UA67793C2 - Лікарська форма ранолазину пролонгованої дії - Google Patents
Лікарська форма ранолазину пролонгованої дії Download PDFInfo
- Publication number
- UA67793C2 UA67793C2 UA2001031623A UA2001031623A UA67793C2 UA 67793 C2 UA67793 C2 UA 67793C2 UA 2001031623 A UA2001031623 A UA 2001031623A UA 2001031623 A UA2001031623 A UA 2001031623A UA 67793 C2 UA67793 C2 UA 67793C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ranolazine
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- form according
- release
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 212
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 210
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 22
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 119
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 22
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 2
- CMOQUWVJLDSVBZ-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.N1CCCC1 Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.N1CCCC1 CMOQUWVJLDSVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 14
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 3
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 abstract 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 30
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 27
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 10
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 10
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 10
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 101100094849 Homo sapiens SLC22A4 gene Proteins 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 102100036928 Solute carrier family 22 member 4 Human genes 0.000 description 6
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- -1 methacrylate ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000012144 step-by-step procedure Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Лікарська форма ранолазину тривалого виділення, до складу якої входить ретельно перемішана суміш ранолазину та частково нейтралізованої рН-залежної в'яжучої речовини з утворенням плівки, яка є, головним чином, нерозчинною у водних середовищах з рівнем рН нижче за 4,5 та розчинною у водних середовищах з рівнем рН вище за 4,5. Зазначена лікарська форма є придатною для дворазового введення ранолазину впродовж дня та для контролювання швидкості розчинення ранолазину, а також для підтримання рівнів ранолазину у плазмі людини у межах від 550 (нг основи)/мл до 7500 (нг основи)/мл.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується способу застосування лікарських форм ранолазину пролонгованої дії, які вводяться 2 пероральним шляхом, для підтримання рівнів ранолазину у плазмі людини на терапевтичних рівнях.
Патент США Мо4,567,264, опис якого включено до цього опису шляхом посилання, розкриває ранолазин, (-3-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетамід, та його фармацевтично прийнятні солі, та їх застосування для лікування серцево-судинних хвороб, у тому числі аритмій, різновидів стенокардії, стенокардії напруження та інфаркту міокарда. 70 Патент США Мо5,506,229, опис якого включено до цього опису шляхом посилання, розкриває застосування ранолазину та його фармацевтично прийнятних солей та ефірів для лікування тканин, які піддаються фізичному або хімічному пошкодженню, у тому числі кардіоплегії, гіпоксичного або реперфузійного пошкодження серцевих або скелетних м'язів або тканин головного мозку, та для застосування у трансплантатах. Розкривають традиційні пероральні та парентеральні лікарські форми, у тому числі лікарські форми з контрольованим вивільненням. 12 Зокрема, у Прикладі 7/0 патенту США Мо5,506,229 наведено опис лікарської форми з контрольованим вивільненням в інкапсульованій формі, до складу якої входять мікрокульки ранолазину та мікрокристалічна целюлоза, вкрита полімерною оболонкою для контролювання вивільнення.
Переважним на цей час шляхом уведення ранолазину та його фармацевтично прийнятних солей та ефірів є пероральний. Типовою пероральною дозованою лікарською формою є пресована таблетка, тверда желатинова капсула, яку наповнено порошкоподібною сумішшю або гранулятом, або м'яка желатинова капсула, яку наповнено розчином або суспензією. Патент США Мо5,472,707, опис якого включено до цього опису шляхом посилання, розкриває великодозову пероральну лікарську форму, що містить переохолоджений рідкий ранолазин як розчин-наповнювач твердої або м'якої желатинової капсули.
Як наведено у Прикладі З цієї заявки, початкові випробування ранолазину на людях, які страждають на с 22 стенокардію, були повністю незадовільними. Під час проведення зазначених випробувань було використано Го) лікарську форму ранолазину негайного вивільнення (доза - 120мг), яку вводили тричі на добу. Результати зазначених початкових експериментів не дали однозначної відповіді на питання, чи можна вводити ранолазин людям у кількості та шляхом, які б забезпечували ефективну дію проти стенокардії.
Одна з проблем, пов'язана з традиційними пероральними лікарськими формами, полягає у тому, що вони не о є ідеально придатними для ранолазину та його фармацевтично прийнятних солей, оскільки розчинність Ге») ранолазину є відносно високою при низьких рівнях рН, які спостерігаються у шлунку. На додаток до цього, ранолазин має також порівняно короткий період напіввиведення з плазми. Наслідком того, що ранолазин - характеризується високою розчинністю у кислотах, є швидке абсорбування та виведення зазначеного ї- лікарського засобу, що спричинює значні та небажані коливання концентрації ранолазину у плазмі та коротку
Зо тривалість дії, що обумовлює необхідність частого перорального введення для забезпечення адекватного о лікування.
Таким чином, існує необхідність у способі введення ранолазину у пероральній дозованій лікарській формі один раз або двічі на добу, що забезпечував би терапевтично ефективні рівні концентрації ранолазину у плазмі « для лікування стенокардії у людей. З
За першим аспектом цей винахід є лікарською формою ранолазину пролонгованої дії, що містить с здебільшого активний ранолазин.
Із» За іншим аспектом цей винахід є способом лікування пацієнта-людини, що страждає на стенокардію або інші коронарні хвороби, шляхом уведення лікарської форми ранолазину пролонгованої дії один раз або двічі на добу.
За ще іншим аспектом цей винахід є способом лікування ссавця, який знаходиться у стані хвороби, для якої 49 є показаним уведення ранолазину, який включає введення один раз або двічі на добу лікарської форми б ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом таким чином, що забезпечується підтримання концентрації -І ранолазину у плазмі на мінімальних ефективних рівнях без пікових коливань.
Ще іншим аспектом цього винаходу є спосіб підтримання придатних рівнів ранолазину у плазмі людини і шляхом уведення дозованої лікарської форми ранолазину лише один раз або двічі на добу.
Те) 20 Цей винахід включає способи лікування пацієнта-людини, який страждає на серцево-судинну хворобу, у тому числі аритмію, різновид стенокардії, стенокардію напруження та інфаркт міокарда. Цей спосіб включає введення с» дозованої лікарської форми пролонгованої дії, що містить щонайменше 50905 (мас.) ранолазину, у кількості не більше ніж двох таблеток на дозу, пацієнту-/людині для підтримки рівнів ранолазину у плазмі зазначеного пацієнта-людини від приблизно 550 (нг основи)/мл до приблизно 7500 (нг основиу/мл упродовж щонайменше 52 24год, де зазначену дозу вводять із частотою один, два або три рази на 24 год.
ГФ) Цей винахід додатково включає способи лікування пацієнта-людини, що страждає на серцево-судинну хворобу, у тому числі аритмію, різновид стенокардії, стенокардію напруження та інфаркт міокарда. Цей спосіб о включає введення дозованої лікарської форми пролонгованої дії, що містить від приблизно 7095 (мас.) до приблизно 8095 (мас.) ранолазину, у кількості не більше ніж двох таблеток на дозу, пацієнту-людині для 60 підтримування рівнів ранолазину у плазмі зазначеного пацієнта-людини від приблизно 1000 до приблизно 3900 (нгоснови)/мл упродовж щонайменше 24год, де зазначену дозу вводять із частотою один або два рази на 24год.
Цей винахід охоплює також дозовані лікарські форми, які містять щонайменше приблизно 5095 (мас.) ранолазину та щонайменше одну рН-залежну в'яжучу речовину, що уповільнює вивільнення ранолазину з цієї дозованої лікарської форми пролонгованої дії у разі, коли ця дозована лікарська форма пролонгованої дії бо зазнає впливу водного середовища, яке має рН шлунка, та яка сприяє вивільненню терапевтичної кількості ранолазину у водному розчині, рН якого перевищує приблизно 4,5. "Ранолазин" - це сполука (3)-4-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетамід або її енантіомери (к)-(4)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетамід та (5)-(-)-4-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетамід і їхні фармацевтично прийнятні солі, а також їх суміші. Якщо не вказано іншого, концентрації ранолазину у плазмі, які згадуються у цьому описі та прикладах, означають концентрацію ранолазину у вигляді вільної основи.
Термін "факультативний" або "факультативно" означає, що подія або обставини, опис яких наведено далі, 7/0 можуть відбутись або можуть не відбутись, і що цей опис винаходу охоплює як випадки, коли зазначена подія або обставини відбуваються, так і випадки, коли вони не відбуваються. Наприклад, вираз "факультативні фармацевтичні наповнювачі" означає, що лікарська форма, що описується з використанням цього виразу, може містити або може не містити фармацевтичні наповнювачі, за винятком тих, щодо яких прямо вказано на їх наявність, і що бувають випадки, коли лікарська форма, що описується з використанням цього виразу, містить відповідні факультативні наповнювачі, та випадки, коли вона їх не містить.
Термін "лікування" означає будь-яке лікування хвороби у ссавця, зокрема, людини, та охоплює: () запобігання виникнення відповідної хвороби у суб'єкта, який може бути схильним до такої хвороби, однак його ще не було діагностовано як такого, що має цю хворобу; (ї) пригнічення зазначеної хвороби, тобто призупинення її розвитку; або (ії) полегшення зазначеної хвороби, тобто спричинення зворотного розвитку зазначеної хвороби.
Термін "негайне вивільнення" ("ІК") стосується композиції або дозованих форм, які швидко розчиняються іп міго та призначені для повного розчинення та абсорбування у шлунку або верхньому відділі шлунково-кишкового тракту. Такі композиції або лікарські форми, як правило, вивільнюють щонайменше 90905 активного інгредієнта протягом ЗОхв після введення. сч
Термін "пролонгована дія" ("ЗК") стосується композицій або дозованих форм за цим винаходом, які повільно й безперервно розчиняються та абсорбуються у шлунку і шлунково-кишковому тракті протягом періоду часу, і) який складає бгод або більше. Переважними композиціями або лікарськими формами пролонгованої дії є такі, що демонструють концентрації ранолазину у плазмі, що відповідають введенню щонайбільше двічі на добу у дозі не більше двох таблеток, як описано нижче. со зо Концентрація ранолазину у плазмі - середня концентрація, яка визначається шляхом аналізування концентрації ранолазину у щонайменше п'яти та щонайбільше десяти людей, до яких застосовується однакова б» схема застосування лікарського засобу. Важливим є те, що зазначена концентрація ранолазину визначається як ї- середня величина, з огляду на коливання рівнів концентрації ранолазину у окремих осіб, які можуть обумовлюватись відмінностями у масі, обміні речовин або хворобливих станах, унаслідок чого одна особа може - зв5 засвоювати ранолазин швидше або повільніше за "середню" особу. Рівні ранолазину у плазмі визначаються «о шляхом відбирання проб крові до пробірок із гепарином.
Інші терміни, які використано у цій заявці, визначаються таким чином:
АМОМА-дисперсійний аналіз
АТР-аденозин-5'--трифосфат «
ЕСС-електрокардіографічний з с ЕТТ-випробування на фізичне навантаження на тупчаку
РОН: піруватдегідрогеназа ;» Стпах-максимальна концентрація
Сіоцди залишкова концентрація через 8год після введення (для лікарських форм негайного вивільнення) або через 12год після введення (для лікарських форм пролонгованої дії А-С Прикладу 2). б Ма-тричі на добу ріа-двічі на добу
Ш- С.хконцентрація у момент часу х -І Тлдах-час до максимальної концентрації
АЦС, с площа під кривою через х годин або інтервал часу. і, Відсотки, що наводяться, є масовими відсотками, якщо не зазначено протилежне. Цей винахід охоплює 4) дозовані форми ранолазину пролонгованої дії, а також способи введення дозованих форм ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом для забезпечення терапевтичних рівнів ранолазину у плазмі.
Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом мають за переважним варіантом вигляд ов пресованої таблетки, що містить ретельно перемішану суміш ранолазину та частково нейтралізованої рН-залежної в'яжучої речовини, яка контролює швидкість розчинення ранолазину у водних середовищах у
Ф) діапазоні рН, характерному для шлунка (як правило - приблизно 2) та кишечнику (як правило - приблизно 5,5). ка Для забезпечення пролонгованої дії ранолазину вибирають одну або декілька рН-залежних в'яжучих речовин для контролювання профілю розчинення зазначеної лікарської форми ранолазину так, що ця лікарська форма бо повільно та безперервно вивільнює ранолазин під час її проходження через шлунок та шлунково-кишковий тракт. Властивості рН-залежної в'яжучої речовини (речовин) щодо контролювання розчинення є особливо важливими у разі лікарської форми ранолазину пролонгованої дії, оскільки лікарська форма пролонгованої дії, яка містить ранолазин у кількості, достатній для введення двічі на добу, може викликати небажані побічні ефекти у разі занадто швидкого вивільнення ранолазину ("демпінг-синдром"). 65 Відповідно, зазначеними рН-залежними в'яжучими речовинами, придатними для використання у цьому винаході, є речовини, які пригнічують швидке вивільнення лікарської речовини з таблетки під час її знаходження у шлунку (де рівень рН є нижчим за приблизно 4,5) та сприяють вивільненню терапевтичної кількості ранолазину із зазначеної дозованої лікарської форми у нижньому відділі шлунково-кишкового тракту (де рівень рН, як правило, перевищує приблизно 4,5). Багато матеріалів, відомих у фармацевтичній галузі як "ентеральні" та кишковорозчинні в'яжучі речовини та оболонки, мають необхідні властивості розчинення за відповідних рівнів рН. До них належать похідні фталевої кислоти, наприклад, такі похідні фталевої кислоти, як полімери та співполімери вінілу, гідроксіалкілделюлози, алкілцелюлози, ацетати целюлози, ацетати гідроксіалкілцделюлози, ефіри целюлози, ацетати алкілцелюлози та її часткові ефіри, а також полімери та співполімери нижчих алкілакрилових кислот та нижчих алкілакрилатів, та їхні часткові ефіри. 70 рН-залежними в'яжучими речовинами, що їм віддається перевага, які можуть використовуватись у комбінації з ранолазином для одержання лікарської форми пролонгованої дії, є співполімери метакрилової кислоти.
Співполімерами метакрилової кислоти є співполімери метакрилової кислоти з нейтральними акрилатними або метакрилатними ефірами, наприклад, етилакрилатом або метилметакрилатом. Співполімером, якому віддається найбільша перевага, є співполімер метакрилової кислоти Типу С, фармакопея США (який є співполімером метакрилової кислоти та етилакрилату, який має від 46,095 до 50,695 одиниць метакрилової кислоти). Такий співполімер постачається компанією Копйт РІагта як Ецагадії Ф | 100-55 (у вигляді порошку) або 1300-55 (у вигляді 3095 дисперсії у воді). До інших рН-залежних в'яжучих речовин, які можуть використовуватись самостійно або у комбінації у дозованій лікарській формі ранолазину пролонгованої дії, належать гідроксипропілцделюлози фталат, гідроксипропілметилцелюлози фталат, целюлози ацетофталат, полівінілацетату / фталат, полівінілпіролідону фталат тощо. Одна або декілька рН-залежних в'яжучих речовин містяться у дозованих лікарських формах ранолазину за цим винаходом у кількості від приблизно 195 (мас.) до приблизно 2095 (мас), за більш переважним варіантом від приблизно 595 (мас.) до приблизно 1295 (мас), та за найпереважнішим варіантом приблизно 1095 (мас).
Пероральні дозовані лікарські форми ранолазину пролонгованої дії можуть містити одну або декілька сч ов ВН-незалежних в'яжучих речовин. Слід відзначити, що рН-залежні в'яжучі речовини та компоненти, що підвищують в'язкість, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гидроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, і) полівінілпіролідон, нейтральні полі(мет)акрилатні ефіри тощо самі по собі не забезпечують необхідного контролювання розчинення, яке забезпечується згаданими рН-залежними в'яжучими речовинами. Зазначені рН-незалежні в'яжучі речовини містяться у лікарській формі за цим винаходом у кількості, яка складає від с зо приблизно 195 (мас.) до приблизно 1095 (мас), за переважним варіантом від приблизно 195 (мас.) до приблизно
Зоо (мас), та за найпереважнішим варіантом приблизно 2,095 (мас). б»
Як показано у Таблиці 1, ранолазин є відносно нерозчинним у водних розчинниках, рН яких перевищує М приблизно 6,5, у той час як розчинність починає різко зростати при рівнях рН, нижчих за приблизно 6. ча з о « 4 З с ї» 4
Ф
В. -І
Підвищення вмісту рН-залежної в'яжучої речовини у лікарській формі зменшує швидкість вивільнення ік ранолазину із зазначеної лікарської форми при рівні рН, нижчому за 4,5, який є типовим рівнем рН шлунка. сю Кишковорозчинна оболонка, яка утворюється цією в'яжучою речовиною, є менш розчинною та збільшує відносну швидкість вивільнення у разі рН, який перевищує 4,5, де розчинність ранолазину є нижчою. Належний вибір рН-залежної в'яжучої речовини уможливлює більшу швидкість вивільнення ранолазину з лікарської форми при ов рівнях рН, які перевищують 4,5, водночас істотно впливаючи на швидкість вивільнення при низькому рн.
Часткова нейтралізація згаданої в'яжучої речовини сприяє її перетворенню на латексоподібну плівку, яка
Ф) утворюється навколо окремих гранул ранолазину. Відповідно, тип та кількість згаданої рН-залежної в'яжучої ка речовини та кількість частково нейтралізованої композиції підбираються таким чином, щоб точно регулювати швидкість вивільнення ранолазину з лікарської форми. во Дозовані лікарські форми за цим винаходом мають містить рН-залежні в'яжучі речовини у кількості, достатній для одержання лікарських форм пролонгованої дії, швидкість вивільнення ранолазину з яких контролюється таким чином, що у разі низьких рН (нижче за приблизно 4,5) ця швидкість значно уповільнюється.
У разі співполімеру метакрилової кислоти Типу С, фармакопея США (Ецагадіите 1100-55), прийнятна кількість рН-залежної в'яжучої речовини становить від 5905 до 1595. Згадана рН-залежна в'яжуча речовина як правило буде б5 мати від приблизно 195 до приблизно 2095 нейтралізованих карбоксильних груп метакрилової кислоти, яка входить до складу згаданої в'яжучої речовини. Однак перевага надається варіанту, за яким рівень нейтралізації становить від приблизно 395 до 695.
Лікарські форми пролонгованої дії можуть містить також фармацевтичні наповнювачі, ретельно змішані з ранолазином та рН-залежною в'яжучою речовиною. Фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть включати, наприклад, рН-незалежні в'яжучі або плівкотвірні речовини, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, нейтральні полі(мет)акрилатні ефіри (наприклад, співполімери метилметакрилату/етилакрилату, які продаються під товарним знаком Ецдгаді єю МЕ компанією
Копт Ріагта), крохмаль, желатину, цукри, карбоксиметилцелюлозу тощо. Іншими придатними фармацевтичними наповнювачами є розріджувачі, наприклад, лактоза, маніт, сухий крохмаль, мікрокристалічна 7/0 Челюлоза тощо; поверхнево-активні речовини, наприклад, ефіри поліоксіетиленсорбітану, ефіри сорбітану тощо; а також барвники та коригенти. Факультативно присутніми є також змащувальні речовини (наприклад, тальк та магнію стеарат) та інші компоненти, які сприяють таблетуванню.
Уміст ранолазину у лікарських формах ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом становить від приблизно 5095 (мас.) до приблизно 9595 (мас.) або більше, за більш переважним варіантом від приблизно 7090 /5 (мас.) до приблизно 9095 (мас), та за найпереважнішим варіантом від приблизно 7095 (мас.) до приблизно 8095 (мас); уміст рН-залежної в'яжучої речовини становить від 5905 до 40905, за більш переважним варіантом від 595 до 2596, та за найпереважнішим варіантом від 595 до 1595; у той час як рештою дозованої лікарської форми є рН-незалежні в'яжучі речовини, заповнювачі та інші факультативні наповнювачі.
Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом, яким віддається особлива перевага, мають 20 такий склад: сч ж о 30 Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом одержують таким чином: ранолазин та рН-залежну в'яжучу речовину та будь-які факультативні наповнювачі ретельно перемішують (піддають сухій (о) гомогенізації). Після цього суміш, яку було одержано шляхом сухої гомогенізації, гранулюють у присутності М водного розчину сильної основи, який розбризкують на гомогенізований порошок. Одержаний гранулят сушать, просівають, змішують із факультативними змащувальними речовинами (наприклад, тальком або магнію їм 35 стеаратом) та пресують з одержанням таблеток. Переважними водними розчинами сильних основ є розчини со гідроксидів лужних металів, наприклад, гідроксиду натрію або калію, за переважним варіантом гідроксиду натрію, у воді (до складу яких факультативно входить до 2595 розчинників, які змішуються з водою, наприклад, нижчих спиртів).
Одержані таблетки, до складу яких входить ранолазин, можуть вкриватися факультативною плівкотвірною « 20 речовиною, для ідентифікації з метою маскування смаку та для полегшення ковтання. Кількість цієї -в плівкотвірної речовини як правило становитиме від приблизно 295 до 495 від маси згаданої таблетки. Придатні с плівкотвірні речовини є добре відомими у цій галузі і до них належать гідроксипропілметилцелюлоза, катіонні :з» співполімери метакрилату (співполімери диметиламіноетилметакрилату/метилбутил-метакрилату - Ецдгадіке - компанія Копт РНагта) тощо. Плівкотвірні речовини можуть факультативно містити барвники, пластифікатори та інші додаткові складові.
Фу Твердість одержаних пресованих таблеток за переважним варіантом є достатньою для того, щоб витримувати стиснення у 8КПа. Розмір таблетки буде залежати, головним чином, від кількості ранолазину у -і таблетці. Таблетки будуть містити від ЗООмг до 1100мг ранолазину у вигляді вільної основи. За переважним -1 варіантом таблетки будуть містити ранолазин у кількості від 400мг до бООмг, від б5Омг до 85Омг та від 900мг до 110Омг (у вигляді вільної основи). се) Для впливання на швидкість розчинення регулюють час, впродовж якого здійснюється змішування вологим сю» способом порошку, до складу якого входить ранолазин. За переважним варіантом загальний час змішування порошку, тобто час, впродовж якого згаданий порошок піддають впливу розчину гідроксиду натрію, буде становити 1-1Охв, за переважним варіантом - 2-5хв. Після завершення гранулювання одержані частинки вв Видаляють з гранулятора та вміщують до сушарки з псевдозрідхкеним шаром для сушіння при температурі приблизно 60"С. (Ф) Несподівано виявилося, що за допомогою згаданих способів одержують лікарські форми ранолазину
Ге пролонгованої дії, які забезпечують більш низькі пікові рівні ранолазину у плазмі, та, при цьому, такі рівні концентрації ранолазину у плазмі, які залишаються ефективними впродовж 12год і більше після введення, у разі во використання ранолазину у вигляді вільної основи, а не більш фармацевтично традиційної дигідрохлоридної солі ранолазину або іншої солі або ефіру. Використання ранолазину у вигляді вільної основи забезпечує принаймні одну перевагу: уміст ранолазину у згаданій таблетці може бути підвищений, оскільки молекулярна маса ранолазину у вигляді вільної основи становить лише 85905 від молекулярної маси ранолазину дигідрохлориду.
Таким чином, забезпечується доставка ефективної кількості ранолазину з одночасним зменшенням фізичного розміру дозованої лікарської форми. б5 Інша перевага лікарських форм ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом полягає у тому, що їх одержують за допомогою процесу, який використовує як розчинник по суті лише воду, та для свого здійснення потребує лише стандартних фармацевтичних способів обробки та обладнання.
Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом можна застосовувати для лікування
Серцево-судинних хвороб, у тому числі аритмій, різновидів стенокардії, стенокардії напруження та інфаркту міокарда; лікування тканин, які зазнали фізичного або хімічного пошкодження, у тому числі кардіоплегії, гіпоксичного або реперфузійного пошкодження серцевих або скелетних м'язів або тканин головного мозку та ішемії; та хвороб периферичних артерій, наприклад, переміжного кульгання. За найпереважнішим варіантом згадана дозована лікарська форма пролонгованої дії застосовується як протистенокардійний засіб для ссавців, /о за найпереважнішим варіантом - як протистенокардійний засіб для людей.
Пероральні дозовані лікарські форми ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом уводяться один раз, двічі або тричі впродовж 24-годинного періоду з метою підтримання рівня ранолазину у плазмі (який перевищує пороговий терапевтичний рівень та є нижчим за максимальні стерпні рівні), який становить від приблизно 550 (нг основи)/мл до 7500 (нг основи)/мл у пацієнта. Це відповідає кількості дигідрохлориду ранолазину у межах 7/5. ВІД приблизно 6б44нг/мл до приблизно 8782нг/мл. На додаток до цього, графік (у часі) перорального введення дозованих пероральних лікарських форм ранолазину повинен контролюватись таким чином, щоб рівень ранолазину у плазмі не перевищував приблизно 7500 (нг основи)/мл та, за переважним варіантом, щоб рівень ранолазину у плазмі не перевищував приблизно 5000 (нг основи)/мл та, за найпереважнішим варіантом, щоб він не перевищував 3800 (нг основи)/мл. У деяких випадках ефективним може виявитись обмеження пікового рівня ранолазину у плазмі на рівні, який не перевищує приблизно 2800 (нг основи)/мл. У той же час, залишкові рівні ранолазину у плазмі не повинні за переважним варіантом бути нижчими за 1000 (нг основи)/мл, та, у деяких випадках, не повинні падати нижче 1700 (нг основи)/мл.
З метою забезпечення переважного рівня ранолазину у плазмі у межах від приблизно 1000 (нг основи)/мл до приблизно 3800 (нг основи)/мл перевага надається одно- або дворазовому введенню впродовж дня згаданих сч об дозованих пероральних лікарських форм ранолазину. У разі, коли згадані дозовані лікарські форми вводяться двічі на добу, перевага віддається тому, щоб згадані дозовані пероральні лікарські форми ранолазину вводились і) з приблизно дванадцятигодинними інтервалами.
На додаток до одержання та введення дозованих пероральних лікарських форм пролонгованої дії за цим винаходом таким чином, що забезпечується контролювання рівнів ранолазину у плазмі, важливо такожзвести до (є зо Мінімуму різницю між піковими та залишковими рівнями ранолазину у плазмі. Пікові рівні ранолазину у плазмі досягаються, як правило, через приблизно ЗОхв-Згод або більше після початкового уведення дозованої Ме) лікарської форми, у той час як залишкові рівні ранолазину у плазмі досягаються приблизно під час уведення М наступної запланованої за графіком уведення дозованої лікарської форми. Перевага надається тому, щоб дозовані лікарські форми пролонгованої дії за цим винаходом вводились у такий спосіб, який забезпечував би ї- з5 одержання пікового рівня ранолазину, який перевищував би залишковий рівень ранолазину не більше, ніж у 8 со разів, за переважним варіантом - не більше, ніж у 4 рази, та за найпереважнішим варіантом - не більше, ніж у 2 рази.
Лікарські форми ранолазину пролонгованої дії за цим винаходом забезпечують терапевтичну перевагу, яка полягає у зведенні до мінімуму коливань концентрації ранолазину у плазмі та роблять можливим уведення « щонайбільше двічі на добу. Згадана лікарська форма може вводитись самостійно або (щонайменше спочатку) у /7-З с поєднанні з лікарською формою негайного вивільнення, у разі необхідності швидкого досягнення терапевтично . ефективної концентрації ранолазину у плазмі, або у вигляді розчинних лікарських форм для інтравенозного а введення та дозованих пероральних лікарських форм.
Наведені далі Приклади є характерними для цього винаходу, але не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг формули винаходу. б ПРИКЛАДИ
У цих прикладах наведено докладний опис способів одержання дозованих форм ранолазину, а також - експериментів, які було здійснено для визначення ефективності. -І Під час розглядання цих Прикладів слід мати на увазі: (1) Пероральні дози лікарської форми негайного вивільнення (ІК) вводилися у вигляді капсул або таблеток се) дигідрохлоридної солі та виражені у вигляді дигідрохлоридної солі. 4) (2) Пероральні дози лікарської форми пролонгованої дії (ЗК) вводилися у вигляді таблеток основи ранолазину та виражені у вигляді основи. (3) У разі порівняння лікарських форм негайної та пролонгованої дії впродовж одного дослідження, дози ов Виражають як у вигляді основи, так і у вигляді дигідрохлоридної солі. Коефіцієнт переходу від дигідрохлоридної солі до основи становить 0,854 (наприклад, 400мг дигідрохлоридної соліх0О,854-еквівалент
Ф) З42мг вільної основи). ка (4) Усі рівні у плазмі та фармакокінетичні параметри виражають як рівні вільної основи.
ПРИКЛАД 1 60 У цьому Прикладі наведено опис способу одержання лікарських форм ранолазину негайного вивільнення (ІК). Ранолазину дигідрохлорид (4000г), мікрокристалічну целюлозу (650Ог), полівінілпіролідон (100Ог) та кроскармелозу натрію (100г) у вигляді порошків ретельно змішували за допомогою мішалки-гранулятору РіеЇдег
РМА 65, після чого додавали достатню кількість води з перемішуванням з одержанням грануляту. Одержаний гранулят сушили на сушарці з псевдозрідженим шаром Аеготаїйс 5ігеа-5, просіювали та змішували зі стеаратом 65 магнію (100г). Одержану суміш уміщували у тверді желатинові капсули. Маса вмісту становила, наприклад, 50Омг на капсулу для одержання дози 400мг ранолазину дигідрохлориду (еквівалент 342мг ранолазину у вигляді вільної основи) на капсулу. Маса вмісту, однак, може підбиратись для одержання від ЗОмг до 400мг ранолазину дигідрохлориду.
ПРИКЛАД 2
У цьому Прикладі наведено опис способу одержання лікарських форм ранолазину пролонгованої дії (ЗК).
Лікарську форму пролонгованої дії (ЗК), яку було позначено як лікарську форму пролонгованої дії А і яка містила рН-залежні та рН-незалежні в'яжучі речовини, було одержано шляхом ретельного перемішування ранолазину (2500г), співполімеру метакрилової кислоти Типу С (Ецйдгадікю | 100-55-Копт РНагта) (1000Гг), мікрокристалічної целюлози (Амісе) (100г) та полівінілпіролідону (710г) у вигляді порошків за допомогою 7/0 Ммішалки-гранулятора Гівідег РМА 65. Одержану суміш гранулювали з розчином гідроксиду натрію (40г) У воді; до вологої маси додавали 3095 водну дисперсію співполімеру метилметакрилату/"етилакрилату (Ецадгадіюю МЕ 30
Ор-Копт Ріагта) (1667г). Одержаний гранулят сушили на сушарці з псевдозрідженим шаром Аеготаїс Зігеа-5, просіювали та змішували з кроскармелозою натрію (100г) та стеаратом магнію (50г). Одержану суміш пресували за допомогою таблетувального преса Мапезіу В з одержання таблеток масою 6б84мг. Кожна таблетка містила /5 ранолазин у вигляді вільної основи у дозі 342мг. Цю лікарську форму було позначено як лікарську форму пролонгованої дії А.
Лікарську форму пролонгованої дії В було одержано таким само чином, як і лікарську форму пролонгованої дії А, за виключенням того, що кількість Ецдгадіе | 100-55 було зменшено до 500г, а Ецдгадіюю МЕ 30 О було замінено на 4095 водну дисперсію співполімеру метилметакрилату/етил-акрилату (Ецдгадікєю МЕ 40 О-Койт РІагта) (2500г). Одержана лікарська форма пролонгованої дії містила 342мг ранолазину у вигляді вільної основи на таблетку.
Під час одержання лікарської форми пролонгованої дії С ранолазин у формі вільної основи (342мг) змішували з мікрокристалічною целюлозою та полівінілліролідиноном К25, гранулювали з водою, сушили та змішували з кроскармелозою натрію та стеаратом магнію. Одержану гомогенізовану суміш пресували з одержанням таблеток с ов та вкривали кишковорозчинною оболонкою.
Лікарську форму пролонгованої дії ЮО, що містить лише рН-залежну в'яжучу речовину, було одержано і) поєднанням ранолазину (7500г), Есдгадня | 100-55 (1000г), гідроксипропілметилцелюлози (джерело-Меїпосекю
Е5) (200г) та мікрокристалічної целюлози (Амісеке) (1060г) шляхом ретельного перемішування. Згадані змішані порошки гранулювали з розчином гідроксиду натрію (40г) у воді (від 1900г до 2500г). Одержаний гранулят с зо бушили та просіювали, змішували зі стеаратом магнію (200г) та пресували з одержанням, наприклад, таблеток масою 667мг для одержання дози 50Омг ранолазину у вигляді вільної основи на таблетку. На згадані таблетки за Ме) допомогою машини для вкривання оболонкою АссеїасоїаФф (із циліндричним 24 дюймовим (609,59мм) піддоном) М наносили оболонку шляхом розпилювання плівкоутворювального розчину ОРАОКУ із 2-495 збільшенням ваги.
Згадані плівкоутворювальні покривні розчини ОРАОКУ різноманітних кольорів постачаються компанією Соіогсоп, ї-
МУевзі Роїіпі, штат Пенсільванія. «о
Поетапна процедура одержання лікарської форми пролонгованої дії ЮО має такий вигляд: а) За допомогою відповідної мішалки змішати ранолазин, мікрокристалічну целюлозу, співполімер метакрилату (Тип С) та гідроксипропілметилцелюлозу.
Б) В очищеній воді розчинити гідроксид натрію. « с) До згаданої суміші з постійним перемішуванням повільно додати розчин гідроксиду натрію із з с застосуванням відповідного грануляційного обладнання. а) Продовжувати перемішування для одержання ретельно перемішаної суміші. У разі необхідності додати ;» додаткову аліквоту води. е) Здійснити гранулювання сухим способом на сушарці з псевдозрідженим шаром.
ТУ) Просіяти сухі гранули через відповідний млин.
Ге» 9) До просіяних гранул додати стеарат магнію та перемішати.
Р) У разі необхідності пропустити одержаний гранульований матеріал через ультразвуковий дезінтегратор з ш- охолодженням. -І ї) За допомогою обладнання відповідного розміру шляхом пресування одержати з гранул таблетки.
Ї) Диспергувати порошок ОРАЮКУ у воді та нанести плівкову оболонкою за допомогою обладнання для ік вкривання оболонкою відповідного розміру до типового рівня від 295 (мас.) до 495 (мас). 4) К) Відполірувати за допомогою карнаубського воску із застосуванням типового рівня від 0,002905 (мас.) до 0,00395 (мас).
ПРИКЛАД З
У цьому Прикладі узагальнено результати дослідження, які було опубліковано у Сігсціайоп 90:726-734 (1994), які демонструють неефективність застосування ранолазину як протистенокардійного та протиїшемічного
Ф) засобу у разі введення у вигляді лікарської форми негайного вивільнення Прикладу 1. ка У згаданому дослідженні приймали участь пацієнти зі стійкою стенокардією. Після медичного обстеження пацієнтами було припинено застосування будь-яких попередньо призначених протистенокардійних лікарських во засобів. 319 пацієнтів одержували плацебо за одноразовим сліпим методом упродовж 18 днів, та 318 пацієнтів було позбавлено навантаження унаслідок появи симптомів стенокардії помірної тяжкості та ішемії серцевого м'яза (х1мм зниження сегмента 5-Т). Пацієнтів довільно розбили на чотири експериментальні групи і їм уводили: дигідрохлорид ранолазину, ЗОмг, тричі на добу (п-81); дигідрохлорид ранолазину, бОмг, тричі на добу (п-81); дигідрохлорид ранолазину, 12Омг, тричі на добу (п-78); та плацебо тричі на добу (п-79). Після введення ЗОмг, 65 бОмг та 120мг доз тричі на добу, середні пікові концентрації ранолазину у вигляді вільної основи у плазмі через год після введення дози становили 94нг/мл, 219нг/мл та 51Онг/мл, відповідно, та середні залишкові концентрації у плазмі через 8год після введення дози становили 18нг/мл, З7нг/мл та ЗОнг/мл, відповідно.
Після 4-тижневої фази за дворазовим сліпим методом випробування на фізичне навантаження з обмеженням унаслідок появи симптомів було повторено через 1год (визначення пікового рівня) та вгод (визначення залишкового рівня) після введення експериментального лікарського засобу. Загальна тривалість фізичного навантаження при базовому рівні («середня квадратична помилка середнього) становила 5,9хв:0,2хв для групи, яка одержувала плацебо, та 6,4хвж0,Зхв, 5,9хва-0,3хв та 6б,бхв0,2хв для груп, які одержували ранолазин у дозі
ЗОмг, бОмг та 120мг, відповідно (Р-кількість симптомів, які проявляються). Після 4 тижнів лікування за дворазовим сліпим методом, порівняно до вихідних значень, через год після введення експериментального 7/о лікарського засобу (піковий ефект), загальна тривалість фізичного навантаження (середня квадратична помилка середнього) зросла на 0,45хв0,2хв у групі, яка одержувала плацебо, та на 0,З3хв0,2хв, О,бхви0,2хв та
О,бхв0,2хв у групах, які одержували ранолазин у дозі ЗОмг, бОмг та 12Омг, відповідно (плацебо порівняно до ранолазину, Р.--кількість симптомів, які проявляються). Періоди часу до їмм зниження сегмента 5-Ї при вихідному рівні були подібними у чотирьох групах та, після 4 тижнів лікування у кожній групі, значно підвищились на однаковий рівень через 1год після введення згаданих лікарських засобів. Подібні ж зміни спостерігались відносно моменту появи симптомів стенокардії. Через 8год після введення (залишковий ефект) між групами, які одержували плацебо та ранолазин, не спостерігалось різниць ні за загальним часом фізичних навантажень, ні за будь-якими іншими змінними фізичних навантажень. Порівняно до вихідних значень, кількість нападів стенокардії впродовж тижня та кількість і тривалість ішемічних епізодів впродовж 48-годинного спостереження за Холтером (Ної(ег) значно зменшились на однакові величини у групах, які одержували плацебо та ранолазин.
Ці результати вказують на те, що лікування дигідрохлоридом ранолазину у дозі ЗОмг, бОмг та 120мг тричі на добу не забезпечувало ніяких переваг порівняно до плацебо. Результати згаданого дослідження також не показали позитивного впливу подібних доз ранолазину ні на ішемію серцевого м'яза, ні на ефективність фізичних сч 2г5 навантажень, ні на напади стенокардії впродовж одноденного періоду життя пацієнтів зі стенокардією.
ПРИКЛАД 4 о
У цьому Прикладі оцінювали безпечність та протиїшемічні ефекти високих рівнів ранолазину у плазмі на великій групі пацієнтів зі стенокардією та тривалість будь-яких ефектів при стабільному введенні доз за схемою двократного та трикратного введення лікарського засобу. У цьому Прикладі пацієнтів із хронічною с зо стійкою стенокардією, які реагували на традиційні протистенокардійні лікарські засоби, лікували за трьома схемами прийняття дигідрохлориду ранолазину: 267мг тричі на добу, 40Омг двічі на добу та 40Омг тричі на добу Ме лікарської форми негайного вивільнення Прикладу 1. Параметри випробування на фізичне навантаження та М концентрації ранолазину у вигляді вільної основи визначали при пікових та залишкових рівнях у плазмі.
Методи в.
Це дослідження представляло собою плацебо-контрольовану фазу лікування з довільним розподіленням за со дворазовим сліпим методом із чотирма різновидами лікування (плацебо, дигідрохлорид ранолазину, 40Омг двічі на добу, дигідрохлорид ранолазину, 267мг тричі на добу та дигідрохлорид ранолазину, 400мг тричі на добу), чотирма послідовностями лікування та п'ятьма періодами лікування за подвійним сліпим методом упродовж тривалого періоду часу за схемою введення за латинським квадратом пацієнтів із попередньо встановленим « діагнозом, які реагували на відомі протистенокардійні методи лікування та мали стабільний час фізичного з с навантаження.
Кандидатами вважались пацієнти-люди з хронічною стійкою стенокардією тривалістю щонайменше 3 місяці, ;» які реагували на традиційні протистенокардійні методи лікування. На додаток до цього, пацієнти повинні були мати електрокардіографічне (ЕСО) підтвердження індукованої навантаженням ішемії, виходячи з горизонтального або спрямованого донизу зниження сегмента З-Т мм, яке зберігалось впродовж З б послідовних скорочень серця під час випробування на стресове навантаження, та електрокардіограму, яка не перешкоджала тлумаченню змін сегмента 5-Т. Останній критерій конкретно виключав пацієнтів із гіпертрофією і лівого шлуночка, передзбудженням, порушенням провідності або ритмом синусового вузла серця. Іншими -І критеріями виключення була нестійка стенокардія або інфаркт міокарда під час З попередніх місяців, серцева
Недостатність, віднесена до Класу Ії або ІМ за визначенням нью-йоркської асоціації кардіологів, суттєвий о порок клапана серця або вроджений порок серця, які не піддавались коригуванню, потреба у дигоксиновій або се» тривалій нітратній терапії, лабільний цукровий діабет або інші серйозні захворювання, які могли б негативно вплинути на подальшу оцінку.
Згадані лікарські форми дигідрохлориду ранолазину негайного вивільнення (267мг тричі на добу, 40Омг двічі
На добу, 400мг тричі на добу) та плацебо вводили впродовж фази лікування. Пацієнти приймали одну капсулу, яка вміщувала 267мг або 400мг дигідрохлориду ранолазину або плацебо о 8:00 ранку, 4:00 після обіду, 8:00 іФ) після обіду та 12:00 ранку. Усі капсули за зовнішнім виглядом були ідентичними. Пацієнтів довільно ко розподіляли до 1 з 4 послідовностей лікування; на кожну послідовність припадало по 2595 пацієнтів. Кожну обробку здійснювали впродовж 1 тижня; одну обробку повторювали впродовж п'ятого 1-тижневого періоду. во Для визначення придатності пацієнтів, які одержували свої звичайні протистенокардійні лікарські засоби, піддавали відбірковому випробуванню на фізичне навантаження на тупчаку (ЕТТ-1) за модифікованим за способом Брюса (Вгисе) протоколом Шеффілда (ЗПпейіеІд). У разі, коли час до початку нападу стенокардії був хЗхв, але «13хв, прийняття протистенокардійного лікарського засобу припиняли та розпочинали введення плацебо за одноразовим сліпим методом. Через 1-2 тижні пацієнтів знову піддавали ще одному випробуванню 65 на фізичне навантаження на тупчаку (ЕТТ-2). У разі, якщо час до початку нападу стенокардії зменшувався на 1хв порівняно до ЕТТ-1, вважали, що згаданий пацієнт пройшов перше кваліфікаційне випробування на фізичне навантаження на тупчаку (ЕТТ). У разі, якщо скорочення часу до початку нападу стенокардії було не більше хв, могли припинити введення другого протистенокардійного лікарського засобу та повторити вищезгадану послідовність. У разі необхідності за цією процедурою для визначення придатності пацієнта могли припинити введення третього протистенокардійного лікарського засобу. Нітрати тривалої дії завжди відміняли першими; пацієнтам, які не одержували нітратів тривалої дії, відміняли введення бета-блокаторів та антагоністів кальцію у будь-якій послідовності. Пацієнтів, які пройшли перше кваліфікаційне ЕТТ (ЕТТ-2), піддавали другому кваліфікаційному ЕТТ (ЕТТ-3), під час якого згаданий час до початку нападу стенокардії повинен був знаходитись у межах 51595 від часу, який спостерігався під час ЕТТ-2. На додаток до цього, під час кожного зі /о згаданих кваліфікаційних ЕТТ повинні були реєструватися електрокардіографічні симптоми ішемії (горизонтальне або спрямоване донизу зниження сегменту 5-Т »1мм упродовж З послідовних скорочень серця).
У дослідженні приймали участь пацієнти, які задовольняли згаданим критеріям.
Після кожного 1-тижневого періоду пацієнти вранці повертались до лабораторії, де здійснювалось випробування на фізичне навантаження, щонайменше через 1год після легкого сніданку для проведення ЕТТ. 7/5 Це випробування було позначено як залишкове ЕТТ; залишковим ЕТТ кожен пацієнт піддавався у один і той же самий час дня. Після завершення залишкового ЕТТ кожен пацієнт із витяжної прозорої упаковки за сліпим методом одержував наступний запланований лікарський засіб, який застосовувався цього тижня. Інше ЕТТ здійснювали через 1год після введеної дози. Це ЕТТ було позначено як пікове ЕТТ. Проби крові відбирали при залишкових (приблизно через 8год після введення дози лікарського засобу) та при пікових (через 1год після го введення дози лікарського засобу) концентраціях. Під час здійснення згаданого дослідження регулярно проводили інші стандартні лабораторні тести.
Тиск крові (манжета сфігмоманометру) та частоту серцевих скорочень визначали перед усіма ЕТТ, під час
ЕТТ, на останній хвилині кожного етапу випробування, на початку нападу стенокардії, під час максимального фізичного навантаження та під час відновлення (кожної хвилини впродовж 4хХв, потім кожні 5хв, доки значення не с повертались до вихідного рівня). Частоту серцевих скорочень також постійно контролювали і стандартні електрокардіограми у 12 відведеннях робили безпосередньо перед фізичним навантаженням із пацієнтом, який о стояв на тупчаку, у кінці кожного етапу фізичного навантаження, під час максимально стерпного фізичного навантаження та на момент завершення фізичного навантаження.
У наведеній нижче Таблиці 2 вказаний середній час фізичного навантаження на тупчаку для З необхідних со зо Змінних фізичного навантаження під час уведення плацебо та впродовж схем прийняття лікарського засобу у різних дозах (ранолазин-плацебо). о ча в зв Ф спшеще.! лом ле ее для навантаження (усі пацієнти, хв) сліпий метод двічі на добу тричі на добу тричі на добу концентрація «
Залишкова 8,58 8,77 8,78 8,65 є ша |в я и навантаження концентрація " концентрація б концентрація -І концентрація і Під час пікових концентрацій ранолазину у плазмі, усі параметри ЕТТ при ішемії збільшились порівняно до со 20 плацебо і, найбільш наглядно, час до початку їмм зниження сегмента 5-Т. Під час аналізу усіх пацієнтів, збільшення часу до початку нападу стенокардії, порівняно до плацебо, коливалось у межах від 0,32хв до 0,39хв со (р«е0,01), та час до початку їмм зниження сегмента 5-Ї коливався у межах від 0,28хв до 0,41хв (р «0,02) для кожної з З схем прийняття ранолазину та усіх змішаних схем. Крім того, загальна тривалість фізичного навантаження значно зросла для усіх змішаних схем і для кожної схеми прийняття лікарського засобу 29 спостерігались тенденції однакового напрямку та величини. За результатами аналізу кожного протоколу, кожен з
Ф! З параметрів ЕТТ збільшився (р «0,01) для усіх змішаних схем прийняття ранолазину. Усі окремі схеми прийняття ранолазину значно подовжили час до їмм зниження сегмента 5-Ї; щодо часу до початку нападу о стенокардії та тривалості фізичного навантаження, було визначено незначні тенденції подібного напрямку та пропорцій. Узагалі, результати аналізу кожного протоколу, за виключенням величини ефекту, видавались дещо 60 більшими у разі монотерапії.
При залишкових концентраціях у плазмі, ранолазин мав менший ефект на параметри ЕТТ. Результати аналізу усіх пацієнтів та кожного протоколу були відносно постійними та демонстрували тенденцію до підвищення часу фізичного навантаження. Однак рівня статистичної значущості досягнув лише час до 1мм зниження сегменту 5-Т для усіх змішаних схем прийняття ранолазину при аналізі усіх пацієнтів. бо Зважаючи на більш виражене підвищення параметрів фізичного навантаження, яке спостерігалось у разі монотерапії ранолазином, аналізу було піддано реакції на ранолазин серед пацієнтів, які одночасно одержували різні протистенокардійні лікарські засоби. Цим аналізам розі-пос було піддано дані, які було одержано при максимальній концентрації ранолазину, коли найбільш очевидними були ефекти поліпшення часу фізичного навантаження. Оскільки на кваліфікаційному етапі за одноразовим сліпим методом було, у першу чергу, припинено введення нітратів тривалої дії, на етапі лікування за дворазовим сліпим методом пацієнти, які приймають нітрати тривалої дії, участі не приймали. З-посеред пацієнтів із даними пікової ефективності, 34905 (107/312) пацієнтів під час обробки за дворазовим сліпим методом одержували бета-блокатори та 2495 (75/312) одержували антагоністи кальцію. 70 Параметри випробувань на фізичне навантаження поліпшились при пікових концентраціях ранолазину (ранолазин-плацебо) незалежно від того, одержували пацієнти бета-блокатори або ні. Ці поліпшення були дещо більшими за величиною у 205 пацієнтів, які не одержували бета-блокаторів, порівняно до 107 пацієнтів, які одержували бета-блокатори. Однак різниці між пацієнтами, які одержували бета-блокатори, та пацієнтами, які бета-блокатори не одержували, не досягли рівня статистичної значущості для жодного параметра фізичного /5 навантаження. У пацієнтів, які не одержували бета-блокаторів, усі параметри фізичного навантаження значно поліпшились при кожній з З схем прийняття ранолазину, а також у разі усіх змішаних схем прийняття ранолазину. Подібні тенденції спостерігались у меншої кількості пацієнтів, які одержували бета-блокатори. Під час аналізу даних із фізичного навантаження пацієнтів, які приймали антагоністи кальцію, порівняно до пацієнтів, які антагоністів кальцію не приймали, було одержано подібні ж результати.
У наведеній нижче Таблиці З узагальнено середні пікові та залишкові концентрації ранолазину у плазмі у одиницях, відповідних основі дигідрохлориду ранолазину для усіх пацієнтів за статтю та для кожної схеми прийняття лікарського засобу. сч зв 0 анодаяян, адм, дачі на добу | Ранолезин, 2тм", тричі на добу | Ранолазин, зом, тричі ча добу о ня зо
Ф
- те (Се)
Середні пікові концентрації у плазмі коливались у межах від 1346бнг/мл до 2128нг/мл ранолазину у вигляді вільної основи. Схему прийняття 400Омг тричі на добу пов'язували з найвищими концентраціями ранолазину у плазмі. Середні залишкові концентрації ранолазину у плазмі коливались у межах від 235нг/мл до 514нг/мл.
Середні пікові концентрації ранолазину у плазмі були дещо вищими у жінок, аніж у чоловіків, однак у разі « 70 ЗалИШКОВИХ концентрацій очевидних різниць концентрацій у плазмі за статтю не спостерігалось. з с При пікових концентраціях ранолазину у плазмі, статистично значущих різниць між будь-якими схемами прийняття ранолазину та плацебо для подвійного продукту не спостерігалось. Подібним же чином, при з залишкових концентраціях ранолазину у плазмі, статистично значущих різниць серед З схем прийняття ранолазину та плацебо за результатами аналізу кожного протоколу для подвійного продукту у положенні стоячи або під час максимального фізичного навантаження не спостерігалось.
ФО Результати цього дослідження дозволяють припустити, що ранолазин є ефективною протистенокардійною та протиїшемічною сполукою у пацієнтів із хронічною стійкою стенокардією. При пікових концентраціях у плазмі три - схеми прийняття ранолазину забезпечували підвищений час до початку нападу стенокардії та тривалість -І фізичного навантаження, а також час до їмм зниження сегмента 5-Т, який дорівнював у середньому приблизно 20 0,33хв, порівняно до часу, який спостерігався у разі плацебо. Поліпшення параметрів фізичного навантаження со спостерігалось у цьому дослідженні не лише у пацієнтів, які одночасно одержували протистенокардійні лікарські с засоби (наприклад, бета-блокатори та антагоністи кальцію), але також і у підгрупі, яка піддавалась лише монотерапії ранолазином. В останніх згаданих пацієнтів ефект лікування видавався дещо більшим за величиною. Це дозволяє зробити припущення, що ранолазин може також бути придатним для здійснення монотерапії у пацієнтів із хронічною стійкою стенокардією.
Гемодинамічні дані вказують на те, що поліпшення параметрів фізичного навантаження при пікових (Ф. концентраціях ранолазину у плазмі не пов'язувалось зі змінами тиску крові або частоти серцевих скорочень. ко Негемодинамічний механізм дії ранолазину, таким чином, відрізняється від механізму дії інших протистенокардійних лікарських засобів, які знаходяться зараз у клінічному застосуванні. во Найважливіше полягає у тому, що нами було задокументовано те, що протистенокардійний та протиїшемічний впливи препарату ранолазину негайного вивільнення, яка піддавалась дослідженню, не зберігалися впродовж інтервалів між прийняттям цього препарату. Незважаючи на те що час до початку зниження сегмента 5-Ї ішемічного типу було значно подовжено та спостерігались тенденції подібного ж напрямку відносно інших параметрів ЕТТ, згаданий ефект був мінімальним при залишкових концентраціях д5 ранолазину у плазмі. Середні пікові концентрації ранолазину у вигляді вільної основи у плазмі коливались у межах від 1346бнг/мл до 2128нг/мл, у той час як середні залишкові концентрації у плазмі коливались у межах від
235нг/мл до 514нг/мл. Видається очевидним, що підвищені середні концентрації ранолазину у плазмі, які спостерігались при пікових концентраціях, пов'язуються з клінічно значущими протистенокардійними та протиїішемічними ефектами, у той час як цього не спостерігалось у разі залишкових концентрацій.
Виходячи з результатів цього експерименту ймовірно, що порогова концентрація ранолазину у вигляді вільної основи у плазмі для протиішемічної активності, яку було визначено під час ЕТТ, знаходиться вище за приблизно 5БбБОнг/мл. На додаток до цього, ймовірно, що концентрації ранолазину у плазмі повинні підтримуватись на згаданому пороговому рівні або вище цього рівня під час інтервалів між прийняттям лікарського засобу для забезпечення протистенокардійної та протиіїшемічної активності при фізичному /о навантаженні під час згаданого інтервалу.
Ранолазин добре переносився при концентраціях у плазмі, які було досягнуто під час здійснення цього дослідження. Частота виникнення побічних ефектів не різнилась між схемами прийняття ранолазину та плацебо і не спостерігалось пов'язаних із лікарським засобом змін електрокардіографічних інтервалів або комплексної морфології. На додаток до цього, не спостерігалось клінічно значущих змін у концентраціях глюкози у крові, /5 рівнях ліпідів або результатах функціональних тестів печінки, що дозволяє зробити припущення про те, що метаболічний ефект ранолазину не розповсюджується на системне регулювання глюкози або ліпідний метаболізм.
Ранолазин поліпшує параметри фізичного навантаження без вираженого впливу на частоту серцевих скорочень та тиск крові у пацієнтів із хронічною стійкою стенокардією. Можливо, що для виявлення згаданих протистенокардійних та протиішемічних ефектів необхідно одержати порогову концентрацію ранолазину у плазмі, яка перевищує приблизно 55Онг/мл. Ранолазин добре переноситься у широкому діапазоні концентрацій у плазмі. Для повної оцінки цієї нової метаболічної концепції лікування ішемії необхідним є проведення додаткових досліджень із більшими дозами препарату пролонгованої дії.
ПРИКЛАД 5 с
Ї. Порівняння лікарської форми негайного вивільнення та лікарських форм пролонгованої дії іп міго
Лікарську форму негайного вивільнення, яку було одержано за Прикладом 1, та лікарські форми і) пролонгованої дії, які було одержано за Прикладами 2А-2С, піддавали випробуванню на приладі для визначення розчинення Аррагайиз 2 за фармакопеєю США із застосуванням З0Омл 0,1М хлористоводневої кислоти як рідини для розчинення, з метою імітування розчинення у шлунку. со зо Ф чаогодини)| Відооток розчинення лікарської форми. щі егайного вивільнення, А | | С м зв о ви 111 с 11 отвратвзво, ово вва вд ч 4 дім, З с 10 вів вввуно, . я 17771111 вовловеюви) и?
Результати, наведені в таблиці, показують, що у той час як лікарська форма негайного вивільнення повністю розчинилась впродовж не більше ніж О,5год (як і очікувалось для лікарської форми негайного вивільнення), б лікарські форми пролонгованої дії А, В та С демонстрували тривале розчинення при низькому рівні рН, що є бажаним для лікарської форми пролонгованої дії. - ІІ. Порівняння лікарської форми негайного вивільнення та лікарських форм пролонгованої дії А, В та С іп мімо -І Разові дози лікарської форми негайного вивільнення, яку було одержано за Прикладом 1, та лікарської форми пролонгованої дії А та В, які було одержано за Прикладом 2, вводили одинадцяти здоровим волонтерам се) та концентрації ранолазину у вигляді вільної основи у плазмі згаданих волонтерів визначали через Охв, 20хв, с» 4Охв, бОхв, УОхв та 120Охв, кожної години до бгод, двічі на годину до 18год та через 24год після введення (лише лікарські форми пролонгованої дії). Одержані результати представлено у Таблиці 5: й 11111111 Ліююрськиворма.д////// о 111 нано х | в | с. ю я
Очевидним із Таблиці 5 є те, що лікарські форми пролонгованої дії А, В та С за цим винаходом демонструють такі властивості розчинності, які роблять їх придатними для введення ранолазину двічі на добу. 65 ПРИКЛАД 6
У цьому Прикладі наведено опис "перевернутого" плану експерименту з одноразовою зростаючою дозою для оцінки безпечності та фармакокінетичного профілю одноразової пероральної дози лікарської форми пролонгованої дії ранолазину у вигляді основи Прикладу 20. Людей розділили на три групи. Група 1 одержувала лікарську форму пролонгованої дії ранолазину у дозі 500мг, 75О0мг та 100Омг. Група 2 одержувала лікарську форму пролонгованої дії ранолазину у дозі 1250мг та 175Омг. Група З одержувала лікарську форму пролонгованої дії ранолазину у дозі 1500мг та 2000мг. Кожна група мала також довільну фазу плацебо. Середні фармакокінетичні параметри після одноразових пероральних доз лікарської форми пролонгованої дії ранолазину докладно показані в Таблиці 6: » ів
Фармакокінетичні результати, які наведено у Таблиці б, вказують на те, що ранолазин повільно вивільнювався з лікарської форми пролонгованої дії, унаслідок чого абсорбування ранолазину обмежувалось швидкістю розчинення. Наслідком цього були пролонговані профілі часової залежності концентрації лікарського засобу у плазмі, які спостерігались при усіх рівнях доз, причому пікові рівні у плазмі спостерігались через сч 4-бгод після введення дози лікарського засобу. У діапазоні доз від 500мг до 2000мг середні значення С пах та
АЦсСозоюд зростали приблизно пропорційним до дози чином, хоча у межах Групи 2 спостерігалось деяке і) відхилення від пропорційності.
ПРИКЛАД 7
У цьому Прикладі наведено докладний опис плацебо-контрольованого "перевернутого" плану експерименту с зо на волонтерах за подвійним сліпим методом із багаторазовою зростаючою дозою для оцінки дворазового на добу введення дози лікарського засобу. Шість пацієнтів упродовж 4 днів одержували лікарську форму Ме ранолазину пролонгованої дії, яку було одержано за Прикладом 20, у дозі 50Омг, 75Омг та 100Омг двічі на добу, М і з ранковою дозою на 5 день. Фармакокінетичні результати наведено у Таблиці 7: ча з о ранолазину, 5О0Омг, двічі на добу (п-7) ранолазину, 75Омг, двічі на добу (п-7) ранолазину, 100Омг, двічі на добу (п-7)
З
(нг/мл) о з 5 » (нг/мл)
Відповідно до Таблиці 7, ранолазин повільно вивільнювався з лікарської форми пролонгованої дії, унаслідок чого фармакокінетичні параметри обмежувались швидкістю розчинення. Наслідком цього були пролонговані (о) профілі часової залежності концентрації лікарського засобу у плазмі при усіх рівнях доз, причому пікові рівні -1 у плазмі спостерігались через 2-4год після введення дози лікарського засобу.
Ці результати вказують на те, що придатні рівні ранолазину у плазмі можна одержати у людей у разі - І введення лікарської форми пролонгованої дії двічі на добу. с 50 ПРИКЛАД 8
У цьому Прикладі було зроблено оцінку безпечності та стерпності введення лікарських форм рацемічної сю суміші ранолазину у вигляді вільної основи, як у Прикладі 20. Було визначено також індивідуальні та середні концентрації рацемічної суміші ранолазину та його енантіомерів, (к)-(4)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетаміду та (5)-(-)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-(2-гідрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропіл|-1-піперазинацетаміду, у плазмі людини.
Це дослідження здійснювали зі зростаючими дозами лікарської форми ранолазину пролонгованої дії. Перед о та у інтервалах під час та після періоду введення доз лікарського засобу відбирали проби крові для аналізу на ко ранолазин та постійно контролювали тиск крові, частоту серцевих скорочень, електрокардіограми та симптоми.
Узагальнені дані перевіряли після кожної фази перед переходом до наступної фази дослідження. 60 Вісім пацієнтів, усі здорові волонтери-чоловіки у віці від 18 років до 40 років, розпочали та усі дійшли до кінця цього дослідження і були доступними для аналізу фармакокінетичних параметрів та параметрів безпеки. Кожному з пацієнтів уводили ранолазин у вигляді вільної основи різних типів у формі таблеток пролонгованої дії у тому числі 50Омг та 75Омг таблетки або, у разі необхідності, відповідну кількість плацебо (2х750мг плюс 1х500мг) для одержання пероральних дозованих форм у 1500мг та 2000мг. 65 На кожній фазі: одна доза двічі на добу впродовж чотирьох днів з одноразовою дозою на 5 день. На 5 день кожний волонтер піддавався обстеженню з метою визначення повного фармакокінетичного профілю, у тому числі тиску крові (ВР) у положенні лежачи на спині та стоячи, частоти серцевих скорочень, електрокардіографічних даних, побічних явищ, клінічних хімічних та гематологічних результатів, результатів аналізу сечі.
Кожен рівень дози перевіряли на стабільність із використанням С двгод; Стогод» Собгод Та а-перетворених даних за допомогою коваріаційного аналізу та шляхом перевірки, чи суттєво відрізнявся (що визначалось як р«0,05) коефіцієнт часу від 0. Ці перевірки здійснювали із застосуванням двобічно обмеженого і-критерію
Стьюдента з оцінками змінності з моделей дисперсійного аналізу. Стабільний стан оцінювали також шляхом порівняння середніх значень для С двгод; Ст2год! Совгод» ІЗ ВИКОористанням змішаних ефектів моделі дисперсійного /о аналізу та неперетворених та Ісд-перетворених даних. Для гемодинамічних параметрів, середні значення перед уведенням дози у перший день та дані п'ятого дня порівнювали для різних обробок за допомогою двобічно обмежених Іі-критеріїв Стьюдента із застосуванням оцінок змінності зі змішаних ефектів моделей дисперсійного аналізу. Для порівняння обробок вираховували 9095 та 9595 довірчі інтервали. Численні порівняння не підганялись.
Середні значення та середні квадратичні відхилення фармакокінетичних параметрів ранолазину у вигляді вільної основи 5 дня докладно наведено у Таблиці 8, яку представлено далі. Стабільні рівні ранолазину у вигляді вільної основи у плазмі було досягнуто на 4 день. Серед інтервалів між прийняттями лікарського засобу спостерігалось повільне підвищення до максимальних рівнів зі значеннями ї пах У межах від 1 год до бгод після введення дози. У подальшому рівні повільно падали з незначними коливаннями рівнів у плазмі впродовж 2о інтервалу між прийняттями лікарського засобу. Після введення численних доз цієї лікарської форми пролонгованої дії, різниць у фармакокінетичних параметрах згаданих (ї)К та (-)5 ентантіомерів ранолазину виявлено не було. сч зв й на добу
ПИ ПИЙ ніс ранолазину ранолазин ранолазин о » Ф с м ; є (нгОгод/мл) « дю У деяких пацієнтів різко проявлялась симптоматика під час визначення повного тиску крові при введені - ранолазину у дозі 1500мг (п-3 з 8) та 200Омг (п-2 з 8), як правило, через 2-бгод після введення дози. с Статистично значуще зниження ортостатичного систолічного тиску крові було зареєстроване на 5 день при дозі :з» 1500мг (-9,в8мм рт. ст.; через 4год після введення дози) та 200Омг (-8,4мм рт. ст.; через бгод після введення дози). Незважаючи на те що картина негативних явищ була подібною при введенні ранолазину та плацебо, головний біль, запаморочення голови та закупорка носа виявилися більш поширеними явищами у разі введення
ФУ 35 ранолазину. -І
Claims (1)
- Формула винаходу -І (Се) 50 1. Фармацевтична дозована лікарська форма пролонгованої дії, яка містить щонайменше приблизно 5090 (мас.) ранолазину та щонайменше одну рН-залежну в'яжучу речовину, що уповільнює виділення ранолазину з с» цієї дозованої лікарської форми пролонгованої дії у разі, коли вона зазнає впливу водного середовища, що має рН шлунка, та сприяє вивільненню терапевтичної кількості ранолазину у водному розчині, рівень рН якого перевищує приблизно 4,5. 99 2. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що одна доза включає не більше ГФ) двох таблеток.т 3. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно 5090 (мас.) до приблизно 9595 (мас.) ранолазину.4. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, вона містить від приблизно 7090 60 (мас.) до приблизно 8095 (мас.) ранолазину.5. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що згадану рН-залежну в'яжучу речовину вибирають з групи, яка включає співполімери метакрилової кислоти, фталат гідроксипропілцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетофталат целюлози, фталат полівінілацетату, фталат полівінілпіролідину та їх суміші. бо 6. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданою рН-залежною в'яжучою речовиною є співполімер метакрилової кислоти.7. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що згаданим співполімером метакрилової кислоти є співполімер метакрилової кислоти Типу С, Фармакопея США.8. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 590 (мас.) до приблизно 1295 (мас.) співполімеру метакрилової кислоти Типу С, фармакопея США.9. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що містить приблизно 1095 (мас.) співполімеру метакрилової кислоти.10. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить рН-незалежну 7/0 в'яжучу речовину.11. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 10, яка відрізняється тим, що згадану рН-незалежну в'яжучу речовину вибирають з групи, яка включає гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, полі(мет)акрилатні ефіри, полівінілпіролідон та їх суміші.12. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданою рН-незалежною 7/5 В'яжучою речовиною є гідроксипропілметилцелюлоза.13. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 12, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно 195 (мас.) до приблизно 395 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози.14. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 12, яка відрізняється тим, що вона містить приблизно 290 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози.15. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно 650 мг до приблизно 850 мг ранолазину.16. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг ранолазину.17. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно сч ов 400 мг до приблизно 600 мг ранолазину.18. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно і) З00 мг до приблизно 1000 мг ранолазину.19. Фармацевтична дозована лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є пресованою таблеткою. со зо 20. Пресована таблетка, яка містить від приблизно 7095 (мас.) до приблизно 8095 (мас.) ранолазину, щонайменше одну рН-залежну в'яжучу речовину, вибрану з групи, яка включає співполімери метакрилової б» кислоти, фталат гідроксипропілцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетофталат целюлози, р фталат полівінілацетату, фталат полівінілпіролідину та їх суміші, та щонайменше одну рН-незалежну в'яжучу речовину, причому ця пресована таблетка містить від приблизно 350 мг до приблизно 800 мг ранолазину. ї- шИ | | | що (Се) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «- . и? (о) -і -і се) сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
| US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| PCT/US1999/020967 WO2000013686A2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Sustained release ranolazine formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67793C2 true UA67793C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001031623A UA67793C2 (uk) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Лікарська форма ранолазину пролонгованої дії |
| UA2001031622A UA75027C2 (uk) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Спосіб лікування серцево-судинних захворювань лікарською формою ранолазину пролонгованої дії |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001031622A UA75027C2 (uk) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Спосіб лікування серцево-судинних захворювань лікарською формою ранолазину пролонгованої дії |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US6303607B1 (uk) |
| EP (3) | EP1527779A1 (uk) |
| JP (2) | JP3745621B2 (uk) |
| KR (1) | KR100475759B1 (uk) |
| CN (2) | CN1193757C (uk) |
| AR (3) | AR022085A1 (uk) |
| AT (2) | ATE285774T1 (uk) |
| AU (4) | AU760435B2 (uk) |
| BR (2) | BR9913626A (uk) |
| CA (2) | CA2342390C (uk) |
| CY (1) | CY2008020I1 (uk) |
| CZ (2) | CZ301375B6 (uk) |
| DE (3) | DE122008000065I1 (uk) |
| DK (2) | DK1109558T3 (uk) |
| ES (2) | ES2234302T3 (uk) |
| FR (1) | FR09C0001I2 (uk) |
| GE (1) | GEP20053420B (uk) |
| HK (2) | HK1040060A1 (uk) |
| HU (2) | HU224215B1 (uk) |
| IL (6) | IL141893A0 (uk) |
| LU (1) | LU91504I2 (uk) |
| MX (2) | MXPA01002598A (uk) |
| NL (1) | NL300371I2 (uk) |
| NO (4) | NO319434B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ510384A (uk) |
| PL (3) | PL196668B1 (uk) |
| PT (2) | PT1096937E (uk) |
| RU (2) | RU2214233C2 (uk) |
| SI (2) | SI1096937T1 (uk) |
| TR (2) | TR200101261T2 (uk) |
| TW (1) | TWI241911B (uk) |
| UA (2) | UA67793C2 (uk) |
| WO (2) | WO2000013686A2 (uk) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| CA2398691A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
| AU2001211213A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| EP1492511B3 (fr) | 2002-04-09 | 2012-05-02 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| ATE407674T1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| WO2003099281A2 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Administration of a partial fatty acid inhibitor such as ranolazine for the treatment of diabetes |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| RU2384332C2 (ru) * | 2005-01-06 | 2010-03-20 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения |
| FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
| EP1909767A2 (en) * | 2005-07-28 | 2008-04-16 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties |
| US20090091253A1 (en) * | 2006-03-17 | 2009-04-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent element, display device and lighting device |
| FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
| US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| JP2010518169A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
| JP2010518171A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 非冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
| EP2117549A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-11-18 | CV Therapeutics Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
| US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| JP2010520291A (ja) * | 2007-03-07 | 2010-06-10 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗狭心症化合物としての重水素化ピペラジン誘導体 |
| WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| US20080299195A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
| KR20100047190A (ko) * | 2007-06-13 | 2010-05-07 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 치환 피페라진 |
| US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
| US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
| AU2009212254A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of Ranolazine for treating pain |
| US20100292217A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Gilead Palo Alto, Inc. | Ranolazine for the treatment of cns disorders |
| US8901128B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-12-02 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of ranolazine |
| US20120177729A1 (en) * | 2009-09-25 | 2012-07-12 | Lupin Limited | Sustained release composition of ranolazine |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
| ES2414384T3 (es) | 2011-05-11 | 2013-07-19 | Ratiopharm Gmbh | Composición de liberación modificada que comprende ranolazina |
| NO3175985T3 (uk) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| JP2014531454A (ja) | 2011-09-21 | 2014-11-27 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | グルカゴン分泌を減少させるナトリウムチャネルブロッカー |
| WO2014176557A2 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Chanrx Corporation | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals |
| CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
| TW201717919A (zh) * | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
| AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
| US10898444B2 (en) * | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
| CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
| AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
| CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
| GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
| EP0719558B1 (en) * | 1989-06-23 | 2002-06-05 | Syntex (U.S.A.) LLC | Ranolazine and related piperazines for use in the treatment of shock conditions |
| US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
| JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
| JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
| JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/uk unknown
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/uk unknown
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67793C2 (uk) | Лікарська форма ранолазину пролонгованої дії | |
| US6479496B1 (en) | Methods for treating angina with ranolazine | |
| JP2008069159A5 (uk) | ||
| AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |