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指している。
　また、一般式が有する官能基についての定義に関し、特に言及しない限り、同一の符号で表される定義は、その符号を含む各一般式の間で共通する。
　本実施形態は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とは互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１）の構造をとり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＯ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 Ｒ3はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
Ｘは炭素原子または４位、５位、６位、７位のいずれかの窒素原子を示し、それぞれインドールまたはアザインドール環類であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
Ｒ４は以下のＢ１）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８およびＲ９は互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９はＲｉｎｇＡと結合して環を形成してもよく；
ｍは０または１であり；
ＲｉｎｇＡは、それぞれＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基であり；
Ｒ１２は－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｒ－Ｖ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｑ－（Ｗ）ｎ－Ｑであり；
Ｖは結合、－Ｏ－または－ＮＲ１７－であり；
Ｗは－ＮＲ１８－であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～６の整数であり；
ｎは０または１であり；
Ｑは水素原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は互いに結合して環を形成してもよい］
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
　本実施形態の好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　さらに本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（Ｉ）で表される誘導体またはその塩が形成する任意の水和物および溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）は、必要に応じて、その薬理学的に許容される塩とすることができる。薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容される非毒性塩基または酸（例えば無機または有機塩基および無機または有機酸）との塩を意味する。本実施形態の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、第５版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社刊）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９、および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｕｓｅ」ｂｙ　Ｓｔａｈｌ　ａｎｄ　Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）に記載の方法およびそれに準じた方法により製造することができる。
　薬学上許容される非毒性塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙げることができる。
　薬学上許容される非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体や光学活性体等の立体異性体も含まれる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子または硫黄原子を有する光学異性体である場合、本実施形態の化合物（Ｉ）は、各不斉炭素原子または硫黄原子における立体配置が、Ｒ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、本発明は単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物のいずれも包含する。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本実施形態の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）において、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）において、ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体等の幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
　本実施形態の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
　本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）等で標識された化合物であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
　さらに、本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
本実施形態の化合物（Ｉ）の製造方法
　本実施形態の化合物（Ｉ）は、例えば、以下の合成経路１～２に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
　式中の化合物（２）～（１０）は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に単離、精製することができる。
［合成経路１］
　化合物（Ｉ）（下記式（２）で表される化合物）は、例えば、合成経路１に示す方法、もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基などの保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同義である。）
工程１－１
　化合物（５）は、化合物（３）を、化合物（４）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（４）等を添加し、０℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、トリエチルアミンやＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。また、必要に応じて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤や、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の反応促進剤を添加することができる。
工程１－２
　化合物（６）は、化合物（５）の保護基を除去することにより製造することができる。　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、または水等、またはそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、または塩化アルミニウム等の酸を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。
　ＰＧがベンジルオキシカルボニル基の場合、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、または酸化白金などの触媒を添加して０℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、酢酸、トリフルオロ酢酸、または２，２，２－トリフルオロエタノール等の酸を反応促進剤として添加することができる。または、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸を添加して０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程１－３
　化合物（２）は、化合物（６）を、化合物（７）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（７）、またはそれらの塩、例えば、アニリン、ベンジルアミン等を添加し、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２］
　上述の化合物（２）は、例えば、合成経路２に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ２０はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同義である。）
工程２－１
　化合物（９）は、化合物（８）を、化合物（７）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
工程２－２
　化合物（１０）は、化合物（９）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、またはそれらの含水混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩を添加することで、塩基性条件下、０℃～加熱還流にて行うことができる。また、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、またはそれらの含水混合溶媒中、塩化水素等を添加することで、酸性条件下、０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程２－３
　化合物（２）は、化合物（１０）を、化合物（４）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（４）等を添加し、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
　上記に示した合成経路は、本実施形態の化合物（Ｉ）を製造するための方法の例示であり、本実施形態の化合物（Ｉ）は、上記に示した方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。これらの製造方法は、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
　また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
　また、中間体は、必要に応じて、単離・精製せず、粗生成物のまま次の反応に用いる場合もある。
　本実施形態でいう「Ｇ９ａ阻害作用」とは、ヒストンＨ３の９番目のリジン残基でのモノおよびジメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）に関わる主要酵素であるＧ９ａを阻害する作用である。
　本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、Ｇ９ａ阻害活性試験において、強力な阻害活性を示す。
　その結果、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等の治療薬またはその予防薬として有用であると理解できる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）を有効成分として含有する医薬は、用法に応じ種々の剤形とすることができる。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができる。
　これらの医薬は、その剤形に応じて公知の手法により、有効成分としての本実施形態の化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物として構成することができる。当該医薬組成物に含有される添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を挙げることができる。当該医薬組成物は、本実施形態の化合物（Ｉ）と添加物との適宜混合、または化合物（Ｉ）を添加物で希釈・溶解することにより調剤することができる。
　本実施形態に係る医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等）により、投与することができる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２１－０９２００１の明細書に記載される内容を包含する。
　以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、１Ｈ－ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴分光法により測定したスペクトルを意味する。ＣＤＣｌ３はクロロホルム－ｄ、ＤＭＳＯ－Ｄ６はジメチルスルホキシド－ｄ６、ＣＤ３ＯＤはメタノール－ｄ４を意味する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）およびＭＳ（ＥＳＩ－）はエレクトロスプレーイオン化法、ＭＳ（ＦＩ＋）は電界イオン化法、ＭＳ（ＦＤ＋）は電界脱離イオン化法、ＭＳ（ＥＩ＋）は電子イオン化法、ＭＳ（ＣＩ＋）は化学イオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。室温とは、１～３０℃を意味する。
＜参考例１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シクロプロピルブタン酸エチルエステル（２．７１ｇ）に水／エタノール＝１／１（２０ｍＬ）と８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．３８ｍＬ）を加えて４０℃で１時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（３．５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えてｐＨ３に調整し、析出固体をろ取した。水で洗浄後、真空乾燥することで２．１９ｇ（９０．１％）の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シクロプロピルブタン酸を取得した。
　窒素雰囲気下、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シクロプロピルブタン酸（１．７０ｇ）をジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）メチルベンジルアミン（１．８３ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．６１ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５１ｍＬ）を添加し氷冷した。ここへ１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えて攪拌、分液した後に、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルカラム精製（Ｙａｍａｚｅｎ　２Ｌ＋Ｌ；０－２０％メタノールのジクロロメタン溶液）し、ＩＰＥで懸濁洗浄することで、ｔｅｒｔ－ブチル（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２．１１ｇ，７７．３％）を取得した。
　ｔｅｒｔ－ブチル（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１．９８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）に２Ｍ塩酸／エタノール（２５．４ｍＬ，５０．８ｍｍｏｌ　ＨＣｌ）を加えて４０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで３回共沸した。固化した固体を酢酸エチルで懸濁洗浄することで、２－アミノ－４－シクロプロピル－Ｎ－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ブタンアミド・２塩酸塩（２．００ｇ，ｑｕａｎｔ．）を取得した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.06 - 0.01 (2H, m), 0.33 - 0.42 (2H, m), 0.61 - 0.70 (1H, m), 1.13 - 1.21 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.80 - 3.89 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.36 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 10.0 Hz), 8.36 (3H, d, J = 4.5 Hz), 9.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 11.19 (1H, br s).
MS (ESI+): 290 [M+H]+
＜実施例１－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　窒素雰囲気下、５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５３．８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解し、２－アミノ－４－シクロプロピル－Ｎ－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ブタンアミド・２塩酸塩（１０１ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６４．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ，０．９７６ｍｍｏｌ）を添加し氷冷した。ここへ１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８０．２ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水（６ｍＬ）を加えて水層を酢酸エチル（６ｍＬ＋３ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｍＬ）、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過・減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム精製（Ｙａｍａｚｅｎ　２Ｌ＋Ｌ；０－２０％メタノールのジクロロメタン溶液）することで、Ｎ－（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（９４．６ｍｇ，７２．８％）を取得した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.05 - 0.01 (2H, m), 0.34 - 0.42 (2H, m), 0.64 - 0.74 (1H, m), 1.25 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.74 - 1.96 (2H, m), 2.12 (6H, s), 2.48 (3H, s), 3.36 (2H, s), 4.27 (1H, dd, J = 15.2, 5.9 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 15.2, 6.0 Hz), 4.54 (1H, td, J = 8.3, 5.3 Hz), 7.07 (1H, td, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.22 (4H, s), 7.33 - 7.44 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.42 (1H, br s).
MS (ESI+): 465 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１－１と同様の方法、工程１－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１－２から１－１７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
＜参考例２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　窒素雰囲気下、３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１．１ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、２－アミノ－４－シクロプロピルブタン酸エチル１塩酸塩（１．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ）を添加し氷冷した。ここへ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（２．６２ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて攪拌した後、水層を分液して酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム精製（ヘキサン－酢酸エチル）することで、４－シクロプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ブタン酸エチル（１．２７ｇ，７３％）を取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500 MHz) δ: -0.04 - 0.10 (2H, m), 0.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 0.65- 0.77 (1H, m), 1.20 - 1.43 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 - 1.99 (1H, m), 2.08 - 2.19 (1H, m), 2.64 (3H, s), 4.20 - 4.33 (2H, m), 4.89 (1H, dt, J = 7.2, 7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.99 (1H, br s).
MS (ESI+): 329 [M+H]+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　得られたエステル（１．２２ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温下で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えた。室温で１５時間攪拌した後に、２Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後に溶媒を濃縮して４－シクロプロピル－２－(３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド) ブタン酸（１．０ｇ，９０％）を取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500 MHz) δ: -0.09 - 0.08 (2H, m), 0.45 (2H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 0.67 - 0.75 (1H, m), 1.28 - 1.46 (2H, m), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.16 - 2.24 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.89 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz),7.29 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.04 (1H, br s).
MS (ESI+): 301 [M+H]+
＜実施例２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　窒素雰囲気下、４－シクロプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ブタン酸（５０ｍｇ）、４－ジメチルアミノメチルベンジルアミン（４７．４ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ）のジメチルホルムアミド溶液を氷冷した。ここへ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（８２．３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で１回、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過・減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラム精製（Ｙａｍａｚｅｎ　Ｓ；０－２０％メタノールのジクロロメタン溶液）し、Ｎ－（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４３ｍｇ，５８％）を取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500MHz) δ: -0.07 - 0.03 (2H, m), 0.38 - 0.42 (2H, m), 0.62 - 0.70 (1H, m), 1.21 - 1.40 (2H, m), 1.84 - 1.92 (1H, m), 2.07 - 2.15 (H, m), 2.22 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.38 (2H, s), 4.40 (1H, dd, J = 14.8, 5.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 14.8, 6.0 Hz), 4.74 (1H, td, J = 7.5, 5.9 Hz), 6.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz), 7.19 - 7.31 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.07 (1H, br s).
MS (ESI+): 447 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２－１と同様の方法、工程２－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２－２から２－２５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
＜参考例３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　窒素雰囲気下、３－ホルミルベンゾニトリル（１．０ｇ）、Ｂｏｃ－ピぺラジン（１．４９ｇ）および酢酸（０．５３ｍＬ）のジクロロメタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４２ｇ）を室温で加えた。１８時間室温で攪拌したのち、水２０ｍＬで希釈し、ｐＨを９に調整したのちに、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０～７：３）で精製してｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－シアノベンジル）ピぺラジン－１－カルボキシレートを取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500MHz) δ: 1.46 (9H, s), 2.35 - 2.41 (4H, m), 3.41 - 3.46 (4H, m), 3.53 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 - 7.58 (2H, m), 7.66 (1H, s).
MS (FI+): ３０２ [M+H]+
　窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－シアノベンジル）ピぺラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）、塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（１５．８ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を３０分かけて添加した。反応液を終夜で攪拌したのちに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えて攪拌した。水層を分液し、２回クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０～６：４）で精製してｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－（アミノメチル）ベンジル）ピぺラジン－１－カルボキシレートを得た。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500MHz) δ: 1.45 (9H, s), 2.32 - 2.44 (4H, m), 3.38 - 3.46 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.17 - 7.24 (2H, m), 7.22 - 7.33 (2H, m).MS (ESI+): 306 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例３－１と同様の方法、またはそれに準じた方法により、以下の参考例３－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
＜実施例３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例３－１で得られた出発物質を用いて、実施例２－１と同様の方法、工程２－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－（（４－シクロプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ブタンアミド）メチル）ベンジル）ピぺラジン－１－カルボキシレートを取得した。
　このＢｏｃ保護体（４４ｍｇ）のメタノール溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。固化した残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を分離して３回クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過・減圧濃縮することで、３４ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）のＮ－（４－シクロプロピル－１－オキソ－（（３－（（ピぺラジン－１－イルメチル）ベンジル）アミノ）ブタン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500MHz) δ: -0.11 - -0.03 (2H, m), 0.31 - 0.38 (2H, m), 0.57 - 0.65 (1H, m), 1.19 - 1.35 (2H, m), 1.83 - 1.92(1H, m), 2.00 - 2.09 (1H, m),  2.23 - 2.33 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.75 - 2.81(4H, m), 3.34 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 15.0, 5.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 15.0, 5.9 Hz), 4.79 - 4.86 (1H, m), 5.29 (1H, br s), 7.08 - 7.25 (7H, m), 7.35 - 7.43 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 9.74 (1H, br s).
MS (ESI+): 488 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３－１と同様の方法、工程２－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３－２、３－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
＜参考例４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシベンジル）カルバメート（５１５ｍｇ）、ベンジル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５９５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）（６４８ｍｇ）を室温で加えて、２０時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え分液し、水層を１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、ろ過・減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１～２：１）で精製し、ベンジル　４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）ピぺリジン－１－カルボキシレート（６５９ｍｇ、６５％）を取得した。
　得られたＢｏｃ保護体（１３８ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、固化したベンジル　４－（４－（アミノメチル）フェノキシ）ピぺリジン－１－カルボキシレート・塩酸塩（１２０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を取得した。
MS (ESI+):341 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例４－１と同様の方法、またはそれに準じた方法により、以下の参考例４－２から４－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
＜実施例４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例４－１で得られた出発物質を用いて、実施例２－１と同様の方法、工程２－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、ベンジル　４－（４－（（４－シクロプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ブタンアミド）メチル）ベンジル）ピぺラジン－１－カルボキシレート７６ｍｇ（４６％）を取得した。
　得られたCbz体（７６ｍｇ）および５０％含水５％パラジウム炭素（２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、中圧還元容器に入れて水素雰囲気下に５時間、接触還元を行った。反応液をセライトでろ過した後に、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０～９：１）で精製し、３４ｍｇ（５７％）のＮ－（４－シクロプロピル－１－（（４－（ピぺリジン－４－イルオキシ）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500MHz) δ: -0.05 - 0.05 (2H, m), 0.42 (2H, d, J = 7.7 Hz), 0.63 - 0.71 (1H, m), 1.22 - 1.40 (2H, m), 1.52 - 1.68 (3H, m), 1.84 - 1.92 (1H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.08 - 2.16 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.67 - 2.74 (2H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 4.30 - 4.40 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 14.6, 6.0 Hz), 4.69 (1H, td, J = 6.8, 7.3 Hz), 6.33 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.94 (1H, br s).
MS (ESI+): 489 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例４－１と同様の方法、工程２－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例４－２から４－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
＜参考例５-１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　窒素雰囲気下、Ｓ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シクロプロピルブタン酸（４８０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）メチルベンジルアミン（５１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ）を添加し氷冷した。ここへ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（９７５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えて水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で１回、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルカラム精製（Ｙａｍａｚｅｎ　Ｍ；０－２０％メタノールのジクロロメタン溶液）し、濃縮することで、２５５ｍｇ（３３．２％）のＳ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタ－２－ニル）カルバメートを取得した。
　ｔｅｒｔ－ブチル（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタ－２－ニル）カルバメート（２５５ｍｇ）に４Ｍ塩酸／ジオキサン（８ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで３回共沸した。固化した固体を酢酸エチルで懸濁洗浄することで、２．００ｇ（ｑｕａｎｔ．）のＳ－２－アミノ－４－シクロプロピル－Ｎ－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ブタンアミド・２塩酸塩を取得した。
1H-NMR (DMSO-D6, 500MHz) δ: -0.06 - 0.01 (2H, m), 0.33 - 0.42 (2H, m), 0.61 - 0.70 (1H, m), 1.13 - 1.21 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.80 - 3.89 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.36 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 10.0 Hz), 8.36 (3H, d, J = 4.5 Hz), 9.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 11.19 (1H, br s).
MS (ESI+): 290 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例５－１と同様の方法、工程１－１、２に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の参考例５－２から５－１８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
＜実施例５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　窒素雰囲気下、３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｓ－２－アミノ－４－シクロプロピル－Ｎ－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ブタンアミド　２塩酸塩（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５６ｍＬ）を添加し氷冷した。ここへ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１３６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加えて水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で１回、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルカラム精製（Ｙａｍａｚｅｎ　Ｓ；０－２０％メタノールのジクロロメタン溶液）し、濃縮することで、４１ｍｇ（３３．２％）のＳ－Ｎ－（４－シクロプロピル－１－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを取得した。
1H-NMR (CHLOROFORM-D, 500MHz) δ: -0.07 - 0.03 (2H, m), 0.38 - 0.42 (2H, m), 0.62 - 0.70 (1H, m), 1.21 - 1.40 (2H, m), 1.84 - 1.92 (1H, m), 2.07 - 2.15 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.38 (2H, s), 4.40 (1H, dd, J = 14.8, 5.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 14.8, 6.0 Hz), 4.74 (1H, td, J = 7.5, 5.9 Hz), 6.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz), 7.19 - 7.31 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.07 (1H, br s).
MS (ESI+): 447 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例５－１と同様の方法、工程１－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例５－２から５－３１を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
＜試験例１＞
Ｇ９ａ阻害活性試験
　Ｇ９ａの酵素活性をＡｍｐｌｉｆｉｅｄ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ　Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）で測定することにより、化合物のＧ９ａ阻害活性を評価した。先ず、Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ［ｐＨ　９．０］，５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．０１％　Ｔｗｅｅｎ－２０，１ｍＭ　ＤＴＴ）で希釈したリコンビナントなヒトＧ９ａタンパク質（Ａｃｔｉｖｅ　Ｍｏｔｉｆ，＃３１４１０）（終濃度０．０２５ｎＭ）７．５μＬと被験化合物０．５μＬを３８４穴マイクロプレート（ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ－３８４　Ｓｈａｌｌｏｗ　Ｗｅｌｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃６００８３５９）に添加し、ボルテックスして混和させた後に室温で１０分静置した。ビオチン化ヒストンＨ３ペプチド（１－２１）（ＡｎａＳｐｅｃ，＃６１７０２）５００ｎＭとＳＡＭ（ＳＩＧＭＡ，＃Ａ７００７）１５０μＭを１：１であらかじめ混ぜ、各ウェルに２μＬ添加し、ボルテックスで混和させた後、室温で１時間静置した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ　ａｎｔｉ－Ｈ３Ｋ９ｍｅ２　ａｃｃｅｐｔｏｒ　ｂｅａｄｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃ＡＬ１１７Ｍ）とＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ　ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　ｄｏｎｏｒ　ｂｅａｄｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃６７６０００２）をｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ　ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＡｌｐｈａＬＩＳＡ　Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ｋｉｔ　＃ＡＬ００８Ｃ）で添加後の最終濃度が１０μｇ／ｍｌになるようにそれぞれ希釈し、遮光下で添加した後、室温で１時間遮光静置した。その後、ＥｎＳｐｉｒｅ　Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。被験化合物のＧ９ａ阻害活性は、化合物を添加しないコントロールの値を０％、酵素を添加しないコントロールの値を１００％としたときの化合物の阻害率の割合を求め、Ｇ９ａ酵素活性を５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を以下に示す。
　なお、表中、酵素阻害活性は、ＩＣ５０（μＭ）＝＜５，＞１＝＋；＜１，＞０．１＝＋＋；＜０．１，＞０．０２＝＋＋＋；＜０．０２＝＋＋＋＋として表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
＜試験例２＞
グロビン遺伝子発現試験
　得られた化合物のヒト赤芽球細胞株ＨＵＤＥＰ―２に対する胎児型グロビン遺伝子発現量への効果を定量ＰＣＲにより評価した。ＨＵＤＥＰ―２細胞は１μＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ）、５０ｎｇ／ｍｌリコンビナントヒトＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ）、３ＩＵ／ｍＬエポエチンアルファ（東邦薬品）を含むＳｔｅｍｌｉｎｅＩＩ造血幹細胞増殖培地（Ｓｉｇｍａ）で培養した。培養細胞を細胞培養用培地で１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞液を調製した。次いで、細胞液を６穴プレート（ＶＩＯＬＡＭＯ）に２ｍＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を２μＬ／ｗｅｌｌ（ＤＭＳＯ終濃度０．１％）添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で４日間培養した。コントロールとしてＤＭＳＯ溶液を２μＬ／ｗｅｌｌ添加した。培養細胞を７５００ｒｐｍ、４℃、５分間の遠心にて回収し、Ｔｉｓｓｕｅ　Ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（チヨダサイエンス）を使用してＲＮＡを抽出した。その後、ＲｅｖｅｒＴｒａ　Ａｃｅ　ｑＰＣＲ　ＲＴ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて３７℃、１５分間の後、５０℃、５分間の逆転写反応でｃＤＮＡ合成した。希釈したｃＤＮＡを鋳型にしてＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ　ＳＹＢＲ　ｑＰＣＲ（ＴＯＹＯＢＯ）と混合し、ＣＦＸ　Ｃｏｎｎｅｃｔ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて、胎児型β－グロビン遺伝子、成人型β－グロビン遺伝子、リファレンスとしてＧＡＰＤＨ遺伝子を測定した。使用した遺伝子のプライマーは以下である。胎児型β－グロビン　Ｆｏｒｗａｏｒｄ：５’―ＴＧＧＡＴＧＡＴＣＴＣＡＡＧＧＧＣＡＣ―３’；Ｒｅｖｅｒｓｅ：５’―ＴＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＡ―３’、成人型β－グロビン　Ｆｏｒｗａｏｒｄ：５’―ＣＡＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣ―３’；Ｒｅｖｅｒｓｅ：５’―ＡＴＡＣＴＴＧＴＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＴ―３’、ＧＡＰＤＨ　Ｆｏｒｗａｏｒｄ：５’―ＧＣＡＣＣＧＴＣＡＡＧＧＣＴＧＡＧＡＡＣ―３’；Ｒｅｖｅｒｓｅ：５’―ＴＧＧＴＧＡＡＧＡＣＧＣＣＡＧＴＧＧＡ―３’。遺伝子発現解析は０．１％ＤＭＳＯ溶液を添加したコントロールを１とし、ΔΔＣｔ法にて比較した。
　なお、表中、発現量比は、ＤＭＳＯのみ（１．０）に対してその比が＜１．２５＝＋；＞１．２５，＜１．５＝＋＋；＞１．５＝＋＋＋として表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
＜試験例３＞
Ｐ－ｇｐ親和性試験
　以下の方法で、実施例で合成した化合物について、Ｐ－ｇｐ基質性を評価したところ良好であり、例えば、ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／０４３９６６に記載の化合物と比較して、より良好であった。
　得られた化合物がＰ－糖たんぱく質（Ｐ－ｇｐ）の基質となるか評価した。Ｐ－糖たんぱく質（ＭＤＲ１）を発現したＭＤＲ１－ＭＤＣＫII細胞およびＭＤＣＫII細胞を用い、得られた化合物をＡｐｉｃａｌ側またはＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側に添加し、２時間インキュベーション後のそれぞれの側の化合物濃度を測定して、見かけの膜透過係数（Ｐａｐｐ）、各細胞のＦｌｕｘ　Ｒａｔｉｏ（ＰａｐｐＢｔоＡ／ＰａｐｐＡｔоＢ）を算出してＰ－糖たんぱく質による薬物輸送能を評価した。
　本発明に係る化合物は、Ｇ９ａ酵素阻害活性によりがんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等の治療薬またはその予防薬として有用である。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (9)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とは互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１）の構造をとり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＯ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ3はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
    Ｘは炭素原子または４位、５位、６位、７位のいずれかの窒素原子を示し、それぞれインドールまたはアザインドール環類であり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
    Ｒ４は以下のＢ１）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ８およびＲ９は互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ８およびＲ９はＲｉｎｇＡと結合して環を形成してもよく；
    ｍは０または１であり；
    ＲｉｎｇＡは、それぞれＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基であり；
    Ｒ１２は－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｒ－Ｖ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｑ－（Ｗ）ｎ－Ｑであり；
    Ｖは結合、－Ｏ－または－ＮＲ１７－であり；
    Ｗは－ＮＲ１８－であり；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～６の整数であり；
    ｎは０または１であり；
    Ｑは水素原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は互いに結合して環を形成してもよい］
    で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 　式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１）の構造をとり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｘは炭素原子または４位、５位、６位、７位のいずれかの窒素原子を示し、それぞれインドールまたはアザインドール環類であり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１ａ）の構造をとり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である、
    請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 　式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して環を形成して、Ｒ１とＲ２が結合するピロール環とともに、以下のＡ１ｂ）、Ａ１ｃ）、Ａ１ｄ）、Ａ１ｅ）のいずれかの構造をとり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である、
    請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 　以下、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 　請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＧ９ａ酵素阻害性組成物。
  7. 　請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 　がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  9. 　がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療に用いられる、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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