[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO1995015947A1 - Anthracen-spiro-pyrrolidine als immunmodulatoren - Google Patents

Anthracen-spiro-pyrrolidine als immunmodulatoren Download PDF

Info

Publication number
WO1995015947A1
WO1995015947A1 PCT/EP1994/003933 EP9403933W WO9515947A1 WO 1995015947 A1 WO1995015947 A1 WO 1995015947A1 EP 9403933 W EP9403933 W EP 9403933W WO 9515947 A1 WO9515947 A1 WO 9515947A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
different
branched alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1994/003933
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eckhard Schwenner
Gaéton LADOUCEUR
Thomas Martin Aune
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU12410/95A priority Critical patent/AU1241095A/en
Priority to EP95903293A priority patent/EP0733041A1/de
Priority to JP7515933A priority patent/JPH09506355A/ja
Publication of WO1995015947A1 publication Critical patent/WO1995015947A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to anthracene spiro-pyrrolidines, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • Publication US 48 04-751 A discloses polycyclic dicarboximides with an antipsychotic and anxiolytic effect.
  • T-lymphocytes are cited as initiators of many cellular processes that lead to tissue destruction and symptoms associated with specific autoimmune diseases [Paul, EW 1984, Fundamental Immunology, Ravens Press, New York).
  • Rheumatoid arthritis is an example of such diseases and adjuvant-induced arthritis in the rat is considered a representative animal model for it [Lombardino, JG 1985, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, John Wiley & Sons, New York].
  • rat adjuvant arthritis model a large number of studies have shown that T cells are involved in the progression of the disease.
  • adjuvant disease rat T cells transmit this disease to healthy animals in the absence of any source of antigen or other inflammatory factors.
  • T cell function should positively influence both the adjuvant arthritis in the rat and the course of the disease of various human autoimmune diseases.
  • a serotonin-type receptor has been identified on Jurkart cells [Aune, T., M. Kelley, UA Ranges, GE Bombera, MP 1990, J. Immunol. 145, 1826] which is believed to regulate T cell function. Therefore been ⁇ is accepted that selective antagonists of this receptor inhibit T-cell proliferation.
  • the present invention relates to anthracene spiropyrrolidines of the general formula (I)
  • a and D are identical or different and represent hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or represent straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms,
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, halogen, cyano, formyl, phenyl or hydroxy, or represent straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms, or represent straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 Are carbon atoms, optionally up to 2 times the same or different by hydroxy, nitro, phenyl, halogen, by straight chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or substituted by a group of the formula -NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or
  • R 11 denotes aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, or
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the anthracene spiropyrrolidines can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts in the context of the present invention are also salts of monovalent metals such as alkali metals and the ammonium salts. Sodium, potassium and ammonium salts are preferred.
  • the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • a and D are identical or different and represent hydrogen, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, formyl, phenyl or hydroxy, or represent straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, or stand for straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times identical or different by hydroxy, nitro, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or by a group of the formula -NR 3 R 4 are substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
  • a represents a number 2, 3, 4, 5, 6 or 7,
  • R 11 is phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, or hydrogen , Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl or pyrimidyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted up to 2 times by the same or different phenyl, which in turn by up to 3 times the same or different Fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or
  • Alkoxy can each be substituted with up to 6 carbon atoms, and their salts.
  • a and D are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, formyl, phenyl or hydroxy, or represent straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or represent straight-chain or branched alkyl or alkenyl each have up to 4 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times identically or differently by hydroxyl, nitro, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms or by amino or aminomethyl,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are identical or different and signify hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or
  • a represents a number 2, 3, 4, 5 or 6,
  • R 11 is phenyl, which is optionally substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or
  • Hydrogen, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridyl or pyrimidyl 5 means, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally up to 2 times the same or different substituted by phenyl, which in turn is up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, nitro , Cyano, trifluoromethyl, trifluoro or methoxy or can be substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 1 , R 2 , R 9 and R 10 represent hydrogen, 0 and their salts.
  • A, D, R 1 , R 2 , R 9 and R 10 have the meaning given above,
  • A, D, R 1 , R 2 , R 9 and R 10 have the meaning given above,
  • S has the meaning of Q given above or represents carboxy or an activated carbonyl radical
  • A, D, a, R 1 , R 2 , R 9 and R 10 have the meaning given above,
  • T includes the scope of Q or S given above,
  • R 11 has the meaning given above
  • R 9 and R 10 have the meaning given above
  • R 9 , R 10 , R 11 and a have the meaning given above,
  • A, D, R 1 and R 2 have the meaning given above,
  • organic solvents that do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the processes.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloro-
  • inorganic or organic bases can be used as bases for the processes according to the invention.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides or such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or Lithium hydroxide, barium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or cesium carbonate, or alkali or alkaline earth alcoholates such as sodium or potassium methoxide or potassium tert-butoxide, or lithium diisopropylamide (LDA), or organic amines (trialkyl (C 1 -C 6 ) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine , Methylpiperidine or morpholine. It is also possible to use alkali metals such
  • the base is used in an amount of 0.05 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 2 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (III), (V) and (VII ) on.
  • Lewis acids such as zinc chloride, titanium tetrachloride, boron tribromide, aluminum chloride or lithium perchlorate or thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or are suitable as auxiliaries for activating the carboxylic acid function in the compounds of the general formula (V) and for the Diels-Alder reaction Oxalyl chloride.
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfonate or propanephosphoric anhydride or isobutylchloroformate or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexylfluorophiphenate or phosphonamide acid or phosphonate are suitable Methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
  • bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
  • the processes according to the invention are generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 180 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 150 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reduction of carbonyl functions is generally carried out with complex hydrides, such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, preferably with lithium aluminum hydride in inert solvents such as ethers or hydrocarbons or mixtures thereof, preferably in ethers such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, in a temperature range from 0 ° C. up to + 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 100 ° C, at normal pressure.
  • complex hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride
  • inert solvents such as ethers or hydrocarbons or mixtures thereof, preferably in ethers such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane
  • R 9 , R 10 and R 11 are generally carried out by methods known from the literature, examples being the reduction of aldehydes or alkoxycarbonyl compounds to alcohols (a), the reduction of double bonds (b) and the alkylation (c) with the following:
  • hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, preferably in the case of the alkoxycarbonyl compounds using lithium aluminum hydride and, in the case of the aldehydes, preferably using sodium borohydride in inert solvents such as ethers, hydrocarbons or alcohols or mixtures thereof , preferably in ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols such as ethanol, in the case of the aldehydes preferably with sodium borohydride in ethanol, in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 100 ° C, at normal pressure.
  • the reduction of a double bond is generally carried out by hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum or platinum oxides, rhodium, ruthenium, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium, or palladium on charcoal, preferably with palladium on animal charcoal in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably from + 25 ° C to + 100 ° C.
  • a catalyst such as platinum or platinum oxides, rhodium, ruthenium, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium, or palladium on charcoal, preferably with palladium on animal charcoal in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably from + 25 ° C to + 100 ° C.
  • Protic solvents such as methanol, ethanol and / or aprotic solvents such as, for example, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, are suitable as solvents for the hydrogenation.
  • the hydrogenation is carried out at a pressure of 1 to 300 atm, preferably at 1 to 20 atm.
  • Solvents with alkylating agents such as (C 1 -C 8 ) alkyl halides, sulfonic acid esters or substituted or unsubstituted (Cj-Cg) dialkyl or (C 1 -C 8 ) diaryl sulfates, preferably methyl iodide, p-toluenesulfonic acid ester or Dimethyl sulfate.
  • alkylating agents such as (C 1 -C 8 ) alkyl halides, sulfonic acid esters or substituted or unsubstituted (Cj-Cg) dialkyl or (C 1 -C 8 ) diaryl sulfates, preferably methyl iodide, p-toluenesulfonic acid ester or Dimethyl sulfate.
  • the compounds of the general formula (II) are known or can then be prepared, for example, by reacting anthracene or its substituted derivatives with itaconic anhydride or its substituted derivatives in an aprotic solvent, such as methylene chloride, in the presence of one of the Lewis acids listed above.
  • Acids for example aluminum chloride, in a temperature range from 0 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature to + 40 ° C.
  • the compounds of the general formula (VI) are new and can be prepared, for example, as described above.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention surprisingly show an immunomodulating effect.
  • FA Freund's adjuvant
  • Mycobacterium butyricum which has been killed in the heat, in extra-heavy mineral oil.
  • Lewis rats receive a 0.1 ml injection of FA (1 mg / animal) subcutaneously into the right hind paw.
  • Swelling areas in the treated paw on day 5 are followed by an increase in swelling (chronic inflammatory reaction) between days 10 and 12 and the appearance of swelling in the opposite untreated paw (secondary immune response).
  • the cell infiltration of chronic inflammation and the second immune response are predominantly mononuclear, indicating the presence of cell-directed immunization.
  • the animals are observed daily and the swelling is measured on days 12 and 16 in millimeters with a micrometer that can be adjusted by hand.
  • the swelling peaks on the 16th day, when the animals are killed and tissue samples are taken for histological evaluation.
  • the extent of the swelling is determined by calculating the greatest difference between the 16th and the 0th day of the ankle diameter.
  • the animals receive the compounds according to the invention in a suspension of 5% polyethylene glycol and 0.5% Tween 80 in phosphate buffer solution p.o. or i.p. on days 0, 1, 2, 5, 7, 9, 12 and 14 [cf. see L. Sokoloff, 1984, Int. Rev. Exp. Pathol. 26, 107; M.E.J. Bittingham et al., 1989, J. Exp. Med. 171, 339; K.M. Connolly et al., 1989, Agents and Actions 27, 328].
  • the in vitro activity of the compounds according to the invention results from their ability to inhibit T cell proliferation, which is previously stimulated by serotonin.
  • PBMC Peripheral mononuclear blood cells
  • T cells or purified T cells (depleted of monocytes) with 5 x 10 5 / ml, 100 ⁇ l / well are in RPMI-1640 medium with 10% fetal calf serum (GIBCO) and L-glutamine in 96-well Microculture plates (Becton-Dickinson) cultured under a 5% CO 2 atmosphere at 37 ° C for 7 days.
  • the cultures are mixed with 1 ⁇ Ci 3 H-thymidine for 6 h on the 7th day, collected on filter paper, and the incorporated radioactivity is determined by means of liquid scintillation counting.
  • test substances are dissolved in 10 mM HC1 in order to reach a final concentration of 1 mM each.
  • the connections are made 3 times with medium as standard added to obtain a final concentration between 33 ⁇ M - 0.1 ⁇ M.
  • PWM 1: 200, poke weed mitogen
  • 5-HT 100 ⁇ M, serotonin
  • the positive control is obtained from cultures with T cells, PWM and 5-HT.
  • the negative control minimal proliferation
  • the inhibitory activity of the test substances is expressed as IC 50 in ⁇ M.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Anthracen-spiro-pyrrolidine der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man entweder Anthracen-spiro-furane oder unsubstituierte Anthracen-spiro-pyrrolidine mit entsprechend substituierten Aminen umsetzt oder indem man unsubstituierte Anthracen-Derivate mit entsprechend substituierten Methylenpyrrolidinen umsetzt. Die Stoffe können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden, insbesondere zur Herstellung von immunomodulierenden Arzneimitteln.

Description

ANTHRACEN-SPI RO-PYRROLIDINE ALS IMMUNMODULATOREN
Anthracen-spiro-pyrrolidine
Die vorliegende Erfindung betrifft Anthracen-spiro-pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 48 04-751 A sind polycyclische Dicarbonsäureimide mit einer antipsychotischen und anxiolytischen Wirkung bekannt.
Außerdem wurden in der EP 31 03 21 A2 N-aminoalkyl-2-azaspiro[4,5]decane und Analoga publiziert.
In den meisten Theorien über Autoimmunerkrankungen werden T-Lymphocyten als Initiatoren vieler zellulärer Prozesse benannt, die zu Gewebezerstörung und zu Symptomen führen, die mit spezifischen Autoimmunerkrankungen verbunden sind [Paul, E.W. 1984, Fundamental Immunology, Ravens Press, New York). Die rheu- matoide Arthritis ist ein Beispiel für solche Erkrankungen und die Adjuvans- induzierte Arthritis in der Ratte wird als ein repräsentatives Tiermodell dafür angesehen [Lombardino, J.G. 1985, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, John Wiley & Sons, New York]. Für das Ratten Adjuvans Arthritis Modell wurde anhand einer Vielzahl von Studien gezeigt, daß T-Zellen am Fortschreiten des Krank¬ heitsverlaufs beteiligt sind. Außerdem übertragen T-Zellen von Ratten mit Adjuvans Erkrankung diese Erkrankung auf gesunde Tiere in Abwesenheit von irgendeiner Quelle von Antigen oder anderen entzündlichen Faktoren. Folglich sollte die Inhibition der T-Zellen-Funktion oder der T-Zellen Aktivierung sowohl die Adjuvans Arthritis in der Ratte als auch den Krankeitsverlauf verschie¬ dener menschlicher Autoimmunerkrankungen positiv beeinflussen. Kürzlich wurde ein Serotonintyp-Rezeptor auf Jurkart Zellen identifiziert [Aune, T., M. Kelley, U.A. Ranges, G.E. Bombera, M.P. 1990, J. Immunol. 145, 1826] von dem angenommen wird, daß er die T-Zellen-Funktion reguliert. Deshalb wird ange¬ nommen, daß selektive Antagonisten dieses Rezeptors die T-Zell-Proliferation inhibieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft Anthracen-spiro-pyrrolidine der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Halogen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R5, R6, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
jeweils R5 und R6 und/oder R7 und R8 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
eine Zahl 2, 3, 4, 5 6, 7 oder 8 bedeutet,
R11 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und deren Salze. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Anthracen-spiro-pyrrolidine können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig¬ säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein¬ säure oder Benzoesäure.
Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind außerdem Salze der einwertigen Metalle wie Alkalimetalle und die Ammoniumsalze. Bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4substituiert sind,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R5, R6, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
jeweils R5 und R6 und/oder R7 und R8 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
a eine Zahl 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R11 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Amino oder Aminomethyl substituiert sind,
R5, R6, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeu¬ ten, oder
jeweils R5 und R6 und/oder R7 und R8 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
a eine Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R11 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl oder Pyrimidyl 5 bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- - o methoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und deren Salze,
j 5 Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, R1, R2, R9 und R10 für Wasserstoff stehen, 0 und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, 5 daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000009_0001
in welcher
A, D, R1, R2, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000010_0001
in welcher
a und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV),
Figure imgf000010_0002
in welcher
A, D, R1, R2, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Q-(CH2)a-S (V),
in welcher
a die oben angegebene Bedeutung hat
Q für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise aber für
Brom, steht,
und
S die oben angegebene Bedeutung von Q hat oder für Carboxy oder einen aktivierten carbonylischen Rest steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000012_0001
in welcher
A, D, a, R1, R2, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
T den oben angegebenen Bedeutungsumfang von Q oder S umfaßt,
überführt,
und in einem zweiten Schritt, ebenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Lösemittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
/ \
HN N-R. (VII),
\ /
in welcher
R11 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder
[C] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000013_0002
in welcher
R9, R10, R11 und a die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und anschließend mit Anthracenen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000014_0001
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure umsetzt,
und im Fall, daß R5 und R6 und/oder R7 und R8 nicht jeweils gemeinsam den Rest der Formel =0 bilden,
nach üblichen Methoden reduziert,
und gegebenenfalls die oben aufgeführten Substituenten nach bekannten Methoden variiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A]5
Figure imgf000015_0001
20
[B]
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
[C]
Figure imgf000016_0001
Anthrazen-Derivate
Δ, Toluol, Xylol o.a.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
25 Als Lösemittel für die Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, 1,2-Dimethoxy- ethan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor-
30 methan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa- methylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Xylol.
35 Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorga¬ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide oder wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Caesiumcarbonat, oder Alkali¬ oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Kalium- tert.butylat, oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle, wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und Caesium¬ carbonat.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol, bevor¬ zugt von 1 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allge¬ meinen Formeln (III), (V) und (VII) ein.
Als Hilfsstoffe zur Aktivierung der Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und für die Diels-Alder-Reaktion eignen sich Lewis-Säuren wie beispielsweise Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Bortribromid, Aluminiumchlorid oder Lithiumperchlorat oder Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpenta- chlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid. Außerdem eignen sich Carbonyl- Verbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium- hexylfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfon- säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbe¬ reich von 0°C bis +180°C, bevorzugt von +20°C bis +150°C durchgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge¬ führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktion von Carbonylfunktionen erfolgt im allgemeinen mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Kohlen¬ wasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C, bei Normaldruck.
Die oben aufgeführten Derivatisierungen der Substituenten R1, R2, R5, R6, R7, R8,
R9, R10 und R11 erfolgen im allgemeinen nach literaturbekannten Methoden, wobei beispielhaft die Reduktion von Aldehyden oder Alkoxycarbonylverbindungen zu Alkoholen (a), die Reduktion von Doppelbindungen (b) und die Alkylierung (c) mit Folgendem erläutert werden sollen:
a) Die Reduktion von Carbonylverbindungen zu den entsprechenden Alkoholen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, bevorzugt im Fall der Alkoxycarbonylverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid und im Fall der Aldehyde bevorzugt mit Natrium¬ borhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen wie Ethanol, im Fall der Aldehyde bevorzugt mit Natriumborhydrid in Ethanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C, bei Normaldruck.
Die Reduktion einer Doppelbindung erfolgt im allgemeinen durch Hydrie¬ rung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie beispielsweise Platin oder Platinoxide, Rhodium, Ruthenium, Chlorotris(triphenyl- phosphin)rhodium, oder Palladium auf Tierkohle, bevorzugt mit Palladium auf Tierkohle in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +100°C.
b) Als Lösemittel für die Hydrierung eignen sich protische Lösemittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol und/oder aprotische Lösemittel wie bei- spielsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Methylenchlorid,
Dioxan oder Essigester.
Die Hydrierung wird bei einem Druck von 1 bis 300 atm, vorzugsweise bei 1 bis 20 atm, durchgeführt.
c) Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten
Lösemitteln mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise (C1-C8)-Alkylhalo- genide, Sulfonsäureester oder substituierte oder unsubstituierte (Cj-Cg)- Dialkyl- oder (C1-C8)-Diarylsulfate, vorzugsweise Methyljodid, p-Toluolsul- fonsäureester oder Dimethylsulfat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können dann bei¬ spielsweise hergestellt werden, indem man Anthrazen oder dessen substituierte Derivate mit Itaconsäureanhydrid oder dessen substituierten Derivaten, in einem aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Lewis-Säuren, beispielsweise Aluminiumchlorid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +40°C, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VII), (VIII) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt oder können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder können beispielsweise, wie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beschrieben, durch Umsetzung von Anthrazen oder dessen substituierten Derivaten mit substituierten oder unsubstituierten Succinimiden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen über¬ raschenderweise eine immunmodulierende Wirkung.
Sie sind somit geeignet zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, Muskelschwäche, Lupus erythematodes disseminatus, Basedow-Krank¬ heit, Psoriasis, Transplantatabstoßung, Hashimoto 's, Schilddrüsenentzündung, entzündlichen Darmerkrankungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, primäre Leberzirrhose und autoimmuner hämolytischer Anämie.
Adjuvans Arthritis Modell in der Ratte
Freundsches Adjuvans (FA) wird durch Gabe von 10 mg/ml von in der Hitze abge¬ tötetem Mycobacterium butyricum in extra schwerem Mineralöl hergestellt. Lewis Ratten erhalten eine 0,1 ml Injektion von FA (1 mg/ Tier) subcutan in die rechte Hinterpfote. Dort findet eine akute Entzündung statt, die sich durch Rötung, Ödeme und eine vorherrschende neutrophile Zellinfiltration auszeichnet (Primär-Reaktion). Anschwellende Gebiete in der behandelten Pfote am Tag 5 werden zwischen dem Tag 10 - 12 gefolgt von einer Zunahme der Schwellung (chronische Entzündungs¬ reaktion) und dem Auftreten einer Schwellung in der gegenüberliegenden unbehan- delten Pfote (Sekundäre Immunantwort).
Die Zellinfiltration der chronischen Entzündung und die zweite Immunantwort sind überwiegend mononuclear, was die Anwesenheit von zellgesteuerter Immunisierung anzeigt. Die Tiere werden täglich beobachtet, und die Schwellung wird an den Ta- gen 12 und 16 in Millimetern mit einem per Hand einstellbaren Mikrometer gemes¬ sen. Die Schwellung erreicht ihren Höhepunkt am 16. Tag, an dem die Tiere getötet werden und Gewebeproben für die histologische Auswertung entnommen werden. Das Ausmaß der Schwellung wird durch Berechnung der größten Differenz zwischen dem 16. und dem 0. Tag des Fußknöcheldurchmessers ermittelt.
Die Tiere erhalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Suspension von 5% Polyethylenglykol und 0,5% Tween 80 in Phosphat-Pufferlösung p.o. oder i.p. an den Tagen 0, 1, 2, 5, 7, 9, 12 und 14 [vgl. hierzu L. Sokoloff, 1984, Int. Rev. Exp. Pathol. 26, 107; M.E.J. Bittingham et al., 1989, J. Exp. Med. 171, 339; K.M. Connolly et al., 1989, Agents and Actions 27, 328].
Die in vitro Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, die T-Zellen Proliferation zu inhibieren, die vorher durch Serotonin stimuliert wird.
Inhibition der 5-HT abhängigen T-Zellen Proliferation
Periphäre mononukläre Blutzellen (PBMC) werden aus der Speckschicht (butty coat) aus dem Blut von gesunden Probanden erhalten. Nach Isolierung mittels Isolymphgradienten (Pharmacia), werden die PBMC zweimal gewaschen und direkt verwendet. Gereinigte T-Zellen werden durch E-Rossettenbildung mit Schaferythrozyten [vgl. Blue, M.-L., J..F. Daley, H. Levine, K.A. Craig and S.F. Schlossman, 1986, Biosynthesis and surface expression of T8 by peripheral blood T4+ cells in vitro, J. Immunol. 137, 1202] erhalten. Monocyten werden teilweise durch Adhäsion an Gewebeplättchenkulturen entfernt. PBMC, T-Zellen oder gereinigte T-Zellen (von Monocyten verarmt) mit 5 x 105/ml, 100 μl/Loch werden in RPMI-1640 Medium mit 10% fetalem Kälberserum (GIBCO) und L-Glutamin in 96-Loch-Mikrokulturplatten (Becton-Dickinson) unter einer 5% CO2 Atmosphäre bei 37°C für 7 Tage kultiviert. Die Kulturen werden am 7.Tag für 6 h mit 1 μCi 3H-Thymidin versetzt, auf Filterpapier gesammelt, und die inkorporierte Radioaktivität mittels Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
Die Testsubstanzen werden in 10 mM HC1 gelöst, um jeweils eine Endkonzentration von 1 mM zu erreichen. Die Verbindungen werden serienmäßig 3 x mit Medium versetzt, um eine Endkonzentration zwischen 33 μM - 0,1 μM zu erhalten. Monocytenfreien menschlichen T-Zellen wird PWM (1:200, Poke Weed Mitogen) und 5-HT (100 μM, Serotonin), die die Testsubstanzen enthalten, zugefügt. Die positive Kontrolle (maximale Proliferation) erhält man aus Kulturen mit T-Zellen, PWM und 5-HT. Die negative Kontrolle (minimale Proliferation) erhält man aus Kulturen mit T-Zellen und PWM ohne 5-HT. Die inhibitorische Aktivität der Testsubstanzen wird als IC50 in μM ausgedrückt.
Tabelle A:
Bsp.-Nr. "C50
1 2
2 5
6 5
7 1
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht¬ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben übe» en Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
4-[4-(4-Fluo henyl)-piperazin- 1 -yl] -propionitril
Figure imgf000024_0001
100 g (0,55 mol) l-(4-Fluorphenyl)-piperazin werden in 300 ml Toluol gelöst und mit 0,9 ml Diazabicycloundecen (DBU) versetzt Unter Rühren und Eiskühlung werden innerhalb 20 min 63,2 ml (0,96 mol) Acrylnitril so zugetropft, daß die Temperatur unter 30°C gehalten wird. Nach 24 h wird auf 10°C abgekühlt; die ausgefallenen farblosen Kristalle werden mit Ether/Petrolether 1:1 nachgewaschen und getrocknet (97,4 g). Nach Einengen der Mutterlauge erhält man weitere 30,5 g. Schmp. 84-86°C Ausbeute: 127,9 g (98,8%)
Beispiel II
3-[4-(4-Fluoφhenyl)-piperazin-l-yl]propylamin
Figure imgf000024_0002
127,5 g (0,547 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden im Stahlautoklaven in 250 ml Methanol und 100 ml flüssigem Ammoniak mit 30 g Raney-Nickel / Eisen = 85:15 bei 100 - 120 bar und 90°C ca. 5 h hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird mit Methanol nachgewaschen und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Ether / Petrolether verrieben und die farblosen Kristalle abgesaugt. Schmelzpunkt: 56-58°C Ausbeute: 96.1 g (74%) Beispiel III
9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-l l-spiro-3'-furano-2',5'-(3H, 4H)-dion
Figure imgf000025_0001
In einem mit Argon gespülten Kolben gibt man 1 g (0,0056 mol) Anthracen zu 40 ml p.A. (wasserfrei) Methylenchlorid und verrührt. Dazu kommen 0,63 g (0,0056 mol) Itaconsäureanhyrid (Aldrich). Die entstehende Suspension versetzt man mit 0,75 g (0,0056 mol) Aluminiumchlorid in Portionen bei ca. 22-25σC, unter Eisbadkühlung. Man erhält nach ca. 10 min eine rote Lösung. Nach 75 min Verrühren bei Raumtemperatur gibt man die Lösung auf Eis-H2O, extrahiert 2 mal mit Methylenchlorid, wäscht 2 mal mit Wasser nach, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt am Rotationsverdampfer bei ca. 40°C/20 mbar ein. Der zurückbleibende Niederschlag wird mit Ether verrieben und das kristalline Material abgesaugt.
Ausbeute: 1.09 g (66,99% d.Th.) Schmelzpunkt: 163-165°C
Beispiel IV
3-[4-[bis(4-fluoφhenyl)-methyl]-piperazin-l-yl]-propionitril
Figure imgf000026_0001
In einem mit Argon gespülten Kolben werden 21,2 g (0.073 mol) l-Bis-(4-fluor- phenyl)methylpiperazin (Janssen) mit (Janssen) mit 100 ml Toluol verrührt, dazu gibt man 0,9 ml DBU und verrührt. Zu der entstandenen Lösung tropft man 8,5 ml (0,129 mol) Acrylnitril in ca. 15 min unter 30°C (Eisbadkühlung, schwach exo¬ therm). Die Lösung läßt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, rotiert sie am Rotationsverdampfer bei ca. 40°C/20 mbar ein. Zu dem zurückbleibendem Öl gibt man ca. 30 ml Ether / Petrolether 1:1 und verreibt es. Die cremefarbenen KirstaUe werden abgesaugt, mit Ether / Petrolether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 19,2 g (76,5% d.Th.) Schmelzpunkt: 71-73°C
Beispiel V
3-{ [4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl)-piperazin-l-yl}propylamin
Figure imgf000026_0002
Die Hydrierung von 18,5 g (0,0542 mol) der Verbindung aus Beispiel IV erfolgt im Stahlautoklaven in 100 ml Methanol und 30 ml flüssigem Ammoniak unter Zusatz von 4 g RaNi bei 60-70bar und 70°C ca. 6 Stunden. Nach Abfiltrieren des Katalysa¬ tors wird mit Methanol nachgewaschen, der Rückstand verworfen und die Mutter¬ lauge am Rotationsverdampfer bei ca. 35°C im Wasserstrahlvakuum eingeengt Das erhaltene Öl wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt Ausbeute: 18 g (97%)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
1 '- { 3-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin- 1 -yl]-propyl } -9, 10-dihydro-9, 10-ethano- anthracen-1 l-spiro-3'-pyrrolidin-2',5'dion
Figure imgf000028_0001
In einem mit Argon gespülten Kolben werden 3 g (0,01033 mol) der Verbindung aus Beispiel II in 100 ml Xylol verrührt Dazu gibt man in Portionen 2,45 g (0,01033 mol) der Verbindung aus Beispiel III. Die entstandene Suspension wird 1,5 Stunden bei 140°C (Rückfluß) am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer bei 50°C/20 mbar eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Petrolether versetzt, verrieben und die farblosen Kristalle abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,5 g (85% d.Th.) Schmelzpunkt: 90-92°C
In Analogie zu der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabellen 1 und 2 auf¬ geführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1 :
Figure imgf000029_0001
Bsp.-Nr. R 11 FC Salz*
2 -C6H5 105-108 (Zers.) B 3 m,p-CH3-C6H3 78-81 4 -CH(C6H5)2 94-95,6 5 (CH2)3-CH(p-F-C6H4)2 74,2-76,6
*B = H2OC-CH=CH-C02H
Tabelle 2:
Figure imgf000030_0001
Bsp.-Nr. R 11 D F"C Salz*
6 p-F-C6H4 -Cl 102-104,7 *C
7 p-F-C6H4 -CH3 94,2-96,4 *C
8 -CH(C6H5)2 -CH3 88-91 'C 9 -CH(C6H5)2 -Cl 115-117 'C Zers. 2B
Beispiel 10
1 ' - { 3- [4-(4-Fluorphenyl)-piperazin- 1 -yl]-propyl } -9, 10-Dihydro-9, 10-ethano- anthracen- 11 -spiro-3 ' -pyrrolidin
Figure imgf000030_0002
In einem mit Argon gespülten Kolben werden 100 ml p.A. Dioxan vorgelegt und verrührt. Dazu gibt man portionsweise 0,49 g (0,01295 mol) Lithiumaluminium¬ hydrid Li(AlH4). Die Suspension wird auf 90°C aufgeheizt und innerhalb 10 min 2,2 g (0,0043 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 gelöst in 25 ml p.A. Dioxan zugetropft Die Suspension wird 6 Stunden bei 100°C (Rückfluß) gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt Dann werden vorsichtig 0,5 ml H2O und 1,5 ml ver¬ dünnte KOH-Lösung zugetropft und bis Rückfluß aufgeheizt, 10 Minuten gekocht und der Niederschlag heiß abgesaugt. Der Rückstand wird verworfen, die Mutter¬ lauge abgekühlt und am Rotationsverdampfer bei ca. 40°C / 20 mbar eingeengt Der ölige Rückstand wird nun in Methylenchlorid gelöst, 2 mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bei 35°C / 20 mbar am Rotationsver¬ dampfer eingeengt. Das zurückgebleibende Öl wird mittels Säulenchromatographie mit Methylenchlorid - Methanol 4: 1 gereinigt. Man erhält wiederum ein Öl, welches mit Petrolether verrieben wird. Die farblosen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Fp.: 97-99°C Ausbeute: 1,488 g (63,97% d.Th.)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 werden die in den Tabellen 3 und 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 3:
Figure imgf000032_0001
Bsp.-Nr. D »11 F'C Salz*
11 H -C6H5 99-101 12 H -m,p-CH3-C6H3 193,4-196,8 2 x B 13 H -(CH2)3-CH(p-F-C6H4)2 186-188 B 14 H -CH(C6H5)2 177-179,8 B 15 -CH3 p-F-C6H4 16 -Cl -CH(C6H5)2 17 -Cl p-F-C6H4 18 -CH3 -CH(C6H5) 19 H -CH(C6H5)2 67,1 -69,3 20 -CH3 p-FC6H4 131 -134 (dec.) B 21 -Cl -CH(C6H5)2 22 -Cl p-FC6H4 125,1 -128,2 (dec.) B 23 -CH, -CH(C6H5)2 1 17,4-120,2 (dec.) B
Ε = H2OC-CH=CH-C02H

Claims

Patentansprüche
Anthracen-spiro-pyrrolidine der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000033_0001
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff atomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Halogen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
woπn R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradketti¬ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R5, R6, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen bedeuten, oder
jeweils R5 und R6 und/oder R7 und R8 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
a eine Zahl 2, 3, 4, 5 6, 7 oder 8 bedeutet,
R11 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen substituiert ist, oder
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffato¬ men bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschie¬ den durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluor- ethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substitu¬ iert sein kann
und deren Salze. Anthracen-spiro-pyrrolidine nach Anspruch 1 ,
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel
-NR3R4substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und und Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen oder Phenyl bedeuten,
R5, R6, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen bedeuten, oder
jeweils R5 und R6 und/oder R7 und R8 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
eine Zahl 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet, R11 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver¬ schieden durch Ruor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluor¬ methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu¬ iert ist, oder Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl oder
Pyrimidyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Tri¬ fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und deren Salze.
3. Anthracen-spiro-pyrrolidine nach Anspruch 1,
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Ruor,
Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ruor, Chlor,
Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 5 Kohlenstoffatomen oder durch Amino oder Aminomethyl substituiert sind,
R5, R6, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- o atomen bedeuten, oder
jeweils R5 und R6 und/oder R7 und R8 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
5 a eine Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R11 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver¬ schieden durch Ruor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluor¬ methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes 0 Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substitu¬ iert ist, oder
Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen 5 bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl substituiert ist das seinerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Ruor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Tri¬ fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen 0 substituiert sein kann,
und deren Salze.
4. Anthracen-spiro-pyrrolidine nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel. 5
5. Verfahren zur Herstellung von Anthracen-spiro-pyrrolidinen nach Anspruch
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000038_0001
in welcher
A, D, R1, R2, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000038_0002
in welcher
a und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt,
oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000039_0001
in welcher
A, D, R1, R2, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Q-(CH2)a-S (V),
in welcher
a die oben angegebene Bedeutung hat
Q für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise aber für Brom, steht,
und
S die oben angegebene Bedeutung von Q hat oder für Carboxy oder einen aktivierten carbonylischen Rest steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000040_0001
in welcher
A, D, a, R1, R2, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
T den oben angegebenen Bedeutungsumfang von Q oder S umfaßt,
überführt,
und in einem zweiten Schritt, ebenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Lösemittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
/
HN r~ \ \
N-R (VII),
\ /
in welcher
R11 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
oder
[C] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000041_0001
in welcher
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000041_0002
in welcher
R9, R10, R11 und a die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, und anschließend mit Anthracenen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000042_0001
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure umsetzt,
und im Fall, daß R5 und R6 und/oder R7 und R8 nicht jeweils gemeinsam den Rest der Formel =0 bilden,
nach üblichen Methoden reduziert,
und gegebenenfalls die oben aufgeführten Substituenten nach bekannten Me¬ thoden variiert.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens 1 Anthracen-spiro-pyrrolidin nach
Anspruch 1 bis 3.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Modulation des Immunsystems.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Anthracen-spiro-pyrrolidine gegebenenfalls mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt. 9. Verwendung von Anthracen-spiro-pyrrolidinen nach Anspruch 1 bis 3 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung von Anthracen-spiro-pyrrolidinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Immunmodulatoren.
PCT/EP1994/003933 1993-12-09 1994-11-28 Anthracen-spiro-pyrrolidine als immunmodulatoren WO1995015947A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU12410/95A AU1241095A (en) 1993-12-09 1994-11-28 Anthracene spiro-pyrrolidines as immuno-modulators
EP95903293A EP0733041A1 (de) 1993-12-09 1994-11-28 Anthracen-spiro-pyrrolidine als immunmodulatoren
JP7515933A JPH09506355A (ja) 1993-12-09 1994-11-28 免疫−調節剤としてのアントラセンスピロ−ピロリジン類

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/164,511 1993-12-09
US08/164,511 US5461054A (en) 1993-12-09 1993-12-09 Anthracene-spiro-pyrrolindines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995015947A1 true WO1995015947A1 (de) 1995-06-15

Family

ID=22594824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1994/003933 WO1995015947A1 (de) 1993-12-09 1994-11-28 Anthracen-spiro-pyrrolidine als immunmodulatoren

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5461054A (de)
EP (1) EP0733041A1 (de)
JP (1) JPH09506355A (de)
AU (1) AU1241095A (de)
WO (1) WO1995015947A1 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995181B2 (en) 2002-07-18 2006-02-07 Bristol-Myers Squibb Co. Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7361654B2 (en) 2005-01-13 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7569689B2 (en) 2004-01-16 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7605264B2 (en) 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7625921B2 (en) 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7642273B2 (en) 2005-01-13 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2583678A2 (de) 2004-06-24 2013-04-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunstimulatoren kleiner Moleküle und Assays für deren Nachweis

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4365984B2 (ja) * 1999-05-14 2009-11-18 キヤノン株式会社 再生プラスチック材料の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310321A2 (de) * 1987-09-28 1989-04-05 Smithkline Beecham Corporation Azaspirane mit immunmodulierender Wirkung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804751A (en) * 1987-06-30 1989-02-14 American Home Products Corporation Polycyclic hydrocarbon succinimides with psychotropic activity
US5108999A (en) * 1990-02-02 1992-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-isoxazolecarboxamide derivatives
CA2090688A1 (en) * 1990-09-04 1992-03-05 Thomas Martin Aune Regulation of neoplastic cell proliferation via a novel 5htla receptor
US5298523A (en) * 1992-12-14 1994-03-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating transplant patients using mycalamide compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310321A2 (de) * 1987-09-28 1989-04-05 Smithkline Beecham Corporation Azaspirane mit immunmodulierender Wirkung

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995181B2 (en) 2002-07-18 2006-02-07 Bristol-Myers Squibb Co. Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7605264B2 (en) 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7625921B2 (en) 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7544808B2 (en) 2004-01-16 2009-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7569689B2 (en) 2004-01-16 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2583678A2 (de) 2004-06-24 2013-04-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunstimulatoren kleiner Moleküle und Assays für deren Nachweis
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7642273B2 (en) 2005-01-13 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8013004B2 (en) 2005-01-13 2011-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7361654B2 (en) 2005-01-13 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09506355A (ja) 1997-06-24
US5461054A (en) 1995-10-24
AU1241095A (en) 1995-06-27
EP0733041A1 (de) 1996-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2655369A1 (de) 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
WO1995015947A1 (de) Anthracen-spiro-pyrrolidine als immunmodulatoren
EP0041215B1 (de) Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0733039A1 (de) Substituierte pyrroloanthracene und -dione als immunmodulatoren
AT376977B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen
EP1025100B1 (de) 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0019172B1 (de) 6-Substituierte 11-Alkylen-morphantridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE69622569T2 (de) Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung.
DE2822465C2 (de) 2-substituierte trans-5-Phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0192255A2 (de) Bi-2H-pyrroli(di)ndione
EP0973744A1 (de) 2-amino-substituierte pyridine verwendbar zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3542661A1 (de) Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0667342A1 (de) Substituierte Arylharnstoffe zur Behandlung von Arteriosklerose und Restenose
EP0733040A1 (de) Piperazin-substituierte pyrroloanthracene als immunmodulatoren
EP0110219B1 (de) Heterocyclisch substituierte Nitrile, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE2733698A1 (de) 1-niederalkyl-4,5-dihydro-5-phenyl- 2-niederalkoxycarbonylaminoimidazole und deren im phenylrest substituierte derivate
DE69516457T2 (de) Tetracyclische 1,4-Oxazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT375079B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
EP0001439B1 (de) 1-N-substituierte 1.4-Dihydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung für Arzneimittel
DD215540A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten
DE2623377A1 (de) 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BB BG BR BY CA CN CZ FI HU JP KP KR KZ LK MG MN MW NO NZ PL RO RU SD SI SK UA VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995903293

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995903293

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995903293

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA