UA75027C2 - Спосіб лікування серцево-судинних захворювань лікарською формою ранолазину пролонгованої дії - Google Patents

Abstract

Лікарська форма ранолазину пролонгованої дії, до складу якої входить ретельно перемішана суміш ранолазину та частково нейтралізованої рН-залежної в'яжучої речовини з утворенням плівки, яка є, головним чином, нерозчинною у водних середовищах з рівнем рН нижче за 4,5 та розчинною у водних середовищах з рівнем рН вище за 4,5. Зазначена лікарська форма є придатною для дворазового введення ранолазину впродовж дня та для контролювання швидкості розчинення ранолазину, а також для підтримання рівнів ранолазину у плазмі людини у межах від 550 (нг основи)/мл до 7500 (нг основи)/мл.

Description

полімер метакрилової кислоти Типу С, фармако- 20. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- пея США. зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- 10. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що зга- цієнта-людини підтримують у межах від 550 нг даною рН-залежною в'яжучою речовиною є від основи/мл до 3800 нг основи/мл. приблизно 595 (мас. до приблизно 1295 (мас. 21. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- співполімеру метакрилової кислоти Типу С, фар- зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- макопея США. цієнта-людини підтримують у межах від 1000 нг 11. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що зга- основи/мл до 2800 нг основи/мл. даною рН-залежною в'яжучою речовиною є приб- 22. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- лизно 1095 (мас.) співполімеру метакрилової кис- зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- лоти Типу С, фармакопея США. цієнта-людини підтримують у межах від 1700 нг 12. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що зга- основи/мл до 3900 нг основи/мл. дана фармацевтична дозована лікарська форма 23. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- містить рН-незалежну в'яжучу речовину. зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- 13. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що цієнта-людини підтримують у межах від 550 нг згадана рН-незалежна в'яжуча речовина вибрана основи/мл до 2000 нг основи/мл. із групи, яка включає гідроксипропілметилцелюло- 24. Спосіб за п.22, який відрізняється тим, що зу, гідроксипропілцелюлозу, полі(мет)акрилатні згадана дозована форма містить від 650 мг до 850 ефіри, полівінілпіролідон та їх суміші. мг ранолазину. 14. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що 25. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що згаданою рН-незалежною в'яжучою речовиною є згадана дозована форма містить від 900 мг до гідроксипропілметилцелюлоза. 1100 мг ранолазину. 15. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що 26. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що згадана фармацевтична дозована лікарська фор- згадана дозована форма містить від 400 мг до 600 ма містить від приблизно 1905 (мас.) до приблизно мг ранолазину. 390 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози. 27. Спосіб за будь-яким з пп.21-26, який відрізня- 16. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що ється тим, що співвідношення пікових та залишко- згадана фармацевтична дозована лікарська фор- вих рівнів ранолазину у плазмі пацієнта-людини ма містить приблизно 295 (мас.) гідроксипропілме- становить менше за 4:11 впродовж 24-годинного тилцелюлози. інтервалу часу. 17. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- 28. Спосіб за будь-яким з пп.22-26, який відрізня- зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- ється тим, що співвідношення пікових та залишко- цієнта-людини підтримують у межах від 1000 нг вих рівнів ранолазину у плазмі пацієнта-людини основи/мл до 5000 нг основи/мл. становить менше за 3:11 впродовж 24-годинного 18. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- інтервалу часу. зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- 29. Спосіб за п.23 або 27, який відрізняється тим, цієнта-людини підтримують у межах від 1000 нг що співвідношення пікових та залишкових рівнів основи/мл до 3800 нг основи/мл. ранолазину у плазмі пацієнта-людини становить 19. Спосіб за будь-яким з пп.1 та 5-16, який відрі- менше за 2:11 впродовж 24-годинного інтервалу зняється тим, що рівень ранолазину у плазмі па- часу. цієнта-людини підтримують у межах від 550 нг основи/мл до 5000 нг основи/мл.

Цей винахід претендує на пріоритет тимчасо- (Патент США Ме5,506,229|, опис якого включе- вої |заявки США реєстраційний Меб60/099,804, яку но до цього опису шляхом посилання, розкриває було подано 10 вересня 1998 року). застосування ранолазину та його фармацевтично

Цей винахід стосується способу застосування прийнятних солей та ефірів для лікування тканин, лікарських форм ранолазину пролонгованої дії, які які піддаються фізичному або хімічному пошко- вводяться пероральним шляхом, для підтримання дженню, у тому числі кардіоплегії, гіпоксичного або рівнів ранолазину у плазмі людини на терапевтич- реперфузійного пошкодження серцевих або скеле- них рівнях. тних м'язів або тканин головного мозку, та для (Патент США Ме4,567,264|, опис якого включе- застосування у трансплантатах. Розкривають тра- но до цього опису шляхом посилання, розкриває диційні пероральні та парентеральні лікарські фо- ранолазин, (5)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси- рми, у тому числі лікарські форми з контрольова- 3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1- ним вивільненням. Зокрема, у Прикладі 70 піперазинацетамід, та його фармацевтично при- (патенту США Ме5,506,229| наведено опис лікарсь- йнятні солі, та їх застосування для лікування сер- кої форми з контрольованим вивільненням в інка- цево-судинних хвороб, у тому числі аритмій, різно- псульованій формі, до складу якої входять мікро- видів стенокардії, стенокардії напруження та кульки ранолазину та мікрокристалічна целюлоза, інфаркту міокарда. вкрита полімерною оболонкою для контролювання вивільнення. людини шляхом уведення дозованої лікарської

Переважним на цей час шляхом уведення ра- форми ранолазину лише один раз або двічі на нолазину та його фармацевтично прийнятних со- добу. лей та ефірів є пероральний. Типовою перораль- Цей винахід включає способи лікування паціє- ною дозованою лікарською формою є пресована нта-людини, який страждає на серцево-судинну таблетка, тверда желатинова капсула, яку напов- хворобу, у тому числі аритмію, різновид стенокар- нено порошкоподібною сумішшю або гранулятом, дії, стенокардію напруження та інфаркт міокарда. або м'яка желатинова капсула, яку наповнено роз- Цей спосіб включає введення дозованої лікарської чином або суспензією. (Патент США Мо5,472,707|, форми пролонгованої дії, що містить щонайменше опис якого включено до цього опису шляхом поси- 5095 (мас.) ранолазину, у кількості не більше ніж лання, розкриває великодозову пероральну лікар- двох таблеток на дозу, пацієнту-людині для підт- ську форму, що містить переохолоджений рідкий римки рівнів ранолазину у плазмі зазначеного па- ранолазин як розчин-наповнювач твердої або м'я- цієнта-людини від приблизно 550 (нг основи)/мл до кої желатинової капсули. приблизно 7500 (нг основи)у/мл упродовж щонай-

Як наведено у Прикладі З цієї заявки, початко- менше 24год., де зазначену дозу вводять із часто- ві випробування ранолазину на людях, які страж- тою один, два або три рази на 24год. дають на стенокардію, були повністю незадовіль- Цей винахід додатково включає способи ліку- ними. Під час проведення зазначених випробувань вання пацієнта-людини, що страждає на серцево- було використано лікарську форму ранолазину судинну хворобу, у тому числі аритмію, різновид негайного вивільнення (доза - 120мг), яку вводили стенокардії, стенокардію напруження та інфаркт тричі на добу. Результати зазначених початкових міокарда. Цей спосіб включає введення дозованої експериментів не дали однозначної відповіді на лікарської форми пролонгованої дії, що містить від питання, чи можна вводити ранолазин людям у приблизно 7095 (мас.) до приблизно 8095 (мабс.) кількості та шляхом, які б забезпечували ефектив- ранолазину, у кількості не більше ніж двох табле- ну дію проти стенокардії. ток на дозу, пацієнту-людині для підтримування

Одна з проблем, пов'язана з традиційними пе- рівнів ранолазину у плазмі зазначеного пацієнта- роральними лікарськими формами, полягає у то- людини від приблизно 1000 до приблизно 3900 (нг му, що вони не є ідеально придатними для рано- основи)/мл упродовж щонайменше 24год., де за- лазину та його фармацевтично прийнятних солей, значену дозу вводять із частотою один або два оскільки розчинність ранолазину є відносно висо- рази на 24год. кою при низьких рівнях рнН, які спостерігаються у Цей винахід охоплює також дозовані лікарські шлунку. На додаток до цього, ранолазин має та- форми, які містять щонайменше приблизно 50905 кож порівняно короткий період напіввиведення з (мас.) ранолазину та щонайменше одну рн- плазми. Наслідком того, що ранолазин характери- залежну в'яжучу речовину, що уповільнює вивіль- зується високою розчинністю у кислотах, є швидке нення ранолазину з цієї дозованої лікарської фор- абсорбування та виведення зазначеного лікар- ми пролонгованої дії у разі, коли ця дозована ліка- ського засобу, що спричинює значні та небажані рська форма пролонгованої дії зазнає впливу коливання концентрації ранолазину у плазмі та водного середовища, яке має рН шлунка, та яка коротку тривалість дії, що обумовлює необхідність сприяє вивільненню терапевтичної кількості рано- частого перорального введення для забезпечення лазину у водному розчині, рН якого перевищує адекватного лікування. приблизно 4,5.

Таким чином, існує необхідність у способі вве- "Ранолазин' - це сполука //(5)-М-(2,6- дення ранолазину у пероральній дозованій лікар- диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2- ській формі один раз або двічі на добу, що забез- метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетамід або печував би терапевтично ефективні рівні її енантіомери (К)-(-)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2- концентрації ранолазину у плазмі для лікування гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1- стенокардії у людей. піперазинацетамід та (5)-(-)-М-(2,6-диметилфеніл)-

За першим аспектом цей винахід є лікарською 4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1- формою ранолазину пролонгованої дії, що містить піперазинацетамід і їхні фармацевтично прийнятні здебільшого активний ранолазин. солі, а також їх суміші. Якщо не вказано іншого,

За іншим аспектом цей винахід є способом лі- концентрації ранолазину у плазмі, які згадуються у кування пацієнта-людини, що страждає на стено- цьому описі та прикладах, означають концентра- кардію або інші коронарні хвороби, шляхом уве- цію ранолазину у вигляді вільної основи. дення лікарської форми ранолазину пролонгованої Термін "факультативний" або "факультативно" дії один раз або двічі на добу. означає, що подія або обставини, опис яких наве-

За ще іншим аспектом цей винахід є способом дено далі, можуть відбутись або можуть не відбу- лікування ссавця, який знаходиться у стані хворо- тись, і що цей опис винаходу охоплює як випадки, би, для якої є показаним уведення ранолазину, коли зазначена подія або обставини відбуваються, який включає введення один раз або двічі на добу так і випадки, коли вони не відбуваються. Напри- лікарської форми ранолазину пролонгованої дії за клад, вираз "факультативні фармацевтичні напов- цим винаходом таким чином, що забезпечується нювачі" означає, що лікарська форма, що опису- підтримання концентрації ранолазину у плазмі на ється з використанням цього виразу, може містити мінімальних ефективних рівнях без пікових коли- або може не містити фармацевтичні наповнювачі, вань. за винятком тих, щодо яких прямо вказано на їх

Ще іншим аспектом цього винаходу є спосіб наявність, і що бувають випадки, коли лікарська підтримання придатних рівнів ранолазину у плазмі форма, що описується з використанням цього ви-

разу, містить відповідні факультативні наповнюва- Відсотки, що наводяться, є масовими відсот- чі, та випадки, коли вона їх не містить. ками, якщо не зазначено протилежне. Цей винахід

Термін "лікування" означає будь-яке лікування охоплює дозовані форми ранолазину пролонгова- хвороби у ссавця, зокрема, людини, та охоплює: ної дії, а також способи введення дозованих форм (ї) запобігання виникнення відповідної хвороби ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом у суб'єкта, який може бути схильним до такої хво- для забезпечення терапевтичних рівнів ранолази- роби, однак його ще не було діагностовано як та- ну у плазмі. кого, що має цю хворобу; Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії (ії) пригнічення зазначеної хвороби, тобто при- за цим винаходом мають за переважним варіан- зупинення її розвитку; або том вигляд пресованої таблетки, що містить ре- (її) полегшення зазначеної хвороби, тобто тельно перемішану суміш ранолазину та частково спричинення зворотного розвитку зазначеної хво- нейтралізованої рН-залежної в'яжучої речовини, роби. яка контролює швидкість розчинення ранолазину у

Термін "негайне вивільнення" ("ІК") стосується водних середовищах у діапазоні рН, характерному композиції або дозованих форм, які швидко розчи- для шлунка (як правило - приблизно 2) та кишеч- няються іп міо та призначені для повного розчи- нику (як правило - приблизно 5,5). нення та абсорбування у шлунку або верхньому Для забезпечення пролонгованої дії ранола- відділі шлунково-кишкового тракту. Такі композиції зину вибирають одну або декілька рН-залежних або лікарські форми, як правило, вивільнюють в'яжучих речовин для контролювання профілю щонайменше 90595 активного інгредієнта протягом розчинення зазначеної лікарської форми ранола-

ЗОхв. після введення. зину так, що ця лікарська форма повільно та без-

Термін "пролонгована дія" ("ЗК") стосується перервно вивільнює ранолазин під час її прохо- композицій або дозованих форм за цим винахо- дження через шлунок та шлунково-кишковий дом, які повільно й безперервно розчиняються та тракт. Властивості рН-залежної в'яжучої речовини абсорбуються у шлунку і шлунково-кишковому (речовин) щодо контролювання розчинення є осо- тракті протягом періоду часу, який складає бгод. бливо важливими у разі лікарської форми ранола- або більше. Переважними композиціями або ліка- зину пролонгованої дії, оскільки лікарська форма рськими формами пролонгованої дії є такі, що де- пролонгованої дії, яка містить ранолазин у кількос- монструють концентрації ранолазину у плазмі, що ті, достатній для введення двічі на добу, може ви- відповідають введенню щонайбільше двічі на добу кликати небажані побічні ефекти у разі занадто у дозі не більше двох таблеток, як описано нижче. швидкого вивільнення ранолазину ("демпінг-

Концентрація ранолазину у плазмі - середня синдром"). концентрація, яка визначається шляхом аналізу- Відповідно, зазначеними рН-залежними в'яжу- вання концентрації ранолазину у щонайменше чими речовинами, придатними для використання у п'яти та щонайбільше десяти людей, до яких за- цьому винаході, є речовини, які пригнічують швид- стосовується однакова схема застосування лікар- ке вивільнення лікарської речовини з таблетки під ського засобу. Важливим є те, що зазначена кон- час її знаходження у шлунку (де рівень рН є ниж- центрація ранолазину визначається як середня чим за приблизно 4,5) та сприяють вивільненню величина, з огляду на коливання рівнів концентра- терапевтичної кількості ранолазину із зазначеної ції ранолазину у окремих осіб, які можуть обумов- дозованої лікарської форми у нижньому відділі люватись відмінностями у масі, обміні речовин або шлунково-кишкового тракту (де рівень рн, як пра- хворобливих станах, унаслідок чого одна особа вило, перевищує приблизно 4,5). Багато матеріа- може засвоювати ранолазин швидше або повіль- лів, відомих у фармацевтичній галузі як "ентера- ніше за "середню" особу. Рівні ранолазину у плаз- льні" та кишковорозчинні в'яжучі речовини та мі визначаються шляхом відбирання проб крові до оболонки, мають необхідні властивості розчинення пробірок із гепарином. за відповідних рівнів рН. До них належать похідні

Інші терміни, які використано у цій заявці, ви- фталевої кислоти, наприклад, такі похідні фтале- значаються таким чином: вої кислоти, як полімери та співполімери вінілу,

АМОМА-дисперсійний аналіз гідроксіалкілцделюлози, алкілцелюлози, ацетати

АТР::аденозин-5'-трифосфат целюлози, ацетати гідроксіалкілделюлози, ефіри

ЕСО-електрокардіографічний целюлози, ацетати алкілцелюлози та її часткові

ЕТТ:випробування на фізичне навантаження ефіри, а також полімери та співполімери нижчих на тупчаку алкілакрилових кислот та нижчих алкілакрилатів,

РОН-піруватдегідрогеназа та їхні часткові ефіри.

Стах-максимальна концентрація рН-залежними в'яжучими речовинами, що їм

Стошп-залишкова концентрація через вгод. пі- віддається перевага, які можуть використовува- сля введення (для лікарських форм негайного ви- тись у комбінації з ранолазином для одержання вільнення) або через 12год. після введення (для лікарської форми пролонгованої дії, є співполімери лікарських форм пролонгованої дії А-С При- метакрилової кислоти. Співполімерами метакри- кладу 2). лової кислоти є співполімери метакрилової кисло-

Мпа-тричі на добу ти з нейтральними акрилатними або метакрилат- рід-двічі на добу ними ефірами, наприклад, етилакрилатом або

С.-концентрація у момент часу х метилметакрилатом. Співполімером, якому відда-

Ттах-час до максимальної концентрації ється найбільша перевага, є співполімер метакри-

АШсС,-площа під кривою через х годин або ін- лової кислоти Типу С, фармакопея США (який є тервал часу. співполімером метакрилової кислоти та етилакри-

лату, який має від 46,095 до 50,695 одиниць мета- ність ранолазину є нижчою. Належний вибір рін- крилової кислоти). Такий співполімер постачається залежної в'яжучої речовини уможливлює більшу компанією Вопт Ріпагта як Ешагадіе 1100-55 (у швидкість вивільнення ранолазину з лікарської вигляді порошку) або І 300-55 (у вигляді 3095 дис- форми при рівнях рн, які перевищують 4,5, водно- персії у воді). До інших рН-залежних в'яжучих ре- час істотно впливаючи на швидкість вивільнення човин, які можуть використовуватись самостійно при низькому рН. Часткова нейтралізація згаданої або у комбінації у дозованій лікарській формі ра- в'яжучої речовини сприяє її перетворенню на ла- нолазину пролонгованої дії, належать гідрокси- тексоподібну плівку, яка утворюється навколо ок- пропілцмелюлози фталат, гідроксипропілметилце- ремих гранул ранолазину. Відповідно, тип та кіль- люлози фталат, целюлози ацетофталат, кість згаданої рН-залежної в'яжучої речовини та полівінілацетату фталат, полівінілпіролідону фта- кількість частково нейтралізованої композиції під- лат тощо. Одна або декілька рН-залежних в'яжу- бираються таким чином, щоб точно регулювати чих речовин містяться у дозованих лікарських фо- швидкість вивільнення ранолазину з лікарської рмах ранолазину за цим винаходом у кількості від форми. приблизно 195 (мас.) до приблизно 2095 (мас), за Дозовані лікарські форми за цим винаходом більш переважним варіантом від приблизно 595 мають містить рН-залежні в'яжучі речовини у кіль- (мас.) до приблизно 1295 (мас), та за найпереваж- кості, достатній для одержання лікарських форм нішим варіантом приблизно 1095 (мас). пролонгованої дії, швидкість вивільнення ранола-

Пероральні дозовані лікарські форми ранола- зину з яких контролюється таким чином, що у разі зину пролонгованої дії можуть містити одну або низьких рН (нижче за приблизно 4,5) ця швидкість декілька рН-незалежних в'яжучих речовин. Слід значно уповільнюється. У разі співполімеру мета- відзначити, що рН-залежні в'яжучі речовини та крилової кислоти Типу С, фармакопея США компоненти, що підвищують в'язкість, такі як гідро- (Ецйадгаді 1100-55), прийнятна кількість рн- ксипропілметилцелюлоза, гидроксипропілцелюло- залежної в'яжучої речовини становить від 595 до за, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, нейтральні 1595. Згадана рН-залежна в'яжуча речовина як полі(мет)акрилатні ефіри тощо самі по собі не за- правило буде мати від приблизно 195 до приблиз- безпечують необхідного контролювання розчинен- но 2095 нейтралізованих карбоксильних груп мета- ня, яке забезпечується згаданими рН-залежними крилової кислоти, яка входить до складу згаданої в'яжучими речовинами. Зазначені рН-незалежні в'яжучої речовини. Однак перевага надається ва- в'яжучі речовини містяться у лікарській формі за ріанту, за яким рівень нейтралізації становить від цим винаходом у кількості, яка складає від приб- приблизно 3905 до 6905. лизно 195 (мас) до приблизно 1095 (мас), за пере- Лікарські форми пролонгованої дії можуть міс- важним варіантом від приблизно 195 (мас) до при- тить також фармацевтичні наповнювачі, ретельно близно 395 (мас) та за найпереважнішим змішані з ранолазином та рН-залежною в'яжучою варіантом приблизно 2,095 (мас). речовиною. Фармацевтично прийнятні наповнюва-

Як показано у Таблиці 1, ранолазин є відносно чі можуть включати, наприклад, рН-незалежні в'я- нерозчинним у водних розчинниках, рН яких пере- жучі або плівкотвірні речовини, наприклад, гідрок- вищує приблизно 6,5, у той час як розчинність по- сипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, чинає різко зростати при рівнях рН, нижчих за метилцелюлозу, полівінілпіролідон, нейтральні приблизно 6. полі(мет)акрилатні ефіри (наприклад, співполімери метилметакрилату/етилакрилату, які продаються

Таблиця 1 під товарним знаком Ейдгадії? МЕ компанією Бопт

РПпагта), крохмаль, желатину, цукри, карбоксиме-

РОЗЧИНІ клас розчинності за тилцелюлозу тощо. Іншими придатними фармаце-

РН розчину нема фармакопеєю США втичними наповнювачами є розріджувачі, напри- нарис дела то повоокненои мікрокристалічна целюлоза тощо, поверхнево- активні речовини, наприклад, ефіри поліоксіети- ленсорбітану, ефіри сорбітану тощо; а також бар- вники та коригенти. Факультативно присутніми є також змащувальні речовини (наприклад, тальк та магнію стеарат) та інші компоненти, які сприяють таблетуванню.

Уміст ранолазину у лікарських формах рано- лазину пролонгованої дії за цим винаходом стано- вить від приблизно 5095 (мас.) до приблизно 9590 (мас.) або більше, за більш переважним варіантом від приблизно 7095 (мас.) до приблизно 9095 (мас),

Підвищення вмісту рН-залежної в'яжучої речо- та за найпереважнішим варіантом від приблизно вини у лікарській формі зменшує швидкість виві- 7095 (мас. до приблизно 8095 (мас); уміст рн- льнення ранолазину із зазначеної лікарської фор- залежної в'яжучої речовини становить від 595 до ми при рівні рН, нижчому за 4,5, який є типовим 4095, за більш переважним варіантом від 595 до рівнем рН шлунка. Кишковорозчинна оболонка, 2595, та за найпереважнішим варіантом від 595 до яка утворюється цією в'яжучою речовиною, є менш 15956; у той час як рештою дозованої лікарської розчинною та збільшує відносну швидкість вивіль- форми є рН-незалежні в'яжучі речовини, заповню- нення у разі рН, який перевищує 4,5, де розчин- вачі та інші факультативні наповнювачі.

Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії ревага, мають такий склад: за цим винаходом, яким віддається особлива пе-

Інгредієнт о, о о о пазон, до пазон, бо

Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії лизно 6070. за цим винаходом одержують таким чином: рано- Несподівано виявилося, що за допомогою зга- лазин та рН-залежну в'яжучу речовину та будь-які даних способів одержують лікарські форми рано- факультативні наповнювачі ретельно перемішу- лазину пролонгованої дії, які забезпечують більш ють (піддають сухій гомогенізації). Після цього су- низькі пікові рівні ранолазину у плазмі, та, при міш, яку було одержано шляхом сухої гомогеніза- цьому, такі рівні концентрації ранолазину у плазмі, ції гранулюють у присутності водного розчину які залишаються ефективними впродовж 12год. і сильної основи, який розбризкують на гомогенізо- більше після введення, у разі використання рано- ваний порошок. Одержаний гранулят сушать, про- лазину у вигляді вільної основи, а не більш фар- сівають, змішують із факультативними змащува- мацевтично традиційної дигідрохлоридної солі льними речовинами (наприклад, тальком або ранолазину або іншої солі або ефіру. Використан- магнію стеаратом) та пресують з одержанням таб- ня ранолазину у вигляді вільної основи забезпечує леток. Переважними водними розчинами сильних принаймні одну перевагу: уміст ранолазину у зга- основ є розчини гідроксидів лужних металів, на- даній таблетці може бути підвищений, оскільки приклад, гідроксиду натрію або калію, за переваж- молекулярна маса ранолазину у вигляді вільної ним варіантом гідроксиду натрію, у воді (до складу основи становить лише 8595 від молекулярної ма- яких факультативно входить до 2590 розчинників, си ранолазину дигідрохлориду. Таким чином, за- які змішуються з водою, наприклад, нижчих спир- безпечується доставка ефективної кількості рано- тів). лазину з одночасним зменшенням фізичного

Одержані таблетки, до складу яких входить розміру дозованої лікарської форми. ранолазин, можуть вкриватися факультативною Інша перевага лікарських форм ранолазину плівкотвірною речовиною, для ідентифікації, з ме- пролонгованої дії за цим винаходом полягає у то- тою маскування смаку та для полегшення ков- му, що їх одержують за допомогою процесу, який тання. Кількість цієї плівкотвірної речовини як пра- використовує як розчинник по суті лише воду, та вило становитиме від приблизно 295 до 4905 від для свого здійснення потребує лише стандартних маси згаданої таблетки. Придатні плівкотвірні ре- фармацевтичних способів обробки та обладнання. човини є добре відомими у цій галузі і до них на- Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії лежать гідроксипропілметилцелюлоза, катіонні за цим винаходом можна застосовувати для ліку- співполімери метакрилату (співполімери димети- вання серцево-судинних хвороб, у тому числі ари- ламіноетилметакрилату/метилбутил-метакрилату- тмій, різновидів стенокардії, стенокардії напружен-

Ешиагадіє-компанія Бопт Ріагта) тощо. Плівкотві- ня та інфаркту міокарда; лікування тканин, які рні речовини можуть факультативно містити барв- зазнали фізичного або хімічного пошкодження, у ники, пластифікатори та інші додаткові складові. тому числі кардіоплегії, гіпоксичного або реперфу-

Твердість одержаних пресованих таблеток за зійного пошкодження серцевих або скелетних м'я- переважним варіантом є достатньою для того, зів або тканин головного мозку та ішемії; та хвороб щоб витримувати стиснення у 8КПа. Розмір табле- периферичних артерій, наприклад, переміжного тки буде залежати, головним чином, від кількості кульгання. За найпереважнішим варіантом згадана ранолазину у таблетці. Таблеток будуть містити дозована лікарська форма пролонгованої дії за- від З00мг до 1100мг ранолазину у вигляді вільної стосовується як протистенокардійний засіб для основи. За переважним варіантом таблетки будуть ссавців, за найпереважнішим варіантом - як про- містити ранолазин у кількості від 400мг до бООмг, тистенокардійний засіб для людей. від б5Омг до 850мг та від 900мг до 110Омг (у ви- Пероральні дозовані лікарські форми ранола- гляді вільної основи). зину пролонгованої дії за цим винаходом уводять-

Для впливання на швидкість розчинення регу- ся один раз, двічі або тричі впродовж 24-годинного люють час, впродовж якого здійснюється змішу- періоду з метою підтримання рівня ранолазину у вання вологим способом порошку, до складу якого плазмі (який перевищує пороговий терапевтичний входить ранолазин. За переважним варіантом за- рівень та є нижчим за максимальні стерпні рівні), гальний час змішування порошку, тобто час, впро- який становить від приблизно 550 (нг основи)/мл довж якого згаданий порошок піддають впливу до 7500 (нг основи)/мл у пацієнта. Це відповідає розчину гідроксиду натрію, буде становити 1-10хв., кількості дигідрохлориду ранолазину у межах від за переважним варіантом - 2-5хв. Після завершен- приблизно 644нг/мл до приблизно 8782нг/мл. На ня гранулювання одержані частинки видаляють з додаток до цього, графік (у часі) перорального гранулятора та вміщують до сушарки з псевдозрі- введення дозованих пероральних лікарських форм дженим шаром для сушіння при температурі приб- ранолазину повинен контролюватись таким чином,

щоб рівень ранолазину у плазмі не перевищував на увазі: приблизно 7500 (нг основи)/мл та, за переважним (1) Пероральні дози лікарської форми негайно- варіантом, щоб рівень ранолазину у плазмі не пе- го вивільнення (ІК) вводилися у вигляді капсул або ревищував приблизно 5000 (нг основи)/мл та, за таблеток дигідрохлоридної солі та виражені у ви- найпереважнішим варіантом, щоб він не переви- гляді дигідрохлоридної солі. щував 3800 (нг основи)/мл. У деяких випадках (2) Пероральні дози лікарської форми пролон- ефективним може виявитись обмеження пікового гованої дії (5К) вводилися у вигляді таблеток ос- рівня ранолазину у плазмі на рівні, який не пере- нови ранолазину та виражені у вигляді основи. вищує приблизно 2800 (нг основи)/мл. У той же (3) У разі порівняння лікарських форм негайної час, залишкові рівні ранолазину у плазмі не по- та пролонгованої дії впродовж одного досліджен- винні за переважним варіантом бути нижчими за ня, дози виражають як у вигляді основи, так і у 1000 (нг основи)/мл, та, у деяких випадках, не по- вигляді дигідрохлоридної солі. Коефіцієнт перехо- винні падати нижче 1700 (нг основи)/мл. ду від дигідрохлоридної солі до основи становить

З метою забезпечення переважного рівня ра- 0,854 (наприклад, 400мг дигідрохлоридної солі нолазину у плазмі у межах від приблизно 1000 (нг х0,854-еквівалент 342мг вільної основи). основи)/мл до приблизно 3800 (нг основи)/мл пе- (4) Усі рівні у плазмі та фармакокінетичні па- ревага надається одно- або дворазовому введен- раметри виражають як рівні вільної основи. ню впродовж дня згаданих дозованих пероральних ПРИКЛАД 1 лікарських форм ранолазину. У разі, коли згадані У цьому Прикладі наведено опис способу оде- дозовані лікарські форми вводяться двічі на добу, ржання лікарських форм ранолазину негайного перевага віддається тому, щоб згадані дозовані вивільнення (ІК). Ранолазину дигідрохлорид пероральні лікарські форми ранолазину вводились (4000г), мікрокристалічну целюлозу (650г), поліві- з приблизно дванадцятигодинними інтервалами. нілпіролідон (100г) та кроскармелозу натрію (100г)

На додаток до одержання та введення дозо- у вигляді порошків ретельно змішували за допомо- ваних пероральних лікарських форм пролонгова- гою мішалки-гранулятору Ріеідег РМА 65, після ної дії за цим винаходом таким чином, що забез- чого додавали достатню кількість води з перемі- печується контролювання рівнів ранолазину у шуванням з одержанням грануляту. Одержаний плазмі, важливо також звести до мінімуму різницю гранулят сушили на сушарці з псевдозрідженим між піковими та залишковими рівнями ранолазину шаром Аеготаїйс зігеа-5, просіювали та змішували у плазмі. Пікові рівні ранолазину у плазмі досяга- зі стеаратом магнію (100г). Одержану суміш умі- ються, як правило, через приблизно ЗОхв.-8год. щували у тверді желатинові капсули. Маса вмісту або більше після початкового уведення дозованої становила, наприклад, 500мг на капсулу для оде- лікарської форми, у той час як залишкові рівні ра- ржання дози 400мг ранолазину дигідрохлориду нолазину у плазмі досягаються приблизно під час (еквівалент 342мг ранолазину у вигляді вільної уведення наступної запланованої за графіком уве- основи) на капсулу. Маса вмісту, однак, може під- дення дозованої лікарської форми. Перевага на- биратись для одержання від ЗОмг до 400мг рано- дається тому, щоб дозовані лікарські форми про- лазину дигідрохлориду. лонгованої дії за цим винаходом вводились у ПРИКЛАД2 такий спосіб, який забезпечував би одержання У цьому Прикладі наведено опис способу оде- пікового рівня ранолазину, який перевищував би ржання лікарських форм ранолазину пролонгова- залишковий рівень ранолазину не більше, ніж у 8 ної дії (ЗК). разів, за переважним варіантом - не більше, ніж у Лікарську форму пролонгованої дії (ЗК), яку 4 рази, та за найпереважнішим варіантом - не бі- було позначено як лікарську форму пролонгованої льше, ніж у 2 рази. дії А і яка містила рН-залежні та рН-незалежні в'я-

Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії жучі речовини, було одержано шляхом ретельного за цим винаходом забезпечують терапевтичну перемішування ранолазину (2500г), співполімеру перевагу, яка полягає у зведенні до мінімуму ко- метакрилової кислоти Типу С (Ейдгаді? 1І1100-55- ливань концентрації ранолазину у плазмі та роб- Копт РПапта) (1000г), мікрокристалічної целюло- лять можливим уведення щонайбільше двічі на зи (АмісеФ) (100г) та полівінілпіролідону (710г) у добу. Згадана лікарська форма може вводитись вигляді порошків за допомогою /мішалки- самостійно або (щонайменше спочатку) у поєд- гранулятора Ріеідег РМА 65. Одержану суміш гра- нанні з лікарською формою негайного вивільнення, нулювали з розчином гідроксиду натрію (40г) у у разі необхідності швидкого досягнення терапев- воді; до вологої маси додавали 3095 водну диспе- тично ефективної концентрації ранолазину у пла- рсію співполімеру метилметакрила- змі, або у вигляді розчинних лікарських форм для ту/етилакрилату (Енагаді? МЕ 30 О-ВКопт РНагта) інтравенозного введення та дозованих перораль- (1667г). Одержаний гранулят сушили на сушарці з них лікарських форм. псевдозрідженим шаром Аеготаїйіс 5ігеа-5, просі-

Наведені далі Приклади є характерними для ювали та змішували з кроскармелозою натрію цього винаходу, але не повинні розглядатись як (100г) та стеаратом магнію (50г). Одержану суміш такі, що обмежують обсяг формули винаходу. пресували за допомогою таблетувального преса

ПРИКЛАДИ Мапезіу В з одержання таблеток масою бв84мг.

У цих прикладах наведено докладний опис Кожна таблетка містила ранолазин у вигляді віль- способів одержання дозованих форм ранолазину, ної основи у дозі 342мг. Цю лікарську форму було а також експериментів, які було здійснено для ви- позначено як лікарську форму пролонгованої дії А. значення ефективності. Лікарську форму пролонгованої дії В було

Під час розглядання цих Прикладів слід мати одержано таким само чином, як і лікарську форму пролонгованої дії А, за виключенням того, що кіль- міру до типового рівня від 295 (мас.) до 495 (мас). кість Ейдгадії? І 100-55 було зменшено до 500г, а К) Відполірувати за допомогою карнаубського

Ецагадіе МЕ 30 О було замінено на 4095 водну воску із застосуванням типового рівня від 0,00295 дисперсію співполімеру метилметакрилату/етил- (мас.) до 0,00395 (мас). акрилату (Ецадгадіє МЕ 40 О-ВБойт РпНагта) ПРИКЛАД З (2500г). Одержана лікарська форма пролонгованої У цьому Прикладі узагальнено результати до- дії містила 342мг ранолазину у вигляді вільної ос- слідження, які було опубліковано у Сігсціайоп нови на таблетку. 90:726-734 (1994), які демонструють неефектив-

Під час одержання лікарської форми пролон- ність застосування ранолазину як протистенокар- гованої дії С ранолазин у формі вільної основи дійного та протиішемічного засобу у разі введення (342мг) змішували з мікрокристалічною целюло- у вигляді лікарської форми негайного вивільнення зою та полівінілпіролідиноном К25, гранулювали з Прикладу 1. водою, сушили та змішували з кроскармелозою У згаданому дослідженні приймали участь па- натрію та стеаратом магнію. Одержану гомогені- цієнти зі стійкою стенокардією. Після медичного зовану суміш пресували з одержанням таблеток та обстеження пацієнтами було припинено застосу- вкривали кишковорозчинною оболонкою. вання будь-яких попередньо призначених протис-

Лікарську форму пролонгованої дії О, що міс- тенокардійних лікарських засобів. 319 пацієнтів тить лише рН-залежну в'яжучу речовину, було одержували плацебо за одноразовим сліпим ме- одержано поєднанням оранолазину (7500Гг), тодом упродовж 18 днів, та 318 пацієнтів було по-

Ешагадіє 1100-55 (1000г), гідроксипропілметилце- збавлено навантаження унаслідок появи симпто- люлози (джерело-Мештосеї!? Е5) (200г) та мікрок- мів стенокардії помірної тяжкості та ішемії ристалічної целюлози (Амісе!?) (1060г) шляхом серцевого м'яза (х1мм зниження сегмента 5-1). ретельного перемішування. Згадані змішані поро- Пацієнтів довільно розбили на чотири експериме- шки гранулювали з розчином гідроксиду натрію нтальні групи і їм уводили: дигідрохлорид ранола- (40г) у воді (від 1900г до 2500г). Одержаний грану- зину, ЗОмг, тричі на добу (п-:81); дигідрохлорид лят сушили та просіювали, змішували зі стеаратом ранолазину, бОомг, тричі на добу (п-81); дигідро- магнію (200г) та пресували з одержанням, напри- хлорид ранолазину, 12Омг, тричі на добу (п-:78); та клад, таблеток масою 667мг для одержання дози плацебо тричі на добу (п-79). Після введення 50Омг ранолазину у вигляді вільної основи на таб- Зомг, бомг та 120мг доз тричі на добу, середні пі- летку. На згадані таблетки за допомогою машини кові концентрації ранолазину у вигляді вільної ос- для вкривання оболонкою Ассеїасоїа? (із цилінд- нови у плазмі через ї1год. після введення дози ричним 24 дюймовим (609,59мм) піддоном) нано- становили 94нг/мл, 219нг/мл та 51Онг/мл, відпо- сили оболонку шляхом розпилювання плівкоутво- відно, та середні залишкові концентрації у плазмі рювального розчину ОРАОКХУ із 2-496 збільшенням через 8Згод. після введення дози становили ваги. Згадані плівкоутворювальні покривні розчини 18нг/мл, 37нг/мл та 9Онг/мл, відповідно.

ОРАОКУ різноманітних кольорів постачаються Після 4-тижневої фази за дворазовим сліпим компанією Соіогсоп, Умевзі Роїіпі, штат Пенсільванія. методом випробування на фізичне навантаження з

Поетапна процедура одержання лікарської обмеженням унаслідок появи симптомів було по- форми пролонгованої дії О має такий вигляд: вторено через 1год. (визначення пікового рівня) та а) За допомогою відповідної мішалки змішати 8год. (визначення залишкового рівня) після вве- ранолазин, мікрокристалічну целюлозу, співполі- дення експериментального лікарського засобу. мер метакрилату (Тип С) та гідроксипропілметил- Загальна тривалість фізичного навантаження при целюлозу. базовому рівні (я середня квадратична помилка р) В очищеній воді розчинити гідроксид натрію. середнього) становила 5,О9хв.20,2хв. для групи, яка с) До згаданої суміші з постійним перемішу- одержувала плацебо, та б,4хв.20,3хв., ванням повільно додати розчин гідроксиду натрію 5,9хв.20,3хв. та 6б,бхв.-0,2хв. для груп, які одержу- із застосуванням відповідного грануляційного об- вали ранолазин у дозі ЗОмг, бОмг та 12Омг, відпо- ладнання. відно (Р- кількість симптомів, які проявляються). а) Продовжувати перемішування для одер- Після 4 тижнів лікування за дворазовим сліпим жання ретельно перемішаної суміші. У разі необ- методом, порівняно до вихідних значень, через хідності додати додаткову аліквоту води. 1Тгод. після введення експериментального лікар- е) Здійснити гранулювання сухим способом на ського засобу (піковий ефект), загальна тривалість сушарці з псевдозрідженим шаром. фізичного навантаження (ї- середня квадратична

У Просіяти сухі гранули через відповідний помилка середнього) зросла на 0,45хв.-0,2хв.. у млин. групі, яка одержувала плацебо, та на 0,Зхв.20,2х8., 9) До просіяних гранул додати стеарат магнію О,бхв.20,2хв. та 0,5хв.-0,2хв. у групах, які одержу- та перемішати. вали ранолазин у дозі ЗОмг, бомг та 120мг, відпо-

М) У разі необхідності пропустити одержаний відно (плацебо порівняно до ранолазину, Р. кіль- гранульований матеріал через ультразвуковий кість симптомів, які проявляються). Періоди часу дезінтегратор з охолодженням. до мм зниження сегмента 5-7 при вихідному рівні ї) За допомогою обладнання відповідного роз- були подібними у чотирьох групах та, після 4 тиж- міру шляхом пресування одержати з гранул таб- нів лікування у кожній групі, значно підвищились летки. на однаковий рівень через 1год. після введення

Ї) Диспергувати порошок ОРАОЕУ у воді та згаданих лікарських засобів. Подібні ж зміни спос- нанести плівкову оболонкою за допомогою облад- терігались відносно моменту появи симптомів сте- нання для вкривання оболонкою відповідного роз- нокардії. Через 8год. після введення (залишковий ефект) між групами, які одержували плацебо та серця. Іншими критеріями виключення була не- ранолазин, не спостерігалось різниць ні за загаль- стійка стенокардія або інфаркт міокарда під час З ним часом фізичних навантажень, ні за будь-якими попередніх місяців, серцева недостатність, відне- іншими змінними фізичних навантажень. Порівня- сена до Класу ЦП або ІМ за визначенням нью- но до вихідних значень, кількість нападів стенока- йоркської асоціації кардіологів, суттєвий порок рдії впродовж тижня та кількість і тривалість іше- клапана серця або вроджений порок серця, які не мічних епізодів впродовж 48-годинного піддавались коригуванню, потреба у дигоксиновій спостереження за Холтером (Нопег) значно змен- або тривалій нітратній терапії, лабільний цукровий шились на однакові величини у групах, які одер- діабет або інші серйозні захворювання, які могли б жували плацебо та ранолазин. негативно вплинути на подальшу оцінку.

Ці результати вказують на те, що лікування Згадані лікарські форми дигідрохлориду рано- дигідрохлоридом ранолазину у дозі ЗОмг, бомг та лазину негайного вивільнення (267мг тричі на до- 120мг тричі на добу не забезпечувало ніяких пере- бу, 400мг двічі на добу, 400мг тричі на добу) та ваг порівняно до плацебо. Результати згаданого плацебо вводили впродовж фази лікування. Паці- дослідження також не показали позитивного впли- єнти приймали одну капсулу, яка вміщувала 267мг ву подібних доз ранолазину ні на ішемію серцево- або 400мг дигідрохлориду ранолазину або плаце- го м'яза, ні на ефективність фізичних навантажень, бо о 8:00 ранку, 4:00 після обіду, 8:00 після обіду ні на напади стенокардії впродовж одноденного та 12:00 ранку. Усі капсули за зовнішнім виглядом періоду життя пацієнтів зі стенокардією. були ідентичними. Пацієнтів довільно розподіляли

ПРИКЛАД 4 до 1 з 4 послідовностей лікування; на кожну послі-

У цьому Прикладі оцінювали безпечність та довність припадало по 2595 пацієнтів. Кожну обро- протиіїшемічні ефекти високих рівнів ранолазину у бку здійснювали впродовж 1 тижня; одну обробку плазмі на великій групі пацієнтів зі стенокардією та повторювали впродовж п'ятого 1-тижневого періо- тривалість будь-яких ефектів при стабільному ду. введенні доз за схемою двократного та трикратно- Для визначення придатності пацієнтів, які оде- го введення лікарського засобу. У цьому Прикладі ржували свої звичайні протистенокардійні лікарські пацієнтів із хронічною стійкою стенокардією, які засоби, піддавали відбірковому випробуванню на реагували на традиційні протистенокардійні лікар- фізичне навантаження на тупчаку (ЕТТ-1) за мо- ські засоби, лікували за трьома схемами прийнят- дифікованим за способом Брюса (Вгисе) протоко- тя дигідрохлориду ранолазину: 267мг тричі на до- лом Шеффідда (Зпейіе!д). У разі, коли час до по- бу, 400мг двічі на добу та 400мг тричі на добу чатку нападу стенокардії був »Зхв., але «13хв., лікарської форми негайного вивільнення Прикладу прийняття протистенокардійного лікарського засо- 1. Параметри випробування на фізичне наванта- бу припиняли та розпочинали введення плацебо ження та концентрації ранолазину у вигляді віль- за одноразовим сліпим методом. Через 1-2 тижні ної основи визначали при пікових та залишкових пацієнтів знову піддавали ще одному випробуван- рівнях у плазмі. ню на фізичне навантаження на тупчаку (ЕТТ-2). У

Методи разі, якщо час до початку нападу стенокардії зме-

Це дослідження представляло собою плаце- ншувався на 1хв. порівняно до ЕТТ-1, вважали, що бо-контрольовану фазу лікування з довільним ро- згаданий пацієнт пройшов перше кваліфікаційне зподіленням за дворазовим сліпим методом із випробування на фізичне навантаження на тупча- чотирма різновидами лікування (плацебо, дигідро- ку (ЕТТ). У разі, якщо скорочення часу до початку хлорид ранолазину, 40Омг двічі на добу, дигідро- нападу стенокардії було не більше їхв., могли хлорид ранолазину, 267мг тричі на добу та дигід- припинити введення другого протистенокардійного рохлорид ранолазину, 400мг тричі на добу), лікарського засобу та повторити вищезгадану пос- чотирма послідовностями лікування та п'ятьма лідовність. У разі необхідності за цією процедурою періодами лікування за подвійним сліпим методом для визначення придатності пацієнта могли при- упродовж тривалого періоду часу за схемою вве- пинити введення третього протистенокардійного дення за латинським квадратом пацієнтів із попе- лікарського засобу. Нітрати тривалої дії завжди редньо встановленим діагнозом, які реагували на відміняли першими; пацієнтам, які не одержували відомі протистенокардійні методи лікування та нітратів тривалої дії, відміняли введення бета- мали стабільний час фізичного навантаження. блокаторів та антагоністів кальцію у будь-якій пос-

Кандидатами вважались пацієнти-люди з хро- лідовності. Пацієнтів, які пройшли перше кваліфі- нічною стійкою стенокардією тривалістю щонай- каційне ЕТТ (ЕТТ-2), піддавали другому кваліфіка- менше 3 місяці, які реагували на традиційні проти- ційному ЕТТ (ЕТТ-3), під час якого згаданий час до стенокардійні методи лікування. На додаток до початку нападу стенокардії повинен був знаходи- цього, пацієнти повинні були мати електрокардіог- тись у межах ж1595 від часу, який спостерігався під рафічне (ЕСО) підтвердження індукованої наван- час ЕТТ-2. На додаток до цього, під час кожного зі таженням ішемії, виходячи з горизонтального або згаданих кваліфікаційних ЕТТ повинні були реєст- спрямованого донизу зниження сегмента 5-121мм, руватися електрокардіографічні симптоми ішемії яке зберігалось впродовж З послідовних скорочень (горизонтальне або спрямоване донизу зниження серця під час випробування на стресове наванта- сегменту 5-Т »1мм упродовж З послідовних скоро- ження, та електрокардіограму, яка не перешко- чень серця). У дослідженні приймали участь паці- джала тлумаченню змін сегмента 5-Т. Останній єнти, які задовольняли згаданим критеріям. критерій конкретно виключав пацієнтів із гіпертро- Після кожного 1-тижневого періоду пацієнти фією лівого шлуночка, передзбудженням, пору- вранці повертались до лабораторії, де здійснюва- шенням провідності або ритмом синусового вузла лось випробування на фізичне навантаження, що-

найменше через 1год. після легкого сніданку для пу випробування, на початку нападу стенокардії, проведення ЕТТ. Це випробування було позначе- під час максимального фізичного навантаження та но як залишкове ЕТТ; залишковим ЕТТ кожен па- під час відновлення (кожної хвилини впродовж цієнт піддавався у один і той же самий час дня. 4хв., потім кожні 5хв., доки значення не поверта-

Після завершення залишкового ЕТТ кожен пацієнт лись до вихідного рівня). Частоту серцевих скоро- із витяжної прозорої упаковки за сліпим методом чень також постійно контролювали і стандартні одержував наступний запланований лікарський електрокардіограми у 12 відведеннях робили без- засіб, який застосовувався цього тижня. Інше ЕТТ посередньо перед фізичним навантаженням із здійснювали через 1 год після введеної дози. Це пацієнтом, який стояв на тупчаку, у кінці кожного

ЕТТ було позначено як пікове ЕТТ. Проби крові етапу фізичного навантаження, під час максима- відбирали при залишкових (приблизно через 8 год льно стерпного фізичного навантаження та на мо- після введення дози лікарського засобу) та при мент завершення фізичного навантаження. пікових (через год. після введення дози лікар- У наведеній нижче Таблиці 2 вказаний серед- ського засобу) концентраціях. Під час здійснення ній час фізичного навантаження на тупчаку для З згаданого дослідження регулярно проводили інші необхідних змінних фізичного навантаження під стандартні лабораторні тести. час уведення плацебо та впродовж схем прийнят-

Тиск крові (манжета сфігмоманометру) та час- тя лікарського засобу у різних дозах (ранолазин- тоту серцевих скорочень визначали перед усіма плацебо).

ЕТТ, під час ЕТТ, на останній хвилині кожного ета-

Таблиця 2

Дані випробувань на фізичне навантаження для усіх пацієнтів при максимальній та залишковій концентраціях

Середня змінна фізичного Плацебо, Ранолазин, | Ранолазин, | Ранолазин, навантаження (усі пацієнти, хв.) ПОДВІЙНИЙ .400мг, 267мг, 400мг, сліпий метод | двічі на добу | тричі на добу |тричі на добу "Час до 1мм зниження сегмента 5-7 |СКова комерція СС 6

Під час пікових концентрацій ранолазину у гнув лише час до їмм зниження сегменту 5-Т для плазмі, усі параметри ЕТТ при ішемії збільшились усіх змішаних схем прийняття ранолазину при порівняно до плацебо і, найбільш наглядно, час до аналізі усіх пацієнтів. початку їмм зниження сегмента 5-Т. Під час ана- Зважаючи на більш виражене підвищення па- лізу усіх пацієнтів, збільшення часу до початку раметрів фізичного навантаження, яке спостеріга- нападу стенокардії, порівняно до плацебо, коли- лось у разі монотерапії ранолазином, аналізу було валось у межах від 0,32хв. до 0,39хв. (р«е0,01), та піддано реакції на ранолазин серед пацієнтів, які час до початку їмм зниження сегмента 5-1 коли- одночасно одержували різні протистенокардійні вався у межах від 0,28хв. до 0,41хв. (р«0,02) для лікарські засоби. Цим аналізам розі-пос було під- кожної з З схем прийняття ранолазину та усіх змі- дано дані, які було одержано при максимальній шаних схем. Крім того, загальна тривалість фізич- концентрації ранолазину, коли найбільш очевид- ного навантаження значно зросла для усіх зміша- ними були ефекти поліпшення часу фізичного на- них схем і для кожної схеми прийняття лікарського вантаження. Оскільки на кваліфікаційному етапі за засобу спостерігались тенденції однакового на- одноразовим сліпим методом було, у першу чергу, прямку та величини. За результатами аналізу кож- припинено введення нітратів тривалої дії, на етапі ного протоколу, кожен з З параметрів ЕТТ збіль- лікування за дворазовим сліпим методом пацієнти, шився (р«0,01) для усіх змішаних схем прийняття які приймають нітрати тривалої дії, участі не прий- ранолазину. Усі окремі схеми прийняття ранола- мали. З-посеред пацієнтів із даними пікової ефек- зину значно подовжили час до 1мм зниження сег- тивності, 3495 (107/312) пацієнтів під час обробки мента 5-Т; щодо часу до початку нападу стенока- за дворазовим сліпим методом одержували бета- рдії та тривалості фізичного навантаження, було блокатори та 2495 (75/312) одержували антагоніс- визначено незначні тенденції подібного напрямку ти кальцію. та пропорцій. Узагалі, результати аналізу кожного Параметри випробувань на фізичне наванта- протоколу, за виключенням величини ефекту, ви- ження поліпшились при пікових концентраціях ра- давались дещо більшими у разі монотерапії. нолазину (ранолазин-плацебо) незалежно від того,

При залишкових концентраціях у плазмі, рано- одержували пацієнти бета-блокатори або ні. Ці лазин мав менший ефект на параметри ЕТТ. Ре- поліпшення були дещо більшими за величиною у зультати аналізу усіх пацієнтів та кожного прото- 205 пацієнтів, які не одержували бета-блокаторів, колу були відносно постійними та демонстрували порівняно до 107 пацієнтів, які одержували бета- тенденцію до підвищення часу фізичного наванта- блокатори. Однак різниці між пацієнтами, які оде- ження. Однак рівня статистичної значущості дося- ржували бета-блокатори, та пацієнтами, які бета-

блокатори не одержували, не досягли рівня стати- із фізичного навантаження пацієнтів, які приймали стичної значущості для жодного параметра фізич- антагоністи кальцію, порівняно до пацієнтів, які ного навантаження. У пацієнтів, які не одержували антагоністів кальцію не приймали, було одержано бета-блокаторів, усі параметри фізичного наван- подібні ж результати. таження значно поліпшились при кожній з З схем У наведеній нижче Таблиці З узагальнено се- прийняття ранолазину, а також у разі усіх зміша- редні пікові та залишкові концентрації ранолазину них схем прийняття ранолазину. Подібні тенденції у плазмі у одиницях, відповідних основі дигідро- спостерігались у меншої кількості пацієнтів, які хлориду ранолазину для усіх пацієнтів за статтю одержували бета-блокатори. Під час аналізу даних та для кожної схеми прийняття лікарського засобу.

Таблиця З

Середні (5 середнє квадратичне відхилення) концентрації ранолазину у плазмі за схемою прийняття лікарського засобу 77717171 |Ранолазин, 400мг, двічі на добу| Ранолазин, 267мг, тричі на добу |Ранолазин, 40Омг, тричі на добу)

Середні пікові концентрації у плазмі колива- для здійснення монотерапії у пацієнтів із хроніч- лись у межах від 1346бнг/мл до 2128нг/мл ранола- ною стійкою стенокардією. зину у вигляді вільної основи. Схему прийняття Гемодинамічні дані вказують на те, що поліп- 40Омг тричі на добу пов'язували з найвищими кон- шення параметрів фізичного навантаження при центраціями ранолазину у плазмі. Середні залиш- пікових концентраціях ранолазину у плазмі не по- кові концентрації ранолазину у плазмі коливались в'язувалось зі змінами тиску крові або частоти се- у межах від 235нг/мл до 514нг/мл. Середні пікові рцевих скорочень. Негемодинамічний механізм дії концентрації ранолазину у плазмі були дещо ви- ранолазину, таким чином, відрізняється від меха- щими у жінок, аніж у чоловіків, однак у разі залиш- нізму дії інших протистенокардійних лікарських кових концентрацій очевидних різниць концентра- засобів, які знаходяться зараз у клінічному засто- цій у плазмі за статтю не спостерігалось. суванні.

При пікових концентраціях ранолазину у плаз- Найважливіше полягає у тому, що нами було мі, статистично значущих різниць між будь-якими задокументовано те, що протистенокардійний та схемами прийняття ранолазину та плацебо для протиїшемічний впливи препарату ранолазину подвійного продукту не спостерігалось. Подібним негайного вивільнення, яка піддавалась дослі- же чином, при залишкових концентраціях ранола- дженню, не зберігалися впродовж інтервалів між зину у плазмі, статистично значущих різниць серед прийняттям цього препарату. Незважаючи на те

З схем прийняття ранолазину та плацебо за ре- що час до початку зниження сегмента 5-Т ішеміч- зультатами аналізу кожного протоколу для подвій- ного типу було значно подовжено та спостеріга- ного продукту у положенні стоячи або під час мак- лись тенденції подібного ж напрямку відносно ін- симального фізичного навантаження не ших параметрів ЕТТ, згаданий ефект був спостерігалось. мінімальним при залишкових концентраціях рано-

Результати цього дослідження дозволяють лазину у плазмі. Середні пікові концентрації рано- припустити, що ранолазин є ефективною протис- лазину у вигляді вільної основи у плазмі колива- тенокардійною та протиїшемічною сполукою у па- лись у межах від 1346нг/мл до 2128нг/мл, у той час цієнтів із хронічною стійкою стенокардією. При як середні залишкові концентрації у плазмі коли- пікових концентраціях у плазмі три схеми прийнят- вались у межах від 235нг/мл до 514нг/мл. Вида- тя ранолазину забезпечували підвищений час до ється очевидним, що підвищені середні концент- початку нападу стенокардії та тривалість фізично- рації ранолазину у плазмі, які спостерігались при го навантаження, а також час до їмм зниження пікових концентраціях, пов'язуються з клінічно зна- сегмента 5-Т, який дорівнював у середньому при- чущими протистенокардійними та протиішемічни- близно 0,33хв., порівняно до часу, який спостері- ми ефектами, у той час як цього не спостерігалось гався у разі плацебо. Поліпшення параметрів фі- у разі залишкових концентрацій. зичного навантаження спостерігалось у цьому Виходячи з результатів цього експерименту дослідженні не лише у пацієнтів, які одночасно ймовірно, що порогова концентрація ранолазину у одержували протистенокардійні лікарські засоби вигляді вільної основи у плазмі для протиішемічної (наприклад, бета-блокатори та антагоністи каль- активності, яку було визначено під час ЕТТ, знахо- цію), але також і у підгрупі, яка піддавалась лише диться вище за приблизно 55Онг/мл. На додаток монотерапії ранолазином. В останніх згаданих до цього, ймовірно, що концентрації ранолазину у пацієнтів ефект лікування видавався дещо біль- плазмі повинні підтримуватись на згаданому поро- шим за величиною. Це дозволяє зробити припу- говому рівні або вище цього рівня під час інтерва- щення, що ранолазин може також бути придатним лів між прийняттям лікарського засобу для забез-

печення протистенокардійної та протиішемічної фармакопеєю США із застосуванням 90О0мл 01М активності при фізичному навантаженні під час хлористоводневої кислоти як рідини для розчи- згаданого інтервалу. нення, з метою імітування розчинення у шлунку.

Ранолазин добре переносився при концентра- ціях у плазмі, які було досягнуто під час здійснення Таблиця 4 цього дослідження. Частота виникнення побічних - - - ефектів не різнилась між схемами прийняття ра- Час нолазину та плацебо і не спостерігалось пов'яза- (години) них із лікарським засобом змін електрокардіогра- (Негайноговивільнення| А | В | с фічних інтервалів або комплексної морфології. На додаток до цього, не спостерігалось клінічно зна- чущих змін у концентраціях глюкози у крові, рівнях 20100303 27,81 47,5 | 35,9 ліпідів або результатах функціональних тестів пе- 55ИШ310ИШ3333335353530353333333113901 699 | 484 чінки, що дозволяє зробити припущення про те, 80100313 52,4 901 64,7 що метаболічний ефект ранолазину не розповсю- 12 10000011 181,61 99,6 | 745 джується на системне регулювання глюкози або 2411 80,8 1105,61| 95,4 ліпідний метаболізм.

Ранолазин поліпшує параметри фізичного на- Результати, наведені в таблиці, показують, що вантаження без вираженого впливу на частоту у той час як лікарська форма негайного вивільнен- серцевих скорочень та тиск крові у пацієнтів із ня повністю розчинилась впродовж не більше ніж хронічною стійкою стенокардією. Можливо, що для О,5год. (як і очікувалось для лікарської форми не- виявлення згаданих протистенокардійних та про- гайного вивільнення), лікарські форми пролонго- тиіїшемічних ефектів необхідно одержати порогову ваної дії А, В та С демонстрували тривале розчи- концентрацію ранолазину у плазмі, яка перевищує нення при низькому рівні рН, що є бажаним для приблизно 55О0нг/мл. Ранолазин добре перено- лікарської форми пролонгованої дії. ситься у широкому діапазоні концентрацій у плаз- ІІ. Порівняння лікарської форми негайного ви- мі. Для повної оцінки цієї нової метаболічної кон- вільнення та лікарських форм пролонгованої дії А, цепції лікування ішемії необхідним є проведення В та С іп мімо додаткових досліджень із більшими дозами препа- Разові дози лікарської форми негайного виві- рату пролонгованої дії. льнення, яку було одержано за Прикладом 1, та

ПРИКЛАД 5 лікарської форми пролонгованої дії А та В, які було

Ї. Порівняння лікарської форми негайного ви- одержано за Прикладом 2, вводили одинадцяти вільнення та лікарських форм пролонгованої дії іп здоровим волонтерам та концентрації ранолазину

Мміго у вигляді вільної основи у плазмі згаданих волон-

Лікарську форму негайного вивільнення, яку терів визначали через Охв., 20хв., 4Охв., бОхв., було одержано за Прикладом 1, та лікарські фор- ООхв. та 120хв., кожної години до бгод, двічі на ми пролонгованої дії, які було одержано за Прик- годину до 18год. та через 24год. після введення ладами 2А-2С, піддавали випробуванню на при- (лише лікарські форми пролонгованої дії). Одер- ладі для визначення розчинення Аррагаїи5 2 за жані результати представлено у Таблиці 5:

Таблиця 5

ПЕ пис вивілЬНЕеЕННЯ

Очевидним із Таблиці 5 є те, що лікарські фо- три групи. Група 1 одержувала лікарську форму рми пролонгованої дії А, В та С за цим винаходом пролонгованої дії ранолазину у дозі 500мг, 750мг демонструють такі властивості розчинності, які та 1000мг. Група 2 одержувала лікарську форму роблять їх придатними для введення ранолазину пролонгованої дії ранолазину у дозі 1250мг та двічі на добу. 1750мг. Група З одержувала лікарську форму про-

ПРИКЛАД 6 лонгованої дії ранолазину у дозі 1500мг та 2000мг.

У цьому Прикладі наведено опис "переверну- Кожна група мала також довільну фазу плацебо. того" плану експерименту з одноразовою зростаю- Середні фармакокінетичні параметри після одно- чою дозою для оцінки безпечності та фармакокіне- разових пероральних доз лікарської форми проло- тичного профілю одноразової пероральної дози нгованої дії ранолазину докладно показані в Таб- лікарської форми пролонгованої дії ранолазину у лиці 6: вигляді основи Прикладу 20. Людей розділили на

Таблиця 6

Середні (5 середнє квадратичне відхилення) фармакокінетичні параметри (п-:8, за виключенням "7, де п-:7)

Фармакокінетичні результати, які наведено у деяке відхилення від пропорційності.

Таблиці 6, вказують на те, що ранолазин повільно ПРИКЛАД 7 вивільнювався з лікарської форми пролонгованої У цьому Прикладі наведено докладний опис дії, унаслідок чого абсорбування ранолазину об- плацебо-контрольованого "перевернутого" плану межувалось швидкістю розчинення. Наслідком експерименту на волонтерах за подвійним сліпим цього були пролонговані профілі часової залежно- методом із багаторазовою зростаючою дозою для сті концентрації лікарського засобу у плазмі, які оцінки дворазового на добу введення дози лікар- спостерігались при усіх рівнях доз, причому пікові ського засобу. Шість пацієнтів упродовж 4 днів рівні у плазмі спостерігались через 4-бгод. після одержували лікарську форму ранолазину пролон- введення дози лікарського засобу. У діапазоні доз гованої дії, яку було одержано за Прикладом 20, у від 500мг до 2000мг середні значення Стах та дозі 500мг, 750мг та 100Омг двічі на добу, і з ран-

АЦИсСо-зоюд. зростали приблизно пропорційним до ковою дозою на 5 день. Фармакокінетичні резуль- дози чином, хоча у межах Групи 2 спостерігалось тати наведено у Таблиці 7:

Таблиця 7

Фармакокінетичні параметри ранолазину на 5 день (середнє значення х середнє квадратичне відхилення) каш а о

Параметр | ранолазину, 500мг, двічі над добу | ранолазину, 75Омг, двічі надобу | ранолазину, 100Омг, двічі на добу (п-7) (п-7) (п-7)

Відповідно до Таблиці 7, ранолазин повільно дозами лікарської форми ранолазину пролонгова- вивільнювався з лікарської форми пролонгованої ної дії. Перед та у інтервалах під час та після пері- дії, унаслідок чого фармакокінетичні параметри оду введення доз лікарського засобу відбирали обмежувались швидкістю розчинення. Наслідком проби крові для аналізу на ранолазин та постійно цього були пролонговані профілі часової залежно- контролювали тиск крові, частоту серцевих скоро- сті концентрації лікарського засобу у плазмі при чень, електрокардіограми та симптоми. Узагаль- усіх рівнях доз, причому пікові рівні у плазмі спос- нені дані перевіряли після кожної фази перед пе- терігались через 2-4год. після введення дози ліка- реходом до наступної фази дослідження. рського засобу. Вісім пацієнтів, усі здорові волонтери-чоловіки

Ці результати вказують на те, що придатні рів- у віці від 18 років до 40 років, розпочали та усі ні ранолазину у плазмі можна одержати у людей у дійшли до кінця цього дослідження і були доступ- разі введення лікарської форми пролонгованої дії ними для аналізу фармакокінетичних параметрів двічі на добу. та параметрів безпеки. Кожному з пацієнтів уводи-

ПРИКЛАД 8 ли ранолазин у вигляді вільної основи різних типів

У цьому Прикладі було зроблено оцінку без- у формі таблеток пролонгованої дії, у тому числі печності та стерпності введення лікарських форм 500мг та 750мг таблетки або, у разі необхідності, рацемічної суміші ранолазину у вигляді вільної відповідну кількість плацебо (2х750мг плюс основи, як у Прикладі 20. Було визначено також 1х500мг) для одержання пероральних дозованих індивідуальні та середні концентрації рацемічної форм у 1500мг та 2000мг. суміші ранолазину та його енантіомерів, (К)-(--)-М- На кожній фазі: одна доза двічі на добу впро- (2,6-диметилфеніл)-4-|(2-гідрокси- З-(2- довж чотирьох днів з одноразовою дозою на 5 метоксифенокси)-пропіл/|-1-піперазинацетаміду та день. На 5 день кожний волонтер піддавався об- (5)-(-)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2- стеженню з метою визначення повного фармакокі- метоксифенокси)-пропіл/|-1-піперазинацетаміду, У нетичного профілю, у тому числі тиску крові (ВР) у плазмі людини. положенні лежачи на спині та стоячи, частоти сер-

Це дослідження здійснювали зі зростаючими цевих скорочень, електрокардіографічних даних,

побічних явищ, клінічних хімічних та гематологіч- ного аналізу. Для порівняння обробок вираховува- них результатів, результатів аналізу сечі. ли 9095 та 9595 довірчі інтервали. Численні порів-

Кожен рівень дози перевіряли на стабільність няння не підганялись. із використанням Савгод, Стогод, Совгод. Та Іод- Середні значення та середні квадратичні від- перетворених даних за допомогою коваріаційного хилення фармакокінетичних параметрів ранолази- аналізу та шляхом перевірки, чи суттєво відрізняв- ну у вигляді вільної основи 5 дня докладно наве- ся (що визначалось як р«е0,05) коефіцієнт часу від дено у Таблиці 8, яку представлено далі. Стабільні 0. Ці перевірки здійснювали із застосуванням дво- рівні ранолазину у вигляді вільної основи у плазмі бічно обмеженого І-критерію Стьюдента з оцінками було досягнуто на 4 день. Серед інтервалів між змінності з моделей дисперсійного аналізу. Стабі- прийняттями лікарського засобу спостерігалось льний стан оцінювали також шляхом порівняння повільне підвищення до максимальних рівнів зі середніх значень для Савгод., Стогод Та Совгод. З ВИ- значеннями їлах у межах від год. до бгод. після користанням змішаних ефектів моделі дисперсій- введення дози. У подальшому рівні повільно па- ного аналізу та неперетворених та /1од- дали з незначними коливаннями рівнів у плазмі перетворених даних. Для гемодинамічних параме- впродовж інтервалу між прийняттями лікарського трів, середні значення перед уведенням дози у засобу. Після введення численних доз цієї лікар- перший день та дані п'ятого дня порівнювали для ської форми пролонгованої дії, різниць у фармако- різних обробок за допомогою двобічно обмежених кінетичних параметрах згаданих (У та (-)5 ента-

І-критеріїв Стьюдента із застосуванням оцінок нтіомерів ранолазину виявлено не було. змінності зі змішаних ефектів моделей дисперсій-

Таблиця 8

Фармакокінетичні параметри лікарської форми рацемічної суміші (К5), (УК та (-)5 ранолазину пролонгованої дії на 5 день

ПИ іі иійліййнній М сін Подбаійінннй Міійнйк пйлній ну зЗиНн зину

АЦМСвловгод. 49516-23945 25731-13385 | 25407-148849 68459-25842 вед 1011

У деяких пацієнтів різко проявлялась симпто- рт.ст.; через 4год. після введення дози) та 2000мг матика під час визначення повного тиску крові при (-8,4мм рт.ст.; через бгод. після введення дози). введені ранолазину у дозі 1500мг (п-З3 з 8) та Незважаючи на те що картина негативних явищ 2000мг (п-2 з 8), як правило, через 2-бгод. після була подібною при введенні ранолазину та плаце- введення дози. Статистично значуще зниження бо, головний біль, запаморочення голови та заку- ортостатичного систолічного тиску крові було за- порка носа виявилися більш поширеними явища- реєстроване на 5 день при дозі 1500мг (-9,8Ммм ми у разі введення ранолазину.

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601