UA55526C2 - Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти - Google Patents
Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA55526C2 UA55526C2 UA2000105720A UA00105720A UA55526C2 UA 55526 C2 UA55526 C2 UA 55526C2 UA 2000105720 A UA2000105720 A UA 2000105720A UA 00105720 A UA00105720 A UA 00105720A UA 55526 C2 UA55526 C2 UA 55526C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cio
- aryl
- heteroaryl
- disease
- alkyl
- Prior art date
Links
- HYZSVHLVHUSZJR-UHFFFAOYSA-N 4-(sulfonylamino)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound S(=O)(=O)=NC1(CCOCC1)C(=O)O HYZSVHLVHUSZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 11
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 11
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 7
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000035784 germination Effects 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- -1 vincristine Natural products 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 abstract description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 abstract 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 36
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 36
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 11
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 9
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 7
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- 102100022443 CXADR-like membrane protein Human genes 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEPBITJSIHRMRT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FEPBITJSIHRMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QZMKMIOBMCHVJC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 QZMKMIOBMCHVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOXRXINFTQAJBW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XOXRXINFTQAJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGZVWMRVJMIDLF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGZVWMRVJMIDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100036601 Aggrecan core protein Human genes 0.000 description 2
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- OYHLAMWCMDISDG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(2-cyclopentylethoxy)benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1OCCC1CCCC1 OYHLAMWCMDISDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XWWUBWYGELFRSY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(3-methylbutoxy)benzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)CCOC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 XWWUBWYGELFRSY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- FKPIQXKEFGLMNA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-trimethylsilylethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCC[Si](C)(C)C FKPIQXKEFGLMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGPNJCAMHOJTEF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PGPNJCAMHOJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODSTUBSNYVSSL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AODSTUBSNYVSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOSDKXXBZDMRI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DDOSDKXXBZDMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100130657 Caenorhabditis elegans zmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000901723 Homo sapiens CXADR-like membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 102100030201 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000560 Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 108090000585 Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 108090000587 Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 102000004055 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029693 Matrix metalloproteinase-20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000609 Matrix metalloproteinase-20 Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001011890 Xenopus laevis Matrix metalloproteinase-18 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001492 aromatic hydrocarbon derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical group CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006343 melt-processible rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000673 metalloproteinaselike Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Сполука формули (І), де Q є таким, як визначено, що використовується для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання, (гострі і хронічні), автоімунні розлади, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок. Крім того, сполуки згідно винаходу можуть бути використані в терапії разом з стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НСПЗЛЗ) і анальгетиками, і в поєднанні з цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер і інші алкалоїди, такі як вінкристин, при лікуванні раку.
Description
Даний винахід відноситься до похідних гідроксаміду (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти і до фармацевтичних композицій, і до способів лікування.
Сполуки по даному винаходу є інгібіторами цинк-металоендопептидаз, особливо тих, які належать до підродин матриксних металопротеїназ (які також називаютьмМР або матриксином); і репролізину (також відомого як адамілзин) метцинкінів (Каміїпд5, еї а!Ї., МешШоайв5 іп Епгутоіоду, 248, 183 - 228 (1995) апа
Зіоскег, еї: аі. Ргоївїіп 5сієпсе. 4, 823 - 840 (1995)).
Підродина ферментівмМР на теперішній час містить сімнадцять членів (ММР-1,ММР-2,М МР-3,ММР- 7,ММР-8,ММР-9, М МР-10,ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15,мМ3-16,ММР-17, ММР-18, ММР-19,ММР- 20). Ферменти підродинимМР найбільш відомі своєю роллю в регуляції обороту білків міжклітинних тканин, і в такій якості грають важливу роль в таких важливих фізіологічних процесах як репродукція, розвиток і диференціювання. Крім того, ферментимМР виразно присутні в багатьох патологічних ситуаціях, в яких здійснюється аномальний метаболізм з'єднувальної тканини, Наприклад,МмМР-13, фермент, що володіє сильною деградуючою активністю відносно колагену типу ІЇ (основний тип колагену в хрящі), як показано, присутній в надмірних кількостях в остеоартритному хрящі (Міїспеї, еї аї., У.Сііп. Іпме5і. 97Ю 761 (1996)).
Інші ферменти:мММР (ММР-2,ММР-3,ММР-8,ММР-9,ММР-12) також присутні в надмірних кількостях в остеоартритному хрящі, і інгібування деяких або всіх цих ферментів підродинимМР, як очікується, буде сповільнювати або блокувати прискорену втрату хрящової тканини, типову для хвороб суглобів, таких як остеоартрит або ревматоїдний артрит.
Репролізини ссавців відомі як АЮАМ (А бОізіпіедгіп Апа Меїаїппоргоїеіпазе) (Муотбегад. еї аї., 9У.Сеї! Віо!., 131, 275 - 278 (1995)) і містять домен дизінтегрину в доповнення до домену, подібного металопротеїназі. У цей час ідентифіковані двадцять три різних АСАМ.
АБАМ-17, також відомий як фермент, що перетворює фактор некрозу пухлини - альфа (ТАСЕ), представляє собою найбільш відомий АБАМ. АЮ АМ-17 (Т АСЕ) є відповідальним за розщеплення пов'язаного з клітинами фактора некрозу пухлини - альфа (ТМЕ-о також відомий в якості кахектину). ТМЕ-о, як спостерігалося, бере участь в багатьох інфекційних і аутоїмунних захворюваннях (М/. Егіег5, ЕЕВЗ І еЦегв. 285, 199 (1991)). Більш того показано, що ТМЕ-х є первинним медіатором запальної реакції, що спостерігається при сепсисі і септичному шоку (Зроопег, еї а!., Сіїпіса! ІттипоЇоду апа Іттипораїоіоду, 62 511 (1992)). Існують дві форми ТМЕ-со, мембранний білок типу ІІ з відносною молекулярною масою 26000 (26кДа) і розчинна форма з молекулярною масою 17кДа, що генерується із зв'язуючого клітини білка шляхом специфічного протеолітичного розщеплення. Розчинна форма ТМЕ-о з молекулярною масою 17кДа вивільняється клітиною і асоційована з шкідливими ефектами ТМЕ-а. Ця форма ТМЕ-а є також здібною до дії в областях, віддалених від області синтезу. Таким чином, інгібітори ТАСЕ запобігають утворенню розчинного ТМЕ-о; і запобігають шкідливим ефектам розчинного фактора.
Вибрані сполуки по даному винаходу є сильними інгібіторами агреканази, ферменту, що грає важливу роль при деградації агрекану хрящів. Агреканаза, як вважають, також є АОАМ. Втрата агрекану з міжклітинної тканини хряща являє собою важливий фактор при розвитку таких захворювань суглобів, як остеоартрит і ревматоїдний артрит, і інгібування агреканази, як очікується, буде сповільнювати або блокувати втрату хрящової тканини при цих захворюваннях.
Інші АБАМ, які, як показано, виражено присутні в патологічних ситуаціях, включають АБАМ Т15-1 (Кипо, еї а!., у. Віої. Снет., 272. 556 - 562 (1997)), і АСАМ 10, 12 ії 15 (Уми, еї аі, Віоспет. Віорпуз. Ве5. Сотт., 235, 437 - 442, (1997)). Наскільки відомо, виражена присутність, наявність фізіологічних субстрат і зв'язок АОАМ із захворюваннями збільшує загальну значущість ролі інгібування цього класу ферментів, яке буде зустрінуте з вдячністю.
Захворювання, при яких інгібування ферментівмМР і/або АСАМ буде забезпечувати терапевтичну перевагу, включають: артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоїмунні захворювання, хвороба
Хантінгтону, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інші захворювання, що характеризуються вираженою експресією металопротеїнази або АОАМ.
Даний винахід також відноситься до способу використання сполук по даному винаходу для лікування вказаних вище захворювань ссавців, зокрема, людей, і до фармацевтичних композицій, придатних для цього.
Помічено, що різні поєднаннямМР і АВБАМ присутні в різних патологічних ситуаціях. Тому інгібитори зі специфічними селективностями до індивідуальних АВАМ і/абомМР можуть бути переважними для окремих захворювань. Наприклад, ревматоїдний артрит являє собою запальне захворювання суглобів, що характеризується надмірними рівнями ТМЕ і втратами складових міжклітинної тканини суглоба. У цьому випадку, сполука, яка інгібує ТАСЕ і агреканазу, а такожмМР, такі якмМР-13, можуть являти собою переважну терапію. У протилежність цьому, при захворюванні суглоба з меншим запаленням, такому як остеоартрит, можуть бути переважними сполуки, які інгібуютьмМР, що руйнують міжклітинну тканину, такі якММР-13, але не ТАСЕ.
Автори даного винаходу також виявили, що є можливим створення інгібіторів з диференційованою активністю до металопротеаз. Зокрема, наприклад, автори даного винаходу виявилися здатними створювати молекули, які селективно інгібують матриксну металопротеазу-13 (ММР-13) переважно в порівнянні змМР-1.
Інгібітори матриксної металопротеїнази і репролізину добре відомі в літературі. Зокрема, публікація
РСТ УМО /96/33172, опублікована 24 жовтня 1996 року, відноситься до циклічних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, які придатні для використання в якості інгібіторівмМР. Патент
США 5672615, публікація РСТ УМО 97/20824, публікація РСТ УМО 98/08825, публікація РСТ УМО 98/27069, і публікація РСТ УМО 98/34918, опублікована 13 серпня 1998 року, озаглавлена "АгуізиМопу! Нуагохатіс Асій
Оегімаймев", всі відносяться до циклічних гідроксамових кислот, які є придатними для використання в якості інгібіторівмМР.
Публікації РСТ УМО 96/27583 і МО 98/07697, опубліковані 7 березня, 1996 і 26 лютого 1998 року, відповідно, відносяться до арилсульфоніл гідроксамових кислот. Публікація РСТ УМО 98/03516, опублікована 29 січня 1998 року, відноситься до фосфінатів з активністю по відношеннюм МР. Публікація
РСТ 98/34915, опублікована 13 серпня 1998 року, озаглавлена "М-Нуагоху-р-5йцІопу! Ргоріопатіде
Оегімаймев" відноситься до пропіонілгідроксамідів як придатних для використання інгібіторівмМР. Публікація
РСТ УМО 98/33768, опублікована б серпня 1998 року, озаглавлена "АгуізиМопуїатіпо Нуагохатіс Асіай
Оегімайме5" відноситься до М-заміщених арилсульфоніламіно гідроксамових кислот. Публікація РСТ УМО 98/30566, опублікована 16 липня 1998 року, озаглавлена "Сусіїс Бийцітопе Оегімайме5," відноситься до циклічних сульфон гідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР. Попередня заявка на патент США 60/55208, подана 8 серпня 1997 року, відноситься до біарилгідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР.
Попередня заявка на патент США серійний Мо. 60/55207, подана 8 серпня 1997 року, озаглавлена "Агуіохуагуізцопуїатіпо Нуйгохатіс Асій Оегімайме5" відноситься до арилоксисульфонілгідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР. Попередня заявка на патент США 60/62766, подана 24 жовтня 1997 року, озаглавлена "Те О5е оїмМР-13 Зеїесіїме Іппіріюг5 Бог Тпе Тгеайтепі ої Овівеоапйпіїз апа ОїШег ММР
Меадіаїей Оізогадегв," відноситься до використання селективних інгібіторів ММР-13 для лікування запалення і інших розладів. Попередня заявка на патент США серійний Мо.60/68261, подана 19 грудня 1997 року, відноситься до використання інгібіторівмМР для лікування утворення судин на рогівці очей і інших розладів.
Кожна із згаданих вище публікацій і заявок тим самим включається сюди як посилання у всій її повноті.
Короткий опис винаходу Даний винахід відноситься до сполуки формули о екоЗ "вега (в) або її фармацевтичне прийнятним солям, де
О являє собою (С1-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил, (С2-Се) гетероарил, (Св-Сіо) арилокси (Сі1-Св) алкіл, (Св-Счіо) арилокси (Св-Сіо) арил, (Св-Сіо) арилокси (С2-Се) гетеро-арил, (Сев-Сзо) арил (Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Св-
Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (С2-Се) гетероарил, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Св-Счо) арил, (Сев-Сіо) арил (Св-Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (Сі1-Св) алкіл, (Со-Се) гетероарил (Св-Сіо) арил, (Со-Се) гетероарил (С2-Се) гетероарил, (Св-Сіо) арил (С1-Св)- алкокси-( Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Сі-Свє) алкокси (Св-Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (Сі-Св) алкокси (С2-Сво) гетероарил, (С2-Се) гетероарилокси (С1-Сє) алкіл, (С2-Се) гетероарилокси (Св-Сіо) арил, (С2-Све) гетероарилокси (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (С1-Св)-алкокси (С1-Св) алкіл, (Сго-Се) гетероарил (Сі1-
Св) алкокси (Се-Сіо) арил або (С2-Со) гетероарил (С1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарил; де кожний з (Се-Сіо) арильних або (С2-Се) гетероарильних залишків вказаних (Св-Сіо)арилу, (С2-Се) гетероарилу, (Св-С1іо) арилокси (С1-Св) алкілу, (Св-Сіо)дарилокси(Св-Сіо)дарилу, (Св-Сіо) арилокси (С2-Сое) гетероарилу, (Св-Сіо) арил (Сі1і-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арилу, (Се-Сіо) арил (С2-Се) гетероарилу, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С1-Св) алкілу, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (Сев-Сто) арилу, (Св-Сіо) арил (Св-Сто) арил (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се) гетероарил (С1-Св) алкілу, (Сг-Се) гетероарил (Св-С1іо) арилу, (Се2-Св) гетероарил (С2-Се) гетероарилу, (Сев-Сіо) арил (С1-Св) алкокси (С1-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (С1-Сє) алкокси (Се-Сіо) арилу, (Св-Сіо) арил (С1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се)-гетероарилокси (Сі1-Св) алкілу, (Со-
Се) гетероарилокси(Св-Сіо)дарилу, (С2-Се) гетероарилокси (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се) гетероарил (Сі-Св) алкокси (Сі-Свє) алкілу, (Со-Се) гетероарил (С1-Св) алкокси (Св-Сіо) арилу або (Со-Сое) гетероарил (Сі1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарилу є необов'язково заміщеним на будь-якому з атомів вуглецю на кільці, здатних до утворення додаткового зв'язку, за допомогою одного або декількох заступників на кожному кільці, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, (Сі-Св)алкілу, (С1-Св) алкокси, перфтор-(С1-Сз) алкілу, перфтор (С1-Сз) алкокси і (С1-Сз) арилокси; або до її фармацевтичне прийнятної солі.
Термін "алкіл", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає насичені одновалентні вуглеводневі радикали, що містять прямі, розгалужені або циклічні групи, або їх поєднання.
Термін "алкокси", як він використовується тут, включає О-алкільні групи, де "алкіл" є таким, як визначено вище.
Термін "арил", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає органічний радикал,
похідний ароматичного вуглеводню шляхом видалення одного атома водню, такий як феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1-3 заступниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, перфтор (С1-
Св) алкіл (включаючи трифторметил), (С1і-Св) алкокси, (Се-Сіо) арилокси, перфтор (Сі-Сз) алкокси (включаючи трифторметокси і дифторметокси) і (С1-Св) алкіл.
Термін "гетероарил", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає органічний радикал, похідний ароматичної гетероциклічної сполуки шляхом видалення одного атома водню, такого як піридил, фурил, піроїл, тієніл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, піразоліл, індоліл, ізоіїндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл, або бензоксазоліл, необов'язково замішений 1-2 заступниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, (С1і-Св)алкокси, (Св-Сіо)дарилокси, трифторметокси, дифторметокси і (С1-Св)алкіл. Переважні гетероарили включають піридил, фурил, тієніл, ізотіазоліл, піразиніл, піримідил, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або оксазоліл. Найбільш переважні включають піридил, фурил або тієніл.
Переважні сполуки формули І включають такі, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)арил, (Св-Сто)дарил (Св-Сіо) арил, (Св-Стіо) арилокси (Сев-Сіо) арил, (Св-Сіо) арилокси (С2-Се) гетероарил, (С2-Со) гетероарил, (С2-Се)гетероарил (Сг2-Се) гетероарил, (Се-Сзіо) арил (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (Св-
Сто) арил, (С2-Се) гетероарилокси (Св-С:іо) арил, (Св-Сіо) арил (С1і-Сє) алкокси (Св-Сіо) арил, або (Сг2-Се) гетероарил (С1-Св) алкокси (Св-Стіо) арил.
Інші переважні сполуки формули І включають такі, де О являє собою необов'язково заміщений (Св-Ст10) арилокси (Се-Сіо) арил.
Конкретні переважні сполуки формули | включають наступні сполуки:
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(фенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-піридилокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфеніл)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенілметокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(фенілметокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; і
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенілетокси)бензолсульфоніламіно|тгетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу
Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину (таку як солідні ракові пухлини, включаючи рак прямої киппш, рак молочної залози, рак легенів і рак простати, і гематопоетичні злоякісні захворювання, лейкемії і лімфоми), виразку тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоїмунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, 5?7/адрення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інші захворювання, що характеризується активністю репролізину, у ссавців, включаючи людину, що включає кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі, ефективної при таких лікуваннях, і фармацевтичне прийнятного носія.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій для інгібування (а) матриксних металопротеїназ або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації міжклітинної тканини, або (Б) репролізину ссавців (таких як агреканаза або АСАМ 5-1, 10, 12, 15 і 17, найбільш переважно АСАМ-17) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну кількість сполуки формули | або її фармацевтичне прийнятної солі.
Даний винахід також відноситься до способу лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, церебральну ішемію, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоіїмунні розлади, хворобу
Хантінгтона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інших захворювань, що характеризуються активністю металопротеїнази, і інших захворювань, що характеризуються активністю репролізину, у ссавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної соли, еффективної при лікуванні подібних станів.
Даний також відноситься до способу інгібування (а) матриксних металопротеїназ або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації міжклітинної тканини, або (Б) репролізину ссавців (такого як агреканаза або АСАМ Т5-1, 10, 12, 15 і 17, переважно АБАМ-17) у ссавців, включаючи людину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також визначає фармацевтичні композиції, що включають сполуки-попередники сполук формули І. Даний винахід також визначає способи лікування або профілактики розладів, які можуть бути вилікувані або відвернені шляхом інгібування матриксних металопротеїназ або інгібування репролізину ссавців, що включають введення сполук-попередників сполук формули І. Сполуки формули І, що мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в сполуки-попередники.
Сполуки-попередники включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більш (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно приєднані через пептидні зв'язки до вільних аміно, гідрокси груп або груп карбонових кислот сполук формули |.
Амінокислотні залишки включають всі 20 існуючих в природі амінокислот, що звичайно означаються символами з трьох букв, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3- метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин, і метіонін сульфон. Сполуки-попередники також включають сполуки, де карбонати, карбамати, аміди і алкілові складні ефіри ковалентне пов'язані з вказаним заступником формули | через бічний вуглецевий ланцюг карбонільної групи сполуки-попередника.
Фахівець в даній області помітить, що сполуки по даному винаходу є придатними для використання при лікуванні широкого ряду захворювань. Фахівець в даній області також помітить, що при використанні сполуки по даному винаходу для лікування конкретного захворювання, сполуки по даному винаходу можуть об'єднуватися з різними існуючими терапевтичними агентами, що використовуються при такій хворобі.
Для лікування ревматоїдного артриту сполуки по даному винаходу можуть об'єднуватися з такими агентами, як інгібітори ТМЕ-о, наприклад, анти-ТМЕ моноклональні антитіла і молекули імуноглобулінів рецепторів ТМЕ (такі як ЕпргеІФ), з малими дозами метотрексату, лефуніміду, гідроксихлорхіну, д- пеніциламіну, ауранофіну, або парентерального або перорального золота.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Відповідні агенти для комбінованого використання включають стандартні нестероїдні протизапалювальні засоби (тут і далі НСПЗЛЗ), такі як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, такі як мефенамова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин, СОХ-2 інгібітори, такі як целекоксиб і рофекоксиб, анальгетики і речовини для внутрісуглобної терапії, такі як кортикостероїди і хіалуронові кислоти, такі як хіалган і синвіск.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з протираковими засобами, такими як ендостатин і ангіостатин або цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими ж вінкристин, і антиметаболітами, такими як метотрексат.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з серцево-судинними засобами, такими як блокатори кальцієвих каналів, з агентами, що понижують рівень ліпідів, такими як статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецепторів ангіотензину-2 і інгібітори агрегації бляшок.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з агентами для центральної нервової системи, такими як антидепресанти (такі як сертралін), ліками від хвороби Паркінсона (такі як депреніл, І-допа, реквіп, міратекс, інгібітори МАОВ, такі як селегін, і расагілін, інгібітори сотР такі як
Тазтаг, інгібітори А-2, інгібітори повторного витягання допаміну, антагоністи ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну, і інгібітори нейронної синтази окислу азоту), і ліками проти хвороби Альцгеймера, такими як арицепт, такрин, інгібітори СОХ-2, пропетоофілін або метрифонат.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з агентами проти остеопорозу, такими як дролоксифен або фосомакс і імунодепресивними агентами, такими як ЕК-506 і рапаміцин.
Докладний опис винаходу
Приведена далі схема реакції ілюструє отримання сполук по даному винаходу. Якщо не вказано по іншому, О в схемах реакції і в дискусії, яка слідує далі, визначається також як і вище.
Схема ка
А
4 а Же х - Ми Ж ! -К ня итУу
М и М
МІ тт
НЕ ї -щ ід ши ; і пд "І о о. ва-ю й ще ча
Схема 1 (продовження) пи доб ворта т З М
За
Я Квота в й й 1 й ; х / х і у, , х
Н х ні Кк о ї на не. В, ОМ у
І й їх во я-о ши от тво, и . ' Ге! ' ж
Схема 1 відноситься до отримання сполук формули І.
Звертаючись до схеми 1, сполуки формули І отримують з карбонової кислоти формули Ії иляхом обробки 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом і 1-гідроксибензтриазолом в Толярному розчиннику, такому як М.М-диметилформамід, з подальшим доданням гідроксиламіну реакційну суміш через період часу в межах між приблизно 15 хвилинами і приблизно 1 годиною, переважно, приблизно через 30 хвилин.
Гідроксиламін переважно отримують іп 5йи з сольової юрми, такої як гідроксиламін гідрохлорид, в присутності основи, такої як триетиламін.
Альтернативно, сполука формули | може бути отримана із сполуки формули Ії шляхом взаємодії із захищеним похідним гідроксиламіну або його сольовою формою, де гідроксильна група є захищеною в якості трет-бутилового, бензилового, алілового або 2-триметилсилілетилового простого ефіру. Видалення гідроксильної захисної групи здійснюється шляхом гідрогенолізу, для бензильної захисної групи (595 паладій на сульфаті барію є переважним каталізатором), або шляхом обробки сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, для трет-бутильної захисної групи. Алільна захисна група може бути видалена шляхом обробки гідридом трибутилолова і оцтовою кислотою в присутності каталізатора бісс(трифенілфосфін)паладій(П) хлориду. 2-Триметилсилілетиловий простий ефір може бути видалений шляхом взаємодії з сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота або шляхом взаємодії з джерелом фтору, таким як ефірат трифториду бору.
Взаємодія сполуки ІІ з гідроксиаміном, сіллю гідроксиламіну, захищеним похідним гідроксиламіну або сіллю захищеного похідного гідроксиламіну може бути також здійснена в присутності (бензтриазол-1- илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфату і основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах приблизно між 0"С і приблизно 50"С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу в межах між приблизно 1 годиною і приблизно З днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Інша процедура перетворення сполуки формули ІІ в сполуку формули І являє собою взаємодію сполуки формули 0 з О-бензилгідроксиламінгідрохлоридом в присутності (бензтриазол-1-илокси)трис- (диметіашно)фосфоній гексафторфосфату і триетиламіну, з використанням метиленхлориду як розчинника.
Подальше видалення О-бензильної захисної групи для отримання сполуки формули І здійснюється потім шляхом гідрування при тиску водню З атмосфери і при кімнатній температурі, з використанням 595 паладію на сульфаті барію як каталізатора. Переважний розчинник являє собою метанол. Час реакції може змінюватися від близько 1 години до близько 2 днів (8 годин є переважним часом).
Переважна процедура для перетворення сполуки формули ІІ в сполуку формули | являє собою взаємодію сполуки формули ІІ з оксалілхлоридом в метиленхлориді в присутності каталітично ефективної кількості ДМФ протягом 16 годин. Отриманий хлорангідрид взаємодіє при 0"Сб з М,О- біс(стриметилсиліл)гідроксиламіном, отриманим шляхом взаємодії гідроксиламін гідрохлориду з хлортриметилсиланом в пірідині, при температурі від 0"С до кімнатної температури. Продукт формули отримують після декількох годин взаємодії при температурі від 0"С до кімнатної температури з подальшою обробкою кислим водним розчином, яка видаляє всі триметилсилільні залишки.
У певних випадках є переважним отримання сполуки формули | шляхом взаємодії гідроксиламіну, солі гідроксиламіну, захищеного похідного гідроксиламіну або солі захищеного похідного гідроксиламіну з активованим складним ефіром формули І. Взаємодію здійснюють в інертному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід, при температурі, що знаходиться в межах приблизно від кімнатної температури до приблизно 80"С, переважно близько 60"С, протягом періоду часу від близько 1 години до близько 2 днів.
Якщо використовується захищене похідне гідроксиламіну або сіль захищеного похідного гідроксиламіну, видалення захисної групи здійснюють так, як описано вище. Похідне активованого складного ефіру формули ПІ отримують шляхом обробки сполуки формули І! (бензтриазол-1- илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфатом і основою, такою як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі, що знаходиться між приблизно 0"С і приблизно 50"С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу в межах між приблизно 1 годиною і приблизно З днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Проміжну сполуку формули І отримують шляхом омилення сполуки формули ІМ. Взаємодія здійснюється в розчиннику, такому як водний розчин етанолу, з надлишком гідроксидів металів, таких як гідроксид натрію або гідроксид літію, при температурі від близько 207С до близько 100"С, (тобто, від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника), переважно близько 80"С. Реакційну суміш, як правило, перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу в межах між приблизно 30 хвилинами і приблизно 1 тижнем, переважно, протягом приблизно 16 годин.
Сполуку формули ІМ отримують шляхом взаємодії сполуки формули М з реакційноспроможним функціональним похідним сульфонової кислоти (0502ОН), наприклад, сульфонілхлоридом (05052СІ), в присутності основи. Відповідні основи включають гідроксид натрію, триетиламін або диізопропілетиламін, переважно триетиламін. Відповідні розчинники включають диметилформамід (ДМФ), метиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, воду або ацетонітрил, переважно ДМФ. Реакційну суміш перемішують при температурі, що знаходиться в межах між близько 0"С і близько 50"С, переважно, від близько 207 до близько 25"7С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу в межах між приблизно 10 хвилинами і приблизно 2 днями, переважно, протягом приблизно 1 дня.
Сполуку формули М отримують шляхом гідролізу сполуки формули ІМ. Конкретно, сполуку формули МІ обробляють водним розчином кислоти, переважно, в присутності органічного розчинника, що не змішується, такого як етиловий ефір, диіїзопропіловий ефір або метиленхлорид. Відповідні кислоти включають соляну кислоту і сірчану кислоту. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в межах між близько 07"С і близько 50"С, переважно, від близько 207С до близько 25"С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу між близько 10 хвилинами і близько 2 днями, переважно, протягом близько 1 дня.
Сполуку формули МІ отримують шляхом взаємодії амінокислотної похідної формули МІ! із сполукою формули МІ! в присутності основи і розчинника, де Х являє собою СІ, Вт, І, тозилат або мезилат. Відповідні основи включають етиленгліколь, гідрид натрію, диізопропіламід літію або гексаметилдисилазид натрію.
Відповідні розчинники включають диметиловий ефір, диметилформамід, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах від близько - 207С до близько 25"С, переважно, від близько 0"С до близько 20"С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу між приблизно 10 хвилинами і приблизно 2 днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Сполуки формули МІЇ їі МІ! можуть бути отримані способами, добре відомими фахівцям в даній області.
Приклади таких сполук включають метилгліцинбензофенонімін і етилгліцинбензофенонімін.
Фармацевтичне прийнятні солі кислотних сполук по даному винаходу є солями, утвореними з основами, а саме, катіонними солями, такими як солі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також солями амонію, такими як солі амонію, триметиламонію, діетиламонію і трис- (гідроксиметил)метиламонію.
Подібно цьому, кислотноадитивні солі, таких кислот як неорганічні кислоти, органічні карбонові і органічні сульфонові кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, метансульфонова кислота, малеінова кислота, які також здатні взаємодіяти з основною групою, такою як піридил, становлять частину структури.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей (що далі також згадуються тут як сполуки по даному винаходу) інгібувати металопротеїнази або репролізин ссавців, і, як наслідок, демонструвати їх ефективність при лікуванні захворювань, що характеризуються металопротеїназою або продукуванням фактора некрозу пухлини, продемонстрована за допомогою приведених далі досліджень іп
УйгО.
Біологічне дослідження
Інгібування колагенази людини (ММР-1)
Рекомбінатну колагеназу людини активують трипсином. Кількість трипсину оптимізують для кожної порції колагенази-1, але при типовій взаємодії використовують наступне відношення: 5мкг трипсину на
100мкг колагенази. Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім додають п'ятикратний надлишок (50мг/10 мг трипсину) інгібітору трипсину з соєвих бобів.
Готують початкові розчини (10 М) інгібіторів в диметилсульфоксиді, а потім їх розбавляють, використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації потім додають трикратно у відповідну лунку 96- лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцева концентрація інгібітору після додавання ферменту і субстрату буде являти собою розбавлення 1 : 4. Позитивний контроль (фермент, без інгібітору) розміщується в лунках 007-012, і негативний контроль (без ферменту, без інгібітору) розміщується в лунках 01-06.
Колагеназу-1 розбавляють до концентрації 24Онг/мл, а потім додають по 25мл у відповідну лунку планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцева концентрація колагенази в дослідженнях становить бонг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Сна-Сту-Сувз(Ме)-Ніз-Аїа-І уз (ММА)-МН»е) приготовляють як 5ММ початковий розчин в диметилсульфоксиді, а потім розбавляють до 20мкМ в буфері для аналізу. Аналіз ініціюється шляхом додавання по 50мл субстрату на лунку планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з отриманням кінцевої концентрації 10мММ.
Відліки флуоресценції (збудження ЗбОнм, випущення 46б0онм) здійснюють в момент часу 0, а потім через хвилинні інтервали. Дослідження проводиться при кімнатній температурі з типовим часом проведення аналізу З години.
Графік залежності інтенсивності флуоресценції від часу будують потім як для контрольних, так і для утримуючих колагеназу зразків (усереднюються дані від трикратних визначень). Момент часу, який забезпечує хороший сигнал (щонайменше, в п'ять разів більше ніж контроль), і який знаходиться в лінійній частині кривій (як правило, біля 120 хвилин) вибирають для визначення значень ІСзо. Сигнал в нульовий момент часу використовується як контроль для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення віднімають з даних для 120 хвилин. Дані представляють на графіку як залежність концентрації інгібітору від бо контролю (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції самої колагенази х 100). Значення ІСво визначають з концентрації інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від контролю.
Якщо значення, що отримуються ІСво складають менше ніж 0,03мМ, інгібітори досліджують при концентраціях 0,3ММ, 0,0З3мММ, і 0,003мММ.
Інгібування желатинази (ММР-2)
Рекомбінантну желатиназу людини масою 72кД (ММР-2, желатиназа А) активують протягом 16 - 18 годин 1мММ п-амінофеніл-ртуть ацетатом (з свіжевиготовленого 100мММ початкового розчину в 0,2н маон) при 4"С, з легким похитуванням. 10мММ Початкові розчини інгібіторів в диметилсульфоксиді розбавляють послідовно в буфері для аналізу (5О0мМ Тріс, рН 7,5, 200мМ Масі, 5мМ СасС1і», 20мкМ 2пСіІ» і 0,0295 ВКІЮО-35 (об'єм/об'єм)), використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Подальші розбавлення проводяться, якщо це необхідно, слідуючи цій же схемі. Щонайменше, в кожному дослідженні готують чотири концентрації інгібітору для кожної сполуки. 25мкл кожної концентрації потім додають трикратно в лунку чорного 96-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з круглим дном. Оскільки кінцевий об'єм проби становить 100мкл, кінцеві концентрації інгібітору отримують внаслідок ще одного розбавлення 1 : 4 (тобто ЗОМмкМ -» ЗмкМ -» 0,3мМкМ -» 0,03мкМ, і так далі). Також приготовляють трикратний абсолютний (без ферменту, без інгібітору) і позитивний ферментний контроль (з ферментом, без інгібітору).
Активований фермент розбавляють до 100нг/мл в буфері для аналізів, по 25мкл на лунку додають у відповідну лунку мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту при дослідженнях становить 25нг/мл (0,34нМ).
Початковий п'яти-мМ розчин субстрат (Мса-Рго-І еи-Спіу-І еи-Юра-Аіа-Агд-МНг2) в диметилсульфоксиді розбавляють в буфері для аналізів до 20мкМ. Дослідження ініціюються шляхом додавання 5Омкл розбавленого субстрату з отриманням кінцевої концентрації при аналізі субстрату 1О0мкМ. У нульовий момент часу безпосередньо записують відлік інтенсивності флуоресценції (збудження 320 випромінювання 390), і подальші відліки виробляють кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі з допомогою
Регзеріїме Віозузієтв СуювіІшог Мийі-Уеї! ріаїе Кеадег з приростом по 90 одиниць.
Будують графік залежності інтенсивності флуоресценції ферменту і абсолютного контролю від часу.
Один з ранніх моментів часу на лінійній частині цієї кривої вибирають для визначення значення ІСво.
Значення в нульовий момент часу для кожної сполуки при кожному розбавленні віднімається із значення в більш пізні моменти часу, і дані потім виражаються як процент від контролю з ферментом (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції позитивного контролю з ферментом х 100).
Будують графік залежності концентрації інгібітору від процента контролю з ферментом. Значення ІСзо визначають як концентрацію інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібування активності стромелізину (ММР-3)
Рекомбінантний стромелізин людини (ММР-3, стромелізин-1) активують протягом 20 - 22 годин 2ММ ацетату п-амінофеніл-ртуті (з свіжовиготовленого 100мММ початкового розчину в 0,2н Маон) при 37"С. 10мММ Початкові розчини інгібіторів в диметилсульфоксиді розбавляють послідовно в буфері для аналізу (50мМ Тріс, рН 7,5, 150мМ Масі, 10мМ Сасіг, і 0,0595 ВКІ9О-35 (об'єм/об'єм)), використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Подальші розбавлення проводяться, якщо це необхідно, слідуючи цій же схемі. Щонайменше, по чотири концентрації інгібітору для кожної сполуки приготовляють в кожному дослідженні. 25мкл розчину кожної концентрації, потім додають трикратно в лунку чорного 96б-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з круглим дном. Оскільки кінцевий об'єм проби становить 100мкл, кінцеві концентрації інгібітору отримують внаслідок ще одного розбавлення 14 (тобто ЗОмкМ -» ЗмкМ -» 0,3мМкМ -»
О,0З3мМкМ, і так далі). Також приготовляють трикратний абсолютний (без ферменту, без інгібітору) і позитивний ферментний контроль (з ферментом, без інгібітору).
Активований фермент розбавляють до 200нг/мл в буфері для аналізу, додають по 25мкл на лунку у відповідну лунку мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту при дослідженнях становить 5Онг/мл (0,875НМ).
У початковий десяти-мМ розчин субстрату (Мса-Аго-Рго-І уз-Рго-МаІ-стіи-Мма-Ттр-Аго-ІГ ув(Опр)-МН»г). в диметилсульфоксиді розбавляють в буфері для аналізів до бмкМ. Дослідження ініціюються шляхом додавання 50мкл розбавленого субстрату з отриманням кінцевої концентрації при аналізі субстрату ЗмкМ.
У нульовий момент часу безпосередньо записують відлік інтенсивності флуоресценції (збудження 320, випромінювання 390), і подальші відліки виробляють кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі з допомогою Регзеріїме Віозузіет5 СуювРіцог Мийі-Умеї! Ріаєге Кеадег з приростом по 90 одиниць.
Будують графік залежності середньої інтенсивності флуоресценції ферменту і абсолютного контролю від часу. Один з ранніх моментів часу на лінійній частині цієї кривої вибирають для визначення значення
ІСво. Значення в нульовий момент часу для кожної сполуки при кожному розбавленні віднімається із значення в більш пізні моменти часу, і дані потім виражаються як процент від контролю з ферментом (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції позитивного контролю з ферментом х 100). Будують графік залежності концентрації інгібітору від процента контролю з ферментом.
Значення ІСзо визначають як концентрацію інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібуванням МР-13
РекомбінантнумМР-13 людини активують 24М АРМА (ацетат п-амінофенілртуті) протягом 2,0 годин, при 37"С і розбавляють до 24Онг/мл у буфері для аналізів (50ММ Тріс, рн 7,5, 200мМ хлориду натрію, ЗмММ хлориду кальцію, 20ММ хлориду цинку, 0,0295 ВКІЮ 35). По двадцять п'ять мікролітрів розбавленого ферменту додають на лунку 96-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Потім фермент при аналізі розбавляють у відношенні 1:4 шляхом додавання інгібітору і субстрату з отриманням кінцевої концентрації в пробі бонг/мл.
Початкові розчини інгібіторів (10мММ) готують в диметилсульфоксиді, а потім розбавляють в буфері для аналізів таким же чином, як в схемі розбавлення інгібітору для інгібування колагенази-1 людини (ММР-1):
По двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації додають трикратно на планшет для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцеві концентрації в дослідженні становлять ЗОММ, ЗМММ, 0,ЗммМ, і 0, оЗ3мМммММ.
Субстрат. (Опр-Рго-Спа-сіу-Сув(Ме)-Ніз-Аїа-І уз(ММА)-МНг) отримують таким же чином, як і для інгібування колагенази людини (ММР-1), і по 50О0мкл додають в кожну лунку з отриманням кінцевої концентрації проби 10мкМ. Відліки флуоресценції (збудження ЗбОнМ; випущення 450нМ) прочитують в момент часу 0 і кожні 5 хвилин протягом 1 години.
Позитивні контролі і негативні контролі приготовляють трикратно, як описано для дослідженням МР-1.
Значення ІСво визначаються так само, як при інгібування колагенази людини (ММР-1). Якщо отримане значення ІСво складає менше, ніж 0,03мМ, інгібітори потім досліджують при кінцевих концентраціях ої 0,З3мММ, 0,03мМММ, 0,003мМММмМ і 0,0003мММ.
Інгібування продукування ТМЕ
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей до інгібування продукування ТМЕ ії, як наслідок, щоб продемонструвати їх ефективність для лікування захворювань, що включають продукцію
ТМЕ, демонструється за допомогою наступного дослідження іп міо:
Моноцити людини виділяють з обробленої антикоагулянтом крові людини з використанням одностадійного методу розділення з допомогою фікол-хайпак. (2) Моноцити промивають три рази в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ5О5) з двовалентними катіонами і повторно суспендують з щільністю 2 х 105/мл в НВ5Б, що містить 195 ВБА. Диференціальні відліки, які зчитуються з використанням аналізатора Арройїї СеїЇ буп 3500, показують, що моноцити становлять оті 7 до 2495 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл клітинної суспензії аліквотують в 96-лункові планшети з плоским дном (Совзіаг). Додатки сполук і
І Р5 (кінцева концентрація 10Онг/мл) дає кінцевий об'єм 200мкл. Всі умови відтворюються трикратно. Після чотирьох годин інкубації при 37"С в інкубаторі з атмосферою зволоженого СОа планшети видаляють і центрифугують (10 хвилин приблизно при 250 х 9), і супернатанти видаляють і досліджують на зміст ТМЕ-о; з використанням набору К2О ЕГІ5А КІЇ.
Інгібування продукування розчинного ТМЕ-о;
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей до інгібування вивільнення клітинами ТМЕ-о. і як наслідок, щоб продемонструвати їх ефективність при лікуванні захворювань, що включають дисрегуляцію розчинного ТМЕ-с, демонструється за допомогою наступних досліджень іп міго:
Спосіб оцінки активності рекомбинантного ферменту, перетворюючого ТМЕ-о;
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, що кодує сигнальну послідовність, препродомен, продомен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473), може бути ампліфікований за допомогою ланцюгової реакції полімерази з використанням бібліотеки комплементарної ДНК легеня людини як матриці. Ампліфікований фрагмент потім клонують у вектор рРазіВас. Послідовність ДНК вставки підтверджується для обох спіралей. Бакмід, отриманий з використанням рГРавзіВас у Е. соїї ОНІОВас, трансфікують в клітини комах 59. Вірусні частки потім ампліфікують до стадій РІ, Р2, РЗ. Вірус РЗ інфікують в клітини комах, як ЗЕ9, так і Нідп Ріме, і вирощують при 27"С протягом 48 годин. Середовище збирають і використовують для досліджень і подальшого очищення.
Отримання субстрат з гасінням флуоресценції:
Готують модельний лептидний субстрат ТМЕ-о (І У-ЛейцинАланінГлютамінАланінВалін-АгринінСерин-
СеринЛізин(СТтМА)-Агринін(! У-Люцифер жовтий; СТМК-Карбокситетраметил-Родамін)), і концентрацію встановлюють по поглинанню на 5боОнм (Езво, 60000 М-1СМ-1) по методу сСеодпедап, КЕ, "Іптргомеа тетоа тог сопмепіпд ап иптоаійєа рерііде (о ап епегду-ігапвіег зирзігайїе юг а ргоїєїпазе" Віосопіддаге Спет. 7, 385 - 391 (1995). Цей пептид включає позицію розщеплення на про-ТМЕ, який розщеплюється іп мімо з допомогою
ТАСЕ.
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, що кодує сигнальну послідовність, препродомен, продомен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473), ампліфікують за допомогою ланцюгової реакції полімерази з використанням бібліотеки комплементарної ДНК легеня людини як матриці, Ампліфікований фрагмент потім клонують у вектор рЕРазіВас. Послідовність ДНК вставки підтверджується для обох спіралей. Бакміду, отриману з використанням рЕазіВас у Е. сої ОНІОВас, трансфікують в клітини комах 59. Вірусні частки потім розмножуються до стадій Р11, Р2, РЗ. Вірус РЗ інфікують в клітини комах, як ЗЕ9, так і Нідп Ріме, і вирощують при 27"С протягом 48 годин. Середовище збирають і використовують для досліджень і подальшого очищення.
Ферментативна реакція
Реакція, та, що проводиться на 96-лунковому планшеті (Оупаїесп) складається з 70мкл буферного розчину (25мМ Нерез-НСЇ, рН 7,5, плюс 20мкМ 2псСб), 10мкл 100мкМ субстрату з гасінням флуоресценції, 10мкл розчину сполуки, що досліджується в ДМСО (5965), і кількостей ферменту І-ТАСЕ, яке викликає 5095 розщеплення через 60 хвилин - при загальному об'ємі 100мкл. Специфічність ферментативного розщеплення амідного зв'язку між аланіном і валіном перевіряють з допомогою ВЕРХ і мас-спектрометрії.
Початкові швидкості розщеплення відстежують шляхом вимірювання швидкості збільшення інтенсивності флуоресценції на 53Онм (збудження на 409нм) протягом 30 хвилин. Експеримент контролюють таким чином: 1) по базовій флуоресценції субстрату; 2) по флуоресценції повністю розщепленого субстрату; 3) по гасінню або приросту флуоресценції розчинами, що містять, сполуку, що досліджується.
Дані аналізують таким чином. Швидкості "контрольних" реакцій, що не містять сполуки, що досліджується, опосереднюють для визначення значення 10095. Швидкість реакції в присутності сполуки, що досліджується порівнюють з швидкістю у відсутність сполуки і табулюють як "процент від контролю, що не містить сполуки, що досліджується". Будують графіки "бо від контролю" як функції від логарифму концентрації сполуки, і визначають положення точки, відповідної половині максимального значення функції або значенню ІСзо.
Всі сполуки по даному винаходу мають значення ІСво, менші, ніж їмкМ, переважно, менші, ніж 5ОНМ.
Найбільш переважні сполуки по даному винаходу, є, щонайменше, в 100 разів менш сильнодіючими по відношенню до /-ММР-1, ніж у вказаних вище дослідженнях ТАСЕ.
Дослідження моноцитів людини
Моноцити людини виділяють з обробленої антикоагулянтом крові людини з використанням одностадійного методу розділення з допомогою фікол-хайпак. (2) Моноцити промивають три рази в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ55) з двовалентними катіонами і повторно суспендують з щільністю 2 х 10б/мл в НВ55, що містить 195 ВА. Диференціальні відліки, що зчитуються з використанням аналізатора Аррой СеїЇ Оуп 3500, показують, що моноцити складають від 17 до 24905 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл клітинної суспензії аліквотують в 96-лункові планшети з плоским дном (Совзіаг). Додатки сполук і
І Р5 (кінцева концентрація 10Онг/мл) дає кінцевий об'єм 200мкл. Всі умови відтворюються трикратно. Після чотирьох годин інкубації при 37"С в інкубаторі з атмосферою зволоженого СО» планшети видаляють і центрифугують (10 хвилин приблизно при 250 х 9) і супернатанти видаляють і досліджують на зміст ТМЕ-о; з використанням набору 80 ЕГІ5А КІЇ.
Дослідження агреканази
Первинні свині хондроцити з хряща суглобів кінцівки виділяють за допомогою послідовного розщеплення трипсину і колагенази з подальшим розщепленням колагенази протягом ночі і розміщують по 2 х 105 клітин на лунку в 48-лункові планшети при 5мкКюри/мл 355 (1000 Кюрі/ммоль) сірки, в планшети, покриті колагеном типу І. Клітинам надають можливість інкорпорувати мітку в їх протеоглікановий матрикс (близько 1 тижня) при 37"С, в атмосфері з 595 СО».
У ніч перед початком дослідження моношари хондроцитів промивають два рази ОМЕМ/195 РЗРЕ)/Б, а потім залишають для інкубації протягом ночі в свіжому ОМЕМ /195 ЕВ5.
На наступний ранок хондроцити промивають один раз в ОМЕМ/190РЗЕ/5. Останній промивці дозволяють осісти на планшети в інкубаторі під час здійснення розбавлення.
Середовища і розбавлення можуть бути отримані, як описано нижче в таблиці.
ВО сс ПОН середовища Тільки ОМЕМ (контрольні середовища
Розбавлення лікарських засобів на наступний день послідовних розбавлень в ОМЕМ з 1-1 до 5мкМ, 50ОнМ і 5ОнМ.
Відсмоктування останньої промивки з лунок і додавання 50мкл сполуки з вказаних вище розбавлень до 450мкл середовищ І1І--1 у відповідні лунки 48-лункових планшетів. Кінцеві концентрації сполуки рівні 500НМ, 5ОНМ і ЗНМ. Всі вільні лунки заповнюються трикратно пробами з контролем і одним тільки 1-1 в кожній лунці
Планшети мітять і використовують тільки внутрішні 24 лунки на планшеті. На одному з планшетів декілька рядів лунок позначають як ІЇІ-1 (без ліків) і контроль (без ІІ-1, без ліків). З цих контрольних рядів періодично знімаються відліки для відстеження виходу протеоглікану, міченого 355. Середовища з контролем і І--1 додають в лунки (450мкл) з подальшим додаванням сполуки (5Омкл) таким чином, щоб ініціювати дослідження. Планшети інкубують при 37"С, в атмосфері з 595 СО».
При 40 - 5095 вивільнення (коли число відліків на хвилину від серед 1І-1 в 4 - 5 разів більше ніж в контрольних середовищах), що оцінюється по відліках сцинтиляцій в рідині (І 5С) зразків середовищ, дослідження закінчують (через 9 - 12 годин). Середовища видаляють з всіх лунок і вміщують в сцинтиляційні пробірки. Додають сцинтиляційну рідину, і реєструють відліки радіоактивності (50). Для солюбілізації шарів клітин в кожну лунку додають 500мкл буферу з папаіновим гідролізатом (0,2М Тріс, рн 7,0, мМ ЕОТА, 5мМ ОТТ, і мг/мл папаіну). Планшети з розщеплюючим розчином інкубують при 607С протягом ночі. Шар клітин видаляють з планшета на наступний день і вміщують в сцинтиляційні пробірки.
Потім додають сцинтилят, і реєструють відліки зразків (І 5С).
Процент відліків від вивільненого ферменту визначається від загальної кількості, присутньої в кожній лунці. Визначаються середні значення по трьох точках, і віднімаються значення для контролю для кожної лунки. Процент інгібування для сполуки відлічують від зразків з І/-1 в якості 095 інгібування (10095 від загального числа відліків).
Для введення ссавцям, включаючи людей, для інгібування матриксних металопротеїназ або продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ), може бути використана безліч звичайних способів, включаючи пероральне, парентеральне і місцеве введення. Як правило, активну сполуку вводять перорально і парентерально при дозуванні в межах від близько 0,1 і 25мг/кг маси тіла суб'єкта, що зазнає лікування, на добу, переважно від близько 0,3 до 5мг/кг. Однак обов'язково буде здійснюватися деякі зміни дозування в залежності від стану суб'єкта, що зазнає лікування. Обличчя, відповідальне за введення, буде в кожному випадку визначати відповідне дозування для індивідуального суб'єкта.
Сполуки по даному винаходу можуть вводитися у вигляді великого числа різних лікарських форм, як правило, терапевтичне ефективні сполуки по даному винаходу присутні в таких дозованих формах при рівнях концентрації, що знаходяться в межах від близько 5,095 до близько 7095 масових.
Для перорального введення, можуть бути використані таблетки, що включають різні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, разом з різними розрихлювачами, такими як крохмаль (і переважно крохмаль з кукурудзи, картоплі і тапіоки), альгінова кислота і деякі комплексні силікати, разом із зв'язуючими для гранулювання, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і смола акації. Крім того, для цілей таблетування часто є дуже корисними мастячі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бути використані як наповнювачі в желатинових капсулах; переважні матеріали в зв'язку з цим також включають лактозу або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколи. Коли для перорального введення є бажаними водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути об'єднаний з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, фарбувальним матеріалом або барвником, і, якщо це бажане, з емульгуючими і/або суспендуючими агентами, а також з такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, і з різними подібними їх поєднаннями. У випадку тварин вони переважно містяться в кормі або питній воді при концентрації 5-5000 частин на мільйон, переважно від 25 до 500 частин на мільйон.
Для парентерального введення (внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшкірного (Іі внутрішньовенного використання), як правило, приготовляють стерильний розчин для ін'єкцій активного інгредієнта. Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки по даному винаходу або в кунжутному або в арахісовому маслі, або у водному розчині пропіленгліколю. У водних розчинах повинен міститися буфер, і повинен бути встановлений рн, більший, ніж 8, якщо, це необхідне, і рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотонічним. Ці водні розчини є придатними для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини є придатними для внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюють за допомогою стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в даній області. У випадку тварин, сполуки можуть вводитися внутрішньом'язово або підшкірне при рівнях доз від близько 0,1 до 50мг/кг/день, переважно від 0,2 до 1Омг/кг/день, в одній дозі або аж до З розділених доз.
Для місцевого очного введення безпосереднє нанесення на підлягаюче впливу око може використовуватися в формі приготування очних крапель, аерозолів, гелів або мазей, або може бути включене в очний щиток з колагену (такого як полі-2-гідроксиетилметакрилат і його співполімери), або з гідрофільного полімеру. Матеріали можуть також наноситися у вигляді контактної лінзи або за допомогою локального резервуара, або як субкон'юктивальний препарат.
Для введення в очниці, як правило, готують стерильний розчин для ін'єкцій активного інгредієнта.
Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки по даному винаходу у водному розчині або суспензії (розмір часток, менший, ніж 10 мікрон). Водні розчини повинні містити відповідний буфер, і значення рН повинні бути встановлені переважно між 5 і 8, якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотонічним. Для збільшення в'язкості або для сповільнення вивільнення можуть бути додані невеликі кількості полімерів (таких як целюлозні полімери, декстран, поліетиленгліколь, або альгінова кислота). Такі розчини придатні для використання з метою введення в очницю. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюється за допомогою стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в даній області. У випадку тварин, сполуки можуть вводитися в очницю при рівнях доз від близько 0,1 до 50мг/кг/день, переважно від 0,2 до 10мг/кг/день, в одній дозі або аж до З розділених доз.
Активні сполуки по даному винаходу також можуть бути представлені у вигляді ректальних композицій, таких як супозиторії, або клізм, що втримуються, наприклад, що містять звичайні основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Для назального введення або введення шляхом інгаляції, активні сполуки по даному винаходу можуть бути зручно доставлені у вигляді розчину або суспензії з контейнера із закачаним спреєм, який стискується або прокачується пацієнтом, або у вигляді аерозолю з контейнера, що знаходиться під тиском або розпилювача з використанням відповідного пропеланту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого відповідного газу. У випадку аерозолю, що знаходиться під тиском, стандартне дозування може визначатися шляхом створення клапана для доставки відміряної кількості. Контейнер, що знаходиться під тиском або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картріджи (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або при вдуванні можуть бути виготовлені, як утримуючу порошкоподібну суміш сполуки по даному винаходу і відповідної порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль.
Даний винахід ілюструється за допомогою наступних далі прикладів приготування і прикладів, але не є обмеженим їх деталями.
Приклад 1
Гідроксиамід /4-І4-(4-фторфенокси)бензолсудьфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (А) Етиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (6,56 грам 0,164 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (150мл) при 0"7С по краплях через лійку додають розчин етилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину (20,60 грам, 0,07398 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (50мл). Розчин 2-брометилового ефіру (23,21 грам, 0,090 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (50мл) потім додають приблизно протягом 5 хвилин, 10мл частинами, до розчину диметилового ефіру етиленгліколю. Крижану баню видаляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розбавляють діетиловим ефіром і промивають водою.
Водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, і концентрують з отриманням каламутного жовтого масла (28,692 грам). Хроматографія на силікагелі, елюювання спочатку 4л 595 етилацетату/гексану, потім 4 літрами 1095 етилацетату/гексану дає етиловий ефір 4-|М-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4- карбонової кислоти у вигляді прозорого жовтого масла (16,114г, 64905).
ІНЯМР (СОСІз) 5 7,58 (д, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,28 (т, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,70, (м, 2Н), 3,66 (кв, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,08 (т, ЗН). М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 338 (М 1) (В) Етиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину етилового ефіру 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (16,0 грам 0,047 моль) в діетиловому ефірі (120мл) додають ЇМ водний розчин соляної кислоти (100мл). Суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Шари відділяють і водний шар промивають діетиловим ефіром. Водний шар доводять до значення рН 10 за допомогою розбавленого водного розчину гідроксиду амонію і екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням етилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,128г, 71,790) у вигляді масла.
ІН ЯМР (СОсСдз) 5 4,15 (кв, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,24 (т,
ЗН). ЗС ЯМР (СОсСдз) а 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15. М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 210 (МУ -- 1). (С) Етиловий ефір 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіноЇгетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину етилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,00 грам, 0,0404 моль) в
М,М-диметилформаміді (4О0мл) додають триетиламін (5,94мл, 0,043 моль). Додають по частинах твердий 4- (4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (12,165 грам, 0,0424 моль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, і потім велику частину розчинника видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Залишок розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Водний шар екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом натрію. Випаровування розчинника у вакуумі дає сирий етиловий ефір 4-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді янтарного масла (21,05 грам). Флеш-хроматографія на силікагелі з елююванням 2595 етилацетатом/гексаном, а потім 5095 етилацетатом/гексаном дає етиловий ефір 4-|4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді майже білого кристалічного твердого продукту (12,15 грам, 71905, т.пл. 116 - 11770). 1Н ЯМР (СОС Із) 5 7,79 (д, 2Н), 7,09 (т, 2Н) 7,02 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 5,10 (3, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,60 (м,
АН), 2,08 (м, 2Н). 1,84 (ушир, д, 2Н), 1,23 (т, ЗН). МС Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 424 (М 4-1). (0) 4-(4--4-Фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонова кислота
Спосіб А
Розчин етилового ефіру 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (12,1 грам, 0,0286 моль) в тетрагідрофурані (190мл) обробляють водним розчином З М гідроксиду натрію (95мл, 0,286 моль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Водний шар промивають діетиловим ефіром, підкисляють до рн, рівного 1, Зн водним розчином соляної кислоти і екстрагують дихлорметаном.
Після промивання водою, органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,241 грам, 9995) у вигляді жовтуватої твердої піни.
Спосіб В
Розчин етилового ефіру 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (34,19 грам, 0,807 моль) в етанолі (330мл) обробляють водним розчином ЗМ гідроксиду натрію (ЗЗОмл, 0,990 моль) і нагрівають із зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Водний шар промивають діетиловим ефіром, підкисляють до рН 1 водним розчином Зн соляної кислоти і екстрагують етилацетатом. Після промивання водою органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (31,26 грам, 98905) у вигляді білого кристалічного твердого продукту.
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,73 (д, 2Н), 7,03 (т, 2Н) 6,96 (м, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,43 (ушир, м, ЗН), 2,01 (м, 2Н). 1,80 (ушир, д, 2Н). МС Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 394 (М" - 1) (- іон). (Е) М-бензилоксиамід /4-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Диізопропілетиламін (3,89 грам, 0,030 моль) і (бензотіазол-1-илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (13,27 грам, 0,030 моль) додають послідовно до розчину 4-І4--4-фторфенокси)- бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,22 грам 0,028 моль) в безводному М,М- диметилформаміді (140мл). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Потім ще додають диїізопропілетіламін (4,О0мл, 0,051 моль) і О-бензилгідроксиламінгідрохлорид (5,46 грам 0,034 моль) і отриману суміш перемішують при 60"С протягом 18 годин. Після концентрування у вакуумі залишок обробляють 0,5н водним розчином соляної кислоти і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, і насиченим сольовим розчином. Розчин сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують до однієї четвертої від початкового об'єму. Додавання такого ж об'єму гексану оосаджає М-бензилоксиамід 4-|4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,595г, 81,6905) у вигляді білого кристалічного твердого продукту (т.пл. 175 - 17675).
ІН ЯМР (СОсСІв) б 7,76 (д, 2К), 7,35 (м, 5Н), 7,05 (т, 2Н), 6,96 (м, 4Н) 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,86 (3, 2Н), 3 57 (м, 2Н), 344 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,77 (ушир, д, 2Н), 1 54 (ушир, з, 1Н). МС при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 501 (МУ -- 1). (Р) Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно|Їгетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Спосіб А
Розчин М-бензилоксиаміду 4-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)тетрагідроліран-4-карбонової кислоти (11,28 грам, 0,0225 моль) в етилацетаті (ббОомл) обробляють 595 паладієм на сульфаті барію (5,0 грам) і гідрують в апараті Парра зі струшуванням при тиску З атмосфери протягом 18 годин. Після фільтрування через найлон (розмір пір 0,45мМ) для видалення каталізатора, шар на фільтрі промивають метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивну рідину випаровують і залишок витягують гарячим метанолом.
Охолоджування дає сирий гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4- карбонової кислоти (5,941 грам, 6495, т.пл. 176 - 177"С) у вигляді білого кристалічного твердого продукту.
Маточну рідину випаровують і залишок кристалізують з 5090 метанол/дихлорметану з отриманням ще гідроксиаміда 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,660 грам, т.пл. 184 - 1857) у вигляді білих голок. Маточну рідину знов випаровують і залишок кристалізують з метанол/дихлорметану з отриманням ще продукту (1,861 грам, т.пл. 176 - 177"С). Перекристалізація першої порції З метанолу/дихлорметану дає аналітичне чистий гідроксиамід 4-І4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (3,091 грам, т.пл. 184 - 18570).
Спосіб В
Оксалілхлорид (11,83 грам, 0,0932 моль, 1,їекв;)» і ДМФ (0,1Змл) додають до суспензії, що перемішується карбонової кислоти (33,25 грам, 0,0841 моль) в сухому метиленхлориді (З0Омл) при кімнатній температурі. Спостерігається деяке утворення пухирців. Суспензію, яка повільно стає жовтуватим розчином, перемішують протягом ночі при кімнатній температурі У цей час, розчин гідрохлориду гідроксиламіну (7,65 грам, 0,110 моль. 1,3екв.) в сухому пірідині (51,4мл, 0,635 моль, 7,5екв.) при 0"7С обробляють хлортриметилсиланом, спричиняючи утворення білого осадка. Цю суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Обидві колби потім охолоджують до 0"С і додають розчин хлорангідриду кислоти до суспензії силілованого гідроксиламіну. Отриману суміш перемішують при 0"С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають 1000мл водного розчину 2н НСІ Її перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Шари розділяють, водний шар екстрагують три рази етилацетатом (500мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом магнію, відфільтровують, і об'єм фільтрату зменшують до З0Омл, при цьому осаджується велика кількість білого кристалічного твердого продукту. Його охолоджують протягом ночі в холодильнику. Твердий продукт збирають шляхом вакуумного фільтрування, промивають холодним 1: 1 етилацетатом/гексаном і сушать у високому вакуумі з отриманням 30,311 грамів бажаної гідроксамової кислоти (87,890) у вигляді білого кристалічного твердого продукту (т.пл. 189-190). 1ТЕ ЯМР (дє ДМСО) 5 10 35 (ушир, з, 1Н), 8,68 (ушир, 3, 1Н), 7,78 (ушир, з, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н). ЗС ЯМР (ОМ50О) 5 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 409 (МУ - 1) (- іон)
Приклад приготування А 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (2бмл, 0,392 моль) додають по краплях до охолодженого на льоді 4- фторфеноксибензолу (36,9 грам, 0,196 моль) з механічним перемішуванням. Коли завершується додавання, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш потім виливають у воду з льодом. Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (18,6 грам, 3395), збирають шляхом фільтрування і сушать на повітрі.
Приклад приготування В
Натрій 4-(З-метилбутокси)бензолсульфонат
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (10,0 грам, 43,1мМоль) і гідроксиду натрію (3,3 грам, 8З3мМоль) у воді (40мл) перемішують з розчином 1-йод-3З-метилбутану (11,3мл, 86,4ММоль) в ізопропанолі (бОмл), і отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. Ізопропанол видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Вказану в заголовку сполуку, 10,0 грам (87905), збирають шляхом фільтрування і промивають ізопропанолом.
Приклад приготування С 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш натрій 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонату (2,5 грам, 94мМоль), тіонілхлориду (1Омл) і 5 крапель К,К-диметилформаміду нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду випаровують і залишок витягують етилацетатом. Розчин охолоджують на крижаній бані і додають воду. Органічну фазу випаровують і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випаровують з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2,34 грама (95965).
Приклад приготування Ю
Натрій 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонат
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (6,5 грам, 28,2мМоль) і гідроксиду натрію (2,2 грам 55ММоль) у воді (15мл) змішують з розчином 2-(брометил)циклопентану (15,0 грам, 84,7мММоль) в ізопропанолі (4Омл) і отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. Ізопропанол видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Вказану в заголовку сполуку, 4,7 грам (5795), збирають шляхом фільтрування і промивають ізопропанолом.
Приклад приготування Е 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш натрій 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонату (2,5 грам, 8,6мМоль), тионілхлориду (15мл), і декількох крапель М,М-диметилформаміду нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду випаровують і залишок витягують етилацетатом. Розчин охолоджують на крижаній бані і додають воду. Органічну фазу відділяють і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випаровують з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2,24 грами (90965).
Приклад приготування Е 4-Фторбіфенілсульфонілхлорід
Хлорсульфонову кислоту (8,7мл, 0,13 моль) додають по краплях до 4-фторбіфенілу (10,2 грам, 59мМоль), перемішуючи при цьому на крижаній бані. Перемішування продовжують з охолоджуванням на льоду протягом 0,5 години, і потім реакційну суміш виливають на лід. Отриманий білий осадок збирають шляхом фільтрування і розчиняють в хлороформі. Розчин хлороформу промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і концентрують з отриманням білого твердого продукту.
Бажаний продукт, 4-фторбіфенілсульфоніл хлорид (4,3 грам, 2795), відділяють від /(4- фторбіфенілсульфонової кислоти (небажаний побічний продукт) шляхом кристалізації останнього з етилацетату і кристалізації матеріалу, що залишився з гексану.
Приклад приготування о
Натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат
До розчину 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (5,13 грам, 22,1мМоль) у водному розчині 1 н гідроксиду натрію (23мл) додають розчин 4-фторбензилброміду (3,3мл, 26,5мММоль) в етанолі (20мл).
Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. При охолоджуванні і відстоюванні осаджується білий твердий продукт. Осаджений продукт, натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат, 4,95 грам (7495) збирають шляхом фільтрування і промивають етилацетатом і діетиловим ефіром.
Приклад приготування Н 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонату (0,5 грам, 1,64мМоль) в метиленхлориді (бБмл) додають пентахлорид фосфору (275мг, 1,31мМоль). Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 7 годин. Після охолоджування на крижаній бані і гасіння водою (15мл) суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлориду у вигляді білого твердого продукту (130мг, 2690).
Приклад приготування 4-(4-Хлорфенокси) бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (9,7мл, 0,147 моль) додають по краплях до 4-хлорфеноксибензолу (12,бмл, 73, А4ММоль) при кімнатній температурі з перемішуванням. Коли додавання закінчується, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім виливають у воду з льодом. Твердий продукт збирають шляхом фільтрування, сушать на повітрі, і перекристалізовують з петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлориду (7,43 грам, 33905).
Claims (11)
1. Сполука формули (в, шрш о 1 де О являє собою (Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)арил, (С2-Со)гетероарил, (Се-С1іо)арилоксі(Сі-Сб)алкіл, (Се-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарил(С2-Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(Се-Сіод)арил(Сі- Св)алкіл, (Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарил(Се-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(Се-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил(Со- Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкокец(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)дарил(Сі1-Св)алкоксі(Се- Сіо)арил, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарилоксі(Сі1-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарилоксі(Се-Сіо)арил, (С2о-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарил, (С- Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арил або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил; де кожний з (Сб-Сіод)арильних або (С2-Со)гетероарильних залишків вказаних (Сб-Сіод)арилу, (С2-Со)гетероарилу, /(Себ-Сіо)арилоксі(Сі-Св)алкілу, (Себ-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)дарилу, (Св- Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарилу, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкілу, (Се-Сіо)дарил(Сев-Сіо)арилу, (Св- Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилу, (Се-С1іо)арил(Се-Сіо)арил(Сі-Сбв)-алкілу, (Се-Сіо)арил(Се- Сіо)дарил(Се-Сіо)арилу, (Се-Сіо)арил(Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(Сі1- Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Се-Сіо)арилу, / (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарилу, /(Се- Сіодарил(Сі1-Св)алкоксе((С1-Св)алкілу, (Се-Сіо)дарил(С1-Св)алкоксі(Се-Сто)арилу, (Се- Сіо)дарил(С1-Св)алкокси(С2-Со )гетероарилу, (С2о-Со)гетероарилоксі(Сі1-Св)алкілу, (С- Со)гетероарилоксі(Се-Сто)арилу, (С»-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарилу, (Со- Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Сі1-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арилу або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарилу є необов'язково заміщеним по будь- якому з атомів вуглецю на кільці, здатних до утворення додаткового зв'язку за допомогою одного або декількох замісників в кільці, незалежно вибраного з фтору, хлору, брому, (Сі1- Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, перфтор(С1-Сз)алкілу, перфтор(С1-Сз)алкокси і (Се-Сіо)арилокси, або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)арил, (Се-Сід)арил(Св- Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарил, (С- Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Се-С10о)-арил(Со-Со)гетероарил, (Со- Со)гетероарил(Се-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)арил(Сі1- Св)алкоксе(Се-Сіо)арил або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арил.
3. Сполука за п. 1, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)дарилоксі(Се-Сіо)арил.
4. Сполука за п. 3, де кільце (С6-Сі0)арилокси вказаної (Се-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)дарильної групи є необов'язково монозаміщеним в 4-ому положенні кільця.
5. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що включає: гідроксіамід 4-І4-(4-фторфенокси )бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-ІА-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-І4-(фенокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-(4-(4- піридилокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-І4--4-фторфеніл)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-ІА-(4-фторфенілметокси) ||бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4- карбонової кислоти;
гідроксіамід 4-ІА-(фенілметокси)бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід /4-І4--4-фторфенілетокси)бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
6. Фармацевтична композиція для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоімунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну при таких лікуваннях кількість сполуки за п. І 1 фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит 1 ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі 1 хронічні), аутоїмунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок у ссавця, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну при лікуванні такого стану кількість сполуки за п.
1.
8. Фармацевтична композиція для лікування стану, який може бути вилікуваний шляхом інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну для такого лікування кількість сполуки за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція для лікування стану, який може бути вилікуваний шляхом інгібування репролізину у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну для такого лікування кількість сполуки за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну кількість сполуки за п. 1.
11. Спосіб інгібування репролізину у ссавців, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну кількість сполуки за п. 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8136498P | 1998-04-10 | 1998-04-10 | |
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA55526C2 true UA55526C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=22163679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000105720A UA55526C2 (uk) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6087392A (uk) |
EP (1) | EP1070058B1 (uk) |
JP (1) | JP3660873B2 (uk) |
KR (1) | KR100430183B1 (uk) |
CN (1) | CN1296481A (uk) |
AP (1) | AP968A (uk) |
AR (1) | AR019263A1 (uk) |
AT (1) | ATE239005T1 (uk) |
AU (1) | AU758701B2 (uk) |
BG (1) | BG104917A (uk) |
BR (1) | BR9909562A (uk) |
CA (1) | CA2327758C (uk) |
CO (1) | CO5050369A1 (uk) |
CZ (1) | CZ20003737A3 (uk) |
DE (1) | DE69907435T2 (uk) |
DK (1) | DK1070058T3 (uk) |
DZ (1) | DZ2753A1 (uk) |
EA (1) | EA004227B1 (uk) |
ES (1) | ES2192397T3 (uk) |
GT (1) | GT199900043A (uk) |
HR (1) | HRP20000648A2 (uk) |
HU (1) | HUP0101613A3 (uk) |
ID (1) | ID26222A (uk) |
IL (1) | IL138637A0 (uk) |
IS (1) | IS5619A (uk) |
MA (1) | MA24832A1 (uk) |
MY (1) | MY132929A (uk) |
NO (1) | NO20005076L (uk) |
NZ (1) | NZ506806A (uk) |
OA (1) | OA11498A (uk) |
PA (1) | PA8469501A1 (uk) |
PE (1) | PE20000414A1 (uk) |
PL (1) | PL343518A1 (uk) |
PT (1) | PT1070058E (uk) |
SA (1) | SA99200091A (uk) |
SK (1) | SK284154B6 (uk) |
TN (1) | TNSN99053A1 (uk) |
TR (1) | TR200002951T2 (uk) |
UA (1) | UA55526C2 (uk) |
WO (1) | WO1999052889A1 (uk) |
YU (1) | YU57500A (uk) |
ZA (1) | ZA992629B (uk) |
Families Citing this family (305)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG72752A1 (en) * | 1996-10-31 | 2000-05-23 | Hitachi Chemical Co Ltd | Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
PT977733E (pt) * | 1997-02-03 | 2003-12-31 | Pfizer Prod Inc | Derivados de acido arilsulfonilamino-hidroxamico |
US20030225150A1 (en) * | 1997-04-21 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030203956A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-30 | Masterrer Jaime L. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20020103141A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
EP1181286B1 (en) * | 1999-05-28 | 2003-11-12 | Pfizer Products Inc. | 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides |
WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
IL138686A0 (en) | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
CA2395862A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Hong Liu | Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a.beta. protein production |
SK13352002A3 (sk) * | 2000-03-21 | 2003-05-02 | The Procter & Gamble Company | Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom |
HUP0300235A2 (hu) | 2000-03-21 | 2003-08-28 | The Procter & Gamble Co. | Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
AU2001245862A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
US6436629B1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-08-20 | The Regents Of The University Of California | Modulating angiogenesis |
PL217921B1 (pl) | 2001-01-05 | 2014-09-30 | Amgen Fremont Inc | Przeciwciało przeciw receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierzę transgeniczne |
WO2002089824A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-11-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
US6607550B1 (en) | 2001-09-06 | 2003-08-19 | Anodyne Therapeutics, L.L.C. | Method of treating neuropathy using a photo energy device |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
JP4313678B2 (ja) * | 2001-12-27 | 2009-08-12 | 大日本住友製薬株式会社 | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするmmp阻害剤 |
DE10206404A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von substituierten Sulfonylaminen |
AU2003206068A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Pfizer Inc. | Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents |
ES2335276T3 (es) | 2002-03-13 | 2010-03-24 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de bencimidazol alquilado n3 como inhibidores de mek. |
BR0311136A (pt) | 2002-05-29 | 2007-04-27 | Merck & Co Inc | composto ou um sal, enanciÈmero, diaestereÈmero ou éster hidrolisável in vivo ou mistura dos mesmos farmaceuticamente aceitável, composição, e, método para inibir a atividade de fator letal (lf) liberado de bactérias em um mamìfero |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
CN1747950A (zh) | 2002-12-19 | 2006-03-15 | 美国辉瑞有限公司 | 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2-(1h-吲唑-6-基氨基)-苯甲酰胺化合物 |
JP4695588B2 (ja) | 2003-02-26 | 2011-06-08 | スージェン, インク. | プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物 |
US20040215335A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-28 | Brin David S. | Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue |
WO2004106319A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide |
GB0319069D0 (en) * | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
CA2536321A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
JP4864719B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Gsk−3インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 |
CA2566191A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-12-15 | Merck & Co., Inc. | Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives |
AU2005276135B2 (en) | 2004-08-26 | 2011-04-28 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
SA06270141B1 (ar) | 2005-05-18 | 2009-11-15 | اراي بيوفارما انك | مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها |
WO2009018238A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
ATE533057T1 (de) | 2005-09-20 | 2011-11-15 | Osi Pharm Inc | Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
WO2007097931A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-30 | Merck & Co., Inc. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
DE602007009663D1 (de) | 2006-04-18 | 2010-11-18 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer |
US7812027B2 (en) * | 2006-05-16 | 2010-10-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substitued [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP2038310B1 (en) * | 2006-07-12 | 2010-06-09 | Novartis AG | Actinically crosslinkable copolymers for manufacturing contact lenses |
CA2672815A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth |
MX2009007661A (es) | 2007-01-19 | 2009-12-14 | Ardea Biosciences Inc | Inhibidores de mek. |
KR101132880B1 (ko) | 2007-04-18 | 2012-06-28 | 화이자 프로덕츠 인크. | 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 술포닐 아미드 유도체 |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
AU2008350907A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
EP2690101B1 (en) | 2007-12-19 | 2015-06-24 | Genentech, Inc. | 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use |
CA2708176A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
BRPI0906474A2 (pt) | 2008-01-04 | 2015-07-14 | Intellikine Inc | Certas entidades químicas, composições e métodos |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
US9096611B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-08-04 | Intellikine Llc | Kinase inhibitors and methods of use |
JP5836125B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-12-24 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用 |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
MY157017A (en) * | 2009-01-12 | 2016-04-15 | Pfizer Ltd | Sulfonamide derivatives |
CA2750519C (en) | 2009-02-05 | 2018-09-25 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
AU2010210986A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
JP5844727B2 (ja) | 2009-03-27 | 2016-01-20 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | Mek阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP2013500991A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | mTOR阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 |
US9085560B2 (en) | 2009-08-17 | 2015-07-21 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
EP2473047B1 (en) | 2009-09-02 | 2014-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP2480082A4 (en) | 2009-09-25 | 2014-01-15 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED AMINOPIPERIDINES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
BR112012008599A2 (pt) | 2009-10-13 | 2019-09-24 | Allostem Therapeutics Llc | composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
EA036876B1 (ru) | 2009-11-05 | 2020-12-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы pi3k киназы |
WO2011100403A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc | Cd20 antibodies and uses thereof |
CA2787881C (en) | 2010-02-12 | 2019-01-08 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
AU2011223643A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
AU2011223655A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
NZ703111A (en) | 2010-05-17 | 2016-07-29 | Incozen Therapeutics Pvt Ltd | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
AU2011268356B2 (en) | 2010-06-16 | 2013-09-19 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antibodies to endoplasmin and their use |
WO2012004706A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
JP5802756B2 (ja) | 2010-10-20 | 2015-11-04 | ファイザー・インク | スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−2−誘導体 |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20180080358A (ko) | 2011-01-10 | 2018-07-11 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법 |
AU2012212075A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R |
CN113896731A (zh) | 2011-02-15 | 2022-01-07 | 伊缪诺金公司 | 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物 |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
CA2830972C (en) | 2011-04-19 | 2018-11-20 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CA2833935C (en) | 2011-05-04 | 2020-09-15 | Dhanapalan Nagarathnam | Novel compounds as modulators of protein kinases |
WO2012174158A2 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
AR088218A1 (es) | 2011-07-19 | 2014-05-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k |
WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
AU2012302197B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-01-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103814030A (zh) | 2011-09-22 | 2014-05-21 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
AU2011378675B2 (en) | 2011-10-04 | 2017-10-05 | Epsilogen Ltd | IgE anti -HMW-MAA antibody |
AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2013144737A2 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2013270684B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-04-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP3584255B1 (en) | 2012-08-31 | 2022-02-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
ES2644758T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-11-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de PKM2 y métodos para su uso |
BR112015010035A2 (pt) | 2012-11-01 | 2017-07-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3 |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3566750A3 (en) | 2013-02-28 | 2020-04-08 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
EP3401314B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-11-08 | Araxes Pharma LLC | Covalent inhibitors of kras g12c |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
KR20160013204A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2865473T3 (es) | 2013-07-10 | 2021-10-15 | Sutro Biopharma Inc | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
EA032196B1 (ru) | 2013-10-03 | 2019-04-30 | Кура Онколоджи, Инк. | Ингибиторы erk и способы применения |
NZ718430A (en) | 2013-10-04 | 2021-12-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Kras g12c之抑制劑 |
CA2926328C (en) | 2013-10-10 | 2022-11-29 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazolinyl and quinolinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of kras g12c |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
AP2016009530A0 (en) | 2014-04-30 | 2016-10-31 | Pfizer | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
CR20170011A (es) | 2014-06-19 | 2017-04-04 | Ariad Pharma Inc | Compuestos de heteroarilo para la inhibición de cinasa |
EP2957283B1 (de) | 2014-06-19 | 2022-12-21 | Symrise AG | Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
US10934360B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-03-02 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにaxl阻害薬としてのそれらの使用 |
ES2898765T3 (es) | 2015-04-10 | 2022-03-08 | Araxes Pharma Llc | Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos |
MX2017013275A (es) | 2015-04-15 | 2018-01-26 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos. |
CN107995863A (zh) | 2015-04-20 | 2018-05-04 | 特雷罗药物股份有限公司 | 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答 |
MX2017013956A (es) | 2015-05-01 | 2018-09-05 | Cocrystal Pharma Inc | Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer. |
BR112017024933A8 (pt) | 2015-05-18 | 2022-10-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Alvocidib produce com a bioavailabilidade aumentada |
TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制menin及mll蛋白之交互作用的方法及組合物 |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
US10568887B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-02-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356351A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058807A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之2-經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
JP6877429B2 (ja) | 2015-12-03 | 2021-05-26 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mtapヌル癌を処置するためのmat2a阻害剤 |
US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
US11708413B2 (en) | 2016-01-27 | 2023-07-25 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates |
KR102419524B1 (ko) | 2016-03-16 | 2022-07-08 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 메닌-mll의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법 |
WO2017161028A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-mll and methods of use |
US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
CN109414596B (zh) | 2016-05-12 | 2023-09-29 | 密歇根大学董事会 | Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法 |
US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
US10870694B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-12-22 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
CA3047557A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
KR20230150408A (ko) | 2016-12-22 | 2023-10-30 | 암젠 인크 | 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 |
WO2018140512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
EP3573967A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
JP2020505395A (ja) | 2017-01-26 | 2020-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合n−複素環式化合物およびその使用方法 |
US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
US11267885B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-08 | Zlip Holding Limited | CD47 antigen binding unit and uses thereof |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
AU2018271990A1 (en) | 2017-05-25 | 2019-12-12 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRAS |
WO2018218071A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
BR112020005212A2 (pt) | 2017-09-18 | 2020-09-15 | Sutro Biopharma, Inc. | conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição. |
EP3684361A4 (en) | 2017-09-20 | 2021-09-08 | Kura Oncology, Inc. | MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US10632209B2 (en) | 2017-11-10 | 2020-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
EP3720439A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE |
KR20210003780A (ko) | 2018-04-05 | 2021-01-12 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Axl 키나제 억제제 및 그의 용도 |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
CA3098885A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019236957A1 (en) | 2018-06-07 | 2019-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith |
EP4268898A3 (en) | 2018-06-11 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
JP2021532157A (ja) | 2018-08-01 | 2021-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法 |
EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
WO2020086739A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP2022509830A (ja) | 2018-11-29 | 2022-01-24 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんを処置するための化合物およびその使用方法 |
CN113490499A (zh) | 2018-12-04 | 2021-10-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物 |
AU2019403488A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
EA202191730A1 (ru) | 2018-12-20 | 2021-08-24 | Эмджен Инк. | Ингибиторы kif18a |
US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US11471456B2 (en) | 2019-02-12 | 2022-10-18 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
CA3130080A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
JP2022522778A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
WO2020198077A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
JP2022531088A (ja) * | 2019-05-02 | 2022-07-06 | アクラリス セラピューティクス,インコーポレイテッド | Jak阻害剤としての置換ピロロピリジン |
US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CR20210665A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-25 | Amgen Inc | Formas en estado sólido |
EP3994132A1 (en) | 2019-07-03 | 2022-05-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CN114302880A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-08 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
MX2022001181A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
EP4031542A4 (en) | 2019-09-18 | 2023-10-25 | Merck Sharp & Dohme LLC | KRAS G12C MUTANT SMALL MOLECULE INHIBITORS |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | 4-アミノブタ-2-エンアミド誘導体及びその塩 |
JP2022553857A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
AU2020380315A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-05-26 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
AU2020381492A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-26 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
JP2023501522A (ja) | 2019-11-14 | 2023-01-18 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の改良合成法 |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
MX2022008305A (es) | 2020-01-07 | 2022-08-08 | Revolution Medicines Inc | Dosificacion de inhibidores de shp2 y metodos de tratamiento del cancer. |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
WO2021204159A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202204334A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
MX2022016355A (es) | 2020-06-18 | 2023-04-03 | Revolution Medicines Inc | Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras. |
US11858925B2 (en) | 2020-07-10 | 2024-01-02 | The Regents Of The University Of Michigan | GAS41 inhibitors and methods of use thereof |
EP4183395A4 (en) | 2020-07-15 | 2024-07-24 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT |
EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
WO2022111793A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Symrise Ag | Medicament for accelerated wound healing |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
WO2022161593A1 (en) | 2021-01-26 | 2022-08-04 | Symrise Ag | Medicament for accelerated wound healing |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
AR125490A1 (es) | 2021-04-30 | 2023-07-19 | Celgene Corp | Terapias de combinación que utilizan un anticuerpo anti-bcma conjugado a fármaco (adc) en combinación con un inhibidor de gamma secretasa (gsi) |
AU2022270116A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
KR20240017811A (ko) | 2021-05-05 | 2024-02-08 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료를 위한 ras 억제제 |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
TW202408589A (zh) | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 美商舒卓生物製藥公司 | 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物,及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
US20240352038A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-24 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
US20240352036A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-24 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
WO2024226579A1 (en) | 2023-04-24 | 2024-10-31 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469501A patent/PA8469501A1/es unknown
- 1999-03-24 BR BR9909562-9A patent/BR9909562A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 EP EP99945684A patent/EP1070058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 AU AU32710/99A patent/AU758701B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 DK DK99945684T patent/DK1070058T3/da active
- 1999-03-24 PT PT99945684T patent/PT1070058E/pt unknown
- 1999-03-24 HU HU0101613A patent/HUP0101613A3/hu unknown
- 1999-03-24 PL PL99343518A patent/PL343518A1/xx unknown
- 1999-03-24 CZ CZ20003737A patent/CZ20003737A3/cs unknown
- 1999-03-24 US US09/380,436 patent/US6087392A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 AT AT99945684T patent/ATE239005T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DE DE69907435T patent/DE69907435T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 GT GT199900043A patent/GT199900043A/es unknown
- 1999-03-24 TR TR2000/02951T patent/TR200002951T2/xx unknown
- 1999-03-24 SK SK1489-2000A patent/SK284154B6/sk unknown
- 1999-03-24 YU YU57500A patent/YU57500A/sh unknown
- 1999-03-24 ES ES99945684T patent/ES2192397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CA CA002327758A patent/CA2327758C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 UA UA2000105720A patent/UA55526C2/uk unknown
- 1999-03-24 CN CN99804956A patent/CN1296481A/zh active Pending
- 1999-03-24 JP JP2000543449A patent/JP3660873B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 WO PCT/IB1999/000505 patent/WO1999052889A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 IL IL13863799A patent/IL138637A0/xx unknown
- 1999-03-24 NZ NZ506806A patent/NZ506806A/xx unknown
- 1999-03-24 EA EA200000919A patent/EA004227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ID IDW20002030A patent/ID26222A/id unknown
- 1999-03-24 KR KR10-2000-7011277A patent/KR100430183B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 PE PE1999000273A patent/PE20000414A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 TN TNTNSN99053A patent/TNSN99053A1/fr unknown
- 1999-04-07 MA MA25528A patent/MA24832A1/fr unknown
- 1999-04-07 DZ DZ990054A patent/DZ2753A1/xx active
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001505A patent/AP968A/en active
- 1999-04-08 MY MYPI99001355A patent/MY132929A/en unknown
- 1999-04-08 AR ARP990101600A patent/AR019263A1/es unknown
- 1999-04-09 CO CO99021090A patent/CO5050369A1/es unknown
- 1999-04-09 ZA ZA9902629A patent/ZA992629B/xx unknown
- 1999-05-05 SA SA99200091A patent/SA99200091A/ar unknown
-
2000
- 2000-09-08 IS IS5619A patent/IS5619A/is unknown
- 2000-10-03 HR HR20000648A patent/HRP20000648A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 OA OA1200000275A patent/OA11498A/en unknown
- 2000-10-09 NO NO20005076A patent/NO20005076L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-07 BG BG104917A patent/BG104917A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA55526C2 (uk) | Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти | |
KR100390118B1 (ko) | 비사이클릭 하이드록삼산 유도체 | |
JP3188883B2 (ja) | 5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体 | |
ES2263279T3 (es) | Derivados del acido hidroxi-pipecolato hidroxamico como inhibidores mmp. | |
JP3626366B2 (ja) | シクロブチル−アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
HRP970391A2 (en) | Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases | |
JP2003526604A (ja) | Taceインヒビター | |
WO1993014112A1 (en) | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents | |
JP2001261656A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸ヒドロキサミド化合物 | |
JP3784645B2 (ja) | 3−(アリールスルホニルアミノ)−テトラヒドロピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
JP3828748B2 (ja) | 3−(アリールスルホニルアミノ)−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
US6090785A (en) | Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents | |
MXPA00009904A (en) | (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides | |
MXPA00009901A (en) | Bicyclic hydroxamic acid derivatives | |
MXPA99003372A (en) | Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam | |
MXPA00003181A (en) | Dioxocyclopentyl hydroxamic acids |