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CN101815712A - 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 - Google Patents

吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途 Download PDF

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CN101815712A
CN101815712A CN200880109854A CN200880109854A CN101815712A CN 101815712 A CN101815712 A CN 101815712A CN 200880109854 A CN200880109854 A CN 200880109854A CN 200880109854 A CN200880109854 A CN 200880109854A CN 101815712 A CN101815712 A CN 101815712A
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pyridine
pyrrolo
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景荣·吉恩·崔
朱迪思·盖尔·迪尔
古丹麟
创兴·郭
玛丽·凯瑟琳·约翰逊
罗伯特·史蒂文·卡那
苏珊·伊丽莎白·克帕特
玛利亚·安宅里卡·林顿
因卓万·詹姆斯·姆卡屏
麦森·艾伦·派瑞什
思恩娜·路易丝·帕默
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，

Description

吡唑化合物及其作为RAF抑制剂的用途
本申请要求2007年8月1日提交的美国临时申请No.60/953,235和2008年7月11日提交的美国临时申请No.61/080,054的权益，所述申请的内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及化合物、其合成及其作为Raf酶的调节剂或抑制剂的用途。本发明的化合物可用于调节(例如抑制)Raf活性，以及用于治疗Raf介导的疾病或病况，例如，与不正常的细胞生长相关的疾病状态，例如癌症。
发明背景
“Erk途径”是几乎所有类型的人类细胞所使用的细胞内信号转导途径，用于将细胞外信号翻译成细胞决定(cellular decisions)，包括增殖、分化、衰老或凋亡(Wellbrock et al.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.11：875-885(2004))。该途径的不变组分之一是Ras GTP酶，其从膜受体接收信号，并活化Raf蛋白激酶，Raf蛋白激酶活化Mek蛋白激酶，Mek蛋白激酶进而活化Erk蛋白激酶。经活化的Erk激酶磷酸化大量的核和胞质靶标，以启动多种细胞决定。Raf与某些人类恶性肿瘤相关，这昭示出Raf在Erk途径中的生物重要性(见，例如，Monia et al.，Nature Medicine 2：668-675(1996)；Davies et al.，Nature 417：949-954(2002))。已鉴定了哺乳动物中编码Raf蛋白的三种不同基因，a-Raf、b-Raf和c-Raf(也被称为Raf-1)，还已知对mRNA的差异剪接导致的同工(isoformic)变体(Chong et al.，EMBO J.20：3716-3727(2001))。Erk途径在多种人类癌症中被突变活化，通常是Ras或b-Raf基因的突变导致的。一般而言，Ras和b-Raf基因中的突变发生于相同肿瘤类型中，包括结肠、肺和胰腺癌以及黑素瘤，但是其经常是相互排斥的。这暗示，Ras或Raf之任一的活化对于途径活化和癌症进展来说是足够的。
鉴于肿瘤细胞为了其存活通常依赖于或“沉溺于”一种或两种关键的信号途径(见，例如，Jonkers et al.，Cancer Cell.6：535-538(2004))，Erk途径代表了药物干涉以治疗肿瘤的高度有吸引力的靶标。蛋白激酶通常被认为是药物疗法的期望靶标，近来在靶向生长因子受体和细胞内酪氨酸激酶方面的成功证实了此点。Mek的抑制剂在临床试验中显示出成功预期，但是有充足证据表明，不依赖Mek的Raf信号传递也可能有助于癌症进展(Wellbrock et al，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.11：875-885(2004))。因此，靶向Raf激酶被预期是治疗其中Ras或Raf基因有所突变的肿瘤的替代性的、补充性的手段。
发明内容
在一种实施方式中，本发明是式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
X是N或CR7；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
R2是C2-C9杂环烷基或C5-C14杂芳基，其中，所述C2-C9杂环烷基和C5-C14杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
R3是H或-NR9R10；
R4、R5、R6、R7每个独立地是H、-NR9R10、-CN、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NO2、-SR9、-OR9、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
每个R8独立地是-OH、氟、氯、溴、氰基、-NR9R10、-C(O)N(R9R10)、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NO2、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或-(CH2)nC(O)R9，其中，所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R11取代；
R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，每个所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基任选经至少一个R11取代；或者R9和R10与它们相连的氮组合到一起，形成任选经一个或多个R11取代的4-7元环；
每个R11独立地是氟、氯、溴、-OH、氰基、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个选自氟、氯、溴、-OH、氰基和C1-C6烷基的基团取代；
n是0、1、2、3或4。
在该实施方式的一个方面，X是N。在该实施方式的另一方面，X是CR7。在另一个方面，R4是H。在该实施方式的另一个方面，R5是H。在该实施方式的另一个方面，R6是H。在该实施方式的又一个方面，R4、R5和R6是H。在该实施方式的另一个方面，R1是任选经一个或多个R8取代的C1-C6烷基。在该实施方式的另一个方面，R1是经至少一个R8取代的C1-C6烷基。在该实施方式的另一个方面，R1选自甲基、异丙基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、2，2-二氟乙基和乙腈。在该实施方式的另一方面，R3是-NR9R10。
在该实施方式的另一方面，R2选自
Figure GPA00001078665900041
Figure GPA00001078665900051
构成的组。
在另一实施方式中，本发明是具有下述结构的式(Ia)的化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001078665900052
其中：
R1是任选经一个或多个R8取代的C1-C6烷基；
R2是C2-C9杂环烷基或C5-C14杂芳基，其中，所述C3-C12杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
R3是H或-NR9R10；
每个R8独立地是-OH、氟、氯、溴、氰基、-NR9R10、-C(O)N(R9R10)、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或-(CH2)nC(O)R9，其中，所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R11取代；
R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C3-C9杂环烷基或C5-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基的每个任选经至少一个R11取代；或者R9和R10与它们相连的氮组合到一起，形成任选经一个或多个R11取代的4-7元环；
每个R11独立地是氟、氯、溴、-OH、氰基、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个选自氟、氯、溴、-OH、氰基和C1-C6烷基的基团取代。
在该实施方式的一个方面，R1选自甲基、异丙基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、2，2-二氟乙基和乙腈。在该实施方式的另一方面，R3是-NR9R10。
在该实施方式的另一方面，R2选自
Figure GPA00001078665900071
构成的组。
在另一实施方式中，本发明是式(II)的化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001078665900081
其中：
X是N或CR7；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
R2是C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C2-C9杂环烷基和C5-C14杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；或者任选地，当R2是C2-C9杂芳基时，任何两个相邻的环原子上的氢原子组合形成任选经一个或多个R8取代的5-7元环烷基、任选经一个或多个R8取代的5-7元杂环烷基或任选经一个或多个R8取代的5-7元杂芳基；
R3是H或-NR9R10；或者当X时CR7时，R3可与R7组合，形成任选经一个或多个R8取代的5-7元杂芳基、任选经一个或多个R8取代的5-7元杂环烷基、任选经一个或多个R8取代的苯基或任选经一个或多个R8取代的5-7元环烷基；
R4、R5、R6、R7每个独立地是H、-NR11R12、-CN、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NO2、-SR11、-S(O)2R11、-OR11、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
每个R8独立地是-OR11、氟、氯、溴、氧代、氰基、-NR13R14、-C(O)N(R13R14)、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NO2、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或-(CH2)nC(O)R11，其中，所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R11取代；
R9和R10每个独立地是H、-C(O)N(R13R14)、-C(O)R13、-C(O)OR13、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经至少一个R11取代；或者R9和R10与它们相连的氮组合到一起，形成任选经一个或多个R11取代的4-7元环；
每个R11和R12独立地是氟、氯、溴、-OH、-C(O)R13、-C(O)OR13、-SR13、-S(O)2R13、-OR13、-NR13R14、-C(O)N(R13R14)、氰基、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R13取代；
每个R13和R14独立地是H、氧代、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个选自氟、氯、溴、-OH、氰基和C1-C6烷基的基团取代；
n是0、1、2、3或4。
在该实施方式的一个方面，X是N，或其可药用盐。在该实施方式的另一方面，X是CR7，或其可药用盐。在另一个方面，R4是H，或其可药用盐。在该实施方式的另一个方面，R5是H，或其可药用盐。在该实施方式的另一个方面，R6是H，或其可药用盐。在该实施方式的又一个方面，R4、R5和R6是H，或其可药用盐。在该实施方式的另一个方面，R1是任选经一个或多个R8取代的C1-C6烷基，或其可药用盐。在该实施方式的另一个方面，R1是经至少一个R8取代的C1-C6烷基，或其可药用盐。
在该实施方式的一个方面，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、2，2-二氟乙基、氰甲基、二氟环丁基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、1，1-二甲基-2-羟乙基、1-甲基-1-氰乙基、二氟甲基、叔丁基、3-羟丙-2-基、哌啶基、N-乙酰基-哌啶基、H、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、4-氰苯基、顺-氟环丁基、反-氟环丁基、氧杂环丁基和N-甲基-哌啶基，或其可药用盐。
在该实施方式的另一个方面，R1选自甲基、异丙基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、2，2-二氟乙基和乙腈，或其可药用盐。在该实施方式的另一方面，R3是-NR9R10，或其可药用盐。
在该实施方式的另一方面，R2选自
Figure GPA00001078665900101
Figure GPA00001078665900111
Figure GPA00001078665900121
构成的组，
或其可药用盐。
在该实施方式的另一方面，R3是-NR9R10。在该实施方式的另一方面，R3是NH2、H、
Figure GPA00001078665900122
Figure GPA00001078665900131
Figure GPA00001078665900141
，或其可药用盐。
在另一实施方式中，本发明是具有下述结构的式(IIa)的化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001078665900142
其中：
R1是任选经一个或多个R8取代的C1-C6烷基；
R2是C2-C9杂环烷基或C5-C14杂芳基，其中，所述C3-C12杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
R3是H或-NR9R10；
每个R8独立地是-OR11、氟、氯、溴、氧代、氰基、-NR13R14、-C(O)N(R13R14)、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NO2、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或-(CH2)nC(O)R9，其中，所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R11取代；
R9和R10每个独立地是H、-C(O)N(R13R14)、-C(O)R13、-C(O)OR13、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经至少一个R11取代；或者R9和R10与它们相连的氮组合到一起，形成任选经一个或多个R11取代的4-7元环；
每个R11和R12独立地是氟、氯、溴、-OH、-C(O)R13、-C(O)OR13、-SR13、-S(O)2R13、-OR13、-NR13R14、-C(O)N(R13R14)、氰基、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R13取代；
每个R13和R14独立地是H、氧代、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个选自氟、氯、溴、-OH、氰基和C1-C6烷基的基团取代。
在该实施方式的一个方面，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、2，2-二氟乙基、氰甲基、二氟环丁基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、1，1-二甲基-2-羟乙基、1-甲基-1-氰乙基、二氟甲基、叔丁基、3-羟丙-2-基、哌啶基、N-乙酰基-哌啶基、H、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、4-氰苯基、顺-氟环丁基、反-氟环丁基、氧杂环丁基和N-甲基-哌啶基，或其可药用盐。
在该实施方式的另一方面，R2选自
Figure GPA00001078665900151
Figure GPA00001078665900171
构成的组，
或其可药用盐。
在该实施方式的另一方面，R3是-NR9R10。在该实施方式的另一方面，R3是NH2、H、
Figure GPA00001078665900172
Figure GPA00001078665900181
，或其可药用盐。
在另一实施方式中，本发明是选自(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、N-(2-氟乙基)-4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、2-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙醇、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-吡唑-4-基)乙基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、[4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈、1-[2-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]吡啶-2(1H)-酮、(2R)-2-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇、N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、N-[(2，5-二甲基-1，3-恶唑-4-基)甲基]-4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基甲基)嘧啶-2-胺、4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧乙基)嘧啶-2-胺、1-乙基-4-[({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-2-酮、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、5-(4-(2-((S)-2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮、(2S)-1-(4-(3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇和(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇构成的组的化合物或其可药用盐。
在另一实施方式中，本发明是选自(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇和(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇构成的组的化合物或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(3，3-二氟环丁基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、3-({4-[3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、N-{5-[4-{2-[(2-氰乙基)氨基]嘧啶-4-基}-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基吡啶-2-基}乙酰胺、N-[1-(环丙基-磺酰基)哌啶-4-基]-4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、2-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈和3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、(2S)-1-[(4-{3-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇、4-[1-(二氟甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[1-(二氟甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-氨基-5-[4-(2-{[(2S)-2-羟丙基]-氨基}嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]吡啶-3-醇、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-[4-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇、3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、3-({4-[1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-{[4-(1-异丙基-3-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-丙腈、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、(2R)-2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺和4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-氯-5-(1-哌啶-4-基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、4-[1-叔丁基-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[1-叔丁基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-嘧啶-2-胺、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-嘧啶-2-胺、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-嘧啶-2-胺、3-({4-[1-叔丁基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-叔丁基-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-[(4-{3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙腈、3-({4-[1-叔丁基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、3-[(4-{3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙腈、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-{2-[(2-羟乙基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基]-苄腈、4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、3-(4-(3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-(4-(3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈、(S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1s，3s)-3-氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(S)-1-(4-(3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-((1r，3r)-3-氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1r，3r)-3-氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈和1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙-2-醇，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自N-(2，2-二氟乙基)-4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、(S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-((R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-(4-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基)丙腈、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-[(4-{3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-氧杂环丁-3-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、5-[1-(2，2-二氟乙基)-4-(2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、2-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙醇、2-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、N-(2，2-二氟乙基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(1-氰乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇、3-氯-5-(1-异丙基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、3-氯-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、5-(1-叔丁基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、N-(2，2-二氟乙基)-4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2-胺、2-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-{2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、3-(4-(3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈、4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺、4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺、4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、3-氯-5-(1-异丙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、(2S)-1-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇和3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈和3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈，或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈或其可药用盐。
在另一实施方式中，所述化合物选自表1中列出的10种化合物的任何组，或其可药用盐。
另一实施方式是上文所述的任何方面和与之不矛盾的上述任何其它方面的组合。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明还涉及在有需要的哺乳动物中治疗不正常的细胞生长或者任何Raf介导的疾病或病况的方法，所述方法包括下述步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物或其可药用盐。例如，在一种实施方式中，所述不正常的细胞生长是癌性的。在另一实施方式中，所述不正常的细胞生长是非癌性的。
本发明还涉及抑制Raf酶促活性的方法，所述方法包括：将Raf酶与Raf抑制量的至少一种本文所述的化合物或其可药用盐接触。
本发明还涉及本文所述的化合物或其盐或溶剂化物在生产用于治疗哺乳动物中不正常的细胞生长的药品中的用途。
本发明还涉及使用本文所述的一般合成方法A、B、C、D、E、F、G、H和I中和本文特定实施方式中所示的方法来制造本文所述的化合物的方法。
本发明还涉及用作为药品的上文所述的任何化合物或其盐或溶剂化物。本发明还涉及上文所述的任何化合物或其盐或溶剂化物用于生产用于治疗不正常的细胞生长的药品的用途。
发明详述
在本文中使用时，术语“包含”和“包括”以其开放式的、非限制性的含义使用。
术语“卤代”和/或“卤”指氟、氯、溴或碘。
术语“氧代”在本文中使用时表示与烷基、环烷基或杂环烷基上的碳原子通过双键共价结合的氧，由此使得碳以sp2杂化形式存在，并且得到的官能团是酮。
术语“C1-C6烷基”指饱和的脂肪族碳氢基团，其包括1至6个碳原子的直链和带支链的基团。C1至C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
术语“C2-C8烯基”在本文中使用时表示包含2至8个碳并且具有至少一个碳碳双键的烷基基元。此类基团中的碳碳双键可位于2至8个碳的链上任何能导致产生稳定化合物的位置。此类基团包括所述烯基基元的E和Z异构体。此类基团的例子包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基和戊烯基。术语“烯丙基”在本文中使用时表示-CH2CH＝CH2基团。术语“C(R)＝C(R)”在本文中使用时代表其中每个碳被R基团取代的碳碳双键。
在本文中使用时，术语“C2-C8炔基”表示包含2至8个碳原子并且具有至少一个碳碳三键的烷基基元。此类基团中的碳碳三键可位于2至8个碳的链上任何能导致产生稳定化合物的位置。此类基团的例子包括但不限于：乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔和3-己炔。
术语“C1-C6烷氧基”在本文中使用时表示O-烷基，其中，所述烷基含有1至6个碳原子，其是直链的、带支链的或环状的。或者，“C1-C6烷氧基”在本文中可与“-O-C1-C6烷基”互换使用。此类基团的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
术语“C1-C11杂烷基”指链中具有总共2至12个原子的直链或带支链的烷基，其中包括1至11个碳原子以及选自S、O和N的一个或多个杂原子，并且所述链不可含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。所述链中的S原子可任选被一个或两个氧原子氧化，从而分别提供硫化物和砜。此外，本发明的化合物中的C1-C11杂烷基可在将能导致产生稳定化合物的任何碳或杂原子上含有氧代基团。示例性的C1-C11杂烷基包括但不限于：醇，烷基醚，伯烷基胺、仲烷基胺和叔烷基胺，酰胺，酮，酯，硫化物和砜。
术语“C6-C14芳基”在本文中使用时表示含有6至14个碳原子的源于芳香烃的基团，其可以是，例如，单环、二环或三环的。此类基团的例子包括但不限于：苯基或萘基。术语“Ph”和“苯基”在本文中使用时表示-C6H5基团。术语“苄基”在本文中使用时表示-CH2C6H5基团。
术语“C6-C14芳氧基”在本文中使用时表示O-芳基，其中，所述芳基是含有6至14个碳原子的源于芳香烃的基团，其可以是，例如，单环、二环或三环的。或者，“C6-C14芳氧基”在本文中与“-O-C6-C14芳基”可互换使用。此类基团的例子包括但不限于苯氧基(phenolyl)或萘氧基(naphtholyl)。
术语“-S-C6-C14芳基”在本文中使用时表示S-芳基，其中，所述芳基是含有6至14个碳原子的源于芳香烃的基团，其可以是，例如，单环、二环或三环的。
“C2-C9杂芳基”在本文中使用时表示在其环中具有总共5至10个原子的杂环基团，其含有2至9个碳原子以及1至4个杂原子，所述杂原子每个独立选自O、S和N，并且所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。杂环基包括苯并融合的环系统。芳香族杂环基的例子是：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻重氮基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基和呋吡啶基(furopyridinyl)。在可能的情况下，C4至C9杂芳基可以是C-连结的或N-连结的。例如，源于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连结的)或吡咯-3-基(C-连结的)。此外，源于咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连结的)或咪唑-3-基(C-连结的)。
“C2-C9杂环烷基”在本文中使用时表示在其环系统中具有4至13个原子的非芳香族的、单环的、二环的、三环的、螺环的或四环的基团，其含有2至9个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子每个独立选自O、S和N，并且所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。此外，此类C2至C9杂环烷基可在能导致产生稳定化合物的任何可利用的原子上含有氧代取代基。例如，此类基团可在可利用的碳或氮原子上含有氧原子。如果化学上可行的话，此类基团可含有超过一个氧代取代基。此外，应当理解，当此类C2至C9杂环烷基含有硫原子时，所述硫原子可经一个或两个氧原子氧化，从而提供亚砜或砜。4元杂环烷基的例子是吖丁啶基(源于吖丁啶)。5元杂环烷基的例子是吡咯烷基。6元杂环烷基的例子是哌啶基。9元杂环烷基的例子是吲哚啉基。10元杂环烷基的例子是4H-喹嗪基。此类C2至C9杂环烷基的其它例子包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶代(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉代、噻恶基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁基、噻呾基(thietanyl)、高哌啶基、恶庚烷基(oxepanyl)、噻庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1，3-二氧戊环基(dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基、3-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、1-氧代-2，8，二氮杂螺[4.5]癸-8-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶基。
术语“C3-C8环烷基”表示具有3至8个碳环原子的饱和、单环、融合、螺环或多环结构。此类基团的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“氰基”指-C≡N基团。
术语“经取代的”表示指代的基团或基元具有一个或多个取代基。术语“未经取代的”表示指代的基团不具有取代基。术语“任选经取代的”表示指代的基团是未经取代的或经一个或多个取代基取代的。应当理解，在本发明的化合物中，当基团被描述为“未经取代的”或经少于填满化合物所有原子的价数的基团“取代”时，此类基团上剩余的价数被氢填满。例如，如果C6芳基(本文中也被称为“苯基”)经另一取代基取代时，本领域普通技术人员将理解，此类基团在C6芳基环的碳原子上剩有4个开放位置(6个最初位置，减去与本发明的化合物剩余部分键合的1个，减去另一取代基，还剩4个)。在此类情况下，剩下的4个碳原子每个与一个氢原子结合，以填满其价数。类似地，如果本发明化合物中的C6芳基被描述为“经二取代的”，本领域普通技术人员将理解，这表示C6芳基剩有3个未经取代的碳原子。这三个未经取代的碳原子每个与一个氢原子结合，以填满其价数。
术语“溶剂化物”被用于描述本发明的化合物与溶剂分子之间的分子复合物。溶剂化物的例子包括但不限于：本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物组合。当溶剂是水时，可以使用术语“水合物”。特别地，本发明中，一个溶剂分子可与本发明的化合物的一个分子结合，例如，水合物。此外，特别地，本发明中，超过一个溶剂分子可与本发明的化合物的一个分子结合，例如，二水合物。此外，特别地，本发明中，少于一个溶剂分子可与本发明的化合物的一个分子结合，例如，半水合物。此外，本发明的溶剂化物可以是本发明化合物的保留了化合物非水合物形式的生物有效性的溶剂化物。
术语“可药用盐”在本文中使用时表示本发明的化合物的盐，其保留有提到的衍生物的游离酸和游离碱的生物有效性，并且在生物上或其它方面并非不合需要的。
术语“可药用制剂”在本文中使用时表示本发明的化合物或其盐或溶剂化物与和本发明的化合物相容的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合，并且其对其接受者来说是无害的。药物制剂可通过本领域普通技术人员已知的流程来制备。例如，可将本发明的化合物与常见赋形剂、稀释剂或载体一起配制，制成片剂、胶囊等。适用于此类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括下述这些：填料和增补剂，例如淀粉、糖、山梨糖醇和硅衍生物；粘合剂，例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、褐藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂(moisturizing agents)，例如甘油；崩解剂，例如聚维酮、乙醇酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钠和碳酸氢钠；用于延迟分解的试剂，例如石蜡；再吸收加速剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯；吸附性载体，例如，高岭土和斑脱土以及润滑剂，例如，滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙以及固体聚乙二醇。最终的药物形式可以是丸剂、片剂、粉末、锭剂、小袋(saches)、药包或无菌包装粉末等，这取决于使用的赋形剂的类型。此外，特别地，本发明的可药用制剂可含有超过一种活性成分。例如，此类制剂可含有超过一种根据本发明的化合物。或者，此类制剂可含有本发明的一种或多种化合物以及降低不正常的细胞生长的一种或多种其它试剂。
术语“Raf-抑制量”在本文中使用时指：抑制Raf体内(例如哺乳动物中)或体外酶活性所需的本发明化合物或其盐或溶剂化物的量。使用本文所述的方法以及本领域普通技术人员已知的方法，无需过多实验，即可确定产生此类抑制所需的此类化合物的量。
术语“抑制Raf酶活性”在本文中使用时表示：通过将酶与本发明的化合物接触，减少Raf酶体外或体内(例如哺乳动物中，例如人中)的活性或功能。
术语“Raf”在本文中使用时表示a-Raf、b-Raf、c-Raf或其突变体或者任何已知的Raf同工剪接变体。
术语“治疗有效量”在本文中使用时表示：当使用给需要此类治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的本发明化合物或其盐或溶剂化物的量。因此，本发明的化合物或其盐或溶剂化物的治疗有效量是足以调节或抑制Raf酶活性从而使得受Raf酶活性介导的疾病病况降低或消失的量。
在提到哺乳动物(特别是人)中不正常的细胞生长或任何Raf介导的疾病或病况时，术语“治疗”及其各种词性形式包括：(i)预防受试者中出现可能是所述病况易感的疾病或病况，使得治疗成为针对病理性病况的预防性治疗；(ii)调节或抑制所述疾病或病况，即，阻止其发展；(iii)减轻疾病或病况，即，使得疾病或病况逆转；或(iv)减轻和/或缓和疾病或病况或疾病或病况导致的症状，例如，减轻炎性应答，而不触及根本的疾病或病况。在不正常的细胞生长(例如癌症)的方面，这些术语简单地表示，受不正常的细胞生长影响的个体的寿命预期将增加，或者疾病的一种或多种症状将被降低。
除非另有指明，本文中提到本发明化合物的所有地方都包括其盐、溶剂化物和复合物，包括其无定形体、立体异构体、互变异构体和经同位素标记的版本。例如，本发明的化合物可以是可药用盐和/或可药用溶剂化物。
除非另有指明，“不正常的细胞生长”在本文中使用时指独立于正常调控机制的细胞生长(例如，缺乏直接抑制)，其包括正常细胞的不正常生长和不正常细胞的生长。这包括但不限于下述物质的不正常生长：通过表达突变的酪氨酸激酶或过量表达受体酪氨酸激酶增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；其中发生异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化增殖的任何肿瘤；其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；表达活化的Ras癌基因的良性和恶性肿瘤；其中Ras蛋白由于其它基因的致瘤突变而被活化的良性和恶性肿瘤细胞；其中发生异常Ras活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。此类良性增殖性疾病的例子是牛皮癣、良性前列腺肥大、人乳头瘤病毒(HPV)和再狭窄(restinosis)。“不正常的细胞生长”还表示和包括法呢基(farnesyl)蛋白转移酶的活性导致的良性和恶性细胞的不正常的生长。
术语“不正常的细胞生长”和“过度增殖性病症”在本申请中可互换使用。
术语“立体异构体”指具有相同化学组成但是其原子或基团空间排列不同的化合物。特别地，术语“对映异构体”指化合物的两种立体异构体，它们互为不可重叠的镜像。术语“外消旋”或“外消旋混合物”在本文中使用时指特定化合物的对映异构体的1∶1混合物。另一方面，术语“非对映异构体”指立体异构体对之间存在下述关系：它们包含两个或多个不对称中心，并且互相不为镜像。
本发明的化合物可用于调节或抑制Raf活性。因此，这些化合物可单独或与其它抗癌试剂组合，用于预防和/或治疗与不正常的细胞生长相关的疾病状态，例如，癌症。
根据用于本领域的传统，符号在本文的结构式中用于表示基元或取代基与核心或主干结构连结点处的键。根据另一传统，在本文的一些结构式中，碳原子及其结合的氢原子不明确示出，例如代表乙基，以及代表环戊基等。
本发明的化合物可具有不对称碳原子。本文中可使用实线
Figure GPA00001078665900353
(——)、实楔形
Figure GPA00001078665900354
或虚楔形
Figure GPA00001078665900355
来描述本发明的化合物的碳碳键。使用实线来描述与不对称碳原子的键表示包括该碳原子处所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚的楔形来描述与不对称碳原子的键表示仅包括示出的立体异构体。本发明的化合物可能含有超过一个不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线来描述与不对称碳原子的键表示包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有指明，本发明的化合物可作为对映异构体和非对映异构体存在或作为外消旋体及其混合物存在。使用实线来描述本发明的化合物中与一个或多个不对称碳原子的键，并且使用实或虚的楔形来描述与同一化合物中其它不对称碳原子的键表示存在非对映异构体的混合物。
用于制备/分离各对映异构体的传统技术包括从合适的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来拆分外消旋物。或者，可将外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学纯的化合物(例如醇)反应，或者，当式(I)化合物含有酸性或碱性基元时，将其与碱或酸(例如酒石酸或1-苯乙胺)反应。可通过色谱和/或分级分离结晶来分离得到的非对映异构混合物，以及通过技术人员公知的手段，将非对映异构体中之一或两者转化为相应的纯对映异构体。可利用由烃类(典型地，庚烷或己烷)构成的移动相(含有0至50％的异丙醇，典型地，2至20％的异丙醇，以及含有0至5％的烷基胺，典型地，0.1％的二乙基胺)在不对称树脂上使用色谱(典型地，HPLC)来获得本发明的对映体富集形式的手性化合物(及其手性前体)。对洗出液的浓缩提供了富集的混合物。可通过本领域技术人员已知的传统技术来分离对映异构聚集物(conglomerate)。见，例如“Stereochemistry of Organic Compounds”by EL Eliel(Wiley，New York，1994)，其公开内容通过引用整体并入本文。
当本发明的化合物含有烯基或亚烯基时，可能有几何顺/反(或Z/E)异构体。当化合物含有例如酮或肟基或芳香族基元时，可能存在互变性的异构(“互变异构”)。互变异构的例子包括酮和烯醇互变异构体。单种化合物可展现出超过一种类型的异构现象。本发明的范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体，其包括展示出超过一种类型的异构现象的化合物以及其一种或多种的混合物。可通过本领域技术人员公知的传统技术(例如色谱和分级分离结晶)来分离顺/反异构体。
本发明的化合物可作为前药使用。因此，式(I)化合物的某些本身可能并不具有或仅有极少的药理学活性的衍生物施用至哺乳动物时，可转化为具有想要的活性的式(I)化合物，例如通过水解切割来转化。此类衍生物被称为“前药”。可例如通过用本领域技术人员已知的某些基元替换式(I)化合物中存在的合适官能团，来生产前药。见，例如“Pro-drugs asNovel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and WStella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.EB Roche，American Pharmaceutical Association)，其公开内容通过引用整体并入本文。此类前药的一些例子包括：代替羧酸官能基团的酯基元；代替醇官能基团的醚基元或酰胺基元；以及代替伯或仲氨基官能基团的酰胺基元。替换基团的其它例子是本领域技术人员已知的，见，例如HBundgaard的“Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)，其公开内容通过引用整体并入本文。某些式(I)化合物本身也可能作为其它式(I)化合物的前药发挥作用。
本发明的盐可根据本领域技术人员已知的方法来制备。盐的例子包括但不限于：乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(例如氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化盐、丁炔-1，4-二酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化盐、己酸盐、辛酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二氢氯化盐、磷酸二氢盐、用含有想要的药理上可接受的阳离子的水性溶液处理相应的酸性化合物，然后将得到的溶液蒸发至干(优选在减压下)，来制备这些盐。或者，还可通过将酸性化合物的低级烷醇(alkanolic)溶液与想要的碱金属醇盐混合到一起，然后按照与前文所述相同的方式将得到的溶液蒸发至干，来制备它们。或者，优选使用化学计量量的试剂，以确保反应完成并且想要的终产物产率最大。
如果本发明的化合物是碱，可通过本领域任何合适的方法来制备想要的盐，例如，用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如，乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，延胡索酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如对甲基苯磺酸或乙烷磺酸等)处理游离碱。
如果本发明的化合物是酸，可通过任何合适的方法来制备想要的盐，例如，用无机碱或有机碱(例如，胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适的盐的示例性例子包括源于氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)，氨，伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐和源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
在固体试剂的情况下，本领域技术人员将理解，试剂和盐可以以不同的晶型或无定形存在，所有这些都落入本发明和给出的结构式的范围。
本发明还包括经同位素标记的本发明化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子量或质量数的原子替换。适于包括进本发明化合物的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P和硫的同位素，例如35S。某些经同位素标记的本发明化合物，例如，掺入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物的组织分布依地酸盐(edetate)、乙二磺酸(edislyate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、乙基琥珀酸盐、甲酸盐，延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、庚酸盐(heptanoate)、己炔-1，6-二酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化盐、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷-磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸氢盐、粘液酸盐(mucate)、萘磺酸盐(napsylate)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、pamoate(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、酞酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙基碘盐(triethiodode)和戊酸盐。
本身为碱性的本发明化合物能与若干无机和有机酸形成多种不同的盐。虽然此类盐应当可药用施用至动物，但在实践中通常需要：首先从反应混合物中分离作为不可药用的盐的本发明化合物，然后通过碱试剂处理简单地将不可药用的盐转化回游离碱化合物，随后将游离碱转化为可药用的酸加成盐。可通过在水性溶剂媒介或合适的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中，用基本上等当量的选定的矿物酸或有机酸处理碱化合物，来制备本发明的碱化合物的酸加成盐。溶剂蒸发后，获得想要的固体盐。还可通过向溶液中加入合适的矿物酸或有机酸，从游离碱在有机溶剂中的溶液沉淀出想要的酸盐。
本身为酸性的本发明化合物能与多种药理上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的离子包括碱金属或碱土金属盐，特别地，钠盐和钾盐。这些盐全都可以通过传统技术来制备。用作为试剂制备本发明的可药用碱盐的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。此类无毒碱盐包括源于药理上可接受的阳离子(例如，钠、钾、钙和镁等)的那些。可通过研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于该目的，因为它们易于掺入并且容易被检测。用较重的同位素(例如氘，即2H)进行取代可提供某些治疗好处(由于更好的代谢稳定性)，例如，增加的体内半寿期或者降低的剂量需求，因此，在某些情况下这可能是优选的。用发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射拓扑(PET)研究，以检查底物受体占有情况(occupancy)。
通常可通过本领域技术人员已知的传统技术或与本文所述的类似工艺，使用合适的经同位素标记的试剂代替之前所用的未经标记的试剂，来制备经同位素标记的本发明化合物。
可按照下文所述将本发明的化合物配制为本领域技术人员认可为合适的任何药物形式的药物组合物。本发明的药物组合物包括治疗有效量的至少一种本发明的化合物和惰性的可药用载体或稀释剂。
为治疗或预防Raf介导的疾病或病况，施用本发明的药物组合物的合适制剂，所述制剂是通过将治疗有效量(即，能有效实现治疗效果的Raf调节、调控或抑制量)的至少一种本发明化合物(作为活性成分)与一种或多种药物上合适的载体组合来制备的，所述载体可选自，例如，稀释剂、赋形剂和助剂，它们能协助将活性化合物加工成最终的药物制备物。
使用的药物载体可以是固体或液体的。示例性的固体载体是乳糖、蔗糖、云母、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可包括本领域已知的延迟释放(time-delay)或缓释(time-release)材料，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(单独或与蜡一起)、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等。可加入其它添加剂或赋形剂，以获得想要的制剂性质。例如，可加入生物利用性增强剂，例如，Labrasol、Gelucire等，或者配制剂(formulator)，例如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。可加入
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其是半固体介体(vehicle)，能保护活性成分，抵挡光、水分和氧化，其例如可在制备胶囊制剂时加入。
如果使用固体载体，制剂可以是片剂、以粉末或沉淀物形式置于硬明胶胶囊中或配制为药锭(troche)或锭剂。固体载体的量可有所变化，但通常为大约25mg至大约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、安瓿或小管(vial)中的无菌注射液或悬浮液，或非水性液体悬浮液的形式。如果使用半固体载体，制剂可以是硬明胶胶囊和软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物可以被制备为适于施用模式(例如非肠道或口服施用)的单位剂型。
为获得稳定的水可溶性剂型，可将本发明的化合物的盐溶解于有机酸或无机酸的水性溶液中，例如，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液中。如果不可获得可溶的盐形式，可将试剂溶解于合适的共溶剂或共溶剂组合中。合适的共溶剂的例子包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度在总体积的0至60％范围内。在一种示例性的实施方式中，将本发明的化合物溶于DMSO并用水稀释。组合物还可以是活性成分的盐形式处于合适的水性介体(例如水或等渗盐水或右旋葡萄糖溶液)中的溶液的形式。
适合的制剂取决于所选择的施用途径。对注射而言，本发明的化合物的试剂可被配制进水性溶液，优选配制进生理相容缓冲液，例如Hanks溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜施用而言，适于穿透屏障的渗透剂(penetrants)用于制剂中。此类渗透剂是本领域通常已知的。
对于口服施用而言，可通过将活性化合物与本领域已知的可药用载体组合，来配制化合物。此类载体能使本发明的化合物被配制为用于待治疗的受试者口服摄入的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬浮液等。可在与活性成分(试剂)的预混合物中使用固体赋形剂，任选地磨碎得到的混合物，如果需要的话，在加入合适的助剂之后对颗粒混合物进行加工，获得片剂或糖衣丸的核心，这样来获得用于口服使用的药物制剂。合适的赋形剂包括：填料，例如，糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；以及纤维素制备物，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可加入崩解剂，例如经交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(例如褐藻酸钠)。
向糖衣丸核心提供合适的包衣。就此目的而言，可使用经浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣加入染料或色素，用于辨认或用于标示活性试剂的不同组合。
可口服使用的药物制备物包括由明胶制成的推填式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推填式胶囊可含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如云母或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂预混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮于合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂都应当是适于此类施用的剂量。对于经颊施用而言，组合物可采取以传统方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于鼻内施用或吸入施用而言，根据本发明使用的化合物可方便地以气溶胶喷雾的形式从加压包装或雾化器递送，其中使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和其它合适的气体。加压气溶胶的情况下，可通过提供阀递送经计量的量，来确定剂量单位。用于吸入器或吹药器(insufflator)的胶囊或药筒(cartridges)可被配制为含有化合物和合适的粉末基底(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。
化合物可被配制，用于通过注射进行非肠道施用，例如通过推注(bolus injection)或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如安瓿，或以多剂量容器形式存在(含有加入的防腐剂)。组合物可采取处于油性或水性介体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制性试剂，例如悬浮、稳定和/或分散试剂。
用于非肠道施用的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水性溶液。此外，活性试剂的悬浮液可被制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或介体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘性的物质，例如，羧甲基纤维素、山梨糖醇或葡聚糖(dextran)。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以允许制备出经高度浓缩的溶液。
或者，活性成分可以是粉末形式的，以在使用前用合适的介体(例如无菌无热原的水)来构造。
除了上文所述的制剂之外，本发明的化合物还可被配制为贮存型(depot)制备物。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐配制。用于疏水化合物的药物载体是包含苄基醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相的共溶剂体系。共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是3％w/v苄基醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300在纯乙醇中定容的溶液。VPD共溶剂体系(VPD：5W)含有用5％右旋葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD。该共溶剂体系能较好地溶解疏水化合物，并且其自身在全身性施用时产生毒性较低。共溶剂体系的比例可适当改变，而不会影响其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分本身可有所变化，例如，可使用其它低毒性非极性表面活性剂来代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的级分大小可有所变化；其它生物相容的聚合物可代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖可被右旋葡萄糖取代。
或者，可利用其它递送系统用于疏水药物化合物。脂质体和乳液是用于疏水药物的递送介体或载体的已知例子。某些有机溶剂，例如二甲亚砜，也可使用，虽然通常由于DMSO的毒性本质而有更大的毒性。此外，可使用持续释放系统来递送化合物，例如，含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。已建立了多种持续释放材料，它们是本领域技术人员已知的。取决于其化学本质，持续释放胶囊可在数周至超过100天内释放化合物。取决于治疗试剂的化学本质和生物稳定性，可利用额外的策略来稳定蛋白。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相的载体或赋形剂。这些载体或赋形剂可在溶解性较差的药物的生物可利用性方面提供显著的改进。此类载体或赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。此外，可使用添加剂和赋形剂例如
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等。
此外，药物组合物可被包括进皮肤贴片，用于将药物直接递送到皮肤上。
应当理解，本发明的试剂的剂量可根据使用的特定试剂、配制的特定组合物、施用模式和特定位点、宿主和治疗的疾病而有所变化。本领域普通技术人员使用传统的剂量决定法测试，根据针对给定化合物的实验数据，可确定针对给定条件组的最优剂量。对于口服施用而言，使用的示例性每日剂量将在大约0.001至大约1000mg/kg体重之间，疗程以合适的间隔重复。
此外，本发明的可药用制剂可含有大约10mg至大约2000mg，或者大约10mg至大约1500mg，或者大约10mg至大约1000mg，或者大约10mg至大约750mg，或者大约10mg至大约500mg，或者大约25mg至大约500mg，或者大约50至大约500mg，或者大约100mg至大约500mg的量的本发明化合物或其盐或溶剂化物。
此外，本发明的可药用制剂可含有大约0.5w/w％至大约95w/w％，或者大约1w/w％至大约95w/w％，或者大约1w/w％至大约75w/w％，或者大约5w/w％至大约75w/w％，或者大约10w/w％至大约75w/w％，或者大约10w/w％至大约50w/w％的量的本发明化合物或其盐或溶剂化物。
本发明的化合物或其盐或溶剂化物可单独地或作为可药用制剂的一部分，每日一次、每日两次、每日三次或每日四次或更为频繁地使用给遭受不正常的细胞生长的哺乳动物，例如人。
本领域普通技术人员将理解，就本发明化合物而言，对特定的药物制剂、剂量和向需要此类治疗的哺乳动物提供的每日剂量次数的选择都是本领域普通技术人员知识范围内的，无需过多实验即可对它们加以确定。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人)中治疗不正常的细胞生长的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用能有效治疗不正常的细胞生长的量的上文定义的式(I)化合物或其盐或溶剂化物。
在该方法的一种实施方式中，不正常的细胞生长是癌，其包括但不限于，间皮瘤、肝胆性的(肝和胆管)、原发或继发性CNS瘤、原发或继发性脑瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、胃肠道(胃、结直肠和十二指肠)、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏症、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓系白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊轴肿瘤(spinalaxis tumors)、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜神经胶质瘤或前述癌症中一种或多种的组合。
在本发明的一种实施方式中，癌症选自肺癌(NSCLC和SCLC)、头颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、乳腺癌、肾或输尿管的癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊轴肿瘤或前述癌症中一种或多种的组合。
在本发明的另一实施方式中，癌症选自肺癌(NSCLC和SCLC)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域的癌症或前述癌症中一种或多种的组合。
在本发明的另一实施方式中，癌症选自肺癌(NSCLC和SCLC)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌或前述癌症中一种或多种的组合。
在所述方法的另一实施方式中，所述不正常的细胞生长是良性增殖性疾病，其包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗不正常的细胞生长的方法，所述方法包括，向所述哺乳动物施用能有效治疗不正常的细胞生长的量的本发明化合物或其盐或溶剂化物，并组合选自有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物(anti-metabolites)、插入型抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答改良剂、抗体、细胞毒素、抗激素(anti-hormones)和抗雄激素(anti-androgens)构成的组的抗肿瘤剂。
在本发明的一种实施方式中，用于与本文所述的本发明化合物和药物组合物联合使用的抗肿瘤剂是抗血管形成剂、激酶抑制剂、pan激酶抑制剂或生长因子抑制剂。优选的pan激酶抑制剂包括美国专利No.6,573,293(Pfizer，Inc，NY，USA)中描述的SutentTM(舒尼替尼(sunitinib))。抗血管形成剂包括但不限于下述试剂，例如，EGF抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE2抑制剂、IGF1R抑制剂、COS-II(环加氧酶II)抑制剂、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。
优选的VEFG抑制剂包括，例如，Avastin(贝伐单抗(bevacizumab))，这是South San Francisco，California的Genentech，Inc.的抗VEGF单克隆抗体。其它VEGF抑制剂包括CP-547,632(Pfizer Inc.，NY，USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、ZD-6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD-2171、VEGF Trap(Regeneron/Aventis)、Vatalanib(也被称为PTK-787，ZK-222584：Novartis&Schering AG)、Macugen(哌加他尼钠(pegaptanib octasodium)、NX-1838、EYE-001、PfizerInc./Gilead/Eyetech)、IM862(Kirkland，Washington，USA的Cytran Inc.)和血管酶(angiozyme)(来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶)及其组合。
可用于本发明实践中的VEGF抑制剂被描述于美国专利No.6,534,524和6,235,764中，这两篇文献都为了一切目的通过引用整体并入本文。其它VEGF抑制剂被描述于例如WO 99/24440、WO 95/21613、WO99/61422、美国专利5,834,504、WO 98/50356、美国专利5,883,113、美国专利5,886,020、美国专利5,792,783、美国专利6,653,308、WO 99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、WO 98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755和WO 98/02437中，这些文献都通过引用整体并入本文。
其它抗血管形成化合物包括阿曲汀(acitretin)、酚维A胺(fenretinide)、沙利度胺(thalidomide)、唑来膦酸(zoledronic acid)、血管抑素(ngiostatin)、阿普里定(aplidine)、Cilengtide、康普瑞汀(combretastatin)A-4、内皮抑素(endostatin)、常山酮(halofuginone)、瑞马司他(rebimastat)、Removab、来那度胺(Revlimid)、鲨胺、Ukrain、Vitaxin及其组合。
可与本发明的化合物组合使用的其它抗增殖剂包括法呢基蛋白酶转移酶的抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，这包括下述文献中公开和要求保护的化合物：美国专利6,080,769、美国专利6,194,438、美国专利6,258,824、美国专利6,586447、美国专利6,071,935、美国专利6,495,564和美国专利6,150,377、美国专利6,596,735、美国专利6,479,513、WO01/40217、U.S.2003-0166675。前述专利和专利申请都通过引用正体并入本文。
PDGRr抑制剂包括但不限于国际专利申请公开号WO01/40217和WO2004/020431中公开的那些，所述公开文本的内容为了一切目的整体并入本文。优选的PDGFr抑制剂包括Pfizer的CP-673,451和CP-868,596及其盐。
优选的GARF抑制剂包括Pfizer的AG-2037(Pelitrexol及其盐)。可用于本发明的实践中的GARF抑制剂公开于美国专利No.5,608,082中，其整体为了一切目的并入本文。
可用于与本文公开的式(I)化合物及药物组合物联合使用的有用COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(塞来昔布(celecoxib))、帕瑞考昔(parecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、ABT-963、MK-663(etoricoxib)、COX-189(Lumiracoxib)、BMS 347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐地考昔(valdecoxib))、Paracoxib、Vioxx(罗非昔布(rofecoxib))、SD-8381、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(etoricoxib)。此外，COX-II抑制剂还被公开于U.S.专利申请US 2005-0148627和US 2005-0148777中，这两篇申请的内容为了一切目的整体并入本文。
在一种特别的实施方式中，抗肿瘤剂是塞来昔布(美国专利No.5,466,823)、伐地考昔(美国专利No.5,633,272)、帕瑞考昔(美国专利No.5,932,598)、德拉昔布(美国专利No.5,521,207)、SD-8381(美国专利No.6,034,256，实施例175)、ABT-963(WO 2002/24719)、罗非昔布(CAS No.162011-90-7)、WO 1998/03484中公开的MK-663(或etoricoxib)、WO 1999/11605中公开的COX-189(Lumiracoxib)、BMS-347070(美国专利6,180,651)、NS-398(CAS 123653-11-2)、RS 57067(CAS 17932-91-3)、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯或Meloxicam。
用于与本文公开的本发明化合物和药物组合物组合使用的其它作为抗肿瘤剂的有用抑制剂包括：阿司匹林和非固醇抗炎性药(NSAIDs)，其抑制产生前列腺素的酶，导致更低的前列腺素水平，其包括但不限于下述这些：Salsalate(Amigesic)、Diflunisal(Dolobid)、Ibuprofen(Motrin)、Ketoprofen(Orudis)、Nabumetone(Relafen)、Piroxicam(Feldene)、Naproxen(Aleve，Naprosyn)、Diclofenac(Voltaren)、Indomethacin(Indocin)、Sulindac(Clinoril)、Tolmetin(Tolectin)、Etodolac(Lodine)、Ketorolac(Toradol)、Oxaprozin(Daypro)及其组合。
优选的COX-I抑制剂包括布洛芬(Motrin)、努普林、萘普生(Aleve)、吲哚美辛(Indocin)、萘丁美酮(Relafen)及其组合。
与本文公开的本发明化合物和药物组合物组合使用的靶向试剂包括EGFr抑制剂例如易瑞沙(吉非替尼，AstraZeneca)、Tarceva(erlotinib或OSI-774，OSI Pharmaceuticals Inc.)、Erbitux(cetuximab，ImclonePharmaceuticals，Inc.)、EMD-7200(Merck AG)、ABX-EGF(Amgen Inc.and Abgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA抗体(University ofErlangen-Nuremberg)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF-疫苗、抗EGFr免疫脂质体(Hermes Biosciences Inc.)及其组合。优选的EGFr抑制剂包括易瑞沙、Erbitux、Tarceva及其组合。
其它抗肿瘤剂包括选自pan erb受体抑制剂或ErbB2受体抑制剂的那些，例如，CP-724,714(Pfizer，Inc.)、CI-1033(canertinib，Pfizer，Inc.)、Herceptin(trastuzumab，Genentech Inc.)、Omitarg  (2C4，pertuzumab，Genentech Inc.)、TAK-165(Takeda)、GW-572016(lonafarnib，GlaxoSmithKline)、GW-282974(GlaxoSmithKline)、EKB-569(Wyeth)、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2Vaccine、Corixa和GlaxoSmithKline)、APC8024(HER2 Vaccine，Dendreon)、anti-HER2/neu双特异性抗体(Decof Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology &Medicine)、三功能双特异性抗体(University of Munich)和mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc)和mAB 2B-1(Chiron)及其组合。
优选的erb选择性抗肿瘤剂包括Herceptin、TAK-165、CP-724,714、ABX-EGF、HER3及其组合。优选的pan erbb受体抑制剂包括GW572016、CI-1033、EKB-569和Omitarg及其组合。
其它erbB2抑制剂包括WO 98/02434、WO 99/35146、WO 99/35132、WO 98/02437、WO 97/13760、WO 95/19970、美国专利5,587,458和美国专利5,877,305中公开的那些，它们每篇都整体通过引用并入。可用于本发明中的ErbB2受体抑制剂还公开于美国专利6,465,449和6,284,764以及WO 2001/98277中，它们每篇都整体通过引用并入。
此外，其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：BAY-43-9006(OnyxPharmaceuticals Inc.)、Genasense(augmerosen，Genta)、Panitumumab(Abgenix/Amgen)、Zevalin(Schering)、Bexxar(Corixa/GlaxoSmithKline)、Abarelix、Alimta、EPO 906(Novartis)、discodermolide(XAA-296)、ABT-510(Abbott)、Neovastat(Aeterna)、恩扎妥林(Eli Lilly)、Combrestatin A4P(Oxigene)、ZD-6126(AstraZeneca)、夫拉平度(Aventis)、CYC-202(Cyclacel)、AVE-8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、Thymitaq(Eximias)、Temodar(蒂清，Schering Plough)和Revilimd(Celegene)及其组合。
其它抗肿瘤可选自下述试剂：CyPat(醋酸环丙孕酮)、Histerelin(组胺瑞林醋酸)、Plenaixis(abarelix depot)、Atrasentan(ABT-627)、Satraplatin(JM-216)、沙利度胺(thalomid，Thalidomide)、Theratope、Temilifene(DPPE)、ABI-007(紫杉醇)、Evista(雷洛昔芬)、Atamestane(Biomed-777)、Xyotax(聚谷氨酸紫杉醇)、Targetin(bexarotine)及其组合。
此外，其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：Trizaone(替拉扎明)、Aposyn(exisulind)、Nevastat(AE-941)、Ceplene(组胺二氢氯化物)、Orathecin(鲁比替康)、Virulizin、Gastrimmune(G17DT)、DX-8951f(依喜替康甲磺酸盐)、Onconase(豹蛙酶)、BEC2(mitumoab)、Xcytrin(莫特沙芬钆)及其组合。
其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：CeaVac(CEA)、NeuTrexin(trimetresate glucuronate)及其组合。其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：OvaRex(oregovomab)、Osidem(IDM-1)及其组合。其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：Advexin(ING 201)、Tirazone(替拉扎明)及其组合。其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：RSR13(乙丙昔罗)、Cotara(131I chTNT1/b)、NBI-3001(IL-4)及其组合。其它抗肿瘤剂可选自下述试剂：Canvaxin、GMK疫苗、PEG Interon A、Taxoprexin(DHA/紫杉醇)及其组合。
其它抗肿瘤剂包括Pfizer的MEK1/2抑制剂PD325901、ArrayBiopharm的MEK抑制剂ARRY-142886、Bristol Myers的CDK2抑制剂BMS-387,032、Pfizer的CDK抑制剂PD0332991和AstraZeneca的AXD-5438及其组合。
此外，mTOR抑制剂也可使用，例如CCI-779(Wyeth)和雷帕霉素衍生物RAD001(Novartis)和AP-23573(Ariad)、HDAC抑制剂、SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)及其组合。其它抗肿瘤剂包括aurora 2抑制剂VX-680(Vertex)和Chk1/2抑制剂XL844(Exilixis)。
下述细胞毒性试剂，例如，选自表阿霉素(Ellence)、多西紫杉醇(Taxotere)、紫杉醇、Zinecard(右雷佐生)、美罗华(Rituxan)、伊马替尼甲磺酸盐(Gleevec)及其组合构成的组中的一种或多种可与本文公开的本发明化合物和药物组合物组合使用。
本发明还包括本发明的化合物与激素治疗剂一起使用，所述激素治疗剂包括但不限于依西美坦(Aromasin，Pfizer Inc.)、亮丙瑞林(Lupron或Leuplin，TAP/Abbott/Takeda)、阿那曲唑(Arimidex，Astrazeneca)、Gosrelin(Zoladex，AstraZeneca)、度骨化醇、法倔唑、福美司坦、枸橼酸他莫昔芬(三苯氧胺，Nolvadex，AstraZeneca)、Casodex(AstraZeneca)、Abarelix(Praecis)、Trelstar及其组合。
本发明还涉及本发明的化合物与激素治疗剂，例如抗雌激素(包括但不限于氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑(Femara，Novartis)，抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺、比卡鲁胺)及其组合一起使用。
此外，本发明提供了本发明的化合物单独或与一种或多种支持性护理产品一起使用，例如，选自Filgrastim(Neupogen)、昂丹司琼(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend或其组合构成的产品。
特别优选的细胞毒性试剂包括Camptosar、Erbitux、易瑞沙、Gleevec、Taxotere及其组合。
下述拓扑异构酶I抑制剂可用作为抗肿瘤剂：喜树碱、伊立替康盐酸(Camptosar)、Edotecarin、Orathecin(Supergen)、依喜替康(Daiichi)、BN-80915(Roche)及其组合。特别优选的拓扑异构酶II抑制剂包括表阿霉素(Ellence)。
烷基化试剂包括但不限于：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、马法兰(melphalan)、马利兰(busulfan)、二溴甘露醇、卡波昆、噻替哌(thiotepa)、雷莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、Apaziquone、brostallicin、达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫(fotemustine)、葡磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、KW-2170、马磷酰胺(mafosfamide)和二溴卫矛醇(mitolactol)；铂协作的烷基化化合物包括但不限于：顺铂、Paraplatin(carboplatin)、依铂、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、Eloxatin(奥沙利铂，Sanofi)或Atrplatin及其组合。特别优选的烷基化试剂包括Eloxatin(奥沙利铂)。
抗代谢物包括但不限于甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶(5-FU)单独或组合醛氢叶酸、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷磷酯、依诺他滨、S-1、Alimta(培美曲唑二钠，LY231514，MTA)、Gemzar(吉西他滨，Eli Lilly)、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨、地西他滨、依氟鸟(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、半胱氨酸阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、美法仑(melphalan)、奈拉滨(nelarabine)、洛拉曲克(nolatrexed)、十八烷磷酯、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、培利曲索、雷替曲塞(raltitrexed)、Triapine、三甲曲(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)；或者，例如，欧洲专利申请No.239362中公开的优选抗代谢物之一，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸及其组合。
抗生素包括插入型抗生物，其包括但不限于：阿克拉霉素、放线菌素D、氨柔比星(amrubicin)、脂质体蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、博莱霉素、柔红霉素、多柔比星(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素、加卢比星(galarubicin)、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、斯酯(stimalamer)、链脲(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、净司他丁(zinostatin)及其组合。
源于植物的抗肿瘤物质包括，例如，选自有丝分裂抑制剂的那些，例如长春碱(inblastine)、多西紫杉醇(Taxotere)、紫杉醇及其组合。
细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括选自Aclarubicn、氨萘非特(amonafide)、倍罗替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、氟替康(diflomotecan)、盐酸伊立替康(Camptosar)、Edotecarin、表阿霉素(Ellence)、依托泊苷(etoposide)、依喜替康、吉马替康、勒托替康(lurtotecan)、蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、鲁比替康、鲁比特康、索布佐生、SN-38、Tafluposide、拓扑替康及其组合构成的组的一种或多种试剂。
优选的细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康盐酸(Camptosar)、Edotecarin、表阿霉素(Ellence)、足叶乙甙(etoposide)、SN-38、拓扑替康及其组合构成的组的一种或多种试剂。
免疫试剂包括干扰素和多种其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-1b(Actimmune)或干扰素γ-n1及其组合。其它试剂包括惠尔血(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂皱菌素(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素、阿来组单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、daclizumab、地尼白介素(denileukin)、吉姆单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、雷诺格拉斯蒂姆(lenograstim)、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司丁(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、Tecleukin、Thymalasin、托西莫单抗(tositumomab)、Virulizin、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Pemtumomab(Y-muHMFG1)、Provenge(Dendreon)及其组合。
生物应答改良剂是这样的试剂，其改良活的生物体的防御机制或生物应答(例如存活、生长或组织细胞的分化)，以指导它们具有抗肿瘤活性。此类试剂包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、裂皱菌素、必医你舒(picibanil)、乌苯美司及其组合。
可用于与本发明的化合物组合使用的其它抗癌试剂包括阿维A酸(alitretinoin)、聚肌胞、阿曲生坦贝沙罗汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、Bosentan、骨化三醇(calcitriol)、Exisulind、非那雄胺(finasteride)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪、羟基脲、Pegaspargase、喷司他丁、Tazarotne、Telcyta(TLK-286，Telik Inc.)、Velcade(bortemazib，Millenium)、维甲酸(tretinoin)及其组合。
铂配位的化合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂及其组合。
喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、依立替康、SN-38、Edotecarin、拓扑替康及其组合。
其它抗肿瘤剂包括米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸及其组合。
还可使用能增强抗肿瘤免疫应答的抗肿瘤剂，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞4)抗体，以及能阻断CTLA4的其它试剂，例如MDX-010(Medarex)和美国专利6,682,736中公开的CTLA4化合物；以及抗增殖剂，例如，其它法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如法呢基蛋白转移酶抑制剂。此外，可与本发明的化合物组合使用的特异性CTLA4抗体包括美国专利6,682,736和6,682,736中公开的那些，这两篇文献都整体通过引用并入本文。
可用于本发明的组合方法的特异性IGF1R抗体包括WO 2002/053596中公开的那些，该文献通过引用整体并入本文。
可用于本发明的特异性CD40抗体包括WO 2003/040170中公开的那些，该文献通过引用整体并入本文。
基因治疗剂也可用作为抗肿瘤剂，例如TNFerade(GeneVec)，其应答于放疗表达TNFα。
在本发明的一种实施方式中，他汀可与本发明的化合物及其药物组合物组合使用。他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂)可选自Atorvastatin(LipitorTM，Pfizer Inc.)、Provastatin(PravacholTM，Bristol-MyersSquibb)、Lovastatin(MevacorTM，Merck Inc.)、Simvastatin(ZocorTM，Merck Inc.)、Fluvastatin(LescolTM，Novartis)、Cerivastatin(BaycolTM，Bayer)、Rosuvastatin(CrestorTM，AstraZeneca)、Lovostatin和Niacin(AdvicorTM，Kos Pharmaceuticals)其衍生物和组合构成的组。
在一种优选的实施方式中，他汀选自Atovorstatin和Lovastatin、其衍生物和组合构成的组。可用作为抗肿瘤剂的其它试剂包括Caduet。
制备方法
可使用下文所述的反应途径和合成流程，利用本领域可获得的技术，使用易于获得的起始材料，来制备本发明的化合物。本领域技术人员将理解，可使用多种不同的试剂和保护基团，根据下述一般性流程，来生产本发明的化合物。因此，当在下文的一般性流程中使用“合适的碱”、“合适的催化剂”、“合适的氧化剂”等术语时，本领域技术人员将能知道可使用的多种备选物。
本发明的某些实施方式的制备在本文所示的一般性流程之后的实施例中详细描述。本领域普通技术人员将认识到，可容易地对描述的制备加以改动，以适应制备本发明的其它实施方式。例如，可通过本领域技术人员显而易见的改变，来合成根据本发明的未例示的化合物，例如，通过合适地保护干扰基团，通过改用本领域已知的其它合适试剂，或者通过对反应条件进行常规改变。或者，本文提到或本领域已知的其它反应将被认为能被改变以用于制备本发明的其它化合物。
在一种一般性的合成工艺中，根据方法A来制备A和B代表的一般性结构的反应性中间产物化合物。
方法A
Figure GPA00001078665900551
硫醇(1)与甲基化试剂在存在合适的碱时的反应提供了式2的硫代甲醚。用草酰氯处理2导致形成式3代表的醛。通过用羟基胺处理，醛3可被进一步转化为式4代表的异恶唑。通过用合适的碱处理，异恶唑4可被切割为醛5。通过与肼反映，异恶唑5可被进一步转化为式6型的吡唑啉。通过2步顺序反应，包括与NaNO2的反应接着与碘的反应，吡唑6可转化为A。最后，通过胺与二氢吡喃的反应，A转化为B。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法B来制备11代表的一般性结构的化合物。
方法B
Figure GPA00001078665900561
可使用方法A来制备反应性中间产物A。可通过在适于将反应性试剂(例如R1-I、R1-Br、R1-Cl、R1-OMs、R1-OTs等)与其偶联的条件下，通过对A的烷基化，来向7中引入R1。可通过合适的氧化剂，例如过硫酸氢钾(Oxone)，将7中的硫氧化为砜8。可通过用胺置换硫，在嘧啶环上引入胺，产生9。在存在合适的催化剂(例如钯催化剂)时，用合适的硼酸(或硼酸酯)与9进行Suzuki偶联，产生中间产物10。最后，如果化合物10需要对任何剩余的保护基团去保护，可通过多种方法来进行此类去保护，产生化合物11。这些方法是本领域技术人员已知的(例如，见T.Greene and P.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition 1999，John Wiley&Sons)。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法C来制备10和11代表的一般性结构的化合物。
方法C
Figure GPA00001078665900571
可使用方法A来制备反应性中间产物B。在存在合适催化剂(例如钯催化剂)的情况下，将B与合适的硼酸(或硼酸酯)进行Suzuki偶联，产生中间产物12。可使用多种方法，通过去保护，剥离出THP保护的胺，产生胺13。用于从胺上除去THP的方法是本领域技术人员已知的(例如，见T.Greene and P.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rdEdition 1999，John Wiley&Sons)。可通过在适于将反应性试剂(例如R1-I、R1-Br、R1-Cl、R1-OMs、R1-OTs等)与其偶联的条件下，通过对13的烷基化，来向14中引入R1。可通过用合适的氧化试剂(例如臭氧)处理，将14中的硫氧化为15a和/或15b。可通过用胺置换硫，在嘧啶环上引入胺，产生10。最后，如果化合物10需要对任何剩余的保护基团去保护，可通过多种方法来进行此类去保护，产生化合物11。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法D来制备20和22代表的一般性结构的化合物。
方法D
可使用方法A来制备反应性中间产物A。可通过在适于将反应性试剂(例如R1-I、R1-Br、R1-Cl、R1-OMs、R1-OTs等)与其偶联的条件下，通过对A的烷基化，来向7中引入R1。在存在合适催化剂(例如钯催化剂)的情况下，将7与合适的硼酸(或硼酸酯)进行Suzuki偶联，产生中间产物16。可通过用合适的氧化试剂(例如臭氧)处理，将16中的硫氧化为17a和/或17b。可通过用胺置换硫，在嘧啶环上引入胺，产生10。最后，如果化合物10需要对任何剩余的保护基团去保护，可通过多种方法来进行此类去保护，产生化合物11。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法E来制备20代表的化合物。
方法E
Figure GPA00001078665900591
可使用方法A来制备反应性中间产物A。可通过在适于将反应性试剂(例如R1-I、R1-Br、R1-Cl、R1-OMs、R1-OTs等)与其偶联的条件下，通过对A的烷基化，来向7中引入R1。可通过用合适的氧化试剂(例如过硫酸氢钾)处理，将7中的硫氧化为砜8。可通过用胺置换硫，在嘧啶环上引入胺，产生9。在存在合适催化剂(例如钯催化剂)的情况下，将9与合适的硼酸或硼酸酯(其中，R是氢或合适的氮保护基团)进行Suzuki偶联，产生中间产物18。如果化合物18需要对任何剩余的保护基团去保护，可通过多种方法来进行此类去保护，产生化合物19。最后，可在合适的氯化条件下对化合物19进行氯化，提供化合物20。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法F来制备29代表的化合物。
方法F
Figure GPA00001078665900601
通过在4-甲基嘧啶或皮考啉上进行Vilsmeier反应，接着与羟基胺缩合，完成对异恶唑22的制备。用合适的碱(例如氢氧化钠水溶液)对异恶唑开环，接着与肼缩合，提供氨基吡唑24。Sandmeyer反应将氨基转化为碘吡唑(25)，并且在Suzuki偶联反应之前，用优选的R3基团对吡唑NH进行烷基化或者用合适的保护基团对其加以保护，提供26。26与合适的硼酸或硼酸酯进行的Suzuki偶联反应完成了对27所代表的化合物的合成。如果需要的话，按照前文所述进行去保护和/或氯化，分别提供28或29。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法G来制备40代表的化合物。
方法G
Figure GPA00001078665900611
可通过在合适的催化剂存在时，通过与一氧化碳反应，接着(如果需要的话)对吡咯氮加以保护，从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶30制备化合物31。可通过在存在合适的碱(例如LIHMDS)时进行反应，将化合物31与2-甲基-6-(甲基硫代)吡啶缩合，提供32。可通过32与DMF-DMA的反应，提供化合物33中的亚胺，产生33。可通过与肼反应，对化合物33进行环化，形成吡唑34。用优选的R1基团对吡唑NH进行烷基化或者用合适的保护基团对其加以保护，提供35。如果1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基上的1-位是H，通过已知的手段，用合适的保护基团(例如苯磺酸酯)进行保护，提供36。对甲基硫代基用过硫酸氢钾来氧化，提供了37。可通过与合适的胺一起加热置换SO2Me基团，提供38。如果需要的话，按照前文所述进行去保护和/或氯化，分别提供39或40。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法H来制备51代表的化合物。
方法H
Figure GPA00001078665900621
如果需要的话，可在吡咯氮上对化合物41加以保护，提供化合物42。存在合适的锡试剂和合适的催化剂时进行偶联反应，可提供43型的化合物。然后可通过与合适的酸一起加热，将化合物43转化为酮44，接着与DMF-DMA缩合，形成烯酮45。可通过与肼反应，对化合物45进行环化，形成吡唑46。用优选的R1基团对吡唑NH进行烷基化或者用合适的保护基团对其加以保护，提供47。49与合适的硼酸或硼酸酯进行的Suzuki偶联反应完成了对50所代表的化合物的合成。如果需要的话，按照前文所述进行去保护和/或氯化，提供51型的化合物。
在另一种一般性的合成工艺中，根据方法I来制备56代表的化合物。
方法I
Figure GPA00001078665900631
52型的卤化物可与酸酐53反应，形成化合物54。可通过Stille偶联，将化合物54与合适的中间产物55偶联，产生56型的产物。可通过将9型的化合物与合适的锡试剂反应，制备中间产物55。
实施例
下文提供的实施例和制备进一步阐述和例示了本发明的化合物以及制备此类化合物的方法。实施例B-1至I-1提供了制备数种特定的本发明化合物的详细合成步骤。表1显示了使用本文所述的方法制备的化合物的分析数据。表2和表3显示了实施例B-1至I-2的化合物的生物化学和细胞数据。应当理解，本发明的范围不以任何方式受限于下述实施例和制备的范围。在下述实施例中，除非结构式或化学名称另有注释或指明，具有单个手性中心的分子作为外消旋化合物存在。除非结构式或化学名称另有注释或指明，具有两个或多个手性中心的那些分子作为非对映异构体的外消旋化合物存在。可通过本领域技术人员已知的方法获得单种对映异构体/非对映异构体。
多种起始材料和其它试剂购自商业供应商，例如Aldrich ChemicalCompany，除非另有指明，其均不经进一步纯化即使用。在于300MHz或400MHz运行的Bruker仪器上记录1H-NMR谱，在以75MHz运行时记录13C-NMR谱。NMR谱由CDCl3溶液获得(以ppm报告)，其中使用氯仿作为参照标准(7.25ppm和77.00ppm)，或者根据适合的情况，使用DMSO-D6(2.50ppm和39.51ppm)或CD3OD(3.4ppm和4.8ppm和49.3ppm)或内标四甲基硅烷(0.00ppm)。根据需要使用其它NMR溶剂。当报道峰多重性的时候，使用下述缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。给出的偶联常数以赫兹(Hz)表示。本文中可使用下述缩写：Et2O(二乙醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DHP(二氢吡喃)、DCM(二氯-甲烷)；DMA(二甲基缩醛)；DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)；LiHMDS或LHMDS(六甲基二硅烷重氮锂)；TBME(叔丁基甲基醚)；LDA(二异丙基酰胺锂)；DMSO(二甲亚砜)；MeOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氢呋喃)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)和Ph(苯基)。
硼酸和硼酸酯中间产物：
所有硼酸和酯可通过商业获得、于文献内已知，或者可按照下述方法来制备。本领域技术人员将容易知道，下述仅是作为示例性的硼酸和硼酸酯中间产物，可根据已知方法对这些示例性的中间产物加以修饰，以提供多种多样的、可用于制备权利要求保护范围内的化合物的可能的硼酸和硼酸酯。
制备1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(64)
Figure GPA00001078665900651
步骤1：
于20℃，向化合物57(74g，0.80mol)在CCl4(2L)中的经搅拌的悬浮液中逐份加入NBS(296g，1.68mol)。加入后，在室温下对混合物搅拌24小时。TLC(EtOAc/己烷1∶4)显示材料消耗完全。过滤反应混合物，真空下浓缩滤液，产生了作为褐色固体的化合物58(170g，83.7％)。
步骤2：
Figure GPA00001078665900653
在搅拌下，将化合物58(172g，0.688mol)和苯磺酰氯(182.2g，1.032mol)在吡啶(1000mL)中的混合物加热至85℃，持续72小时。TLC(EtOAc/己烷1∶4)显示材料大部分消耗。真空下除去吡啶。将残余物悬浮于EtOAc中并加以过滤。真空下浓缩滤液，通过柱色谱纯化残余物(EtOAc/石油醚，从1∶40至1∶4)，产生了作为黄色固体的化合物59(65g，24.2％)。
步骤3：
Figure GPA00001078665900661
搅拌下，N2气下，将化合物3(45g，0.115mol)、3-溴丙烷(45.7g，0.38mol)和K2CO3(63.5g，0.46mol)在干DMF(900mL)中的混合物加热至110℃，持续16小时。将混合物冷却至室温，倾倒进水(1.5L)中，并用EtOAc(1L)萃取三次。用水(1L)对合并的有机相洗3次，盐水(1L)洗，在Na2SO4上干燥，并真空下浓缩。用石油醚洗残余物，产生作为黄色固体的化合物60(39g，78.9％)。
步骤4：
N2气下，将化合物60(47.4g，0.11mol)、三(三甲基硅基)硅烷(54.7g，0.22mol)和偶氮二异丁腈(AIBN，18g，0.11mol)在干甲苯(1000mL)中的混合物加热至80-83℃，持续3小时。TLC(EtOAc/己烷1∶4)显示材料消耗完全。在真空下浓缩混合物。通过柱色谱(EtOAc/石油醚，从1∶100至1∶30)纯化残余物，产生作为白色固体的产物(10g，25.8％)。
步骤5：
Figure GPA00001078665900671
向化合物61(800mg，2.26mmol)在10mL沸乙醇中的搅拌溶液中逐滴加入2.0mL氢氧化钠(127mg，2.26mmol)水溶液。密封反应体系，然后在100度油浴中加热，用LCMS加以监测。反应保持均匀，5小时后，LCMS显示反应完全。在高真空下将反应浓缩至干。得到的残余物在100mL DCM中搅拌过夜，然后过滤。LCMS显示，固体不含想要的材料，而滤液浓缩产生作为米白色固体的化合物62(458mg，94.9％)。
步骤6：
Figure GPA00001078665900672
化合物62(458mg，2.15mmol)、Boc-酸酐(563mg，2.58mmol)和1，1-二异丙基乙胺(305mg，2.37mmol)在50mL无水THF中的混合物在氮气下回流2小时。TLC显示反应完全。在减压下将反应浓缩至干。在EtOAc(100mL)和盐水(50mL)之间分配残余物。用盐水洗有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，然后装载到150g硅胶柱上。用DCM中的0～5％EtOAc进行洗脱，产生作为米白色固体的化合物63(460mg，68.4％)。
步骤7：
Figure GPA00001078665900681
于-78℃，氮气下，向化合物63(460mg，1.47mmol)和硼酸三异丙酯(691mg，3.67mmol)在25mL干THF中的搅拌溶液中逐滴加入丁基锂溶液(2.5M，己烷中，1.47mL，3.67mmol)。在-78℃搅拌反应，用LCMS进行监测。2小时后，LCMS显示反应完全。用25mL水淬灭反应，并在减压下浓缩至大约15mL的总体积。用醚(2×10mL)洗残余物，水层被放在冰水浴中。搅拌下，小心地逐滴加入10N HCl水溶液，直到pH＝7。过滤并用冰水(3×5mL)洗，产生了作为白色固体的化合物64(208mg，51％)。
制备3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(67)
Figure GPA00001078665900682
向化合物65(4g，20mmol)在MeCN(500mL)和AcOH(100mL)的溶液中加入Select-Fluor(10g，30mmol)，在80℃对得到的混合物加热过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示化合物1完全消耗。在真空下浓缩反应混合物，通过在硅胶上进行快速色谱(石油醚/EtOAc 10∶1)来纯化残余物，产生了作为米白色固体的66(0.64g，13％)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ9.434(brs，1H)，8.311-8.280(m，1H)，8.056-8.023(m，1H)，7.191(s，1H)，7.086-7.053(m，1H)。
-78℃下，氮气下，向化合物66(250mg，1.16mmol)和硼酸三异丙酯(547mg，2.91mmol)在3mL干THF的搅拌溶液中逐滴加入丁基锂溶液(2.5M，己烷中，1.16mL，2.91mmol)。在-78℃搅拌反应，用LCMS进行监测。2小时后，LCMS显示1∶1∶1的SM∶脱溴-SM∶想要的产物。加入另外1.16mL正丁基锂。在-78℃对反应进行再1个小时的搅拌，用3mL水淬灭，在减压下浓缩至总体积大约3mL。用醚(2×10mL)洗残余物，水层被放在冰水浴中。搅拌下，小心地逐滴加入10N HCl水溶液，直到pH＝7。形成乳状悬浮液，过滤没有产生显著量的固体。在高真空下浓缩混合物，产生作为米白色固体的化合物67(200mg，95％)。
制备2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(69)
在100度的微波反应器中，对化合物68(1.0g，4.7mmol)、联硼酸频那醇酯(1.79g，7.04mmol)、乙酸钾(1.38g，14.1mmol)和催化剂PdCl2(dppf)(68.7mg，0.094mmol)在20ml DMF中的混合物加热60分钟。LCMS显示反应20％完全。在100度油浴中对反应加热过夜，LCMS显示反应完全。在真空下将反应浓缩至干。然后在EtOAc(50mL)和盐水(30mL)之间分配残余物。用EtOAc(3×25mL)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，然后浓缩至残余物。使用DCM中的2～5％MeOH，在硅胶上进行快速色谱，产生作为目标产物的米白色粉末(803mg，66％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.35(s，12H)3.56(s，2H)7.85(s，1H)8.54(s，1H)。
制备71
Figure GPA00001078665900692
向化合物70(40g，99.2mmol)和(iPrO)3B(59.2mL，258mmol)在2-甲基-四氢-呋喃(496mL)(496mL)中的溶液(冷却至-60℃)中加入n-BuLi(108mL，267mmol)。对反应混合物在-60℃搅拌2小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝2∶1)显示反应完全。通过加入水(500mL)淬灭反应，在减压下浓缩。用浓HCl对水溶液进行酸化，至pH＝5。对沉淀加以过滤，用冰水洗滤渣，得到作为白色固体的产物(60g，产率：82.19％)。
制备6-乙酰氨基-4-甲基吡啶-3-基硼酸(73)
向2-乙酰基氨基-5-溴-4-甲基吡啶(1.858g，8.11mmol)和硼酸三异丙酯(7.5ml，32.4mmol)在THF的经搅拌溶液(冷却至-78℃)中加入正丁基锂(4.1ml，41mmol 10M溶液，己烷中)。-78℃下1小时后，用水淬灭反应，温热至室温。减压下除去THF。加入2N HCl，直到发展出沉淀。过滤并用最少量的水洗，在真空下干燥。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)dppm 2.07(s，3H)2.39(s，3H)7.84(s，1H)8.09(s，2H)8.33(s，1H)10.36(s，1H)。
制备3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(79)
Figure GPA00001078665900711
步骤1：
-78℃下，N2气下，向二异丙基-胺(50g，0.5mol)在干THF(1000mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(200mL，0.5mol)。加入后，令得到的混合物温热至0℃，保持10分钟，并再冷却至-78℃。-78℃下，N2气下，将化合物74(80g，0.455mol)在THF(1000mL)中的溶液逐滴加入至LDA溶液。加入后，在-78℃对反应混合物搅拌30分钟。在-78℃，将甲酸乙酯(50g，0.68mol)逐份加入进混合物。2分钟后，-78℃下，用10％柠檬酸在THF(400mL)中的溶液淬灭得到的混合物。令混合物温热至室温，倾倒进H2O(500mL)，用EtOAc(500mL×3)萃取。用盐水(500mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为黄色固体的化合物75(92g，99％)。
步骤2：
Figure GPA00001078665900721
-78℃下，N2气下，向化合物75(92g，0.455mol)在THF(2L)的溶液中逐份加入MeMgBr(230mL，0.69mol)。加入后，将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 10∶1)显示化合物2完全消耗。用饱和NH4Cl(300mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(1L×3)萃取。用盐水(1L)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生粗化合物76，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 10∶1)对其加以纯化，产生作为黄色油的纯化合物76(85g，85％)。
步骤3：
Figure GPA00001078665900722
0℃下，向PDC(365g，0.97mol)和CH2Cl2(2000mL)的混合物中加入化合物76(85g，0.39mol)。加入后，将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 10∶1)显示反应完全。过滤得到的混合物，真空下浓缩滤液，产生粗化合物77，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 50∶1)对其加以纯化，产生作为黄色固体的纯化合物77(56g，63％)。
步骤4：
Figure GPA00001078665900723
室温下向化合物77(40g，0.184mol)在乙醇(300mL)中的溶液中加入NH2NH2(27.6g，0.553mol)。加入后，反应混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示化合物77完全消耗。令反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，产生粗产物，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc，从10∶1至3∶1)对其加以纯化，产生作为白色固体的78(30g，76％)。
步骤5：
Figure GPA00001078665900731
通过针头，用鼓泡氮气，对5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.04g，40.987mmol)、联硼酸频那醇酯(1.93g，7.45mmol，1.5Eq)、乙酸钾(1.66g，16.9mmol，3.04Eq)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)(0.109g，0.149mmol，0.03Eq)在10mL无水DMSO中的悬浮液脱气20分钟。反应在微波反应器中于150℃加热2小时(高吸收)。该时间后，将反应冷却至室温，并倾倒进H2O(200ML)和EtOAc(200mL)中。将双层混合物滤经压紧的硅藻土，在Na2SO4上干燥滤液，真空下浓缩至黑色的油，通过biotage柱(Si 40+M)对黑色的油进行纯化，其装有己烷，并用EtOAc/己烷(0-30％：900mL，30-30％：900mL，30-50％：900mL，27mL级分)进行洗脱，产生作为白色固体的产物(1.19g，93.6％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 8.88(d，J＝1.51Hz，1H)8.51(d，J＝1.51Hz，1H)2.60(s，3H)1.30(s，6H)1.25(s，6H)；NH在NMR中未发现。
制备化合物85
Figure GPA00001078665900741
步骤1：
Figure GPA00001078665900742
70℃下，通过CF2HCl气，向化合物80(28g，0.2mol)和NaOH(40g，1mol)在二恶烷(450mL)和H2O(150mL)中的溶液中鼓泡20分钟，并在同样的温度下搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示反应完成。用Et2O(3×300mL)萃取反应混合物，真空下浓缩合并的有机层，产生粗产物，通过柱色谱(石油醚/EtOAc 30∶1～3∶1)对其加以纯化，产生作为黄色油的化合物81(20g，52.6％)。
步骤2：
Figure GPA00001078665900743
向化合物81(10g，0.0526mol)在EtOH/H2O(2∶1，450mL)中的溶液中加入铁粉(15g，0.268mol)，接着一次性加入NH4Cl(7.5g，0.14mol)。加入后，混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示反应完全。减压下除去EtOH，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(500mL)和EtOAc(400mL)之间分配。用EtOAc(2×300mL)萃取水层，用盐水(2×300mL)洗合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为黄色固体的化合物82(8.0g，95％)。
步骤3：
Figure GPA00001078665900751
室温下，向化合物82(8.0g，0.05mol)在AcOH(100mL)中溶液中逐滴加入溴(8.0g，0.05mol)。在环境温度下对混合物搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示反应完全。减压下除去AcOH，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。用EtOAc(200mL)萃取水层，用盐水(2×300mL)洗合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生粗产物，通过柱色谱(石油醚/EtOAc8∶1～4∶1)对其加以纯化，产生作为黄色固体的化合物83(10.9g，91.2％)。
步骤4：
Figure GPA00001078665900752
向化合物83(5.61g，23.5mmol)在乙腈(250mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(15.65g，71.71mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(571mg，4.67mmol)和三乙基胺(16.5mL，118mmol)。在室温下对混合物搅拌1.5小时，然后浓缩至干，通过硅胶色谱(用己烷中的10-25％乙酸乙酯梯度)纯化，产生作为白色固体的化合物84(9.53g，92.4％)。
步骤5：
Figure GPA00001078665900761
在干冰/异丙醇浴中，将溴化物84(3.30g，7.51mmol)和硼酸三异丙酯(4.4mL，19mmol)在2-甲基-四氢呋喃(38mL)中的溶液冷却至-65℃(浴温)。3分钟内逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷(7.5mL，19mmol)中的溶液。-65℃搅拌3小时后，加入去离子水(10mL)，除去低温浴，令溶液温热至室温。真空下除去挥发物，用二乙醚(2×20mL)萃取水性残余物。弃去萃取物。水相冷却至0℃，用6N HCl酸化至pH3，用二乙醚(20mL)接着用乙酸乙酯(20mL)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，浓缩，产生座位黄色泡沫的粗硼酸85(2.27g，～60％纯度，75％未校正产率)。该粗硼酸不经进一步纯化即用于Suzuki反应。
实施例A-1：按照方法A制备反应性中间产物A和B
制备4-甲基-2-(甲基硫代)嘧啶(2)
室温下，对化合物4-甲基嘧啶-2-硫醇(500g，3.05mol)、碘甲烷(611g，4.27mol)和K2CO3(915g，6.71mol)在THF(4L)中的混合物搅拌18小时。过滤悬浮液，用醚(500mL×2)洗固体。浓缩滤出液，真空下干燥，产生作为黄色油的化合物2(380g，89.2％)。
制备(E)-3-羟基-2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)丙烯醛(3)
0℃下，向DMF(114.9g，1.57mol)在CHCl3(800mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(190.3g，1.50mol)。加入后，于30℃对得到的混合物加以温热和搅拌1小时。令混合物冷却至0℃，向混合物中加入4-甲基-2-(甲基硫代)嘧啶(2)(100g，0.714mol)。将得到的混合物温热至40℃，搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。用CHCl3(150mL×3)洗滤渣，真空下干燥，产生作为黄色固体的(E)-3-羟基-2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)丙烯醛(3)(342.0g，100％)。
制备4-(异恶唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(4)
Figure GPA00001078665900773
向盐酸羟基胺(60.0g，0.86mol)在水(2L)中的溶液中分份加入(E)-3-羟基-2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)丙烯醛(3)(342g，0.714mol)。加入后，于60℃对混合物加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入10％NaHCO3水溶液将溶液调节至pH大约4。过滤得到的沉淀物，用水(200mL×2)洗，真空下干燥，产生作为黄色固体的4-(异恶唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(4)(112g，81.2％)。
制备2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-3-氧代丙腈(5)
70℃下，对4-(异恶唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(4)(112.0g，0.58mol)和NaOH(23.2g)在水/MeOH(350mL/350mL)中的混合物搅拌6小时。令反应混合物冷却至室温，并用柠檬酸调节至pH 3.5。过滤得到的沉淀，用水(500mL×3)和乙醚(500mL×3)洗。然后在真空下干燥沉淀，产生作为黄色固体的2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-3-氧代丙腈(5)(100g，89.3％)。
制备4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(6)
Figure GPA00001078665900782
对2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-3-氧代丙腈(5)(100g，0.52mol)、NH2NH2·H2O(85％，31.2g，0.62mol)和浓HCl(60mL)在乙醇(1L)中的悬浮液在回流下搅拌5小时。冷却至室温后，对混合物进行真空下浓缩，用醚(200mL×3)洗残余物，并悬浮于H2O(200mL)中。用饱和Na2CO3水溶液将混合物碱化至pH 9，收集沉淀。用H2O(100mL×3)和醚(200mL×3)洗固体，然后真空下干燥，产生作为黄色固体的4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(6)(56.8g，51.8％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ8.295(d，1H)，7.826(s，1H)，7.101(d，2H)，5.800(d，1H)，2.586(s，3H)。
制备4-(5-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(A)
Figure GPA00001078665900791
-3℃下，将NaNO2(20.0g，0.29mol)在水(150mL)中的溶液倾倒进4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺6(50.0g，0.24mol)在冰醋酸(400mL)和水(100mL)的混合物中的溶液中。温度升高至-1℃。向获得的溶液中加入浓H2SO4(10mL)，逐滴加入碘化钾(120.0g，1.2mol.)和I2(123.0g，10.48mol)在水(200mL)中的溶液。将获得的溶液加热至50℃，持续2小时，用氨水中和混合物。用Na2S2O3处理过量的碘。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗滤出液。蒸发有机相，通过色谱(THF∶EtOAc＝4∶1)纯化残余物，产生作为黄色固体的4-(5-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(A)(42.2g，54.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.55(d，1H)，8.35(s，1H)，7.55(d，1H)，2.55(s，3H)。
实施例A-2：制备4-(5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(B)的流程
Figure GPA00001078665900792
60℃下，对化合物A(75.0g，0.235mmol)、DHP(39.6g，0.471mmol)和TsOH·H2O(7.5g)的混合物搅拌6小时。将混合物冷却至室温并浓缩，通过色谱(EtOAc∶石油醚＝1∶15)纯化残余物，产生4-(5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(B)(57.6g，60.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.495(d，1H)，8.400(s，1H)，7.638(d，1H)，5.398(m，1H)，4.070(m，1H)，3.732(m，1H)，2.796(s，3H)，2.110(m，3H)，1.900(m，3H)。
实施例B-1：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1)
Figure GPA00001078665900801
制备4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基硫代)嘧啶(B-1-1)
Figure GPA00001078665900802
在40～50℃，对4-(5-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(A)(31.8g，0.1mol)、2-碘-丙烷(85g，50mL，0.5mol)和K2CO3(16.5g，0.12mol)在DMF(500mL)中的混合物加热过夜。当TLC(己烷∶EtOAc＝15∶1)显示反应完全后，减压下蒸发DMF。将残余物加入到EtOAc(400mL)中。用饱和NaCl水溶液洗混合物，在Na2SO4上干燥，并浓缩产生粗产物，通过制备性HPLC对其加以纯化，产生作为黄色油的纯4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶B-1-1(17g，47.2％)。
制备4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(B-1-2)
Figure GPA00001078665900811
0-5℃下，向4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶B-1-1(15.5g，43mmol)在THF(350mL)和水(350mL)的溶液中加入过硫酸氢钾(39.6g，64.6mmol)。加入后，在室温下对混合物搅拌过夜。TLC(己烷∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全，加入EtOAc(500mL)。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶B-1-2(16g，94.9％)。
制备(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1-3)
Figure GPA00001078665900812
对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶B-1-2(16g，40mmol)和(s)-1-氨基-丙-2-醇(9g，122mmol)在THF(160mL)中的混合物加热至回流，过夜。TLC(己烷∶EtOAc＝2∶1)显示反应完全，向混合物中加入EtOAc(80mL)和饱和NaCl水溶液(80mL)，对各层加以分离。分离有机层，用饱和NaCl水溶液(30mL)洗，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生作为褐色油的(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1-3)(15g，96.9％)。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1)
向(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇B-1-3(0.312g，0.8mmol)在甲苯(15mL)和EtOH(5mL)中的溶液中加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(0.40g，1.6mmol)和2N Na2CO3水溶液(1.24mL)，N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.23g，0.2mmol)，再次对混合物脱气。将得到的混合物加热至回流并搅拌过夜。分离有机层并浓缩，通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为黄色固体的(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1)(0.260g，66.19％)。
实施例B-2：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-2)
Figure GPA00001078665900831
制备N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺B-2-3
Figure GPA00001078665900832
向5-溴-N-甲基吡啶-2-胺B-2-2(1g，5.37mmol)在DMF(30mL)中溶液中加入KOAc(1.58g，16.1mmol)和联硼酸频那醇酯(2g，8.06mmol)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.5g，0.53mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。减压下除去DMF。残余物被溶于EtOAc(40mL)，用饱和NaCl水溶液洗，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺B-2-3(2.3g)，其在下个步骤中直接使用。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-2)
Figure GPA00001078665900841
向(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(9)(0.65g，1.68mmol)在甲苯(20mL)和EtOH(7mL)中的溶液中加入N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺12(1.44g，理论上3.36mmol)和2N Na2CO3水溶液(2.5mL)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.2g，0.168mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。冷却反应物。分离有机层并浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为黄色固体的(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-2)(0.020g，3.2％)。
实施例B-3：制备(2S)-1-(4-(3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-3)
Figure GPA00001078665900842
制备3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(B-3-2)
Figure GPA00001078665900851
向5-溴-3-甲基吡啶-2-胺B-3-1(2g，11mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入KOAc(3.2g，33mmol)和联硼酸频那醇酯(4.1g，16mmol)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(1g，1.1mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。将混合物倾倒进水(100mL)中。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物，用饱和NaCl水溶液洗有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩产生粗3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(B-3-2)(3.5g)，其直接用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-3)
Figure GPA00001078665900852
向(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1-3)(0.52g，1.34mmol)在甲苯(21mL)和EtOH(7mL)中的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(B-3-2)(1g，理论上2.68mmol)和2N Na2CO3水溶液(2mL)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.15g，0.134mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。冷却反应物。分离有机层并浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为淡黄色固体的(2S)-1-(4-(3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-3)(0.057g，11.6％)。
实施例B-4：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-4)
Figure GPA00001078665900861
制备5-溴-N，3-二甲基吡啶-2-胺(B-4-2)
Figure GPA00001078665900862
0℃下，向5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(B-4-1)(3.7g，0.02mol)在THF(50mL)中的溶液中逐份加入NaH(0.8g，0.02mol)。加入后，在室温下对混合物搅拌0.5小时，再次冷却至0℃。缓慢加入碘甲烷(2.8g，0.02mol)。令得到的混合物升至室温，并搅拌1小时。TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶4)显示反应完全。加入饱和NaCl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)。浓缩有机层，通过硅胶柱纯化残余物，其中用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱，产生作为白色固体的5-溴-N，3-二甲基吡啶-2-胺(B-4-2)(2.3g，57.8％)。
制备N，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(B-4-3)
Figure GPA00001078665900871
向5-溴-N，3-二甲基吡啶-2-胺(B-4-2)(2.3g，11.4mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入KOAc(3.35g，34.2mmol)和联硼酸频那醇酯(4.34g，17.1mmol)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(1g，1.1mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。将混合物倾倒进饱和NaCl水溶液(80mL)中。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液洗有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩产生粗N，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(B-4-3)(3.5g)，其不经纯化直接用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-4)
Figure GPA00001078665900872
向(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1-3)(1g，2.58mmol)在甲苯(30mL)和EtOH(10mL)中的溶液中加入N，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(B-4-3)(2g，理论上6.3mmol)和2N Na2CO3水溶液(4mL)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.3g，0.26mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。MS显示反应完全，冷却混合物。分离有机层并浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为淡黄色固体的(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-4)(0.167g，16.98％)。
实施例B-5：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-5)
Figure GPA00001078665900881
制备5-溴-3-碘吡啶-2-胺(B-5-2)
80-90℃下，对5-溴吡啶-2-胺(B-5-1)(50g，0.29mol)、I2(59g，0.233mol)和NaIO4(24.8g，0.116mol)在DMF(600mL)中的混合物搅拌过夜。TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶5)显示反应完全。减压下浓缩混合物，以除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc(500mL)中，用水(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗化合物B-5-2，通过硅胶柱对其加以纯化，用EtOAc/石油醚(12∶1)洗脱，产生作为橙色固体的纯5-溴-3-碘吡啶-2-胺(B-5-2)(35g，40.5％)。
制备5-溴-3-甲基-2-(三甲基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-3)
Figure GPA00001078665900891
向5-溴-3-碘吡啶-2-胺(B-5-2)(30g，0.1mol)在DMF(600mL)中的溶液中加入KOAc(29.4g，0.3mol)和LiCl(4.25g，0.1mol)。在N2下对混合物脱气3次后，加入Pd(OAc)2(2.24g，0.01mol)，并对混合物再次进行脱气。然后加入三甲基-丙-1-炔基-硅烷(56g，0.5mol)。将得到的混合物加热至80-100℃，持续2天。TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶5)显示反应完全。减压下除去过量DMF。将残余物溶于EtOAc(500mL)，用饱和NaCl水溶液洗，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗产物，通过硅胶柱色谱(100-200)(石油醚，然后是EtOAc∶石油醚＝1∶10)对其加以纯化，产生作为褐色油的5-溴-3-甲基-2-(三甲基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-3)(不纯，5g，17.7％)。
制备5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-4)
Figure GPA00001078665900892
向5-溴-3-甲基-2-(三甲基硅基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-3)(5g，17.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入2N HCl(20mL)。对混合物在回流下搅拌过夜。HPLC显示反应完全。在减压下浓缩混合物后，将残余物溶于NaHCO3水溶液(20mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液洗有机相，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗产物，通过制备性HPLC对其加以纯化，产生作为灰白色固体的5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-4)(2g，53.2％)。
制备3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-5)
Figure GPA00001078665900901
向5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-4)(0.5g，2.37mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入KOAc(0.7g，7.11mmol)和联硼酸频那醇酯(0.72g，2.84mmol)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.2g，0.237mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。将混合物倾倒进水(30mL)中，用EtOAc(15mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液洗有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩产生粗3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-5-5)(0.7g)，其直接用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-5)
向(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(9)(0.65g，1.7mmol)在甲苯(21mL)和EtOH(7mL)中的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶21(0.7g，理论上2.37mmol)和2N Na2CO3水溶液(2.5mL)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.19g，0.17mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。冷却混合物。分离有机层并浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为白色固体的(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-5)(0.150mg，16.2％)。
实施例B-6：制备(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-6)
Figure GPA00001078665900912
制备5-溴-3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-2)
Figure GPA00001078665900921
N2气下于0℃向5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-1)(1.2g，5.68mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaH(0.34g，8.5mmol)，30分钟后加入4-溴苯磺酰氯(1.2g，6.8mmol)。在室温下对混合物搅拌1.5小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全。加入饱和NaCl水溶液(10mL)，过滤混合物，产生作为白色固体的5-溴-3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-2)(0.8g)。从滤液分离有机层，浓缩至8mL，再次过滤产生5-溴-1-(4-溴苯基磺酰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5g)。将两批合并，产生作为白色固体的5-溴-3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-2)(1.3g，65.2％)。
制备5-溴-2，3-二甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-3)
-40℃下，向5-溴-1-(4-溴苯基磺酰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-2)(0.9g，2.56mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中逐滴加入LDA(15mL，0.2M，在THF中)。在-10～-20℃对混合物搅拌0.5小时。-40～-30℃下逐滴加入甲基碘(0.55g 3.84mmol)。在室温下对反应搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。向混合物中加入饱和NaCl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，产生作为淡黄色固体的5-溴-2，3-二甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-3)(0.9g，96.3％，含有一些起始材料(B-6-2))。
制备5-溴-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-4)
Figure GPA00001078665900931
室温下向5-溴-2，3-二甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-3)(0.9g，2.5mmol)在THF(30mL)和MeOH(30mL)的悬浮液中加入NaOH水溶液(20％，19mL)。对混合物加热至回流，过夜。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全。减压下除去溶剂后，向混合物中加入水(20mL)和CH2Cl2(20mL)。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥。浓缩混合物，产生粗混合物，通过制备性HPLC对其加以纯化，产生作为白色固体的5-溴-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-4)(0.4g，72.4％)。
制备2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-5)
Figure GPA00001078665900932
向5-溴-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-4)(0.4g，1.77mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入KOAc(0.52g，5.3mmol)和联硼酸频那醇酯(0.68g，2.65mmol)，在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(dppf)2Cl2(40mg，0.049mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。将混合物倾倒进水(100mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液洗有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-5)(0.7g)，其不经纯化，直接用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-6)
向(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1-3)(0.34g，0.885mmol)在甲苯(30mL)和EtOH(10mL)中的溶液中加入2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-6-5)(0.7g，理论上1.77mmol)和2N Na2CO3水溶液(1.3mL)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(68mg，0.058mmol)，并再次脱气。将反应加热至80～90℃，搅拌过夜。冷却混合物。分离有机层并浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为淡黄色固体的(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-6)(0.170mg，23.6％)。
实施例B-7：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-7)
Figure GPA00001078665900951
制备5-溴-3-(2-(三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-胺(B-7-2)
向5-溴-3-碘吡啶-2-胺(B-7-1)(20g，66.9mmol)在Et3N(200mL)的溶液中加入CuI(1.27g，6.69mmol)，在N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(1.4g，20.1mmol)，对混合物再次进行脱气。然后0℃下将乙炔基-三甲基-硅烷(7.2g，73.6mmol)逐滴加入进混合物。在室温下对混合物搅拌4小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全。在减压下蒸发混合物，产生粗混合物，通过硅胶柱对其加以纯化，其中用石油醚/EtOAc(20∶1)洗脱，产生作为白色固体的5-溴-3-(2-(三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-胺(B-7-2)(10g，55.6％)。
制备5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-3)
Figure GPA00001078665900961
向5-溴-3-(2-(三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-胺(B-7-2)(9.5g，35.3mmol)在t-BuOH(100mL)中的溶液中加入t-BuOK(10.5g，141.3mmol)。80℃下对混合物搅拌20小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全。然后将混合物冷却至室温。向混合物中加入浓盐酸(50mL)。然后将混合物加热至回流，持续8小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全。将混合物冷却至室温并倾倒进水(100mL)中。将混合物滤经硅藻土的床。用水(100mL)稀释滤液，通过加入50％氢氧化钠使其成为碱性的。用EtOAc(150mL×3)萃取混合物。用水(100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗有机层，在硫酸钠上干燥，减压下浓缩，产生作为淡黄色固体的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-3)(6.2g，88.6％)。
制备5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-4)
Figure GPA00001078665900962
N2气下，向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-3)(6.2g，0.031mol)在THF(100mL)中的悬浮液中加入NaH(1.51g，0.037mol)。30分钟后加入BsCl(3.58g，0.035mol)。混合物在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示反应完全。向混合物中加入水(200mL)和EtOAc(50mL×3)。分离有机层，浓缩，产生作为淡黄色固体的5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-4)(10g，94.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.465(s，1H)，8.141-8.114(d，2H)，7.905(s，1H)，7.679-7.669(d，1H)，7.586-7.529(m，1H)，7.430-7.351(2，1H)，6.458-6.475(d，1H)。
制备5-溴-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-5)
Figure GPA00001078665900971
-78℃下，向5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-4)(10g，0.03mol)在THF(50mL)中的悬浮液中逐滴加入LDA(200mL，0.21M，THF中)。-78℃下对混合物搅拌1小时。然后在-78℃逐滴加入MeI(5.2g 0.038mol)。在-70℃对反应搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。向混合物中加入水(200mL)和EtOAc(100mL×3)。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，产生作为淡黄色固体的5-溴-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-5)(6g，57.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.390-8.385(d，1H)，8.176-8.145(d，2H)，7.828-7.823(d，1H)，7.613-7.576(t，1H)，7.517-7.479(t，2H)，6.254(s，1H)，2.748(s，3H)。
制备5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-6)
Figure GPA00001078665900972
室温下向5-溴-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-5)(4g，11.4mmol)在THF(20mL)中悬浮液中加入NaOH水溶液(20mL)。将混合物加热至回流，持续过夜。LC-MS显示反应完全。向混合物中加入水(100mL)和EtOAc(50mL×3)。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗混合物，通过制备性HPLC对其进行纯化，产生作为白色固体的5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-6)(1.2g，50.2％)。
制备2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-7)
Figure GPA00001078665900981
向5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-6)(0.5g，2.4mmol)、联硼酸频那醇酯(1.2g，4.7mmol)和KOAc(0.7g，7.1mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(0.05g，0.06mmol)。N2下对混合物脱气2分钟。然后在80℃对混合物搅拌过夜。TLC(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)显示反应完全。向混合物中加入水(50mL)和EtOAc(50mL×3)。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，产生作为褐色固体的粗2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-7)(1.8g)。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-7)
向2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B-7-7)(1.8g，理论上2.3mmol)和(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-1-3)(0.45g，1.2mmol)在甲苯/EtOH(3∶1，50mL)中的悬浮液中加入Na2CO3水溶液(1.7mL，2M)。N2下对混合物脱气2分钟，向混合物中加入Pd(PPh3)4(0.05g，0.042mmol)，并再次脱气。在80℃下对混合物搅拌30小时。TLC(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)显示反应完全。向混合物中加入水(50mL)和EtOAc(50mL×3)。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗产物，通过制备性HPLC对其加以纯化，产生作为白色固体的(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-7)(0.169g，18.6％)。
实施例B-8：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-8)
Figure GPA00001078665901001
制备6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(B-8-2)
Figure GPA00001078665901002
向5-溴嘧啶-2-胺(170.0g，0.98mol)在i-PrOH(2L)和DMF(500mL)中的溶液中加入1-氯丙-2-酮(606g，6.53mol)，然后在100℃对混合物搅拌16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)显示反应完全。通过Na2CO3淬灭反应混合物，并进行过滤。真空下浓缩滤液，通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，产生作为黄色固体的化合物B-8-2(10.0g，4.8％)。
制备2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(B-8-3)
Figure GPA00001078665901003
向化合物B-8-3(3.0g，14.1mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入联硼酸频那醇酯(3.95g，15.5mmol)和KOAc(4.58g，42.4mmol)。N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.20g，0.23mmol)，并对混合物再次进行脱气。然后将得到的混合物加热至90℃，并搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)显示反应完全。然后冷却混合物，并过滤。浓缩滤液，产生作为褐色固体的粗化合物B-8-3(2.5g)，其不经纯化即用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-8)
Figure GPA00001078665901011
向化合物B-1-3(2.0g，5.16mmol)在甲苯(48mL)和EtOH(16mL)中的溶液中加入粗化合物B-8-3(2.5g，9.26mmol)和2N Na2CO3水溶液(7.5mL)。N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.41g，0.36mmol)，并对混合物再次进行脱气。然后将得到的混合物加热至80℃，并搅拌过夜。TLC(CH2CL2∶MeOH＝20∶1)显示反应完全，冷却混合物。分离有机层并浓缩，通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为黄色固体的化合物(B-8)(60mg，1.6％)。
实施例B-9：制备(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇PF-04597926.(B-9)
制备3-溴丁-2-酮(B-9-2)
Figure GPA00001078665901012
70℃下，向丁-2-酮(600g，8.3mol)在AcOH(500mL)和H2O(2L)中的溶液中逐滴加入溴(360g，8.5mol)，进行3小时，然后在室温下对得到的混合物搅拌14小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完全。加入水(1L)，分离有机层。用EtOAc(400mL×3)萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层并进行浓缩。蒸馏残余物，产生作为黄色油的化合物B-9-2(400g，70％)。
制备6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(B-9-4)
Figure GPA00001078665901021
向5-溴嘧啶-2-胺(400g，2.2mol)在i-PrOH(2L)和DMF(500mL)的溶液中加入化合物B-9-2(400g，2.6mol)，在100℃对得到的混合物搅拌20小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完全，通过加入Na2CO3水溶液淬灭反应混合物，进行过滤。真空下浓缩滤液，通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，产生作为黄色固体的化合物B-9-4(12.0g，2.4％)＞
制备2，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(B-9-5)
Figure GPA00001078665901022
向化合物B-9-4(2.0g，8.92mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入联硼酸频那醇酯(2.79g，11mmol)和KOAc(2.74g，30mmol)，N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.20g，0.23mmol)，并对混合物再次进行脱气。然后将得到的混合物加热至90℃，并搅拌过夜。冷却反应物，过滤，浓缩滤液，产生作为褐色固体的粗化合物B-9-5(2.4g)。其不经纯化即用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-9)
Figure GPA00001078665901031
向化合物B-1-3(2.0g，5.16mmol)在甲苯(48mL)和EtOH(16mL)中的溶液中加入化合物B-9-5(2.4g)和2N Na2CO3水溶液(7.5mL)，N2下对得到的混合物脱气2分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.41g，0.36mmol)，并对混合物再次进行脱气。然后将得到的混合物加热至80℃，并搅拌过夜。当混合物冷却后，分离有机层并浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为黄色固体的化合物B-9(220mg，1.6％)。
实施例B-10：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-10)
Figure GPA00001078665901041
制备6-氯吡嗪-2-胺(B-10-2)
Figure GPA00001078665901042
在140℃，于密封系统中对2，6-二氯吡嗪(300g，2mol)和28％NH3水(8L)搅拌14小时。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示起始材料完全消耗。用EtOAc(3L×3)萃取反应混合物。用饱和NaCl水溶液(3L)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生粗化合物B-10-2，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 2∶1)对其加以纯化，产生作为白色固体的纯化合物B-10-2(410g，产率：59.7％)。
制备3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(B-10-3)
Figure GPA00001078665901043
0℃下，N2气下，向化合物B-10-2(110g，0.85mol)在CHCl3(1.5L)中的溶液中逐份加入N-溴-琥珀酰亚胺(151.3g，0.85mol)。加入后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示大部分化合物B-10-2被消耗。用饱和Na2CO3(1L×3)、H2O(1L×3)和饱和NaCl水溶液(1L)顺序洗反应混合物，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷1∶20)纯化残余物，产生纯B-10-3b(35g)和纯化合物B-10-3(45g，28％)(作为黄色固体)。
制备6-氯-3-(2-(三甲基硅基)乙炔基)吡嗪-2-胺(B-10-4)
Figure GPA00001078665901051
0℃下，N2气下，向化合物B-10-3(70g，0.336mol)、CuI(6.3g，0.0336mol)和Pd(PPh3)2Cl2(7g)在Et3N(1L)中的混合物中逐滴加入乙炔基-三甲基-硅烷(35.6g，0.352mol)。加入后，将反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩混合物，产生粗化合物B-10-4，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)对其加以纯化，产生作为黄色固体的纯化合物B-10-4(36.5g，产率42％)。
制备3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(B-10-5)
Figure GPA00001078665901052
80℃下对化合物B-10-4(32g，0.14mol)和t-BuOK(63.5g，0.57mol)在t-BuOH(1L)中的溶液搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示起始材料完全消耗。令反应混合物冷却至室温。然后向混合物中加入浓HCl(200mL)。将得到的混合物加热至80℃并回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示反应完全。令反应混合物冷却至室温，倒进水(1L)中，用EtOAc(1L×3)萃取。用50％Na2CO3(300mL)、H2O(500mL)和饱和NaCl水溶液(1L)顺序洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生粗B-10-5，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc10∶1)对其加以纯化，产生作为黄色固体的纯B-10-5(15g，产率：63％)。
制备3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(B-10-6)
用310mg(1.95mmol)化合物B-10-5在3ml无水DMF中制造溶液。将混合物加入到125mg(3.05mmol)的60％NaH矿物油分散液在3ml无水DMF中的溶液中。用另外6mL DMF漂洗容器。在室温下对反应混合物搅拌15分钟。再加另外150μl(2.40mmol)MeI。搅拌2小时。LCMS显示一个峰M+H＝168(采用Cl同位素模式)。将反应混合物缓慢倾倒进饱和NH4Cl溶液(100ml)，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机部分，在MgSO4上干燥冰过滤。使用EtOAc/己烷进行硅胶色谱，产生作为黄色固体的化合物B-10-6。
制备5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基硼酸(B-10-7)
在烧瓶中，将36mg(0.128mmol)三环己基膦和48mg(0.052mmol)Pd2(dba)3溶解于5ml无水二恶烷中。鼓氩气10分钟，室温下搅拌20分钟。向其中加入429mg(1.69mmol)联硼酸频那醇酯。最后加入257mg(1.53mmol)化合物B-10-6和226mg(2.30mmol)KOAc在5ml二恶烷中的悬浮液。给反应烧瓶装上空气冷凝器，加热至80℃过夜。24小时后，将反应混合物倒进饱和NaCl水溶液中，用EtOAc(3×75ml)萃取，并用水洗。合并有机部分，在MgSO4上干燥，过滤，真空下除去溶剂。用CHCl3至CHCl3中的15％(5％NH4OH，EtOH中)，在Biotage上运行梯度柱，分离作为棕色固体的化合物B-10-7(73mg，27％产率)。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-10)
Figure GPA00001078665901071
在烧瓶中，将155mg(0.40mmol)化合物B-1-3和73mg(0.41mmol)硼酸B-10-7溶于无水DMF中。向该混合物中加入600μl的2.0MNa2CO3溶液。向反应混合物中鼓氩气10分钟。最后，加入17mg(0.052mmol)Pd(dppf)2CH2Cl2催化剂，将反应加热至80℃过夜。20小时后，将反应混合物倾倒进40ml饱和NaCl水溶液，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤，真空下除去溶剂。通过HPLC分离出作为玻璃状固体的化合物(B-10)，产率为20％(34mg)。
实施例B-12：制备(2S)-1-(4-(3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-12)
Figure GPA00001078665901072
制备5-溴-2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(B-12-2)
向5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.51mMoles)和Boc-酸酐(658mg，3.01mMoles)在10mL DMF中的经搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(357mg，2.76mMoles)。混合物在氮气下回流1小时。TLC显示反应完全。将反应浓缩至干(高真空下)。在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配残余物。用饱和NaCl水溶液洗有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，减压下浓缩。在经预装的15g硅胶柱上对残余物进行色谱。用DCM中的0～5％EtOAc洗脱，产生作为米白色固体的5-溴-2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(B-12-2)(725mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.56(s，9H)3.05(t，J＝8.59Hz，2H)4.03(t，2H)7.50(d，J＝2.02Hz，1H)8.26(d，J＝2.02Hz，1H)。
制备1-(叔丁氧羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(B-12-3)
Figure GPA00001078665901082
向叔丁基5-溴-2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(B-12-2)(725mg，2.42mMoles)和联硼酸频那醇酯(894mg，3.52mMoles)在20mlDMF中的混合物中加入乙酸钾(691mg，7.04mMoles)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(1∶1)复合物(34.3mg，0.0469mMoles)。在100℃的微波反应器中对混合物加热60分钟。LCMS显示反应完全。过滤RXN，在高真空下浓缩滤液至干。在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配残余物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。在经预装的25g硅胶柱上对残余物进行色谱，其中用DCM中的1～4％MeOH作为溶剂。粗产物原样用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-12)
Figure GPA00001078665901091
向1-(叔丁氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硼酸(B-12-3)(546mg，2.07mMoles)和(2S)-1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(400mg，1.03mMoles)在10mL DMF中的溶液中加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(1∶1)复合物(22.7mg，0.031mMoles)和2N碳酸钠水溶液(1.55mL，3.10mMoles)。向混合物充氮5分钟，然后在微波炉中于100℃加热1小时。LCMS显示反应完全。过滤RXN，高真空下浓缩滤液至干。在EtOAc和水之间分配残余物。用饱和NaCl水溶液对有机层洗一次，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到残余物。然后将残余物装载到25g硅胶柱上。先用DCM中的50％EtOAc洗脱，然后用1∶3MTBE∶DCM中的2-5％MeOH洗脱，产生作为白色固体的经Boc保护的产物。用DCM中的二恶烷中的4N HCl处理，接着除去溶剂，产生褐色残余物。将残余物溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠洗，在硫酸钠上干燥，浓缩，然后装载到15g硅胶柱上。用DCM中的2～5％MeOH洗脱产生作为白色泡沫的(2S)-1-(4-(3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(B-12)(125mg)。
实施例B-33：制备3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈
制备4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(B-33-1)
Figure GPA00001078665901101
向中间产物A(83g，0.26mol)在DMF(600mL)中的溶液中加入K2CO3(58g，0.417mol)和1，1-二氟-2-碘-乙烷(60g，0.313mol)。然后在室温下对混合物搅拌过夜。TLC(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)显示反应完全。浓缩混合物，用CH2Cl2(500mL)稀释固体。过滤浆体，浓缩滤液，产生粗产物，通过制备性SFC对其加以纯化，产生作为白色固体的化合物B-33-1(41.1g，41.3％)。
制备4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶和/或4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶
Figure GPA00001078665901102
向化合物B-33-1(41.1g，0.107mol)在THF(360mL)中的溶液中加入H2O(200mL)中的过硫酸氢钾(81.2g，0.132mol)。然后在室温下对混合物搅拌过夜。TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)显示反应完全。浓缩混合物至大约二分之一。用CH2Cl2(600mL)萃取混合物。用水(100mL×2)萃取有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生砜和亚砜的混合物(通过HPLC测定为7∶3)(38.6g，88.2％)，其是黄色固体。
制备3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(B-33-3)
Figure GPA00001078665901111
向砜和亚砜(16g，0.039mol)在THF(250mL)中的混合物中加入3-氨基-丙腈(16g，0.23mol)。然后在80℃对混合物搅拌2天。TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)显示反应未完全。在该温度下再搅拌混合物1天。浓缩混合物至干。通过硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1)纯化残余物，产生作为白色固体的B-33-3(9.8g，61.5％)。
制备3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈(B-33)
Figure GPA00001078665901112
用氮鼓泡机，对按照已知的文献方法从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶B-33-4(145mg，0.594mmol)、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈(200mg，0.495mmol)和氟化铯(1.48mL 1M水溶液)在3mL DME中的混合物进行5分钟脱氧，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(41mg，0.05mmol)的1∶1复合物。然后在微波中于80℃对混合物加热2.5小时。对反应加以脱气，并加入新鲜的催化剂(20mg)。再在微波中于80℃对混合物加热4小时。在乙酸乙酯和盐水之间分配得到的黑色混合物。用乙酸乙酯对水层萃取2次。用盐水洗合并的有机部分，在硫酸镁上干燥，将体积降低至最小。使用叔丁基甲基醚和二氯甲烷(1∶1)混合物中的0-8％甲醇梯度(含有10％氢氧化铵)，在硅胶上对残余物加以纯化，产生作为浅橙色固体的目标产物。用叔丁基甲基醚对该材料研磨两次，产生82mg(42％)分析纯的3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈，其是米白色固体。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)ppm 9.73(br.s.，1H)，8.37(d，J＝2.02Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d，J＝5.31Hz，1H)，8.08(d，J＝1.52Hz，1H)，7.35-7.46(m，1H)，6.54(d，J＝3.79Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.54，2.02Hz，1H)，6.30(tt，J＝55.04，3.82Hz，1H)，5.91(br.t，J＝6.82Hz，1H)，4.62(td，J＝14.65，3.79Hz，2H)，3.39(br.s.，2H)，2.40(br.s.，2H)。
实施例B-49：制备3-(4-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈
Figure GPA00001078665901121
制备2-(3-碘-4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(B-49-1)
Figure GPA00001078665901131
向化合物A(60g，0.19mol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(102g，0.57mol)在DMF(400mL)中的混合物中一次性加入新鲜磨碎的碳酸钾(65g，0.47mol)。在80℃对反应混合物搅拌18小时。LC-MS显示反应完全。过滤反应混合物，在乙酸乙酯(1200mL)和盐水(300mL)之间分配滤液。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。用盐水洗合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，其中使用石油醚中的5-30％EtOAc作为洗脱剂，产生了作为浆体的化合物B-49-1(62g，78％)，其放置固化。
制备2-(3-碘-4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(B-49-2)
Figure GPA00001078665901132
-78℃下，通过注射器，向化合物B-49-1(48g，0.11mol)在干CH2Cl2(1800mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL溶液(256mL，1M)。在-78℃至0℃对混合物搅拌1小时。通过加入MeOH(80mL)淬灭反应混合物，然后用饱和水性Rochelle盐和CH2Cl2稀释混合物。剧烈搅拌得到的悬浮液，直到各层分离。用二氯甲烷(2×500mL)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，浓缩至70g黄色的油。通过在硅胶上进行色谱来纯化该油，其中使用DCM中0-40％的醚作为洗脱液，产生作为白色固体的化合物B-49-2(20g，45％)。
制备2-(3-碘-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(B-49-3)
Figure GPA00001078665901141
室温下对化合物B-49-3(20g，51mmol)和过硫酸氢钾(61.5g，0.10mol)在THF(300mL)和水(300mL)中的混合物搅拌过夜。在EtOAc(2L)和盐水(600mL)之间分配反应混合物。用EtOAc(1L×2)萃取水层。用盐水洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。通过短柱色谱纯化残余物，其中使用0-50％醚/DCM作为洗脱剂，产生作为白色固体的产物B-49-3(15g，74％)。
制备3-(4-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(B-49-4)
Figure GPA00001078665901142
向微波反应器中装入DMSO(60mL)中的砜B-49-3(6g，14.3mmol，分5批)、3-氨基丙腈(3.0g，42.9mmol)和CsF(2.39g，15.7mmol)。120℃下对得到的溶液进行30分钟的微波照射。将反应混合物冷却至室温。在EtOAc(600mL)和盐水(100mL×3)之间分配混合物。对各层加以分离，用EtOAc(2×200mL)萃取水层。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。通过短柱色谱对残余物加以纯化，其中使用石油醚中的EtOAc作为洗脱剂，再通过制备性HPLC进行进一步纯化，产生作为褐色泡沫状固体的产物B-49-4(3.055g，55％)。
制备3-(4-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(B-49)
Figure GPA00001078665901151
通过抽气(evacuation)，对溶解于DME(3.7mL)中的碘化物B-49-4(156.2mg，0.374mmol)和5-甲氧基吡啶-3-硼酸(122.1mg，0.798mmol)进行脱气，直到溶剂刚开始沸腾，接着进行氩气吹扫，3个循环。加入1.5mL 2.0M碳酸钠水溶液和25.5mg[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)/二氯甲烷复合物(0.035mmol)，再脱气3个循环。在80℃油浴中加热3.5小时，然后冷却至室温过夜。在25mL乙酸乙酯和10mL去离子水之间分配反应混合物。用15mL乙酸乙酯对水层进行反萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机提取物，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化，其中使用乙酸乙酯中的0-20％[乙醇+5％浓氢氧化铵]进行洗脱。冻干产物，得到作为浅粉色固体的B-49(128.4mg，84％)。
制备3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(B-78)
制备5-溴-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(B-78-2)
Figure GPA00001078665901162
用24mL 2.0M碳酸钠水溶液处理2-氨基-5-溴-3-碘吡啶B-78-1(4.75g，15.9mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(3.28mL，2.94g，17.5mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)(295mg，0.403mmol)在二甲基甲酰胺(48mL)中的溶液。在氩气下于65℃油浴中对得到的双相混合物进行6小时搅拌。冷却至室温后，用200mL乙酸乙酯和75mL去离子水对混合物加以稀释，然后吸滤，除去一些不溶的黑色沉淀。分离后，用100mL乙酸乙酯对水层进行反萃取。在硫酸上干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩产生5.87g褐色油。通过硅胶色谱纯化粗产物(用己烷中的10-50％乙酸乙酯梯度进行洗脱)，产生作为茶色固体的B-78-2(2.5501g，75.3％)。
制备B-78-3
Figure GPA00001078665901171
室温下对化合物B-78-2(2.50g，11.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.75g，35.5mmol)、三乙基胺(8.3mL，60mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(391mg，3.1mmol)在乙腈(59mL)中的溶液搅拌1小时。在减压下除去溶剂，然后在100mL乙酸乙酯和25mL饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。用30mL乙酸乙酯反萃取水层，在硫酸镁上干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩产生5.38g橙色凝胶。通过硅胶色谱纯化粗产物(用己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度进行洗脱)，产生了作为无色油的化合物B-78-3(4.22g，87％)。
制备B-78-4
Figure GPA00001078665901172
将B-78-3(4.15g，10.0mmol)和硼酸三异丙酯(5.8mL，4.8g，25mmol)在2-甲基四氢呋喃(67mL)中的溶液冷却至-70℃(内部温度)。4分钟内，向其中逐滴加入16mL(25.6mmol)1.6M己烷中的正丁基锂溶液。-70℃搅拌30分钟后，加入25mL去离子水，令混合物温热至室温。真空下除去挥发物，用二乙醚(2×30mL)萃取水性残余物。弃去萃取物。用6N HCl酸化水性层至pH 2，室温下搅拌过夜，导致颗粒状白色沉淀形成。通过吸滤收集沉淀，在50℃真空炉中干燥6小时，产生作为白色粉末的硼酸B-78-4(2.9348g，62.2％)。
制备3-(4-(3-(6-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(B-78-5)
Figure GPA00001078665901181
用2.0M碳酸钠水溶液(2.4mL)处理硼酸B-78-4(721.4mg，1.88mmol)、碘化物B-33-3(576.0mg，1.425mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(66.5mg，0.091mmol)在DME(14.2mL)中的溶液，在80℃油浴对得到的双相混合物加热15小时。冷却至室温后，在乙酸乙酯(50mL)和去离子水(25mL)之间分配混合物。用25mL乙酸乙酯反萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷(27mL)，加入三氟乙酸(3mL)，在室温下对混合物搅拌6.5小时。然后蒸发溶剂，在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间分配残余物。在硫酸镁上干燥有机层，过滤并浓缩，产生褐色焦油。通过硅胶色谱纯化粗产物，其中用乙酸乙酯中的0-20％[乙醇+5％浓氢氧化铵]洗脱，产生作为淡褐色泡沫的B-78-5(325.7mg，56％)。
制备3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(B-78)
将烯6(227.8mg，0.555mmol)在二氯甲烷(28mL)中的溶液冷却至-70℃，用臭氧处理30秒，这足够长到使溶液颜色从褐色变为嫩黄。对溶液通氮2分钟，然后用二甲基硫(0.50ml，6.8mmol)淬灭。除去冷却浴，室温下搅拌混合物3小时。令溶液浓缩至干，通过硅胶色谱纯化，其中用乙酸乙酯中的0-20％[EtOH+5％NH4OH]洗脱。获得作为黄色固体的酮B-78(63.4mg，28％)。1H NMR 1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm2.57(s，3H)2.60-2.71(m，2H)3.56-3.74(m，2H)4.55(td，J＝13.45，4.17Hz，2H)5.54(t，J＝5.05Hz，1H)6.21(tt，J＝55.29，4.20Hz，1H)6.61(d，J＝5.31Hz，1H)8.03(s，1H)8.21(d，J＝5.05Hz，1H)8.23(d，J＝2.02Hz，1H)8.45(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例B-79：制备3-{4-[3-(5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙腈
Figure GPA00001078665901201
制备B-79-2：
Figure GPA00001078665901202
向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(4.50g，19.8mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.24g，10.1mmol)在70ml THF中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.4g，47.6mmol)，室温下对反应混合物搅拌5.5小时。减压下除去溶剂，在硅胶上对残余物进行快速色谱，其中用3∶1己烷/EtOAc洗脱，产生作为白色固体的B-79-2(5.403g，67％)。
制备二叔丁基[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡嗪-2-基]酰亚胺二碳酸酯(B-79-3)：
用氮鼓泡机，对联硼酸频那醇酯(1.12g，4.4mmol)、二叔丁基(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)酰亚胺二碳酸酯B-79-2(1.62g，4mmol)和乙酸钾(1.2g，12mmol)在甲苯(40mL)中的混合物进行数分钟脱氧，之后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.096mmol)。然后在50度油浴中对混合物加热4分钟。LCMS显示反应完全。过滤混合物，将滤液减少至最小体积。残余物B-79-3不经纯化直接用于下个步骤，假设为定量产率。
制备3-{4-[3-(5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙腈(B-79)
向粗二叔丁基[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡嗪-2-基]酰亚胺二碳酸酯B-79-3(0.6mmol)在二甲氧基乙烷(2.5mL)中的溶液中加入3-{4-[1-(2，2-二氟-乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙腈B-33-3(150mg，0.37mmol)和氟化铯(1.1mL of a 1M水溶液，1.1mmol)。用氮鼓泡机对得到的混合物脱氧5分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(15mg，0.019mmol)。在80℃油浴对混合物加热20小时。LCMS显示碘化物完全消耗。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机部分，减少至最小体积。将残余物加入进二甲氧基乙烷(3mL)，然后在微波中于170℃加热25分钟，以热解叔丁氧羰基。将得到的黑色混合物滤经0.45μ过滤器，将滤液减少至最小体积。通过HPLC纯化残余物，对想要的级分冻干之后，产生了59mg(37％)作为松软白色固体的B-79。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.17(s，1H)，8.15(d，J＝5.05Hz，1H)，7.83(s，1H)，6.72(d，J＝5.31Hz，1H)，6.27(tt，J＝54.98，3.76Hz，1H)，5.91(br.t，J＝5.18Hz，1H)，5.34(br.s.，2H)，4.59(td，J＝14.65，3.79Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.55(q，J＝6.23Hz，2H)，2.64(t，J＝6.44Hz，2H)。
实施例C-1：制备[4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈
制备5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-1)
Figure GPA00001078665901221
向4-[3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基硫烷基-嘧啶B(1.33g，3.3mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，4.1mmo)l在DMF(30mL)中的溶液中加入2M碳酸钠溶液(2mL)。加入过程中，碳酸钠从溶液中出来。用氮鼓泡机对混合物脱氧数分钟。加入钯催化剂，持续氮鼓泡数分钟，之后移走鼓泡机。在85℃对混合物加热18小时。LCMS显示完全转化为产物。将混合物滴进饱和NaCl水溶液，通过过滤收集得到的固体，用水漂洗。将固体溶解于甲醇/二氯甲烷(1∶9)中，在MgSO4上干燥，减少至最小体积。在短硅胶柱上纯化残余物，其中使用二氯甲烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂，产生作为黄色固体的5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-1)(0.89g，69％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 11.73(br.s.，1H)，8.69(s，1H)，8.43(d，J＝5.31Hz，1H)，8.29(d，J＝2.02Hz，1H)，8.07(d，J＝2.02Hz，1H)，7.51(t，J＝3.03Hz，1H)，7.11(d，J＝5.31Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.28，1.77Hz，1H)，5.53(dd，J＝9.85，2.27Hz，1H)，4.00(br.d，J＝13.39Hz，1H)，3.61-3.76(br.m，1H)，2.10-2.24(br.m，4H)，1.91-2.06(br.m，2H)，1.65-1.80(br.m，1H)，1.50-1.63(br.m，2H)。
制备1-苯磺酰基-5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-2)
25℃下，向5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-1)(870mg，2.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，133mg，3.32mmol)。在环境温度下对得到的悬浮液搅拌数分钟，直到气体的产生停止。加入苯磺酰氯(0.4mL，3.13mmol)，混合物变浑浊。环境温度下搅拌15分钟后，LCMS显示完全转化为想要的产物。将混合物缓慢加入到150ml饱和NaCl水溶液中。过滤得到的沉淀，用水洗，进行空气干燥。将固体溶于二氯甲烷中，在MgSO4上干燥，减少至最小体积。在短硅胶柱上纯化残余物，其中使用二氯甲烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂，产生作为黄色泡沫的1-苯磺酰基-5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-2)(0.83g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.77(s，1H)，8.47(d，J＝5.31Hz，1H)，8.43(d，J＝2.02Hz，1H)，8.16(d，J＝2.02Hz，1H)，8.09-8.15(m，2H)，7.95(d，J＝4.04Hz，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.29(d，J＝5.05Hz，1H)，6.86(d，J＝4.04Hz，1H)，5.52(dd，J＝9.85，2.27Hz，1H)，3.98(br.d，J＝11.87Hz，1H)，3.62-3.74(m，1H)，2.07-2.23(br.m，1H)，1.90-2.05(br.m，2H)，1.66-1.77(br.m，1H)，1.65(s，3H)，1.50-1.61(br.m，2H)。
制备5-{4-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-3)
Figure GPA00001078665901241
向1-苯磺酰基-5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-2)(750mg，1.41mmol)在MeOH(1ML)中的溶液中加入HCl在二恶烷(～4N，0.1mL)中的溶液。环境温度下搅拌45分钟后，将溶液滴进磷酸盐缓冲液(pH 7,15mL)。通过过滤收集得到的沉淀，用水漂洗，空气干燥，产生5-{4-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-3)(622mg，98％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)ppm 11.51(br.s.，1H)，8.47(d，J＝2.02Hz，1H)，8.34(d，J＝5.05Hz，1H)，8.23(br.s.，1H)，8.14(d，J＝7.58Hz，2H)，8.10(d，J＝1.77Hz，1H)，7.84(d，J＝2.78Hz，1H)，7.68(t，J＝7.45Hz，1H)，7.57(t，J＝7.71Hz，2H)，7.07(d，J＝4.80Hz，1H)，6.75(d，J＝3.79Hz，1H)，1.81(s，3H)。
制备[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1-4)
Figure GPA00001078665901242
向5-{4-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(C-1-3)(638mg，1.42mmol)和溴乙腈(0.5mL，7mmol)在DMF中的溶液中加入新鲜磨碎的碳酸钾(254mg，1.84mmol)。在75℃对得到的悬浮液搅拌18小时。LCMS显示起始材料完全消耗。在乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液之间分配混合物。用乙酸乙酯对水层萃取两次。用水洗合并的有机部分两次，用饱和NaCl水溶液洗，在MgSO4上干燥，减少至最少体积。在硅胶上纯化残余物，其中使用己烷中的25至100％甲基叔丁基醚梯度作为洗脱剂，产生作为脆泡沫的[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1-4)(440mg，63％)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)ppm 8.46(d，J＝2.02Hz，1H)，8.36(d，J＝5.31Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.11-8.16(m，2H)，8.09(d，J＝2.02Hz，1H)，7.83(d，J＝4.04Hz，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.57(t，J＝7.71Hz，2H)，7.01(d，J＝5.31Hz，1H)，6.75(d，J＝4.04Hz，1H)，5.26(s，2H)，1.88(s，3H)。
制备[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1-5)
Figure GPA00001078665901251
将[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1-4)(175mg，0.36mmo1)在THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液冷却至0℃，一次性加入过硫酸氢钾(330mg，0.54mmol，1.5eq)。在0℃对得到的黄色浆体搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。过滤得到的混合物，用乙酸乙酯和水漂洗固体。在乙酸乙酯和水之间分配滤液。用乙酸乙酯萃取水层，在MgSO4上干燥合并的有机部分，减少至最小体积。用甲基叔丁基醚研磨残余物，通过过滤收集固体，产生[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1-5)(158mg，85％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)ppm 8.74(d，J＝5.56Hz，1H)，8.53(d，J＝2.02Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.18(d，J＝2.27Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H)，7.84(d，J＝4.04Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.53(d，J＝5.31Hz，1H)，6.75(d，J＝4.04Hz，1H)，5.29(s，2H)，2.78(s，3H)。
制备{3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-吡唑-1-基}-乙腈(C-1-6)
Figure GPA00001078665901261
在80℃，对[3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1-5)(310mg，0.6mmol)和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(134mg，1.8mmol)在THF(5mL)中的混合物加热18小时。将混合物浓缩到硅胶上，然后在硅胶上纯化，其中使用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1)混合物中的0-6％甲醇梯度作为洗脱剂，从甲基叔丁基醚产生作为泡沫的220mg(72％){3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-吡唑-1-基}-乙腈(C-1-6)。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)ppm 8.52(d，J＝2.02Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.07-8.17(m，4H)，7.81(d，J＝4.04Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，6.75(d，J＝4.04Hz，1H)，6.53(br.s.，1H)，5.67(br.t，J＝4.93Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.56(br.s.，1H)，2.64-3.28(br.m，3H)，0.74(br.s.，3H)。
制备[4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1)
Figure GPA00001078665901271
-40℃下，向{3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-吡唑-1-基}-乙腈(C-1-6)(145mg，0.28mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.1mL 10mg/mL MeOH中的溶液，0.28mmol)。令混合物温热至0℃。2小时后，用10mL THF稀释混合物，在0℃持续搅拌2小时。在pH 7磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯之间分配混合物。用乙酸乙酯对水层萃取两次。用饱和NaCl水溶液洗合并的有机部分，在MgSO4上干燥并减少至最小体积。通过HPLC纯化残余物，以23％的产率产生[4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈(C-1)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)ppm9.78(br.s.，1H)，8.42(d，J＝2.02Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.05-8.14(m，2H)，7.38-7.45(m，1H)，6.42-6.56(m，2H)，5.74(br.s.，1H)，5.25(s，2H)，3.72(br.s.，1H)，3.19(br.s.，1H)，3.04(br.s.，1H)，0.95(br.s.，3H)。
实施例D-1：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇
Figure GPA00001078665901281
制备5-溴-2-氟烟醛(D-1-2)
Figure GPA00001078665901282
0℃下，N2气下，向二异丙基胺(17mL，0.17mol)在干THF(200mL)中的溶液中逐滴加入己烷中的2.5M n-BuLi(68mL，0.17mol)。加入后，将得到的混合物冷却至-65℃。然后逐滴加入5-溴-2-氟吡啶(25g，0.14mol)在干THF(100mL)中的溶液。在-65℃对得到的混合物搅拌90分钟。然后向混合物中逐滴加入甲酸乙酯(15.6g，0.21mol)。搅拌10分钟后，于-65℃用10％柠檬酸在THF(100mL)中的溶液淬灭反应混合物。将得到的混合物温热至室温，倒进水(100mL)中，用EtOAc(200mL)萃取。分离有机层，用饱和NaCl水溶液(100mL×2)洗，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为黄色固体的化合物D-1-2(25g，85％)。
制备5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-1-3)
Figure GPA00001078665901291
将化合物D-1-2(20g，0.1mol)和无水肼(18g，0.56mol)在乙醇中的溶液加热至回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩反应混合物至大约50mL的体积，倒进水(500mL)中，过滤得到的混合物。用水(50mL×3)和醚(20mL×3)洗滤渣，然后真空下干燥，产生作为黄色固体的化合物D-1-3(9.0g，46％)。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-1-4)
Figure GPA00001078665901292
0℃下，向化合物D-1-3(3.47g，17.5mmol)在干DMF(50mL)中的溶液中逐份加入NaH(77mg，19.25mmol)。加入后，在0℃对得到的混合物搅拌30分钟。然后在0℃逐滴加入PMBCl(3.29g，21mmol)。在室温下对得到的混合物搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 1∶1)显示起始材料完全消耗。将反应混合物倒进H2O(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。用H2O(100mL×2)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc from 50∶1to 4∶1)纯化粗产物，产生作为黄色固体的纯化合物D-1-4(4.3g，产率：77.2％)。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-1-5)
Figure GPA00001078665901301
N2气下，向化合物D-1-4(4.3g，13.5mmol)在干DMF(80mL)中的溶液中加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼杂戊环基](6.9g，27mmol)、KOAc(3.9g，40.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.43g，0.5mmol)。在80～90℃对得到的混合物加热过夜。TLC(石油醚/EtOAc4∶1)显示化合物39完全消耗。将反应混合物倒进H2O(300mL)中，用EtOAc(300mL×3)萃取。用H2O(300mL×2)和饱和NaCl水溶液(300mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为黑色油的粗D-1-5(8g，产率：100％)，其不经纯化直接用于下个步骤。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-异丙基-4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-1-6)
N2气下，向化合物B-1-1(1.8g，5mmol)在甲苯(60mL)和EtOH(20mL)中的经搅拌溶液中加入化合物D-1-5(8g，13.5mmol)、2NNa2CO3(7.5mL)水溶液和Pd(PPh3)4(0.18g，0.11mmol)的粗混合物。在回流下对得到的混合物加热过夜。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示化合物7完全消耗。用H2O(50mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗反应混合物，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc2∶1)纯化残余物，产生粗化合物D-1-6，通过制备性HPLC对其加以纯化，产生作为黄色油的纯化合物D-1-6(560mg，产率：23.8％)。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-异丙基-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-1-7)
Figure GPA00001078665901311
在室温下对化合物D-1-6(560mg，1.19mmol)和过硫酸氢钾(1.1g，1.79mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的混合物搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩反应混合物。向残余物中加入H2O(30mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为红色油的化合物D-1-7(600mg，产率：100％)。
制备(2S)-1-(4-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(D-1-8)
Figure GPA00001078665901312
在回流下对化合物D-1-7(600mg，1.2mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(528mg，7.15mmol)在THF(30mL)中的混合物加热两天。TLC(CH2Cl2/MeOH 15∶1)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩混合物，通过柱色谱(硅胶，EtOAc)纯化残余物，产生作为微黄色的化合物D-1-8(460mg，产率：77.4％)。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(D-1)
Figure GPA00001078665901321
在室温下对化合物D-1-8(460mg，0.92mmol)在TFA(20mL)中的溶液搅拌3天。TLC(CH2Cl2/MeOH 15∶1)显示化合物D-1-8消耗了大约一半。真空下浓缩反应混合物。通过饱和NaHCO3(10mL)将残余物碱化至pH约8，用EtOAc(50mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液(100mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，产生作为黄色固体的D-1(130mg，产率：21.5％)。
实施例D-2：制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇
Figure GPA00001078665901331
制备5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(D-2-2)
Figure GPA00001078665901332
室温下，N2气下，向化合物D-2-1(23.5g，0.1mol)在干CH2Cl2(400mL)中的溶液中逐份加入CDI(19.5g，0.12mol)。加入后，对混合物搅拌1小时。然后室温下逐份加入O，N-二甲基-羟基胺(11.5g，0.12mol)。加入后，室温下对得到的混合物搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc8∶1)显示起始材料完全消耗。加入H2O(200mL)并分离有机层，用1NHCl(100mL)、1N Na2CO3(100mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)顺序洗涤，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为黄色固体的化合物D-2-2(25g，90％)。
制备5-溴-2-氯烟醛(D-2-3).
-10℃下，N2气下，向化合物D-2-2(25g，89.4mmol)在干THF(200mL)中的经搅拌溶液中加入LiAlH4(1.7g，27mmol)。加入后，令反应混合物温热至室温并搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示起始材料完全消耗。向反应混合物中加入1N KHSO4(200mL)中，用EtOAc(300mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液(200mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生粗化合物D-2-3，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 30∶1)对其加以纯化，产生作为白色固体的纯化合物D-2-3(8.0g，45％)。
制备1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙醇(D-2-4)
Figure GPA00001078665901342
-78℃下，N2气下，向化合物D-2-3(8.0g，36.3mmol)在干THF(100mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入3M CH3MgBr在THF(18.14mL，54.4mmol)中的溶液。加入后，令得到的混合物温热至室温并搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 8∶1)显示化合物D-2-3消耗了大部分。向反应混合物中加入H2O(200mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液(200mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生粗化合物D-2-4，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 50∶1)对其加以纯化，产生作为黄色油的纯化合物D-2-4(6.3g，73.6％)。
制备1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(D-2-5)
Figure GPA00001078665901351
0℃下，向吡啶(13g，0.165mol)在CH2Cl2(200mL)中的经搅拌溶液中逐份加入CrO3(8.25g，0.083mol)和硅胶(20mL)。加入后，对反应混合物搅拌10分钟。然后加入化合物D-2-4(6.5g，27.5mmol)，在室温下对得到的混合物搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 8∶1)显示化合物D-2-4消耗了大部分。过滤反应混合物，真空下浓缩滤液，产生粗化合物D-2-5，通过柱色谱(硅胶石油醚/EtOAc 20∶1)对其加以纯化，产生作为黄色油的纯化合物D-2-5(5g，产率：77％)。
制备5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-2-6)
Figure GPA00001078665901352
室温下，对化合物D-2-5(4g，16mmol)和肼(30mL)在乙醇(300mL)中的混合物搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩反应混合物，通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 15∶1)纯化残余物，产生粗化合物D-2-6，通过制备性HPLC对其进一步纯化，作为白色固体的产生纯化合物D-2-6(800mg，产率：20％)。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-2-7)
Figure GPA00001078665901361
0℃下，N2气下，向化合物D-2-6(0.6g，3mmol)在干DMF(50mL)中的经搅拌溶液中逐份加入NaH(0.24g，6mmol)。在室温下对得到的混合物搅拌1小时。然后0℃下逐滴加入PMBCl(0.52g，3.3mmol)。在室温下对得到的混合物搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示起始材料完全消耗。用H2O(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液(100mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc，从8∶1至5∶1)纯化残余物，产生作为白色固体的化合物D-2-7(0.7g，产率：71％)。
制备1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-2-8)
Figure GPA00001078665901362
80～90℃下，N2气下，对化合物D-2-7(0.7g，2.1mmol)，4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼杂戊环基](1.05g，4.2mmol)、KOAc(0.63g，6.3mmol)和催化量的Pd(PPh3)2Cl2在干DMF(80mL)中的溶液搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示起始材料完全消耗。加入H2O(100mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取反应混合物。用饱和NaCl水溶液(100mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为褐色油的粗D-2-8(0.8g，产率：100％)，其不经进一步纯化即直接使用。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-异丙基-4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-2-9)
Figure GPA00001078665901371
N2气下，向化合物B-1-1(0.38g，1.05mmol)在甲苯(60mL)和EtOH(20mL)中的经搅拌溶液中加入化合物D-2-8的粗材料(0.8g，2.1mmol)和2N Na2CO3水溶液(1.6mL)。10分钟后，加入催化量的Pd(PPh3)4。对得到的混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 2∶1)显示D-2-8完全消耗。向反应混合物中加入水(30mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液(100mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 5∶1)纯化残余物，产生作为白色固体的化合物D-2-9(0.9g，30.1％)。
制备1-(4-甲氧基苄基)-5-(1-异丙基-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(D-2-10)
Figure GPA00001078665901372
在室温下，对化合物D-2-9(0.4g，0.82mmol)和过硫酸氢钾(0.76g，1.2mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液搅拌2小时。TLC(EtOAc)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩反应混合物。向残余物中加入H2O(30mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为黄色固体的化合物D-2-10(0.42g，产率：100％)。
制备(2S)-1-(4-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(D-2-11)
Figure GPA00001078665901381
对化合物D-2-10(0.42g，0.82mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(0.6g，8.2mmol)在甲苯(25mL)中的混合物回流过夜。TLC(EtOAc)显示起始材料完全消耗。真空下浓缩混合物，通过柱色谱(硅胶，EtOAc)纯化残余物，产生作为黄色固体的化合物D-2-11(0.4g，产率：100％)。
制备(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(D-2)
Figure GPA00001078665901382
在室温下对化合物D-2-11(400mg，0.82mmol)在TFA(5mL)中的溶液搅拌48小时。TLC(石油醚/EtOAc 1∶2)显示化合物D-2-11消耗了大约一半。向混合物中加入Et3N(10mL)，真空下浓缩得到的混合物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)纯化残余物，产生粗产物，通过制备性HPLC对其进行进一步纯化，产生作为白色固体的纯D-2(141.1mg，产率：47％)。
实施例F-1：制备3-氯-5-(1-异丙基-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
制备4-异恶唑-4-基嘧啶(F-1-2)
-10℃下将结晶三光气(44.3g，0.447mol，2.1eq.)加入到4-甲基嘧啶(20.3g，0.213mol)和二甲基甲酰胺(32.7g，0.447mol，2.1eq.)的溶液中。这伴随急剧变热和反应物质的稠化。必须要将混合物的冷却改变数次，并且向反应混合物中加入氯仿(总共60mL)。3小时后，当三光气的加入完成，除去冷却混合物，令反应混合物加热至35℃。当反应混合物开始冷却，蒸发掉氯仿，用乙酸乙酯研磨红色油状残余物，产生粗化合物F-1-1a(产率78g)。
10℃下，搅拌下，将化合物F-1-1a小心洒到盐酸羟基胺(17.8g，0.258mol，1.2eq)和NaHCO3(17，9g，0.213mol)在水(300mL)中的溶液中。向获得的混合物中额外加入NaHCO3(36g，2eq.)(小心，产生泡沫)，这伴随浅色结晶沉淀的形成。用乙酸乙酯萃取沉淀。第二天，重复萃取。蒸发合并的萃取物，产生作为结晶产物的化合物F-1-2。(针对4甲基嘧啶计算的产率为94％，29.6g)。
制备3-氧代-2-嘧啶-4-基丙腈(F-1-3)
搅拌下，将化合物F-1-2洒到NaOH(8.06g，0.201mol)在水/乙醇(30mL/30mL)混合物中的溶液中。混合物自发变热至70℃，形成棕红色溶液，形成浅色结晶。稠化后加水。自发变热终止后，室温下对混合物搅拌1小时。加入乙醇，对溶液进行旋转蒸发。重复该操作两次，在过滤器上用乙酸乙酯和醚洗残余物，产生作为淡棕色的晶体(产率100％，34g)。
制备4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-胺(F-1-4)
将化合物F-1-3(30g，0.178mol)洒到肼水合物(20mL)在冰醋酸(300mL)中的溶液中，这伴随浓稠橙色沉淀的形成。在70-80℃对获得的混合物保持1小时的搅拌。沉淀消失，溶液颜色变浅。蒸发反应物质至一半体积，用过量氨水中和，产生作为浅色沉淀的化合物F-1-4(产率66％，18.9g)。
制备3-[5-(甲氧基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]苯甲酸(F-1-5)
-3℃下，将NaNO2(4.7g，0.068mol)在水(20mL)中的溶液以稀薄喷雾注入化合物F-1-4(10.9g，0.068mol)在冰醋酸(200mL)和水(50mL)混合物中的溶液中。温度升至-1℃，溶液变为橙色透明。将浓H2SO4(1.85mL，0.0338mol)倒进获得的溶液，加入KI(33.7g，0.2mol，3eq.)和I2(35g，138mmol，2eq.)的溶液。将获得的溶液加热至55℃1小时，用大量过量的氨中和乙酸。用过量Na2S2O3中和碘，形成浅色沉淀(16.5g)。通过过滤分离沉淀，用乙酸乙酯萃取母液。蒸发乙酸乙酯，将残余物溶于THF。使用乙酸乙酯将溶液通过硅胶洗出，并蒸发产生化合物F-1-5(总产率93％，17.1g)。
制备4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(F-1-6)
Figure GPA00001078665901412
向吡唑F-1-5(3.0g，11mmol)和K2CO3(1.98g，14.3mmol)在DMF中的溶液中加入异丙基碘(5.51ml，55.1mmol)。在55C加热反应混合物。25小时后，加入更多异丙基碘(1ml 10mmol)和K2CO3(457mg，3.3mmol)。再搅拌2小时。冷却。倒进300ml饱和NaCl溶液，用TBME(2x)萃取。用饱和NaCl水溶液洗合并的有机层，在MgSO4上干燥，减压下浓缩至黄色/橙色固体。从TBME重结晶。TLC分析显示，结晶产物富集为异丙基产物F-1-6的一种单一异构体。用TBME(3x)研磨固体，产生680mg其黄色粉末，其显示出纯的异构体F-1-6。
制备3-氯-5-(1-异丙基-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure GPA00001078665901421
用氮对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(0.05g，0.2mmol)、3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.089g，0.318mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.067g，0.636mmol，0.318mL 3.0Eq)在DMF(4mL)中的溶液鼓泡15分钟，加入DPPF PdCl2(0.0140g，0.019mmol，0.06Eq)，然后在biotage微波发生器中于100℃和高吸收下加热2.0小时。将得到的黑色反应物冷却至室温。将反应物倒进H2O(100mL)中并进行萃取(3×50mL EtOAC)。在Na2SO4上干燥合并的有机部分，真空下浓缩成黑色的油，通过装有己烷的Biotage柱(Si25+M)纯化，用(5％MeOH/EtOAc)/己烷(0-50％：700mL，50-100％：700mL，100％；700mL，27mL的级分)洗脱，产生作为米白色固体的产物F-1(0.025，50％)。
实施例G-1：制备(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇
制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(G-1-1a)
Figure GPA00001078665901431
向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(90g，0.4mol)和dppp(3g，0.072mol)在DMSO(300mL)和MeOH(300mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(16.5g，0.072mol)。在N2下对得到的混合物脱气2分钟，并在2MPa CO气下加热至100℃，持续两天。TLC(石油醚∶EtOAc＝4∶1)显示反应完全。冷却混合物，过滤然后浓缩。将获得的残余物倒进冰水中。收集形成的固体，真空下干燥，产生粗化合物5(86.1g，粗制的)，其不经进一步纯化直接用于下个反应。
制备1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(G-1-2)
Figure GPA00001078665901432
0-10℃下，向G-1-1a(58g，0.33mol)在干THF(800mL)中的溶液中以小份加入NaH(20g，0.495mol)。在10℃对得到的混合物搅拌1小时。逐滴加入BsCl(70.1g，0.397mol)。令得到的混合物温热至室温，并搅拌过夜。TLC(石油醚∶EtOAc＝2∶1)显示反应完全。冷却反应混合物，用水淬灭。用EtOAc(400mL×3)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，产生粗产物，用石油醚∶EtOAc＝3∶1对其进行重结晶，产生作为灰黄色固体的化合物G-1-2(60g，57.6％)。
制备2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酮(G-1-3)
Figure GPA00001078665901441
-78℃下，向i-Pr2NH(32.5mL，0.233mol)在干THF(420mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，93mL，0.233mol)，在-78℃对得到的溶液搅拌30分钟。然后，逐滴加入4-甲基-2-(甲基硫代)嘧啶(22.33g，0.16mol)在干THF(110mL)中的溶液，在-78℃对得到的混合物再搅拌30分钟。然后在-110℃逐滴加入化合物G-1-2(50.0g，0.145mol)在干THF(250mL)中的溶液。加入后，在-110℃对得到的混合物搅拌10分钟。TLC(己烷∶EtOAc 1∶1)显示反应完全。向反应混合物中加入EtOAc(300mL)和H2O(300mL)，以淬灭反应。分离有机层，用EtOAc(300mL×3)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(500mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(CH2Cl2)纯化残余物，产生作为黄色固体的化合物7(36.0g，58.5％)。
制备(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(G-1-4)
Figure GPA00001078665901442
将化合物G-1-3(30g，70.7mmol)在DMF-DMA(300mL)中的溶液加热至80℃，持续3.5小时。TLC(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)显示反应完全。减压下浓缩溶剂，产生作为黑红色油的粗化合物G-1-4(36g)，其不经纯化直接用于下个反应。
制备5-(4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(G-1-5)
向化合物G-1-4(36g，粗制)在EtOH(360mL)中的溶液中加入NH2NH2.H2O(30mL)。室温下搅拌混合物5小时。从反应混合物沉积出产物。过滤混合物，用EtOH(50mL×3)洗固体，产生作为橙色固体的产物(19.6g，62.1％，两个步骤中)。
制备5-(4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(G-1-6)
Figure GPA00001078665901452
将化合物G-1-5(1.9g，4.24mmol)，
Figure GPA00001078665901453
(1.02g，5.088mmol)、Cs2CO3(4.13g，12.72mol)在DMSO(20mL)中的混合物加热至80℃并搅拌过夜。令混合物冷却至室温，用水(100mL)和CH2Cl2(100mL)稀释。分离有机层，用CH2Cl2对水层洗三次。用饱和NaCl水溶液(300mL×3)洗合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，蒸发，产生粗化合物，通过柱色谱然后通过制备性HPLC对其加以纯化，产生作为黄色固体的化合物G-1-6(700mg，43.75％)。
制备5-(4-(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(G-1-7)
Figure GPA00001078665901461
向化合物G-1-6(370mg，0.98mmol)在THF(30mL)中的经冷却混合物中缓慢加入NaH(47.0mg，1.176mmol，60％，油中)。加入后，对混合物搅拌1小时，接着加入BsCl(207.56mg，1.176mmol)，室温下搅拌2小时，直到TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝1/10)显示起始材料被消耗。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭得到的混合物，并对其加以浓缩。用EtOAc(50m×3)萃取残余物。用饱和NaCl水溶液(300mL×3)洗合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，蒸发，产生粗化合物G-1-7(600mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下个步骤。
制备5-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(G-1-8)
Figure GPA00001078665901462
将粗化合物G-1-7(600mg，0.98mmol)与过硫酸氢钾(0.90g，1.47mmol)在THF/H2O(1/1，15mL)中组合，室温下搅拌5小时，直到TLC(EtOAc/石油＝1/2)显示起始材料被消耗。用(100mL)和水(50mL)稀释得到的混合物。分离有机层，用EtOAc对水层萃取3次。然后分别用水(100mL×1)、饱和NaHCO3水溶液(100mL×2)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗合并的有机层。在无水Na2SO4上干燥得到的有机层，蒸发产生化合物G-1-8(600mg，100％)，其不经进一步纯化即直接用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(3-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(G-1-9)
Figure GPA00001078665901471
将化合物G-1-8(600mg，0.98mmol)、S-1-氨基丙-2-醇(367.5mg，4.9mmol)在THF(25mL)中的混合物加热至回流，搅拌24小时，直到TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝1/10)显示起始材料被消耗。然后浓缩得到的混合物至干，将残余物溶于CH2Cl2(200mL)中，用水(100mL×2)和饱和NaCl水溶液(100mL×1)洗，在无水Na2SO4上干燥，接着进行蒸发，产生作为黄色油的化合物G-1-9(500mg，100％)。
制备(2S)-1-(4-(3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(G-1-10)
向粗化合物G-1-9(500mg，0.98mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入NaOH(78.4mg，1.96mmol)在H2O(3mL)中的溶液。然后对混合物温和加热和搅拌过夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝1/10)显示起始材料完全消耗，新产物形成。因此，用EtOAc(250mL)稀释得到的混合物，分离有机层，用饱和NaCl水溶液(100mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥，蒸发产生粗产物G-1-10(400mg，100％)，其直接用于下个步骤。
制备(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(G-1)
Figure GPA00001078665901481
N2气下，将DMF中的粗氮杂吲哚G-1-10(400mg，0.98mmol)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS，130.83mg，0.98mmol)加热至40℃并搅拌过夜。LC-MS显示起始材料完全消耗。然后用EtOAc(500mL)稀释得到的混合物。分离有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗数次，在无水Na2SO4上干燥，蒸发产生粗产物(380mg)。通过制备性HPLC纯化粗产物，产生作为绿色固体的产物G-1(170mg，39.53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：.11.281(s，1H)，9.809(s，1H)，8.508(s，1H)，8.284(s，1H)，8.2166(m，1H)，7.811(s，1H)，7.353(s，1H)，7.194(s，1H)，6.604(s，1H)，5.044(s，1H)，4.190-4.122(m，2H)，4.061-4.022(m，1H)，3.966-3.908(m，1H)，2.940(s，2H)，2.583-2.510(m，1H)，2.490-2.364(m，1H)，0.917(s，3H)。
实施例H-1：4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
制备5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H-1-2)
Figure GPA00001078665901482
0℃下，向NaH(87g，2.18mol，60％，在油中)在干THF(1L)中的悬浮液中逐滴加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶H-1-1(120g，0.62mol)在干THF(1L)中的溶液。加入后，在0℃下N2下搅拌混合物0.5小时。5℃下向混合物中逐滴加入BsCl(219.5g，1.24mol)。加入后，室温下对混合物搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示反应完全。将反应混合物缓慢倒进冰冷的饱和NH4Cl(500mL)中，用EtOAc(600mL×2)萃取混合物。用饱和NaCl水溶液(700mL)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。用石油醚/EtOAc(15∶1，1.5L)洗残余物，产生作为米白色固体的化合物H-1-2(198g，94.8％)。
制备5-(1-乙氧乙烯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H-1-3)
Figure GPA00001078665901491
N2气下，向化合物H-1-2(110g，0.33mol)和2-乙氧基丙-1-烯(141.3g，0.39mol)在甲苯(2L)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(11.4g，16.3mmol)。对混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 5∶1)显示反应完全。反应混合物直接用于下个步骤。
制备1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酮(H-1-4)
Figure GPA00001078665901492
向化合物H-1-3(216g，0.66mol)在甲苯(2L)中的混合物中加入HCl(3N，440mL，1.32mol)。在室温下对混合物搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示反应完全。真空下浓缩混合物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 5∶1～3∶1)纯化残余物，产生作为米白色固体的化合物H-1-4(188g，95.0％)。
制备(E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(H-1-5)
Figure GPA00001078665901501
N2气下，对化合物H-1-4(97.5g，0.325mol)在DMF-DMA(500mL)中的混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 1∶1)显示反应完全。真空下浓缩反应混合物。用EtOAc洗残余物，产生作为黄色固体的化合物H-1-5(35g，30.3％)和作为褐色油的粗化合物H-1-5(90g)。
制备1-(苯基磺酰基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H-1-6)
Figure GPA00001078665901502
N2气下，向化合物H-1-5(50g，0.14mol)在EtOH(200mL)中的混合物中加入化合物5B(6.8g，0.21mol)。加入后，对混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc 1∶1)显示反应完全。真空下除去EtOH溶剂的大约一半，过滤得到的混合物。真空下干燥滤渣，产生作为灰色固体的化合物H-1-6(34g，75％)。
制备5-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H-1-7)
Figure GPA00001078665901503
0℃下，N2气下，向NaH(2.96g，74.1mmol，60％，在油中)在DMF(200mL)中的混合物中逐份加入化合物H-1-6(20g，61.7mmol)。0℃下搅拌0.5小时后，0℃下向混合物中逐滴加入异丙基碘(31.5g，185.2mmol)。在0℃对得到的混合物搅拌0.5小时。TLC(石油醚/EtOAc1∶1)显示大部分化合物H-1-6被消耗。将反应混合物倒进冰冷的饱和NH4Cl(1000mL)中。用EtOAc(400mL)萃取混合物。用K2CO3碱化水层至pH约8，用NaCl饱和，用EtOAc(400mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(400mL×5)洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc 10∶1)纯化残余物，产生作为白色固体的化合物H-1-7(9g，38.1％)和作为褐色油的粗化合物H-1-7(3g)。
制备5-(4-溴-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H-1-8)
Figure GPA00001078665901511
N2气下，向化合物H-1-7(5g，14mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中加入NBS(2.8g，16mmol)。加入后，室温下对混合物搅拌3小时。TLC(石油醚/EtOAc 3∶1)显示反应完全。真空下浓缩反应混合物。向参与物中加入EtOAc(200mL)。用水(200mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)洗混合物，在Na2SO4上干燥并真空下浓缩。用石油醚/EtOAc(3∶1，15mL)洗残余物，产生作为黄色固体的粗化合物H-1-8(4.5g，72％)。从CH2Cl2/石油醚(1∶20，50mL)重结晶粗固体，产生作为米白色固体的纯化合物H-1-8(4.35g，70％)。
制备5-(4-溴-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H-1-9)
Figure GPA00001078665901521
将KOH在8ml水中的溶液加入到经Bs保护的氮杂吲哚(H-1-8)在50ml EtOH中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜。通过旋转式蒸发浓缩反应。用EtOAc和饱和NaCl水溶液稀释经浓缩的反应混合物，对各层加以分离。用EtOAc再次萃取水层。用饱和NaCl水溶液洗合并的有机相，在MgSO4上干燥。过滤溶液，在减压下浓缩，产生黄色固体。用TBME(2x)研磨，产生3.37g作为黄色固体的H-1-9。产物不经进一步纯化即用于下个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(d，J＝6.82Hz，6H)4.36-4.66(m，1H)6.53(d，J＝2.53Hz，1H)7.40-7.60(m，1H)8.15(s，1H)8.30(d，J＝2.02Hz，1H)8.61(d，J＝2.02Hz，1H)11.76(br.s.，1H)。
制备4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(H-1-10)
Figure GPA00001078665901522
对吡唑H-1-9(400mg，1.31mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺(375mg，1.70mmol)和1N碳酸钠(4ml，4mmol)在5mL DME中的混合物充氮5分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(96mg，0.131mmol)，在油浴中加热混合物。反应在5分钟内变黑。持续在80℃加热再18个小时，此时再加入150mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-胺和25mg 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)。脱气后，对反应加以密封，在微波中于80℃处理60分钟。过滤混合物，用水和MeOH漂洗固体。在乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液之间分配滤液。用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用水、饱和NaCl水溶液洗合并的有机部分，在MgSO4上干燥，真空下浓缩，产生粗制褐色油(570mg)，通过反相HPLC对其加以纯化，产生作为白色固体的51mg(12％产率)H-1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(d，J＝6.57Hz，6H)4.45-4.65(s，1H)5.79(s，2H)6.25-6.38(m，2H)6.45(dd，J＝3.41，1.89Hz，1H)7.40-7.55(m，1H)7.71-7.86(m，1H)7.95(d，J＝2.02Hz，1H)8.09(s，1H)8.22(d，J＝1.77Hz，1H)11.68(br.s.，1H)。
制备4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(H-1)
在室温下对4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(H-1-10)(40mg，0.13mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(19.3mg，0.14mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物搅拌18小时。加入另一部分N-氯琥珀酰亚胺(5mg，0.04mmol)，在室温下继续搅拌再4个小时。在减压下浓缩反应，通过反向HPLC纯化残余物，产生作为白色固体的14mg(31％产率)4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(H-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(d，J＝6.82Hz，6H)4.43-4.69(m，1H)6.22-6.63(m，4H)7.72(d，J＝2.78Hz，1H)7.82(d，J＝5.81Hz，1H)7.92(d，J＝1.77Hz，1H)8.23(s，1H)8.30(d，J＝2.02Hz，1H)12.08(d，J＝1.77Hz，1H)。
实施例I-1：制备(2S)-1-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇
制备I-1-1
Figure GPA00001078665901541
室温下，向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(4.05g，19.8mmol)在70mL干THF中的溶液中加入DMAP(1.24g，10,1mmol)接着一次性加入boc酸酐(10.4g，47.6mmol)。在室温下搅拌得到的混合物。通过TLC发现起始材料用掉后，减压下浓缩反应混合物，产生琥珀色的油。当在3∶1己烷/EtOAc中对油残余物进行浆体化时，出现沉淀，对其加以收集。将沉淀溶于EtOAc，用饱和NaCl水溶液和0.5N HCl洗，使得pH为约5。在MgSO4上干燥有机层并浓缩。通过硅胶色谱(用3∶1的己烷/EtOAc洗脱)纯化粗产物，产生作为白色固体的5.40g化合物I-1-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.36(s，18H)3.99(s，3H)8.37(s，1H)。
制备(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(三甲基锡基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇(I-1-2)
Figure GPA00001078665901542
用氮鼓泡机，对(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇(2.0g，4.9mmol)和六甲基二锡(1.9g，5.9mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加以脱气，之后加入四(三苯基膦)钯(0)(566mg，0.489mmol)。在20mL微波反应管中密封得到的混合物，于90℃油浴中加热18小时，然后在110℃加热2小时。从油浴中移出混合物，令其冷却至室温。将混合物装载到硅胶上，使用二氯甲烷中的0-35％乙酸乙酯梯度作为洗脱剂，产生作为油的1.26g(58％)I-1-3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.17(d，J＝5.31Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.68(d，J＝5.31Hz，1H)，6.15(tt，J＝55.52，4.55，4.42Hz，1H)，5.23(br.t，J＝5.31Hz，1H)，4.56(td，J＝13.52，4.29Hz，2H)，3.91-4.17(m，1H)，3.51-3.75(m，1H)，3.28-3.48(m，1H)，1.25(d，J＝6.32Hz，3H)，0.36(t，J＝28.55Hz，9H)。
制备(2S)-1-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇(I-1)
Figure GPA00001078665901551
使用N2鼓泡机对二叔丁基(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)酰亚胺二碳酸酯(517mg，1.28mmol)、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇(570mg，1.28mmol)，碘化亚铜(5mg，0.026mmol)在DMF(13mL)中的混合物进行数分钟脱氧，之后加入四(三苯基膦)钯(0)(74mg，0.064mmol)。在微波反应管中密封混合物，于100C油浴中加热18小时。然后在微波中于170℃对混合物加热20分钟，以热解叔丁氧羰基。在乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液之间分配混合物。一些黑色不可溶固体没有进入任何一相，通过过滤除去它们。对各层加以分离，用乙酸乙酯对水相洗两次，用水和饱和NaCl水溶液每种洗合并的有机层至少一次，在硫酸镁上干燥，并减少至最小体积。然后在硅胶上纯化残余物，其中使用叔丁基甲基醚和二氯甲烷(1∶1)混合物中的0-8％甲醇梯度(含有10％氢氧化铵)作为洗脱剂。从柱回收少量仍含有叔丁氧羰基的产物。用甲醇中的10％盐酸在70℃对该材料处理2小时，以完成去保护。在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配混合物。用乙酸乙酯对水层萃取两次。用水(1x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗合并的有机部分，在MgSO4上干燥，并减少至最小体积。然后在硅胶上以相似方式纯化残余物，以获得第二批产物。合并所有批次，溶解于甲醇和水的混合物中，冻干产生180mg(33％)作为松软白色固体的(2S)-1-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇(I-1)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)ppm 8.05-8.15(m，2H)，7.83(s，1H)，6.65(d，J＝5.31Hz，1H)，6.27(tt，J＝54.95，3.79Hz，1H)，5.73(br.t，J＝4.93Hz，1H)，5.34(br.s.，2H)，4.58(td，J＝14.72，3.66Hz，2H)，3.81(br.s.，1H)，3.76(s，3H)，3.54(br.s.，1H)，3.27-3.41(br.m，1H)，3.06-3.23(br.m，1H)，1.08(d，J＝6.32Hz，3H)。
制备(2S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇(I-1-2)
步骤1：
Figure GPA00001078665901561
在30℃下，对化合物I-1-2a(22g，69.2mmol)、1，1-二氟-2-碘乙烷(16g，83.3mmol)和K2CO3(19.2g，0.138mol)在DMF(80mL)中的混合物搅拌过夜。当TLC(EtOAc/石油醚＝1∶4)显示反应完全，减压下蒸发DMF。将残余物加入进EtOAc(500mL)。用盐水洗混合物，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生粗产物，通过SFC对其加以纯化，产生作为黄色固体的产物(12.1g，45.8％)。
步骤2：
Figure GPA00001078665901571
0～5℃下向I-1-2b(10g，26.2mmol)在THF(100mL)和水(100mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾(24g，39.1mmol)。加入后，室温下对混合物搅拌过夜。TLC(EtOAc/石油醚＝1∶2)显示反应完全，将混合物浓缩至1/2体积，然后加入EtOAc(200mL)，分离有机层，用盐水洗，在Na2SO4上干燥，浓缩，产生作为黄色固体的I-1-2c(10.9g，100％)。
步骤3：
Figure GPA00001078665901572
将I-1-2c(10.9g，26.3mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(7.9g，0.105mol)在THF(100mL)中的混合物加热至回流过夜。当TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)显示反应完全，向混合物中加入EtOAc(300mL)和盐水(100mL)，对各层加以分离。用盐水(80mL×5)洗有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，产生作为灰白色固体的产物I-1-2(10.1g，93.9％)。
表1
Figure GPA00001078665901581
Figure GPA00001078665901591
Figure GPA00001078665901601
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Figure GPA00001078665902191
Figure GPA00001078665902201
实施例J：Raf生化检验
使用体外激酶检验，针对对b-Raf的效能，对本发明的化合物加以评估。通过测定经同位素标记的32-P磷酸酯从ATP向特异性Raf底物Mek1的转移，体外测量Raf激酶活性。全长野生型b-Raf以重组形式表达，从细菌或昆虫细胞对其加以纯化。从E.coli细菌细胞纯化重组Mek1。在一种检验形式(被称为G1)中，全长野生型Mek1用作为b-Raf底物。在第二种检验形式(被称为G2)中，全长K97R Mek1突变体用作为b-Raf底物。
在含有下述物质的溶液中进行体外激酶检验：50mM Hepes(pH7.4)、5nM b-Raf、0.8μM Mek1、10mM MgCl2、25μM ATP、0.002％(v/v)Tween-20、5μg/mL亮抑酶肽(leupeptin)、1.2mM DTT、2％(v/v)DMSO、0.2-1.0μCi[γ-32P]ATP(每孔)。
在聚丙烯圆底96孔板的孔中进行检验，每个孔含有43.5μL检验混合物和1.5μL抑制剂化合物或DMSO介体。加入15μL b-Raf混合物，在平板振荡器上对平板加以振荡，并在环境温度下预孵育10分钟。通过加入15μL ATP混合物开始反应，并加以振荡。40分钟后，通过加入25μL 0.5M EDTA(pH 7.4)终止反应。
将60μL终止的反应体系转移到96孔尼龙66Biodyne A膜SilentScreen过滤板(Nalge/Nunc：256081)的孔中。对孔加以过滤，用0.85％磷酸洗五次。将过滤板放到具有50mL 0.85％磷酸的槽中，在轨道式振荡器上轻柔旋转10分钟。用新鲜的0.85％磷酸重复该流程一次。还将5份0.5μL ATP混合物样品点样到滤纸上，用于计算比活性。对过滤板进行1小时的空气干燥，在Amersham Biosciences Storage Phosphor Screen上夹在玻璃纸膜之间，并至少放置过夜。使用Molecular Dynamics Storm 840磷光影像分析仪(phosphoimager)读取影像。使用ImageQuant 5.1计算点的体积。
从[32-P]ATP的比活性、掺入Mek1的32-P和b-Raf的浓度来计算Raf激酶活性。
实施例K：Raf细胞检验
按照下文所述，使用细胞检验，针对对b-Raf的效能，对本发明的化合物加以评估。通过测量Mek1/2在丝氨酸217/221处(Raf激酶体内磷酸化位点)磷酸化的水平，测定Raf激酶在细胞中的活性。使用抗磷-Mek1/2抗体(Cell Signaling#9121)，以ELISA形式，测量Mek1/2Ser磷酸化。
用健康生长的人黑素瘤A2058细胞(具有b-Raf突变)进行检验。在10％FBS DMEM培养基中培养A2058细胞。当细胞接近85％+汇合，用PBS洗一次细胞，用胰蛋白酶/EDTA对其进行3分钟的胰蛋白酶处理。将细胞重新悬浮于10％FBS DMEM中，以1000rpm离心5分钟。将细胞重新悬浮于10％FBS DMEM中，在细胞计数器上计数。以50,000细胞/孔，将细胞以100μL体积/孔接种于96孔平底板中10％FBS DMEM中。阴性对照孔获得仅100μL 10％FBS DMEM培养基，而没有细胞。将板放在具有5％CO2的细胞培养基孵育器中，于37℃孵育过夜。
第2天，在10％FBS DMEM培养基中稀释测试化合物，并以1∶3顺次稀释获得11种测试浓度。对化合物的每种浓度重复测试两次。以25μL/孔将化合物加入到细胞板中对应的孔中，将25μL/孔介体(10％FBSDMEM中0.5％DMSO)中加入到阴性对照孔(没有细胞)和阳性对照孔(没有化合物的细胞)中。在37℃，5％CO2下，在细胞孵育器中对板进行1小时孵育。1小时孵育后，除去培养基，向细胞板中加入100μL/孔的细胞裂解缓冲液。在室温下对板振荡15分钟。15分钟后，将细胞裂解物转移至ELISA板(预先用抗Mek1抗体(Cell Signaling#2352)涂布过)，在室温下轻柔振荡下对板加以孵育。2小时后，吸出孔中的内含物，用洗涤缓冲液对孔洗4次。向每个孔中加入100μL磷-Mek1/2检测抗体(Cell Signaling#9121)，在室温下轻柔振荡下对板加以1小时孵育。1小时后，吸走孔中内容物，用洗涤缓冲液洗4次。向每个孔中加入100μL连有抗兔IgG HRP的抗体(Cell Signaling#7074)，于室温下轻柔振荡下对板进行1小时孵育。1小时后，吸走孔中内容物，用洗涤缓冲液洗4次。向每个孔中加入100μL TMB底物(Sigma#T0440)，室温下轻柔振荡下对板进行10至20分钟孵育。颜色发展之后，向每个孔中加入100μL终止溶液(1N盐酸)，以终止颜色发展。在ELISA平板读数器上于450nm对平板加以读数。
表2：B-Raf生物化学和细胞活性数据
Ex.No. pMEKIC50(μM) b-RafKi(μM)  b-Raf％inhib@1μM Ex.No. pMEKIC50(μM) b-RafKi(μM) b-Raf％inhib@1μM
  B-1   0.154   0.0005   102   D-2   0.109   0.0003
  B-2   8.67   0.012   97   D-3   1.81   0.0083   93
  B-3   0.815   0.011   98   D-4   0.149   ＜0.0001   100
  B-4   3.37   0.272   74   D-5   0.182   0.0005   100
  B-5   0.007   0.0002   D-6   0.369   0.00136   101
  B-6   0.044   0.0015   D-7   0.386   0.0005   99
  B-7   4.01   0.0103   D-8   0.542   0.0007   100
  B-8   8.49   10624   D-9   0.918   0.0016   100
  B-9   9.26   0.002   D-10   0.923   0.002   100
  B-10   5.96   0.005   D-11   1.32   0.0008   100
  B-11   0.007   ＜0.0001   D-12   1.52   0.0014   99
  B-12   0.45   0.0016   D-13   2.99   0.0007   100
  B-13   6.27   0.0227   D-14   3.14   0.0048   99
  B-14   0.51   0.0007   100   E-1   0.223   0.0015
  B-15   3.25   0.0062   E-2   0.015   ＜0.0001   100
  C-1   0.483   0.0039   E-3   0.165   0.0006
  D-1   1.98   0.0033   E-4   0.188   0.0019
表3
Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM)
  B-16   0.024   B-56   0.0833   B-96   0.0141
  B-17   0.0619   B-57   0.00295   B-97   0.174
  B-18   0.58   B-58   0.00986   B-98   0.146
  B-19   0.00271   B-59   0.00686   B-99   0.235
  B-20   0.00664   B-60   0.044   B-100   0.00429
  B-21   0.00195   B-61   0.0673   B-101   0.107
  B-22   0.0263   B-62   0.0481   B-102   0.509
  B-23   0.000428   B-63   0.0437   B-103   3.8
  B-24   0.00326   B-64   0.0617   B-104   0.00962
  B-25   0.00598   B-65   0.00904   B-105   0.00946
  B-26   2.2   B-66   0.00287   B-106   0.0105
  B-27   0.184   B-67   0.0092   B-107   0.00806
  B-28   0.538   B-68   0.0256   B-108   0.0112
  B-29   9.39   B-69   0.00298   B-109   0.00469
  B-30   0.0002   B-70   0.00233   B-110   0.144
  B-31   0.0005   B-71   0.0028   B-111   0.00613
  B-32   0.001   B-72   0.00815   B-112   0.0162
  B-33   0.00448   B-73   0.0635   B-113   0.00148
  B-34   0.0295   B-74   0.00533   B-114   0.00222
Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM)
  B-35   0.193   B-75   0.0238   C-2   1.31
  B-36   0.458   B-76   0.012   D-15   0.107
  B-37   0.044   B-77   0.0304   E-5   0.000836
Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM)
  B-38   0.0187   B-78   0.0088   E-6   0.00898
  B-39   0.0878   B-79   0.001   F-1   0.0499
  B-40   0.0482   B-80   0.0953   F-2   0.196
  B-41   0.0785   B-81   0.0715   F-3   0.0554
  B-42   5.65   B-82   0.000627   G-1   0.0163
  B-43   0.0441   B-83   0.0123   G-2   0.00524
  B-44   0.00137   B-84   0.0187   G-3   0.0229
  B-45   0.319   B-85   0.0219   G-4   0.774
  B-46   0.016   B-86   0.0306   G-5   0.0199
  B-47   0.0862   B-87   0.51   G-6   0.0173
  B-48   0.0303   B-88   0.00693   G-7   0.0285
  B-49   0.0224   B-89   0.284   H-1   0.026
  B-50   0.00729   B-90   0.0434   H-2   1.02
  B-51   0.011   B-91   0.00494   H-3   0.427
Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM) Ex.No.   pMEKIC50(μM)
  B-52   0.00930   B-92   0.28   H-4   0.0663
  B-53   1.32   B-93   0.000275   I-1   2.79
  B-54   0.00124   B-94   0.0133   I-2   0.02
  B-55   0.0636   B-95   1.67

Claims (31)

1.在另一实施方式中，本发明是式(II)的化合物或其可药用盐
Figure FPA00001078665800011
其中：
X是N或CR7；
R1是H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
R2是C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C2-C9杂环烷基和C5-C14杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；或者任选地，当R2是C2-C9杂芳基时，任何两个相邻环原子上的氢原子可组合形成任选经一个或多个R8取代的5-7元环烷基、任选经一个或多个R8取代的5-7元杂环烷基或任选经一个或多个R8取代的5-7元杂芳基；
R3是H或-NR9R10；或者当X是CR7时，R3可与R7组合，形成任选经一个或多个R8取代的5-7元杂芳基、任选经一个或多个R8取代的5-7元杂环烷基、任选经一个或多个R8取代的苯基或任选经一个或多个R8取代的5-7元环烷基；
R4、R5、R6、R7每个独立地是H、-NR11R12、-CN、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NO2、-SR11、-S(O)2R11、-OR11、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R8取代；
每个R8独立地是-OR11、氟、氯、溴、氧代、氰基、-NR13R14、-C(O)N(R13R14)、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NO2、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或-(CH2)nC(O)R11，其中，所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R11取代；
R9和R10每个独立地是H、-C(O)N(R13R14)、-C(O)R13、-C(O)OR13、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经至少一个R11取代；或者，R9和R10与它们相连的氮组合到一起，形成任选经一个或多个R11取代的4-7元杂环烷基环；
每个R11和R12独立地是氟、氯、溴、-OH、-C(O)R13、-C(O)OR13、-SR13、-S(O)2R13、-OR13、-NR13R14、-C(O)N(R13R14)、氰基、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个R13取代；
每个R13和R14独立地是H、氧代、C1-C6烷基、C1-C11杂烷基、C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基，其中，C3-C8环烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-S-(C3-C8环烷基)、C6-C14芳基、-O-(C6-C14芳基)、-S-(C6-C14芳基)、C2-C9杂环烷基和C2-C9杂芳基中的每个任选经一个或多个选自氟、氯、溴、-OH、氰基和C1-C6烷基的基团取代；
n是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，X是N。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，X是CR7。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R4是H。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R5是H。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R6是H。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R4、R5和R6是H。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R1是任选经一个或多个R8取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、2，2-二氟乙基、氰甲基、二氟环丁基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、1，1-二甲基-2-羟乙基、1-甲基-1-氰乙基、二氟甲基、叔丁基、3-羟丙-2-基、哌啶基、N-乙酰基-哌啶基、H、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、4-氰苯基、顺-氟环丁基、反-氟环丁基、氧杂环丁基和N-甲基-哌啶基。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中，R1选自甲基、异丙基、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基、2，2-二氟乙基和氰甲基。
11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，R2选自
Figure FPA00001078665800051
构成的组。
12.根据权利要求1的化合物，其中，R3是-NR9R10。
13.根据权利要求12的化合物或其可药用盐，其中，R3是NH2、H、
Figure FPA00001078665800052
Figure FPA00001078665800061
14.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、N-(2-氟乙基)-4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、2-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙醇、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-吡唑-4-基)乙基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、[4-[2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈、1-[2-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]吡啶-2(1H)-酮、(2R)-2-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-1-醇、N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、N-[(2，5-二甲基-1，3-恶唑-4-基)甲基]-4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基甲基)嘧啶-2-胺、4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2-胺、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧乙基)嘧啶-2-胺、1-乙基-4-[({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-2-酮、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、5-(4-(2-((S)-2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮、(2S)-1-(4-(3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇和(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇构成的组。
15.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇和(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇构成的组。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。在另一实施方式中，所述化合物是(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇，或其可药用盐。
16.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-N-环丙基嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(3，3-二氟环丁基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、3-({4-[3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、N-{5-[4-{2-[(2-氰乙基)氨基]嘧啶-4-基}-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基吡啶-2-基}乙酰胺、N-[1-(环丙基-磺酰基)哌啶-4-基]-4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、2-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈和3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈构成的组。
17.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、(2S)-1-[(4-{3-[6-氨基-5-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇、4-[1-(二氟甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[1-(二氟甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-氨基-5-[4-(2-{[(2S)-2-羟丙基]-氨基}嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]吡啶-3-醇、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-[4-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇、3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、3-({4-[1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-{[4-(1-异丙基-3-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-丙腈、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-叔丁基-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、(2R)-2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺和4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺构成的组。
18.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-氯-5-(1-哌啶-4-基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、4-[1-叔丁基-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[1-叔丁基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-嘧啶-2-胺、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-嘧啶-2-胺、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-嘧啶-2-胺、3-({4-[1-叔丁基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-叔丁基-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-[(4-{3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙腈、3-({4-[1-叔丁基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、3-[(4-{3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙腈、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-{2-[(2-羟乙基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基]-苄腈、4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、3-(4-(3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-(4-(3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈、(S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1s，3s)-3-氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(S)-1-(4-(3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-((1r，3r)-3-氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-((1r，3r)-3-氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、(2S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈和1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙-2-醇构成的组。
19.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自N-(2，2-二氟乙基)-4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、(S)-1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-((R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-(4-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基)丙腈、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-[(4-{3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-氧杂环丁-3-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、5-[1-(2，2-二氟乙基)-4-(2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、2-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙醇、2-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)乙醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、N-(2，2-二氟乙基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、3-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-3-(1-氰乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈、3-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)-丙腈、2-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇、3-氯-5-(1-异丙基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、3-氯-5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、5-(1-叔丁基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺、(2S)-1-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、3-({4-[3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、N-(2，2-二氟乙基)-4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2-胺、2-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-{2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、3-(4-(3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈、4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺、4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺、4-(1-异丙基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、3-氯-5-(1-异丙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、(2S)-1-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇、(2S)-1-({4-[3-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-醇构成的组。
20.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、(2S)-1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇和3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈构成的组。
21.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈、3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈和3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈构成的组。
22.包含3-({4-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈的化合物或其可药用盐。
23.包含3-({4-[1-(2，2-二氟乙基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈的化合物或其可药用盐。
24.包含3-({4-[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙腈的化合物或其可药用盐。
25.包含3-(4-(3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-丙腈的化合物或其可药用盐。
26.药物组合物，其包含至少一种根据前述任意一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。
27.在有需要的哺乳动物中治疗不正常的细胞生长或者任何Raf介导的疾病或病况的方法，所述方法包括下述步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-25中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
28.权利要求27的方法，其中，所述不正常的细胞生长是癌性的。
29.权利要求27的方法，其中，所述不正常的细胞生长是非癌性的。
30.抑制Raf酶促活性的方法，所述方法包括：将Raf酶与Raf抑制量的至少一种根据权利要求1-25中任意一项所述的化合物或其可药用盐接触。
31.根据权利要求1-25中任意一项所述的化合物或其盐或溶剂化物在生产用于治疗哺乳动物中不正常的细胞生长的药品中的用途。
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