[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA127488C2 - Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону) - Google Patents

Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону) Download PDF

Info

Publication number
UA127488C2
UA127488C2 UAA202005585A UAA202005585A UA127488C2 UA 127488 C2 UA127488 C2 UA 127488C2 UA A202005585 A UAA202005585 A UA A202005585A UA A202005585 A UAA202005585 A UA A202005585A UA 127488 C2 UA127488 C2 UA 127488C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
contact
bringing
fact
Prior art date
Application number
UAA202005585A
Other languages
English (en)
Inventor
Денцзінь Ван
Денцзинь Ван
Пінлі Лю
Пинли Лю
Юнчжун У
Цзячен Чжоу
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA127488C2 publication Critical patent/UA127488C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується способів і проміжних сполук для одержання {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл]піперидин-4-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]азетидин-3-іл}ацетонітрилу, придатного при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю Янус-кіназ (JAK), включно з запальними розладами, аутоімунними розладами, раком та іншими захворюваннями.

Description

Цей винахід стосується способів і проміжних сполук для отримання /1-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу, корисного при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю
Янус-кіназ (АК), включно з запальними розладами, аутоїмунними розладами, раком та іншими захворюваннями.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Протеїнкінази (РК) регулюють різні біологічні процеси, зокрема, серед іншого, клітинний ріст, виживання, диференціацію, формування органів, морфогенез, неоваскуляризацію, відновлення тканин і регенерацію. Протеїнкінази також відіграють спеціалізовані ролі у великій кількості захворювань людей, включно з раком. Цитокіни, поліпептиди або глікопротеїни малої молекулярної маси регулюють безліч шляхів, включених у запальну реакцію господаря на сепсис. Цитокіни впливають на клітинну диференціацію, проліферацію й активацію, і можуть модулювати як про-запальні, так і анти-запальні реакції, щоб дати змогу господареві адекватно реагувати на патогени. Передача сигналів широким спектром цитокінів включає сімейство Янус- кіназ (9АК), протеїн-тирозинкінази і переносники сигналу і активатори транскрипції (5ТАТ).Є чотири відомі ЧАК ссавці: УЗАК1 (Янус-кіназа-1), УЗАК2, УАКЗ (також відома як Янус-кіназа, лейкоцит; УАКІ; і І -УАК), і ТУК2 (протеїн-тирозинкіназа 2).
Цитокін-стимульовані імунна та запальна реакції сприяють патогенезу захворювань: патології, як-от важкий комбінований імунодефіцит (5СІЮ), виникають в результаті пригнічення імунної системи, в той час як гіперактивна або нефізіологічна імунна/запальна відповідь сприяє патології аутоїмунних захворювань (наприклад, астма, системний червоний вовчак, тиреоїдит, міокардит) і захворювань, як-от склеродермія й остеоартрит (Огітапп, К.А., Т. Спепо, еї аї. (2000) Апнтйїі5 Нез 2/1): 16-32).
Вади в експресії ЗХАК пов'язані з багатьма хворобливими станами. Наприклад, Чак1-/- миші маломірні при народженні, не харчуються, і вмирають внутрішньоутробно (Коаід, 5. .., М. А.
Мега, евї аї. (1998) Сеї! 93(3): 3733-83). дак2-/- ембріони мишей анемічні і вмирають приблизно на 12,5 день посткоїтум через відсутність остаточного еритропоезу.
Шлях УТАК/5ТАТ, і, зокрема, всі чотири ЧАК, як вважається, грають певну роль в патогенезі астматичної відповіді, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту та інших споріднених запальних захворювань нижніх відділів дихальних шляхів. Безліч цитокінів, які передають сигнали через АК, були пов'язані із запальними захворюваннями/станами верхніх дихальних шляхів, як-от такими, що впливають на ніс і пазухи (наприклад, риніт і синусит), будь то класичні алергічні реакції, чи ні. Шлях ЗАК/5ТАТ також бере участь у запальних захворюваннях/станах очей і хронічних алергічних реакціях.
Активація ЧАК/ЗТАТ у разі раку може відбуватися за допомогою стимуляції цитокіну (наприклад І--6 або М-С5Е) або зниження ендогенних супресорів передачі сигналів ЗАК, як-от 5ОС5 (супресори цитокінових сигналів) або РІАЗ (білок-інгібітор активованого 5ТАТ) (Вопйапу,
У., апа Коматік, у., Меоріабзт. 49:349-355, 2002). Активація передачі сигналів 5ТАТ, а також інші низхідні шляхи ЗАК (наприклад, АК), корелюють з поганим прогнозом для багатьох типів раку (Вожмтап, Т., еї а. Опсодепе 19:2474-2488, 2000). Підвищені рівні циркулюючих цитокінів, які передають сигнали через ЗАК/ЗТАТ, відіграють причинну роль в кахексії та/або хронічній втомі.
Таким чином, інгібування ЗАК може бути корисним для хворих на рак з причин, які виходять за межі потенційної протипухлинної активності.
Тирозинкіназа ЗАК2 може бути корисною для пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, наприклад, поліцитимії віра (РМ), есенціальної тромбоцитемії (ЕТ), мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом (МММ) (І еміп, еї аї., Сапсег СеїЇ, Мої. 7, 2005: 387-397). Інгібування кінази "АК2У617Е зменшує проліферацію гемопоетичних клітин, що передбачає ЗАКО в якості потенційної мішені для фармакологічного інгібування у пацієнтів з РУ, ЕТ і МММ.
Інгібування ЧАК може принести користь пацієнтам, які страждають від шкірних імунних розладів, як-от псоріаз і підвищення чутливості шкіри. Підтримання псоріазу, як вважають, залежить від цілого ряду запальних цитокінів на додаток до різних хемокінів і факторів росту (УСІ, 113:1664-1675), багато з яких передають сигнали через ЗАК (Адм РІагтасої. 2000:47:113- 74).
УАКТ1 відіграє ключову роль в низці сигнальних шляхів цитокінів і факторів росту, які, при дерегуляції, можуть призвести до хворобливих станів або сприяти ним. Наприклад, рівні 1/-6 підвищуються при ревматоїдному артриті, захворюванні, при якому передбачаються згубні наслідки (Еопезса, .Е. еї аІ., Ашоїттипйну Кеміему5, 8:538-42, 2009). Через передачу сигналів ІЇ-- 6, принаймні частково, через ЗАКТ, очікується, що антагонізм І/-б6 прямо чи опосередковано шляхом інгібування ЧУАКІ1 забезпечить клінічну перевагу (сиз5спіп, О., М., еї а! Етбо .) 14:1421, 60 1995; Зтоїеп, 5). 5., еї аЇ. І апсеї 371:987, 2008). Крім того, в деяких видах раку УЗАКІ мутує та призводить до конститутивного росту та виживання небажаних клітин пухлини (Миїїднап Са,
Ргос Маї! Асай 5сі О 5 А.106:9414-8, 2009; Рієх Е., єї а). У Ехр Мед. 205:751-8, 2008). У разі інших аутоїмунних захворювань і раку підвищені системні рівні запальних цитокінів, які активують
УАКТ, можуть також сприяти захворюванню та/або супутнім симптомам. Таким чином, пацієнти з такими захворюваннями можуть отримати користь від інгібування УАКТ. Селективні інгібітори
УАКІ можуть бути ефективними, уникаючи при цьому непотрібних і потенційно небажаних ефектів інгібування інших 9АК кіназ.
Селективні інгібітори ЧАКІ відносно інших ЧАК кіназ можуть мати кілька терапевтичних переваг у порівнянні з менш селективними інгібіторами. Відносно селективності до УАК2, низка важливих цитокінів і факторів росту передають сигнали через УАК2 в тому числі, наприклад, еритропоетин (Еро) і тромбопоетин (Тро) (Рагдапах5 Е, еї аїЇ. СеїЇ. 93:385-95, 1998). Еро є ключовим фактором росту продукування червоних кров'яних тілець; отже, брак Еро-залежної передачі сигналів може призвести до скорочення числа еритроцитів і анемії (КаизНпапзкКу К,
МЕМ 354:2034-45, 2006). Тро, інший приклад ЧАК2-залежного фактора росту, відіграє ключову роль у контролі проліферації та дозрівання мегакаріоцитів -- клітин, з яких продукуються тромбоцити (КаихпапоКу К, МЕОМ 354:2034-45, 2006). Таким чином, зниження передачі сигналів
Тро зменшить число мегакаріоцитів (мегакаріоцитопенія) і знизить кількість циркулюючих тромбоцитів (тромбоцитопенія). Це може привести до небажаної й/або неконтрольованої кровотечі. Зниження інгібування інших ЗАК, як-от УАКЗ і ТУК2, також може бути бажане, оскільки люди, що не мають функціональної версії цих кіназ, як було показано, страждають на численні захворювання, як-от важкий комбінований імунодефіцит або синдром гіперімуноглобуліну Е (Міпедібйі, М, еї аїЇ. Іпттципйу 25:745-55, 2006; Массні Р, єї аї. Маштгє. 377:65-8, 1995). Таким чином інгібітор ЧАК! зі зниженою аффінністю до інших УАК матиме суттєві переваги в порівнянні з менш селективними інгібіторами по відношенню до зниження побічних ефектів, пов'язаних з імунною супресією, анемією і тромбоцитопенією.
Через корисність інгібіторів АК існує необхідність у розробці нових способів отримання інгібіторів АК. Цей винахід спрямований на це й інші завдання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Інгібітори ЧАК описані в 05 2011/0224190, який включений в цей документ шляхом
Зо посилання в повному обсязі, включно з 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин- 4-іл)-3-І4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-ілліацетонітрилом, який зображений нижче як Формула І.
ОМ о ще
СЕ,
СА
М о
М
/ А
М | х с
М М
У цьому винаході, зокрема, запропоновані способи і проміжні сполуки для отримання сполуки Формули І.
Зокрема, в цьому винаході запропонований спосіб, що включає приведення в контакт сполуки Формули І: о СІ хи
Е
І
-
М СЕ, І або її солі, з 4-гідроксипіперидином з утворенням сполуки Формули ІМ: он о Су
Е
І
-
М СЕ, ІМ або її солі.
Способи, описані в цьому документі, можуть додатково включати приведення в контакт сполуки Формули ІМ або її солі в умовах окислення з утворенням сполуки Формули У:
М СЕ,
ЗЕ
НЕ
Е і Х бу або її солі.
У цьому винаході також запропоновано спосіб, що включає приведення в контакт сполуки
Формули ПП: о СІ хи
Е
І
-
М СЕ. І або її солі, з 4-піперидином або його сіллю з утворенням сполуки Формули У:
М се,
ХЕ р
Е і Х бу або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу способи, описані в цьому документі, додатково включають приведення в контакт сполуки Формули М зі сполукою Формули МІ:
Н
М
СМ
М р М т | Х -
М х й
МІ або її сіллю, в присутності відновлюючого агента, з утворенням сполуки Формули І:
ОМ о Хо
Се.
СА
М
СМ
М р М
М | х -
М
М В або її солі; де 7! являє собою Н або захисну групу.
У цьому винаході також запропоновано сполуку формули ЇЇ:
о СІ
Е
Ух
Хо
М Се, ШІ або її солі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Слід розуміти, що певні ознаки цього винаходу, які для зрозумілості описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть бути запропоновані в комбінації в одному варіанті реалізації. І навпаки, різні ознаки цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанту реалізації також можуть бути запропоновані окремо або в будь-якій придатній підкомбінації.
Способи, описані в цьому документі, можна контролювати будь-яким придатним способом, відомим в цій області техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних засобів, як-от спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона спектроскопія або спектрофотометрія (наприклад, УФ у видимому діапазоні), або за допомогою хроматографії, як-от високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), тонкошарова хроматографія (ТШХ) або інші споріднені методи.
При використанні в цьому документі термін "приведення в контакт" використовується як відомо в цій області техніки і, як правило, стосується приведення в контакт хімічних реагентів таким чином, щоб дозволити їх взаємодію на молекулярному рівні для досягнення хімічного або фізичного перетворення. У деяких варіантах реалізації винаходу приведення в контакт включає два реагенти, де використовують один або більше еквівалентів другого реагенту по відношенню до першого регенту. Стадії способів приведення в контакт, описані в цьому документі, можуть бути проведені протягом часу та в умовах, придатних для отримання ідентифікованого продукту
Отримання сполук може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Фахівець у цій галузі техніки може легко визначити необхідність захисту і зняття захисту, а також вибір відповідних захисних груп. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, в Стеєпе, єї аї.,
Ргоїєсіїме Стоир5 іп Огдапіс Зупіпеві5, 4а. Еа., М/іеу 85 боп5, 2007, включеній у цей опис у повному обсязі шляхом посилання. Зміни захисних груп і способів отримання і розщеплення, описаних в цьому документі, можуть бути виконані в міру необхідності залежно від різних
Зо замісників.
Реакції способів, описаних в цьому документі, можуть бути проведені у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в області органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті нереакційноздатними по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних продуктів або продуктів при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, температурах, які можуть варіюватися від температури заморожування розчинника до температури кипіння розчинника. Цю реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміші більш ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції можуть бути вибрані придатні розчинники для конкретної стадії реакції. У деяких варіантах реалізації винаходу реакції можна проводити за відсутності розчинника, наприклад, коли щонайменше один із реагентів є рідиною або газом.
Придатні розчинники можуть включати в себе галогеновані розчинники, як-от чотирихлористий вуглець, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, хлористий бутил, дихлорметан, тетрахлоретилен, трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2-трихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлорпропан, а,а,а- трифтортолуен, 1,2-дихлоретан, 1,2-диброметан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, 1,2- дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, їх суміші тощо.
Придатні етерні розчинники включають в себе: диметоксиметан, тетрагідрофуран, 1,3- діоксан, 1,4-діоксан, фуран, діетиловий етер, диметиловий етер етиленгліколю, діетиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, діетиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер тріетиленгліколю, анізол, метиловий етер трет-бутилу, їх суміші тощо.
Придатні протонні розчинники можуть включати в себе в якості прикладу та без обмеження воду, метанол, етанол, 2-нітроетанол, 2-фторетанол, 2,2,2-трифторетанол, етиленгліколь, 1- пропанол, 2-пропанол, 2-метоксіетанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ізобутиловий спирт, трет- бутиловий спирт, 2-етоксіетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або 3- пентанол, неопентиловий спирт,
трет-пентиловий спирт, монометиловий етер дієтиленгліколю, моноетиловий етер діетиленгліколю, циклогексанол, бензиловий спирт, фенол або гліцерин.
Придатні апротонні розчинники можуть включати в себе в якості прикладу та без обмеження тетрагідрофуран (ТГФ), М, М-диметилформамід (ДМФА), М, М-диметилацетамід (ОМА), 1,3- диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (ОМРУ), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ОМІ), М метилпіролідинон (ММР), формамід, М-метилацетамід, М-метилформамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, етилформіат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, етилметилкетон, етилацетат, сульфолан, М, М-диметилпропіонамід, тетраметилсечовину, нітрометан, нітробензол або гексаметилфосфорамід.
Придатні вуглеводні розчинники включають в себе бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуен, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, м-, о- або п-ксилол, октан, індан, нонан або нафталін.
Реакції способів, описаних в цьому документі, можуть бути проведені при відповідних температурах, які можуть бути легко визначені фахівцем в цій області техніки. Температура реакції буде залежати, наприклад, від температури плавлення та кипіння реагентів і розчинника, якщо він присутній; термодинаміки реакції (наприклад, інтенсивні екзотермічні реакції, можливо, доведеться проводити при знижених температурах) та кінетики реакції (наприклад, при високому енергетичному бар'єрі активації можуть знадобитися підвищені температури). "Підвищена температура" стосується температури вище кімнатної температури (близько 22 7С).
Реакції способів, описаних в цьому документі, можуть бути проведені в атмосфері повітря або в інертній атмосфері. Як правило, реакції, що містять реагенти або продукти, які, по суті, вступають в реакцію з повітрям, можуть бути здійснені з використанням методів синтезу чутливих до повітря сполук, які добре відомі фахівцю в цій області техніки.
У деяких варіантах реалізації винаходу отримання сполук може включати додавання кислот або основ для впливу, наприклад, на каталіз бажаної реакції або утворення сольових форм, як- от солі приєднання кислот.
Приклади кислот можуть являти собою неорганічні або органічні кислоти. Неорганічні кислоти включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту,
Зо фосфорну кислоту й азотну кислоту. Органічні кислоти включають мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бутанову кислоту, бензойну кислоту, 4-нітробензойну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуенсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, винну кислоту, трифтороцтову кислоту, пропіолову кислоту, масляну кислоту, 2-бутинову кислоту, вінілоцтову кислоту, пентанову кислоту, гексанову кислоту, гептанову кислоту, октанову кислоту, нонанову кислоту та деканову кислоту.
Приклади основ включають гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію та гідрокарбонат натрію. Деякі приклади сильних основ включають в себе, але не обмежуються ними, гідроксиди, алкоксиди, аміди металів, гідриди металів, діалкіламіди металів і ариламіни, де; алкоксиди включають літієві, натрієві та калієві солі метил, етил і трет-бутил оксидів; аміди металів включають амід натрію, амід калію і амід літію; гідриди металів включають гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; та діалкіламіди металів включають натрієві та калієві солі метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, триметилсиліл та циклогексил заміщених амідів.
Проміжні сполуки та продукти можуть також включати солі сполук, описаних у цьому документі. При використанні в цьому документі термін "сіль" стосується солі, утвореної додаванням прийнятної кислоти або основи до сполуки, описаної в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені солі являють собою фармацевтично прийнятні солі.
При використанні в цьому документі фраза "фармацевтично прийнятна" стосується речовини, яка є прийнятною для використання у фармацевтичних цілях з токсикологічної точки зору і не проявляє шкідливу взаємодію з активним інгредієнтом. Фармацевтично прийнятні солі, включаючи моно- і бі- солі, включають, але не обмежуються ними, отримані з органічних і неорганічних кислот, як-от, але не обмежуючись ними, оцтова, молочна, лимонна, корична, винна, бурштинова, фумарова, малеїнова, малонова, мигдальна, яблучна, щавлева, пропіонова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, азотна, сірчана, гліколева, піровиноградна, метансульфонова, етансульфонова, толуенсульфонова, саліцилова, бензойна і аналогічні відомі прийнятні кислоти. Списки придатних солей можна знайти в Кетіпдіоп'5
Рпагтасеціїса! бсієепсев, 171й єд., Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Еавзіоп, РА, 1985, р. 1418 і доигпаї ої
РПпаптасешіса! Зсіепсе, 66, 2 (1977), кожна з яких включена в цей документ у всій повноті шляхом посилання. бо При проведенні синтезу сполук відповідно до способів, описаних у цьому документі, можуть бути використані звичайні операції виділення й очищення, як-от упарювання, фільтрація, екстракція, твердофазна екстракція, перекристалізація, хроматографія тощо для виділення бажаних продуктів.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані в цьому документі, або їх солі є по суті виділеними. "По суті виділений" означає, що сполука щонайменше частково або по суті відділена від середовища, в якому вона утворилася або була виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполукою за цим винаходом. Суттєве розділення може включати композиції, що містять щонайменше близько 50 9565, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95, щонайменше близько 80 956, щонайменше близько 90 95, щонайменше близько 95 95, щонайменше близько 97 95 або щонайменше близько 99 95 за масою сполуки за цим винаходом або її солі. Способи виділення сполук і їх солей є рутинними в цій області техніки.
Способи отримання деяких проміжних сполук можна знайти в патенті США Мо 8987443, виданому 24 березня 2015; патенті США Мо 9487521, виданому 8 листопада 2016 року; патенті
США Мо 8410265, виданому 2 квітня 2013 і патенті США Мо 8765734, виданому 1 липня 2014 року, кожен з яких включений у цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
Способи та проміжні сполуки
У цьому винаході, зокрема, запропоновані способи та проміжні сполуки для отримання сполуки Формули І. Відповідно, в одному аспекті в цьому документі запропоновано спосіб, що включає приведення в контакт сполуки Формули ПП: о СІ
Е
І й
М СЕ
З ШІ або її солі, з 4-гідроксипіперидином з утворенням сполуки Формули ІМ: он о СУ
Е
І т
М СЕ
З ІМ або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт з 4-
Зо гідроксипіперидином проводять в присутності основи.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначена основа являє собою третинний амін.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений третинний амін являє собою М, М- диіїзопропілетиламін.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт з 4- гідроксипіперидином проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт з 4- гідроксипіперидином проводять при температурі від близько 25 "С до близько 35 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули ПШШ отримують способом, що включає приведення в контакт сполуки Формули ІІ:
о он
Е
Ух
Хо
М Се, І або її солі, з оксаліл хлоридом з утворенням сполуки Формули ЇЇ, або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІІ з оксаліл хлоридом проводять в присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФА).
У деяких варіантах реалізації винаходу ДМФА присутній в кількості від близько 0,01 до близько 0,03 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ЇЇ.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з оксаліл хлоридом проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з оксаліл хлоридом проводять при температурі від близько 15 "С до близько 25 "С.
Способи, описані в цьому документі, можуть додатково включати приведення в контакт сполуки Формули ІМ або її солі в умовах окислення з утворенням сполуки Формули У:
М СЕ,
ЗЕ є
Е і Сх
Оу або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення включають, щонайменше, один окислювальний агент (тобто перший окислювальний агент). У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення включають другий окислювальний агент.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений окислювальний агент являє собою трихлорізоціанурову кислоту (ТСІС). У деяких варіантах реалізації винаходу ТСІС присутній в кількості від близько 0,5 до близько 0,7 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки
Формули ІМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений окислювальний агент являє собою 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМРО). У деяких варіантах реалізації винаходу ТЕМРО присутній в кількості від близько 0,005 до близько 0,05 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу ТЕМРО присутній в кількості від близько 0,015 до близько 0,025 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу ТЕМРО присутній в кількості близько 0,020 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення включають, щонайменше, ТСІС (перший окислювальний агент) і ТЕМРО (другий окислювальний агент). У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення включають бромід металу, наприклад, бромід натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу бромід натрію присутній в кількості від близько 0,005 до близько 0,015 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки
Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу бромід натрію присутній в кількості близько 0,01 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення додатково включають основу. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначена основа являє собою гідрокарбонат натрію й/або карбонат натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрокарбонат натрію присутній в кількості від близько Її до близько 10 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу гідрокарбонат натрію присутній в кількості близько 5 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу карбонат натрію присутній в кількості від близько 0,1 до близько 1 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу карбонат натрію присутній в кількості близько 0,5 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ІМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇМ в умовах окислення додатково включає одне або більше з: гідрокарбонату натрію, карбонату натрію та броміду натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІМ в умовах окислення додатково включає гідрокарбонат натрію, карбонат натрію і бромід натрію.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇМ в умовах окислення додатково включає компонент розчинника, що містить дихлорметан. У деяких варіантах реалізації винаходу компонент розчинника додатково містить воду.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення включають додавання трихлорізоціанурової кислоти (ТСІС) до розчину, який містить сполуку Формули ІМ та ТЕМРО при температурі від близько 0 С до близько 5 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене додавання трихлорізоціанурової кислоти включає додавання трихлорізоціанурової кислоти щонайменше двома порціями. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений розчин перемішують після зазначеного додавання при температурі від близько 0 "С до близько 5"С протягом близько 30 хвилин. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений спосіб додатково включає, після згаданого перемішування, нагрівання зазначеного розчину до температури від близько 20 "С до близько 25 "С протягом від близько однієї години до близько двох годин.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначені умови окислення призводять до сполуки
Формули У, що має чистоту більше ніж близько 99 95.
У деяких варіантах реалізації винаходу способи, описані в цьому документі, додатково включають приведення в контакт сполуки Формули М зі сполукою Формули МІ:
Н
М во:
М
То
М | х о ї й
МІ
Зо або її сіллю, в присутності відновлюючого агента, з утворенням сполуки Формули І:
ОМ о ще
СЕ,
СА
М во:
М
/ р
М | х с
М М або її солі; де 7 являє собою Н або захисну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу 7! являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент являє собою ціаноборгідрид натрію або тріацетоксиборгідрид натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент являє собою тріацетоксиборгідрид натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують більше 1 еквівалента (наприклад, 2 еквіваленти) тріацетоксиборгідриду натрію по відношенню до сполуки Формули МІ.
Відновлювальний агент може являти собою будь-який відновлювальний агент, придатний для використання в реакції відновлювального амінування, зокрема, різні боргідридні та боранові відновлювальні агенти, як-от описані в ЕЄМеп МУ. Вахіег и АМПеп В. Кей7, Кедисіїме Атіпайопе ої
Сагропу! Сотроипаз м/ййп Вогопуагіде апа Вогапе Недисіпу Адепів, Огдапіс Неасііоп5, Спарівє! 1, радев 1-57 (УМіеу, 2002), яка включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
Необмежуючі класи відповідних відновлювальних агентів включають боргідрид, ціаноборгідрид, три(Сті-4 ацил)оксіборгідрид (наприклад, похідні тріацетоксиборгідриду), 9- боробіцикло|3.3.1|нонан гідрид, три(Сі-4 алкіл)боргідрид і похідні дисопінокамптеїлціаноборгідриду, аміноборани, комплекс боран-піридин і алкіламінборани.
Необмежуючі приклади відповідних відновлювальних агентів включають ціаноборгідрид натрію, тріацетоксиборгідрид натрію, ціано-9-боробіцикло|3.3.1|нонангідрид натрію, тетрабутиламоній ціаноборгідрид, ціаноборгідрид на твердому носії, тетраметиламоній тріацетоксиборгідрид, тріацетоксиборгідрид натрію, тріетилборгідрид літію, три(втор-бутил)боргідрид літію, дисопінокамптеілціаноборгідрид натрію, катехолборан, боран-тетрагідрофуран, боргідрид натрію, боргідрид калію, боргідрид літію, паладій в присутності газоподібного водню, 5-етил-2- метилпіридинборан (РЕМВ), 2-піколінборан або тріацетоксиборгідрид на полімерній основі. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-що із вищезазначеного, переважно ціаноборгідрид натрію, використовують в комбінації з добавкою титану (ІМ), дегідратуючим агентом або добавкою галогеніду цинку. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений
Зо відновлювальний агент являє собою ціаноборгідрид або тріацетоксиборгідрид тетра(Ст1-4 алкіл)амонію, ціаноборгідрид або тріацетоксиборгідрид лужного металу, або ціаноборгідрид або тріацетоксиборгідрид лужноземельного металу. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент являє собою ціаноборгідрид лужного металу. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент вибраний з ціаноборгідриду натрію (і тріацетоксиборгідриду натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент являє собою тріацетоксиборгідрид натрію. При використанні в цьому документі добавка титану (ІМ) являє собою кислоту Льюїса, що містить титан (ІМ) (наприклад, тетрахлорид титану, ізопропілат титану, етилат титану тощо).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули МІ або її сіль являє собою 2-(3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3З-іляуацетонітрил дигідрохлорид. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт проводять в присутності щонайменше двох еквівалентів другої основи. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначена друга основа являє собою третинний амін (наприклад, тріетиламін). При використанні в цьому документі "другий" у виразі "друга основа" використовується для відмінності основи від інших основ, використовуваних в більш ранніх або більш пізніх стадіях способу, і не вказує, що мають бути присутні два основи.
У деяких варіантах реалізації винаходу використовують більше 1 еквівалента сполуки
Формули М по відношенню до сполуки Формули МІ або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу реакцію сполуки Формули Мі або її солі зі сполукою
Формули М проводять у розчиннику дихлорметані.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений спосіб додатково включає приведення в контакт сполуки Формули | з адипіновою кислотою з утворенням адипатної солі сполуки
Формули І.
У другому аспекті в цьому винаході запропонований спосіб, що включає приведення в контакт сполуки Формули ІІ: о СІ
Е
І ло
М СЕ
З ШІ або її солі, з 4-піперидином або його сіллю з утворенням сполуки Формули У:
М СЕ. р
Е і Х бу або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений 4-піперидон або його сіль являє собою 4- піперидон гідрохлорид. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений 4-піперидон або його сіль являє собою 4-піперидон гідрохлорид моногідрат.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІЇЇ
Зо з 4-піперидоном додатково включає основу. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначена основа являє собою карбонат натрію.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з 4-піперидоном проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІЇЇ з 4-піперидоном проводять при температурі від близько 0 "С до близько 5 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули ПШШ отримують способом, що включає приведення в контакт сполуки Формули ІІ:
о он
Е і й
М Се, І або її солі, з оксаліл хлоридом з утворенням сполуки Формули ІІ, або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з оксаліл хлоридом проводять в присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФА).
У деяких варіантах реалізації винаходу ДМФА присутній в кількості від близько 0,01 до близько 0,03 мольних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули ЇЇ.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з оксаліл хлоридом проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з оксаліл хлоридом проводять при температурі від близько 15 "С до близько 25 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули Ш не виділяють перед приведенням в контакт сполуки Формули ПІ з 4-піперидоном.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ з оксаліл хлоридом і приведення в контакт сполуки Формули І з 4-піперидоном проводять в одному реакторі.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб, описаний у цьому документі, додатково включає приведення в контакт сполуки Формули М зі сполукою Формули МІ:
Н
М
ОО я
М--М о
М х й
МІ або її сіллю, в присутності відновлюючого агента, з утворенням сполуки Формули І:
ОМ о ще
СЕ,
СА
М
ОО
М--М -
М | х с
М
М Н або її солі; де 7 являє собою Н або захисну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу 7! являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент являє собою ціаноборгідрид натрію або тріацетоксиборгідрид натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлювальний агент являє собою тріацетоксиборгідрид натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують більше 1 еквівалента (наприклад, 2 еквіваленти) тріацетоксиборгідриду натрію по відношенню до сполуки Формули МІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули МІ або її сіль являє собою 2-(3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3З-іляуацетонітрил дигідрохлорид. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене приведення в контакт проводять в присутності щонайменше двох еквівалентів другої основи. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначена друга основа являє собою третинний амін (наприклад, тріетиламін).
У деяких варіантах реалізації винаходу використовують більше 1 еквівалента сполуки
Формули М по відношенню до сполуки Формули Мі або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу реакцію сполуки Формули МІ або її солі зі сполукою
Формули М проводять у розчиннику дихлорметані.
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений спосіб додатково включає приведення в контакт сполуки Формули | з адипіновою кислотою з утворенням адипатної солі сполуки
Формули І.
В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули ПП: о он
Е
І
-
Код або її солі.
Застосування
Сполука Формули І, 41-71-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н-
Зо піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Ііазетидин-3-іллацетонітрил являє собою інгібітор "АК (наприклад, ЧАК, ЧАК). Інгібітори ЗАК є придатними при лікуванні різних ЛХАК-асоційованих захворювань або розладів. Приклади ЗАК-асоційованих захворювань включають захворювання, пов'язані з імунною системою, що включають, наприклад, відторгнення трансплантата органа (наприклад, відторгнення алотрансплантата та хворобу трансплантат-проти-господаря).
Додаткові приклади УАК-асоційованих захворювань включають аутоімунні захворювання, як-от розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, діабет типу І, вовчак, псоріаз, запальне захворювання кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, тяжка міастенія, нефропатія імуноглобуліну, міокардит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене аутоїмунне захворювання являє собою аутоїмунне бульозне захворювання шкіри, як- от пухирчатка звичайна (РУ) або бульозний пемфігоїд (ВР).
Додаткові приклади ЗАК-асоційованих захворювань включають алергічні захворювання, як- от астма, харчова алергія, екзематозний дерматит, контактний дерматит, атопічний дерматит (атопічна екзема) і риніт. Додаткові приклади ЗХАК-асоційованих захворювань включають вірусні захворювання, як-от вірус Епштейна-Барра (ЕВМ), гепатит В, гепатит С, ВІЛ, НТІМ 1, вірус вітряної віспи (МАМ) і вірус папіломи людини (НРМ).
Додаткові приклади ХАК-асоційованого захворювання включають захворювання, пов'язані з оновленням хряща, наприклад, подагричний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, рефлекторна симпатична дистрофія, альгодистрофія, синдром Титце, реброва артропатія, ендемічний деформуючий остеоартроз, хвороба Мселені, хвороба
Гандігоду, дегенерації в результаті фіброміалгії, системний червоний вовчак, склеродермія або анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерєва).
Додаткові приклади ЗАК-асоційованого захворювання включають вроджені вади розвитку хряща, що включають спадковий хондроліз, хондродисплазії та псевдохондродісплазії (наприклад, мікротія, енотія та метафізарна хондродисплазія).
Додаткові приклади ЗАК-асоційованих захворювань або станів включають розлади шкіри, як-от псоріаз (наприклад, псоріаз звичайний), атопічний дерматит, висипи на шкірі, подразнення шкіри, сенсибілізація шкіри (наприклад, контактний дерматит або алергічний контактний дерматит). Наприклад, деякі речовини, в тому числі деякі лікарські засоби при місцевому застосуванні можуть викликати сенсибілізацію шкіри. У деяких варіантах реалізації винаходу спільне введення або послідовне введення, щонайменше, одного інгібітору УАК за цим винаходом разом із агентом, що викликає небажану сенсибілізацію, може бути корисним при лікуванні такої небажаної сенсибілізації або дерматиту. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений розлад шкіри піддають лікуванню шляхом місцевого введення щонайменше одного інгібітору ЗАК за цим винаходом.
Додаткові приклади ШАК-асоційованих захворювань або умов включають ті, які характеризуються як солідні пухлини (наприклад, рак простати, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунково-кишкового тракту, рак молочної залози, рак легень, рак голови та шиї, рак щитовидної залози, гліобластома, саркома Капоші, хвороба Кастлемана, лейоміосаркома матки, меланома тощо), гематологічні раки (наприклад, лімфома, лейкоз, як-от гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ) або множинна мієлома) та рак шкіри, як-от шкірна Т-клітинна лімфома (СТСІ) і шкірна В-клітинна лімфома. Приклади
СтТбСІ5 включають синдром Сезарі та фунгоїдний мікоз. Інші приклади ОАК-асоційованих захворювань або станів включають легеневу артеріальну гіпертензію.
Інші приклади ЗАК-асоційованих захворювань або станів включають ракові захворювання, асоційовані із запаленням. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений рак є пов'язаним із запальним захворюванням кишечника. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене запальне захворювання кишечника являє собою виразковий коліт. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене запальне захворювання кишечника являє собою хворобу Крона. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений рак, пов'язаний із запаленням, являє собою рак, пов'язаний із колітом. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений рак, пов'язаний із запаленням, являє собою рак товстої кишки або колоректальний рак. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений рак являє собою рак шлунка, карциноїдну пухлину шлунково- кишкового тракту, шлунково-кишкову стромальну пухлину (СБІ5Т), аденокарциному, рак тонкої кишки або рак прямої кишки.
УАК-асоційовані захворювання можуть додатково включати ті, що характеризуються експресією: мутантів ЧУАК2, таких, як ті, що мають щонайменше одну мутацію у псевдокіназному домені (наприклад, УЗАК2М617Р); мутантів УХАК2, які мають щонайменше одну мутацію поза псевдокіназного домену; мутантів ЗАКІ; мутантів ЗАКЗ; мутантів рецептора еритропоетину (ЕРОК); або нерегульовану експресію СВІ Е2. бо ЧУАК-асоційовані захворювання можуть додатково включати мієлопроліферативні захворювання (МРОз5), як-от поліцитемія віра (РМ), есенціальна тромбоцитемія (ЕТ), мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією (МММ), первинний мієлофіброз (РМЕ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ)3, хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), гіпереозинофільний синдром (НЕ5), системний мастоцитоз (ЗМСОСО) тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений мієлопроліреративний розлад являє собою мієлофіброз (наприклад, первинний мієлофіброз (РМЕ) або мієлофіброз після поліцитемії віра/після есенціальної тромбоцитемії (Розі-РМ/Ровзі-ЕТ МЕ)). У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений мієлопроліферативний розлад являє собою мієлофіброз після есенціальної тромбоцитемії (Ро5І-ЕТ МЕ). У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений мієлопроліферативний розлад являє собою мієлофіброз після поліцитемії віра (Розі-РМ МЕ).
Інші приклади ШАК-асоційованих захворювань або станів включають зменшення інтенсивності дерматологічних побічних ефектів інших лікарських засобів шляхом введення сполуки за цим винаходом. Наприклад, численні фармацевтичні агенти призводять до небажаних алергічних реакцій, які можуть проявлятися у вигляді вугрового висипу або пов'язаного з ними дерматиту. Приклади фармацевтичних агентів, які мають такі небажані побічні ефекти, включають протиракові препарати, як-от гефітиніб, цетуксимаб, ерлотиніб тощо.
Сполуки за цим винаходом можна вводити системно або місцево (наприклад, локалізовано в безпосередній близькості до дерматиту) в поєднанні з (наприклад, одночасно або послідовно) фармацевтичним агентом, що має небажаний дерматологічний побічний ефект. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку за цим винаходом можна вводити місцево в поєднанні з одним або декількома іншими фармацевтичними препаратами, причому інші фармацевтичні препарати при місцевому застосуванні за відсутності сполуки за цим винаходом викликають контактний дерматит, алергічні контактні сенсибілізації або подібний розлад шкіри. Відповідно, композиції за цим винаходом включають композиції для місцевого введення, що містять сполуки за цим винаходом і додатковий фармацевтичний агент, який може викликати дерматит, шкірні захворювання або пов'язані з ними побічні ефекти.
Додаткові ХАК-асоційовані захворювання включають запалення та запальні захворювання.
Приклади запальних захворювань включають саркоїдоз, запальні захворювання очей (наприклад, ірит, увеїт, склерит, кон'юнктивіт або споріднене захворювання), запальні
Зо захворювання дихальних шляхів (наприклад, захворювання верхніх дихальних шляхів, що включають ніс і пазухи, як-от риніт або синусит, або нижніх дихальних шляхів, як-от бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легень тощо), запальну міопатію, як-от міокардит, і інші запальні захворювання. У деяких варіантах реалізації винаходу зазначене запальне захворювання очей являє собою блефарит.
Додаткові ЗАК-асоційовані захворювання включають ішемічно-реперфузійні пошкодження або захворювання або стани, пов'язані із запальною ішемічною подією, як-от інсульт або зупинка серця, хворобливі стани, пов'язані з ендотоксинами (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, обумовлені ендотоксинами, що сприяють хронічній серцевій недостатності), анорексію, кахексію, втому, як-от, наприклад, викликану або пов'язану з раком, рестеноз, склеродерміт, фіброз, стани, пов'язані з гіпоксією або астрогліозом, як-от, наприклад, діабетична ретинопатія, рак або нейродегенеративні та інші запальні захворювання, як-от синдром системної запальної відповіді (5ІК5) і септичний шок. Інші ЗАК-асоційовані захворювання включають подагру і збільшений розмір простати через, наприклад, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози або доброякісну гіперплазію передміхурової залози, а також захворювання кісткової резорбції, як-от остеопороз або остеоартрит, захворювання кісткової резорбції, пов'язані з: гормональним дисбалансом і/або гормональною терапією, аутоїмунними захворюваннями (наприклад, кістковий саркоїдоз) або раком (наприклад, мієлома).
Додаткові ХАК-асоційовані захворювання включають розлад сухого ока. При використанні в цьому документі термін "розлад сухого ока" призначений для позначення хворобливих станів, узагальнених у недавній офіційній доповіді Огу Еуе УУоїк5пор (ОЕМУ5), яка визначає сухе око, як "багатофакторне захворювання сліз і очної поверхні, яке призводить до симптомів дискомфорту, порушення зору та нестабільності слізної плівки з потенційним пошкодженням поверхні ока. Воно супроводжується підвищенням осмолярності слізної плівки і запаленням очної поверхні". Гетр, "пе Оеєїйпйіоп апа Сіазвзіїісайоп ої Огу Еує Різєазе: Верогпі ої Те Оеєїіпціоп апа Сіазвіїйсайоп Зирсоттійнее ої пе Іпієгпайопа! Огу Еуеє ММогкеПпор", Те Осшаг Зипасе, 5(г), 75-92 АріїЇ 2007, який включений у цей документ шляхом посилання в повному обсязі. У деяких варіантах реалізації винаходу розлад сухого ока вибрано з розладу дефіциту сліз сухого ока (А0ОЕ), випарного розладу сухого ока або їх відповідних комбінацій. У деяких варіантах реалізації винаходу розлад сухого ока являє собою синдром сухих очей Шегрена (550Е). У бо деяких варіантах реалізації винаходу розлад сухого ока являє собою нешегренівський синдром сухих очей (М55ОЕ).
Додаткові ХАК-асоційовані захворювання включають кон'юнктивіт, увеїт(зокрема хронічний увеїт), хоріодит, ретиніт, цикліт, склерит, епісклерит або ірит. Інші ЗАК-асоційовані захворювання включають дихальну дисфункцію або недостатність, пов'язані з вірусною інфекцією, як-от грип і ГРВІ.
ПРИКЛАДИ
Цей винахід буде більш детально описаний за допомогою конкретних прикладів.
Нижченаведені приклади запропоновані з метою ілюстрації та не спрямовані на обмеження цього винаходу будь-яким чином. Спеціалісти в цій області техніки легко розпізнають низку некритичних параметрів, які можна змінити або модифікувати з отриманням практично ідентичних результатів.
Приклад 1. Синтез 2-(3-(4-(7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-ілілацетонітрил адипату (9)
Схема
Вос
М М
СІ м--К М, Б я ди
МВос и Бо, | К - в н оо. - рви оо А в.
А- см Ипе, кип Ра-127, СЕ | З квоиони Н;О Ж М кип. 1 7 З Вос ?
СзН. ВМО» СтоНа МО, СіеНоВМ,О, С9Но М.О,
М: 194. 04 М: 358. 27 М: 379. 42 тм ом
М о є ог» се, ; м хист М Р М Р блдуог о »
І/ 9 нос неї - ! М адипінова кислота М
ХУ т Її 7
М й ї ї сон 6 тОУ с-й синсьм, С ІЗ С З
М: 352. 22 м М в М в 9
СавНазб МО Сон Мьо,
М: 553. 51 М: 699.66. трет-Бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уазетидин-і-карбоксилат (3). У 1-літрову колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою та механічною мішалкою, послідовно додавали ізопропанол (ІПС, 200 мл), 1,8- діазабіцикло|5,4,Фундецен (ОВ, 9,8 г, 64,4 ммоль, 0,125 екв), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1, 101 г, 520,51 ммоль, 1,01 екв) і трет-бутил 3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 100 г, 514,85 ммоль) при температурі навколишнього середовища для отримання реакційної суміші у вигляді суспензії. Отриману реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин з отриманням гомогенного розчину і суміш витримували при кипінні зі зворотним холодильником додатково протягом 2-3 годин.
Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою ВЕРХ, до реакційної суміші
Зо поступово додавали н-гептан (400 мл) протягом 45 хвилин при підтриманні кипіння суміші зі зворотним холодильником. Тверді речовини випадали в осад під час додавання н-гептану.
Після того, як додавання н-гептану було завершено, суміш поступово охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували при температурі навколишнього середовища додатково протягом 1 години. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (200 мл) і сушили під вакуумом при 50 "С з продувкою азотом до постійної маси з отриманням трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-іллазетидин-1-карбоксилату (3, 181 г, 199,9 г теоретично, 90,5 95) у вигляді від білої до блідо-жовтої твердої речовини. Для 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,31 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 4,45 -4,23 (м, 2Н), 4,23 - 4,03 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,25 (с, 12Н) м.д.; 3С ЯМР (101
МГц, ДМСО-йдв) б 155,34, 145,50, 135,88, 116,88, 107,08 (уш), 83,15, 79,36, 58,74 (уш), 56,28, 27,96, 26,59, 24,63 м.д.; СтоНгоВМаОх (ММ 388,27), РХ-МС (ЕЇ) т/е 389 (М -- Н). трет-Бутил 3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)-азетидин-1- карбоксилат (5). У 1-літрову колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою і механічною мішалкою, додавали 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин(4, 39,6 г, 257,6 ммоль), трет- бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уазетидин-1-карбоксилат (3, 100 г, 257,6 ммоль, 1,0 екв), фторид цезію (136,9 г, 901,4 ммоль, 3,5 екв), трет-бутанол (250 МЛ), воду (250 мл) і І1,1-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ) (Ра-127, 351,4 мг, 0,46 ммоль, 0,0018 екв) при температурі навколишнього середовища. Отриману реакційну суміш дегазували та заповнювали азотом З рази перед тим, як нагрівали зі зворотним холодильником і витримували при кипінні зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20-24 годин. Коли ВЕРХ показала завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до 45-55 "С протягом 30 хвилин, дві фази розділяли і водну фазу відкидали. До органічної фази додавали н-гептан (125 мл) протягом 30 хвилин при 45-55 "С. Отриману суміш повільно охолоджували до температури навколишнього середовища протягом однієї години і перемішували при температурі навколишнього середовища додатково протягом 2 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (100 мл) і сушили під вакуумом при 50 "С з продувкою азотом до постійної маси з отриманням трет-бутил 3-(4-(7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл)-3-(ціанометил)-азетидин-1-карбоксилату (5, 96,8 г, 97,7 г теоретично, 99 95). у
Зо вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Для 5: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,62 - 4,41 (м, 2Н), 4,31 - 412 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н) м.д.; "С ЯМР (101 МГц, ДМСО-сав) б 155,40, 152,60, 150,63, 149,15, 139,76, 129,53, 127,65, 122,25, 116,92, 113,21, 99,71, 79,45, 58,34 (уш), 56,80, 27,99, 26,83 м.д.; С1оНг1М7О» (ММ 379,4), РХ-МС (ЕЇ) т/е 380 (М -- Н). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)іуазетидин-3-іллацетонітрил дигідрохлоридна сіль (6). У 0,5-літрову колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою, крапельною воронкою і механічною мішалкою, додавали трет-бутил 3-(4-(7Н-піроло І|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин-1-карбоксилат (5, 15 г, 39,5 ммоль), воду (7,5 мл, 416 ммоль) і дихлорметан (75 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі з отриманням суспензії. До суспензії додавали розчин 5 М хлористого водню (НС) в ізопропанолі (55 мл, 275 ммоль, 7,0 екв) протягом 5 хвилин. Отриману реакційну суміш потім нагрівали до слабкого кипіння зі зворотним холодильником і підтримували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 3-4 годин. Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою ВЕРХ, до реакційної суспензії додавали трет-бутил метиловий етер (МТЕЕ, 45 мл). Суміш поступово охолоджували до кімнатної температури та перемішували додатково протягом однієї години. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали трет- бутил метиловим етером (МТБЕ, 45 мл) і сушили під вакуумом при 50 "С з продувкою азотом до постійної маси з отриманням 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3- іллуацетонітрил дигідрохлоридної солі (6, 13,6 г, 13,9 г теоретично, 98 95) у вигляді твердої речовини від сіруватого до світло-жовтого кольору. Для 6: "Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 8,96 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,78 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 4,93 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 4,74 (д, 9-12,5 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н) м.д.; С ЯМР (101 МГц, 020) б 151,35, 143,75, 143,33, 141,33, 132,03, 131,97, 115,90, 114,54, 113,85, 103,18, 59,72, 54,45 (22), 27,02 м.д.; С14Ні5Сі2М» (С14НізіМ? для вільної основи, ММ 279,30), РХ-МС (ЕЇ) т/е 280 (М" -- Н). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іллацетонітрил (8, вільна основа).У 0,5- літрову колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою, крапельною воронкою і механічною мішалкою, додавали 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)яазетидин-3-іл)уацетонітрил дигідрохлоридну сіль (6, 20 г, 56,78 ммоль), дихлорметан (200 мл) і бо тріетиламін (ТЕА, 16,62 мл, 119,2 ммоль, 2,1 екв) при температурі навколишнього середовища.
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин перед додаванням до суміші 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону (7, 17,15 г, 57,91 ммоль, 1,02 екв). Суміш потім обробляли тріацетоксиборгідридом натрію (25,34 г, 113,6 ммоль, 2,0 екв) протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища (нижче 26 С).
Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 години. Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСоОз (200 мл). Дві фази розділяли та водну фазу екстрагували метиленхлоридом (200 мл). Об'єднану органічну фазу промивали 4 95 розсолом (100 мл) з подальшою заміною розчинника з дихлорметану на ацетон шляхом перегонки. Отриманий розчин бажаного неочищеного продукту (8) в ацетоні безпосередньо використовували для подальшого формування адипатної солі. Невелику частину розчину очищали хроматографією (5102, градієнтне елюювання 0-10 96 МеоН в ЕЮАс) з отриманням аналітично чистого 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іллуацетонітрилу (8 вільна основа) у вигляді сіруватої твердої речовини. Для 8: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,17 (д, 9-28 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9У-3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9-36, 1,7 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,78 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 3,61 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,28 (т, 9У-10,5 Гу, 1Н), 3,09 (ддд, У-13,2, 9,5, 3,1 Гу, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 1,83 - 1,75 (м, 1Н), 1,70 - 1,63 (м, 1Н), 1,95 - 1,21 (м, 2Н) м.д.; С ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) б 160,28, (153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62, (146,30, 146,25), 139,48, (134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23, 28,62, 27,88, 27,19 м.д.;
СгвНгзб2МеО (ММ, 553,51), РХ-МС (ЕЇ) т/е 554,1 (МУ -- Н). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)-1-(1-(3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іл)лацетонітрил адипат (9). У 0,5-літрову колбу, оснащену механічною мішалкою, термопарою, крапельною воронкою і трубкою для подачі азоту, додавали розчин неочищеного 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)-1-(1-(3-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)уазетидин-3-іл)ацетонітрилу (8 вільна основа, 31,38 г, 56,7 ммоль) в ацетоні (220 мл) і адипінову кислоту (8,7 г, 59,53 ммоль,
Зо 1,05 екв) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником з отриманням розчину. До реакційної суміші поступово додавали н- гептан (220 мл) при 40-50 "С протягом однієї години. Отриману суміш поступово охолоджували до температури навколишнього середовища протягом однієї години і перемішували при температурі навколишнього середовища додатково протягом 16 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (2 х 60 мл) і сушили під вакуумом при 50 "С з продуванням азотом до постійної маси з отриманням 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)-1-(1-(3-фтор-2-(трифторметил) ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)уазетидин-3- ілуацетонітрил адипату (9, 34,0 г, 39,7 г теоретично, вихід 85,6 9о для двох стадій) у вигляді твердої речовини від білого до сіруватого кольору. 9: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,16 (с, 1Н), 12,05 (уш с, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,69 (д, У-4,7 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, У-4,7
Гц, 1ТН), 7,63 (дд, 9У-3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-3,6, 1,7 Гц, 1Н), 6 4,11 (дт, У-11,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,77 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 3,60 (т, 9У-7,8 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,44 (дт, 9У-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,28 (т, 9-10,4 Гу, 1Н), 3,09 (ддд, уУ-13,2, 9,6, 3,2 Гу, 1Н), 2,58 (тт, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,28 - 2,17 (м, 4Н), 1,83 - 1,74 (м, 1Н), 1,67 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 1,59 - 1,46 (м, 4Н), 1,37 - 1,21 (м, 2Н) м.д.; ЗС ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) б 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 м.д.; Сз2НззаМеО5 (ММ 699,66; СовНозБ«МеО для вільної основи, ММ, 553,51), РХ-МС (ЕЇ) т/е 554,0 (М -- Н).
Приклад 2: Альтернативний синтез 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4| піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)- 1-(1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)яазетидин-3-іл)яуацетонітрилу
Схема ІІ
ЩІ о ХдЙ М
СЕ, о
М Р 4 СЕ,
М Е
Вос Н
Мо Не о
М НСІ в ІПС 1 5 ---- ---- ж М
ДХМ, кт. | Мавн(одс)»
ХО ДХМ, к.т.
Б Б щУ хх 2 2а М 10
Сіон иМоО, сьН,СІМ,
М: 194. 23 М'130. 58 С.7Ні5Е,М,О
М: 368. 33
Щі ді о, -- се, о - СЕ, м Е м Р сі о, с-м а ін | М ХХ І о " Кщ | М 1 м Й о. ---- -- 4 орви, он» СМ см - - - зм м--м см
МАМ (Рп5Р)-Ра, МаНСО, І и 1,4 - діоксан і НО - 85 9С, протягом ночі в 07 То С | х 4- зач 8 " СоБНозгаМО
СовНіІВЕ, МО» М: 553. 51
М: 563.37 2-(Азетидин-3-іліден)ацетонітрил гідрохлорид (га). У 0,5-літрову колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою і механічною мішалкою, додавали трет-бутил 3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 30 г, 154,46 ммоль) і дихлорметан (300 мл) при температурі навколишнього середовища. Потім розчин обробляли розчином 5 М хлористого водню (НСІ) в ізопропанолі (294,2 мл, 1,54 моль, 10 екв) при температурі навколишнього середовища і отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою
ВЕРХ, в суспензію додавали трет-бутил метиловий етер (МТБЕ, 150 мл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (2 х 100 мл), і сушили на фільтрувальній воронці при температурі навколишнього середовища протягом З годин з отриманням 2-(азетидин-3- іліден)ацетонітрил гідрохлориду (2а, 13,7 г, 20,2 г теоретично, 67,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Для га: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б 9,99 (с, 2Н), 5,94 (п, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,85 - 4,80 (м, 2Н), 4,77 - 4,71 (м, 2Н) м.д.; С ЯМР (126 МГц, ДМСО-дв) б 155,65, 114,54, 94,78, 55,26, 54,63 м.д.; С5Н7СІМ» (МУУ 130,58; СеНемМ» для вільної основи, ММ 94,11), РХ-МС (ЕЇ) т/е 95 (М
Н). 2-(1-(1-(3-Фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іліден)ацетонітрил (10). У 0,25-літрову колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою і магнітною мішалкою, додавали 2-(азетидин-3-іліден)зацетонітрил гідрохлорид (2а, 4,5 г, 34,46 ммоль), 1-(3- фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-он (7, 10 г, 34,46 ммоль, 1,0 екв) і дихлорметан (100 мл) при температурі навколишнього середовища й отриману суміш потім обробляли тріацетоксиборгідридом натрію (14,6 г, 68,93 ммоль, 2,0 екв) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин перед гасінням насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (МансСоз)(50 мл). Дві фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном (200 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл) й упарювали за зниженого тиску з отриманням неочищеного бажаного продукту (10), який очищали хроматографією (5102, градієнтне елюювання 0-10 905 етилацетату в гексані) з отриманням 2-(1-(1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)лазетидин-3- іліден)ацетонітрилу (10, 9,5 г, 12,7 г теоретично, 74,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 10: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,57 (д, 9У-4,7 Гц, 1Н), 7,54 (т, У-4,6 Гц, 1Н), 5,29 (п, У-2,4 Гц, 1Н), 4,18 - 4,08 (м, 1Н), 4,08 - 4,03 (м, 2Н), 3,98 - 3,94 (м, 2Н), 3,57 - 3,39 (м, 2Н), 3,17 - 3,04 (м, 1Н), 2,56 (тт, У 7,4, 3,5 Гц, 1Н), 1,86 - 1,77 (м, 1Н), 1,75 - 1,64 (м, 1Н), 1,54 - 1,43 (м, 1Н), 1,43 - 1,31 (м, 1Н) м.д.; С ЯМР (101 МГц, СОСІ») б 161,34, 160,73, 152,62 (д, 9У-269,1 Гу), 145,75 (д, 9У-6,1
Гц), 136,73 (кд, 9-36 1, 12,0 Гу), 134,56 (д, У-16,9 Гц), 126,89, 120,58 (кд, У-275,0, 4,9 Гу), 115,11, 92,04, 62,05, 60,57 (2С), 44,47, 39,42, 29,38, 28,47 м.д.; С17Ні6баАМаО (ММ 368,33), РХ-МС (ЕЇ) т/е 369 (МУ -- Н). 2-(1-(1-(3-Фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іл)яацетонітрил (11). У 25-мл колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою і магнітною мішалкою, додавали 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1, 210 мг, 1,08 ммоль, 1,08 екв), 2-(1-(1-(3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-З3-іліден)дацетонітрил (10, 370 мг, 1,0 ммоль) і ацетонітрил (3 мл) при температурі навколишнього середовища. Розчин потім обробляли 1,8-діазабіцикло/5,4,9)ундеценом (ОВИШ, 173 мг, 0,17 мл, 1,12 ммоль, 1,12 екв) при температурі навколишнього середовища й отриману реакційну суміш нагрівали до 50 С і перемішували при 50 "С протягом ночі. Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш безпосередньо завантажували в колонку на силікагелі (ЗіО»)
Зо для хроматографічного очищення (градієнтне елюювання 0-2,5905 МеоОонН в етилацетаті) з отриманням 2-(1-(1-(3-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-З-іллацетонітрилу (11, 263 мг, 562,4 мг теоретично, 46,7 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 11: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 8,64 (д, 9У-4,7 Гц, 1Н), 8,22 (д, У-0,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, У-4,7 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,10 - 3,99 (м, 1Н), 3,58 (д, 9У-7,8 Гу, 2Н), 3,52 - 3,42 (м, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,41 - 3,33 (м, 1Н), 3,28 - 3,15 (м, 1Н), 3,03 (ддд, 9У-12,9, 9,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,51 - 2,44 (м, 1Н), 1,77 - 1,66 (м, 1Н), 1,64 - 1,54 (м, 1Н), 1,28 - 1,17 (м, 2Н), 1,24 (с, 12Н) м.д.; "ЗС ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) б 160,22, 152,13 (д, 9У-265,8
Гц), 146,23 (д, 9У-5,7 Гц), 145,12, 135,41, 134,66 (д, 9У-16,9 Гц), 134,43 (кд, 9У-35,0, 11,7 Гу), 127,58, 120,61 (кд, 9У-274,4, 4,6 Гу), 117,35, 106,59 (уш), 83,10, 61,40, 60,53 (2С), 56,49, 44,17, 38,99, 28,55, 27,82, 27,02, 24,63 м.д.; СовНазі ВЕАМевОз (ММ 562,37), РХ-МС (ЕЇ) т/е 563 (М -- Н). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-З-іл)дацетонітрил (8). У 25-мл колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, термопарою, крапельною воронкою та магнітною мішалкою, додавали 2-(1-(1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноіл)піперидин-4-іл)-3-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-З-іллацетонітрил (11, 307 мг, 0,546 ммоль), 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин (4, 84,8 мг, 0,548 ммоль, 1,0 екв), гідрокарбонат натрію (МансСоз, 229 мг, 2,72 ммоль, 5,0 екв), воду (1,6 мл) і 1,4-діоксан (1,6 мл) при температурі навколишнього середовища. Суміш потім обробляли тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) (12,8 мг, 0,011 ммоль, 0,02 екв) при температурі навколишнього середовища й отриману реакційну суміш дегазували та заповнювали азотом З рази перед тим, як нагрівали до 85 "С. Реакційну суміш перемішували при 85 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш упарювали насухо за зниженого тиску і бажаний продукт, 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-фтор-2-(«трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4- іл)яазетидин-3-іл)ацетонітрил (8 вільна основа, 135 мг, 302,2 мг теоретично, 44,6 95), отримували у вигляді сіруватих твердих речовин безпосереднім очищенням хроматографією на силікагелі (5іОг2) (градієнтне елюювання 0-10 95 етилацетату в гексані) висушеної реакційної суміші.
Сполука, отримана з використанням цього синтетичного підходу, є ідентичною в усіх аспектах порівняння сполуці 8, отриманої синтетичним методом, описаним вище в Прикладі 1. 60
Приклад 3. Синтез 1-(З-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону (7)
Схема ПІ сах
ЖК
СЕ, онов
Моне н 13 м Се, М СЕ,
Оле тт, М: 209, 10 р Е водн. НСІ - Е
ХМ / М / дме о СУ о С о 128 12 и Я, . о
С.НсІМО, СоНзМО,
М: 179. 64 М: 143. 18 СаНаР,МоО С12НіогаМоО
М: 334. 27 М: 290. 21 (3-Фтор-2-«(трифторметил)піридин-4-іл)(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-в-іл)уметанон (14). У
ЗО-літровий реактор, оснащений механічною мішалкою, крапельною воронкою і септою, завантажували гідроксид натрію (Маон, 1,4 кг, 35 моль, 2,0 екв) і воду (7 л) й отриманий розчин обробляли 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан гідрохлоридом (3,13 кг, 17,43 моль) при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин перед насиченням твердим хлоридом натрію (1,3 кг) та екстрагували 2-метил-тетрагідрофураном (З х 7 л). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію (Маг50О», 1,3 кг) й упарювали за зниженого тиску (70 мм рт.ст.) при 50 "С після видалення реагенту сушіння, сульфату натрію (Маг250О4), шляхом фільтрації.
Жовту олію, отриману таким чином, піддавали перегонці за зниженого тиску (80 мм рт.ст., т.кип 115-120 7"С) з отриманням 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану (2,34 кг, 2,496 кг теоретично, 93,8 Фо) у вигляді прозорої олії, яку безпосередньо використовували в подальшій реакції крос- поєднання.
У висушений 100-літровий реактор, оснащений механічною мішалкою, крапельною воронкою, термометром і вакуумним випуском, завантажували З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотинову кислоту (13, 3,0 кг, 14,35 моль), бензотріазол-1- ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (реагент ВОР, 7,6 кг, 17,2 моль, 1,2 екв), 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан (2,34 кг, 16,36 моль, 1,14 екв) і М, М-диметилформамід (ДМФА, 18 л) при температурі навколишнього середовища. Отриманий розчин потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, потім охолоджували до 5-10 20.
Потім до реакційної суміші додавали тріетиламін (ЕМ, 4 л, 28,67 моль, 2,0 екв) протягом 1 години і внутрішню температуру підтримували між 5 "С та 10 "С під час додавання тріетиламіну.
Темно-коричневий розчин, отриманий таким чином, перемішували протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища (близько 20 С) і потім охолоджували до близько
Зо 10 "С. При інтенсивному перемішуванні до охолодженої реакційної суміші послідовно додавали 18 л насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (МансСоз) і 36 л води і внутрішню температуру підтримували нижче 15"С. Осад (осад на фільтрі), отриманий таким чином, збирали фільтруванням. Водну фазу потім насичували 12 кг твердого хлориду натрію (масі) і екстрагували ЕОАс (2 х 18 л). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (Мансоз) (18 л) і водою (2 х 18 л). Зібраний осад на фільтрі потім знову розчиняли в органічній фазі й отриманий темно-коричневий розчин промивали водою (2 х 18 л), а потім упарювали за зниженого тиску (40-50 "С, 30 мм рт.ст.) з отриманням близько 5,0 кг неочищеного бажаного продукту (14) у вигляді в'язкої коричневої олії. Неочищений продукт, отриманий раніше, потім розчиняли в ЕН (8,15 л) при 50 7С і отриманий розчин обробляли водою (16,3 л) протягом 30 хвилин при близько 50 "С. У коричневий розчин вносили затравку перед поступовим охолодженням до температури навколишнього середовища (близько 20 С) протягом З годин при перемішуванні, і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали сумішшю етанолу та води (ЕН: Н2О-1: 20, 2 л) і сушили за зниженого тиску (50 мм рт.ст.) при температурі близько 60 С протягом 24 годин з отриманням (3-фтор-2-(«трифторметил)піридин-4-іл)(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8- іл)уметанону (14, 3,98 кг, 4,797 кг теоретично, 83,0 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 14:
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,64 (д, З)нн-4,68 Гц, 1Н, МСН у піридині), 7,92 (дд, ЗІнн-4,68 Гц, 4)не-:4,68 Гц, ТН, МОСН у піридині), 3,87-3,91 (м, 4Н, ОСНоСНгО), 3,70 (уш с, 2Н, один із МСН» у піперидиновому кільці, один із іншого МСН»е у піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні), 3,26 (т, ЗУнне5,86 Гц, 2Н, один із МСН» у піперидиновому кільці, один із іншого МСНе у піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 1,67 (д, З)нне5,86 Гц, 2Н, один із
МОСН»: у піперидиновому кільці, один із іншого МССН»о у піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 1,58 (уш с, 2Н, один із МССН» у піперидиновому кільці, один із іншого МССН» у піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні) м.д.; С ЯМР (75 МГц,
ДМСО-сй6) б 161,03 (М-С-О), 151,16 (д, ")дсе-266,03 Гц, С-Р), 146,85 (д, ")се-4,32 Гц, МОН у піридині), 135,24 (д, 2)се-11,51 Гц, С-С-О), 135,02 (к, ")се-34,57 Гц, МСС»), 128,24 (д, "Осе-7,48
Гц, МОСН у піридині), 119,43 (д х к, "се-274,38 Гц, ЗУсг-4,89 Гц, СЕз), 106,74 (ОС), 64,60 (ОССО), 45,34 (МС у піперидиновому кільці), 39,62 (МС у піперидиновому кільці), 34,79 (МСС у піперидиновому кільці), 34,10 (МСС у піперидиновому кільці) м.д.; "Є ЯМР (282 МГц, ДМСО-дв) б -64,69 (д, "Оге-15,85 Гц, ЕзС), -129,26 (д х к, "Уге-15,85 Гц, "Уєн-3,96 Гц, ЕС) м.д.; Сі4НіаБаМ2гОз (ММ, 334,27), РХ-МС (ЕЇ) т/е 335,1 (М -- Н). 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-он (7). У 4-горлу круглодонну колбу на 5 л, оснащену механічною мішалкою, термопарою, крапельною воронкою та трубкою для подачі азоту, завантажували (3-фтор-2-«трифторметил)піридин-4-іл)(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8- ілуметанон (14, 100 г, 0,299 моль) в ацетонітрилі (АСМ, 400 мл) при температурі навколишнього середовища. Отриманий розчин охолоджували до температури нижче 10 "С перед обробкою 6,0 Н водним розчином хлористоводневої кислоти (НОСІ) (450 мл, 2,70 моль, 9,0 екв), в той час як внутрішню температуру підтримували нижче 10 "С. Отриману реакційну суміш потім поступово нагрівали до кімнатної температури і за допомогою крапельної воронки повільно вводили в реакційну суміш додаткову кількість 6,0 Н водного розчину хлористоводневої кислоти (НСІ) (1050 мл, 6,30 моль, 21,0 екв) при температурі навколишнього середовища протягом 8 годин.
Після завершення реакції, що відслідковується за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С перед обробкою 30 95 водним розчином гідроксиду натрію (мМаон, 860 мл, 8,57 ммоль, 28,6 екв), в той час як внутрішню температуру підтримували нижче 10 "с.
Отриману реакційну суміш потім нагрівали до температури навколишнього середовища перед
Зо додаванням твердого гідрокарбонату натрію (МанНсо»з, 85,0 г, 1,01 моль, 3,37 екв) протягом 1 години. Суміш потім екстрагували ЕОАс (2 х 1,2 л), і об'єднану органічну фазу промивали 16 95 водним розчином хлориду натрію (2 х 800 мл) і упарювали до близько 1,0 л шляхом вакуумної перегонки. До залишку додавали н-гептан (2,1 л) і отриману суміш упарювали до 1,0 л шляхом вакуумної перегонки. До упаренної суміші додавали н-гептан (2,1 л). Потім отриману білу суспензію упарювали до близько 1,0 л вакуумною перегонкою. До білої суспензії потім додавали метил трет-бутиловий етер (МТБЕ, 1,94 л). Білий каламутний розчин нагрівали до 40 С з отриманням прозорого розчину. Отриманий розчин упарювали до близько 1,0 л вакуумною перегонкою. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годин. Білий осад збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (400 мл) і сушили на фільтрі в атмосфері азоту під витягуючим вакуумом з отриманням 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4- ону (7, 78,3 г, 86,8 г теоретично, в результаті чого вихід 90,2 905, і чистота 98 95 за даними ВЕРХ) у вигляді сіруватої твердої речовини. Для 7: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,68 (д, ЗОнн-4,69 Гц, 1Н, МН у піридині), 7,97 (дд, ЗУднн-4,69 Гц, "Уне-4,69 Гц, 1Н, МОСН у піридині), 3,92 (уш с, 2Н, один із МОН»: у піперидиновому кільці, один із іншого МСН»: у піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні), 3,54 (т, ЗУнн-б,15 Гц, 2Н, один із МСН» у піперидиновому кільці, один із іншого МОН» у піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 2,48 (т, З)нн-6б,44
Гц, 2Н, МОСН»), 2,34 (т, З)нн-б,15 Гц, 2Н, МОССН») м.д.; С ЯМР (75 МГц, ДМСО-ав) 6 207,17 (С-0), 161,66 (М-С-О), 151,26 (д, Осе-266,89 Гц, С-Е), 146,90 (д, ")се-6,05 Гц, МОН у піридині), 135,56 (0-0-0), 134,78-135,56 (м, МССЕз), 128,27 (д, Здсе-7,19 Гц, МСОСН у піридині), 119,52 (д х
К, Усе-274,38 Гц, З)се-4,89 Гц, СЕз), 45,10 (МС у піперидиновому кільці) м.д., один вуглець (МСС у піперидиновому кільці) відсутній через перекривання з (СОз)250; "ЕЕ ЯМР (282 МГц, ДМСО-ав) б -64,58 (д, "ге-15,85 Гц, ЕзС), -128,90 (д х к, "Уге-15,85 Гц, "Угєн-4,05 Гц, ЕС) м.д.; С1і2НіоБаМ2О» (ММ, 290,21), РХ-МС (ЕЇ) т/е 291,1 (М -- Н).
Приклад 4. Синтез третБутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату
Схема ІМ си З ра
НУРА-С - --- пф -- - л щ -х-в вос,о, тгФ Мен
Не 15 и 16 7 17 о
ІІ тету
ТЕМРО)/ відбіл. -х-о Ш- 7 о
Хом -8НИНИНИНЧННТНТННх с І"вчОКлТФ М - о СМ 18 ? 1-бензгідрилазетидин-3-ол гідрохлорид (16). Розчин дифенілметанаміну (2737 г, 15,0 моль, 1,04 екв) в метанолі (МеонН, 6 л) обробляли 2-(хлорметил)оксираном (1330 г, 14,5 моль) з крапельної воронки при температурі навколишнього середовища. Під час початкового додавання була помічена невелика ендотерма. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів перед нагріванням зі зворотним холодильником додатково протягом З днів. Коли ТШХ показала завершення реакції, реакційну суміш спочатку охолоджували до кімнатної температури, а потім до 0-5 "С на льодяній бані. Тверді речовини збирали фільтруванням і промивали ацетоном (4 л) з отриманням першої порції неочищеного бажаного продукту (1516 г). Фільтрат упарювали за зниженого тиску й отриману напівтверду речовину розбавляли ацетоном (1 л). Цю тверду речовину потім збирали фільтруванням з отриманням другої порції неочищеного бажаного продукту (221 г). Неочищений продукт, 1- бензгідрилазетидин-3-ол гідрохлорид (1737 г, 3998,7 г теоретично, вихід 43,4 95), був досить чистим для використання в наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГЦ,
ДМСО-ав) б 12,28 (уш д, 1Н), 7,7 (м, 5Н), 7,49 (м, 5Н), 6,38 (д, 1Н), 4,72 (уш с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н) м.д.; СібНівСІМО (МУ 275,77; С16НіІ7МО для вільної основи, ММ, 239,31), РХ-МС (ЕЇ) т/е 240 (М -- Н). трет-Бутил 3-гідроксиазетидин-1-карбоксилат (17). Суспензію 1-бензгідрилазетидин-3-ол гідрохлориду (625 г, 2,27 моль) в 10 95 водному розчині карбонату натрію (МагСО»з, 5 л) і дихлорметані (СНесСіг, 5 л) перемішували при кімнатній температурі до тих пір, поки всі тверді речовини не розчинилися. Два шари розділяли та водний шар екстрагували дихлорметаном (СНеСі», 2 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію (Маг5О4) та упарювали за зниженого тиску. Отриману неочищену вільну основу 1-бензгідрилазетидин-3-олу потім розчиняли в ТГФ (6 л) і розчин поміщали у велику бомбу Раїт. У бомбу Раїт додавали ди- трет-бутил дикарбонат (ВОС2О, 545 г, 2,5 моль, 1,1 екв) і 20 95 паладій (Ра) на вугіллі (125 г, 50 95 вологи). Посудину заповнювали газоподібним воднем (Нг) до 30 фунтів на квадратний дюйм і перемішували у постійній атмосфері водню (посудину заповнювали три рази для
Зо підтримування тиску 30 фунтів на квадратний дюйм) при кімнатній температурі протягом 18 годин. Коли ВЕРХ показувала завершення реакції (припинялося поглинання водню), реакційну суміш фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ТГФ (4 л). Фільтрати упарювали за зниженого тиску, щоб видалити розчинник, і залишок завантажували на колонку Віоїаде 150 з мінімальною кількістю дихлорметану (СНоСіг). Колонку елюювали 20-50 95 етилацетату в н- гептані і фракції що містять чистий бажаний продукт, трет-бутил 3-гідроксиазетидин- 1- карбоксилат, збирали й об'єднували. Розчинники видаляли за зниженого тиску з отриманням трет-бутил З3-гідроксиазетидин-1-карбоксилату (357 г, 393,2 г теоретично, вихід 90,8 95) у вигляді безбарвної олії, яка тверднула при стоянні при кімнатній температурі під вакуумом. "Н ЯМР (300
МГц, СОСІ»), б 4,56 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н) м.д. трет-Бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (18). Розчин трет-бутил 3-гідроксиазетидин-1- карбоксилату (50 г, 289 ммоль) в етилацетаті (400 мл) охолоджували до 0 "С. Отриманий розчин потім обробляли твердим ТЕМРО (0,5 г, 3,2 ммоль, 0,011 екв) і розчином броміду калію (КВг, 3,9 г, 33,2 ммоль, 0,115 екв) у воді (60 мл) при 0-5 С. Підтримуючи температуру реакції між 0-57С, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (МаНсСоО»з, 450 мл) і водний розчин гіпохлориту натрію (МасіО, 10-13 95 активного хлору, 450 мл). Після того, як додали розчин гіпохлориту натрію, колір реакційної суміші одразу ж змінився. При додаванні додаткової кількості розчину гіпохлориту натрію реакційна суміш поступово знебарвлювалася.
Коли ТШХ показала, що весь вихідний матеріал був витрачений, колір реакційної суміші більше не змінювався. Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом (ЕТОАс, 500 мл) і два шари розділяли. Органічний шар промивали водою (500 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл) і сушили над сульфатом натрію (Маг25О04). Потім розчинник видаляли за зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, трет-бутил 3-оксоазетидин-1- карбоксилату (48 г, 49,47 г теоретично, вихід 97 95), який був досить чистим і його безпосередньо використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГ) б 4,65 (с, АН), 1,42 (с, 9Н) м.д. трет-Бутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат (2). У чотиригорлу колбу, оснащену термопарою, крапельною воронкою і захисною трубкою для подачі азоту, додавали діетил ціанометил фосфат (745 г, 4,20 моль, 1,20 екв) і безводний тетрагідрофуран (ТГФ, 9 л) при кімнатній температурі. Розчин охолоджували на бані метанолу з льодом до -14 "С і додавали 1,0 М розчин калій трет-бутоксиду (-ВиОК) в безводному тетрагідрофурані (ТГФ, 3,85 л, 3,85 моль, 1,1 екв) протягом 20 хвилин при підтриманні температури реакції нижче -5 "С. Отриману реакційну суміш перемішували протягом З годин при -10"С і додавали розчин 1-трет- бутоксикарбоніл-З-азетидинону (600 г, 3,50 моль) в безводному тетрагідрофурані (ТГФ, 2 л) протягом 2 годин при підтриманні внутрішньої температури нижче -5"С. Реакційну суміш перемішували при температурі від -5 до -10 "С протягом 1 години, а потім повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (4,5 л) і насиченим водним розчином хлориду натрію (Масі, 4,5 л) і екстрагували етилацетатом (ЕАсС, 2 х 9 л). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (6 л) і сушили над безводним сульфатом натрію (Маг250О54). Розчинник видаляли за зниженого тиску і залишок розбавляли дихлорметаном (СНесСіг, 4 л) перед абсорбуванням на силікагелі (5іОг, 1,5 кг). Неочищений продукт, який був абсорбований на силікагелі, очищали колонковою флеш-хроматографією (51О», 3,5 кг, градієнтне елюювання 0-25 96 Е(Ас/гексани) з отриманням трет-бутил 3-(ціанометилен)азетидин-і-карбоксилату (2, 414,7 г, 6798 г теоретично, вихід 61 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 2: "Н ЯМР (300 Мгц, СОСІ») 6 5,40 (м, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н) м.д.; СтоНіаМ2О» (ММ, 194,23), РХ-МС (ЕЇ) т/е 217 (МУ -- Ма).
Приклад 5. Синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу Схема У о-в
І )- чо
МІЗ НМ ТМ5СИТЕА т Я ІРГМОСІ НМ х у
Оси лек Ух
МІ Ню.кт. М ТГФ. 0 оС. кт. МІ ТГФ. ОС -кт, М о 19 20 21 1
СзНаМ я СеН.ВМоО,
М вв дв мі 1937 мозевнів. мива. о 4-йодпіразол (20). У колбу, оснащену трубкою для подачі азоту, крапельною воронкою, термопарою і механічною мішалкою, завантажували піразол (1, 450 г, 6,62 моль) і тетрагідрофуран (ТГФ, 5 л) при температурі навколишнього середовища. Суміш потім охолоджували до 10 "С і до суміші порціями додавали твердий М-йодсукцинімід (МІ5, 1490 р, 6,62 моль, 1,0 екв) при близько 10 "С. Отриману реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години (може знадобитися триваліший час реакції залежно від температури навколишнього середовища). Потім суміш фільтрували та ТГФ видаляли за зниженого тиску. Залишок суспендували в етилацетаті (6 л) і нерозчинні речовини відфільтровували. Темний фільтрат послідовно промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію (2 х З л) (органічний шар світлішає до блідо-жовтого кольору), водою (2 х З л) і сольовим розчином (2 л). Отриманий органічний шар потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали за зниженого тиску з отриманням 4-йодпіразолу (1138 г, 12841 г теоретично, 88,6 95) у вигляді від білої до блідо-жовтої твердої речовини після сушіння у вакуумній печі при температурі близько 30 "С протягом ночі. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,17 (уш с, 1Н), 7,93 (уш с, 1Н), 7,55 (уш с, 1Н) м.д.; СзНзіМ2 (ММ, 193,97), РХ-МС (ЕЇ) т/е 195 (МУ 4 Н). 1-триметилсиліл-4-йодпіразол (21). У колбу, оснащену зворотним холодильником, трубкою для подачі азоту, механічною мішалкою і термопарою, завантажували 4-йодпіразол (200 г, 1,03 моль) і ТГФ (2 л) при температурі навколишнього середовища. До цього розчину додавали тріетиламін (ТЕА, 158 мл, 1,13 моль, 1,1 екв) і отриманий розчин охолоджували до 0 "С в льодяній бані з сіллю. До цього розчину при інтенсивному перемішуванні додавали хлортриметилсилан (ТМ5-СІ, 137 мл, 1,08 моль, 1,05 екв), даючи змогу температурі досягти 18 "С. (Реакційна суміш стає дуже густою та її стає важко розмішати, але з плином часу вона стає піддатливою). Коли екзотермічний процес вщухав, холодну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. За перебігом реакції стежили за допомогою ГУ, і її вважали завершеною через близько 1 годину (вибірка реакції повинна бути виконана за відсутності повітря і розбавлена сухим розчинником для запобігання гідролізу ТМ5). Реакційну суміш потім розбавляли н-гептаном (2 л) перед фільтрацією в атмосфері азоту. Розчинник видаляли з фільтрату за зниженого тиску, продуваючи роторний випарник азотом. Залишкову олію розбавляли н-гептаном (1 л) і повторно упарювали. Якщо при додаванні н-гептану утворювалися тверді частинки, була необхідна друга фільтрація. Залишок потім переганяли за зниженого тиску (70-90 "С при близько 0,5 мм рт.ст.) з використанням апарату Кюгельрора з отриманням 1-триметилсиліл-4-йодпіразолу (263 г, 274,1 г теоретично, 9695) у вигляді безбарвної олії. Цей матеріал повинен зберігатися постійно в атмосфері азоту, оскільки група
ТМ5 швидко гідролізує. Згодом було встановлено, що 1-триметилсиліл-4-йодпіразол може бути отриманий шляхом нагрівання йодпіразолу з 2 еквівалентами гексаметилдисилазану протягом 1 години. 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1). У колбу, оснащену механічною мішалкою, трубкою для подачі азоту, крапельною воронкою і термопарою завантажували 1-триметилсиліл-4-йодпіразол (225,1 г, 0,85 моль) і ТГФ (2200 мл) при температурі навколишнього середовища. Цю суміш охолоджували до близько -6 "С на бані з льодом/сіллю/розсолом перед додаванням розчину ізопропілмагній хлориду в ТГФ (2 М розчин в ТГФ, 510 мл, 1,02 моль, 1,2 екв) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура не перевищувала 0 "С. Ступінь обміну метал/галоген контролювали за допомогою ГХ і реакція завершувалася через близько 10 хвилин. До помаранчево-коричневого розчину потім повільно додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (ізопропілпінаколборат, 347 мл, 1,7 моль, 2,0 екв), спочатку підтримуючи температуру нижче 0 "С і потім досить швидко, після того, як було додано близько половини сполуки, температурі давали змогу досягти 5" (реакційна суміш стає досить густою, а потім повільно розріджується). Реакційну суміш потім перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин перед нагріванням до температури навколишнього середовища протягом 1 години, і перемішували при кімнатній температурі додатково протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до близько 6 "С і додавали насичений водний розчин хлориду амонію (МНАСІ, 2,2 л) при підвищенні температури до 25 "С. Суміш перемішували протягом 5 хвилин перед розведенням толуеном (10 л). Шари розділяли (велика кількість твердої речовини присутня у водному шарі) і органічний шар послідовно промивали водою (6 х 2,2 пл) і сольовим розчином (2 х 2,2 л), потім сушили над сульфатом натрію (Маг250О4). Реагент для сушіння, сульфат натрію (Маг25О054), видаляли фільтруванням і розчин упарювали за зниженого тиску. Залишковий толуен випарювали спільно з н-гептаном з отриманням 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1, 90,3 г, 164,9 г теоретично, 54,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,08 (уш с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 1,23 (с, 12Н) м.д.; СеНі5ВМ2О» (ММ, 194,04), РХ-МС (ЕЇ) т/е 195 (МУ -- Н).
Приклад 6. Альтернативний синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу
Схема МІ штат А, Х не мів ях р в -- | вгК ВК Г- ШИ. .-5353 МІ
Мо НО. кт. Мо НСУСН,СІ, 19 22 23
С.Н.|ВгМО сан, СзНАзВИМ, М: 219.08
М: 68. 08 М: 146.97 о / - 5-8 й о, І о неї гОоск- ру - ж» МІ М МІ М
Римосі/ тгФ о 24 1
Сізноа ВМО Сен. вМ.О,
М: 286.14 М:194.04 4-Бромпіразол (22). Піразол (19, 34,0 г, 0,5 моль) і МВ5 (89,0 г, 0,5 моль, 1,0 екв) суспендували у воді (625 мл) при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш екстрагували
ЕЮАСс (2 х 100 мл). Об'єднані екстракти ЕОАс промивали водним Маг25б2Оз і сольовим розчином, сушили над Ма5О» і упарювали за зниженого тиску з отриманням неочищеного 4- бромпіразолу (72,0 г, 73,5 г теоретично, вихід 98 95) у вигляді білих твердих речовин (чистота за
ГХ: »98 95), які безпосередньо використовували в подальшій реакції без додаткового очищення. 4-Бром-1-(етоксіетил)-1Н-піразол (23). До розчину 4-бромпіразолу (70,0 г, 0,476 моль) в
СНесіг (600 мл) додавали розчин 3,1 М НСЇІ в діоксані (4 мл) і етил вініловий етер (41 г, 0,569 моль, 1,2 екв) при температурі навколишнього середовища. Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З години. Реакційну суміш гасили водним розчином МансСоОз і два шари розділяли. Органічний шар промивали водою, сушили над Ма»50О» і упарювали насухо за зниженого тиску з отриманням 4-бром-1-(етоксіетил)- 1Н-піразолу (113 г, 104,3 г теоретично, 97 95 вихід) у вигляді олії (чистота за ГХ: 89 95), який безпосередньо використовували в подальшій реакції без додаткового очищення. 1-(Етоксіетил)-4-(4,4,5,5-тетраметил/|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (24). До 100 мл розчину іІРГМОСІ.СІСІ (50 ммоль, 1,8 екв) в ТГФ додавали 4-бром-1-(етоксіетил)-1 Н-піразол (6,15 г, 28 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин і потім охолоджували до -20 "С. Потім до реакційної суміші додавали метоксипінаколборат (10,6 г, 67 ммоль, 2,4 екв) при -20 "С. Отриману суміш перемішували при 0-10 "С протягом 1 години. Для гасіння реакції додавали водний розчин МНа:СІ. Потім суміш екстрагували петролейним етером (ПЕ). Об'єднані екстракти ПЕ промивали насиченим розчином МанНсСоОз, сушили над Ма»»бО» та упарювали за зниженого тиску. Неочищений продукт кристалізовували в ПЕ з отриманням 1- (етоксіетил)-4-(4,4,5,5-тетраметилі1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-іН-піразолу (24, 4.2 г, 745 г теоретично, вихід 56,4 95) у вигляді від білої до сіруватої твердої речовини (чистота за ГХ: 99 95). Для 24: "Н ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГ) б 8,09 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,55 (до, 1Н,
Зо 3-61 Гу), 3,37 (дк, 1Н, 9У-7,1, 9,6 Гц), 3,12 (дк, 1Н, 9У-7,0, 9,7 Гц), 1,56 (д, ЗН, 9У-6,0 Гу), 1,24 (с, 12Н), 1,00 (т, ЗН, 9-7,0 Гц) М.Д.; СізНазВМ2Оз (ММ, 266,14), РХ-МС (ЕЇ) т/е 267 (Ме -- Н). 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1). До суміші 2,3-диметилбутан- 2,3-діолу (25,0 кг, 211,6 моль) і 1-(1-етоксіетил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразолу (24, 55,0 кг, 206,7 моль) в 1,2-дихлоретані (750 кг) повільно додавали розчин НСІ в
МТБЕ (25,0 кг, 20-30 95 НС) при 0-5 С. Отриману реакційну суміш потім перемішували при 10-- 20 "С протягом 3-5 годин. Після того, як селективна реакція зняття захисту була завершена за даними ВЕРХ (1: менше 1 95), реакційну суміш дегазували та заповнювали азотом, потім охолоджували до -15 "С. До охолодженої реакційної суміші потім додавали тріетиламін (ТЕА, 30,0 кг, 296,5 моль) для доведення рН до 7-8. Потім суміш поступово нагрівали до температури навколишнього середовища перед обробкою водою (150 кг). Дві фази розділяли й органічний шар промивали сольовим розчином (60 кг) і сушили над сульфатом натрію (Маг250О54). Реагент для сушіння, сульфат натрію (Маг25054), видаляли фільтруванням і отриманий розчин упарювали за зниженого тиску при 40-50 "С до густого масла. Залишок нагрівали до 60-70 "С і розбавляли петролейним етером (100 кг) при тій самій температурі. Отриману суміш потім поступово охолоджували до температури навколишнього середовища і потім до -5 "С і перемішували при тій самій температурі протягом З годин. Тверді речовини збирали центрифугуванням і сушили при 50-60 "С під вакуумом з отриманням неочищеного бажаного продукту (1, 33,75 кг, 40,11 кг теоретично, 84,1 95). Неочищений бажаний продукт потім суспендували в 1,2-дихлоретані (30 кг) і отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником до отримання прозорого розчину. До гарячого розчину потім додавали петролейний етер (150 кг) при тій самій температурі.
Отриману суміш потім поступово охолоджували до температури навколишнього середовища і потім до -527С і перемішували при тій самій температурі протягом З годин. Тверді речовини збирали центрифугуванням і сушили під вакуумом при 50-60 С з отриманням 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1, 31,0 кг, 40,11 кг теоретично, 77,3 90). у вигляді сіруватої твердої речовини, що є ідентичною в усіх аспектах порівняння матеріалу, синтезованому за методом синтезу, описаним вище в Прикладі 5.
Приклад 7. Синтез 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину
Схема МІ! он РОСІ,» со с о
ДМФА МН» в Меон
ЇЇ М: -- --5 Єд8-иЬьк ЇЇ Ух н мл Н
ЩІ Ж-5 Кип. ЩІ п толуен, 55-60 9С ЩІ А
М он М СІ М Мн, 25 26 27
САН, свНрсьмоо СеН,СІМзО , . 54 З
М: 112.09 М: 178.99 М: 157.56
СІ
РПЗР"СН»ОМе СІ: с вок ех Ж ОМе і НСІ
Ц КІНЦ. ВОДН. ї У Х
ТГФ, 202570 Ми МН, ТГФ, кип С м
М Н
28 4
Мовні сен.сім,
М: 153.57 4,6-Дихлорпіримідин-5о-карбальдегід (26). У 4-горлу колбу на 5 л, оснащену механічною мішалкою, крапельною воронкою, холодильником, термопарою і трубкою для подачі Ме у водний промивний розчин Маон, завантажували оксихлорид фосфору (РОСІ», 1 л, 10,572 моль, 4,82 екв) і охолоджували на льодяній бані з сіллю. Потім в колбу по краплях додавали М, М- диметилформамід (ДМФА, 320 мл, 4,138 моль, 1,85 екв) при 022 "С. Після додавання близько 100 мл ДМФА протягом близько 0,5 години відбувалася кристалізація, і температуру реакції збільшували до 0-10 "С. Додавання припиняли і суміш залишали повторно охолоджуватися до близько 2 "С. Решту ДМФА додавали протягом 2,5 годин при температурі нижче 8 "С. Суспензія стала дуже густою, ускладнюючи перемішування. Коли додавання ДМФА було завершено, суміш перемішували при 3-5"С протягом 0,5 годин. Порціями додавали твердий 4,6- дигідроксипіримідин (250 г, 2,232 моль). Після того, як була додана приблизно третина 4,6- дигідроксипіримідину, реакційна суміш ставала більш рухомою та відбувалися повільні екзотермічні явища зі збільшенням температури реакції до близько 12 "С протягом 0,5 години.
Решту 4,6-дигідроксипіримідину додавали порціями протягом 0,25 години зі збільшенням температури реакції від 12 до 27 "С. Температуру реакції підтримували на рівні 25-27 7 періодичним охолодженням, протягом цього часу жовта суспензія ставала рідшою, а потім знову густою. Коли екзотермічний процес вщухав, через близько 1 годину, реакційну суміш
Зо повільно нагрівали. При близько 55 "С реакційна суміш ставала дуже густою і відбувалося друге легке екзотермічне явище. Нагрівальний кожух видаляли в той час, як температура реакції продовжувала збільшуватися до близько 63 "С і залишалася на тому самому рівні протягом декількох хвилин перед зниженням. Нагрівання суміші відновлювали до встановлення слабкого кипіння зі зворотним холодильником (близько 100 72). При близько 95 С почалося стійке, доволі швидке виділення газу НОСІ, і реакційна суміш поступово ставала рідшою та темнішала.
Приблизно через 0,5 години утворювався прозорий коричневий розчин, а температура кипіння зі зворотним холодильником повільно збільшувалася до 115 "С протягом 1,25 години. Через у цілому 2,5 годин кип'ятіння зі зворотним холодильником реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надмірну кількість РОСІз (якомога більше) видаляли за зниженого тиску (температура бані 45-50 72). Густу коричневу олію, що залишилася, дуже повільно виливали в холодну Н2гО (5 л) в ділильній воронці на 20 л при додаванні льоду в міру необхідності для підтримання кімнатної температури водної суміші. Водну суміш екстрагували
ЕОАс (2 х З л з подальшим 1 х 2 л). Об'єднані екстракти ЕЮАс промивали НО (2 х 2,5 л), насиченим водним розчином МаНсСоОз (1 л), сольовим розчином (1 л), сушили над Ма»5Ох, фільтрували й упарювали за зниженого тиску (температура бані 35"С) з отриманням неочищеного 4,6-дихлорпіримідин-5-карбальдегіду (270 г, 395 г теоретично, 68,4 95) у вигляді жовто-помаранчевих твердих речовин. Порцію 20 г цього неочищеного матеріалу очищали перегонкою в апараті Кюгельрора (температура печі 90-100 "С, 225 мТорр) з отриманням 15,3 г чистого 4,6-дихлорпіримідин-5-карбальдегіду у вигляді білої твердої речовини, яка пожовкла при стоянні при кімнатній температурі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 10,46 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) м.д. 4-Аміно-6-хлорпіримідин-5-карбальдегід (27). Розчин 7 М МНз в МеонН (265 мл, 1,855 моль, 2,0 екв) додавали протягом 1,25 години до розчину 4,6-дихлорпіримідин-5-карбальдегіду (163,7 г, 0,9301 моль) в толуені (3 лу при температурі навколишнього середовища. Температура реакції повільно збільшувалася від 20 до 26 "С і утворювалася жовта суспензія. Застосовували м'яке охолодження для підтримання температури реакції нижче 26 "С. Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин, після чого тверді речовини збирали шляхом фільтрації. Тверді речовини промивали ЕОАс (1 л). Фільтрат упарювали за зниженого тиску і тверді речовини розтирали з толуеном і н-гептаном (2:11 об/об, 600 мл), фільтрували та сушили з отриманням 71,1 г 4-аміно-б-хлорпіримідин-5о-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини. Тверда речовина, відфільтрована з реакційної суміші, містила додаткову кількість 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбальдегіду. Продукт екстрагували з цієї відфільтрованої твердої речовини шляхом перемішування в ЕІОАс (1,25 л) протягом 1,5 годин, фільтрування, потім перемішування в ТГФ (750 мл) протягом 1 години і знову фільтрування.
Обидва фільтрати, ЕІЮАс і ТГФ, упарювали за зниженого тиску й отримані тверді речовини розтирали з толуеном і н-гептаном (2:11 об/об, 450 мл), фільтрували та сушили з отриманням додатково 44,1 г 4-аміно-6-хлорпіримідин-5--карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини.
Загальний вихід 4-аміно-б6-хлорпіримідин-5--карбальдегід (115,2 г, 146,5 г теоретично) був 78,6 9ь. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 10,23 (с, 1Н), 8,71 (уш с, 1Н), 8,55 (уш с, 1Н), 8,39 (с, 1Н) м.д.; С5НаСІМзО (ММ, 157,56), РХ-МС (ЕЇ) т/е 158 (МУ -- Н). б-Хлор-5-(2-метоксивініл)/піримідин-4-іламін (28). Суспензію (метоксиметил)утрифенілфосфоній хлориду (276,0 г, 0,807 моль, 1,1 екв) в ТГФ (1,5 л) охолоджували на льодяній бані з сіллю до -2 "С і додавали 1 М калій трет-бутоксид (КОВи) в
ТГФ (807 мл, 0,807 моль, 1,1 екв) протягом 1,5 годин при від -2 до -3 С. Темну червоно- помаранчеву суміш перемішували при від -2 до -3 "С протягом 1 години. Потім до реакційної суміші порціями додавали твердий 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбальдегід (115,2 г, 0,7338 моль, 1,0 екв) з використанням ТГФ (200 мл) для промивання контейнера та воронки. У процесі додавання температура реакції збільшилася з З до 13 "С і суміш набула коричневого кольору.
Коли температура реакції упала до 10 "С, охолоджуючу баню видаляли та реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 42 годин. Реакційну суміш охолоджували до - 2 7С перед гасінням повільним додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (750 мл). Суміш упарювали за зниженого тиску для видалення більшої частини ТГФ. Залишок розподіляли між
ЕОАс (З л) і Н2гО (1 л). Органічну фазу фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу на межі розділу, потім екстрагували 2 Н НС (4 х 250 мл) з подальшим додаванням З Н НС! (2 х 250 мл). Об'єднані екстракти НСІ знову екстрагували етилацетатом (500 мл), потім фільтрували через целіт, щоб видалити нерозчинний матеріал. Фільтрат охолоджували на льодяній бані з сіллю, доводили рН до 8 за допомогою 6 Н водного розчину Маон і екстрагували ЕІЮАсС (З х 1 л). Об'єднані екстракти ЕЮАс промивали сольовим розчином (1 л), сушили над Ма»бОх, перемішували з вугіллям (10 г) і силікагелем (10 г) протягом 1 години. Суміш фільтрували через целіт, промиваючи целіт ЕІОАс (1 л). Фільтрат упарювали, спільним випарюванням залишкового
ЕАс з н-гептаном (500 мл). Отриману коричневу тверду речовину поміщали під високий вакуум протягом 2 годин з отриманням неочищеного б-хлор-5-(2-метоксивініл)піримідин-4- іламіну (72,3 г, 136,2 г теоретично, 53,1 95). Неочищений бажаний продукт використовували в подальшій реакції без додаткового очищення. Зразок неочищеного продукту (2,3 г) очищали хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-35 96 Е(ОАсС /н-гептан з отриманням 1,7 г чистого б-хлор-5- (2-метоксивініл)піримідин-4-іламіну у вигляді білої твердої речовини, яка була сумішшю 1: 2 Е/7 ізомерів. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) для Е-ізомеру: б 8,02 (с, 1Н), 7,08 (уш с, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 9У-13,1), 5,35 (д, 1Н, 9У-13,0 Гц), 3,68 (с, ЗН) м.д. і для 7-ізомеру: б 8,06 (с, 1Н), 60 7,08 (уш с, 2Н), 6,37 (д, 1Н, У-6,8 Гу), 5,02 (д, 1Н, 9У-6,7 Гц), 3,69 (с, ЗН) м.д.; С7НаСІМзО (ММ,
185,61), РХ-МС (ЕЇ) т/е 186/188 (МУ -- Н). 4-хлор-7Н-Іпіроло(|2,3-4|Іпіримідин (4). До розчину неочищеного б-хлор-5-(2- метоксивініл)піримідин-4-іламіну (70,0 г, 0,3784 моль) в ТГФ (700 мл) додавали конц. НОСІ (5 мл) і отриману реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 7,5 годин. При нагріванні утворювалася легка суспензія, яка поступово повторно розчинялася. Коли реакцію вважали завершеною згідно контролю ВЕРХ, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали твердий МанНСОз (15 г) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали вугілля (7 г), силікагель (7 г) ї Ма250» (20 г), і суміш нагрівали до 40 "С протягом 1 години. Суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища та фільтрували через целіт, промиваючи целіт ТГФ (1 л). Фільтрат упарювали за зниженого тиску й отриману тверду речовину сушили за зниженого тиску з отриманням неочищеного 4-хлор-7Н-Іпіроло|2,3-4Ч|Іпіримідину (4, 58,1 г, 581 г теоретично, 100 95) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Цей неочищений бажаний продукт розчиняли в ЕІОАс (1 л) при 50-55 "С і обробляли активованим вугіллям (3 г). Суміш фільтрували в гарячому стані через целіт, промиваючи целіт теплим ЕОАс (250 мл). Фільтрат упарювали до близько 500 мл і суспензію залишали стояти при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім суспензію охолоджували до 0-57 протягом 2 годин, після чого тверді речовини збирали шляхом фільтрації. Тверді речовини сушили з отриманням чистого 4-хлор-7Н-Іпіроло(2,3-4|піримідину (4, 54,5 г, 58,1 г теоретично, 94 95) у вигляді жовто- коричневих кристалів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,58 (уш с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, 9У-3,5 Гц), 6,59 (д, 1Н, У-3,5 Гц) м.д.; РХ-МС (ЕЇ) т/е 154/156 (М «Н).
Приклад 8. Альтернативний Синтез 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4- ону (7)
Схема МІ! он о он о он оо о СУ (СОС),
ДМФА Е жи - -ч -ях хх г -ОНО6 ОТ 02 2 лх в: дхмМ | основа Хуліга | п
М СЕ, 20-30 С Ми Се, дхм м СЕ 25-35 96 13 Зо 7 29 о
Ал
ТЕМРО, ТСІСА, Мавг Е -нннннНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНноноООо гГОгог З? 665 Ух масо,, мансо,, дхм Хо 0-5 оС: 30 хв. М СР, 20-25 96 2 год - 7
Зо Стадія 1: (3-фтор-2-«трифторметил)піридин-4-іл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметанон (30). До розчину З3-фтор-2-«трифторметил)ізонікотинової кислоти (13) (54,01 г, 258,3 ммоль) у дихлорметані (270 мл) додавали М, М-диметилформамід (0,34 г, 4,65 ммоль) при кімнатній температурі. До цього розчину додавали оксаліл хлорид (34,41 г, 271,2 ммоль) у дихлорметані (81 мл) протягом 30 хвилин через крапельну воронку, в той час як внутрішню температуру підтримували на рівні 15-25 "С. Крапельну воронку промивали дихлорметаном (27 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин з отриманням коричневого розчину. Дихлорметан відганяли при температурі 30 "С за зниженого тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (270 мл) і розчинник відганяли за зниженого тиску при 30 "С. Отриманий залишок розчиняли в дихлорметані (270 мл) з отриманням розчину З3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл хлориду (29) в дихлорметані В іншу колбу додавали 4-
гідроксипіперидин (33,18 г, 328 ммоль), дихлорметан (270 мл) і М, М-диїзопропілетиламін (108 мл, 619,9 ммоль). Суміш нагрівали до 33 "С з утворенням розчину. Суміш охолоджували до кімнатної температури. До отриманого розчину додавали З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїїл хлорид (29) в дихлорметані при температурі 25-35 70. Після додавання суміш перемішували при 25-35"С додатково протягом години. У контейнер додавали воду (430 мл) і 37 96 хлористоводневу кислоту (62,4 г, 633 ммоль). До реакційної суміші додавали розведену хлористоводневу кислоту при внутрішній температурі нижче 25 76.
Після перемішування суміші протягом 30 хвилин органічну фазу збирали шляхом розділення.
Органічну фазу промивали 9,595 сольовим розчином (210 г). Водні фази об'єднували й екстрагували дихлорметаном (430 мл). Органічні фази об'єднували та промивали 4,595 сольовим розчином (210 мл) і водою (215 мл). Дихлорметан видаляли шляхом заміни розчинника на 2-метокси-2-метилпропан (МТБЕ). Залишок у МТБЕ (135 мл) нагрівали при 60 "С протягом 1 годин. Суміш поступово охолоджували до 0 "С з кристалізацією (3-фтор-2- (трифторметил)піридин-4-іл)(4-гідроксипіперидин-1-ілуметанону. Суміш фільтрували, і вологий осад на фільтрі промивали МТБЕ (27 мл). Тверді речовини сушили при 50 "С з отриманням (3- фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл)(4-гідроксипіперидин-1-ілуметанону (30). (69,95 г, 92 96) у вигляді світло-коричневих твердих речовин. ВЕРХ-МС: 293,0 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 3,09 - 3,99 (м, 4Н); 1,37 - 1,80 (м, 4Н); 3,75 (м, 1Н); 4,84 (д, 1Н (Б)); 8,65 (д, 1Н, 9У-4,7 Гу); 7,89 (дд, 1Н, 9У-4,7, 5-4,7 Гц). С ЯМР (101 МГц, ДМСО-дв) б 33,5, 34,3, 38,9, 44,0, 65,0, 120,6, 127,6,134,5, 134,7, 146,2, 152,2; 160,2. С12Ні2Р2аМ2О» (ММ 292,23), РХ-МС (ЕЇ) т/е 293,0 (М -- Н).
Було визначено, що чистота сполуки 30, отриманої цим методом, більше, ніж близько 98 95, за даними ВЕРХ.
Стадія 2: 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)/піперидин-4-он (7). У колбу додавали (3- фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметанон (30) (50 г, 171,1 ммоль), дихлорметан (733 мл), воду (766 мл), гідрокарбонат натрію (71,4 г, 849,7 ммоль), карбонат натрію (99,1 г, 85,2 ммоль), бромід натрію (1,76 г, 17,1 ммоль) і 2,2,6,6-тетраметил-1- піперидинілокси (ТЕМРО) (0,535 г, 3,42 ммоль) при 15-25 "С. Суміш охолоджували до 0-5 70. До суміші порціями за чотири рази додавали 1,3,5-трихлор-1,3,5-тріазинан-4,4,6-тріон (23,8 г, 102 ммоль) протягом 10 хвилин. Суміш перемішували при температурі 0-5 "С протягом 30 хвилин, а
Зо потім суміш нагрівали до 20-25 "С протягом 30 хвилин. Після перемішування суміші при 20- 25"С ще протягом години, реакційну суміш гасили додаванням метанолу (26,23 мл, 647,5 ммоль) при 20-25 "С. Суміш перемішували протягом 20 хвилин і фільтрували через шар целіту.
Шар целіту (20 г) промивали дихлорметаном (50 мл). Органічну фазу відокремлювали.
Органічну фазу послідовно промивали 6 906 сольовим розчином (266 г) і водою (250 мл). До органічної фази додавали активоване вугілля (3,5 г). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 30 хвилин її фільтрували через шар целіту (20 г). Фільтрувальний шар промивали дихлорметаном (50 мл). Дихлорметан видаляли шляхом заміни розчинника на 2- метокси-2-метилпропан (МТБЕ) і залишок у МТБЕ (180 мл) нагрівали до 50-60 "С. До теплої суміші (500 мл) поступово додавали гептан (500 мл), у той час як внутрішню температуру підтримували вище 50 "С для кристалізації продукту. Суміш поступово охолоджували до 10 "С і фільтрували. Вологий осад на фільтрі промивали гептаном (2 х 75 мл). Тверді речовини сушили за зниженого тиску з отриманням 1-(3-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону (7) (49,7 г, вихід 87,9 95) у вигляді твердих речовин від сіруватого до коричневого кольору.: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (д, ЗОнн-4,69 Гц, 1Н, МСН у піридині), 7,97 (дд, З)нн-4,69 Гц, "Оне-4,69
Гц, ТН, МОССН у піридині), 3,92 (уш с, 2Н, один із МСН» у піперидиновому кільці, один із іншого
МОН» у піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні), 3,54 (т, З)нн-б,15 Гц, 2Н, один із МСНе у піперидиновому кільці, один із іншого МСНе у піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 2,48 (т, ЗІнн-6б,44 Гц, 2Н, МССН»), 2,34 (т, ЗІнн-6б,15 Гц, 2Н, МОСН») м.д.; ЗС ЯМР (75 МГц, ДМСО-дв) б 207,17 (С-0), 161,66 (М-С-О), 151,26 (д, "Осе-266,89 Гц, С-
Р), 146,90 (д, ")се-6,05 Гц, МОН у піридині), 135,56 (С-С-0), 134,78-135,56 (м, МССЕз), 128,27 (д,
З)се-7,19 Гц, МОСН у піридині), 119,52 (д х к, сг-274,38 Гц, З)се-4,89 Гц, СЕз), 45,10 (МС у піперидиновому кільці) м.д., один вуглець (МСС у піперидиновому кільці) відсутній через перекривання з (СОз)250; "ЕЕ ЯМР (282 МГц, ДМСО-ав) б -64,58 (д, ге-15,85 Гц, ЕзС), -128,90 (д х к, "Уге-15,85 Гц, "Уєн-4,05 Гц, ЕС) м.д.; С12НіовБаМ2О» (ММ, 290,21), РХ-МС (ЕЇ) т/е 291,1 (МУ
Ж Н). Було визначено, що чистота сполуки 7, отриманої цим методом, від близько 90 95 до близько 96 95, за даними ВЕРХ.
Слід зазначити, що використання надлишку окислювача (наприклад, ТЕМРО) може призводити до підвищеного утворення домішок і зниження виходу. Більш тривале окислення може також привести до підвищеного утворення домішок і зниження виходу. бо Приклад 9. Альтернативний Синтез 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-
Зо ону (7)
Схема ІХ
З
М М СЕ,
Ду сІСОСОСІ 7 Ї но | 7
МТА о хх Ма,Со, (водн) й Е о х се дхм св| 77 ж
З М
ОН а . як о Фе о 29 " 13 7 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-он (7). До розчину /З3-фтор-2- (трифторметил)ізонікотинової кислоти (13) (20 г, 96,65 ммоль) в дихлорметані (150 мл) додавали М, М-диметилформамід (0,13 г, 1,72 ммоль) при кімнатній температурі. До цього розчину додавали оксаліл хлорид (12,75 г, 100,4 ммоль) в дихлорметані (40 мл) протягом 30 хвилин через крапельну воронку, в той час як внутрішню температуру підтримували на рівні 15- 25"С. Крапельну воронку промивали дихлорметаном (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин з отриманням коричневого розчину проміжної сполуки 3- фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл хлориду. У розчин додавали 4-піперидон моногідрат гідрохлорид (19,1 г, 124,3 ммоль). Суміш охолоджували до 0-5 "С і додавали водний розчин карбонату натрію (20,28 г, 191,3 ммоль) у воді (200 мл). Після додавання суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Органічну фазу відокремлювали та послідовно промивали 6 95 сольовим розчином (110 г) і водою (100 мл). До органічної фази додавали активоване вугілля (1,4 г). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 60 хвилин суміш фільтрували через шар целіту (5 г). Фільтрувальний шар промивали дихлорметаном (40 мл). Дихлорметан видаляли шляхом заміни розчинника на 2-метокси-2- метилпропан (МТБЕ) і залишок в МТБЕ (100 мл) нагрівали до 50-60 С. До теплої суміші поступово додавали гептан (250 мл), в той час як внутрішню температуру підтримували вище 50"С для кристалізації продукту. Суміш поступово охолоджували до 10 "С і фільтрували.
Вологий осад на фільтрі промивали гептаном (2 х 40 мл). Тверді речовини сушили за зниженого тиску з отриманням 1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону (7) (25,8 г, вихід 92,7 95) у вигляді твердих речовин від сіруватого до коричневого кольору. "Н ЯМР (300 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,68 (д, З)нн-4,69 Гц, 1Н, МСН у піридині), 7,97 (дд, ЗУнн-4,69 Гц, "Уне-4,69 Гц, 1Н,
МСОСН у піридині), 3,92 (уш с, 2Н, один із МСН» у піперидиновому кільці, один із іншого МСН» у піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні), 3,54 (т, ЗУнн-б,15 Гц, 2Н, один із МСНе
Зо у піперидиновому кільці один із іншого МСНо у піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 2,48 (т, ЗУнн-6б,44 Гц, 2Н, МОСН»), 2,34 (т, ЗОнн-б,15 Гц, 2Н, МССН») м.д.; ЗС ЯМР (75 МГц, ДМСО-дв) б 207,17 (С-0), 161,66 (М-С-О), 151,26 (д, "Осе-266,89 Гц, С-
Р), 146,90 (д, ")се-6,05 Гц, МОН у піридині), 135,56 (С-С-0), 134,78-135,56 (м, МССЕз), 128,27 (д,
З)се-7,19 Гц, МОСН у піридині), 119,52 (д х к, "Усе-274,38 Гц, ЗУсе-4,89 Гц, СЕз), 45,10 (МС у піперидиновому кільці) м.д., один вуглець (МСС у піперидиновому кільці) відсутній через перекривання з (СОз3)250; "ЕЕ ЯМР (282 МГц, ДМСО-ав) б -64,58 (д, гє-15,85 Гц, ЕзС), -128,90 (д х к, Уге-15,85 Гц, "єн-4,05 Гц, ЕС) м.д.; С12НіоБаМ2О» (ММ, 290,21), РХ-МС (ЕЇ) т/е 291,1 (МУ я Н). Було визначено, що чистота сполуки 7, отриманої цим методом, більше, ніж близько 99 95, за даними ВЕРХ.
Приклад А: Аналіз ЗАК Кінази Іп міт
Сполуку Формули | тестували на активність в інгібуванні мішеней ЧАК відповідно до наступного аналізу іп міо, описаного в РаїкК есеї аї!., Апа|уїїса! Віоспетівігу 1999, 269, 94-104.
Каталітичні домени людини УАКТ (а.о. 837-1142) і ЗАК2 людини (а.о. 828-1132) з М-кінцевою Ні міткою були експресовані з використанням бакуловірусу в клітинах комах і очищені. Каталітичну активність УЗАКІ ї ЧАК2 аналізували шляхом вимірювання фосфорилювання біотинільованого пептиду. Фосфорильований пептид детектували гомогенною флуоресценцією з тимчасовим дозволом (НТК). ІСво сполук вимірювали для кожної кінази в 40 мкл реакціях, які містять фермент, АТФ і 500 нМ пептиду в 50 мМ Тгтгі5 (рН 7,8), буфер з 100 мМ МасіІ, 5 ммоОтт і 0,1 мг/мл (0,01 90) БСА. Для вимірювань 1 мМ ІСво концентрація АТФ в реакціях становила 1 мм.
Реакції проводили при кімнатній температурі протягом 1 години і потім зупиняли 20 мкл 45 мМ
ЕДТА, 300 НМ 5ЗА-АРС, б нМ Еи-Руг2о0 в аналітичному буфері (Регкіп ЕЇІтег, Вовіоп, МА).
Зв'язування з міченим європієм антитілом проводили протягом 40 хвилин і сигнал НТКЕ вимірювали на планшетному рідері Ривзіоп (Регкіп ЕІтег, Во5іоп, МА). Сполука Формули | і її сіль адипінової кислоти мали ІСво при УХАКІ х 5 НМ (виміряну при їмМ АТФ) зі співвідношенням
УАК2ЛІАКІ з» 10 (виміряним при 1мМ АТФ).
Приклад В: Клітинні аналізи
Лінії ракових клітин, що залежать від цитокінів і, отже, від передачі сигналів "АК/5ТАТ, для росту, можуть бути висіяні при 6000 клітин на лунку (формат 9б-лункового планшета) в середовищі ЕРМІ 1640, 10 95 ФБС і 1 нг/мл відповідного цитокіну. Сполуки можуть бути додані до клітин в ДМСО/середовищі (кінцева концентрація ДМСО 0,2 95), та інкубовані протягом 72 годин при 37 "С, 5 95 СО». Ефект сполуки на життєздатність клітин оцінювали з використанням люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеїйТйег-біо (Рготеда) з подальшим підрахунком на ТорСоипі (РегКкіп ЕІтег, Во5іоп, МА). Потенційні нецільові ефекти сполук вимірювали паралельно з використанням клітинної лінії не обумовленої ЧАК з тим самим зчитуванням аналізу. Усі експерименти, як правило, виконували в двох екземплярах.
Вищевказані клітинні лінії також можуть бути використані для вивчення впливу сполук на фосфорилювання ДАК кіназ або потенційних низхідних субстратів, як-от ЗТАТ білки, АК, Зпр2 або Егк. Ці експерименти можуть бути виконані після нічного цитокінового голодування з подальшою короткою попередньою інкубацією зі сполукою (2 години або менше), і цитокіновою стимуляцією близько 1 години або менше. Білки потім екстрагували з клітин і аналізували за допомогою методів, добре відомих фахівцям у цій області технікию, що включають Вестерн- блотинг або ІФА з використанням антитіл, які можуть диференціюватися між фосфорильованим і загальним білком. Ці експерименти можуть використовувати здорові або ракові клітини для дослідження активності сполук на біологію виживання пухлинних клітин або на медіатори запального захворювання. Наприклад, щодо останнього, цитокіни, як-от ІЇІ-6, 1-12, І/-23, або
ЇМ можуть бути використані для стимулювання активації ЗАК, що приводить до фосфорилювання білка (білків) ЗТАТ і, можливо, до транскрипційних профілів (оцінюваних за
Зо допомогою технології визначення генетичної інформації або кПЛР) або до продукування і/або секреції білків, як-от І--17. Здатність сполук інгібувати ці ефекти, опосередковані цитокінами, може бути виміряна з використанням методів, відомих фахівцеві в цій області техніки.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть також бути протестовані в клітинних моделях, призначених для оцінки їхньої ефективності та активності проти мутантних УАК, наприклад, мутації «"АК2МУ617РЕ, знайденої в мієлоїдних проліферативних розладах. Ці експерименти часто використовують цитокін-залежні клітини гематологічної лінії (наприклад Ваєг)/3), в які ектопічно експресуються ЧАК кінази дикого типу або мутанти (дате5, С., еї аЇ. Маїшге 434:1144-1148; зіаєгК, ., еї ам. УВС 280:41893-41899). Кінцеві критерії оцінки включають ефекти сполук на виживання клітин, проліферацію і фосфорильовані білки ЗАК, 5ТАТ, АК або Егк.
Певні сполуки, описані в цьому документі, можуть бути оцінені на їх активність в інгібуванні проліферації Т-клітин. Таким аналізом можна вважати аналіз проліферації, опосередкованої другим цитокіном (тобто ЗАК), а також спрощений аналіз імунного придушення або інгібування активації імунної системи. Нижче наводиться короткий опис того, як можна проводити такі експерименти. Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) отримували зі зразків цільної крові людини з використанням методу розділення РісоїїЇ Нурадие, і Т-клітини (фракція 2000) можна отримувати з МКПК декантацією. Свіжовиділені Т-клітини людини можна зберігати в культуральному середовищі (ЕРМІ 1640 доповнена 10 95 фетальної бичачої сироватки, 100
Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину) при щільності 2 х 105 клітин/мл при 37" протягом до 2 днів. Для аналізу проліферації клітин, стимульованої ІЛ-2, Т-клітини спочатку обробляли фітогемагглютиніном (РНА) при кінцевій концентрації 10 мкг/мл протягом 72 годин.
Після промивання один раз ФСБ 6000 клітин/лунку висівали в 96-лункові планшети й обробляли сполуками при різних концентраціях в культуральному середовищі в присутності 100 од/мл ІЛ-2 людини (Ргобрес-Тапу ТесппосСепе; Реховот, Ізраїль). Планшети інкубували при 37 "С протягом 72 годин й індекс проліферації оцінювали з використанням люмінесцентних реагентів СейТйег-
Сіо, дотримуючись протоколу виробника (Рготеда; Медісон, Вісконсін).
Приклад С: Протипухлинна ефективність Іп мімо
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути оцінені в моделях ксенотрансплантатів пухлин людини у мишей зі зниженим імунітетом. Наприклад, онкогенний варіант клітинної лінії плазмоцитоми ІМА-6 може бути використаний для підшкірної інокуляції мишей 5СІЮ (Вигдег, К., бо еї аІ. Нетаїйо! У. 2:42-53, 2001). Тварини з пухлинами можуть бути рандомізовані на групи лікування лікарськими засобами або носієм, і різні дози сполук можуть бути введені будь-якою кількістю звичайних способів, зокрема, пероральний, внутрішньочеревний, або безперервну інфузію з використанням імплантованих насосів. Зростання пухлини відстежували з плином часу за допомогою циркуля. Крім того, зразки пухлини можуть бути зібрані в будь-який час після початку лікування для аналізу, як описано вище (Приклад В), для оцінки ефектів сполуки на активність УАК і низхідні сигнальні шляхи. Крім того, селективність сполуки (сполук) може бути оцінена з використанням моделей ксенотрансплантатів пухлин, які опосередковані іншими відомими кіназами (наприклад Всег-АБІ), як-от модель пухлини К5б2.
Приклад 0: Тест на відповідь мишачої шкірної контактної гіперчутливості уповільненого типу
Сполуки, описані в цьому документі, також можуть бути протестовані на їх ефективність (інгібування мішеней ЗАК) в моделі тестування мишачої гіперчутливості уповільненого типу, опосередкованої Т-клітинами. Відповідь мишачої шкірної контактної гіперчутливості уповільненого типу (ОТН) вважається діючою моделлю клінічного контактного дерматиту та інших імунних розладів шкіри, опосередкованих Т-лімфоцитами, як-от псоріаз (Іттипої! Тодау. 1998 дап;19(1):37-44). Мишача ОТН має кілька загальних характеристик із псоріазом, включно з імунним інфільтратом, що супроводжує збільшення запальних цитокінів і гіперпроліферацію кератиноцитів. Крім того, багато класів агентів, які є ефективними при лікуванні псоріазу в клініці, також є ефективними інгібіторами ОТН відповіді у мишей (Адепів Асіійоп5. 1993 дап;38(1- 2):116-21).
На День 0 і 1 мишей Ваїр/с сенсибілізовували місцевим введенням на їх поголений живіт антигену 2,4-динітрофторбензолу (ОМЕВ). На День 5 вимірювали товщину вух за допомогою інженерного мікрометра. Це вимірювання записували та використовували в якості базової лінії.
Обидва вуха тварин потім стимулювали місцевим введенням у цілому 20 мкл ОМЕВ (10 мкл на внутрішній поверхні вушної раковини і 10 мкл на зовнішній поверхні вушної раковини) при концентрації 0,2 о. Через від двадцяти чотирьох до сімдесяти двох годин після стимуляції вуха вимірювали знову. Лікування тестованими сполуками вводили під час фаз сенсибілізації та стимуляції (від дня -1 до дня 7) або до і під час фази стимуляції (як правило, від другої половини дня 4 до дня 7). Лікування тестованими сполуками (в різній концентрації) вводили або системно, або місцево (місцеве введення лікування на вуха). Ефективності тестованих сполук оцінювали
Зо по скороченню опухання вуха в порівнянні з ситуацією без лікування. Сполуки, що викликають зниження на 20 95 або більше, були визнані ефективними. У деяких експериментах мишей стимулювали, але не сенсибілізовували (негативний контроль).
Ефект інгібування (інгібування активації шляхів "АК-ЗТАТ) тестованими сполуками може бути підтверджений за допомогою імуногістохімічного аналізу. Активація ЗАК-5ТАТ шляху (шляхів) призводить до утворення та транслокації функціональних факторів транскрипції. Крім того, приплив імунних клітин і збільшення проліферації кератиноцитів також повинні забезпечувати унікальні зміни профілю експресії у вусі, які можуть бути досліджені і кількісно визначені. Зрізи вуха, фіксовані у формаліні й укладені в парафін (зібрані після фази стимуляції в моделі ОТН), піддавали імуногістохімічному аналізу з використанням антитіла, яке специфічно взаємодіє з фосфорильованим 5ТАТЗ (клон 58Е12, Сеї! 5ідпаїпуд Тесппоїодіез). Вуха мишей обробляли тестованою сполукою, носієм або дексаметазоном (клінічний ефективний засіб для лікування псоріазу) або не проводили обробку, в моделі ОТН для порівняння. Тестовані сполуки і дексаметазон можуть призводити до подібних транскрипційних змін як якісно, так і кількісно, і як тестовані сполуки, так і дексаметазон можуть зменшити кількість інфільтруючих клітин. Як системне, так і місцеве введення тестованих сполук може призводити до ефектів інгібування, тобто, зменшення кількості інфільтруючих клітин і інгібування змін транскрипції.
Приклад Е: Протизапальна активність Іп мімо
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути оцінені в моделях гризунів або не гризунів, призначених для відтворення простої або складної відповіді запалення. Так, наприклад, модель артриту на гризунах може бути використана для оцінки терапевтичного потенціалу дозованих сполук, профілактично або терапевтично. Ці моделі включають, але не обмежуються ними, моделі колаген-індукованого артриту на мишах або щурах, ад'ювант-індукованого артриту і колаген антитіло-індукованого артриту на щурах. Аутоїмунні захворювання, що включають, але не обмежуються ними, множинний склероз, цукровий діабет типу І, увеоретиніт, тіроїдит, важку міастенію, імуноглобулінові нефропатії, міокардит, сенсибілізацію дихальних шляхів (астма), вовчак або коліт, можуть також бути використані для оцінки терапевтичного потенціалу сполук, описаних у цьому документі. Ці моделі добре зарекомендували себе в науковому співтоваристві та знайомі фахівцям у цій області техніки (Сигтепі Ргоїосої5 іп Іттипоїіоду, Мої 3., Соїїдап, У.Е. еї а!ї, ММіІеу Ргез5.; Меїпоавз іп МоїІесшаг Віоіоду: Мої. 225, ІпПаттацйоп Ргоїосо!5., М/пуага, Р.О. та бо УМ ШПоца бу, 0.А., Нитапа Ргевв5, 2003.).
Приклад Е: Моделі на тваринах для лікування сухого ока, увеїту та кон'юнктивіту
Агенти можуть бути оцінені в одній або декількох доклінічних моделях сухого ока, відомих фахівцям у цій області техніки, що включають, але не обмежуючись цим, кролячу модель введення конканаваліну А (СопА) в слізну залозу, мишачу модель введення скополаміну (підшкірного або трансдермального), мишачу модель введення ботулінічного токсину в слізну залозу, або в будь-який з низки спонтанних аутоїмунних моделей гризунів, що призводять до дисфункції слізної залози (наприклад, МОЮО-5СІОЮО, МЕЇІЛрг або М2В/МАМ) (Вагабіпо еї аї.,
Ехрегпітепіа! Еує Невеєагси 2004, 79, 613-621 і 5сопгадег єї аІ., ОемеІортепіаї! ОріпаІтоїоду,
Кагдег 2008, 41, 298-312, кожна з яких повністю включена в цей документ шляхом посилання).
Кінцеві критерії оцінки в цих моделях можуть включати гістопатологію слізних залоз і ока (рогівки тощо) і, можливо, класичний тест Ширмера або його модифіковані версії (Вагабіпо еї а!3), в яких вимірюють продукування сліз. Активність може бути оцінена шляхом дозування декількома способами введення (наприклад, системного або місцевого), які можуть починатися до або після того, як вимірюване захворювання має місце.
Агенти можуть бути оцінені в одному або декількох доклінічних моделях увеїту, відомих фахівцям у цій області техніки. Вони включають, але не обмежуються ними, моделі експериментального аутоїмунного увеїту (ЕАШ) й увеїту, індукованого ендотоксинами (ЕїІ)).
Експерименти з ЕАШ можуть бути виконані на кроликах, щурах або мишах, і можуть включати пасивну або активну імунізацію. Так, наприклад, будь-який з низки антигенів сітківки може бути використаний для сенсибілізування тварин до відповідного імуногену, після чого тварин можна стимулювати окулярно з тим самим антигеном. Модель ЕЇШ більш гостра та включає місцеве або системне введення ліпополісахариду в сублетальних дозах. Кінцеві критерії оцінки для обох моделей ЕШ ї ЕАШ можуть включати огляд очного дна і гістопатологію, серед інших. Ці моделі розглянуті Зтійй еї а. (Іттипоіоду апа Сеї! Віоїоду 1998, 76, 497-512, який включений у цей документ шляхом посилання в повному обсязі). Активність оцінювали шляхом дозування декількома способами введення (наприклад, системного або місцевого), які можуть починатися до або після того, як вимірюване захворювання має місце. Деякі моделі, перераховані вище, можуть також призвести до склериту/епісклериту, хоріодиту, цикліту або іриту, і, отже, корисні при дослідженні потенційної активності сполук для терапевтичного лікування цих захворювань.
Агенти також можуть бути оцінені в одному або декількох доклінічних моделях кон'юнктивіту, відомих фахівцям у цій області техніки. Вони включають, але не обмежуються ними, моделі на гризунах з використанням морської свинки, щура або миші. Ці моделі на морських свинках включають ті, які використовують протоколи активної або пасивної імунізації й/або імунної стимуляції з антигенами, як-от овальбумін або амброзія (розглянуті в сгопебрего, О.А., еї аї.,
АПегду 2003, 58, 1101-1113, яка включена у цей документ шляхом посилання в повному обсязі).
Щурячі та мишачі моделі схожі в загальному дизайні на моделі морської свинки (також розглянуті сгоперего). Активність може бути оцінена шляхом дозування декількома способами введення (наприклад, системного або місцевого), які можуть починатися до або після того, як вимірюване захворювання має місце. Кінцеві критерії оцінки для таких досліджень можуть включати, наприклад, гістологічний, імунологічний, біохімічний або молекулярний аналіз очних тканин, як-от кон'юнктива.
Приклад 0: Захист кісток Іп мімо
Сполуки можуть бути оцінені в різних доклінічних моделях остеопенії, остеопорозу або ресорбції кісткової тканини, відомих фахівцям у цій області техніки. Наприклад, для оцінки здатності сполук впливати на ознаки та маркери ремоделювання й/або щільності кісткової тканини можуть бути використані гризуни після оваріектомії (М/.5.5. Уее апа УМ. Мао, 9
Мизсцо5Ке!ї. Миегоп. Іпіегасі., 2001, 1(3), 193-207, який включений у цей документ шляхом посилання в повному обсязі). В альтернативному варіанті, щільність і структура кісткової тканини можуть бути оцінені у контрольних або оброблених сполукою гризунів у моделях лікування (наприклад, глюкокортикоїд) індукованої остеопенії (Уао, еї аї. Агійгйі5 апа
Апейтаїйівт, 2008, 58(6), 3485-3497; та ід. 58(11), 1674-1686, обидва включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі). Крім того, ефекти сполук на резорбцію та щільність кісткової тканини можуть бути оцінені в моделях артриту на гризунах, описаних вище (Приклад
Е). Кінцеві критерії оцінки для всіх цих моделей можуть змінюватись, але часто включають гістологічні та радіологічні оцінки, а також імуногістологію та відповідні біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини.
Був описаний ряд варіантів реалізації винаходу. Проте зрозуміло, що можна здійснювати різні модифікації, не виходячи за рамки суті та обсягу винаходу. Відповідно, інші варіанти реалізації винаходу знаходяться в межах обсягу нижченаведеної формули винаходу. 60

Claims (43)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб, який включає приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ о СІ хи Е І ил М СЕ З ЦІ або її солі з 4-гідроксипіперидином з утворенням сполуки Формули ЇМ он о Су Е І й М СЕ З ІМ або її солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт з 4- гідроксипіперидином проводять в присутності основи.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що зазначена основа являє собою третинний амін.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що зазначений третинний амін являє собою М,М- діізопропілетиламін.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт з 4-гідроксипіперидином проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт з 4-гідроксипіперидином проводять при температурі від близько 25 до близько 35 "С.
7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що сполуку Формули І одержують способом, що включає приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ о он Е І ло М СЕ або її солі з оксалілхлоридом з утворенням сполуки Формули ПІ або її солі.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули Ії з оксалілхлоридом проводять в присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФА).
9. Спосіб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Зо Формули ІІ з оксалілхлоридом проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
10. Спосіб за будь-яким із пп. 7-9, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІІ з оксалілхлоридом проводять при температурі від близько 15 до близько 25 о с.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, який додатково включає приведення в контакт сполуки Формули ІМ або її солі в умовах окиснення з утворенням сполуки Формули У
М се, ХЕ У Е і Х бу або її солі.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що зазначені умови окиснення включають перший окиснювальний агент.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що зазначені умови окиснення включають другий окиснювальний агент.
14. Спосіб за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що перший окиснювальний агент являє собою трихлорізоціанурову кислоту (ТСІС).
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що ТСІС присутня в кількості від близько 0,5 до близько 0,7 мольних еквівалентів щодо сполуки Формули ІМ.
16. Спосіб за будь-яким із пп. 13-15, який відрізняється тим, що зазначений другий окиснювальний агент являє собою 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМРО).
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що ТЕМРО присутній в кількості від близько 0,015 до близько 0,025 мольних еквівалентів щодо сполуки Формули ІМ.
18. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІМ в умовах окиснення додатково включає одне або більше з: гідрокарбонату натрію, карбонату натрію і броміду натрію.
19. Спосіб за будь-яким із пп. 11-18, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІМ в умовах окиснення додатково включає компонент розчинника, що містить дихлорметан.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що компонент розчинника додатково містить воду.
21. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що зазначені умови окиснення включають додавання трихлорізоціанурової кислоти до розчину, який містить сполуку Формули ІМ та ТЕМРО при температурі від близько 0 до близько 5 "С.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що зазначене додавання трихлорізоціанурової кислоти включає додавання трихлорізоціанурової кислоти щонайменше двома порціями.
23. Спосіб за пп. 21-22, який відрізняється тим, що зазначений розчин перемішують після зазначеного додавання при температурі від близько 0 до близько 5 "С протягом близько 30 Зо хвилин.
24. Спосіб за п. 23, який додатково включає, після згаданого перемішування, нагрівання зазначеного розчину до температури від близько 20 до близько 25 "С протягом від близько однієї години до близько двох годин.
25. Спосіб за будь-яким із пп. 11-24, який додатково включає приведення в контакт сполуки Формули У зі сполукою Формули МІ Н М СМ М / р що М х ' гом або її сіллю, в присутності відновлювального агента, з утворенням сполуки Формули ОМ о Х
Се. СА М СМ М р М М | х се М М В або її солі; де 7 являє собою Н або захисну групу.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що 7" являє собою Н.
27. Спосіб за п. 25 або 26, який відрізняється тим, що відновлювальний агент являє собою ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію.
28. Спосіб, який включає приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ о СІ Е І й М СЕ, І або її солі з 4-піперидоном або його сіллю з утворенням сполуки Формули У М СЕ, У р Е і х бу або її солі.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що зазначений 4-піперидон або його сіль являє собою 4-піперидон гідрохлорид.
30. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що зазначений 4-піперидон або його сіль являє собою 4-піперидон гідрохлорид моногідрат.
31. Спосіб за будь-яким із пп. 28-30, де зазначене приведення в контакт додатково включає основу.
32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що зазначена основа являє собою карбонат натрію.
33. Спосіб за будь-яким із пп. 28-32, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ПІ з 4-піперидоном проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
34. Спосіб за будь-яким із пп. 28-33, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІШШ з 4-піперидоном проводять при температурі від близько 0 до близько 5 "С.
35. Спосіб за будь-яким із пп. 28-34, який відрізняється тим, що сполуку Формули ІІЇ одержують способом, що включає приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ о он Е І - М СЕ ЗП або її солі з оксалілхлоридом з утворенням сполуки Формули ІП або її солі.
36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули | з оксалілхлоридом проводять в присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФА).
37. Спосіб за п. 35 або 36, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІІ з оксалілхлоридом проводять в компоненті розчинника, що містить дихлорметан.
38. Спосіб за будь-яким із пп. 35-37, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІІ з оксалілхлоридом проводять при температурі від близько 15 до близько 25 С.
39. Спосіб за будь-яким із пп. 35-38, який відрізняється тим, що сполуку Формули І не виділяють перед приведенням в контакт сполуки Формули ІІІ з 4-піперидоном.
40. Спосіб за будь-яким із пп. 35-39, який відрізняється тим, що зазначене приведення в контакт сполуки Формули ІІ з оксалілхлоридом і приведення в контакт сполуки Формули ПІ з 4- Зо піперидоном проводять в одному реакторі.
41. Спосіб за будь-яким із пп. 28-40, який додатково включає приведення в контакт сполуки Формули М зі сполукою Формули МІ Н М ОО я ЛІ р хх М х ' м або її сіллю, в присутності відновлювального агента, з утворенням сполуки Формули
ОМ о Фе Се, СА М ОО М--5М ШЕ ще М М або її солі; де 7 являє собою Н або захисну групу.
42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що 7" являє собою Н.
43. Спосіб за п. 41 або 42, який відрізняється тим, що відновлювальний агент являє собою ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію.
UAA202005585A 2018-01-30 2019-01-29 Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону) UA127488C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862623664P 2018-01-30 2018-01-30
PCT/US2019/015582 WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-01-29 Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127488C2 true UA127488C2 (uk) 2023-09-06

Family

ID=65409599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005585A UA127488C2 (uk) 2018-01-30 2019-01-29 Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону)

Country Status (32)

Country Link
US (1) US10899736B2 (uk)
EP (2) EP4086245A1 (uk)
JP (2) JP7393348B2 (uk)
KR (1) KR20200129099A (uk)
CN (1) CN112105608B (uk)
AR (1) AR114810A1 (uk)
AU (1) AU2019213665B2 (uk)
BR (1) BR112020015470A2 (uk)
CA (1) CA3089832A1 (uk)
CL (1) CL2020001983A1 (uk)
CO (1) CO2020009994A2 (uk)
CR (1) CR20200379A (uk)
DK (1) DK3746429T3 (uk)
EA (1) EA202091830A1 (uk)
ES (1) ES2912469T3 (uk)
HR (1) HRP20220510T1 (uk)
IL (1) IL276302B2 (uk)
LT (1) LT3746429T (uk)
MA (1) MA51771B1 (uk)
MD (1) MD3746429T2 (uk)
MX (1) MX2020007973A (uk)
PE (1) PE20211310A1 (uk)
PH (1) PH12020551145A1 (uk)
PL (1) PL3746429T3 (uk)
PT (1) PT3746429T (uk)
RS (1) RS63312B1 (uk)
SG (1) SG11202007164UA (uk)
SI (1) SI3746429T1 (uk)
TW (1) TWI797242B (uk)
UA (1) UA127488C2 (uk)
WO (1) WO2019152374A1 (uk)
ZA (1) ZA202004692B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA127488C2 (uk) 2018-01-30 2023-09-06 Інсайт Корпорейшн Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону)
IL311485A (en) 2018-02-16 2024-05-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
US11584961B2 (en) 2018-03-30 2023-02-21 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
WO2019200030A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
AU2019374072A1 (en) 2018-10-31 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN110683978A (zh) * 2019-10-30 2020-01-14 西安医学院 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
IL300555A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
IL303238A (en) 2020-12-08 2023-07-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
CN118317946A (zh) 2021-07-12 2024-07-09 因赛特公司 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体

Family Cites Families (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
EP0495982B1 (en) 1989-10-11 1996-06-12 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP2000513711A (ja) 1996-04-18 2000-10-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療法
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000508335A (ja) 1996-05-30 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療方法
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ES2190241T3 (es) 1998-09-10 2003-07-16 Nycomed Danmark As Compuestos farmaceuticos de liberacion rapida de substancias medicamentosas.
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
EP1165084A4 (en) 1999-03-03 2002-05-15 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASES INHIBITORS
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ATE275141T1 (de) 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
BR0017038A (pt) 1999-12-24 2003-01-07 Aventis Pharma Ltd Azaindóis
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
PT1142566E (pt) 2000-04-07 2004-02-27 Medidom Lab Formulacao oftalmica topica na forma de uma solucao aquosa e uso de uma ciclosporina em associacao com acido hialuronico ou um de seus sais e com polisorbato 80
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
ES2527754T3 (es) 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
EP1294752A2 (en) 2000-06-16 2003-03-26 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
KR100516419B1 (ko) 2000-06-26 2005-09-23 화이자 프로덕츠 인크. 면역억제제로서 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
CN1321628C (zh) 2000-06-28 2007-06-20 史密斯克莱·比奇曼公司 湿磨方法
ES2307667T3 (es) 2000-12-05 2008-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas.
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
EP1351936A1 (en) 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003011285A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
ATE335490T1 (de) 2001-10-30 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Staurosporin-derivate als hemmer der flt3- rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CN1582272A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005532313A (ja) 2002-05-07 2005-10-27 コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド 薬物送達装置の形成方法
IL165264A0 (en) 2002-05-23 2005-12-18 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
WO2004003026A1 (ja) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 共重合体水素添加物、その製造方法及びそれを用いたホットメルト接着剤組成物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1541563A4 (en) 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
BR0314603A (pt) 2002-09-20 2005-07-26 Alcon Inc Uso de inibidores da sìntese de citoquina para o tratamento de distúrbios de olhos secos
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
ATE371656T1 (de) 2002-11-04 2007-09-15 Vertex Pharma Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
US7407962B2 (en) 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
DE602004030470D1 (de) 2003-10-24 2011-01-20 Santen Pharmaceutical Co Ltd Therapeutisches mittel für keratokonjunktive erkrankungen
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
EP1734967A2 (en) 2003-12-17 2006-12-27 Pfizer Products Incorporated Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
WO2005061463A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
KR101298951B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
JP2007536310A (ja) 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
CA2566158A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
TW200610762A (en) 2004-06-10 2006-04-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP2325184A1 (en) 2004-06-30 2011-05-25 Vertex Pharmceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
AU2005293818A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Disubstituted pyrazolobenzodiazepines useful as inhibitors for CDK2 and angiogesis, and for the treatment of breast, colon, lung and prostate cancer
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
AU2005304784B2 (en) 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP1885352A2 (en) 2004-11-24 2008-02-13 Novartis AG Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
EP1844037A1 (en) 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2320487T3 (es) 2005-02-03 2009-05-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
MX2007011316A (es) 2005-03-15 2007-11-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2006108103A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CN105348203B (zh) 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
CN101243084B (zh) 2005-06-22 2012-03-07 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
NZ567133A (en) 2005-09-30 2011-07-29 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
EP1939204B3 (en) 2005-10-19 2022-08-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
KR101467723B1 (ko) 2005-11-01 2014-12-03 탈자진 인코포레이티드 키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
PL2455382T3 (pl) 2005-12-13 2017-04-28 Incyte Holdings Corporation Podstawione heteroarylem pirolo[2,3-b]pirydyny i pirolo[2,3-b]pirymidyny jako inhibitory kinazy Janusowej
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
ES2408318T3 (es) 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
KR101409727B1 (ko) 2006-01-17 2014-06-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
CA2635899A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2007090141A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo [2, 3, b] pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
JPWO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TWI382984B (zh) 2006-04-03 2013-01-21 Astellas Pharma Inc 雜環化合物
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
CA2647448A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2040704A2 (en) 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
US8318723B2 (en) 2006-08-16 2012-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
MX2009002558A (es) 2006-09-08 2009-03-20 Novartis Ag Derivados de n-biaril-(hetero)-aril-sulfonamida utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por las interacciones de los linfocitos.
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
JP5357763B2 (ja) 2006-11-06 2013-12-04 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
ME02372B (me) 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2008076356A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US8338455B2 (en) 2006-12-20 2012-12-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
MX2009005644A (es) 2006-12-22 2009-06-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel util para el suministro de farmacos oftalmicos.
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
UA101611C2 (uk) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СПОЛУКИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ТИРОЗИНКІНАЗИ РЕЦЕПТОРІВ
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DK3070090T3 (en) 2007-06-13 2019-03-18 Incyte Holdings Corp USE OF SALTS OF THE JANUS-KINASE INHIBITOR (R) -3- (4- (7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN-4-YL) -1H-PYRAZOL-1-YL) -3- CYCLOPENTYL PROPANNITRIL
EP2175858B1 (en) 2007-07-11 2014-09-10 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
CN101815712A (zh) 2007-08-01 2010-08-25 辉瑞有限公司 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev PROTEIN INHIBITORS PIM KINASES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER
JP5480813B2 (ja) 2007-11-16 2014-04-23 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
HUE030767T2 (en) 2008-01-18 2017-05-29 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic New, cytostatic 7-deazapurine nucleosides
BRPI0905952A2 (pt) 2008-02-04 2015-06-30 Mercury Therapeutics Composto e sais do mesmo e compição farmacêutica
AR070531A1 (es) 2008-03-03 2010-04-14 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
CA2718936A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
AU2009261995A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
EA201100426A1 (ru) 2008-09-02 2011-10-31 Новартис Аг Бициклические ингибиторы киназы
KR20110056399A (ko) 2008-09-02 2011-05-27 노파르티스 아게 헤테로시클릭 ｐｉｍ-키나제 억제제
WO2010026124A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR20120030447A (ko) 2009-05-22 2012-03-28 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해물질로서 ３-［４-（７ｈ-피롤로［２,３-ｄ］피리미딘-４-일）-１ｈ-피라졸-１-일］옥탄- 또는 헵탄-니트릴
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5567136B2 (ja) 2009-09-08 2014-08-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
CA2777114C (en) 2009-10-09 2018-10-23 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
MX2012005927A (es) 2009-11-24 2012-11-23 Alder Biopharmaceuticals Inc Anticuerpos para il-6 uso de los mismos.
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
MX2012008049A (es) 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CN102844317B (zh) 2010-02-18 2015-06-03 因西特公司 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物
RS54823B1 (sr) * 2010-03-10 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1
EP2554866B1 (en) * 2010-03-30 2018-11-21 NTN Corporation Anti-friction bearing
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CA2799928C (en) 2010-05-21 2020-03-31 Incyte Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
EA026201B1 (ru) 2010-11-19 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CN104473933A (zh) 2010-12-03 2015-04-01 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 Jak-2 介导的病症的治疗
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
KR20140040819A (ko) 2011-06-20 2014-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해제로서의 아제티디닐 페닐, 피리딜 또는 피라지닐 카르복스아미드 유도체
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
WO2014036016A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
CN113384546A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
UA121532C2 (uk) * 2013-03-06 2020-06-10 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
TWI599567B (zh) * 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
EP3527263B1 (en) 2013-05-17 2020-10-28 Incyte Corporation Bipyrazole derivatives as jak inhibitors
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
AR097388A1 (es) 2013-08-20 2016-03-09 Incyte Corp Beneficio de supervivencia en pacientes con tumores sólidos con niveles elevados de proteína c reactiva
WO2015131031A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
US9802957B2 (en) 2014-04-30 2017-10-31 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto
ES2946179T3 (es) 2014-05-28 2023-07-13 Onco Tracker Inc Efectos antineoplásicos de inhibidores de JAK2 en combinación con derivados de talidomida y glucocorticoides
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
UA127488C2 (uk) 2018-01-30 2023-09-06 Інсайт Корпорейшн Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону)

Also Published As

Publication number Publication date
EP4086245A1 (en) 2022-11-09
MA51771B1 (fr) 2022-03-31
AU2019213665B2 (en) 2024-06-13
EP3746429A1 (en) 2020-12-09
AU2019213665A1 (en) 2020-08-13
CN112105608B (zh) 2023-07-14
CR20200379A (es) 2021-03-05
PT3746429T (pt) 2022-06-20
US10899736B2 (en) 2021-01-26
EP3746429B1 (en) 2022-03-09
TW201940475A (zh) 2019-10-16
IL276302B1 (en) 2023-07-01
US20190233392A1 (en) 2019-08-01
IL276302B2 (en) 2023-11-01
PL3746429T3 (pl) 2022-06-20
HRP20220510T1 (hr) 2022-05-27
BR112020015470A2 (pt) 2020-12-08
KR20200129099A (ko) 2020-11-17
MX2020007973A (es) 2020-12-07
PH12020551145A1 (en) 2021-05-31
ES2912469T3 (es) 2022-05-26
CN112105608A (zh) 2020-12-18
MD3746429T2 (ro) 2022-08-31
PE20211310A1 (es) 2021-07-22
SG11202007164UA (en) 2020-08-28
AR114810A1 (es) 2020-10-21
JP7393348B2 (ja) 2023-12-06
JP2021512163A (ja) 2021-05-13
CA3089832A1 (en) 2019-08-08
WO2019152374A1 (en) 2019-08-08
CO2020009994A2 (es) 2020-10-30
SI3746429T1 (sl) 2023-01-31
MA51771A (fr) 2020-12-09
TWI797242B (zh) 2023-04-01
CL2020001983A1 (es) 2021-02-19
JP2024023173A (ja) 2024-02-21
LT3746429T (lt) 2022-05-10
ZA202004692B (en) 2021-09-29
RS63312B1 (sr) 2022-07-29
DK3746429T3 (da) 2022-05-02
IL276302A (en) 2020-09-30
EA202091830A1 (ru) 2020-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127488C2 (uk) Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону)
KR102366356B1 (ko) Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물
EA026122B1 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения ингибиторов jak
EA040715B1 (ru) Способы получения промежуточных соединений
EA047869B1 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak
EA045143B1 (ru) Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
EA041836B1 (ru) Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak