WO1994024087A1

WO1994024087A1 - Process for producing lignan compound

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Publication number: WO1994024087A1
Application number: PCT/JP1994/000612
Authority: WO
Inventors: Sachio Mori; Shozo Takechi; Shiro Kida
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1994-10-27
Also published as: KR950701902A; US5488134A; EP0646570A1; CN1109685A; DE69411243T2; AU666819B2; TW255886B; CN1046937C; CA2138264A1; CA2138264C; EP0646570B1; AU6437994A; EP0646570A4; ES2119190T3; ATE167662T1; JP3411036B2; DK0646570T3; DE69411243D1; KR100277242B1

Description

明細書リグナン系化合物の製造方法本発明はリグナン系化合物の新規な製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ァリ一ルケトン鎖又はアルキルケトン鎖を有するリグナン系化合物の製造方法であって、ディールス ·アルダー反応を利用することを特徵とする該リグナン系化合物の製造方法に関する。

リグナン系化合物は動脈硬化症、特にァテローム性動脈硬化症の処置に有用な化合物であり、本出願人により種々の化合物が開示されている（特開平 5— 310634、 W093/08155)。

本発明は、式 (II)：

(II)

[式中、 R² 及び R³ は個別に低級アルコキシ基であるか、又は R² 及び R ³ は一緒になってアルキレンジォキシ基を形成するものであり、 R⁴ は低級アルコキシ基又は水素であり、

R⁵ 及び R⁶ は個別に低級アルキル基である] で示されるラクトン化合物を塩基の存在下に式： ―

R⁷C 1

[式中、 R⁷ はトリ低級アルキルシリル基である]

で示される化合物と反応させ、次に得られた化合物に式 (III)：

(III)

[式中、 R¹ はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ァラルキル基、又は置換基を有してもよいァリール基である] で示されるアセチレン化合物を付加させて式（IV)：

[式中、 R R R³、 R R R⁶及び R⁷は前記と同意義である] で示される化合物を得、これを還元して式（I) :

- 9-

(i)

[式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵ 及び R⁶ は前記と同意義である] で示される化合物を製造する方法に関する。

本発明は、 R¹ 力くノ、ロゲン、トリハロメチル、低級アルコキシもしくは低級アルキルによって置換されていてもよいフユニル基である場合、目的化合物が位置選択性良く製造されるので特に好ましい。例えば、この反応は以下の反応式で示される（実施例 1参照）：

通元

上記反応式中、付加反応において 2種類の生^ ί物が考えられる。このうち反応式中に示した目的化合物と副生成物である位置異性体との選択性は、例えば、後述の実施例 1の場台、 8.4 ： 1、実施例 4の場台 11 ： 1、実施例 5の場合 1 3 ： 1であり、いずれも高い位置選択性を示している。このように、 R ¹ がァリール基の場合は目的とする化合物を選択性よく得ることが可能であり、本発明方法はとりわけァリ一ルケトン鎮を有するリグナン類縁体の大量合成に適した実用的な方法である。

本明細書中、 R ²、 R ³、 R ⁴における「低級アルコキシ基」とは、後述の「低級アルキル基」が置換したォキシ基を意味するが、好ましくは、メトキシ基が例示される。 R ² 及び R ³ における「アルキレンジォキシ基」とは、 C !一 C ₃アルキレンジォキシ基を意味し、メチレンジォキシ、ェチレンジォキシ、プロピレンジォキシがある。

R ⁷における「トリ低級アルキルシリル基」とは、後述の「低級アルキル基」のうち、同一または異なる基が 3個置換したシリル基を意味し、従ってこれにはトリメチルシリル、 t-プチルジメチルシリルなどが例示される。

R ¹ における「アルキル基」とは、じ！ーじ！^ァルキルを意味し、また「低級アルキル基」とは直鎖もしくは分枝状の C ,一 C ₆アルキルを意味し、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i一プロピノレ、 n—ブチル、 iーブチル、 s ーブチル、 n—ペンチル、 1一ェチルプロピル、 2—ェチルブチル等が例示される。 R ⁵ 及び R ⁶ における「低級アルキル基」も同様である。「シクロアルキル基」とは、 C ₅— C ₇シクロアルキルを意味し、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルが例示される。「シクロアルキル低級アルキル基」とは、前記定義した低級アルキル基に、前記定義したシク口アルキルが置換したものを意味し、シクロへキシルメチル、シク ϋペンチルェチル等が例示される。「ァラルキル基」とは前記低級アルキルにァリールが置換しているものを意味し、例えばベンジル、 p—メトキシベンジル、フユニルェチル、フヱニルプロピル、ナフチルメチル等がある。

「置換基を有してもよいァリール基」とは、例えばハロゲン、トリハロメチル、低級アルコキシもしくは低級アルキルによって置換されていてもよいフヱニル基又はナフチル基を意味する。好ましくは、一置換のハロゲン基を有するフユニル基（より好ましくは、 4一クロ口フユニルなど）、一置換の卜リハロメチル基を有するフユニル基（より好ましくは、 4— (トリフルォロメチル）フヱニルなど）、一置換の低級アルコキシ基を有するフエニル基（より好ましくは、 2—メトキシフユ二ルなど）、一置換の低級アルキル基を有するフヱニル基（より好ましくは、 2—メチルフエニルなど）であ^？

本発明の方法は以下のような各工程から構成される：

7

第 2工程

各工程の概要説明

第 1工程は、ラクトン化合物 (II) を塩基によりエノラートとした後、求電子剤であるシリル化合物（R⁷C1) でこのエノラートを捕捉することにより生成する化合物を、引き続きアセチレン化合物（ΠΙ) と反応させ、化合物（IV) を合成する工程である。反応中間体と考えられるイソべンゾフラン化合物（II) をあえて単離する必要はなく、反応は同一容器内で連続して行えばよい。

第 2工程は、酸により化合物（IV) のトリ低級アルキルシリルォキシ基 (OR⁷) を脱保護し、ヒドロキンジケトン化合物（V) を合成する工程であ^ >o

第 3工程は、酸の存在下、金属又は低原子価金属塩を用いて化合物（V) を還元し、化合物（ I ) を合成する工程である。

なお、第 2工程を省略し、第 1工程の生成物（IV) を直接第 3工程と同じ条件下で反応させても化合物（ I ) を得ることができる。

反応条件

第 1工程で使用する化合物（II) と化合物（III) の使用割台については特に制限はないが、通常、化合物（III) を化合物（II) に対して等量もしくは過剰量で、好ましくは 1 ： 1~1 ： 1. 5で使用する。またシリル化合物（R⁷C1) の化合物（II) に対する使用割合についても同様であ塩基としては、通常用いられるジアルキル金属アミド類、例えば、リチゥムジイソプロピルアミド、ナトリウムジェチルアミドなど、また、ビス (トリアルキルシリル）金属ァミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリノレ）ァミド、力リウム'ビス（トリメチルシリノレ）ァミド、ナトリウムビス（トリェチルシリノレ）アミドなどを用いることができ、好ましくは、リチゥムビス（トリメチルシリノレ）アミドを用いる。

反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、.ジォキサンなどのエーテル類、 n-へキサンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類を単独でもしくはこれらを混合して使用でき、好ましくは、テトラヒドロフランと塩化メチレンの混合溶媒を用いる。

本工程の反応は、通常、一 1 0 0 °Cから 1 0 0 °C、好ましくは、一 8 0 °Cから 2 0 °Cにて、数分から数時間で完結する。

第 2工程で使用する酸としては、通常反応に用いられる有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸など）、無機酸（ホウ酸、塩酸、硫酸など）を用いることができ、好ましくは、硫酸を用いる。

反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類を、水存在下、単独でもしくは混合して使用でき、好ましくは含水ジォキサンを用いる。水は、化合物 ( IV) に対して等モル量程度含まれておればよい。

本工程の反応は、通常、 0 °Cから 1 0 0 °C、好ましくは 2 0 °Cから 5 0 °Cにて、数分から数時間で完結する。

第 3工程で使用する酸としては、通常反応に用いられる無機酸（塩酸、硫酸など）を用いることができ、好ましくは、塩酸を用いる。

金属としては、スズ、亜鉛、鉄などを用いることができ、低原子価金属塩としては、塩化第一スズ、三塩化チタン、塩化第一鉄などを用いることができる。好ましくは、三塩化チタンを用いる。

反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類を、水存在下または非存在下に、単独でもしくは混合して使用でき、好ましくはジォキサンとメタノールとの混合溶媒を用いる。

本工程の反応は、通常、 0 °Cから 1 0 0 ° (：、好ましくは 2 0 °Cから 7 0 °Cにて、数分から数時間で完結する。

以下に参考例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲の限定を意図するものでない。

化合物（Π) の合成例

参考例 1

3 -（3， 4-ジメトキシフユニル） -4， 5, 6 -トリメトキシ -1 (3H)-ィソベンゾフラノン： II- 1の合成

工程 1 (4，4-ジメチル -2-(3, 4，5-トリメトキシフユ二ル） -2-ォキサゾリン： 2 の合成）

2-ァミノ- 2-メチル -1-プロパノール 12. 5 g (140 匪 ol) の乾燥塩化メチレン 50 ml 溶液に、氷冷下、 3, 4, 5-トリメトキシベンゾイルクロリド (化合物 1) 16. 2 g (70 醫 ol) の乾燥塩化メチレン 40 ml 溶液を 30 分間で滴下する。滴下終了後、更に 45 分間攪拌した後、反応液をグラスフィルターで濾過する。濾過物を、塩化メチレンで洗浄し、濾過液と洗浄液を合わせ減圧濃縮する。残渣を乾燥トルエン 30 ml に溶解し、氷冷下、塩化チォニル 6. 64 ml (91. 0 關 ol) を滴下する。室温に戻しながら更に 45 分間攪拌した後、氷（20 g) 及び水酸化ナトリウム水溶液（NaOH 18 g/ 水 60 ml) を加えトルエンで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を n- へキサン 70 ml より結晶化して目的とする化合物 2 を 16. 8 g (90. 6 ¾. ィヒ合物 1 より）得る。

融点： 87 — 89 °C

^! H-NMR： <5 (CDC1₃) 1. 39 (611, s) 3. 88 (3H， s) 3. 91 (6H, s) 4. 10 (2H, s) 7. 20 (2H, s).

工程 2 (化合物： Π-l の合成）

窒素気流下、 -30 °C の冷媒で冷却した化合物 2 (16. 8 g, 63. 4 mmol) の乾燥 THF 100 ml 溶液に、 1. 68 N n- BuLi-n- へキサン溶液 40. 0 ml (67. 2 mmol) を 15 分間かけて滴下する。滴下終了後同温にて更に 45 分間攪拌した後、 -78 °C に冷却し、 3, 4-ジメトキシベンズアルデヒド 11. 6 g ( 69. 7 mmol) の乾燥 THF 30 ml 溶液を滴下する。室温に戻しながら 1 時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（20 ml) と水（20 ml) を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を 10 % 硫酸 70 ml に溶解し 30 分間加熱還流する。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣をメタノール 80 ml より結晶化して目的とする化合物 II-1 を 20. 6 g (90. 4 %, 化合物 2 より）得る。

融点： 141 一 142 。C

^l-NMR： 5 (CDC1₃) 3. 52 (3H, s) 3. 83 (3H, s) 3. 89 (3H, s) 3. 92 (3H, s) 3. 95 (3H, s) 6. 32 (1H, s) 6. 72 (1H, s) 6. 86 (2H， s) 7. 21 (1H, s).

上記参考例 1の方法は以下の反応式で表される。

CH2CI2

1

1 ) n— BuLi / THF

参考例 2

3-(3, 4-ジメトキシフヱ二ル)- 5. 6-メチレンジォキシ -1(3H)-ィソベンゾフラノン： Π-2の合成

工程 1 (2-(3, 4-ジメトキシ-ひ-ヒドロキシベンジル） -4， 5-メチレンジォキシベンズアルデヒドエチレンジォキシァセタール： 4 の合成） i ) 2-ブロモ -4， 5-メチレンジォキシベンズアルデヒド（化合物 3) 28. 0 g (122 fflmol) のベンゼン 250 ml 溶液に、エチレングリコール 14 ml、 p-トルエンスルホン酸 465 mg を加え、ディーン .スターク管で脱水しながら、 3 時間加熱還流する。氷冷した反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してァセタールの粗生成物を結晶として 33. 2 g 得る。このものは、精製することなく次の反応に用いる。

ϋ ) 窒素気流下、前記得たァセタールの粗生成物 33. 2 g の乾燥 THF 300 ml 溶液に、 1.64 N n-ブチルリチウム一 n-へキサン溶液. 80 ml (1 31 mmol) を、 -78 。C に於て滴下する。同温で更に 30 分間攪拌したのち、 3， 4-ジメトキシベンズアルデヒド 20.3 g (122 mmol) の乾燥 THF 85 ml 溶液を加え、更に 30 分間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一精製（Si0₂; 600 g, 酢酸ェチル - n_ へキサン = 1:2 - 1:1) して、目的とする化合物 4 を油状物質として 35.6 g (80. 9 %, 化合物 3 より）得る。

醒 : d (CD₃0D) 3.77 (3H, s) 3.80 (3H, s) 3.90一 4.17 (4H, m) 5.91 (1H, d, J = 1.2Hz) 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz) 5.97 (1H, s) 6.13 (1H, s) 6.85 (1H, s) 6.87 (1H, s) 6.88 (1H, s) 6.98 (1H， s) 7.02 (1 H, s).

工程 J_ (2-(3，4-ジメトキシ -α-ァセトキシベンジル） -4,5-メチレンジォキシベンズアルデヒド： 5 の合成）

i ) 窒素気流下、前記化合物 (35.6 g, 98.3 mmol). Ν,Ν'-ジメチルァミノピリジン 360 m 及びトリェチルァミン 21 ml の乾燥 THF 170 ml 溶液に、氷冷下、無水酢酸 12.1 ml (128 mmol) を加え、室温に戻しながら 50 分間攪拌する。メタノール 4.4 ml を加え、 20 分間攪拌した反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、目的とするァセ夕一卜の粗生成物を油状物質として 39.6 得る _c このものは、精製することなく次の反応に用いる。

ϋ ) 前記ァセター卜の粗生成物 39.6 g のァセトン 350 ml 溶液に、氷?令下、 ] N塩酸 35 ml を加え、室温に戻しながら 1 時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、目的とするアルデヒド 5 の粗生成物を油状物質として 39. 0 g 得る。このものは、精製することなく次の反応に用いる。

Ή-NMR： 0 (CDC1₃) 2. 16 (3H, s) 3. 85 (6H. s) 6. 09 (2H, s) 6. 80 - 6. 89 (3H, m) 7. 09 (1H， s) 7. 32 (1H, s) 7. 58 (1H, s).

工程 3 (化合物： Π- 2 の合成）

前記アルデヒド 5 の粗生成物 39. 0 g をメタノール 500 ml とジォキサン 250 ml の混合溶媒に溶解し、 2-メチル -2-ブテン 130 ml を加える。次に、亜塩素酸ナトリウム 44 g (486 mmol)とリン酸ニ水素ナトリウム二水和物 57 g (365 mmol) の 250 ml 水溶液を加え、室温で 20 分間攪拌する。反応液に、 5 N 水酸化ナトリウム水溶液 160 ml を加え、 25 分間攪拌した後、 6 N塩酸 160 ml を加えて更に 20 分間攪拌する。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣の粗結晶をエーテルで洗浄し、更にメタノールより再結晶を行なって目的とするラクトン II- 2 を結晶として 27. 0 g (86. 2 %, 化合物 4 より）得る。

融点： 176 — 178 °C (メタノール）

-匿： 0 (CDC1₃) 3. 83 (3H, s) 3. 89 (3H, s) 6. 12 (2H, ABtype, J = 1. 2 Hz) 6. 20 (1H, s) 6. 66 (2H, d, J = 1. 2 Hz) 6. 86 (1H, s) 6. 87 (1H, s) 7. 25 (1H， s).

上記参考例 2の反応は以下の反応式で表される。

化合物（III) の合成例

参考例 3

4-ォキソ -4- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] -2-ブチン酸メチル： III- aの合成

工程 1 (4- [4-(トリフルォロメチル）フエニル] -4-(トリメチルシリルォキシ） -2-ブチン酸メチル： 8a の合成）

窒素気流下、 (Ti!S) ₂NH 21. 1 ml (100 ramol) の乾燥 THF 100 ml 溶液に、 -20から- 30 °C で 1. 64 M n-BuLi - n-へキサン溶液 61 ml (100 mm ol) を滴下する。ドライアイス一アセトン浴で冷却した反応液に、プロピオール酸メチル（化合物 6) 8. 41 g (100 mmol) の乾燥 THF 15 ml 溶液を 9 分間で滴下する。滴下終了後 36 分間攪拌した反応液に、 4- (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（化合物 7a) 17. 4 g (100 mraol) の乾燥 THF 60 ml 溶液を 15 分間で滴下する。更に 55 分間攪拌した反応液に、塩化トリメチルシラン 14. 0 ml (110 mmol) を 7 分間で加える。更に 37 分間攪拌した後、冷却浴を取り除き 16 分間攪拌する。反応液に 1 N塩酸 100 ml を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするシリルエーテルの粗生成物を油状物質として得る。このものは精製することなく次の反応に用いる。

工程 2 (化合物： III- a の合成）

氷冷下、前記シリルエーテル 8a の粗生成物のァセトン 170 ml 溶液に、 8 N ジヨーンズ試薬 50 ml を 15 分間で滴下する。滴下終了後、 35 分間攪拌した反応液に 2-プロパノール 11. 4 ml (150 mmol) を加え、室温に戻しながら 1 時間攪拌する。反応液を濾過し、残渣の硫酸クロムをァセトンで洗浄する。反応液と洗净液を合わせ減圧濃縮した残渣を酢酸ェチル

40 ml で溶解した後、水 150 ml と n-へキサン 120 ml を加えて抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣に n-へキサン 80 ml を加え不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、更に攪拌しながら 40 。C で 30 分間'减圧乾燥を行なつて、目的とする化合物 III- a の粗生成物を油状物質として 21. 6 g (84. 6

%, 化合物 7a より）得る。このものは一晚?令蔵庫で保存することにより低融点の結晶となるが、精製することなく次の反応に用いる。

融点： 28 — 29 °C (メタノール）

】H-霞： <5 (CDC1₃) 3. 92 (3H, s) 7. 80 (2H, d, J = 8. 2Hz) 8. 24 (2H, d, J = 8. 2Hz).

参考例 4 ク口口フエニル） -4-ォキソ -2-ブチン酸メチル： III-bの合成参考例 3 と同様に反応を行ない、 4-クロ口べンズアルデヒド.（化合物 7b) より目的とする化合物 III-b を得る。

融点： 49 - 50 °C

Ή-NMR： 0 (CDCls) 3. 90 (3H, s) 7. 50 (2H, d, J = 8. 8Hz) 8. 05 (2H, d, J = 8. 8Hz).

参考例 5

4-(3-ク口口フヱニル） -4-ォキソ -2 -プチン酸メチル： III-cの合成参考例 3 と同様に反応を行ない、 3-クロ口べンズアルデヒド（化合物 7c) より目的とする化合物 III-c を得る。

融点： 73 — 75 °C

' Η-麵： (5 (CDC1₃) 3. 91 (3H, s) 7. 48 (1H， t, J = 8. 0 Hz) 7. 62 - 7. 68 (1H， m) 7. 97 - 8. 09 (2H, m).

参考例 6

4-(2-クロロフニル） -4-ォキソ -2-ブチン酸メチル： III-dの合成

参考例 3 と同様に反応を行ない、 2-クロ口べンズアルデヒド（化合物 7d)より目的とする化合物 III-d を得る。

油状物質

Ή-NMR： 0 (CDC1₃) 3. 89 (3H, s) 7. 38 - 7. 59 (3H, m) 8. 01 一 8. 09 (1 H, m).

参考例 Ί

4-ォキソ -4-フユニル -2-ブチン酸メチル： III-eの合成

参考例 3 と同様に反応を行ない、ベンズアルデヒド（化合物 7e) より目的とする化合物 ΠΙ-e を得る。

融点： 31 — 35 °C Ή-N R： o (CDCls) 3. 90 (3H, s) 7. 47 一 7. 58 (2H, m) 7. 63 - 7. 73 (1 H, m) 8. 09 - 8. 17 (2H, m).

参考例 8

4-(4-メトキシフェニル）-4-ォキソ -2-ブチン酸メチル： III- fの合成参考例 3 と同様に反応を行ない、 4-メトキシベンズアルデヒド（化合物 7f) より目的とする化合物 ΠΙ-f を得る。

融点： 67 — 68 。C

Ή-NMR： 0 (CDC1₃) 3. 89 (3H, s) 3. 91 (3H, s) 6. 98 (2H, d， J = 9. 0 Hz) 8. 09 (2H, d， J = 9. 0 Hz).

参考例 9

4-(3-メトキシフヱニル） -4-ォキソ -2-ブチン酸メチル： ΙΠ-gの合成参考例 3 と同様に反応を行ない、 3-メトキシベンズアルデヒド（化合物 7g) より目的とする化合物 ΠΙ-g を得る。

融点： 32 — 34 °C

-證： 0 (CDCl s) 3. 87 (3H, s) 3. 90 (3H, s) 7. 18 一 7. 25 (1H, m)

7. 48 (1H, t, J = 8. 0 Hz) 7. 56 - 7. 61 (1H, m) 7. 70 - 7. 77 (1H, m). 参考例 10

4- (2-メトキシフヱニル）-4 -ォキソ -2 -ブチン酸メチル: ΙΙΙ-hの台成参考例 3 と同様に反応を行ない、 3-メトキシベンズアルデヒド（化合物 7h) より目的とする化合物 III- h を得る。

油状物質

' Η-匿： 0 (CDCl s) 3. 87 (3H, s) 3. 95 (3H, s) 6. 98 - 7. 10 (211. m) 7. 53 一 7. 64 (1H, m) 7. 97 (1H, dd, J = 7. 8 Hz, 1. 8 Hz),

参考例 11

4-(2-メチルフヱニル） -4-ォキソ -2-ブチン酸メチル： III- iの合成参考例 3 と同様に反応を行ない、 2 -メチルベンズアルデヒド（化合物 7i) より目的とする化合物 III- i を得る。

融点： 43 — 45 °C

^!H-NMR： (5(CDC1₃) 2.63 (3H, s) 3.89 (3H， s) 7.25 - 7.56 (3H, m) 8.18 (1H， d， J = 7.8 Hz).

上記参考例 3〜参考例 11および下記参考例 15〜17までの反応は以下の反応式によって表される。

a; Y=4-CF₃ 8a - i b; Y=4-CI 及び c; Y=3-CI 8n-p d; Y=2-CI

e; Y=H

f; Y=4-0Me

g; Y=3-OMe > > - -

II II

h; Y=2-OMe 寸

1

i; Y=2-Me ϋ

n; Y=3- e

o; Y=4-Me

p; Y=3,4-diCI

Jones' Cr0₃ ァセ卜ン

参考例 3： III- a； Y = 4 - CF,

参考例 4：

参考例 5： c; Υ = 3— CI

参考例 6：

参考例 7： e; Υ = Η

参考例 8： f； Y=4-OMe

参考例 9： g; Y = 3-OMe

参考例 10 ： h； Y = 2-OMe

参考例 11 ： i ; Y = 2 - Me

参考例 15 ： n; Y=3-Me

参考例 16 ： o; Y=4-Me

参考例 17 ： p; Y=3,4-diCI 参考例 12

4-シクロへキシル -4-ォキソ -2-ブチン酸メチル： ΙΠ-kの合成

ェ稈 1 (4-シクロへキシル -4-ヒドロキシ -2 -ブチン酸メチル： 10k の合成）

窒素気流下、 1M LiN(TMS) ₂ - THF 溶液 20. 0 ml (20. 0 mmol) の乾燥 T HF 40 ml 溶液に、 -78 °C でプロピオール酸メチル（化合物 6) 1. 68 g (2 0. 0 mmol) の乾燥 THF 4 ml 溶液を滴下する。滴下終了後 1 時間攪拌した反応液に、シクロへキサンカルボキサアルデ七ド（化合物 9k) 2. 24 g (20. 0 mmol) の乾燥 THF 5 ml 溶液を滴下する。更に 1 時間攪拌した反応液に、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするアルコール 10k の粗生成物を油状物質として得る。このものは精製することなく次の反応に用いる。

工程 2 (化合物： Ill-k の合成）

氷冷下、前記アルコール 10k の粗生成物のァセトン 30 ml 溶液に、 8 N ジョ一ンズ試薬 10 ml を 7 分間で滴下する。滴下終了後、 35 分間攪拌した反応液に 2-プロパノール 5 ml を加え、室温に戻しながら 1. 5 時間攪拌する。反応液を濾過し、残渣の硫酸クロムをアセトンで洗浄する。反応液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した残渣に水と酢酸ェチルを加える。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ一精製（Si0₂ ； 60 g, 酢酸ェチル - n- へキサン = 1 : 10) して、目的とする化合物 II I-k を油状物質として 3. 26 g (84 %, 化合物 9k より）得る。

¹ H-NMR： 0 (CDC1₃) 1. 10 ― 2. 03 (10H, m) 2. 40 - 2. 54 (1H, m) 3. 85 (3H, s). 参考例 13

5-ェチル -4-ォキソ -2-ヘプチン酸メチノレ： III- 1 の合成

参考例 12 と同様に反応を行ない、（2-ェチル）ブチルアルデヒド（化合物 91) より目的とする化合物 ΠΙ-1 を油状物質として得る。

¹ H-NMR： 0 (CDCls) 0. 91 (6H, t, J = 7· 4 Hz) 1. 49 一 1. 87 (4H, m) 2. 36 - 2. 51 (1H, m) 3. 85 (3H, s).

参考例 14

6 -ェチル -4-ォキソ -2-ォクチン酸メチル： Ill-m の合成

参考例 12 と同様に反応を行ない、（3-ェチル）バレルアルデヒド（化合物 9m) より目的とする化合物 III-Di を油状物質として得る。

】H-匿： 0 (CDC1₃) 0. 88 (6H, t, J = 7. 2 Hz) 1. 20 - 1. 50 (4H, m) 1. 93 - 2. 01 (1H, m) 2. 55 (2H, d, J = 7. 0 Hz) 3. 85 (3H， s).

上記参考例 1 2〜参考例 1 4の反応は以下の反応式で表される。

9 k ; R¹ = ·~ ( 10 k ~ m I ; R¹ = - CHEt₂

m ; R¹ = - CH₂CHEt₂

Jones' Cr0₃ アセトン

参考例 12： in- k;R¹= -"" ^ > 参考例 13 : I ; R¹ = - CHEt₂

参考例 14: m ; R = - CH₂CHEt₂ 参考例 15

4一（3—メ^フエニル）一一ォキソ一 2—ブチン酸メチル： III 一 nの合成

参考例 3と同様に反応を行い、 3—メチルベンズアルデヒドより目的とする化合物を得る。

融点： 36〜 38 C

¹ H-NMR： 0 (CDC1₃)2.44(3H, s), 3.90(3H, s), 7.36 ― 7.52(2H. m), 7.89 ― 7.96(2H, m) 参考例 1 6

4一（4一メチルフニニル）一 4一ォキソ一 2—ブチン酸メチル： ΙΠ 一 0の合成

参考例 3と同様に反応を行い、 4—メチルベンズアルデヒドょり目的とする化合物を得る。

融点： 4 4〜4 7 °C

Ή-NMR： 0 (CDC1₃)2. 45(3H, s), 3. 89(3H, s), 7. 32(2H, d, J=8. 2Hz), 8. 01 (2 H, d, J=8. 2Hz)

参考例 1 7

4 - ( 3 , 4_ージクロロフエニル）一 4一ォキソ一 2—ブチン酸メチル： III一 ρの合成

参考例 3と同様に反応を行い、 3， 4ージクロ口べンズアルデヒドより目的とする化合物を得る。

融点： 5 8〜5 9 °C

' H-N ： δ (CDC1₃)3. 92(3H, s)， 7. 63(2H, d, J=8. 4Hz), 7. 95(1H, dd, J=8. 4H z, 2. 0Hz), 8. 18C2H, d, J=2. 0Hz)

化合物（ I ) の実施例

実施例 1

1- (3, 4-ジメトキシフユ二ル） -4-ヒドロキシ -2- (メトキシカルボニル） -3 - [4-(トリフルォロメチル）ベンゾィル ]-6, 7, 8-トリメトキシナフタレン： I - a の合成

工程 1 (卜（3, 4-ジメトキシフエニル） -1, 4-ジヒドロ- 2- (メトキシカルボニル）-3 - [4- (トリフルォロメチノレ）ベンゾィル] -6, 7, 8-トリメトキシ- 4- (トリメチルシリルォキシ）-1, 4-エポキシナフタレン： IV-a の台成）窒素気流下、（TMS) ₂NH 15. δ ml (73. 5 mmol) の乾燥 THF 90 ml 溶液に, -20から- 30 °C で 1. 64 n-BuLi - n-へキサン溶液 44. 8 ml (73. δ 關 ο 1) を滴下する。ドライアイス一アセトン浴で冷却した反応液に.、化合物 Π- 1 (参考例 1) 25. 2 g (70. 0 mmol) の乾燥塩化メチレン 50 ml 溶液を 25 分間で滴下する。滴下終了後 30 分間攪拌した反応液に、塩化トリメチルシラン 10. 3 ml (81 mmol) を 5 分間で加え、更に 1 時間攪拌する。反応液に、 t-ブチルアルコール 1. 48 g (14 mmol) の乾燥 THF 3 ml を加え、 15 分間攪拌する。最後に、化合物 ΙΠ-a (参考例 3) の粗生成物 21. 6 g の乾燥 THF 50 ml 溶液を 25 分間で滴下した後、更に 25 分間攪拌する。反応液に 1 N 塩酸 75 ml を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とするシリルエーテル IV-a の粗生成物を油状物質として得る。このものは精製することなく次の反応に用いる。

工程 2 (4-(3，4-ジメトキシフエニル） -4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル）-2- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -5, 6， 7-トリメトキシ- 1 (4H)-ナフタレノン： V-a の合成）

前記シリルエーテル IV-a の粗生成物のジォキサン 250 ml 溶液に、 10 % 硫酸 15 ml を加え 1 時間 40 分攪拌する。減圧下ジォキサンを留去した残渣に水 100 ml を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を、メタノール 300 ml より結晶化して融点 161 - 163 °C のジケトン V-a を 37. 1 g (86. 0 %, 化合物 Π-1 より）得る。

! H-NMR : 0 (CDC1₃) 3. 26 (3H, s) 3. 47 (3H, s) 3. 87 (3H, s) 3. 88 (3H, s) 3. 92 (3H, s) 3. 93 (3H, s) 5. 39 (1H, s， -OH) 6. 82 (211, s) 7. 10

(1H, s) 7. 44 (lH，s) 7. 71 (2H, d, J = 8. 4 Hz) 7. 94 (2H, d， J = 8. 4

Hz). 工程 3 (化合物： I- a の合成）

窒素気流下、前記ジケトン V-a 32. 8 g (53. 2 mmol) のジォキサン 160 ml 溶液に、三塩化チタン塩酸溶液 75 ml とメタノ一ル 55 ml を加え、 50 °C で 1 時間攪拌する。減圧下ジォキサンを留去した残渣に、酢酸ェチルと水を加え、抽出する。抽出液を、 1 N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を 99% ェタノールより結晶化を行ない目的とする化合物 I-a を 23. 1 g (72. 4%)得る。融点： 114 一 117 °C

) H-臓： <5 (CDC1₃) 2. 69 (3H, s) 3. 24 (3H, s) 3. 83 (3H， s) 3. 89 (3 H, s) 3. 92 (3H, s) 4. 07 (3H, s) 6. 76一 6. 84 (3H, m) 7. 62 - 7. 73 (4 H, m) 7. 76 (1H, s) 12. 57 (1H, s).

IR： v (CHCl s) 1737, 1711, 1605, 1580, 1511, 1488, 1461, 1433, 14 10, 1373, 1323. 1171, 1135, 1064, 1017 cm" ¹.

兀素方析： (C3 1 H 27F3O9 )

計算値； C 62. 00%, H 4. 53%, F 9. 49%

測定値； C 61. 80%, H 4. 57%, F 9. 46%

実施例 2

3- (4-クロ口ベンゾィル）-1-(3，4-ジメトキシフエ二ル） -4-ヒドロキシ -2 -（メトキシカルボニル） -6, 7， 8 -トリメトキシナフタレン： I-b の台成

工程 1 (2-(4-クロ口ベンゾィル）-4- (3, 4-ジメトキシフユニル) -4-ヒド口キン- 3- (メトキシカルボニル） - 5, 6, 7-トリメトキシ- 1 (4H)-ナフタレノン： V-b の合成）

実施例 1 の工程 1, 2 と同様に反応を行ない、化台物 II- 1 (参考例 1 ) と化合物 III- b (参考例 4) より目的とするジケトン V- b を得る。

融点： 133 一 134 °C (メタノール）讓： o (CDCls) 3. 26 (3H, s) 3. 45 (3H, s) 3. 86 (3H, s) 3. 87 (3 H， s) 3. 92 (3H, s) 3. 93 (3H, s) 5. 39 (1H, br. s) 6. 81 (2H，. br. s) 7. 07 (1H, s) 7. 41 (2H, d， J = 8. 4 Hz) 7. 45 (1H, s) 7. 76 (2H， d, J = 8. 4 Hz).

工程 2 (化合物： I-b の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-b より目的とする化合物 I-b を得る。

融点： 167 ― 169 °C (メタノール）

^] H-NMR： 5 (CDC1₃) 2. 79 (3H, s) 3. 24 (3H, s) 3. 83 (3H, s) 3. 90 (3 H, s) 3. 92 (3H, s) 4. 06 (3H, s) 6. 78 - 6. 86 (3H， m) 7. 38 (2H, d, J = 8. 8 Hz) 7. 58 (2H, d, J = 8. 8 Hz) 7. 73 (1H, s) 12. 30 (1H, s).

IR： v (CHCls) 1739， 1712, 1602, 1583， 1512， 1489, 1462, 1411, 11 31, 1090, 1056 cnr ¹

元素分析：（C_{3 D}H_{2 7}C10g )

計算値； C 63. 55%, H 4. 80%, C1 6. 25%

測定値； C 63. 65¾, H 4. 84%, C1 6. 54%

実施例 3

3-(3-クロ口ベンゾィル）-1-(3， 4-ジメトキシフユニル） -4-ヒドロキシ- 2 -（メトキシカルボニル） -6， 7， 8-トリメトキシナフタレン： I-c の合成

工程 1 (2-(3-クロ口ベンゾィル）-4-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル） - 5, 6， 7-トリメトキシ -1 (4H)-ナフタレノン： V-c の合成）

実施例 1 の工程 1, 2 と同様に反応を行ない、化合物 II-1 (参考例 1) と化合物 III-c (参考例 5) より目的とするジケトン V-c を得る。

融点： 135 - 136 °C (メタノール） -匪： o (CDCls) 3. 26 (3H, s) 3. 47 (3H， s) 3. 86 (3H, s) 3. 87 (3 H， s) 3. 92 (3H, s) 3. 94 (3H, s) 5. 39 (1H, s) 6. 78 - 6. 90 (2H, m) 7. 07 (1H, d， J = 1. 6 Hz) 7. 37 (1H, t, J = 7. 6 Hz) 7. 45 (1H, s) 7. 50 - 7. 56 (ΙΗ' m) 7. 68 (1H, d J = 7. 6 Hz, 1. 4 Hz) 7. 81 (1H， t, J = 1. 6 Hz).

工程 2 (化合物： I-c の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-c より目的とする化合物 I-c を得る。

融点： 141 一 142 °C (メタノール）

^] H-NMR： 5 (CDCls) 2. 78 (3H， s) 3. 24 (3H, s) 3. 84 (3H, s) 3. 89 (3 H, s) 3. 91 (3H, s) 4. 06 (3H， s) 6. 76 - 6. 86 (3H, m) 7. 29 - 7. 64 (4 H, m) 7. 74 (1H, s) 12. 45 (1H, s).

IR： υ (CHC1₃) 1735, 1711, 1603, 1581, 1514, 1487, 1461, 1434, 14 13， 1371, 1220, 1133, 1055 cm" ¹.

元素分析：（C₃。H₂₇C10₉)

計算値； C 63. 55%, H 4. 80% C1 6. 25%

測定値； C 63. 38%, H 4. 86¾, C1 6. 46%

実施例 4

3- (2-クロ口ベンゾィル）-1-(3, 4-ジメトキシフユニル） -4 -ヒドロキシ -2 - (メトキシカルボニル） - 6， 7， 8-トリメトキシナフタレン： I-d の合成工程 1 (2-(2-クロ口ベンゾィル )-4-(3, 4-ジメトキシフヱニル) -4-ヒド口キシ- 3- (メトキシカルボニル） -5, 6, 7-トリメトキシ- 1 1H)-ナフタレノン： V- d の合成）

実施例 1 の工程 1， 2 と同様に反応を行ない、化合物 Π-1 (参考例 1) と化合物 III- d (参考例 6) より目的とするジケトン V-d を得る。油状物質

' Η-丽： 5 (CDC1₃) 3. 23 (3H， s) 3. 54 (3H, s) 3. 84 (3H, s) 3. 86 (3 H, s) 3. 90 (3H, s) 3. 92 (3H, s) 5. 31 (1H, s) 6. 76 - 6. 86 (2H, m) 7. 00 (1H, br. s) 7. 30 - 7. 54 (4H, m) 7. 70 一 7. 81 (1H, s).

工程 2 (化合物： I-d の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V- d より目的とする化合物 I- d を得る。

融点： 157 - 158 °C (メタノール）

匿： (5 (CDC1₃) 2. 74 (3H, s) 3. 23 (3H, s) 3. 80 (3H, s) 3. 87 (3 H, s) 3. 91 (3H, s) 4. 06 (3H, s) 6. 77 (3H, s) 7. 21 一 7. 44 (4H, in) 7. 79 (1H， s) 13. 70 (1H, s).

IE : u (CHCl₃) 1735, 1713, 1601, 1513, 1487, 1461, 1437. 1412, 1 375, 1306, 1283. 1238， 1133, 1065, 1047, 1028cm- ¹.

元素分析： (C₃oH₂₇C10₉)

計算値； C 63. 55%, H 4. 80%, C1 6. 25%

測定値； C 63. 35%, H 4. 84%, C1 16. 13¾

実施例 5

3-ベ—ンゾィル十（3， 4-ジメトキシフエニル） -4-ヒドロキシ- 2 -（メトキシカルボニル） -6, 7, 8-トリメトキシナフタレン： I-e の合成

工程 1 (2-ベンゾィル -4-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4 -ヒドロキン- 3 -（メトキシカルボニル） -5, 6, 7-トリメトキシ- 1 (4H) -ナフタレノン： V-e の合成）

実施例 1 の工程 1， 2 と同様に反応を行ない、化合物 II- 1 (参考例 1) と化合物 III_e (参考例 7) より目的とするジケトン V'_e を得る。

融点： 152 - 153 V (メタノール） ! H-霞： o (CDC1₃) 3. 26 (3H， s) 3. 41 (3H, s) 3. 86 (3H， s) 3. 87 (3 H, s) 3. 91 (3H, s) 3. 93 (3H, s) 5. 44 (1H， br. s) 6. 87 - 6. 90 (2H, m) 7. 08 (2H， d, J = 0. 4 Hz) 7. 38 - 7. 63 (4H, m) 7. 83 (2H， d, J = 7. 0 Hz).

工程 2 (化合物： I-e の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V- e より目的とする化合物 I-e を得る。

融点： 139 — 140 °C (酢酸ェチル -イソプロピルエーテル）

Ή-N R： ό (CDC1₃) 2. 71 (3H, s) 3. 24 (3H, s) 3. 83 (3H, s) 3. 89 (3 H, s) 3. 91 (3H, s) 4. 06 (3H, s) 6. 78 - 6. 83 (3H, m) 7. 34 - 7. 68 (5 H, m) 7. 41 (1H, s) 12. 44 (1H, s).

IR： υ (nujol) 1727, 1598, 1573, 1509, I486, 1409, 1213, 1125, 10 49, 1022 cm- ¹.

元素分析： (C₃ oH₂₈0₉) '

計算値； C 67. 66%, H 5. 30%

測定値； C 67. 62%, H 5. 39%

実施例 6

1-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒド口キン -3-C4-メ _上キンべンゾィル) -2- (メトキシカルボニル） -6， 7, 8-トリメトキシナフタレン： I-f の合成工程 1 (4-(3, 4-ジメトキシフユ二ル）- 4-ヒドロキシ- 2-(4 -メトキシべンゾィル） - 3 -（メトキシカルボニル） - 5, 6, 7-トリメトキシ -1 (4H)-ナフタレノン： V - f の合成）

実施例 1 の工程 1， 2 と同様に反応を行ない、化合物 II-1 (参考例 1) と化台物 III- ί (参考例 8) より目的とするジケトン V- ί を得る。

融点： 134 — 136 °C (メタノール） ¹ H-NMR： o (CDCls) 3. 26 (3H, s) 3. 41 (3H, s) 3. 85 (3H, s) 3. 86 (6 H, s) 3. 91 (3H, s) 3. 93 (3H， s) 5. 44 (1H， s) 6. 78 - 6. 95 (4H, m) 7. 06 (1H, d, J = 1. 8 Hz) 7. 47 (1H， s) 7. 80 (2H， d, J = 8. 8 Hz).

工程 2 (化合物： I- f の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-f より目的とする化合物 I-f を得る。

融点： 151 — 152 °C (塩化メチレン一イソプロピルエーテル）

Ή-NMR： 0 (CDCls) 2. 83 (3H, s) 3. 24 (3H, s) 3. 83 (6H, s) 3. 90 (3

H, s) 3. 91 (3H, s) 4. 05 (3H, s) 6. 80 - 6. 93 (5H, m) 7. 66 (2H, d， J = 6. 9 Hz) 7. 71 (1H， s) 11. 97 (1H, s).

IR：リ（CHC1₃) 1738, 1713, 1600, 1510, 1461, 1412, 1168， 1055, 10 28 cm' ¹.

元素分析：（C_{3 1} H_{3 ()}0_{1 ()})

計算値； C 66. 19%, H 5. 38¾

測定値； C 66. 46%, H 5. 48%

実施例 7

1 -（3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ -3-(3-メトキシベンゾィル) -2- (メトキシカルボニル） -6, 7, 8-トリメトキシナフタレン： I-g の合成工程 1 (4-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4 -ヒドロキン- 2-(3-メトキシべンゾィル） -3- (メトキシカルボニル）-5， 6， 7 -トリメトキシ -1 (4H)-ナフタレノン： V-g の合成）

実施例 1 の工程 1, 2 と同様に反応を行ない、化合物 Π-1 (参考例 1) と化合物 ΠΙ-g (参考例 9) より目的とするジケトン V- g を得る。

融点： 146 — 148 °C (メタノール）

Ή-NMR : 0 (CDC1₃) 3. 26 (3H， s) 3. 42 (3H, s) 3. 81 (3H. s) 3. 86 (3H. s) 3. 87 (3H, s) 3. 91 (3H, s) 3. 93 (3H， s) 5. 43 (1H, br. s) 6. 77 - 6. 91 (2H₍ m) 7. 06一 7. 14 (2H， m) 7. 25 - 7. 44 (3H, m) 7. 47 (1H, s). 工程 2 (化合物： I-g の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-g より目的とする化合物 I- g を得る。

融点： 119 一 121 °C (イソプロピルエーテル）

-隱： (5 (CDC1₃) 2. 77 (3H， s) 3. 24 (3H, s) 3. 83 (6H, s) 3. 89 (3 H, s) 3. 91 (3H, s) 4. 06 (3H, s) 6. 77 - 6. 85 (3H, m) 7. 00 - 7. 07 (1 H, m) 7. 16 - 7. 34 (3H， m) 7. 74 (1H, s) 12. 41 (1H, s).

IR：リ（CHC1₃) 1738, 1711, 1598, 1581, 1511, 1487, 1460, 1410, 11 30, 1055 cm—

兀素分析： (C3 1 H3 0O1 o )

計算値； C 66. 19% H 5. 38%

測定値； C 66. 14%, H 5. 40¾

実施例 8

卜（3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキン- 3- (2-メトキシベンゾィル) - 2- (メトキシカルボニル） -6, 7, 8 -トリメトキシナフタレン： I-h の合^ 工程 1 (4-(3，4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ -2-(4-メトキシべンゾィル） -3- (メトキシカルボニル） - 5， 6， 7-トリメトキシ- 1 (4H)-ナフタレノン： V-h の合成）

実施例 1 の工程 1， 2 と同様に反応を行ない、化合物 II-1 (参考例 1 ) と化合物 III- h (参考例 10) より目的とするジケトン V- h を得る。

融点： 168 — 169 。C (メタノール）

^-NMR： 0 (CDC1₃) 3. 24 (3H, s) 3. 45 (3H, s) 3. 63 (3H, s) 3. 84 (3 H, s) 3. 86 (3H, s) 3. 91 (3H, s) 3. 94 (3H, s) 5. 36 (1H, s) 6. 72 - 6. 84 (2H, m) 6.92 (1H, d， J = 8.0 Hz) 7.01 - 7.14 (2H, m) 7.48 (1H, s) 7.46 - 7.56 (1H， m) 7.9δ (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz).

工程 (化合物： I-h の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V- h より目的とする化合物 I- h を得る。

融点： 183 — 184 °C (塩化メチレン一イソプロピルエーテル）

'Η-鍾： 5(CDC1₃) 2.70 (3H, s) 3.23 (3H， s) 3.78 (3H, s) 3.80 (3 H, s) 3.87 (3H, s) 3.91 (3H, s) 4.06 (3H, s) 6.76 (3H, br. s) 6.84 - 7.00 (2H, m) 7.27 - 7.43 (2H, m) 7.78 (1H， s) 13.68 (1H, s),

IR： v (CKlz) 1738, 1714, 1601， 1582, 1514, 1490, 1463, 1412, 11 35, 1058 cm-¹.

元素分析： (C₃iH₃o0₁₀)

計算値； C 66.19%, H 5.38¾

測定値； C 66.30%, H 5.44%

実施例 9

1-(3，4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ -2- (メトキシカルボニル） - 3 -(2 -メチルベンゾィル）-6, 7,8-トリメトキシナフタレン： I- i の合成工程 1 (4- (3, 4-ジメトキシフエ二ル） -4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル） - 2-(2-メチルベンゾィル）-5, 6.7-トリメトキシ- 1(4H)-ナフタレノン： V- i の合成）

実施例 1 の工程 1, 2 と同様に反応を行ない、化合物 II- 1 (参考例 1) と化合物 III_i (参考例 11) より目的とするジケトン V-i を得る。

融点： 137 - 140 °C (メタノール）

I-NMR： 0 (CDCls) 2.63 (3H, s) 3.25 (3H, s) 3.47 (3H, s) 3.70 (3 H, s) 3.86 (6H, s) 3.90 (3H, s) 3.91 (3H, s) 5.39 (1H. br. s) 6.77 一 6. 87 (2H, m) 6. 99 - 7. 54 (6H, m).

工程 2 (化合物： I- i の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-i より目的とする化合物 I- i を得る。

融点： 159 - 160 °C (塩化メチレン-イソプロピルエーテル）

' Η -鍾： 0 (CDC1₃) 2. 40 (3H, s) 2. 65 (3H, s) 3. 23 (3H， s) 3. 81 (3 H, s) 3. 87 (3H, s) 3. 91 (3H, s) 4. 06 (3H, s) 6. 77 (3H, br. s) 7. 08 - 7. 35 (4H, m) 7. 77 (1H, s) 13. 57 (1H, s).

IR : リ（CHC1₃) 1740, 1712, 1604, 1583, 1514, 1489, 1462, 1411, 11 38, 1056 cm- ¹.

元素分析：（C_{3 1} H_{3 C}0₉)

計算値； C 68. 12%， H 5. 53%

測定値； C 68. 03%, H 5. 52%.

実施例 10

1 -（3, 4-ジメトキシフェニル）-4-ヒドロキシ -2- (メトキシカルボニル） -6， 7-メチレンジォキシ -3 - [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] ナフタレン： I- j の合成

工程 1 (4- (3, 4-ジメトキシフエニル） - 4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル）-6, 7-メチレンジォキシ - 2- [4-(トリフルォロメチル）ベンゾィル]

-1 (4H)-ナフタレノン： V-j の合成）

実施例 1 の工程 1， 2 と同様に反応を行ない、化合物 Π-2 (参考例 2) と化合物 III- a (参考例 3) より目的とするジケトン V- j を得る。

1 H-NMR： 0 (CDC1₃) 3. 43 (3H, s) 3. 86 (3H, s) 3. 90 (3H, s) 5. 35 (1

H, s) 6. 00 (1H， s) 6. 04 (1H, s) 6. 82 ― 6. 99 (3H, m) 7. 03 (1H, s) 7.

41 (1H, s) 7. 75 (2H， d. J = 8. 2 Hz) 8. 00 (2H， d, J = 8. 2 Hz). 【005 "

工程 2 (化合物： I- j の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-j より目的とする化合物 I-j を得る。

融点： 208 - 209 °C (塩化メチレン-メタノール）

'H-NMR： o(CDCl₃) 2.76 (3H, s) 3.83 (3H, s) 3.93 (3H, s) 6.11 (2 H, s) 6.72 (1H, d， J = 1.8 Hz) 6.79 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz) 6. 88 (1H, s) 6.92 (1H, d， J = 8.2 Hz) 7.66 (1H, d， J = 8.4 Hz) 7.74 (1H, d， J = 8.4 Hz) 7.84 (1H, s) 12.40 (1H, s).

IE : v (CHCls) 1732, 1713, 1620, 1586, 1515, 1460, 1321, 1240, 11 73, 1135, 細 cm'¹.

兀素分析： (C29H21F3O8)

計算値； C 62.82%, H 3.82%, F 10.28¾

測定値； C 62.53%, H 3.93%, F 10.20%

実施例 11

3- (シクロへキサンカルボニル） -1-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ -2- (メトキシカルボニル） -6, 7,8-トリメトキシナフタレン： I-k の合座

工程 1 (2- (シクロへキサンカルボニル） -4- (3,4-ジメトキシフヱニル） - 4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル）-5,6,7-トリメトキシ -1(4H) -ナフ夕レノン： V - k の合成）

実施例 1 の工程 1， 2 と同様に反応を行なったのちシリカゲルクロマトグラフィー精製及び結晶化を行なって、化合物 II- 1 (参考例 1) と化合物 ΠΙ-k (参考例 12) より目的とするジケトン V-k を得る。

融点： 173 ― 174 °C (塩化メチレン -メタノール） ¹ H-N R： o (CDC1₃) 1.04 - 2.08 (10H， ID) 2.63 一 2.82 (1H， ni) 3.22 (3H, s) 3.66 (3H, s) 3.82 (3H, s) 3.84 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.97 (3 H, s) 5.29 (1H, s) 6.77 (2H, br. s) 6.93 (1H, s) 7.49 (1H, s).

工程 2 (化合物： I- k の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-k より目的とする化合物 Ι-k を得る。

融点： 150 - 151 °C (塩化メチレン-メタノール）

】H-画： 0 (CDCls) 1.15 一 1.90 (風 m) 2.70 - 2.90 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.44 (3H, s) 3.86 (3H， s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3 H, s) 6.81 - 6.87 (3H, m) 7.71 (1H, s) 13.99 (1H, s).

IR： υ (Nujol) 1714, 1606, 1580, 1516, 1489, 1410, 1240, 1197, 11 42, 1107, 1063, 1027, 1004 cm'¹.

元素分析： (C30H34O9)

計算値； C 66.90%, H 6.36%

測定値； C 66.82%, H 6.38¾

実施例 12

1-(3，4-ジメトキシフヱニル） -3- (2-ェチル -1-ォキソブチル）-4 -ヒド _ロキシ -2- (メトキシカルボニル）-6， 7, 8- >リメトキシナフタレン： 1-1 の合工程 1 (4- (3, 4-ジメトキシフエ二ル） -2- (2-ェチル -1-ォキソブチル )-4 -ヒドロキシ -3- (メトキシカルボ二ル）- 5， 6， 7-トリメトキシ- 1(4H)-ナフタレノン： V- 1 の合成）

実施例 11 の工程 1 と同様に反応を行ない、化合物 II- 1 (参考例 1) と化合物 ΙΠ-1 (参考例 13) より目的とするジケトン V- 1 を得る。

融点： 115 - 116 °C (塩化メチレン一メタノール） ^!H-N R： o (CDCls) 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz) 0.93 (3H, t， J = 7.4 Hz) 1.40 ― 1.82 (4H, m) 2.85 一 2.99 (1H. m) 3.22 (3H, s) 3.68 (3H, s) 3.82 (3H, s) 3.85 (3H, s) 3.90 (3H, s) 3.97 (3H, s) δ.29 (1H, br. s) 6.70 - 6.82 (2H, m) 6.91 (1H, d， J = 1.6 Hz) 7.50 (1H， s). 工程 2 (化合物： 1-1 の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V-1 より目的とする化合物 1-1 を得る。

融点： 113 - 115 °C (ァセトン— n-へキサン）

•fi-NMR: 0 (CDCls) 0.82 (3H, t, J = 8 Hz) 0.83 (3H, t, J = 8 Hz) 1.42 一 1.60 (2H， m) 1.6 一 1.81 (2H， m) 2.78 - 2.90 (1H， m) 3.24 (3H, s) 3. 2 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3 H， s) 6.81 一 6.87 (3H, m) 7.72 (1H, s) 14.18 (1H, s)

IR : リ（CHC1₃) 1730, 1606, 1575, 1523, 1490, 1463, 1412, 1137, 10 62, 1029 cm"¹

兀素： 7J析： (C29H34O9)

計算値； C 66.14%, H 6.51%

測定値； C 66.11%, H 6.60¾

実施例 13

1-（3, 4-ジメトキシフヱニル） -3-(3 -ェチル-； ί-ォキソペンチル） - 4-ヒドロキシ -2- (メ卜キシカルボニル） -6, 7, 8-トリメトキシナフタレン： I-m の— 合成

工程 1 (4 -（3, 4-ジメトキシフヱ二ル）- 2-(3-ェチル - 1-ォキソペンチル） -4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル） - 5， 6， 7-トリメトキシ- 1(4H)-ナフ夕レノン： V-m の台成）

実施例 11 の工程 1 と同様に反応を行ない、化合物 11-1 (参考例 1) と化合物 III- m (参考例 14) より目的とするジケトン V- m を得る。

融点： 141 - 142 。C (塩化メチレン一メタノール）

】H -瞧： 5(CDC1₃) 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz) 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz) 1.28 - 1.44 (4H, m) 1.82 - 1.99 (1H, in) 2.62 - 2.83 (2H, m) 3. 22 (3H, s) 3.67 (3H, s) 3.83 (3H, s) 3.84 (3H， s) 3.89 (3H, s) 3.9 6 (3H, s) 5.29 (1H, s) 6.68 - 6.80 (2H, m) 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz) 7.49 (1H, s).

工程 2 (化合物： I- m の合成）

実施例 1 の工程 3 と同様に反応を行ない、前記化合物 V- m より目的とする化合物を得る。

融点： 128.5 - 129.5 °C (塩化メチレン一メタノール）

1 H-NMR： 0 (CDCls) 0.83 (6H， t, J = 7 Hz) 1.20 - 1.42 (4H, m) 1.9

6 - 2.12 (1H, DI) 2.73 (2H, d, J = 6Hz) 3.25 (3H， s) 3.44 (3H, s) 3.

86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.04 (3H, s) 6.78 - 6.90 (3H, m) 7.73 (1H， s) 14.38 (1H， s)

I ：リ（CHC1₃) 2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489, 1464, 1412, 11 39, 1064, 1028 cm-¹

兀素；J†斤： (C30H36O9)

計算値； C 66.65%, H 6.71%

測定値； C 66.62%, H 6.71%

実施例 14

実施例 1 にて製造される化合物 I-a を化合物 IV- a より直接得る合成工程 1 (1- (3, 4-ジメトキシフヱ二ル）- 1,4-ジヒドロ- 2- (メトキシカルボニル） - 3- [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル] -6, 7, 8-トリメトキシ- 4- (トリメチルシリルォキシ）- 1, 4-エポキシナフタレン： IV- a の合成）実施例 1 の工程 1 と同様に反応を行ない、化合物 Π- 1 (参考例 1) 9.

00 g (25. 0 mmol) と化合物 III- a (参考例 3) 7. 04 g (27. 5 闘 ol) より目的とする化合物 IV-a の粗生成物を得る。このものは精製ずることなく次の反応に用いる。

工程 2 (化合物： I- a の合成）

窒素気流下、前記化合物 IV-a の粗生成物のジォキサン 100 ml 溶液に、三塩化チタン塩酸溶液 30. 8 ml とメタノール 30 ml を加え、 50 °C で 3 時間攪拌する。減圧下ジォキサンを留去した残渣に、酢酸ェチルと水を

3 9

加え、抽出する。抽出液を、 1 N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を 99% エタノールより結晶化を行ない目的とする化合物 I-a を 9. 25 g (61. 5%) 得る。

ここで得た化合物の物性は、実施例 1 で得た化合物の物性と完全に一致した。

実施例 15

1-(3, 4-ジメトキシフ二ル）一 4-ヒドロキシ -2 -（メトキシ力ルポニル） -3 一（3-メチルベンゾィル）-6， 7， 8-トリメトキシナフタレン： I一 nの合成工程 1 (4 -（3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ- 3- (メトキシカルボニル）-2-(3-メチルベンゾィル）-5, 6, 7-トリメトキシー 1(4H)-ナフタレノン： V— nの合成）

実施例 1の工程 1， 2と同様に反応を行い、化合物 II一 1 (参考例 1 ) と化合物 III一 π (参考例 1 5 ) より目的とするジケトン V— nを得る。

融点： 1 4 3〜1 4 4 °C (メ夕ノール）

】H-腿： δ (CDC1₃)2. 37(3H, s), 3. 26(3H, s), 3. 42 (3H, s). 3. 86(311, s)， 3. 8 7(3H, s), 3. 9K3H, s), 3. 93(3H, s), 5. 45(1H, br. s)， 6. 77 一 6. 90(2H, m), 7. 08 (1H, d, J=2. 0Hz), 7. 27 - 7. 40(2H, m), 7. 46(1H, s), 7. 57 - 7. 69(2H, πι) 工程 2 (化合物 I一 nの合成）

実施例 1の工程 3と同様に反応を行い、前記化合物 V— nより目的とする化合物 I一 πを得る。

融点： 1 2 5〜1 2 6 °C (塩化メチレン一イソプロピルエーテル）

-隱： 0 (CDC1₃)2. 36(3H， s), 2. 72(3H, s), 3. 23(3H， s), 3. 83(3H, s), 3. 8 9(3H, s)， 3. 9K3H, s), 4. 06(3H, s)， 6. 77 - 6. 84(3H, m), 7. 25 - 7. 47(4H, m), 7. 74(1H, s), 12. 47(lH, s)

IR： υ (CHC1₃)1739, 1713, 1601, 1583, 1514, 1488, 1462, 1411， 1130, 1057, 1 027cm- ¹

元素分析：（C_{3 1} H_{3 D}0₉)

計算値； C: 68. 12%, Η: δ. 53¾

測定値； C: 67. 93%, H : 5. 52¾

実施例 16

1-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ- 2- (メトキシカルボニル） -3 一（4-メチルベンゾィル）-6， 7, 8-トリメトキシナフタレン： I— 0の合成工程 1 (4 -（3, 4-ジメトキシフユニル） -4-ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル）-2 -（4 -メチルベンゾィル）-5, 6, 7-トリメトキシ- 1 (4H)-ナフタレノン： V— 0の合成）

実施例 1の工程 1 , 2と同様に反応を行い、化合物 II一 1 (参考例 1 ) と化合物 III一 0 (参考例 1 6 ) より目的とするジケトン V— 0を得る。融点： 1 0 7 ~ 1 1 0 °C (メタノール）

' Η -靈： 0 (CDC1₃)2. 40(3H, s)， 3, 27(3H, s), 3. 42(3H, s)， 3. 87(6H, s). 3. 9 2(3H, s)， 3. 94 (3H, s), 5. 4δ(1Η, br. s), 6. 78一 6. 92(2H, m)， 7. 07(1H, d， J=l. 6 Hz), 7. 2 (2H, d, J=8. 0Hz), 7. 48(1H, s)， 7. 73(2H, d， J=8. 0Hz) 工程 2 (化合物 I— oの合成）

実施例 1の工程 3と同様に反応を行い、前記化合物 V— ₀より目的とする化合物 I一 0を得る。

融点： 165〜167。C (塩化メチレン一メタノール）

'H-NMR： δ (CDC1₃)2.37(3H, s), 2, 76C3H, s)， 3.2 (3H, s), 3.83(3H, s)， 3.8 9(3H, s), 3.9K3H, s), 4.06(3H, s), 6.78 - 6.86(3H, m), 7.20(2H, d， J=8. OHz), 7.55C2H, d， J=8. OHz), 7.73(1H, s)， 12.26(1H, s)

IR： υ (CHC1₃)1739, 1713, 1605, 1585, 1514, 1489, 1464, 1411, 1131， 1056cm 元素分析： (C₃₁H₃o0₉)

計算値； C:68.12%, H: 5.53%

測定値； C:68.31% H: 5.61%

実施例 17

3-(3.4-ジクロロベンゾィル） -； L-(3, 4-ジメトキシフヱニル） -4-ヒドロキシ -2- (メトキシカルボニル）-6, 7, 8-卜リメトキシナフタレン： I一 pの合座

工程 1 (2-（3.4-ジクロロべンゾィル）-4-（3，4-ジメトキシフユ二ル） -4 -ヒドロキシ -3- (メトキシカルボニル） -5, 6, 7-トリメトキシ- 1(4H)-ナフタレノン： V— pの合成）

実施例 1の工程 1, 2と同様に反応を行い、化合物 II一 1 (参考例 1.) と化合物 III一 p (参考例 1 7) より目的とするジケトン V— pを得る。

融点： 160〜161 °C (メタノール）

Ή-N R： 6 (CDC1₃)3.2δ(3Η, s)， 3. δΟ(3Η, s)， 3.86 (3Η, s), 3.87(3H, s), 3.9 2(3H, s).3.94(3H, s)， 5.38(1H, br. s), 6.81 (2H, s), 7.07(1H, s)， 7.44(1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.2Hz), 7.63(1H, dd, J=8.2Hz， 2. OHz), 7.90(1H, d, 1=2. OHz) 工程 2 (化合物 I一 pの合成）

実施例 1の工程 3と同様に反応を行い、前記化合物 V— P り目的とする化合物 I— pを得る。

融点： 139〜141°C (メタノール）

Ή-NMR： 0 (CDC1₃)2.82(3H, s), 3.27(3H, s), 3.84C3H, s), 3.90(3H, s)， 3.9 2(3H, s)， 4.06C3H, s), 6.74 - 6.86C3H, m), 7.48(2H, s)， 7.73(2H, s)

IR： υ (CHC1₃)1735, 1710, 1603, 1583, 1513, 1487, 1461, 1434, 1412, 1372, 1 306, 1283, 1237, 1131,1056, 1029cm-¹

元素分析： (C₃₀H₂₆C1₂0₉)

計算値； C:59.91%,H:4.36%, CI :11.79%

測定値； C:59.88%, H: 4.43%, CI :11.66%

上記実施例によって得られた化合物を以下の表にまとめる。

(実施例 1 ) a;

(実施例 2 ) b; (実施例 3) c;

(実施例 4) d;

(実施例 5) ^e:Rl=~ (実施例 12) I; R = - CHEt₂ (実施例 6)

(実施例 16) o; R¹ = -~ ^ 》一 Me

(実施例 17) p; R¹

表 2

(実施例 1 0) l-j 発明の効果

本発明方法により、リグナン類縁体を効率よく合成できる。特にァリールケトン鎖を有するリグナン類縁体を合成する場合には、位置選択性良く反応が進み、工業的製法としても有用である。

次に、各試験例を示す。実施例 1及び実施例 2により得られた化合物について試験した。

試験例 1

LDLの酸化変性に対する抑制作用

(試験および評価方法）

プロシ一ディングスォブザナショナルアカデミーォブサイェンシズュ一エスエイ（Proc. Natl. Acad, S ci, U S A)の第 84卷、 59 28頁（1987年）に記載の北らの方法に従って、以下のように行った。まず、 0.5%コレステロール含有飼料を 3週間摂取させたニュージーランドホワイトゥサギの血液より LDLを分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶液（最終 LDL濃度 0.2mg蛋白質 ml)を調製した。これに、各被験化合物のエタノール溶液を加えた後、更に硫酸銅 (最終 Cu 濃度 0.5 u M)を加えて 37 °Cで 24時間インキュベートした。

ィンキュベーション後の各溶液について、過酸化脂質含量をチォバルビツール酸反応物質（T B A反応物質）として測定し、化合物濃度と L D L酸化変性抑制率の回帰直線から 50%抑制濃度（ I C ₅Q)を求めた。尚、 TB A反応物質の定量は、インキュべ一ション後の溶液からタンパク質を除いた上澄み液中の T B A反応物質を、 T B A法により測定した。

結果を以下の表 3に示す。

本発明の方法によって得られる化合物の I C₅oは 10 M以下であり、従って LDLに対して強い抗酸化作用を有していると言える。

試験例 2

コレステロール低下作用

(試験および評価方法）

I CR系雄性マウス（体重 30〜40g)に、被験化合物を 0. 12%添加 (対照群は無添加）した 1 %コレステロール及び 0.5%コール酸ナトリゥム含有飼料を 7日間自由摂取させた後、採血し、血清の総コレステロール量をクリニカルケミストリー（Clin. Chem. )の第 20巻、第 470頁（19 74年）に記載のァライン（Allain)の方法により測定した。

また、 VLDLコレステロールおよび LDLコレステロールの総量は、総コレステロール量から、 HDLコレステロール量を差し引いて算出した _c HD Lコレステロール量は、クリニカルケミストリー（Clin. Chem. )の第 24巻、第 21 80頁（1 978年）に記載のァッシュ（Ash)とヘンツシル（Hentschel)らの方法に従って測定した。

被験化合物のコレステロール低下作用は、次式により求めたコレステロール低下率により評価した。総コレステロール低下率

(被験化合物投与群の総コレステロール量），

1 X 100

(対照群の総コレステロール量）

(VLDL + LDL) コレステロール低下率

(被験化合物投与群の（VLDL+LDL)コレステロ一ル量）

X 100 (対照群の（VLDL+LDL)コレステロール量）

結果を以下の表 3に示す。

表 3

実施例 L D L酸化抑制総コレステロール（VLDL+LDL)コレステロ番号 I C₅₍₎( C M) —低下率（％) —ル低下率（％)

1 1. 52 22 61

2 1. 42 28 7J

いずれの化合物も、（VLDL + LDL)コレステロールの優れた低下作用を有しかつ HDLコレステロールの減少を示さなかったことから、本発明により得られる化合物は強力な選択的コレステロール低下作用を有する

Claims

• 式 (π)：

月

(ID の

[式中、 R² 及び R³ は個別に低級アルコキシ基である力、、又は R² 及び囲

R³ は一緒になってアルキレンジォキシ基を形成するものであり、

R は低級アルコキシ基又は水素であり、

R⁵ 及び R⁶ は個別に低級アルキル基である]

で示されるラクトン化合物を塩基の存在下に式：

R⁷C 1

[式中、 R ⁷ はトリ低級アルキルシリル基である]

で示される化合物と反応させ、次に得られた化合物に式（ΠΙ)：

(III)

[式中、 R¹ はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ァラルキル基.、又は置換基を有してもよいァリール基である] で示されるアセチレン化合物を付加させて式（IV)：

(IV)

[式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶及び R⁷は前記と同意義である] で示される化合物を得、これを還元して式（I) :

(I)

[式中、 R^]、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵ 及び R⁶は前記と同意義である] で示される化合物を製造する方法。

2. 式（IV)で示される化合物中のトリ低級アルキルンリルォキシ基： 0 R⁷ を脱保護し、次いで得られた化合物を還元して式（ I )で示される化合物を製造することを特徴とする請求項 1に記載の方法。

3. 該還元を酸の存在下、金属又は金属塩を用いて行うことを特徴とする請求項 1又は請求項 2に記載の方法。

4. R¹ が（ d— C₆アルキル、（2)C₅—じ₇シクロアルキル、（3)C₅ 一 C₇シクロアルキル一 C₆アルキル、又は（4)ハロゲン、トリハロメチル、低級アルコキシもしくは低級アルキルによって一置換又は二置換されていてもよいフニル基である請求項 1又は請求項 2に記載の方法。

5. R¹ 力くノヽロゲン、トリハロメチル、低級アルコキシもしくは低級ァルキルによって一置換されているフヱニル基である請求項 4に記載の方法 c

6. R²、 R³ 及び R⁴ がメトキシ基である請求項 1から請求項 5までのいずれかに記載の方法。