[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA126837C2 - Пуринонові сполуки та їх застосування у лікуванні раку - Google Patents

Пуринонові сполуки та їх застосування у лікуванні раку Download PDF

Info

Publication number
UA126837C2
UA126837C2 UAA202100011A UAA202100011A UA126837C2 UA 126837 C2 UA126837 C2 UA 126837C2 UA A202100011 A UAA202100011 A UA A202100011A UA A202100011 A UAA202100011 A UA A202100011A UA 126837 C2 UA126837 C2 UA 126837C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
dihydro
amino
purin
mmol
Prior art date
Application number
UAA202100011A
Other languages
English (en)
Inventor
Моріс Реймонд Верскойл Фінлей
Морис Реймонд Верскойл Финлей
Фредерік Вулф Ґолдберґ
Фредерик Вулф ГОЛДБЕРГ
Мартін Річард Говард
Мартин Ричард Говард
Аттілла Кван Цуей Тінґ
Аттилла Кван Цуей Тинг
Original Assignee
Астразенека Аб
Кенсер Рісерч Текнолоджі Лімітед
Кенсер Рисерч Текнолоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб, Кенсер Рісерч Текнолоджі Лімітед, Кенсер Рисерч Текнолоджи Лимитед filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA126837C2 publication Critical patent/UA126837C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (I) (I) і їх фармацевтично прийнятних солей, де R1, A1, A2 і A3 мають будь-яке зі значень, визначених у даному документі. Опис також стосується застосування таких сполук та їхніх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого DNA-PK, у тому числі раку. Опис додатково стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки і солі; наборів, які містять такі сполуки і солі; способів одержання таких сполук і солей; проміжних сполук, придатних в одержанні таких сполук і солей; і способів лікування захворювання, опосередкованого DNA-PK, у тому числі раку, із застосуванням таких сполук і солей.

Description

додатково стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки і солі; наборів, які містять такі сполуки і солі; способів одержання таких сполук і солей; проміжних сполук, придатних в одержанні таких сполук і солей; і способів лікування захворювання, опосередкованого ОМА-РК, у тому числі раку, із застосуванням таких сполук і солей. ї ;
З мав
З
З що а ї, З дО жк З й З х виз З !
Е З В ; і : я й В З пи а Та "и х щі / ВАТ | ї т ІНШЕ БНО а ї іннняй М лен Й Б МАК Кк чи о КК А утков стимне
У о ответ реко р роту рр рр ртуттю
ЦЕ Ви шсУВКИ
Фіг. 1
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний опис в цілому стосується заміщених пуринонових сполук та їхніх фармацевтично прийнятних солей. Дані сполуки та їхні фармацевтично прийнятні солі селективно модулюють
ДНК-залежну протеїнкіназу ("ОМА-РК") і, отже, даний опис також стосується застосування таких сполук і їхніх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого ОМА-РК, в тому числі раку. Даний опис додатково стосується кристалічних форм пуринонових сполук і їхніх фармацевтично прийнятних солей; фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки та солі; наборів, що містять такі сполуки та солі; способів виготовлення таких сполук і солей; проміжних сполук, придатних для виготовлення таких сполук і солей; а також способів лікування захворювання, опосередкованого ОМА-РК, в тому числі раку, із застосуванням таких сполук і солей.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ОМА-РК являє собою комплекс ядерної серин-треонінової протеїнкінази, який складається з каталітичної субодиниці ЮМА-РКс5 і гетеродимера із Ки-білків (Ки70/Ки80). ОМА-РК грає вирішальну роль у репарації двониткових розривів (058) ДНК, яка сприяє підтримці цілісності геному, і в процесі М(0Б)О-рекомбінації, що приводить до досить різноманітного репертуару антитіл/муноглобулінів і рецепторів Т-клітин, які виявляють на В- і Т-клітинах відповідно. ОМА-
РК також залучена в цілий ряд інших біологічних процесів, у тому числі модуляцію структури хроматину, підтримку довжини теломер, регуляцію транскрипції і відповідь на реплікативний стрес (5тіййп апа даскзоп, 1999; боодм/іп апа Кпиазеп, 2014). р5В ДНК вважаються найбільш летальними формами пошкоджень, які можуть зустрічатися в клітинах. Щоб протидіяти серйозним загрозам, які виникають через ОВ ДНК, в еукаріотичних клітинах виникло декілька механізмів для опосередкування їх репарації. У вищих еукаріотів переважаючим механізмом є негомологічне з'єднання кінців ДНК (МНЕ). Воно являє собою шлях репарації О5В, який піддається помилкам, що передбачає безпосереднє лігування розірваних кінців ОВ, який відбувається під час усіх фаз клітинного циклу, і переважно застосовується під час ранніх фаз 1/5, де немає сестринської хроматиди, яка є матрицею (Напегоде апа 5сшипПу, 2009). У цьому полягає відмінність від другого основного шляху репарації
О5В, який являє собою гомологічну рекомбінацію (НЕ), яка відбувається в основному на фазах
С2/М клітинного циклу, якщо є непошкоджені сестринські хроматиди (Зап Ріїрро еї аї., 2008).
Інші механізми, які зумовлюють вибір МНЕ) або НЕ для репарації О5В, визначені не повністю, незважаючи на те, що репарація тупих кінців ДНК, що були піддані мінімальному процесингу, здійснюється за допомогою МНЕ), тоді як усікання 3'-кінця є необхідним для здійснення НЕ. (Зутіпдїоп апа Сашіег, 2011). Усікання кінця контролюється взаємодією ВКСА1 ї 5З3ВРІ, при цьому 5З3ВРІ1 сприяє проходженню МНЕ) внаслідок пригнічення усікання кінця (Езсгібапо-Оіа? єї а!., 2013).
МНЕ» ініціюється за допомогою розпізнавання і зв'язування розірваних кінців ДНК за допомогою кільцеподібного гетеродимера Ки70/Ки80 з наступним залученням ЮОМА-РКсо5 за допомогою її взаємодії з Ки і ДНК. Залучення ОМА-РКс5 сприяє переміщенню гетеродимера Ки у дуплекс ДНК, що дозволяє ОМА-РКс5 служити як зв'язувальний елемент для розірваних кінців
ДНК ї запобігати руйнуванню під дією екзонуклеаз (оо апа Бупап, 1999). Зв'язування з ДНК сприяє активації каталітичної активності ОМА-РКсос5. Можливо найбільш важливим субстратом
ОМА-РК є сама субодиниця кінази, оскільки аутофосфорилювання є критично важливим для регуляції процесингу кінців ДНК, інактивації ферменту і дисоціації комплексу (Спап еї аї., 2002).
Найбільш добре вивченими сайтами аутофосфорилювання є Зег2056 і Тпг2609 (боидіаз еї аї., 2002). ОМА-РКс5 фосфорилює і змінює активність широкого діапазону субстратів, які опосередковують МНЕ, у тому числі Агіетів, Ки70, Ки80 і ДНК-лігази 4 (Ммеаї апа Меек, 2011); вона також фосфорилює 5ег139 у варіанті гістону Н2АХ (уНгАХ); що є добре відомим маркером двониткових розривів ДНК (Ап еї а!., 2010).
Двониткові розриви можуть виникати ендогенно через продукування активних форм кисню під час метаболізму або через М(0)О-рекомбінації під час диференціювання в імунній системі, і екзогенно внаслідок дії іонізувального випромінювання, лікарських засобів на основі радіоміметичної речовини, таких як блеоміцин, і інгібіторів топоізомерази ЇЇ, таких як етопозид і доксорубіцин. Отже, інгібітори ОМА-РК, імовірно, збільшують пошкоджувальну дію таких засобів.
Інгібітори ОМА-РК також можуть бути ефективні як монотерапія у випадку пухлин з високими ендогенними рівнями пошкодження ДНК, обумовлених дефектами інших шляхів репарації ДНК, таких як НК і репарація помилково спарених основ. Наприклад, було показано, що інгібітори
ОМА-РК є ефективними як монотерапія проти видів лімфоми з дефектом АТМ (Кіабіпока еї аї., 2013). АТМ важлива для репарації шляхом НЕК, і якщо ракові клітини є дефіцитними за АТМ, то 60 ці клітини є "залежними" від МНЕ для забезпечення їхнього виживання. Для ОМА-РК і М5НЗ також була продемонстрована взаємодія за типом синтетичної леталі (Оейеїп еї аї., 2014). ОМА-
РК є представником сімейства протеїнкіназ, що являють собою кінази, споріднені з фосфатидилінозитол-3-кіназою (РІКК), і недоліком інгібіторів ОМА-РК більш раннього покоління, таких як МО7026, МО7441, КО-0060648 і СС-115, є незадовільна селективність щодо інших представників сімейства РІКК. Проте ці сполуки продемонстрували терапевтичний потенціал щодо цілеспрямованого впливу на ОМА-РК, який відповідає відомим механізмам дії білка ОМА-
РК. Наприклад, МИО7026 і КИО-0060648 можуть посилювати цитотоксичність інгібіторів топоїзомерази І (М/йптоге еї а), 2004; МипсК еї аї.,, 2012), ії МО7441 посилював ефект іонізувального випромінювання в моделях раку молочної залози (Сізлему»зкі еї аї., 2014).
Відповідно, існує необхідність в інгібіторах ОМА-РК, які є селективними, демонструють хорошу біодоступність і придатні для дозованого введення. Крім того, існує потреба в інгібіторах
ОМА-РК з більш тривалим періодом напіввиведення, щоб забезпечити збільшення тривалості дії під час постійного дозованого введення.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Стисло, у даному описі, окрім того, описана сполука формули (1): о А д2
У в АХ! --к і
ОМ щих
М М
Н
(), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
А! являє собою М або СЕ2А, дг? являє собою М або СЕЗ28, ї АЗ являє собою М або СЕ2С, де не більше одного з А", А? і АЗ являє собою М;
А" являє собою Саівциклоалкіл або 4-6б--ленний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з ОО, 5 і М, де Са4вєциклоалкіл або 4-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, вибраними з фтору, Сі-залкілу (необов'язково заміщеного групою, вибраною з гідроксилу та С.:-галкокси), циклопропілу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)С.-галкілу, азетидинілу та оксетанілу; кожен з Б2А, Д2г8 і Б2О незалежно являє собою водень, метил або метокси.
У даному описі, окрім того, також описана фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У даному описі, окрім того, також описана сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
У даному описі, окрім того, також описана сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.
У даному описі, окрім того, також описані сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для виготовлення лікарського препарату для лікування раку.
У даному описі, окрім того, також описаний спосіб лікування раку у теплокровної тварини, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фігурі 1 показані результати ХКРО для форми А 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7- метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (сполуки А, приклад 44).
На фігурі 2 показані результати О5С для форми А 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7- метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (сполуки А, приклад 44).
На фігурі З показані результати ХКРО для форми А (5)-7-метил-2-(7-метилцинолін-б- іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-з-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (сполуки В, приклад 21).
На фігурі 4 показані результати ЮО5С для форми А (5)-7-метил-2-(7-метилцинолін-б- іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-з-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (сполуки В, приклад 21).
На фігурі 5 показані результати ХКРО для форми А 9-(ЗА, 4Н8)-4-фторпіролідин-З-іл)-7- метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполуки С, приклад 52).
Опис ілюстративних варіантів здійснення
У всьому даному описі детально описано багато варіантів здійснення даного винаходу, та вони будуть очевидні читачу-фахівцю у даній галузі техніки. Даний винахід не слід інтерпретувати як обмежений будь-яким(-и) конкретним(-и) варіантом(-ами) його здійснення.
У першому варіанті здійснення передбачена сполука формули (1): о А д2
У в АХ! те
ТМ щих
М М
Н
(), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
А! являє собою М або СЕ2А, ДА2 являє собою М або СЕЗ, і АЗ являє собою М або СЕ2С, де не більше одного з А", Аг і АЗ являє собою М;
А' являє собою Саівциклоалкіл або 4-б-членний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з ОО, 5 і М, де Са4вєциклоалкіл або 4-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, вибраними з фтору, Сі-залкілу (необов'язково заміщеного групою, вибраною з гідроксилу і Сі-галкокси), циклопропілу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)С.-галкілу, азетидинілу та оксетанілу; кожен з 24, Д2г8 | Б2О незалежно являє собою водень, метил або метокси.
С.вциклоалкіл являє собою насичене неароматичне карбоциклічне кільце, яке не містить гетероатомів. С-єциклоалкіл являє собою будь-яке таке карбоциклічне кільце, що містить від 4 до б атомів вуглецю. Саієциклоалкільні групи включають циклобутил, циклопентил і циклогексаніл, наприклад циклогексаніл.
Термін "циклогексаніл" стосується карбоциклічного кільця, яке містить шість атомів вуглецю. 1-Гідроксициклогексо-4-ильні групи та 4-гідроксициклогексо-1-ильні групи мають однакову структуру, яка показана нижче. но, .
Цис-1-гідроксициклогексо-4--ильна група еквівалентна цис-4-гідроксициклогекс-1-илу та має наступну структуру: но, .
У наведених вище структурах пунктирна лінія вказує положення зв'язування з відповідною групою. 4-6-членний гетероциклоалкіл являє собою насичене неароматичне кільце, що містить один гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки, при цьому інші члени кільця являють собою вуглець. 4-6-членні гетероциклоалкільні групи включають піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, азетидиніл та оксетаніл, наприклад піперидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, оксетаніл і піролідиніл. З метою виключення неоднозначного тлумачення замісники на гетероциклоалкільному кільці можуть бути зв'язані або через атом вуглецю, або через гетероатом.
Термін "діоксо" означає два оксозамісники, які приєднані до одного і того ж атому. Приклади діоксозаміщення включають випадки, у яких В" являє собою тіаніл, який також може називатися тетрагідротіопіранілом, при цьому атом сірки в кільці заміщений двома оксогрупами, тобто тетрагідротіопіран-1,1-діоксид.
Префікс Срд в Сраалкілі та інших термінах (де р ії д являють собою цілі числа) вказує на діапазон числа атомів вуглецю, присутніх у групі, і, якщо не вказано інше, алкільні групи та алкоксигрупи, що містять необхідну кількість атомів вуглецю, можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими. Сі-залкільні групи включають метил (Ме), етил (ЕО, н-пропіл та ізопропіл, наприклад метил і етил.
Термін Срадаалкокси включає -ОСрадалкільні групи. Сігалкоксигрупи включають метокси і етокси, наприклад метокси.
У разі використання терміну "необов'язково" мається на увазі, що наступна ознака може існувати або може не існувати. Відповідно, застосування терміну "необов'язково" включає випадки, коли ця ознака наявна, а також випадки, коли ця ознака відсутня. Наприклад, група, "необов'язково заміщена однією метоксигрупою", включає групи з замісником, який являє собою метокси, і без нього.
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню (наприклад, 1 або 2 атоми водню або, як альтернатива, 1 атом водню) в позначеній групі замінені вказаним(вказаними) замісником(замісниками) (наприклад, 1 або 2 замісниками або, як альтернатива, 1 замісником), за умови, що будь-який(будь-які) атом(атоми), що несе(несуть) замісник, зберігає(зберігають) допустиму валентність. Комбінації замісників охоплюють тільки стабільні сполуки і стабільні синтетичні проміжні сполуки. Термін "стабільний" означає, що відповідна сполука або проміжна сполука є достатньо стабільними для виділення та мають застосовність або як синтетична проміжна сполука, або як засіб, що має потенційну терапевтичну користь. Якщо група не описана як "заміщена" або "необов'язково заміщена", її слід розглядати як незаміщену (тобто жоден з атомів водню в зазначеній групі не був замінений).
Термін "фармацевтично прийнятний" застосовується для зазначення того, що об'єкт (наприклад, сіль, лікарська форма або допоміжна речовина) є придатним для застосування пацієнтами. Ілюстративний перелік фармацевтично прийнятних солей можна знайти в
Напабосок ої Ріпаптасешіса! Зав: Ргорепієв5, ЗеІесіоп апа Ове, Р. Н. еїані апа б. са. Мептш, еййоге, М/еіппейт/2йгісп: УМіеу-МУСН/УНСА, 2002.
У додатковому варіанті здійснення передбачений будь-який із варіантів здійснення, визначених у даному документі (наприклад, варіант здійснення пункту 1 формули винаходу), за умови, що один або декілька конкретних прикладів (наприклад, один, два або три конкретних приклади), вибраних з групи, що складається із прикладів 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, А7, 48, 49, 50, 51 і 52, окремо виключені.
В одному варіанті здійснення КК являє собою циклогексаніл або 4-6-членний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з 0, М або 5.
В іншому варіанті здійснення К! являє собою 4-6-членний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з О або М.
В іншому варіанті здійснення К! являє собою 4-6-членний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом М.
В іншому варіанті здійснення Е' вибраний з циклогексанілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піролідинілу, піперидинілілу та тетрагідротіопіранілу.
В іншому варіанті здійснення ЕК! вибраний з піролідинілу та піперидинілу.
В іншому варіанті здійснення К' вибраний з циклогексанілу, оксетан-3-ілу, тетрагідрофуран-
З-ілу, тетрагідропіран-З-ілу, тетрагідропіран-4-ілу, піролідин-З-ілу, піперидин-4-ілу та тетрагідротіопіран-4-ілу.
В іншому варіанті здійснення К! вибраний з піролідин-3-ілу та піперидин-4-ілу.
В одному варіанті здійснення ВЕ' необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)мМе та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений сгідроксилом або метокси. В одному варіанті здійснення КЕ необов'язково заміщений фтором, метилом, етилом, гідроксилом, МН» та оксетанілом. В одному варіанті здійснення КЕ" необов'язково заміщений фтором або метилом.
В одному варіанті здійснення К' являє собою піролідиніл або піперидиніл і необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН» та оксетанілу.
В одному варіанті здійснення К' являє собою циклогексаніл, необов'язково заміщений гідроксилом, метилом або МН».
В іншому варіанті здійснення К! являє собою оксетан-З-іл.
В іншому варіанті здійснення К' являє собою тетрагідрофуран-З-іл.
В іншому варіанті здійснення К!' являє собою тетрагідропіран-З-іл або тетрагідропіран-4-іл.
В іншому варіанті здійснення К' являє собою піролідин-3-іл, необов'язково заміщений метилом. В іншому варіанті здійснення В" являє собою піролідин-3-іл, необов'язково заміщений фтором.
В іншому варіанті здійснення К' являє собою 4-фторпіролідин-З-іл.
В іншому варіанті здійснення К' являє собою піперидин-4-іл, необов'язково заміщений групою, вибраною з метилу, етилу (незаміщеного або заміщеного метокси або гідроксилом),
С(О)Ме та оксетан-З-ілу. В іншому варіанті здійснення К' являє собою піперидин-4-іл, необов'язково заміщений метилом.
В іншому варіанті здійснення К' являє собою1-метилпіперидин-4-іл. 60 В іншому варіанті здійснення К' являє собою діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл.
В одному варіанті здійснення А" являє собою СЕ2А, А? являє собою СК28, і АЗ являє собою
Свес,
В іншому варіанті здійснення А" являє собою М, А? являє собою СЕ28, і АЗ являє собою СВ2С,
В іншому варіанті здійснення А? являє собою М, А" являє собою СЕ2А, і АЗ являє собою СВ2С,
В іншому варіанті здійснення АЗ являє собою М, А" являє собою СЕ2А, і А? являє собою СВ2С,
В іншому варіанті здійснення А" являє собою СЕ2А або М, А? являє собою СЕ28, і АЗ являє собою СЕ2С,
В одному варіанті здійснення БА являє собою водень. В одному варіанті здійснення 28 являє собою водень. В одному варіанті здійснення К2О являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення одна, дві або три групи, вибрані з Б2А, В?В ії К2С, незалежно вибрані з метилу та метокси, а будь-які групи К2А, В2В та/або КО, що залишилися, являють собою водень.
В іншому варіанті здійснення одна, дві або три групи, вибрані з К2А, В28 ї Б2С, являють собою метил.
В іншому варіанті здійснення одна, дві або три групи, вибрані з 27, В28 і В2С, являють собою метокси.
В іншому варіанті здійснення одна або дві групи, вибрані з 2, ДВ2г8 і 2, незалежно вибрані з метилу та метокси.
В іншому варіанті здійснення одна або дві групи, вибрані з БА, В2В ї ЕС, являють собою метил.
В іншому варіанті здійснення одна або дві групи, вибрані з К2А, В2г8 ї В2С, являють собою метокси.
В іншому варіанті здійснення одна група, вибрана з Е2А, В2г8 ії Б2С, являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення одна група, вибрана з БЕ2А, Д2г8 ії В2С, являє собою метокси.
В даному винаході також передбачені сполуки формули (І), де:
А! являє собою М або СЕ2А, дг? являє собою М або СЕЗ28, ї АЗ являє собою М або СЕ2С, де не більше одного з А", А? і АЗ являє собою М;
В' являє собою циклогексаніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл або тетрагідротіопіраніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)мМе та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений гідроксилом або метокси; і кожен з Б2А, Д2г8 і Б2О незалежно являє собою водень, метил або метокси.
В даному винаході також передбачені сполуки формули (І), де:
А! являє собою М або СЕ2А, ДА2 являє собою М або СЕЗ, і АЗ являє собою М або СЕ2С, де не більше одного з А", Аг і АЗ являє собою М;
В' являє собою піролідиніл або піперидиніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений гідроксилом або метокси; і кожен з 24, Д2г8 | Б2О незалежно являє собою водень, метил або метокси.
В одному варіанті здійснення А" являє собою М або СЕ2А, А? являє собою СРВ28, і АЗ являє собою СЕ2с; Д' являє собою циклогексаніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл або тетрагідротіопіраніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)Ме та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений гідроксилом або метокси; і кожен з К2А, В2В Її В2о незалежно являє собою водень, метил або метокси.
В одному варіанті здійснення А" являє собою СЕ2А або М, Аг? являє собою СЕ28, і АЗ являє собою СВЕ2С; Д! являє собою піролідиніл або піперидиніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений гідроксилом або метокси; і кожен з БА, В2В ії В?О незалежно являє собою водень, метил або метокси.
В одному варіанті здійснення А' являє собою СЕ2А, А? являє собою СЕ28, і АЗ являє собою
САС; В' являє собою циклогексаніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл або тетрагідротіопіраніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)Ме та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений гідроксилом або метокси; і кожен з К2А, В2В Її В2о незалежно являє собою водень, метил або метокси.
В одному варіанті здійснення А" являє собою СЕ2А, А? являє собою СК28, і АЗ являє собою
Свегс; ВД! являє собою піролідиніл або піперидиніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН»е, діоксо та оксетанілу, де етил 60 необов'язково заміщений гідроксилом або метокси; і кожен з К2А, В?В Її Б? незалежно являє собою водень, метил або метокси.
В одному варіанті здійснення як А", так і Аг являють собою СН, і АЗ являє собою СКС; В! являє собою циклогексаніл, оксетаніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл або тетрагідротіопіраніл і необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з фтору, метилу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)Ме та оксетанілу; і Б2о являє собою водень, метил або метокси.
В іншому варіанті здійснення А! являє собою М, і як А?, так і АЗ являють собою СН; ЕК" являє собою циклогексаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або піперидиніл і необов'язково заміщений гідроксилом, метилом або С(О)Ме.
В одному варіанті здійснення А!" являє собою СН або М, і як Аг, так і АЗ являють собою СН; і
В' являє собою 5- або 6б-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з М або 0, необов'язково заміщений фтором або метилом.
В іншому варіанті здійснення кожний з А", А? і Аз являє собою СН; і КК! являє собою піперидиніл, заміщений метилом.
В іншому варіанті здійснення кожний з А", А? і АЗ являє собою СН; і БЕ! являє собою піролідиніл, заміщений фтором.
В іншому варіанті здійснення А' являє собою М, а А? і Аз являють собою СН; і В' являє собою тетрагідрофураніл.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з групи, що складається з: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхіназолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-(2,7-диметилхіноксалін-б-іл)аміно)-7-метил-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-((3,7-диметилхіноксалін-б-іл)аміно)-7-метил-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-ону; 9-(т, 4Аг)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)ламіно)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону; 9-((1к, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону; 2-(4,7-диметилхінолін-6б-іл)аміно)-9-((1г, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону; 9-(т, Аг)-А-гідроксициклогексил)-2-((4-метокси-7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7-метил-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 9-(1и 4)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-ону; 9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону; 9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8|Н- пурин-8-ону; 9-(15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-ону; 9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 9-((1к, 4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 9-((1к, 4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 9-(т, 4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 9-(15, 45)-А-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 9-(15, 45)-А4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9- во дигідро-8Н-пурин-8-ону; б
(5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)ламіно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; (5)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-ілламіно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону;
(А)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-
ону; (А)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-
8-ону; (А)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-
пурин-8-ону;
(А)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону;
(5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону;
(5)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)ламіно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-
пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-
ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-
ону; 7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-
8-ону; 7-метил-2-((7-метилхіназолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону;
2-(2,7-диметилхіноксалін-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-
пурин-8-ону; 2-(3,7-диметилхіноксалін-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-
пурин-8-ону; 9-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-
зо дигідро-8Н-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(оксетан-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((35, 4Н8)-3-фторпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8|Н-
пурин-8-ону;
9-(15, 45)-4-аміно-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-
8Н-пурин-8-ону; 9-1, /4г)-4-аміно-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; (А)-7-метил-9-(1-метилпіролідин-3-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-
ону;
(5)-7-метил-9-(1-метилпіролідин-З3-іл)-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону;
7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону;
7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-
ону; 9-((35, 4Н8)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону;
7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(1-(оксетан-З3-іл)/піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-
пурин-8-ону; 9-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-
пурин-8-ону; 9-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8|Н-
пурин-8-ону; 9-(1-етилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-
ону і 9-(ЗА, 4Н)-4-фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- 60 пурин-8-ону.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з групи, що складається 3: 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)ламіно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону і 9-(ЗВ, 4в)-4-фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)ламіно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-б- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он (що також називається сполукою А).
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9- (тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он (що також називається сполукою В).
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою 9-(З3В, 4НВ)-4-фторпіролідин-З3-іл)-7-метил-2-((7- метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он (що також називається сполукою С).
Сполуки та солі, описані у даному описі, можуть існувати у сольватованих формах і несольватованих формах. Наприклад, сольватована форма може являти собою гідратовану форму, таку як напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат або мати інший ступінь гідратації.
Даний винахід охоплює всі такі сольватовані та несольватовані форми сполук формули (1), зокрема, у тих випадках, коли такі форми мають інгібувальну активність щодо ЮМА-РК, яку, наприклад, вимірюють із застосуванням тестів, описаних в даному документі.
Атоми сполук і солей, описаних у даному описі, можуть існувати у вигляді їхніх ізотопів.
Даний винахід охоплює всі сполуки формули (І), де атом замінений одним або декількома його ізотопами (наприклад, сполука формули (І), де один або декілька атомів вуглецю являють собою ізотопи вуглецю "С або "З3С, або де один або декілька атомів водню являють собою ізотопи "Н або ЗН, або де один або декілька атомів азоту являють собою ізотопи ""М, або де один або декілька атомів кисню являє собою ізотоп 770 або 780).
Певні сполуки та солі, описані в даному описі, включають один або декілька хіральних центрів (тобто центрів асиметрії). Даний винахід включає будь-яку оптично активну або рацемічну форму сполуки формули (І), яка має інгібувальну активність щодо ЮОМА-РК, яку, наприклад, вимірюють за допомогою тестів, описаних у даному документі. У тих випадках, коли структура або хімічна назва в даному описі не вказують на хіральність, передбачається, що структура або назва охоплюють будь-який окремий стереоіїзомер (тобто будь-який окремий хіральний ізомер), який відповідає такій структурі або назві а також будь-яку суміш стереоізомерів (наприклад, рацемат). У деяких варіантах здійснення окремий стереоізомер одержують за допомогою виділення його із суміші ізомерів (наприклад, рацемату) із застосуванням, наприклад, хірального хроматографічного розділення. В інших варіантах здійснення окремий стереоізомер одержують шляхом прямого синтезу, наприклад, з хірального вихідного матеріалу.
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, які являють собою окремий енантіомер, що знаходиться в енантіомерному надлишку (95 е. н.), що становить 2 95 95, 2 9895 або » 99 95. Переважно окремий енантіомер знаходиться в енантіомерному надлишку (95 е. н.), що становить 2 99 95.
Згідно з іншим варіантом здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), яке являє собою окремий енантіомер, що знаходиться в енантіомерному надлишку (95 е. н.), що становить 2 95 95, 2 98 95 або 2 99 95, або її фармацевтично прийнятну сіль, в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Переважно окремий енантіомер знаходиться в енантіомерному надлишку (95 е. н.), що становить г 99 95.
Певні сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятні солі будь-якої з таких сполук існують у вигляді діастереомерів.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, які знаходяться в діастереомерному надлишку (95 д. н.), що становить 2 95 95, 2 9895 або 2» 99 95. В одному варіанті здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль присутні в діастереомерному надлишку (95 д. н.), що становить 2 99 95.
Деякі зі сполук формули (І) можуть бути кристалічними і можуть мати більше однієї кристалічної форми. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-яку кристалічну або аморфну форму або їх суміші, які мають властивості, придатні для інгібувальної активності 60 щодо ОЮОМА-РК. Добре відомо як визначити ефективність кристалічної або аморфної форми за допомогою стандартних тестів, описаних далі в даному документі.
Загальновідомо, що кристалічні матеріали можна аналізувати з застосуванням традиційних методик, таких як, наприклад, аналіз порошкової рентгенівської дифракції (далі в даному документі ХКРО) і диференційна сканувальна калориметрія (далі в даному документі ОС).
Як приклад, сполука з прикладу 44, 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6- ілламіно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он, характеризується кристалічністю, і була ідентифікована одна кристалічна форма, форма А.
Відповідно, в додатковому аспекті передбачена форма А сполуки А (приклад 44, 7-метил-9- (1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он).
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить приблизно 7,17, як виміряно із застосуванням щ СикКа- випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить приблизно 8,5", як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять приблизно 7,1" і 8,5", як виміряно із застосуванням СиКа- випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять приблизно 7,1, 8,5, 12,7, 14,2, 15,4, 16,3, 18,8, 19,8, 21,5, 26,27, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується рентгенограмою ХЕКРО, по суті такою ж, як рентгенограма порошкової дифракції, показана на фігурі 1.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка зо характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить 7,17 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить 8,57 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2- тета, що становлять 7,1" і 8,57, при цьому вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 кута 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять 7,1, 8,5, 12,7, 14,2, 15,4, 16,3, 18,8, 19,8, 21,5, 26,27, де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Результати ЮОЗбС-аналізу форми А сполуки А продемонстрували ендотерму плавлення з початком за приблизно 245 "С і піком за приблизно 246 "С (фігура 2).
Згідно з додатковим аспектом передбачена форма А сполуки В (приклад 21, (5)-7-метил-2- ((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он).
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить приблизно 9,7", як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить приблизно 12,9".
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2- тета, що становлять приблизно 9,77 і 12,97, як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання. 60 Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять приблизно 9,7, 12,5, 12,9, 15,8, 17,6, 17,9, 19,4, 21,0, 26,0, 26,4", як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується рентгенограмою ХЕРО, по суті такою ж, як рентгенограма ХКРО, показана на фігурі 3.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить 9,77 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить 12,97 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять 9,7" і 12,9", де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять 9,7, 12,5, 12,9, 15,8, 17,6, 17,9, 19,4, 21,0, 26,0, 26,4", де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Результати ЮО5С-аналізу форми А сполуки В продемонстрували ендотерму плавлення з початком за приблизно 227 "С і піком за приблизно 228 "С (фігура 4).
Згідно з наступним аспектом передбачена форма А сполуки С (приклад 52, 9-(ЗВ, 48)-4- фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он).
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить приблизно 7,3", як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить приблизно 15,0".
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2- тета, що становлять приблизно 7,37 і 15,07, як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять приблизно 7,3, 15,0, 14,6, 26,5, 12,2, 26,0, 17,0, 15,9, 27,3, 10,8", як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується рентгенограмою ХЕРО, по суті такою ж, як рентгенограма ХКРО, показана на фігурі 5.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить 7,3" плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, що становить 15,07 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять 7,3" і 15,0", де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки С, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, що становлять 7,3, 15,0, 14,6, 26,5, 12,2, 26,0, 17,0, 15,9, 27,3, 10,8", де вказані значення можуть 60 відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
Якщо вказано, що даний винахід стосується кристалічної форми, яка являє собою форму А сполуки А, форму А сполуки В і форму А сполуки С, ступінь кристалічності переважно становить більше приблизно 6095, більш переважно більше приблизно 8095, переважно більше приблизно 90 95 і більш переважно більше приблизно 95 95. У найбільш переважному випадку ступінь кристалічності становить більше приблизно 98 95.
Буде зрозуміло, що значення кута 2-тета рентгенограми ХКРО можуть дещо змінюватися від одного пристрою до іншого або від одного зразка до іншого, і тому наведені значення не слід розглядати як абсолютні.
Відомо, що можна одержувати рентгенограму ХКРО, яка має одну або декілька похибок вимірювання залежно від умов вимірювання (таких як застосовуване обладнання або пристрій).
Зокрема, загальновідомо, що значення інтенсивності на рентгенограмі ХКРО можуть коливатися залежно від умов вимірювання. Отже, слід розуміти, що форма А сполуки А, форма
А сполуки В і форма А сполуки С за даним винаходом не обмежуються кристалами, які забезпечують рентгенограми ХЕРО, ідентичні рентгенограмам ХКРО, показаним на фігурах 1, З і 5, і будь-які кристали, які забезпечують рентгенограми ХКРО, по суті такі ж, як ті, що показані на фігурах 1, З і 5, знаходяться в межах обсягу винаходу. Фахівець у галузі ХАРО здатен дійти висновку про суттєвий ступінь ідентичності рентгенограм ХКРО.
Фахівцям у галузі ХЕРО буде зрозуміло, що на відносну інтенсивність піків можуть впливати, наприклад, зерна з розміром більше 30 мікрон і діапазоном значень співвідношень сторін, які можуть впливати на аналіз зразків. Фахівцю у даній галузі також буде зрозуміло, що на положення відбиттів можуть впливати точна висота, на якій розташований зразок у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Незначний ефект також може здійснювати площинність поверхні зразка. Отже, наведені дані дифрактограм не слід приймати як абсолютні значення. (ЧепКіп5, КК 5 Зпуадег, К.С. "Іпігодисноп о Х-Нау Рожаег Оійгасіотейу доп УМіву «
Зоп5 1996; Випп, С.М. (1948), Спетіса! СтузіаПйодгарну, Сіагепдоп Ргев5, І опдоп; Кіца, Н. Р. в
АІехапаег, І. Е. (1974), Х-Вау Оійтгасіоп Ргоседигев).
Зазвичай похибка вимірювання кута дифракції на порошковій рентгенівській дифрактограмі становить приблизно плюс або мінус 0,2" 2-тета, і такий рівень похибки вимірювання повинен враховуватися під час розгляду рентгенограми ХКРО на фігурах 1, З і 5 та під час читання таблиць А, В і С. Окрім того, слід розуміти, що значення інтенсивності можуть коливатися залежно від експериментальних умов і підготовки зразка (переважна орієнтація).
Сполуки формули (І) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (ІІ): о в! / у. --М
М
Ж ху, або її солі, де ЕК! визначений у будь-якому із варіантів здійснення в даному документі, або її захищеної форми, і Х являє собою групу, що відходить (наприклад, атом галогену, такий як атом хлору), зі сполукою формули (ІІ), д?
АЖ тА
М нм (11), або її сіллю, де А", А? ї АЗ визначені у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі.
Переважно реакцію проводять у придатному розчиннику (наприклад, 1,4-діоксані) у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) і необов'язково у присутності придатного каталізатора (наприклад, Вгейрпо5, каталізатор 3-го покоління) за придатної температури (наприклад, температури в діапазоні приблизно 80-100 С).
Отже, сполуки формули (ІЇ) або (ІІІ) та їхні солі придатні як проміжні сполуки в одержанні сполук формули (І) і забезпечують додатковий варіант здійснення. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (Ії) або її сіль, де:
А' являє собою Саівциклоалкіл або 4-б-членний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з ОО, 5 і М, де Са4вєциклоалкіл або 4-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщені однією або декількома групами, вибраними з фтору, Сі-залкілу (необов'язково заміщеного групою, вибраною з гідроксилу та С:і-галкокси), циклопропілу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)С.-галкілу, азетидинілу та оксетанілу; і
Х являє собою групу, що відходить.
В одному варіанті здійснення Х являє собою атом галогену або трифлатну групу. В одному варіанті здійснення Х являє собою атом хлору.
У будь-якому з варіантів здійснення, в якому згадується сполука формули (Ії) або (ІІІ) або її сіль, слід розуміти, що такі солі не обов'язково повинні бути фармацевтично прийнятними солями.
Сполуки формули (І) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (ІМ), о в' / у, нм ва
Ж
М Х (м), де К! визначений у будь-якому із варіантів здійснення в даному документі, і Х являє собою групу, що відходить (наприклад, атом йоду, брому або хлору або трифлатну групу), з метилювальним засобом. Придатні метилювальні засоби включають метилйодид, ОМЕ-ОМА.
Сполуки формули (ІМ) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (М), в!" о ня ва
Зо | М
Ж хм, де К' визначений у будь-якому із варіантів здійснення в даному документі;
ВХ являє собою водень; і
Х являє собою групу, що відходить (наприклад, атом йоду, брому, хлору або трифлатну групу), з дифенілфосфорилазидом (ОРРА).
Реакцію можна проводити у стандартних умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, із застосуванням ОРРА, триєтиламіну, ТНЕ, нагрівання зі зворотним холодильником.
Отже, сполуки формул (ІМ) і (М) придатні як проміжні сполуки в одержанні сполук формули (І) їі передбачають додатковий варіант здійснення.
Сполуки формул (ІМ) і (М) можна одержувати за допомогою способів, аналогічних способам, показаним у розділі "Приклади".
Сполуку формули (ІІ) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (МІ), 2 дай тд!
М о (МІ), де А", А? і А" визначені у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, з засобом для відновлення. Відповідні засоби для відновлення включають 10 95 Ра/сС і водень, 10 95 Ра/с і форміат амонію, залізо/хлорид амонію.
Сполука формули (ІП) також можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (МІ):
пи і х (МІ)), де А", Аг і АЗ визначені у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, і Х являє собою групу, що відходить (наприклад, атом брому або хлору або трифлатну групу). Переважно реакцію проводять у придатному розчиннику (наприклад, 1,4-діоксані) у присутності основи (наприклад, трет-бутоксиду натрію) і еквівалента аміну (наприклад, бензофеноніміну) і необов'язково у присутності придатного каталізатора (наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипаладію) і ліганду (ВІМАР) за придатної температури (наприклад, температури в діапазоні приблизно 80-100 С).
Сполука формули (ІП) також можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (МІ):
А?
АЙ тд і
Ро (МІ), де А", А? і АЗ визначені у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, а РО являє собою придатну захисну групу, наприклад ВОС або бензофенонімін. Переважно реакцію проводять у придатному розчиннику (наприклад, метанолі) у присутності кислоти (соляної кислоти) за придатної температури (наприклад, температури в діапазоні приблизно 20 С).
Сполуки формул (ПІ), (МІ), (МІЇ) ї (МІ) можна одержувати за допомогою способів, аналогічних способам, показаним у розділі "Приклади".
Буде зрозуміло, що певні замісники із різних замісників у кільці у сполуках за даним винаходом можна вводити за допомогою стандартних реакцій заміщення в ароматичному ядрі або одержати за допомогою традиційних модифікацій функціональних груп або до, або безпосередньо після згаданих вище способів, і, у зв'язку з цим, вони включені в аспект даного винаходу, що стосується способу. Наприклад, сполуки формули (І) можна перетворювати на додаткові сполуки формули (І) за допомогою стандартних реакцій заміщення в ароматичному ядрі або за допомогою традиційних модифікацій функціональних груп. Такі реакції і модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції заміщення в ароматичному ядрі, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти і умови реакції для таких процедур добре відомі у галузі хімії. Конкретні приклади реакцій заміщення в ароматичному ядрі включають введення нітрогрупи із застосуванням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи із застосуванням, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах за Фриделем-Крафтсом; введення алкільної групи із застосуванням алкілгалогеніду і кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах за
Фриделем-Крафтсом; і введення групи, яка являє собою галоген. Конкретні приклади модифікацій включають відновлення нітрогрупи до аміногрупи шляхом, наприклад, каталітичного гідрування нікелевим каталізатором або обробки залізом в присутності хлористоводневої кислоти під час нагрівання; окислення алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.
Також буде зрозуміло, що у деяких з згаданих у даному документі реакцій може бути необхідно/бажано захистити які-небудь чутливі групи в сполуках. Випадки, коли необхідний або бажаний захист, і придатні способи захисту відомі фахівцям у даній галузі. Традиційні захисні групи можна застосовувати згідно зі стандартною практикою (для ілюстрації див. Т.МУ. сгееп,
Ргоїесіїме сгоцМирз іп Огдапіс Зупіпевіб5, допп Уміеу апа 5оп5, 1991). Таким чином, якщо реагенти включають такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, у деяких зі згаданих у даному документі реакцій може бути бажаним захистити групу.
Сполуки формул (І), (Ії) і (І) ї будь-які проміжні сполуки, що застосовуються для одержання таких, можна одержувати за допомогою способів, аналогічних способам, показаним у розділі прикладів.
Біологічні аналізи
Для вимірювання ефектів сполук, описаних в даному документі, проводили наступні аналізи: а) аналіз активності щодо ферменту ОМАРК; Б) аналіз активності щодо ОМАРК у клітинах. Під час опису аналізів, зазвичай, застосовували наступне. і. Застосовували наступні скорочення; ОМ5БО - диметилсульфоксид; ЮОТТ - дитіотреїтол;
ЕОТА - етилендіамінтетраоцтова кислота, ТК-ЕКЕТ - індуктивно-резонансний перенос енергії флуоресценції з роздільною здатністю у часі, АТР - аденозинтрифосфат, ОТ - дитіотреїтол,
ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота, НЕРЕ5 - (2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота. і. Значення ІСво являло собою концентрацію тестованої сполуки, яка забезпечувала інгібування біологічної активності на 50 95.
Аналіз: а) Аналіз активності щодо ферменту ОМАРК (фер. ОМА-РК)
Інгібувальну активність сполук щодо ОМАРК визначали за допомогою вимірювання ТК-ЕВЕТ перетворення флуоресцентного міченого пептидного субстрату у фосфорильований продукт.
Пептидний субстрат з флуоресцентною міткою придбали у Тпегто Різпег Зсіепійіс. 12-точкові криві залежності концентрація сполуки-відповідь з напівлогарифмичною шкалою за максимальної концентрації 100 мкМ одержували із 10 мМ вихідних розчинів сполуки, солюбілізованої в ОМ5О, із застосуванням Еспо 555 (І арсуїе Іпс., Саннівейл, Каліфорнія). Всі аналізи проводили в білих планшетах Огеїпег 1536 з малим об'ємом лунок (Огеїіпег Віо-Опе,
Велика Британія) у загальному реакційному об'ємі З мкл і з кінцевою концентрацією 1 95 (06./о6.)
РМ5О. Ферменти і субстрати додавали окремо до планшетів зі сполуками і інкубували за кімнатної температури. Потім кіназну реакцію гасили шляхом додавання З мкл зупиняльного буфера. Після зупинки реакції аналітичні планшети зчитували із застосуванням ВМО РпПегавіаг.
Значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення Сепедаїа Зсгеепего (Сепедага, Іпс., Базель, Швейцарія).
Повнорозмірний білок ОМАРК людини очищали від екстракту клітин Неа за допомогою іонного обміну. Спочатку білок ОМАРК інкубували зі сполукою протягом 30 хвилин за кімнатної температури в реакційному буфері (50 мМ Нерез з рН 7,5, 0,01 95 Виї|-35, 10 мМ Мосі», 1 мМ
ЕСТА, 1 мМ ОТ, 2 мкг/мл ДНК, виділеної з телячого тимусу). Потім реакцію ініціювали шляхом додавання АТР і опептидного субстрату з флуоресцентною міткою (флуоресцеїн-
ЕРРІ БОЕАЕГАВІЛИУКК, Тпегіто Різпег Зсіепійіс). Кіназну реакцію (18 мкМ АТР, 35 пмМ ОМАРК, 1,6
МКМ пептидного субстрату) гасили через 40 хвилин шляхом додавання З мкл зупиняльного буфера (20 мМ Тті5, рН 7,5, 0,02 95 азиду натрію, 0,01 95 Мопідеї-Р40, 20 мкм ЕОТА, 4 нм міченого ТО антитіла до фосфо-р53 |Зег15). Реакційну суміш інкубували протягом додаткової години та планшети зчитували на ВМО РПегазіаг.
Дані аналізували і значення ІСзо розраховували із застосуванням програмного забезпечення
Сепедаїа 5сгеепег (Сепедайа, Іпс., Базель, Швейцарія). Значення ріСво розраховували як негативний логарифм молярної концентрації сполуки, необхідної для 5095 зниження вимірюваної відповіді. р) Аналіз активності щодо ферменту ОМАРК (ОМА-РК в клітинах)
Сполуки або ОМ5О (диметилсульфоксид) розподіляли з вихідних планшетів, які містять сполуки з концентрацією 10 мМ в 100 95 (06б./06.) ОМ5О або 100 95 ЮОМ5О, безпосередньо в аналітичні планшети з клітинами із застосуванням акустичного дозувального пристрою Еспо 555 (Габсуїе Іпс"м). Вихідні розчини сполук з концентрацією 10 мМ розбавляли у співвідношенні 11100 їз застосуванням дозатора для рідин Адієєпі МРгер з 96б-канальною головкою з фіксованими наконечниками (Адіїепі Тесппоїодіе5х, Санта-Клара, Каліфорнія) з одержанням чотирьох проміжних розведень (10 мМ, 100 мкМ, 1 мкМ, 10 нМ). Потім даний планшет з проміжними розведеннями у співвідношенні 1:100 застосовували для розподілу сполук і ОМ5БО за допомогою Еспо безпосередньо в планшети з клітинами в діапазоні доз для одержання 12 точок на графіку (30, 10, 3,125, 1,25, 0,3, 0,1, 0,03125, 0,0125, 0,003, 0,001, 0,0003125, 0,00003
МКМ) з метою розрахунку значення ІСво сполук, при цьому загальна концентрація ОМ5О в аналізі становила 0,3 95 (об./об.).
ЕПЗА-аналіз щодо ОМАРК на клітинах проводили за допомогою лінії клітин А549. Клітини
А5Б49 культивували в середовищі для культивування клітин, яке складається з МЕМ-Е12 (мінімальне збагачене середовище Е12 бідта Мо 06421), 10 95 (об./06.) фетальної телячої сироватки і 1 95 (06./06.) 200 мМ І-глутаміну. Після збирання клітини розподіляли у чорні 384- лункові планшети Созіаг (Мо 3712, Согпіпд) з одержанням 15000 клітин на лунку в загальному 60 об'ємі 40 мкл середовища для культивування клітин та інкубували протягом ночі за 37 "С,
відносної вологості 9095 і 595 СО2 в ротаційному інкубаторі. Повністю чорні 384-лункові планшети Огеїпег 781077 для ЕГІБЗА з високим ступенем зв'язування покривали за допомогою 0,5 мкг/мл антитіла до ОМАРК (Абсат Ме ар1832) в РВЗ/А протягом ночі за 4 "С. На наступний день планшети Огеїпег для ЕГІ5А промивали Зх за допомогою РВ5-Т і блокували за допомогою
З 96 ВБА/РВЗ протягом «2 год. перед додатковим Зх промиванням за допомогою РВ5З-Т.
Тестовані сполуки й еталонні контролі дозували безпосередньо в планшети з клітинами за допомогою акустичного дозувального пристрою І арсуїе Еспо 555. Потім планшети з клітинами інкубували протягом 1 год. за 37 "С до обробки дозою опромінення 8 Гр (ХКАЮ 320, висота столу 65). Клітини інкубували протягом ще 1 год. перед видаленням середовища для культивування клітин. Буфер для лізису (власного приготування з додавання таблеток з сумішшю інгібіторів протеаз, Коспе Мо 04693116001, і таблеток з інгібітором фосфатази, Коспе
Мо 04906837001) розподіляли з розрахунку 25 мкл/лунка, і планшети інкубували за 4" С протягом 30 хв. Клітинні лізати (20 мкл/лунка) переносили в покриті антитілом до ОМАРК планшети для ЕГІЗА із застосуванням платформи для дозування рідини СуВіо Реїїх, і планшети для ЕГІ5А інкубували за 4 "С протягом ночі.
Наступного дня планшети для ЕГІЗА промивали Зх за допомогою РВЗ5Б-Т і в них розподіляли антитіло до ре2056-ОМАРК власного приготування (0,5 мкг/мл в З 956 ВБА/РВ5) з розрахунку 20 мкл/лунка. Планшети інкубували з антитілом протягом 2 год. за кімнатної температури (Кк. т.) перед Зх промиванням за допомогою РВ5-Т. Вторинне антитіло кози до кролика, кон'юговане з
НЕР (розведення 1:2000 в З 95 ВБА/РВ5; Сеї! Зідпаїйпу Ме 7074), розподіляли з розрахунку 20 мкл/лунка і планшети інкубували за к. т. протягом 1 год. перед Зх промиванням за допомогою
РВ5-Т.
Робочий розчин субстрату ОцапіаВіш (Тептпо Зсіепійіс Мо 15169, одержаний згідно з інструкцією виробника) розподіляли з розрахунку 20 мкл/лунка і планшети інкубували за к. т. протягом 1 год. перед додатковим розподілом 20 мкл/лунка зупиняльного розчиному ОцапіавІіий, представленого у наборі (Тпегто Зсіепіййс Мо 15169). Інтенсивність флуоресценції окремих лунок визначали із застосуванням планшет-рідера РегкіпЕІтег Епмі5іоп.
Дані аналізували і значення ІСзо розраховували із застосуванням програмного забезпечення
Сепедаїа 5сгеепег (Сепедайа, Іпс., Базель, Швейцарія). Значення ріСво розраховували як негативний логарифм молярної концентрації сполуки, необхідної для 5095 зниження вимірюваної відповіді. с) Ферментативний аналіз щодо ТТК
Інгібувальну активність сполук щодо ТТК визначали за допомогою аналізу зв'язування кінази з використанням Еи ГапіпазсгеепФ), здійснюваного ТпептоРізпег Зсіепіййс як частина їхньої служби профілювання біохімічних кіназ ЗеІесі5сгеепФ. У форматі аналізу зв'язування кінази з використанням Еи ІапіпабсгеепФ застосовується зв'язування кон'югату АЇеха БРіогФ або "трейсера" з кіназою, що детектують шляхом додавання Еи-міченого антитіла до мітки.
Зв'язування трейсера і антитіла з кіназою приводить до більшого ступеня ЕКЕТ, при цьому заміщення трейсера інгібітором кінази приводить до втрати ЕКЕТ. Ступінь ЕРЕТ, виміряний в аналізі, застосовують для визначення зв'язування сполуки. 10-точкові криві залежності концентрація-відповідь для трикратних розведень сполуки з максимальною концентрацією 10 мкМ одержували із 10 мМ вихідних розчинів сполуки, солюбілізованої в ЮОМ5О. Всі аналізи проводили в білих 384-лункових планшетах Огеїпег з малим об'ємом лунок (Мо за кат. 784207, Сгеіпег) у загальному реакційному об'ємі 16 мкл і з кінцевою концентрацією 1 95 (06./06.) ОМ5О. 3,84 мкл буфера для кінази (50 мМ НЕРЕЗ з рн 7,5, 0,01 95 ВАЇЮ-35, 10 мМ МосСі», 1 мМ ЕСТА), 8 мкл 2х суміші кіназа/антитіло (кінцеві концентрації 5 НМ ТТК, 2 нМ антитіла до С5Т, мічене Єи, одержані в буфері для кінази) і 4 мкл 4х розчину трейсера, міченого міткою АїІеханБіногт (кінцеві концентрації 30 нМ трейсера 236, одержаної в буфері для кінази) додавали окремо до планшетів зі сполуками, поміщали на струшувач для планшетів протягом 30 с і потім інкубували протягом 60 хв. за кімнатної температури. Потім планшети зчитували із застосуванням планшет-рідера для візуалізації флуоресценції. Значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення ХІ її (І0В5 Це, Суррей, Велика Британія) з апроксимацією кривої під модель номер 205 (модель сигмоїдальних кривих доза-відповідь). а) Ферментативні аналізи щодо А!йгога-А, Аишгога-В, АКТ, ЧАК2, ЧАКЗ
Інгібувальну активність сполук щодо АШККА, АШККВ, УАКІ, УАК2 ії ХАКЗ визначали за допомогою аналізів 2-ІЇМТЕФ, здійснюваних в ТПпептоРізпег бсіепіййс як частина їхнього біохімічного сервісу аналізу профілю кіназ беІесі5сгеепФф). Формат біохімічного аналізу 2 -ІМТЕФ передбачає формат на основі флуоресценції зі сполученим ферментом, і він оснований на 60 різній чутливості фосфорильованих і нефосфорильованих пептидів до протеолітичного розщеплення. Пептидний субстрат мічений двома флуорофорами, по одному на кожному кінці, які складають пару для ЕКЕТ. У первинній реакції кіназа переносить гамма-фосфат АТР на один тирозиновий, сериновий або треоніновий залишок у синтетичному ЕКЕТ-пептиді. У вторинній реакції сайт-специфічна протеаза розпізнає і розщеплює нефосфорильовані ЕКЕТ- пептиди. Фосфорилювання ЕКЕТ-пептидів пригнічує розщеплення під дією реагенту-проявника.
Розщеплення порушує ЕКЕТ між донорними (тобто кумарином) і акцепторними (т. е. флуоресцеїном) флуорофорами на ЕКЕТ-пептиді, при цьому нерозщеплені фосфорильовані
ЕВЕТ-пептиди зберігають ЕКЕТ. Для кількісного оцінювання протікання реакції застосовували метод вимірювання співвідношень, в якому розраховують співвідношення (співвідношення інтенсивностей випромінювання) випромінювання донора і випромінювання акцептора після збудження донорного флуорофору за 400 нм. Як розщеплені, так і нерозщеплені ЕКЕТ-пептиди впливають на сигнали флуоресценції і, отже, на співвідношення інтенсивностей випромінювання. Зі співвідношення інтенсивностей випромінювання може бути розрахована ступінь фосфорилювання ЕКЕТ-пептиду. Співвідношення інтенсивностей випромінювання залишиться низьким, якщо ЕКЕТ-пептид фосфорильований (тобто інгібування кінази відсутнє), і буде високим, якщо ЕКЕТ-пептид не фосфорильваний (тобто відбувається інгібування кінази). 10-точкові криві залежності концентрація-відповідь для трикратних розведень сполуки з максимальною концентрацією 10 мкМ одержували із 10 мМ вихідних розчинів сполуки, солюбілізованої в ОМ5О. Всі аналізи проводили в чорних 384-лункових планшетах Согпіпд з малим об'ємом лунок, з незв'язувальною поверхнею (Мо за кат. 4514, Согпіпуд), у загальному реакційному об'ємі 10 мкл і з кінцевою концентрацією 1 95 (06./06.) ОМ5О. 2,4 мкл буфера для кінази (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАЮ-35, 10 мМ Маосі», 1 мМ ЕСТА), 5 мкл 2х суміші пептид/кіназа (детально вказано нижче для кожної кінази) і 2,5 мкл 4х розчину АТР (одержаного в буфері для кінази) додавали окремо до планшетів зі сполуками, поміщали на струшувач для планшетів протягом 30 с і потім інкубували протягом 60 хв. за кімнатної температури. Потім кіназну реакцію гасили шляхом додавання 5 мкл реагенту-проявника (запатентований засіб
ТпептоРізпег Зсіепійс). Аналітичні планшети поміщали на струшувач для планшетів на 30 с, інкубували протягом 60 хв. за кімнатної температури і потім зчитували із застосуванням планшет-рідера для візуалізації флуоресценції. Значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення ХІ її (1085 ца, Суррей, Велика Британія) з апроксимацією кривої під модель номер 205 (модель сигмоїдальних кривих доза-відповідь).
Айцгога А (АсйгА). Одержували суміш 2Х АШККА (Айгога А)/Зег/ТПг 01 (запатентований засіб
ТпептоРізпег Зсіепійс) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Моасіг, 1 мМ ЕСТА.
Кінцеві 10 мкл розчину для кіназної реакції складалися з 15 нНМ АШККА (Айгога А), 2 мкМ Зег/Тйг 01 ї 10 мкМ АТР (уявн. Кт) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕСТА.
Після інкубування кіназної реакції протягом 1 години додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:4096.
Айцгога В (А!цгВ). Одержували суміш 2Х АШЕКВ (Айгога Вузег/ТНг 01 (запатентований засіб
ТпептоРізпег Зсіепійс) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Моасіг, 1 мМ ЕСТА.
Кінцеві 10 мкл розчину для кіназної реакції складалися з 23 нМ АШККВ (Айгога В), 2 мкМ Зег/Тйг 01 ї 75 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для АТР, становить 81 мкМ)в 50 мМ НЕРЕЗ з рн 7,5, 0,01 925 ВАЇЮ-35, 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕСТА. Після інкубування кіназної реакції протягом 1 години додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:4096.
УАК1. Одержували суміш 2Х ЗАКІ1/Туг 06 (запатентований засіб ТпегтоРізпег б5сіепійіс) в 50
ММ НЕРЕЗ з рН 6,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕСТА, 0,02 96 Мам3. Кінцеві 10 мкл розчину для кіназної реакції складалися з 74 НМ ЗдАКТ, 2 мкМ Туг 06 і 75 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для АТР, становить 87 мкМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,0, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ МасІі», 1
ММ ЕСТА, 0,01 95 Мам3. Після інкубування кіназної реакції протягом 1 години додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:128.
УАК2. Одержували суміш 2Х ЗАК2/Туг 06 (запатентований засіб ТпегтоРі5пег 5сіепійіс) в 50
ММ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕСТА. Кінцеві 10 мкл розчину для кіназної реакції складалися з 0,27 нМ УАК2, 2 мкМ Туг 06 і 25 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для
АТР, становить 31 мкМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 9У5 ВНАІО-35, 10 мМ МОосі», 1 мм ЕСТА.
Після інкубування кіназної реакції протягом 1 години додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:128.
УАКЗ. Одержували суміш 2Х ЗАКЗ/Туг 06 (запатентований засіб ТпегтоРі5пег 5сіепійіс) в 50
ММ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІО-35, 10 мМ Масіг, 1 мМ ЕСТА. Кінцеві 10 мкл розчину для кіназної реакції складалися з 2,4 нМ дАКЗ, 2 мкМ Туг 06 і 10 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для
АТР, становить 14 мкМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 9У5 ВНАІО-35, 10 мМ МОосі», 1 мм ЕСТА. 60 Після інкубування кіназної реакції протягом 1 години додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:128.
Приклади тестували у вищевказаних аналізах і спостерігали наступні дані (показані дані являють собою середнє арифметичне значень ріСво, які спостерігаються в двох або більше експериментах). рІС5О для | рІС5О для |рісС5О для | рІС5О для ІрІС5О для/| рІС5О для | рІС5О для | рІС5О для
ОМА-РК клітинах Тк УАКІ1 УАК2 УАКЗ АГА Ав 7772... 988 | 73 | 58 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 7.4 190 | 66 | 60 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 76 | 0 | 83 | 72 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 277 мо | 73 | 69 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 78 | мо | 80 | 62 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 7779 | 0 | 81 | 61 1 «5 | «5 | «5 | «5 | «5 | 50 | 80 | 64 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 71177717 1198 | 77 | 64 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 7714 | мо | 80 | 70 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 715 | 0 | 78 | 66 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 718... 96 | 73 | 58 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 7719 | 98 | 76 | 67 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 722. .| 98 | 76 | 55 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 26 | 98 | 74 | 58 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 | 99 | 79 | 64 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 781.1 89 | 76 | 585 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 733 | 93 | 69 | 59 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 736 | 97 | 75 | 60 | «5 | «51 | 55 | «5 | «5 738 | 80 | 55 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 39 | 90 | 71 | 54 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 | 95 | 68 | 58 | «5 | «5 | «51 | «5 | -5 411117 1117186 | 62 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 7.42 | 89 | 65 | «Би | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 747. | 90 | 67 | 58 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 48 | 90 | 65 | 59 | «5 | «5 | «5 | «5 | «5 49 2 | 88 | 66 | 57 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5
З виміряних даних можна побачити, що приклади є інгібіторами ОМА-РК, які є селективними щодо даних конкретних мішеней: ТТК, УАКІ, ЗАК2, З9АКЗ, А!йгога А, Ає!йгога В. Порівняння значень ріСсво щодо ферментів вказує на те, що приклади характеризуються селективністю щодо ЮОМА-РК, яка на »2,5 Іюд-одиниці більше такої щодо інших показаних мішеней. Це дорівнює »300-кратній селективності між значеннями ІСво.
Більш того, певні інгібітори ОМА-РК формули (І) демонструють сприятливий обсяг розподілу і, як наслідок, можуть характеризуватися більш тривалим періодом напіввиведення іп мімо, зокрема, коли КЕ! являє собою основну групу, наприклад, де КЕ" являє собою піролідиніл або піперидиніл. Більш тривалий період напіввиведення означає, що ці сполуки можуть бути застосовні в разі певних сценаріїв комбінованої терапії.
У таблиці О показані фармакокінетичні дані для прикладів 44 і 52. Дані були одержані на основі плазми крові, зібраної протягом 24 год. після короткочасного введення дози сполуки формули (І) або щурам лінії паплмієїаг, або собакам породи бігль. Щурам лінії пап/лмієаг вводили дозу: ї) прикладу 44 у вигляді або внутрішньовенної дози 1 мг/кг (100 95 деіонізованої води з рН, доведеним до 3,96 за допомогою 1 М НСЇ), або пероральної дози 5 мг/кг (595 рМ50/95 95 5ВЕ-В-СО (30 95 вага/об.) у воді з рН, доведеним до 3,87 за допомогою 1 М НС), або ії) прикладу 52 в вигляді або внутрішньовенної дози 0,5 мг/кг (5 95 ЮМ5О0/95 55 5ВЕ-В-СО (30 95 вага/об.) у воді), або пероральної дози 1 мг/кг (100 95 (0,5 925 НРМС/О,1 95 ТУМЕЕМ у воді)).
Собакам породи бігль вводили дозу: ї) прикладу 44 (0М50/95 95 5ВЕ-В-СО (30 95 вага/об.) у воді для обох шляхів введення) або у вигляді внутрішньовенної дози 0,5 мг/кг, або у вигляді пероральної дози 1 мг/кг, або її) прикладу 52 або у вигляді внутрішньовенної дози 0,5 мг/кг (5 95 рМ50/95 95 5ВЕ-В-СО (30 95 вага/об.) у воді), або у вигляді пероральної дози 1 мг/кг (100 95 (0,5 95 НРМС/0,1 95 ТУУЕЕМ у водії).
Таблиця Ю 11111111 Приклад44,/// | ///// Приклад52//:
ОкреміРК-показникиущура: | (71111111
ОкреміРК-показникиусобаки!| 7711
Сполуки можуть бути додатково вибрані на основі додаткових біологічних або фізичних властивостей, які можуть бути виміряні за допомогою методик, відомих з рівня техніки, і які можуть застосовуватися в оцінюванні або виборі сполук для терапевтичного або профілактичного застосування.
У результаті їхньої інгібувальної активності щодо ЮОМА-РК передбачається, що сполуки формули (І) і їхні фармацевтично прийнятні солі будуть придатними в терапії.
Відповідно, сполуки за даним винаходом мають значення як протипухлинні засоби. Зокрема, сполуки за даним винаходом мають значення як антипроліферативні, апоптичні та/або антиіїнвазивні засоби під час стримування поширення та/або лікування захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини та/або пухлини рідких тканин. Зокрема, очікується, що сполуки за даним винаходом придатні у попередженні або лікуванні тих пухлин, що чутливі до інгібування ОМА-РК. Додатково, очікується, що сполуки за даним винаходом придатні у попередженні або лікуванні тих пухлин, які повністю або частково опосередковані
ОМА-РК. Таким чином, сполуки можна застосовувати для забезпечення інгібувального ефекту щодо ферменту ОМА-РК у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування.
Як зазначено в даному документі, інгібітори ОМА-РК повинні мати терапевтичну цінність для лікування проліферативного захворювання, такого як рак і, зокрема, солідні пухлини та їх метастази, і різних форм гематологічних пухлин.
Протиракові ефекти, які, відповідно, придатні в лікуванні раку у пацієнта, передбачають без обмеження протипухлинні ефекти, частоту відповіді, період часу до прогресування захворювання і показник виживання. Протипухлинні ефекти способу лікування за даним винаходом включають без обмеження пригнічення росту пухлини, уповільнення росту пухлини, регресію пухлини, зменшення розміру пухлини, збільшений час до повторного росту пухлини у разі припинення лікування, уповільнення прогресування захворювання. Протиракові ефекти включають профілактичне лікування, а також лікування існуючого захворювання.
Якщо згадується "рак", то він включає як неметастатичний рак, так і метастатичний рак, внаслідок чого лікування раку передбачає лікування як первинних пухлин, так і метастазів пухлин. "Інгібувальна активність щодо ОМА-РК" стосується зниження активності ОМА-РК у вигляді безпосередньої або опосередкованої відповіді на присутність сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі відносно активності кінази ОМА-РК за відсутності сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Таке зниження активності може відбуватися завдяки безпосередній взаємодії сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з
ОМА-РК або завдяки взаємодії сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома іншими факторами, які, в свою чергу, впливають на активність ОМА-РК.
Наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть знижувати рівень
ОМА-РК шляхом безпосереднього зв'язування з ОМА-РК, шляхом впливу (безпосереднього або опосередкованого) на інший фактор зі зниженням активності ОМА-РК або шляхом (безпосереднього або опосередкованого) зниження кількості ОМА-РК, присутнього в клітині або організмі.
Мається на увазі, що термін "терапія" має своє звичайне значення, коли він стосується захворювання, для позначення повного або часткового послаблення одного, декількох або всіх його симптомів або для усунення або купування патології, що лежить в основі. Термін "терапія" також включає "профілактику", якщо конкретно не вказане інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" повинні інтерпретуватися відповідним чином.
Мається на увазі, що термін "профілактика" має своє звичайне значення і включає первинну профілактику для попередження розвитку захворювання і вторинну профілактику, у разі якої захворювання вже розвинулось, і пацієнт тимчасово або постійно захищений від загострення або посилення захворювання або розвитку нових симптомів, асоційованих із захворюванням.
Термін "лікування" застосовують як синонім терміну "терапія". Подібним чином термін "лікує" можна розглядати як "застосування терапії", де "терапія" визначена в даному документі.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні захворювання, опосередкованого ОМА-РК. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, опосередковане ОМА-РК, являє собою рак.
В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою солідний рак або гематологічну злоякісну пухлину. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку яєчника, раку підшлункової залози, гематологічної злоякісної пухлини, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку шлунка і плоскоклітинної карциноми голови та шиї.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.
В одному варіанті здійснення передбачене застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювання, опосередкованого ОМА-РК. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, опосередковане ОМА-РК, являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою солідний рак або гематологічну злоякісну пухлину. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку яєчника, раку підшлункової залози, гематологічної злоякісної пухлини, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку шлунка і плоскоклітинної карциноми голови та шиї.
В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування раку.
В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування захворювання, у разі якого інгібування ОМА-РК має сприятливу дію, у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення вказане захворювання являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою солідний рак або гематологічну злоякісну пухлину. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку яєчника, раку підшлункової залози, гематологічної злоякісної пухлини, недрібноклітинного раку легені, во дрібноклітинного раку легені, раку шлунка і плоскоклітинної карциноми голови та шиї.
В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки формули (1), як описано у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, яка є ефективною для забезпечення "терапії" у суб'єкта або для "лікування" захворювання або порушення у суб'єкта. У випадку раку терапевтично ефективна кількість може спричиняти будь-які зміни, які спостерігають або вимірюють у суб'єкта, як описано вище у визначенні "терапії", "лікування" та "профілактики". Наприклад, ефективна кількість може знижувати кількість ракових або пухлинних клітин; знижувати загальний розмір пухлини; інгібувати або спиняти інфільтрацію пухлинних клітин в периферійні органи, включаючи, наприклад, м'яку тканину та кістку; інгібувати та спиняти метастази пухлин; інгібувати та спиняти ріст пухлин; ослабляти певною мірою один або декілька симптомів, асоційованих з раком; знижувати тяжкість захворювання та смертність; поліпшувати якість життя або забезпечувати комбінацію таких дій. Ефективна кількість може являти собою кількість, достатню для зниження інтенсивності симптомів захворювання, чутливого до інгібування активності ОМА-РК. У випадку терапії раку ефективність іп ммо можна вимірювати, наприклад, за допомогою оцінювання тривалості виживання, періоду часу до прогресування захворювання (ТТР), значень частоти відповіді (КК), тривалості відповіді та/або якості життя. Як визнано фахівцями у даній галузі, ефективні кількості можуть змінюватися залежно від шляху введення, застосування допоміжного засобу і спільного застосування інших засобів. Наприклад, якщо застосовують комбіновану терапію, то кількість сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному описі, і кількість іншого(іінших) фармацевтично активного(активних) засобу(засобів) у разі поєднання разом є ефективними для лікування цільового порушення у пацієнта-тварини. У даному контексті об'єднані кількості являють собою "терапевтично ефективну кількість", якщо у разі об'єднання їх достатньо для зниження інтенсивності симптомів захворювання, чутливого до інгібування активності ОМА-РК, як описано вище. Зазвичай, такі кількості можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, наприклад, виходячи з діапазону доз, описаного у даному описі для сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і затвердженого(затверджених) або іншого(інших) опублікованого(опублікованих) діапазону(діапазонів) доз іншої(інших) фармацевтично активної(активних) сполуки(сполук). "Теплокровні тварини" включають, наприклад, людей.
В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою солідний рак або гематологічну злоякісну пухлину. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку яєчника, раку підшлункової залози, гематологічної злоякісної пухлини, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку шлунка і плоскоклітинної карциноми голови та шиї.
У будь-якому варіанті здійснення, де рак згаданий в загальному сенсі, вказаний рак може являти собою солідний рак або гематологічну злоякісну пухлину, наприклад рак молочної залози, рак яєчника, рак підшлункової залози, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, рак шлунка і плоскоклітинний рак голови і шиї.
Протиракове лікування, описане у даному винаході, може бути придатним у вигляді монотерапії або може включати, додатково до введення сполуки формули (І), традиційне хірургічне втручання, променеву терапію або хіміотерапію або комбінацію таких додаткових видів терапевтичного лікування. Таке традиційне хірургічне втручання, променева терапія або хіміотерапія можуть застосовуватись одночасно, послідовно або окремо з лікуванням за допомогою сполуки формули (1).
Якщо комбіновану терапію вводять "одночасно", це передбачає лікування пацієнта за допомогою однієї лікарської форми (наприклад, таблетки), що містить як сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, так і додаткову протиракову речовину; а також одночасне введення дози окремих лікарських форм, кожна з яких окремо містить один з відповідних компонентів комбінації.
Якщо комбіновану терапію вводять "послідовно" або "окремо", це передбачає лікування пацієнта за допомогою першої лікарської форми (наприклад, таблетки), що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, а потім лікування того ж пацієнта за допомогою другої лікарської форми, що містить додаткову протиракову речовину; або лікування 60 пацієнта за допомогою однієї лікарської форми (наприклад, таблетки), що містить конкретну протиракову речовину, а потім лікування того ж пацієнта за допомогою другої лікарської форми, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Інтервал між послідовними або роздільними дозами може бути визначений практикуючим фахівцем з урахуванням інформації, викладеної в даному описі.
Променева терапія може включати одну або декілька з наступних категорій терапії: і зовнішню променеву терапію, під час якої використовується електромагнітне випромінювання, і інтраопераційну променеву терапію, під час якої використовується електромагнітне випромінювання; і. внутрішню променеву терапію або брахітерапію, яка включає внутрішньотканинну променеву терапію або внутрішньопросвітну променеву терапію; або ії. системну променеву терапію, яка включає без обмеження терапію йодом 131 і стронцієм 89.
Отже, в одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться у комбінації з променевою терапією.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з променевою терапією. В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і променеву терапію, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.
В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і одночасне, окреме або послідовне застосування променевої терапії при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту. В одному варіанті здійснення рак являє собою солідний рак.
У будь-якому варіанті здійснення променева терапія вибрана з групи, яка складається з однієї або декількох категорій радіотерапії, перелічених в пунктах (і) - (ії) вище.
Хіміотерапія може включати застосування однієї або декількох з наступних категорій протипухлинних речовин: і. антипроліферативні/антинеопластичні лікарські засоби та їх комбінації, що застосовуються в лікарській терапії злоякісних пухлин, такі як протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, пірарубіцін, дауноміцин, валрубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцін, амрубіцин і мітраміцин); і інгібітори топоїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, іринотекан, топотекан і камптотецин); іі. інгібітори механізмів репарації ДНК, такі як СНК-кіназа; інгібітори АТМ (такі як А2ОО156 і
АйЙО1390); інгібітори полі(АОР-рибозо)-полімерази (інгібітори РАКР, у тому числі олапариб); інгібітори АТЕ-кінази (такі як цереласертиб/"А2Об738) і інгібітори М/ЕЕт1-кінази (такі як адавосертіб/А201775/МК-1775); і ії. імунотерапевтичні підходи, у тому числі, наприклад, підходи ех мімо та іп мімо для збільшення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як блокувальні антитіла до РО-Ї 1 (наприклад, дурвалумаб/МЕОІ4736).
Отже, в одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з додатковою протипухлинною речовиною. В одному варіанті здійснення застосовують одну додаткову протипухлинну речовину. В одному варіанті здійснення застосовують дві додаткові протипухлинні речовини. В одному варіанті здійснення застосовують три або більше додаткових протипухлинних речовин.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично 60 прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з додатковою протипухлинною речовиною.
В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше однієї додаткової протипухлинної речовини, при цьому кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та додаткової протипухлинної речовини у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.
В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та одночасне, окреме або послідовне введення щонайменше однієї додаткової протипухлинної речовини вказаній теплокровній тварині, при цьому кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і додаткової протипухлинної речовини у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.
У будь-якому варіанті здійснення додаткова протипухлинна речовина вибрана з групи, яка складається з однієї або декількох протипухлинних речовин, перелічених у пунктах (Її) - (ії) вище.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один антибластомний засіб для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації зі щонайменше одним антибластомним засобом. В одному варіанті здійснення антибластомний засіб вибраний з переліку антибластомних засобів у пункті (ї) вище.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один антибластомний засіб для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно зі щонайменше одним антибластомним засобом. В одному варіанті здійснення антибластомний засіб вибраний з переліку антибластомних засобів у пункті (ї) вище.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з доксорубіцину або ліпосомального доксорубіцину, олапарибу, А2О6738 і
А20О156, для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації щонайменше з однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, що складається з доксорубіцину, ліпосомального доксорубіцину, олапарибу, А2О6738 і А20О156.
В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, що складається з доксорубіцину або ліпосомального доксорубіцину, олапарибу, А2О6738 і
А20ОО156, для застосування в одночасному, роздільному або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно щонайменше з однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, що складається з доксорубіцину, ліпосомального доксорубіцину, олапарибу, А2О6738 і А20О156.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з олапарибом. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з олапарибом.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично 60 прийнятна сіль вводяться в комбінації з доксорубіцином або ліпосомальним доксорубіцином. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з доксорубіцином або ліпосомальним доксорубіцином.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) і щонайменше одну додаткову протипухлинну речовину. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція також містить щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) їі щонайменше одну додаткову протипухлинну речовину, для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція також містить щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Згідно з додатковим варіантом здійснення передбачений набір, який містить: а) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у першій стандартній лікарській формі;
Юр) ще одну додаткову протипухлинну речовину в додатковій стандартній лікарській формі; с) засоби-контейнери для вміщення вказаних першої та додаткової стандартних лікарських форм і необов'язково а) інструкцію із застосування.
В одному варіанті здійснення протипухлинна речовина передбачає антибластомний засіб.
У будь-якому варіанті здійснення, де згадується антибластомний засіб, антибластомний засіб являє собою один або декілька засобів, перелічених у пункті (ї) вище.
Сполуки формули (І) та їхні фармацевтично прийнятні солі можна вводити як фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
Отже, в одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Композиції можуть знаходитись у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, диспергованих порошків або гранул, сиропів або настойок), для місцевого застосування (наприклад, у вигляді кремів, мазей, гелів або водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом інсуфляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку) або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового введення доз) або у вигляді супозиторія - для ректального введення доз. Композиції можна одержувати за допомогою традиційних процедур із застосуванням традиційних фармацевтичних допоміжних речовин, добре відомих з рівня техніки. Таким чином, композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та/або консервантів.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, для застосування в терапії.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою солідний рак або гематологічну злоякісну пухлину. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку яєчника, раку підшлункової залози, гематологічної злоякісної пухлини, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, раку шлунка і плоскоклітинної карциноми голови та шиї.
У нормі сполуку формули (І) будуть вводити теплокровній тварині у стандартній дозі в межах діапазону 2,5-5000 мг/м? площі поверхні тіла тварини, або приблизно 0,05-100 мг/кг, і ця кількість зазвичай забезпечує терапевтично ефективну дозу. Стандартна лікарська форма, така як таблетка або капсула, буде, зазвичай, містити, наприклад, 0,1-250 мг активного інгредієнта.
Добова доза в обов'язковому порядку буде змінюватись залежно від суб'єкта, що отримує лікування, конкретного шляху введення, будь-яких терапевтичних засобів, що вводяться разом, і тяжкості хвороби, що підлягає лікуванню.
ПРИКЛАДИ
60 Різні варіанти здійснення проілюстровані за допомогою нижченаведених прикладів. Варіант здійснення не слід інтерпретувати як обмежений прикладами.
Якщо не вказане інше, то вихідні матеріали є комерційно доступними. Всі розчинники й комерційні реагенти були лабораторного ступеню чистоти, та їх використовували в тому вигляді, в якому вони були одержані.
Загальні відомості про експерименти
В ході одержання прикладів в цілому виконували наступне: (ї) операції проводили за кімнатної температури (Кк. т.), тобто в діапазоні від 17 до 252С,1ї8 атмосфері інертного газу, такого як М» або Аг, якщо не вказано інше; (ії) зазвичай за ходом реакцій спостерігали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТІ С) та/або аналітичної високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С або ШРІ С), яка зазвичай сполучена з мас-спектрометрією (СМ5). Наведені значення часу реакції необов'язково є мінімально досяжними; (ії) за необхідності розчини органічних речовин висушували над безводним Мад5О4 або
Маг5О», процедури обробки проводили із застосуванням традиційної методики розділення фаз або шляхом застосування 5СХ, як описано в (хії), операції випаровування проводили або шляхом ротаційного випаровування іп масисо, або в Сепемас НТ-А/Е7-2 або Віоїаде М10. (ім) значення виходу, якщо вони наведені, необов'язково є максимально досяжними, та за необхідності реакції повторювали, якщо було необхідно одержати більшу кількість продукту реакції. (м) зазвичай структури кінцевих продуктів формули (І) підтверджували за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або методик мас-спектроскопії; дані мас-спектроскопії з електророзпилюванням зазвичай одержували із застосуванням УМаїег5 Асдийу ОРІС, сполученої з мас-спектрометром з одним квадрупольним детектором Умаїег5, який одержує дані щодо як позитивних, так і негативних іонів, і зазвичай наведені тільки іони, які відносяться до похідної структури; значення хімічного зсуву для протонного ЯМР вимірювали по дельта-шкалі із застосуванням або спектрометра ВгиКег АМ500, що експлуатується за напруженості поля 500
МГц, або ВгиКег АМ400, що експлуатується за 400 МГц, або ВгиКег АМ300, що експлуатується за 300 МГЦ. Якщо не вказане інше, спектри ЯМР одержували за 500 МГц в аб- диметилсульфоксиді. Застосовували наступні скорочення: 5, синглет; й, дублет; ї, триплет; ад, квартет; т, мультиплет; бг, широкий; дп, квінтет; (мі) якщо не вказане інше, сполуки, які містять асиметричні атоми вуглецю та/або сірки, не виділяли; (мі) проміжні сполуки не обов'язково були повністю очищеними, але їхні структури і чистоту оцінювали за допомогою ТІС, аналітичної НРІС/ОРІ С, та/"або ММЕК-аналізу, та/або мас- спектрометрії; (мії) якщо не вказано інше, колонкову флеш-хроматографію (їсс) проводили на діоксиді кремнію МегсКк КіезеЇде! (Мо 9385), або на діоксиді кремнію для хроматографії з оберненою фазою (силікагель РійКа 90 С18), або на картриджах 5іїїсусіє (діоксид кремнію 40-63 мкм, вага 4- 330 г), або на картриджах Сгасе Кезоїм (4-120 г), або на колонках КедізЗер РІ 1,5 Ріахі, або на високоефективних колонках Кедібер КІ сСоїа Ріахп (вага 150-415 г), або на колонках Кедізер КІ бод С18 для хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію 20-40 мкм) або вручну, або автоматично з застосуванням системи І5со СотрівріІазп Сотрапіоп або подібної системи; (їх) препаративну НРІ С з оберненою фазою (КР НРІ С) проводили на діоксиді кремнію С18 для хроматографії з оберненою фазою, зазвичай із застосуванням колонки Ум/а(ег5 Х5еїесі СЗН
С18 (діоксид кремнію 5 мкм, діаметр ЗО мм, довжина 100 мм) із застосуванням сумішей з полярністю, що зменшується, як елюентів, наприклад (що містять 0,1 956 мурашиної кислоти або 0,3-5 96 водного розчину гідроксиду амонію (4-0,91)|) як розчинника А та ацетонітрилу як розчинника В; звичайна процедура буде наступною: градієнт розчинника протягом 10-20 хвилин, з витратою 40-50 мл за хвилину, від суміші 95:5 розчинників А і В відповідно до суміші 5:95 розчинників А і В (або, за необхідності, альтернативне співвідношення); (х) застосовували наступні способи аналітичної ОРІ С; зазвичай застосовували діоксид кремнію С18 для хроматографії з оберненою фазою з швидкістю потоку 1 мл/хвилину та виявлення здійснювали за допомогою мас-спектрометрії з електророзпилюванням і за допомогою запису УФ-поглинання за довжини хвилі в діапазоні 220-320 нм. Аналітичну ОРІ С проводили на діоксиді кремнію С5Н С18 для хроматографії з оберненою фазою із застосуванням колонки Умаїег5 ХзЗеїесі СОН С18 з розмірами 2,1 х 50 мм і розміром частинок 1,7 мікрона. Градієнтний аналіз використовували із застосуванням сумішей з полярністю, що зменшується, як елюенту, наприклад, сумішей з води з полярністю, що зменшується (яка містить 0,195 мурашиної кислоти або 0,195 аміаку), як розчинника А та ацетонітрилу як розчинника В. У типовому способі аналітичної ШРІС тривалістю 2 хвилини буде 60 використовуватися градієнт розчинника протягом 1,3 хвилини, з витратою приблизно 1 мл за хвилину, від суміші 97:3 розчинників А і В відповідно до суміші 3:97 розчинників А і В; (хі) якщо певні сполуки одержували у вигляді солі приєднання кислоти, наприклад, моногідрохлоридної солі або дигідрохлоридної солі, стехіометричний склад солі був оснований на кількості та природі основних груп у сполуці, при цьому точний стехіометричний склад солі зазвичай не визначали, наприклад, за допомогою даних елементного аналізу; (хі) якщо в описі реакцій посилаються на застосування мікрохвильової обробки, застосовували один із наступних реакторів для мікрохвильової обробки: Віоїаде Іпйіайог,
Регхопаї! Спетівігу Етгу5 Оріїті2ег, Регзопа! Спетівігу Зтіїпсгеасг або СЕМ Ехріогег; (хії) сполуки очищали за допомогою хроматографії з сильним катіонним обміном (ЗСХ) із застосуванням колонок Ізоїшще ЗРЕ Ріазп 5СХ-2 або 5СХ-3 (Іпіветаїйопа! богрепі Тесппоіоду
Гітйеа, Мід-Гламорган, Велика Британія); (хім) наступні методи препаративної хіральної НРІ С проводили із застосуванням сіїбоп х- 281 НРІ С і САЇІСЕЇ. СНІКАГ РАК ІС (2 х 25 см, 5 мкм), БАЇІСЕЇ. СНІРБАГ РАК 1Е (2 х 25 см, 5 мкм) або колонки ХВгідде Ргер ОВО С18 (З х 15 см, 5 мкм); зазвичай швидкість потоку становила 10- 350 мл/хвилина, і виявлення здійснювали за допомогою УФ-поглинання за типової довжини хвилі 254 нм. Застосовували концентрацію зразка, яка становить приблизно 1-100 мг/мл, у придатній суміші розчинників, з об'ємом проби, що вводиться, 0,5-10 мл, і часом прогону 10-150 хвилин, і типовою температурою в печі 25-3520; (ху) наступні способи аналітичної хіральної НРІ С проводили із застосуванням Зпітаа7и
ОРІ С і Оаїсе! СНІКАГ РАК ІС-3 (50 х 4,6 мм, З мкм) або Оаїсе! СНІКАГ РАК ІЕ-3 (50 х 4,6 мм, З мкм); зазвичай швидкість потоку становила 1 мл/хвилина і виявлення здійснювали за допомогою УФ-поглинання за типової довжини хвилі 254 нм. Застосовували концентрацію зразка, яка становить приблизно 1 мг/мл, у придатному розчиннику, такому як ЕТОН, з об'ємом проби, що вводиться, приблизно 10 мкл, і часом прогону 10-60 хвилин, і типовою температурою впечі 25-3520; (хи) застосовували наступні методи препаративної хіральної надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС); зазвичай швидкість потоку становила приблизно 70 мл/хвилина і виявлення здійснювали за допомогою УфФ-поглинання за типової довжини хвилі 254 нм.
Застосовували концентрацію зразка, яка становить приблизно 100 мг/мл, у придатному розчиннику, такому як Меон, з об'ємом проби, що вводиться, приблизно 0,5 мл, і часом прогону 10-150 хвилин, і типовою температурою в печі 25-3520; (хмії) зазвичай приклади та проміжні сполуки називали із застосуванням АСО Мате, частини "Бігисіиге То Мате" з СпетОгам ОКга (Сатргіддебой) або Віоміа Огам/ 2016; (хмії) на додаток до вказаних вище застосовували наступні скорочення: інафталін спектрометричні) пік(піки) диметилацеталь калориметрія надкритична флюїдна од. | 1 годинабодини)7// | ЇЇ 77777771 (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діізопропокси-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-
З біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат (2-дициклогексилфосфіно-3,6-диметокси-2',4",6'-триїізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'- ра сз аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат метансульфонат (хіх) у разі ХКРО-аналізу використовували прилад ВгиКег 04. Рентгенівську порошкову дифрактограму визначали шляхом встановлення зразка кристалічного матеріалу на пластинчастий тримач ВгиКег з монокристала кремнію (55(:) і розподілу зразка у вигляді тонкого шару за допомогою предметного скла. Зразок обертали зі швидкістю 30 обертів за хвилину (для поліпшення статистики підрахунку) і опромінювали рентгенівськими променями, що генеруються мідною трубкою з довгим тонким фокусуванням, яка експлуатується за 40 кВ і 40
МА, за довжини хвилі 1,5418 ангстрема. Коліміроване джерело рентгенівського випромінювання пропускали через автоматичну перемінну щілину розходження, встановлену на М20, і відбите випромінювання направляли через 5,89 мм щілину для запобігання розсіювання та 9,55 мм щілину детектора. Зразки вимірювали за геометрією відображення вб - 268 конфігурації у діапазоні сканування від 27 до 40" 29 за номінальної експозиції 0,12 секунди з кроком 0,027.
Прилад був обладнаний координатно-чутливим детектором (ІГупхеує). Фахівцям у галузі порошкової рентгенівської дифрактометрії буде зрозуміло, що на відносну інтенсивність піків можуть впливати, наприклад, зерна з розміром більше 30 мікрон і співвідношеннями сторін, далекими від одиниці, що може впливати на аналіз зразків. Фахівцю у даній галузі також буде зрозуміло, що на положення відбиттів можуть впливати точна висота, на якій розташований зразок у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Незначний ефект також може здійснювати площинність поверхні зразка. Отже, наведені дані рентгенограм дифрактометрії не слід приймати як абсолютні значення; (бо у разі диференціальної скануючої калориметрії використовували прилад ТА Іпзігитепів 02000 р5С. Як правило, менше З мг матеріалу, що міститься в стандартному алюмінієвому посуді з кришкою, нагрівали в діапазоні температур від 257С до 3002С з постійною швидкістю нагрівання, що становить 107С за хвилину. Використовували газ для продування з застосуванням азоту - швидкість потоку 50 мл за хвилину. Температурні дані аналізували з застосуванням стандартного програмного забезпечення, наприклад Опімегза! м.4.5А від ТА
ІМБТКЕОМЕМТЗФО.
Проміжна сполука 1: 5-аміно-2-бром-4-метилбензойна кислота
Вг о ду
МН,
МВ5 (11,87 г, 66,15 ммоль) порціями додавали до З3-аміно-4-метилбензойної кислоти (10,00 г, 66,15 ммоль) в ЮМЕ (50 мл) за 5 "С протягом періоду, що становить 5 хвилин, щоб температура не підвищувалася вище 15 "С. Одержаний розчин перемішували за 5 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали на крижану воду (250 мл) з перемішуванням. Одержану тверду речовину фільтрували, промивали крижаною водою і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (15,21 г, 100 95) у вигляді блідо-рожевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,
РМ59) 2,04-2,09 (ЗН, т), 5,21 (2Н, 5), 7,06 (1Н, 5), 7,21 (1Н, 9), 12,84 (1Н, 5).
Проміжна сполука 2: метил-5-аміно-2-бром-4-метилбензоат
Вг о ду
МН,
Тіонілхлорид (4,80 мл, 66,11 ммоль) додавали краплями до 5-аміно-2-бром-4- метилбензойної кислоти (15,21 г, 66,11 ммоль) в МеонН (200 мл) за 20 "С протягом періоду, що становить 5 хвилин. Одержаний розчин перемішували під час нагрівання зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційній суміші давали охолодитися, гасили невеликою кількістю води та розчинник видаляли іп масцо. Реакційну суміш розбавляли за допомогою
ЕЮОАс (250 мл) і послідовно промивали насиченим МаНсСоОз (100 мл), водою (100 мл) і нас. сольовим розчином (100 мл). Органічний шар пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і випарювали з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (14,85 г, 92 95) у вигляді червоного масла; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 2,06-2,11 (ЗН, т), 3,80 (ЗН, 5), 5,28 (2Н, 5), 7,06 (1Н, 5), 7,22-7,28 (1Н, т); маса/заряд МН-244.
Проміжна сполука 3: метил-2-бром-5-(трет-бутоксикарбоніламіно))-4-метилбензоат
Вг о ду срок о
Ди-трет-бутилдикарбонат (20,40 г, 93,7 ммоль) додавали до метил-5-аміно-2-бром-4- метилбензоату (15,21 г, 62,31 ммоль) в етанолі (125 мл) за к. т. Розчин перемішували за к. т. протягом 18 год. Додавали додаткові 0,5 екв. ди-трет-бутилдикарбонату (6,80 г, 31,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом додаткових 18 год. ЕН видаляли іп масцио і одержану суспензію розводили за допомогою н-гептану (250 мл). Тверду речовину відфільтровували, промивали н-гептаном і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (14,82 г, 69 95) у вигляді сірої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,48 (9Н, 5), 2,25 (ЗН, 5), 3,84 (ЗН, 5), 7,56-7,6 (1Н, т), 7,89 (1Н, 5), 8,73 (1Н, 5); маса/заряд МН"З4А.
Проміжна сполука 4: трет-бутил-(4-бром-5-форміл-2-метилфеніл)карбам ат
Вг о ду срок о
Ди-ізо-бутилалюмінію гідрид (1 М, 100 мл, 100,0 ммоль) додавали до метил-2-бром-5-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилбензоату (11,47 г, 33,33 ммоль) в ОСМ (200 мл) за -78 76.
Розчин перемішували за -78 "С протягом 1 год. Метанол (20 мл) повільно додавали для зупинки реакції і розчин нагрівали до к. т. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 0,5 М водн. НСІ (250 мл) і діетилового етеру (250 мл). Органічну фазу виділяли, промивали сольовим розчином (200 мл), пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і розчинник видаляли іп масцо з одержанням суміші необхідного альдегіду і спирту. Оксид марганцю(ІМ) (10,78 г, 124,1 ммоль) додавали однією порцією в суміш в ОСМ (260 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Додавали додаткові 5 еквівалентів оксиду марганцю(ІМ) (14,48 г, 166,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?, промивали за допомогою ОСМ (500 мл) і розчинник видаляли іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (9,97 г, 96 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,48 (9Н, 5), 2,29 (ЗН, 5), 7,63-7,66 (1Н, т), 7,95 (1Н, 5), 8,78 (ТН, 5), 10,14 (ІН, 5); маса/заряд МНУЗ14.
Проміжна сполука 5: трет-бутил-М-(4-бром-5-(2)-2-бромвініл|-2-метилфенілІкарбамат
Вг
Вг Ї ре о 2-Метилпропан-2-олат калію (4,18 г, 37,24 ммоль) порціями додавали до (бромметил)трифенілфосфонію броміду (16,24 г, 37,24 ммоль) в ТНЕ (500 мл) за -78 "С. До одержаної суспензії додавали краплями трет-бутил-(4-бром-5-форміл-2-метилфеніл)карбамат (9,75 г, 31,03 ммоль) в ТНЕ (100 мл), і суміш перемішували протягом 16 год., і давали їй повільно нагрітися до к. т. Додавали н-гептан (500 мл) і осад фільтрували через целіт.
Розчинник видаляли іп масио з одержанням світло-коричневої твердої речовини. Продукт очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-10 90 етилацетату в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (9,12 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,47 (9Н, 5), 2,21 (ЗН, 5), 6,87 (ІН, а), 7,20 (1Н, а), 7,51 (1Н, 5), 7,74 (ІН, 5), 8,62 (1Н, 5); для даної проміжної речовини не виявили іон з необхідною масою.
Проміжна сполука 6: діетил-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-7-метилцинолін-1,2- дикарбоксилат о о о 5 -т
АД 7 ла М рок о трет-Бутил-М-(4-бром-5-((2)-2-бромвініл|-2-метил-фенілІкарбамат (9,12 г, 23,32 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (150 мл) за к. т. в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазували за допомогою барботування азоту через суміш протягом 5 хвилин. Додавали карбонат калію (8,06 г, 58,30 ммоль), діетилгідразин-1,2-дикарбоксилат (6,16 г, 34,98 ммоль), М1,М2-диметилетан-1,2- діамін (1,255 мл, 11,66 ммоль) і йодид міді(І) (1,110 г, 5,83 ммоль) і одержану темно-зелену суспензію перемішували за 100 "С протягом 18 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т., фільтрували, промивали за допомогою ЮСМ (400 мл), і фільтрат концентрували іп масио.
Продукт очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-25 9о етилацетату в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6,63 г, 70 95) у вигляді білої піни; "Н ЯМР (400
МГц, ЮМ5О) 1,21 (6Н, аю, 1,47 (ОН, 5), 2,22 (ЗН, 5), 4,18 (4Н, да), 6,30 (1Н, а), 7,11 (1Н, 5), 7,19 (ІН, 5), 7,25 (1Н, 5), 8,57 (1Н, 5); маса/заряд МН"406.
Проміжна сполука 7: трет-бутил-(7-метилцинолін-б-ілукарбам ат ду строк о 2 М водн. Масон (7,95 мл, 15,91 ммоль) додавали до дієетил-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)- 7-метилцинолін-1,2-дикарбоксилату (2,15 г, 3,18 ммоль) в ЕН (25 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год., потім концентрували іп масио. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл), і органічний шар виділяли і промивали послідовно водою (50 мл) і нас. сольовим розчином (50 мл). Органічний шар пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз, концентрували іп масио, потім очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-100 95 ЕОАСсС в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,370 г, 45 95) у вигляді оранжевої піни; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,53 (9Н, 1058), 2,54 (ЗН, 9), 8,09 (1Н, аа), 8,24 (2Н, 4), 8,89 (1Н, 5), 9,19 (ІН, 9); маса/заряд МН"260.
Проміжна сполука 8: 7-метилцинолін-6б-амін ду
МН, 4 М НОСІ в 1,4-діоксані (1,54 мл, 6,17 ммоль) додавали до трет-бутил-(7-метилцинолін-6- іл)укарбамату (320 мг, 1,23 ммоль) в Меон (5 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год., потім концентрували іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (245 мг, 100 95) у вигляді яскраво-оранжевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,42 (ЗН, 9), 6,96 (1Н, 5), 7,91 (2Н, 5), 8,10 (1Н, 5), 8,22 (1Н, а), 8,86 (1Н, а); маса/заряд МН-160.
Проміжна сполука 9: М-(7-метил-б-хіноліл)-1,1-дифенілметанімін
М
У т
М я
Раг(Ова)з (0,918 г, 1,13 ммоль) і трет-бутоксид натрію (6,49 г, 67,54 ммоль) додавали до дегазованої суспензії 6-бром-7-метилхіноліну (10 г, 45,03 ммоль), дифенілметаніміну (8,31 мл, 49,53 ммоль) і рац-ВІМАР (1,40 г, 2,25 ммоль) в толуолі (172 мл). Реакційну суміш нагрівали за 90 "С протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т., розбавляли за допомогою
ЕОДАс (200 мл) і промивали водою (100 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл), потім об'єднані органічні шари пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і розчинник видаляли іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-100 95 ЕТОАсС в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (14,30 г, 99 95) у вигляді оранжевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,35-2,4 (ЗН, т), 6,92 (1Н, 5), 7,20 (2Н, аа), 7,25-7,34 (4Н, т), 7,49-7,55 (2Н, т), 7,58 (1Н, ааа), 7,72-7,79 (ЗН, т), 7,94-8,02 (1Н, т), 8,66 (1Н, да); маса/заряд МНУЗ23.
Проміжна сполука 10: 7-метилхінолін-6-амін
М а ря
Н.М
2 М водн. розчин НСІ (93,0 мл, 186,1 ммоль) додавали до М-(7-метил-6-хіноліл)-1,1- дифенілметаніміну (15,00 г, 46,52 ммоль) в ТНЕ (35 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл) і розділяли шари.
Водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕАс (50 мл). Водну фазу нейтралізували за допомогою 2 М водн. Маон і одержану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали невеликим об'ємом води і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6,70 г, 91 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,25-2,32 (ЗН, т), 5,35 (2Н, 5), 6,687 (1Н, 5), 7,22 (1Н, ад), 7,61 (1Н, 5), 7,87-7,98 (ІН, т), 8,46 (1Н, а9); маса/заряд
МН-159.
Проміжна сполука 11: 6-бром-4-метокси-7-метилхінолін
М
Ах до
Вг
Тео
Метанолат натрію (221 мг, 4,09 ммоль) додавали однією порцією до 6б-бром-4-хлор-7- метилхіноліну (350 мг, 1,36 ммоль) в метанолі (8 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 65 С протягом 1 дня, потім давали охолодитися до к. т. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (75 мл) і промивали водою (20 мл) і нас. сольовим розчином (20 мл).
Органічну фазу сушили над Мо95О5, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (275 мг, 80 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,54 (ЗН, 5), 4,05 (ЗН, 5), 7,03 (1Н, а), 7,94 (1Н, 5), 8,30 (ІН, 5), 8,74 (ІН, 49); маса/заряд МН-252.
Проміжна сполука 12: 4-метокси-7-метилхінолін-б-амін
М а ря нм
Я
Прекаталізатор Вгейрпов5 3 (126 мг, 0,14 ммоль) додавали однією порцією до б-бром-4- метокси-7-метилхіноліну (350 мг, 1,39 ммоль), карбонату цезію (905 мг, 2,78 ммоль) і 0,5 М аміаку в 1,4-діоксані (5,55 мл, 2,78 ммоль) в діоксані (9 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі за 100 "С протягом З днів. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали за допомогою ЮСМ (50 мл). Органічні шари об'єднували і концентрували іп масцо, потім очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-595 МеоН в ОСМ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, 77 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5090) 2,27 (ЗН, 5), 3,96 (ЗН, 5), 5,30 (2Н, 5), 6,75 (ІН, а), 7,15 (ТН, 5), 7,55 (ІН, 5), 8,33 (1Н, 4); маса/заряд МН"189.
Проміжна сполука 13: М-(4-хлор-7-метил-б-хіноліл)-1,1-дифенілметанімін
М
РП ее
А р
РИТМ
СІ
Раг(ава)з (23,8 мг, 0,03 ммоль) і трет-бутоксид натрію (169 мг, 1,75 ммоль) додавали до дегазованої суспензії 6-бром-4-хлор-7-метилхіноліну (300 мг, 1,17 ммоль), дифенілметаніміну (216 мкл, 1,29 ммоль) і рац-ВІМАР (36,4 мг, 0,06 ммоль) в толуолі (4,46 мл). Реакційну суміш нагрівали за 90 "С протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т., розбавляли за допомогою
ЕАс і промивали водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс, потім об'єднані органічні шари сушили над Мо95О»5, концентрували іп масо і очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-25 95 ЕТОАсС в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (408 мг, 98 95) у вигляді жовтої смоли; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 2,43 (ЗН, 5), 7,14 (ЗН, 5), 7,23 (ЗН, 5), 7,28 (1Н, а), 7,38-7,56 (ЗН, т), 7,84 (ЗН, а), 8,55 (1Н, 4); маса/заряд МН"З357.
Проміжна сполука 14: М-(4,7-диметил-6-хіноліл)-1,1-дифенілметанімін
Зо
М
РП У
ХО
Аддукт Расіх(аррі)-СНесі» (37,3 мг, 0,05 ммоль) додавали однією порцією до дегазованої суміші 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинану (0,192 мл, 1,37 ммоль), М-(4-хлор-7- метил-6-хіноліл)-1,1-дифенілметаніміну (326 мг, 0,91 ммоль) і карбонату цезію (595 мг, 1,83 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) за к. т. Одержану суспензію перемішували в закритій кришкою колбі за 120 "С протягом 15 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і фільтрували, потім випарювали до сухого стану і очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0- 40 956 ЕОАс в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (254 мг, 83 95) у вигляді жовтої смоли; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 2,38 (ЗН, а), 2,43 (ЗН, са), 6,86 (1Н, 5), 6,94-7,07 (1Н, т), 107,13 (2Н, ад), 7,18-7,24 (ЗН, т), 7,38-7,59 (ЗН, т), 7,74-7,94 (ЗН, т), 8,55 (1Н, 49); маса/заряд
МНеЗ337.
Проміжна сполука 15: 4,7-диметилхінолін-б-амін
М о до
Н.М 2 М водн. розчин НСІ (0,092 мл, 3,02 ммоль) додавали до М-(4,7-диметил-6-хіноліл)-1,1- 15 дифенілметаніміну (254 мг, 0,75 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. До суміші додавали воду (для розчинення твердої речовини) і розчин завантажували на г-колонку 5СХ-2. Бензофенон відмивали за допомогою Меон (2 х об'єму колонки), потім вміст колонки елюювали за допомогою 1 М МНз в МеонН з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (129 мг, 99 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 202,29 (ЗН, 9), 2,52 (ЗН, 5), 5,37 (2Н, 5), 7,00 (1Н, 5), 7,04-7,13 (1Н, т), 7,51-7,66 (1Н, т), 8,33 (1Н, 49); маса/заряд МН-173.
Проміжна сполука 16: б-хлор-7-нітрохіноксалін
СІ М а во ол М
Оксалальдегід (40 95 у воді, 4,26 мл, 37,32 ммоль) додавали до 4-хлор-5-нітробензол-1,2- діамін (5,00 г, 26,65 ммоль) в етанолі (100 мл) за к. т. Одержаний розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т. і одержаний осад відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,50 г, 81 95) у вигляді коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 8,57 (ТН, 5), 8,91 (ТН, 5), 9,15 (ІН, а), 9,17 (1Н, 9); маса/заряд МН--210.
Проміжна сполука 17: б-метил-7-нітрохіноксалін во -- ол М 2,4,6-Триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (2,97 мл, 21,27 ммоль) додавали до б-хлор-7- нітрохіноксаліну (3,43 г, 16,37 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) і воді (5 мл) за к. т. Додавали КгСОз (6,79 г, 49,10 ммоль) і дихлор-1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен паладію(І!) (1,197 г, 1,64 ммоль) і реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 год.
Реакційній суміші давали охолодитися до к. т., розбавляли за допомогою ЕАс (100 мл), промивали водою (50 мл) і нас. сольовим розчином (50 мл) і органічний шар фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масо з одержанням неочищеного продукту (2,50 г, 85 95, якщо чистий), який безпосередньо застосовували на наступній стадії; Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,65 (ЗН, 5), 8,19 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 9,04 (2Н, да); маса/заряд МН-190.
Проміжна сполука 18: 7-метилхіноксалін-6-амін
М хх
ХХ нм М
Залізо (4,43 г, 79,29 ммоль) і гідрохлорид амонію (0,707 г, 13,22 ммоль) додавали до 6- метил-7-нітрохіноксаліну (2,50 г, 13,22 ммоль) в ЕН (85 мл) і воді (15 мл) за к. т. Одержану суміш нагрівали за 100 "С протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т., фільтрували і промивали за допомогою ЕН. Фільтрат концентрували іп масио і неочищений продукт очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-595 МеоН в ОСМ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,80 г, 86 95) у вигляді жовтої твердої речовини; /"Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,24-2,38 (ЗН, т), 5,83 (2Н, 5), 7,02 (1Н, 5), 7,61-7,68 (1Н, т), 8,44 (ІН, 9), 8,57 (1Н, 8); маса/заряд МН-А160.
Проміжні продукти 19 ї 20: 7-хлор-2-метил-б-нітрохіноксалін (основний) і б-хлор-2-метил-7- нітрохіноксалін (другорядний)
СІ М СІ М ве ЗЕ
ХХ ол М ом М 2-Оксопропаналь (4,80 г, 26,65 ммоль) додавали до 4-хлор-5-нітробензол-1,2-діаміну (5,00 г, 26,65 ммоль) в ЕН (100 мл) за к. т. Одержаний розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням 6:1 суміші 7-хлор-2-метил-б- нітрохіноксаліну (основний) і б-хлор-2-метил-7-нітрохіноксаліну (4,67 г, 78 95, загальний для обох ізомерів); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О, основний ізомер) 2,78 (ЗН, 5), 8,43 (1Н, 5), 8,84 (1Н, 5), 9,05 (1Н, 5); маса/заряд ІМ-НІ 222.
Проміжні продукти 21 їі 22: 2,7-диметил-б-нітрохіноксалін (основний) і 2,6-диметил-7- нітрохіноксалін (другорядний)
М М х хх
АХ
О.М М ОМ М 2,4,6-Триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (1,60 мл, 11,0 ммоль) додавали до 6:11 суміші 7-хлор-2-метил-б-нітрохіноксаліну і б-хлор-2-метил-7-нітрохіноксаліну (2,04 г, 9,12 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) і воді (5 мл) за к. т. Додавали карбонат калію (3,15 г, 22,81 ммоль) і дихлор-1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен паладію (Ії) (Ра106) (0,57 г, 0,76 ммоль) і реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли за допомогою ЕЇОАс (100 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали водою (50 мл) і нас. сольовим розчином (50 мл). Органічний шар виділяли, фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз, концентрували іп масио і очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-50 9о ЕОАс в н-гептані з одержанням зазначених у заголовку сполук у вигляді 6:1 суміші ізомерів (1,01 г, 65 95, загальний) у вигляді рудої твердої речовини;
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О, основний ізомер) 2,69 (ЗН, 5), 2,76 (ЗН, 5), 8,10 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 8,98 (1Н, 5); маса/заряд МН"204.
Проміжні продукти 23 і 24: 2,7-диметилхіноксалін-б6-амін (основний) і 3,7-диметилхіноксалін- б-амін (другорядний)
М М хх Зх
ХХ ни М нм М
Залізо (1,43 г, 25,69 ммоль) і гідрохлорид амонію (229 мг, 4,28 ммоль) додавали до 6:1 суміші 2,7-диметил-6-нітрохіноксаліну і 3,7-диметилхіноксалін-б6-аміну (1,01 г, 4,28 ммоль) в
ЕЮН (30 мл) і воді (5 мл) за к. т. в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували за 100 С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували і промивали за допомогою ЕН.
Розчинник видаляли іп масио і неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 5 95 МеонН в ОСМ, з одержанням зазначених у заголовку сполук (600 мг, 81 95) у вигляді коричневої твердої речовини (суміш «5:1); "Н ЯМР для основного ізомеру (400
МГц, ОМ50) 2,30 (ЗН, 5), 2,56 (ЗН, 5), 5,63 (2Н, 5), 7,01 (ТН, 5), 7,56 (1Н, 5), 8,50 (ТН, 5);
маса/заряд МН-174.
Проміжна сполука 25: 5-хлорхіназолін-6-амін
М
З
М нм
СІ
М-хлорсукцинімід (4,47 г, 33,48 ммоль) додавали однією порцією до хіназолін-6б-аміну (4,86 г, 33,48 ммоль) в ОСМ (150 мл) за 25 "С. Одержаний розчин перемішували за 25 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску, і залишок очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 30 95 ЕТОАс у петролейному етері. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6,30 г, 105 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 6,31 (2Н, 5), 7,60 (1Н, а), 7,76 (1Н, са), 9,04 (1Н, 5), 9,41 (1Н, 5) маса/заряд МН--180.
Проміжна сполука 26: 7-бром-5-хлорхіназолін-б-амін
Вг М
З хх нм
СІ
МВ5 (5,00 г, 28,09 ммоль) додавали однією порцією до 5-хлорхіназолін-б-аміну (6,10 г, 33,96 ммоль) в ОСМ (150 мл) за к. т. Одержаний розчин перемішували за к. т. протягом 16 год.
Реакційну суміш гасили за допомогою нас. водн. МагСОз (200 мл), екстрагували за допомогою
ОрСМ (4 х 200 мл) та об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували і випарювали.
Неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 20 95 ЕАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,91 г, 10 95) у вигляді сірої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5,03 (2Н, 5), 8,22 (1Н, 5), 9,19 (1Н, 5), 9,56 (1Н, 5); маса/заряд МН'258.
Проміжна сполука 27: 5-хлор-7-метилхіназолін-б-амін з
М
НМ
СІ
РЯ(РиИзР 4 (384 мг, 0,33 ммоль) додавали однією порцією до 7-бром-5-хлорхіназолін-б6-аміну (860 мг, 3,33 ммоль), триметилбороксину (2506 мг, 9,98 ммоль) і К»2СОз (920 мг, 6,65 ммоль) в
ТНЕ (15 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 48 год., потім давали охолодитися до к. т. і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 30 956 ЕАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (540 мг, 84 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,43 (ЗН, а), 6,03 (2Н, 5), 7,68 (1Н, 5), 9,02 (1Н, 5), 9,98 (1Н, 5); маса/заряд МН-194.
Проміжна сполука 28: 7-метилхіназолін-6-амін з
М
Н.М
Ра/С 10 95 (500 мг, 4,70 ммоль), 5-хлор-7-метилхіназолін-б6-амін (500 мг, 2,58 ммоль) і ЕвМ (0,720 мл, 5,16 ммоль) в Меон (25 мл) перемішували в умовах тиску водню З атм. зак. т. протягом З днів. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з флеш-колонкою С18, градієнт елюювання від О до 30 95 Месм у воді, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (80 мг, 19 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,32 (ЗН, а), 5,71 (2Н, 5), 6,95 (1Н, 5), 7,62 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 9,14 (1Н, 5); маса/заряд МН"160.
Проміжна сполука 29: етил-2-хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)піримідин-5- карбоксилат
СО ех
ХХ
СІ М МН о
Карбонат калію (62,50 г, 452,41 ммоль) додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (40,00 г, 180,97 ммоль) і тетрагідро-2Н-піран-4-аміну гідрохлориду (24,90 г, 181,0 ммоль) в ацетонітрилі (1 л). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою ТНЕ (750 мл) та об'єднані органічні шари концентрували іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 295 ТНЕ в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (37,74 г, 73 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50) 1,32 (ЗН, Ю, 1,54-1,63 (2Н, т), 1,85-1,89 (2Н, т), 3,43-3,49 (2Н, т), 3,83-3,88 (2Н, т), 4,12-4,26 (1Н, т), 4,29- 104,34 (2Н, т), 8,34 (1Н, 9), 8,64 (1Н, 5); маса/заряд МН-286.
Проміжна сполука 30: 2-хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)піримідин-о-карбонова кислота сон м" се
ХХ
СІ М МН
З
Розчин ГІОН (13,11 г, 547,37 ммоль) у воді (800 мл) додавали до перемішуваного розчину етил-2-хлор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)піримідин-5о-карбоксилату (78,20 г, 273,7 ммоль) в ТНЕ (800 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масцо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (500 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (66,4 г, 92 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (300
МГц, ОМ5О) 1,48-1,61 (2Н, т), 1,85-1,89 (2Н, т), 3,41-3,49 (2Н, т), 3,81-3,87 (2Н, т), 4,10-4,22 (ІН, т), 8,54 (ІН, а), 8,59 (1Н, 5); маса/заряд МН-258.
Проміжна сполука 31: 2-хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он
Н мА
Ж ре сі Ми (3 о
Триетиламін (25,4 г, 251,5 ммоль) додавали до 2-хлор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)піримідин-5-карбонової кислоти (64,8 г, 251,5 ммоль) і дифенілфосфорилазиду (69,2 г, 251,5 ммоль) в ОМА (330 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім перемішували за 120 "С протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в лід (2 л), осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (400 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (44,8 г, 70 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,66-1,70 (2Н, т), 2,39-2,47 (2Н, т), 3,45 (2Н, 1), 3,95-3,99 (2Н, т), 4,38-4,46 (1Н, т), 8,14 (1Н, 5), 11,65 (1Н, 5); маса/заряд МН"255.
Проміжна сполука 32: 2-хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он
/ мб
ЖЖ
- сі М (З о
Розчин Маон (31,0 г, 775,50 ммоль) у воді (80 мл) додавали до перемішуваного розчину 2- хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (39,5 г, 155,1 ммоль) і Меї (48,5 мл, 775,5 ммоль) в ТНЕ (720 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год. Реакційну суміш частково концентрували іп масцо, потім розбавляли водою. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (300 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (32,5 г, 69 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,67-1,71 (2Н, т), 2,39-2,48 (2Н, т), 3,37 (ЗН, 5), 3,46 (2Н, ї), 3,96-3,99 (2Н, т), 4,42-4,50 (1Н, т), 8,37 (1Н, 5); маса/заряд МН"269.
Проміжна сполука 33: етил-2-хлор-4-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5- карбоксилат ме СО, ще
СІ М МН он
Карбонат калію (78,00 г, 565,5 ммоль) додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (50,00 г, 226,2 ммоль) і (15, 45)-4-аміноциклогексан-1-олу гідрохлориду (34,30 г, 226,2 ммоль) в ацетонітрилі (700 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім фільтрували через подушку з Сеїйе?. Фільтрат частково концентрували іп масо і одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою Меснм (100 мл) і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (41,0 г, 61 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,32 (ЗН, ю, 1,42-1,58 (2Н, т), 1,60-1,75 (6Н, т), 3,66 (1Н, а), 4,06 (1Н, аа), 4,33 (2Н, 9), 4,57 (ІН, а), 8,46 (ІН, а), 8,63 (1Н, 5); маса/заряд МН"ЗО00.
Проміжна сполука 34: 2-хлор-4-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбонова кислота сон м" се
ХХ
СІ М МН он
ОН (9,75 г, 407,00 ммоль) додавали до етил-2-хлор-4-((15, 45)-4- гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (61,0 г, 203,50 ммоль) в ТНЕ (400 мл) і воді (400 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім частково концентрували іп масио і підкислювали до рН -2 за допомогою 2 М водн. розчину
НС. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (500 мл) і сушили іп масчцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (52 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,51 (2Н, а), 1,58-1,75 (6Н, т), 3,66 (1Н, 5), 4,00-4,07 (1Н, т), 4,56 (1Н, 5), 8,59 (1Н, 5), 8,69 (1Н, й), 13,82 (1Н, 5); маса/заряд МН-:272.
Проміжна сполука 35: 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7,9-дигідро-8ЯН-пурин-8-он
Н м" "
Ж 7 -
СІ М он
Триетиламін (282 МЛ, 202,4 ммоль) додавали до 2-хлор-4-((15, 45)-4- гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (55,0 г, 202,4 ммоль) в ацетонітрилі (550 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 15 хв.
Додавали ОРРА (55,7 г, 202,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв., а потім нагрівали за 90 С протягом 6 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т.і виливали у воду (4 л). Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (1 л) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (34,9 г, 64,1 95) у вигляді білої твердої речовини; маса/заряд МН269.
Проміжна сполука 36: 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-он ех и
Ж 7 - сі М он
Йодметан (31,70 г, 223,30 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)- 7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону (30,00 г, 111,65 ммоль), Маон (22,33 г, 558,24 ммоль) в ТНЕ (300 мл) і воді (150 мл) за 25 "С. Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп массцо. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (250 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (24,02 г, 76 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) 1,43-1,61 (4Н, т), 1,79 (2Н, а), 2,54-2,68 (2Н, т), 3,34 (ЗН, 5), 3,87 (1Н, 5), 4,15-4,21 (1Н, т), 4,46 (1Н, 29), 8,34 (1Н, 5); маса/заряд МН-283.
Проміжна сполука 37: етил-2-хлор-4-(1ї, 41)-4-гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5- карбоксилат со ех
ХХ
СІ М МН зв Он
ОСІРЕА (35,10 г, 271,5 ммоль) додавали краплями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (40 г, 181,0 ммоль) і (1г, 4г)-4-аміноциклогексан-1-олу (20,84 г, 181,0 ммоль) в ацетонітрилі (1,25 л) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т., потім перемішували за к. т. протягом 16 год. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою ТНЕ (500 мл), та об'єднані органічні шари виділяли і концентрували іп масцио.
Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до З 95
ТНЕ в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (42,0 г, 77 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 1,23-1,45 (7Н, т), 1,82-1,95 (АН, т), 3,47-3,48 (1Н, т), 3,86-3,95 (1Н, т), 4,27-4,34 (2Н, т), 4,63 (ІН, а), 8,26 (ІН, а), 8,60 (1Н, 5); маса/заряд
МНЗО0.
Проміжна сполука 38: 2-хлор-4-((1г, 47у)-4-гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбонова кислота сон
Мм7 и
Ж
СІ М МН
Он
Розчин ГІОН (6,71 г, 280,23 ммоль) у воді (420 мл) додавали до перемішуваного розчину етил-2-хлор-4-((1г, 41)-4-гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (42,00 г, 140,1 ммоль) в ТНЕ (420 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім частково концентрували іп масцо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (350 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (34,29 г, 9095) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 1,24-1,43 (АН, т), 1,84 (2Н, 9), 1,94 (2Н, а), 3,44-3,50 (1Н, т), 3,88-3,90 (1Н, т), 8,47 (ІН, 49), 8,58 (1Н, 5), 13,79 (1Н, 5), 1 обмінний протон не спостерігається;маса/заряд МН"272.
Проміжна сполука 39: 2-хлор-9-((1г, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Н мли
Ж /- - сі М х он
Дифенілфосфорилазид (38,3 г, 139,1 ммоль) додавали краплями до 2-хлор-4-((1г, 4г)-4- гідроксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (36,0 г, 132,5 ммоль) і додавали триєетиламін (18,47 мл, 132,50 ммоль) в ТНЕ (800 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 12 год., потім давали охолодитися до к. т., концентрували іп масио і залишок розбавляли водою (700 мл). Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, сушили іп масцо і розтирали з ОСМ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (18,36 г, 51 95) у вигляді білої твердої речовини; маса/заряд МН"269.
Проміжна сполука 40: 2-хлор-9-(1г, 41)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-он мох и
Ж 7 - сі М он
Гідроксид натрію (26,0 г, 651,28 ммоль) у воді (350 мл) додавали однією порцією до 2-хлор- 9-((1к, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (35,0 г, 130,3 ммоль) і метилйодиду (40,7 мл, 651,3 ммоль) в ТНЕ (700 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім частково концентрували іп масио і одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (31,6 г, 86 905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ЮОМ50О) 1,16-1,45 (2Н, т), 1,61-1,81 (2Н, т), 1,87-2,03 (2Н, т), 2,15-2,39 (2Н, т), 3,35 (ЗН, 5), 3,40-3,60 (1Н, т), 4,00-4,28 (ІН, т), 4,70 (ІН, а), 8,95 (1Н, 5); маса/заряд МН"283.
Проміжна сполука 41: етил(5)-2-хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-3-ілламіно)піримідин-5- карбоксилат
СО
М
А
СІ М МН с (5)-Тетрагідро-2Н-піран-3-аміну гідрохлорид (1,99 г, 14,48 ммоль) в МесМ (10 мл) додавали краплями до суміші СІРЕА (6,30 мл, 36,19 ммоль) і етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (3,20 г, 14,48 ммоль) в Месм (60 мл) за 0 "С протягом періоду, що становить 5 хв., в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год., давали повільно нагрітися до к. т., потім перемішували за к. т. протягом 18 год. і концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕТОАс (100 мл) і промивали водою, потім нас. сольовим розчином. Органічний шар сушили над М950О5, фільтрували і концентрували іп масио та очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-40 95 ЕТОАсС в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,24 г, 78 95) у вигляді жовтого масла; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,32 (ЗН, У), 1,49-1,6 (ІН, т), 1,63-1,79 (2Н, т), 1,83-1,94 (1Н, т), 3,48 (1Н, аа), 3,54-3,65 (2Н, т), 3,74 (1Н, ад), 4,08- 4,19 (ІН, т), 4,33 (2Н, 49), 8,57 (1Н, а), 8,64 (1Н, 5); маса/заряд (М-НІ 284.
Проміжна сполука 42: 2-хлор-4-((35)-тетрагідропіран-3-іліІіаміно|Іпіримідин-о-карбонова кислота о й | он
А
СІ М МН с
Гідроксиду літію гідрат (0,933 г, 22,23 ммоль) додавали однією порцією до етил-(5)-2-хлор-4- ((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)яаміно)піримідин-5-карбоксилату (3,241 г, 11,12 ммоль) в ТНЕ (20 мл) і воді (20 мл) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 16 год. Реакційну суміш частково концентрували іп масио, потім підкислювали с допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) і сушили на повітрі протягом ночі. Одержану білу тверду речовину додатково сушили іп масцо за 50 "С протягом 24 год. з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,40 г, 84 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,55 (1Н, аа), 1,61-1,77 (2Н, т), 1,85- 1,95 (1Н, т), 3,45 (1Н, аа), 3,59 (2Н, 1), 3,75 (1Н, аа), 4,06-4,16 (1Н, т), 8,60 (1Н, 5), 8,76 (1Н, а), 13,62 (1Н, 5); маса/заряд МН'258.
Проміжна сполука 43: (5)-2-хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он
Н
М М
АД чо сі М М (З
Дифенілфосфорилазид (2,00 мл, 9,29 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2-хлор-
А-І(35)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-5--карбонової кислоти (2,40 г, 9,29 ммоль) і триетиламіну (1,30 мл, 9,29 ммоль) в ТНЕ (50 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 24 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т., потім виливали у воду (40 мл), потім частково концентрували іп масо, що приводило до утворення білого осаду, який виділяли за допомогою фільтрації, сушили іп масо, промивали водою, сушили на повітрі, потім сушили іп масцо за 50 "С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,84 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,61-1,82 (2Н, т), 1,88-1,99 (1Н, т), 2,4-2,49 (ІН, т), 3,3-3,37 (1Н, т), 3,78-3,93 (ЗН, т), 4,2-4,32 (1Н, т), 8,13 (ІН, 5), 11,63 (1Н, 5); маса/заряд МН'255.
Проміжна сполука 44: 2-хлор-7-метил-9-(35)-тетрагідропіран-3-іл|пурин-8-он
М М
АД
Що
СІ М М
8
Гідрид натрію (60 9о) (0,434 г, 10,86 ммоль) додавали порціями до (5)-2-хлор-9-(тетрагідро- 2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (1,843 г, 7,24 ммоль) в ОМЕ (25 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали краплями йодметан (1,36 мл, 21,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім гасили водою (50 мл) і одержаний осад відфільтровували і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,62 г, 83 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,64-1,82 (2Н, т), 1,9-1,98 (1Н, т), 2,41-2,48 (1Н, т), 3,32-3,98 (4Н, т), 3,79-3,91 (ЗН, т), 4,25- 4,34 (1Н, т), 8,95 (1Н, 5); маса/заряд МН"269.
Проміжна сполука 45: етил-2-хлор-4-|(ЗНА)-тетрагідропіран-3-іл|Іаміно|піримідин-5- карбоксилат о
М | 07»
Д
СІ М МН г (А)-Тетрагідро-2Н-піран-З-аміну гідрохлорид (1,00 г, 7,27 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл)
додавали краплями до суміші ЮІРЕА (3,16 мл, 18,17 ммоль) і етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (1,606 г, 7,27 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) за 0 "С протягом періоду, що становить 5 хвилин, в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год., давали повільно нагрітися до к. т. і потім перемішували за к. т. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕЮАс (100 мл) і промивали водою, потім нас. сольовим розчином. Органічний шар виділяли і сушили над МоазоО»4, фільтрували і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 50 95 ЕОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,936 г, 45 95) у вигляді жовтого масла; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,33 (ЗН, 0, 1,57 (1Н, а), 1,71 (2Н, а), 1,91 (1Н, аа), 3,48 (1Н, аа), 3,55-3,66 (2Н, т), 3,75 (1Н, аа), 4,11-4,2 (1Н, т), 4,33 (2Н, а), 8,58 (1Н, 4), 8,65 (1Н, 5); маса/заряд МН"286.
Проміжна сполука 46: 2-хлор-4-((ЗВ)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-о-карбонова кислота о
М | он
Ж
СІ М МН г
Гідроксиду літію гідрат (276 мг, 6,57 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-
ІКЗА)-тетрагідропіран-3-іл|іаміно|Іпіримідин-5-карбоксилату (939 мг, 3,29 ммоль) в ТНЕ (1,23 мл) і воді (4,10 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв., потім частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і сушили за 45"С іп масцо протягом ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (806 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,56 (1Н, аа), 1,70 (2Н, ааю, 1,91 (1Н, аа», 3,46 (1Н, аа), 3,60 (2Н, У), 3,76 (ІН, аа), 412 (ІН, а), 8,61 (ІН, 5), 8,77 (ІН, а), один обмінний протон не спостерігався; маса/заряд МН-258.
Проміжна сполука 47: 2-хлор-9-К(ЗА)-тетрагідропіран-3-іл|-7Н-пурин-8-он
Н
М и
Ж | 7 с сі М М , С
Дифенілфосфорилазид (0,674 мл, 3,13 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2-хлор-
А-І((ЗА)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-о-карбонової кислоти (806 мг, 3,13 ммоль) і триетиламіну (0,436 мл, 3,13 ммоль) в ТНЕ (17,3 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 24 год., потім давали охолодитися до к. т. і виливали у воду (20 мл). Одержану суміш частково концентрували іп масио і одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою, сушили на повітрі протягом 2 год., потім іп масио протягом ночі за 45 С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (565 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,64-1,83 (2Н, т), 1,93 (1Н, ад), 2,4-2,49 (1Н, т), 3,35 (1Н, аа), 3,8-3,92 (ЗН, т), 4,21-4,36 (1Н, т), 8,13 (1Н, 5), 11,64 (1Н, 5); маса/заряд МН"255.
Проміжна сполука 48: 2-хлор-7-метил-9-((ЗА)-тетрагідропіран-3-іл|Іпурин-8-он
/
М "
Ж | 7 щ- сі М М
С
Гідрид натрію (60905) (133 мг, 3,33 ммоль) додавали порціями до 2-хлор-9-(ЗН)- тетрагідропіран-3-іл|-7Н-пурин-8-ону (565 мг, 2,22 ммоль) в ОМЕ (5,13 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім додавали краплями йодметан (0,42 мл, 6,66 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім гасили водою (50 мл) і одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (535 мг, 90 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,73 (2Н, дада), 1,94 (1Н, а), 2,41-2,49 (1Н, т), 3,36 (4Н, 5), 3,81-3,92 (ЗН, т), 4,24-4,36 (1Н, т), 8,936 (1Н, 5); маса/заряд МН-"269.
Проміжна сполука 49: етил-2-хлор-4-((4-оксоциклогексил)аміно|піримідин-5-карбоксилат
СОЕ
Мм' се
ХХ
СІ М МН о
СІРЕА (4,19 мл, 24,0 ммоль) додавали краплями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (4,42 г, 20,0 ммоль) і 4-аміноциклогексан-1-ону гідрохлориду (2,99 г, 20,0 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) за 0 "С протягом періоду, що становить 2 хв. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т., потім перемішували за к. т. протягом 16 год., потім концентрували іп масио і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 595 ЕЮАс в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,42 г, 57 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400
МГц, СОС») 1,41 (ЗН, У, 1,82-1,97 (2Н, т), 2,28-2,41 (2Н, т), 2,44-2,62 (АН, т), 4,38 (2Н, а), 4,52- 4,66 (1Н, т), 8,51-8,59 (1Н, т), 8,71 (1Н, 5); маса/заряд МН"298.
Проміжна сполука 50: 2-хлор-4-((4-оксоциклогексил)аміно)піримідин-5-карбонова кислота м сон
Ж
СІ М МН о
ПОН (0,502 г, 20,96 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-|(4- оксоциклогексил)аміно|піримідин-5-карбоксилату (3,12 г, 10,48 ммоль) в ТНЕ (25 мл) і воді (25 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 48 год., потім частково концентрували іп масцо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,80 г, 99 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О) 1,80-1,98 (2Н, т), 2,11-2,31 (4Н, т), 2,50-2,63 (2Н, т), 4,38-4,52 (1Н, т), 8,62 (2Н, 9), 13,81 (1Н, 5); маса/заряд МН"'270.
Проміжна сполука 51: 2-хлор-9-(4-оксоциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он
Н мА
Ж )-о ря сі М о
Дифенілфосфорилазид (4,00 мл, 18,54 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-((4- оксоциклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (5,00 г, 18,54 ммоль) і Еї з М (2,58 мл, 18,54 ммоль) в ТНЕ (80 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕІОАс в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,50 г, 71 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 2,03-2,14 (2Н, т), 2,25-2,35 (2Н, т), 2,54-2,64 (2Н, т), 2,64-2,77 (2Н, т), 4,72-4,85 (1Н, т), 8,15 (ІН, 5), 11,65-11,71 (1Н, т); маса/заряд МН'267.
Проміжна сполука 52: 2-хлор-7-метил-9-(4-оксоциклогексил)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он мли
Ж р-о - сі М о
Ман (0,525 г, 13,12 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9-(4-оксоциклогексил)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону (3,50 г, 13,12 ммоль) в ОМЕ (50 мл) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 30 хв. Додавали Меї (2,462 мл, 39,37 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім виливали у воду (150 мл).
Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,30 г, 90 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50) 2,03-2,14 (2Н, т), 2,26-2,37 (2Н, т), 2,53-2,65 (2Н, т), 2,65-2,77 (2Н, т), 3,37 (ЗН, 5), 4,76-4,89 (1Н, т), 8,38 (1Н, 5); маса/заряд МН"281.
Проміжна сполука 53: 2-хлор-9-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-он
Мб и
Ж 7 -- сі м М он
Бромметилмагній (3 М, 0,9 мл, 2,67 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(4- оксоциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (500 мг, 1,78 ммоль) в ТНЕ (10 мл) за 0"с.
Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 4 год., потім концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії з колонкою С18, градієнт елюювання від 0 до 100 95 Мен у воді, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (400 мг, 7695) у вигляді білої твердої речовини (суміш діастереоізомерів); "Н ЯМР (основний діастереоізомер) (300 МГц, СОСІз) 1,30 (ЗН, 5), 1,47 (1Н, 5), 1,51-1,92 (6Н, т), 2,44-2,83 (2Н, т), 3,44 (ЗН, 5), 4,26-4,50 (1Н, т), 8,01 (1Н, 5); маса/заряд
МН297.
Проміжна сполука 54: етил-2-хлор-4-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)- піримідин-5-карбоксилат
СО ех
ХХ
СІ М МН но"
СІРЕА (8,76 мл, 50,31 ммоль) додавали краплями до суміші (15, 45)-4-аміно-1- метилциклогексан-1-олу (5,00 г, 38,70 ммоль) і етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (8,55 г, 38,70 ммоль) в ацетонітрилі (143 мл) за -5"С протягом періоду, що становить 15 хв., в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., потім давали повільно нагрітися до к. т., концентрували іп масо, розбавляли за допомогою ЕОАс (200 мл) і промивали водою, потім нас. сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мазох, фільтрували і концентрували іп масо. Одержану неочищену суміш суспендували в ОСМ (20 мл) і одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і промивали за допомогою ОСМ (5 мл) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,8 г). Фільтрат очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 70 956 ЕЇОАсС в н-гептані, з одержанням додаткової зазначеної в заголовку сполуки (5,3 г). Обидві партії об'єднували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (9,10 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,13 (ЗН, 5), 1,32 (ЗН, У, 1,43 (2Н, ід), 1,53-1,61 (2Н, т), 1,69 (АН, її), 3,85-3,99 (1Н, т), 4,15 (1Н, в), 4,32 (2Н, а), 8,27 (1Н, 4), 8,62 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ14.
Проміжна сполука 55: 2-хлор-4-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)піримідин-5- карбонова кислота
Сон м7 и
ХЛ,
СІ М МН но
Гідроксиду літію гідрат (2,17 г, 51,63 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4- (15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)-піримідин-5-карбоксилату (8,10 г, 25,81 ммоль) в
ТНЕ (97 мл) і воді (32,3 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НОСІ, і одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (7,35 г, 100 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,13 (ЗН, 5), 1,43 (2Н, 19), 1,52-1,75 (6Н, т), 3,89 (ІН, да), 4,15 (1Н, 5), 8,50 (ІН, й), 8,58 (1Н, 5), 13,75 (1Н, 5); маса/заряд МН"286.
Проміжна сполука 56: 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-он
Н мб
Ж р-о - сі М "М и он
Дифенілфосфорилазид (4,79 мл, 22,22 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2-хлор- 4-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)піримідин-5о-карбонової кислоти (6,35 г, 22,22 ммоль) і триетиламіну (3,10 мл, 22,22 ммоль) в ТНЕ (123 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 24 год., потім давали охолодитися до к. т. і виливали у воду (100 мл).
Одержану суміш частково концентрували іп масио, і одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою, потім сушили іп масио за 45"С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,39 г, 86 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,15 (ЗН, 5), 1,39-1,52 (АН, т), 1,66 (2Н, ад), 2,54-2,71 (2Н, т), 410 (2Н, д49), 8,11 (1Н, 5), 11,55 (1Н, 5); маса/заряд МН-283.
Проміжна сполука 57: 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он мб
Ж р-о - сі М М и он 2 М водн. розчин гідроксиду натрію (37,5 мл, 74,98 ммоль) додавали однією порцією до 2- хлор-9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (4,24 г, 15,00 ммоль) і йодметану (4,69 мл, 74,98 ммоль) в ТНЕ (73,2 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масио. Одержаний білий осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили іп масо за 45 "С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,64 г, 82 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,15 (ЗН, 5), 1,47 (4Н, ад), 1,66 (2Н, а), 2,58-2,65 (2Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 4,1- 4,19 (2Н, т), 8,93 (1Н, 5); маса/заряд МН"297.
Проміжна сполука 58: етил-2-хлор-4-((1г, 4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)- піримідин-5-карбоксилат
СО мо
ЇХ с М МН но 7
ОСІРЕА (17,53 мл, 100,62 ммоль) додавали краплями до суміші (г, 4г)-4-аміно-1- метилциклогексан-і-олу (10,00 г, 77,40 ммоль) і етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (17,11 г, 77,40 ммоль) в ацетонітрилі (300 мл) за -5 "С протягом 5 хв. в атмосфері повітря.
Реакційну суміш перемішували протягом 18 год., давали повільно нагрітися до к. т., потім концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕЮАс (200 мл) і промивали водою, потім нас. сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 96 ЕОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (17,85 г, 74 9о) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,16 (ЗН, 5), 1,32 (ЗН, 0, 1,46-1,58 (6Н, т), 1,682-1,94 (2Н, т), 4,06 (1Н, да), 4,26 (1Н, 5), 4,32 (2Н, а), 8,45 (ІН, а), 8,61 (1Н, 5); маса/заряд
МН"З14.
Проміжна сполука 59: 2-хлор-4-((1т, 41)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)піримідин-5- карбонова кислота м сон
Ж 2 с. М МН но
Гідроксиду літію гідрат (4,77 г, 113,77 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4- (1 47)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)-піримідин-5-карбоксилату (17,85 г, 56,89 ммоль) в ТНЕ (213 мл) і воді (71,1 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв., потім частково концентрували іп масцо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НОСІ.
Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (14,78 г, 91 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,16 (ЗН, 5), 1,43-1,56 (6Н, т), 1,89 (2Н, а), 3,96-4,12 (1Н, т), 4,26 (1Н, 5), 8,58 (1Н, 5), 8,69 (ІН, ад), 13,73 (ІН, 8); маса/заряд МН-286.
Проміжна сполука 60: 2-хлор-9-((1г, 41)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-он
Н мб
ХХ те сі М "М : . 7
Дифенілфосфорилазид (11,15 мл, 51,73 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2- хлор-4-((1г, 4у)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (14,78 г, 51,73 ммоль) і триетиламіну (7,21 мл, 51,73 ммоль) в ТНЕ (286 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 24 год., потім давали охолодитися до к. т., потім виливали у воду (200 мл). Одержану суміш частково концентрували іп масио. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили іп масио за 45 "С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (12,53 г, 86 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,27 (ЗН, 5), 1,53 (2Н, 19), 1,6-1,72 (4Н, т), 2,24-2,44 (2Н, т), 4,15 (ІН, 0), 4,41 (1Н, 5), 8,12 (ІН, 5), 11,60 (1Н, 5); маса/заряд МН"283.
Проміжна сполука 61: 2-хлор-9-(1г, 41)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он
/ мб
Хо сі М М : . 2 М розчин гідроксиду натрію (44,8 мл, 89,66 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9- (1 4)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ЯВН-пурин-8-ону (5,07 г, 17,93 ммоль) і йодметану (5,61 мл, 89,66 ммоль) в ТНЕ (88 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 5 год., потім частково концентрували іп масио. Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили іп масио за 45 7С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,00 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,27 (ЗН, 5), 1,46-1,6 (2Н, т), 1,67 (4Н, а), 2,33 (2Н, ада), 3,36 (ЗН, 5), 4,19 (ІН, ау, 4,45 (1Н, 5), 8,35 (1Н, 5); маса/заряд МН"297.
Проміжна сполука 62: етил-2-хлор-4-((4-гідрокси-1-метилциклогексил)аміно)піримідин-5- карбоксилат
СО ех рве
СІ М МН он
СІРЕА (4,28 мл, 24,49 ммоль) додавали краплями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (2,46 г, 11,13 ммоль) і 4-аміно-4-метил-циклогексанолу гідрохлориду (2,00 г, 11,13 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) за 0 "С протягом 5 хв. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т., потім перемішували за к. т. протягом 6 год. і концентрували іп масо, розбавляли за допомогою
ЕОДАс (300 мл) і промивали нас. сольовим розчином (100 мл х 2). Органічний шар сушили над
Ма5о», фільтрували і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 20 95 ЕОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,82 г, 81 95) у вигляді блідо-жовтої смоли; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,36- 1,44 (ЗН, т), 1,44-1,58 (6Н, т), 1,57-1,71 (1Н, т), 1,72-2,13 (ЗН, т), 2,41-2,54 (2Н, т), 3,63-3,75 (ІН, т), 4,30-4,42 (2Н, т), 8,52-8,59 (1Н, т), 8,67 (1Н, 4); маса/заряд МНУЗ14.
Проміжна сполука 63: 2-хлор-4-((4-гідрокси-1-метилциклогексил)аміно)піримідин-5- карбонова кислота сон м"
ХХ
СІ М МН он
ПОН (0,43 г, 17,97 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-((4-гідрокси-1- метилциклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (2,82 г, 8,99 ммоль) в ТНЕ (25 мл) і воді (25 мл) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 5 год., потім частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НОСІ.
Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,17 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ509) 1,18-1,32 (2Н, т), 1,34-1,52 (БН, т), 1,52-1,79 (2Н, т), 2,21-2,30 (2Н, т), 3,37-3,49 (1Н, т), 4,55 (1Н, 5), 8,59 (1Н, а), 8,74 (1Н, 5), 13,85 (1Н, 5); маса/заряд МН-286.
Проміжна сполука 64: 2-хлор-9-(4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Н
М" "
Ж 7 - сі М у он
Дифенілфосфорилазид (1,64 мл, 7,59 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-((4- гідрокси-1-метилциклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (2,17 г, 7,59 ммоль) і ЕМ (1,06 мл, 7,59 ммоль) в ТНЕ (20 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 2 днів, потім концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 96 ЕТОАс в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,79 г, 83 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,09-1,25 (2Н, т), 1,34- 1,64 (5Н, т), 1,65-1,77 (2Н, т), 3,17 (2Н, а), 3,41-3,57 (1Н, т), 4,07-4,15 (ІН, т), 8,10 (1Н, а), 11,61 (ІН, 5); маса/заряд МН-"283.
Проміжні продукти 65 і 66: 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-он і 2-хлор-9-((1и, 41)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он ех М мб сх М
АХ й-о Ж р й-о - сі М М СІ М М
С . "ОН
Розчин Масн (1,27 г, 31,66 ммоль) у воді (24 мл) додавали до перемішуваної суміші 2-хлор- 9-(4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (1,79 г, 6,33 ммоль), йодметану (1,97 мл, 31,66 ммоль) і броміду тетрабутиламонію (0,204 г, 0,63 ммоль) в ОСМ (40 мл) за к. т.
Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім екстрагували за допомогою ОСМ (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд50О», фільтрували і концентрували іп масио.
Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 40 95
ЕОАс в ОСМ, з одержанням зазначених у заголовку сполук.
Другорядний продукт 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он (0,26 г, 14 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 1,66 (ЗН, 5), 1,67-1,85 (4Н, т), 2,19-2,31 (2Н, т), 2,91-3,02 (2Н, т), 3,41 (ЗН, 5), 3,89-3,99 (1Н, т), 7,99 (ІН, 5), один обмінний протон відсутній; маса/заряд МН"297.
Основний продукт 2-хлор-9-((1г, 4г)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8ІН- пурин-8-он (1,440 г, 77 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 1,42-1,50 (2Н, т), 1,51 (ЗН, 5), 1,58-1,88 (2Н, т), 1,88-2,00 (2Н, т), 3,40 (ЗН, 5), 3,52-3,63 (2Н, т), 3,72-3,84 (ІН, т), 7,99 (1Н, 5), один обмінний протон відсутній; маса/заряд МН"297.
Проміжна сполука 67: 2-хлор-7-метил-9-(1-метил-4-оксоциклогексил)-7,9-дигідро-8ВН-пурин- 8-он мА
Ж р- й
СІ М У о
Перйодинан Десс-Мартіна (1,07 г, 2,53 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(1г, 4г)-4-гідрокси-1-
метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (0,50 г, 1,686 ммоль) в ОСМ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 4 год., потім гасили за допомогою нас. водн. розчину Мансоз (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з флеш-колонкою С18, градієнт елюювання від 0 до 50 95 Меон у воді, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,43 г, 87 90) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 1,52 (ЗН, 5), 1,88-2,05 (2Н, т), 2,11-2,25 (2Н, т), 2,37-2,49 (2Н, т), 3,34 (ЗН, 5), 3,45-3,60 (2Н, т), 8,37 (1Н, 5); маса/заряд МН"295.
Проміжна сполука 68: 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он ех о
Ж 7 - сі М у он
Боргідрід натрію (135 мг, 3,56 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(1-метил-4- оксоциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (700 мг, 2,37 ммоль) в Меон (15 мл) за к. т.
Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за к. т., потім гасили за допомогою нас. водн. розчину МНАСІ (1 мл) і концентрували іп масио. Одержану неочищену суміш очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ОСМ іп ЕІАс, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 7 90) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,43- 1,53 (5Н, т), 1,54-1,65 (2Н, т), 2,01-2,13 (2Н, т), 2,79-2,84 (2Н, т), 3,32 (ЗН, 5), 3,59-3,70 (1Н, т), 4,51 (ІН, 9), 8,933 (1Н, 5); маса/заряд МН"297.
Проміжна сполука 69: етил-2-хлор-4-|(ЗНА)-тетрагідрофуран-з-іл|Іаміно|піримідин-5- карбоксилат о ей | о7
А
СІ М МН т--еН о
ПІРЕА (4,74 мл, 27,14 ммоль) додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (5,00 г, 22,62 ммоль) і (К)-тетрагідрофуран-3-аміну (1,97 г, 22,62 ммоль) в Месм (100 мл) за 0 "с.
Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 4 год., потім концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 995 ЕАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,90 г, 80 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 1,40 (ЗН, ю, 1,80-1,98 (1Н, т), 2,29-2,46 (1Н, т), 3,69-3,78 (1Н, т), 3,79-3,93 (1Н, т), 3,95-4,05 (2Н, т), 4,36 (2Н, а), 4,68-4,90 (1Н, т), 8,55 (1Н, 5), 8,66-8,71 (1Н, т); маса/заряд МН"272.
Проміжна сполука 70: 2-хлор-4-((ЗВ)-тетрагідрофуран-3-іліаміно|піримідин-о-карбонова кислота о т | он
ЖД
СІ М МН з--Н о
Розчин ГІОН (0,864 г, 36,07 ммоль) у воді (40,0 мл) додавали до перемішуваного розчину етил-2-хлор-4-((ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|Іаміно|Іпіримідин-5-карбоксилату (4,90 г, 18,03 ммоль) в ТНЕ (40 мл) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,90 г, 89 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 2,01-2,14 (1Н, т), 2,40-2,54 (1Н, т), 3,89-4,23 (4Н, т), 5,01-5,13 (ІН, т), 8,78 (ІН, 5), 9,08 (ІН, 4), один обмінний протон не спостерігався; маса/заряд МН-244.
Проміжна сполука 71: 2-хлор-9-(ЗНА)-тетрагідрофуран-3-іл|-7Н-пурин-8-он
Н
М М
АД че сі М М їж Н
ГУ
Дифенілфосфорилазид (3,45 мл, 16,01 ммоль) додавали до 2-хлор-4-|(ЗН)- тетрагідрофуран-З3-іл|Іаміно|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (3,90 г, 16,01 ммоль) і триетиламіну (2,23 мл, 16,01 ммоль) в ТНЕ (70 мл). Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 24 год., потім концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІАс в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,20 г, 83 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 2,16-2,30 (1Н, т), 2,35-2,48 (ІН, т), 3,81-3,94 (2Н, т), 3,94-4,02 (1Н, т), 4,05-4,15 (ІН, т), 4,91-5,03 (1Н, т), 8,14 (1Н, 5), 11,68 (1Н, 5); маса/заряд МН"241.
Проміжна сполука 72: 2-хлор-7-метил-9-((ЗА)-тетрагідро-3-фураніл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- он
М и
Ж | 7 що
СІ М М їжа Н
Я
Ман (0,532 г, 13,30 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(ЗНА)-тетрагідрофуран-3-іл|-7Н-пурин-8-ону (3,2 г, 13,30 ммоль) в ОМЕ (40 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім додавали Меї (5,66 г, 39,89 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 5 год., потім концентрували іп масцо. Неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІАс в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,20 г, 94 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, МеОб) 2,28-2,47 (1Н, т), 2,50-2,67 (ІН, т), 3,46 (ЗН, 5), 3,94-4,15 (ЗН, т), 4,23-4,37 (ІН, т), 5,08-5,24 (1Н, т), 8,23 (1Н, 5); маса/заряд МН'255.
Проміжна сполука 13: етил-2-хлор-4-І|(35)-тетрагідрофуран-3-ілІіаміно|піримідин-5- карбоксилат о
М | 07
А
СІ М МН п Н о
ОСІРЕА (4,74 мл, 27,14 ммоль) додавали краплями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5-
карбоксилату (5 г, 22,62 ммоль) і (5)-тетрагідрофуран-З-аміну (1,97 г, 22,62 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) за 0 "С протягом періоду, що становить 2 хв. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т., потім перемішували за к. т. протягом 16 год. і концентрували іп масио.
Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою сс, градієнт елюювання від 0 до 5 95
ЕОАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,60 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,32 (ЗН, 9, 1,83-1,95 (1Н, т), 2,21- 2,35 (ІН, т), 3,61-3,69 (1Н, т), 3,69-3,92 (ЗН, т), 4,27-4,37 (2Н, т), 4,57-4,68 (1Н, т), 8,44 (1Н, а), 8,63 (1Н, 5); маса/заряд МН"272.
Проміжна сполука 74: 2-хлор-4-((35)-тетрагідрофуран-3-іліаміно|Іпіримідин-о-карбонова кислота о
М | ОН
А
СІ М МН п Н о
ПОН (0,811 г, 33,86 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-(((35)- тетрагідрофуран-З3-іл|Іаміно|Іпіримідин-5-карбоксилату (4,60 г, 16,93 ммоль) в ТНЕ (50 мл) і воді (25 мл) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т., перемішували за к. т. протягом 2 год., частково концентрували іп масо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ.
Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,50 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ509) 1,81-1,93 (1Н, т), 2,21-2,35 (1Н, т), 3,60-3,68 (1Н, т), 3,69-3,94 (ЗН, т), 4,56-4,68 (1Н, т), 8,63 (2Н, 49), 13,84 (1Н, 5); маса/заряд МН-244.
Проміжна сполука 75: 2-хлор-9-(35)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он
Н
М М
АД
Що сі М М ем о
Дифенілфосфорилазид (3,10 мл, 14,37 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-|(35)- тетрагідрофуран-З3-іл|Іаміно|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (3,5 г, 14,4 ммоль) і ЕВМ (2,00 мл, 14,4 ммоль) в ТНЕ (100 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 С протягом 2 днів.
Розчинник видаляли за зниженого тиску. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІОАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,20 г, 93 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400
МГц, ЮМ5О) 2,16-2,32 (1Н, т), 2,35-2,48 (1Н, т), 3,81-3,92 (2Н, т), 3,97 (ІН, У. 410 (1Н, ад), 4,91- 5,03 (1Н, т), 8,14 (1Н, 5), 11,66 (1Н, 5); маса/заряд МН"241.
Проміжна сполука 76: 2-хлор-7-метил-9-(35)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- он
М и
Ж | 7 с сі М М ен о
Ман (0,532 г, 13,30 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9-(35)-тетрагідро-3- фураніл|-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону (3,2 г, 13,30 ммоль) в ОМЕ (30 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Додавали Меї (2,49 мл, 39,9 ммоль). Реакційну суміш 5О0 перемішували за к. т. протягом 16 год., потім гасили водою (5 мл) і концентрували іп масио.
Неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,90 г, 86 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,18-2,32 (1Н, т), 2,35-2,48 (1Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 3,82-3,94 (2Н, т), 3,98 (ІН, У, 4,11 (1Н, 9), 4,95-5,07 (ІН, т), 8,36 (1Н, 5); маса/заряд
МН255.
Проміжна сполука 77: етил-2-хлор-4-((1,1-діоксотіан-4-ілламіно|піримідин-о-карбоксилат о
Мо о7х
Ло
СІ М З
З
/Жх оо
СІРЕА (7,68 мл, 44,0 ммоль) додавали краплями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (4,42 г, 20,0 ммоль) і 4-амінотетрагідро-2Н-тіопіран-1,1-діоксиду гідрохлориду (3,71 г, 20,0 ммоль) в ацетонітрилі (80 мл) за 0 "С протягом періоду, що становить 5 хв.
Одержану суміш перемішували за к. т. протягом б год., потім концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕОАс (500 мл) і промивали нас. сольовим розчином (100 мл х 2).
Органічний шар виділяли і сушили над Ма9БзО»:, фільтрували і концентрували іп масио.
Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 6 95
ЕЮАс в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,40 г, 36 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 1,42 (ЗН, )), 2,23-2,38 (2Н, т), 2,40-2,51 (2Н, т), 3,10-3,27 (4Н, т), 4,34-4,50 (ЗН, т), 8,57 (ІН, а), 8,73 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗЗ4.
Проміжна сполука 78: 2-хлор-4-(1,1-діоксотіан-4-іл)яаміно|Іпіримідин-5-карбонова кислота о й сх он
ХЛ,
СІ М 5
З
/ж оо
ПОН (0,344 г, 14,38 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-(1,1-діоксотіан-4- іллуаміно|піримідин-о-карбоксилату (2,40 г, 7,19 ммоль) в ТНЕ (25 мл) і воді (25 мл) за 0 "с.
Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 5 год., потім частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,08 г, 95 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,00-2,15 (2Н, т), 2,18-2,30 (2Н, т), 3,02-3,14 (2Н, т), 3,34-3,55 (2Н, т), 4,27-4,42 (1Н, т), 8,57 (1Н, а), 8,61 (ІН, 5), 13,84 (1Н, 5); маса/заряд МНУ"ЗО6.
Проміжна сполука 79: 2-хлор-9-(1,1-діоксотіан-4-іл)-7Н-пурин-8-он
Н мб
Ж )- -- сі М (З
Зх
ЦО о
Дифенілфосфорилазид (1,46 мл, 6,80 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-К1,1- діоксотіан-4-іл)аміно|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (2,08 г, 6,80 ммоль) і триетиламіну (0,948 мл, 6,80 ммоль) в ТНЕ (40 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 2 днів, потім виливали у воду (75 мл). Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (25 мл) і сушили іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,72 г, 84 9б5) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,05-2,15 (2Н, т), 2,81-3,03 (2Н, т), 3,07-3,23 (2Н, т), 3,43-3,56 (2Н, т), 4,59-4,72 (1Н, т), 8,15 (1Н, 5), 11,69 (1Н, 5); маса/заряд
МНеЗО3.
Проміжна сполука 80: 2-хлор-9-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он мож
Ж )- - сі М (З
Зх
Іо о
Ман (0,337 г, 8,42 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9-(1,1-діоксотіан-4-іл)-7Н- пурин-8-ону (1,70 г, 5,62 ммоль) в ОМЕ (25 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Додавали Меї (0,53 мл, 8,42 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 2 год., потім розбавляли водою (50 мл). Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,67 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,05-2,15 (2Н, т), 2,81-2,96 (2Н, т), 3,09-3,21 (2Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 3,44-3,57 (2Н, т), 4,64-4,77 (1Н, т), 8,98 (1Н, 8); маса/заряд МНУЗ17.
Проміжна сполука 81: 2-хлор-5-нітро-М-(оксетан-з3-іл)піримідин-4-амін
МО
Мм7о 7
Ж й
СІ М АХ о
Оксетан-З-амін (1,507 г, 20,62 ммоль) додавали краплями до 2,4-дихлор-5-нітропіримідину (4,00 г, 20,62 ммоль) і ОІРЕА (4,67 мл, 26,81 ммоль) в ОСМ (100 мл) за -78 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 2 год., потім промивали послідовно водою (100 мл) і нас. сольовим розчином (100 мл). Органічний шар фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 100 95 ЕОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,70 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н зо ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 4,71 (2Н, У, 4,77 (2Н, У, 5,09 (ІН, да), 9,06 (1Н, 5), 9,34 (ІН, а).
Проміжна сполука 82: 2-хлор-М-4-(оксетан-3-іл)піримідин-4,5-діамін
МН,
Мо
ХЛ,
СІ М ХА о
Платину (10 95 на вугіллі) (0,313 г, 1,60 ммоль) додавали до 2-хлор-5-нітро-М-(оксетан-3- іл)упіримідин-4-аміну (3,70 г, 16,04 ммоль) в ЕІАс (50 мл) за к. т. Реакційну суміш продували воднем і перемішували в атмосфері водню за к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеонН (для солюбілізації продукту) і фільтрували з промиванням осаду за допомогою Меон. Об'єднані шари МеонН концентрували іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,10 г, 96 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,
РМ509) 4,49 (2Н, у), 4,83 (2Н, Ю), 4,9-5,06 (ЗН, т), 7,45 (1Н, 5), 7,50 (ІН, 4); маса/заряд МН"20О1.
Проміжна сполука 83: 2-хлор-9-(оксетан-3-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Н мб
Ж р-о - о 2-Хлор-М-4-(оксетан-З3-іл)піримідин-4,5-діамін (3,10 г, 15,45 ммоль) поміщали у колбу в ТНЕ (100 мл) за к. т. Додавали ди(1Н-імідазол-1-ілуметанон (4,01 г, 24,72 ммоль) і реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т. ії частково концентрували (5095) іп масо. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,75 г, 79 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50) 4,77 (2Н, аа), 5,24 (2Н, У, 5,46 (1Н, р), 8,15 (1Н, 5), 11,68 (1Н, 5); маса/заряд МН-"227.
Проміжна сполука 84: 2-хлор-7-метил-9-(оксетан-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он мА
Ж р- й о
Гідрид натрію (60 90) (0,73 г, 18,20 ммоль) додавали порціями до 2-хлор-9-(оксетан-3-іл)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-ону (2,75 г, 12,13 ммоль) в ОМЕ (25 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім охолоджували до 0 "С і додавали краплями йодметан (2,28 мл, 36,40 ммоль). Одержаний розчин перемішували за к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш виливали у воду, тверду речовину відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,80 г, 96 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400
МГц, ЮМ5О) 3,36 (ЗН, 5), 4,79 (2Н, аа), 5,23 (2Н, У, 5,50 (1Н, р), 8,38 (1Н, 5); маса/заряд МН"241.
Проміжна сполука 85: етил-4-((1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)аміно|-2-хлорпіримідин-5- карбоксилат о мл о7
До
СІ М МН ул о
ПІРЕА (20,49 мл, 117,63 ммоль) додавали краплями до суміші трет-бутил-4-амінопіперидин- 1-карбоксилату (18,12 г, 90,48 ммоль) і етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (20,00 г, 90,48 ммоль) в ацетонітрилі (334 мл) за -5 "С протягом періоду, що становить 15 хв., в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., давали повільно нагрітися до к. т., потім концентрували іп масо, розбавляли за допомогою ЕАс (300 мл) і промивали водою, потім нас. сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мо9зО»:, фільтрували і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 40 95 ЕОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (24,56 г, 71 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50) 1,32 (ЗН, Ю, 1,41 (9Н, 5), 1,43-1,53 (2Н, т), 1,84-1,91 (2Н, т), 2,9-3,03 (2Н, т), 3,87 (2Н, а), 4,17 (1Н, аа», 4,32 (2Н, а), 8,91 (1Н, ад), 8,64 (1Н, 5); маса/заряд МН"З85.
Проміжна сполука 86: 4-((1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)аміно)-2-хлорпіримідин-5- карбонова кислота о й Ме: он
ХЛ,
СІ М МН оо
Гідроксиду літію гідрат (5,36 г, 127,63 ммоль) додавали однією порцією до етил-4-(1-трет- бутоксикарбоніл-4-піперидил)аміно|-2-хлорпіримідин-о-карбоксилату (24,56 г, 63,82 ммоль) в
ТНЕ (239 мл) і воді (80 мл) за 20 "С. Одержаний розчин перемішували за 25 "С протягом З год.
Органічний розчинник видаляли за зниженого тиску. Одержану суміш підкислювали за допомогою 2 М НС. Одержану білу тверду речовину фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (22,72 г, 100 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,37-1,51 (11Н, т), 1,89 (2Н, аа), 2,97 (2Н, 5), 3,66 (2Н, а), 4,14 (ІН, да), 8,56 (1Н, 29), 8,60 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ357.
Проміжна сполука 87: трет-бутил-4-(2-хлор-8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)піперидин-1- карбоксилат
Н мити
Ж )- - сі М (3
М
Ло о
Дифенілфосфорилазид (13,72 мл, 63,68 ммоль) додавали однією порцією до розчину 4-((1- (трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)аміно)-2-хлорпіримідин-о-карбонової кислоти (22,72 г, 63,68 ммоль) і триетиламіну (8,88 мл, 63,68 ммоль) в ТНЕ (352 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 24 год., давали охолодитися до к. т., потім виливали у воду (200 мл) і частково концентрували іп масио. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (23,56 г, 105 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії без очищення; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,44 (9Н, 5), 1,68-1,68 (2Н, т), 2,19-2,36 (2Н, т), 2,87 (2Н, 5), 4,07 (2Н, а), 4,38 (ІН, 0), 8,14 (ІН, 5), 11,63 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ54.
Проміжна сполука 88:трет-бутил-4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7 ,8-дигідро-9Н-пурин-9- іл)упіперидин-1-карбоксилат мли
Ж )-о - сі М 03
М
Ло о 2 М водн. розчин Маон (159 мл, 317,97 ммоль) додавали однією порцією до трет-бутил-4-(2- хлор-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (22,50 г, 63,59 ммоль) і йодметану (19,88 мл, 317,97 ммоль) в ТНЕ (310 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масо. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили іп масо за 45 "С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (17,98 г, 77 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,44 (9Н, 5), 1,7-1,78 (2Н, т), 2,26 (2Н, ад9), 2,88 (2Н, 5), 3,936 (ЗН, 5), 4,07 (2Н, 9), 4,42 (1Н, 9), 8,36 (1Н, 5); маса/заряд МН"З68.
Проміжна сполука 89: 2-хлор-7-метил-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону гідро хлорид мб
Ж )- - сі М (3
М
Н
4 М НС в 1,4-діоксані (6,80 мл, 27,19 ммоль) додавали до трет-бутил-4-(2-хлор-7-метил-8-
оксо-7,8-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)піперидин-1-карбоксилату (2,0 г, 5,44 ммоль) в метанолі (25 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім концентрували іп масио.
Одержану тверду речовину розтирали з ЕАс і невеликою кількістю метанолу з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,61 г, 97 95) у вигляді солі НС; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,97 (2Н, 9), 2,58 (2Н, ад), 3,04-3,16 (2Н, т), 3,37 (ЗН, 5), 3,41 (2Н, 9), 4,58 (1Н, ааа), 8,39 (1Н, 5), 8,52 (ІН, 5), 9,08 (1Н, 5); маса/заряд МН"268.
Проміжна сполука 90: 2-хлор-7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
М" З
Ж 7 - сі М (3
Х
Формальдегід (37 95 у воді) (0,20 мл, 2,72 ммоль) додавали однією порцією до трет-бутил-4- (2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)/піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,36 ммоль) в мурашиної кислоти (2 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 55 "С протягом 18 год., потім давали охолодитися до к. т., концентрували іп масио і поглинали нас. водн. розчином МансСоз (20 мл) і ЕОАс (20 мл). Органічний шар виділяли і пропускали через фільтр для розділення фаз і концентрували іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, 52 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,62-1,72 (2Н, т), 1,94-2,04 (2Н, т), 2,21 (ЗН, 5), 2,45 (2Н, 19), 2,85-2,93 (2Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 4,1-4,23 (ІН, т), 8,35 (1Н, 5); маса/заряд МН-'282.
Проміжна сполука 91: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-хлор-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он мб
Ж р-о о сі М (3 х- о
Ацетилхлорид (0,472 мл, 6,62 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали до триетиламіну (2,51 мл, 18,04 ммоль) і 2-хлор-7-метил-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону гідрохлориду (1,61 г, 5,29 ммоль) в ОСМ (50 мл) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (50 мл), промивали послідовно водою (50 мл) і нас. сольовим розчином (40 мл). Органічний шар виділяли і пропускали через фільтр для розділення фаз і концентрували іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,36 г, 83 95) у вигляді бежевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,80 (2Н, У), 2,06 (ЗН, 5), 2,18 (1Н, да), 2,26-2,38 (ІН, т), 2,66 (ІН, У, 3,20 (1Н, У), 3,36 (ЗН, 5), 3,96 (1Н, а), 4,4-4,6 (2Н, т), 8,37 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ10.
Проміжна сполука 92: трет-бутил-(4-(бензиламіно)-1-метилциклогексил)карбам ат
Н
/"
Ії ( ХМ Ж
М о
Н
Бензиламін (2,309 мл, 21,12 ммоль) додавали однією порцією до трет-бутил-(1-метил-4- оксоциклогексилукарбонату (4 г, 17,60 ммоль) в ЮОСМ (45 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 2 год. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,46 г, 35,20 ммоль) і АСОН (0,050 мл, 0,88 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім гасили за допомогою нас. водн. розчину МагСбОз (100 мл) і екстрагували за допомогою
ЕОАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Моао5О5, фільтрували і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 956 ЕОАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,60 г, 100 95) у вигляді безбарвного масла; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 1,17-1,54 (15Н, т), 1,73-1,89 (ЗН, т), 2,00-2,16 (1Н, т), 2,44-2,69 (1Н, т), 3,80 (2Н, а), 4,40-4,49 (1Н, т), 7,18-7,41 (5Н, т), МН- протони не спостерігалися; маса/заряд МНУЗ319.
Проміжна сполука 93: трет-бутил-(4-аміно-1-метилциклогексил)карбам ат нм ? о м
У о
М
Н
Ра/С 10 95 (1,00 г, 9,40 ммоль) і трет-бутил-(4-(бензиламіно)-1-метилциклогексил)карбамат (5,60 г, 17,58 ммоль) в етанолі (50 мл) перемішували в умовах тиску водню З атм. за к. т. протягом 30 год. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе? і концентрували іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,06 г, 101 95) у вигляді блідо-жовтого масла; "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 1,26-1,34 (БН, т), 1,42 (9Н, 5), 1,59-1,86 (5Н, т), 2,00-2,12 (1Н, т), 2,70- 2,75 (1Н, т), 3,45 (2Н, 5), 4,42 (1Н, а).
Проміжна сполука 94: етил-4-((4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилциклогексил)аміно)-2- хлорпіримідин-5-карбоксилат о мл 07
Хо,
СІ М МН ї ху 4
Н о
ОСІРЕА (3,69 мл, 21,12 ммоль) додавали краплями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (3,89 г, 17,60 ммоль) і трет-бутил-(4-аміно-1-метилциклогексил)карбонату (4,02 г, 17,6 ммоль) в ацетонітрилі (80 мл) за 0 "С протягом періоду, що становить 2 хв. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год. і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 10 95 ЕІАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6,0 г, 83 95) у вигляді блідо-жовтої смоли;
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 1,33-1,43 (6Н, т), 1,43-1,64 (11Н, т), 1,70-1,82 (1Н, т), 1,85-2,01 (4Н, т), 2,17 (ІН, 5), 4,07-4,24 (2Н, т), 4,30-4,42 (2Н, т), 8,24-8,57 (1Н, т), 8,67 (1Н, 5); маса/заряд
МН-413.
Проміжна сполука 95: 4-((4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилциклогексил)аміно)-2- хлорпіримідин-5-карбонова кислота о ї М: он
ХЛ,
СІ М МН
Ї о (- н о
ПОН (0696 г, 29,06 ммоль) додавали однією порцією до /етил-4-((4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилциклогексил)аміно)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилат (6,0 г, 14,5 ммоль) в ТНЕ (50 мл) і воді (50 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 5 год., потім частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину
НС. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і сушили іп масчцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,24 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,16-1,63 (16Н, т), 1,67-1,89 (ЗН, т), 2,08-2,18 (1Н, т), 3,82-4,08 (1Н, т), 6,44 (1Н, 29), 8,56 (1Н, 5), 8,57-8,82 (1Н, т); маса/заряд МНУЗ85.
Проміжна сполука 96: трет-бутил-(4-(2-хлор-8-оксо-7 8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-1- метилциклогексил)карбам ат
Н мб
Ж р-о ря сі М М
У
У с
М
Н
Дифенілфосфорилазид (2,91 мл, 13,51 ммоль) додавали однією порцією до 4-((4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилциклогексил)аміно)-2-хлорпіримідин-5-карбонової кислоти (5,20 г, 13,51 ммоль) і триетиламіну (1,88 мл, 13,51 ммоль) в ТНЕ (50 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 2 днів, потім давали охолодитися до к. т. і виливали у воду (150 мл). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (25 мл) і сушили іп масчцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,53 г, 88 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,24 (ЗН, а), 1,34-1,51 (ТОН, т), 1,58-1,80 (ЗН, т), 1,93 (ІН, 20. а), 2,27-2,А6 (ЗН, т), 4,07-4,20 (ІН, т), 6,52 (ІН, а), 8,12 (ІН, 9), 11,62 (ІН, а); маса/заряд
МН"З82.
Проміжна сполука 97: трет-бутил-(4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-УН-пурин-9-іл)-1- метилциклогексил) мб
Ж р-о -- сі М М
М о
Н
ОМЕ-ОМА (2,01 мл, 15,0 ммоль) додавали однією порцією до трет-бутил-(4-(2-хлор-8-оксо- 7,8-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)-1-метилциклогексил)карбонату (1,909 г, 5,00 ммоль) в ОМЕ (20 мл) за
Кк. т. Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 6 год., давали охолодитися до к. т., потім гасили водою (100 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О5, фільтрували і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою сс, градієнт елюювання від 0 до 30 96 ЕОАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,540 г, 78 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 1,36-1,55 (14Н, т), 1,59-1,80 (2Н, т), 1,99-2,09 (1Н, т), 2,25- 2,34 (ІН, т), 2,49-2,66 (2Н, т), 3,45 (ЗН, 4), 4,29-4,47 (1Н, т), 4,58 (ІН, а), 8,01 (ІН, а); маса/заряд МН-396.
Проміжна сполука 98: етил-4-((35, 4Н)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-фторпіперидин-4- іллуаміно)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилат о мл 07»
Лл,
СІ М МН су
Ж
0 в
ОСІРЕА (5,19 мл, 29,78 ммоль) додавали порціями до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (5,06 г, 22,91 ммоль) і трет-бутил-(35, 4В)-4-аміно-3-фторпіперидин-1- карбоксилату (5,00 г, 22,91 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 4 год., потім концентрували іп масио, розбавляли за допомогою
ЕОАс (200 мл) і промивали послідовно водою (100 мл) і нас. сольовим розчином (100 мл).
Органічний шар фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,87 г, 53 95) у вигляді білої кристалічної твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,32 (ЗН, У), 1,41 (ОН, 5), 1,56-1,67 (ІН, т), 1,82 (ІН, й), 2,93 (1Н, 5), 4,01 (1Н, 5), 4,33 (5Н, 9), 4,86 (1Н, 49), 8,53 (1Н, а), 8,69 (1Н, 5); маса/заряд МН"403.
Проміжна сполука 99: 4-((35, 4Н8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-фторпіперидин-4-іл)аміно)-2- хлорпіримідин-5-карбонова кислота о її й: он
Ло
СІ М МН бу
Ж в
Гідроксиду літію гідрат (0,99 г, 23,58 ммоль) у воді (45 мл) додавали до етил-4-(((35, 48)-1- (трет-бутоксикарбоніл)-3-фторпіперидин-4-іл)ламіно)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (4,75 г, 11,79 ммоль) в ТНЕ (45 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім частково концентрували іп масо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НОЇ.
Одержаний осад фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,24 г, 96 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,41 (ОН, 5), 1,60 (2Н, а), 1,82 (ІН, 9), 4,01 (1Н, 5), 4,18-4,49 (ЗН, т), 4,85 (1Н, а), 8,64 (1Н, 5), 8,79 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ375.
Проміжна сполука 100: трет-бутил-(35, 4Н)-4-(2-хлор-8-оксо-7,8-дигідро-УН-пурин-9-іл)-3- фторпіперидин-1-карбоксилат
Н мли
Ж р-о -
СІ М су х-.
Й» о
Дифенілфосфорилазид (2,44 мл, 11,31 ммоль) додавали до 4-((35, 4Н)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-3-фторпіперидин-4-іл)аміно)-2-хлорпіримідин-5--карбонової кислоти (4,24 г, 11,31 ммоль) і триетиламіну (1,58 мл, 11,31 ммоль) в ТНЕ (75 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за 80 С протягом 16 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т.і додавали воду (150 мл), а також частково концентрували іп масо. Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,94 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 1,43 (ОН, 5), 1,82 (1Н, 49), 4,09-4,37 (4Н, т), 4,53 (1Н, ада), 4,82 (2Н, а), 8,17 (1Н, 5), 11,71 (1Н, 5); маса/заряд
МНеЗ372.
Проміжна сполука 101: трет-бутил-(35, 48)-4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-УН-пурин-9- іл)-З3-фторпіперидин-1-карбоксилат
Мм' с "
Ж 7 - сим с
А --
Й» о 2 М водн. розчин Маон (23,13 мл, 46,26 ммоль) додавали однією порцією до трет-бутил-(35, 48)-4-(2-хлор-8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату (3,44 г, 9,25 ммоль) і йодметану (2,89 мл, 46,26 ммоль) в ТНЕ (50 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім концентрували іп масио і розбавляли водою (50 мл). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і промивали водою з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,08 г, 58 95) у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,43 (ОН, 5), 1,82 (1Н, а), 3,03-3,15 (2Н, т), 3,38 (ЗН, 5), 4,09-4,36 (ЗН, т), 4,58 (ІН, даю, 4,82 (1Н, а), 8,39 (1Н, 5); маса/заряд МН"З86.
Проміжна сполука 102: етил-4-І((ЗА)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-ілІаміно|-2- хлорпіримідин-5-карбоксилат о ех 07
Де
СІ М МН
2 о
ПІРЕА (6,59 мл, 37,83 ммоль) додавали краплями до суміші трет-бутил-(Н)-З-амінопіролідин- 1-карбоксилату (5,42 г, 29,10 ммоль) і етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (6,43 г, 29,10 ммоль) в ацетонітрилі (108 мл) за -5 "С протягом періоду, що становить 15 хв., в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., давали повільно нагрітися до к. т.
Реакційну суміш концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл) і промивали водою, потім нас. сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мод5О»5, фільтрували і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс з елююванням за допомогою 0-70 95 ЕТОАсС в н-гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (7,92 г, 73 90) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,32 (ЗН, 9), 1,41 (9Н, 5), 1,92-2,03 (ІН, т), 2,19 (1Н, 5), 3,21 (1Н, аа), 3,37 (2Н, У, 3,62 (1Н, аа), 4,32 (2Н, а), 4,59 (1Н, 5), 8,39 (1Н, а), 8,65 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ71.
Проміжна сполука 103: 4-((3А)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-іл|аміно|-2-хлорпіримідин-
Б-карбонова кислота о ех он
ХЛ,
СІ М МН о У
Не о
Гідроксиду літію гідрат (1,79 г, 42,71 ммоль) додавали однією порцією до етил-4-|((ЗА)-1- трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-ілІіаміно|-2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (7,92 г, 21,36 ммоль) в ТНЕ (80 мл) і воді (26,7 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масцо і підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НОСІ.
Одержану білу тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио за 45 "С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (7,07 г, 97 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 1,41 (9Н, 5), 1,95 (1Н, 5), 2,19 (ІН, 5), 3,20 (1Н, аа), 3,37 (2Н, У, 3,62 (ІН, аа), 4,57 (1Н, 5), 8,61 (1Н, 5), 8,67 (1Н, а), 13,60 (1Н, 5); маса/заряд МН"З43.
Проміжна сполука 104: трет-бутил-(38)-3-(2-хлор-8-оксо-7 Н-пурин-9-іл)піролідин- 1- карбоксилат
Н мб А
Ху сі МОм о
Дифенілфосфорилазид (4,44 мл, 20,63 ммоль) додавали однією порцією до розчину 4-
ІКЗА)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-іл|Іаміно|-2-хлорпіримідин-5-карбонової кислоти (7,07 г, 20,63 ммоль) і триетиламіну (2,87 мл, 20,63 ммоль) в ТНЕ (114 мл) за к. т. Одержаний розчин перемішували за 80 "С протягом 24 год. Суміші давали охолодитися, потім виливали у воду (100 мл), при цьому осад не утворювався. Розчинник видаляли іп масо, що приводило до утворення білого осаду у воді. Осад відфільтровували під вакуумом, промивали водою, сушили на повітрі іп масцо протягом 30 хвилин, потім поміщали у вакуумну сушильну шафу на 4 год. за 45 "С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,45 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,42 (9Н, 9), 2,19 (ІН, 5), 2,50 (1Н, 5)3,37 (1Н, 5), 3,53-3,67 (2Н, т), 3,68-3,74 (1Н, т), 4,94 (1Н, ад), 8,14 (ІН, 5), 11,64 (1Н, 5); маса/заряд ІМ-НІ 338.
Проміжна сполука 105: трет-бутил-(3Н8)-3-(2-хлор-7-метил-8-оксопурин-9-іл)піролідин-1- карбоксилат мб
Ж р-о д- сі м М
Оля о 2 М розчин гідроксиду натрію (36,8 мл, 73,6 ммоль) додавали однією порцією до трет-бутил- (38)-3-(2-хлор-8-оксо-7Н-пурин-9-іл)піролідин-1-карбоксилату (5,00 г, 14,72 ммоль) і йодметану (4,60 мл, 73,58 ммоль) в ТНЕ (71,8 мл) за к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім частково концентрували іп масио і екстрагували за допомогою ЮОСМ (100 мл). Органічний шар виділяли і пропускали через фільтр для розділення фаз, потім концентрували іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,17 г, 99 905) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,42 (9Н, а), 2,21 (1Н, 5), 2,53 (1Н, а), 3,36 (4Н, 5), 3,9-3,75 (ЗН, т), 4,91-5,07 (ІН, т), 8,37 (1Н, 5); маса/заряд МН"З54.
Проміжна сполука 106: етил-4-((35)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-іл|Іаміно|-2- хлорпіримідин-5-карбоксилат о ех 07
Ло,
СІ М МН су У. у- о трет-Бутил-(5)-3-амінопіролідин-1-карбоксилат (5,00 г, 26,84 ммоль) повільно додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (5,93 г, 26,84 ммоль) і ОІРЕА (6,08 мл, 34,90 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) за 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до к. т. і перемішували за к. т. протягом 4 год., потім концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕЮАс (200 мл) і промивали послідовно водою (100 мл) і нас. сольовим розчином (100 мл). Органічний шар фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масио.
Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 95
ЕОАсС в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5,40 г, 54 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,32 (ЗН, 9, 1,41 (9Н, 5), 1,99 (ІН, й), 2,19 (1Н, 5), 3,21 (1Н, аа), 3,37 (2Н, У, 3,62 (1Н, ад), 4,32 (2Н, 4), 4,59 (ІН, 5), 8,39 (ІН, а), 8,65 (1Н, 5); маса/заряд ІМ-НІ 369.
Проміжна сполука 107: 4-І|(35)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-іл|Ііаміно|-2-хлорпіримідин-
Б-карбонова кислота о
Ії М: он
ХХ ря
СІ М МН с -ї- у- о
Гідроксиду літію гідрат (1,22 г, 29,12 ммоль) у воді (50 мл) додавали до етил-4-|((35)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-3-іліаміно|-2-хлорпіримідин-о-карбоксилату (5,40 г, 14,56 ммоль) в
ТНЕ (50 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 2 год., потім частково концентрували іп масо, підкислювали за допомогою 2 М водн. розчину НСІ і екстрагували в
ОСМ (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,95 г, 99 95); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,41 (9Н, 5), 1,95 (1Н, 5), 2,19 (1Н, 5), 3,37 (2Н, У), 3,59-3,64 (2Н, т), 4,57 (1Н, 5), 8,61 (2Н, 5), 13,80 (1Н, 5); маса/заряд МН"З43.
Проміжна сполука 108: трет-бутил-(35)-3-(2-хлор-8-оксо-7 Н-пурин-9-іл)піролідин-1- карбоксилат
Н мл
Ж р-о ря сі М М о
Дифенілфосфорилазид (3,08 мл, 14,29 ммоль) додавали до 4-((35)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-3-іліаміно|-2-хлорпіримідин-о-карбонової кислоти (4,90 г, 14,29 ммоль) і триетиламіну (1,99 мл, 14,29 ммоль) в ТНЕ (50 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 16 год., давали охолодитися до к. т. і розбавляли водою (100 мл). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,35 г, 90 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,41 (ОН, 5), 2,19 (1Н, 5), 3,37 (1Н, а), 3,5-3,67 (ЗН, т), 3,67- 203,74 (ІН, т), 4,89-5,01 (1Н, т), 8,14 (1Н, 5), 11,66 (1Н, 5); маса/заряд МН"З340.
Проміжна сполука 109: трет-бутил-(35)-3-(2-хлор-7-метил-8-оксопурин-9-іл)піролідин-1- карбоксилат мли
Ж р-о г
СІ М М ще о
Гідрид натрію (60 95) (0,662 г, 16,55 ммоль) додавали порціями до трет-бутил-(35)-3-(2-хлор- 8-оксо-7Н-пурин-9-іл)упіролідин-1-карбоксилату (3,75 г, 11,04 ммоль) в ЮОМЕ (30 мл) за к. т.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год., потім охолоджували до 0 "С і додавали краплями йодметан (2,07 мл, 33,11 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до к. т., потім перемішували за к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАсС (100 мл) і промивали послідовно водою (3 х 50 мл) і нас. сольовим розчином (50 мл). Органічний шар пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масио.
Одержаний неочищений продукт розтирали з ЕАс з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,65 г, 42 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,42 (9Н, а), 2,21 (1Н, 5), 2,47 (1Н, а), 3,36 (4Н, 5), 3,61 (2Н, 4), 3,70 (1Н, аа), 4,92-5,04 (1Н, т), 8,37 (1Н, 5); маса/заряд МН"З54.
Проміжна сполука 110: трет-бутил-4-(7-метил-2-((7-метилхінолін-б-ілламіно)-8-оксо-7,8- дигідро-9Н-пурин-9-іл)/піперидин-1-карбоксилат
Х-я
Ло
М о
У в ря -М
ЩІ
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (33,4 г, 102,4 ммоль) додавали до 7-метилхінолін-б-аміну (5,40 г, 341 ммоль) і трет-бутил-4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)піперидин- 1- карбоксилату (12,56 г, 34,13 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (110 мл). Реакційну суміш барботували азотом протягом 5 хв. Додавали 2,2'-бісідифенілфосфаніл)-1,1"-бінафталін (1,06 г, 1,71 ммоль) і діацетоксипаладій (0,192 г, 0,85 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 807 протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т. Реакційну суміш охолоджували до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою 10 96 МеоН в ОСМ (100 мл). Фільтрат концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 100 95 (10 96 МеОН іп ЕЇОАС) в н-гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (14,70 г, 88 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,35 (9Н, 5), 1,78 (2Н, 49), 2,36 (2Н, да), 2,50 (ЗН, 5), 2,84 (2Н, 5), 3,30 (ЗН, 5), 4,05-4,17 (2Н, т), 4,37 (ІН, 0), 7,38 (ІН, аа), 7,84 (1Н, 5), 8,07-8,15 (1Н, т), 8,16 (1Н, 5), 8,30 (1Н, 5), 8,51 (1Н, 5), 8,72 (ІН, а4); маса/заряд МН-490.
Проміжна сполука 111: трет-бутил-(3Н)-3-(7-метил-2-((7-метил-6-хіноліл)аміно|-8-оксопурин- 9-іл|піролідин-1-карбоксилат о - о У о - 0 -М с М
ХК
М М
Н
Карбонат цезію (368 мг, 1,13 ммоль) додавали однією порцією до 7-метилхінолін-6-аміну (89 мг, 0,57 ммоль) і трет-бутил-(3НА)-3-(2-хлор-7-метил-8-оксопурин-9-іл)піролідин-1-карбоксилату (200 мг, 0,57 ммоль) в 1,4-діоксані (3,2 мл) за 20 "С і дегазували за допомогою барботування азоту через суміш протягом 5 хвилин. Додавали прекаталізатор Вгейрпо5 (3 (25,6 мг, 0,03 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували гарячою та фільтрувальний стакан промивали за допомогою ОСМ (20 мл). Шар ОСМ випарювали і залишок абсорбували на силікагелі, потім очищали за допомогою їсс (12 г колонка
Іптегоспіт), градієнт елюювання від 0 до 5 96 МеОН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (174 мг, 64,7 95) у вигляді жовтої смоли; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,37 (9Н, в), 2,18 (ІН, 9), 2,5 (ЗН, 5), 2,64-2,76 (1Н, т), 3,33 (4Н, 5), 3,53 (1Н, 5), 3,64 (1Н, 5), 3,75 (1Н, 5), 4,96 (1Н, 5), 7,38 (ІН, аа), 7,85 (ІН, 5), 8,12 (1Н, 5), 8,18 (ІН, 5), 8,30 (1Н, а), 8,54 (ІН, а), 8,73 (1Н, аа); маса/заряд МН-'476.
Проміжна сполука 112: трет-бутил-(35)-3-(7-метил-2-((7-метил-б-хіноліл)аміно|-8-оксопурин- 9-іл|піролідин-1-карбоксилат о - о о дк й -М
ЩІ
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (368 мг, 1,13 ммоль) додавали до 7-метилхінолін-б-аміну (71,5 мг, 0,45 ммоль) і трет-бутил-(35)-3-(2-хлор-7-метил-8-оксопурин-9-іл) піролідин-1-карбоксилату (200 мг, 0,57 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл). Додавали прекаталізатор Вгейрпо5 3 (25,6 мг, 0,03 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 1 год. Додавали ще 5 95 прекаталізатора
Вгенрпоз5 3 і реакційну суміш перемішували протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою ЮОСМ (10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масио і одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 10 95 МеоОН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (80 мг,
ЗО 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 1,47 (9Н, а), 2,23 (ІН, 5), 2,59 (ЗН, 5), 2,91 (ІН, аа), 3,43 (4Н, 5), 3,66-3,91 (2Н, т), 4,02 (ІН, 0), 510 (1Н, 5), 7,08 (ІН, а), 7,91 (1Н, 5), 7,92 (1Н, 5), 7,97 (1Н, 5), 8,04 (1Н, 5), 8,69 (1Н, а), 8,75 (1Н, аа); маса/заряд
МН476.
Проміжна сполука 113: трет-бутил-4-(7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-8-оксо-7,8- дигідро-9Н-пурин-9-іл)/піперидин-1-карбоксилат м
Хо
М о
У в ОМ сх
Що
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (531 мг, 1,63 ммоль) додавали до 7-метилцинолін-б-аміну (130 мг, 0,82 ммоль) і трет-бутил-4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)піперидин- 1- карбоксилату (300 мг, 0,82 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл). Додавали прекаталізатор Вгейрпо5 3 (37 мг, 0,04 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 100 С протягом 1 год. Додавали додаткові 5 95 прекаталізатора Вгейрпо5 3 і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5 95 каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Додавали додаткові 5 95 каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 1 год.
Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і фільтрували, та тверду речовину промивали за допомогою 1095 МеонН в ОСМ (3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масио, та одержану неочищену суміш очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 10 95
МеоН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (138 мг, 35905) у вигляді коричневого масла; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,33 (9Н, 5), 1,80 (2Н, а), 2,08 (2Н, 5), 2,63 (ЗН, 5), 2,88 (2Н, 5), 3,37 (ЗН, 5), 4,11 (2Н, 5), 4,40 (ІН, 9), 7,88 (1Н, ад), 8,24 (1Н, 5), 8,28 (1Н, 5), 8,52 (ІН, 5), 8,68 (1Н, 5), 9,10 (1Н, 4); маса/заряд МН"491.
Проміжна сполука 114: трет-бутил-(35, 48)-3-фтор-4-(7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)- 8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)/піперидин-1-карбоксилат м
Хо
Е М о
У в й» -ьк М
Що ра
М М
Н
Карбонат цезію (760 мг, 2,33 ммоль) додавали до 7-метилхінолін-б-аміну (123 мг, 0,78 ммоль) і трет-бутил-(35, 4Н)-4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату (300 мг, 0,78 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (4 мл). Розчин дегазували за допомогою барботування азоту через реакційну суміш протягом 5 хвилин.
Додавали 2,2'-бісідифенілфосфаніл)-1,1-бінафталін (24,2 мг, 0,04 ммоль) і діацетоксипаладій (4,36 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 80 С протягом З год., потім давали охолодитися до к. т., концентрували іп масио, поглинали ОСМ (З мл) і фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою сс, градієнт елюювання від 0 до 10 95 метанолу в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (132 мг, 33 95) у вигляді золотистої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,21 - 1,51 (9Н, т), 1,88 (1Н, а), 2,96 (1Н, 5), 3,11 - 3,29 (2Н, т), 3,30 (ЗН, 5), 3,36 (ЗН, 5), 4,17 (1Н, 5), 4,91 (ІН, 5), 4,53 (1Н, аа), 4,88 (1Н, а), 7,36 (1Н, ад), 7,83 (1Н, 5), 8,10 (ІН, 9), 8,21 (1Н, 5), 8,38 (1Н, 5), 8,49 (1Н, 5), 8,72 (1Н, да); маса/заряд МН"5О8.
Проміжна сполука 115: 7-метил-2-К7-метил-6-хіноліл)аміно|-9-(ЗА)-піролідин-3-іл|пурин-8-он
МН о г
Ук 7 -М М
Що
Ж
М М
Н
4 М НОЇ в 1,4-діоксані (0,45 мл, 1,83 ммоль) додавали до трет-бутил-(3Н)-3-(7-метил-2-((7- метил-6-хіноліл)аміно|-8-оксопурин-9-іл|піролідин-1-карбоксилату (174 мг, 0,37 ммоль) в метанолі (2,2 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (3 мл) для розчинення твердих речовин, потім завантажували на 5 г колонку для 5СХ з промиванням за допомогою Меон, потім з елююванням за допомогою 1 н. МНз в
Меон. Розчинник видаляли іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (122 мг, 89 95) у вигляді жовтої смоли, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії; т/2 (МНІ: 374.
Проміжна сполука 116: 7-метил-2-((7-метил-6-хіноліл)аміно!|-9-(35)-піролідин-3-іл|Іпурин-8-он
МН о
У в я» -Хх М
ЩІ
Ж
М М
Н
4 М НОЇ в 1,4-діоксані (0,21 мл, 0,84 ммоль) додавали до трет-бутил-(35)-3-(7-метил-2-((7- метил-6-хіноліл)аміно|-8-оксопурин-9-іл|піролідин-1-карбоксилату (80 мг, 0,17 ммоль) в метанолі (1 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 2 год., потім концентрували іп масцо з одержанням солі НСІ зазначеної в заголовку сполуки (70 мг, 101 95) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,32-2,41 (2Н, т), 2,73 (ЗН, 5), 3,92 (1Н, ад), 3,37 (ЗН, 5), 3,57 (2Н, а), 3,77 (1Н, 49), 5,11-5,22 (1Н, т), 7,95 (ІН, аа), 8,23 (1Н, 5), 8,26 (1Н, 5), 8,78 (1Н, 5), 9,07 (2Н, аа), 9,51 (2Н, 5), 9,84 (1Н, 5); маса/заряд (М-НІ 374.
Проміжна сполука 117: 7-метил-2-(7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(піперидин-4-іл)-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-он
МН о
У в ОМ сх
ЩІ
Ж
М М
Н
4 М НОЇ в 1,4-діоксані (0,262 мл, 1,05 ммоль) додавали до трет-бутил-4-(7-метил-2-((7- метилцинолін-6б-іл)аміно)-8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)упіперидин-І-карбоксилату (103 мг, 0,21 ммоль) в метанолі (1,2 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім концентрували іп масо і завантажували на 5 г колонку для 5СХ з промиванням за допомогою Меон, потім з елююванням за допомогою 1 н. МНз/Меон. Розчинник видаляли іп масцо, додавали Месм (З мл) і концентрували іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (61 мг, 74 95) у вигляді коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,75 (2Н, 9), 2,53 (2Н, 5), 2,63 (1Н, 5), 2,65 (ЗН, 5), 3,1-3,19 (ЗН, т), 3,37 (ЗН, 5), 4,92 (ІН, ), 8,08 (1Н, а), 8,24 (ІН, 5), 8,28 (ІН, 5), 8,63 (1Н, 5), 8,75 (1Н, 5), 9,12 (1Н, 9); маса/заряд МНУЗ391.
Проміжна сполука 118: етил-4-((З3А, 4Н)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-3- іллуаміно)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилат
Е
Ден о нм йИТлто - М
Ж
М СІ
ПІРЕА (7,33 мл, 41,97 ммоль) додавали однією порцією до перемішуваного розчину етил- 2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (4,64 г, 20,98 ммоль) і трет-бутил-(ЗА, 4В)-3-аміно-4- фторпіролідин-1-карбоксилату (одержаний з комерційного джерела) (4,5 г, 22,03 ммоль) в МесМ (100 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 13 год. Реакційну суміш об'єднували з меншою кількістю реакційної суміші, в якій використовували ті ж реагенти та умови (макс. 2,26 ммоль необхідного продукту), і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 30 95 ЕІОАс у петролейному етері, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (7,60 г, 84 95 в цілому) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,391 (ЗН, а), 1,43 (9Н, 5), 3,39 - 3,80 (4Н, т), 421 - 4,38 (2Н, т), 4,70 (1Н, 5), 5,26 (ІН, 49), 8,34 (ІН, а), 8,69 (1Н, 5); маса/заряд
МН"З89.
Проміжна сполука 119: 4-((ЗА, 48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-3-іл)ламіно)-2- хлорпіримідин-5-карбонова кислота
Е
ДМж-е
Нм но,
І
Ж
М СІ
Розчин гідроксиду літію (0,91 г, 38,06 ммоль) у воді (150 мл) додавали однією порцією до перемішуваного розчину етил-4-((ЗА, 48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-З3-іл)аміно)- 2-хпорпіримідин-5-карбоксилату (7,40 г, 19,03 ммоль) в ТНЕ (150 мл) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 16 год., потім концентрували іп масио, розбавляли водою (100 мл) і підкислювали до рн 2 із застосуванням 2 М водн. розчину НСІ. Одержаний осад збирали і сушили під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6,10 г, 89 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,43 (9Н, 5), 3,39 - 3,81 (5Н, т), 4,67 (1Н, 5), 5,25 (ІН, 9), 8,64 (1Н, 5), 13,78 (1Н, ріг 5); маса/заряд МНУЗ61.
Проміжна сполука 120: трет-бутил-(ЗА, 4Н8)-3-(2-хлор-8-оксо-7,8-дигідро-УН-пурин-9-іл)-4- фторпіролідин-1-карбоксилат
Е,,, б. м--Вос
С
М нм
ЩІ ра
М СІ
Азид дифенілфосфонової кислоти (3,57 г, 12,97 ммоль) додавали однією порцією до 4-(((ЗВ, 48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-3-іл)аміно)-2-хлорпіримідин-5-карбонової кислоти (3,90 г, 10,81 ммоль) і ЕвМ (4,52 мл, 32,43 ммоль) в толуолі (140 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т. Реакційну суміш об'єднували з меншою кількістю реакційної суміші, в якій використовували ті ж реагенти та умови (макс. 4,16 ммоль необхідного продукту), і одержану суміш розбавляли за допомогою
ОСМ (200 мл). Органічний шар виділяли і промивали нас. сольовим розчином, потім сушили над
Маг5О», фільтрували і концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 595 МеонН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,50 г, 67 95 в цілому) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ509) 1,43 (9Н, 5), 3,53-4,06 (4Н, т), 5,03 (1Н, а), 5,44-5,64 (1Н, т), 8,18 (1Н, 5), 11,82 (1Н, 5); маса/заряд МН"З58.
Проміжна сполука 121: трет-бутил-(ЗВ, 48)-3-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-УН-пурин-9- іл)-4-фторпіролідин-1-карбоксилат
Е,,, '. м--Вос о і ш-М
ЩІ ра
М СІ
6095 вага/вага гідриду натрію в мінеральному маслі (0,67 г, 16,77 ммоль) додавали порціями до трет-бутил-(ЗВ, 4Н8)-3-(2-хлор-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-4-фторпіролідин-1- карбоксилату (4,00 г, 11,18 ммоль) в ОМЕ (100 мл) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хв. Додавали йодметан (1,40 мл, 22,36 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш об'єднували з меншою кількістю реакційної суміші, в якій використовували ті ж реагенти та умови (макс. 1,40 ммоль необхідного продукту). Одержану суміш виливали у воду (1 л) і одержаний осад збирали за допомогою фільтрації і сушили під вакуумом, потім розтирали з МТВЕ і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до
Зо МеонН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,80 г, 39 90 в цілому) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,43 (9Н, 5), 3,36 (ЗН, 5), 3,51-4,02 (4Н, т), 5,06 (1Н, а), 5,36-5,68 (1Н, т), 8,40 (1Н, 5); маса/заряд МНУ"З372.
Проміжна сполука 122: трет-бутил-(ЗВ, 48)-3-фтор-4-(7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)- 8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)піролідин-1-карбоксилат
Ра, " М- Вос о
Х-я я --М
М М
Ж
М М
Н
Вгенрпоз Ра 3 (0,51 г, 0,56 ммоль) додавали однією порцією до перемішуваної суміші трет- бутил-(ЗВ, 4Н)-3-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-4-фторпіролідин-1- карбоксилату (1,60 г, 4,30 ммоль), С52СОз (3,51 г, 10,76 ммоль) і 7-метилхінолін-б-аміну (0,72 г, 4,52 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год.
Суміші давали охолодитися до к. т. і розбавляли за допомогою ЮОСМ (200 мл). Одержану суміш промивали нас. сольовим розчином, а одержаний органічний шар виділяли і сушили над
Маг5О», фільтрували і концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 295 МеоН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,80 г, 85 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,35 (9Н, 5), 3,30 (ЗН, 5), 3,91 (ЗН, 5), 3,22-3,94 (4Н, т), 5,02 (ІН, ад), 5,57 (1Н, аа», 7,38 (1Н, аа), 7,83 (1Н, 5), 8,06 - 8,30 (ЗН, т), 8,62 (1Н, 9), 8,72 (1Н, да); маса/заряд МН"494.
Приклад 1: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-(7-метилцинолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он у.
М и
У в ОМ сх
М ра
М М
Н
Карбонат цезію (210 мг, 0,65 ммоль) додавали до 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-хлор-7- метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,32 ммоль) і 7-метилцинолін-б-аміну (51,4 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл). Додавали Вгейрпоз Ра 3 (14,6 мг, 0,02 ммоль) і одержану суспензію перемішували за 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткові 5 95 каталізатора
Вгенрпоз Ра оз і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год., потім додавали додаткові 5 95 Ра-каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио. Залишок поглинали ЮОМЕ (2 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С. Залишок розводили в ОСМ (1 мл) і додавали декілька крапель н-гептану. Розчинник видаляли іп масио з одержанням жовтого масла. Додавали ацетонітрил (2 мл) і тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (8,0 мг, б 9о) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,84 (2Н, 5), 1,95 (ЗН, 5), 2,62 (5Н, 5), 3,1-3,24 (2Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 3,96 (1Н, 49), 4,48 (ІН, У), 4,59 (1Н, а), 7,86 (ІН, 9), 8,23 (1Н, 5), 8,27 (1Н, 5), 8,49 (ІН, 5), 8,73 (1Н, 5), 9,09 (1Н, 4); маса/заряд МН"433.
Приклад 2: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он х.
М о з -ьк М
Що
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (210 мг, 0,65 ммоль) додавали до 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-хлор-7- метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,32 ммоль) і 7-метилхіноксалін-б-аміну (51,4 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл). Додавали Вгейрпо5 Ра 3 (14,6 мг, 0,02 ммоль) і одержану суспензію перемішували за 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткові 5 мол. 95 Втейрпо5 Ра 3 (14,6 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5 мол. 96 Вгенрпоз Ра 3 (14,6 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио.
Залишок розбавляли за допомогою ОМЕ (2 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С. Додавали ОСМ (2 мл) і кілька крапель діетилового етеру і суміш концентрували іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (27 мг, 19 905) у вигляді зеленої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,76 (1Н, а), 1,85 (1Н, 4), 1,98 (ЗН, 5), 2,15- 2,27 (1Н, т), 2,55 (БН, 5), 3,15 (1Н, У, 3,34 (ЗН, 5), 3,96 (1Н, а), 4,39-4,49 (1Н, т), 4,52 (1Н, а), 7,89 (1Н, 5), 8,22 (1Н, 5), 8,55 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 8,73 (1Н, ад), 8,76 (1Н, а); маса/заряд МН-"433.
Приклад 3: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхіназолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он ух. г о
М
У в Ух Й -ьМ М
Що
Ж
М М
Н
КиРпоз Ра Со3 (9,2 мг, 11 мкмоль) додавали до 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-хлор-7-метил- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (68,1 мг, 0,22 ммоль), 7-метилхіназолін-б-аміну (35 мг, 0,22 ммоль),
КиРвоз (10,3 мг, 0,02 ммоль) і С52СОз (215 мг, 0,66 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио, а також очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (22 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ590) 1,74-1,87 (2Н, т), 1,95 (ЗН, 5), 2,16-2,31 (1Н, т), 2,34-2,49 (1Н, т), 2,53-2,67 (4Н, т), 3,09-3,21 (1Н, т), 3,34 (ЗН, 5), 3,95 (1Н, 4), 4,38-4,48 (1Н, т), 4,48-4,58 (ІН, т), 7,86 (1Н, 5), 8,20
(ІН, 5), 8,43 (1Н, 5), 8,78 (1Н, 5), 9,13 (1Н, 5), 9,36 (1Н, 5); маса/заряд МН-"433.
Приклад 4: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-(2,7-диметилухіноксалін-б-іл)аміно)-7-метил-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Приклад 5: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-((3,7-диметилхіноксалін-б-іл)аміно)-7-метил-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он х. ух.
М М о о
У в ай У в й
М | М
М М
М М й
Карбонат цезію (1,05 г, 3,23 ммоль) додавали до 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-хлор-7-метил- 7,9-дигідро-АН-пурин-8-ону (500 мг, 1,61 ммоль), суміші 2,7-диметилхіноксалін-б-аміну (224 мг, 1,29 ммоль) і 3,7-диметилхіноксалін-б-аміну (55,9 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл).
Додавали Вгейрпоз Ра 3 (73,2 мг, 0,08 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткові 5 мол. 95 Вгейрпоз Ра с3 (73,2 мг, 0,08 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (10 мл). Фільтрат концентрували іп масо і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 10 96 МеоН в ОСМ, з одержанням зазначених у заголовку сполук у вигляді суміші. Приклади 4 їі 5 розділяли за допомогою 5ЕС з одержанням зазначених у заголовку сполук 4 (62 мг, 10 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору і 5 (20 мг, З 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору.
Приклад 4: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,75 (1Н, а), 1,84 (1Н, 49), 1,98 (ЗН, 5), 2,21 (1Н, да), 2,45 (ІН, ад), 2,52 (ЗН, 5), 2,54-2,64 (1Н, т), 2,66 (ЗН, 5), 3,13 (1Н, а), 3,34 (ЗН, 5), 3,96 (1Н, а), 4,44 (ІН, 0), 4,52 (1Н, а), 7,77-7,81 (ІН, т), 8,19 (ІН, 5), 8,45 (ІН, 5), 8,61 (1Н, 5), 8,68 (1Н, 5); маса/заряд МН"447.
Приклад 5: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,77 (1Н, 49), 1,85 (1Н, 49), 1,94 (ЗН, 5), 2,15-2,27 (1Н, т), 2,4-2,48 (1Н, т), 2,52 (ЗН, 5), 2,57-2,64 (1Н, т), 2,66 (ЗН, 5), 3,13 (1Н, а), 3,34 (ЗН, 5), 3,94 (ІН, а), 4,45 (1Н, аада), 4,53 (1Н, а), 7,83 (ІН, 5), 8,20 (ІН, 5), 8,39 (1Н, 5), 8,63 (2Н, а); маса/заряд
МН-447.
Приклад 6: 9-(1г, 41г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Он о о
Уй й
І
Ж
М М
Н
КиРпоз Ра со3 (40,1 мг, 0,04 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((1г, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7- метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (125 мг, 0,44 ммоль), 7-метилхінолін-б-аміну (70 мг, 0,44 ммоль) і С52 СОз (288 мг, 0,88 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою Меон (10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масцо і очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, 11 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 1,18-1,37 (2Н, т), 1,67-1,78 (2Н, т), 1,87-1,98 (2Н, т), 2,28-2,43 (2Н, т), 2,51 (ЗН, 5), 3,32 (ЗН, 5), 3,35-3,37 (1Н, т), 4,06-4,24 (1Н, т), 4,66 (1Н, а), 7,42 (ІН, ад), 7,85 (1Н, 5), 8,08-8,14 (1Н, т), 8,14-8,21 (1Н, т), 8,29 (1Н, 5), 8,61 (ІН, 5), 8,74 (ІН, да); маса/заряд МН"405.
Приклад 7: 9-((1к, 4к)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Он о о
У у Ом м ЦІ
Що
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (230 мг, 0,71 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(1г, 47)-4-гідроксициклогексил)-7- метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,35 ммоль) і 7-метилцинолін-б-аміну (56,3 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували за допомогою азоту і додавали
Вгенйрпо5 Ра 3 (32 мг, 0,04 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год.
Додавали додаткові 595 Вгейрпоз Ра 3 і перемішували протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С. Чисті фракції об'єднували і частково концентрували, а продукт кристалізувався з води, при цьому його виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, 21 95) у вигляді бежевої твердої речовини;
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,32 (2Н, а), 1,76 (2Н, а), 1,96 (2Н, а), 2,3-2,44 (2Н, т), 2,64 (ЗН, 5), 3,35 (ЗН, 5), 3,43 (1Н, 5), 4,20 (1Н, ада), 4,67 (1Н, а), 7,88 (ІН, а), 8,26 (2Н, 5), 8,52 (1Н, 5), 8,71 (ІН, 5), 9,15 (1Н, 4); маса/заряд МН-"406.
Приклад 8: 2-(4,7-диметилхінолін-6-іл)аміно)-9-((1г, 4и)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Он о о
У у д м |,
ЩІ
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (488 мг, 1,50 ммоль) додавали однією порцією до 4,7-диметилхінолін-б- аміну (129 мг, 0,75 ммоль) і 2-хлор-9-((1т, 41)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону (212 мг, 0,75 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) за к. т. і реакційну суміш дегазували за допомогою барботування азоту через суміш протягом 5 хвилин. Додавали Вгейрпоз Ра с3 (67,9 мг, 0,07 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 4 год., потім давали охолодитися до к. т., розбавляли за допомогою ЮСМ і фільтрували через целіт. Шар ОСМ концентрували іп масцо і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 595 МеоН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (175 мг, 56905) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,26 (2Н, а), 1,71 (2Н, а), 1,90 (2Н, а), 2,22-2,38 (2Н, т), 2,50 (ЗН, 5), 2,59-2,66 (ЗН, т), 3,32 (ЗН, 5), 3,33-3,37 (1Н, т), 4,18 (ІН, ааа), 4,61 (1Н, а), 7,26-7,31 (1Н, т), 7,84 (1Н, 5), 8,14 (ІН, 5), 8,40 (1Н, 5), 8,56 (ІН, 5), 8,60 (1Н, а); маса/заряд
МН-419.
Приклад 9: 9-(1г, 4г)-4-гідроксициклогексил)-2-((4-метокси-7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7-
метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он
Он о о т о
Х-я я
М сх
М М
Н
Карбонат цезію (346 мг, 1,06 ммоль) додавали однією порцією до 4-метокси-7-метилхінолін- б-аміну (100 мг, 0,53 ммоль) і 2-хлор-9-(1г, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону (150 мг, 0,53 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) за к. т. і реакційну суміш дегазували за допомогою барботування азоту через суміш протягом 5 хвилин. Додавали Вгейрпоз Ра оз (48,1 мг, 0,05 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 18 год., потім давали охолодитися до к. т., розбавляли за допомогою ЮСМ і фільтрували через целіт. Шар ОСМ концентрували іп масио і очищали за допомогою сс, градієнт елюювання від 0 до 5 96 МеонН в
ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (70 мг, 30 9о) у вигляді твердої речовини кремового кольору; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,26 (2Н, а), 1,70 (2Н, а), 1,89 (2Н, а), 2,32 (ЗН, с), 2,48 (ЗН, 5), 3,32 (ЗН, 5), 4,02 (ЗН, 5), 4,09-4,19 (1Н, т), 4,58 (1Н, 9), 6,92 (1Н, а), 7,78 (1Н, 5), 8,14 (ІН, 5), 8,46 (1Н, 5), 8,51 (1Н, 5), 8,58 (1Н, 49); маса/заряд МН"435.
Приклад 10: 9-1, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Он о о
У в ті
М
М М
Н
Карбонат цезію (1,73 г, 5,31 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(1г, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7- метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (750 мг, 2,65 ммоль) і 7-метилхіноксалін-б-аміну (422 мг, 2,65 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл). Додавали Вгейрпов5 Ра 3 (120 мг, 0,13 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою ЮОСМ (10 мл). Об'єднані шари ОСМ концентрували іп масцо і очищали за допомогою сс, градієнт елюювання від 0 до 10 95 МеоН в ОСМ. Одержану тверду речовину суспендовали в МесмМм (50 мл). Суспензію нагрівали в колбі зі зворотним холодильником, потім давали охолодитися до к. т., фільтрували, промивали невеликою кількістю МесмМ і тверду речовину сушили за 45 "С іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (460 мг, 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,29 (2Н, 49), 1,73 (2Н, а), 1,94 (2Н, а), 2,41 (2Н, а), 2,58 (ЗН, 5), 3,34 (ЗН, 5), 3,54 (1Н, а), 4,13-4,24 (ІН, т), 4,60 (ІН, а), 7,90 (1Н, 5), 8,22 (1Н, 5), 8,61 (ТН, 5), 8,69 (1Н, 5), 8,73 (ІН, а), 8,80 (1Н, а); маса/заряд МН"406.
Приклад 11: 9-(15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Он у д м
Що
Ж
М М
Н
ВгенРпоз Ра с3 (64,1 мг, 0,07 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)- 7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,35 ммоль), 7-метилхінолін-6-аміну (84 мг, 0,53 ммоль) і С520Оз (346 мг, 1,06 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 35 95 Месм у воді (з 0,1 95 БА), потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг, 32 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,47-1,61 (4Н, т), 1,79-1,89 (2Н, т), 2,52 (ЗН, 5), 2,67-2,82 (2Н, т), 3,33 (ЗН, 5), 3,87-3,94 (1Н, т), 4,15-4,28 (1Н, т), 4,48 (1Н, а), 7,38 (ІН, ад), 7,83 (1Н, 5), 8,16 (1Н, 5), 8,32 (1Н, аа), 8,38 (1Н, 5), 8,47 (1Н, 5), 8,70 (1Н, аа); маса/заряд МН"405.
Приклад 12: 9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он он
З
Ум ах ск Ці
Що
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (230 мг, 0,71 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)- 7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,35 ммоль) і 7-метилцинолін-6-аміну (56,3 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра оз (16,0 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 595 Ра-каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 2 год., потім давали охолодитися до к. т., концентрували іп масо і очищали за допомогою препаративної НРІ С, потім додатково очищали за допомогою розтирання з МесСмМм з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, 24 95) у вигляді бежевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,58 (4Н, 9), 1,87 (2Н, а), 2,65 (ЗН, 5), 2,79 (2Н, 4), 3,37 (ЗН, 5), 3,95 (1Н, 5), 425(1Н, У), 4,56 (ІН, 9), 8,18 (ІН, 9), 8,23 (ІН, 5), 8,28 (1Н, 5), 8,49 (1Н, 5), 8,74 (1Н, 5), 9,10 (ІН, а); маса/заряд
МН"406.
Приклад 13: 9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Он ча ла
Що
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (230 мг, 0,71 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)- 7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,35 ммоль) і 7-метилхіноксалін-б-аміну (56,3 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпоз Ра 3 (16,0 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 2 год. Додавали додатковий Вгейрпоз Ра 3 (16,0 мг, 0,02 ммоль) і потім реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масо. Залишок розбавляли за допомогою Меон (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної
НРІ С. Чисті фракції об'єднували і частково концентрували. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (65 мг, 45 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,45-1,61 (4Н, т), 1,83 (2Н, 9), 2,58 (ЗН, 5), 2,66-2,79 (2Н, т), 3,34 (ЗН, 5), 3,91 (1Н, 5), 4,25 (ІН, 14), 4,34 (ІН, а), 7,90 (1Н, 5), 8,20 (1Н, 5), 8,54 (1Н, 5), 8,70 (1Н, 5), 8,73 (1Н, а), 8,79 (1Н, а); маса/заряд МН"406.
Приклад 14: 9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Приклад 15: 9-(1й, 4у)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он (е"оН -он 9 7 о СУ
Ук "7 | Уж й
М: М а М
М М й в
КиРвоз Ра 3 (169 мг, 0,20 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",б'-діїізопропокси-1,1"-біфеніл (94 мг, 0,20 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону (300 мг, 1,01 ммоль), 7-метилхінолін-б6-аміну (240 мг, 1,52 ммоль) і С520Оз (988 мг, 3,03 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 5 год., потім давали охолодитися до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від
О до 32 95 МесмМ у воді (з 0,1 95 ЕРА), потім додатково очищали за допомогою препаративної
НРІ С з одержанням 14 (102 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини і 15 (36 мг, 9 905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 14: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,17 (ЗН, 5), 1,37-1,56 (4Н, т), 1,66-1,75 (2Н, т), 2,52 (ЗН, 5), 2,65-2,80 (2Н, т), 3,32 (ЗН, 5), 4,11-4,24 (2Н, т), 7,39 (1Н, аа), 7,83 (1Н, 5), 8,15 (1Н, 5), 8,91 (1Н, аа), 8,38 (1Н, 5), 8,45 (1Н, 5), 8,71 (1Н, да); маса/заряд МН-А19.
Приклад 15: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 0,69 (ЗН, 5), 1,35-1,48 (2Н, т), 1,48-1,62 (4Н, т), 2,18- 2,34 (2Н, т), 2,46 (ЗН, 5), 3,91 (ЗН, 5), 4,03-4,16 (1Н, т), 4,91 (1Н, 5), 7,41 (1Н, да), 7,85 (1Н, 5), 8,08 (1Н, 5), 8,15 (2Н, 4), 8,68 (1Н, 5), 8,74 (1Н, да); маса/заряд МН"419.
Приклад 16: 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-(7-метилцинолін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Приклад 17: 9-(1, 41)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-(7-метилцинолін-б-
іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
АзОоНн : ОН о є о СУ
Ук 0 Її Уж ОМ
М М
М М й в
Карбонат цезію (220 мг, 0,67 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-4- метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (100 мг, 0,34 ммоль) і 7-метилцинолін-б- аміну (53,6 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Додавали Вгейрпоз5 Ра 3 (15,3 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5 95 каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год., потім давали охолодитися до к. т.і концентрували іп масио. Залишок розбавляли за допомогою ЮОСМ (З мл), фільтрували і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 10 96 МеОН в ОСМ, з одержанням прикладу 16 (15 мг, 11 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини і прикладу 17 (25 мг, 18 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
Приклад 16: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,19 (ЗН, 5), 1,50 (4Н, а), 1,73 (2Н, ад), 2,64 (ЗН, 5), 2,76 (2Н, а), 3,36 (ЗН, 5), 4,21 (2Н, 5), 8,15 (ІН, 9), 8,22 (1Н, 5), 8,27 (ІН, 5), 8,47 (1Н, 5), 8,72 (1Н, 5), 9,10 (1Н, 4); маса/заряд МН-420.
Приклад 17: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 0,85 (ЗН, 5), 1,42-1,54 (2Н, т), 1,57-1,69 (4Н, т), 2,27- 2,4 (2Н, т), 2,57-2,64 (ЗН, т), 3,35 (ЗН, 5), 4,17 (1Н, да), 4,34 (1Н, 5), 7,92 (1Н, аа), 8,25 (2Н, а), 8,33 (1Н, 5), 8,79 (1Н, 5), 9,15 (1Н, а); маса/заряд МН"420.
Приклад 18: 9-((1, 4и)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Приклад 19: 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он : он епОоНн о є о Є
Ук а Уж п
М М
М М й в
Карбонат цезію (220 мг, 0,67 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((1г, 4г)-4-гідрокси-4- метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (100 мг, 0,34 ммоль) і 7-метилхіноксалін- б-аміну (53,6 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували і додавали
Вгенрпо5 Ра 3 (15,3 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год.
Додавали додаткові 5 мол. 96 Вгенйрпо5 Ра 3 (15,3 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масо. Залишок розбавляли за допомогою Меон (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної
НРІ С. Чисті фракції об'єднували і частково концентрували іп масио, а одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масо з одержанням прикладу 18 (35 мг, 25 95) у вигляді жовтої твердої речовини і прикладу 19 (55 мг, 39 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
Приклад 18: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 0,82 (ЗН, 5), 1,4-1,51 (2Н, т), 1,59 (АН, У, 2,22-2,4 (2Н, т), 2,54 (ЗН, 5), 3,34 (ЗН, 5), 4,14 (ІН, аа, 4,30 (1Н, 5), 7,88-7,95 (1Н, т), 8,21 (1Н, 5), 8,41 (ІН, 35. 5), 8,71 (1Н, 5), 8,75 (1Н, а), 8,79 (1Н, 9); маса/заряд МН-420.
Приклад 19: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,16 (ЗН, 5), 1,38-1,55 (4Н, т), 1,68 (2Н, а), 2,57 (ЗН, 5), 2,66-2,78 (2Н, т), 3,33 (ЗН, 5), 4,10 (1Н, 5), 4,20 (1Н, юд), 7,89 (1Н, 5), 8,19 (1Н, 5), 8,50 (1Н, 5), 8,69-8,74 (2Н, т), 8,78 (ІН, а); маса/заряд МН"420.
Приклад 20: 9-((15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он
Н о А у
У в а -М М
М
Ж
М М
Н
КиРпоз Ра 03 (14,1 мг, 0,02 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-1- метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону (50 мг, 0,17 ммоль), 7-метилхіноксалін- б-аміну (26,8 мг, 0,17 ммоль), С52СОз (453 мг, 1,39 ммоль) і КиРпоз (15,7 мг, 0,03 ммоль) в 1,4- діоксані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., потім концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 50 95 Месм у воді, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг, 64 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50) 1,44-1,56 (5Н, т), 1,56-1,66 (2Н, т), 1,99-2,11 (2Н, т), 2,57 (ЗН, 5), 2,90- 2,95 (2Н, т), 3,30 (ЗН, 5), 3,62-3,68 (1Н, т), 4,47 (1Н, 5), 7,89 (1Н, 5), 8,22 (1Н, 5), 8,51 (1Н, 5), 8,56 (1Н, 5), 8,73 (1Н, а), 8,79 (1Н, ад); маса/заряд МН-420.
Приклад 21: (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он о 5 Су
Ум Ом
Шк і
М
Ж
М М
Н
КиРпоз Ра 3 (263 мг, 0,31 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",б'-діїізопропокси-1,1"-біфеніл (147 мг, 0,31 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону (960 мг, 3,77 ммоль), 7-метилцинолін-б-аміну (500 мг, 3,14 ммоль) і С520Оз (3,07 г, 9,42 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від
О до 4095 Месм у воді, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (847 мг, 72 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50) 2,27-2,35 (1Н, т), 2,36-2,48 (1Н, т), 2,62 (ЗН, 5), 3,35 (ЗН, 5), 3,74-3,88 (ІН, т), 3,92-4,19 (ЗН, т), 4,97-5,15 (1Н, т), 7,94 (ІН, ад), 8,22 (1Н, 5), 8,27 (1Н, 5), 8,63 (1Н, 5), 8,67 (1Н, 5), 9,13 (ІН, 9); маса/заряд МНУЗ378.
Форма А
Кінцевий продукт, (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-З-іл)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-он, аналізували за допомогою ХКРО і О5С та виявили, що він є кристалічним. За допомогою ХКРО зразка матеріалу одержали дифрактограму, показану на фігурі 3. Форма А (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-з-іл)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-ону характеризується щонайменше одним піком за значення 29, що становить 9,7" або 12,9", як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання. Десять найбільш виражених піків ХЕРО показані в таблиці А.
Таблиця А
Десять найбільш виражених піків ХКРО для форми А (5)-7-метил-2-(7-метилцинолін-6- іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону
Кут 2-тета (28 100,0 де значення 2-тета становлять «/- 0,27.
Приклад 22: (5)-7-метил-2-(7-метилхіноксалін-б6-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-З-іл)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-он о хе ї/
Ум а -ьк М
ЩІ
Ж
М М
Н
КиРпо5 Ра 3 (32,8 мг, 0,04 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл (18,3 мг, 0,04 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,39 ммоль), 7-метилхіноксалін-6-аміну (68,8 мг, 0,43 ммоль) і
С526бОз (384 мг, 1,18 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 70 95 Мескм у воді, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (44 мг, 30 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 2,18-2,32 (1Н, т), 2,51-2,62 (4Н, т), 3,35 (ЗН, 5), 3,76-3,84 (1Н, т), 3,88 (1Н, аа), 3,97 (1Н, У, 4,11 (1Н, а), 4,92-5,05 (1Н, т), 7,91 (1Н, а), 8,24 (1Н, 5), 8,58 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 8,74 (1Н, а), 8,80 (1Н, а); маса/заряд МН"З378.
Приклад 23: (К)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он о
ЧО,
У в ОМ сх і
ЩІ
Ж
М М
Н
КиРпо5 Ра 3 (26,3 мг, 0,03 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'-
біфеніл (14,7 мг, 0,03 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((ЗА)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-ону (96 мг, 0,38 ммоль), 7-метилцинолін-б-аміну (50 мг, 0,31 ммоль) і С520Оз (205 мг, 0,63 ммоль) в 1,4-діоксані (1,5 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 4095 МесмМ у воді, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІГС з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (60 мг, 51 95) у вигляді рожевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50) 2,21-2,35 (1Н, т), 2,38-2,51 (1Н, т), 2,64 (ЗН, 49), 3,37 (ЗН, 5), 3,76-3,86 (ІН, т), 3,99-4,15 (ЗН, т), 5,02-5,14 (1Н, т), 7,96 (ІН, а), 8,24 (ІН, 5), 8,30 (1Н, 5), 8,69 (2Н, а), 9,15 (1Н, а); маса/заряд МНУЗ378.
Приклад 24: (К)-7-метил-2-(7-метилхіноксалін-б6-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-З-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он о 0
У в ті --М М
М ра
М М
Н
КиРпо5 Ра 3 (32,8 мг, 0,04 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл (18,32 мг, 0,04 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((ЗА)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,39 ммоль), 7-метилхіноксалін-6-аміну (68,8 мг, 0,43 ммоль) і
С52бОз (256 мг, 0,79 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом
З год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання 0-3495 МесмМ у воді, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (71 мг, 48 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,14-2,33 (1Н, т), 2,50-2,62 (4Н, т), 3,33 (ЗН, 5),
З,72-4,02 (ЗН, т), 4,03-4,17 (1Н, т), 4,89-5,05 (1Н, т), 7,89 (ІН, а), 8,23 (1Н, 5), 8,57 (1Н, 5), 8,64 (ІН, 5), 8,72 (1Н, а), 8,78 (1Н, 9); маса/заряд МН"З378.
Приклад 25: (К)-7-метил-2-(7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
ЧО,
Ум Ом -
М
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (243 мг, 0,74 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((ЗА)-тетрагідропіран-3- іл|Іпурин-8-ону (100 мг, 0,37 ммоль) і 7-метилцинолін-б-аміну (59,2 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра 3 (16,9 мг, 0,02 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5 95 Ра-каталізатора і реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 2 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масцо. Залишок розбавляли за допомогою ОМЕ (З мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ/І С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, 21 95) у вигляді коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 1,70 (1Н, а), 1,79 (ІН, 9), 1,97 (1Н, а), 2,64 (ЗН, 5), 3,2-3,3 (2Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 3,85 (2Н, а), 3,99 (1Н, У, 4,29-4,4 (ІН, т), 7,92 (1Н, й), 8,27 (2Н, 5), 8,52 (1Н, 5), 8,76 (1Н, 5), 9,16 (1Н, а); маса/заряд МНУЗ392.
Приклад 26: (К)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
У т ла -М М
І
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (243 мг, 0,74 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((ЗА)-тетрагідропіран-3- іл|Іпурин-8-ону (100 мг, 0,37 ммоль) і 7-метилхіноксалін-6-аміну (59,2 мг, 0,37 ммоль) в 1,4- діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра 3 (16,9 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5 мол. Фо прекаталізатора Вгейрпо5 (33 (16,87 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 2 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио.
Залишок розбавляли за допомогою ОМЕ (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С. Чисті фракції об'єднували і частково концентрували і одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масио з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 34 95); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,71 (2Н, ау, 1,94 (1Н, а), 2,59 (4Н, 5), 3,35 (ЗН, 5), 3,41 (1Н, д), 3,79-3,9 (2Н, т), 4,05(1Н, У), 4,33 (1Н, ааю, 7,91 (1Н, 5), 8,25 (1Н, 5), 8,65 (1Н, 5), 8,7-8,76 (2Н, т), 8,79 (1Н, 4); маса/заряд МНУЗ92.
Приклад 27: (5)-7-метил-2-(7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
У в ОМ сх і
І
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (1,21 г, 3,72 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідропіран-3- іл|Іпурин-8-ону (500 мг, 1,86 ммоль) і 7-метилцинолін-б-аміну (296 мг, 1,86 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра о3 (84 мг, 0,09 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували в гарячому стані, потім тверду речовину промивали за допомогою ОЮОСМ (10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 5 96 МеоН в ОСМ, потім додатково очищали за допомогою препаративної
НРІС. Одержану тверду речовину перемішували протягом ночі в МесМ, потім фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (153 мг, 21 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,63-1,83 (2Н, т), 1,97 (1Н, а), 2,53-2,58 (1Н, т), 2,64 (ЗН, 5), 3,25 (1Н, 4), 3,95 (ЗН, 5), 3,82-3,9 (2Н, т), 3,99 (1ТН, У, 4,34 (1Н, аа), 7,91 (1Н, аа), 8,26 (2Н, 9), 8,52 (1Н, 5), 8,75 (1Н, 5), 9,15 (1Н, а); маса/заряд МН-З392.
Приклад 28: (5)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9- зо дигідро-8Н-пурин-8-он
У в ла -М М
І
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (243 мг, 0,74 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідропіран-3- іл|Іпурин-8-ону (100 мг, 0,37 ммоль) і 7-метилхіноксалін-6-аміну (59,2 мг, 0,37 ммоль) в 1,4- діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра 3 (16,9 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5 мол. Фо прекаталізатора Вгейрпо5 3 (16,9 мг, 0,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 2 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио.
Залишок розбавляли за допомогою ЮОМЕ (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С. Об'єднані чисті фракції частково концентрували іп масцо і одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрації і сушили іп масо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (65 мг, 45 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (400
МГц, ЮМ5О) 1,70 (2Н, аю, 1,93 (1Н, а), 2,59 (4Н, 5), 3,35 (ЗН, 5), 3,36-3,46 (1Н, т), 3,8-3,9 (2Н, т), 4,05 (ІН, У, 4,33 (1Н, авда), 7,91 (1Н, 5), 8,25 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 8,71-8,75 (2Н, т), 8,79 (1Н, а); маса/заряд МН-З392.
Приклад 29: 7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он о о
У в Ом сх і
І
Ж
М М
Н
Карбонат цезію (243 мг, 0,74 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,37 ммоль) і 7-метилцинолін-б-аміну (59,2 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра оз (16,9 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год. Додавали додаткові 5905 каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио. Залишок розбавляли за допомогою Меон (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С, потім за допомогою розтирання з
Месм з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, 10 95) у вигляді бежевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,75 (2Н, а), 2,58-2,71 (5Н, т), 3,37 (ЗН, 5), 3,49 (2Н, ), 4,03 (2Н, ад), 4,51 (ІН, аа), 7,95 (1Н, а), 8,25 (1Н, 5), 8,29 (1Н, 5), 8,70 (2Н, а), 9,14 (1Н, а); маса/заряд МН-З392.
Приклад 30: 7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он о о
У в я» -М М
Що
Ж
М М
Н
КиРпо5 Ра 3 (218 мг, 0,24 ммоль) додавали до 2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1"-біфенілу (112 мг, 0,24 ммоль), 7-метилхінолін-б-аміну (380 мг, 2,40 ммоль), 2- хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (645 мг, 2,40 ммоль) і
С526бОз (1,56 г, 4,80 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою Меон (10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масо і очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (208 мг, 22 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 1,64-1,76 (2Н, т), 2,52 (ЗН, 5), 2,54- 102,71 (2Н, т), 3,33 (ЗН, 5), 3,44 (2Н, аа), 3,92-4,04 (2Н, т), 4,36-4,53 (1Н, т), 7,41 (1Н, аа), 7,64 (ІН, 5), 8,17 (1Н, 5), 8,19 (ІН, а), 8,44 (1Н, 5), 8,55 (1Н, 5), 8,71 (1Н, да); маса/заряд МНУЗ391.
Приклад 31: 7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он о о
У ла -М М
Що ра
М М
Н
Карбонат цезію (1,81 г, 5,58 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (750 мг, 2,79 ммоль) і 7-метилхіноксалін-б-аміну (444 мг, 2,79 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Додавали Вгенрпо5 Ра 3 (127 мг, 0,14 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 2 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою ЮСМ (10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масцо і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 10 95 МеоН в ОСМ, і розтирали з МесмМ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (340 мг, 31 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 1,68-1,75 (2Н, т), 2,54-2,63 (5Н, т), 3,35 (ЗН, 5), 3,43 (2Н, 1), 3,98 (2Н, ад), 4,46 (1Н, аа, 7,91 (1Н, 5), 8,22 (1Н, 5), 8,60 (1Н, 5), 8,65 (1Н, 5), 8,74 (ІН, а), 8,79 (1Н, 4); маса/заряд МН"З392.
Приклад 32: 7-метил-2-((7-метилхіназолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он о о
М
У в Ух Й -М М
Що
Ж
М М
Н
КиРпо5 Ра 3 (9,2 мг, 11,0 мкмоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (59,1 мг, 0,22 ммоль), 7-метилхіназолін-б-аміну (35 мг, 0,22 ммоль), КиРпо5 (10,3 мг, 0,02 ммоль) і С52СбОз (215 мг, 0,66 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл).
Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т.і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 40 95 Мескм у воді як елюента з 0,1 95 МНАНСО», потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (16 мг, 19 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,68-1,77 (2Н, т), 2,54-2,70 (Б5Н, т), 3,35 (ЗН, 5), 3,41-3,52 (2Н, т), 3,96-4,05 (2Н, т), 4,41-4,54 (1Н, т), 7,87 (1Н, 5), 8,23 (1Н, 5), 8,67 (ІН, 5), 8,73 (1Н, 5), 9,12 (1Н, 5), 9,40 (1Н, 5); маса/заряд МНУЗ92.
Приклад 33: 2-(2,7-диметилхіноксалін-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Приклад 34: 2-(3,7-диметилхіноксалін-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он о о о о
У в й У в М
М | М
М М
Карбонат цезію (1,21 мг, 3,72 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (500 мг, 1,86 ммоль), суміші 2,7-диметилхіноксалін-б-аміну (258 мг, 1,49 ммоль) і 3,7-диметилхіноксалін-б-аміну (64,5 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл).
Додавали Вгейрпоз Ра со3 (84 мг, 0,09 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткові 5 мол. 95 прекаталізатора Вгейрпо5 3 (84 мг, 0,09 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою ЮОСМ (10 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували іп масцо і неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від О до 10 95 МеоН в
ОСМ, потім за допомогою розтирання з ЕІАс з одержанням суміші зазначених у заголовку сполук. Ізомери розділяли за допомогою 5ЕС з одержанням 33 (125 мг, 17 9о) у вигляді твердої речовини кремового кольору і 34 (25 мг, З 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору.
Приклад 33: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,66-1,74 (2Н, т), 2,53-2,62 (5Н, т), 2,66 (ЗН, 5), 3,34 (ЗН, 5), 3,42 (2Н, У), 3,97 (2Н, аа), 4,45 (1Н, 9), 7,76-7,682 (1Н, т), 8,18 (ІН, 5), 8,48 (1Н, 5), 8,60 (ІН, 5), 8,70 (ІН, 5); маса/заряд МН-"406.
Приклад 34: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,71 (2Н, 4), 2,53-2,63 (5Н, т), 2,65 (ЗН, 5), 3,35 (ЗН, 5), 3,43 (2Н, 7, 3,98 (2Н, аа), 4,46 (1Н, аа), 7,84 (1Н, 5), 8,20 (1Н, 5), 8,51 (1Н, 5), 8,60 (1Н, 5), 8,64 (1Н, 5); маса/заряд МН"406.
Приклад 35: 9-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6б- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он о !
З-о0
У в й» -ьк М
Що
Ж
М М
Н
КиРпоз Ра с3 (26,4 мг, 0,03 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,32 ммоль), 7-метилхінолін-6-аміну
(59,9 мг, 0,38 ммоль), КиРоз (14,7 мг, 0,03 ммоль) і С52СОз (309 мг, 0,95 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год. Реакцію охолоджували до к. т.і суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії з флеш-колонкою С18, градієнт елюювання від 0 до 50 96 МесМм у воді, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (42 мг, 30 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,14 (2Н, а), 2,52 (ЗН, 5), 3,00 (2Н, а), 3,17 (2Н, а), 3,34 (ЗН, 5), 3,42-3,55 (2Н, т), 4,60-4,73 (1Н, т), 7,39 (1Н, аа), 7,85 (1Н, 5), 8,20 (1Н, 5), 8,30-8,33 (1Н, т), 8,34 (1Н, 5), 8,46 (1Н, 5), 8,72 (1Н, да); маса/заряд, МН"439.
Приклад 36: 7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-9-(оксетан-3-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- он о о
Ум й» -М М
ЩІ ра
М М
Н
Карбонат цезію (271 мг, 0,83 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(оксетан-3-іл)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-ону (100 мг, 0,42 ммоль) і 7-метилхінолін-6-аміну (65,7 мг, 0,42 ммоль) в 1,4- діоксані (2 мл). Реакційну суміш дегазували азотом і додавали Вгейрпо5 Ра 3 (18,8 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткові 5 бо Ра- каталізатора і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за 100 "С. Додавали додаткові 2 еквівалента карбонату цезію і 595 Ра-каталізатора і реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 18 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масо. Залишок розбавляли за допомогою ЮСМ (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 8 956 МеоН в ОСМ, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, 10 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50) 2,52 (ЗН, а), 3,33 (ЗН, 5), 4,83 (2Н, аа), 5,36 (2Н, У), 5,49 (ІН, дп), 7,39 (1Н, ад), 7,84 (1Н, 5), 8,17 (ІН, й), 8,21 (1Н, 5), 8,51 (1Н, 5), 8,57 (1Н, 5), 8,71 (1Н, да); маса/заряд МН"З63.
Приклад 37: 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-он
МН о
У в й -м М с
Ж
М М
Н
4 М НСЇ в 1,4-діоксані (0,23 мл, 0,92 ммоль) додавали до трет-бутил-4-(7-метил-2-((7- метилхінолін-б-іл)аміно)-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл) піперидин-1-карбоксилату (90 мг, 0,18 ммоль) в метанолі (1 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год.
Розчинник видаляли іп масио і залишок завантажували на 5 г колонку для ЗСХ з промиванням за допомогою Меон, потім з елююванням за допомогою 1 н. МНз/Меон. Розчинник видаляли іп масцо, і додавали Мескм (2 мл), і концентрували іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (62 мг, 87 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,71 (2Н, а), 2,45 (2Н, ау, 2,53 (ЗН, 5), 2,61 (2Н, У, 3,10 (2Н, а), 3,33 (ЗН, 5), 4,27 (1Н, аада), 7,40 (1Н, аа), 7,85 (ІН, 5), 8,16 (1Н, 5), 86,27 (1Н, а), 8,47 (2Н, 9), 8,72 (1Н, да); маса/заряд МНУЗ390.
Приклад 38: 9-(35, 4Н8)-3-фторпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Е МН о
У в й» -М М
ЩІ
Ж
М М
Н
4 М НОЇ в 1,4-діоксані (1,00 мл, 4,00 ммоль) додавали до трет-бутил-(35, 48)-3-фтор-4-(7- метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-8-оксо-7,8-дигідро-9УН-пурин-9-іл)/піперидин-1-карбоксилату (85 мг, 0,17 ммоль) в метанолі (З мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім концентрували іп масцо. Додавали 1 М аміаку в метанолі (1,5 мл) і воду (1 мл) та виділяли одержану тверду речовину за допомогою фільтрації з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 73 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,77 (ІН, 9), 2,06 (1Н, 5), 2,52 (ЗН, 5), 2,62 (1Н, 9), 2,82 (1Н, аа), 3,04 (1Н, а), 3,20 (2Н, а), 3,36 (ЗН, 5), 4,35-4,5 (1Н, т), 4,73 (1Н, а), 7,40 (ІН, аа), 7,84 (1Н, 5), 8,20 (2Н, 5), 8,47 (2Н, а), 8,72 (1Н, аа); маса/заряд МН-"408.
Приклад 39: 9-(15, 45)-4-аміно-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он
Приклад 40: 9-(Ц1г, 4г)-4-аміно-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он оеМН, : МН, о у о СХ
Ук й | Ук й
І І
Ж Ж
М М М М
Н Н
Прекаталізатор 3-го покоління КиРпоз5 (84 мг, 0,10 ммоль) і КиРпоз5 (47,1 мг, 0,10 ммоль) додавали до трет-бутил-(4-(2-хлор-7-метил-8-оксо-7 ,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-1- метилциклогексил) (400 мг, 1,01 ммоль), 7-метилхінолін-6-аміну (240 мг, 1,52 ммоль) і С520Оз (988 мг, 3,03 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масцо з одержанням трет-бутил-(1- метил-4-(7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-8-оксо-7,8-дигідро-УН-пурин-9- іл)уциклогексиллукарбамату у вигляді жовтої смоли, яку застосовували без додаткового очищення. 4 М НОСІ в 1,4-діоксані (10 мл, 40 ммоль) додавали краплями в неочищену суміш і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год., потім безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії з флеш-колонкою С18, градієнт елюювання від О до 70 95
МесмМ у воді, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням прикладу 39 (48 мг, 11 95) у вигляді білої твердої речовини і прикладу 40 (46 мг, 11 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 39: "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 1,03 (ЗН, 5), 1,32-1,59 (6Н, т), 2,49 (4Н, 5), 2,51-2,59 (ІН, т), 3,32 (ЗН, 5), 4,02-4,19 (1Н, т), 7,40 (1Н, аа), 7,84 (1Н, 5), 8,14 (ІН, 5), 8,19 (1Н, а), 8,23 (ІН, 5), 8,60 (1Н, 5), 8,73 (1Н, да); маса/заряд МН"418.
Приклад 40: "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 0,61 (ЗН, 5), 1,20-1,39 (2Н, т), 1,39-1,59 (АН, т), 2,18- 2,39 (2Н, т), 2,46 (ЗН, 5), 3,91 (ЗН, 5), 3,98-4,16 (1Н, т), 7,40 (1Н, аа), 7,84 (1Н, 5), 8,08 (1Н, 5), 8,15 (2Н, а), 8,67 (1Н, 5), 8,74 (ІН, да); маса/заряд МН"418.
Приклад 41: (К)-7-метил-9-(1-метилпіролідин-3-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он
Мт о гу
Ук а
А-М М
ЩІ
Ж
М М
Н
Триацетоксиборгідрид натрію (138 мг, 0,65 ммоль) додавали до 7-метил-2-(7-метил-6- хіноліл)аміно|-9-(ЗА)-піролідин-З-іл|Іпурин-8-ону (122 мг, 0,32 ммоль), формальдегіду (37 90 водн. розчин) (0,048 мл, 0,65 ммоль) і оцтової кислоти (0,074 мл, 1,30 ммоль) в ОСМ (1 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 24 год., потім концентрували іп масио.
Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (32 мг, 25 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,07-2,18 (4Н, т), 2,27 (1Н, ада), 2,41 (1Н, 9), 2,48 (ЗН, 5), 2,59-2,7 (2Н, т), 2,90 (1Н, У, 3,32 (ЗН, 5), 4,85 (1Н, аа), 7,41 (1Н, аа), 7,86 (1Н, 5), 8,15 (ІН, 5), 8,17-8,22 (2Н, т), 8,58 (ІН, 5), 8,74 (1Н, аа); маса/заряд ІМ-НІ 388.
Приклад 42: (5)-7-метил-9-(1-метилпіролідин-3-іл)-2-(7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он
М о
У в й» -х М
ЩІ
Ж
М М
Н
Триацетоксиборгідрид натрію (51,5 мг, 0,24 ммоль) додавали до суміші формальдегіду (37 95 розчин у воді, 19,7 мг, 0,24 ммоль) і НСІ-солі 7-метил-2-(7-метил-6-хіноліл)аміно|-9-((35)- піролідин-3-іл|пурин-8-ону (50 мг, 0,12 ммоль) в Мен за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Додавали додаткові 2 екв. триацетоксиборгідриду натрію (51,5 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., концентрували іп масио і очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, 42 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,13 (4Н, 5), 2,22-2,91 (1Н, т), 2,41 (ІН, а), 2,48-2,49 (ЗН, т), 2,64 (2Н, да), 2,90 (1Н, У, 3,32 (ЗН, 5), 4,85 (1Н, ага), 7,41 (1Н, аа), 7,86 (ІН, 5), 8,15 (1Н, 5), 8,19 (2Н, ад), 8,58 (1Н, 5), 8,74 (1Н, аа); маса/заряд МН-З390.
Приклад 43: 7-метил-2-(7-метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он /
М
У в ОМ -к |,
Що
Ж
М М
Н
Триацетоксиборгідрид натрію (60,8 мг, 0,29 ммоль) додавали до 7-метил-2-((7- метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро 8Н-пурин-8-ону (56 мг, 0,14 ммоль),
формальдегіду (37 96 водн. розчин) (0,021 мл, 0,29 ммоль) і оцтової кислоти (0,033 мл, 0,57 ммоль) в ЮОСМ (1 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували протягом 3,5 год., потім концентрували іп масио і очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (22 мг, 38 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,73 (2Н, а), 2-2,08 (ЗН, т), 2,29 (ЗН, 5), 2,64-2,66 (ЗН, т), 2,72 (1Н, а), 2,95 (2Н, а), 3,37 (ЗН, 5), 4,17-4,27 (1Н, т), 8,07 (1Н, 49), 8,24 (1Н, 5), 8,29 (1Н, 5), 8,64 (1Н, 5), 8,84 (1Н, 5), 9,14 (1Н, а); маса/заряд МН"405.
Приклад 44: 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-(7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-он /
М и
Х-я М -М М
М
Ж
М М
Н
Параформальдегід (568 мг, 1,46 ммоль) додавали до 7-метил-2-((7-метилхінолін-6б-іл)аміно)- 9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (568 мг, 1,46 ммоль) в Мен (6 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Додавали ціанотригідроборат натрію (275 мг, 4,38 ммоль) за к. т., потім реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 30 хв., потім їй давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масиою. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання 0-1095 МеоОН в (0,595 МНз в ОСМ) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (390 мг, 66 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О) 1,67-1,71 (2Н, т), 1,99-2,08 (2Н, т), 2,25 (ЗН, 5), 2,54 (ЗН, 5), 2,60-2,74 (2Н, т), 2,92 (2Н, а), 3,34 (ЗН, 5), 4,12-4,22 (1Н, т), 7,34-7,42 (1Н, т), 7,84 (1Н, 5), 8,18 (1Н, 5), 8,28-8,30 (1Н, т), 8,50 (1Н, 5), 8,58 (1Н, 5), 8,70-8,72 (1Н, т); маса/заряд МН"404.
Форма А
Кінцевий продукт, /7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-(7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он, аналізували за допомогою ХКРО і О5С і виявили, що він є кристалічним.
За допомогою ХКРО зразка матеріалу одержали дифрактограму, показану на фігурі 1. Форма А 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону характеризується щонайменше одним піком за значення 29, що становить 7,17 або 8,5", як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання. Десять найбільш виражених піків ХКРО показані в таблиці В.
Таблиця В. де значення 2-тета становлять «/- 0,27.
Приклад 45: 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он
/
М
У в т -М М
ЩІ
Ж
М М
Н
КиРпоз Ра 3 (47,5 мг, 0,06 ммоль) і КиРпоз (26,5 мг, 0,06 ммоль) додавали до 2-хлор-7- метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ЗН-пурин-Я-ону (80 мг, 0,28 ммоль), 7- метилухіноксалін-б-аміну (54,2 мг, 0,34 ммоль) і С52СОз (185 мг, 0,57 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) за к. т. Реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 4 год., потім давали охолодитися до к. т., концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою їсс, градієнт елюювання від 0 до 10 95
Меон в ОСМ, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (49 мг, 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О) 1,68 (2Н, а), 1,97 (2Н, У, 2,17 (ЗН, 5), 2,52-2,63 (5Н, т), 2,88 (2Н, а), 3,34 (ЗН, 5), 411-425 (ІН, т), 7,90 (1Н, 5), 8,20 (ІН, 5), 8,62 (2Н, а), 8,73 (1Н, а), 8,79 (1Н, а); маса/заряд
МН-405.
Приклад 46: 9-(35, 4Н8)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-(7-метилхінолін-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он м
Е о
У в й»
А--М М
Що
Ж
М М
Н
Триацетоксиборгідрид натрію (118 мг, 0,55 ммоль) додавали до суспензії формальдегіду (3795 розчин у воді, 90 мг, 1,11 ммоль) і 9-(35, 4НВ8)-3-фторпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7- метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (113 мг, 0,28 ммоль) в ІРГОН (2 мл) за к. т.
Додавали Меон (1 мл) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (59 мг, 0,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою нас. водн. розчину МанНсСоОз (2 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. сольовим розчином (1 мл), пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масо. До одержаної твердої речовини додавали МесмМ (3 мл) і виділяли тверду речовину за допомогою фільтрації з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (25 мг, 21 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,03-1,11 (1Н, т), 1,83 (ІН, 5), 2,29 (ЗН, 5), 2,53 (ЗН, 5), 2,89 (1Н, 5), 3,18 (1Н, 5), 3,36 (ЗН, 5), 3,44-3,57 (1Н, т), 4,25-4,А41 (1Н, т), 4,56-4,72 (1Н, т), 4,85 (1Н, а), 7,40 (1Н, аа), 7,83 (1Н, 5), 8,21 (1Н, 5), 8,25 (1Н, а), 8,46 (ІН, 5), 8,58 (1Н, 5), 8,71 (1Н, да); маса/заряд МН"422.
Приклад 47: 7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-9-(1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)-7,9- зо дигідро-8Н-пурин-8-он
Д
М о
У в й»
А-М М
ЩІ
Ж
М М
Н
Оксетан-3-он (30,5 мг, 0,42 ммоль) додавали до 7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-9- (піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (150 мг, 0,39 ммоль) в Меон (5 мл). Реакційну суміш нагрівали за 60 "С протягом 1 год. Додавали МавВНз СМ (36,3 мг, 0,58 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 60 "С протягом 16 год., потім давали охолодитися до к. т., а також виливали у воду (125 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 125 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг505, фільтрували і випарювали, потім очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (21 мг, 12 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,91-2,08 (2Н, ад), 2,33-2,53 (2Н, У, 2,56 (ЗН, ад), 2,67-2,71 (2Н, т), 2,89 (2Н, а),3,33 (ЗН, 5), 3,44-3,47 (1Н, т), 4,22-4,23 (1Н, т), 4,48-4,59 (2Н, У, 4,61-4,62 (2Н, У), 7,42-7,45 (ІН, т), 7,85 (ІН, 5), 8,21 (1Н, 5), 8,48 (ІН, 5), 8,52-8,54 (1Н, т), 8,71-8,75 (2Н, т); маса/заряд
МН-446.
Приклад 48: 9-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
ІЙ
М о
У в й»
ЩІ
Ж
М М
Н
2-Брометан-1-ол (52,9 мг, 0,42 ммоль) додавали до 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9- (піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (150 мг, 0,39 ммоль) і ОІРЕА (0,202 мл, 1,16 ммоль) в ІРГОН (З мл). Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 16 год., давали охолодитися до к. т. і концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (18 мг, 11 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 1,81-1,85 (2Н, т), 2,25-2,59 (2Н, т), 2,59-2,65 (5Н, т), 2,74-2,88 (2Н, т), 3,16-3,20 (2Н, т), 3,42 (ЗН, 5), 3,73 (2Н, У), 4,31-4,41 (1Н, т), 7,43-7,47 (1Н, т), 7,87 (1Н, 5), 8,09 (1Н, 5), 8,34-8,37 (1Н, т), 8,67-8,69 (2Н, т); маса/заряд МН"434.
Приклад 49: 9-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)-7-метил-2-(7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он с
М о
У в й»
ЩІ
Ж
М М
Н
1-Бром-2-метоксиетан (58,9 мг, 0,42 ммоль) додавали до 7-метил-2-((7-метилхінолін-6- іл)аміно)-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (150 мг, 0,39 ммоль) і ОІРЕА (0,202 мл, 1,16 ммоль) в іІРГОН (5 мл). Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 16 год. Реакційній суміші давали охолодитися до к. т. і безпосередньо очищали за допомогою препаративної
НРІС з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (26 мг, 15 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 1,69 (2Н, а), 2,27 (2Н, в), 2,64 (ЗН, 5), 2,73 (2Н, 5), 2,92 (2Н, 5), 3,19 (2Н, а), 3,21-3,63 (6Н, т), 3,63-3,68 (2Н, т), 4,40 (ІН, 9, 7,15 (1Н, 5), 7,28-7,34 (1Н, т), 7,96 (2Н, а), 8,30 (1Н, а), 8,76-8,78 (1Н, т), 8,97 (1Н, 5); маса/заряд МН"'448.
Приклад 50: 9-(1-етилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-(7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-он
М о дм й -М М
Що ра
М М
Н
Ацетальдегід (18,7 мг, 0,42 ммоль) додавали до 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9- (піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (150 мг, 0,39 ммоль) в Меон (5 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Додавали МавНзомМ (36,9 мг, 0,58 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім виливали у воду (150 мл) і екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували і концентрували іп масио, потім очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (49 мг, 31 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІіз) 1,22 (ЗН, 5), 1,85-1,88 (2Н, 49), 2,15 (2Н, 5), 2,57-2,63 (5Н, 5), 2,91 (2Н, 5), 3,20 (2Н, 5), 3,46 (ЗН, 5), 4,41-4,45 (1Н, т), 7,16 (1Н, 5), 7,28-7,33 (1Н, т), 7,95 (2Н, а), 8,35-8,37 (ІН, т), 8,77 (1Н, 5), 9,01 (1Н, 5); маса/заряд МН"'418.
Приклад 51: 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он х.
М
Її
Х-я а
М ра
М М
Н
Карбонат цезію (3,09 г, 9,49 ммоль) додавали до 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-хлор-7-метил- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (840 мг, 2,71 ммоль) і 7-метилхінолін-6-аміну гідрохлориду (528 мг, 2,11 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл). Додавали Вгейрпо5 Ра 3 (123 мг, 0,14 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 1 год., потім давали охолодитися до к. т., фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (10 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували іп масцо і залишок очищали за допомогою їсс, елюент 0-10 96 МеОН в ОСМ. Одержане масло поглинали МеСМ (20 мл) і одержану суспензію нетривалий час нагрівали в колбі зі зворотним холодильником, потім їй давали охолодитися до к. т. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали невеликою кількістю МеснМ і сушили іп масцо з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (550 мг, 47,0 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,81 (2Н, 9), 1,93 (ЗН, 5), 2,21-2,32 (1Н, т), 2,38-2,47 (1Н, т), 2,52 (ЗН, 5), 2,62 (ІН, ), 3,15 (1Н, У, 3,34 (ЗН, 5), 3,94 (ІН, а), 4,44 (1Н, аада), 4,57 (1Н, а), 7,39 (1Н, аа), 7,85 (1Н, 5), 8,13 (1Н, 4), 8,17 (1Н, 5), 8,29 (ІН, 5), 8,59 (1Н, 5), 8,74 (1Н, да4); маса/заряд МН-"432.
Приклад 52: 9-(З3В8, 4Н)-4-фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-(7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8ВН-пурин-8-он
Ре, " МН о дк ке
М
Ж
М М
Н
4 М НОЇ в 1,4-діоксані (11,40 мл, 45,59 ммоль) додавали однією порцією до перемішуваного розчину трет-бутил-(ЗВ, 4Н)-3-фтор-4-(7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-8-оксо-7 ,8-дигідро- 9Н-пурин-9-іл)піролідин-1-карбоксилату (1,5 г, 3,04 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) за к. т. і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 12 год., потім концентрували іп масио.
Одержаний залишок розбавляли за допомогою ЮОСМ (200 мл), потім підвищували основність за допомогою 7 М МНз в МеонН (10 мл). Суміш промивали нас. сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували і концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІС (колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 150 мм) із застосуванням сумішей води з полярністю, що зменшується (яка містить 0,1 95 МНАНСО:»), і МесмМ як елюентів, потім розтирали з МесМ з одержанням однієї партії зазначеної в заголовку сполуки. Одержані після розтирання рідини очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка: колонка ХВгідде Зпіе(й КРІ1І8 ОВО, 197250 мм, 10 мкм; рухома фаза А: вода (10 ммоль/л МНАНСО»), рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.; градієнт: від 2595 В до 3595 В за 7 хвилин; 254; 220 нм; час утримання: 6,83 хв.) з одержанням додаткової зазначеної в заголовку сполуки. Дві партії об'єднували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (620 мг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300
МГц, ОМ5О, 23 "С) 2,49 (ЗН, 5), 2,80-3,02 (2Н, т), 3,02-3,31 (2Н, т), 3,34 (ЗН, 5), 4,75 (1Н, а), 5,57 (1Н, аа), 7,41 (1Н, аа), 7,86 (1Н, 5), 8,12-8,25 (ЗН, т), 8,67 (1Н, 5), 8,74 (ІН, да), один МН відсутній; маса/заряд МН"З94.
Форма А
Кінцевий продукт, 9-(ЗВА, 48)-4-фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он, аналізували за допомогою ХКРО і виявили, що він є кристалічним.
За допомогою ХКРО зразка матеріалу одержували дифрактограму, показану на фігурі 5. Форма
А 9-(ЗН, 4Н8)-4-фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин- 8-ону характеризується щонайменше одним піком за значення 28, що становить 7,3" або 15,07, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання. Десять найбільш виражених піків ХКРО показані в таблиці С.
Таблиця С. Десять найбільш виражених пікв ХКРО для форми А 9-(З3В, 4В)-4- фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону, розташованих за інтенсивностю, причому перше значення означає найбільшу інтенсивність де значення 2-тета становлять «/- 0,27.
Джерела інформації:
Ап у еїаі. ОМА-РкКсез ріауз а дотіпапі гоїе іп їйе гедшіайоп ої Н2АХ рпозрпогуїайоп іп гезропзе тю ОМА датаде апа сеї! сусіє ргодгеззіоп. ВМО Мої Віо! 2010;11:18
АзпІєу АК. ОМА-РК рпозрпогуїайоп ої АРАЗ2 5ег4/5ег8 гедшаїез геріїсайоп віге55 спесКроїпі асіїмайноп, Ток гевіап, потоіодои5 гесотбіпайоп апа тішоїіс саїазіторпе. ОМА Рераїг 2014; 21: 131-139
Виївзоп А еї аї. Оівііпсі риї сопсегпеа гоїез ої АТА, ОМА-РК апа СНКІ іп сошипівгіпу геріїсайоп 5іге55 дигіпд 5 рпазе. Моїєсшціаг Сеї! 2015; 59: 1011-1024
Спап ОМУ єї аі. Ашорпозрпогуїайоп ої Ше ОМА-дерепаепі ргоївіп Кіпазе саїаїуїїс вирипії ів гедцігей ог геіоіпіпд ої ОМА доишбіе-5ігапа Бгеакв. Сепез Оєм 2002; 16: 2333-2338
Сів2емуєКі М/М еї а. ОМА-РК іппірйоп Бу МИ7441 5епзйй2е5 Бгєавзі сапсег сеїЇ5 ю іопігіпу гадіайоп апа дохогибісіп. Вгєаві Сапсег Нез Ттєаї 2014; 143: 47-55
Оейеїп Е еї аІ. А їшпсійопа! сапсег депотісв в5сгтеєп ідепійев а дгиддабіє 5упіпеїйс Іеїйа іпіегасіоп Ббеїмеєп М5НЗ апа РАКОС. Сапсег Оізсомегу 2014; 4: 592-605 роцдіаз Р еї аї. Ідепійісайоп ої іп мітго апа іп мімо рпозрпогуїаїйоп 5іїе5 іп їпе саїауїс вирипії ої
Ше ОМА дерепавепі ргоївіп Кіпазе. Віоспет У 2002; 368: 243-251
Езспірапо-Оіа? С.еї а. А сеї сусіє дерепадепігедшіайюгу сісціїї сотрозед ої 53ВР1-ВІЕТ апа
ВАСАТ1-СІІР сопігої ОМА геаріг раїпмау споїісе. Мої Сеї! 2013; 49: 872-883
Соодміп УЕ апа Кпидзеп КЕ. Веуопа ОМА гераїг: ОМА-РК Шпсійоп іп сапсег. Сапсег Оівсомегу 2014; 4: 1126-1139
Сюоодміп УЄ єї а). А поптопе-ОМА гераїк сігсиїї домегпв Ійе гезропзе Юю адепоїохіс іпзий. Сапсег рівсомегу 2013; 3: 1254-1271
Напіегоде АУ апа 5с!иПу В. Меснапівтв ої доиріє-5зігапа Бгеак гераїг іп зотаїййс таттаїїап сеї. Віоспет .) 2009; 423: 157-168
Мп м-Е ее а). ОМА-РкКез із гедцітед ю таїпіаїп віабіїйу ої СНКІ апа сіазріп ог оріїтаї! геріїсайоп в8іге55 ге5ропзе. Мисівїс Асіаз Нез 2014; 42: 4463-4473
Медипіапіп 5 еї аї. Іпіегасіюп ої Ше доширіє зігапа Бгеак гераїг Кіпазге ОМА-РК апа евігодеп гесеріог аіІрпа. Мої Віо! СеїІ 2010; 21: 1620-1628
Мипек УМ еї а). Спетозепзіїйгайоп ої сапсег сеїї5 бу КО-0060648, а апа! іппіріюг ої ОМА-РК апа РІ-ЗК. Мої Сапсег Тег 2012; 11: 1789-1798
Меа! ЗА апа Меек К. Споовіпа Ше гідні раїй: доез ОМА-РК Пеї!р таке їйПе десівіоп? Миїаї Не 2011; 711: 73-86
Віабіп5Ка А єї аї. Тнегареціїс іагоаєїїпа ої а гориві поп-опсодепе адаїісіоп ю РАКОС іп АТМ-
детесіїме Штогв. 5сіепсе Тгапзіайопа! Медісіпе 2013; 189: 189га78 зап Ніїрро У еї аі. Меснапізт ої иКагуоїїс потоіодоив гесотрбіпаїййоп. Аппи Нем Віоспет 2008; 77: 229-257
Зтійт СМ апа даскзоп ЗР. Те ОМА адерепаепі ргоївіп Кіпазе. Сепез апа ЮОемеіортепі 1999; 13: 916-934
Зутіпдюп І 5 апа Сашіієг У. ОошШбіе зігапа Бгеак епа гезесійп апа гераїг раїййулау споісе. Аппи
Вем Сепеї 2011; 45: 247-271
ММПШтоге Е єї аКі. А помеІ ОМА-дерепаепі ргоївєїп Кіпазе іппібйогї, МО7026, роїепііае5з Ше суїююхісіїу ої юроізотегавзе ІІ роізопв изей іп Пе їгєаїтепі ої ІєиКетіа
Віоса 2004; 103: 4659-4665
Моо 5 апа бСупап М/5. Сеотеїгу ої а сотрієх Топтей Бу дошбіє зігапа ргєак гераїг ргоїєїпз ага віпаіє ОМА епа: гестийтепі ої ОМА-РКсз іпдисез іпмага ігапвіосайоп ої Ки ргоївіп. Мисівіс Асід5
Вез 1999; 27: 4679-4686

Claims (25)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) о в! д2 Ук УТ ОА! мл і 0 Ї в Х М М Н (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: А! являє собою М або СЕ2А, д2 являє собою М або СЕ28, і АЗ являє собою М або СВ2С, де не більше одного з А", А? і АЗ являє собою М; А" являє собою Слвциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, вибраний з ОО, 5 і М, де С4вєциклоалкіл або 4-б--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з фтору, С:-залкілу (необов'язково заміщеного групою, вибраною з гідроксилу і С:і-галкокси), циклопропілу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)С.і-галкілу, азетидинілу та оксетанілу; кожен з Б2А, Д2г8 і Б2О незалежно являє собою водень, метил або метокси.
2. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де А" являє собою СЕ2А, д2 являє собою СЕ28, і АЗ являє собою СВ2С,
3. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де кожен з Б2А, В28 | Б2С являє собою водень.
4. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де ЕК! вибраний з циклогексанілу, піперидинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу, оксетанілу та піролідинілу.
5. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де ЕК! необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН», діоксо, С(О)Ме та оксетанілу, де етил необов'язково заміщений гідроксилом або метокси.
6. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де К! вибраний з піперидинілу та піролідинілу.
7. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де К' необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з фтору, метилу, етилу, гідроксилу, МН» та оксетанілу.
8. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де В" являє собою піролідин-3-іл.
9. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де К' являє собою 4-фторпіролідин-З-іл.
10. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з:
9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-(7-метилцинолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхіназолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-(2,7-диметилхіноксалін-6б-іл)аміно)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-(3,7-диметилхіноксалін-6б-іл)аміно)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону; 9-((1,4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; 2-(4,7-диметилхінолін-6б-іл)аміно)-9-((1г,4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідроксициклогексил)-2-((4-метокси-7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону; 9-((15,45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; 9-((15,45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин- 8-ону; 9-((15,45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8|Н- пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)ламіно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-ілламіно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; (А)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; (А)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; (А)-7-метил-2-((7-метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-з3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8- ону; (А)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метилцинолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-
50. ону; (5)-7-метил-2-((7-метилхіноксалін-б-іл)ламіно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин- 8-ону; 7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону; 7-метил-2-((7-метилхіназолін-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8- ону; 2-(2,7-диметилхіноксалін-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 60 8-ону;
2-(3,7-диметилхіноксалін-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону; 9-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(оксетан-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((35,48)-3-фторпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; 9-((15,45)-4-аміно-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону; 9-(11,4г)-4-аміно-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)ламіно)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону; (А)-7-метил-9-(1-метилпіролідин-3-іл)-2-((7-метилхінолін-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; (5)-7-метил-9-(1-метилпіролідин-З3-іл)-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилцинолін-6б-іл)аміно)-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону; 7-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхіноксалін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((35,48)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-9-(1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- ону; 9-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин- 8-ону; 9-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин- 8-ону; 9-(1-етилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону і 9-(3Н8,48)-4-фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-
ону.
11. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 9-(З3А,48)-4-фторпіролідин-З-іл)-7- метил-2-((7-метилхінолін-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
12. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 9-(З3А,48)-4-фторпіролідин-З-іл)-7- метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.
13. Кристалічна сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 9-((38,4Н)-4- фторпіролідин-3-іл)-7-метил-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.
14. Кристалічна сполука формули (І) за п. 13, де сполука характеризується ХКРО, по суті такою, як показано на Фіг. 5, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
15. Кристалічна сполука формули (І) за п. 71, де сполука являє собою 7-метил-9-(1- метилпіперидин-4-іл)-2-((7-метилхінолін-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.
16. Кристалічна сполука формули (І) за п. 15, де сполука характеризується ХКРО, по суті такою, як показано на Фіг. 1, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
17. Кристалічна сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою (5)-7-метил-2-((7- метилцинолін-6-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.
18. Кристалічна сполука формули (І) за п. 17, де сполука характеризується ХКРО, по суті такою, як показано на Фіг. 3, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.
19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з попередніх пунктів і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
20. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-18 для застосування в терапії.
21. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-18 для застосування в лікуванні раку.
22. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-18 для застосування в лікуванні раку за п. 21, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться в комбінації з променевою терапією.
23. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-18 для застосування в лікуванні раку за п. 21, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться в комбінації з протипухлинною речовиною, вибраною з групи, що складається з 60 доксорубіцину, ліпосомального доксорубіцину, олапарибу, А2О6738 і А2ОО156.
24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-18 для виготовлення лікарського препарату для лікування раку.
25. Спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-18. т ТИЦІ. З Жахи 4 -щ захи що Ж тами чех ц ї коси - В От ї х 3 ї : | ; ж 1 ї Е : Ж зве В : - З 1 г ї ши м ни и м и ше в 1 БЕ І ЩЕ ІМ З НІ ї ОК п КУ ІЗ МЕ 1 по ВК М, ОВ я Миті а Знежетяия М, Ж Мк Хей Чаї ЇМ АК ой вдукоюкий тваийнх Е УБевтвтрт юр р те ряст трек рт ТркаІв дека
Фіг. 1 : ім жа В о ї ! що -В: К ! В Е ві Е ге ) : Ж : ї : їх ! : ! 5 ше : зряече : є 50 Ще з 203 ХО я Кузотекиїчиніє Ка Жири хує 7 пн СТІВЕН ЖК
Фіг. 2
UAA202100011A 2018-06-15 2019-06-14 Пуринонові сполуки та їх застосування у лікуванні раку UA126837C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862685325P 2018-06-15 2018-06-15
PCT/EP2019/065686 WO2019238929A1 (en) 2018-06-15 2019-06-14 Purinone compounds and their use in treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126837C2 true UA126837C2 (uk) 2023-02-08

Family

ID=67107385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202100011A UA126837C2 (uk) 2018-06-15 2019-06-14 Пуринонові сполуки та їх застосування у лікуванні раку

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11884671B2 (uk)
EP (1) EP3807278B1 (uk)
JP (1) JP7472044B2 (uk)
KR (1) KR20210020944A (uk)
CN (1) CN112236431B (uk)
AR (1) AR114971A1 (uk)
AU (1) AU2019287295B2 (uk)
BR (1) BR112020025127A2 (uk)
CA (1) CA3102195A1 (uk)
CL (1) CL2020003131A1 (uk)
CO (1) CO2020015758A2 (uk)
CR (1) CR20200620A (uk)
DO (1) DOP2020000241A (uk)
EA (1) EA202190006A1 (uk)
EC (1) ECSP20080276A (uk)
ES (1) ES2931448T3 (uk)
IL (1) IL279370B2 (uk)
JO (1) JOP20200315A1 (uk)
MA (1) MA52886A (uk)
MX (1) MX2020013570A (uk)
NI (1) NI202000099A (uk)
NZ (1) NZ771886A (uk)
PE (1) PE20210003A1 (uk)
PH (1) PH12020552148A1 (uk)
SG (1) SG11202012035WA (uk)
TW (1) TWI820146B (uk)
UA (1) UA126837C2 (uk)
UY (1) UY38263A (uk)
WO (1) WO2019238929A1 (uk)
ZA (1) ZA202100195B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
IL293318A (en) * 2019-11-25 2022-07-01 Medshine Discovery Inc Pyrimidoimidazole compounds used as dna-pk inhibitors
CN113121573A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
WO2021136462A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
CN113121574B (zh) * 2019-12-31 2023-02-17 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
TWI765640B (zh) * 2020-04-10 2022-05-21 大陸商南京明德新藥研發有限公司 作為dna-pk抑制劑的氨基嘧啶化合物及其衍生物
KR20230004697A (ko) * 2020-04-17 2023-01-06 청두 바이위 파머수티컬 씨오., 엘티디 이미다졸리디논 유도체 및 그 의학적 용도
WO2021260583A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and dna-pk inhibitor
CN116406272A (zh) * 2020-07-20 2023-07-07 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
JP2023542548A (ja) * 2020-09-24 2023-10-10 オークランド ユニサービシズ リミテッド 新規アミノピリジン及びその癌治療への使用
CN116685323A (zh) * 2020-12-21 2023-09-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656487B (zh) * 2020-12-22 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114656486B (zh) * 2020-12-22 2023-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135555A1 (zh) * 2020-12-24 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022199547A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
CN117377676A (zh) * 2021-06-29 2024-01-09 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物的晶型及其药物组合物
CN117940437A (zh) * 2021-09-07 2024-04-26 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008290330A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-anilinopurin-8-ones as inhibitors of TTK/Mps1 for the treatment of proliferative disorders
WO2010118207A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
DK2493895T3 (en) 2009-10-29 2017-08-14 Vectura Ltd N-CONTRIBUTING HETEROYEER DERIVATIVES AS JAK3 KINase INHIBITORS
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
EA201391263A1 (ru) * 2011-03-11 2014-06-30 Джилид Калистога Ллс Комбинированные терапии гематологических опухолей
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
KR102220971B1 (ko) * 2016-12-20 2021-02-25 아스트라제네카 아베 아미노-트리아졸로피리딘 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021527095A (ja) 2021-10-11
ZA202100195B (en) 2022-08-31
CR20200620A (es) 2021-03-09
MA52886A (fr) 2021-04-21
WO2019238929A1 (en) 2019-12-19
AU2019287295B2 (en) 2022-05-26
CN112236431B (zh) 2024-02-13
US20240150355A1 (en) 2024-05-09
ES2931448T3 (es) 2022-12-29
PH12020552148A1 (en) 2021-07-05
CA3102195A1 (en) 2019-12-19
NI202000099A (es) 2021-09-24
CN112236431A (zh) 2021-01-15
TWI820146B (zh) 2023-11-01
IL279370A (en) 2021-01-31
EP3807278A1 (en) 2021-04-21
PE20210003A1 (es) 2021-01-05
IL279370B1 (en) 2024-07-01
AR114971A1 (es) 2020-11-11
KR20210020944A (ko) 2021-02-24
US20210171525A1 (en) 2021-06-10
JOP20200315A1 (ar) 2020-12-07
MX2020013570A (es) 2021-05-27
CO2020015758A2 (es) 2021-04-30
AU2019287295A1 (en) 2021-02-04
BR112020025127A2 (pt) 2021-03-23
US11884671B2 (en) 2024-01-30
ECSP20080276A (es) 2021-01-29
EP3807278B1 (en) 2022-08-31
EA202190006A1 (ru) 2021-03-29
NZ771886A (en) 2024-07-26
CL2020003131A1 (es) 2021-04-30
UY38263A (es) 2019-12-31
SG11202012035WA (en) 2021-01-28
TW202035410A (zh) 2020-10-01
IL279370B2 (en) 2024-11-01
JP7472044B2 (ja) 2024-04-22
DOP2020000241A (es) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126837C2 (uk) Пуринонові сполуки та їх застосування у лікуванні раку
US11746118B2 (en) Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
US9981910B2 (en) Substituted pyrrolidines and methods of use
EP2459197B1 (en) Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US20200308170A1 (en) Kras g12c inhibitors
CN110072864B (zh) Tdo2抑制剂
KR20210146984A (ko) 에스트로겐 수용체 분해 protac
US20230357242A1 (en) Compound as akt kinase inhibitor
JP6457523B2 (ja) 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
EA030636B1 (ru) Замещенные пиперидином трициклические производные пиразоло[1,5-a]пиримидина с ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (rsv)
JP6479854B2 (ja) 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
EA043669B1 (ru) Пуриноновые соединения и их применение при лечении рака