KR100376281B1 - 리그난의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 리그난의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(2)로 표시되는 유제놀(Eugenol)과 다음 구조식(5)로 표시되는 바닐린(Vanilline)을 출발물질로 하여 말초혈액순환기계, 뇌혈류순환기계, 소화기계 질환의 예방 및 치료에 유용한 다음 구조식(1)로 표시되는 리그난을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 리그난의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(2)로 표시되는 유제놀(Eugenol)과 다음 구조식(5)로 표시되는 바닐린(Vanilline)을 출발물질로 하여 말초혈액순환기계, 뇌혈류순환기계, 소화기계 질환의 예방 및 치료에 유용한 다음 구조식(1)로 표시되는 리그난을 제조하는 방법에 관한 것이다.
리그난(lignan)은 n-프로필벤젠 유도체가 곁사슬 프로필기의 β 위치에서 2분자가 결합하고 있는 천연물의 총칭으로서, 나자식물(裸子植物), 피자식물(被子植物)등에서 발견되고 있다. 거의 대부분의 리그난은 무색의 고체이며, 광학적으로 활성이다. 최근에는 리그난중 일부 화합물이 위산분비억제 효과가 있어 위궤양, 십이지장궤양, 식도염 등의 치료효과가 있다고 입증되어 소화기계 질환의 예방 및 치료제로서 개시된 바 있다[일본특허 공고 평3-120,217호].
본 발명에서 제조하고 있는 상기 구조식(1)로 표시되는 리그난 즉, 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-[2-메톡시-4-(3-히드록시프로필)-페녹시]-프로판올은 케이. 슈도(K. Sudo)등에 의해 가문비나무로부터 분리되었고, 그 구조가 결정되었다[K. Sudo and A. Sakakibara, Mokuzai Gakkaishi, 1974, p.331].
상기 구조식(1)로 표시되는 리그난은 (+)-와 (-)-광학이성질체가 존재하며, 자연에서 얻은 리그난은 (-)활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명에서는 유제놀(Eugenol)과 바닐린(Valine)을 출발물질로 사용하여 상기 구조식(1)로 표시되는 화합물의 (+)-, (-)- 또는 라세미체(racemate)를 제조하므로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 말초혈액순환기계, 뇌혈류순환기계, 소화기계 질환의 예방 및 치료에 유용한 리그난의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 (가) 다음 구조식(2)로 표시되는 유제놀(Eugenol)를 보론화 및 산화시켜 다음 구조식(3)로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 구조식(3)으로 표시되는 화합물을 알칼리금속 탄산염의 존재하에서 실온에서 반응시켜 다음 구조식(4)로 표시되는 화합물을 제조하고; (나) 다음 구조식(5)로 표시되는 바닐린(Vanilline)과 t-부틸클로로디메틸실란을 반응시켜 생성된 생성물을 환원시켜 다음 구조식(6)으로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 구조식(6)으로 표시되는 화합물을 N-브로모숙신이미드와 디메틸술파이드로 처리하여 다음 구조식(7)로 표시되는 화합물을 제조하고; (다) 상기(가)에서 제조한 구조식(4)로 표시되는 화합물과 상기 (나)에서 제조한 구조식(7)로 표시되는 화합물을 에탄올 용매하에서 에톡시화나트륨으로 처리하고 환류하여 다음 구조식(8)로 표시되는 화합물을 제조하고; (라) 상기 구조식(8)로 표시되는 화합물을 알칼리 용액으로 처리하고, 산(acid)으로 중화한 후 환류시킨 다음, 무수 아세트산과 반응시켜 다음 구조식(9)로 표시되는 화합물을 제조하고; (마) 상기 구조식(9)로 표시되는 화합물을 환원시켜 다음 구조식(1)로 표시되는 (±)-리그난의 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 (라)에서 제조한 구조식(9)로 표시되는 화합물을 무수 유기용매하에서 (-)-멘톨 및 디시클로헥실카보디이미드와 반응시켜 다음 구조식(10)으로 표시되는 부분입체이성질체(diastereomer)를 제조하고, 이는 실리카겔 관크로마토그래피에 의해 각각의 부분입체이성질체를 분리한 후, 각각의 부분입체이성질체를 디이소부틸알루미늄하이드라이드와 반응시켜 다음 구조식(1)로 표시되는 (+)- 또는 (-)-리그난을 제조하는 방법을 포함한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 소화기계 질환의 예방 및 치료에 유용한 상기 구조식(1)로 표시되는 리그난 라세미체의 제조방법과 리그난 각각의 광학이성질체를 분리하는 방법에 관한 것으로서, 본 방명에 따른 제조방법과 분리방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 구조식(2)로 표시되는 유제는(Eugenol)의 비닐기(vinyl group)를 보론화 및 산화시켜 말단부분에 히드록시기(hydroxy group)를 도입하여 상기 구조식(3)으로 표시되는 화합물을 제조한다.
그리고, 구조식(3)으로 표시되는 화합물을 극성유기용매 및 알칼리금속 탄산염의 존재하에서 브로모말론산 디에틸에스테르와 실온으로 반응시켜 상기 구조식(4)로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 극성유기용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등을 사용하고, 알칼리금속 탄산염으로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 사용한다.
한편, 극성유기용매 및 아민염기 존재하에서 상기 구조식(5)로 표시되는 바닐린(Vanilline)과 t-부틸클로로디메틸실란을 반응시켜 바닐린의 하이드록시기가 t-부틸디메틸실릴기(이하, "TBDMS"라함)로 보호되도록 하고, 이를 무수 유기용매에서 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 또는 나트륨보로하이드라이드(NaBH4) 등의 환원제로 환원시켜 상기 구조식(6)으로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 무수 유기용매로는 무수 디에틸에테르, 무수 테트로하이드로퓨란 등을 사용한다.
그리고나서, 무수 클로로메탄용매 예를들면 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소에서 상기 구조식(6)로 표시되는 화합물은 N-브로모숙신이미드와 디메틸술파이드로 처리하여 상기 구조식(7)로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기에서 제조한 구조식(4)와 구조식(7)로 표시되는 화합물을 에탄올 용매하에서 에톡시화나트륨(NaOEt)으로 처리하고 환류하여 상기 구조식(8)으로 표시되는화합물을 제조한다.
그리고 구조식(8)으로 표시되는 화합물을 알칼리 용액 예를들면 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액으로 처리하고, 산(acid)으로 중화한 후 환류시켜 생성된 생성물은 정제과정(purification) 없이 피리딘 용매에서 무수 아세트산(AcOH)과 반응시켜 상기 구조식(9)로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 구조식(9)로 표시되는 화합물은 무수 유기용매 예를들면 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠에서 환원시켜 상기 구조식(1)로 표시되는 리그난 라세미체를 제조한다. 이때 환원제로는 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4), 나트륨보로하이드라이드(NaBH4), 디보란(B2H6)등을 사용한다.
상기에서 제조한 구조식(1)로 표시되는 화합물은 (+)-광학이성질체와 (-)-광학이성질체가 함께 존재하고 있는 라세미체(racemate)인 바, 본 발명에서는 상기 구조식(1)로 표시되는 라세미체를 분리하기 위하여 상기 구조식(9)로 표시되는 화합물을 무수 염화메틸렌과 같은 무수 유기용매하에서 (-)-멘톨 및 디시클로헥실카보디이미드와 반응시켜 다음 구조식(10)으로 표시되는부분입체이성질체(diastereomer)를 제조한다.
또한 상기 구조식(10)로 표시되는 부분입체이성질체 각각은 HPLC에 의해 쉽게 분리될 수 있으며, 분리된 각각의 부분입체이성질체는 디이소부틸알루미늄하이드라이드와 반응시켜 (+)- 또는 (-)- 형태로 각각 분리된 구조식(1)로 표시되는 리그난을 제조한다.
이와같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 구조식(3) 화합물의 제조
유제놀(Eugenol; 13.7g, 83.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(이하,"THF"라함)에 녹인 다음, 여기에 1M BH3-THF착물/THF용액(40 ml, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 15 ∼ 20 ℃에서 2시간동안 반응시킨 다음, 3.0N 수산화나트륨 수용액(80 ml, 0.25 mol)과 30% 과산화수소수(33 ml. 0.30 mol)를 첨가하였다. 35 ℃에서 2시간동안 교반한 후, 진한 염산으로 처리하여 반응용액의 pH를 3이하로 하고, 에테르(80 ml × 3)로 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 잔사를 얻었다. 잔사는 에테르-헥산 혼합용액으로 결정화하여 무색 결정의 목적화합물(11.9g,65.4 mmol)을 얻었다.
실시예 2: 구조식(4) 화합물의 제조
디메틸포름아미드에 구조식(3) 화합물(11.9g, 65.4 mmol)과 탄산칼륨(9.9g, 72 mmol)을 첨가하고 30분동안 교반한 다음, 브로모말론산 디에틸에스테르(17g, 72 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액을 증류수로 씻어주고, 에테르(100ml×3)로 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 관크로마토그래피로 분리한 결과, 연노란 점성물질의 목적화합물(15.9g, 46.7 mmol)을 얻었다.
실시예 3: 구조식(6) 화합물의 제조
리튬알루미늄하이드라이드(3.82, 0.10 mol)와 에테르의 현탁액(200 ml)에 t-부틸디메틸실릴바닐린에테르(26.6g, 0.10 mol)가 에테르에 녹아있는 용액(200 ml)을 서서히 환류되도록 첨가하였다. 0 ℃에서 30분동안 교반한 다음, 증류수(10 ml)를 첨가하고 24시간 교반하였다. 여기에 무수 황산마그네슘을 넣어 건조하고 여과한 결과, 무색 점성물질의 목직화합물(22.6, 84.2mmol)을 얻었다.
실시에 4: 구조식(7) 화합물의 제조
0℃에서 무수 염화메틸렌과 N-브로모숙신이미드(14g, 80 mmol)의 현탁액(200 ml)에 디메틸술파이드(5.0g, 80 mmol)을 첨가한 다음, -20℃에서 구조식(6)화합물(14.3g, 53.3 mmol)이 무수 염화메틸렌에 녹아 있는 용액(200 ml)을 첨가하였다. 반응용액의 온도를 0℃로 상승시켜 1시간 30분 동안 교반한 후, 염화메틸렌(300 ml)으로 희석하고 얼음물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 5 cm 두께의 실리카겔을 통과시킨 결과, 연노란 점성물질의 목적화합물(16.8, 50.7 mmol)을 얻었다.
실시예 5: 구조식(8) 화합물의 제조
에탄올(100 ml)에 에톡시화나트륨(3.0g, 44 mmol)을 녹인 다음, 여기에 구조식(4)화합물(13.6g, 40.1 mmol)이 에탄올(100 ml)에 녹아 있는 용액을 첨가한 후 환류하였다. 상기 반응용액에 구조식(7)화합물(14.6g, 44 mmol)이 에탄올(100 ml)에 녹아 있는 용액을 한번에 첨가하였다. 1시간동안 환류한 다음, 에탄올을 증발하고 1N 염산으로 처리한 후, 에테르(100 ml × 3)로 추출하였다. 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 실리카겔 관크로마토그래피한 결과, 연노란 점성물질의 목적화합물(14.5, 24.5 mmol)을 얻었다.
실시예 6: 구조식(9) 화합물의 제조
구조식(8)화합물(4.46g, 7.55 mmol)이 5N 수산화칼륨 수용액(30ml)에 유화되어 있는 에멀젼(emulsion)을 60 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 물층은 에테르(20 ml × 2)로 씻어내고 진한염산으로 중화한 다음, 4시간동안 환류하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 진공상태에서 건조하여 갈색 점성물질을 얻었으며, 여기에 무수 아세트산(3.9g, 38 mmol)과 피리딘(30 ml)을 넣고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 1N 염산으로 처리한 후 염화메틸렌(30 ml × 3)으로 추출하였다. 추출액은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 실리카겔 관크로마토그레피한 결과, 연노란 점성물질의 목적화힙물(2.87, 6.23 mmol)을얻었다.
실시예 7: (±)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-[2-메톡시-4-(3-히드록시프로필)-페녹시]-프로판올(구조식 1)의 제조
구조식(9)화합물(2.87g, 6.23 mmol)을 무수 THF(50 ml)에 녹인다음, 리튬알루미늄하이드라이드(0.24g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 환류한 후, 증류수(2 ml)를 넣고 24시간동안 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 결과, 무색 점성물질(2.00g, 5.48 mmol)을 얻었다.
실시예 8: 구조식(10) 화합물의 제조
무수 염화메틸렌(20 ml)에 구조식(9)화합물(0.869g, 1.89 mmol), (-)-멘톨(0.44g, 2.8 mmol), 디시클로헥실카보디이미드(0.58g, 2.8 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.07g, 0.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액을 증류수로 씻고, 염화메틸렌(20ml)으로 재추출한 후, 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조여과하고 실리카겔 관크로마토그래피하여 연노란 점성물질(1.10g, 1.84 mmol)을 얻었다. 이것은 에틸아세테이트-헥산(1:6) 혼합용액을 용리액으로 하고, HPLC(컬럼 : μ -porasil, Waters Co.)를 이용하여 각각의 광학이성질체를 분리하였다.
(-)-광학이성질체
(+)-광학이성질체
실시예 9: (-)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-[2-메톡시-4-(3-히드록시프로필)-페녹시]-프로판올(구조식 1)의 제조
무수 염화메틸렌(1 ml)에 구조식(10)로 표시되는 (-)-광학이성질체(0.10g, 0.17 mmol)을 녹인 다음, 5 ℃에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1.8 mmol)이 톨루엔(1.2 ml)에 녹아 있는 1M 용액을 첨가하였다. 5 ℃에서 1시간동안 교반한 다음, 에틸아세테이트(0.5 ml)를 첨가하여 반응을 종료 하였으며, 진한염산을 첨가하여 용액의 pH를 3 ∼ 5로 하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조여과하고 실리카겔 관크로마토그래피하여 무색 점성물질(52 mg, 0.14 mmol)을 얻었다.
실시예 10: (+)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-[2-메톡시-4-(3-히드록시프로필)-페녹시]-프로판올(구조식 1)의 제조
무수 염화메틸렌(1 ml)에 구조식(10)로 표시되는 (+)광학이성질체(0.10g, 0.17 mmol)을 녹인 다음, 5℃에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1.8 mmol)이 톨루엔(1.2 ml)에 녹아 있는 1M 용액을 첨가하였다. 5℃에서 1시간동안 교반한 다음, 에틸아세테이트(0.5 ml)를 첨가하여 반응을 종료 하였으며, 진한염산을 첨가하여 용액의 pH를 3 ∼ 5로 하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조여과하고 실리카겔 관크로마토그래피하여 무색 점성물질(52mg, 0.14 mmol)을 얻었다.
Claims (2)
- (가) 다음 구조식(2)로 표시되는 유제놀(Eugenol)를 보론화 및 산화시켜 다음 구조식(3)로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 구조식(3)으로 표시되는 화합물을 알칼리금속 탄산염의 존재하에서 실온에서 반응시켜 다음 구조식(4)로 표시되는 화합물을 제조하고;(나) 다음 구조식(5)로 표시되는 바닐린(Vanilline)과 t-부틸클로로디메틸실란을 반응시켜 생성된 생성물을 환원시켜 다음 구조식(6)으로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 구조식(6)으로 표시되는 화합물을 N-브로모숙신이미드와 디메틸술파이드로 처리하여 다음 구조식(7)로 표시되는 화합물을 제조하고;(다) 상기(가)에서 제조한 구조식(4)로 표시되는 화합물과 상기 (나)에서 제조한 구조식(7)로 표시되는 화합물을 에탄올 용매하에서 에톡시화나트륨으로 처리하고 환류하여 다음 구조식(8)로 표시되는 화합물을 제조하고;(라) 상기 구조식(8)로 표시되는 화합물을 알칼리 용액으로 처리하고, 산(acid)으로 중화한 후 환류시킨 다음, 무수 아세트산과 반응시켜 다음 구조식(9)로 표시되는 화합물을 제조하고;(마) 상기 구조식(9)로 표시되는 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는다음 구조식(1)로 표시되는 (±)-리그난의 제조방법.
- 다음 구조식(9)로 표시되는 화합물을 무수 유기용매하에서 (-)-멘톨 및 디시클로헥실카보디이미드와 반응시켜 다음 구조식(10)으로 표시되는 부분입체이성질체(diastereomer)를 제조하고, 이는 실리카겔 관크로마토그래피에 의해 각각의 부분입체이성질체를 분리한 후, 각각의 부분입체이성질체를 디이소부틸알루미늄하이드라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(1)로 표시되는 (+)- 또는 (-)-리그난의 제조방법.
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|---|---|---|---|---|
| JPS6118734A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-01-27 | Tsumura Juntendo Inc | リグナン類の製造方法 |
| JPH03287527A (ja) * | 1990-04-04 | 1991-12-18 | Daicel Chem Ind Ltd | 発癌予防剤 |
| KR930005953A (ko) * | 1991-09-13 | 1993-04-20 | 쓰무라 아키라 | 리그난, 이의 중간체 및 이러한 중간체의 제조방법 |
| KR950701902A (ko) * | 1993-04-16 | 1995-05-17 | 시오노 요시히꼬 | 리그난계 화합물의 제조방법(process for producing lignan compound) |
-
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- 1995-12-26 KR KR1019950056794A patent/KR100376281B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6118734A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-01-27 | Tsumura Juntendo Inc | リグナン類の製造方法 |
| JPH03287527A (ja) * | 1990-04-04 | 1991-12-18 | Daicel Chem Ind Ltd | 発癌予防剤 |
| KR930005953A (ko) * | 1991-09-13 | 1993-04-20 | 쓰무라 아키라 | 리그난, 이의 중간체 및 이러한 중간체의 제조방법 |
| KR950701902A (ko) * | 1993-04-16 | 1995-05-17 | 시오노 요시히꼬 | 리그난계 화합물의 제조방법(process for producing lignan compound) |
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