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CN1296481A - (4－芳基磺酰氨基)－四氢吡喃－4－羧酸羟基酰胺 - Google Patents

(4－芳基磺酰氨基)－四氢吡喃－4－羧酸羟基酰胺 Download PDF

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CN1296481A
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heteroaryl
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alkyl
alkoxyl group
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劳伦斯·A·赖特
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Pfizer Products Inc
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Abstract

式(Ⅰ)化合物中,Q如说明书所定义的,该化合物用于治疗选自下组的疾病:关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶痛质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症和脓毒性休克。另外,本发明化合物可以与标准的非甾体抗炎药(NSAID)和止痛剂用在组合疗法中。还可以与细胞毒性药物组合用于癌症的治疗,该细胞毒性药物例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊甙、紫杉酚、taxotere和其它生物碱例如长春新碱。

Description

(4-芳基磺酰氨基)-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺
发明背景
本发明涉及(4-芳基磺酰氨基)-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺(hydroxamide)衍生物，还涉及药物组合物和治疗方法。
本发明的化合物是锌的金属内肽酶抑制剂，尤其是属于基质金属蛋白酶(也称之为MMP或matrixin)和瑞普溶素(reprolysin)(也已知为adamylsin)亚类金属锌蛋白(metzincin)的那些(Rawlings等《酶学方法》248,183-228(1995)和Stocker等《蛋白质科学》4,823-840(1995))。
MMP亚类的酶目前含有十七种成分(MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-7,MMP-8,MMP-9,MMP-10,MMP-11,MMP-12,MMP-13,MMP-14,MMP-15,MMP-16,MMP-17,MMP-18,MMP-19,MMP-20)。MMP在调节细胞外基质蛋白转换中的作用是非常熟知的，本身在正常的生理学过程中也起到重要作用，例如繁殖、发育和分化。另外，MMP在很多发生异常结缔组织转换的病理情形中被表达。例如，MMP-13是具有强大降解Ⅱ型胶原(软骨中的主要胶原)活性的酶，已经证实它在骨关节炎软骨中被过度表达(Mitchell等《临床研究杂志》97,761(1996))。其他MMP(MMP-2,MMP-3,MMP-8,MMP-9,MMP-12)也在骨关节炎软骨中被过度表达，某些或者全部这些MMP的抑制预期可减缓或者阻断典型关节疾病中软骨的加速丢失，例如骨关节炎或类风湿性关节炎。
哺乳动物瑞普溶素是已知的ADAM(一种解整蛋白和金属蛋白酶)(Wolfberg等《细胞生物学杂志》131,275-278(1995))，除了金属蛋白酶样功能域以外还含有解整蛋白(disintegrin)功能域。迄今已经鉴别了二十三种不同的ADAM。
ADAM-17也已知为肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)，它是人们最众所周知的ADAM。ADAM-17(TACE)负责结合肿瘤坏死α-因子的细胞(TNF-α，也已知为恶液质素)的裂解。TNF-α被确认参与很多感染性和自体免疫性疾病(W.Friers《欧洲生化学会联合会通讯》285,199(1991))。而且，TNF-α已经显示是见于败血症和脓毒性休克的炎性反应的主要介质(Spooner等《临床免疫学与免疫病理学》62,Sll(1992))。TNF-α有两种形式，一是相对分子量为26000(26kD)的Ⅱ型膜蛋白，一是通过特异性蛋白分解的裂解作用从结合蛋白的细胞生成的可溶性17kD形式。TNF-α的可溶性17kD形式是由细胞释放的，并且与TNF-α的有害作用有关。这种形式的TNF-α也能够作用于远离合成部位的一些位点。因此，TACE抑制剂可防止可溶性TNF-α的产生，并避免可溶性因子的有害作用。
本发明的选择性化合物是强有力的聚集蛋白聚糖酶抑制剂，它是对软骨聚集蛋白聚糖的降解有重要意义的酶。聚集蛋白聚糖酶据信是一种ADAM。聚集蛋白聚糖从软骨基质中的丢失是进行性关节疾病的一个重要的因素，例如骨关节炎和类风湿性关节炎，并且抑制聚集蛋白聚糖酶预期可减缓或阻断这些疾病中的软骨丢失。
在病理位置中已有表达的其它ADAM包括ADAM TS-1(Kuno等《生物化学杂志》272,556-562(1997))和ADAM10、12与15(Wu等《生物化学与生物物理学研究通讯》235,437-442(1997))。关于表达，一般认为，ADAM的生理学的底物和疾病联系提高了这类酶的抑制作用的重要性。
抑制MMP和或ADAM能得到治疗效果的疾病包括：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症、脓毒性休克和其他以金属蛋白酶或ADAM表达为特征的疾病。
本发明也涉及在哺乳动物、尤其是人的上述疾病治疗中使用本发明化合物的方法，因此还涉及有用的药物组合物。
不同组合的MMP和ADAM被认为是表达在不同的病理位置中。对各种疾病可优选各自的ADAM和/或MMP具有特异选择性的抑制剂。例如，类风湿性关节炎是以过量TNF水平和关节基质成分丢失为特征的炎性关节疾病。在这种情况下，抑制TACE和聚集蛋白聚糖酶以及MMP-13等MMP的化合物可能是优选的疗法。相反，在弱炎性关节疾病中，例如骨关节炎，抑制基质降解MMP-13等MMP而非TACE的化合物可能是优选的。
本发明人还发现，设计具有不同金属蛋白酶活性的抑制剂是可能的。具体来说，例如，发明人已经能够设计出几种能选择性地抑制基质金属蛋白酶-13(MMP-13)而优先于抑制MMP-1的分子。
基质金属蛋白酶和瑞普溶素是文献中熟知的。具体来说，1996年10月24日公开的PCT公报WO 96/33172涉及可用作MMP抑制剂的环状芳基磺酰氨基异羟肟酸。美国专利5672615、PCT公报WO97/20824、PCT公报WO 98/08825、PCT公报WO 98/27069和1998年8月13日公开的发明名称为“芳基磺酰异羟肟酸衍生物”的PCT公报WO 98/34918都涉及可用作MMP抑制剂的环状异羟肟酸。分别于1996年3月7日和1998年2月26日公开的PCT公报WO 96/27583和PCT公报WO 98/07697涉及芳基磺酰异羟肟酸。1998年1月29日公开的PCT公报WO 98/03516涉及具有MMP活性的膦酸盐(phosphinate)。1998年8月13日公开的发明名称为“N-羟基-b-磺酰丙酰胺衍生物”的PCT公报WO 98/34915涉及可用作MMP抑制剂的丙酰羟基酰胺。1998年8月6日公开的发明名称为“芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物”的PCT公报WO 98/33768涉及N-未取代的芳基磺酰氨基异羟肟酸。1998年7月16日公开的发明名称为“环状砜衍生物”的PCT公报WO 98/30566涉及可用作MMP抑制剂的环状砜异羟肟酸。1997年8月8日提交的美国临时专利申请60/55208涉及可用作MMP抑制剂的二芳基异羟肟酸。1997年8月8日提交的发明名称为“芳氧基芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物”的美国临时专利申请60/55207涉及可用作MMP抑制剂的芳氧基芳基磺酰异羟肟酸。1997年10月24日提交的发明名称为“MMP-13选择性抑制剂在骨关节炎和其他MMP介导的疾病治疗中的用途”的美国临时专利申请60/62766涉及MMP-13选择性抑制剂在治疗炎症和其他病症中的用途。1997年12月19日提交的美国临时专利申请60/68261涉及MMP抑制剂在治疗血管生成和其他病症中的用途。上述各公报和申请全文引用在此作为参考文献。
发明概述
本发明涉及下式化合物
Figure 9980495600081
或其药学上可接受的盐，其中
Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；
其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基中的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代或不取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；
或其药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”除非另有指示，包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和一价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义同上。
本文所用的术语“芳基”除非另有指示，包括苯基或萘基等芳族烃除去一个氢原子所得到的有机原子团，该芳族烃被1至3个取代基取代或不取代，取代基选自由氟、氯、溴、全氟代(C1-C6)烷基(包括三氟甲基)、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、全氟代(C1-C3)烷氧基(包括三氟甲氧基和二氟甲氧基)和(C1-C6)烷基组成的组。
本文所用的术语“杂芳基”除非另有指示，包括芳族杂环化合物除去一个氢原子所得到的有机原子团，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，并可选地被1至2个取代基取代，取代基选自由氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基组成的组。优选的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或噁唑基。最优选的包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。
优选的式Ⅰ化合物中，Q是取代或不取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基。
其他优选的式Ⅰ化合物中，Q是取代或不取代的(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
具体优选的式Ⅰ化合物包括如下：
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯基甲氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(苯基甲氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；和
4-[4-(4-氟苯基乙氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺。
本发明也涉及药物组合物，用于包括人在内的哺乳动物的选自下组症状的治疗：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症(例如，固体肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，以及造血的恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤)、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症、脓毒性休克和其他以哺乳动物瑞普溶素活性为特征的疾病，该药物组合物包含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及药物组合物，用于抑制哺乳动物(包括人在内)的(a)基质金属蛋白酶或其他参与基质降解的金属蛋白酶，或(b)哺乳动物瑞普溶素(例如聚集蛋白聚糖酶或ADAM TS-1、10、12、15和17，最优选为ADAM-17)，该药物组合物包含有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自下组症状的方法：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症、脓毒性休克和其他以金属蛋白酶活性为特征的疾病以及其他以哺乳动物瑞普溶素活性为特征的疾病，该方法包括将治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及一种方法，用于抑制包括人在内的哺乳动物的(a)基质金属蛋白酶或其他参与基质降解的金属蛋白酶，或(b)哺乳动物瑞普溶素(例如聚集蛋白聚糖酶或ADAM TS-1、10、12、15和17，最优选为ADAM-17)，该方法包括将有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
本发明也涵盖含有式Ⅰ化合物前体药物的药物组合物。本发明也涵盖治疗或预防病症的方法，该病症是可以通过基质金属蛋白酶的抑制作用或哺乳动物瑞普溶素的抑制作用治疗或预防的，该方法包括使用式Ⅰ化合物的前体药物。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式Ⅰ化合物可以转化为前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基、或者两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键与式Ⅰ化合物的游离氨基、羟基或羧基共价结合。氨基酸残基包括20种天然来源的氨基酸，常用三个字母的符号表示，也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前体药物也包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前体药物侧链与上述式Ⅰ的取代基共价键合。
本领域普通技术人员将认识到，本发明的化合物可用于治疗不同系列的疾病。本领域普通技术人员也将认识到，当在具体疾病的治疗中使用本发明的化合物时，本发明化合物可以与各种现有该疾病的治疗剂组合使用。
对类风湿性关节炎的治疗来说，可以与本发明化合物组合使用的有TNF-α抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体与TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)、小剂量的氨甲蝶呤、lefunimide、羟基氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者肠胃外给药或口服的金。
本发明化合物也可以与现有用于骨关节炎治疗的治疗剂组合使用。适用于组合的治疗剂包括标准的非甾体抗炎剂(以下称之为NSAID)、例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸类、如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸酯、例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮类、例如保泰松，水杨酸酯类、例如阿司匹林，COX-2抑制剂、例如celecoxib和rofecoxib，止痛剂和关节内疗法、例如皮质类固醇，和透明质酸类、例如透明蛋白原和synvisc。
本发明化合物也可以与抗癌剂例如endostatin和制管张素，或细胞毒性药物例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊甙、紫杉酚、taxotere和生物碱例如长春新碱，和抗代谢药例如氨甲蝶呤组合使用。
本发明化合物也可以与心血管剂组合使用，例如钙通道阻滞剂，降脂剂、例如抑制素、fibrate，β-阻滞剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明化合物也可以与CNS剂组合使用，例如抗抑郁剂(例如舍曲林)，抗帕金森氏病药(例如苄甲炔胺、L-多巴、requip、miratex，MAOB抑制剂、例如司来吉兰和雷沙吉兰，comp抑制剂、例如Tasmar，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合成酶抑制剂)，和抗阿耳茨海默氏病药、例如Aricept、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明化合物也可以与骨质疏松剂组合使用、例如屈洛昔芬或fosomax，和免疫抑制剂、例如FK-506和雷怕霉素。
发明的详细说明
下列反应流程阐述本发明化合物的制备。除非另有指示，反应流程及其后面的讨论中的Q定义同上。
                        反应流程1
Figure 9980495600131
                      反应流程1(续)
Figure 9980495600141
流程1涉及式Ⅰ化合物的制备。
按照流程1，式Ⅰ化合物是从式Ⅱ的羧酸制备的，在一种极性溶剂、例如N,N-二甲基甲酰胺中，将其用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑处理，然后在约15分钟至约1小时、优选约30分钟后，向反应混合物中加入羟胺。羟胺优选是在一种碱例如三乙胺的存在下，从盐的形式例如盐酸羟胺就地生成的。
或者，式Ⅰ化合物可以通过式Ⅱ化合物与羟胺或其盐的被保护的衍生物的反应加以制备，其中的羟基被保护为叔丁基、苄基、烯丙基或2-三甲基甲硅烷基乙基醚。关于羟基保护基团的除去方法，对苄基保护基团进行水解(5％钯-硫酸钡是优选的催化剂)，对叔丁基保护基团则用一种强酸处理，例如三氟乙酸。除去烯丙基保护基团的方法可以是在催化性的双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)的存在下，用三丁基氢化锡和乙酸处理。2-三甲基甲硅烷基乙基醚可以通过与一种强酸的反应除去，例如三氟乙酸，或者通过与一种氟化物源的反应除去，例如三氟化硼醚合物。
Ⅱ与羟胺、羟胺的盐、羟胺的被保护的衍生物或羟胺的被保护的衍生物的盐的反应也可以在(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯和三乙胺等一种碱的存在下、在二氯甲烷等一种惰性溶剂中进行。将反应混合物在约0℃至约50℃的温度下、优选在室温下搅拌约1小时至约3天的时间、优选约1天。
另一种用于转化式Ⅱ化合物为式Ⅰ化合物的操作是使用二氯甲烷作为溶剂，在(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯和三乙胺的存在下，使式Ⅱ化合物与盐酸O-苄基羟胺反应。随后除去O-苄基保护基团，得到式Ⅰ化合物，方法是在3大气压氢、室温下，使用5％钯-硫酸钡作为催化剂，进行氢解反应。优选的溶剂是甲醇。反应时间可以从约1小时至约2天不等(8小时是优选的)。
优选用于转化式Ⅱ化合物为式Ⅰ化合物的操作是在催化量的DMF的存在下，使式Ⅱ化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应16小时。使所得酰氯在0℃下与N,O-双(三甲基甲硅烷基)羟胺反应，后者是由盐酸羟胺与氯三甲基硅烷在吡啶中、在0℃至室温下的反应生成的。在0℃至室温下反应几小时后得到式Ⅰ产物，然后用酸水处理，以除去所有三甲基甲硅烷基残余。
在某些情况下，优选通过羟胺、羟胺的盐、羟胺的被保护的衍生物或羟胺的被保护的衍生物的盐与式Ⅲ的活化酯的反应得到式Ⅰ化合物。该反应是在一种惰性溶剂中进行的，例如N,N-二甲基甲酰胺，反应温度从约室温至约80℃，优选约60℃，反应时间从约1小时至约2天。如果使用羟胺的被保护的衍生物或羟胺的被保护的衍生物的盐，那么如上所述除去保护基团。式Ⅲ的活化酯衍生物是这样得到的，将式Ⅱ化合物用(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯和三乙胺等一种碱在二氯甲烷等一种惰性溶剂中处理。将反应混合物在约0℃至约50℃的温度下、优选在室温下搅拌约1小时至约3天的时间、优选约1天。
式Ⅱ的中间体化合物是通过式Ⅳ化合物的皂化作用制备的。该反应是在含水乙醇等溶剂中进行的，反应使用过量的一种金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂，反应温度从约20℃至约100℃(即室温至溶剂的回流温度)，优选约80℃。通常将反应混合物在室温下搅拌约30分钟至约1周的时间，优选约16小时。
式Ⅳ化合物的制备是在一种碱的存在下，使式Ⅴ化合物与一种磺酸(QSO2OH)的反应性官能衍生物反应，例如磺酰氯(QSO2Cl)。适合的碱包括氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙胺，优选为三乙胺。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、水或乙腈，优选为DMF。将反应混合物在约0℃至约50℃的温度下、优选在约20℃至约25℃(即室温)下搅拌约10分钟至约2天的时间、优选约1天。
式Ⅴ化合物是通过式Ⅵ化合物的水解作用制备的。具体来说，将式Ⅵ化合物用含水酸处理，反应优选地在一种不可混合的有机溶剂的存在下进行，例如乙醚、二异丙醚或二氯甲烷。适合的酸包括氢氯酸和硫酸。将反应混合物在约0℃至约50℃的温度下、优选在约20℃至约25℃(即室温)下搅拌约10分钟至约2天的时间、优选约1天。
式Ⅵ化合物的制备是在一种碱和一种溶剂的存在下，使式Ⅶ的氨基酸衍生物与式Ⅷ化合物反应，其中X是Cl、Br、I、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。适合的碱包括乙二醇、氢化钠、二异丙基酰胺锂或六甲基二硅叠氮化钠(disilazide)。适合的溶剂包括二甲醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜。将反应混合物在约-20℃至约25℃的温度下、优选在约0℃至约20℃(即室温)下搅拌约10分钟至约2天的时间、优选约1天。
式Ⅶ和Ⅷ化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。这样的化合物实例包括甲基甘氨酸二苯酮亚胺和乙基甘氨酸二苯酮亚胺。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱所形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属与碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁的盐，以及铵盐，如铵、三甲铵、二乙铵和三(羟甲基)甲铵盐。
同样，酸加成盐也是可能的，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，如氢氯酸、甲磺酸、马来酸，只要碱性基团构成结构的一部分，例如吡啶基。
下列体外测定试验显示了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(以下也称之为本发明化合物)抑制金属蛋白酶或哺乳动物瑞普溶素的能力、从而证明其治疗以金属蛋白酶为特征或以肿瘤坏死因子的产生为特征的疾病的功效。
生物学测定
人胶原酶(MMP-1)的抑制作用
将人重组胶原酶用胰蛋白酶活化。每批胶原酶-1均对胰蛋白酶的量进行优化，不过典型的反应使用下列比例：5μg胰蛋白酶每100μg胶原酶。将胰蛋白酶和胶原酶在室温下培养10分钟，然后加入五倍量(50mg/10mg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲基亚砜中制备抑制剂的储备溶液(10mM)，然后按下列方案稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
然后加入到96孔微量荧光(microfluor)板的适当孔中，每种浓度二十五微升，一式三份。在加入酶和底物后，抑制剂的最终浓度将被稀释为1∶4。在D7-D12孔中设置阳性对照(酶，无抑制剂)，在D1-D6孔中设置阴性对照(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶-1稀释至240ng/ml，然后向微量荧光板的适当孔中加入25ml。胶原酶在测定中的最终浓度是60ng/ml。
将底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)制成5mM二甲基亚砜储备溶液，然后在测定缓冲液中稀释至20μM。向微量荧光板的每孔中加入50ml底物，最终浓度为10mM，测定开始。
在0时间和每隔20分钟记录荧光读数(360nm激发，460nm发射)。测定是在室温下进行的，典型的测定时间为3小时。
然后将空白和含胶原酶样本的荧光对时间作图(取三次测定数据的平均值)。选择产生良好信号(至少五倍于空白)并且在曲线的直线部分上的时间点(通常在120分钟左右)测定IC50值。对每种浓度下的各化合物使用零时间作为空白，从120分钟数据中减去这些值。将抑制剂浓度数据对％对照(抑制剂的荧光度除以单独胶原酶的荧光度×100)作图。将信号等于该对照值的50％的抑制剂浓度确定为IC50。
如果所报告的IC50小于0.03mM，那么抑制剂在0.3mM、0.03mM和0.003mM的浓度下进行测定。
明胶酶(MMP-2)的抑制作用
将人重组72kD明胶酶(MMP-2，明胶酶A)用1mM乙酸对氨基苯基汞(来自新鲜制备的100mM 0.2N NaOH储备溶液)在4℃下轻轻地摇动活化16-18小时。
将抑制剂的10mM二甲基亚砜储备溶液在测定缓冲液(50mM TRIS,pH 7.5,200mM NaCl,5mM CaCl2,20μM ZnCl2,0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中按下列方案络续稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
必要时进一步按照相同方案进行稀释。在每项测定中，每种化合物最少使用四种抑制剂浓度。然后加入到黑色96孔U形底微量荧光板中，每种浓度25μl，一式三份。由于最终的测定体积是100μl，抑制剂的最终浓度进一步被1∶4稀释了(即30μM→3μM→0.3μM→0.03μM等)。空白(无酶，无抑制剂)和阳性酶对照(酶，无抑制剂)也制备一式三份。
将活化后的酶在测定缓冲液中稀释至100ng/ml，向微量板的适当孔中每孔加入25μl。在测定中最终的酶浓度为25ng/ml(0.34nM)。
将底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的5mM二甲基亚砜储备溶液在测定缓冲液中稀释至20μM。加入50μl稀释后的底物，所得底物的最终测定浓度为10μM，测定开始。立即在零时间记录荧光读数(320激发，390发射)，随后在室温下每十五分钟记录读数，测定使用PerSeptive Biosystems的细胞荧光多孔板读数器(CytoFluor Multi-WellPlate Reader)，增益为90单位。
将酶和空白的荧光度平均值对时间作图。选择该曲线的直线部分上的早期时间点用于IC50测定。从后面的时间点中减去每种稀释比下的各化合物的零时间点，数据然后表示为酶对照的百分率(抑制剂的荧光度除以阳性酶对照的荧光度×100)。将抑制剂浓度数据对酶对照的百分率作图。将IC50定义为信号等于阳性酶对照的50％的抑制剂浓度。
溶基质素活性(MMP-3)的抑制作用
将人重组溶基质素(MMP-3，溶基质素-1)用2mM乙酸对氨基苯基汞(来自新鲜制备的100mM 0.2N NaOH储备溶液)在37℃下活化20-22小时。
将抑制剂的10mM二甲基亚砜储备溶液在测定缓冲液(50mM TRIS,pH 7.5,150mM NaCl,10mM CaCl2,0.05％ BRIJ-35(vol./vol.))中按下列方案络续稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
必要时进一步按照相同方案进行稀释。在每项测定中，每种化合物最少使用四种抑制剂浓度。然后加入到黑色96孔U形底微量荧光板中，每种浓度25μl，一式三份。由于最终的测定体积是100μl，抑制剂的最终浓度进一步被1∶4稀释了(即30μM→3μM→0.3μM→0.03μM等)。空白(无酶，无抑制剂)和阳性酶对照(酶，无抑制剂)也制备一式三份。
将活化后的酶在测定缓冲液中稀释至200ng/ml，向微量反应板的适当孔中加入25μl每孔。在测定中最终的酶浓度为50ng/ml(0.875nM)。
将底物(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)的10mM二甲基亚砜储备溶液在测定缓冲液中稀释至6μM。加入50μl稀释后的底物，所得底物的最终测定浓度为3μM，测定开始。立即在零时间记录荧光读数(320激发，390发射)，随后在室温下每十五分钟记录读数，测定使用PerSeptive Biosystems的细胞荧光多孔板读数器，增益为90单位。
将酶和空白的荧光度平均值对时间作图。选择该曲线的直线部分上的早期时间点用于IC50测定。从后面的时间点中减去每种稀释比下的各化合物的零时间点，数据然后表示为酶对照的百分率(抑制剂的荧光度除以阳性酶对照的荧光度×100)。将抑制剂浓度数据对酶对照的百分率作图。将IC50定义为信号等于阳性酶对照的50％的抑制剂浓度。
MMP-13的抑制作用
将人重组MMP-13用2mM APMA(乙酸对氨基苯基汞)在37℃下活化2.0小时，在测定缓冲液(50mM Tris,pH 7.5,200mM氯化钠，5mM氯化钙，20mM氯化锌，0.02％ brij 35)中稀释至240ng/ml。将稀释后的酶加入到96孔微量荧光板中，每孔二十五微升。然后在测定中，加入抑制剂和底物，使酶以1∶4被稀释，得到测定中的最终浓度微60ng/ml。
在二甲基亚砜中制备抑制剂的储备溶液(10mM)，然后在测定缓冲液中按照人胶原酶-1(MMP-1)的抑制作用中的抑制剂稀释方案进行稀释。加入到微量荧光板中，每种浓度二十五微升，一式三份。测定中的最终浓度为30mM、3mmM、0.3m mM和0.03mmM。
根据人胶原酶-1(MMP-1)的抑制作用制备底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)，向每孔中加入50μl，得到最终测定浓度为10μM。在0时间和每5分钟记录荧光读数(360nm激发，450nm发射)，持续1小时。
如MMP-1测定所述，设置阳性对照和阴性对照，一式三份。
按照人胶原酶-1(MMP-1)的抑制作用测定IC50。如果所报告的IC50小于0.03mM，那么抑制剂在0.3mM、0.03mM、0.003mM和0.0003mM的最终浓度下进行测定。
TNF产生的抑制作用
下列体外测定显示化合物或其药学上可接受的盐抑制TNF产生的能力，从而证明了它们治疗涉及TNF产生的疾病的功效：
利用一步Ficoll海帕克分离技术，从抗凝人血液中分离人单核细胞。单核细胞用含有二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤三次，再在含有1％BSA的HBSS中悬浮至密度为2×106/ml。利用Abbott CellDyn 3500分析仪测定差别数，结果表明在这些制剂中单核细胞占总细胞数的17至24％。
向平底96孔板(Costar)中加入等量的180μl细胞悬浮液。加入化合物和LPS(最终浓度为100ng/ml)，得到最终体积为200μl。所有条件重复进行三次。在37℃湿化CO2恒温箱中恒温四小时后，除去平底板，离心(10分钟，大约250×g)，除去上清液，利用R&D ELISA试剂盒进行TNF-α分析。
可溶性TNF-α产生的抑制作用
下列体外测定显示化合物或其药学上可接受的盐抑制细胞TNF-α释放的能力，从而证明了它们治疗涉及可溶性TNF-α失调的疾病的功效：
重组TNF-α转化酶活性的评价方法
重组TACE的表达
编码TACE的信号序列、前原功能域(preprodomain)、原功能域(prodomain)和催化功能域的DNA片段(氨基酸1-473)通过聚合酶链反应得以扩增，使用人肺cDNA文库作为模板。然后将扩增后的片段克隆到pFastBac载体中。确认所插入的两股DNA序列。将利用pFastBac在大肠埃希氏杆菌DH10Bac中制备的杆粒转染到SF9昆虫细胞中。然后将病毒颗粒扩增到P1、P2、P3阶段。使P3病毒感染SF9和High Five昆虫细胞，在27℃下生长48小时。收集培养基，用于测定和进一步的纯化。
荧光熄灭底物的制备
准备TNF-α底物(LY-亮氨酸丙氨酸谷酰胺丙氨酸缬氨酸精氨酸丝氨酸-丝氨酸赖氨酸(CTMR)-精氨酸(LY=荧虾黄；CTMR=羧基四甲基-碱性蕊香红))，用作模型肽，根据560nm下的吸光度(E560，60000 M-1CM-1)估计浓度，其方法按照Geoghegan KF“用于将未修饰的肽转化为蛋白酶的能量转移底物的改进方法”《Bioconjugate Chem.》7,385-391(1995)。该肽围绕着原TNF上的裂解部位，原TNF是在体内被TACE裂解的。
重组TACE的表达
编码TACE的信号序列、前原功能域、原功能域和催化功能域的DNA片段(氨基酸1-473)通过聚合酶链反应加以扩增，使用人肺cDNA文库作为模板。然后将扩增后的片段克隆到pFastBac载体中。确认两股所插入的DNA序列。将利用pFastBac在大肠埃希氏杆菌DH10Bac中制备的杆粒转染到SF9昆虫细胞中。然后将病毒颗粒扩增到P1、P2、P3阶段。使P3病毒感染SF9和High Five昆虫细胞，在27℃下生长48小时。收集培养基，用于测定和进一步的纯化。
酶反应
反应在96孔板(Dynatech)中进行，反应物包括70μl缓冲溶液(25mMHepes-HCl，pH7.5，加20μM ZnCl2)、10μl 100μM荧光熄灭底物、10μl供试化合物的DMSO(5％)溶液和一定量的r-TACE酶，其量将在60分钟内导致50％裂解，总体积为100μl。HPLC和质谱法验证了酶裂解丙氨酸与缬氨酸之间的酰胺键这种特异性。通过测量530nm下荧光经过30分钟的增加速率来监测裂解的最初速率(在409nm下激发)。实验作如下对照：1)底物的背景荧光；2)完全裂解底物的荧光；3)含有供试化合物的溶液的荧光熄灭或增加。
如下分析数据。不含供试化合物的“对照”反应的速率取平均，作为100％。比较在供试化合物的存在下的反应速率与没有化合物存在的反应速率，制成不含供试化合物的对照百分比的表格。“对照％”对化合物浓度的对数标绘结果，测定最大值的一半或IC50值。
所有本发明化合物的IC50都小于1μM，优选地小于50nM。最优选的本发明化合物抗r-MMP-1的效力至少比在上述TACE测定中低100倍。
人单核细胞测定
 利用一步Ficoll海帕克分离技术，从抗凝人血液中分离人单核细胞。单核细胞用含有二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤三次，再在含有1％BSA的HBSS中悬浮至密度为2×106/ml。利用Abbott CellDyn 3500分析仪测定差别数，结果表明在这些制剂中单核细胞占总细胞数的17至24％。
向平底96孔板(Costar)中加入等量的180μl细胞悬浮液。加入化合物和LPS(最终浓度为100ng/ml)，得到最终体积为200μl。所有条件重复进行三次。在37℃湿化CO2恒温箱中恒温四小时后，除去平底板，离心(10分钟，大约250×g)，除去上清液，利用R&D ELISA试剂盒进行TNF-α分析。
聚集蛋白聚糖酶测定
通过连续的胰蛋白酶和胶原酶消化，从关节软骨分离原生猪软骨细胞，然后用胶原酶过夜，加入到含有5μCi/ml 35S(1000Ci/mmol)的Ⅰ型涂有胶原的48孔板中，每孔2×105个细胞。在37℃、5％CO2气氛下，使标记物结合到细胞的蛋白聚糖基质中(大约1周)。
在开始测定的前夜，软骨细胞单分子层用DMEM/1％PSF/G洗涤两次，然后在新鲜的DMEM/1％FBS中恒温过夜。
第二天早上，软骨细胞用DMEM/1％PSF/G洗涤一次。最后一次洗涤是在进行稀释时，洗涤恒温箱中的板子。
培养基和稀释液可以如下表所述进行制备。
    对照培养基     单用DMEM(对照培养基)
    IL-1培养基     DMEM+IL-1(5ng/ml)
    药物稀释液     制备10mM所有化合物的DMSO储备溶液。在96孔板中制备100μM每种化合物的DMEM储备溶液。在冰箱中贮藏过夜。第二天在DMEM中用IL-1连续稀释至5μM、500nM和50nM。从孔中吸出最后的洗液，向48孔板的适当孔中的450μl IL-1培养基中加入50μl上述化合物稀释液。最终的化合物浓度等于500nM、50nM和5nM。在每块板子上再用对照和单用IL-1样本测定，因此所有样本都是一式三份。
对板子作标记，仅使用板子的内24孔。在一块板子上指定几栏为IL-1(没有药物)和对照(没有IL-1，没有药物)。定期计数这些对照栏，以监测35S-蛋白聚糖的释放。向孔中加入对照和IL-1培养基(450μl)，然后加入化合物(50μl)，开始进行测定。将板子在37℃、5％CO2气氛下恒温。
当用液体闪烁计数法(LSC)估计培养基样本达到40-50％释放时(此时IL-1培养基的CPM是对照培养基的4-5倍)，终止测定(9-12小时)。从所有孔中除去培养基，放在闪烁试管内。加入闪烁剂，获得放射性读数(LSC)。为了固化细胞层，向每孔中加入500μl木瓜蛋白酶消化缓冲液(0.2M Tris,pH7.0,5mM EDTA,5mM DTT,1mg/ml木瓜蛋白酶)。将含有消化溶液的板子在60℃下恒温过夜。第二天从板子中除去细胞层，放在闪烁试管内。然后加入闪烁剂，计数样本(LSC)。
测定每孔中释放数占总量的百分比。从每孔中减去对照背景，取三次结果的平均值。化合物抑制百分比是基于IL-1样本为0％抑制的(总量为100％)。
在对包括人在内的哺乳动物给药、用于抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的产生时，可以使用各种常规途径，包括口服、肠胃外和局部。一般来说，活性化合物口服或肠胃外给药的剂量将是约0.1至25mg/kg受治疗者体重每天，优选为约0.3至5mg/kg。不过，根据受治疗者的具体情况，剂量的适当增减也是必要的。不论怎样，负责给药的人将决定适合于各受治疗者的剂量。
本发明化合物可以以多种不同的剂型给药，一般来说，本发明的治疗学上有效的化合物在该剂型中所含有的浓度水平是约5.0重量％至约70重量％。
对口服给药来说，可以使用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、海藻酸和某些复合硅酸盐，以及颗粒粘合剂，象聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂对压片来说通常是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。也可以使用相似类型的固体组合物作为胶囊中的填充剂；在这方面优选的物料也包括乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，可以将活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料混合，如果需要的话，还包括乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的不同组合。在对动物给药的情况下，将这些组分包含在动物饲料或饮用水中是有利的，浓度为5-5000ppm，优选为25至500ppm。
对肠胃外给药(肌内、腹膜内、皮下和静脉内用途)来说，通常制备活性成分的无菌注射液。可以使用本发明的治疗化合物在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。水溶液应当是适宜调节和缓冲的，如果必要的话优选为pH大于8，并且首先赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液适合于静脉内注射。油溶液适合于动脉内、肌内和皮下注射。所有这些溶液都是在无菌条件下制备的，按照本领域技术人员熟知的标准药学技术是易于实现这一点的。在对动物给药的情况下，化合物可以肌内或皮下给药，剂量水平为约0.1至50mg/kg/天，有利的是0.2至10mg/kg/天，分一次给药或最多3次给药。
对局部的眼部给药来说，可以以滴眼剂、气雾剂、凝胶或软膏的剂型直接施用在病变眼部，或者可以加入到胶原(例如聚-2-羟乙基甲基丙烯酸酯及其共聚物)或亲水性聚合罩中。该物质也可以作为接触透镜用药，或者通过局部药库用药，或者作为结膜下制剂用药。
对眼眶内给药来说，通常制备活性成分的无菌注射液。可以使用本发明的治疗化合物在水溶液或悬浮液(粒径小于10微米)中的溶液。水溶液应当是适宜调节和缓冲的，如果必要的话优选为pH在5与8之间，并且首先赋予液体稀释剂以等渗性。可以加入少量聚合物，以增加粘度或者用于缓释(例如纤维素类聚合物、葡聚糖、聚乙二醇或海藻酸)。这些溶液适合于眼眶内注射。所有这些溶液都是在无菌条件下制备的，按照本领域技术人员熟知的标准药学技术是易于实现这一点的。在对动物给药的情况下，化合物可以眼眶内给药，剂量水平为约0.1至50mg/kg/天，有利的是0.2至10mg/kg/天，分一次给药或最多3次给药。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
对鼻内给药或通过吸入法给药来说，本发明的活性化合物适宜通过患者的挤压或抽吸，以溶液或悬浮液的形式从泵式喷雾容器中释放出来，或者利用适当的助推剂，作为气雾剂从压力容器或喷雾器中喷出，助推剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。在压力气雾剂的情况下，剂量单位可以由计量释放的阀决定。压力容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。可以配制用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)，其中含有本发明化合物与适当的粉末基质的混合物，例如乳糖或淀粉。
本发明通过下列制备例和实施例加以阐述，但不限于这些细节。
实施例1
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺
(A)4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯
在0℃下，向氢化钠(6.56g,0.164mol)在乙二醇二甲醚(150ml)中的悬浮液中通过加液漏斗滴加N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(20.60g,0.07398mol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液。然后以10ml为一批，经过大约5分钟向该乙二醇二甲醚溶液中加入2-溴乙醚(23.21g,0.090mol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液。除去冰浴，反应物在室温下搅拌16小时。混合物用二乙醚稀释，用水洗涤。含水层用二乙醚萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色浑浊的油(28.692g)。硅胶色谱法纯化，先用4L 5％乙酸乙酯/己烷、再用4L 10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯，为黄色澄清的油(16.114g,64％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.58(d,2H),7.36(m,4H),7.28(t,2H),7.08(m,2H),3.99(m,2H),3.70(m,2H),3.66(q,2H),2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.08(t,3H)。气压化学电离质谱：338(M++1)。
(B)4-氨基四氢吡喃-4-羧酸乙酯
向4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯(16.0g,0.047mol)的二乙醚(120ml)溶液中加入1M氢氯酸水溶液(100ml)。混合物在室温下剧烈搅拌16小时。分层，含水层用二乙醚洗涤。含水层用稀氢氧化铵水溶液调pH10，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-氨基四氢吡喃-4-羧酸乙酯(7.128g,71.7％)，为一种油。
1HNMR(CDCl3)δ4.15(q,2H),3.82(m,2H),3.62(m,2H),2.07(m,2H),1.60(s,2H),1.44(m,2H),1.24(t,3H).13CNMR(CDCl3)d 176.48,63.70,61.09,54.78,35.05,14.15。气压化学电离质谱：210(M++1)。
(C)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯
向4-氨基四氢吡喃-4-羧酸乙酯(7.00g,0.0404mol)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入三乙胺(5.94ml,0.043mol)。分批加入固体4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(12.165g,0.0424mol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下蒸发除去大部分溶剂。使残余物在饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷之间分布。含水层用二氯甲烷萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯，为琥珀色油(21.05g)。硅胶快速色谱法纯化，先用25％乙酸乙酯/己烷、再用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯，为不完全白色的晶状固体(12.15g,71％,mp 116-117℃)。
1HNMR(CDCl3)δ7.79(d,2H),7.09(t,2H),7.02(m,2H),6.97(d,2H),5.10(s,1H),4.01(q,2H),3.60(m,4H),2.08(m,2H),1.84(br d,2H),1.23(t,3H)。气压化学电离质谱：424(M++1)。
(D)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸
方法A
将4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯(12.1g,0.0286mol)的四氢呋喃(190ml)溶液用3M氢氧化钠水溶液(95ml,0.286mol)处理，在室温下搅拌4天。在真空下蒸发溶剂，使残余物在水与二乙醚之间分布。含水层用二乙醚洗涤，用3N氢氯酸水溶液酸化至pH 1，用二氯甲烷萃取。用水洗涤后，有机萃取液经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸(11.241g,99％)，为淡黄色固体泡沫。
方法B
将4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯(34.19g,0.807mol)的乙醇(330ml)溶液用3M氢氧化钠水溶液(330ml,0.990mol)处理，加热至回流过夜。在真空下蒸发溶剂，使残余物在水与二乙醚之间分布。含水层用二乙醚洗涤，用3N氢氯酸水溶液酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤后，有机萃取液经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸(31.26g,98％)，为白色晶状固体。
1HNMR(CDCl3)δ7.73(d,2H),7.03(t,2H),6.96(m,2H),6.91(d,2H),3.56(m,2H),3.43(brm,3H),2.01(m,2H),1.80(brd,2H)。气压化学电离质谱：394(M+-1)(-ion)。
(E)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸N-苄氧基酰胺
按顺序向4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸(11.22g,0.028mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液中加入二异丙基乙胺(3.89g,0.030mol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(13.27g,0.030mol)。所得溶液在室温下搅拌16小时。然后加入另外的二异丙基乙胺(4.0ml,0.051mol)和盐酸O-苄基羟胺(5.46g,0.034mol)，所得混合物在60℃下搅拌18小时。在真空下浓缩后，残余物用0.5N氢氯酸水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至原来体积的四分之一。加入等体积的己烷，沉淀出4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸N-苄氧基酰胺(11.595g,81.6％)，为白色晶状固体(mp 175-176℃)。
1HNMR(CDCl3)δ7.76(d,2H),7.35(m,5H),7.05(t,2H),6.96(m,4H),5.38(brs,1H),4.86(s,2H),3.57(m,2H),3.44(m,2H),2.01(m,2H),1.77(brd,2H),1.54(brs,1H)。气压化学电离质谱：501(M++1)。
(F)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺
方法A
将4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸N-苄氧基酰胺(11.28g,0.0225mol)的乙酸乙酯(600ml)溶液用5％钯-硫酸钡(5.0g)处理，在3大气压ParrTM摇动器中氢化18小时。通过尼龙(孔径0.45mm)过滤除去催化剂，滤垫用甲醇清洗。蒸发合并后的滤液和洗液，将残余物溶于热甲醇。冷却，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺(5.941g,64％,mp 176-177℃)，为白色晶状固体。将母液蒸发，使残余物从50％甲醇/二氟甲烷中结晶，另外得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺(0.660g,mp 184-185℃)，为白色针状物。将母液再次蒸发，使残余物从甲醇/二氯甲烷中结晶，得到另外的产物(1.861g,mp 176-177℃)。使第一批产物从甲醇/二氯甲烷中重结晶，得到分析纯的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺(3.091g,mp 184-185℃)。
方法B
在室温下，向搅拌着的羧酸(33.25g,0.0841mol)的无水二氯甲烷(300ml)悬浮液中加入草酰氯(11.83g,0.0932mol,1.1eq.)和DMF(0.13ml)。观察到有一些气泡产生。悬浮液在室温下搅拌过夜，缓慢变为淡黄色溶液。同时，将盐酸羟胺(7.65g,0.110mol,1.3eq.)的无水吡啶(51.4ml,0.635mol,7.5eq.)溶液在0℃下用氯三甲基硅烷处理，生成白色沉淀。该悬浮液在室温下搅拌过夜。然后将两个烧瓶冷却至0℃，向甲硅烷基化的羟胺悬浮液中加入酰氯溶液。所得混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。加入1000ml含水2N HCl，在室温下搅拌1小时。分层，含水层用乙酸乙酯(500ml)萃取三次。合并后的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，使滤液的体积减少到300ml，这时沉淀出大量白色晶状固体。将其在冰箱中冷却过夜。真空过滤收集固体，用冷1∶1乙酸乙酯/己烷清洗，在高真空下干燥，得到30.311克所需的异羟肟酸(87.8％)，为白色晶状固体(mp 189-190℃)。
1HNMR(CDCl3)δ10.35(brs,1H),8.68(brs,1H),7.78(brs,1H),7.74(d,2H),7.26(t,2H),7.16(m,2H),7.04(d,2H),3.40(m,2H),3.31(m,2H),1.78(m,4H).13CNMR(DMSO)δ169.65,160.66,137.50,129.39,122.34,122.25,117.75,117.44,117.24,62.94,58.45,33.34。气压化学电离质谱：409(M+-1)(-ion)。
制备例A
4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯
在机械搅拌下，向冰冷却的4-氟苯氧基苯(36.9g,0.196mol)中滴加氯磺酸(26ml,0.392mol)。当加入完成后，混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物倒入冰水中。过滤收集产物4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(18.6g,33％)，风干。
制备例B
4-(3-甲基丁氧基)苯磺酸钠
将4-羟基苯磺酸(10.0g,43.1mmol)和氢氧化钠(3.3g,83mmol)的水(40ml)溶液与1-碘-3-甲基丁烷(11.3ml,86.4mmol)的异丙醇(60ml)溶液混合，所得混合物加热回流2天。在真空下蒸发除去异丙醇。过滤收集标题化合物，10克(87％)，用异丙醇洗涤。
制备例C
4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯
将4-(3-甲基丁氧基)苯磺酸钠(2.5g,9.4mmol)、亚硫酰氯(10ml)与5滴N,N-二甲基甲酰胺的混合物加热回流5小时。冷却后，蒸发过量的亚硫酰氯，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液在冰浴中冷却，加入水。分离有机相，用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到标题化合物，为一种油，2.34克(95％)。
制备例D
4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酸钠
将4-羟基苯磺酸(6.5g,28.2mmol)和氢氧化钠(2.2g,55mmol)的水(15ml)溶液与2-(溴甲基)环戊烷(15.0g,84.7mmol)的异丙醇(40ml)溶液混合，所得混合物加热回流2天。在真空下蒸发除去异丙醇。过滤收集标题化合物，4.7克(57％)，用异丙醇洗涤。
制备例E
4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯
将4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酸钠(2.5g,8.6mmol)、亚硫酰氯(15ml)与几滴N,N-二甲基甲酰胺的混合物加热回流5小时。冷却后，蒸发过量的亚硫酰氯，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液在冰水中冷却，加入水。分离有机相，用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到标题化合物，为一种油，2.24克(90％)。
制备例F
4-氟联苯磺酰氯
向4-氟联苯(10.2g,59mmol)中滴加氯磺酸(8.7ml,0.13mol)，同时在冰浴中搅拌。在冰冷却下继续搅拌0.5小时，然后将反应混合物倒在冰上。过滤收集所得白色沉淀，溶于氯仿。氯仿溶液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到白色固体。分离所需产物4-氟联苯磺酰氯(4.3g,27％)与4-氟联苯磺酸(不需要的副产物)，方法是使后者从乙酸乙酯中结晶，其余物料从己烷中结晶。
制备例G
4-(4-氟苄氧基)苯磺酸钠
向4-羟基苯磺酸(5.13g,22.1mmol)的1N氢氧化钠水溶液(23ml)中加入4-氟苄基溴(3.3ml,26.5mmol)的乙醇(20ml)溶液。所得混合物加热回流2天。冷却和放置后，沉淀出白色固体。过滤收集所沉淀出来的产物4-(4-氟苄氧基)苯磺酸钠4.95克(74％)，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤。
制备例H
4-(4-氟苄氧基)苯磺酰氯
向4-(4-氟苄氧基)苯磺酸钠(0.5g,1.64mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入五氯化磷(275mg,1.31mmol)。所得混合物加热回流7小时。在冰浴中冷却并用水(15ml)终止反应后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-(4-氟苄氧基)苯磺酰氯，为白色固体(130mg,26％)。
制备例Ⅰ
4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯
在室温和搅拌下，向4-氯苯氧基苯(12.6ml,73.4mmol)中滴加氯磺酸(9.7ml,0.147mol)。当加入完成后，混合物在室温下搅拌1小时，然后倒在冰水中。过滤收集固体，风干，从石油醚和乙酸乙酯中重结晶，得到4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯(7.43g,33％)。

Claims (11)

1、下式化合物
Figure 9980495600021
或其药学上可接受的盐，其中
Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；
其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分可选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；
或其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中Q是可选被取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基。
3、根据权利要求1的化合物，其中Q是可被取代或不取代的(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
4、根据权利要求3的化合物，其中所述(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳氧基的环可在环的4-位被单取代或不取代。
5、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯基甲氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(苯基甲氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；和
4-[4-(4-氟苯基乙氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺。
6、药物组合物，用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自下组的症状：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症和脓毒性休克，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
7、治疗包括人在内的哺乳动物的选自下组症状的方法：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症和脓毒性休克，该方法包括将治疗有效量的权利要求1化合物对所述哺乳动物给药。
8、药物组合物，用于治疗包括人在内的哺乳动物的通过抑制基质金属蛋白酶而加以治疗的症状，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
9、药物组合物，用于治疗包括人在内的哺乳动物的通过抑制哺乳动物瑞普溶素而加以治疗的症状，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
10、用于抑制包括人在内的哺乳动物的基质金属蛋白酶的方法，该方法包括将有效量的权利要求1化合物对所述哺乳动物给药。
11、用于抑制包括人在内的哺乳动物中哺乳动物瑞普溶素的方法，该方法包括将有效量的权利要求1化合物对所述哺乳动物给药。
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