JPH09506355A

JPH09506355A - 免疫−調節剤としてのアントラセンスピロ−ピロリジン類

Info

Publication number: JPH09506355A
Application number: JP7515933A
Authority: JP
Inventors: シユベンナー，エクハルト; ラドウーシユーア，ゲドン; オーン，トーマス・マーティン
Original assignee: バイエル・エクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1993-12-09
Filing date: 1994-11-28
Publication date: 1997-06-24
Also published as: US5461054A; AU1241095A; WO1995015947A1; EP0733041A1

Abstract

(57)【要約】アントラセンスピロ−フラン類又は非置換アントラセンスピロ−ピロリジン類を対応して置換されているアミン類と反応させると、あるいは非置換アントラセン誘導体を対応して置換されているメチレンピロリジン類と反応させると一般式（Ｉ）のアントラセンスピロ−ピロリジン類が製造される。物質は薬剤における活性成分として、特に免疫調節剤の製造のために用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】免疫−調節剤としてのアントラセンスピロ−ピロリジン類本発明はアントラセン−スピロ−ピロリジン類、それらの製造法及び薬剤におけるそれらの利用に関する。文献、ＵＳ４８０４７５１Ａは抗精神病性及び抗不安性作用を有する多環状ジカルボキシイミド類を開示している。さらにＮ−アミノアルキル−２−アザスピロ［４，５）デカン類及び類似体がＥＰ３１０３２１Ａ２に開示された。自己免疫疾患に関するほとんどの理論において、Ｔリンパ球は組織破壊及び特定の自己免疫疾患に伴う症状に導く多くの細胞過程の開始剤として言及されている［Ｐａｕｌ，Ｅ．Ｗ．１９８４，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＲａｖｅｎｓＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ］。慢性関節リウマチはそのような疾患の例であり、ラットにおけるアジュバント−誘導関節炎はその代表的動物モデルとして認められている［Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｇ．１９８５，ＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ］。ラットのアジュバント関節炎モデルの場合、多数の研究を用い、疾患の進行にＴ細胞が含まれることが示された。さらにアジュバント疾患を有するラットからのＴ細胞は、抗原又は他の炎症因子の源の不在下で、この疾患を健康な動物に転移させる。結局、Ｔ細胞機能又はＴ細胞活性化の阻害はラットにおけるアジュバント関節炎及び又、種々のヒトの自己免疫疾患における疾患の経過の両方に正に作用してしかるべきである。近年、セロトニン−型レセプターがＪｕｒｋａｒｔ細胞上で同定され［Ａｕｎｅ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｅｙ，Ｕ．Ａ．Ｒａｎｇｅｓ，Ｇ．Ｅ．Ｂｏｍｂｅｒａ，Ｍ．Ｐ．１９９０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５，１８２６］、そこからそれがＴ細胞機能を調節していることが推論される。従ってこのレセプターの選択的拮抗薬がＴ細胞増殖を阻害することが推論される。本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ａ及びＤは同一又は異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、フェニル又はヒドロキシルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高８であり、そのそれぞれが場合により最高２回、同一又は異なるヒドロキシル、ニトロ、フェニルもしくはハロゲンにより、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴の基により置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ³及びＲ⁴は同一又は異なり、水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸はそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成し、ａは数２、３、４、５、６、７又は８を示し、Ｒ¹¹は炭素数が６〜１０のアリールを示し、それは場合により最高３回、同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより置換されていることができるか、あるいは水素、炭素数が３〜８シクロアルキル、ピリジル又はピリミジルを示すか、あるいは炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により最高２回、同一又は異なるフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは最高３回、同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができる］のアントラセン−スピロ−ピロリジン類及びそれらの塩に関する。本発明に関しては生理学的に許容し得る塩が好ましい。アントラセン−スピロ −ピロリドン類の生理学的に許容し得る塩は、無機酸類、カルボン酸類又はスルホン酸類との本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。本発明に関する塩はさらにアルカリ金属などの１価の金属の塩及びアンモニウム塩類である。ナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩類が好ましい。本発明の化合物は、像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在する。本発明は鏡像体及びラセミ体の両方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａ及びＤが同一又は異なり、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ホルミル、フェニル又はヒドロキシルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高６であり、そのそれぞれが場合により最高２回、同一又は異なるヒドロキシル、ニトロ、フェニル、フッ素、塩素もしくは臭素により、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ³ Ｒ⁴の基により置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ³及びＲ⁴は同一又は異なり、水素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸はそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成し、ａは数２、３、４、５、６又は７を示し、Ｒ¹¹は場合により最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジル又はピリミジルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により最高２回、同一又は異なるフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができる化合物及びそれらの塩である。一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ａ及びＤが同一又は異なり、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ホルミル、フェニル又はヒドロキシルを示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高４であり、そのそれぞれが場合により最高２回、同一又は異なるヒドロキシル、ニトロ、フェニル、フッ素、塩素もしくは臭素により、又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はアミノもしくはアミノメチルにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルケニルを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸はそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成し、ａは数２、３、４、５又は６を示し、Ｒ¹¹は場合により最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジル又はピリミジルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により最高２回、同一又は異なるフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができる化合物及びそれらの塩である。一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、Ａ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が水素を示す化合物及びそれらの塩である。さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、それは［Ａ］一般式（ＩＩ）［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］の化合物を不活性溶媒中で、塩基及び／又は助剤の存在下において、適宜、保護気体雰囲気下で一般式（ＩＩＩ）［式中、ａ及びＲ¹¹は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、あるいは［Ｂ］一般式（ＩＶ）［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］の化合物を最初に不活性溶媒中において、適宜、塩基の存在下において一般式（Ｖ）Ｑ−（ＣＨ₂）_a−Ｓ（Ｖ）［式中、ａは上記の意味を有し、Ｑはハロゲン又は典型的脱離基を示すが、好ましくは臭素を示し、ＳはＱの上記の意味を有するか、又はカルボキシルもしくは活性化カルボン酸基を示す］の化合物と反応させることにより一般式（ＶＩ）［式中、Ａ、Ｄ、ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有し、ＴはＱ及びＳの上記の意味の範囲を含む］の化合物に変換し、第２段階で、同様に塩基及び溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ¹¹は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、あるいは［Ｃ］最初に一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］の化合物との反応により一般式（ＩＸ）［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びａは上記の意味を有する］の化合物に変換し、次いで不活性溶媒中で、適宜、ルイス酸の存在下で一般式（Ｘ）［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する］のアントラセン類と反応させ、Ｒ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸がそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成しない場合、通常の方法により還元し、そして場合により既知の方法に従って上記の置換基を変化させることを含む。本発明の方法は例えば以下の反応式により示すことができる：本方法のための適した溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、あるいはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。上記の溶媒の混合物の使用も可能である。キシレンが好ましい。本発明の方法のために用いることができる塩基は一般に無機又は有機塩基類である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム、水酸化バリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム、あるいはアルカリ金属類、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、あるいは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン類）、例えばトリエチルアミン、あるいはヘテロ環式化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。アルカリ金属、例えばナトリウム又はそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として用いることもできる。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び炭酸セシウムが好ましい。一般に塩基はそれぞれ一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物の１モルに対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜２モルの量で用いられる。一般式（Ｖ）の化合物におけるカルボン酸官能基の活性化のための、及びＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応のための適した助剤はルイス酸、例えば塩化亜鉛、四塩化チタン、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム又は過塩素酸リチウム、あるいはチオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン又はオキザリルクロリドである。さらにカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、又は２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネートなどの１，２ −オキサゾリウム化合物、又はプロパンホスホン酸無水物、又はイソブチルクロロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又はジフェニルホスホルアミデート、又はメタンスルホニルクロリドは、適宜トリエチルアミン、又はＮ−エチルモルホリン、又はＮ− メチルピペリジン、又はジシクロヘキシルカルボジイミド、及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドなどの塩基の存在下において適している。本発明の方法は一般に０℃〜＋１８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲で行われる。本発明の方法は一般に常圧下で行われる。しかし高圧又は減圧において（例えば０．５〜５バールの範囲で）方法を行うこともできる。カルボニル官能基は一般に、エーテル類又は炭化水素、あるいはそれらの混合物などの不活性溶媒、好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲で、常圧において、複合水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元される。置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹の上記の誘導化は一般に、文献から既知の方法により行われ、ここでアルデヒド類又はアルコキシカルボニル化合物からアルコール類への還元（ａ）、二重結合の還元（ｂ）、ならびにアルキル化（ｃ）は例えば以下により示される：ａ）カルボニル化合物から対応するアルコール類への還元は一般に水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルコキシカルボニル化合物の場合は好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて、及びアルデヒド類の場合は好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて、不活性溶媒、例えばエーテル類、炭化水素もしくはアルコール類、又はそれらの混合物中、好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、又はアルコール類、例えばエタノール中で、アルデヒド類の場合は好ましくはエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて、０ ℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲において、常圧で行われる。二重結合の還元は一般に触媒、例えば白金もしくは酸化白金類、ロジウム、ルテニウム、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、又は獣炭上のパラジウムの存在下で、好ましくは獣炭上のパラジウムを用いて、０℃〜＋１５０ ℃、好ましくは＋２５℃〜＋１００℃の温度範囲において、水素を用いた水素化により行われる。ｂ）水素化に適した溶媒はプロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール及び／又は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、ジオキサンもしくは酢酸エチルである。水素化は１〜３００気圧、好ましくは１〜２０気圧の圧力において行われる。ｃ）アルキル化は一般に上記の溶媒の１つにおいてアルキル化剤、例えば（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルキルハライド類、スルホン酸エステル類又は置換もしくは非置換（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアリールサルフェート類、好ましくはヨウ化メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル類又はジメチルサルフェートを用いて行われる。一般式（ＩＩ）の化合物はいくつかの場合に既知であり、又は新規であり、その場合は例えばアントラセン又はその置換誘導体を無水イタコン酸又はその置換誘導体と、非プロトン性溶媒中で、例えばメチレンクロリド中で、上記のルイス酸の１つ、例えば塩化アルミニウムの存在下で、０℃〜８０℃、好ましくは室温〜＋４０℃の温度範囲で反応させることにより製造することができる。一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。一般式（ＩＸ）の化合物は既知であるか、又は上記の通りにして製造することができる。一般式（ＩＶ）の化合物はいくつかの場合は既知であり、又は例えば一般式（ＩＩ）の化合物に関する上記の通りにして、アントラセン又はその置換誘導体の、置換又は非置換コハク酸イミド類との反応により製造することができる。一般式（ＶＩ）の化合物は新規であり、例えば上記の通りにして製造することができる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は驚くべきことに、免疫調節作用を示す。かくしてそれらは慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋肉衰弱（ｍｕｓｃｌｅｗｅａｋｎｅｓｓ）、全身性エリテマトーデス、バセドー氏病、乾癬、移植拒絶、橋本甲状腺炎、炎症性胃疾患、胃腸管の炎症、原発性肝硬変、及び自己免疫性溶血性貧血の処置に適している。ラットにおけるアジュバント関節炎モデル超重質鉱油（ｅｘｔｒａ−ｈｅａｖｙｍｉｎｅｒａｌｏｉｌ）に１０ｍｇ／ｍｌの加熱死滅した（ｈｅａｔ−ｋｉｌｌｉｄ）マイコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を加えることによりフロイントアジュバント（ＦＡ）を調製する。Ｌｅｗｉｓラットに０．１ｍｌのＦＡ（１ｍｇ／動物）の注射を右後肢において皮下に与える。そこに急性炎症が起こり、それは赤化（ｒｅｄｄｉｎｇ）、水腫及び顕著な好中球浸潤を特徴とする（一次反応）。処置された肢の５日目における腫脹領域に続き、１０〜１２日目の間、腫脹が増大し（慢性炎症反応）、反対側の未処置の肢に腫脹が起こる（二次免疫応答）。慢性炎症及び二次免疫応答の細胞浸潤は主に単核であり、それはＴ−細胞媒介免疫の存在を示している。動物を毎日観察し、手動調節マイクロメーターを用いて１２日目及び１６日目に腫脹をミリメートルで測定する。腫脹は１６日目にそのピークに達し、その日に動物を犠牲にし、組織学的評価のために組織試料を採取する。腫脹の程度を、１６日目と０日目の間のくるぶしの直径の最大差の算出により決定する。動物にリン酸塩緩衝液中の５％ポリエチレングリコール及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０の懸濁液中における本発明の化合物を経口的又は腹腔内に、０、１、２、５、７、９、１２及び１４日目に与える［この目的に関し、Ｌ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，１９８４，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．２６，１０７；Ｍ．Ｅ．Ｊ．Ｂｉｔｔｉｎｇｈａｍｅｔａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１，３３９；Ｋ．Ｍ．Ｃｏｎｎｏｌｌｙｅｔａｌ．，１９８９，ＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ２７，３２８を参照されたい］。本発明の化合物の試験管内活性は、あらかじめセロトニンにより刺激されたＴ細胞増殖をそれらが阻害できることから結論される。５−ＨＴ−依存性Ｔ細胞増殖の阻害健康な患者の血液の軟膜から末梢単核血球（ＰＢＭＣ）を得る。ｉｓｏｌｙｍｐｈ勾配（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いた単離の後、ＰＢＭＣを２回洗浄し、直接用いる。ヒツジ赤血球を用いたＥロゼット形成により精製Ｔ細胞を得る［Ｂｌｕｅ，Ｍ．−Ｌ．，Ｊ．Ｆ．Ｄａｌｅｙ，Ｈ．Ｌｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ａ．ＣｒａｉｇａｎｄＳ．Ｆ．Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎｎ，１９８６，ＢｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｕｒｆａｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴ８ｂｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄＴ４＋ｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７，１２０２を参照されたい］。組織培養プレート又はフレークへの接着により単球を部分的に除去する。５ｘ１０⁵／ｍｌ、１００ μｌ／ウェルにおけるＰＢＭＣ、Ｔ細胞又は精製Ｔ細胞（単球が枯渇）を、９６ −ウェル微量培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において１０％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）及びＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃における５％ＣＯ₂雰囲気下で７日間培養する。培養物を７日目に１μＣｉの³Ｈ−チミジンを用いて６時間処理し、濾紙上に集め、挿入された放射性を液体シンチレーション計数を用いて決定する。試験物質を１０ｍＭのＨＣｌに溶解し、それぞれの場合に１ｍＭの最終的濃度を得る。化合物を培地で系列的に３倍に希釈し、３３μＭ〜０．１μＭの最終的濃度を得る。試験物質を含むＰＷＭ（１：２００、アメリカヤマゴボウ分裂促進因子）及び５−ＨＴ（１００μｍ、セトロニン）を単球−非含有ヒトＴ細胞に加える。正の標準（最大増殖）をＴ細胞、ＰＷＭ及び５−ＨＴを含む培養物から得る。負の標準（最小増殖）をＴ細胞及びＰＷＭを含み、５−ＨＴを含まない培養物から得る。試験化合物の阻害活性をＩＣ₅₀としてμＭで表す。（ＷＯ９２／０４０１５も参照されたい。）新規な活性化合物は既知の方法で通常の調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に、不活性で無毒性の製薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用いて変換することができる。この場合、治療的活性化合物はそれぞれの場合に合計混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を得るのに十分な量で存在しなければならない。調剤は例えば活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤を用いて、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて伸展することにより製造され、例えば水が希釈剤として用いられる場合、場合により有機溶媒を補助溶媒として用いることができる。投与は通常の方法で、好ましくは経口的又は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得るために体重１ｋｇ当たり０．００１〜１ｍｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇの量を投与するのが有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇであることが証明された。これにかかわらず、特に体重又は適用経路の種類、薬剤に対する患者の挙動、その調製の方法、及び投与が行われる時間もしくは間隔に依存して時々、上記の量から変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最小量より少ない量で処置するのが十分であり得、他の場合には上記の上限が越えられねばならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日をかけた数回の個別の投薬量に分けるのが良いかもしれない。出発化合物実施例Ｉ４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル１００ｇ（０．５５モル）の１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンを３００ｍｌのトルエンに溶解し、０．９ｍｌのジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）で処理する。撹拌及び氷−冷しながら６３．２ｍｌ（０．９６モル）のアクリロニトリルを２０分かけ、温度が３０℃より低く保たれるように滴下する。２４時間後、混合物を１０℃に冷却し、沈澱する無色の結晶をエーテル／石油エーテル１：１で洗浄し、乾燥する（９７．４ｇ）。母液の濃縮の後にさらに３０．５ｇが得られる。融点：８４〜８６℃ 収量：１２７．９ｇ（９８．８％）実施例ＩＩ３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］プロピルアミン１２７．５ｇ（０．５４７モル）の実施例Ｉからの化合物をスチールのオートクレーブにおいて、２５０ｍｌのメタノール及び１００ｍｌの液体アンモニア中で３０ｇのラネイニッケル／鉄＝８５：１５を用い、１００〜１２０バール及び９０℃において約５時間水素化する。触媒を吸引濾過した後、それをメタノールで洗浄し、母液を回転蒸発器で濃縮する。油状残留物をエーテル／石油エーテルを用いて摩砕し、無色の結晶を吸引濾過する。融点：５６〜５８℃ 収量：９６．１ｇ（７４％）実施例ＩＩＩ９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアントラセン−１１−スピロ−３’−フラノ−２’，５’−（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン１ｇ（０．００５６モル）のアントラセンをアルゴンでフラッシされたフラスコにおいて４０ｍｌのｐ．Ａ．（無水）メチレンクロリドに加え、撹拌する。０．６３ｇ（０．００５６モル）の無水イタコン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。得られる懸濁液に、氷−浴冷却を用いて約２２〜２５℃において０．７５ｇ（０．００５６モル）の塩化アルミニウムを分けて加えて処理する。約１０分後に赤色の溶液が得られる。室温で７５分間撹拌した後、溶液を氷−Ｈ₂Ｏに加え、混合物をメチレンクロリドで２回抽出し、抽出物を水で２回洗浄し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、約４０℃／２０ミリバールにおいて回転蒸発器で濃縮する。残る沈澱をエーテルを用いて摩砕し、結晶性材料を吸引濾過する。収量：１．０９ｇ（理論値の６６．９９％）融点：１６３〜１６５℃実施例ＩＶ３−［４−［ビス（フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル２１．２ｇ（０．０７３モル）の１−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン（Ｊａｎｓｓｅｎ）を、アルゴンでフラッシされたフラスコにおいて１００ｍｌのトルエンと共に撹拌し、０．９ｍｌのＤＢＵを加え、混合物を撹拌する。得られる溶液に３０℃より低温で８．５ｍｌ（０．１２９モル）のアクリロニトリルを約１５分内に滴下する（氷−浴冷却、わずかに発熱）。溶液を室温で３日間放置し、約４０℃／２０ミリバールにおいて回転蒸発器で濃縮する。残る油に約３０ｍｌのエーテル／石油エーテル１：１を加え、それを摩砕する。クリーム色の結晶を吸引濾過し、エーテル／石油エーテルで洗浄し、乾燥する。収量：１９．２ｇ（理論値の７６．５％）融点：７１〜７３℃実施例Ｖ３−｛［４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル）−ピペラジン−１− イル｝−プロピルアミンスチールのオートクレーブにおいて、１００ｍｌのメタノール及び３０ｍｌの液体アンモニア中で、４ｇのＲａＮｉを加え、６０〜７０バール及び７０℃において１８．５ｇ（０．０５２モル）の実施例ＩＶからの化合物の水素化を約６時間行う。触媒を濾過した後、それをメタノールで洗浄し、残留物をデカンテーションし、母液を約３５℃の回転蒸発器で、水流ポンプ真空において濃縮する。得られる油をそれ以上精製せずにさらに反応させる。収量：１８ｇ（９７％）製造実施例実施例１１’−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノ−アントラセン−１１−スピロ −３’−ピロリジン−２’，５’−ジオン３ｇ（０．０１０３３モル）の実施例ＩＩからの化合物をアルゴンでフラッシされたフラスコにおいて１００ｍｌのキシレン中で撹拌する。２．４５ｇ（０．０１０３３モル）の実施例ＩＩＩからの化合物を分けて加える。得られる懸濁液を水分離器において１４０℃（還流）で１．５時間煮沸する。溶液を室温に冷却し、５０℃／２０ミリバールにおいて回転蒸発器で濃縮する。残る油を石油エーテルで処理し、摩砕し、無色の結晶を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥する。収量：４．５ｇ（理論値の８５％）融点：９０〜９２℃ 表１及び２に示される化合物を実施例１の方法と同様にして製造する：実施例１０１’−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノ−アントラセン−１１−スピロ −３’−ピロリジン１００ｍｌの無水ジオキサンをアルゴンでフラッシされたフラスコに導入し、撹拌する。０．４９ｇ（０．０１２９５モル）の水素化アルミニウムリチウムＬｉ（ＡｌＨ₄）を分けて加える。懸濁液を９０℃に加熱し、２５ｍｌの無水ジオキサンに溶解された２．２ｇ（０．００４３モル）の実施例１からの化合物を１０分かけて滴下する。懸濁液を１００℃（還流）で６時間煮沸し、室温に冷却する。次いで０．５ｍｌのＨ₂Ｏ及び１．５ｍｌの希ＫＯＨ溶液を注意深く滴下し、混合物を１０分間、加熱還流し、煮沸し、沈澱を熱時に吸引濾過する。残留物を捨て、母液を冷却し、約４０℃／２０ミリバールにおいて回転蒸発器で濃縮する。次いで油状残留物をメチレンクロリドに溶解し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、固体を濾過し、濾液を３５℃／２０ミリバールにおいて回転蒸発器で濃縮する。残る油をメチレンクロリド−メタノール４：１を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。油が再度得られ、それを石油エーテルを用いて摩砕する。無色の結晶を吸引濾過し、乾燥する。融点：９７〜９９℃ 収量：１．４８８ｇ（理論値の６３．９７％）表３及び４に示される化合物を実施例１０の方法と同様にして製造する：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者オーン，トーマス・マーティンアメリカ合衆国コネチカット州06517ハムデン・ミドルロード100

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）［式中、Ａ及びＤは同一又は異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、フェニル又はヒドロキシルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高８であり、そのそれぞれが場合により最高２回、同一又は異なるヒドロキシル、ニトロ、フェニルもしくはハロゲンにより、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ³Ｒ⁴の基により置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ³及びＲ⁴は同一又は異なり、水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸はそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成し、ａは数２、３、４、５、６、７又は８を示し、Ｒ¹¹は炭素数が６〜１０のアリールを示し、それは場合により最高３回、同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより置換されていることができるか、あるいは水素、炭素数が３〜８のシクロアルキル、ピリジル又はピリミジルを示すか、あるいは炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により最高２回、同一又は異なるフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは最高３回、同一又は異なるハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができる］のアントラセン−スピロ−ピロリジン及びそれらの塩。２．Ａ及びＤが同一又は異なり、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ホルミル、フェニル又はヒドロキシルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高６であり、そのそれぞれが場合により最高２回、同一又は異なるヒドロキシル、ニトロ、フェニル、フッ素、塩素もしくは臭素により、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又は式−ＮＲ³ Ｒ⁴の基により置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示し、ここでＲ³及びＲ⁴は同一又は異なり、水素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸はそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成し、ａは数２、３、４、５、６又は７を示し、Ｒ¹¹は場合により最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジル又はピリミジルを示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により最高２回、同一又は異なるフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができる請求の範囲第１項に記載のアントラセン−スピロ−ピロリジン及びそれらの塩。３．Ａ及びＤが同一又は異なり、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ホルミル、フェニル又はヒドロキシルを示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高４であり、そのそれぞれが場合により最高２回、同一又は異なるヒドロキシル、ニトロ、フェニル、フッ素、塩素もしくは臭素により、又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより、又はアミノもしくはアミノメチルにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルケニルを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸はそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成し、ａは数２、３、４、５又は６を示し、Ｒ¹¹は場合により最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより置換されていることができるフェニルを示すか、あるいは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジル又はピリミジルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により最高２回、同一又は異なるフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは最高３回、同一又は異なるフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができる請求の範囲第１項に記載のアントラセン−スピロ−ピロリジン及びそれらの塩。４．薬剤としての請求の範囲第１〜３項に記載のアントラセン−スピロ−ピロリジン。５．［Ａ］一般式（ＩＩ）［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］の化合物を不活性溶媒中で、塩基及び／又は助剤の存在下において、適宜、保護気体雰囲気下で一般式（ＩＩＩ）［式中、ａ及びＲ¹¹は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、あるいは［Ｂ］一般式（ＩＶ）［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］の化合物を最初に不活性溶媒中において、適宜、塩基の存在下において一般式（Ｖ）Ｑ−（ＣＨ₂）_a−Ｓ（Ｖ）［式中、ａは上記の意味を有し、Ｑはハロゲン又は典型的脱離基を示すが、好ましくは臭素を示し、ＳはＱの上記の意味を有するか、又はカルボキシルもしくは活性化カルボン酸基を示す］の化合物と反応させることにより一般式（ＶＩ）［式中、Ａ、Ｄ、ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有し、ＴはＱ及びＳの上記の意味の範囲を含む］の化合物に変換し、第２段階で、同様に塩基及び溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ¹¹は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、あるいは［Ｃ］最初に一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］の化合物との反応により一般式（ＩＸ）［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びａは上記の意味を有する］の化合物に変換し、次いで不活性溶媒中で、適宜、ルイス酸の存在下で一般式（Ｘ）［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する］のアントラセン類と反応させ、Ｒ⁵とＲ⁶及び／又はＲ⁷とＲ⁸がそれぞれ一緒になって式＝Ｏの基を形成しない場合、通常の方法により還元し、そして場合により既知の方法に従って上記の置換基を変化させることを含む請求の範囲第１〜３項に記載のアントラセン−スピロ−ピロリジン類の製造法。６．請求の範囲第１〜３項に記載の少なくとも１種のアントラセン−スピロ−ピロリジンを含む薬剤。７．免疫系の調節のための請求の範囲第６項に記載の薬剤。８．アントラセン−スピロ−ピロリジン類を適宜、助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態に変換することを含む請求の範囲第６項に記載の薬剤の製造法。９．薬剤の製造のための請求の範囲第１〜３項に記載のアントラセン−スピロ− ピロリジン類の利用。１０．免疫調節剤の製造のための請求の範囲第１〜３項に記載のアントラセン− スピロ−ピロリジン類の利用。