UA57143C2 - Спосіб синтезу інгібіторів сох-2 (циклооксигенази-2) та проміжні сполуки для їх одержання - Google Patents

Abstract

Винахід охоплює спосіб одержання сполук формули (І), корисних при лікуванні опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до способу синтезу деяких сполук, які інгібують СОХ-2. Додатково включені деякі 2 проміжні продукти синтезу.

Циклооксигеназа-2 (СОХ-2) є ферментом, який причетний до болю, запалення, індукованих гормонами скорочень матки і зростання деяких типів ракових захворювань. Донедавна була охарактеризована тільки одна форма циклооксигенази, вона відповідає циклооксигеназі-і або конститутивному ферменту, спочатку ідентифікованому в бичачих сім'яних пухирцях. Недавно був клониований, секвенований і охарактеризований 70 ген ще однієї індукованої циклооксигенази (циклооксигеназа-2) з пташиних, мишачих і людських джерел. Цей фермент відрізняється від циклооксигенази-1. СОХ-2 швидко і легко індукується різними агентами, в тому числі мітогенами, ендотоксином, гормонами, цитокинами і факторами зростання. У той час як конститутивний фермент, циклооксигеназа-1, відповідальний переважно за ендогенну базальну секрецію простагландинів і, виходячи з цього, грає важливу роль в їх фізіологічних функціях, таких як підтримка шлунково-кишкової 12 цілісності і ниркового кровотоку, індукована форма, циклооксигеназа-2, головним чином відповідальна за патологічні дії простагландинів, коли швидке індукування цього ферменту відбувається у відповідь на такі агенти, як запальні агенти, гормони, фактори зростання і цитокини. Таким чином, селективний інгібітор циклооксигенази-2 буде знижувати лихоманку, інгібувати запальний процес, протидіяти скороченням матки, що індукуються гормонами і володіти сильною протираковою дією, нарівні із зниженою здатністю викликати деякі засновані на цьому механізмі побічні дії.

Однією метою даного винаходу є надання схеми синтезу інгібуючих СОХ-2 сполук, в якій використовують знижені температури при синтезі.

Ще однією метою винаходу є використання синтетичного шляху, який забезпечує високі виходи.

Наступною метою даного винаходу є надання синтетичної схеми, яка використовує мінімум стадій способу. с

Ці і інші цілі будуть зрозумілі звичайному фахівцеві в даній області з інформації, що міститься в даному описі. Ге)

Короткий виклад суті винаходу Описується спосіб синтезу сполук формули

В" В

У що со

МО Но ра чІ

М й у -

І у в якій 3о присутні 0-2 групи К; о кожний з К, К і КК", незалежно, представляє С /440о-алкіл, Свло-арил, аралкіл, галоген, -5(0)тН, -8(О)тсС. в-алкіл, -Щ(О)т-арил, нітро, аміно, С. в-алкіламіно, ди-Су в-алкіламіно, -5(О)ММН», -З(О)тМН-С і в-алкіл, -ЗО)И МНС (0) СЕз і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна « частини аралкілу, -5(0)т1-С1.в-алкілу, -(О)»-арилу, С. в-алкіламіно, ди-С.і в-алкіламіно і -5Х0)ИМН-С. в-алкіла З необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з С 4у-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, -5(0)ЯТН, с -5(О) тс: в-алкілу, -СМ, С. в-алкокси, аміно, Су в-алкіламіно, ди-Су в-алкіламіно, -5(О)юічНна,

Із» -З(О)тМН-С 4. д-алкілу, - З(О)пчНС(О СЕ з і арилокси;

У представляє С або М; і т дорівнює 0,1 або 2, що включає взаємодію сполуки формули ЇЇ ци - 1 те нек) Х і -І В" - 4р5

МАВ щ» с» Ії в якій В 2-В?, кожний незалежно, представляє С). в-алкіл, арил або аралкіл і Х" представляє відповідний протиїіон, із сполукою формули І! іме) 60 б5

В

АЙ

Ви А р-2 Зує

НІ в якій К, К' і Ж мають визначені раніше значення, в присутності основи з отриманням сполуки формули І.

Включаються також деякі проміжні сполуки.

Винахід описується детально з використанням термінів, що визначаються нижче, якщо не обумовлено інше.

Термін "алкіл" відноситься до одновалентного, утвореного з алкану (вуглеводню) радикалу, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не обумовлене інше. Він може бути прямим, розгалуженим або циклічним. Переважні нерозгалужений або розгалужені алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил.

Переважні циклоалкільні групи включають циклопентил і циклогексил.

Алкіл включає також нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка містить або уривається циклоалкіленовою частиною. Приклади її включають наступні:

З сов за (СНУ), с (снуу-- б сл бнайтт о де: х плюс у - числу від 0 до 10 і м плюс 2 дорівнює числу від 0 до 9.

Алкіленова і одновалентна алкільна частина(и) алкільної групи може бути приєднана в будь-якій доступній точці приєднання до циклоалкіленової частини. зо Коли присутній заміщений алкіл, він відноситься до нерозгалуженої, розгалуженої або циклічної алкільної о групи, визначеної вище, заміщеної 1-3 групами, визначеними відносно кожної змінної. Й

Термін "алкокси" відноситься до груп позначеної довжини або в нерозгалуженій, або в розгалуженій конфігурації. Прикладами таких алкоксигруп є метокси, етокси, пропокси. ізопропокси, бутокси, ізобутокси, -- трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси, ізогексокси і тому подібне. -

Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод.

Арил відноситься до ароматичних кілець, наприклад, фенілу, заміщеному фенілу і подібним групам, а також й до кілець, які зконденсовані, наприклад, нафтилу. Арил, таким чином, містить щонайменше одне кільце, що має, щонайменше, 6 атомів, причому присутні аж до двох таких кілець, що містять аж до 10 атомів з подвійними зв'язками, що чергуються (резонуючими) між сусідніми атомами вуглецю. Переважними арильними групами є « дю феніл і нафтил. Переважні заміщені ар или включають феніл і нафтил, заміщені однією або двома групами. з с Х представляє відповідний протиіон. Отже, проміжні продукти формули ІІ є формами солей, які можуть бути або можуть не бути "фармацевтичне прийнятними", визначеними нижче. Підгрупа значень Х "7, які ;» представляють особливий інтерес, включає наступні: фосфати, наприклад гексафторфосфат і тому подібне; сульфати; сульфонати, наприклад, мезилат (метансульфонат-), тозилат (толуолсульфонат), трифлат (трифторметилсульфонат) і тому подібне: ацетати, наприклад ацетат, трифторацетат і тому подібне; перхлорат; с борат, наприклад. тетрафторборат, тетрафенілборат і тому подібне; антимонат, наприклад гексафторантимонат; галогенід, наприклад СІ, Е, Вг і І; бензоат і напсилат. 7 Переважні значення Х ", які використовують в описаному тут способі, вибрані з групи, що складається з - гексафторфосфату; галогенідів; сульфату; сульфонатів; трифторацетату; перхлорату; тетрафторборату; тетрафенілборату і гексафторантимонату. е Солі, що охоплюються терміном "фармацевтичне прийнятні солі", відносяться по суті до нетоксичних солей с» сполук, які звичайно отримують взаємодією вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою.

Характерні представники солей включають наступні: ацетат, бензоат, галогеніди; напсилат і фосфат/дифосфат.

Переважні значення Х "7, які стосуються нових проміжних продуктів, описаних тут. включають: гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенілборат і гексафторантимонат.

Сполуки, що використовуються в даному винаході, можуть містити один або декілька асиметричних атомів о вуглецю і можуть існувати в рацемічній і оптично активних формах. Всі ці сполуки є корисними в межах об'єму іме) даного винаходу. Коли сполука є хіральною, поряд зі сумішами енантіомерів включаються окремі енантіомери, по суті вільні від іншого енантіомеру. Мають місце також поліморфи і гідрати вказаних сполук. 60 Сполуки формули | можна вводити у вигляді пероральних дозованих форм, таких як таблетки, капсули (кожна включає готові препаративні форми з регульованим у часі вивільненням і тривалим вивільненням активного інгредієнта), пілюлі, порошки, гранули, еліксири, настойки, суспензії, сиропи і емульсії. Крім того, їх можна також вводити парентерально, наприклад, за допомогою внутрішньовенної (у вигляді як болюсу, так і інфузії), внутрішньочеревної, підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. б5

Використовуються наступні абревіатури

Ме - метил,

КЕ -етил, 2 в-Рі, Рг: - нормальний пропіл, 1-Рг - ізопропіл, п-Ви, Ви - нормальний бутил, 1-Ви - ізобутил, 5-Ви - вторинний бутил, 10 і-Ви - третинний бутил, с-Рг - циклопропіл, с-Ви - циклобутил, с-Реп - цИКЛОПеНТИЛ, с-Нех жк цИКЛОГЕеКСИЛ,

Вп - бензил, 15 ВОС, Вос - трет-бутилоксикарбоніл,

ВОР - х гексафторфосфат бензотриазол- І-илокси-трис(диметиламіно)фесфонію, обч. - обчислений,

СВО,СЬ» 0 - бензилоксикарбоніл,

СОЇ - М, М'-карбонілдиімідазол, 20 г. сс - дициклогексилкарбодиімід,

СМ - дихлорметан,

РІБА - диізопропілетиламін, дМиФ - М, М-диметилформамід,

РМАР - 4- диметиламінопіридин, с 25ЙД р5С - М, М'-дисукцинімідилкарбонат, о

ЕрС - гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодніміду,

БІ-М5 - мас-спектроскопія з електронною іонізацією,

ЕЮАс - етилацетат,

ЕН - етанол, Гео) 30 еВ. - еквівалент,

ЕЛДВ-МО - мас-спектрометрія з бомбардуванням швидкими атомами, в

НМО5 - біс(триметилесиліл)амід, -

НОдсе - оцтова кислота,

НОВТт, - гідроксибензотриазол, і -

НОВІ

Зо рХВТ - рідинна хроматографія високого тиску, о кКНМр5 - біс(триметилсиліл)амід калію,

ІАН - літійалюмінійгідрид,

ІРА - діетиламід літію, « 1нМО5 - біс(триметилсиліл)амід літію, 40 меон - метанол, - с МФ - молекулярна формула, ц МГц - мегагерц, "» РХСТ - рідинна хроматографія середнього тиску,

МММ - М-метилморфолін, 45 ЯМР - ядерний магнітний резонанс, с РЕ - феніл, отрим. - отриманий, -і ТЕА - трифтороцтова кислота,

ТІФ - тетрагідрофуран, - й

ТШХ - тонкошарова хроматографія, ї» 50 тМс - триметилсилан. сю В одному аспекті винаходу описується спосіб синтезу сполуки формули І и ' в! з А

МОХ оз о Іде т у

І

60 в якій присутній 0-2 групи К; кожний з К, К і КК", незалежно, представляє С /440о-алкіл, Свло-арил, аралкіл, галоген, -5(0)тН, -5(О)тс 4. в-алкіл, -Щ(О)т-арил, нітро, аміно, С. в-алкіламіно, ди-Су в-алкіламіно, -5(О) МН», -5(О)тМН-С 4 в-алкіл, -530) ЯМНС (0) СЕз і ціано, причому алкільна і арильна група і алкільна і арильна 65 частини аралкілу, груп -5(0)т-Сч-в-алкіл, -З(О) -арил, С. в-алкіламіно, ди-Су в-алкіламіно і - З(О)пМН-С 4. в-алкіл необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з С 3./-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, - (ОН,

-5(О) тс: в-алкілу, -СМ, С. в-алкокси, аміно, С. в-алкіламіно, ди-Су в-алкіламіно, -5(О)ММН», -З(О)ТМН-С 4 в-алкілу, - ХО) МНС(ОСЕ з і арилокси;

У представляє С або М; і т дорівнює 0, 1 або 2, що включає взаємодію сполуки формули ЇЇ я

Мн ХХ в й 70 МА?

І! в якій В 2-К5, кожний незалежно, представляє С. в-алкіл, арил або аралкіл і Х" представляє відповідний протиіон, із сполукою формули ПІ в уч в Й и

У

ЦІ в якій В, В і У мають значення, визначені раніше, в присутності основи з утворенням сполуки формули І. сч

У переважному аспекті винаходу описується спосіб синтезу сполуки формули Г! о і ре

М уз со оо -

У « й - в якій присутній 0-2 групи К; ї- кожний з К, К і КК", незалежно, представляє С 4.10-алкіл, Свло-арил, аралкіл, галоген, -5(О)тН, ю -З(О)тсСі1.в-алкіл, -Щ(О)т-арил, нітро, аміно, С. в-алкіламіно, ди-С. в-алкіламіно, -5(О)тМН», -З(О)тМН-С 4 в-алкіл, -5(0)ИМНОС (0) СЕв і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -5(0)»т-С1 в-алкілу, -(О)т-арилу, С. в-алкіламіно, ди-С. в-алкіламіно і -5Х0)»МН-С 4 в-алкілу необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з С 3./-алкілу, арилу. галогену, гідроксилу, -5(О)юН, - « 420 З(О)тСі-в-алкілу, -СМ, Сув-алкокси, аміно, Су-в-алкіламіно, ди-Сі-в-алкіламіно, -З(Щ)юоМН», -З с (О)тМН-С 4. д-алкілу, - З(О)ИМНС(ОСЕ з і арилокси; . У представляє С або М; и? і т дорівнює 0,1 або 2, що включає взаємодію сполуки формули ІІ я - сл МАив! х н" - і - б МАВ щ» с» Ії в якій В 2-К5, кожний незалежно, представляє С. в-алкіл, арил або аралкіл і Х" представляє відповідний протиіон, із сполукою формули д

Ф) ю ху

В

60 У

НИ в якій В, В і Ж мають значення, визначені раніше, в присутності основи з утворенням сполуки формули Г.

Аспект винаходу, який представляє особливий інтерес, відноситься до способів, описаних вище, де присутня бо одна група К і представляє С. 4о-алкіл, Св.10-арил, аралкіл, галоген, -5ХО) ИН, -5(0)Іт-С. в-алкіл, -5(О) т-аралкіл,

З(О)т-арил, нітро або ціано.

Більш конкретно, способи, які представляють особливий інтерес, відносяться до способу, описаного вище, де присутній один К і представляє С..40-алкільную групу. Ще більш конкретно, цей спосіб відноситься до способу, описаного вище, де присутній один К, який представляє метил. Найбільш переважним є спосіб, який описується вище, де присутній один К і представляє метил, приєднаний наступним чином

В - пл п ' я с в и шк: о 2

Нас у -

У сн,

НА и г

У межах даної підгрупи всі інші змінні мають значення, визначені раніше.

У ще одному аспекті, винахід охоплює спосіб отримання сполуки формули І, в якій Х представляє М. В межах даної підгрупи всі інші змінні мають значення, як визначені раніше.

В іншому аспекті винаходу, який представляє особливий інтерес, спосіб включає сполуку, в якій К вибраний з групи, що складається з Сб.10-арилу, заміщеного -5(0)1-С1-6-алкілом. Більш конкретно, даний спосіб включає сполуку, в якій К представляє феніл, заміщений метансульфонілом в положенні 4", як показано нижче 50.Ме м н 9. , сч ох р. оо о 2 у

І"

У межах цієї підгрупи всі інші змінні мають значення, визначені раніше. со

У наступному аспекті даного винаходу, який представляє особливий інтерес, спосіб включає сполуку, в якій «І

К" вибраний з С.у.40-алкіла, Св.40о-арила, аралкілу, галогену, -5(О)Н, -5(О)т1-С1-Св-алкіла, нітро і ціано. Більш конкретно, винахід, який представляє інтерес, відноситься до способу, де К" представляє галоген або -

Св.ло-арил. Ще більш конкретно, К" представляє галоген, особливо хлор. У межах даної підгрупи всі інші змінні ї- мають значення, визначені раніше. ою

У наступному аспекті винаходу спосіб використовує сполуку формули ІІ, в якій В 2-К? представляють

С. д-алкіл і, особливо, метил. У межах цієї формули всі інші змінні мають значення, визначені раніше.

У наступному аспекті винаходу спосіб використовує сполуку формули ІІ, в якій Х представляє член, « вибраний з групи, що складається з гексафторфосфату, галогеніду, сульфату, сульфонату, борату, трифторацетату або перхлорату. Більш конкретно, Х представляє член. вибраний з гексафторфосфату, - с хлориду, сульфонату, вибраного з метансульфонату. толуолсульаюнату і трифторметилсульфонату, а тетрафторборату і трифторацетату. У межах цієї формули всі інші змінні мають значення, визначені спочатку. "» Термін "основа", що використовується тут, відноситься до органічних і неорганічних основ, таких як гідроксид натрію або калію, карбонат цезію, алкоксидні основи їі, Ма або К, такі як ізопропоксид натрію, калію або літію, трет-бутоксид натрію, калію або літію і тому подібне, амідні основи їі, Ма або К, такі як 1 ІНМО5, І ОА і тому подібне, і гідридні основи Ма, К або | і. - Для цілей даного опису реакції, якщо не обумовлено інше, звичайно проводять в розчиннику, такому як бензол, хлорбензол, дихлорбензол, толуол і ксилол; прості ефірні розчинники такі, як діетиловий ефір, - ди-н-бутиловий і диїзопентилові ефіри, анізол; циклічні прості ефіри, такі як тетрагідропіран, 1» 50 4-метил-1,3-діоксан, дигідропіран, тетрагідрофурфурилметиловий ефір, -етиловий ефір, 2-етокситетрагідрофуран і тетрагідрофуран (ТГФ); галогенвуглецкві розчинники, що включають моно- або сю дигалогенсСі.-алкан, такий як дихлорметан; нерозгалужені, розгалужені або циклічні С 8-10-вуглеводневі розчинники, що включають гексан; і азотвмщуючі розчинники, що включають М,М-диметилацетамід,

М,М-диметилформамід (ДМФ), М-етлпіролідинон, М-метилпіролідинон і ацетонітрил. Переважними розчинниками є спирт, ТГФ і ДМФ.

У типовому випадку реакцію проводять по суті в нереакційноспроможному розчиннику, наприклад,

ІФ) тетрагідрофурані, діоксані, Сі. вд-алканолі, хлорбензолі, дихлорбензолі або ксилолі. іме) Реакцію, на подив, можна провести по суті при кімнатній температурі.

Сполуки формули | корисні для ослаблення болю, лихоманки і запалення різних станів, що включають 60 ревматичну лихоманку, симптоми, пов'язані з грипом або іншими вірусними інфекціями, звичайну нежить, болі нижньої частини спини і шиї, дисменорею, головний біль. зубний біль, напруження і розтягнення, міозит, невралгію, синовіт, артрит, включаючи ревматоїдний артрит, дегенеративну хворобу суглобів (остеоартрит), подагру, анкілозуючий спондилоартрит, бурсит, опіки, травми після хірургічних і зубних процедур. Крім того, такі сполуки можуть інгібувати клітинні пухлинні перетворення і метастатичне зростання пухлини і. отже, б5 можуть використовуватися при лікуванні ракових захворювань. Сполуки формули | можуть також бути корисні при лікуванні деменції, в тому числі передстаречої і старечої деменції і. зокрема, деменції, пов'язаної з хворобою Альцгеймера (тобто деменції Альцгеймера),

Завдяки їх високій активності у відношенні циклооксигена-2 (СОХ-2) і/або селективності відносно циклооксигенази-2 (СОХ-2) в порівнянні з циклооксигеназою-ї (СОХ-1), сполуки формули | корисні як альтернатива іншим нестероїдним протизапалювальним лікарським засобам (МЗАІЮ'5), особливо, коли такі нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби можуть бути протипоказані, наприклад, пацієнтам з пептичними виразками, гастритом, регіональним ентеритом, неспецифічним виразковим колітом, дивертикулітом або з шлунково-кишковими пошкодженнями, що повторюються; лікарських засобів для лікування шлунково-кишкових кровотеч, порушень згортання крові, включаючи анемію, таку як гіпопротромбінемія, гемофілії або 70 інших-проблем кровотечі (включаючи кровотечі, що відносяться до зниженої або ослабленої функції тромбоцитів); ниркові хвороби (тобто ослабленою ниркоподібною функцією); лікарських засобів, що передують хірургічній операції або прийому антикоагулянтів, і лікарських засобів, сприйнятливих до МЗАЇ1ІО-індукованої астми.

Дані сполуки є інгібіторами циклооксигенази-2 і, тим самим, корисні для лікування опосередкованих циклооксигеназой-2 захворювань, перерахованих вище. Дана активність ілюструється їх здатністю інгібувати циклооксигеназу-2 селективно в порівнянні з циклооксигеназою-1. Відповідно до цього, в одному випробуванні здатність сполук даного винаходу лікувати опосередковані циклооксигеназою захворювання може бути продемонстрована вимірюванням кількості простагландину Е о» (ПРЕ»), синтезованого в присутності арахідонової кислоти, циклооксигенази-ї або циклооксигенази-2 і сполуки формули !. Величини ІСво 2о представляють концентрацію інгібітору, необхідну для повернення синтезу ПГЕ 5» до 5095 від кількості, що отримується в порівнянні з неінгібованим контролем.

Для лікування будь-яких цих опосередкованих циклооксигеназою захворювань сполуки формули | можна вводити перорально, місцеве, парентерально, шляхом інгаляційного спрею або ректальне у вигляді дозованих одиничних лікарських готових препаративних форм, що містять загальноприйняті нетоксичні фармацевтично с прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі. Термін "парентеральне введення", що використовується тут, включає способи підшкірних ін'єкцій. внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньогрудинної ін'єкції або інфузії. і)

Крім лікування теплокровних тварин, таких як миші, пацюки, коні, велика рогата худоба, вівці, собаки, кішки і т.д., сполука винаходу ефективна при лікуванні людей.

Даний спосіб далі описується в зв'язку з наступною схемою. с зо Схема в Ме. Ме З ох 7 (0) розчинник

Мей а 8------------в- ї- з, ц т Коз ю а ь « ' /у - с розчинник оте, -Щ---- ;» С 7 Коо в

У учнт Во

Мк

Ш І В т - П іч - К5 с» 20 1. Основа

Фе 2. Кислота 3. Аміак 5Б Процес, що обговорюється тут може бути описаний в зв'язку з приведеним вище загальним описом. Реактив

Грін'яра а (0,1- ЗМ, 0,8-2 еквіваленти) отримують з відповідного галогеніду, наприклад, 2 представляє хлорид,

Ф) і магнію, у відповідному розчиннику, такому як ТТФ, простий ефір, толуол або їх суміші. Реактив Грін'яра ка додають до холодного розчину (від О до -78"С. переважно від -10 до -30"С) аміду 5 у відповідному розчиннику, що приводить до утворення кетону ІЇЇ. Кетон ЇЇ виділяють після водної обробки за допомогою екстракції і бо кристалізації.

Обробка кетону ІІ (0,05-2М) відповідною основою, наприклад, алкоксидом металу, у відповідному розчиннику при температурі від біля -787С до біля 50"С, в типовому випадку менш ніж біля 20"С, приводить до утворення енолятного проміжного продукту (не показаний). Енолят піддають реакції з триметинієвою сіллю з утворенням проміжного продукту (не показаний), який гасять у відповідну кислоту (0,05-10М). Прикладом є оцтова сіль. 65 До суміші додають аміак (в типовому випадку у вигляді водного розчину) і суміш витримують при температурі від температури навколишнього середовища до температури дефлегмації протягом декількох годин. Продукт виділяють екстракцією з використанням, наприклад, простого ефіру, етилацетату або метиленхлориду і кристалізацією з утворенням сполуки формули І.

Винахід далі ілюструється наступними необмежувальними прикладами, в яких, якщо не обумовлено особливо (ї) всі операції проводили при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в діапазоні біля 18-25"С; випаровування розчинника проводили при зниженому тиску (600-4000 паскалів: 4,5-30мм На) з температурою бані аж до біля 60"С; хід реакцій контролювали тонкошаровою хроматографією (ТШХ) або рідинною хроматографією високого тиску (РХВТ), час реакції приводиться тільки для 7/о ілюстрації; поліморфізм може приводити до виділення матеріалів з різними точками плавлення в деяких отриманнях; структура і чистота всіх кінцевих продуктів підтверджувалася, щонайменше, одним з наступних способів: ТШХ, мас-спектрометрія, спектрометрія ядерного магнітного резонансу (ЯМР) або мікроаналітичні дані; коли вони приведені, дані ЯМР даються в формі величин дельта (5) для основних діагностичних протонів, даних в частинах на мільйон (м.д.) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішній стандарт, що визначаються при 7/5 ЗОО0МГц або 400МГЦц з використанням індикаторного розчинника; для виду сигналу використовують загальноприйняті скорочення: с, синглет; д, дублет; т, триплет; м, мультиплет; шир., широкий і т.д.; крім цього, "Аг" означає ароматичний сигнал; хімічні символи мають їх звичайні значення; використовуються також наступні скорочення: об. (об'єм), м. (маса), т.кип. (точка кипіння), т.пл. (точка плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітр(и)), г (грам(и)), мг (міліграм(и)), мол. (моль(моля)), ммоль (мілімолі), екв. (еквівалент(и)).

Препаративний приклад 1. Реакція Вайнреба о ду , со, Й ра шу їй ме Осн» нем не ко я ноток сну

РЕ с 29 Метил-6б-метилнікотинат 21,56 г (0,143 моль) о

М.О-Диметилгідроксиламін 13,9 г (0,229 моль)

Тетрагідрофуран 150 мл

Ізопропілмагнійхлорид 110 мл (0,220 моль) Ге)

СОМ в ТГФ) «

Толуол 180 мл

Розчин метил-б-метилнікотинату (21,56г) і М,О-диметилгідроксиламіну (13,9г) в ТГФ (150мл) охолоджували до -- -1070. Протягом 2,5 годин додавали ізопропілмагнійхлорид (11Омл). Реакційну суміш виливали у водну оцтову ї- кислоту (1095 об., 12бмл) при 5"С. До суміші додавали толуол (бОмл), потім шари розділяли. Водний шар екстрагували толуолом (2хбОмл) і розчинник видаляли. Тверді домішки фільтруванням і фільтрат й концентрували, отримуючи амід Вайнреба РЕ-1 у вигляді ясно-оранжевого масла (24,2Гг).

Препаративний приклад 2.

Реакція Грін'яра « сме ве хору яме ші с А Ї ще й вом ща | й ува пи "» Мме7 см сме в с сі Мой щу Моме вЕ-а 4-Тіометилбензилхлорид о / 266 г (3,28 моль)

Мн Магній 191 г (7,86 моль) - і Толуол дл - Тетрагідрофуран 0,545

Амід Вайнреба РІ-1 300 г (1,66 моль) 1

Суміш магнію (191г, 7,8бмоль), толуолу (4л), 4-тіометилбензилхлориду (566г, 3,28моль) і тетрагідрофурану сю (0,545л, 6,7Змоль) завантажували протягом 3-4 годин. У додаткову колбу завантажували амід Вайнреба РЕ-1 (З00гГ, 1,6бмоль) і толуол (1,7л) і охолоджували до -207"С. Отриманий вище розчин Грін'яра додавали протягом 30 хвилин і суміш витримували протягом 1 години. Реакційну суміш гасили доданням 5095 водної оцтової кислоти (0,5л). Додавали толуол (1л) і воду (Тл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували толуолом (2х2л). Об'єднані органічні екстракти екстрагували розбавленою хлористоводневою кислотою (1х2л). До водного шару додавали о етилацетат і рН регулювали аміаком (0,бл). Фази розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2хХ1,25л). іме) Об'єднані екстракти концентрували на роторному випарнику, отримуючи РЕ-2 у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (326,5Гг). 60 б5

Препаративний приклад 3.

Окислення

БО,

ЗМе доме о 7 Ге) й з Ме зм Ме

РЕ РЕЗ

Кетосульфід РЕ-2 270 г (1,05 моль)

Метанол 2,0л

Вольфрамат натрію 6,0 г (0,02 моль)

Вода 5,20л

Сірчана кислота (2н) Ол

Пероксид водню 380 мл (3,0 моль)

Суміш кетосульфіду РЕ-2 (270г, 1,05моль), сірчаної кислоти (2н) (2Омл) і метанолу (2,7Ол) нагрівали при 55"С. Додавали водний розчин вольфрамату натрію (6б,0г, 0,02моль), потім протягом 1 години додавали пероксид водню (З38Омл). Додавали воду (Зл)) і суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім фільтрували. Тверді речовини промивали водою (2л) і сушили у вакуумі потоком азоту, отримуючи кетосульфон РЕ-3 (250,2г) у вигляді безбарвної твердої речовини. сч

Приклад 1. о я ММе»

СІ | сг

СИТО У ОМЕ «РОС; --------- | со зо ММе» « я ММе»

І - ті в щ

ММе» ю 1

Хлороцтову кислоту (0,99кг, 10,57ммоль) додавали до диметилформаміду (4,37кг, 59,78моль), і суміш нагрівали до 75"С. Протягом 5 годин додавали оксихлорид фосфору (3,3бкг, 21,9моль). Реакційну суміш « витримували протягом З годин, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш і гідроксид натрію (19,7кг) додавали спільно протягом 2 годин до суміші води (12кг), 6095 по масі водної в) с гексафторфосфорної кислоти (2,87кг, 11,71моль) і 4,7 н гідроксиду натрію (2,3кг) при «9"С. Реакційну колбу "» промивали диметилформамідом (0,3бкг) і додавали до продукту гасіння. Суміш витримували протягом 4ОхХв, " потім фільтрували. Сиру тверду речовину промивали водою (8,6бкг). Тверду речовину перекристалізували з води (10,8кг) і ізопропанолу (З3,8кг) нагріванням до 67"С. Суміш охолоджували до 4"7С і потім фільтрували. Тверду речовину промивали сумішшю вода/ізопропанол (11кг, 26:1) і сушили, отримуючи цільову сполуку 1 у вигляді о жовтої твердої речовини (2,28КГ). -І Приклад 2. - «ММе; дея ЗО Ме ЗОМе їх 70 сі | ФІ СІ

РЕЯ г сю | очи Ме

ММег що і 1 М Ме М Ме 1-а 2

До суспензії сполуки 1-а (1,5кг, 5,12моль) в ТГФ (10л) додавали бутоксид калію (617г, 5,бмоль) в ТГФ

Ф) (5,3вл, 5,3вмоль) при «157"С. Додавали сполуку 1 (1,65кг, 4,бмоль) і реакційну суміш витримували при ка температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш переносили в розчин оцтової кислоти (2,0л) в ТГФ (Бл) і суміш перемішували протягом 1 години. Додавали концентрований водний гідроксид амонію (4л) і суміш бо нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували до 227С і шари розділяли. Органічний шар концентрували до Зл і додавали ізопропілацетат (бл). Розчин, що отримується знов концентрували до 3-4л і додавали ізопропілацетат (19л). Розчин промивали насиченим бікарбонатом натрію (2х9,5л) і водою (2х9,5л), концентрували досуху і очищали, отримуючи сполуку 2 у вигляді твердої речовини (1,65кг). б5

Приклад 3. я "іме; ММе;

С «| МаРЕв С! .

СІ 5 РЕ

СІИТб0бі3 ОМЕ Ж РОСІУ---- я --- | 6

ІЙ ММе» ММе»;

Хлорацетилхлорид (14,50г, 0,112моль) додавали до диметилформаміду (5Омл), і суміш нагрівали до 757С, отримуючи прозорий жовтий розчин. Зі швидкістю бмл/год додавали оксихлорид фосфору (18,9г, 0,12Змоль). 70 Реакційну суміш витримували протягом З год, потім охолоджували до температури навколишнього середовища.

Реакційну суміш і 5н гідроксид натрію (70 мл) додавали спільно протягом 1 год. до суміші води (20Омл) і гексафторфосфату натрію (21г, 0,125моль) при «9"С. Реакційну колбу промивали диметилформамідом (2мл) і додавали до продукту гасіння. Суміш витримували протягом 40 хвилин, потім фільтрували.

Сиру тверду речовину промивали водою (10О0мл). Тверду речовину перекристалізували з води (224мл) і 75 ізопропанолу (5бмл) нагріванням до 707"С. Суміш охолоджували до 4"С, потім фільтрували. Тверду речовину промивали сумішшю вода/ізопропанол (10Омл, 20:1) і сушили. отримуючи СЮОТ-фосфат у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (26,8Гг).

Claims (26)

Формула винаходу

1. Спосіб синтезу сполуки формули (І) ;() В" А се | й: о МВ не цу Я Ан 0-2 ХМ о у « де присутні 0-2 групи К; - кожний з К, Кі Кк", незалежно, являє собою Со 4430-алкіл, С-во-арил, аралкіл, галоген, -5(0)тН, м -З(О)тсС1 в-алкіл, - (0), -арил, нітро, аміно, С. в-алкіламіно, ді-С4 в-алкіламіно, -5(О)и МН», -5(О)іМН-С 4 вд-алкіл, -З(О)пМНОС(О)СЕЗ і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, М) -5(О)т-Сі-в-алкілу, -5(О)т-арилу, Сі в-алкіламіно, ді-Сі.в-алкіламіно і -5(0)пМН-Сі в-алкілу необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з С..4-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, -5(О)юН, -5(О)тСя.-в-алкілу, -СМ, Сі в-алкокси, аміно, С. в-алкіламіно, ді-С- в-алкіламіно, -5(О)ИМН», -5(О)ИМН-С. в-алкілу, -«50)4МНОС(ОСЕ» і « арилокси; У являє собою С або М; - с і т дорівнює 0,1 або 2, "з при якому проводять взаємодію сполуки формули (ІЇ) " з а) мед! /Х І и сл ни -І МАВ? - - де Б2-В?, кожний незалежно, являє собою С 1-6-алкіл, арил або аралкіл і ХІ являє собою відповідний т» протиїіон, із сполукою формули (ЇЇ) в (т) с» Не 25 ре Ї А о ХУ де К, К' і Ж мають значення, визначені раніше, 60 в присутності основи з утворенням сполуки формули (1).

2. Спосіб за п. 1, в якому отримують сполуку формули (1) б5

І) В" 1 ' ( но ! - іх Ме ех -- На. -й 0-2 у де К, К і Ж мають значення, визначені раніше, спосіб включає взаємодію сполуки формули (ІІ) ю з о) маг ХХ і В" їв МАВ? де В2-В5 І Х" мають значення, визначені раніше, із сполукою формули (ІІ) ; (1) ' В х є озГо Арт сч Ко ує у (8) в присутності основи з утворенням сполуки формули (І).

3. Спосіб за п. 1, в якому присутня одна група К, яка являє собою С 14.410-алкіл, Св.ло-арил, аралкіл, галоген, -5(О)тН, -5(О)т-Сі.-в-алкіл, -5(0) п-аралкіл, -(О),-арил, нітро або ціано. со

4. Спосіб за п. 3, в якому присутня одна група К, яка являє собою С. .410-алкіл. «

5. Спосіб за п. 4, в якому присутня одна група К, яка являє собою метил.

6. Спосіб за п. 2, в якому присутня одна група К, яка являє собою метил, приєднаний наступним чином «- 1-1 ' - нт ІС в) І щГо "Кожаи їх З ші с в" в Г-1 хх 2» -й М Ше: 1 -- У СНУ ї

7. Спосіб за п. 1, в якому У являє собою М.

-

8. Спосіб за п. 1, в якому К' являє собою Св 10-арил, заміщений групою -5(О)- С.в-алкіл. 1» 50

9. Спосіб за п. 8, в якому К' являє собою феніл, заміщений метансульфонілом в положенні 4".

10. Спосіб за п. 1, в якому К" вибирають з С .4.10-алкілу, Св.ло-арилу, аралкілу, галогену, -З(О)»Н, групи сю -В(О) т-Сч.в-алкіл, нітро і ціано.

11. Спосіб за п. 10, в якому К" являє собою галоген або Св 1о-арил.

12. Спосіб за п. 11, в якому К" являє собою галоген.

13. Спосіб за п. 12, в якому К" являє собою хлор. Ге!

14. Спосіб за п. 1, в якому групи К2-КЕ? являють собою С. в-алкіл.

15. Спосіб за п. 14, в якому групи Б2-Е? являють собою метил. де

16. Спосіб за п. 1, в якому ХІ являє собою член, вибраний з групи, що складається з фосфатів, сульфатів, ацетатів, перхлорату, боратів, антимонатів, галогенідів, бензоату і напсилату. 6о

17. Спосіб за п. 16, в якому ХІ являє собою член, вибраний з групи, що складається з гексафторфосфату, сульфату, мезилату, тозилату, трифлату, ацетату, трифторацетату, перхлорату, тетрафторборату, тетрафенілборату, гексафторантимонату, хлориду, броміду, фториду, йодиду, бензоату і напсилату.

18. Спосіб за п. 17, в якому ХІ являє собою гексафторфосфат.

19. Спосіб за п. 17, в якому ХІ являє собою галогенід. бо

20. Спосіб за п. 19, в якому галогенід є хлоридом.

21. Спосіб за п. 1, в якому основу вибирають з групи, що складається з гідроксиду Ма і К; карбонату Св; Сі в-алкоксидів Гі, Ма і К; амідів Гі, Ма і К і гідридів Гі, Ма і К.

22. Спосіб за п. 21, в якому основу вибирають з групи, що складається з ізопропоксиду літію, трет-бутоксиду калію, | НОМ5, Манмо5, І ВА їі Ман.

23. Сполука, що має структурну формулу (ІІ) Кя (І) МмАяАЗ /Х ! д' мая? де В2-В5, кожний незалежно, являє собою С. в-алкіл, арил або аралкіл, К", незалежно, являє собою (Со 4.40-алкіл, Свло-арил, аралкіл, галоген, -5(О)иН, -5(О)т-Сч.в-алкіл, 19 -8(О)т-арил, нітро, аміно, Сі в-алкіламіно, ді-С4 в-алкіламіно, -«(О)и МН», -5(О)тічН-С .в-алкіл, -;(О)пМНС(ОСсЕ з і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -5(0)»т-С.4 в-алкілу, -5(О)т-арилу, С. в-алкіламіно, ді-Сі вд-алкіламіно і -5(О)пМН- С. в-алкілу необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з С../-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, -5(О)»Н, -5(О)тСі-в-алкілу, -СМ, Сі в-алкокси, аміно, С) в-алкіламіно, ді-С д-алкіламіно, -(О) МН», -5(О)пМН-С 4. в-алкілу, - 50) МНС(О)-СЕ з і арилокси; і Х являє собою протиіїон, вибраний з групи, що складається з гексафторфосфату, тетрафторборату, тетрафенілборату і гексафторантимонату.

24. Сполука за п. 23, представлена структурною формулою (1І-а) я (в) ММе» Х се і В" (о) ІММе» со де «І К", незалежно, являє собою (Со 4.40-алкіл, Свло-арил, аралкіл, галоген, -5(О)иН, -5(О)т-Сч.в-алкіл, -В(О)т-арил, нітро, аміно, С..в-алкіламіно, ді-С4.в-алкіламіно, -(О)піМН», -(О)пМН-С 4 в-алкіл, -З(О)пМНОе(О)СЕЗ 0-7 і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -5(О)»т-С1.-в-алкілу, М -5(О)т-арилу, С. в-алкіламіно, ді-С- в-алкіламіно і -5(О)ММН-С. вд-алкілу необов'язково заміщені 1-3 групами, 32 вибраними з Сі .4-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, -5(О)юН, -5(О)тС.і в-алкілу, -СМ, Су в-алкокси, аміно, о

С). в-алкіламіно, ди-Су д-алкіламіно, -5(О)иМН», -5(О)пМН-С 4. в-алкілу, -Х0)пМНС(О)-СЕ з і арилокси; і ХІ являє собою відповідний катіон.

25. Сполука за п. 24, в якій К" являє собою галоген. «

26. Сполука за п. 25, в якій галоген є хлором. - с 70 27. Сполука за п. 24, в якій Х являє собою гексафторфосфат. з» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 1 -І - їз 50 сю» Ф) іме) 60 б5