JPH05310634A - リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗脂血症剤 - Google Patents
リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗脂血症剤Info
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- JPH05310634A JPH05310634A JP4277151A JP27715192A JPH05310634A JP H05310634 A JPH05310634 A JP H05310634A JP 4277151 A JP4277151 A JP 4277151A JP 27715192 A JP27715192 A JP 27715192A JP H05310634 A JPH05310634 A JP H05310634A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 血中の総コレステロール中、動脈硬化の危険
因子と考えられるＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールに
対する低下作用が強く、かつＬＤＬに対して優れた抗酸
化作用を有する抗脂血症剤を提供する。 【構成】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ア
リール基又はアラルキル基であり、Ｒ２は、式：−ＣＯ
ＯＲ'で示される基、低級アルキル基又はハロゲン化低
級アルキル基であるか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって
隣接するカルボニル基と共に式： 【化２】 で示される基を形成するものであり、Ｒ３は置換基を有
してもよいフェニル基であり、Ａ環は置換基を有しても
よいベンゼン環、又はＳ又はＯのいずれかを含みかつ置
換基を有してもよい複素環を表わす]で示される化合物
及びその製薬上許容される塩に関する。
因子と考えられるＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールに
対する低下作用が強く、かつＬＤＬに対して優れた抗酸
化作用を有する抗脂血症剤を提供する。 【構成】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ア
リール基又はアラルキル基であり、Ｒ２は、式：−ＣＯ
ＯＲ'で示される基、低級アルキル基又はハロゲン化低
級アルキル基であるか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって
隣接するカルボニル基と共に式： 【化２】 で示される基を形成するものであり、Ｒ３は置換基を有
してもよいフェニル基であり、Ａ環は置換基を有しても
よいベンゼン環、又はＳ又はＯのいずれかを含みかつ置
換基を有してもよい複素環を表わす]で示される化合物
及びその製薬上許容される塩に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式(Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、
置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有し
てもよいシクロアルキル低級アルキル基、置換基を有し
てもよいアリール基、又は置換基を有してもよいアラル
キル基であり、 Ｒ２は、式：−ＣＯＯＲ' (ここに、Ｒ'は置換基を有してもよい低級アルキル基又
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基、低級アルキル基又はハロゲン化低級アルキル基で
あるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって隣接するカル
ボニル基と共に式：
置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有し
てもよいシクロアルキル低級アルキル基、置換基を有し
てもよいアリール基、又は置換基を有してもよいアラル
キル基であり、 Ｒ２は、式：−ＣＯＯＲ' (ここに、Ｒ'は置換基を有してもよい低級アルキル基又
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基、低級アルキル基又はハロゲン化低級アルキル基で
あるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって隣接するカル
ボニル基と共に式：
【化８】 で示されるシクロヘキサノン環を形成するものであり、
Ｒ３は置換基を有してもよいフェニル基であり、Ａ環は
置換基を有してもよいベンゼン環、又はＳ又はＯのいず
れかを含みかつ置換基を有してもよい複素環を表わす]
で示される化合物(以下、本発明化合物(Ｉ)と言う)及び
その製薬上許容される塩に関し、さらに本発明はそれら
を含有する抗脂血症剤をも提供する。
Ｒ３は置換基を有してもよいフェニル基であり、Ａ環は
置換基を有してもよいベンゼン環、又はＳ又はＯのいず
れかを含みかつ置換基を有してもよい複素環を表わす]
で示される化合物(以下、本発明化合物(Ｉ)と言う)及び
その製薬上許容される塩に関し、さらに本発明はそれら
を含有する抗脂血症剤をも提供する。
【０００２】
【従来技術】高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要
原因の一つであると考えられている。高脂血症の中で
も、特に高コレステロール血症は、動脈硬化症と深い関
係を有する。ところで、コレステロールは、血中におい
て、超低比重リポ蛋白(以下、ＶＬＤＬと表わす)、低比
重リポ蛋白(以下、ＬＤＬと表わす)、高比重リポ蛋白
(以下、ＨＤＬと表わす)のいずれかの形で存在してい
る。このうちＶＬＤＬ及びＬＤＬはコレステロールの動
脈壁への沈着を促進し動脈硬化症をひきおこすが、ＨＤ
Ｌは、逆にコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ、動
脈硬化症の治療及び予防効果を奏することが、アナルズ
オブ インターナル メディシンの第９０巻、第８５
頁(１９７９年)(Ａnnals of Ｉnternal Ｍedicine,
９０,８５,(１９７９))に報告されている。従って、動
脈硬化症の治療、予防の分野では、ＶＬＤＬコレステロ
ール及びＬＤＬコレステロールのみ選択的に減少させ得
る抗脂血症剤の開発が望まれている。これまでに、この
ような目的に指向した抗脂血症剤としては、特開平３−
７２４２２号、特開平３−１５７３５１号、特開平２−
７２１３６号、特開平１−１３５７６６号等に開示され
たものがある。
原因の一つであると考えられている。高脂血症の中で
も、特に高コレステロール血症は、動脈硬化症と深い関
係を有する。ところで、コレステロールは、血中におい
て、超低比重リポ蛋白(以下、ＶＬＤＬと表わす)、低比
重リポ蛋白(以下、ＬＤＬと表わす)、高比重リポ蛋白
(以下、ＨＤＬと表わす)のいずれかの形で存在してい
る。このうちＶＬＤＬ及びＬＤＬはコレステロールの動
脈壁への沈着を促進し動脈硬化症をひきおこすが、ＨＤ
Ｌは、逆にコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ、動
脈硬化症の治療及び予防効果を奏することが、アナルズ
オブ インターナル メディシンの第９０巻、第８５
頁(１９７９年)(Ａnnals of Ｉnternal Ｍedicine,
９０,８５,(１９７９))に報告されている。従って、動
脈硬化症の治療、予防の分野では、ＶＬＤＬコレステロ
ール及びＬＤＬコレステロールのみ選択的に減少させ得
る抗脂血症剤の開発が望まれている。これまでに、この
ような目的に指向した抗脂血症剤としては、特開平３−
７２４２２号、特開平３−１５７３５１号、特開平２−
７２１３６号、特開平１−１３５７６６号等に開示され
たものがある。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】また動脈硬化症のうち、最も
重要とされているアテローム性動脈硬化の発症因子の中
で特に注目されているのが、血中のＬＤＬコレステロー
ルの挙動である。殊に、ＬＤＬの動脈壁への浸透とそこ
におけるマクロファージによる取り込み、その結果生じ
る内膜における泡抹細胞の生成、コレステロールの蓄
積、及び血管障害が重要である。ところで、このマクロ
ファージにより取り込まれるのは、ＬＤＬのなかでも、
酸化変性を受けたＬＤＬであると考えられている(Ｄ.Ｓ
teinberg,Ｓ.Ｐarthasarathy,Ｔ.Ｅ.Ｃarew,Ｊ.Ｃ.Ｋho
o and Ｊ.Ｌ.Ｗitztum,Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed., ３２０ ９
１５(１９８９)）。よって、前述の如くＶＬＤＬコレス
テロール及びＬＤＬコレステロールの選択的低下作用に
加えて、ＬＤＬに対する抗酸化作用をも有する抗脂血症
剤の開発が要望されているが、現在のところそのような
ものは報告されていない。
重要とされているアテローム性動脈硬化の発症因子の中
で特に注目されているのが、血中のＬＤＬコレステロー
ルの挙動である。殊に、ＬＤＬの動脈壁への浸透とそこ
におけるマクロファージによる取り込み、その結果生じ
る内膜における泡抹細胞の生成、コレステロールの蓄
積、及び血管障害が重要である。ところで、このマクロ
ファージにより取り込まれるのは、ＬＤＬのなかでも、
酸化変性を受けたＬＤＬであると考えられている(Ｄ.Ｓ
teinberg,Ｓ.Ｐarthasarathy,Ｔ.Ｅ.Ｃarew,Ｊ.Ｃ.Ｋho
o and Ｊ.Ｌ.Ｗitztum,Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed., ３２０ ９
１５(１９８９)）。よって、前述の如くＶＬＤＬコレス
テロール及びＬＤＬコレステロールの選択的低下作用に
加えて、ＬＤＬに対する抗酸化作用をも有する抗脂血症
剤の開発が要望されているが、現在のところそのような
ものは報告されていない。
【０００４】
【発明の詳しい説明】本発明者らは、上記状況に鑑み鋭
意検討した結果、本発明化合物(Ｉ)及びその製薬上許容
される塩が、ＶＬＤＬコレステロール及びＬＤＬコレス
テロールの選択的低下作用に加えてＬＤＬに対する抗酸
化作用をも有することを見出し、本発明を完成した。
意検討した結果、本発明化合物(Ｉ)及びその製薬上許容
される塩が、ＶＬＤＬコレステロール及びＬＤＬコレス
テロールの選択的低下作用に加えてＬＤＬに対する抗酸
化作用をも有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明化合物(Ｉ)は、公知の方法により容
易に所望の塩として得られる。本発明化合物(Ｉ)の製薬
上許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、又はテトラメチルアンモ
ニウム塩等の第４アンモニウム塩等が挙げられる。本明
細書中、各用語は以下の通り定義される。
易に所望の塩として得られる。本発明化合物(Ｉ)の製薬
上許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、又はテトラメチルアンモ
ニウム塩等の第４アンモニウム塩等が挙げられる。本明
細書中、各用語は以下の通り定義される。
【０００６】式(Ｉ)中、基：Ｒ１の定義における「置換
基を有してもよい低級アルキル基」とは、１個以上の置
換基を有してもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6ア
ルキルを意味する。「直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6
アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、i
−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブ
チル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオペンチル、s−
ペンチル、t−ペンチル、１−エチルプロピル、n−ヘキ
シル、ネオヘキシル、i−ヘキシル、s−ヘキシル、t−
ヘキシル等が例示される。該置換基は、水酸基、ハロゲ
ン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
基、チオール基、又は低級アルコキシ基等から任意に選
ばれ、該低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−
ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、i−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、s−ペ
ンチルオキシ、t−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキ
シ、ネオヘキシルオキシ、i−ヘキシルオキシ、s−ヘキ
シルオキシ、t−ヘキシルオキシ等が例示される。
基を有してもよい低級アルキル基」とは、１個以上の置
換基を有してもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6ア
ルキルを意味する。「直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6
アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、i
−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブ
チル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオペンチル、s−
ペンチル、t−ペンチル、１−エチルプロピル、n−ヘキ
シル、ネオヘキシル、i−ヘキシル、s−ヘキシル、t−
ヘキシル等が例示される。該置換基は、水酸基、ハロゲ
ン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
基、チオール基、又は低級アルコキシ基等から任意に選
ばれ、該低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−
ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、i−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、s−ペ
ンチルオキシ、t−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキ
シ、ネオヘキシルオキシ、i−ヘキシルオキシ、s−ヘキ
シルオキシ、t−ヘキシルオキシ等が例示される。
【０００７】また、「置換基を有してもよいシクロアル
キル」とは、１個以上の置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7
シクロアルキルを意味する。Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルと
しては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が例示される。
該置換基は、水酸基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、
Ｉ)、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、ヒ
ドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、チオール基、又は低
級アルコキシ基等から任意に選ばれ、該低級アルコキシ
基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−
プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキ
シ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、s−ペンチルオキシ、t−ペ
ンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキ
シ、i−ヘキシルオキシ、s−ヘキシルオキシ、t−ヘキ
シルオキシ等が例示される。「置換基を有してもよいシ
クロアルキル低級アルキル」とは、前記低級アルキル
に、前記の置換基を有してもよいシクロアルキルが置換
したものを意味し、シクロプロピルメチル、シクロブチ
ルプロピル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプ
ロピル、シクロヘキシルメチル等が例示される。
キル」とは、１個以上の置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7
シクロアルキルを意味する。Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルと
しては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が例示される。
該置換基は、水酸基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、
Ｉ)、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、ヒ
ドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、チオール基、又は低
級アルコキシ基等から任意に選ばれ、該低級アルコキシ
基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−
プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキ
シ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、s−ペンチルオキシ、t−ペ
ンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキ
シ、i−ヘキシルオキシ、s−ヘキシルオキシ、t−ヘキ
シルオキシ等が例示される。「置換基を有してもよいシ
クロアルキル低級アルキル」とは、前記低級アルキル
に、前記の置換基を有してもよいシクロアルキルが置換
したものを意味し、シクロプロピルメチル、シクロブチ
ルプロピル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプ
ロピル、シクロヘキシルメチル等が例示される。
【０００８】また、基：Ｒ１の定義における「置換基を
有してもよいアリール基」とは、１個以上の置換基を有
してもよいフェニル又はナフチルを意味する。該置換基
は、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、トリフルオロメ
チルなどのハロアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
基、チオール基等から任意に選ばれる。「置換基を有し
てもよいアラルキル基」とは、前記低級アルキル基に、
前記の置換基を有してもよいアリール基が置換したもの
を意味し、ベンジル、p−メトキシベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が例示され
る。
有してもよいアリール基」とは、１個以上の置換基を有
してもよいフェニル又はナフチルを意味する。該置換基
は、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、トリフルオロメ
チルなどのハロアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
基、チオール基等から任意に選ばれる。「置換基を有し
てもよいアラルキル基」とは、前記低級アルキル基に、
前記の置換基を有してもよいアリール基が置換したもの
を意味し、ベンジル、p−メトキシベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が例示され
る。
【０００９】式(Ｉ)中、基：Ｒ２の定義における「式： −ＣＯＯＲ’ (式中、Ｒ’は置換基を有してもよい低級アルキル基又
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基」とは、置換基を有してもよい低級アルキル基もし
くは置換基を有してもよいアラルキル基とのカルボン酸
エステル残基を意味する。また、基：Ｒ２における「ハ
ロゲン化低級アルキル基」とは、例えば式：−ＣＦ3で
示されるトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
クロロエチルなど、ハロゲンで置換された前記低級アル
キル基を意味する。
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基」とは、置換基を有してもよい低級アルキル基もし
くは置換基を有してもよいアラルキル基とのカルボン酸
エステル残基を意味する。また、基：Ｒ２における「ハ
ロゲン化低級アルキル基」とは、例えば式：−ＣＦ3で
示されるトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
クロロエチルなど、ハロゲンで置換された前記低級アル
キル基を意味する。
【００１０】基：Ｒ３の定義における「置換基を有して
もよいフェニル基」とは、１個以上の置換基を有しても
よいフェニル基、又は式：
もよいフェニル基」とは、１個以上の置換基を有しても
よいフェニル基、又は式：
【化９】 で示される３，４−エチレンジオキシフェニル基などの
フェニル基含有縮合環を意味する。該置換基は、前記低
級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲ
ン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
基、チオール基等から任意に選ばれる。
フェニル基含有縮合環を意味する。該置換基は、前記低
級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲ
ン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
基、チオール基等から任意に選ばれる。
【００１１】Ａ環の定義における「置換基を有してもよ
いベンゼン環」とは、１個以上の置換基を有してもよい
ベンゼン環、又は式：
いベンゼン環」とは、１個以上の置換基を有してもよい
ベンゼン環、又は式：
【化１０】 で示されるベンゼン含有縮合環を意味する。該置換基
は、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキ
シアミノ基、チオール基等から任意に選ばれる。
は、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、ニトロソ基、ヒドラジノ基、ヒドロキ
シアミノ基、チオール基等から任意に選ばれる。
【００１２】また、Ａ環の定義における「Ｓ又はＯのい
ずれかを含みかつ置換基を有してもよい複素環」とは、
１個以上の置換基を有してもよくかつ、Ｓ又はＯを環内
に１個以上含む５〜６員の芳香族複素環を意味する。該
芳香族複素環としては、フラン、チオフェン等が例示さ
れる。該置換基は、前記低級アルキル基、前記低級アル
コキシ基、水酸基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、ヒドラジ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、チオール基、又はＣ1〜Ｃ3
アルキレンジオキシ基等から任意に選ばれる。
ずれかを含みかつ置換基を有してもよい複素環」とは、
１個以上の置換基を有してもよくかつ、Ｓ又はＯを環内
に１個以上含む５〜６員の芳香族複素環を意味する。該
芳香族複素環としては、フラン、チオフェン等が例示さ
れる。該置換基は、前記低級アルキル基、前記低級アル
コキシ基、水酸基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、ヒドラジ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、チオール基、又はＣ1〜Ｃ3
アルキレンジオキシ基等から任意に選ばれる。
【００１３】次に、本発明化合物の製造方法を説明す
る。本発明化合物及びその製薬上許容される塩の代表的
な製造方法は、 Ａ) 式(ＩＩ):
る。本発明化合物及びその製薬上許容される塩の代表的
な製造方法は、 Ａ) 式(ＩＩ):
【化１１】 [式中、Ａ環及びＲ３は前記と同意義である]で示される
化合物(以下、化合物(ＩＩ)と言う)に式(ＩＩＩ):
化合物(以下、化合物(ＩＩ)と言う)に式(ＩＩＩ):
【化１２】 [式中、Ｒ１は前記と同意義であり、 Ｒ２は式−ＣＯＯＲ' (ここに、Ｒ'は置換基を有してもよい低級アルキル基又
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基である]で示される化合物(以下、化合物(ＩＩＩ)と
言う)を付加反応に付すか、又は Ｂ) 式(ＩＶ）：
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基である]で示される化合物(以下、化合物(ＩＩＩ)と
言う)を付加反応に付すか、又は Ｂ) 式(ＩＶ）：
【化１３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ３及びＡ環は前記と同意義である]で示
される化合物(以下、化合物(ＩＶ)と言う)に式(Ｖ):
される化合物(以下、化合物(ＩＶ)と言う)に式(Ｖ):
【化１４】 [式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｍはリチウム原子又はマ
グネシウム原子−ハロゲン原子からなる基を表わす]で
示される化合物(以下、化合物(Ｖ)と言う)を置換反応に
付すことを特徴としている。
グネシウム原子−ハロゲン原子からなる基を表わす]で
示される化合物(以下、化合物(Ｖ)と言う)を置換反応に
付すことを特徴としている。
【００１４】より詳細に、本発明化合物の製造方法を以
下に説明する。尚、本明細書中、化合物の使用割合はす
べてモル比で表わす。 (Ａ法)工程図
下に説明する。尚、本明細書中、化合物の使用割合はす
べてモル比で表わす。 (Ａ法)工程図
【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ３及びＡ環は前記と同意義であり、Ｒ
２は置換基を有してもよい低級アルキル基もしくは置換
基を有してもよいアラルキル基とのカルボン酸エステル
残基である］ジャーナル オブ ケミカル ソサイエテ
ィー ケミカル コミュニケーションの第354頁(1980
年)(H.P.Plaumann,J.G.Smith.and R.Rodrigo,J.Chem.So
c.Chem.Commun.,354(1980))に記載のプラウマンらの方
法に準じて、原料である化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)
とを、溶媒中又は無溶媒中、酸触媒存在下、熱環状付加
反応に付す。化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)の使用割合
について特に制限はないが、通常、１:１である。
２は置換基を有してもよい低級アルキル基もしくは置換
基を有してもよいアラルキル基とのカルボン酸エステル
残基である］ジャーナル オブ ケミカル ソサイエテ
ィー ケミカル コミュニケーションの第354頁(1980
年)(H.P.Plaumann,J.G.Smith.and R.Rodrigo,J.Chem.So
c.Chem.Commun.,354(1980))に記載のプラウマンらの方
法に準じて、原料である化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)
とを、溶媒中又は無溶媒中、酸触媒存在下、熱環状付加
反応に付す。化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)の使用割合
について特に制限はないが、通常、１:１である。
【００１５】反応溶媒については、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、又はジメトキ
シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非プロ
トン性溶媒等が使用される。酸触媒については、通常の
熱環状付加反応に使用可能なものを幅広く使用でき、例
えば、塩酸、硫酸、ルイス酸(ＢＦ3)等の無機酸、又は
トリフルオロ酢酸、酢酸、ぎ酸、スルホン酸類(メタン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)等の有機酸が挙
げられる。本反応は、通常、室温から約１５０℃、好ま
しくは約５０℃から約１３０℃にて、数十分から数時間
加熱することにより完結する。
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、又はジメトキ
シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非プロ
トン性溶媒等が使用される。酸触媒については、通常の
熱環状付加反応に使用可能なものを幅広く使用でき、例
えば、塩酸、硫酸、ルイス酸(ＢＦ3)等の無機酸、又は
トリフルオロ酢酸、酢酸、ぎ酸、スルホン酸類(メタン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)等の有機酸が挙
げられる。本反応は、通常、室温から約１５０℃、好ま
しくは約５０℃から約１３０℃にて、数十分から数時間
加熱することにより完結する。
【００１６】(Ｂ)法工程図
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ａ環、及びＭは、前記と同意義であ
り、Ｒ２は置換基を有してもよい低級アルキル基もしく
は置換基を有してもよいアラルキル基とのカルボン酸エ
ステル残基である］原料である化合物(ＩＶ)と化合物
(Ｖ)とを、不活性ガス雰囲気下、置換反応に付す。
り、Ｒ２は置換基を有してもよい低級アルキル基もしく
は置換基を有してもよいアラルキル基とのカルボン酸エ
ステル残基である］原料である化合物(ＩＶ)と化合物
(Ｖ)とを、不活性ガス雰囲気下、置換反応に付す。
【００１７】化合物(ＩＶ)と化合物(Ｖ)の使用量につい
て特に制限はないが、通常、化合物(ＩＶ)に対して、化
合物(Ｖ)を約１から約１０倍当量、好ましくは約３〜約
５倍当量である。反応溶媒は、ジクロロメタンや通常、
グリニャール反応に使用される溶媒を使用出来、無水エ
ーテルやジクロロメタン−テトラヒドロフラン混合液等
が例示される。不活性ガスとしては、特に制限はない
が、通常、アルゴンガス又は窒素ガスが使用可能であ
る。本反応は、通常、約−１００℃から約１００℃、好
ましくは、約−５０℃から約７０℃にて、数分から数時
間撹拌することにより完結する。
て特に制限はないが、通常、化合物(ＩＶ)に対して、化
合物(Ｖ)を約１から約１０倍当量、好ましくは約３〜約
５倍当量である。反応溶媒は、ジクロロメタンや通常、
グリニャール反応に使用される溶媒を使用出来、無水エ
ーテルやジクロロメタン−テトラヒドロフラン混合液等
が例示される。不活性ガスとしては、特に制限はない
が、通常、アルゴンガス又は窒素ガスが使用可能であ
る。本反応は、通常、約−１００℃から約１００℃、好
ましくは、約−５０℃から約７０℃にて、数分から数時
間撹拌することにより完結する。
【００１８】本発明化合物は上記Ａ法又はＢ法以外の方
法によっても製造することができる。その中のひとつの
製法は以下の工程図で示される。 (Ｃ法) [工程図］
法によっても製造することができる。その中のひとつの
製法は以下の工程図で示される。 (Ｃ法) [工程図］
【化１７】 第１工程は、ラクトン化合物［ＶＩ]と不飽和ケトン化
合物[ＶＩＩ]とのマイケル付加反応、引き続き、分子内
縮合反応を(同一反応容器内で)行うことにより化合物
(ＶＩＩＩ)を合成する工程である。化合物[ＶＩ］と化
合物[ＶＩＩ]の使用割合については特に制限はないが、
通常、ＶＩＩをＶＩに対して過剰量、好ましくは１:１
〜１:２で使用する。反応溶媒については、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族類、n−ヘキサン、n−ペンタン、n−ヘプタ
ン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類
を単独でまたは混合物として使用される。好ましい溶媒
はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミドである。塩基としては、ジアルキル
金属アミド類、例えば、リチウムジイソプロピルアミ
ド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、カリウムジエ
チルアミドやビス（トリアルキルシリル）金属アミド
類、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビ
ス(ジメチルフェニルシリル)アミドやアルコキシド類、
例えば、カリウム t−ブトキシド等が使用される。好ま
しい塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで
ある。本反応は、通常、−１００℃から１００℃、好ま
しくは−８０℃から室温にて、数分から数時間により完
結する。
合物[ＶＩＩ]とのマイケル付加反応、引き続き、分子内
縮合反応を(同一反応容器内で)行うことにより化合物
(ＶＩＩＩ)を合成する工程である。化合物[ＶＩ］と化
合物[ＶＩＩ]の使用割合については特に制限はないが、
通常、ＶＩＩをＶＩに対して過剰量、好ましくは１:１
〜１:２で使用する。反応溶媒については、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族類、n−ヘキサン、n−ペンタン、n−ヘプタ
ン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類
を単独でまたは混合物として使用される。好ましい溶媒
はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミドである。塩基としては、ジアルキル
金属アミド類、例えば、リチウムジイソプロピルアミ
ド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、カリウムジエ
チルアミドやビス（トリアルキルシリル）金属アミド
類、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビ
ス(ジメチルフェニルシリル)アミドやアルコキシド類、
例えば、カリウム t−ブトキシド等が使用される。好ま
しい塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで
ある。本反応は、通常、−１００℃から１００℃、好ま
しくは−８０℃から室温にて、数分から数時間により完
結する。
【００１９】第２工程は、化合物(ＶＩＩＩ)を酸処理に
より脱水を行い、化合物(Ｉ)を合成する工程である。反
応溶媒については、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類が使用される。酸については、塩酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸、スルホン酸類(メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸等)のプロトン酸、三フッ化
ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸が使用されるが、特
に、三フッ化ホウ素が好ましい。使用量については特に
制限はないが、好ましくは１から２当量を使用する。本
反応は、通常、−７０℃から１００℃、好ましくは−２
０℃から室温にて、数分から数十時間にて完結する。
より脱水を行い、化合物(Ｉ)を合成する工程である。反
応溶媒については、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類が使用される。酸については、塩酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸、スルホン酸類(メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸等)のプロトン酸、三フッ化
ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸が使用されるが、特
に、三フッ化ホウ素が好ましい。使用量については特に
制限はないが、好ましくは１から２当量を使用する。本
反応は、通常、−７０℃から１００℃、好ましくは−２
０℃から室温にて、数分から数十時間にて完結する。
【００２０】式(Ｉ)で示される本発明化合物のうち、Ｒ
２が低級アルキル基又はハロゲン化低級アルキル基であ
り、又はＲ１及びＲ２が一緒になって隣接するカルボニ
ル基と共に式：
２が低級アルキル基又はハロゲン化低級アルキル基であ
り、又はＲ１及びＲ２が一緒になって隣接するカルボニ
ル基と共に式：
【化１８】 で示されるシクロヘキサノン環を形成している化合物以
外のものは、上記の(Ａ)法又は(Ｂ)法のいずれの方法に
よっても製造可能である。
外のものは、上記の(Ａ)法又は(Ｂ)法のいずれの方法に
よっても製造可能である。
【００２１】なお、Ｒ２が低級アルキル基又はハロゲン
化低級アルキル基である式(Ｉ)で示される化合物を製造
する場合は、反応式：
化低級アルキル基である式(Ｉ)で示される化合物を製造
する場合は、反応式：
【化１９】 で示されるように、２工程で製造される。すなわち、公
知の方法で製造される臭化物（ＩＸ）をアルキルリチウ
ムによりリチウム塩とし、酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣl）と反
応を行い、化合物（Ｘ）を得る。また、前記リチウム塩
をアルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）と反応を行った後、酸化す
ることによっても化合物（Ｘ）を得ることができる。化
合物（Ｘ）を脱保護することにより化合物（Ｉ）を製造
する。
知の方法で製造される臭化物（ＩＸ）をアルキルリチウ
ムによりリチウム塩とし、酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣl）と反
応を行い、化合物（Ｘ）を得る。また、前記リチウム塩
をアルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）と反応を行った後、酸化す
ることによっても化合物（Ｘ）を得ることができる。化
合物（Ｘ）を脱保護することにより化合物（Ｉ）を製造
する。
【００２２】さらに、Ｒ１及びＲ２が一緒になって隣接
するカルボニル基と共に式：
するカルボニル基と共に式：
【化２０】 で示されるシクロヘキサノン環を形成している式(Ｉ)で
示される化合物を製造する場合は式：
示される化合物を製造する場合は式：
【化２１】 で示される化合物（ＸＶ）を原料にして、後述の実施例
８０の方法に準じて製造される。
８０の方法に準じて製造される。
【００２３】以下に、本発明化合物の製造に用いられる
上記原料化合物の製造法について説明するが、以下の方
法以外の製造法により各原料化合物を製造しても何ら不
都合はない。 (化合物(ＩＩ)の製造方法)工程図
上記原料化合物の製造法について説明するが、以下の方
法以外の製造法により各原料化合物を製造しても何ら不
都合はない。 (化合物(ＩＩ)の製造方法)工程図
【化２２】 ［式中、Ａ環、Ｒ３は前記と同意義を表わす］ジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリーの第５１巻、第
３４９０頁(１９８６年)(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．５１,３４
９０(１９８６))に記載のチャールトンらの方法を参考
にして合成することにより得られる化合物(ＸＩ)に、公
知の方法により得られるか又は市販の化合物(ＸＩＩ)
を、公知の方法に準じて反応させることにより化合物
(ＩＩ)が得られる。
ル オブ オーガニック ケミストリーの第５１巻、第
３４９０頁(１９８６年)(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．５１,３４
９０(１９８６))に記載のチャールトンらの方法を参考
にして合成することにより得られる化合物(ＸＩ)に、公
知の方法により得られるか又は市販の化合物(ＸＩＩ)
を、公知の方法に準じて反応させることにより化合物
(ＩＩ)が得られる。
【００２４】(化合物(ＩＩＩ)の製造方法)工程図
【化２３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義、ＸはＨ又はＣl、Ｙ
はＬi又はＡgを表わす］公知の方法により得られる化合
物(ＸＩＩＩ、Ｘ＝Ｃl)に、テトラヘドロンの第３８
巻、第１５７９頁(１９８２年)(Tetrahedron 38,1579(1
982))に記載のエリノらの方法により化合物(ＸＩＶ、Ｙ
＝Ａg)を反応させるか、又は化合物(ＸＩＩＩ、Ｘ＝Ｈ)
に化合物(ＸＩＶ、Ｙ＝Ｌi)を反応させた後、酸化反応
に付すことにより化合物(ＩＩＩ)が得られる。
はＬi又はＡgを表わす］公知の方法により得られる化合
物(ＸＩＩＩ、Ｘ＝Ｃl)に、テトラヘドロンの第３８
巻、第１５７９頁(１９８２年)(Tetrahedron 38,1579(1
982))に記載のエリノらの方法により化合物(ＸＩＶ、Ｙ
＝Ａg)を反応させるか、又は化合物(ＸＩＩＩ、Ｘ＝Ｈ)
に化合物(ＸＩＶ、Ｙ＝Ｌi)を反応させた後、酸化反応
に付すことにより化合物(ＩＩＩ)が得られる。
【００２５】(化合物(ＩＶ)の製造方法)工程図
【化２４】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａ環は前記と同意義を表わす］化合
物(ＸＶ)より公知の方法によって得られる化合物(ＸＶ
Ｉ)を、テトラヘドロンレターズの第３３６１頁(１９７
６年)(Tetrahedron Lett.,3361(1976))に記載のクラー
クらの方法に準じて処理することにより化合物(ＩＶ)が
得られる。尚、化合物(ＸＶ)は、ジャーナル オブ ケ
ミカル ソサイエティー ケミカル コミュニケーショ
ンの第354頁(1980年)(H.P.Plaumann,J.G.Smith,and R.R
odrigo,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,354(1980))に記載の
プラウマンらの方法に準じて、化合物(ＩＩ)より得られ
るが、特開平１−２５０３１６号や特開平３−７２４２
２号に記載の方法により合成することもできる。また、
上記Ｃ法にて使用する原料化合物ＶＩ及びＶＩＩは，例
えば後述の参考例１６〜２６に記載の方法に準じて製造
される。
物(ＸＶ)より公知の方法によって得られる化合物(ＸＶ
Ｉ)を、テトラヘドロンレターズの第３３６１頁(１９７
６年)(Tetrahedron Lett.,3361(1976))に記載のクラー
クらの方法に準じて処理することにより化合物(ＩＶ)が
得られる。尚、化合物(ＸＶ)は、ジャーナル オブ ケ
ミカル ソサイエティー ケミカル コミュニケーショ
ンの第354頁(1980年)(H.P.Plaumann,J.G.Smith,and R.R
odrigo,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,354(1980))に記載の
プラウマンらの方法に準じて、化合物(ＩＩ)より得られ
るが、特開平１−２５０３１６号や特開平３−７２４２
２号に記載の方法により合成することもできる。また、
上記Ｃ法にて使用する原料化合物ＶＩ及びＶＩＩは，例
えば後述の参考例１６〜２６に記載の方法に準じて製造
される。
【００２６】本発明化合物(Ｉ)及びその製薬上許容され
る塩は、抗脂血症剤として有用であり、経口的又は非経
口的に投与出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散
剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形剤として使用すること
が出来、これらは、慣用の賦形剤、結合剤、希釈剤、滑
沢剤等の添付剤を含んでもよい。また、水性又は油性の
懸濁剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤等の溶剤とし
ても投与可能である。また、非経口投与の場合は、注射
剤等として使用出来る。投与量は、患者の年齢、体重及
び状態又は疾患の程度もしくは投与方法等により異なり
一概に規定出来ないが、通常、成人１日当り、約０．０
１〜約５０mg／kg、さらに好ましくは約０．１〜約３０
mg／kg である。
る塩は、抗脂血症剤として有用であり、経口的又は非経
口的に投与出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散
剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形剤として使用すること
が出来、これらは、慣用の賦形剤、結合剤、希釈剤、滑
沢剤等の添付剤を含んでもよい。また、水性又は油性の
懸濁剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤等の溶剤とし
ても投与可能である。また、非経口投与の場合は、注射
剤等として使用出来る。投与量は、患者の年齢、体重及
び状態又は疾患の程度もしくは投与方法等により異なり
一概に規定出来ないが、通常、成人１日当り、約０．０
１〜約５０mg／kg、さらに好ましくは約０．１〜約３０
mg／kg である。
【００２７】以下に参考例及び実施例を挙げて、本発明
をさらに詳しく説明するが、これらは何等本発明を限定
するものではない。参考例１ ６−エチル−４−オキソ−２−オクチン酸メチル：III-
１の合成 工程−１ （３−エチル−２−ペンテン酸エチル：２の合
成） 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム４.４６g（１１２
mmol，１.０eq.）のベンゼン１５０ml懸濁液に、［(エ
トキシカルボニル)メチル］リン酸ジエチル２５.０ｇ
（１１２mmol）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液
に、ジエチルケトン１２.４mlを加え、６０℃で１１時
間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し
て目的とする化合物２を１０.１g（５７.７％）得る。 沸点：８７−８８℃（２５mmHg）。
をさらに詳しく説明するが、これらは何等本発明を限定
するものではない。参考例１ ６−エチル−４−オキソ−２−オクチン酸メチル：III-
１の合成 工程−１ （３−エチル−２−ペンテン酸エチル：２の合
成） 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム４.４６g（１１２
mmol，１.０eq.）のベンゼン１５０ml懸濁液に、［(エ
トキシカルボニル)メチル］リン酸ジエチル２５.０ｇ
（１１２mmol）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液
に、ジエチルケトン１２.４mlを加え、６０℃で１１時
間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し
て目的とする化合物２を１０.１g（５７.７％）得る。 沸点：８７−８８℃（２５mmHg）。
【００２８】工程−２（３−エチルペンタン酸エチル：
３の合成） 前記不飽和エステル２（１０.０g、６４.１mmol）のエ
タノール５０ml溶液に、１０％パラジウム−炭素０.６
５gを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌する。反
応液を、セライト濾過し、濾過物をエタノール５０mlで
洗浄する。濾液および、洗浄液を合わせて、目的とする
飽和エステル３のエタノール溶液を得る。このものは、
溶液のまま次の反応に用いる。工程−３ （３−エチルペンタン酸：４の合成） 前記エステル３のエタノール溶液に、２０％水酸化ナト
リウム水溶液２０mlを加え、６０℃で１１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮した残渣に、１Ｎ塩酸１００mlを
加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して目的とする化合物４の粗生成物を、９.５０g得
る。このものは、精製することなく次の反応に用いる。
３の合成） 前記不飽和エステル２（１０.０g、６４.１mmol）のエ
タノール５０ml溶液に、１０％パラジウム−炭素０.６
５gを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌する。反
応液を、セライト濾過し、濾過物をエタノール５０mlで
洗浄する。濾液および、洗浄液を合わせて、目的とする
飽和エステル３のエタノール溶液を得る。このものは、
溶液のまま次の反応に用いる。工程−３ （３−エチルペンタン酸：４の合成） 前記エステル３のエタノール溶液に、２０％水酸化ナト
リウム水溶液２０mlを加え、６０℃で１１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮した残渣に、１Ｎ塩酸１００mlを
加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して目的とする化合物４の粗生成物を、９.５０g得
る。このものは、精製することなく次の反応に用いる。
【００２９】工程−４（３−エチルペンタン酸クロリ
ド：５の合成） 前記カルボン酸４のベンゼン４０ml溶液に、塩化チオニ
ル７.０ml（２.０eq.）を加え、６０℃で２時間撹拌す
る。反応液のベンゼンを、常圧で留去した後、減圧蒸留
して、目的とする酸クロリド５を７.５０g（７８.５
％）油状物質として得る。 沸点：６６−６７℃（２５mmHg）。工程−５ （６−エチル−４−オキソ−２−オクチン酸メ
チル：III-１の合成） 前記酸クロリド５（２.６５g、１７.８,mmol）のジクロ
ロエタン５０ml溶液に、プロピオール酸メチル銀アセチ
リド３.０７g（１６.１mmol）を加え、１８時間加熱還
流する。室温に戻した反応液を、セライト濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製(シリカゲル６５g；酢酸エチル：n−ヘキ
サン＝１：４９〜１：３３）して目的とする化合物III-
１を油状物質として２.２４g（７０.８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.88(6H,t,J=7Hz) 1.23−1.52(4H,
m) 1.83−2.02(1H,m) 2.55(2H,d,J=7Hz) ppm．13 C-NMR:δ(CDCl3) 10.8,25.9,37.1,49.5,53.5,77.8,8
1.4,153.1,186.7 ppm.
ド：５の合成） 前記カルボン酸４のベンゼン４０ml溶液に、塩化チオニ
ル７.０ml（２.０eq.）を加え、６０℃で２時間撹拌す
る。反応液のベンゼンを、常圧で留去した後、減圧蒸留
して、目的とする酸クロリド５を７.５０g（７８.５
％）油状物質として得る。 沸点：６６−６７℃（２５mmHg）。工程−５ （６−エチル−４−オキソ−２−オクチン酸メ
チル：III-１の合成） 前記酸クロリド５（２.６５g、１７.８,mmol）のジクロ
ロエタン５０ml溶液に、プロピオール酸メチル銀アセチ
リド３.０７g（１６.１mmol）を加え、１８時間加熱還
流する。室温に戻した反応液を、セライト濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製(シリカゲル６５g；酢酸エチル：n−ヘキ
サン＝１：４９〜１：３３）して目的とする化合物III-
１を油状物質として２.２４g（７０.８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.88(6H,t,J=7Hz) 1.23−1.52(4H,
m) 1.83−2.02(1H,m) 2.55(2H,d,J=7Hz) ppm．13 C-NMR:δ(CDCl3) 10.8,25.9,37.1,49.5,53.5,77.8,8
1.4,153.1,186.7 ppm.
【００３０】参考例２ ４−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシメトキシ)
フェニル−４−オキソ−２−ブチン酸メチル：III-２の
合成 工程−１ （３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：７の合
成） ３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（６）１００g（０.４２７mol）のベンゼン４００ml
溶液に、エチレングリコール３５ml、p−トルエンスル
ホン酸１.０gを加え、ディーン・スターク管で脱水しな
がら、２日間加熱還流する。氷冷した反応液に、ピリジ
ン１mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して目的とする化合物７の粗生成物を、１１７g得
る。このものは、精製することなく次の反応に用いる。
フェニル−４−オキソ−２−ブチン酸メチル：III-２の
合成 工程−１ （３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：７の合
成） ３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（６）１００g（０.４２７mol）のベンゼン４００ml
溶液に、エチレングリコール３５ml、p−トルエンスル
ホン酸１.０gを加え、ディーン・スターク管で脱水しな
がら、２日間加熱還流する。氷冷した反応液に、ピリジ
ン１mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して目的とする化合物７の粗生成物を、１１７g得
る。このものは、精製することなく次の反応に用いる。
【００３１】工程−２（３,５−ジ−t−ブチル−４−
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドエチレンジオキシ
アセタール：８の合成） 前記アセタール７の粗生成物のＤＭＦ２００ml溶液を、
氷冷下、６０％水素化ナトリウム１８.８g（０.４７０m
ol １.１eq.）のＤＭＦ１００ml懸濁液に滴下する。滴
下終了後、３０分間さらに撹拌した後、クロロメチルメ
チルエーテル３８.９ml（０.５１３mol １.２eq.）を
加える。同温で、１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、減圧下ＤＭＦを留去する。残渣に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した残渣をｎ−ヘキサンより結晶化して、目的と
する化合物８を１０５g（７６.２％）得る。 融点:１０７−１０９℃。
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドエチレンジオキシ
アセタール：８の合成） 前記アセタール７の粗生成物のＤＭＦ２００ml溶液を、
氷冷下、６０％水素化ナトリウム１８.８g（０.４７０m
ol １.１eq.）のＤＭＦ１００ml懸濁液に滴下する。滴
下終了後、３０分間さらに撹拌した後、クロロメチルメ
チルエーテル３８.９ml（０.５１３mol １.２eq.）を
加える。同温で、１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、減圧下ＤＭＦを留去する。残渣に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した残渣をｎ−ヘキサンより結晶化して、目的と
する化合物８を１０５g（７６.２％）得る。 融点:１０７−１０９℃。
【００３２】工程−３（３,５−ジ−t−ブチル−４−
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド：９の合成） 前記アセタール８（１０.０g、３０.１mmol）のアセト
ン５０ml溶液に、氷冷下、１Ｎ塩酸５mlを加え、室温に
戻しながら５０分間撹拌する。反応液に、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、n−ヘキサンで２回抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメタノール−
水より結晶化して、目的とする化合物９を８.１２g（９
４.０％)得る。 融点：６３−６４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.48(18H,s) 3.66(3H,s) 4.94(2H,
s) 7.81(2H,s) 9.92(1H,s) ppm．
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド：９の合成） 前記アセタール８（１０.０g、３０.１mmol）のアセト
ン５０ml溶液に、氷冷下、１Ｎ塩酸５mlを加え、室温に
戻しながら５０分間撹拌する。反応液に、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、n−ヘキサンで２回抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメタノール−
水より結晶化して、目的とする化合物９を８.１２g（９
４.０％)得る。 融点：６３−６４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.48(18H,s) 3.66(3H,s) 4.94(2H,
s) 7.81(2H,s) 9.92(1H,s) ppm．
【００３３】工程−４（４−(３,５−ジ−t−ブチル−
４−メトキシメトキシ)フェニル−４−ヒドロキシ−２
−ブチン酸メチル：１０の合成） 窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプ
ロピルアミン３.０８ml,および１.５８Ｎ n−ブチルリ
チウム−n−ヘキサン溶液１４.２mlより調製）のＴＨＦ
６０ml溶液に、−７８℃に於て、プロピオール酸メチル
１.７８ml(２０.０mmol)を加える。同温で更に、３０分
間撹拌したのち、アルデヒド９（５.５６g、２０.０mmo
l)のＴＨＦ２０ml溶液を滴下する。滴下終了後、更に、
３０分間撹拌したのち、反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製(シリカゲル１００g；酢酸エチル:ｎ−ヘ
キサン＝１:１０−１:３)し、目的とする化合物１０を
油状物質として６.１６g(８５.１％)得る。このもの
は、これ以上精製することなく次の反応に用いる。
４−メトキシメトキシ)フェニル−４−ヒドロキシ−２
−ブチン酸メチル：１０の合成） 窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプ
ロピルアミン３.０８ml,および１.５８Ｎ n−ブチルリ
チウム−n−ヘキサン溶液１４.２mlより調製）のＴＨＦ
６０ml溶液に、−７８℃に於て、プロピオール酸メチル
１.７８ml(２０.０mmol)を加える。同温で更に、３０分
間撹拌したのち、アルデヒド９（５.５６g、２０.０mmo
l)のＴＨＦ２０ml溶液を滴下する。滴下終了後、更に、
３０分間撹拌したのち、反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製(シリカゲル１００g；酢酸エチル:ｎ−ヘ
キサン＝１:１０−１:３)し、目的とする化合物１０を
油状物質として６.１６g(８５.１％)得る。このもの
は、これ以上精製することなく次の反応に用いる。
【００３４】工程−５（４−(３,５−ジ−t−ブチル−
４−メトキシメトキシ)フェニル−４−オキソ−２−ブ
チン酸メチル：III-２の合成） 前記アルコール１０（６.６１g、１７.０mmol)のアセト
ン６０ml溶液に、氷冷下、８Ｎジョーンズ試薬６.４０m
lを滴下する。滴下終了後、１３分間撹拌したのち、イ
ソプロピルアルコール２.０mlを加え、室温に戻しなが
らさらに２０分間撹拌する。減圧濃縮した残渣に、水を
加え、エーテルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して、目的化合物III-２の粗生成物を５.９１g油状物
質として得る。このものは、精製することなく次の反応
に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.47(18H,s) 3.66(3H,s) 3.90(3H,
s) 4.94(2H,s) 8.05(2H,s) ppm.
４−メトキシメトキシ)フェニル−４−オキソ−２−ブ
チン酸メチル：III-２の合成） 前記アルコール１０（６.６１g、１７.０mmol)のアセト
ン６０ml溶液に、氷冷下、８Ｎジョーンズ試薬６.４０m
lを滴下する。滴下終了後、１３分間撹拌したのち、イ
ソプロピルアルコール２.０mlを加え、室温に戻しなが
らさらに２０分間撹拌する。減圧濃縮した残渣に、水を
加え、エーテルで２回抽出する。抽出液を、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して、目的化合物III-２の粗生成物を５.９１g油状物
質として得る。このものは、精製することなく次の反応
に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.47(18H,s) 3.66(3H,s) 3.90(3H,
s) 4.94(2H,s) 8.05(2H,s) ppm.
【００３５】参考例３ ２−(３,４−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル)−
３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド エチレンジ
オキシアセタール：II−１の合成 工程−１ （２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシベンズ
アルデヒドエチレンジオキシアセタール：XI-１の合
成） 参考例２の工程−１と同様に反応を行い、２−ブロモ−
３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド(１１)８.２
５g(３０.０mmol)より油状の目的物XI-１の粗生成物を
９.６０g得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.89(3H,s) 3.90(6H,s) 4.05−4.22
(4H,m) 6.05(1H,s) 7.01(1H,s) ppm.
３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド エチレンジ
オキシアセタール：II−１の合成 工程−１ （２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシベンズ
アルデヒドエチレンジオキシアセタール：XI-１の合
成） 参考例２の工程−１と同様に反応を行い、２−ブロモ−
３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド(１１)８.２
５g(３０.０mmol)より油状の目的物XI-１の粗生成物を
９.６０g得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.89(3H,s) 3.90(6H,s) 4.05−4.22
(4H,m) 6.05(1H,s) 7.01(1H,s) ppm.
【００３６】工程−２ 前記アセタールXI-１の粗生成物９.６０gのＴＨＦ１２
０ml溶液に、窒素気流下、１.５５Ｎ ｎ−ブチルリチ
ウム−ｎ−ヘキサン溶液２１.３ml(３３.０mmol)を、−
７８℃に於て滴下する。同温で更に３０分間撹拌したの
ち、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド４.９８g(３
０.０mmol)を加え、更に３０分間撹拌する。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽
出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物
II-１の粗生成物を油状物質として１２.８g得る。この
ものは、精製することなく次の反応に用いる。
０ml溶液に、窒素気流下、１.５５Ｎ ｎ−ブチルリチ
ウム−ｎ−ヘキサン溶液２１.３ml(３３.０mmol)を、−
７８℃に於て滴下する。同温で更に３０分間撹拌したの
ち、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド４.９８g(３
０.０mmol)を加え、更に３０分間撹拌する。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽
出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物
II-１の粗生成物を油状物質として１２.８g得る。この
ものは、精製することなく次の反応に用いる。
【００３７】参考例４ ２−[(３,５−ジ−t−ブチル−４−メトキシメトキシ)
−α−ヒドロキシベンジル]−３,４,５−トリメトキシ
ベンズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：II-
２の合成 工程−１ 参考例３の工程−２と同様の反応を行い、アセタールXI
-１(参考例３、工程−１)と３,５−ジ−t−ブチル−４
−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド９(参考例２、
工程−３)より油状の目的物(II-２)の粗生成物を得る。
このものは、精製することなく次の反応に用いる。
−α−ヒドロキシベンジル]−３,４,５−トリメトキシ
ベンズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：II-
２の合成 工程−１ 参考例３の工程−２と同様の反応を行い、アセタールXI
-１(参考例３、工程−１)と３,５−ジ−t−ブチル−４
−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド９(参考例２、
工程−３)より油状の目的物(II-２)の粗生成物を得る。
このものは、精製することなく次の反応に用いる。
【００３８】参考例５ ２−(３,４,５−トリメトキシ−α−ヒドロキシベンジ
ル)−３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド エチ
レンジオキシアセタール：II-３の合成 工程−１ 参考例３の工程−２と同様の反応を行い、アセタールXI
-１(参考例３、工程−１)と３,４,５−トリメトキシベ
ンズアルデヒドより油状の目的物(II-３)の粗生成物を
得る。このものは、精製することなく次の反応に用い
る。
ル)−３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド エチ
レンジオキシアセタール：II-３の合成 工程−１ 参考例３の工程−２と同様の反応を行い、アセタールXI
-１(参考例３、工程−１)と３,４,５−トリメトキシベ
ンズアルデヒドより油状の目的物(II-３)の粗生成物を
得る。このものは、精製することなく次の反応に用い
る。
【００３９】参考例６ ２−(３,４−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）−
４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒド エチレン
ジオキシアセタール：II-４の合成 工程−１ （２−ブロモ−４,５−メチレンジオキシベン
ズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：XI-２の
合成） 参考例２の工程−１と同様の反応を行い、２−ブロモ−
４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒドより目的物X
I-２の粗結晶を得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.98−４．２０（４Ｈ，ｍ） ５．
９８（２Ｈ，ｓ） ６．０１（１Ｈ，ｓ） ７．００
（１Ｈ，ｓ） ７．０７（１Ｈ，ｓ） ｐｐｍ．
４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒド エチレン
ジオキシアセタール：II-４の合成 工程−１ （２−ブロモ−４,５−メチレンジオキシベン
ズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：XI-２の
合成） 参考例２の工程−１と同様の反応を行い、２−ブロモ−
４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒドより目的物X
I-２の粗結晶を得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.98−４．２０（４Ｈ，ｍ） ５．
９８（２Ｈ，ｓ） ６．０１（１Ｈ，ｓ） ７．００
（１Ｈ，ｓ） ７．０７（１Ｈ，ｓ） ｐｐｍ．
【００４０】工程−２ 参考例３の工程−２と同様に反応を行い、前記アセター
ルＸＩ−２と３,４−ジメトキシベンズアルデヒドより
油状の目的物(II-４)を得る。1 H-NMR:δ(CD3OD) 3.77(3H,s) 3.80(3H,s) 3.90−4.17
(4H,m) 5.91(1H,d,J=1.2Hz) 5.93(1H,d,J=1.2Hz) 5.97
(1H,s) 6.13(1H,s) 6.85(1H,s) 6.87(1H,s) 6.88(1H,s)
6.98(1H,s) 7.02(1H,s) ppm.
ルＸＩ−２と３,４−ジメトキシベンズアルデヒドより
油状の目的物(II-４)を得る。1 H-NMR:δ(CD3OD) 3.77(3H,s) 3.80(3H,s) 3.90−4.17
(4H,m) 5.91(1H,d,J=1.2Hz) 5.93(1H,d,J=1.2Hz) 5.97
(1H,s) 6.13(1H,s) 6.85(1H,s) 6.87(1H,s) 6.88(1H,s)
6.98(1H,s) 7.02(1H,s) ppm.
【００４１】参考例７ ６−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メトキシカボ
ニル−７,８,９−トリメトキシ−４Ｈ−ナフト[１,２−
ｄ][１,３]ジオキシン−４−オン：IV-１の合成 工程−１ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−１−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−メトキシメトキシ
−６,７,８−トリメトキシナフタレン：１２−１） 特開平１−２５０３１６号に記載の方法により得られる
２，３−ビス(メトキシカルボニル)−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−ト
リメトキシナフタレン(XV-１)３２.３g(６６.５mmol)及
び、ジイソプロピルエチルアミン２３.２ml(１３３mmo
l、２.０eq.)の塩化メチレン２００ml溶液に、氷冷下、
クロロメチルメチルエーテル９.０９ml(１２０mmol
１.８eq.)を加え、室温に戻しながら１.５時間撹拌す
る。反応液に、氷、１Ｎ塩酸５０mlを加え、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を、水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物１２−
１の粗結晶を３５.８g得る。このものは、精製すること
なく次の反応に用いる。
ニル−７,８,９−トリメトキシ−４Ｈ−ナフト[１,２−
ｄ][１,３]ジオキシン−４−オン：IV-１の合成 工程−１ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−１−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−メトキシメトキシ
−６,７,８−トリメトキシナフタレン：１２−１） 特開平１−２５０３１６号に記載の方法により得られる
２，３−ビス(メトキシカルボニル)−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−ト
リメトキシナフタレン(XV-１)３２.３g(６６.５mmol)及
び、ジイソプロピルエチルアミン２３.２ml(１３３mmo
l、２.０eq.)の塩化メチレン２００ml溶液に、氷冷下、
クロロメチルメチルエーテル９.０９ml(１２０mmol
１.８eq.)を加え、室温に戻しながら１.５時間撹拌す
る。反応液に、氷、１Ｎ塩酸５０mlを加え、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を、水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物１２−
１の粗結晶を３５.８g得る。このものは、精製すること
なく次の反応に用いる。
【００４２】工程−２（１−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−２−メトキシカルボニル−４−メトキシメトキシ
−６,７,８−トリメトキシ−３−ナフトエ酸：１３−
１） 前記化合物１２−１の粗結晶３５.８g(６６.５mmol)の
ジオキサン３００ml、メタノール４０ml溶液に、水酸化
カリウム水溶液（水酸化カリウム２２.４g(３９９mmol
６.０eq.)と、水４０mlより調製）を加え、室温で３
日間撹拌する。反応液に、氷、濃塩酸５０mlを加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的
とするカルボン酸１３−１の粗結晶を３６.０g得る。こ
のものは、精製することなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.50(3H,s) 3.71(3H,s)
3.84(3H,s) 3.90(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.28
(2H,s) 6.53(1H,br.s) 6.84(3H,br.s) 7.53(1H,s) ppm.
ル)−２−メトキシカルボニル−４−メトキシメトキシ
−６,７,８−トリメトキシ−３−ナフトエ酸：１３−
１） 前記化合物１２−１の粗結晶３５.８g(６６.５mmol)の
ジオキサン３００ml、メタノール４０ml溶液に、水酸化
カリウム水溶液（水酸化カリウム２２.４g(３９９mmol
６.０eq.)と、水４０mlより調製）を加え、室温で３
日間撹拌する。反応液に、氷、濃塩酸５０mlを加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的
とするカルボン酸１３−１の粗結晶を３６.０g得る。こ
のものは、精製することなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.50(3H,s) 3.71(3H,s)
3.84(3H,s) 3.90(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.28
(2H,s) 6.53(1H,br.s) 6.84(3H,br.s) 7.53(1H,s) ppm.
【００４３】工程−３（１−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシ−３−ナフトエ酸：XVI-１） 前記化合物１３−１の粗生成物３６.０g(６６.５mmol)
と、ヨウ化ナトリウム１５.０g(９９.８mmol、１.５e
q.)のアセトニトリル２００ml溶液に、氷冷下、塩化ト
リメチルシラン１２.７ml(９９.８mmol、１.５eq.)を加
え、３５分間撹拌する。反応液に、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残渣を、ＴＨＦ−メタノールより結
晶化して、目的とする化合物XVI-１を２２.４g(７１.４
％、化合物XV-１より３工程通算)得る。 融点：１９４−１９６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.27(3H,s) 3.48(3H,s) 3.85(3H,s)
3.90,(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 6.34(1H,br.s)
6.85(3H,br.s) 7.67(1H,s) 12.24(1H,br.s) ppm.工程−４ （IＶ-１の合成） 窒素気流下、前記化合物XVI-１（２５.０g、５３.０mmo
l)のＤＭＦ１７５ml溶液に、フッ化セシウム２４.２g
(１５９mmol、３.０eq.)及び、ヨウ化メチレン２１.３g
(７９.５mmol、１.５eq.)を加え、１２０℃で４時間撹
拌する。反応液に、氷水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化
して、目的とする化合物(IＶ-１)を１９.９g(７７.６
％)得る。 融点：１７８−１７９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.60(3H,s) 3.85(3H,s)
3.91(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.87(2H,s) 6.85
(3H,br.s) 7.40(1H,s) ppm.
ル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシ−３−ナフトエ酸：XVI-１） 前記化合物１３−１の粗生成物３６.０g(６６.５mmol)
と、ヨウ化ナトリウム１５.０g(９９.８mmol、１.５e
q.)のアセトニトリル２００ml溶液に、氷冷下、塩化ト
リメチルシラン１２.７ml(９９.８mmol、１.５eq.)を加
え、３５分間撹拌する。反応液に、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残渣を、ＴＨＦ−メタノールより結
晶化して、目的とする化合物XVI-１を２２.４g(７１.４
％、化合物XV-１より３工程通算)得る。 融点：１９４−１９６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.27(3H,s) 3.48(3H,s) 3.85(3H,s)
3.90,(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 6.34(1H,br.s)
6.85(3H,br.s) 7.67(1H,s) 12.24(1H,br.s) ppm.工程−４ （IＶ-１の合成） 窒素気流下、前記化合物XVI-１（２５.０g、５３.０mmo
l)のＤＭＦ１７５ml溶液に、フッ化セシウム２４.２g
(１５９mmol、３.０eq.)及び、ヨウ化メチレン２１.３g
(７９.５mmol、１.５eq.)を加え、１２０℃で４時間撹
拌する。反応液に、氷水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化
して、目的とする化合物(IＶ-１)を１９.９g(７７.６
％)得る。 融点：１７８−１７９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.60(3H,s) 3.85(3H,s)
3.91(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.87(2H,s) 6.85
(3H,br.s) 7.40(1H,s) ppm.
【００４４】参考例８ ５−メトキシカルボニル−７,８,９−トリメトキシ−６
−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−４Ｈ−ナフト
[１,２−ｄ][１,３]ジオキシン−４−オン：IＶ-３の合
成 工程−１ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−４−ヒ
ドロキシ−６,７,８−トリメトキシ−１−(３,４,５−
トリメトキシフェニル)ナフタレン：XV−３） ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー ケミカ
ル コミュニケイションの第３５４頁(１９８０年)(Ｈ.
Ｐ.Ｐlaumann, Ｊ.Ｇ.Ｓmith, and Ｒ.Ｒodorigo, Ｊ.
Ｃhem. Ｓoc. Ｃhem. Ｃommun., ３５４，(１９８
０）.)の処方に従い、化合物ＩＩ-３(参考例５)の粗生
成物９６.０g(２００mmol)のベンゼン１ｌ溶液にアセチ
レンジカルボン酸ジメチル２７.０ml（２２０mmol）及
び、ｐ−トルエンスルホン酸９５mgを加え、１時間２０
分加熱還流する。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取
した後、更にメタノールから再結晶して目的とするナフ
タレンXV-３を５２.８g(５１.１％化合物１１より３工
程通算)得る。 融点：１６５−１６７℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.32(3H,s) 3.51(3H,s) 3.82(6H,s)
3.90(6H,s) 3.93(3H,s) 4.04(3H,s) 6.52(2H,s) 7.66
(1H,s) 12.42(1H,s) ppm.
−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−４Ｈ−ナフト
[１,２−ｄ][１,３]ジオキシン−４−オン：IＶ-３の合
成 工程−１ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−４−ヒ
ドロキシ−６,７,８−トリメトキシ−１−(３,４,５−
トリメトキシフェニル)ナフタレン：XV−３） ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー ケミカ
ル コミュニケイションの第３５４頁(１９８０年)(Ｈ.
Ｐ.Ｐlaumann, Ｊ.Ｇ.Ｓmith, and Ｒ.Ｒodorigo, Ｊ.
Ｃhem. Ｓoc. Ｃhem. Ｃommun., ３５４，(１９８
０）.)の処方に従い、化合物ＩＩ-３(参考例５)の粗生
成物９６.０g(２００mmol)のベンゼン１ｌ溶液にアセチ
レンジカルボン酸ジメチル２７.０ml（２２０mmol）及
び、ｐ−トルエンスルホン酸９５mgを加え、１時間２０
分加熱還流する。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取
した後、更にメタノールから再結晶して目的とするナフ
タレンXV-３を５２.８g(５１.１％化合物１１より３工
程通算)得る。 融点：１６５−１６７℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.32(3H,s) 3.51(3H,s) 3.82(6H,s)
3.90(6H,s) 3.93(3H,s) 4.04(3H,s) 6.52(2H,s) 7.66
(1H,s) 12.42(1H,s) ppm.
【００４５】工程−２（２,３−ビス(メトキシカルボニ
ル)−４−メトキシメトキシ−６,７,８−トリメトキシ
−１−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ナフタレン：
１２−３） 参考例２の工程−２と同様の反応を行い、前記ナフタレ
ンXV−３(２０.６g、４０.０mmol)より目的物１２−３
の粗生成物２５.６gを得る。このものは、精製すること
なく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.33(3H,s) 3.50(3H,s) 3.68(3H,s)
3.82(6H,s) 3.90(9H,s) 4.03(3H,s) 5.23(2H,s) 6.53
(2H,s) 7.56(1H,s) ppm.工程−３ （２−メトキシカルボニル−４−メトキシメト
キシ−６,７,８−トリメトキシ−１−(３,４,５−トリ
メトキシフェニル)−３−ナフトエ酸：１３−３） 参考例７の工程−２と同様の反応を行い、前記化合物１
２−３(工程−２)の粗生成物２５.７g(４０.０mmol)よ
り目的物１３−３の粗生成物２３.３gを得る。このもの
は、精製することなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.34(3H,s) 3.52(3H,s) 3.71(3H,s)
3.82(6H,s) 3.91(6H,s) 4.04(3H,s) 5.28(2H,s) 6.53
(2H,s) 7.51(1H,s) ppm.
ル)−４−メトキシメトキシ−６,７,８−トリメトキシ
−１−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ナフタレン：
１２−３） 参考例２の工程−２と同様の反応を行い、前記ナフタレ
ンXV−３(２０.６g、４０.０mmol)より目的物１２−３
の粗生成物２５.６gを得る。このものは、精製すること
なく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.33(3H,s) 3.50(3H,s) 3.68(3H,s)
3.82(6H,s) 3.90(9H,s) 4.03(3H,s) 5.23(2H,s) 6.53
(2H,s) 7.56(1H,s) ppm.工程−３ （２−メトキシカルボニル−４−メトキシメト
キシ−６,７,８−トリメトキシ−１−(３,４,５−トリ
メトキシフェニル)−３−ナフトエ酸：１３−３） 参考例７の工程−２と同様の反応を行い、前記化合物１
２−３(工程−２)の粗生成物２５.７g(４０.０mmol)よ
り目的物１３−３の粗生成物２３.３gを得る。このもの
は、精製することなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.34(3H,s) 3.52(3H,s) 3.71(3H,s)
3.82(6H,s) 3.91(6H,s) 4.04(3H,s) 5.28(2H,s) 6.53
(2H,s) 7.51(1H,s) ppm.
【００４６】工程−４（４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−６,７,８−トリメトキシ−１−(３,４,５
−トリメトキシフェニル)−３−ナフトエ酸：XVI-３) 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、前記化合物１
３−３(工程−３)の粗生成物２３.３g(４０.０mmol)よ
り結晶の目的物XVI-３を１９.４g(９６.４％、化合物XV
-３より３工程通算)得る。 融点：１６７−１７１℃(エーテル)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.33(3H,s) 3.51(3H,s) 3.82(6H,s)
3.91(6H,s) 4.04(3H,s) 6.53(2H,s) 7.66(1H,s) 12.35
(1H,s) ppm.工程−５ （IＶ-３の合成） 参考例７の工程−４と同様の反応を行い、化合物XVI-３
(工程−４)１９.４g(３８.６mmol)より結晶の化合物(I
Ｖ-３)を１３.９g(７０.１％)得る。 融点：２２５−２２８℃(アセトン)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.34(3H,s) 3.62(3H,s) 3.82(6H,s)
3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 4.04(3H,s) 5.87(2H,s) 6.53
(2H,s) 7.40(1H,s) ppm.
カルボニル−６,７,８−トリメトキシ−１−(３,４,５
−トリメトキシフェニル)−３−ナフトエ酸：XVI-３) 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、前記化合物１
３−３(工程−３)の粗生成物２３.３g(４０.０mmol)よ
り結晶の目的物XVI-３を１９.４g(９６.４％、化合物XV
-３より３工程通算)得る。 融点：１６７−１７１℃(エーテル)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.33(3H,s) 3.51(3H,s) 3.82(6H,s)
3.91(6H,s) 4.04(3H,s) 6.53(2H,s) 7.66(1H,s) 12.35
(1H,s) ppm.工程−５ （IＶ-３の合成） 参考例７の工程−４と同様の反応を行い、化合物XVI-３
(工程−４)１９.４g(３８.６mmol)より結晶の化合物(I
Ｖ-３)を１３.９g(７０.１％)得る。 融点：２２５−２２８℃(アセトン)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.34(3H,s) 3.62(3H,s) 3.82(6H,s)
3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 4.04(3H,s) 5.87(2H,s) 6.53
(2H,s) 7.40(1H,s) ppm.
【００４７】参考例９ ６−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メトキシカル
ボニル−８,９−メチレンジオキシ−４Ｈ−ナフト[１,
２−ｄ][１,３]ジオキシン−４−オン：IＶ-４の合成 工程−１ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−１−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−６,７
−メチレンジオキシナフタレン：XV-４の合成) 参考例８の工程−１と同様の反応を行い、化合物(II-
４)(参考例６)１６.７g(４６.３mmol)より結晶の目的物
XV-４を１４.１g(６９.２％)得る。 融点：１６８−１７０℃(メタノール)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.85(3H,s) 3.93(3H,s)
3.95(3H,s) 6.06(2H,s) 6.74−6.97(4H,m) 7.75(1H,s)
12.23(1H,s) ppm.工程−２ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−１−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−メトキシメトキシ
−６,７−メチレンジオキシナフタレン：１２−４の合
成） 参考例２の工程−２と同様に反応を行い、前記ナフタレ
ンXV-４(工程−１)４.４０g(１０.０mmol)より目的物１
２−４の粗結晶５.０２gを得る。このものは、精製する
ことなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.55(3H,s) 3.65(3H,s) 3.85(3H,s)
3.91(3H,s) 3.95(3H,s) 5.21(2H,s) 6.07(2H,s) 6.78
−6.98(4H,m) 7.61(1H,s) ppm.
ボニル−８,９−メチレンジオキシ−４Ｈ−ナフト[１,
２−ｄ][１,３]ジオキシン−４−オン：IＶ-４の合成 工程−１ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−１−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−６,７
−メチレンジオキシナフタレン：XV-４の合成) 参考例８の工程−１と同様の反応を行い、化合物(II-
４)(参考例６)１６.７g(４６.３mmol)より結晶の目的物
XV-４を１４.１g(６９.２％)得る。 融点：１６８−１７０℃(メタノール)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.85(3H,s) 3.93(3H,s)
3.95(3H,s) 6.06(2H,s) 6.74−6.97(4H,m) 7.75(1H,s)
12.23(1H,s) ppm.工程−２ （２,３−ビス(メトキシカルボニル)−１−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−メトキシメトキシ
−６,７−メチレンジオキシナフタレン：１２−４の合
成） 参考例２の工程−２と同様に反応を行い、前記ナフタレ
ンXV-４(工程−１)４.４０g(１０.０mmol)より目的物１
２−４の粗結晶５.０２gを得る。このものは、精製する
ことなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.55(3H,s) 3.65(3H,s) 3.85(3H,s)
3.91(3H,s) 3.95(3H,s) 5.21(2H,s) 6.07(2H,s) 6.78
−6.98(4H,m) 7.61(1H,s) ppm.
【００４８】工程−３（１−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−２−メトキシカルボニル−４−メトキシメトキシ
−６,７−メチレンジオキシ−３−ナフトエ酸：１３−
４） 参考例７の工程−２と同様の反応を行い、化合物１２−
４(工程−２)の粗生成物５.０２g（１０.０mmol)より目
的物１３−４の粗結晶４.６５gを得る。このものは、精
製することなく次の反応に用いる。工程−４ （１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒ
ドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチレン
ジオキシ−３−ナフトエ酸：XVI-４） 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、化合物１３−
４(工程−３)の粗生成物４.６５g(１０.０mmol)より結
晶の目的物XVI-４を３.４８g(８１.８％、化合物XV-４
より３工程通算)得る。 融点：１８７−１９２℃(エーテル)1 H-NMR:δ(CDCl3+CD3OD) 3.55(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95
(3H,s) 6.06(2H,s) 6.76(1H,s) 6.80−6.98(3H,m) 7.74
(1H,s) ppm.工程−５ （IＶ-４の合成） 参考例７の工程−４と同様の反応を行い、化合物XVI-４
(工程−４)４.５１g(１０.６mmol)より結晶の化合物(I
Ｖ-４)を３.３８g(７２.８％)得る。 融点：２７２−２７５℃(アセトン)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.67(3H,s) 3.86(3H,s) 3.95(3H,s)
5.86(2H,s) 6.11(2H,s) 6.82−7.00(4H,m) 7.52(1H,s)
ppm.
ル)−２−メトキシカルボニル−４−メトキシメトキシ
−６,７−メチレンジオキシ−３−ナフトエ酸：１３−
４） 参考例７の工程−２と同様の反応を行い、化合物１２−
４(工程−２)の粗生成物５.０２g（１０.０mmol)より目
的物１３−４の粗結晶４.６５gを得る。このものは、精
製することなく次の反応に用いる。工程−４ （１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒ
ドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチレン
ジオキシ−３−ナフトエ酸：XVI-４） 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、化合物１３−
４(工程−３)の粗生成物４.６５g(１０.０mmol)より結
晶の目的物XVI-４を３.４８g(８１.８％、化合物XV-４
より３工程通算)得る。 融点：１８７−１９２℃(エーテル)1 H-NMR:δ(CDCl3+CD3OD) 3.55(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95
(3H,s) 6.06(2H,s) 6.76(1H,s) 6.80−6.98(3H,m) 7.74
(1H,s) ppm.工程−５ （IＶ-４の合成） 参考例７の工程−４と同様の反応を行い、化合物XVI-４
(工程−４)４.５１g(１０.６mmol)より結晶の化合物(I
Ｖ-４)を３.３８g(７２.８％)得る。 融点：２７２−２７５℃(アセトン)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.67(3H,s) 3.86(3H,s) 3.95(3H,s)
5.86(2H,s) 6.11(2H,s) 6.82−7.00(4H,m) 7.52(1H,s)
ppm.
【００４９】参考例１０ （６−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メトキシカ
ルボニル−４Ｈ−[１]ベンゾチエノ[４,５−ｄ][１,３]
ジオキシン−４−オン：IＶ-５の合成） 工程−１ （５,６−ビス(メトキシカルボニル)−７−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(メトキシメトキ
シ)ベンゾ[ｂ]チオフェン：１２−５） 参考例２の工程−２と同様の反応を行い、特開平３−７
２４２２号に記載の方法により得られる５，６−ビス
（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−７−（３，
４−ジメトキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（XV-
５）４.７１g(１１.７mmol)より目的物１２−５の粗生
成物５.９０gを得る。このものは、精製することなく次
の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.61(3H,s) 3.65(3H,s) 3.87(3H,s)
3.92(3H,s) 3.95(3H,s) 5.26(2H,s) 6.91−7.06(3H,m)
7.56(1H,d,J=5.6Hz) 7.61(1H,d,J=5.6Hz) ppm.工程−２ （７−(３,４−ジメトキシフェニル)−６−メ
トキシカルボニル−４−(メトキシメトキシ)ベンゾ[ｂ]
チオフェン−５−カルボン酸：１３−５) 参考例７の工程−２と同様の反応を行い、化合物１２−
５(工程−１)の粗生成物５.９０g(１１.７mmol)より目
的物１３−５の粗生成物５.１６gを得る。このものは、
精製することなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.65(3H,s) 3.68(3H,s) 3.88(3H,s)
3.95(3H,s) 5.34(2H,s) 6.95−7.07(3H,m) 7.60(2H,s)
ppm.
ルボニル−４Ｈ−[１]ベンゾチエノ[４,５−ｄ][１,３]
ジオキシン−４−オン：IＶ-５の合成） 工程−１ （５,６−ビス(メトキシカルボニル)−７−
(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(メトキシメトキ
シ)ベンゾ[ｂ]チオフェン：１２−５） 参考例２の工程−２と同様の反応を行い、特開平３−７
２４２２号に記載の方法により得られる５，６−ビス
（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−７−（３，
４−ジメトキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（XV-
５）４.７１g(１１.７mmol)より目的物１２−５の粗生
成物５.９０gを得る。このものは、精製することなく次
の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.61(3H,s) 3.65(3H,s) 3.87(3H,s)
3.92(3H,s) 3.95(3H,s) 5.26(2H,s) 6.91−7.06(3H,m)
7.56(1H,d,J=5.6Hz) 7.61(1H,d,J=5.6Hz) ppm.工程−２ （７−(３,４−ジメトキシフェニル)−６−メ
トキシカルボニル−４−(メトキシメトキシ)ベンゾ[ｂ]
チオフェン−５−カルボン酸：１３−５) 参考例７の工程−２と同様の反応を行い、化合物１２−
５(工程−１)の粗生成物５.９０g(１１.７mmol)より目
的物１３−５の粗生成物５.１６gを得る。このものは、
精製することなく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.65(3H,s) 3.68(3H,s) 3.88(3H,s)
3.95(3H,s) 5.34(2H,s) 6.95−7.07(3H,m) 7.60(2H,s)
ppm.
【００５０】工程−３（７−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−４−ヒドロキシ−６−(メトキシカルボニル)ベン
ゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボン酸：XVI-５） 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、化合物１３−
５(工程−２)の粗生成物５.１６g(１１.７mmol)より結
晶の目的物XVI-５を２.７２g(５９.８％、化合物XV-５
より３工程通算)を得る。 融点：１８０−１８６℃(メタノール)1 H-NMR:δ(CDCl3+CD3OD) 3.63(3H,s) 3.87(3H,s) 3.95
(3H,s) 6.90−7.10(3H,m) 7.44(1H,d,J=5.6Hz) 7.68(1
H,d,J=5.6Hz) ppm.工程−４ （IＶ-５の合成） 参考例７の工程−４と同様の反応を行い、化合物XVI-５
(工程−３)２.７２g(７.０１mmol)より結晶の化合物(I
Ｖ-５)を２.３５g(８３.８％)得る。 融点：２１５−２１６℃(メタノール)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.74(3H,s) 3.88(3H,s) 3.95(3H,s)
5.85(2H,s) 6.93−7.10(3H,m) 7.59(2H,s) ppm.
ル)−４−ヒドロキシ−６−(メトキシカルボニル)ベン
ゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボン酸：XVI-５） 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、化合物１３−
５(工程−２)の粗生成物５.１６g(１１.７mmol)より結
晶の目的物XVI-５を２.７２g(５９.８％、化合物XV-５
より３工程通算)を得る。 融点：１８０−１８６℃(メタノール)1 H-NMR:δ(CDCl3+CD3OD) 3.63(3H,s) 3.87(3H,s) 3.95
(3H,s) 6.90−7.10(3H,m) 7.44(1H,d,J=5.6Hz) 7.68(1
H,d,J=5.6Hz) ppm.工程−４ （IＶ-５の合成） 参考例７の工程−４と同様の反応を行い、化合物XVI-５
(工程−３)２.７２g(７.０１mmol)より結晶の化合物(I
Ｖ-５)を２.３５g(８３.８％)得る。 融点：２１５−２１６℃(メタノール)1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.74(3H,s) 3.88(3H,s) 3.95(3H,s)
5.85(2H,s) 6.93−7.10(3H,m) 7.59(2H,s) ppm.
【００５１】実施例１ １−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−（３−エチル
−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレン：化
合物I-１の合成 （Ａ法）アセチレンIII−１(参考例１)２.２３g(１１.
４mmol)及び、化合物ＩＩ-１(参考例３)４.６３g(１１.
４mmol)のベンゼン１００ml溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸１３mgを加え、１時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮した残渣を、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製(シリカゲル５００g；酢酸エチル:塩化メチ
レン＝１:２０)し、更にジイソプロピルエーテルより結
晶化して目的とする化合物(Ｉ-１)を１.８４g(２９.８
％)得る。 （Ｂ法）アルゴン雰囲気下、化合物IＶ-１(参考例７)
４．８４g(１０.０mmol)の塩化メチレン１５０ml溶液
に、氷冷下、０.７０Ｍ (２−エチル)ブチルマグネシウ
ムブロミド−ＴＨＦ溶液４３.０ml(３０.１mmol ３.０
１eq.)を１０分間で滴下し、同温にて、３０分間撹拌す
る。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した残渣を、中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製(シリカゲル１５０g；酢酸エ
チル:ｎ−ヘキサン＝１:２)し、更に、酢酸エチル−ｎ-
ヘキサンより結晶化を行なって、目的とする化合物(Ｉ-
１)を３.４０g(５７.１％)得る。ここで得た化合物(Ｉ-
１)の物性は、Ａ法により得られたものと一致した。
−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレン：化
合物I-１の合成 （Ａ法）アセチレンIII−１(参考例１)２.２３g(１１.
４mmol)及び、化合物ＩＩ-１(参考例３)４.６３g(１１.
４mmol)のベンゼン１００ml溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸１３mgを加え、１時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮した残渣を、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製(シリカゲル５００g；酢酸エチル:塩化メチ
レン＝１:２０)し、更にジイソプロピルエーテルより結
晶化して目的とする化合物(Ｉ-１)を１.８４g(２９.８
％)得る。 （Ｂ法）アルゴン雰囲気下、化合物IＶ-１(参考例７)
４．８４g(１０.０mmol)の塩化メチレン１５０ml溶液
に、氷冷下、０.７０Ｍ (２−エチル)ブチルマグネシウ
ムブロミド−ＴＨＦ溶液４３.０ml(３０.１mmol ３.０
１eq.)を１０分間で滴下し、同温にて、３０分間撹拌す
る。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した残渣を、中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製(シリカゲル１５０g；酢酸エ
チル:ｎ−ヘキサン＝１:２)し、更に、酢酸エチル−ｎ-
ヘキサンより結晶化を行なって、目的とする化合物(Ｉ-
１)を３.４０g(５７.１％)得る。ここで得た化合物(Ｉ-
１)の物性は、Ａ法により得られたものと一致した。
【００５２】実施例２−１０ 実施例２： ３−アセチル−１−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−
６,７,８−トリメトキシナフタレン メチルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施例
１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得る。 実施例３： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−メチ
ル−１−オキソプロピル)−６,７,８−トリメトキシナ
フタレン イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は、
実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例４： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−
(２−エチル−１−オキソブチル)−４−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタ
レン １−エチルプロピルマグネシウムブロミドを使用する以
外は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物
を得る。
ェニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−
６,７,８−トリメトキシナフタレン メチルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施例
１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得る。 実施例３： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−メチ
ル−１−オキソプロピル)−６,７,８−トリメトキシナ
フタレン イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は、
実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例４： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−
(２−エチル−１−オキソブチル)−４−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタ
レン １−エチルプロピルマグネシウムブロミドを使用する以
外は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物
を得る。
【００５３】実施例５： ３−シクロヘキサノイル−１
−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン シクロヘキシルマグネシウムブロミドを使用する以外
は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を
得る。 実施例６： ３−ベンゾイル−１−(３,４−ジメトキシ
フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル
−６,７,８−トリメトキシナフタレン フェニルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施
例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７： ３−(２−シクロヘキシル−１−オキソエ
チル)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドを使用する
以外は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合
物を得る。 実施例８： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−フェ
ニル−１−オキソエチル)−６,７,８−トリメトキシナ
フタレン ベンジルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施
例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得る。
−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン シクロヘキシルマグネシウムブロミドを使用する以外
は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を
得る。 実施例６： ３−ベンゾイル−１−(３,４−ジメトキシ
フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル
−６,７,８−トリメトキシナフタレン フェニルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施
例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７： ３−(２−シクロヘキシル−１−オキソエ
チル)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドを使用する
以外は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合
物を得る。 実施例８： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−フェ
ニル−１−オキソエチル)−６,７,８−トリメトキシナ
フタレン ベンジルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施
例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を得る。
【００５４】実施例９： １−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３
−［２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソエチ
ル］−６,７,８−トリメトキシナフタレン ４−メトキシフェニルメチルマグネシウムブロミドを使
用する以外は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標
題化合物を得る。 実施例１０： ３−［(３,５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシ)ベンゾイル］−１−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシナフタレン ３，５−ジイソプロピル−４−(メトキシメトキシ)フェ
ニルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施例１
のＢ法と同様の反応を行った後、脱メトキシメチル化を
行って、標題化合物を得る。なお、上記実施例化合物の
構造を以下の表１に、物性値を表２及び表３に示す。
ニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３
−［２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソエチ
ル］−６,７,８−トリメトキシナフタレン ４−メトキシフェニルメチルマグネシウムブロミドを使
用する以外は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標
題化合物を得る。 実施例１０： ３−［(３,５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシ)ベンゾイル］−１−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシナフタレン ３，５−ジイソプロピル−４−(メトキシメトキシ)フェ
ニルマグネシウムブロミドを使用する以外は、実施例１
のＢ法と同様の反応を行った後、脱メトキシメチル化を
行って、標題化合物を得る。なお、上記実施例化合物の
構造を以下の表１に、物性値を表２及び表３に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【表３】
【００５７】実施例１１ ３−（３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シ−１−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ナフタレン
の合成 式(IV-３)で示される化合物(参考例８)を使用する以外
は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を
得る。
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シ−１−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ナフタレン
の合成 式(IV-３)で示される化合物(参考例８)を使用する以外
は、実施例１のＢ法と同様の反応を行い、標題化合物を
得る。
【００５８】実施例１２ １−(３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシ)フェニル
−３−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレンの合成 工程−１ （１−(３,５−ジ−t−ブチル−４−メトキシ
メトキシ)フェニル−３−(３−エチル−１−オキソペン
チル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシナフタレン：１４） 実施例１のＡ法と同様の反応を行い、アセチレンIII-１
(参考例１)４.１１g(２０.９mmol)及び、化合物II-２
(参考例４)１１.９g(２２.８mmol、１.１eq.)より目的
化合物１４と、その位置異性体１５の混合物を１１.０g
(８０.７％)得る。このものは、分離することなく次の
反応に用いる。工程−２ 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、化合物１４及
び１５の混合物(工程−１)１１.０g(１６.８mmol)より
結晶の目的化合物４.５０g(３５.３％)を得る。
−３−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレンの合成 工程−１ （１−(３,５−ジ−t−ブチル−４−メトキシ
メトキシ)フェニル−３−(３−エチル−１−オキソペン
チル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシナフタレン：１４） 実施例１のＡ法と同様の反応を行い、アセチレンIII-１
(参考例１)４.１１g(２０.９mmol)及び、化合物II-２
(参考例４)１１.９g(２２.８mmol、１.１eq.)より目的
化合物１４と、その位置異性体１５の混合物を１１.０g
(８０.７％)得る。このものは、分離することなく次の
反応に用いる。工程−２ 参考例７の工程−３と同様の反応を行い、化合物１４及
び１５の混合物(工程−１)１１.０g(１６.８mmol)より
結晶の目的化合物４.５０g(３５.３％)を得る。
【００５９】実施例１３ ３−(３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンゾイ
ル−１−(３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシ)フェ
ニル−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシナフタレンの合成 工程−１ （３−(３,５−ジ−t−ブチル−４−メトキシ
メトキシ)ベンゾイル−１−(３,５−ジ−t−ブチル−４
−メトキシメトキシ)フェニル−４−ヒドロキシ−２−
メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレ
ン：１６） 実施例１のＡ法と同様の反応を行い、アセチレンIII-２
(参考例２)５.９１g(１６.４mmol)及び、化合物II-２
(参考例４)９.８４g(１９.０mmol、１.１６eq.)より油
状の目的化合物１６を１.７１g(１２.８％)得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.40(18H,s) 1.41(18H,s) 2.69(3H,
s) 3.14(3H,s) 3.64(3H,s) 3.65(3H,s) 3.91(3H,s) 4.0
6(3H,s) 4.86(2H,s) 4.87(2H,s) 7.09(2H,s) 7.54(2H,
s) 7.72(1H,s) 12.10(1H,s) ppm.工程−２ 参考例７の工程−３と同様に反応を行い、化合物１６
(工程−１)１.７１g(２.０９mmol)より結晶の目的化合
物１.０２g(６６.８％)を得る。
ル−１−(３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシ)フェ
ニル−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,
７,８−トリメトキシナフタレンの合成 工程−１ （３−(３,５−ジ−t−ブチル−４−メトキシ
メトキシ)ベンゾイル−１−(３,５−ジ−t−ブチル−４
−メトキシメトキシ)フェニル−４−ヒドロキシ−２−
メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレ
ン：１６） 実施例１のＡ法と同様の反応を行い、アセチレンIII-２
(参考例２)５.９１g(１６.４mmol)及び、化合物II-２
(参考例４)９.８４g(１９.０mmol、１.１６eq.)より油
状の目的化合物１６を１.７１g(１２.８％)得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.40(18H,s) 1.41(18H,s) 2.69(3H,
s) 3.14(3H,s) 3.64(3H,s) 3.65(3H,s) 3.91(3H,s) 4.0
6(3H,s) 4.86(2H,s) 4.87(2H,s) 7.09(2H,s) 7.54(2H,
s) 7.72(1H,s) 12.10(1H,s) ppm.工程−２ 参考例７の工程−３と同様に反応を行い、化合物１６
(工程−１)１.７１g(２.０９mmol)より結晶の目的化合
物１.０２g(６６.８％)を得る。
【００６０】実施例１４ １−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(３−エチル−
１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−６,７−メチレンジオキシナフタレンの合
成 実施例１のＡ法と同様の反応を行い、アセチレンIII-１
(参考例１)２１６mg(１.１０mmol)及び、化合物II-４
(参考例６)３６０mg(１.００mmol)より結晶の目的化合
物を１１６mg(２３.５％)得る。また、化合物(IV-４)
(参考例９)を使用する以外は実施例１のＢ法と同様の反
応を行い、Ａ法で得たものと同一の目的化合物を得た。
１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−６,７−メチレンジオキシナフタレンの合
成 実施例１のＡ法と同様の反応を行い、アセチレンIII-１
(参考例１)２１６mg(１.１０mmol)及び、化合物II-４
(参考例６)３６０mg(１.００mmol)より結晶の目的化合
物を１１６mg(２３.５％)得る。また、化合物(IV-４)
(参考例９)を使用する以外は実施例１のＢ法と同様の反
応を行い、Ａ法で得たものと同一の目的化合物を得た。
【００６１】実施例１５ ７−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−(３−エチル−
１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−６−(メトキシ
カルボニル)ベンゾ［ｂ］チオフェン 化合物(IV-５)(参考例１０)を使用する以外は実施例１
のＢ法と同様の反応を行って目的化合物を得る。上記実
施例化合物の構造を以下の表４に、物性値を表５に示
す。
１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−６−(メトキシ
カルボニル)ベンゾ［ｂ］チオフェン 化合物(IV-５)(参考例１０)を使用する以外は実施例１
のＢ法と同様の反応を行って目的化合物を得る。上記実
施例化合物の構造を以下の表４に、物性値を表５に示
す。
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】実施例１６〜３０ 実施例１６： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(１−オ
キソプロピル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例１
のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物(IV-１)より
標題化合物を得る。 実施例１７： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−メ
チルベンゾイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ２−メチルフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例１８： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(３−メ
チルベンゾイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ３−メチルフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例１９： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(４−メ
チルベンゾイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(１−オ
キソプロピル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例１
のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物(IV-１)より
標題化合物を得る。 実施例１７： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−メ
チルベンゾイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ２−メチルフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例１８： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(３−メ
チルベンゾイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ３−メチルフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例１９： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(４−メ
チルベンゾイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。
【００６５】実施例２０： １−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−４−ヒドロキシ−３−(２−メトキシベンゾイ
ル)−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２１： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−３−(３−メトキシベンゾイル)−２−メ
トキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレン ３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２２： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシベンゾイル)−２−メ
トキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレン ４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より標題化合物を得る。
ェニル)−４−ヒドロキシ−３−(２−メトキシベンゾイ
ル)−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２１： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−３−(３−メトキシベンゾイル)−２−メ
トキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレン ３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２２： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシベンゾイル)−２−メ
トキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフタレン ４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より標題化合物を得る。
【００６６】実施例２３： ３−(４−クロロベンゾイ
ル)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシ
ナフタレン ４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２４： ３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−
１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン ３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドを使
用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行
い、化合物(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２５： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−ナ
フトイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ２−ナフチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物(IV-
１)より標題化合物を得る。
ル)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシ
ナフタレン ４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物
(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２４： ３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−
１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン ３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドを使
用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行
い、化合物(IV-１)より標題化合物を得る。 実施例２５： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(２−ナ
フトイル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン ２−ナフチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合物(IV-
１)より標題化合物を得る。
【００６７】実施例２６： １−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−３−(４−フルオロベンゾイル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例２７： ３−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−
１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン ２,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを使
用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行
い、化合物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例２８： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−［４−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル］−６,７,８−トリメ
トキシナフタレン ４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロ
ミドを使用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反
応を行い、化合物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例２９： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−［４−
(１−プロピル)ベンゾイル］−６,７,８−トリメトキシ
ナフタレン ４−(ｎ−プロピル)フェニルマグネシウムブロミドを使
用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行
い、化合物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例３０： ３−［４−(ｔ−ブチル)ベンゾイル］−
１−（３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン ４−(ｔ−ブチル)フェニルマグネシウムブロミドを使用
する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、
化合物(IV-１)より表題化合物を得る。なお、上記実施
例化合物の構造を以下の表６に、その物性値を表７、表
８及び表９に示す。
ェニル)−３−(４−フルオロベンゾイル)−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用する
以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、化合
物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例２７： ３−(２,４−ジフルオロベンゾイル)−
１−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン ２,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを使
用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行
い、化合物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例２８： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−［４−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル］−６,７,８−トリメ
トキシナフタレン ４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロ
ミドを使用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反
応を行い、化合物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例２９： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−［４−
(１−プロピル)ベンゾイル］−６,７,８−トリメトキシ
ナフタレン ４−(ｎ−プロピル)フェニルマグネシウムブロミドを使
用する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行
い、化合物(IV-１)より表題化合物を得る。 実施例３０： ３−［４−(ｔ−ブチル)ベンゾイル］−
１−（３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナフ
タレン ４−(ｔ−ブチル)フェニルマグネシウムブロミドを使用
する以外は実施例１のＢ法の処方に従って反応を行い、
化合物(IV-１)より表題化合物を得る。なお、上記実施
例化合物の構造を以下の表６に、その物性値を表７、表
８及び表９に示す。
【００６８】
【表６】
【００６９】
【表７】
【００７０】
【表８】
【００７１】
【表９】
【００７２】実施例３１： １−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−
３−（ペンタフルオロ−１−オキソプロピル）−６,７,
８−トリメトキシナフタレン 窒素気流下、化合物ＩＶ−１(参考例７)２６０mg(０.５
４mmol)とペンタフルオロヨウ化エチル９００mg(３.７m
mol)との乾燥塩化メチレン１５ml溶液に、−７８℃に於
て１.５Ｍ ＭeＬi・ＬiＢr−エーテル溶液１.３ml(２.
０mmol)を滴下する。滴下終了後、同温度にて更に１５
分間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去した残渣をメタノールで洗浄し目的物の粗結晶２４０
mgを得る。さらに塩化メチレン−メタノールから再結晶
して目的物を１７０mg(５６％)得る。なお、合成した化
合物の構造を上記の表６に、物性を上記の表９に示す。
ェニル)−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−
３−（ペンタフルオロ−１−オキソプロピル）−６,７,
８−トリメトキシナフタレン 窒素気流下、化合物ＩＶ−１(参考例７)２６０mg(０.５
４mmol)とペンタフルオロヨウ化エチル９００mg(３.７m
mol)との乾燥塩化メチレン１５ml溶液に、−７８℃に於
て１.５Ｍ ＭeＬi・ＬiＢr−エーテル溶液１.３ml(２.
０mmol)を滴下する。滴下終了後、同温度にて更に１５
分間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去した残渣をメタノールで洗浄し目的物の粗結晶２４０
mgを得る。さらに塩化メチレン−メタノールから再結晶
して目的物を１７０mg(５６％)得る。なお、合成した化
合物の構造を上記の表６に、物性を上記の表９に示す。
【００７３】参考例１１〜１５ 下記式で示される化合物(XV)：
【化２５】 を使用し、参考例７の記載に従って、下記式で示される
化合物(IV)をそれぞれ合成した。
化合物(IV)をそれぞれ合成した。
【化２６】 これら本発明化合物の原料物質の物性値を以下に示す。
【００７４】・ＸＶ−６：融点：１７２−１７３℃（塩
化メチレン−メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.85(3H,s) 3.92(3H,s)
3.94(3H,s) 4.32(4H,s) 6.80−6.95(4H,m) 7.89(1H,s)
12.31(1H,s) ppm． ・ＸＶ−７：融点：１２０−１２１℃（塩化メチレン−
メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.25(3H,d,J=2.4Hz) 1.28(3H,d,J=
2.4Hz) 1.42(6H,d,J=9Hz) 3.57(3H,s) 3.84(3H,s) 3.93
(3H,s) 3.96(3H,s) 4.29−4.41(1H,m) 4.65−4.77(1H,
m) 6.79(1H,s) 6.83−6.95(3H,m) 7.80(1H,s) 12.29(1
H,s) ppm． ・ＸＶ−８：融点：１４５−１４６℃（塩化メチレン−
メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.26(3H,s) 3.47(3H,s) 3.67(3H,s)
3.85(3H,s) 3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.02(3H,s) 6.43
−6.48(2H,m) 7.01−7.06(1H,m) 7.65(1H,s) 12.40(1H,
s)ppm． ・ＸＶ−９：融点：１７６−１７７℃（塩化メチレン−
メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.53(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H,s)
3.91(3H,s) 6.04(2H,d,J=1.6Hz) 6.51(2H,m) 6.64(1H,
s) 7.04(1H,d,J=9Hz) 7.74(1H,s) 12.20(1H,s)ppm． ・ＸＶ−１０：融点：２３４−２３６℃（塩化メチレン
−メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.60(3H,s) 3.92(6H,s)
6.03(2H,s) 6.66(1H,s) 6.73−6.77(1H,m) 6.97−7.13
(2H,m) 7.74(1H,s) 12.22(1H,s) ppm．
化メチレン−メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.85(3H,s) 3.92(3H,s)
3.94(3H,s) 4.32(4H,s) 6.80−6.95(4H,m) 7.89(1H,s)
12.31(1H,s) ppm． ・ＸＶ−７：融点：１２０−１２１℃（塩化メチレン−
メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.25(3H,d,J=2.4Hz) 1.28(3H,d,J=
2.4Hz) 1.42(6H,d,J=9Hz) 3.57(3H,s) 3.84(3H,s) 3.93
(3H,s) 3.96(3H,s) 4.29−4.41(1H,m) 4.65−4.77(1H,
m) 6.79(1H,s) 6.83−6.95(3H,m) 7.80(1H,s) 12.29(1
H,s) ppm． ・ＸＶ−８：融点：１４５−１４６℃（塩化メチレン−
メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.26(3H,s) 3.47(3H,s) 3.67(3H,s)
3.85(3H,s) 3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.02(3H,s) 6.43
−6.48(2H,m) 7.01−7.06(1H,m) 7.65(1H,s) 12.40(1H,
s)ppm． ・ＸＶ−９：融点：１７６−１７７℃（塩化メチレン−
メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.53(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H,s)
3.91(3H,s) 6.04(2H,d,J=1.6Hz) 6.51(2H,m) 6.64(1H,
s) 7.04(1H,d,J=9Hz) 7.74(1H,s) 12.20(1H,s)ppm． ・ＸＶ−１０：融点：２３４−２３６℃（塩化メチレン
−メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.60(3H,s) 3.92(6H,s)
6.03(2H,s) 6.66(1H,s) 6.73−6.77(1H,m) 6.97−7.13
(2H,m) 7.74(1H,s) 12.22(1H,s) ppm．
【００７５】参考例１１(ＩＶ−６)：融点：２８８−２
８９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.67(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95(3H,s)
4.35(4H,s) 5.86(2H,s) 6.84−6.95(3H,m) 7.05(1H,s)
7.67(1H,s) ppm． 参考例１２(ＩＶ−７)：融点：２０１−２０３℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.28(3H,d,J=1.8Hz) 1.28(3H,d,J=
1.8Hz) 1.44(6H,d,J=6.2Hz) 3.68(3H,s) 3.85(3H,s) 3.
96(3H,s) 4.32−4.44(1H,m) 4.64−4.76(1H,m)5.86(2H,
s) 6.87−6.94(4H,m) 7.54(1H,s) ppm. 参考例１３(ＩＶ−８)：融点：１７８−１８０℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.67(3H,s)
3.86(3H,s) 3.90(3H,s) 4.02(3H,s) 5.82−5.91(2H,m)
6.45−6.50(2H,m) 7.04−7.09(1H,m) 7.39(1H,s) pp
m． 参考例１４(ＩＶ−９)：融点：２２５−２２７℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.64(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H,s)
5.82−5.89(2H,m) 6.07−6.09(2H,m) 6.54−6.58(2H,
m)6.76(1H,s) 7.04−7.08(1H,m) 7.49(1H,s) ppm. 参考例１５(ＩＶ−１０)：融点：２２９−２３０℃1 H-NMR:δ(CDCl3)3.62(3H,s) 3.66(3H,s) 3.93(3H,s)
5.83−5.91(2H,m) 6.07(2H,s) 6.74−6.78(2H,m) 6.99
−7.15(2H,m) 7.50(1H,s) ppm．
８９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.67(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95(3H,s)
4.35(4H,s) 5.86(2H,s) 6.84−6.95(3H,m) 7.05(1H,s)
7.67(1H,s) ppm． 参考例１２(ＩＶ−７)：融点：２０１−２０３℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.28(3H,d,J=1.8Hz) 1.28(3H,d,J=
1.8Hz) 1.44(6H,d,J=6.2Hz) 3.68(3H,s) 3.85(3H,s) 3.
96(3H,s) 4.32−4.44(1H,m) 4.64−4.76(1H,m)5.86(2H,
s) 6.87−6.94(4H,m) 7.54(1H,s) ppm. 参考例１３(ＩＶ−８)：融点：１７８−１８０℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.67(3H,s)
3.86(3H,s) 3.90(3H,s) 4.02(3H,s) 5.82−5.91(2H,m)
6.45−6.50(2H,m) 7.04−7.09(1H,m) 7.39(1H,s) pp
m． 参考例１４(ＩＶ−９)：融点：２２５−２２７℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.64(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H,s)
5.82−5.89(2H,m) 6.07−6.09(2H,m) 6.54−6.58(2H,
m)6.76(1H,s) 7.04−7.08(1H,m) 7.49(1H,s) ppm. 参考例１５(ＩＶ−１０)：融点：２２９−２３０℃1 H-NMR:δ(CDCl3)3.62(3H,s) 3.66(3H,s) 3.93(3H,s)
5.83−5.91(2H,m) 6.07(2H,s) 6.74−6.78(2H,m) 6.99
−7.15(2H,m) 7.50(1H,s) ppm．
【００７６】実施例３２〜３４ 実施例１のＢ法の方法に従い、化合物(ＩＶ−４)(参考
例９)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合成
する。 実施例３２： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例３３： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−３
−(２−エチル−１−オキソブチル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７−(メチレンジオキシ)
ナフタレン 実施例３４： ３−(４−クロロベンゾイル)−１−(３,
４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２−メト
キシカルボニル−６,７−(メチレンジオキシ)ナフタレ
ン 上記化合物の構造を以下の表１０にまとめ、またその物
性値を以下の表１３に示す。
例９)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合成
する。 実施例３２： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例３３： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−３
−(２−エチル−１−オキソブチル)−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６,７−(メチレンジオキシ)
ナフタレン 実施例３４： ３−(４−クロロベンゾイル)−１−(３,
４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２−メト
キシカルボニル−６,７−(メチレンジオキシ)ナフタレ
ン 上記化合物の構造を以下の表１０にまとめ、またその物
性値を以下の表１３に示す。
【００７７】実施例３５〜３７ 実施例１のＢ法の方法に従い、化合物(ＩＶ−６)(参考
例１１)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例３５： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−エチレンジオキシ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例３６： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−エチレンジオキシ−３−(３−エチル−１−オキソ
ペンチル)−４−ヒドロキシ−２−(メトキシカルボニ
ル)ナフタレン 実施例３７： ３−(４−クロロベンゾイル)−１−(３,
４−ジメトキシフェニル)−６,７−エチレンジオキシ−
４−ヒドロキシ−２−(メトキシカルボニル)ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１０にまとめ、またその物
性値を以下の表１３に示す。
例１１)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例３５： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−エチレンジオキシ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例３６： １−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−エチレンジオキシ−３−(３−エチル−１−オキソ
ペンチル)−４−ヒドロキシ−２−(メトキシカルボニ
ル)ナフタレン 実施例３７： ３−(４−クロロベンゾイル)−１−(３,
４−ジメトキシフェニル)−６,７−エチレンジオキシ−
４−ヒドロキシ−２−(メトキシカルボニル)ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１０にまとめ、またその物
性値を以下の表１３に示す。
【００７８】実施例３８〜４０ 実施例１のＢ法の方法に従い、化合物(ＩＶ−７)(参考
例１２)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例３８： ６,７−ビス(２−プロピルオキシ)−１
−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−３−(１−オキソプロピル)ナフ
タレン 実施例３９： ６,７−ビス(２−プロピルオキシ)−１
−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(３−エチル−１
−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−２−(メトキシカ
ルボニル)ナフタレン 実施例４０： ６,７−ビス(２−プロピルオキシ)−１
−(３，４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−３−［４−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル］ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１０にまとめ、またその物
性値を以下の表１４に示す。
例１２)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例３８： ６,７−ビス(２−プロピルオキシ)−１
−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−３−(１−オキソプロピル)ナフ
タレン 実施例３９： ６,７−ビス(２−プロピルオキシ)−１
−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(３−エチル−１
−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ−２−(メトキシカ
ルボニル)ナフタレン 実施例４０： ６,７−ビス(２−プロピルオキシ)−１
−(３，４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−３−［４−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル］ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１０にまとめ、またその物
性値を以下の表１４に示す。
【００７９】実施例４１〜４３ 実施例１のＢ法の方法に従い、化合物(ＩＶ−８)(参考
例１３)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例４１： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(１−オ
キソプロピル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン 実施例４２： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−３
−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナ
フタレン 実施例４３： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−［４−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル］−６,７,８−トリメ
トキシナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１１にまとめ、またその物
性値を以下の表１５に示す。
例１３)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例４１： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−(１−オ
キソプロピル)−６,７,８−トリメトキシナフタレン 実施例４２： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−３
−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６,７,８−トリメトキシナ
フタレン 実施例４３： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−３−［４−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル］−６,７,８−トリメ
トキシナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１１にまとめ、またその物
性値を以下の表１５に示す。
【００８０】実施例４４〜４６ 実施例１のＢ法の方法に従い、化合物(ＩＶ−９)(参考
例１４)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例４４： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例４５： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−３
−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６,７−(メチレンジオキ
シ)ナフタレン 実施例４６： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−［４−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル］ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１２にまとめ、またその物
性値を以下の表１６に示す。
例１４)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を合
成する。 実施例４４： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例４５： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−３
−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６,７−(メチレンジオキ
シ)ナフタレン 実施例４６： １−(２,４−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−［４−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル］ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１２にまとめ、またその物
性値を以下の表１６に示す。
【００８１】実施例４７〜４９ 実施例１のＢ法の方法に従い、化合物(ＩＶ−１０)(参
考例１５)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を
合成する。 実施例４７： １−(２,３−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例４８： １−(２,３−ジメトキシフェニル)−３
−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６,７−(メチレンジオキ
シ)ナフタレン 実施例４９： １−(２,３−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−［４−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル］ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１２にまとめ、またその物
性値を以下の表１７に示す。
考例１５)を用いて反応を行い、以下の実施例化合物を
合成する。 実施例４７： １−(２,３−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−(１−オキソプロピル)ナフタレン 実施例４８： １−(２,３−ジメトキシフェニル)−３
−(３−エチル−１−オキソペンチル)−４−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６,７−(メチレンジオキ
シ)ナフタレン 実施例４９： １−(２,３−ジメトキシフェニル)−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６,７−メチ
レンジオキシ−３−［４−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル］ナフタレン 上記化合物の構造を以下の表１２にまとめ、またその物
性値を以下の表１７に示す。
【００８２】次に、Ｃ法にて本発明化合物を製造するた
めの方法を説明する。まず、以下に示す原料化合物を製
造した。
めの方法を説明する。まず、以下に示す原料化合物を製
造した。
【化２７】
【００８３】参考例１６ ３−（３,４−ジメトキシフェニル）−４,５,６−トリ
メトキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン：VI-１の
合成
メトキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン：VI-１の
合成
【化２８】 工程−１（４,４−ジメチル−２−（３,４,５−トリメ
トキシフェニル）−２−オキサゾリン：１８） ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール１２.５g
（１４０mmol）の乾燥塩化メチレン５０ml溶液に、氷冷
下、３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリド（１
７）１６.２g（７０mmol）の乾燥塩化メチレン４０ml溶
液を３０分間で滴下する。滴下終了後、更に４５分間撹
拌した後、反応液をグラスフィルターで濾過する。濾過
物を、塩化メチレンで洗浄し、濾過液と洗浄液を合わせ
減圧濃縮する。残渣を乾燥トルエン３０mlに溶解し、氷
冷下、塩化チオニル６.６４ml（９１.０mmol）を滴下す
る。室温に戻しながら更に４５分間撹拌した後、氷（２
０g）及び水酸化ナトリウム水溶液（ＮaＯＨ１８g/水６
０ml）を加えトルエンで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をｎ−ヘキサン７０mlより結晶化
して目的とする化合物１８を１６.８g（９０.６％）得
る。 融点：８７−８９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.39(6H,s) 3.88(3H,s) 3.91(6H,s)
4.10(2H,s) 7.20(2H,s) ppm.工程−２ （ＶＩ−１の合成） 窒素気流下、−３０℃の冷媒で冷却した化合物１８
(１６.８g、６３.４mmol）の乾燥ＴＨＦ１００ml溶液
に、１.６８Ｎ ｎ−ＢuＬi−ｎ−ヘキサン溶液４０.０
ml（９７.２mmol）を１５分間かけて滴下する。滴下終
了後同温にて更に４５分間撹拌した後、−７８℃に冷却
し、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド１１.６g（６
９.７mmol）の乾燥ＴＨＦ３０ml溶液を滴下する。室温
に戻しながら１ 時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（２０ml）と水（２０ml）を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を
１０％硫酸７０mlに溶解し３０分間加熱還流する。反応
液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣をメタ
ノール８０mlより結晶化して目的とする化合物（ＶＩ−
１）を２０.６g（９０.４％）得る。 融点：１４１−１４２℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.52(3H,s) 3.83(3H,s) 3.89(3H,s)
3.92(3H,s) 3.95(3H,s) 6.32(1H,s) 6.72(1H,s) 6.86
(2H,s) 7.21(1H,s) ppm．
トキシフェニル）−２−オキサゾリン：１８） ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール１２.５g
（１４０mmol）の乾燥塩化メチレン５０ml溶液に、氷冷
下、３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリド（１
７）１６.２g（７０mmol）の乾燥塩化メチレン４０ml溶
液を３０分間で滴下する。滴下終了後、更に４５分間撹
拌した後、反応液をグラスフィルターで濾過する。濾過
物を、塩化メチレンで洗浄し、濾過液と洗浄液を合わせ
減圧濃縮する。残渣を乾燥トルエン３０mlに溶解し、氷
冷下、塩化チオニル６.６４ml（９１.０mmol）を滴下す
る。室温に戻しながら更に４５分間撹拌した後、氷（２
０g）及び水酸化ナトリウム水溶液（ＮaＯＨ１８g/水６
０ml）を加えトルエンで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をｎ−ヘキサン７０mlより結晶化
して目的とする化合物１８を１６.８g（９０.６％）得
る。 融点：８７−８９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.39(6H,s) 3.88(3H,s) 3.91(6H,s)
4.10(2H,s) 7.20(2H,s) ppm.工程−２ （ＶＩ−１の合成） 窒素気流下、−３０℃の冷媒で冷却した化合物１８
(１６.８g、６３.４mmol）の乾燥ＴＨＦ１００ml溶液
に、１.６８Ｎ ｎ−ＢuＬi−ｎ−ヘキサン溶液４０.０
ml（９７.２mmol）を１５分間かけて滴下する。滴下終
了後同温にて更に４５分間撹拌した後、−７８℃に冷却
し、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド１１.６g（６
９.７mmol）の乾燥ＴＨＦ３０ml溶液を滴下する。室温
に戻しながら１ 時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（２０ml）と水（２０ml）を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を
１０％硫酸７０mlに溶解し３０分間加熱還流する。反応
液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣をメタ
ノール８０mlより結晶化して目的とする化合物（ＶＩ−
１）を２０.６g（９０.４％）得る。 融点：１４１−１４２℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.52(3H,s) 3.83(3H,s) 3.89(3H,s)
3.92(3H,s) 3.95(3H,s) 6.32(1H,s) 6.72(1H,s) 6.86
(2H,s) 7.21(1H,s) ppm．
【００８４】参考例１７−２０ 参考例１６と同様に反応を行なって、化合物ＶＩ−５,
６,７,８を得る。以下にそれぞれの収率と物性値を示
す。 参考例１７（ＶＩ−５）；収率：８０％（２工程通算） 融点：１０７−１０８℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.60(3H,s) 3.92(3H,s) 3.95(3H,s)
6.29(1H,s) 7.02−7.18(3H,m) 7.20(1H,s) ppm． 参考例１８（ＶＩ−６）；収率：７９％（２工程通算） 融点：１２５−１２７℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.62(3H,s) 3.91(3H,s) 3.95(3H,s)
6.28(1H,s) 7.15(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz) 7.20(1H,s)
7.39(1H,d,J=2.2Hz) 7.45(1H,d,J=8.4Hz) ppm. 参考例１９（ＶＩ−７）；収率：８８％（２工程通算） 融点：１１９−１２１℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(3H,s)
4.24(4H,s) 6.25(1H,s) 6.72−6.88(3H,m) 7.19(1H,s)
ppm． 参考例２０（ＶＩ−８）；収率：８２％（２工程通算） 融点：１２１−１２２.５℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92(3H,s)
3.95(3H,s) 6.28(1H,s) 6.89−7.09(3H,m) 7.20(1H,s)
ppm．
６,７,８を得る。以下にそれぞれの収率と物性値を示
す。 参考例１７（ＶＩ−５）；収率：８０％（２工程通算） 融点：１０７−１０８℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.60(3H,s) 3.92(3H,s) 3.95(3H,s)
6.29(1H,s) 7.02−7.18(3H,m) 7.20(1H,s) ppm． 参考例１８（ＶＩ−６）；収率：７９％（２工程通算） 融点：１２５−１２７℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.62(3H,s) 3.91(3H,s) 3.95(3H,s)
6.28(1H,s) 7.15(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz) 7.20(1H,s)
7.39(1H,d,J=2.2Hz) 7.45(1H,d,J=8.4Hz) ppm. 参考例１９（ＶＩ−７）；収率：８８％（２工程通算） 融点：１１９−１２１℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(3H,s)
4.24(4H,s) 6.25(1H,s) 6.72−6.88(3H,m) 7.19(1H,s)
ppm． 参考例２０（ＶＩ−８）；収率：８２％（２工程通算） 融点：１２１−１２２.５℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.56(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92(3H,s)
3.95(3H,s) 6.28(1H,s) 6.89−7.09(3H,m) 7.20(1H,s)
ppm．
【００８５】参考例２１ ４,６−ジヒドロ−６−（３,４−ジメトキシフェニル）
−３−メチル−４−オキソチエノ［２,３−ｃ］フラ
ン：VI-２の合成 工程−１ （４−メチルチオフェン−３−カルボン酸：１
９ ３−シアノ−４−メチルチオフェン [J.W.Terpstra and
A.M.von Leusen,J.Org,Chem.,51,230(1986)] ８．３０
ｇ（６７．４mmol）と濃塩酸８３mlの混合物を、４０時
間加熱還流する。冷却後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した残渣を石油エー
テルで洗浄し、６．４０ｇの目的とする化合物１９を得
る。更に、洗浄液の溶媒を留去し水５ml、酢酸５ml、濃
硫酸５mlを加え、１３５℃で３．５時間撹拌する。冷却
後、エーテルで抽出する。このエーテル層を１０％水酸
化ナトリウム水溶液で抽出し、この水層を希塩酸で酸性
にした後、再度エーテルで抽出する。抽出液を、水、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去した残渣を石油エーテルで洗浄
し、１．５７ｇの目的とする化合物１９を得る。（合計
収率８３％） 融点：１３７−１３８℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.49(3H,d,J=0.8Hz) 6.94−6.98(1
H,m) 8.24(1H,d,J=3.6Hz) ppm．工程−２ (ＶＩ−２）
−３−メチル−４−オキソチエノ［２,３−ｃ］フラ
ン：VI-２の合成 工程−１ （４−メチルチオフェン−３−カルボン酸：１
９ ３−シアノ−４−メチルチオフェン [J.W.Terpstra and
A.M.von Leusen,J.Org,Chem.,51,230(1986)] ８．３０
ｇ（６７．４mmol）と濃塩酸８３mlの混合物を、４０時
間加熱還流する。冷却後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した残渣を石油エー
テルで洗浄し、６．４０ｇの目的とする化合物１９を得
る。更に、洗浄液の溶媒を留去し水５ml、酢酸５ml、濃
硫酸５mlを加え、１３５℃で３．５時間撹拌する。冷却
後、エーテルで抽出する。このエーテル層を１０％水酸
化ナトリウム水溶液で抽出し、この水層を希塩酸で酸性
にした後、再度エーテルで抽出する。抽出液を、水、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去した残渣を石油エーテルで洗浄
し、１．５７ｇの目的とする化合物１９を得る。（合計
収率８３％） 融点：１３７−１３８℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.49(3H,d,J=0.8Hz) 6.94−6.98(1
H,m) 8.24(1H,d,J=3.6Hz) ppm．工程−２ (ＶＩ−２）
【化２９】 窒素気流下、−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン
１１．６ｇ（１１４mmol）の乾燥ＴＨＦ１５０ml溶液
に、１.６６Ｍ ｎ-ＢuＬi−ｎ-ヘキサン溶液６８.９ml
（１１４mmol）を滴下する。滴下終了後、０℃にて更に
３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反
応液に上記４−メチル−３−チオフェンカルボン酸１９
（７.４０g、５２.０mmol）の乾燥ＴＨＦ５０ml溶液を
滴下した後、０℃にて３０分間撹拌し、再度−７８℃に
冷却する。冷却した反応液に３,４−ジメトキシベンズ
アルデヒド８.６５g（５２.１mmol）の乾燥ＴＨＦ５０m
l溶液を１０分間かけて滴下する。滴下終了後、同温に
て更に１００分間撹拌する。反応液に氷と６Ｎ塩酸を加
え酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下溶媒を留去した残渣を乾燥塩化メチレ
ン５０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
７４０mg（３.８７mmol）を加え、室温下１時間撹拌す
る。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣を石油エーテルで洗浄し、目的のラクトン
体ＶＩ−２を１３.５g（８９％）得る。 融点：１５５．５−１５８℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.44(3H,d,J=1.2Hz) 3.85(3H,s) 3.
89(3H,s) 6.43(1H,s)6.77−7.04(4H,m) ppm.
１１．６ｇ（１１４mmol）の乾燥ＴＨＦ１５０ml溶液
に、１.６６Ｍ ｎ-ＢuＬi−ｎ-ヘキサン溶液６８.９ml
（１１４mmol）を滴下する。滴下終了後、０℃にて更に
３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反
応液に上記４−メチル−３−チオフェンカルボン酸１９
（７.４０g、５２.０mmol）の乾燥ＴＨＦ５０ml溶液を
滴下した後、０℃にて３０分間撹拌し、再度−７８℃に
冷却する。冷却した反応液に３,４−ジメトキシベンズ
アルデヒド８.６５g（５２.１mmol）の乾燥ＴＨＦ５０m
l溶液を１０分間かけて滴下する。滴下終了後、同温に
て更に１００分間撹拌する。反応液に氷と６Ｎ塩酸を加
え酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下溶媒を留去した残渣を乾燥塩化メチレ
ン５０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
７４０mg（３.８７mmol）を加え、室温下１時間撹拌す
る。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣を石油エーテルで洗浄し、目的のラクトン
体ＶＩ−２を１３.５g（８９％）得る。 融点：１５５．５−１５８℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.44(3H,d,J=1.2Hz) 3.85(3H,s) 3.
89(3H,s) 6.43(1H,s)6.77−7.04(4H,m) ppm.
【００８６】参考例２２−２３ ＶＩ−３,４の合成
【化３０】 工程−１（テトラヒドロ−５−エチル−４−オキソチオ
フェン−３−カルボン酸メチル：２１） 窒素気流下、−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン
３３．４ｇ（３３０mmol）の乾燥ＴＨＦ３００ml溶液
に、１．６６Ｍ n−ＢuＬi−ｎ-ヘキサン溶液１９９ml
（３３０mmol）を滴下する。滴下終了後、０℃にて更に
３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反
応液にテトラヒドロ−４−オキソチオフェン−３−カル
ボン酸メチル２０ [O. Hromatka,D.Binder and K.Eichi
nger,Monatsh.Chem.,104,1520(1973)] ２４．０ｇ（１
５０mmol）の乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下した後、−
３０℃にて３０分間撹拌し、同温度でヨウ化エチル２
３．４ｇ（１５０mmol）を１０分間かけて滴下する。滴
下終了後、−２０℃にて更に２時間撹拌する。反応液に
氷と６Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチ
ル：ｎ-ヘキサン＝４：１）し、目的とする化合物２１
を油状物質として１３．６ｇ（４８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.00(3H,t,J=7.3Hz) 1.63−2.12(2
H,m) 3.66−3.70(2H,m)3.77(3H,s) 4.12−4.22(1H,m) 1
0.98(1H,s) ppm．工程−２ （４−アセトキシ−５−エチルチオフェン−３
−カルボン酸メチル：２２） 前記化合物２１（１３．６ｇ、７２．２mmol）と酢酸イ
ソプロペニル４１mlとｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物５０mｇを混合し、２２時間加熱還流する。減圧下、
過剰の酢酸イソプロペニルと生成するアセトンを留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸
エチル：ｎ-ヘキサン＝４：１）し、油状物質１７．２
ｇを得る。これを乾燥塩化メチレン１５０ml溶液に溶解
し、−２０℃にて塩化スルフリル１１．７ｇ（８６．６
mmol）を３０分間で加える。同温度で１時間撹拌した
後、室温で一晩放置する。反応液を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去して目的とする化合物２２
を油状物質として１４．７ｇ（８８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.24(3H,t,J=7.5Hz) 2.35(3H,s) 2.
69(2H,q,J=7.5Hz) 3.81(3H,s) 7.89(1H,s) ppm．
フェン−３−カルボン酸メチル：２１） 窒素気流下、−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン
３３．４ｇ（３３０mmol）の乾燥ＴＨＦ３００ml溶液
に、１．６６Ｍ n−ＢuＬi−ｎ-ヘキサン溶液１９９ml
（３３０mmol）を滴下する。滴下終了後、０℃にて更に
３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反
応液にテトラヒドロ−４−オキソチオフェン−３−カル
ボン酸メチル２０ [O. Hromatka,D.Binder and K.Eichi
nger,Monatsh.Chem.,104,1520(1973)] ２４．０ｇ（１
５０mmol）の乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下した後、−
３０℃にて３０分間撹拌し、同温度でヨウ化エチル２
３．４ｇ（１５０mmol）を１０分間かけて滴下する。滴
下終了後、−２０℃にて更に２時間撹拌する。反応液に
氷と６Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチ
ル：ｎ-ヘキサン＝４：１）し、目的とする化合物２１
を油状物質として１３．６ｇ（４８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.00(3H,t,J=7.3Hz) 1.63−2.12(2
H,m) 3.66−3.70(2H,m)3.77(3H,s) 4.12−4.22(1H,m) 1
0.98(1H,s) ppm．工程−２ （４−アセトキシ−５−エチルチオフェン−３
−カルボン酸メチル：２２） 前記化合物２１（１３．６ｇ、７２．２mmol）と酢酸イ
ソプロペニル４１mlとｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物５０mｇを混合し、２２時間加熱還流する。減圧下、
過剰の酢酸イソプロペニルと生成するアセトンを留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸
エチル：ｎ-ヘキサン＝４：１）し、油状物質１７．２
ｇを得る。これを乾燥塩化メチレン１５０ml溶液に溶解
し、−２０℃にて塩化スルフリル１１．７ｇ（８６．６
mmol）を３０分間で加える。同温度で１時間撹拌した
後、室温で一晩放置する。反応液を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去して目的とする化合物２２
を油状物質として１４．７ｇ（８８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.24(3H,t,J=7.5Hz) 2.35(3H,s) 2.
69(2H,q,J=7.5Hz) 3.81(3H,s) 7.89(1H,s) ppm．
【００８７】工程−３（５−エチル−４−ヒドロキシチ
オフェン−３−カルボン酸メチル：２３） 前記化合物２２（１４．８ｇ、６４．９mmol）の乾燥メ
タノール４１ml溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物２５０mｇを加え、２２時間加熱還流する。減圧
下、メタノールを留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して目的とする化合物２３を油状物質として１
０．４ｇ（８６％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.25(3H,t,J=7.5Hz) 2.74(2H,q,J=
7.5Hz) 3.90(3H,s) 7.71(1H,s) 8.52(1H,s) ppm工程−４ （５−エチル−４−メトキシチオフェン−３−
カルボン酸メチル：２４) 前記化合物２３（１０．１ｇ、５０．０mmol）の乾燥Ｄ
ＭＦ１００ml溶液に、炭酸カリウム９．７１ｇ（７０．
３mmol）、ヨウ化メチル９．９７ｇ（７０．２mmol）を
加え、７０℃で２時間加熱撹拌する。冷却後、希塩酸、
氷の混合物中にあけ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下溶媒を留去した残渣を減圧蒸留して目的とする化合
物２４を油状物質として６．３６ｇ（５９％）得る。 沸点：８６−９３℃（３mmＨg）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.26(3H,t,J=7.6Hz) 2.78(2H,q,J=
7.6Hz) 3.83(3H,s) 3.86(3H,s) 7.81(1H,s) ppm工程−５ （５−エチル−４−メトキシチオフェン−３−
カルボン酸：２５） 前記化合物２４（６．３６ｇ、３１．８mmol）のメタノ
ール５０ml溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０
mlを加え、３５分間加熱還流する。冷却後、希塩酸、氷
を加え、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒
を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）し、目的
とする化合物２５を４．７４ｇ（８０％）得る。 融点：１０９−１１２℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.29(3H,t,J=7.5Hz) 2.72(2H,q,J=
7.5Hz) 3.89(3H,s) 7.99(1H,s) ppm
オフェン−３−カルボン酸メチル：２３） 前記化合物２２（１４．８ｇ、６４．９mmol）の乾燥メ
タノール４１ml溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物２５０mｇを加え、２２時間加熱還流する。減圧
下、メタノールを留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して目的とする化合物２３を油状物質として１
０．４ｇ（８６％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.25(3H,t,J=7.5Hz) 2.74(2H,q,J=
7.5Hz) 3.90(3H,s) 7.71(1H,s) 8.52(1H,s) ppm工程−４ （５−エチル−４−メトキシチオフェン−３−
カルボン酸メチル：２４) 前記化合物２３（１０．１ｇ、５０．０mmol）の乾燥Ｄ
ＭＦ１００ml溶液に、炭酸カリウム９．７１ｇ（７０．
３mmol）、ヨウ化メチル９．９７ｇ（７０．２mmol）を
加え、７０℃で２時間加熱撹拌する。冷却後、希塩酸、
氷の混合物中にあけ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下溶媒を留去した残渣を減圧蒸留して目的とする化合
物２４を油状物質として６．３６ｇ（５９％）得る。 沸点：８６−９３℃（３mmＨg）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.26(3H,t,J=7.6Hz) 2.78(2H,q,J=
7.6Hz) 3.83(3H,s) 3.86(3H,s) 7.81(1H,s) ppm工程−５ （５−エチル−４−メトキシチオフェン−３−
カルボン酸：２５） 前記化合物２４（６．３６ｇ、３１．８mmol）のメタノ
ール５０ml溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０
mlを加え、３５分間加熱還流する。冷却後、希塩酸、氷
を加え、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒
を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）し、目的
とする化合物２５を４．７４ｇ（８０％）得る。 融点：１０９−１１２℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.29(3H,t,J=7.5Hz) 2.72(2H,q,J=
7.5Hz) 3.89(3H,s) 7.99(1H,s) ppm
【００８８】工程−６ 参考例２１の工程−２と同様に反応を行なって、４−メ
トキシ−３−チオフェンカルボン酸（J.B.Press,C.M.Ho
fmann and S.R.Safir,J.Org,Chem.,44,3292(1979)）、
５−エチル−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸
２５より、それぞれ化合物ＶＩ−３、ＶＩ−４を得る。
以下にそれぞれの収率と物性を示す。 参考例２２（ＶＩ−３）；収率：４５％（２工程通算） 融点：１５８.５−１６０.５℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.85(3H,s) 3.89(3H,s) 3.94(3H,s)
6.34(2H,s) 6.76−6.96(3H,m) ppm． 参考例２３（ＶＩ−４）；収率：８６％（２工程通算）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.24(3H,t,J=7.5Hz) 2.68−2.83(2
H,m) 3.86(3H,s) 3.89(3H,s) 4.13(3H,s) 6.30(1H,s)
6.78−6.94(3H,m) ppm．
トキシ−３−チオフェンカルボン酸（J.B.Press,C.M.Ho
fmann and S.R.Safir,J.Org,Chem.,44,3292(1979)）、
５−エチル−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸
２５より、それぞれ化合物ＶＩ−３、ＶＩ−４を得る。
以下にそれぞれの収率と物性を示す。 参考例２２（ＶＩ−３）；収率：４５％（２工程通算） 融点：１５８.５−１６０.５℃（エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.85(3H,s) 3.89(3H,s) 3.94(3H,s)
6.34(2H,s) 6.76−6.96(3H,m) ppm． 参考例２３（ＶＩ−４）；収率：８６％（２工程通算）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.24(3H,t,J=7.5Hz) 2.68−2.83(2
H,m) 3.86(3H,s) 3.89(3H,s) 4.13(3H,s) 6.30(1H,s)
6.78−6.94(3H,m) ppm．
【００８９】次に、化合物（VII）を製造するための参
考例を示す。参考例２４ （Ｅ）−５−エチル−４−オキソ−２−ヘプテン酸メチ
ル：VII-２の合成
考例を示す。参考例２４ （Ｅ）−５−エチル−４−オキソ−２−ヘプテン酸メチ
ル：VII-２の合成
【化３１】 工程−１（（２−エチルブチリデン）アザノール：２
７） ヒドロキシルアミン・塩酸塩３０．６ｇ（４４０mmol）
と炭酸カリウム３３．１ｇ（２４０mmol）の２５０ml水
溶液に、氷冷下、（２−エチル）ブチルアルデヒド４
０．０ｇ（４００mmol）の９９％エタノール２５０ｍｌ
溶液を滴下する。滴下終了後室温に戻しながら１．５時
間撹拌した後、反応液に氷水５００mlを加え、エーテル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とす
る化合物２７の粗生成物を油状物質として４８．１ｇ得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。工程−２ （３−（１−エチル）プロピル−５−（メトキ
シカルボニル）−２−イソオキサゾリン：２８） 氷冷下、約１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４００ml
（約６００mmol）及び、アクリル酸メチル４０．０ml
（４４０mmol）とトリエチルアミン５．５７ml（４０mm
ol）の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液の混合物に、激しく
撹拌しながら、前記オキシム２７の粗生成物４８．１ｇ
の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液を滴下する。滴下終了後
室温に戻しながら２時間撹拌した後、反応液に氷水を加
え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣を減圧蒸留して目
的とする化合物２８を油状物質として６０．２ｇ（７
５．７％、２工程通算）得る。 沸点：９５−９７℃（１mmＨｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.88(3H,t,J=7.4Hz) 0.89(3H,t,J=
7.4Hz) 1.33−1.71(4H,m) 2.36−2.53(1H,m) 3.13(1H,
d,J=9.6Hz) 3.14(1H,d,J=7.8Hz) 3.79(3H,s) 4.99(1H,d
d,J=9.6Hz,7.8Hz) ppm.
７） ヒドロキシルアミン・塩酸塩３０．６ｇ（４４０mmol）
と炭酸カリウム３３．１ｇ（２４０mmol）の２５０ml水
溶液に、氷冷下、（２−エチル）ブチルアルデヒド４
０．０ｇ（４００mmol）の９９％エタノール２５０ｍｌ
溶液を滴下する。滴下終了後室温に戻しながら１．５時
間撹拌した後、反応液に氷水５００mlを加え、エーテル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的とす
る化合物２７の粗生成物を油状物質として４８．１ｇ得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。工程−２ （３−（１−エチル）プロピル−５−（メトキ
シカルボニル）−２−イソオキサゾリン：２８） 氷冷下、約１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４００ml
（約６００mmol）及び、アクリル酸メチル４０．０ml
（４４０mmol）とトリエチルアミン５．５７ml（４０mm
ol）の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液の混合物に、激しく
撹拌しながら、前記オキシム２７の粗生成物４８．１ｇ
の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液を滴下する。滴下終了後
室温に戻しながら２時間撹拌した後、反応液に氷水を加
え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣を減圧蒸留して目
的とする化合物２８を油状物質として６０．２ｇ（７
５．７％、２工程通算）得る。 沸点：９５−９７℃（１mmＨｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.88(3H,t,J=7.4Hz) 0.89(3H,t,J=
7.4Hz) 1.33−1.71(4H,m) 2.36−2.53(1H,m) 3.13(1H,
d,J=9.6Hz) 3.14(1H,d,J=7.8Hz) 3.79(3H,s) 4.99(1H,d
d,J=9.6Hz,7.8Hz) ppm.
【００９０】工程−３（５−エチル−２−ヒドロキシ−
４−オキソヘプタン酸メチル：２９) 前記イソオキサゾリン２８（４５．４ｇ、２２８mmol）
をメタノール２００ml、水４０ml、酢酸４０mlの混合溶
媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素１．３６ｇを加え
て水素雰囲気下、室温で５時間撹拌する。パラジウム−
炭素を濾別した反応液に水２００mlを加え、エーテルで
抽出する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮して目的とする化合物２９の粗生成物
を油状物質として４２．３ｇ得る。このものは精製する
ことなく次の反応に用いる。工程−４ （VII−２） 前記ヒドロキシケトン２９の粗生成物４２．３ｇとトリ
エチルアミン１３９ml（８３８mmol）の乾燥ベンゼン２
００ml溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル２４．３
ml（２４．３ml）を加え、室温に戻して終夜撹拌する。
反応液に水３００mlを加え酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水、２Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した残渣を減圧蒸留し
て目的とする化合物VII−２を油状物質として３２．１
ｇ（７６．５％，２工程通算）得る。 沸点：６４−６７℃（０．５mmＨｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.86(6H,t,J=7.4Hz) 1.42−1.80(4
H,m) 2.51−2.70(1H,m)3.82(3H,s) 6.72(1H,d,J=15.8H
z) 7.19(1H,d,J=15.8Hz) ppm.
４−オキソヘプタン酸メチル：２９) 前記イソオキサゾリン２８（４５．４ｇ、２２８mmol）
をメタノール２００ml、水４０ml、酢酸４０mlの混合溶
媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素１．３６ｇを加え
て水素雰囲気下、室温で５時間撹拌する。パラジウム−
炭素を濾別した反応液に水２００mlを加え、エーテルで
抽出する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮して目的とする化合物２９の粗生成物
を油状物質として４２．３ｇ得る。このものは精製する
ことなく次の反応に用いる。工程−４ （VII−２） 前記ヒドロキシケトン２９の粗生成物４２．３ｇとトリ
エチルアミン１３９ml（８３８mmol）の乾燥ベンゼン２
００ml溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル２４．３
ml（２４．３ml）を加え、室温に戻して終夜撹拌する。
反応液に水３００mlを加え酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水、２Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した残渣を減圧蒸留し
て目的とする化合物VII−２を油状物質として３２．１
ｇ（７６．５％，２工程通算）得る。 沸点：６４−６７℃（０．５mmＨｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.86(6H,t,J=7.4Hz) 1.42−1.80(4
H,m) 2.51−2.70(1H,m)3.82(3H,s) 6.72(1H,d,J=15.8H
z) 7.19(1H,d,J=15.8Hz) ppm.
【００９１】参考例２５−２６ VII−１及びVII−３ 参考例２４と同様の反応を行なって、化合物VII−１、
３を得る。以下にそれぞれ物性を示す。 参考例２５（VII−１）；沸点：８７−９０℃（８mmＨ
ｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.14(3H,t,J=7.2Hz) 2.67(2H,q,J=
7.2Hz) 3.81(3H,s) 6.69(1H,d,J=16.0Hz) 7.09(1H,d,J=
16.0Hz) ppm 参考例２６（VII−３）；沸点：７５−７６℃（０．８m
mＨｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.86(6H,t,J=7.2Hz) 1.19−1.50(4
H,m) 1.79−1.96(1H,m)2.54(2H,d,J=6.6Hz) 3.82(3H,s)
6.67(1H,d,J=15.8Hz) 7.09(1H,d,J=15.8Hz)ppm.
３を得る。以下にそれぞれ物性を示す。 参考例２５（VII−１）；沸点：８７−９０℃（８mmＨ
ｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.14(3H,t,J=7.2Hz) 2.67(2H,q,J=
7.2Hz) 3.81(3H,s) 6.69(1H,d,J=16.0Hz) 7.09(1H,d,J=
16.0Hz) ppm 参考例２６（VII−３）；沸点：７５−７６℃（０．８m
mＨｇ）1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.86(6H,t,J=7.2Hz) 1.19−1.50(4
H,m) 1.79−1.96(1H,m)2.54(2H,d,J=6.6Hz) 3.82(3H,s)
6.67(1H,d,J=15.8Hz) 7.09(1H,d,J=15.8Hz)ppm.
【００９２】実施例５０ 実施例１にて製造される化合物（Ｉ−１）のＣ法による
合成例 工程−１ （１，２−ジヒドロ−１，４−ジヒドロキシ−
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチ
ル−１−オキソペンチル）−２−（メトキシカルボニ
ル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン：VIII−
１） 窒素気流下、(ＴＭＳ)2ＮＨ１０．６ml（５０．４mmo
l）の乾燥ＴＨＦ３５ml溶液に、氷冷下、１．６８Ｍ
ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-ヘキサン溶液３０ml（５０．４mmol）
を滴下する。滴下終了後、同温にて更に２０分間撹拌し
た後、−７８℃に冷却する。冷却した反応液に、参考例
１６にて製造したラクトンVI−１（９．００ｇ、２５．
０mmol）の乾燥塩化メチレン２５ml溶液を２０分間かけ
て滴下する。更に２５分間撹拌した後、参考例２６にて
製造した不飽和ケトエステルVII−３（５．４５ｇ、２
７．５mmol）の乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を２０分間かけ
て滴下する。滴下終了後、ＨＭＰＡ８．８ml（２７．５
mmol）を加え０℃まで昇温する。氷冷下２．５時間撹拌
した反応液に氷と２Ｎ塩酸５０mlを加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメ
タノール３５mlより結晶化し、得た結晶を更にメタノー
ル３０mlで２回再結晶を行ない、目的とする化合物VIII
−１を８．９３ｇ（６３．９％）得る。 融点：１３２−１３３℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.65(3H,t,J=7.2Hz) 0.69(3H,t,J=
7.2Hz) 0.80−1.29(5H,m) 2.03(1H,dd,J=14.0Hz,7.0Hz)
2.31(1H,dd,J=14.0Hz,6.4Hz) 3.40(3H,s) 3.67(3H,s)
3.81(3H,s) 3.86(3H,s) 3.88(1H,s) 3.94(3H,s) 3.99(3
H,s) 5.73(1H,s)6.43(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz) 6.64(1H,
d,J=8.4Hz) 7.14(1H,d,J=2.2Hz) 7.54(1H,s) ppm.工程−２ （Ｉ−１） 窒素雰囲気下、前記化合物VIII−１（８．９３ｇ、１６
０mmol）の乾燥塩化メチレン４０ml溶液に、氷冷下、Ｂ
Ｆ３・ＯＥｔ2（２．５６ml、２０８mmol）の乾燥塩化
メチレン７ｍｌ溶液を１０分間で滴下し、同温にて更に
１７分間撹拌する。反応液に、トリエチルアミン４．０
ml（２８．８mmol）を加え、室温で１０分間撹拌する。
反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメタノー
ル３０mlより結晶化し、得た結晶を更にメタノール３０
mlで再結晶を行ない、目的とする化合物Ｉ−１を８．３
２ｇ（９６．３％）得る。 融点：１２７．５−１２８．５℃
合成例 工程−１ （１，２−ジヒドロ−１，４−ジヒドロキシ−
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチ
ル−１−オキソペンチル）−２−（メトキシカルボニ
ル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン：VIII−
１） 窒素気流下、(ＴＭＳ)2ＮＨ１０．６ml（５０．４mmo
l）の乾燥ＴＨＦ３５ml溶液に、氷冷下、１．６８Ｍ
ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-ヘキサン溶液３０ml（５０．４mmol）
を滴下する。滴下終了後、同温にて更に２０分間撹拌し
た後、−７８℃に冷却する。冷却した反応液に、参考例
１６にて製造したラクトンVI−１（９．００ｇ、２５．
０mmol）の乾燥塩化メチレン２５ml溶液を２０分間かけ
て滴下する。更に２５分間撹拌した後、参考例２６にて
製造した不飽和ケトエステルVII−３（５．４５ｇ、２
７．５mmol）の乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を２０分間かけ
て滴下する。滴下終了後、ＨＭＰＡ８．８ml（２７．５
mmol）を加え０℃まで昇温する。氷冷下２．５時間撹拌
した反応液に氷と２Ｎ塩酸５０mlを加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメ
タノール３５mlより結晶化し、得た結晶を更にメタノー
ル３０mlで２回再結晶を行ない、目的とする化合物VIII
−１を８．９３ｇ（６３．９％）得る。 融点：１３２−１３３℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.65(3H,t,J=7.2Hz) 0.69(3H,t,J=
7.2Hz) 0.80−1.29(5H,m) 2.03(1H,dd,J=14.0Hz,7.0Hz)
2.31(1H,dd,J=14.0Hz,6.4Hz) 3.40(3H,s) 3.67(3H,s)
3.81(3H,s) 3.86(3H,s) 3.88(1H,s) 3.94(3H,s) 3.99(3
H,s) 5.73(1H,s)6.43(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz) 6.64(1H,
d,J=8.4Hz) 7.14(1H,d,J=2.2Hz) 7.54(1H,s) ppm.工程−２ （Ｉ−１） 窒素雰囲気下、前記化合物VIII−１（８．９３ｇ、１６
０mmol）の乾燥塩化メチレン４０ml溶液に、氷冷下、Ｂ
Ｆ３・ＯＥｔ2（２．５６ml、２０８mmol）の乾燥塩化
メチレン７ｍｌ溶液を１０分間で滴下し、同温にて更に
１７分間撹拌する。反応液に、トリエチルアミン４．０
ml（２８．８mmol）を加え、室温で１０分間撹拌する。
反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメタノー
ル３０mlより結晶化し、得た結晶を更にメタノール３０
mlで再結晶を行ない、目的とする化合物Ｉ−１を８．３
２ｇ（９６．３％）得る。 融点：１２７．５−１２８．５℃
【００９３】実施例５１ 実施例４にて製造される化合物（Ｉ−４）のＣ法による
合成例 工程−１ （１,２−ジヒドロ−１,４−ジヒドロキシ−１
−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(２−エチル−１
−オキソブチル)−２−(メトキシカルボニル)−６,７,
８−トリメトキシナフタレン：VIII−４） 窒素気流下、(ＴＭＳ)2ＮＨ２１.２ml（５０.０mmol、
２.０eq.）の乾燥ＴＨＦ１０ml溶液に、氷冷下、１.６
８Ｍｎ-ＢuＬi−ｎ-ヘキサン溶液５９.６ml（５０.０mm
ol、２.０eq.)を滴下する。滴下終了後、同温にて更に
２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反
応液に参考例１６にて合成したラクトンVI−１（１８.
０ｇ、５０.０mmol）の乾燥ＤＭＦ８０ml溶液を３０分
間かけて滴下する。更に２０分間撹拌した後、参考例２
４にて合成した不飽和ケトエステルVII−２（１１.０
g、６０.０mmol、１.２eq.)の乾燥ＴＨＦ４０ml溶液を
１２分間かけて滴下する。滴下終了後、同温にて更に２
５分間撹拌した後、３５分間かけて０℃まで昇温する。
氷冷下３.５時間撹拌した反応液に氷と２Ｎ塩酸１００
ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をメタノール１００ｍｌより結晶
化し、得た結晶を更にメタノール１００mlで再結晶を行
ない、目的とする化合物VIII−４を１５.１g（５５.４
％）得る。 融点：１５６−１５７℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.19(3H,t,J=7.4Hz) 0.75(3H,t,J=
7.4Hz) 1.13−1.72(4H,m) 2.35−2.51(1H,m) 3.42(3H,
s) 3.65 (3H,s) 3.79(3H,s) 3.86(3H,s) 3.94(3H,s) 3.
96(1H,s) 3.99(3H,s) 5.76(1H,s) 6.42(1H,dd,J=8.4Hz,
2.2Hz) 6.64(1H,d,J=8.4Hz) 7.14(1H,d,J=2.2Hz) 7.56
(1H,s) ppm.工程−２ （化合物Ｉ−４） 窒素雰囲気下、前記化合物VIII−４（１５.１g、２７.
７mmol）の乾燥塩化メチレン１５０ml溶液に、氷冷下、
ＢＦ3・ＯＥｔ４.４３ml（３６.０mmol、１.３eq.）の
乾燥塩化メチレン２０ml溶液を７分間で滴下し、同温に
て更に１０分間撹拌する。反応液に、トリエチルアミン
９.６４ml（６９.３mmol、２.５eq.）を加え、室温で５
分間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残
渣を９０％含水エタノール６０mlより結晶化し、得た結
晶を更に８０％含水エタノール５０mlより再結晶を行な
い、目的とする化合物Ｉ−４を１１.３g（７７.３％）
得る。 融点：１１３−１１４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.82(3H,t,J=8Hz) 0.83(3H,t,J=8H
z) 1.42−1.60(2H,m) 1.64−1.81(2H,m) 2.78−2.90(1
H,m) 3.24(3H,s) 3.42(3H,s) 3.86(3H,s) 3.89(3H,s)
3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 6.81−6.87(3H,m) 7.72(1H,s)
14.18(1H,s) ppm.
合成例 工程−１ （１,２−ジヒドロ−１,４−ジヒドロキシ−１
−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(２−エチル−１
−オキソブチル)−２−(メトキシカルボニル)−６,７,
８−トリメトキシナフタレン：VIII−４） 窒素気流下、(ＴＭＳ)2ＮＨ２１.２ml（５０.０mmol、
２.０eq.）の乾燥ＴＨＦ１０ml溶液に、氷冷下、１.６
８Ｍｎ-ＢuＬi−ｎ-ヘキサン溶液５９.６ml（５０.０mm
ol、２.０eq.)を滴下する。滴下終了後、同温にて更に
２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反
応液に参考例１６にて合成したラクトンVI−１（１８.
０ｇ、５０.０mmol）の乾燥ＤＭＦ８０ml溶液を３０分
間かけて滴下する。更に２０分間撹拌した後、参考例２
４にて合成した不飽和ケトエステルVII−２（１１.０
g、６０.０mmol、１.２eq.)の乾燥ＴＨＦ４０ml溶液を
１２分間かけて滴下する。滴下終了後、同温にて更に２
５分間撹拌した後、３５分間かけて０℃まで昇温する。
氷冷下３.５時間撹拌した反応液に氷と２Ｎ塩酸１００
ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をメタノール１００ｍｌより結晶
化し、得た結晶を更にメタノール１００mlで再結晶を行
ない、目的とする化合物VIII−４を１５.１g（５５.４
％）得る。 融点：１５６−１５７℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.19(3H,t,J=7.4Hz) 0.75(3H,t,J=
7.4Hz) 1.13−1.72(4H,m) 2.35−2.51(1H,m) 3.42(3H,
s) 3.65 (3H,s) 3.79(3H,s) 3.86(3H,s) 3.94(3H,s) 3.
96(1H,s) 3.99(3H,s) 5.76(1H,s) 6.42(1H,dd,J=8.4Hz,
2.2Hz) 6.64(1H,d,J=8.4Hz) 7.14(1H,d,J=2.2Hz) 7.56
(1H,s) ppm.工程−２ （化合物Ｉ−４） 窒素雰囲気下、前記化合物VIII−４（１５.１g、２７.
７mmol）の乾燥塩化メチレン１５０ml溶液に、氷冷下、
ＢＦ3・ＯＥｔ４.４３ml（３６.０mmol、１.３eq.）の
乾燥塩化メチレン２０ml溶液を７分間で滴下し、同温に
て更に１０分間撹拌する。反応液に、トリエチルアミン
９.６４ml（６９.３mmol、２.５eq.）を加え、室温で５
分間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残
渣を９０％含水エタノール６０mlより結晶化し、得た結
晶を更に８０％含水エタノール５０mlより再結晶を行な
い、目的とする化合物Ｉ−４を１１.３g（７７.３％）
得る。 融点：１１３−１１４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.82(3H,t,J=8Hz) 0.83(3H,t,J=8H
z) 1.42−1.60(2H,m) 1.64−1.81(2H,m) 2.78−2.90(1
H,m) 3.24(3H,s) 3.42(3H,s) 3.86(3H,s) 3.89(3H,s)
3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 6.81−6.87(3H,m) 7.72(1H,s)
14.18(1H,s) ppm.
【００９４】実施例５２〜６１ 実施例５０のＣ法に従い、以下の実施例化合物を合成す
る。 実施例 ５２： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−４−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−３−メチ
ル−５−（１−オキソプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン 化合物VI−２（参考例２１）及び化合物VII−１（参考
例２５）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５３： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−６−メトキシカルボニル−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン 化合物VI−２（参考例２１）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。上記化合物の構
造を以下の表１０にまとめ、またその物性値を以下の表
１８に示す。
る。 実施例 ５２： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−４−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−３−メチ
ル−５−（１−オキソプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン 化合物VI−２（参考例２１）及び化合物VII−１（参考
例２５）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５３： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−６−メトキシカルボニル−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン 化合物VI−２（参考例２１）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。上記化合物の構
造を以下の表１０にまとめ、またその物性値を以下の表
１８に示す。
【００９５】実施例 ５４： ７−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メ
トキシカルボニル−５−（１−オキソプロピル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン 化合物VI−３（参考例２２）及び化合物VII−１（参考
例２５）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５５： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン 化合物VI−３（参考例２２）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５６： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メ
トキシカルボニル−５−（１−オキソプロピル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン 化合物VI−４（参考例２３）及び化合物VII−１（参考
例２５）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５７： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−エチル−５−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−（メトキシ
カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン 化合物VI−４（参考例２３）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。上記化合物の構
造を以下の表１０にまとめ、またその物性値を以下の表
１９に示す。
シフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メ
トキシカルボニル−５−（１−オキソプロピル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン 化合物VI−３（参考例２２）及び化合物VII−１（参考
例２５）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５５： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン 化合物VI−３（参考例２２）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５６： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メ
トキシカルボニル−５−（１−オキソプロピル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン 化合物VI−４（参考例２３）及び化合物VII−１（参考
例２５）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５７： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−エチル−５−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−（メトキシ
カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン 化合物VI−４（参考例２３）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。上記化合物の構
造を以下の表１０にまとめ、またその物性値を以下の表
１９に示す。
【００９６】実施例 ５８： １−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，
７，８−トリメトキシナフタレン 化合物VI−５（参考例１７）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５９： １−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６，７，８−トリメト
キシナフタレン 化合物VI−６（参考例１８）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ６０： １−［３，４−（エチレンジオキシ）
フェニル］−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）
−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，７，
８−トリメトキシナフタレン 化合物VI−７（参考例１９）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ６１： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，７，８
−トリメトキシナフタレン 化合物VI−８（参考例２０）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。上記化合物の構
造を以下の表１１にまとめ、またその物性値を以下の表
２０に示す。
ロフェニル）−３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，
７，８−トリメトキシナフタレン 化合物VI−５（参考例１７）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ５９： １−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−６，７，８−トリメト
キシナフタレン 化合物VI−６（参考例１８）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ６０： １−［３，４−（エチレンジオキシ）
フェニル］−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）
−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，７，
８−トリメトキシナフタレン 化合物VI−７（参考例１９）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。 実施例 ６１： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，７，８
−トリメトキシナフタレン 化合物VI−８（参考例２０）及び化合物VII−３（参考
例２６）を使用し、標題化合物を得る。上記化合物の構
造を以下の表１１にまとめ、またその物性値を以下の表
２０に示す。
【００９７】次に、別法にて本発明化合物を製造するた
めの方法を説明する。参考例２７ ３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−メトキシメトキシ−２−メチル−６，７，８−トリメ
トキシナフタレン：３６aの合成
めの方法を説明する。参考例２７ ３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−メトキシメトキシ−２−メチル−６，７，８−トリメ
トキシナフタレン：３６aの合成
【化３２】 工程−１（３−（ベンジルオキシ）カルボニル−１，２
−ジヒドロ−１，４−ジヒドロキシ−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメ
トキシナフタレン：３１ａ） 窒素気流下、（ＴＭＳ）２ＮＨ（３４．７ml、１６５mm
ol）の乾燥ＴＨＦ１００ml溶液に、氷冷下、１．６５Ｍ
ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-ヘキサン溶液１００ml（１６５mmo
l）を滴下する。滴下終了後、同温にて更に２０分間撹
拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反応液に参考
例１６にて製造したラクトンVI−１（２９．７ｇ、８
２．５mmol）の乾燥塩化メチレン１００ml溶液を１５分
間かけて滴下する。更に１０分間撹拌した後、クロトン
酸ベンジル３０a（１４．４ｇ、８２．５mmol）の乾燥
ＴＨＦ３５ml溶液を１０分間かけて滴下する。滴下終了
後、０℃まで昇温し、氷冷下２．５時間撹拌する。反応
液に氷と２Ｎ塩酸５０mlを加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物３１
ａの粗生成物を油状物質として３５ｇ得る。このものは
精製することなく次の反応に用いる。
−ジヒドロ−１，４−ジヒドロキシ−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメ
トキシナフタレン：３１ａ） 窒素気流下、（ＴＭＳ）２ＮＨ（３４．７ml、１６５mm
ol）の乾燥ＴＨＦ１００ml溶液に、氷冷下、１．６５Ｍ
ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-ヘキサン溶液１００ml（１６５mmo
l）を滴下する。滴下終了後、同温にて更に２０分間撹
拌した後、−７８℃に冷却する。冷却した反応液に参考
例１６にて製造したラクトンVI−１（２９．７ｇ、８
２．５mmol）の乾燥塩化メチレン１００ml溶液を１５分
間かけて滴下する。更に１０分間撹拌した後、クロトン
酸ベンジル３０a（１４．４ｇ、８２．５mmol）の乾燥
ＴＨＦ３５ml溶液を１０分間かけて滴下する。滴下終了
後、０℃まで昇温し、氷冷下２．５時間撹拌する。反応
液に氷と２Ｎ塩酸５０mlを加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物３１
ａの粗生成物を油状物質として３５ｇ得る。このものは
精製することなく次の反応に用いる。
【００９８】工程−２（３−（ベンジルオキシ）カルボ
ニル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナフタ
レン：３２ａ） 窒素雰囲気下、上記得た化合物３１ａの粗生成物３５ｇ
の乾燥塩化メチレン４００ml溶液に、氷冷下、ＢＦ３・
ＯＥｔ2（２０．３ml、１６５mmol）を加え、室温に戻
しながら終夜撹拌をする。反応液にトリエチルアミン２
３mlを加え室温で１０分間撹拌した後、水を加えて塩化
メチレンで抽出する。抽出液を、１Ｎ塩酸、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣を塩化メチレン−メタノールより結晶化
し、目的とする化合物３２ａを３７．４ｇ（８７．３
％）得る。 融点：１５３−１５４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.18(3H,s) 3.24(3H,s) 3.83(3H,s)
3.86(3H,s) 3.93(3H,s) 4.01(3H,s) 5.44(2H,s) 6.67
−6.74(2H,m) 6.88(1H,d,J=8.2Hz) 7.32−7.50(5H,m)
7.62(1H,s) 12.25(1H,s) ppm
ニル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナフタ
レン：３２ａ） 窒素雰囲気下、上記得た化合物３１ａの粗生成物３５ｇ
の乾燥塩化メチレン４００ml溶液に、氷冷下、ＢＦ３・
ＯＥｔ2（２０．３ml、１６５mmol）を加え、室温に戻
しながら終夜撹拌をする。反応液にトリエチルアミン２
３mlを加え室温で１０分間撹拌した後、水を加えて塩化
メチレンで抽出する。抽出液を、１Ｎ塩酸、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣を塩化メチレン−メタノールより結晶化
し、目的とする化合物３２ａを３７．４ｇ（８７．３
％）得る。 融点：１５３−１５４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.18(3H,s) 3.24(3H,s) 3.83(3H,s)
3.86(3H,s) 3.93(3H,s) 4.01(3H,s) 5.44(2H,s) 6.67
−6.74(2H,m) 6.88(1H,d,J=8.2Hz) 7.32−7.50(5H,m)
7.62(1H,s) 12.25(1H,s) ppm
【００９９】工程−３（１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８−ト
リメトキシ−３−ナフトエ酸：３３ａ） 水素雰囲気下、化合物３２ａ（３６．９ｇ、７１．１mm
ol）の１，３−ジオキサン３００ml溶液に１０％パラジ
ウム−炭素１．０ｇを加え、室温で１時間１０分撹拌す
る。パラジウム−炭素を濾別した反応液を減圧濃縮し、
メタノールより結晶化を行って、目的とする化合物３３
ａを２９．６ｇ（９７．３％）得る。 融点：１８５−１８７℃（分解）1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.28(3H,s) 3.26(3H,s) 3.86(3H,s)
3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.02(3H,s) 6.70−6.77(2H,m)
6.93(1H,d,J=9.0Hz) 7.65(1H,s) 12.29(1H,s)ppm.工程−４ （１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナ
フタレン：３４ａ） 窒素雰囲気下、化合物３３ａ（２５．５ｇ、５９．６mm
ol）の乾燥ＤＭＦ１００ml溶液を１２５℃で１時間５０
分撹拌する。反応液に水２００mlを徐々に加え、析出し
た結晶を濾取する。得た結晶を更にＴＨＦ−メタノール
より再結晶して目的とする化合物３４ａを２０．５ｇ
（８９．６％）得る。 融点：２０１−２０２℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.02(3H,s) 3.29(3H,s) 3.84(3H,s)
3.86(3H,s) 3.95(3H,s) 3.99(3H,s) 5.56(1H,br.s) 6.
68(1H,s) 6.72−6.78(2H,m) 6.91(1H,d,J=8.8Hz) 7.37
(1H,s) ppm.工程−５ （３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８−ト
リメトキシナフタレン：３５ａ） 窒素雰囲気下、化合物３４ａ（８．００ｇ、２０．８mm
ol）のクロロホルム８０ml−ＴＨＦ４０ml混合溶液に−
７８℃に於て、Ｎ−ブロモこはく酸イミド３．７１ｇ
（２０．８mmol）を加える。同温にて３５分間撹拌した
後、室温に戻しながら更に１時間４０分撹拌する。反応
液にチオ硫酸ナトリウム水溶液加え、塩化メチレンで抽
出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物
３５aの粗生成物を油状物質として１０．５ｇ得る。こ
のものは精製することなく次の反応に用いる。工程−６ （３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−メトキシメトキシ−２−メチル−６，７，
８−トリメトキシナフタレン：３６ａ） 先に得た化合物３５ａの粗生成物の塩化メチレン１５０
ml溶液にジイソプロピルエチルアミン７．９６ml（４
５．８mmol）とクロロメチルメチルエーテル３．２０ml
（４１．６mmol）を加え、終夜撹拌する。反応液にメタ
ノール１０mlを加えた後、減圧下、塩化メチレンを留去
する。残渣を酢酸エチルで溶解し、水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した
残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル
２００ｇ；酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）して目
的とする化合物３６ａを油状物質として１０．３ｇ（９
７．９％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.18(3H,s) 3.27(3H,s) 3.79(3H,s)
3.84(6H,s) 3.95(3H,s) 4.00(3H,s) 5.27(2H,s) 6.69
−6.76(2H,m) 6.92(1H,d,J=8.6Hz) 7.44(1H,s)ppm.
ニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８−ト
リメトキシ−３−ナフトエ酸：３３ａ） 水素雰囲気下、化合物３２ａ（３６．９ｇ、７１．１mm
ol）の１，３−ジオキサン３００ml溶液に１０％パラジ
ウム−炭素１．０ｇを加え、室温で１時間１０分撹拌す
る。パラジウム−炭素を濾別した反応液を減圧濃縮し、
メタノールより結晶化を行って、目的とする化合物３３
ａを２９．６ｇ（９７．３％）得る。 融点：１８５−１８７℃（分解）1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.28(3H,s) 3.26(3H,s) 3.86(3H,s)
3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.02(3H,s) 6.70−6.77(2H,m)
6.93(1H,d,J=9.0Hz) 7.65(1H,s) 12.29(1H,s)ppm.工程−４ （１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナ
フタレン：３４ａ） 窒素雰囲気下、化合物３３ａ（２５．５ｇ、５９．６mm
ol）の乾燥ＤＭＦ１００ml溶液を１２５℃で１時間５０
分撹拌する。反応液に水２００mlを徐々に加え、析出し
た結晶を濾取する。得た結晶を更にＴＨＦ−メタノール
より再結晶して目的とする化合物３４ａを２０．５ｇ
（８９．６％）得る。 融点：２０１−２０２℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.02(3H,s) 3.29(3H,s) 3.84(3H,s)
3.86(3H,s) 3.95(3H,s) 3.99(3H,s) 5.56(1H,br.s) 6.
68(1H,s) 6.72−6.78(2H,m) 6.91(1H,d,J=8.8Hz) 7.37
(1H,s) ppm.工程−５ （３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８−ト
リメトキシナフタレン：３５ａ） 窒素雰囲気下、化合物３４ａ（８．００ｇ、２０．８mm
ol）のクロロホルム８０ml−ＴＨＦ４０ml混合溶液に−
７８℃に於て、Ｎ−ブロモこはく酸イミド３．７１ｇ
（２０．８mmol）を加える。同温にて３５分間撹拌した
後、室温に戻しながら更に１時間４０分撹拌する。反応
液にチオ硫酸ナトリウム水溶液加え、塩化メチレンで抽
出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物
３５aの粗生成物を油状物質として１０．５ｇ得る。こ
のものは精製することなく次の反応に用いる。工程−６ （３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−メトキシメトキシ−２−メチル−６，７，
８−トリメトキシナフタレン：３６ａ） 先に得た化合物３５ａの粗生成物の塩化メチレン１５０
ml溶液にジイソプロピルエチルアミン７．９６ml（４
５．８mmol）とクロロメチルメチルエーテル３．２０ml
（４１．６mmol）を加え、終夜撹拌する。反応液にメタ
ノール１０mlを加えた後、減圧下、塩化メチレンを留去
する。残渣を酢酸エチルで溶解し、水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した
残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル
２００ｇ；酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２）して目
的とする化合物３６ａを油状物質として１０．３ｇ（９
７．９％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.18(3H,s) 3.27(3H,s) 3.79(3H,s)
3.84(6H,s) 3.95(3H,s) 4.00(3H,s) 5.27(2H,s) 6.69
−6.76(2H,m) 6.92(1H,d,J=8.6Hz) 7.44(1H,s)ppm.
【０１００】参考例２８ ３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−メトキシメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−
６，７，８−トリメトキシナフタレン：３６ｂの合成 上記参考例２７と同様の反応を行って化合物３６ｂを得
る。以下に化合物３６ｂとその合成中間体の物性値を示
す。 ・３２ｂ；収率８０．９％（２工程通算） 融点：１４７−１４８℃（メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.20(3H,s) 3.82(3H,s) 3.86(3H,s)
3.94(3H,s) 4.03(3H,s) 5.39(2H,s) 6.81(1H,s) 6.85
(2H,s) 7.35−7.49(5H,m) 7.61(1H,s) 10.54(1H,s) ppm ・３３ｂ；収率：定量的 融点：１５４−１５６℃（分解）（ＴＨＦ−イソプロピ
ルエーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.24(3H,s) 3.85(3H,s) 3.89(3H,s)
3.96(3H,s) 4.05(3H,s) 6.85(1H,br.s) 6.89(2H,s) 7.
65(1H,s) 10.82(1H,s) ppm ・３４ｂ；収率７４．２％ 融点：２３０−２３１℃（ＴＨＦ−メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s)
3.95(3H,s) 4.03(3H,s) 6.07(1H,br.s) 6.79−6.91(3
H,m) 7.07(1H,s) 7.43(1H,s) ppm． ・３６ｂ；収率６４．０％（２工程通算）油状物質1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.79(3H,s) 3.84(3H,s)
3.85(3H,s) 3.94(3H,s) 4.03(3H,s) 5.30(2H,s) 6.75
−６．９０（３Ｈ，ｍ） ７．５２（１Ｈ，ｓ） ｐｐ
ｍ
−メトキシメトキシ−２−（トリフルオロメチル）−
６，７，８−トリメトキシナフタレン：３６ｂの合成 上記参考例２７と同様の反応を行って化合物３６ｂを得
る。以下に化合物３６ｂとその合成中間体の物性値を示
す。 ・３２ｂ；収率８０．９％（２工程通算） 融点：１４７−１４８℃（メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.20(3H,s) 3.82(3H,s) 3.86(3H,s)
3.94(3H,s) 4.03(3H,s) 5.39(2H,s) 6.81(1H,s) 6.85
(2H,s) 7.35−7.49(5H,m) 7.61(1H,s) 10.54(1H,s) ppm ・３３ｂ；収率：定量的 融点：１５４−１５６℃（分解）（ＴＨＦ−イソプロピ
ルエーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.24(3H,s) 3.85(3H,s) 3.89(3H,s)
3.96(3H,s) 4.05(3H,s) 6.85(1H,br.s) 6.89(2H,s) 7.
65(1H,s) 10.82(1H,s) ppm ・３４ｂ；収率７４．２％ 融点：２３０−２３１℃（ＴＨＦ−メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.28(3H,s) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s)
3.95(3H,s) 4.03(3H,s) 6.07(1H,br.s) 6.79−6.91(3
H,m) 7.07(1H,s) 7.43(1H,s) ppm． ・３６ｂ；収率６４．０％（２工程通算）油状物質1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.79(3H,s) 3.84(3H,s)
3.85(3H,s) 3.94(3H,s) 4.03(3H,s) 5.30(2H,s) 6.75
−６．９０（３Ｈ，ｍ） ７．５２（１Ｈ，ｓ） ｐｐ
ｍ
【０１０１】実施例６２ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−６，７，８−トリメトキシナフタレン：Ｉ−
６２の合成
−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−６，７，８−トリメトキシナフタレン：Ｉ−
６２の合成
【化３３】 工程−１（１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−
メトキシメトキシ−２−メチル−３−［（４−トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−６，７，８−トリメトキシ
ナフタレン：３７ａ） 窒素気流下、参考例２７にて製造した化合物３６ａ
（２．４２ｇ、４．７７mmol）の乾燥ＴＨＦ５０ml溶液
に、−７８℃に於て、１．６６Ｍ ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-ヘ
キサン溶液３．７４ml（６．２１mmol）を滴下する。滴
下終了後、同温にて更に３０分間撹拌した後、４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２．００ｇ
（９．５４mmol）を加える。更に３０分間撹拌した後、
室温に昇温しながら３０分間撹拌する。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物 ３７ａ
の粗生成物を油状物質として２．９ｇ得る。このものは
精製することなく次の反応に用いる。工程−２ （Ｉ−６２） 窒素気流下、前記化合物３７ａの粗生成物と、ヨウ化ナ
トリウム１．４３ｇ（９．５３mmol）の乾燥アセトニト
リル４０ml溶液に、氷冷下塩化トリメチルシラン１．２
０ml（９．５３mmol）を加え、５０分間撹拌する。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズＣ；アセトン：ｎ-ヘキサン＝１：２）し、
更にイソプロピルエーテルより結晶化して目的とする化
合物Ｉ−６２を１．２３ｇ（４６．３％、２工程通算）
得る。本実施例化合物の構造を表２１に、またその物性
値を以下の表２２に示す。
メトキシメトキシ−２−メチル−３−［（４−トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−６，７，８−トリメトキシ
ナフタレン：３７ａ） 窒素気流下、参考例２７にて製造した化合物３６ａ
（２．４２ｇ、４．７７mmol）の乾燥ＴＨＦ５０ml溶液
に、−７８℃に於て、１．６６Ｍ ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-ヘ
キサン溶液３．７４ml（６．２１mmol）を滴下する。滴
下終了後、同温にて更に３０分間撹拌した後、４−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２．００ｇ
（９．５４mmol）を加える。更に３０分間撹拌した後、
室温に昇温しながら３０分間撹拌する。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して目的とする化合物 ３７ａ
の粗生成物を油状物質として２．９ｇ得る。このものは
精製することなく次の反応に用いる。工程−２ （Ｉ−６２） 窒素気流下、前記化合物３７ａの粗生成物と、ヨウ化ナ
トリウム１．４３ｇ（９．５３mmol）の乾燥アセトニト
リル４０ml溶液に、氷冷下塩化トリメチルシラン１．２
０ml（９．５３mmol）を加え、５０分間撹拌する。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズＣ；アセトン：ｎ-ヘキサン＝１：２）し、
更にイソプロピルエーテルより結晶化して目的とする化
合物Ｉ−６２を１．２３ｇ（４６．３％、２工程通算）
得る。本実施例化合物の構造を表２１に、またその物性
値を以下の表２２に示す。
【０１０２】実施例６３ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ
−２−（トリフルオロメチル）−３−［４−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−６，７，８−トリメトキシ
ナフタレン：I-６３の合成 実施例６２における化合物Ｉ−６２の合成の時と同様に
反応を行い、参考例２８にて製造した化合物３６ｂより
化合物Ｉ−６３を得る。本実施例化合物の構造を表２１
に、またその物性値を以下の表２２に示す。
−２−（トリフルオロメチル）−３−［４−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−６，７，８−トリメトキシ
ナフタレン：I-６３の合成 実施例６２における化合物Ｉ−６２の合成の時と同様に
反応を行い、参考例２８にて製造した化合物３６ｂより
化合物Ｉ−６３を得る。本実施例化合物の構造を表２１
に、またその物性値を以下の表２２に示す。
【０１０３】実施例６４ １−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−（２−エチ
ル−１−オキソブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−６,７,８−トリメトキシナフタレン：Ｉ−６４の合成 工程−１ （１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−
（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）−４−メトキシ
メトキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナフ
タレン：３８a-b） 窒素気流下、参考例２７にて合成した化合物３６ａ
（４．９０ｇ、９．６６mmol）の乾燥ＴＨＦ２００ml溶
液に、−７８℃に於て、１．６６Ｍ ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-
ヘキサン溶液７．５７ml（１２．６mmol）を滴下する。
滴下終了後、同温にて更に３０分間撹拌した後、２−
(エチル)ブチルアルデヒド２．３７ml（１９．３mmol）
を加える。更に１５分間撹拌した後、室温に昇温しなが
ら１時間４０分撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル２００ｇ；酢酸エチル：ｎ-ヘキサ
ン＝１：３−１：２）して目的とする化合物３８a-bを
３．９１ｇ（７６．５％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.73(3H,t,J=7.4Hz) 0.99(3H,t,J=
7.4Hz) 1.03−1.20(2H,m) 1.50−1.97(3H,m) 2.14&2.15
(total 3H,each s) 2.12−2.32 (1H,m) 3.28(3H,s) 3.
72(3H,s) 3.84(6H,s) 3.95(3H,s) 3.99(3H,s) 5.03−5.
25(3H,m) 6.68−6.77(2H,m) 6.92(1H,d,J=8.8Hz) 7.18
(1H,s)ppm.
ル−１−オキソブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−６,７,８−トリメトキシナフタレン：Ｉ−６４の合成 工程−１ （１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−
（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）−４−メトキシ
メトキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナフ
タレン：３８a-b） 窒素気流下、参考例２７にて合成した化合物３６ａ
（４．９０ｇ、９．６６mmol）の乾燥ＴＨＦ２００ml溶
液に、−７８℃に於て、１．６６Ｍ ｎ-ＢｕＬｉ−ｎ-
ヘキサン溶液７．５７ml（１２．６mmol）を滴下する。
滴下終了後、同温にて更に３０分間撹拌した後、２−
(エチル)ブチルアルデヒド２．３７ml（１９．３mmol）
を加える。更に１５分間撹拌した後、室温に昇温しなが
ら１時間４０分撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル２００ｇ；酢酸エチル：ｎ-ヘキサ
ン＝１：３−１：２）して目的とする化合物３８a-bを
３．９１ｇ（７６．５％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.73(3H,t,J=7.4Hz) 0.99(3H,t,J=
7.4Hz) 1.03−1.20(2H,m) 1.50−1.97(3H,m) 2.14&2.15
(total 3H,each s) 2.12−2.32 (1H,m) 3.28(3H,s) 3.
72(3H,s) 3.84(6H,s) 3.95(3H,s) 3.99(3H,s) 5.03−5.
25(3H,m) 6.68−6.77(2H,m) 6.92(1H,d,J=8.8Hz) 7.18
(1H,s)ppm.
【０１０４】工程−２ （１−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−３−（２−エチル−１−オキソブチル）−４
−メトキシメトキシ−２−メチル−６,７,８−トリメト
キシナフタレン：３９a-b） 前記化合物３８a-b（３.２０g、７.３７mmol）の塩化メ
チレン１００ml溶液に、ピリジニウムクロロクロメート
（ＰＣＣ）４.７８g（２２.１mmol）を加え、室温で２
時間撹拌する。エーテル２００mlを加えた反応液をセラ
イト濾過する。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマト
グラフィー精製（シリカゲル２００g；酢酸エチル:ｎ−
ヘキサン＝１:３）して目的とする化合物３９a-bを油状
物質として２.８８g（９０.０％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.96(3H,t,J=7.4Hz) 0.97(3H,t,J=
7.4Hz) 1.48−1.95(4H,m) 1.90(3H,s) 2.83−2.92(1H,
m) 3.29(3H,s) 3.64(3H,s) 3.85(3H,s) 3.86(3H,s) 3.9
5(3H,s) 4.00(3H,s) 5.06(2H,s) 6.70−6.78(2H,m) 6.9
2(1H,d,J=8.8Hz)7.46(1H,s) ppm.工程−３ （Ｉ−６４の合成） 窒素気流下、前記化合物３９a-b（２.８８g、５.４４mm
ol）と、ヨウ化ナトリウム２.４５g（１６.３mmol）の
乾燥アセトニトリル６０ml溶液に、塩化トリメチルシラ
ン２.０６ml（１６.４mmol）を氷冷下加え、２０分間撹
拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ロ
ーバーカラム、サイズＣ（２本）；酢酸エチル:ｎ−ヘ
キサン＝１:３）し、更にｎ−ヘキサンより結晶化して
目的とする化合物Ｉ−６４を１.３０g（４９.２％）得
る。本実施例化合物の構造を表２１に、またその物性値
を以下の表２２に示す。
ェニル）−３−（２−エチル−１−オキソブチル）−４
−メトキシメトキシ−２−メチル−６,７,８−トリメト
キシナフタレン：３９a-b） 前記化合物３８a-b（３.２０g、７.３７mmol）の塩化メ
チレン１００ml溶液に、ピリジニウムクロロクロメート
（ＰＣＣ）４.７８g（２２.１mmol）を加え、室温で２
時間撹拌する。エーテル２００mlを加えた反応液をセラ
イト濾過する。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマト
グラフィー精製（シリカゲル２００g；酢酸エチル:ｎ−
ヘキサン＝１:３）して目的とする化合物３９a-bを油状
物質として２.８８g（９０.０％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 0.96(3H,t,J=7.4Hz) 0.97(3H,t,J=
7.4Hz) 1.48−1.95(4H,m) 1.90(3H,s) 2.83−2.92(1H,
m) 3.29(3H,s) 3.64(3H,s) 3.85(3H,s) 3.86(3H,s) 3.9
5(3H,s) 4.00(3H,s) 5.06(2H,s) 6.70−6.78(2H,m) 6.9
2(1H,d,J=8.8Hz)7.46(1H,s) ppm.工程−３ （Ｉ−６４の合成） 窒素気流下、前記化合物３９a-b（２.８８g、５.４４mm
ol）と、ヨウ化ナトリウム２.４５g（１６.３mmol）の
乾燥アセトニトリル６０ml溶液に、塩化トリメチルシラ
ン２.０６ml（１６.４mmol）を氷冷下加え、２０分間撹
拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ロ
ーバーカラム、サイズＣ（２本）；酢酸エチル:ｎ−ヘ
キサン＝１:３）し、更にｎ−ヘキサンより結晶化して
目的とする化合物Ｉ−６４を１.３０g（４９.２％）得
る。本実施例化合物の構造を表２１に、またその物性値
を以下の表２２に示す。
【０１０５】実施例６５〜６７ 実施例６４と同様の反応を行って、参考例２７又は２８
にて合成した化合物３６ａ又は３６ｂより、以下の実施
例化合物を合成した。なお、これらの化合物の構造を表
２１にまとめ、またその物性値は以下の表２３に示す。 実施例 ６５： １−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナフタ
レン 実施例 ６６： １−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−（２−エチル−１−オキソブチル）−４−ヒドロ
キシ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８−トリ
メトキシナフタレン 実施例 ６７： １−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８−ト
リメトキシナフタレン
にて合成した化合物３６ａ又は３６ｂより、以下の実施
例化合物を合成した。なお、これらの化合物の構造を表
２１にまとめ、またその物性値は以下の表２３に示す。 実施例 ６５： １−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシナフタ
レン 実施例 ６６： １−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−（２−エチル−１−オキソブチル）−４−ヒドロ
キシ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８−トリ
メトキシナフタレン 実施例 ６７： １−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒド
ロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８−ト
リメトキシナフタレン
【０１０６】
【表１０】
【０１０７】
【表１１】
【０１０８】
【表１２】
【０１０９】
【表１３】
【０１１０】
【表１４】
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】
【表１６】
【０１１３】
【表１７】
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】
【表１９】
【０１１６】
【表２０】
【０１１７】
【表２１】
【０１１８】
【表２２】
【０１１９】
【表２３】
【０１２０】次に、Ａ環５位に置換基を有する本発明化
合物の製造について説明する。参考例２９ ６−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１０−メチル−７,８,９−トリメトキシ−４
Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−４−オ
ン：IV-１１の合成）
合物の製造について説明する。参考例２９ ６−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１０−メチル−７,８,９−トリメトキシ−４
Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−４−オ
ン：IV-１１の合成）
【化３４】 工程−１（２−メチル−３,４,５−トリメトキシベンズ
アルデヒド エチレンジオキシアセタール：４０） 窒素気流下、参考例３の工程−１にて製造した化合物
（XI-１）（２０.０g、６２.７mmol）の乾燥ＴＨＦ２０
０ml溶液に、−７８℃に於て、１.６８Ｍ ｎ-ＢuＬi−
ｎ-ヘキサン溶液４４.７ml（７５.２mmol、１.２eq.）
を滴下する。滴下終了後、同温にて更に１時間撹拌した
後、ヨウ化メチル１０.７g（７５.２ml,1.２eq.）を加
え、更に３０分間撹拌する。反応液を−２０℃に昇温し
１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（シリカゲル２００g；酢酸エチル:ｎ−ヘキサン＝
１:５）して目的とする化合物４０を油状物質として１
２.０g（７５％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.25(3H,s) 3.83(3H,s) 3.86(6H,s)
4.00−4.20(4H,m) 5.89(1H,s) 6.92(1H,s)ppm.
アルデヒド エチレンジオキシアセタール：４０） 窒素気流下、参考例３の工程−１にて製造した化合物
（XI-１）（２０.０g、６２.７mmol）の乾燥ＴＨＦ２０
０ml溶液に、−７８℃に於て、１.６８Ｍ ｎ-ＢuＬi−
ｎ-ヘキサン溶液４４.７ml（７５.２mmol、１.２eq.）
を滴下する。滴下終了後、同温にて更に１時間撹拌した
後、ヨウ化メチル１０.７g（７５.２ml,1.２eq.）を加
え、更に３０分間撹拌する。反応液を−２０℃に昇温し
１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（シリカゲル２００g；酢酸エチル:ｎ−ヘキサン＝
１:５）して目的とする化合物４０を油状物質として１
２.０g（７５％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.25(3H,s) 3.83(3H,s) 3.86(6H,s)
4.00−4.20(4H,m) 5.89(1H,s) 6.92(1H,s)ppm.
【０１２１】工程−２（２−ブロモ−６−メチル−３,
４,５−トリメトキシベンズアルデヒドエチレンジオキ
シアセタール：XI-３） 前記アセタール４０（１２.０g、４７.２mmol）の乾燥
ＤＭＦ６０ml溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）１０.１g（５６.６mmol、１.２eq.）を加え、６０
℃で３時間撹拌する。反応液に、氷水を加え酢酸エチル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル
３００g；酢酸エチル:ｎ-ヘキサン＝１:５）し、更に、
ｎ-ヘキサンより結晶化を行って目的とする化合物XI-３
を結晶として８.２５g（５２％）得る。 融点：８４−８５℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.33(3H,s) 3.81(3H,s) 3.84(3H,s)
3.92(3H,s) 4.00−4.08(2H,m) 4.19−4.25(2H,m) 6.35
(1H,s)ppm.
４,５−トリメトキシベンズアルデヒドエチレンジオキ
シアセタール：XI-３） 前記アセタール４０（１２.０g、４７.２mmol）の乾燥
ＤＭＦ６０ml溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）１０.１g（５６.６mmol、１.２eq.）を加え、６０
℃で３時間撹拌する。反応液に、氷水を加え酢酸エチル
で抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル
３００g；酢酸エチル:ｎ-ヘキサン＝１:５）し、更に、
ｎ-ヘキサンより結晶化を行って目的とする化合物XI-３
を結晶として８.２５g（５２％）得る。 融点：８４−８５℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.33(3H,s) 3.81(3H,s) 3.84(3H,s)
3.92(3H,s) 4.00−4.08(2H,m) 4.19−4.25(2H,m) 6.35
(1H,s)ppm.
【０１２２】工程−３（２,３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−メチル−６,７,８−トリメトキシナフタ
レン：XV-１１） i） 窒素気流下、前記臭化物XI-３（２１.２g、６３.
５mmol）の乾燥ＴＨＦ２００ml溶液に、−７８℃に於て
１.６８Ｍ ｎ−ＢuＬi−ｎ−ヘキサン溶液４１.６ml
（６９.８mmol、１.１ eq.）を滴下する。滴下終了
後、同温にて１時間撹拌した後、３,４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド１１.６g（６９.８ml、１.１eq.）の乾
燥ＴＨＦ２０ml溶液を滴下する。更に１時間撹拌した
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮をして目的とする
アセタールアルコールII-１１の粗生成物を得る。この
ものは精製することなく次の反応に用いる。 ii） 先に得た化合物II-１１の乾燥ベンゼン２００ml
溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）
１.０８g（７６.３mmol、１.２eq.）とｐ−トルエンス
ルホン酸１５mgを加え、２時間加熱還流する。減圧濃縮
した反応液残渣をイソプロピルエーテルより結晶化し、
更にメタノールから再結晶して目的とするエステルXV-
１１を２３.１g（７３％）得る。 融点：１３２−１３３℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.87(3H,s) 3.20(3H,s) 3.46(3H,s)
3.84(3H,s) 3.86(3H,s) 3.90(6H,s) 3.92(3H,s) 6.78−
6.85(3H,m) 13.03(1H,s)ppm. IR:ν（ｎｕｊｏｌ）１７３６，１６５４，１５７４，
１０２８，１０１３，９８９ｃｍ−１．
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−メチル−６,７,８−トリメトキシナフタ
レン：XV-１１） i） 窒素気流下、前記臭化物XI-３（２１.２g、６３.
５mmol）の乾燥ＴＨＦ２００ml溶液に、−７８℃に於て
１.６８Ｍ ｎ−ＢuＬi−ｎ−ヘキサン溶液４１.６ml
（６９.８mmol、１.１ eq.）を滴下する。滴下終了
後、同温にて１時間撹拌した後、３,４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド１１.６g（６９.８ml、１.１eq.）の乾
燥ＴＨＦ２０ml溶液を滴下する。更に１時間撹拌した
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮をして目的とする
アセタールアルコールII-１１の粗生成物を得る。この
ものは精製することなく次の反応に用いる。 ii） 先に得た化合物II-１１の乾燥ベンゼン２００ml
溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）
１.０８g（７６.３mmol、１.２eq.）とｐ−トルエンス
ルホン酸１５mgを加え、２時間加熱還流する。減圧濃縮
した反応液残渣をイソプロピルエーテルより結晶化し、
更にメタノールから再結晶して目的とするエステルXV-
１１を２３.１g（７３％）得る。 融点：１３２−１３３℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.87(3H,s) 3.20(3H,s) 3.46(3H,s)
3.84(3H,s) 3.86(3H,s) 3.90(6H,s) 3.92(3H,s) 6.78−
6.85(3H,m) 13.03(1H,s)ppm. IR:ν（ｎｕｊｏｌ）１７３６，１６５４，１５７４，
１０２８，１０１３，９８９ｃｍ−１．
【化３５】
【０１２３】工程−４（１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）
−５−メチル−６,７,８−トリメトキシ−３−ナフトエ
酸：XVI-１１） i） 上記エステルXV-１１（６.５３g、１３.１mmol）
の乾燥塩化メチレン６５ml溶液にジイソプロピルエチル
アミン５.５６g（４３.１mmol、３.３eq.）とクロロメ
チルメチルエーテル３.１６g（３９.２mmol、３.０e
q.）を加え、室温で４時間撹拌する。反応液に、氷水と
１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後減圧濃縮をして目的とするＭＯＭエーテルを得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 ii） 先に得たＭＯＭエーテルの粗生成物をジオキサン
３０mlに溶解し、水酸化カリウム６.５８g（１１.７mmo
l、９eq.）、水１９.７ml、メタノール２５mlを加え、
室温で４０時間撹拌する。反応液に濃塩酸１６mlを加え
て、室温で１.５時間撹拌した後、減圧濃縮する。反応
液残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮した残渣をイソプロピルエーテルよ
り結晶化して目的とするナフトエ酸XVI-１１を６.０６g
（９５％）得る。 融点：１７６−１７８℃（分解）1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.86(3H,s) 3.20(3H,s) 3.47(3H,s)
3.84(3H,s) 3.86(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 6.80
−6.85(3H,m) 12.91(1H,s) ppm.
ニル）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）
−５−メチル−６,７,８−トリメトキシ−３−ナフトエ
酸：XVI-１１） i） 上記エステルXV-１１（６.５３g、１３.１mmol）
の乾燥塩化メチレン６５ml溶液にジイソプロピルエチル
アミン５.５６g（４３.１mmol、３.３eq.）とクロロメ
チルメチルエーテル３.１６g（３９.２mmol、３.０e
q.）を加え、室温で４時間撹拌する。反応液に、氷水と
１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後減圧濃縮をして目的とするＭＯＭエーテルを得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 ii） 先に得たＭＯＭエーテルの粗生成物をジオキサン
３０mlに溶解し、水酸化カリウム６.５８g（１１.７mmo
l、９eq.）、水１９.７ml、メタノール２５mlを加え、
室温で４０時間撹拌する。反応液に濃塩酸１６mlを加え
て、室温で１.５時間撹拌した後、減圧濃縮する。反応
液残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮した残渣をイソプロピルエーテルよ
り結晶化して目的とするナフトエ酸XVI-１１を６.０６g
（９５％）得る。 融点：１７６−１７８℃（分解）1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.86(3H,s) 3.20(3H,s) 3.47(3H,s)
3.84(3H,s) 3.86(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 6.80
−6.85(3H,m) 12.91(1H,s) ppm.
【０１２４】工程−５（IV-１１の合成） 窒素気流下、化合物XVI-１１（１６.０g、３２.９mmo
l）の乾燥ＤＭＦ１２８ml溶液に、フッ化セシウム１５.
０g（９８.７mmol、３.０eq.）及び、ヨウ化メチレン１
３.２g（４９.３mmol、１.５eq.）を加え、１２０℃で
３時間撹拌する。反応液に、氷水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル２２０ｇ；酢酸エチル:ｎ−ヘ
キサン＝１:２）し、更に、酢酸エチル−イソプロピル
エーテルより結晶化を行って目的とするラクトン(IV-１
１)を結晶として７.５０g（４６％）得る。 融点：１２５−１２６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.76(3H,s) 3.22(3H,s) 3.57(3H,s)
3.84 (3H,s) 3.88(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 5.78
(1H,d ABtype,J=7.2Hz) 5.80(1H,d ABtype,J=7.2Hz) 6.
77−6.87(3H,m) ppm.
l）の乾燥ＤＭＦ１２８ml溶液に、フッ化セシウム１５.
０g（９８.７mmol、３.０eq.）及び、ヨウ化メチレン１
３.２g（４９.３mmol、１.５eq.）を加え、１２０℃で
３時間撹拌する。反応液に、氷水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル２２０ｇ；酢酸エチル:ｎ−ヘ
キサン＝１:２）し、更に、酢酸エチル−イソプロピル
エーテルより結晶化を行って目的とするラクトン(IV-１
１)を結晶として７.５０g（４６％）得る。 融点：１２５−１２６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 2.76(3H,s) 3.22(3H,s) 3.57(3H,s)
3.84 (3H,s) 3.88(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 5.78
(1H,d ABtype,J=7.2Hz) 5.80(1H,d ABtype,J=7.2Hz) 6.
77−6.87(3H,m) ppm.
【０１２５】参考例３０ ６−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−７,８,９,１０−テトラメトキシ−４Ｈ−ナ
フト［１,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−４−オン：IV
-１２の合成)
ルボニル−７,８,９,１０−テトラメトキシ−４Ｈ−ナ
フト［１,２−ｄ］［１,３］ジオキシン−４−オン：IV
-１２の合成)
【化３６】 工程−１（２,３,４,５−テトラメトキシベンズアルデ
ヒド：４２） 窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム２.１２g（５
５.８mmol）の乾燥ＴＨＦ９０ml懸濁液に、氷冷下、カ
ルボン酸４１（A.I.Meyers, Joseph R. Flisak and R.A
lan Aitken, J.Am.Chem.Soc．109, 5446(1987)）９.０
０g、（３７.２mmol）の乾燥ＴＨＦ４５ml溶液を滴下す
る。滴下終了後、６０℃で４５分間撹拌した後氷冷し、
水２ml、１０％水酸化ナトリウム水溶液２ml、水６mlを
順次加え、室温に戻しながら１時間撹拌する。反応液を
セライトで濾過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧濃縮した残渣を乾燥ジオキサン４５mlに溶解し、Ｄ
ＤＱ１０.１g（４４.６mmol、１.２eq.）を加え、終夜
撹拌する。反応液を濾過した後、濾過物をｎ-ヘキサン
で洗浄する。濾過液と洗液を合わせ減圧濃縮した残渣を
エーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル１６０g；酢酸エチル:ｎ-ヘキ
サン＝１:５）して目的とするアルデヒド４２を油状物
質として６.５４g（７８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.88(3H,s) 3.94(3H,s) 3.98(3H,s)
4.00(3H,s) 7.11(1H,s) 10.30(1H,s)ppm.
ヒド：４２） 窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム２.１２g（５
５.８mmol）の乾燥ＴＨＦ９０ml懸濁液に、氷冷下、カ
ルボン酸４１（A.I.Meyers, Joseph R. Flisak and R.A
lan Aitken, J.Am.Chem.Soc．109, 5446(1987)）９.０
０g、（３７.２mmol）の乾燥ＴＨＦ４５ml溶液を滴下す
る。滴下終了後、６０℃で４５分間撹拌した後氷冷し、
水２ml、１０％水酸化ナトリウム水溶液２ml、水６mlを
順次加え、室温に戻しながら１時間撹拌する。反応液を
セライトで濾過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧濃縮した残渣を乾燥ジオキサン４５mlに溶解し、Ｄ
ＤＱ１０.１g（４４.６mmol、１.２eq.）を加え、終夜
撹拌する。反応液を濾過した後、濾過物をｎ-ヘキサン
で洗浄する。濾過液と洗液を合わせ減圧濃縮した残渣を
エーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル１６０g；酢酸エチル:ｎ-ヘキ
サン＝１:５）して目的とするアルデヒド４２を油状物
質として６.５４g（７８％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.88(3H,s) 3.94(3H,s) 3.98(3H,s)
4.00(3H,s) 7.11(1H,s) 10.30(1H,s)ppm.
【０１２６】工程−２（２−ブロモ−３,４,５,６−テ
トラメトキシベンズアルデヒド：４３） 化合物XI-３（参考例２９の工程−２）の合成の時と同
様に反応を行って、アルデヒド４２より臭化物４３を油
状物として収率８６％で得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.86 (3H,s) 3.92(3H,s) 3.93(3H,s)
4.03(3H,s) 10.28(1H,s)ppm.工程−３ （２−ブロモ−３,４,５,６−テトラメトキシ
ベンズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：XI-
４） 前記の臭化物４３（２.００g、６.５６mmol）のベンゼ
ン１０ml溶液に、エチレングリコール８１３mg（１３.
１mmol、２.０eq.）とｐ−トルエンスルホン酸２５mg
（０.１３mmol）を加え、モレキュラーシーブス４Ａを
詰めたディーン・スターク管で脱水しながら３０分間加
熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮して目的とするアセタールXI-４の粗生成物を油状
物として２.２６g得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.90(3H,s)
3.94(3H,s) 4.00−4.08(2H,m) 4.26−4.30(2H,m) 6.34
(1H,s)ppm.
トラメトキシベンズアルデヒド：４３） 化合物XI-３（参考例２９の工程−２）の合成の時と同
様に反応を行って、アルデヒド４２より臭化物４３を油
状物として収率８６％で得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.86 (3H,s) 3.92(3H,s) 3.93(3H,s)
4.03(3H,s) 10.28(1H,s)ppm.工程−３ （２−ブロモ−３,４,５,６−テトラメトキシ
ベンズアルデヒド エチレンジオキシアセタール：XI-
４） 前記の臭化物４３（２.００g、６.５６mmol）のベンゼ
ン１０ml溶液に、エチレングリコール８１３mg（１３.
１mmol、２.０eq.）とｐ−トルエンスルホン酸２５mg
（０.１３mmol）を加え、モレキュラーシーブス４Ａを
詰めたディーン・スターク管で脱水しながら３０分間加
熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮して目的とするアセタールXI-４の粗生成物を油状
物として２.２６g得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.90(3H,s)
3.94(3H,s) 4.00−4.08(2H,m) 4.26−4.30(2H,m) 6.34
(1H,s)ppm.
【０１２７】工程−４（２,３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５,６,７,８−テトラメトキシナフタレン：X
V-１２) 化合物XV-１１（参考例２９の工程−３）の合成の時と
同様に反応を行って、前記の臭化物XI-４（９.８５g）
よりエステルXV-１２を結晶として９.６０g（６６％）
得る。 融点：１１５−１１６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.19(3H,s) 3.46(3H,s) 3.83(3H,s)
3.90(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(3H,s) 4.02(6H,s) 6.78
−6.83(3H,m) 12.31(1H,s) ppm. IR:ν(nujol) 3226,1731,1596,1235,1205,1168,1096,1
064,1026 cm-1.工程−５ （１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−
ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−５,６,７,
８−テトラメトキシ−３−ナフトエ酸：XVI-１２） 化合物XVI-１１（参考例２９の工程−４）の合成の時と
同様に反応を行って、エステルXV-１２（６.８３g）よ
りナフトエ酸XVI-１２を結晶として６.２４g（９４％）
得る。 融点：１３３−１３５℃（メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.53(3H,s) 3.83(3H,s)
3.92(3H,s) 3.94(3H,s) 4.04(3H,s) 4.17(3H,s) 6.80
−6.83(3H,m) 12.45(1H,s) ppm.工程−６ （IV-１２の合成） 化合物(IV-１１)（参考例２９の工程５）の合成の時と
同様に反応を行って、ナフトエ酸XVI-１２（９.３６g）
よりラクトン(IV-１２)を結晶として４.８４g（５１
％）得る。 融点：１７５−１７６℃（塩化メチレン−イソプロピル
エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s)
3.93(3H,s) 3.94(3H,s) 3.96(3H,s) 4.04(3H,s) 5.83
(1H,d AB type,J=7.2Hz) 5.85(1H,d ABtype,J=7.2Hz)
6.78−6.88(3H,m) ppm.
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５,６,７,８−テトラメトキシナフタレン：X
V-１２) 化合物XV-１１（参考例２９の工程−３）の合成の時と
同様に反応を行って、前記の臭化物XI-４（９.８５g）
よりエステルXV-１２を結晶として９.６０g（６６％）
得る。 融点：１１５−１１６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.19(3H,s) 3.46(3H,s) 3.83(3H,s)
3.90(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(3H,s) 4.02(6H,s) 6.78
−6.83(3H,m) 12.31(1H,s) ppm. IR:ν(nujol) 3226,1731,1596,1235,1205,1168,1096,1
064,1026 cm-1.工程−５ （１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−
ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−５,６,７,
８−テトラメトキシ−３−ナフトエ酸：XVI-１２） 化合物XVI-１１（参考例２９の工程−４）の合成の時と
同様に反応を行って、エステルXV-１２（６.８３g）よ
りナフトエ酸XVI-１２を結晶として６.２４g（９４％）
得る。 融点：１３３−１３５℃（メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.53(3H,s) 3.83(3H,s)
3.92(3H,s) 3.94(3H,s) 4.04(3H,s) 4.17(3H,s) 6.80
−6.83(3H,m) 12.45(1H,s) ppm.工程−６ （IV-１２の合成） 化合物(IV-１１)（参考例２９の工程５）の合成の時と
同様に反応を行って、ナフトエ酸XVI-１２（９.３６g）
よりラクトン(IV-１２)を結晶として４.８４g（５１
％）得る。 融点：１７５−１７６℃（塩化メチレン−イソプロピル
エーテル）1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s)
3.93(3H,s) 3.94(3H,s) 3.96(3H,s) 4.04(3H,s) 5.83
(1H,d AB type,J=7.2Hz) 5.85(1H,d ABtype,J=7.2Hz)
6.78−6.88(3H,m) ppm.
【０１２８】参考例３１ ６−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１０−メトキシメチル−７,８,９−トリメト
キシ−４Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］［１,３］ジオキシン
−４−オン：IV-１４の合成
ルボニル−１０−メトキシメチル−７,８,９−トリメト
キシ−４Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］［１,３］ジオキシン
−４−オン：IV-１４の合成
【化３７】 工程−１（４,５,６−トリメトキシフタリド：４５） 特開昭６２−００００８０に準じた方法でカルボン酸４
４（６０.０g）よりフタリド４５を結晶として３６.４g
（５７％）得る。 融点：１３６−１３８℃工程−２ （７−ブロモ−４,５,６−トリメトキシフタリ
ド：４６） 参考例２９の工程−２と同様の反応を行って、化合物４
５（２１.６g）より臭化物４６を結晶として２８.２g
（９１％）得る。 融点：１０６−１０８℃
４（６０.０g）よりフタリド４５を結晶として３６.４g
（５７％）得る。 融点：１３６−１３８℃工程−２ （７−ブロモ−４,５,６−トリメトキシフタリ
ド：４６） 参考例２９の工程−２と同様の反応を行って、化合物４
５（２１.６g）より臭化物４６を結晶として２８.２g
（９１％）得る。 融点：１０６−１０８℃
【０１２９】工程−３（７−ブロモ−１,３−ジヒドロ
−１,４,５,６−テトラメトキシイソベンゾフラン：４
７） i） 窒素雰囲気下、前記の臭化物４６（２８.２g、９
３.０mmol）の乾燥塩化メチレン２３２ml溶液に、−７
８℃に於て、１.５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド−トルエン溶液６８ml（１０２mmol、１.１eq.）を３
０分間で滴下し、さらに同温度で１時間撹拌する。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸水溶
液中にあけ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して目的と
するヘミアセタールの粗生成物を得る。このものは精製
することなく次の反応に用いる。 ii） 上記得たヘミアセタールの粗生成物のメタノール
３０ml溶液を、氷冷下、０.３７Ｍ塩酸メタノール溶液
１００mlに徐々に加え、室温で３０分間撹拌する。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテ
ルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮をして目的と
するアセタール４７の粗生成物を２８.６g（９７％化合
物４６より２工程通算）得る。このものは精製すること
なく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.52(3H,s) 3.89(3H,s) 3.90(3H,s)
3.90(3H,s) 5.09(1H,d ABtype,J=12.8Hz) 5.28(1H,dd
ABXtype,J=12.8 and 2.0Hz) 6.01(1H,d ABtype) ppm.
−１,４,５,６−テトラメトキシイソベンゾフラン：４
７） i） 窒素雰囲気下、前記の臭化物４６（２８.２g、９
３.０mmol）の乾燥塩化メチレン２３２ml溶液に、−７
８℃に於て、１.５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド−トルエン溶液６８ml（１０２mmol、１.１eq.）を３
０分間で滴下し、さらに同温度で１時間撹拌する。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸水溶
液中にあけ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して目的と
するヘミアセタールの粗生成物を得る。このものは精製
することなく次の反応に用いる。 ii） 上記得たヘミアセタールの粗生成物のメタノール
３０ml溶液を、氷冷下、０.３７Ｍ塩酸メタノール溶液
１００mlに徐々に加え、室温で３０分間撹拌する。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテ
ルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮をして目的と
するアセタール４７の粗生成物を２８.６g（９７％化合
物４６より２工程通算）得る。このものは精製すること
なく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.52(3H,s) 3.89(3H,s) 3.90(3H,s)
3.90(3H,s) 5.09(1H,d ABtype,J=12.8Hz) 5.28(1H,dd
ABXtype,J=12.8 and 2.0Hz) 6.01(1H,d ABtype) ppm.
【０１３０】工程−４（２,３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシメチル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン：XV-１４） i） 参考例２９の工程−３(ｉ)と同様の反応を行っ
て、前記のジヒドロイソベンゾフラン４７（５.０９g、
１６.０mmol）よりアルコール４８を油状物として得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 ii） アルコール４８の粗生成物のメタノール５０ml溶
液に、ｐ−トルエンスルホン酸２５mgを加え、室温で４
５分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後、エーテルで抽出する。抽出液を、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧濃縮をしてアルコール４９を油状物として得る。こ
のものは精製することなく次の反応に用いる。 iii） 先に得たアルコール４９の粗生成物のＤＭＳＯ
３０ml溶液に、水酸化カリウム３.７０g（６５.７mmo
ｌ、４.１eq.）を加え、室温で５分間撹拌した後、ヨウ
化メチル４.６８g（３３.０mmol、２.１eq.）を加え、
更に室温で３０分間撹拌する。反応液に氷水を加えて、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して目
的とするエーテル５０を油状物として得る。このものは
精製することなく次の反応に用いる。 iv） 先に得たエーテル５０の粗生成物のベンゼン５０
ml溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡ
Ｄ）２.８１g（１９.８mmol，１.２eq.）と ｐ−トル
エンスルホン酸２０mgを加え、１時間加熱還流する。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
する。残渣をメタノールで洗浄し、更にメタノールから
再結晶して目的とするエステルXV-１４を３.８２g（通
算収率４４％）得る。 融点：１４２−１４４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.46(3H,s) 3.53(3H,s)
3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 3.96
(3H,s) 5.17(2H,s) 6.73−6.86(3H,m) 13.04(1H,s) pp
m. IR:ν(nujol) 3270−2380,1729,1662cm-1.
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシメチル−６,７,８−トリメトキ
シナフタレン：XV-１４） i） 参考例２９の工程−３(ｉ)と同様の反応を行っ
て、前記のジヒドロイソベンゾフラン４７（５.０９g、
１６.０mmol）よりアルコール４８を油状物として得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 ii） アルコール４８の粗生成物のメタノール５０ml溶
液に、ｐ−トルエンスルホン酸２５mgを加え、室温で４
５分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後、エーテルで抽出する。抽出液を、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧濃縮をしてアルコール４９を油状物として得る。こ
のものは精製することなく次の反応に用いる。 iii） 先に得たアルコール４９の粗生成物のＤＭＳＯ
３０ml溶液に、水酸化カリウム３.７０g（６５.７mmo
ｌ、４.１eq.）を加え、室温で５分間撹拌した後、ヨウ
化メチル４.６８g（３３.０mmol、２.１eq.）を加え、
更に室温で３０分間撹拌する。反応液に氷水を加えて、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して目
的とするエーテル５０を油状物として得る。このものは
精製することなく次の反応に用いる。 iv） 先に得たエーテル５０の粗生成物のベンゼン５０
ml溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡ
Ｄ）２.８１g（１９.８mmol，１.２eq.）と ｐ−トル
エンスルホン酸２０mgを加え、１時間加熱還流する。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
する。残渣をメタノールで洗浄し、更にメタノールから
再結晶して目的とするエステルXV-１４を３.８２g（通
算収率４４％）得る。 融点：１４２−１４４℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.21(3H,s) 3.46(3H,s) 3.53(3H,s)
3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 3.96
(3H,s) 5.17(2H,s) 6.73−6.86(3H,m) 13.04(1H,s) pp
m. IR:ν(nujol) 3270−2380,1729,1662cm-1.
【０１３１】工程−５（１−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−５
−メトキシメチル−６,７,８−トリメトキシ−３−ナフ
トエ酸：XVI-１４） 前記エステルXV-１４（７.８０g、１４.７mmol）のピリ
ジン４０ml溶液を４時間加熱還流する。反応液に、氷水
と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣をイソプロピルエーテルより結
晶化し、更に塩化メチレン−イソプロピルエーテルより
再結晶して、目的とするナフトエ酸XVI-１４を５.８０g
（７６％）得る。 融点：１４７℃（分解）工程−６ （IV-１４の合成） 参考例２９の工程−５と同様の反応を行って、ナフトエ
酸XVI-１４（５.８０ｇ）よりラクトン（ＩＶ−１４)を
結晶として３.５８g（６０％）得る。 融点：１２０−１２３℃
ニル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−５
−メトキシメチル−６,７,８−トリメトキシ−３−ナフ
トエ酸：XVI-１４） 前記エステルXV-１４（７.８０g、１４.７mmol）のピリ
ジン４０ml溶液を４時間加熱還流する。反応液に、氷水
と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣をイソプロピルエーテルより結
晶化し、更に塩化メチレン−イソプロピルエーテルより
再結晶して、目的とするナフトエ酸XVI-１４を５.８０g
（７６％）得る。 融点：１４７℃（分解）工程−６ （IV-１４の合成） 参考例２９の工程−５と同様の反応を行って、ナフトエ
酸XVI-１４（５.８０ｇ）よりラクトン（ＩＶ−１４)を
結晶として３.５８g（６０％）得る。 融点：１２０−１２３℃
【０１３２】参考例３２ ６−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１０−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］
メチル−７,８,９−トリメトキシ−４Ｈ−ナフト［１,
２−ｄ］［１,３］ジオキシン−４−オン：IV-１６の合
成 工程−１ （２,３−ビス（メトキシカルボニル）−５−
（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル−１−（３,
４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７,８
−トリメトキシナフタレン：XV-１５） i） 化合物XV-１４(参考例３１の工程−４)の合成の時
と同様に反応を行って、ジヒドロイソベンゾフラン４７
（１５.４g、４８.５mmol）よりアルコール４９を油状
物として得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 ii） 先に得たアルコール４９の粗生成物のＤＭＦ８０
ml溶液に、イミダゾール８.２６g（１２１mmol、２.５e
q.）とｔ−ブチルクロロジフェニルシラン１６.０g（５
８.２mmol、１.２eq.）を加え、室温で２０分間撹拌す
る。反応液に氷水を加えて、エーテルで抽出する。抽出
液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して目的とするシリルエーテル５１
を油状物として得る。このものは精製することなく次の
反応に用いる。 iii） 化合物XV-１４(参考例３１の工程−４)の合成の
時と同様に反応を行って、先に得たシリルエーテル５１
の粗生成物より目的とするエステルXV-１５を１１.８g
（通算収率３２％）得る。 融点：１５５−１５６℃（メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.05(9H,s) 3.23(3H,s) 3.47(3H,s)
3.76(3H,s) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92
(3H,s) 5.47(2H,s) 6.77−6.87(3H,m) 7.31−7.52(3H,
m) 7.71−7.79(3H,m) 12.72(1H,s) ppm.
ルボニル−１０−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］
メチル−７,８,９−トリメトキシ−４Ｈ−ナフト［１,
２−ｄ］［１,３］ジオキシン−４−オン：IV-１６の合
成 工程−１ （２,３−ビス（メトキシカルボニル）−５−
（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル−１−（３,
４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７,８
−トリメトキシナフタレン：XV-１５） i） 化合物XV-１４(参考例３１の工程−４)の合成の時
と同様に反応を行って、ジヒドロイソベンゾフラン４７
（１５.４g、４８.５mmol）よりアルコール４９を油状
物として得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 ii） 先に得たアルコール４９の粗生成物のＤＭＦ８０
ml溶液に、イミダゾール８.２６g（１２１mmol、２.５e
q.）とｔ−ブチルクロロジフェニルシラン１６.０g（５
８.２mmol、１.２eq.）を加え、室温で２０分間撹拌す
る。反応液に氷水を加えて、エーテルで抽出する。抽出
液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して目的とするシリルエーテル５１
を油状物として得る。このものは精製することなく次の
反応に用いる。 iii） 化合物XV-１４(参考例３１の工程−４)の合成の
時と同様に反応を行って、先に得たシリルエーテル５１
の粗生成物より目的とするエステルXV-１５を１１.８g
（通算収率３２％）得る。 融点：１５５−１５６℃（メタノール）1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.05(9H,s) 3.23(3H,s) 3.47(3H,s)
3.76(3H,s) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92
(3H,s) 5.47(2H,s) 6.77−6.87(3H,m) 7.31−7.52(3H,
m) 7.71−7.79(3H,m) 12.72(1H,s) ppm.
【０１３３】工程−２（２,３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチル−６,７,８−トリメト
キシナフタレン：XV-１３） 前記シリルエーテルXV-１５（１.８０g、２.３５mmol）
のＴＨＦ１５ml溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモ
ニウム−ＴＨＦ溶液２.８１ml（２.８１mmol、１.２e
q.）を加え、室温で３時間撹拌する。反応液に、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃
縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル４０g；メタノール:塩化メチレン＝１:２
４）し、更に、メタノールより結晶化を行って目的とす
るアルコールXV-１３を結晶として１.１２g（９３％）
得る。 融点：１５７−１５８.５℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.23(3H,s) 3.47(3H,s) 3.84(3H,s)
3.90(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(6H,s) 3.98(3H,s) 5.23
(2H,s) 6.74−6.86(3H,m) 13.63(1H,s) ppm. IR:ν(nujol) 3270−2370,1730,1660 cm-1.工程−３ （２,３−ビス（メトキシカルボニル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５
−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］メチル−６,７,
８−トリメトキシナフタレン：XV-１６） 前記エステルXV-１３（９.４０g、１８.２mmol）の乾燥
塩化メチレン５０ml溶液にジヒドロピラン４.５９g（５
４.６mmol、３.０eq.）とｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジン塩９１mg（０.３６mmol、０.０２eq.）を加え、４
時間加熱還流する。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を９０％含水メタノー
ルより結晶化してＴＨＰエーテルXV-１６を９.７０g
（８９％）得る。 融点：１３１−１３３℃
ニル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチル−６,７,８−トリメト
キシナフタレン：XV-１３） 前記シリルエーテルXV-１５（１.８０g、２.３５mmol）
のＴＨＦ１５ml溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモ
ニウム−ＴＨＦ溶液２.８１ml（２.８１mmol、１.２e
q.）を加え、室温で３時間撹拌する。反応液に、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃
縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル４０g；メタノール:塩化メチレン＝１:２
４）し、更に、メタノールより結晶化を行って目的とす
るアルコールXV-１３を結晶として１.１２g（９３％）
得る。 融点：１５７−１５８.５℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.23(3H,s) 3.47(3H,s) 3.84(3H,s)
3.90(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(6H,s) 3.98(3H,s) 5.23
(2H,s) 6.74−6.86(3H,m) 13.63(1H,s) ppm. IR:ν(nujol) 3270−2370,1730,1660 cm-1.工程−３ （２,３−ビス（メトキシカルボニル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５
−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］メチル−６,７,
８−トリメトキシナフタレン：XV-１６） 前記エステルXV-１３（９.４０g、１８.２mmol）の乾燥
塩化メチレン５０ml溶液にジヒドロピラン４.５９g（５
４.６mmol、３.０eq.）とｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジン塩９１mg（０.３６mmol、０.０２eq.）を加え、４
時間加熱還流する。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を９０％含水メタノー
ルより結晶化してＴＨＰエーテルXV-１６を９.７０g
（８９％）得る。 融点：１３１−１３３℃
【０１３４】工程−４（IV-１６の合成） i） 化合物XVI-１４(参考例３１の工程−５)の合成の
時と同様に反応を行って、前記エステルXV-１６（９.７
０g、１６.１mmol）よりナフトエ酸XVI-１６を泡状物質
として得る。このものは精製することなく次の反応に用
いる。 ii） 先に得たナフトエ酸XVI-１６の粗生成物を用い、
化合物(IV-１１)(参考例２９の工程−５)の合成の時と
同様に反応を行って、ラクトン(IV-１６)を結晶として
５.２７g（通算収率５５％）得る。 融点：１５７−１５９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.47−1.82(6H,s) 3.25(3H,s) 3.42
−3.72(2H,m) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s) 3.91(3H,s) 3.93
(3H,s) 3.98(3H,s) 4.73−4.86(1H,m) 5.05(1H,d ABtyp
e,J=10.2Hz) 4.44(1H,dd ABXtype,J=10.2 and 2.4Hz)
5.76−5.87(2H,m) 6.76−6.92(3H,m) ppm.
時と同様に反応を行って、前記エステルXV-１６（９.７
０g、１６.１mmol）よりナフトエ酸XVI-１６を泡状物質
として得る。このものは精製することなく次の反応に用
いる。 ii） 先に得たナフトエ酸XVI-１６の粗生成物を用い、
化合物(IV-１１)(参考例２９の工程−５)の合成の時と
同様に反応を行って、ラクトン(IV-１６)を結晶として
５.２７g（通算収率５５％）得る。 融点：１５７−１５９℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.47−1.82(6H,s) 3.25(3H,s) 3.42
−3.72(2H,m) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s) 3.91(3H,s) 3.93
(3H,s) 3.98(3H,s) 4.73−4.86(1H,m) 5.05(1H,d ABtyp
e,J=10.2Hz) 4.44(1H,dd ABXtype,J=10.2 and 2.4Hz)
5.76−5.87(2H,m) 6.76−6.92(3H,m) ppm.
【０１３５】
【化３８】 実施例６８〜７１ 実施例６８： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メチル−４−ヒドロキシ−６,７,
８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１１)(参考例２９)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例６９： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシ−４−ヒドロキシ−６,
７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１２)(参考例３０)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７０： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシメチル−４−ヒドロキシ
−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１４)(参考例３１)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７１： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキ
シ−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１６)(参考例３２)を使用し、実施例１のＢ
法の処方に従って反応を行い、得られたケトン体を酢
酸：ＴＨＦ：水(４：２：１)にて脱ＴＨＰ化して標題化
合物を得る。
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メチル−４−ヒドロキシ−６,７,
８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１１)(参考例２９)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例６９： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシ−４−ヒドロキシ−６,
７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１２)(参考例３０)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７０： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシメチル−４−ヒドロキシ
−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１４)(参考例３１)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７１： ３−（３−エチル−１−オキソペンチ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキ
シ−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１６)(参考例３２)を使用し、実施例１のＢ
法の処方に従って反応を行い、得られたケトン体を酢
酸：ＴＨＦ：水(４：２：１)にて脱ＴＨＰ化して標題化
合物を得る。
【０１３６】実施例７２： ３−（１−オキソプロピ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メチル−４−ヒドロキシ−６,７,
８−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７３： ３−（１−オキソプロピル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−５−メトキシ−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリ
メトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７４： ３−（１−オキソプロピル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−５−メトキシメチル−４−ヒドロキシ−６,７,８
−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
０の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７５： ３−（１−オキソプロピル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−５−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−６,７,
８−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
１の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メチル−４−ヒドロキシ−６,７,
８−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７３： ３−（１−オキソプロピル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−５−メトキシ−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリ
メトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７４： ３−（１−オキソプロピル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−５−メトキシメチル−４−ヒドロキシ−６,７,８
−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
０の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７５： ３−（１−オキソプロピル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−５−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−６,７,
８−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
１の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。
【０１３７】実施例７６： ３−（３−メチル−１−オ
キソプロピル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）
−２−メトキシカルボニル−５−メチル−４−ヒドロキ
シ−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７７： ３−（３−メチル−１−オキソプロピ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシ−４−ヒドロキシ−６,
７,８−トリメトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７８： ３−ベンゾイル−１−（３,４−ジメト
キシフェニル）−２−メトキシカルボニル−５−メチル
−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシナフタレン
の合成 フェニルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例
６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例 ７９； １−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−
６，７，８−トリメトキシナフタレン ４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例７１の処方に従って反応を行い、標題化合物
を得る。上記各化合物の構造を以下の表２４に、物性値
を表２５及び表２６に示す。
キソプロピル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）
−２−メトキシカルボニル−５−メチル−４−ヒドロキ
シ−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７７： ３−（３−メチル−１−オキソプロピ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−５−メトキシ−４−ヒドロキシ−６,
７,８−トリメトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７８： ３−ベンゾイル−１−（３,４−ジメト
キシフェニル）−２−メトキシカルボニル−５−メチル
−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシナフタレン
の合成 フェニルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例
６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例 ７９； １−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−
６，７，８−トリメトキシナフタレン ４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例７１の処方に従って反応を行い、標題化合物
を得る。上記各化合物の構造を以下の表２４に、物性値
を表２５及び表２６に示す。
【０１３８】
【表２４】
【０１３９】
【表２５】
【０１４０】
【表２６】
【０１４１】また、本発明化合物の別途合成法について
以下説明する。
以下説明する。
【化３９】 実施例８０ ３,４−ジヒドロ−１０−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−９−ヒドロキシ−５,６,７−トリメトキシ−１
（２Ｈ）−アンスラセノン：Ｉ−８０の合成 工程−１ （１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−
ホルミル−４−（メトキシメトキシ）−６,７,８−トリ
メトキシナフタレン：５２） i） 窒素気流下、特開平１−２５０３１６号に記載の
方法により得られる化合物（XV-１）６.００g（１２.３
mmol）の乾燥ピリジン６０ml溶液にピリジン塩酸塩２.
８６g（２４.７mmol）を加え、４.５ 時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて析出する結
晶を濾取する。この結晶を塩化メチレンに溶解し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮して目
的とする脱メトキシカルボニル体の粗結晶を５.２０g得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 融点：２２３−２２５℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.26(3H,s) 3.50(3H,s) 3.85(3H,s)
3.88(3H,s) 3.93(3H,s) 4.01(3H,s) 6.46(1H,s) 6.76
−6.92(3H,m) 7.07(1H,s) 7.44(1H,s) ppm. ii） 参考例２の工程−２の時と同様に反応を行って、
上記得たフェノールの粗結晶５.２０gよりＭＯＭエーテ
ルの粗結晶５.９０gを得る。このものは精製することな
く次の反応に用いる。 融点：１２８−１３０℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.26(3H,s) 3.53(3H,s) 3.57(3H,s)
3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.43
(2H,s) 6.78−6.90(3H,m) 7.25(1H,s) 7.48(1H,s) ppm. iii） 参考例３０の工程−１の還元反応を行った時と
同様に反応を行って、上記得たメチルエステルの粗結晶
５.９０gよりアルコールの粗生成物を泡状物質として
５.８２g得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.29(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s)
3.86(3H,s) 3.95(3H,s) 4.01(3H,s) 4.40(2H,s) 5.44
(2H,s) 6.77−6.95(3H,m) 7.24(1H,s) 7.47(1H,s) ppm. iv） 窒素気流下、上記得たアルコールの粗生成物５.
８２gの乾燥塩化メチレン１２０ml溶液に、二酸化マン
ガン５５g（６７９mmol）を１０分毎に５回に分けて加
え、室温で４０分間撹拌する。反応液をセライト濾過
し、濾過物を塩化メチレンで洗浄する。濾過液と洗浄液
を合わせ減圧濃縮した残渣を、エーテル−ｎ−ヘキサン
より結晶化を行って目的とするアルデヒド５２を結晶と
して４.９５g（通算収率９１％）得る。 融点：１２４.５−１２６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.33(3H,s) 3.58(3H,s) 3.85(3H,s)
3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.05(3H,s) 4.47(2H,s) 6.83
−６．９７（３Ｈ，ｍ） ７．５３（１Ｈ，ｓ） ７．
５４（１Ｈ，ｓ） ９．６４（１Ｈ，ｓ） ｐｐｍ．
ル）−９−ヒドロキシ−５,６,７−トリメトキシ−１
（２Ｈ）−アンスラセノン：Ｉ−８０の合成 工程−１ （１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−
ホルミル−４−（メトキシメトキシ）−６,７,８−トリ
メトキシナフタレン：５２） i） 窒素気流下、特開平１−２５０３１６号に記載の
方法により得られる化合物（XV-１）６.００g（１２.３
mmol）の乾燥ピリジン６０ml溶液にピリジン塩酸塩２.
８６g（２４.７mmol）を加え、４.５ 時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて析出する結
晶を濾取する。この結晶を塩化メチレンに溶解し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮して目
的とする脱メトキシカルボニル体の粗結晶を５.２０g得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 融点：２２３−２２５℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.26(3H,s) 3.50(3H,s) 3.85(3H,s)
3.88(3H,s) 3.93(3H,s) 4.01(3H,s) 6.46(1H,s) 6.76
−6.92(3H,m) 7.07(1H,s) 7.44(1H,s) ppm. ii） 参考例２の工程−２の時と同様に反応を行って、
上記得たフェノールの粗結晶５.２０gよりＭＯＭエーテ
ルの粗結晶５.９０gを得る。このものは精製することな
く次の反応に用いる。 融点：１２８−１３０℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.26(3H,s) 3.53(3H,s) 3.57(3H,s)
3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.43
(2H,s) 6.78−6.90(3H,m) 7.25(1H,s) 7.48(1H,s) ppm. iii） 参考例３０の工程−１の還元反応を行った時と
同様に反応を行って、上記得たメチルエステルの粗結晶
５.９０gよりアルコールの粗生成物を泡状物質として
５.８２g得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.29(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s)
3.86(3H,s) 3.95(3H,s) 4.01(3H,s) 4.40(2H,s) 5.44
(2H,s) 6.77−6.95(3H,m) 7.24(1H,s) 7.47(1H,s) ppm. iv） 窒素気流下、上記得たアルコールの粗生成物５.
８２gの乾燥塩化メチレン１２０ml溶液に、二酸化マン
ガン５５g（６７９mmol）を１０分毎に５回に分けて加
え、室温で４０分間撹拌する。反応液をセライト濾過
し、濾過物を塩化メチレンで洗浄する。濾過液と洗浄液
を合わせ減圧濃縮した残渣を、エーテル−ｎ−ヘキサン
より結晶化を行って目的とするアルデヒド５２を結晶と
して４.９５g（通算収率９１％）得る。 融点：１２４.５−１２６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 3.33(3H,s) 3.58(3H,s) 3.85(3H,s)
3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.05(3H,s) 4.47(2H,s) 6.83
−６．９７（３Ｈ，ｍ） ７．５３（１Ｈ，ｓ） ７．
５４（１Ｈ，ｓ） ９．６４（１Ｈ，ｓ） ｐｐｍ．
【０１４２】工程−２（１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−４−（メトキシメトキシ）−２−（４−オキソ
ブチル）−６,７,８−トリメトキシナフタレン：５４） ｉ） 窒素気流下、臭化［２−（１,３−ジオキソラン
−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウム８.２
０g（１８.５mmol）の乾燥ＴＨＦ１５０ml懸濁液に、室
温で１.６８Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶
液１１.０ml（１８.５mmol）を滴下する。滴下終了後３
０分間撹拌した後、アルデヒド５２（５.００g、１１.
３mmol）の乾燥ＴＨＦ６０ml溶液を１０分間で滴下す
る。更に３０分間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５０g；酢酸
エチル:トルエン＝１:４）して目的とするオレフィン５
３を油状物質として６.１５g得る。このものは、これ以
上精製することなく次の反応に用いる。 ii） 水素雰囲気下、上記得たオレフィン５３（６.１
５g）のＴＨＦ２０ml溶液に１０％パラジウム−炭素５
００mgを加え、室温で２時間撹拌する。パラジウム−炭
素を濾別した反応液を減圧濃縮し目的とする水素添加物
を油状物質として６.０８g得る。このものは精製するこ
となく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.44−1.72(4H,m) 2.30−2.46(2H,
m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s) 3.73−3.92(4H,
m) 3.95(3H,s) 4.00(3H,s) 4.69(1H,t,J=4.6Hz)5.41(2
H,s) 6.72−6.81(2H,m) 6.87−6.93(1H,m) 6.98(1H,s)
7.43(1H,s) ppm. iii） 上記得たアセタールの粗生成物６.０８gのアセ
トン１２０ml溶液に１Ｎ塩酸３０mlを加え、室温で終夜
撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え中和した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製（メルク社ローバーカラム，サイズＣ
（２本）；酢酸エチル:ｎ−ヘキサン＝２:３）して目的
とするアルデヒド５４を油状物質として３.６５g（通算
収率６７％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.70−1.89(2H,m) 2.23−2.48(4H,
m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.9
5(3H,s) 4.00(3H,s) 5.41(2H,s) 6.72−6.81(2H,m) 6.8
7−6.94(1H,m) 6.97(1H,s) 7.44(1H,s) 9.62(1H,t,J=1.
8Hz) ppm.
ニル）−４−（メトキシメトキシ）−２−（４−オキソ
ブチル）−６,７,８−トリメトキシナフタレン：５４） ｉ） 窒素気流下、臭化［２−（１,３−ジオキソラン
−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウム８.２
０g（１８.５mmol）の乾燥ＴＨＦ１５０ml懸濁液に、室
温で１.６８Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶
液１１.０ml（１８.５mmol）を滴下する。滴下終了後３
０分間撹拌した後、アルデヒド５２（５.００g、１１.
３mmol）の乾燥ＴＨＦ６０ml溶液を１０分間で滴下す
る。更に３０分間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５０g；酢酸
エチル:トルエン＝１:４）して目的とするオレフィン５
３を油状物質として６.１５g得る。このものは、これ以
上精製することなく次の反応に用いる。 ii） 水素雰囲気下、上記得たオレフィン５３（６.１
５g）のＴＨＦ２０ml溶液に１０％パラジウム−炭素５
００mgを加え、室温で２時間撹拌する。パラジウム−炭
素を濾別した反応液を減圧濃縮し目的とする水素添加物
を油状物質として６.０８g得る。このものは精製するこ
となく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.44−1.72(4H,m) 2.30−2.46(2H,
m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s) 3.73−3.92(4H,
m) 3.95(3H,s) 4.00(3H,s) 4.69(1H,t,J=4.6Hz)5.41(2
H,s) 6.72−6.81(2H,m) 6.87−6.93(1H,m) 6.98(1H,s)
7.43(1H,s) ppm. iii） 上記得たアセタールの粗生成物６.０８gのアセ
トン１２０ml溶液に１Ｎ塩酸３０mlを加え、室温で終夜
撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え中和した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製（メルク社ローバーカラム，サイズＣ
（２本）；酢酸エチル:ｎ−ヘキサン＝２:３）して目的
とするアルデヒド５４を油状物質として３.６５g（通算
収率６７％）得る。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.70−1.89(2H,m) 2.23−2.48(4H,
m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.9
5(3H,s) 4.00(3H,s) 5.41(2H,s) 6.72−6.81(2H,m) 6.8
7−6.94(1H,m) 6.97(1H,s) 7.44(1H,s) 9.62(1H,t,J=1.
8Hz) ppm.
【０１４３】工程−３（化合物Ｉ−８０） i） アルデヒド５４（３.６５g ７.５４mmol）と２−
メチル−２−ブテン（１５.２g ２１７mmol）のｔ−ブ
チルアルコール５０ml溶液に、室温下、亜塩素酸ナトリ
ウム（３.４２g ３７.８mmol）とリン酸二水素ナトリ
ウム二水和物（４.４７g ２８.６mmol）の水溶液（６
０ml）を加え、１５分間撹拌する。反応液に氷水と１Ｎ
塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して目的とするカルボン酸の粗生成物
を４.００g油状物質として得る。このものは精製するこ
となく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.71−1.90(2H,m) 2.16−2.28(2H,
m) 2.33−2.50(2H,m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.83(3H,
s) 3.84(3H,s) 3.94(3H,s) 4.00(3H,s) 5.41(2H,s) 6.7
3−6.80(2H,m) 6.86−6.93(1H,m) 6.97(1H,s) 7.44(1H,
s) ppm. ii） 窒素気流下、上記得たカルボン酸の粗生成物４.
００gの乾燥ベンゼン８０ml溶液に、無水トリフルオロ
酢酸６.６９g（３１.８mmol）を加え、２.５時間加熱還
流する。冷却した反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製（メルク社ローバーカラム，サイズＣ；酢酸エチ
ル:トルエン＝１:５）し、更に、メタノールより結晶化
を行って目的とする化合物Ｉ−８０を結晶として１.２
２g（通算収率３７％）得る。 融点：１６４−１６６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.87−2.03(2H,m) 2.50−2.62(2H,
m) 2.65−2.76(2H,m) 3.26(3H,s) 3.86(3H,s) 3.89(3H,
s) 3.95(3H,s) 4.02(3H,s) 6.70−6.78(2H,m) 6.90−6.
96(1H,m) 7.66(1H,s) 14.42(1H,s) ppm. IR:ν(CHCl3) ３０１０，２９４５，２８４０，１６１
５，１５９２，１５１６，１４９０，１４６５，１４１
３，１３８３，１１３８，１１３０，１０７５，１０３
２ ｃｍ−１．
メチル−２−ブテン（１５.２g ２１７mmol）のｔ−ブ
チルアルコール５０ml溶液に、室温下、亜塩素酸ナトリ
ウム（３.４２g ３７.８mmol）とリン酸二水素ナトリ
ウム二水和物（４.４７g ２８.６mmol）の水溶液（６
０ml）を加え、１５分間撹拌する。反応液に氷水と１Ｎ
塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して目的とするカルボン酸の粗生成物
を４.００g油状物質として得る。このものは精製するこ
となく次の反応に用いる。1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.71−1.90(2H,m) 2.16−2.28(2H,
m) 2.33−2.50(2H,m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.83(3H,
s) 3.84(3H,s) 3.94(3H,s) 4.00(3H,s) 5.41(2H,s) 6.7
3−6.80(2H,m) 6.86−6.93(1H,m) 6.97(1H,s) 7.44(1H,
s) ppm. ii） 窒素気流下、上記得たカルボン酸の粗生成物４.
００gの乾燥ベンゼン８０ml溶液に、無水トリフルオロ
酢酸６.６９g（３１.８mmol）を加え、２.５時間加熱還
流する。冷却した反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製（メルク社ローバーカラム，サイズＣ；酢酸エチ
ル:トルエン＝１:５）し、更に、メタノールより結晶化
を行って目的とする化合物Ｉ−８０を結晶として１.２
２g（通算収率３７％）得る。 融点：１６４−１６６℃1 H-NMR:δ(CDCl3) 1.87−2.03(2H,m) 2.50−2.62(2H,
m) 2.65−2.76(2H,m) 3.26(3H,s) 3.86(3H,s) 3.89(3H,
s) 3.95(3H,s) 4.02(3H,s) 6.70−6.78(2H,m) 6.90−6.
96(1H,m) 7.66(1H,s) 14.42(1H,s) ppm. IR:ν(CHCl3) ３０１０，２９４５，２８４０，１６１
５，１５９２，１５１６，１４９０，１４６５，１４１
３，１３８３，１１３８，１１３０，１０７５，１０３
２ ｃｍ−１．
【０１４４】次に、各試験例を示す。試験例１ ＬＤＬの酸化変性に対する抑制作用 (試験および評価方法)プロシーディングス オブ ザ ナ
ショナル アカデミー オブ サイエンシズ ユーエスエイ
(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad,Ｓci,ＵＳＡ)の第８４巻、５９
２８頁(１９８７年)に記載の北らの方法に従って、以下
のように行った。まず、０.５％コレステロール含有飼
料を３週間摂取させたニュージーランド産の白ウサギの
血液よりＬＤＬを分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶液
(最終ＬＤＬ濃度０.２mg蛋白質／ml)を調製した。これ
に、各被験化合物のエタノール溶液を加えた後、更に硫
酸銅(最終Ｃu2+濃度０.５μＭ)を加えて３７℃で２４時
間インキュベートした。インキュベーション後の各溶液
について、過酸化脂質含量をチオバルビツール酸反応物
質(ＴＢＡ反応物質)として測定し、化合物濃度とＬＤＬ
酸化変性抑制率の回帰直線から５０％抑制濃度(ＩＣ50)
を求めた。尚、ＴＢＡ反応物質の定量は、インキュベー
ション後の溶液からタンパク質を除いた上澄み液中のＴ
ＢＡ反応物質を、ＴＢＡ法により測定した。結果を表２
９及び表３０に示す。いずれの化合物についてもＩＣ50
は１０μＭ以下であり、本発明化合物は、ＬＤＬに対し
て強い抗酸化作用を有していると言える。
ショナル アカデミー オブ サイエンシズ ユーエスエイ
(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad,Ｓci,ＵＳＡ)の第８４巻、５９
２８頁(１９８７年)に記載の北らの方法に従って、以下
のように行った。まず、０.５％コレステロール含有飼
料を３週間摂取させたニュージーランド産の白ウサギの
血液よりＬＤＬを分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶液
(最終ＬＤＬ濃度０.２mg蛋白質／ml)を調製した。これ
に、各被験化合物のエタノール溶液を加えた後、更に硫
酸銅(最終Ｃu2+濃度０.５μＭ)を加えて３７℃で２４時
間インキュベートした。インキュベーション後の各溶液
について、過酸化脂質含量をチオバルビツール酸反応物
質(ＴＢＡ反応物質)として測定し、化合物濃度とＬＤＬ
酸化変性抑制率の回帰直線から５０％抑制濃度(ＩＣ50)
を求めた。尚、ＴＢＡ反応物質の定量は、インキュベー
ション後の溶液からタンパク質を除いた上澄み液中のＴ
ＢＡ反応物質を、ＴＢＡ法により測定した。結果を表２
９及び表３０に示す。いずれの化合物についてもＩＣ50
は１０μＭ以下であり、本発明化合物は、ＬＤＬに対し
て強い抗酸化作用を有していると言える。
【０１４５】試験例２ コレステロール低下作用 (試験および評価方法)ＩＣＲ系雄性マウス(体重３０〜
４０g)に、被験化合物を０.１２％添加(対照群は無添
加)した１％コレステロール及び０.５％コール酸ナトリ
ウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、採血し、血清
の総コレステロール量をクリニカル ケミストリー(Cli
n.Chem.)の第２０巻、第４７０頁(１９７４年)に記載の
アライン(Allain)の方法により測定した。また、ＶＬＤ
ＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールの総量
は、総コレステロール量から、ＨＤＬコレステロール量
を差し引いて算出した。ＨＤＬコレステロール量は、ク
リニカル ケミストリー(Clin.Chem.)の第２４巻、第２
１８０頁(１９７８年)に記載のアッシュ(Ash)とヘンツ
シェル(Hentschel)らの方法に従って測定した。被験化
合物のコレステロール低下作用は、次式により求めたコ
レステロール低下率により評価した。
４０g)に、被験化合物を０.１２％添加(対照群は無添
加)した１％コレステロール及び０.５％コール酸ナトリ
ウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、採血し、血清
の総コレステロール量をクリニカル ケミストリー(Cli
n.Chem.)の第２０巻、第４７０頁(１９７４年)に記載の
アライン(Allain)の方法により測定した。また、ＶＬＤ
ＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールの総量
は、総コレステロール量から、ＨＤＬコレステロール量
を差し引いて算出した。ＨＤＬコレステロール量は、ク
リニカル ケミストリー(Clin.Chem.)の第２４巻、第２
１８０頁(１９７８年)に記載のアッシュ(Ash)とヘンツ
シェル(Hentschel)らの方法に従って測定した。被験化
合物のコレステロール低下作用は、次式により求めたコ
レステロール低下率により評価した。
【数１】 結果を表２７及び表２８に示す。
【表２７】
【表２８】 いずれの化合物も、(ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ)コレステロール
の優れた低下作用を有しかつＨＤＬコレステロールの減
少を示さなかったことから、本発明化合物は強力な選択
的コレステロール低下作用を有すると言える。
の優れた低下作用を有しかつＨＤＬコレステロールの減
少を示さなかったことから、本発明化合物は強力な選択
的コレステロール低下作用を有すると言える。
【０１４６】
【発明の効果】本発明化合物は、動脈硬化を促進するＶ
ＬＤＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールに対
して選択的低下作用を有し、かつＬＤＬの酸化変性抑制
作用も有するので、抗脂血症剤として極めて有用であ
る。
ＬＤＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールに対
して選択的低下作用を有し、かつＬＤＬの酸化変性抑制
作用も有するので、抗脂血症剤として極めて有用であ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３５】
【化３８】 実施例６８〜７９ 実施例６８： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−６,７,８
−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１１)(参考例２９)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例６９： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラ
メトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１２)(参考例３０)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７０： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５−メトキシメチル−
６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１４)(参考例３１)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７１： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル
−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１６)(参考例３２)を使用し、実施例１のＢ
法の処方に従って反応を行い、得られたケトン体を酢
酸：ＴＨＦ：水(４：２：１)にて脱ＴＨＰ化して標題化
合物を得る。
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−６,７,８
−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１１)(参考例２９)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例６９： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラ
メトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１２)(参考例３０)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７０： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５−メトキシメチル−
６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１４)(参考例３１)を使用する以外は実施例
１のＢ法の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７１： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−ヒドロ
キシ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル
−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 化合物(IV-１６)(参考例３２)を使用し、実施例１のＢ
法の処方に従って反応を行い、得られたケトン体を酢
酸：ＴＨＦ：水(４：２：１)にて脱ＴＨＰ化して標題化
合物を得る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３６】実施例７２： １−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−６,７,８
−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７３： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−２−メ
トキシカルボニル−５,６,７,８−テトラメトキシナフ
タレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７４： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−２−メ
トキシカルボニル−５−メトキシメチル−６,７,８−ト
リメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
０の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７５： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−６,７,８−
トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
１の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。
フェニル）−３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−６,７,８
−トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７３： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−２−メ
トキシカルボニル−５,６,７,８−テトラメトキシナフ
タレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例６
９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７４： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−２−メ
トキシカルボニル−５−メトキシメチル−６,７,８−ト
リメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
０の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例７５： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（１−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−６,７,８−
トリメトキシナフタレンの合成 エチルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例７
１の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３７】実施例７６： １−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−３−（２−メチル−１−オキソプロピル）
−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチ
ル−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７７： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラ
メトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７８： ３−ベンゾイル−１−（３,４−ジメト
キシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−５−メチル−６,７,８−トリメトキシナフタレン
の合成 フェニルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例
６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例 ７９： １−（３,４−ジメトキシフェニル）
−３−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−６,７,
８−トリメトキシナフタレン ４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例７１の処方に従って反応を行い、標題化合物
を得る。上記各化合物の構造を以下の表２４に、物性値
を表２５及び表２６に示す。
フェニル）−３−（２−メチル−１−オキソプロピル）
−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチ
ル−６,７,８−トリメトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７７： １−（３,４−ジメトキシフェニル）−
３−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラ
メトキシナフタレンの合成 イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は実
施例６９の処方に従って反応を行い、標題化合物を得
る。 実施例７８： ３−ベンゾイル−１−（３,４−ジメト
キシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−５−メチル−６,７,８−トリメトキシナフタレン
の合成 フェニルマグネシウムブロミドを使用する以外は実施例
６８の処方に従って反応を行い、標題化合物を得る。 実施例 ７９： １−（３,４−ジメトキシフェニル）
−３−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−６,７,
８−トリメトキシナフタレン ４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用する以
外は実施例７１の処方に従って反応を行い、標題化合物
を得る。上記各化合物の構造を以下の表２４に、物性値
を表２５及び表２６に示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１４５】試験例２ コレステロール低下作用 (試験および評価方法)ＩＣＲ系雄性マウス(体重３０〜
４０g)に、被験化合物を０.１２％添加(対照群は無添
加)した１％コレステロール及び０.５％コール酸ナトリ
ウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、採血し、血清
の総コレステロール量をクリニカル ケミストリー(Cli
n.Chem.)の第２０巻、第４７０頁(１９７４年)に記載の
アライン(Allain)の方法により測定した。また、ＶＬＤ
ＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールの総量
は、総コレステロール量から、ＨＤＬコレステロール量
を差し引いて算出した。ＨＤＬコレステロール量は、ク
リニカル ケミストリー(Clin.Chem.)の第２４巻、第２
１８０頁(１９７８年)に記載のアッシュ(Ash)とヘンツ
シェル(Hentschel)らの方法に従って測定した。被験化
合物のコレステロール低下作用は、次式により求めたコ
レステロール低下率により評価した。
４０g)に、被験化合物を０.１２％添加(対照群は無添
加)した１％コレステロール及び０.５％コール酸ナトリ
ウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、採血し、血清
の総コレステロール量をクリニカル ケミストリー(Cli
n.Chem.)の第２０巻、第４７０頁(１９７４年)に記載の
アライン(Allain)の方法により測定した。また、ＶＬＤ
ＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールの総量
は、総コレステロール量から、ＨＤＬコレステロール量
を差し引いて算出した。ＨＤＬコレステロール量は、ク
リニカル ケミストリー(Clin.Chem.)の第２４巻、第２
１８０頁(１９７８年)に記載のアッシュ(Ash)とヘンツ
シェル(Hentschel)らの方法に従って測定した。被験化
合物のコレステロール低下作用は、次式により求めたコ
レステロール低下率により評価した。
【数１】 結果を表２７及び表２８に示す。
【表２７】
【表２８】 いずれの化合物も、(ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ)コレステロール
の優れた低下作用を有しかつＨＤＬコレステロールの減
少を示さなかったことから、本発明化合物は強力な選択
的コレステロール低下作用を有すると言える。
の優れた低下作用を有しかつＨＤＬコレステロールの減
少を示さなかったことから、本発明化合物は強力な選択
的コレステロール低下作用を有すると言える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 67/31 69/347 69/94 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/79 317/64 319/18 333/54 (72)発明者 市橋 輝久 兵庫県神戸市須磨区神の谷４丁目２−66
Claims (6)
- 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、
置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有し
てもよいシクロアルキル低級アルキル基、置換基を有し
てもよいアリール基、又は置換基を有してもよいアラル
キル基であり、 Ｒ２は、式：−ＣＯＯＲ' (ここに、Ｒ'は置換基を有してもよい低級アルキル基又
は置換基を有してもよいアラルキル基である)で示され
る基、低級アルキル基又はハロゲン化低級アルキル基で
あるか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって隣接するカル
ボニル基と共に式： 【化２】 で示されるシクロヘキサノン環を形成するものであり、 Ｒ３は置換基を有してもよいフェニル基であり、 Ａ環は置換基を有してもよいベンゼン環、又はＳ又はＯ
のいずれかを含みかつ置換基を有してもよい複素環を表
わす]で示される化合物及びその製薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ２が式：−ＣＯＯＲ' (式中、Ｒ'は前記と同意義である)で示される基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａ環が３個のメトキシ基で置換されたベ
ンゼン環、Ｒ３が２個のメトキシ基で置換されたフェニ
ル基である請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 式(ＩＩ): 【化３】 [式中、Ａ環及びＲ３は前記と同意義である]で示される
化合物に式(ＩＩＩ): 【化４】 [式中、Ｒ１は前記と同意義であり、 Ｒ２は式：−ＣＯＯＲ'(ここに、Ｒ'は置換基を有して
もよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアラル
キル基である)で示される基である]で示される化合物を
付加反応に付すことを特徴とする式(Ｉ)で示される化合
物の製造方法。 - 【請求項５】 式(ＩＶ): 【化５】 [式中、Ｒ２は式：−ＣＯＯＲ'(ここに、Ｒ'は置換基を
有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよい
アラルキル基である)で示される基であり、Ｒ３及びＡ
環は前記と同意義である]で示される化合物に式(Ｖ): 【化６】 [式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｍはリチウム原子
又はマグネシウム原子−ハロゲン原子からなる基を表わ
す]で示される化合物を置換反応に付すことを特徴とす
る式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を医薬活性成分として含有する抗脂血症剤。
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|---|---|---|---|
| JP3-298119 | 1991-10-17 | ||
| JP29811991 | 1991-10-17 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| WO (1) | WO1993008155A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1994024087A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing lignan compound |
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| KR100352269B1 (ko) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | 한국생명공학연구원 | 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 리그난계 화합물 |
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|---|---|---|---|---|
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| US6770024B1 (en) * | 2000-03-28 | 2004-08-03 | Stony Brook Surgical Innovations, Inc. | Implantable counterpulsation cardiac assist device |
| TWI241195B (en) * | 2000-04-10 | 2005-10-11 | Shionogi & Co | Preventive agent for bile acidic diarrhea |
| US20030153513A1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-08-14 | Teruo Shiomi | Preventives or remedies for obesity or fatty liver |
| JPWO2004033411A1 (ja) * | 2002-10-08 | 2006-02-09 | 塩野義製薬株式会社 | エノンエステルの製造法 |
| US7152611B2 (en) * | 2002-12-30 | 2006-12-26 | International Tape Partners, Llc | Coated multifilament dental devices overcoated with imbedded particulate |
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| EP4137137A1 (en) | 2010-05-26 | 2023-02-22 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
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| BR112014010228B1 (pt) | 2011-10-28 | 2020-09-29 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Uso de inibidores de reciclagem de ácido biliar para o tratamento de hipercolemia e doença hepática colestática |
| WO2014144485A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
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| KR20210137467A (ko) | 2019-02-12 | 2021-11-17 | 미룸 파마슈티컬스, 인크. | 담즙 염 유출 펌프 결핍을 갖는 환자에서 asbti에 대한 유전자형 및 용량-의존성 반응 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH0372422A (ja) * | 1989-05-16 | 1991-03-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗脂血剤 |
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