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DE2623377A1 - 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2623377A1
DE2623377A1 DE19762623377 DE2623377A DE2623377A1 DE 2623377 A1 DE2623377 A1 DE 2623377A1 DE 19762623377 DE19762623377 DE 19762623377 DE 2623377 A DE2623377 A DE 2623377A DE 2623377 A1 DE2623377 A1 DE 2623377A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
imidazoline
group
lower alkyl
methyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762623377
Other languages
English (en)
Inventor
Heide Roebke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD International Holdings GmbH
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/582,313 external-priority patent/US3992403A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of DE2623377A1 publication Critical patent/DE2623377A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

PATFNTA NViAIi*
DR.-ING. VCN KRE^SLER DR.-iNG. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER «MMHHHI DiPL.-iNG. SELTING
KÖLN 1, DEICHM/* NHHAUS
Köln, den 24. Mail 976 AvK/IM
Scherico Ltd., Luζern/Schweiz
2-Imidazoline und ihre Anwendung in pharmazeutischen Zubereitungen sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung
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I-:äERZ-23--1976
- 2 - 2O97X-FTG-2
SK/an
Die lirfirich'xg bezieht sich auf neue 2-substituierte Imidazoline ηαά ihre Säureadditionssalze, auf pharmazeutische Zubereitungen, c.ie solche Verbindungen enthalten und auf die Herstellung solcher Verbindungen und Zubereitungen«,
Die Verbindungen dieser Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I
-N
C-Q-R (I)
worin entweder Q eine Cyclopropylengruppe oder eine mono-, di~ oder tri-substituierte Aethylengruppe, wobei die Substituenten niedrige Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen sind, und R die Gruppe
YX.
(II)
-sr Q eine Methylengruppe und R die Gruppe
X Y
(III)
darstellen?
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MAERZ-23-197G 2O&7X-FTG-3 SK/an -J ~
wobei in den Formeln R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, X und Y ein Wasser stoff atom oo-sr ein i'luoratcm und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Ebenfalls umfasstsind die Säureadditionssalze der oben definierten Verbindungen der Formel I.
Die Definition "niedrige Alkylgruppe" umfasst gerad- und ver-Eweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist die Methylgruppe, aber auch andere Gruppen wie Aethyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, t-Butyl etc. sind wichtig.
Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" umfasst solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffen. Die bevorzugte Cycloalkylgruppe ist Cyclohexyl.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin Q eine Cyclopropy3 ^ .gruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte T thylengruppe bedeutet, wobei die Substituenten niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppen sind, und X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellen. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen der Formel IV sind die,worin Q die Gruppe
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MAERZ -2 3 -19 76
2O97X-FTG-4
SK/an
-CH2-C-
darstellt, wobei R eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe und R- ein Wasserstoffatom oder eventuell eine niedrige Alkyl- oder Cyoloalkylgruppe bedeuten, besonders wichtig. Bevorzugterweise ist R_ eine Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom.
Palls X und/oder Y ein Fluoratom darstellen, so ist im allgemeinen ein Fluoratom in Orthosteilung.
Eine weitere Gruppe sehr wirksamer Verbindungen hat die allgemeine Formel VII
(VII)
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3? R- ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe und X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellen. Bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und η 2 oder 3 bedeuten,
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche, die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organi-
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MAERZ-23-1975 2O97X-FTG-5
εις/an
sehen Säuren, wie beispielsweise organische Carbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Salizylsäure, 4-Aminosalizylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, bzw. organische Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Aethan-1,2-di-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Töluclsulfonsäure, Naphthol-2-sulfonsäure, gebildet werden. Andere Säureadditionssalze werden als Zwischenprodukte verwendet, z.B. in der Reinigung der freien 3ase oder bei der Herstellung anderer Salze, vor allem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wie auch für Identifizierungs- und Charakterisierungszwecke. Säureadditionssalze, die hauptsächlich in diesem Sinne Verwendung finden, sind z.B. solche mit gewissen anorganischen Säuren, z.B. Perchlorsäure mit organischen Nitroverbindungen, z.B. Pikrinsäure oder Pikrolonsäure, oder mit Metallkomplexsäuren, z.B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdensäure, Chloropiatinsäure, Reinecke-säure etc.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach bekannten Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen erhalten werden. Das bevorzugte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R-Q-Z (VIII)
worin R und Q wie oben definiert sind und Z eine Carboxygruppe darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Verbindung mit Aethylendiamin oder einem !reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt wird, dass das so erhaltene Imidazolin in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert wird, und dass gewünschtenfalls ein so erhaltenes freies Imidazolin in ein Säureadditicnssalz übergeführt wird, bzw. ein
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MAERZ-23-1976
2OS7X-FTG-6
SK/an
so erhaltenes Säureaddit ions sals in ein freies Irnidazolin oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die Ueberführung der freien Base in ein Salz, bzw. die Ueberführung eines Salzes in die freie Base oder in ein anderes Salz wird nach bekannten Verfahren durchgeführt.
Eine Variante des obigen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel VIII (Z=CN) mit Aethylendiarain umsetzt:
NH,
R-Q-GN + ?H2
CH
NH2
Die Reaktion wird bevorzugt durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen in der Anwesenheit eines Katalysators, wie z.B. Schwefel, bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 2OO C in einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff, durchgeführt. Normalerweise ist die Umsetzung nach etwa 2 bis 10 Stunden beendet, jedoch bei gewissen Ausgangsverbindungen kann die Reaktion bis zu 24 Stunden oder mehr dauern.
Das Aethylendiamin kann auch in Form seines Sulfonsäuresalzes eingesetzt werden. Die dabei entstehenden Derivate ergeben durch Neutralisation die gewünschte Verbindung der Formel I. Verwendet man beispielsweise Aethylendxamxntosylat, so erhält man das entsprechende Imidazolintosylat, das durch bekannte Verfahren, z.B. durch Behandlung mit Natriumhydrid, in die gewünschte Verbindung übergeführt wird.
Typische Repräsentanten für reaktionsfähige Derivate (ausser der Nitrile) sind Imidoäther, vorzugsweise in Form ihrer HaIo-
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2O97X-FTG-7
SK/an
genwasserstoffsäuresalze , Imidothioäther, Imidohalogenide, Amidine oder Thioamidine etc. Das heisst, dass Z beispielsweise die folgenden Bedeutungen haben kann: 0 0 0 S
H H ι Il Il ι
-C-O-niedrig Alkyl; -C-NHR ; -C-Halogen; -C-NHR ; NH NH NH ■ NH
Il Il Il Il ι
-C-O-niedrig Alkyl; -C-S-niedrig Alkyl; -C-Halogen; -C-NHR , usw., wobei als Halogen, Chlor und Brom bevorzugt sind und R niedriges Alkyl oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Selbstverständlich müssen die Reaktionsbedingungen den jeweiligen reaktionsfähigen Gruppen angepasst werden. Solche Bedingungen sind aber die üblichen Standardbedingungen, wie sie für ähnliche Reaktionen bekannt sind. Verwendet man beispielsweise das Thioamid:
NH2 f TT
R-Q-C=S + ι 2 > I
ι NH, <fH2
dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Katalysators (z.B. Triäthylamin oder N-Methylpiperidin) in einem indifferenten organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Pyridin etc.) durchgeführt. Der Katalysator wird bevorzugt in Ueberschuss zugefügt. Die Thioamid-Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung des entsprechenden Nitrils Kiit Schwefelwasserstoff erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch bekannte Verfahren erhalten werden. So kann ein Nitril der Formel VIII erhalten werden, indem man das entsprechende Keton mit einem Cyanomethyl-Wittigreagenz (z.B. Diäthylcyanomethylphosphat) umsetzt.
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MAERZ-2 3-1976 2O97X-FTG-8
SK/an
Die Reaktion wird normalerweise in Anwesenheit von Natriumhydrid in einem Alkyläther, z.B. Dimethoxyäthan, unter Stickstoffatmosphäre und bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Das so erhaltene ungesättigte Nitril wird durch katalytische Hydrierung, z.B. mit Hilfe von Palladium auf Holzkohle in Aethylacetat und bei 2-4 At. Wasserstoffdruck, in das Nitril übergeführt. Die Reduktion kann aber auch mit Hilfe von Magnesium in Methanol durchgeführt werden.
Wie schon erwähnt, kann auch statt Aethylendiamin ein Derivat davon verwendet werden. Typische Derivate sind die Sulfonsäuresalze. Eine weitere Alternative besteht darin, dass man als Derivat von Aethylendiamin Aethylenharnstoff nimmt und mit einer Säure der Formel VIII umsetzt:
H
N
\=0 + HOOC-Q-R 1— I
— N
H
Aus der Formel I geht hervor, dass die Verbindungen als geometrische Isomere (z.B. eis- und trans-) und als Stereoisomere (z.B. dextro und levo) vorliegen können. Selbstverständlich sind alle solche Isomere und deren Mischungen umfasst von öer Erfindung. Wenn eine Isomermischung bei der Reaktion erhalten wurde, so können die Komponenten durch übliche Verfahren getrennt werden. Auch ist es möglich, falls ein bestimmtes Isomer gewünscht ist, die Ausgangsstoffe so zu wählen, dass gerade dieses Isomer erhalten wird. Im allgemeinen scheinen aber beide isomeren Formen etwa die gleiche Aktivität aufzuweisen.
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2O97X-FTG-9
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— 9 —
Die folgenden Beispiele illustrieren das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfxndungsgemässen Verbindungen.
Beispiel 1
2-r2-(2-Fluorophenyl) -propyll -2-iinidazolinfuiTtarat A
Eine Lösung aus 54 g 3-(2-Fluorophenyl)-butyronitril und 16 ml wasserfreiem Methanol in 125 ml wasserfreiem Aether wird bei 0 C mit HCl gesättigt. Die Lösung wird fünf Tage lang auf O gehalten, wobei sich ein weisser Niederschlag bildet. V7eitere 100 ml Aether v/erden hinzugefügt, das Produkt wird abfiltriert und mit Aether (zwei 100 ml Portionen) gewaschen. Das so erhaltene HCl-SaIz des Iminoäthers wird in 100 ml mit Amoniak gesättigtem Methanol gelöst und die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Niederschlag aus Isopropanol-Aether umkristallisiert. Man erhält 54 g 3-(2-Fluorophenyl)-butyramidin-hydrochlorid; F.P. 173 -175 C.
Eine Lösung aus 10 g des nach (A) erhaltenen Salzes und 8,3 g Aethylendiamin in 125 ml Aethanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und filtriert, um überschüssiges Aethylendiamindihydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird mit 20 ml 15 %-iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base wird mit Chloroform isoliert und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, erhält man ein OeI, das in das Fumarat übergeführt wird. Man erhält 12,7 g 2-[2-(2-Fluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat,-F.P. 154°-157°C.
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MAERZ-23-1976
2OS7X-FTG-1O
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- 10 -
Beispiel 2
2 - {2 -Phenylpropyl) -2 -imidazol iniaaleat A
Eine Lösung aus 35 g 3-Phenylbutyronitril und 11 ml wasserfreiem Methanol in 100 ml wasserfreiem Aether wird mit HCl bei 0°C gesättigt und danach 15 Stunden bei 0 C gehalten,, Zusätzliche 300 ml Aether werden hinzugefügt und das Iminoätherhydrochloridsalz fällt aus und wird abfiltriert; F.P. 115°C.
15 g des Produktes aus Stufe A werden unter Kühlung zu einer Lösung aus 4,3 ml Aethylendiamin in 90 ml Methanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird 3 Tage lang unter Rückfluss erhitzt, das Methanol wird unter Vacuum abgedampft und" der Rückstand wird mit äthanolischem HCl behandelt» Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 15 %-igem NaOH behandelt, das Imidazolin durch Behandlung mit Chloroform isoliert und in das Maleat überführt. Man erhält 2-(2-Phenylpropyl)-2-imidazolinmaleat; F.P. 92,5O-94,5°C. (umkristallisiert aus Aethanol-Aether).
Beispiel 3
2-(2-Cyclohexyl-2-phenyläthyl) -2-imidazolinfurnarat A
Eine Lösung aus 13 g 3-Cyclohexyl-3-phenyl-propionitril und 10 ml Triäthylamin in 150 ml Dimethylformamid wird mit H_S gesättigt. Ueber der Lösung wird die H2S-Atmosphäre aufrecht erhalten und man rührt 20 Stunden lang. Dann wird die Mischung in Wasser gegossen und das gebildete Thioamid wird mit Benzol isoliert. F.P. 128°-13O°C (aus Hexan).
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2097X-FTG-Il
3K/ari
3 g des Thioamids aus A werden mit 10 ml Aethylendiamin 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Aethanol gegossen und mit äthanolischem HCl angesäuert. Das Aethylendiaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Niederschlag mit einer wässerigen 15 %-igen NaOH-Lösung behandelt und das gebildete Imidazolin mit Chloroform isoliert. Dieses Produkt wird in das 2-(2-Cyclohexyl-2-phenyläthyl)-2-imidazolinfumaratsalz übergeführt; F.P. 177O-178,5°C (Aethanol-Aether).
Beispiel 4
2-r2~(3-Fluoror>henyl) -propyll -2-iraidazolinfumarat Eine Mischung aus 16 g 3-(3-Fluorophenyl)-butyronitril und 23 g Aethylendiamintosylat wird bei 210 C erhitzt bis kein NH_ mehr gebildet wird (3,5 Stunden). Diese dunkle ölige Substanz wird mit 15 %-igem wässrigem NaOH behandelt und das Imidazolin mit Chloroform isoliert. Das Lösungsmittel wird entfernt und das erhaltene OeI wird in das Fumarat übergeführt. Man erhält 2-[2-(3-Fluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat; F.P. 132,5°-134,5°C (Aethanol-Aether).
Beispiel 5
2-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-2-imidazolinf umarat Eine Mischung aus 8,4 g 3-Methyl-3-phenylbutyronitril, 5 ml Aethylendiamin und 0,2 g Schwefel wird unter Rückfluss erhitzt. Die gebildete dunkle Mischung wird mit Benzol behandelt und die ölige Substanz wird nach dem Entfernen des Benzols unter reduziertem Druck in das Fumarat übergeführt. Man erhält 2-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-2-imidazolinfumarat; F.P. 132°- 133°C (Aethanol-Aether).
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MAERZ-2 3-1976
2O97X-FTG-12
SK/an
Beispiel 6
2-Γ(i,2f3,4-Tetrahydro-l-naphthyl·)-methyl·]-2-imidazolinhydrochlorid
A
Zu einer Mischung aus 7,2 g (0,3 Mol) Natriumhydrid in 35p rnl· Dimethoxyäthan fügt man unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise 53,1 g (0,3 Mol) Diäthylcyanomethylphosphonat hinzu, wobei die Temperatur bei 25 -30°C gehalten wird. Nachdem die Reaktionsmischung 1,5 Stunden gerührt wurde, fügt man langsam 29,2 g (0,2 Mol) 3,4-Dihydro-l(2H)-naphthaienon hinzu und rührt das Gemisch 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur und danach unter Rückfluss weitere 2 Stunden. Nach dem Abkühlen fügt
man Wasser hinzu und isoliert das Produkt mit Aether. Das gebildete 1,2,3,4-Tetrahydro-A1(2H) '(
wird durch Destillation gereinigt.
bildete 1,2,3,4-Tetrahydro-A ' -naphtb^enacetonitrii
16,8 g (0,1 Mol) des oben erhaltenen Nitrile werden mit Hilfe von 5 % Pa^adium auf Holzkohle in 200 ml Aethylacetat unter 4 Atmosphären H„-Druck 2 Tage lang hydriert. Die Mischung wird f^triert, das Lösungsmittel abdestilliert und das resultierende OeI ebenfa^s desti^iert. Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro· ^naphthalenacetonitril·.
Eine Lösung aus l·5 g ^2,3,4-Γ6^3ηγαΓθ^-η3ρ1νΙ:]^ΐ6η3σ6^ηϊ^ϋ und 15 ml wasserfreiem Methanol· in 75 ml· wasserfreiem Aether wird mit HCl· bei 0 C gesättigt. Das Gemisch wird i8 Stunden l·ang bei 0 C gehauen. Danach wird Aether zugefügt um das IminoatherhydrocMoridsaiZ auszufä^en. Das Produkt wird durch Florieren gewonnen.
Zu einer Lösung des oben erhaitenen Iminoäthersal·zes in H)O ml· Methanol· fügt man 5 g Aeti^endiamin. Das Gemisch wird
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MAERZ-23-1976 2O97X-FTG-13
3 Tage unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit äthanolischam HCl angesäuert und filtriert, um nicht verbrauchtes Aethylendiamin zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2-[(1,2,3,4,-Tetrahydro-1-naphthyl)-methyl)]-2-imidazolinhydrochlorid; F.P. 195,5°-197°C.
Beispiel 7
2«r6,7t8,9-Tetrahvdro-5H-5-benzocycloheptenvlmethvl1-2-imidazolinmaleat
Eine Lösung aus 17,4 g 5~Cyanomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten und 10 ml Methanol in 100 ml wasserfreiem Aether wird mit HCl bei 0 C gesättigt. Das Gemisch wird 3 Tage bei 0 C gehalten. Danach wird zusätzlicher Aether hinzugefügt, um den gebildeten Iminoäther als Hydrochloridsalz auszufällen, das abfiltriert wird; F.P. 142°-143°C.
19,8 g Iminoätherhydrochlord werden zu 350 ml einer wasserfreien NH_ Aethanol-Lösung hinzugefügt und das Gemisch wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Das Methanol wird unter Vacuum abdestilliert und der Rückstand mit Aether trituriert. Man erhält das entsprechende Amidinhydrochlorid.
Eine Lösung aus 13,4 g Amidinhydrochlorid und 10,1 g Aethylendiamin in 100 ml Aethanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man äthanolisches HCl hinzu und filtriert das überschüssige Aethylendiamindihydrochlorid ab. Das Filtrat wird eingedampft, 15 %-iges wässriges NaOH wird hinzugefügt und das gebildete Imidazolin mit Hilfe von Chloroform isoliert und in das Maleatsalz übergeführt. Man erhält das 2-[6,7,8,9-Tetrahydro-SH-S-benzocycloheptenylmethyl]-2-imidazolinmaleat; F.P. 126,5°-128°C.
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MAERZ-23-1976
2O97X~FTG-14
SF/an
- 14 -
Nach dem oben illustrierten Verfahren, bei Einsatz geeigneter Atisgangsstoffe, können u.a. die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-(1-Methyl-2-phenylethyl)-2-imidazolinhydrochlorid, F.P. 2O9°-21O,5°C>
2-(3-Methyl-2-phenylbutyi)-2-imidazolinfumarat, P.P. 138°- 139°C (Zers.)s
2-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl)-2-imidazolinmaleat, F.P. 112O-114°C;
2-[2-(4-Fluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinhydrochloriä, F.P. 145°-146,5°C;
2-[2~(2,4~Difluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat, F.P. 141,5°-143°C (Zers.)j
2-[2-(3,4-Difluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinhydrochlorid, F.P. 174e5°-176°C (Zers.)j
2-[2-(2,6~Difluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat,
F.P. 182°-183°Ci
2-(2-Phenylbutyl)-2-imidazolinfumarat-Hemihydrat,
F. P. 7O°-75°C,·
2-[(6-Fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)-methyl]-2-imidazolin;
2-[(5-Fluoro-l,2,3,4-tetrahydro~l-naphthyl)-methyl]-2-imidazolin;
2-[ (8-Fluoro-l,2,3,4-tetrahydrc-l-naphthyl) -methyl] -2-imidazolin;
2-[(6-Fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)-methyl]-2-imidazolin;
2-[(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -methyl]-2 -imida zolinhydrochlorid (F.P. 195,5°-197°C); 2-[(2-Cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-methyl]-2-imidazolin;
2-[l-Indanylmethyl]-2-imidazolinhydrochlorid (F.P. 234°-235°C);
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MAERZ-23-1976 209 7X-FTG-15 •3 K/-"ι
2-[5-Fluoro-l-indany!methyl]-2-imidazolin; 2 -[5-Fluoro-2-methyl-1-indanylmethyl]-2-imidazolin; 2 -[7-Fluoro-1-indany!methyl1-2-imidazolin; 2-[6,7,8,9-Tetrahydrο-5H-5-benzocycloheptenylmethyl] ~2~imida-
zolinmaleat (FeP. 126,5O-128°C) ;
2-[2-Fluoro-δ,7,8,9-tetrahydro-SH-5-benzocycloheptenylmethyl 1 2-imidazolin;
2-[4-Fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-5-benzocycloheptenylmethyl 1 2-imidazolin;
2-[6-Methyl-6,7,8,9-tetrahydrο-5H-5-benzocycloheptenylmethyl]~ 2-imidazolin; und
2-[4-FluorO-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydrο-5H-5-benzocycloheptenylmethyl]-2-imidazolin.
Die erfindungsgemässen Verbindungen reduzieren den Blutzuckerspiegel in Warmblütern. Die therapeutisch wirksame Menge einer der erfindungsgemässen Verbindungen kann durch Standardmethoden leicht ermittelt werden. Der bekannte Test, bei dem die Wirksamkeit der Verbindungen durch die Umwandlung von Alanin in Glucose (Alanine Induced Hyperglycemia assay) gemessen wird (gluconeogenesis) , wird mit normalen CF -^Mausen durchgeführt, indem man solchen Mäusen, die vorher 18 Stunden gefastet haben, eine bestimmte Menge der zu untersuchenden Verbindung verabreicht, und zwar 1 Stunde bevor man intraperitoneal L-Alanin (2g/kg) verabreicht. Eine Stunde danach nimmt man Blutproben, die auf Plasmaglucose, Lactate und Insulin untersucht v/erden. Für Vergleichszwecke kann man z.B. Phenformin, Tolazamid und Insulin verwenden. Dieser Test, eventuell gekoppelt mit anderen bekannten Tests, z.B. dem bekannten akuten und chronischen Glucose-Toleranz-Test in genetisch-diabetisehen Mäusen,und dem Test beruhend auf durch Glucagon hervorgerufene Hyperglykämie in Affen, -erlaubt es, die Effektivität der erfindungsgemässen Verbindungen zu bestimmen (sowohl bezüglich Wirksamkeit wie Profil).
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MAERZ-23-1976 2O97X-FT3-16
Solche Tests haben ergeben, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe hypoglykämische Wirkung haben. Sie sind in genetisch-diabetischen Mäusen wirksam mit wenig oder keiner Toleranz bezüglich hypoglykümischer Wirkungen» Sie verhindern die Hervorrufung von Hyperglykämie durch Glucagon (in Affen), und es ist kaum anzunehmen, dass sie offene Hypoglykämie hervorrufen. Die Verbindungen erhöhen nicht nur den Insulinblutspiegel in normalen Testtieren, sondern auch in genetischdiabetischen Mäusen. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen keine Toleranz gegenüber insulinogenen Wirkungen, und sie erhöhen die Insulinausscheidung in Affen. Die Verbindungen scheinen auch nicht den Milchsäurespiegel zu erhöhen. Anhand verschiedener Tests wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Menge von etwa 1 bis 6 mg pro kg Körpergewicht (MPK)wirksam sind (insbesondere in Warmblütern mit einem Körpergewicht von etwa 50 kg). Diese Menge wird bevorzugt in drei Dosen verabreicht. Selbstverständlich muss aber die optimale therapeutische Dosis für einen gegebenen Diabetespatienten vom behandelnden Arzt genau bestimmt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch eine relativ niedrige Toxizität. LD für 2-[2-(2-Fluorcphenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat ist 300 MPK (in Mäusen), wogegen ED_ für die gleiche Verbindung 32 MPK beträgt.
Für die Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen bevorzugt mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanzen für enterale und parenterale Verabreichung gemischt, wobei die Träger die Hauptmenge der Zubereitung ausmachen. Die Zubereitungen können in verschiedenen Formen verabreicht werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Elixire, Emulsionen oder Injektionen. In der Herstellung solcher Zubereitungen können nur Stoffe verwendet werden, die nicht
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-23-1376 2097X-Pi1G-i 7 Siv'an
mit den aktiven Verbindungen reagieren. Beispiele sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Polyalkylenglycol, Vaseline etc. Die aktive Verbindung wird in solchen Mengen zugesetzt, dass die Zubereitung etwa 0,1 % - 50 % Wirksubstanz enthält.
ZUBEREITUI-TGEN
Tabletten
A: Herstellung von I1OOO Tabletten:
Gramm
(1) 2 -[ 2 - (2 -Fluorophenyl) -propyl] -2 imidazolinfumarat 25,0
(2) Lactose ■ 181,0
(3) Maisstärke 92,5
(4) Magnesiumstearat 1,5
Eine Mischung aus 72,5 g Maisstärke und der Lactose mit einer Paste, die durch Auflösen von 20 g Maisstärke in 100 ml warmem Wasser hergestellt wurde, wird gründlich granuliert. Das Granulat wird getrocknet und eine Mischung aus der Aktivsubstanz mit Magnesiumstearat wird hinzugefügt. Nach gründlichem Mischen wird die Masse zu Tabletten von je 300 mg gepresst.
B: Gramm
(1) 2-[6,7,8,9-JTetrahydro-5H-5-benzocycloheptenylmethyll-2-imidazolin-
maleat 25,0
(2) Lactose 181,0
(3) Maisstärke 92,5
(4) Magnesiumstearat 1,5
(Verfahren wie unter A).
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MAERZ-2 3-1976 -S-18
] 8
Kapseln
A: Herstellung von I1OOO Kapseln:
Gramm
(1) 2-[2-(2-Fluorophenyl) -propyl] -2-imidazolinfumarat 25,0
(2) Lactose 273,5
(3) Magnesiumstearat lf5
Die aktive Verbindung (1) wird mit der Lactose gemischt und danach wird das Magnesiumstearat zugemischt. In jede Geiatinekapsel werden 300 mg der Mischung gefüllt.
B: Gramm
(1) 2-[(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-
methyl]-2-imidazolinhydrochlorid 25,0
(2) Lactose 273,5
(3) Magnesiumstearat 1,5
Verfahren wie unter A.
Parenterale Zusammensetzung
A: Herstellung von I1OOO Ampullen mit je 10 mg Aktivsubstanz:
Gramm
(1) 2-[2-(2-Fluorophenyl) -propyl] ~2~
imidazolinfumarat 10,0
(2) Monobasisches Kaliumphosphat 6,0
(3) Steriles Wasser (auf 1 Liter auffüllen)
Die Ingredienzen (1) und (2) werden in etwa 80 % des
Wassers (3) gelöst, und die Mischung wird filtriert. Zum Filtrat wird danach das restliche Wasser hinzugefügt. Die Lösung wird einer sterilisierenden Filtration unterworfen und jeweils 1 ml der sterilen Lösung wird in jede 2 ml-Ampulle gefüllt und danach lyophilisiert» Nachdem der lyophilisierte Kuchen getrocknet ist, werden sterile Gummi-
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MAERZ-2 3-19 76
2097X-FT-I-IS
SK/un
- 19 -
stoppeln aufgesetzt und versiegelt.
B: Grainia
(1) 2-[6,7,8,9-Tetrahydro-5H-5-benzocyclohoptenylmethyl] ~2-iinidazolinmaleat · 10,0
(2) Monobasisches Kaliumphosphat 6,0
(3) Steriles Wasser (auf 1 Liter auffüllen)
Verfahren wie unter A.
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Claims (1)

  1. ANSPRUECHE
    )
    Iy Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Imidazolinen der allgemeinen Formel I
    H I
    ■N
    ■N
    C-Q-R
    und deren Säureadditionssalzen, wobei in der Formel entweder Q eine Cyclopropylengruppe oder eine mono-, di- oder tri· substituierte Aethylengruppe bedeutet, wobei die Substituenten niedrig Alkyl oder Cycloalkyl darstellen, und R die Gruppe
    II
    ist;
    oder Q eine Methylengruppe und R die Gruppe
    (0H2>n
    CH-R
    III
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    -23-1976 SY/an
    bedeuten, wobei in den Formeln R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten; dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    R-Q-Z (VIII)
    worin R und Q wie oben definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat davon bedeutet, mit Aethylendiamin oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird; dass die so erhaltene Imidazolinverbindung in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert wird, und dass gewünschtenfalls eine so erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird, beziehungsweise ein so erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Nitril-, Imidoäther-, Imidothioäther-, Imidohalogenid-, Amidino- oder Thioamidogruppe darstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Nitrilgruppe darstellt.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Sulfonsäuresalz des Aethylendiamins, vorzugsweise Aethylendiamintosylat, verwendet wird, und dass das so gebildete Imidazolinsalz nachträglich in die freie Base oder in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
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    MIYERZ-2 3-19 76 •209 /X-I-1TG -2 2 SK/an
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    H I _N χ
    ■N
    -ch -c C Λ (ν)
    worin Q eine Cyclopropylen- oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Aethylengruppe bedeutet, wobei die Substituenten eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe sind, und X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellen, herstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V
    H //
    -N
    worin X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind, R eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe darstellt und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrigeAlkyl - oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, herstellt.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI
    609850/1062
    EHZ -2 3 -3.976
    P.K/'an
    Kr CH,
    \ /V
    C-CH-C //
    H-CH
    •Ν
    (VI)
    worin X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind, herstellt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VII
    -N
    H-
    C-CH
    worin R,, n, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, herstellte
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindunger der Formel VII, worin η 2 oder 3, R.. ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und X und Y wie in Anspruch 8 definiert sind, herstellt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines von X und Y ein
    Fluoratom bedeutet.
    6 0 9850/1062
    MFlERZ-2 2-19 76
    2G97X-FTG-24
    SE/'an
    - 24 -
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Verbindungen:
    2-(2-Phenylpropyl)-2-imidazolimaleat ? 2-[2-(3-Fluorophenyl) -propyl] -2-imidazolinfumarat; 2-[2-(2-Fluorophenyl) -propyl] -2-imidazolinfuitiarat; 2-[2-(2,4~Difluorophenyl) -propyl] -imidazolinfuinarat; 2-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-2-imidazolinfumarat; 2-(3 -Methyl-2-phenylbutyl)-2-imidazolinfumarat; 2-(2-Cyclohexyl-2-phenyläthyl)-2-imidazolinfumarat; 2-(trans-2-Phenylcyclopropyl)-2-imidazolinmaleat; und 2-[2-(2,6-Difluorophenyl) -propyl] -2-imidazolinfumarat
    hergestellt wird.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Verbindungen:
    2-[(l,2,3,4~Tetrahydro-l-naphthyl) -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid;
    • 2-[l-Indanylmethyl]^-imidazolinhydrochlorid; 2-[6,7,8,9-Tetrahydro-5H-5-benzocyclohepteny!methyl]-2-imidazolinmaleat; und
    2-[l~(2Hviethyl~l,2,3,4-tetrahydro-naphthyl) -methyl] -2-imidazolinhydrochlorid
    hergestellt wird.
    609850/1062
    MAERZ-23-1976
    2O97X-FTC--25
    SK/an
    14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch v/irksamen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, die'in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert ist, mit einem therapeutisch annehmbaren Träger gemischt wird.
    15. 2-Substituierte Imidazoline der allgemeinen Formel I
    H I
    .N
    C-Q-R
    und deren Säureadditionssalze, wobei in der Formel entweder Q eine Cyclopropylengruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Aethylengruppe bedexitet, wobei die Substituenten niedrig Alkyl oder Cycloalkyl darstellen, und R die Gruppe
    /4V
    ist;
    oder Q eine Methylengruppe und R die Gruppe
    {CH2)n
    609850/1062
    MAERZ -2 3 -19 76 2O97X-FTG-26 S K/an
    bedeuten, wobei in den Formeln R ein Wasserstoffatom, eine niedrigeAlkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
    16. Verbindungen nach Anspruch 35 mit der allgemeinen Formel (IV)
    K \
    C-Q
    (IV)
    worin Q eine Cyclopropylen- oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Aethylengruppe darstellt, wobei die Substituenten niedrige Alkyl- oder Cycloalky!gruppen sind; und X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellen.
    17. Verbindungen nach Anspruch 16 mit der allgemeinen Formel V
    3 X
    worin X und Y wie in Anspruch 16 definiert sind, R_ eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe darstellt und R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet.
    18. Verbindungen nach Anspruch 16 mit der allgemeinen Formel VI
    609850/1062
    MAERZ-2 3-19 76 7 Π 9 7X-Fl1G -2 7 SK/an
    N CH .
    C-CH-CH
    worin X und Y wie in Anspruch 16 definiert sind.
    19. Verbindungen nach /inspruch 15 mit der allgemeinen Formel VII
    H I
    -N
    (CH2>n
    C-CH
    (VII)
    worin R, ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellen.
    20. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und η 2 oder 3 bedeuten und X und Y wie in Anspruch 19 definiert sind.
    21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 bis 20, worin mindestens eines von X und Y ein Fluoratom darstellt»
    •22ο Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 bis 17 und 19 bis 21, worin etwaige niedrige Alkylgruppen Methylgruppen sind.
    609850/1062
    MAERZ-2 3-0.976 l'O97X-fv:G~28
    23. Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 15 bis 22.
    24. 2-(2-Phenylpropyl)-2-imidazolinmaleat.
    25. 2-[2-(3-Fluorophenyl) -propyl] -2-iiiiidazolinfuraarat.
    26. 2~[2-(2-Fluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat.
    27. 2-[2-(2,4-Difluorophenyl) -propyl] -2-imidazolinfumarat.
    28. 2"-(2-Methyl-2-phenylpropyl) -2-imidazolinfumarat. 23. 2-(3-Methyl-2-phenylbutyl)-2 -imidazolinfumarat.
    30. 2-(2-Cyclohexyl^-phenyläthyl) -2-imidazolinfumarat.
    31. 2-(trans-2-Phenylcyclopropyl)-2-imidazolinmaleat.
    32. 2-[2-(2,6-Difluorophenyl)-propyl]-2-imidazolinfumarat.
    33. 2-[(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid.
    34. 2-[l-Indanylmethyl] ^-imidazolinhydrochlorid.
    35. 2-[6,7,8,9 -Tetrahydro-5H-5-benzocycloheptenylmethyl]-2-imidazolinmaleat.
    36. 2-[l-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid.
    609850/1062
    MAERZ-23-1976 ?Π97Χ-ΡΤι?·-29 SK/ an
    37, Pharmazeutisch wirksame Zubereitungen, die als Wirksubstanz eine Verbindung der Ansprüche 15 bis 36 enthalten.
    ORIGINAL INSPECTED 609850/1062
DE19762623377 1975-05-30 1976-05-25 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2623377A1 (de)

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