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WO2021136462A1 - 呋喃衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

呋喃衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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Publication number
WO2021136462A1
WO2021136462A1 PCT/CN2020/141860 CN2020141860W WO2021136462A1 WO 2021136462 A1 WO2021136462 A1 WO 2021136462A1 CN 2020141860 W CN2020141860 W CN 2020141860W WO 2021136462 A1 WO2021136462 A1 WO 2021136462A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
alkyl
chloro
dihydro
amino
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/141860
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
魏用刚
许学珍
楚洪柱
何吕学
孟详玉
王建成
晏婕
孙毅
Original Assignee
成都百裕制药股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 成都百裕制药股份有限公司 filed Critical 成都百裕制药股份有限公司
Publication of WO2021136462A1 publication Critical patent/WO2021136462A1/zh

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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to furan derivatives, or their stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated substances, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, their pharmaceutical compositions and their use in the preparation of DNA-PK inhibitors .
  • DNA-dependent protein kinase is a DNA-PK enzyme complex composed of Ku70/Ku80 heterodimer and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs). The enzyme complex needs to be activated with the participation of DNA to perform its corresponding functions (George et al., 2019). As a serine/threonine protein kinase, DNA-PK belongs to the PIKK (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase) family.
  • PIKK phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase
  • DSBs In the normal physiological process, a variety of factors may lead to the occurrence of DSBs in DNA: For example, DSBs often appear as intermediate products in the process of somatic DNA recombination. This physiological process is very important for the formation of the functional immune system of all vertebrates; DNA replication is in progress. When the replication fork encounters damaged bases, it may also cause single-strand or double-strand breaks; DNA may also generate DSBs due to the attack of reactive oxygen species (ROS) during normal metabolism (Cannan & Pederson, 2016).
  • ROS reactive oxygen species
  • DSBs ionizing radiation (IR) and chemotherapeutic agents (such as topoisomerase II inhibitors)
  • IR ionizing radiation
  • chemotherapeutic agents such as topoisomerase II inhibitors
  • NHEJ non-homologous end-joining
  • NHEJ is a dynamic process mediated by DNA-PK that requires the participation of multiple proteins and signaling pathways.
  • the basic process is as follows: (1) Ku70/Ku80 heterodimer recognizes and binds to the ends of double-stranded DNA breaks; (2) Recruitment DNA-PKcs, XRCC4-DNA ligase IV complex and other proteins to both sides of the DNA break double-strand; (3) DNA-PKcs autophosphorylate and activate its own kinase activity; (4) DNA-PKcs as an adhesive to connect Break both ends of the DNA to prevent exonuclease from degrading DN A; (5) Process the DNA to remove the unlinkable ends or other forms of damage at the break; (6) XRCC4-DNA ligase IV complex Repair DNA ends (in some cases, DNA polymerase may be required to synthesize new ends before ligation).
  • DNA-PKcs When DNA-PKcs is phosphorylated, it can induce protein conformation to change and regulate the activity of various proteins in the NHEJ process (such as Artemis, Ku70, Ku80, DNA ligase), which is essential for the repair process of DN A. Therefore, phosphorylated DNA-PKcs (pDNA-PKcs) is often used as a marker of cellular DSBs.
  • DNA-PK activity is related to the occurrence and development of a variety of tumors: for example, DNA-PKcs in melanoma can promote angiogenesis and tumor metastasis; DNA-PKcs expression in multiple myeloma is significantly up-regulated; radiotherapy The content of Ku protein in tolerant thyroid tumors is significantly increased (Ihara, Ashizawa, Shichijo, & Kudo, 2019). Therefore, it can be considered to combine DNA-PK inhibitors with anti-tumor therapies that cause DNA damage (such as IR, chemotherapeutic agents, etc.) to improve the effect.
  • the use of DNA-PK inhibitors can interfere with the DNA repair function of normal cells to a certain extent. However, there are many DNA repair pathways in normal cells as a supplement, and tumor cells face strong DNA replication pressure and lack effective DNA repair methods. . By inhibiting the activity of tumor cell DNA-PK, the killing effect of other anti-tumor drugs on tumor cells can be improved.
  • DNA-PK inhibitors After years of research, several DNA-PK inhibitors have been discovered.
  • the first compound found to have DNA-PK kinase inhibitory activity is a fungal metabolite-Wortmannin, with an IC50 (DNA-PK) of about 15nM.
  • DNA-PK IC50
  • This compound also plays an important role in the acetylation and phosphorylation of p53 protein ( Sarkaria et al., 1998);
  • the quercetin derivative LY294002 reported later also has DNA-PK inhibitory activity (Maira, Stauffer, Schnell, & Garcia-Echeverria, 2009); later based on the structure of LY294002, NU7026 and NU7441 were developed A generation of DNA-PK inhibitors.
  • DNA-PK inhibitors have also been reported, such as OK1035, SU11752, PP121, KU-0060648 and other small molecule compounds, but these compounds also have defects such as low specificity for DNA-PK (George et al., 2019). Therefore, there is still a need to develop DNA-PK inhibitors with high activity, high specificity, and low toxicity to better meet clinical needs.
  • One or more embodiments of the present application provide furan derivatives, or their stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, and their pharmaceutical compositions and Preparation of DNA-PK inhibitors; these compounds have high inhibitory activity and high selectivity to DNA-PK, and can be used as chemotherapy and radiotherapy sensitizers to effectively treat cancer, improve the curative effect of the prior art, and reduce toxic and side effects.
  • One or more embodiments of the present application provide a compound of general formula (I'), or its stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals:
  • R 0 and R 1 are each independently selected from H, -OH, cyano, halogen, -NH 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, the C 1-6 alkyl optionally Further substituted by 1-3 substituents selected from D or halogen;
  • R 0 and the atoms to which they are connected form a 3- to 8-membered ring, and the 3- to 8-membered ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, and the 3- to 8-membered ring
  • R 2 is selected from H or C 1-6 alkyl
  • R 3 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 carbocyclic group, C 3 heterocyclic group, C 4-12 heterocyclic group, -C 1-6 alkylene-C 3-12 carbocyclic group, -C 1-6 alkylene-C 3 heterocyclic group, -C 1-6 alkylene-C 4-12 heterocyclic group, C 6-12 spiro compound or C 6-12 heterospiro compound, so
  • the C 3 heterocyclic group and C 4-12 heterocyclic group contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, said C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl are optionally further selected from 1-3 from D or Substituted by halogen substituents;
  • R a3 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 6-12 aryl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2, or 3.
  • One or more embodiments of the application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, prodrug, metabolite, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the general formula ( I) The compound shown:
  • R 0 and R 1 are selected from H, -OH, cyano, halogen, -NH 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, and the alkyl group is optionally further selected from 1-3 Substituted by D or halogen substituent;
  • R 2 is selected from H or C 1-6 alkyl
  • R a3 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 6-12 aryl;
  • R a4 and R a5 are selected from H or C 1-6 alkyl
  • n and p are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • One or more embodiments of the application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, prodrug, metabolite, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the general formula ( IA) The compound shown:
  • R 0 and R 1 are each independently selected from halogen or C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkyl is optionally further substituted with 1-3 substituents selected from D or halogen;
  • R 0 and the atoms to which they are connected form a 3- to 8-membered ring, and the 3- to 8-membered ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, and the 3- to 8-membered ring
  • R 3 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-12 carbocyclic group, C 3 heterocyclic group, C 4-12 heterocyclic group, -C 1-6 alkylene-C 3-12 carbocyclic group, -C 1-6 alkylene-C 3 heterocyclic group, -C 1-6 alkylene-C 4-12 heterocyclic group, C 6-12 spiro compound or C 6-12 heterospiro compound, so
  • the C 3 heterocyclic group and C 4-12 heterocyclic group contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • R 4 is selected from H, C1-6 alkyl, C3-12 cycloalkyl, said C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl are optionally further selected from 1-3 selected from D or halogen Substituent substituted;
  • R a3 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 6-12 aryl;
  • R a4 and R a5 are each independently selected from H or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2, or 3.
  • One or more embodiments of the application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, prodrug, metabolite, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the general formula ( II) The compound shown:
  • R 0 and R 1 are selected from halogen or C 1-6 alkyl, and the alkyl is optionally further substituted with 1-3 substituents selected from D or halogen;
  • R a3 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 6-12 aryl;
  • R a4 and R a5 are selected from H or C 1-6 alkyl
  • n and p are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • One or more embodiments of the application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, prodrug, metabolite, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the general formula ( I'), (IA), (I) or (II), wherein:
  • R 0 is selected from methyl
  • R 1 is selected from halogen or C 1-4 alkyl, and the alkyl is optionally further substituted with 1-3 substituents selected from D or halogen;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 1.
  • One or more embodiments of the present application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, metabolite, prodrug, deuterium, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from but not limited to :
  • One or more embodiments of the present application provide an intermediate for preparing the compound of the present invention, and the intermediate is selected from but not limited to:
  • composition comprising:
  • compositions of the present application or the compound or its stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated substances, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals are prepared in Use in medicines for the treatment of cancer.
  • compositions of the present application or the compound or its stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated substances, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals are prepared in Use in DNA-PK inhibitors.
  • One or more embodiments of the present application provide the compound of the present application for use as a medicine.
  • One or more embodiments of the present application provide the compound of the present application for use as a DNA-PK inhibitor.
  • One or more embodiments of the present application provide a compound of the present application for use in a method of treating, preventing, or inhibiting cancer.
  • One or more embodiments of the present application provide a compound of the present application for use in a method of inhibiting DNA-PK.
  • One or more embodiments of the present application provide a method of treating, preventing or inhibiting cancer, which comprises administering the compound of the present application to a subject in need.
  • One or more embodiments of the present application provide a method for inhibiting DNA-PK, which includes administering the compound of the present application to a subject in need.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or F, Cl, Br, and I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon involved in the groups and compounds of the present invention , Hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C, and hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (D, Also called heavy hydrogen), tritium (T, also called super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, fluorine isotopes include 17 F and 19 F, chlorine isotopes include 35 Cl and 37 Cl, and bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C
  • hydrogen isotopes include
  • Alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 8 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) carbon atoms
  • the alkyl group of is more preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl And its various branched isomers; when the alkyl group is substituted, it may be optionally further substituted with one or more substituents.
  • Alkoxy refers to a group formed by replacing at least one carbon atom in an alkyl group with an oxygen atom.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, cyclopropyl Oxy and cyclobutoxy.
  • the definition of the alkyl group is the same as the definition of "alkyl" mentioned above.
  • Alkenyl refers to a straight line consisting of 1 to 10 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) carbon-carbon double bonds consisting of 2 to 20 carbon atoms. Chain or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group, preferably 2 to 12 (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) carbon atoms alkenyl group, more preferably 2 to The alkenyl group of 8 carbon atoms is more preferably the alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include vinyl, propen-2-yl, buten-2-yl, buten-2-yl, penten-2-yl, penten-4-yl, hexen-2-yl, Hexen-3-yl, hepten-2-yl, hepten-3-yl, hepten-4-yl, octen-3-yl, nonen-3-yl, decen-4-yl and undecenyl En-3-yl.
  • the alkenyl group may be further substituted with one or more substituents.
  • Alkynyl refers to those containing 1 to 10 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) carbon-carbon triple bonds, consisting of 2 to 20 carbon atoms Straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon group, preferably 2 to 12 (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atom alkynyl group, more preferably 2 An alkynyl group having to 8 carbon atoms, and an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • Non-limiting examples include ethynyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl, butyn-1-yl, butyn-2-yl, butyn-3-yl, 3,3-dimethyl Butyn-2-yl, pentyn-1-yl, pentyn-2-yl, hexyn-1-yl, 1-heptyn-1-yl, heptyn-3-yl, heptyn-4- Base, octyn-3-yl, nonyn-3-yl, decyn-4-yl, undecyn-3-yl, dodecyn-4-yl.
  • the alkynyl group may be optionally further substituted with one to more substituents.
  • Aryl refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring, which can be a 5- to 8-membered (e.g., 5, 6, 7, 8-membered) monocyclic ring, 5 to 12-membered (e.g., 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12 membered) bicyclic or 10 to 15 membered (for example, 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered) tricyclic ring system, which can be bridged or spiro ring, non-limiting implementation Examples include phenyl and naphthyl. The aryl group may be further substituted with one or more substituents.
  • Heteroaryl refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring, which can be 3 to 8 membered (e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8 membered) monocyclic, 5 to 12 membered (e.g. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membered) bicyclic or 10 to 15 membered (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered) tricyclic ring system, and contains 1 to 6 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6) heteroatoms selected from N, O or S, preferably 5 to 8 membered heteroaryl groups, and 1 to 4 (e.g. 1, 2 , 3, 4) N and S can be oxidized into various oxidation states.
  • 3 to 8 membered e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8 membered
  • monocyclic e.g. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membered
  • 10 to 15 membered e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered
  • tricyclic ring system contains 1 to
  • the heterocyclic group can be attached to a hetero atom or a carbon atom, and the heteroaryl group can be a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl benzimidazolyl, benzopyridyl, pyrrolopyridyl.
  • the heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents.
  • Carbocyclic group or “carbocyclic ring” refers to a saturated or unsaturated aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • aromatic ring When it is an aromatic ring, its definition is the same as the definition of "aryl”above; when it is a non-aromatic ring, it can be 3 to 10 members (for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Yuan), 4 to 12 yuan (e.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 yuan) bicyclic ring or 10 to 15 yuan (e.g.
  • tricyclic ring system which can be bridged or spiro ring
  • non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2 -Alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclo Heptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl,
  • the "carbocyclic group” or "carbocyclic ring” is optionally further substituted with one or more substituents.
  • Heterocyclic group or “heterocyclic ring” refers to a saturated or unsaturated aromatic heterocyclic ring or non-aromatic heterocyclic ring. When it is an aromatic heterocyclic ring, its definition is the same as the definition of "heteroaryl” above; when When it is a non-aromatic heterocyclic ring, it can be a 3- to 10-membered (e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-membered) monocyclic ring, 4 to 12-membered (e.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membered) bicyclic or 10 to 15 membered (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered) tricyclic ring system, and contains 1 to 4 (e.g.
  • heteroatoms selected from N, O or S preferably 3 to 8 membered heterocyclic groups.
  • One to four (for example, 1, 2, 3, 4) N and S optionally substituted in the "heterocyclic group” or “heterocyclic ring” can be oxidized to various oxidation states;
  • heterocyclic group” or “Heterocycle” can be attached to a heteroatom or carbon atom;
  • heterocyclic group” or “heterocycle” can be a bridged ring or a spiro ring.
  • heterocyclic group or “heterocyclic ring” include oxirane, glycidyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, thietanyl , 1,3-dioxolane, 1,4-dioxolane, 1,3-dioxanyl, azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxygen Azepine, diazepine, thiazepine, pyridinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyridine Azinyl, pyridazinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazinyl, 1,3-
  • Cycloalkyl refers to a saturated cyclic hydrocarbon group whose ring can be 3 to 10 membered (e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 membered) monocyclic, 4 to 12 membered (e.g. 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 yuan) bicyclic or 10 to 20 yuan (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 yuan) more
  • the ring carbon atoms preferably have 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of "cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexyl Alkenyl, cycloheptenyl, 1,5-cyclooctadienyl, 1,4-cyclohexadienyl and cycloheptatrienyl, etc. When the cycloalkyl group is substituted, it may be further substituted with one or more substituents.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated non-aromatic ring group, which can be 3 to 8 membered (for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8 membered) monocyclic, 4 to 12 membered (E.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-membered) bicyclic or 10 to 15-membered (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15-membered) tricyclic ring system, including 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, preferably 3 to 8 membered heterocyclic group.
  • the selectively substituted N and S in the "heterocycloalkyl" ring can be oxidized to various oxidation states; the "heterocycloalkyl” can be connected to a heteroatom or a carbon atom; the “heterocycloalkyl” can be a bridge Ring or spiro ring.
  • heterocycloalkyl include oxirane ethyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxolane, Oxolane, 1,3-dioxanyl, azepanyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydropyranyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, azabicyclo[5.2.0]nonyl, oxa Tricyclic[5.3.1.1]dodecyl, azaadamantyl and oxaspiro[3.3]heptyl.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of the free acid or free base, and the free acid is combined with a non-toxic inorganic base or An organic base is a salt obtained by reacting the free base with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, and other chemical components, where "other chemical components” refer to pharmaceutically acceptable compounds. Accepted carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Carrier refers to a material that does not cause significant irritation to the organism and does not eliminate the biological activity and characteristics of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to facilitate the administration of a compound.
  • Non-limiting examples include calcium carbonate, calcium phosphate, sugar, starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, adhesives Agent and disintegrant.
  • a “prodrug” refers to a compound of the present invention that can be converted into a biologically active compound by metabolism in the body.
  • the prodrug of the present invention is prepared by modifying the amino or carboxyl group in the compound of the present invention, and this modification can be removed by conventional operations or in vivo to obtain the parent compound.
  • the prodrug of the present invention is administered to a mammalian individual, the prodrug is split to form free amino or carboxyl groups.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • CCF co-crystal former
  • the pure state of API and CCF are both at room temperature. Solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a eutectic is a multi-component crystal, which includes both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-element eutectic formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Stepoisomers refer to isomers produced by the different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Optional or “optionally” or “selective” or “selectively” means that the event or condition described later can but does not necessarily occur, and the description includes the situation in which the event or condition occurs and its failures. What happened.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that the alkyl group may but does not necessarily exist, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR is measured with (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic instrument, the solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS);
  • HPLC determination uses Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M);
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the size used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology, etc. the company;
  • Nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon with a volume of about 1L;
  • the hydrogen atmosphere refers to the reaction flask connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L;
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times;
  • the reaction temperature is room temperature, and the most suitable reaction temperature for room temperature is 20°C-30°C;
  • THF Tetrahydrofuran
  • PE petroleum ether
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride;
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DNA Deoxyribonucleotide
  • IC50 refers to the concentration of the compound when the activity of DNA-PK kinase is inhibited by 50%;
  • X-Phos 2-Dicyclohexylphosphorus-2,4,6-triisopropylbiphenyl.
  • reaction solution was quenched by adding water (20 mL), removing the organic solvent under reduced pressure, extracting twice with ethyl acetate, combining the organic phases, drying and concentrating, and using silica gel column chromatography to separate and purify (pure petroleum ether) to obtain The title compound 2C (colorless liquid, 15g, yield 98.42%)
  • 2,4-Dichloropyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester 1a (30.00g, 136.4mmol), tetrahydro-2H-pyran-4-amine hydrochloride (18.66g, 136.4mmol) were dissolved in acetonitrile (600mL ), adding potassium carbonate (46.92g, 340.9mmol) several times with stirring, and stirring at room temperature for 4h. After the reaction was monitored by TLC, it was filtered. The residue was washed with ethyl acetate (300 mL). The filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • the 2-chloro-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one 1e (126mg, 0.47mmol), 6- Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine intermediate 1 (70mg, 0.47mmol), cesium carbonate (305mg, 0.94mmol), tris(dibenzylideneacetone) two palladium (42mg, 0.047mmol) ) 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (58mg, 0.094mmol) was dissolved in dioxane (10mL), protected with nitrogen and ventilated, and stirred at 100°C for 4h.
  • Ethyl 2,4-dichloro-5-pyrimidinecarboxylate 1a (5.00g, 30.18mmol) was dissolved in acetonitrile (30mL), potassium carbonate (12.51g, 90.55mmol) was added with stirring at 0°C, and the reaction was slowly added dropwise.
  • the acetonitrile solution (10 mL) of -4-amino-1-methylcyclohexanol hydrochloride (10.01 g, 45.27 mmol) was heated to room temperature and the reaction was stirred for 1 h, monitored by TLC until the reaction was over, filtered through diatomaceous earth, and chromatographed on a silica gel column.
  • the seventh step is a first step.
  • the 2-chloro-9-(cis-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one 12d (100mg, 0.34mmol), 6-methyl -2,3-Dihydrobenzofuran-5-amine intermediate 1 (100mg, 0.68mmol), cesium carbonate (220mg, 0.68mmol) and Brettphos G3 Pd (30mg, 0.034mmol) were added to the dry reaction flask and replaced with nitrogen After three times, dry 1,4-dioxane (1 mL) was added and reacted at 110° C. for 5 h. The reaction was monitored by TLC until the end of the reaction.
  • the 2-chloro-7-methyl-9-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one 15d (100mg, 0.35mmol ), 6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine intermediate 1 (106mg, 0.71mmol), cesium carbonate (230mg, 0.71mmol) and Brettphos G3 Pd (32mg, 0.035mmol) were added to the dry After replacing the reaction flask with nitrogen for three times, add dry 1,4-dioxane (1 mL), and react at 110°C for 5 hours. The reaction was monitored by TLC until the end of the reaction.
  • the seventh step is a first step.
  • the seventh step is a first step.
  • tert-butyl (3-oxocyclohexyl) carbamate 18a (8.20g, 38.45mmol) in tetrahydrofuran (40mL), add sodium borohydride (4.36g, 115.35mmol) under stirring at 0°C and react for 3h, TLC monitors to the end of the reaction, slowly add saturated sodium carbonate solution to the reaction solution, stir at room temperature for 3 hours, add ethyl acetate for extraction, concentrate the organic layer to obtain the title compound tert-butyl (3-hydroxycyclohexyl) carbamate (18b) (Yellow liquid, 8.00 g, yield 96.95%).
  • the seventh step is a first step.
  • TLC monitors to the end of the reaction add 10 mL of water to the reaction solution, separate the organic phase, wash with saturated brine once, dry with anhydrous sodium sulfate and mix the sample with silica gel, pass the product with a normal phase column passer, and concentrate to obtain the title compound tert-butyl Group (trans-4-carbamoylcyclohexyl) carbamate (19b) (white solid, 4.4 g, yield 83%).
  • the seventh step is a first step.
  • TLC monitors to the end of the reaction spin-dry the tetrahydrofuran, adjust the pH to 1-2 with 2N hydrochloric acid, precipitate a solid, filter, and wash the filter cake with water to dry to obtain the title compound 2-chloro-4-((2-isopropyl-4- Methylpyridin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid (20b) (brown solid, 29.29 g, yield 72.66%).
  • the 2-chloro-9-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one 20d (80mg, 0.25mmol ), 6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine intermediate 1 (75mg, 0.50mmol), cesium carbonate (164mg, 0.50mmol) and Brettphos G3 Pd (23mg, 0.025mmol) were added to the dry The reaction tube was replaced with N 2 three times, then dry 1,4-dioxane (1 mL) was added, and the reaction was carried out at 110°C for 5 hours.

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Abstract

一类呋喃衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I')所示的嘧啶衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及该化合物或组合物在制备DNA-PK抑制剂中的用途，其中，通式(I')中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

呋喃衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及呋喃衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备DNA-PK抑制剂的用途。
背景技术
DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80异二聚体和DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)构成的DNA-PK酶复合物。该酶复合物需要在DNA参与下才能被激活发挥出相应的功能(George et al.,2019)。作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，DNA-PK属于PIKK(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase)家族成员，它不仅在修复细胞内DNA双链断裂(double-strand breaks；DSBs)和细胞DNA重组或抗体DNA重排(V(D)J重组)过程中具有重要作用，还参与染色体修饰、转录调节、端粒维持等生理过程。
在正常生理过程中，多种因素可能导致DNA发生DSBs：如体细胞DNA重组过程中DSBs常常作为中间产物出现，这一生理过程对所有脊椎动物的功能性免疫系统的形成十分重要；DNA复制中复制叉遇到受损的碱基，也可能造成单链或双链断裂；DNA也可能因为正常代谢过程中活性氧(reactive oxygen species；ROS)的攻击而产生DSBs(Cannan&Pederson,2016)。此外，还有多种外源性因素也可能导致DSBs，如电离辐射(Ionizing radiation，IR)和化疗试剂(如拓扑异构酶II抑制剂)等(George et al.,2019)。如果DSBs未被修复或者错误地修复，将会产生突变和/或染色体畸变，最终导致细胞死亡。为了应对DSBs带来的危害，真核细胞已进化出多种机制来修复受损的DNA以维持细胞的活力和基因组的稳定性。在真核细胞中，最主要的DNA修复方式是非同源末端连接(non-homologous end-joining，NHEJ)。这种直接将断裂DNA连接起来的方式并不需要有同源DNA片段参与，可以发生在细胞周期的任何阶段。NHEJ是由DNA-PK介导的需要多种蛋白与信号通路共同参与的动态过程，基本过程如下：(1)Ku70/Ku80异二聚体识别并结合至双链DNA断裂末端；(2)募集DNA-PKcs、XRCC4-DNA连接酶IV复合体等蛋白至DNA断裂双链的两侧；(3)DNA-PKcs自身磷酸化，激活自身的激酶活性；(4)DNA-PKcs作为粘合剂连接断裂DNA的两端，防止核酸外切酶对DN A的降解作用；(5)对DNA进行加工以移除断裂处的不可连接末端或其他损伤形式；(6)XRCC4-DNA连接酶IV复合体修复DNA末端(某些情况下，在连接之前可能还需要D NA聚合酶来合成新的末端)。当DNA-PKcs发生磷酸化后，可诱导蛋白构象发生改变，调节NHEJ过程中多种蛋白的活性(如Artemis、Ku70、Ku80、DNA ligase)，这对DN A修复过程至关重要。因此，磷酸化的DNA-PKcs(pDNA-PKcs)常常作为细胞DSBs的标志物。
已有研究表明，DNA-PK活性与多种肿瘤的发生发展有关：如黑色素瘤中的DNA-PKcs可以促进血管再生和肿瘤的转移；多发性骨髓瘤中的DNA-PKcs表达量显著上调；放疗耐受的甲状腺肿瘤中的Ku蛋白的含量明显增加(Ihara,Ashizawa,Shichijo,&Kudo,2019)。因此，可以考虑将DNA-PK抑制剂与引起DNA损伤的抗肿瘤疗法(如IR、化疗试剂等)联用来提高效果。DNA-PK抑制剂的使用在一定程度上会干扰正常细胞的DNA修复功能，然而正常细胞体内还存在多种DNA修复途径作为补充，而肿瘤细胞面临强大的DNA复制压力且缺乏有效的DNA修复方式。通过抑制肿瘤细胞DNA-PK的活性能够提高其他抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀伤效果。
经多年研究，目前已经发现了多个DNA-PK抑制剂。最早发现具有DNA-PK激酶抑制活性的化合物是一种真菌代谢产物——Wortmannin，IC50(DNA-PK)约15nM，该化合物同时在p53蛋白的乙酰化和磷酸化过程中也发挥着重要作用(Sarkaria et al.,1998)； 之后报道的槲皮素衍生物LY294002也具有DNA-PK抑制活性(Maira,Stauffer,Schnell,&Garcia-Echeverria,2009)；后来基于LY294002结构又研发了NU7026、NU7441等新一代DNA-PK抑制剂。虽然已经证实了这些化合物对肿瘤细胞有着良好的杀伤效果，但它们存在高毒性、选择性差等问题而无法进入临床开发(Maira et al.,2009)。还曾报道过其他DNA-PK抑制剂，如OK1035、SU11752、PP121、KU-0060648等小分子化合物，但这些化合物同样存在对DNA-PK特异性较低等缺陷(George et al.,2019)。所以，目前仍然需要开发高活性、高特异性、低毒性的DNA-PK抑制剂，以更好满足临床需求。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供呋喃衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及其在制备DNA-PK抑制剂；这些化合物对DNA-PK具有高抑制活性且高选择性，且能够作为化疗和放疗增敏剂有效治疗癌症，改善现有技术的疗效，同时降低毒副作用。
本申请的一个或多个实施方式提供通式(I’)的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure PCTCN2020141860-appb-000001
其中：
R 0、R 1各自独立地选自H、-OH、氰基、卤素、-NH 2、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基，所述的C 1-6烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
或者两个R 0与其相连的原子形成3至8元环，所述的3至8元环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
R 2选自H或者C 1-6烷基；
R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基、-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基、C 6-12螺环化合物或者C 6-12杂螺环化合物，所述的C 3杂环基和C 4-12杂环基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、C 1-6亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、-OR a1、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述取代基中的所述的C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基或者C 2-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-12环烷基，所述的C 1-6烷基和C 3-8环烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成3至8元杂环，所述的3至8元杂环包含1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
n为0、1、2或者3；
p为0、1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(I)所示的化合物：
Figure PCTCN2020141860-appb-000002
其中：
R 0、R 1选自H、-OH、氰基、卤素、-NH 2、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
或者两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环可含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
R 2选自H或者C 1-6烷基；
R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基或者-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基，所述的杂环基可以含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的烷基、碳环基、杂环基、亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述的烷基、杂烷基、烯基或者炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
R a1、R a2选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成一个3至8元杂环，所述的环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子；
R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
R a4、R a5选自H或者C 1-6烷基；
n、p各自独立地选自0、1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(I-A)所示的化合物：
Figure PCTCN2020141860-appb-000003
其中：
R 0、R 1各自独立地选自卤素或者C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
或者两个R 0与其相连的原子形成3至8元环，所述的3至8元环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基、-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基、C 6-12螺环化合物或者C 6-12杂螺环化合物，所述的C 3杂环基和C 4-12杂环基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、C 1-6亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、-OR a1、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述取代基中的所述的C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基或者C 2-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
R 4选自H、C1-6烷基、C3-12环烷基，所述的C 1-6烷基和C 3-8环烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成3至8元杂环，所述的3至8元杂环包含1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；
n为0、1、2或者3；
p为0、1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2020141860-appb-000004
其中：
R 0、R 1选自卤素或者C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
或者两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环可含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基或者-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基，所述的杂环基可以含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的烷基、碳环基、杂环基、亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述的烷基、杂烷基、烯基或者炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
R a1、R a2选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5 及N原子形成一个3至8元杂环，所述的环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子；
R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
R a4、R a5选自H或者C 1-6烷基；
n、p各自独立地选自0、1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(I’)、(I-A)、(I)或者(II)所示的化合物，其中：
R 0选自甲基；
R 1选自卤素或者C 1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
R 3选自C 1-6烷基、C 3-6碳环基、C 4-8杂环基、-C 1-2亚烷基-C 3-8碳环基或者-C 1-2亚烷基-C 4-8杂环基，所述的杂环基可以含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的烷基、碳环基、杂环基、亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、卤素、氰基、＝OC 1-4烷氧基或者C 1-4烷基的取代基所取代；且所述的取代基中的烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基或者卤素的取代基所取代；
n选自0、1或者2；
p选自1。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自但不限于：
Figure PCTCN2020141860-appb-000005
Figure PCTCN2020141860-appb-000006
Figure PCTCN2020141860-appb-000007
Figure PCTCN2020141860-appb-000008
Figure PCTCN2020141860-appb-000009
或者
Figure PCTCN2020141860-appb-000010
本申请的一个或多个实施方式提供了制备本发明所述化合物的中间体，所述的中间体选自但不限于：
Figure PCTCN2020141860-appb-000011
Figure PCTCN2020141860-appb-000012
本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)所述的本发明化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物、或者化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物、或者化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶在制备 DNA-PK抑制剂中的用途。
本申请一个或多个实施方式提供了作为药物使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了作为DNA-PK抑制剂使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了在治疗、预防或抑制癌症的方法中使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了在抑制DNA-PK的方法中使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了治疗、预防或抑制癌症的方法，其包括向有需要的对象施用本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了抑制DNA-PK的方法，其包括向有需要的对象施用本申请的化合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指包含1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指包含1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一个至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、
Figure PCTCN2020141860-appb-000013
Figure PCTCN2020141860-appb-000014
所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己 烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以任选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基氨基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、＝NR q6、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR q4R q5、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、-C(＝O)OC 6-12芳基、-OC(＝O)C 6-12芳基、-OC(＝O)C 5-12杂芳基、-C(＝O)OC 5-12杂芳基、-OC(＝O)C 3杂环烷基、-OC(＝O)C 4-12杂环烷基、-C(＝O)OC 3杂环烷基、-C(＝O)OC 4-12杂环烷基、-OC(＝O)C 3-12环烷基、-C(＝O)OC 3-12环烷基、-NHC(＝O)C 3杂环烷基、-NHC(＝O)C 4-12杂环烷基、-NHC(＝O)C 6-12芳基、-NHC(＝O)C 5-12杂芳基、-NHC(＝O)C 3-12环烷基、-NHC(＝O)C 2-6烯基或者-NHC(＝O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、-NHC(＝O)C 6-12芳基、-NHC(＝O)C 5-12杂芳基、-NHC(＝O)C 3杂环烷基、-NHC(＝O)C 4-12杂环烷基或者-NHC(＝O)C 3-12环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者＝O的取代基所取代；R q1选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；R q2、R q3选自H或者C 1-6烷基；其中，R q4、R q5选自H、C 1-6烷基、-NH(C＝NR q1)NR q2R q3、-S(＝O) 2NR q2R q3、-C(＝O)R q1或者-C(＝O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R q4与R q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述的杂环可以包含1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通 过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
HCl：盐酸；
THF：四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
PE:石油醚；
TLC:薄层色谱；
SFC：超临界流体色谱法；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
DMSO：二甲基亚砜；
DTT：二硫苏糖醇；
ATP：三磷酸腺苷；
DNA：脱氧核糖核苷酸；
IC50：是指DNA-PK激酶的活性受到50％抑制时化合物的浓度；
X-Phos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。
实施例
中间体1
6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(中间体1)
6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
Figure PCTCN2020141860-appb-000015
第一步：
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯(1B)
1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-methylbenzene
将1,2-二溴乙烷(100.4g，534.67mmol)用乙腈(100mL)混匀，然后加入2-溴-5-甲基苯酚1A(25g，133.67mmol)，最后加入碳酸钾(55.42g，401.01mmol)，在80℃下反应5h。反应完成后过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚),得到标题化合物1B(无色液体，34g，产率86.51％)。
第二步：
6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(1C)
6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran
将1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯1B(34g，115.65mmol)加入干燥的反应瓶，用干燥的四氢呋喃(160mL)溶解，然后在-78℃下滴加正丁基锂(55mL，138.78mmol)，滴加完成后继续反应1.5h。反应完成后，向反应液中加入水(20ml)淬灭，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)，得到标题化合物1C(无色液体，10g，产率64.43％)。
第三步：
6-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(1D)
6-methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃1C(10g，74.53mmol)溶于醋酸(50mL)中，室温下滴入硝酸(11.8mL,178.87mmol,68％纯度)，滴加完成后继续反应10min。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物1D(黄色固体，7.0g,产率52.43％)。
第四步：
6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(中间体1)
6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
将6-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃1D(7.0g,39.07mmol)用110mL(乙醇/水＝10/1) 混匀，加入铁粉(10.9g，195.33mmol)，最后加入稀盐酸(9.8mL，2mol/L)，在85℃反应2h。将反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物中间体1(褐色固体，4.5g，产率77.05％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ6.52(s,1H),6.38(s,1H),4.36-4.31(t,2H),4.25(s,2H),3.02-2.98(t,2H),1.98(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝150.10[M+1]。
中间体2
6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(中间体2)
6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
Figure PCTCN2020141860-appb-000016
第一步：
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(2B)
1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene
将1,2-二溴乙烷(109.2g，581.28mmol)用乙腈(120mL)混匀，然后加入2-溴-5-氯苯酚2A(30g，144.61mmol)，最后加入碳酸钾(60g，434.12mmol)，在80℃下反应5h。反应完成后过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝200/1),得到标题化合物2B(白色固体，31g，产率68.19％)。
第二步：
6-氯-2,3-二氢苯并呋喃(2C)
6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran
将1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯2B(31g，98.60mmol)加入干燥的反应瓶，用干燥的四氢呋喃(160mL)溶解，然后在-78℃下滴加正丁基锂(45.5mL，118.32mmol)，滴加完成后继续反应1.5h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)淬灭，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)，得到标题化合物2C(无色液体，15g，产率98.42％)
1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.98-6.96(dt,1H),6.72-6.69(dd,1H),6.67(d,1H),4.50-4.46(t,2H),3.08-3.03(t,2H)。
第三步：
6-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(2D)
6-chloro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将6-氯-2,3-二氢苯并呋喃2C(15g，97.03mmol)溶于醋酸(110mL)中，在70℃下滴入硝酸(15.5mL,232.87mmol，68％纯度)，滴加完成后继续反应30min。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物2D(黄色固体，12.5g,产率64.55％)。
LC-MS m/z(ESI)＝200.00[M+1]。
第四步：
6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(中间体2)
6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
将6-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃2D(12.5g，62.63mmol)用110mL(乙醇/水＝10/1)混匀，加入铁粉(17.8g，318.77mmol)，最后加入稀盐酸(16.5ml，2mol/L)，在85℃反应2h。将反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得标题化合物中间体2(黄色固体，7.0g，产率65.91％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ6.72(s,1H),6.64(s,1H),4.73(s,2H),4.43-4.39(t,2H),3.07-3.02(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝170.00[M+1]。
实施例1
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000017
第一步：
2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1b)
ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(30.00g,136.4mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(18.66g,136.4mmol)溶解于乙腈(600mL)，搅拌多次加入碳酸钾(46.92g,340.9mmol)，在室温搅拌4h。TLC监测反应完毕后过滤，滤渣用乙酸乙酯(300mL)清洗，将滤液浓缩得粗品，粗品通过柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1b)(白色固体，30.0g，产率77.4％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.62(s,1H),8.32(d,1H),4.30(q,2H),4.21-4.16(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.48-3.42(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.31(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(1c)
2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯1b(30g,104.99mmol)溶解于四氢呋喃/水(200mL/200mL)中，加入氢氧化锂(5.03g，209.99mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用6N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(1c)(白色固体，15.0g，产率55.44％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.60(s,1H),8.54(d,1H),4.20-4.15(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.48-3.42(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝258.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1d)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(15g，58.21mmol)溶解于二甲基乙酰胺(150mL)，加入三乙胺(7.38mL,58.21mmol)、叠氮磷酸二苯酯(12.06mL,58.21mmol)，随后逐步升温至120℃搅拌反应1.5h。TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中，过滤搜集固体，水洗3次，真空浓缩干燥得到标题化合物2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1d)(白色固体，13.0g，产率87.69％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.63(s,1H),8.11(s,1H),4.43-4.37(m,1H),3.98-3.94(m,2H),2.59-2.38(m,2H),1.73-1.65(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.10[M+1]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1e)
2-chloro-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(5g，19.63mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(2.48g，19.63mmol)和碳酸铯(9.5g,29.445mmol)，0℃搅拌1h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1e)(白色固体，3.0g，产率56.87％)。
1HNMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),4.50-4.41(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.34(s,3H),2.47-2.38(m,2H),1.70-1.66(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝268.10[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e(126mg,0.47mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(70mg,0.47mmol)、碳酸铯(305mg,0.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg,0.047mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(58mg,0.094mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，收集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)纯化得标题化合物7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)(白色固体，40mg，产率22.35％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.23(s,1H),6.6(s,1H),4.48(t,2H),4.32-4.50(m,1H),3.92-3.97(dd,2H),3.40(t,2H),3.27(s,3H),3.11(t,2H),2.45- 2.54(m,2H),2.11(s,3H),1.61-1.64(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝382.30[M+1]。
实施例2
9-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物2)
9-((1r,4r)-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000018
第一步：
2-氯-4-(反-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2a)
ethyl 2-chloro-4-((trans-4-methoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(5.13g,23.22mmol)溶于乙腈(20mL)中，0℃搅拌下加入碳酸钾(6.42g,46.44mmol)，再缓慢滴加(1r,4r)-4-甲氧基环己烷-1-胺(2.00g,15.48mmol)的乙腈溶液(10mL)升温至常温搅拌反应1h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)纯化得标题化合物2-氯-4-((反-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2a)(白色固体，2.00g，产率41.26％)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((反-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(2b)
2-chloro-4-((trans-4-methoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((反-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯2a(2.00g，6.37mmol)溶解于四氢呋喃/水(15mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.80g，19.12mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((反-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(2b)(白色固体，1.67g，产率91.70％)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(反-4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2c)
2-chloro-9-(trans-4-methoxycyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-(反-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸2b(1.57g,5.49mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(16mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(0.76mL，5.49mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.18mL,5.49mmol)反应2h后，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水二氯甲烷进行萃取，浓缩有机层得标题化合物2-氯-9-(反-4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2c)(白色固体，1.70g，粗品，产率109.47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.11(s,1H),4.20–4.10(m,1H),3.25(s,3H),3.22–3.14(m,1H),2.30–2.18(m,2H),2.15–2.06(m,2H),1.81–1.73(d,2H),1.31–1.18(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.00[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2d)
2-chloro-9-(trans-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(反-4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮2c(1.70g,6.01mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.57mL,6.01mmol)和碳酸铯(3.92g,12.03mmol)反应2h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，析出白色固体，用水和石油醚洗3次过滤得到标题化合物2-氯-9-(反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2d)(白色固体，1.2g，产率67.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),4.26–4.15(m,1H),3.35(s,3H),3.27(s,3H),3.25–3.16(m,1H),2.31–2.19(m,2H),2.15–2.08(m,2H),1.83–1.75(m,2H),1.34–1.21(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第五步：
9-(反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物2)
9-(trans-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮2d(100mg，0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(101mg，0.68mmol)、碳酸铯(240mg，0.68mmol)和Brettphos G3 Pd(31mg，0.034mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物2)(浅粉色固体，65mg，产率47.11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.23(s,1H),6.62(s,1H),4.49(t,2H),4.16–4.07(m,1H),3.25(s,6H),3.12(t,2H),3.09–3.02(m,1H),2.34–2.22(m,2H),2.14–2.04(m,5H),1.71(d,2H),1.27–1.15(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.20[M+1]。
实施例3
9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物3)
9-(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000019
第一步：
2-氯-4-(反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3a)
ethyl 2-chloro-4-((trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(5.00g，30.18mmol)溶于乙腈(30mL)中，0℃搅拌下加入碳酸钾(12.51g,90.55mmol)，再缓慢滴加反-4-氨基-1-甲基环己醇盐酸盐(10.01g，45.27mmol)的乙腈溶液(10mL)升温至常温搅拌反应1h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)纯化得标题化合物2-氯-4-((反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3a)(白色固体，4.70g，产率49.63％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),4.36(q,2H),4.30–4.21(m,1H),2.10–2.00(m,2H),1.74–1.63(m,5H),1.62–1.50(m,3H),1.40(t,3H),1.31(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(3b)
2-chloro-4-((trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯3a(4.70g,14.98mmol)溶解于四氢呋喃/水(40mL/20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.89g,44.94mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(3b)(白色固体，4.20g，产率98.15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.56(s,1H),4.02(s,1H),3.16(s,1H),1.91–1.83(m,2H),1.51–1.45(m,6H),1.15(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3c)
2-chloro-9-(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸3b(4.34g，15.19mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(2.11mL,15.19mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.27mL,15.19mmol)反应2h后，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3c)(白色固体，1.82g，产率42.36％)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.00[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3d)
2-chloro-9-(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮3c(1.80g,6.37mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.60mL,6.37mmol)和碳酸铯(3.11g,9.55mmol)反应2h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，析出白色固体，用水和石油醚洗3次过滤得到标题化合物2-氯-9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(3d)(白色固体，0.80g，产率42.34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),4.48(s,1H),4.23–4.12(m,1H),3.35(s,3H),2.42–2.25(m,2H),1.65(d,4H),1.58–1.47(m,2H),1.26(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第五步：
9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物3)
9-(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮3d(100mg，0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(101mg，0.68mmol)、碳酸铯(240mg，0.68mmol)和Brettphos G3 Pd(31mg，0.034mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物3)(浅粉色固体，42mg，产率30.44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.97(s,1H),7.10(s,1H),6.60(s,1H),4.48(t,2H),4.35(s,1H),4.10–3.99(m,1H),3.26(s,3H),3.10(t,2H),2.30–2.19(m,2H),2.09(s,3H),1.58–1.39(m,6H),0.98(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.20[M+1]。
实施例4
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物4)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(1-methylpiperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000020
Figure PCTCN2020141860-appb-000021
第一步：
4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(4a)
ethyl 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g，45.2mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g，22.6mmol)，在室温搅拌20h，TLC监测至反应完全，加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥后用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:))，浓缩得到标题化合物4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(4a)(白色固体，8.2g，产率95％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.63(s,1H),8.32(d,1H),4.33-4.28(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.85(d,2H),2.94(s,2H),1.88-1.80(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.41(s,9H),1.32-1.29(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝385.10[M+1]。
第二步：
4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(4b)
4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxy-lic acid
将4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯4a(8.2g,21.3mmol)溶解于四氢呋喃/水(10mL/5mL)中，加入氢氧化锂(1.8g,42.7mmol)，室温搅拌1h。TLC监测至反应完全，浓缩蒸发掉四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(4b)(白色固体，7g，产率86％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.59(s,1H),8.54(d,1H),4.20-4.10(m,1H),3.87-3.84(m,2H),2.96(s,3H),1.91-1.73(m,3H),1.41(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝357.10[M+1]。
第三步
4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4c)
tert-butyl 4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
将4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸4b(7g，19.6mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(1.96g,19.6mmol)、叠氮磷酸二苯酯(5.4g,19.6mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h，TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)，得到标题化合物4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4c)(白色固体，6.4g，产率87％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.14(s,1H),4.41-4.33(m,1H),4.06(d,2H),2.88(s,2H), 2.30-2.20(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝354.10[M+1]。
第四步
4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4d)
tert-butyl4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
将4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯6c(6.4g，18.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(2.28g，18.1mmol)和碳酸铯(8.5g,27.1mmol)，0℃搅拌0.5h。TLC监测至反应完全，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4d)(白色固体，5.4g，产率79％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),4.46-4.37(m,1H),4.05(d,2H),3.35(s,3H),2.87(s,2H),2.33-2.19(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝368.10[M+1]。
第五步：
2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(4e)
2-chloro-7-methyl-9-(piperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4d(2g，5.4mmol)加入到反应瓶中，常温搅拌下加入2M盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)，常温搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的盐酸盐(4e)(白色固体，1.4g，产率91％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.39(s,1H),6.42(s,1H),4.59-4.53(m,1H),3.39(s,2H),3.36(s,3H),3.16-3.04(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.07–1.93(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝268.10[M+1]。
第六步：
2-氯-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(4f)
2-chloro-7-methyl-9-(1-methylpiperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮4e(1.4g,5.4mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入4A分子筛(100mg)，然后加入多聚甲醛(783mg,27mmol)，在室温搅拌反应6h，再加入氰基硼氢化钠(1g，16.2mmol)。TLC监测至反应完全，过滤并浓缩得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(4f)(白色固体，600mg，产率62％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.35(s,1H),4.21-4.13(m,1H),3.35(s,3H),2.92(d,2H),2.45-2.41(m,2H),2.23(s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.70-1.67(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝282.10[M+1]。
第七步：
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物4)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(1-methylpiperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮4f(100mg，0.35mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(106mg，0.71mmol)、碳酸铯(231mg，0.71mmol)和Brettphos G3 Pd(32mg，0.035mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物 4)(白色固体，35mg，产率25.00％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.25(s,1H),6.60(s,1H),4.49(t,2H),4.13–4.03(m,1H),3.26(s,3H),3.12(t,2H),2.86(d,2H),2.59–2.47(m,2H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.94(t,2H),1.61(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝395.20[M+1]。
实施例5
9-环己基-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物5)
9-cyclohexyl-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000022
第一步：
2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5a)
ethyl 2-chloro-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5.0g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g,45.2mmol)溶解于乙腈(50mL)，在0℃下加入环己氨(2.2g，22.6mmol)，在室温搅拌20h。TLC监测反应结束，加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，浓缩得到标题化合物2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5a)(白色固体，4.1g，产率64％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),8.53–8.23(m,1H),4.35(q,2H),4.25–4.05(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.64-1.61(m,1H),1.50-1.41(m,3H),1.39(t,3H),1.35–1.18(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝284.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-羧酸(5b)
2-chloro-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯5a(4.1g，14.4mmol)溶解于四氢呋喃/水(20mL/20mL)中，加入氢氧化锂(691mg，28.8mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-羧酸(5b)(白色固体，3.0g， 产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),8.76–8.45(m,2H),4.01-3.92(m,1H),2.05–1.79(m,2H),1.79–1.65(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.42–1.19(m,5H)。
LC-MS m/z(ESI)＝256.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(5c)
2-chloro-9-cyclohexyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-5-羧酸5b(3.0g,11.7mmol)溶解于二甲基乙酰胺(30mL)，加入三乙胺(1.18g,11.7mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.22g,11.7mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h。TLC监测反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(5c)(白色固体，2.2g，产率74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.12(s,1H),4.19-4.11(m,1H),1.92–1.57(m,6H),1.52–0.93(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝253.10[M+1]。
第四步：
2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(5d)
2-chloro-9-cyclohexyl-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮5c(2.2g，8.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.1g，8.7mmol)和碳酸铯(4.25g,13mmol)搅拌反应0.5h。TLC监测反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(5d)(黄色固体，1.1g，产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),4.22-4.41(m,1H),3.35(s,3H),2.22-2.12(m,2H),1.91–1.60(m,5H),1.43-1.33(m,2H),1.27-1.14(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝267.10[M+1]。
第五步：
9-环己基-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物5)
9-cyclohexyl-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮5d(100mg，0.37mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(112mg，0.75mmol)、碳酸铯(244mg，0.75mmol)和Brettphos G3 Pd(34mg，0.037mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-环己基-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物5)(浅黄色固体，34mg，产率23.90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.26(s,1H),6.61(s,1H),4.49(t,2H),4.16–4.05(m,1H),3.26(s,3H),3.11(t,2H),2.27–2.15(m,2H),2.12(s,3H),1.83–1.76(m,2H),1.71–1.65(m,2H),1.38–1.22(m,3H),1.17–1.04(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝380.20[M+1]。
实施例6
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物6)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000023
第一步：
2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(6a)
ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5.0g,22.6mmol)、碳酸钾(6.2g,45.2mmol)溶解于乙腈(50mL)，在0℃下加入四氢-2H-吡喃-3-胺(2.3g，22.6mmol)，在室温搅拌20h。加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(6a)(白色固体，4.1g，产率64％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.68(s,1H),4.37(q,2H),4.34–4.24(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.58-3.54(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.86-1.65(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.40(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(6b)
2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯6a(4.1g，14.3mmol)溶解于四氢呋喃/水(20mL/20mL)中，加入氢氧化锂(686mg，28.6mmol)，室温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(6b)(白色固体，3.5g，产率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.75(d,1H),8.59(s,1H),4.14-4.07(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.59(t,1H),3.47-3.42(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.79–1.62(m,2H),1.58-1.49(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝258.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(6c)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸6b(3.5g,13.6mmol)溶解于二甲基乙酰胺(30mL)中，再加入三乙胺(1.37g,13.6mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.74g,13.6mmol)随后逐步升温至110℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用 硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(6c)(白色固体，2.2g，产率63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.13(s,1H),4.29-4.21(m,1H),3.86–3.77(m,2H),3.37-3.29(m,2H),2.04–1.39(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.10[M+1]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(6d)
2-chloro-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮6c(2.2g，8.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.1g,8.7mmol)和碳酸铯(4.25g,13mmol)搅拌反应0.5h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(6d)(黄色固体，1.7g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),4.35–4.23(m,1H),3.91–3.77(m,2H),3.35(s,3H),3.34-3.33(m,2H),2.50-2.44(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.83–1.62(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝269.10[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物6)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮6d(100mg，0.37mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(112mg，0.75mmol)、碳酸铯(242mg，0.75mmol)和Brettphos G3 Pd(34mg，0.037mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物6)(浅粉色固体，42mg，产率29.59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.22(s,1H),6.62(s,1H),4.49(t,2H),4.27–4.16(m,1H),3.94–3.82(m,2H),3.75(dd,1H),3.26(s,3H),3.23–3.16(m,1H),3.11(t,2H),2.49–2.40(m,1H),2.12(s,3H),1.85(d,1H),1.75–1.61(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝382.20[M+1]。
实施例7
(S)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物7)
(S)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-furan-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000024
Figure PCTCN2020141860-appb-000025
第一步：
(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(7a)
ethyl(S)-2-chloro-4-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5g,5.35mmol)、碳酸钾(1.4g,22.6mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入(S)-四氢呋喃-3-胺(660mg,5.35mmol)，在室温搅拌20h。加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，浓缩得到标题化合物(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(7a)(白色固体，2.2g，产率36％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.68(s,1H),8.58(d,1H),4.79-4.77(m,1H),4.39-4.33(m,2H),4.04–3.98(m,2H),3.90-3.87(m,1H),3.76-3.73(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.39(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.00[M+1]。
第二步：
(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(7b)
(S)-2-chloro-4-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯7a(2.2g，8.1mmol)溶解于四氢呋喃/水(5mL/5mL)中，加入氢氧化锂(681mg，16.2mmol)，室温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(7b)(白色固体，1.7g，产率89％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.83(s,1H),8.65(s,1H),8.63(d,1H),4.61(s,1H),3.89-3.80(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.65-3.63(m,1H),2.50-2.25(m,1H),1.87-1.86(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝244.20[M+1]。
第三步：
(S)-2-氯-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(7c)
(S)-2-chloro-9-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将(S)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸7b(1.7g,7mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(707mg，7mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.9g,7mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:6)得到标题化合物(S)-2-氯-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(7c)(白色固体，1.4g，产率87％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.13(s,1H),5.00–4.93(m,1H),4.12-4.06(dd,1H),3.97(t,1H),3.88-3.87(m,2H),3.33(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.25-2.20(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝241.20[M+1]。
第四步：
(S)-2-氯-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(7d)
(S)-2-chloro-7-methyl-9-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将(S)-2-氯-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮7c(1.4g，5.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(735mg，5.8mmol)和碳酸铯(2.85g,8.7mmol)搅拌反应0.5h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物(S)-2-氯-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(7d)(白色固体，1.2g，产率85％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.35(s,1H),5.04–4.97(m,1H),4.13-4.07(dd,1H),3.98(t,1H),3.90-3.84(m,2H),3.35(s,3H),2.44-2.37(m,1H),2.28-2.27(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.20[M+1]。
第五步：
(S)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物7)
(S)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-furan-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将(S)-2-氯-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮7d(100mg，0.39mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(117mg，0.79mmol)、碳酸铯(256mg，0.75mmol)和Brettphos G3 Pd(36mg，0.039mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物(S)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物7)(浅黄色固体，43mg，产率20.79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.19(s,1H),6.61(s,1H),4.93-4.83(m,1H),4.49(t,2H),3.96–3.87(m,2H),3.82–3.75(m,2H),3.27(s,3H),3.11(t,2H),2.41–2.32(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.11(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝368.20[M+1]。
实施例8
(R)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物8)
(R)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-furan-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000026
Figure PCTCN2020141860-appb-000027
第一步：
(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(8a)
ethyl(R)-2-chloro-4-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5g，5.35mmol)、碳酸钾(1.4g，22.6mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入(R)-四氢呋喃-3-胺(660mg，5.35mmol)，在室温搅拌20h。加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，浓缩得到标题化合物(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(8a)(白色固体，4.3g，产率65％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.68(s,1H),8.58(d,1H),4.83-4.77(m,1H),4.39-4.33(m,2H),4.02–3.98(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.76-3.73(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.39(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.00[M+1]。
第二步：
(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(8b)
(R)-2-chloro-4-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯8a(4.3g，15.8mmol)溶解于四氢呋喃/水(5mL/5mL)中，加入氢氧化锂(1.3g，31.7mmol)，室温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(8b)(白色固体，2.9g，产率87％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.83(s,1H),8.65(s,1H),8.59(d,1H),4.62-4.60(m,1H),3.89-3.80(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.64-3.56(m,1H),2.33-2.23(m,1H),1.88-1.83(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝244.20[M+1]。
第三步：
(R)-2-氯-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(8c)
(R)-2-chloro-9-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将(R)-2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸8b(2.9g,11.9mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)，加入三乙胺(1.2g，11.9mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.3g,11.9mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:6)得到标题化合物(R)-2-氯-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(8c)(白色固体，2.2g，产率68％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),5.04–4.96(m,1H),4.13-4.07(dd,1H),3.97(t,1H),3.87-3.84(m,2H),3.33(s,3H),2.40-2.36(m,1H),2.29-2.27(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝241.20[M+1]。
第四步：
(R)-2-氯-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(8d)
(R)-2-chloro-7-methyl-9-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将(R)-2-氯-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮8c(2.2g，9.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.1g,9.1mmol)和碳酸铯(4.5g,13.7mmol)搅拌反应0.5h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物(R)-2-氯-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(8d)(白色固体，1.7g，产率82％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.41(s,1H),5.05–4.97(m,1H),4.13-4.08(dd,1H),3.98(t,1H),3.91-3.84(m,2H),3.33(s,3H),2.45-2.27(m,1H),2.26-2.20(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.20[M+1]。
第五步：
(R)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物8)
(R)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-furan-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将(R)-2-氯-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮8d(100mg，0.39mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(117mg，0.79mmol)、碳酸铯(256mg，0.75mmol)和Brettphos G3 Pd(36mg，0.039mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物(R)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物8)(浅黄色固体，60mg，产率41.59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.19(s,1H),6.61(s,1H),4.93-4.82(m,1H),4.49(t,2H),3.95-3.88(m,2H),3.81–3.75(m,2H),3.27(s,3H),3.11(t,2H),2.40-2.32(m,1H),2.18–2.12(m,1H),2.11(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝368.20[M+1]。
实施例9
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物9)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000028
Figure PCTCN2020141860-appb-000029
第一步：
2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(9a)
ethyl 2-chloro-4-(((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(6.2g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g,44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入(四氢呋喃-3-基)甲酰胺(2.3g,22.6mmol)，在室温搅拌20h。加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(9a)(白色固体，4.4g，产率85％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.58-8.61(m,2H),4.31(q,2H),3.78-3.73(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.48-3.44(m,3H),2.57-2.53(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.62-1.58(m,1H),1.31(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.20[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(9b)
2-chloro-4-(((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯9a(4.4g,15.3mmol)溶解于四氢呋喃/水(10mL/5mL)中，加入氢氧化锂(736mg,30.6mmol)，室温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(9b)(白色固体，3.4g，产率80％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.75(s,1H),8.75(s,1H),8.57(s,1H),3.78-3.73(m,3H),3.47-3.43(m,3H),2.58-2.52(m,1H),1.98-1.89(m,3H),1.63-1.55(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝259.20[M+1]。
第三步：
2-氯-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(9c)
2-chloro-9-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸9b(3.4g,13.0mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)，加入三乙胺(1.58g,13.0mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.6g,13.0mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(9c)(白色固体，1.46g，产率50％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.65(s,1H),8.14(s,1H),3.80-3.74(m,3H),3.66-3.57(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.73-2.69(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.67-1.60(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.20[M+1]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(9d)
2-chloro-7-methyl-9-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮9c(1.6g,5.2mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(663mg,5.2mmol)和碳酸铯(2.4g,7.7mmol)搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(9d)(白色固体，1.2g，产率80％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.35(s,1H),3.81-3.75(m,3H),3.65-3.57(m,2H),3.52-3.49(m,1H),3.37(s,3H),2.73-2.70(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.67-1.61(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝268.20[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物9)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮9d(100mg，0.37mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(112mg，0.74mmol)、碳酸铯(242mg，0.74mmol)和Brettphos G3 Pd(34mg，0.037mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物9)(灰白色固体，22mg，产率15.50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.18(s,1H),6.60(s,1H),4.49(t,2H),4.24(p,1H),3.81-3.72(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.28(s,3H),3.11(t,2H),2.10(s,3H),1.93-1.77(m,3H),1.70-1.60(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝382.20[M+1]。
实施例10
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物10)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(piperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000030
Figure PCTCN2020141860-appb-000031
第一步：
4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(10a)
ethyl 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g,45.2mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g,22.6mmol)，在室温搅拌20h，TLC监测至反应完全，加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥后用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:))，浓缩得到标题化合物4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(10a)(白色固体，8.2g，产率95％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.63(s,1H),8.32(d,1H),4.33-4.28(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.85(d,2H),2.94(s,2H),1.88-1.80(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.41(s,9H),1.32-1.29(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝385.10[M+1]。
第二步：
4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(10b)
4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxy-lic acid
将4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯10a(8.2g,21.3mmol)溶解于四氢呋喃/水(10mL/5mL)中，加入氢氧化锂(1.8g,42.7mmol)，室温搅拌1h。TLC监测至反应完全，浓缩蒸发掉四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(10b)(白色固体，7g，产率86％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.59(s,1H),8.54(d,1H),4.20-4.10(m,1H),3.87-3.84(m,2H),2.96(s,3H),1.91-1.73(m,3H),1.41(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝357.10[M+1]。
第三步
4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10c)
tert-butyl 4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
将4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸10b(7g，19.6mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(1.96g,19.6mmol)、叠氮磷酸二苯酯(5.4g,19.6mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h，TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)，得到标题化合物4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10c)(白色固体，6.4g，产率87％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.14(s,1H),4.41-4.33(m,1H),4.06(d,2H),2.88(s,2H), 2.30-2.20(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝354.10[M+1]。
第四步：
4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10d)
tert-butyl4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
将4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10c(6.4g，18.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(2.28g，18.1mmol)和碳酸铯(8.5g,27.1mmol)，0℃搅拌0.5h。TLC监测至反应完全，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10d)(白色固体，5.4g，产率79％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),4.46-4.37(m,1H),4.05(d,2H),3.35(s,3H),2.87(s,2H),2.33-2.19(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝368.10[M+1]。
第五步：
4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10e)
tert-butyl 4-(7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)piperidine-1-carboxylate
将4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10d(200mg，0.54mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(161mg，1.08mmol)、碳酸铯(381mg，1.08mmol)和Brettphos G3 Pd(49mg，0.054mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后使用硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10e)，未经纯化直接投下一步。
第六步：
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物10)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(piperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将粗品4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯10e用二氯甲烷(2mL)溶解，再加入三氟乙酸(0.19mL，2.5mmol)，室温反应1h。TLC监测至反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，加入二氯甲烷萃取三次，浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物10)(白色固体，40mg，产率19.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),4.48(t,2H),4.22–4.12(m,1H),3.26(s,3H),3.12(t,2H),3.03(d,2H),2.55-2.48(m,2H),2.38–2.27(m,2H),2.12(s,3H),1.60(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝381.20[M+1]。
实施例11
9-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物11)
9-(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000032
第一步：
2-氯-4-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(11a)
ethyl 2-chloro-4-((cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5.0g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g，45.2mmol)溶解于乙腈(50mL)，在0℃下加入(1s,4s)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(2.9g，22.6mmol)，在室温搅拌20h。加水和乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(11a)(白色固体，4.1g,产率58％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.37(d,1H),4.35(q,2H),4.09–4.04(m,1H),1.94-1.82(m,2H),1.82-1.45(m,6H),1.38(t,3H),1.28(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(13b)
2-chloro-4-((cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯11a(4.1g,13.1mmol)溶解于四氢呋喃/水(20mL/20mL)中，加入氢氧化锂(629mg,26.2mmol)，室温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(11b)(白色固体，3.5g，产率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),8.56(s,1H),8.49(d,1H),3.93–3.83(m,2H),1.78-1.50(m,6H),1.41(td,2H),1.11(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11c)
2-chloro-9-(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸11b(3.5g,12.2mmol)溶解于二甲基乙酰胺(30mL)，加入三乙胺(1.24g,12.2mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.36g,12.2mmol)，随后逐步升温至110℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物 用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-9-顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11c)(白色固体，1.4g，产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.11(s,1H),4.22(s,1H),4.22–4.02(m,1H),2.65-2.56(m,2H),1.83-1.60(m,2H),1.47–1.43(m,4H),1.18(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.10[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11d)
2-chloro-9-(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮11c(1.4g，4.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(618mg,4.9mmol)和碳酸铯(3.2g,9.8mmol)搅拌反应0.5h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-9-顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11d)(黄色固体，502mg，产率34％)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第五步：
9-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物11)
9-(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮11d(80mg，0.27mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(80mg，0.54mmol)、碳酸铯(176mg，0.54mmol)和Brettphos G3 Pd(24mg，0.027mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物11)(灰白色固体，46mg，产率41.67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.27(s,1H),6.59(s,1H),4.48(t,2H),4.14–4.04(m,1H),4.02(s,1H),3.25(s,3H),3.13(t,2H),2.63(q,2H),2.12(s,3H),1.66(d,2H),1.46–1.34(m,4H),1.14(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.20[M+1]。
实施例12
9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物12)
9-(cis-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000033
Figure PCTCN2020141860-appb-000034
第一步：
2-氯-4-(顺-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(12a)
ethyl 2-chloro-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(5.13g，23.22mmol)溶于乙腈(20mL)中，0℃搅拌下加入碳酸钾(6.42g,46.44mmol)，再缓慢滴加(1s,4s)-4-甲氧基环己烷-1-胺(2.00g,15.48mmol)的乙腈溶液(10mL)升温至常温搅拌反应1h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)纯化得标题化合物2-氯-4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(12a)(白色固体，2.00g，产率41.26％)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-(顺-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(12b)
2-chloro-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((顺-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯12a(2.00g,6.37mmol)溶解于四氢呋喃/水(15mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.80g,19.12mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((顺-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(12b)(白色固体，1.67g，产率91.70％)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(12c)
2-chloro-9-(cis-4-methoxycyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((顺-4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸12b(1.57g,5.49mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(16mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(0.76mL,5.49mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.18mL,5.49mmol)反应2h后，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水二氯甲烷进行萃取，浓缩有机层得标题化合物2-氯-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(12c)(白色固体，1.70g，粗品，产率109.47％)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.00[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(12d)
2-chloro-9-(cis-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮12c(1.70g,6.01mmol)用N,N- 二甲基甲酰胺(20mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.57mL,6.01mmol)和碳酸铯(3.92g,12.03mmol)反应2h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，析出白色固体，用水和石油醚洗3次过滤得到标题化合物2-氯-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(12d)(白色固体，1.2g，产率67.25％)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第五步：
9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物12)
9-(cis-4-methoxycyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮12d(100mg，0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(100mg，0.68mmol)、碳酸铯(220mg，0.68mmol)和Brettphos G3 Pd(30mg，0.034mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物12)(浅黄色固体，47mg，产率34.06％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.18(s,1H),6.60(s,1H),4.48(t,2H),4.18–4.09(m,1H),3.39(s,1H),3.25(s,3H),3.19(s,3H),3.12(t,2H),2.48-2.39(m,2H),2.11(s,3H),2.01–1.95(m,2H),1.50-1.39(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.20[M+1]。
实施例13
9-(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物13)
9-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000035
第一步：
2-氯-4-((1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(13a)
ethyl 2-chloro-4-((1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(8g，36mmol)、碳酸钾(9.9g，72mmol)溶解于乙腈(30mL)，0℃搅拌下缓慢滴加4-氨基四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物(6.6g,36mmol)，升温至常温搅拌反应20h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，析出固体，过滤得到标题化合物2-氯-4-((1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(13a)(褐色固体，6.3g，产率76％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.64(s,1H),8.33(d,1H),4.34-4.30(m,3H),3.42-3.35(m,1H),3.08(d,1H),2.24-2.06(m,4H),1.31(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝334.20[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(13b)
2-chloro-4-((1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯13a(3g,9mmol)溶解于四氢呋喃/水(15mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(756mg，18mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(13b)(褐色固体，2.3g，产率84％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.80(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,1H),4.37-4.29(m,1H),3.50-3.27(m,2H),3.07(d,2H),2.25-2.21(m,2H),2.08-1.98(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝306.20[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13c)
2-chloro-9-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸13b(2.3g，7.5mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(757mg,7.5mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2g，7.5mmol)，随后逐步升温至120℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，将反应液倒入水中有固体析出，过滤即得到标题化合物2-氯-9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13c)(白色固体，1.7g，产率58％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.67(s,1H),8.14(s,1H),4.69-4.61(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.13(d,2H),2.94-2.77(m,2H),2.14-2.02(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝303.20[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13d)
2-chloro-9-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮13c(1.7g,5.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(709mg,4.9mmol)和碳酸铯(2.7g,9.8mmol)搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13d)(白色固体，1.3g，产率82％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.33(s,1H),4.26(s,1H),3.33(s,3H),2.99(s,2H),2.11-2.04(m,2H),1.80-1.61(m,2H),1.44(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝317.20[M+1]。
第五步：
9-(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物13)
9-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(1,1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮13d(100mg，0.32mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(94mg，0.63mmol)、碳酸铯(206mg，0.63mmol)和Brettphos G3 Pd(29mg，0.032mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物13)(灰白色固体，28mg，产率20.65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.25(s,1H),6.59(s,1H),4.61–4.52(m,1H),4.48(t,2H),3.47-3.39(m,2H),3.27(s,3H),3.20–3.08(m,4H),2.98–2.86(m,2H),2.12(s,3H),2.04(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.10[M+1]。
实施例14
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物14)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000036
第一步：
2-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(14a)
ethyl 2-chloro-4-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g，44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)，0℃搅拌下缓慢滴加4-氨基四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物(2.3g，22.6mmol)，升温至常温搅拌反应20h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层经硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)纯化得到 标题化合物2-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(14a)(白色固体，4.7g，产率87％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.62(s,1H),8.57(s,1H),4.33-4.28(m,2H),4.04-4.01(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.47-3.42(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.32-1.29(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.20[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(14b)
2-chloro-4-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯14a(4.7g,16.4mmol)溶解于四氢呋喃/水(15mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(788mg,32.8mmol)，常温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(14b)(白色固体，3.8g，产率83％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.75(s,1H),8.74(t,1H),8.58(s,1H),4.40-4.01(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.46-3.40(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.86-1.81(m,1H),1.58-1.53(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝259.2[M+1]。
第三步：
2-氯-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(14c)
2-chloro-9-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸14b(3.8g，14.7mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)，加入三乙胺(1.8g,17.6mmol)、叠氮磷酸二苯酯(4.4g,16.2mmol)，随后逐步升温至120℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(14c)(白色固体，1.3g，产率46％)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.20[M+1]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(14d)
2-chloro-7-methyl-9-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮14c(1.3g,5.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(709mg,4.9mmol)和碳酸铯(2.7g,9.8mmol)搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(14d)(白色固体，600mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.35(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.79-3.73(m,2H),3.60(q,1H),3.37(s,3H),1.98-1.77(m,3H),1.70-1.63(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝268.20[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物14)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮14d(50mg，0.19mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(56mg，0.37mmol)、碳酸铯(121mg，0.37mmol)和Brettphos G3 Pd(17mg，0.019mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室 温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物14)(淡紫色固体，64mg，产率90.14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.19(s,1H),6.60(s,1H),4.49(t,2H),3.76-3.68(m,3H),3.66-3.59(m,2H),3.55–3.50(m,1H),3.28(s,3H),3.11(t,2H),2.78-2.67(m,1H),2.11(s,3H),1.96-1.85(m,1H),1.68–1.58(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝382.20[M+1]。
实施例15
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物15)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-7，9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000037
第一步：
2-氯-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(15a)
ethyl 2-chloro-4-(((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carbo-xylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g，44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)，0℃搅拌下缓慢滴加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酰胺(2.6g，2.6mmol)，升温至常温搅拌反应20h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层经硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)纯化得到标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(15a)(白色固体，3.6g，产率70％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.60(s,1H),8.54(t,1H),4.31(q,2H),3.84(dd,2H),3.38(t,2H),3.29-3.23(m,2H),1.87-1.82(m,1H),1.55(dd,2H),1.30(t,3H),1.25-1.17(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.20[M+1]。
第二步：
2-氯-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(15b)
2-chloro-4-(((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯15a(4.6g,15.3mmol)溶解于四氢呋喃/水(15mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(788mg,32.8mmol)，常温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(15b)(白色固体，4.0g，产率83％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.72(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H),3.84(dd,2H),3.37(t,2H),3.29-3.23(m,2H),1.87-1.80(m,1H),1.54(dd,2H),1.26-1.17(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝273.20[M+1]。
第三步：
2-氯-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(15c)
2-chloro-9-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸15b(4g，14.6mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)，加入三乙胺(2.9g,29mmol)、叠氮磷酸二苯酯(5.2g,19mmol)，随后逐步升温至120℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(15c)(白色固体，1.46g，产率50％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.63(s,1H),8.13(s,1H),3.81(dd,2H),3.66(d,2H),3.25-3.15(m,2H),2.07-2.00(m,1H),1.50(dd,2H),1.29-1.21(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝269.20[M+1]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(15d)
2-chloro-7-methyl-9-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮15c(1.4g，5.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(688mg,5.4mmol)和碳酸铯(2.6g,8.0mmol)搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(15d)(白色固体，1.2g，产率80％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.34(s,1H),3.81(dd,2H),3.70(d,2H),3.36(s,3H),3.25-3.19(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.51(dd,2H),1.29-1.19(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.20[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物15)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮15d(100mg，0.35mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(106mg，0.71mmol)、碳酸铯(230mg，0.71mmol)和Brettphos G3 Pd(32mg，0.035mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物15)(黄色固体，22mg，产率90.14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.20(s,1H),6.61(s,1H),4.49(t,2H),3.85-3.80(m,2H),3.60(d,2H),3.28(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.11(t,2H),2.11(s,3H),2.09–2.02(m,1H),1.50–1.45(m,2H),1.25–1.22(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝396.20[M+1]。
实施例16
9-((反-3-羟基环丁基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物16)
9-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000038
第一步：
2-氯-4-((反-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(16a)
ethyl 2-chloro-4-((trans-3-hydroxycyclobutyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将(反-3-氨基环丁烷-1-醇盐酸盐(3.00g,34.48mmol)溶于乙腈(25mL)中，0℃搅拌下加入碳酸钾(14.30g,103.45mmol)、2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(11.43g,51.72mmol)，升温至常温搅拌反应1h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)纯化得标题化合物2-氯-4-((反-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(16a)(白色固体，2.9g，产率30.95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.48(d,1H),5.17-5.11(m,1H),4.61–4.51(m,1H),4.36–4.27(m,3H),2.32-2.20(m,4H),1.32(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.00[M+1]。
第二步：
4-((反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(16b)
ethyl 4-((trans-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((反-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯18a(3.10g,11.41mmol)溶解于 二氯甲烷(20mL)中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.45mL,17.11mmol)、咪唑(1.94g,28.52mmol)，氮气保护并换气，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)纯化得标题化合物4-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(16b)(无色液体，4.18g，产率64.26％)。
LC-MS m/z(ESI)＝510.20[M+1]。
第三步：
4-((反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(16c)
4-((trans-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
将4-((反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯16b(4.18g,8.19mmol)溶解于四氢呋喃/水(30mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.03g,24.58mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4，加水和乙酸乙酯萃取两次，浓缩有机层用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)纯化得标题化合物4-((反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(16c)(白色固体，3.87g，产率97.97％)。
LC-MS m/z(ESI)＝482.20[M+1]。
第四步：
9-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(18d)
9-(trans-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclobutyl)-2-chloro-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸16c(3.87g,8.03mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(38mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(1.11mL,8.03mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.73mL,8.03mmol)反应2h后，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水、乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化得标题化合物9-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(16d)(白色固体，1.81g，产率47.06％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.09(s,1H),7.65–7.62(m,2H),7.62–7.60(m,2H),7.47-7.39(m,6H),5.05–4.97(m,1H),4.96–4.89(m,1H),2.98-2.84(m,2H),2.54-2.46(m,2H),1.02(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝479.20[M+1]。
第五步：
9-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(18e)
9-(trans-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclobutyl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮16d(1.81g,3.78mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.36mL,3.78mmol)和碳酸铯(2.47g,7.57mmol)反应2h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)纯化得标题化合物9-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(16e)(白色固体，1.80g，产率96.62％)。
LC-MS m/z(ESI)＝493.20[M+1]。
第六步：
9-(反-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(16f)
9-(trans-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclobutyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(反-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮16e(200mg，0.41mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1、(121mg，0.82mmol)、碳酸铯(264mg，0.82mmol)和Brettphos G3 Pd(37mg，0.041mmol)加入干燥的反应瓶，N 2置换三次，然加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，过滤，浓缩滤液，得到粗品(16f)，未经纯化直接投下一步。
第七步：
9-((反-3-羟基环丁基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物16)
9-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将第六步所得粗品16f用1,4-二氧六环(5mL)溶解，然后滴加浓盐酸(1mL)，室温反应2小时。TLC监测至反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7左右，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-((反-3-羟基环丁基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物16)(白色固体，54mg，产率36.23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.97(s,1H),7.22(s,1H),6.61(s,1H),5.07(d,1H),4.99(p,1H),4.49(t,2H),4.40–4.33(m,1H),3.25(s,3H),3.11(t,2H),3.02-2.92(m,2H),2.19-2.13(m,2H),2.12(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝368.10[M+1]。
实施例17
9-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物17)
9-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000039
Figure PCTCN2020141860-appb-000040
第一步：
叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二苯基硅烷(17b)
tert-butyl((3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)methoxy)diphenylsilane
将(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇17a(20.0g,175.22mmol)溶解到二氯甲烷(400mL)中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(68.35mL,262.84mmol)、咪唑(29.82g,438.06mmol)，氮气保护并换气，常温搅拌反应过夜，TLC监测至反应结束，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)纯化得标题化合物叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二苯基硅烷(17b)(无色液体，42.78g，产率75.00％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.71-7.68(m,4H),7.45-7.37(m,6H),6.37-6.35(d,1H),4.68-4.65(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.71-3.67(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.02(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝353.20[M+1]。
第二步：
6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(17c)
6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ol
将叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二苯基硅烷17b(23.5g,66.7mmol)加入到四氢呋喃(200mL)中，氮气保护下，降温至-78℃后，将硼烷二甲硫醚络合物(100mL,2M,200.00mmol)滴加到反应液中，滴加完毕后，自然升至室温搅拌过夜。向反应体系中缓慢滴加1N的氢氧化钠水溶液至无硼烷气体放出后，加入30％双氧水(90mL)至反应液中，反应液在45℃搅拌2h。向反应体系中加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩经反相柱层析色谱分离提纯(乙腈/水(v/v)＝5:95)纯化得标题化合物6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(17c)(无色液体，18.03g，产率73.00％)。
LC-MS m/z(ESI)＝371.30[M+1]。
第三步：
2-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(17d)
2-(6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇17c(13.0g,35.1mmol)溶于四氢呋喃中(150mL)，常温搅拌下加入邻苯二甲酰亚胺(5.16g,35.1mmol)和三苯基膦(13.8g,52.7mmol)，再缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(10.7g,52.7mmol)，升温至70℃回流反应1h，TLC监测至反应结束，反应液浓缩经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)纯化得标题2-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(17d)(白色固体，9.0g，产率51.34％)。
LC-MS m/z(ESI)＝500.20[M+1]。
第四步：
6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(17e)
6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
将2-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮19d(9.0g,18.0mmol)溶于甲醇(50mL)中，再加入水合联氨(1.8g,36.0mmol)，反应液回流反应2h，反应完成后，加入二氯甲烷(50mL)大量固体析出,过滤后旋干，得到的粘稠液固体再用二氯甲烷洗涤两次后过滤，合并有机相，减压浓缩得标题化合物6-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(17e)(无色液体，6.3g，产率94.10％)。
LC-MS m/z(ESI)＝370.20[M+1]。
第五步：
4-((6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(19f)
ethyl 4-((6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(6.94g,31.40mmol)溶于乙腈(25mL)中，常温搅拌下加入碳酸钾(8.68g,62.80mmol)，再缓慢滴加6-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基四氢-2H-吡喃-3-胺17e(7.40g,20.93mmol)的乙腈溶液(15mL)，搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)纯化得标题化合物4-((6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(17f)(淡黄色固体，5.20g，产率46.86％)。
LC-MS m/z(ESI)＝554.30[M+1]。
第六步：
4-((6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(17g)
4-((6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将4-((6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯17f(5.20g,9.383mmol)溶解于四氢呋喃/水(30mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.18g,28.15mmol)，常温搅拌反应3h后升温至50℃反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4，加水和乙酸乙酯萃取两次，浓缩有机层经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)纯化得标题化合物4-((6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(17g)(白色固体，2.57g，产率52.06％)。
LC-MS m/z(ESI)＝526.20[M+1]。
第七步：
9-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17h)
9-(6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-2-chloro-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-((6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸17g(2.57g,4.88mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(24mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(0.68mL,4.88mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.05mL,4.88mmol)反应2h后，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水、乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化得标题化合物9-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17h)(淡粉色固体，1.60g，产率62.66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.12(s,1H),7.67-7.62(m,4H),7.46-7.39(m,6H),4.32–4.24(m,1H),4.13–4.06(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.56(dd,1H),2.53-2.47(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.01(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝523.20[M+1]。
第八步：
9-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17i)
9-(6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮17h(1.60g,3.06mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶解，常温搅拌下加入硫酸二甲酯(0.29mL,3.06mmol)和碳酸铯(2.00g,6.13mmol)反应1h，TLC监测至反应结束，加入水和乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)纯化得标题化合物9-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17i)(淡粉色液体，1.6g，产率97.21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.67-7.62(m,4H),7.49-7.39(m,6H),4.36–4.28(m,1H),4.14–4.07(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.90-3.81(m,2H),3.57(dd,1H),3.35(s,3H),2.55-2.44(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.01(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝537.30[M+1]。
第九步：
9-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17j)
9-(6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(6-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮17i(150mg，0.28mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(83mg，0.56mmol)、碳酸铯(182mg，0.56mmol)和Brettphos G3 Pd(25mg，0.028mmol)加入干燥的反应瓶，N2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后过滤，浓缩滤液得到粗品17j，未经纯化直接投下一步。
第十步：
9-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物17)
9-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将第九步所得粗品17j用1,4-二氧六环(5mL)溶解，然后滴加浓盐酸(1mL)，室温 反应2h。TLC监测至反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7左右，加入DCM萃取三次，合并有机相，浓缩后使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物17)(白色固体，33mg，产率28.72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.13(s,1H),6.62(s,1H),4.55-4.46(m,3H),4.24–4.15(m,1H),4.07(t,1H),3.68-3.60(m,1H),3.59–3.52(m,1H),3.44(dd,1H),3.38-3.31(m,2H),3.25(s,3H),3.13(t,2H),2.09(s,3H),1.85-1.76(m,1H),1.71-1.58(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝412.20[M+1]。
实施例18
9-(3-羟基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物18)
9-(3-hydroxycyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7，9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000041
第一步：
叔丁基(3-羟基环己基)氨基甲酸酯(18b)
tert-butyl(3-hydroxycyclohexyl)carbamate
将叔丁基(3-氧代环己基)氨基甲酸酯18a(8.20g,38.45mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃搅拌下加入硼氢化钠(4.36g,115.35mmol)反应3h，TLC监测至反应结束，向反应液中缓慢加入饱和碳酸钠溶液，常温搅拌3h，加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机层得 标题化合物叔丁基(3-羟基环己基)氨基甲酸酯(18b)(黄色液体，8.00g，产率96.95％)。
LC-MS m/z(ESI)＝216.20[M+1]。
第二步：
3-氨基环己烷-1-醇(20c)
3-aminocyclohexan-1-ol hydrochloride
将叔丁基(3-羟基环己基)氨基甲酸酯18b(8.00g,37.16mmol)溶于2M氯化氢-乙酸乙酯(35mL)中，常温搅拌反应4h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉溶剂得标题化合物3-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(18c)(黄色液体，粗品，4.00g，产率71.05％)。
LC-MS m/z(ESI)＝116.10[M+1]。
第三步：
2-氯-4-((3-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(18d)
ethyl 2-chloro-4-((3-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将3-氨基环己烷-1-醇盐酸盐18c(4.00g,26.38mmol)溶于乙腈(30mL)中，0℃搅拌下加入2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(8.75g,39.57mmol)、碳酸钾(10.94g,79.14mmol)，升温至常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)纯化得标题化合物2-氯-4-((3-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(18d)(淡黄色固体，1.40g，产率17.71％)。
LC-MS m/z(ESI)＝300.10[M+1]。
第四步：
4-((3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(18e)
ethyl 4-((3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((3-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯18d(1.10g,3.67mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.43mL,5.50mmol)、咪唑(0.62g,9.17mmol)，氮气保护并换气，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)纯化得标题化合物4-((3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(18e)(无色液体，1.90g，产率96.21％)。
LC-MS m/z(ESI)＝538.20[M+1]。
第五步：
4-((3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(18f)
4-((3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将4-((3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯18e(1.90g,3.53mmol)溶解于四氢呋喃/水(20mL/20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.44g,10.59mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4，加水和乙酸乙酯萃取两次，浓缩有机层得标题化合物4-((3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸18f(白色固体，1.10g，产率61.08％)。
LC-MS m/z(ESI)＝510.20[M+1]。
第六步：
9-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(18g)
9-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-2-chloro-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-((3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸18f(1.10g,2.16mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(23mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(0.30mL,2.16mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.46mL,2.16mmol)反应2h后，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水、乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化得标题化合物9-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮18g(白色固体，0.31g，产率28.35％)。
LC-MS m/z(ESI)＝507.20[M+1]。
第七步：
9-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(18h)
9-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮18g(0.30g,0.59mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.06mL,0.59mmol)和碳酸铯(0.39g,1.18mmol)反应1h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层得标题化合物9-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(18h)(无色液体，0.30g，产率97.31％)。
LC-MS m/z(ESI)＝521.20[M+1]。
第八步:
9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20i)
9-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮18h(200mg，0.38mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(115mg，0.76mmol)、碳酸铯(251mg，0.76mmol)和Brettphos G3 Pd(35mg，0.038mmol)加入干燥的反应瓶，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后过滤，浓缩滤液得到粗品18i，未经纯化直接投下一步。
第九步：
9-(3-羟基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物18)
9-(3-hydroxycyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将第八步所得粗品18i用1,4-二氧六环(5mL)溶解，然后滴加浓盐酸(1mL)，室温反应2h。TLC监测至反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7左右，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩后使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-(3-羟基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物18)(白色固体，22mg，产率14.50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.78(d,1H),4.48(t,2H),4.17–4.08(m,1H),3.52–3.42(m,1H),3.26(s,3H),3.21–3.05(m,2H),2.20-2.03(m,5H),1.90–1.79(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.59(d,1H),1.34-1.21(m,1H),1.11–0.99(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝396.20[M+1]。
实施例19
反-4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-腈(化合物19)
trans-4-(7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141860-appb-000042
第一步：
叔丁基(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸酯(19b)
tert-butyl(trans-4-carbamoylcyclohexyl)carbamate
反-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸19a(5.0g,20.5mmol)、O-(7-氮杂苯并三氮唑基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(9.4g,24.7mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，在0℃下搅拌20min，加入N,N二异丙基乙胺(10.5g,82mmol)及氯化铵(3.3g,61.5mmol)，在室温搅拌4h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水10mL，分离有机相，饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥并用硅胶拌样，用正相过柱仪过出产物，浓缩得到标题化合物叔丁基(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸酯(19b)(白色固体，4.4g,产率83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝243.30[M+1]。
第二步：
叔丁基(反-4-氰基环己基)氨基甲酸酯(19c)
tert-butyl(trans-4-cyanocyclohexyl)carbamate
叔丁基(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸酯19b(4.4g,18.0mmol)溶解于70mL吡啶中，冰浴降温，然后将三氯氧磷(7.7mL)滴加进反应液中，冰浴搅拌1h。TLC监测反应完全，在冰浴下加入水20mL，用乙酸乙酯萃取4次，然后用酸水洗有机相7次，最后用饱和盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干得到化合物叔丁基(反-4-氰基环己基)氨基甲酸酯(19c)(黄色固体，1.2g,产率30％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ6.80(m,1H),3.24-3.22(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.36(s,9H),1.21-1.11(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝225.30[M+1]。
第三步：
反-4-氨基环己烷-1-碳腈(19d)
trans-4-aminocyclohexane-1-carbonitrile
将叔丁基(反-4-氰基环己基)氨基甲酸酯19c(1.2g,9.6mmol)溶解于盐酸乙酸乙酯溶液中(20mL)，加热至45℃，搅拌2h。TLC监测至反应结束，有白色固体析出，浓缩干燥得到标题化合物反-4-氨基环己烷-1-碳腈(19d)(白色固体，660mg，产率60％)。
LC-MS m/z(ESI)＝125.30[M+1]。
第四步：
2-氯-4-(反-4-氰基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(19e)
ethyl 2-chloro-4-((trans-4-cyanocyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(1.4g,5.35mmol)、碳酸钾(1.4g,10.7mmol)溶解于乙腈(10mL)，在0℃下加入(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-碳腈19d(660mg,5.35mmol)，在室温搅拌20h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取三次，饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱分离(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)纯化，得到标题化合物2-氯-4-((1r,4r)-4-氰基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(19e)(白色固体，810g，产率62％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.62(s,1H),8.27(d,1H),4.30(q,2H),4.04-3.96(m,1H),4.04-3.67(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.30(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝310.20[M+1]。
第五步：
2-氯-4-((反-4-氰基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(19f)
2-chloro-4-((trans-4-cyanocyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acide
将2-氯-4-((反-4-氰基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯19e(810mg,2.6mmol)溶解于四氢呋喃/水(4mL/4mL)中，加入氢氧化锂(247mg,5.2mmol)，室温搅拌1h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，调pH至4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物2-氯-4-((反-4-氰基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(19f)(白色固体，790mg，产率86％)
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.58(s,1H),8.49(d,1H),4.01-3.87(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.03-1.93(m,4H),1.72-1.63(m,2H),1.44-1.35(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝282.30[M+1]。
第六步：
反-4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈(19g)
trans-4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
将2-氯-4-(反-4-氰基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸19f(730mg，2.6mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(263mg,2.6mmol)、叠氮磷酸二苯酯(715mg,2.6mmol)，随后逐步升温至110℃,搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10)，得到标题化合物反-4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈(19g)(白色固体，553mg，产率68％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.63(s,1H),8.12(s,1H),4.23-4.16(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.25-2.12(m,4H),1.82-1.68(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝278.30[M+1]。
第七步：
反-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈(19h)
trans-4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
将反-4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈19g(553mg，2mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(252mg，2mmol)和碳酸铯(977mg,3mmol)，0℃搅拌30min。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水10mL，有固体析出，过滤得到标题化合物反-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈(19h)(黄色固体，420mg，产率72％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.34(s,1H),4.28-4.21(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.22-2.13(m,4H),1.82-1.70(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝292.30[M+1]。
第八步：
反-4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-腈(化合物19)
trans-4-(7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
将反-4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-碳腈19h(100mg，0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(102mg，0.68mmol)、碳酸铯(223mg,0.68mmol)和Brettphos G3 Pd(31mg，0.034mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物反-4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-腈(化合物19)(浅黄色固体，34mg，产率24.52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.21(s,1H),6.62(s,1H),4.50(t,2H),4.21–4.12(m,1H),3.25(s,3H),3.12(t,2H),2.59–2.53(m,1H),2.31–2.19(m,2H),2.18-2.09(m,5H),1.80–1.73(m,2H),1.71–1.61(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝405.20[M+1]。
实施例20
9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8酮(化合物20)
9-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000043
第一步：
2-氯-4-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(20a)
2-chloro-4-((2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(21.61g,143.92mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(26.51g,119.93mmol)，溶于乙腈(400mL)中，0℃搅拌下加入碳酸钾(33.15g,239.86mmol)，随后逐步升温至90℃搅拌72h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到标题化合物2-氯-4-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(20a)(棕色固体，44.23g，产率91.95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.77(s,1H),8.39(d,1H),7.20(d,1H),4.39(q,2H),3.10-3.03(m,1H),2.13(s,3H),1.36(t,3H),1.12(d,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝335.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(20b)
2-chloro-4-((2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯20a(44.23g，131.42mmol)，用四氢呋喃/水(200mL/200mL)溶解，再加入氢氧化锂(11.03g，262.84mmol)常温搅拌反应3h。TLC监测至反应结束，旋干四氢呋喃，用2N盐酸调节pH至1-2，析出固体，过滤，并用水洗涤滤饼干燥得到标题化合物2-氯-4-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(20b)(棕色固体，29.29g，产率72.66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.72(s,1H),8.38(d,1H),7.20(d,1H),3.11-3.04(m,1H),2.13(s,3H),1.26(d,1H),1.12(d,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝307.09[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20c)
2-chloro-9-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸20b(25.00g，81.5mmol)溶解于四氢呋喃中，再将温度降至0℃，加入叠氮磷酸二苯酯(24.6g，89.5mmol)，三乙胺(9.8g，97.75mmol)。室温搅拌1h后逐步升温至120℃反应2h。TLC监测至反应结束，在反应液加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化得到标题化合物2-氯-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20c)(白色固体，18g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.59(d,1H),8.33(s,1H),7.35(dd,1H),2.80-2.73(m,1H),2.05(s,3H),1.09(dd,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝304.10[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20d)
2-chloro-9-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮20c(500mg,1.65mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入碳酸铯(536mg,1.65mmol)和硫酸二甲酯(269mg,2.14mmol)，0℃搅拌1.5h。TLC监测至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物2-氯-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20d)(白色固体，258mg，产率49.32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.56(s,1H),7.36(d,1H),3.49(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2.04(s,3H),1.10(d,3H),1.06(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝318.10[M+1]。
第五步：
9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8酮(化合物20)
9-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮20d(80mg，0.25mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(75mg，0.50mmol)、碳酸铯(164mg,0.50mmol)和Brettphos G3 Pd(23mg，0.025mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8酮(化合物20)(浅粉色固体，32mg，产率29.52％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,1H),8.37(s,1H),8.08(s,1H),7.31(d,1H),7.07(s,1H),6.56(s,1H),4.46(t,2H),3.39(s,3H),3.06(t,2H),2.83-2.75(m,1H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.14–1.08(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.20[M+1]。
实施例21
9-(顺-3-羟基环丁基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物21)
9-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000044
第一步：
2-氯-4-((顺-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(21a)
ethyl 2-chloro-4-((cis-3-hydroxycyclobutyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将(1s,3s)-3-氨基环丁烷-1-醇盐酸盐(3.00g,34.48mmol)溶于乙腈(25mL)中，0℃搅拌下加入碳酸钾(14.30g,103.45mmol)、2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯1a(11.43g,51.72mmol)，升温至常温搅拌反应1h，TLC监测至反应结束，硅藻土过滤后用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)纯化得标题化合物2-氯-4-((顺-3-羟基环丁基)氨 基)嘧啶-5-羧酸乙酯(21a)(白色固体，3.3g，产率32.91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.41(d,1H),4.96(s,1H),4.31(q,2H),4.08–3.97(m,1H),3.94–3.84(m,1H),2.71-2.63(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.33–1.29(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.00[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((顺-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸(21b)
2-chloro-4-((cis-3-hydroxycyclobutyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯21a(3.30g,12.14mmol)溶解于四氢呋喃/水(30mL/15mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.53g,36.44mmol)，常温搅拌反应2h，TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((顺-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸(21b)(白色固体，2.44g，产率82.45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,1H),8.57(s,1H),4.43-4.20(m,1H),4.07–3.96(m,1H),3.93–3.83(m,1H),2.72-2.63(m,2H),1.87–1.77(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝244.00[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(顺-3-羟基环丁基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(21c)
2-chloro-9-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸21b(2.44g,10.01mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(20mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(1.39mL,10.01mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.16mL,10.01mmol)反应2h，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水、二氯甲烷进行萃取，浓缩有机层得标题化合物2-氯-9-(顺-3-羟基环丁基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(21c)(白色固体，0.90g，产率37.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.12(s,1H),4.31–4.20(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.80-3.54(m,1H),2.83–2.73(m,2H),2.58–2.51(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝241.00[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(顺-3-羟基环丁基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(21d)
2-chloro-9-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮21c(0.70g,1.25mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.28mL,1.25mmol)和碳酸铯(1.42g,4.36mmol)反应2h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化得标题化合物2-氯-9-(顺-3-羟基环丁基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(21d)(白色固体，0.32g，产率41.20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),5.31(d,1H),4.34–4.23(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.34(s,3H),2.81-2.72(m,2H),2.58–2.51(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.00[M+1]。
第五步：
9-(顺-3-羟基环丁基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物21)
9-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮21d(50mg，0.20mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(59mg，0.40mmol)、碳酸铯(128mg, 0.4mmol)和Brettphos G3 Pd(19mg，0.020mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-((1s，3s)-3-羟基环丁基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物21)(浅黄色固体，22mg，产率30.50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),5.11(d,1H),4.48(t,2H),4.23–4.14(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.25(s,3H),3.13(t,2H),2.82–2.73(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.12(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝368.10[M+1]。
实施例22
9-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物22)
9-(4,4-difluorocyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000045
第一步：
2-氯-4-((4,4-二氟环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(22a)
ethyl-2-chloro-4-((4,4-difluorocyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(6.5g,29.41mmol)、4,4-二氟环己-1-胺盐酸盐(5.0g,29.41mmol)溶解于乙腈(100mL)，常温搅拌下加入碳酸钾(10.16g,73.52mmol)反应4h。TLC监测至反应完毕后过滤，滤渣用乙酸乙酯清洗，将滤液浓缩通过硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(22a)(白色固体，8.0g，产率85.10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.11(d,1H),4.34-4.25(m,2H),4.21-4.10(m,1H),2.11-1.91(m,6H),1.71-1.57(m,2H),1.23(t,3H)。
LCMS m/z(ESI)＝320.10[M+l]。
第二步：
2-氯-4-((4,4-二氟环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(22b)
2-chloro-4-((4,4-difluorocyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((4,4-二氟环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯22a(4g，12.47mmol)溶解于四氢呋喃/水(50mL/50mL)中，加入氢氧化锂(597.22mg,24.94mmol)，室温搅拌1h。TLC监测至反应完全，旋干四氢呋喃，用2N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物2-氯-4-((4,4-二氟环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(22b)(白色固体，3.4g，产率91.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.79(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,1H),4.22-4.06(m,1H),2.12-1.89(m,6H),1.72-1.56(m,2H)。
LCMS m/z(ESI)＝292.00[M+l]。
第三步：
2-氯-9-(4,4-二氟环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(22c)
2-chloro-9-(4,4-difluorocyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸22b(3.34g,11.45mmol)溶解于二甲基乙酰胺(50mL)，加入三乙胺(1.6mL,11.45mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.22mL,11.45mmol),随后逐步升温至120℃,搅拌1.5h。TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中，过滤搜集固体，水洗3次，真空浓缩干燥得标题化合物2-氯-9-(4,4-二氟环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(22c)(白色固体，2.2g，产率78.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.13(s,1H),4.46-4.36(m,1H),2.17-1.94(m,6H),1.87-1.80(m,2H)。
LCMS m/z(ESI)＝289.10[M+l]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-(4,4-二氟环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(22d)
2-chloro-9-(4,4-difluorocyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(4,4-二氟环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮22c(2.62g，9.08mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.14g，9.08mmol)和碳酸铯(4.44g,13.61mmol)，0℃搅拌1h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(4,4-二氟环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(22d)(白色固体，2.2g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),4.55–4.39(m,1H),3.33(s,3H),2.21–2.01(m,6H),1.90–1.79(m,2H)。
LCMS m/z(ESI)＝303.10[M+l]。
第五步：
9-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物22)
9-(4,4-difluorocyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(4,4-二氟环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮22d(100mg，0.33mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(99mg，0.66mmol)、碳酸铯(215mg,0.66mmol)和Brettphos G3 Pd(30mg，0.033mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物22)(灰白色固体，62mg，产率45.18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.98(s,1H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),4.48(t,2H),4.38–4.28(m,1H),3.27(s,3H),3.11(t,2H),2.56–2.43(m,2H),2.12(s,3H),2.11–1.92(m,4H),1.77(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝416.20[M+1]。
实施例23
4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(化合物23)
4-(7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141860-appb-000046
第一步：
4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(23b)
methyl 4-carbamoylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
将4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸23a(10.0g，47.12mmol)溶解于无水二氯甲烷(200mL)，冰浴下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(18.81g,49.47mmol),保持温度反应30min，加入N,N-二异丙基乙胺(24.62mL,141.35mmol),随后缓慢多次加入氯化铵固体(3.78g,70.67mmol)。反应逐步恢复至室温并过夜反应。TLC监测反应结束，反应液直接用0.5N盐酸溶液100mL，分液后有机相依次用水和饱和食盐水各100mL，干燥，浓缩后得目标化合物4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(23b)(白色固体,21g,粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(s,1H),6.73(s,1H),3.57(s,3H),1.72-1.63(m,12H)。
LC-MS m/z(ESI)＝212.10[M+1]。
第二步：
4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(23c)
methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
将4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯23b(21g,99.40mmol)溶于二氯甲烷(200mL),冰浴加入吡啶(16.02mL,198.81mmol),三氟乙酸酐(21.00ml,149.10mmol), 保持温度继续反应1h。TLC监测反应结束，直接将反应液过滤，滤饼用100ml二氯甲烷清洗，合并有机相，随后用1N盐酸溶液，水，饱和食盐水各100mL，干燥，浓缩后经柱层析分离后得目标产物4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(23c)(白色固体,5.3g,60mg,两步产率58.21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ3.66(s,3H),1.98-1.94(m,6H),1.86-1.82(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝194.10[M+1]。
第三步：
4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(23d)
4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
将4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯23c(5.3g，27.43mmol)溶解于四氢呋喃50mL，水50mL中，加入氢氧化锂(1.73g,41.14mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用2N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(23d)(白色固体，5.0g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),1.89-1.85(m,6H),1.72-1.68(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝180.10[M+1]。
第四步：
4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-腈盐酸盐(23e)
4-aminobicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile hydrochloride
将4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸23d(5.0g,27.90mmol)溶于甲苯(60mL)中，冰浴加入叠氮磷酸二苯酯(6.01mL,27.90mmol)和三乙胺(3.88mL,27.90mmol),将反应液室温搅拌1h后升温至90度继续反应3h。TLC监测至反应结束，冷却至室温，缓慢倒入100mL 1N盐酸溶液，出现大量固体，过滤，收集固体，且用乙酸乙酯(150mL)打浆，真空干燥得标题化合物4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-腈盐酸盐(23e)(白色固体，7.3g，粗品，收率80％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),2.01–1.97(m,6H),1.81-1.76(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝151.20[M+1]。
第五步：
2-氯-4-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(23f)
ethyl 2-chloro-4-((4-cyanobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(8.74g,39.53mmol),4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-腈盐酸盐23e(7.38g,39.53mmol,60％纯度),碳酸钾(21.85g,158.13mmol)溶于乙腈(200mL)，反应液在室温反应16h。TLC监测反应结束，过滤，并用少量乙腈清洗固体，将滤液合并后浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)后得标题化合物2-氯-4-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(23f)(白色固体，4.0g，产率30.23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.29(s,1H),4.30(q,2H),2.10–2.00(m,12H),1.30(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝335.10[M+1]。
第六步：
2-氯-4-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(23g)
2-chloro-4-((4-cyanobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯23f(4g，11.95mmol)溶解于四氢呋喃50mL，水50mL中，加入氢氧化锂(1.01g,23.90mmol)，室温搅拌1h 。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用2N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物2-氯-4-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(23g)(3.6g,白色固体,产率98.23％)，直接进行下一步实验。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),2.07–1.98(m,12H)。
LCMS m/z(ESI)＝307.10[M+l]。
第七步：
4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(23h)
4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
将2-氯-4-((4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸23g(3.8g,12.39mmol)溶解于二甲基乙酰胺(50mL)，加入三乙胺(1.72mL,12.39mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.67mL,12.39mmol),随后逐步升温至120℃,搅拌1.5h。TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中,过滤搜集固体,水洗3次，真空浓缩干燥得4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(23h)(3.3g，白色固体,产率87.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.09(s,1H),2.48–2.40(m,6H),2.09–2.03(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝304.20[M+l]。
第八步：
4-(2-氯-7-甲基-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(23i)
4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
将4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈23h(3.3g，11.43mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.44g，11.43mmol)和碳酸铯(5.59g,17.15mmol)，0度搅拌1h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物4-(2-氯-7-甲基-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(23i)(3.1g，白色固体,产率89.59％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),3.29(s,3H),2.48–2.41(m,6H),2.10–2.04(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝318.20[M+l]。
第九步：
4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(化合物23)
4-(7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
将4-(2-氯-7-甲基-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈23i(100mg，0.31mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(94mg，0.62mmol)、碳酸铯(205mg,0.62mmol)和Brettphos G3 Pd(28mg，0.031mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物4-(7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-酮(化合物23)(灰白色固体，53mg，产率39.12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.23(s,1H),6.61(s,1H),4.50(t,2H),3.20(s,3H),3.12(t,2H),2.45–2.37(M,6H),2.12(s,3H),2.04–1.96(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.20[M+1]。
实施例24
9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
9-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000047
第一步：
8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟(24b)
8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-one oxime
将8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮24a(1.4g,11.1mmol)、盐酸羟胺(925mg,13.3mmol)和碳酸钾(3.1g,22.2mmol)溶解于乙醇/水(10mL/5mL)混合溶剂中，在80℃下反应2h。反应结束后，直接将反应液浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂得到标题化合物8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟(24b)(淡黄色固体，1.56g，产率100％)。
LC-MS m/z(ESI)＝142.10[M+1]。
第二步：
8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺(24c)
8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-amine
将8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟24b(1.5g，10.64mmol)溶解于甲醇(30mL)中，室温下加入六水氯化镍(2.53g，10.64mmol)，在室温下反应0.5h。将反应液冷却至-30℃，缓慢添加硼氢化钠(6.0g，159.6mmol)，添加完毕缓慢升至室温反应过夜；反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂得到标题化合物8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺(24c)(淡黄色油状物,639mg,产率45％)。
LC-MS m/z(ESI)＝128.10[M+1]。
第三步：
4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(24d)
ethyl 4-((8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(1.1g，5.03mmol)、碳酸钾(1.74g，12.58mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺24c(639mg，5.03mmol)，在室温下搅拌20h。加水30mL，有固体析出，过滤并用水洗3次，浓缩得到标题化合物4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(24d)(白色固体,1.01g，产率64.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(d,1H),8.64(s,1H),4.38–4.31(m,4H),4.30–4.24(m,1H),2.20–2.08(m,2H),2.02–1.90(m,4H),1.66(d,2H),1.32(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝312.10[M+1]。
第四步：
4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(24e)
4-((8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
将4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯24d(1.0g，3.21mmol)溶解于四氢呋喃10mL，水5mL中，加入氢氧化锂(308mg，12.83mmol)，室温下搅拌1h。将四氢呋喃旋干，调PH为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(24e)(白色固体,808mg,产率87.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.83(s,1H),9.17(d,1H),8.59(s,1H),4.32(s,2H),4.29–4.22(m,1H),2.17–2.07(m,2H),2.00–1.89(m,4H),1.65(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝284.20[M+1]。
第五步：
9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(24f)
9-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-chloro-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸24e(808mg，2.85mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)中，加入三乙胺(288mg，2.85mmol)、叠氮磷酸二苯酯(784mg，2.85mmol)，随后逐步升温至120℃，搅拌1.5h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯，(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:10)，得到标题化合物9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(24f)(白色固体,653mg，产率71％)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),8.12(s,1H),4.47–4.44(m,2H),4.42–4.40(m,1H),2.28–2.20(m,2H),2.07–2.01(m,2H),1.96–1.90(m,2H),1.81–1.75(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝281.10[M+1]。
第六步：
9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(24g)
9-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-chloro-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮24f(653mg，2.33mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(293mg，2.33mmol)和碳酸铯(1.52g,4.65mmol)，在0℃下搅拌1h。随后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，过滤得到标题化合物9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(24g)(白色固体,533mg，产率81.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36–8.34(m,1H),4.51-4.47(m,2H),4.45–4.42(m,1H),3.34(s,3H),2.31–2.22(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.79(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝295.20[M+1]。
第七步：
9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物24)
9-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮24g(100mg，0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(101mg，0.68mmol)、碳酸铯(221mg,0.68mmol)和Brettphos G3 Pd(31mg，0.034mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色 谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物24)(灰白色固体，60mg，产率43.40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.09(s,1H),6.64(s,1H),4.49(t,2H),4.38–4.29(m,3H),3.25(s,3H),3.11(t,2H),2.15–2.05(m,5H),1.95(t,2H),1.81–1.74(m,2H),1.50–1.40(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝408.20[M+1]。
实施例25
7-甲基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000048
第一步：
2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮肟(25b)
2-oxaspiro[3.5]nonan-7-one oxime
将2-氧杂螺[3.5]壬基-7-酮25a(1.5g，10.7mmol)、盐酸羟胺(744mg,10.7mmol)和碳酸钾(2.95g,21.4mmol)溶解于乙醇/水(10mL/5mL)混合溶剂中，在80℃下反应2h。反应结束后，直接将反应液浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂得到标题化合物2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮肟(25b)(淡黄色固体，1.45g，产率89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝156.10[M+1]。
第二步：
2-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(25c)
2-oxaspiro[3.5]nonan-7-amine
将2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮肟25b(1.45g，9.34mmol)溶解于甲醇(30mL)中，室温下加入六水氯化镍(2.22g，9.34mmol)，在室温下反应0.5h。将反应液冷却至-30℃，缓慢 添加硼氢化钠(5.3g，140.1mmol)，添加完毕缓慢升至室温反应过夜；反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂得到标题化合物2-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(25c)(淡黄色油状物,481mg，产率37.6％)。
LC-MS m/z(ESI)＝142.20[M+1]。
第三步：
乙基4-((2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(25d)
ethyl 4-((2-oxaspiro[3.5]nonan-7-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(753mg，3.41mmol)、碳酸钾(940mg，6.81mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺25c(481mg，3.41mmol)，在室温下搅拌20h。加水30mL，有固体析出，过滤并用水洗3次，浓缩得到标题化合物乙基4-((2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(25d)(白色固体,640mg，产率57.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.29(d,1H),4.34–4.29(m,4H),4.24(s,2H),3.98–3.89(m,1H),2.05–1.92(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.65–1.56(m,2H),1.45–1.35(m,2H),1.34–1.27(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝326.20[M+1]。
第四步：
4-((2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(25e)
4-((2-oxaspiro[3.5]nonan-7-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
将乙基4-((2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯25d(640mg，1.96mmol)溶解于四氢呋喃10mL，水5mL中，加入氢氧化锂(189mg，7.86mmol)，室温下搅拌1小时。将四氢呋喃旋干，调PH为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到标题化合物4-((2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(25e)(白色固体,518mg，产率88.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),8.57(s,1H),8.48(d,1H),4.32(s,2H),4.24(s,2H),3.97–3.84(m,1H),1.99(d,2H),1.86–1.76(m,2H),1.66–1.54(m,2H),1.42–1.26(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝298.10[M+1]。
第五步：
2-氯-9-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(25f)
2-chloro-9-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-((2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸25e(518mg，1.74mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)中，加入三乙胺(175mg，1.74mmol)、叠氮磷酸二苯酯(479mg，1.74mmol)，随后逐步升温至120℃，搅拌1.5h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯，(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:10)，得到标题化合物2-氯-9-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(25f)(白色固体,353mg，产率72.8％)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.61(s,1H),8.11(s,1H),4.41(s,2H),4.24(s,2H),4.15–4.08(m,1H),2.24–2.08(m,4H),1.69(d,2H),1.64–1.51(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝295.10[M+1]。
第六步：
2-氯-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(25g)
2-chloro-7-methyl-9-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮25f(353mg，1.18mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(150mg，1.18mmol)和碳酸铯(464mg,3.36mmol)，在0℃下搅拌1h。随后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，过滤得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(2-氧 杂螺[3.5]壬-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(25g)(白色固体,313mg，产率85.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),4.41(s,2H),4.25(s,2H),4.22–4.08(m,1H),3.34(s,3H),2.22–2.05(m,4H),1.69(d,2H),1.64–1.50(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝309.20[M+1]。
第七步：
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8酮(化合物25)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮25g(100mg，0.32mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(97mg，0.64mmol)、碳酸铯(211mg,0.64mmol)和Brettphos G3 Pd(29mg，0.032mmol)加入干燥的反应管，N2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8酮(化合物25)(灰白色固体，50mg，产率36.63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.07(s,1H),6.63(s,1H),4.47(t,2H),4.19(s,2H),4.10(s,2H),4.06–3.96(m,1H),3.25(s,3H),3.12(t,2H),2.13–1.99(m,7H),1.55(d,2H),1.52–1.41(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝422.20[M+1]。
实施例26
9-(3-羟基双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
9-(3-hydroxybicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000049
Figure PCTCN2020141860-appb-000050
第一步：
8-氨基双环[3.2.1]辛基-3-酮盐酸盐(26b)
8-aminobicyclo[3.2.1]octan-3-one hydrochloride
将3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸叔丁酯26a(1.0g,4.18mmol)溶于4N盐酸二氧六环(40mL)，室温反应1h。TLC监测反应结束，直接将反应液浓缩至干，得目标化合物8-氨基双环[3.2.1]octan-3-one盐酸盐(26b)(白色固体,30mg,产率99.42％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),3.36(m,2H),2.80-2.77(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.43-1.42(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝176.20[M+1]。
第二步：
2-氯-4-(((3-氧双环[3.2.1]辛-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(26c)
ethyl 2-chloro-4-((3-oxobicyclo[3.2.1]octan-8-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(1.38g,6.26mmol),(1R，5S，8s)-8-氨基双环[3.2.1]octan-3-one盐酸盐26b(730mg,4.17mmol),碳酸钾(1.73g,12.52mmol)溶于乙腈(20mL)，反应液在室温反应16h。TLC监测反应结束，过滤，并用少量乙腈清洗固体，将滤液合并后浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)后得目标化合物2-氯-4-(((3-氧双环[3.2.1]octan-8-yl)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(26c)(白色固体,1.0g,产率74.01％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,2H),8.68(s,1H),4.36-4.30(q,2H),4.20-4.16(m,1H),2.66-2.65(m,2H),2.56-2.55(m,2H),2.21-2.17(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.53-1.33(m,2H),1.31(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝324.10[M+1]。
第三步：
2-氯-4-((3--3-氧双环[3.2.1]辛-8-基)氨基]嘧啶-5-羧酸(26d)
2-chloro-4-((3-oxobicyclo[3.2.1]octan-8-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((3-氧双环[3.2.1]辛-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯26c(1.0g，3.09mmol)溶解于四氢呋喃20mL,水20mlL中,加入氢氧化锂(259mg,6.18mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用2N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物2-氯-4-((3-3-氧双环[3.2.1]octan-8-yl)氨 基]嘧啶-5-羧酸(26d)(白色固体,800mg,产率87.59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),9.20(d,2H),8.64(s,1H),4.20-4.16(m,1H),2.66-2.64(m,2H),2.54-2.53(m,2H),2.21-2.16(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.53-1.47(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝296.10[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(26e)
2-chloro-9-(3-oxobicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((3-3-氧双环[3.2.1]辛-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸26d(800mg,2.71mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)，加入三乙胺(0.37mL,2.7mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.58mL,2.7mmol),随后逐步升温至90℃,搅拌2h。TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中，过滤搜集固体，水洗3次，真空浓缩干燥得标题化合物2-氯-9-(3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(26e)(白色固体,630mg,产率94.71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.13(s,1H),4.01-3.99(m,1H),3.65-3.64(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.54-1.49(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝293.00[M+l]。
第五步：
2-氯-7-甲基-9-(3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(26f)
2-chloro-7-methyl-9-(3-oxobicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮26e(630mg，2.15mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(0.2mL，2.15mmol)和碳酸铯(1.4g,4.3mmol)，0℃搅拌1h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(26f)(白色固体，490mg，产率74.22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),4.03-4.01(m,1H),3.66-3.65(m,2H),3.36(s,3H),2.65-2.59(m,2H),2.13-2.08(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.55-1.50(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝307.10[M+l]。
第六步：
2-氯-9-(3-羟基双环[3.2.1]辛-8-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(26g)
2-chloro-9-(3-hydroxybicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(3-氧代双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮26f(490mg，1.6mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)，在0℃下加入硼氢化钠(181.30mg，4.79mmol)。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物2-氯-9-(3-羟基双环[3.2.1]辛-8-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(26g)(白色固体，380mg，产率77.04％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),4.28-4.20(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.37(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.74-1.50(m,5H),1.28-1.22(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝309.10[M+l]。
第七步：
9-(3-羟基双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物26)
9-(3-hydroxybicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(3-羟基双环[3.2.1]辛-8-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮26g(50mg，0.16mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(49mg，0.32mmol)、碳酸铯(106mg,0.32mmol)和Brettphos G3 Pd(15mg，0.016mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱 分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物9-(3-羟基双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物26)(灰白色固体，25mg，产率36.63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.20(s,1H),6.60(s,1H),4.49(t,2H),4.24(d,1H),3.74–3.63(m,1H),3.53–3.49(m,1H),3.45–3.39(m,2H),3.28(s,3H),3.09(t,2H),2.12(s,3H),1.66-1.53(m,4H),1.52–1.46(m,2H),1.33–1.25(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝422.20[M+1]。
实施例27
9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物27)
9-(3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000051
第一步：
叔丁基(3-羟基-3-甲基环己基)氨基甲酸酯(27b)
tert-butyl(3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)carbamate
将叔丁基(3-氧代环己基)氨基甲酸酯27a(5.00g,23.4mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)在-78℃下预冷，然后经45min缓慢滴加1.6M甲基锂-乙醚溶液(61.5mL,98.28mmol)，反应液在-78℃下搅拌反应1h后加入剩余1.6M甲基锂-乙醚溶液(61.5mL,98.28mmol)，再在-78℃搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再加入水和乙酸乙酯萃取，浓缩有机层用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)纯化得标题化合物叔丁基(3-羟基-3-甲基环己基)氨基甲酸酯(27b)(白色固体，2.07g，产率38.53％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.30(s,1H),3.68(s,1H),1.90(d,3H),1.67(q,1H),1.59–1.48(m,2H),1.37(s,9H),1.19–1.12(m,4H),1.06(t,1H),0.96–0.84(m,1H) 。
LC-MS m/z(ESI)＝230.20[M+1]。
第二步：
3-氨基-1-甲基环己烷-1-醇盐酸盐(27c)
3-amino-1-methylcyclohexan-1-ol hydrochloride
将叔丁基(3-羟基-3-甲基环己基)氨基甲酸酯27b(2.07g,9.03mmol)用4M氯化氢-1,4-二氧六环(10mL)溶解，常温搅拌反应。TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉1,4-二氧六环溶液得标题化合物3-氨基-1-甲基环己烷-1-醇盐酸盐(27c)(淡黄色固体，粗品，1.49g,产率99.60％)。
LC-MS m/z(ESI)＝130.20[M+1]。
第三步：
2-氯-4-((3-羟基-3-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(27d)
ethyl 2-chloro-4-((3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxyl-ate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(2.99g,13.54mmol)、3-氨基-1-甲基环己烷-1-醇盐酸盐27c(1.49g,9.03mmol)溶解于乙腈(20mL)，搅拌加入碳酸钾(3.74g,27.08mmol)，在室温搅拌4h。TLC监测至反应结束，浓缩通过柱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得标题化合物2-氯-4-((3-羟基-3-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(27d)(白色固体，2.23g，产率78.74％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.19(d,1H),4.43–4.32(m,1H),4.27(q,2H),2.07–1.95(m,2H),1.83–1.69(m,2H),1.64–1.56(m,2H),1.31(t,4H),1.26(d,1H),1.21(s,3H),1.10–1.05(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.10[M+1]。
第四步：
2-氯-4-((3-羟基-3-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(27e)
2-chloro-4-((3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2-氯-4-((3-羟基-3-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯27d(2.23g,7.11mmol)溶解于四氢呋喃/水(15mL/15mL)中，加入氢氧化锂(895mg,21.32mmol)，室温搅拌1h。TLC监测至反应结束，浓缩除去四氢呋喃，用2N盐酸调pH至3-4，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物2-氯-4-((3-羟基-3-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸(27e)(白色固体，1.6g，产率78.79％)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]。
第五步：
2-氯-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(27e)
2-chloro-9-(3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((3-羟基-3-甲基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酸27d(1.38g,4.83mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)，加入三乙胺(0.67mL,4.83mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.04mL,4.83mmol),随后逐步升温至90℃搅拌2h。TLC监测至反应结束，将反应液倒入冰水中,过滤搜集固体,水洗3次,真空浓缩干燥得到目标化合物2-氯-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(27e)(白色固体，1.35g，产率98.86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.10(s,1H),4.62-4.54(m,1H),4.35(s,1H),2.19(t,1H),2.10-1.99(m,1H),1.70-1.53(m,5H),1.30-1.22(m,1H),1.16(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.10[M+1]。
第六步：
2-氯-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(27f)
2-chloro-9-(3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮27e(1.35g，4.77mmol)溶 解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(0.45mL，4.77mmol)和碳酸铯(1.56g,4.77mmol)，搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物2-氯-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(27f)(白色固体，873mg，产率61.61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),4.66-4.58(m,1H),4.37(s,1H),3.35(s,3H),2.20(t,1H),2.11-2.00(m,1H),1.72-1.54(m,5H),1.32-1.24(m,1H),1.17(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第七步：
9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物27)
9-(3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮27f(100mg,0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(100mg,0.67mmol)、碳酸铯(220mg,0.67mmol)、Brettphos G3 Pd(30mg，0.034mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物27)(浅粉色固体，80mg，产率58.01％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.94(s,1H),7.21(s,1H),6.60(s,1H),4.58–4.50(m,1H),4.48(t,2H),4.27(s,1H),3.25(s,3H),3.10(t,2H),2.26(t,1H),2.11(s,3H),2.04–1.96(m,1H),1.74–1.60(m,2H),1.58–1.49(m,3H),1.19–1.13(m,1H),1.12(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.20[M+1]。
实施例28
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-氧杂菲罗[3.3]庚烷-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物28)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000052
Figure PCTCN2020141860-appb-000053
第一步：
4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-6基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(28a)
ethyl 4-((2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(4.43g,20.05mmol),2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺盐酸盐(2.0g,13.37mmol),碳酸钾(5.54g，40.10mmol)溶于乙腈(60mL)，反应液在室温反应16h。TLC监测反应结束，过滤，并用少量乙腈清洗固体，将滤液合并后浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)后得目标化合4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-6基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(28a)(白色固体,3.0g,产率75.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.47(d,1H),4.63(s,2H),4.49(s,2H),4.39-4.33(m,1H),4.30-4.27(q,2H),2.66-2.61(m,2H),2.31-2.26(m,2H),1.30(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝298.10[M+1]。
第二步：
4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-6基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(28b)
4-((2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
将4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-6基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯280a(3.0g，10.08mmol)溶解于四氢呋喃/水(30mL/30mL)中,加入氢氧化锂(845mg,20.15mmol)，室温搅拌1h。TLC监测至反应结束，浓缩除去四氢呋喃，用2N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-6基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(28b)(白色固体,1.8g,产率66.24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.64(d,1H),8.57(s,1H),4.64(s,2H),4.49(s,2H),4.40-4.30(m,1H),2.67-2.61(m,2H),2.28-2.23(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝270.20[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(28c)
2-chloro-9-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将4-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-6基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸28b(1.8g,6.67mmol)溶解于二甲基乙酰胺(40mL)，加入三乙胺(0.92mL,6.67mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.4mL,6.67mmol),随后逐步升温至90℃搅拌反应2h。TLC监测至反应结束，将反应液倒入冰水中,过滤搜集固体,水洗3次,真空浓缩干燥得2-氯-9-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(28c)(白色固体,1.3g,产率73.03％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.11(s,1H),4.71-4.63(m,5H),3.02-2.94(m,2H),2.69-2.66(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝267.10[M+1]。
第四步：
2-氯-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(28d)
2-chloro-7-methyl-9-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮28c(1.3g，4.87mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(0.46mL，4.87mmol)和碳酸铯(3.18g,9.75mmol)，搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤、搜集固体得到标题化合物2-氯-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(28d)(白色固体,875mg,产率63.94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.66-4.63(m,4H),3.33(s,3H),3.01-2.95(m,2H),2.71-2.66(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝281.10[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-氧杂菲罗[3.3]庚烷-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物28)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮28d(50mg,0.18mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(53mg,0.36mmol)、碳酸铯(116mg,0.36mmol)、Brettphos G3 Pd(16mg，0.018mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-氧杂菲罗[3.3]庚烷-6-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物28)(浅粉色固体，37mg，产率52.80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.09(s,1H),6.63(s,1H),4.63–4.55(m,3H),4.48(t,2H),4.31(s,2H),3.23(s,3H),3.12(t,2H),2.99–2.90(m,2H),2.55–2.48(m,2H),2.08(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝394.20[M+1]。
实施例29
9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
9-(6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000054
Figure PCTCN2020141860-appb-000055
第一步：
(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)甲醇(29b)
(6-aminospiro[3.3]heptan-2-yl)methanol
将6-氨基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯29a(2.0g,11.8mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，混合液降温至0℃，缓慢滴加1N的四氢铝锂溶液(23.6mL，1mol/L的四氢呋喃溶液)，滴加完成后，缓慢升温至室温搅拌2h。TLC监测至反应结束，加入甲醇淬灭反应，减压浓缩蒸发掉溶剂，加入乙腈(50mL)打浆过滤，滤液旋干得到标题化合物(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)甲醇(29b)(白色固体，1.3g，产率77.8％)。
LC-MS m/z(ESI)＝142.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(29c)
ethyl 2-chloro-4-((6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯1a(2.03g,9.19mmol)，(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)甲醇29b(1.3g,9.19mmol)，碳酸钾(1.27g,9.19mmol)溶于乙腈(25mL)中，室温搅拌反应16h。TLC监测至反应结束，滤液浓缩经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1)纯化得到标题化合物2-氯-4-((6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(29c)(黄色固体，1.56g，产率52.2％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.54(d,1H),4.59–4.48(m,1H),4.35(q,2H),3.59(dd,2H),2.66–2.58(m,1H),2.51–2.38(m,2H),2.27–2.19(m,1H),2.11–2.04(m,2H),2.03–1.91(m,2H),1.91–1.85(m,1H),1.84–1.76(m,1H),1.39(t,3H)。
LCMS m/z(ESI)＝326.10[M+1]。
第三步：
2-氯-4-((6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(29d)
2-chloro-4-((6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯29c(1.07g,3.28 mmol)溶解于四氢呋喃/水(10mL/10mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.41g,9.85mmol)，常温搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，浓缩蒸发掉四氢呋喃后加入2N HCl调节pH至3-4左右，有白色固体析出，过滤，滤饼用水以及石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次得标题化合物2-氯-4-((6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(29d)(白色固体，918mg，产率93.88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),9.67(d,1H),8.35(s,1H),4.42–4.31(m,1H),3.30(s,1H),2.55–2.46(m,3H),2.40–2.31(m,1H),2.28–2.19(m,1H),2.10–2.00(m,2H),2.00–1.91(m,2H),1.83–1.69(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝298.10[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(29e)
2-chloro-9-(6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸29d(0.91g,3.06mmol)用N,N-二甲基乙酰胺(12mL)溶解，常温搅拌下加入三乙胺(0.42mL,3.06mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.66mL,10.01mmol)反应2h，升温至110℃回流反应2.5h。TLC监测至反应结束，反应液中加水和乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层经硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)纯化得标题化合物2-氯-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(29e)(白色固体，516mg，产率57.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.11(s,1H),4.68–4.57(m,1H),4.46(t,1H),3.37–3.32(m,2H),2.95–2.81(m,2H),2.42–2.35(m,1H),2.32–2.19(m,2H),2.19–2.12(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.89–1.77(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝295.10[M+1]。
第五步：
2-氯-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(29f)
2-chloro-9-(6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮29e(516mg,1.75mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶解，0℃搅拌下加入硫酸二甲酯(0.17mL,1.75mmol)和碳酸铯(1.14g,3.50mmol)反应1h。TLC监测至反应结束，把反应液缓慢滴加到冰水中搅拌，加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机层得标题化合物2-氯-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(29f)(白色固体，470mg，产率86.95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),4.71–4.60(m,1H),4.10–3.96(m,2H),3.35(s,1H),3.33(s,3H),2.93–2.81(m,2H),2.44–2.36(m,1H),2.32–2.21(m,2H),2.20–2.13(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.89–1.78(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝309.10[M+1]。
第六步：
9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物29)
9-(6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮29f(100mg,0.32mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(97mg,0.65mmol)、碳酸铯(211mg,0.65mmol)、Brettphos G3 Pd(29mg，0.032mmol)加入干燥的反应瓶，氮气置换三次后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。TLC监测至反应结束，冷却至室温后用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化得到标题化合物9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物29)(浅粉色固体，70mg，产率51.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.14(s,1H),6.61(s,1H),4.61–4.51(m,1H),4.48(t,2H),4.43(t,1H),3.33–3.29(m,2H),3.23(s,3H),3.11(t,2H),2.87(t,1H),2.80(t,1H),2.29–2.17(m,2H),2.14–2.06(m,5H),1.85–1.76(m,2H),1.67–1.59(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝422.20[M+1]。
实施例30
7-乙基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物30)
7-ethyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000056
第一步：
2-氯-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(30a)
2-chloro-7-ethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(400mg,1.57mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，在0℃下加入碳酸铯(511mg,1.57mmol)和碘乙烷(293mg,1.88mmol)，0℃搅拌1h后，随后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，旋蒸除去有机溶剂，得到目标产物2-氯-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基(-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(30a)(白色固体,290mg,65.32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),4.50–4.41(m,1H),3.99–3.95(m,2H),3.89(q,2H),3.45(t,2H),2.46–2.41(m,2H),1.67–1.71(m,2H),1.25(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.00[M+1]。
第二步：
7-乙基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物30)
7-ethyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮30a(100mg，0.35mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(106mg，0.70mmol)、碳酸铯(230mg,0.70mmol)和Brettphos G3 Pd(32mg，0.035mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物7-乙基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物30)(浅粉色固体，44mg，产率31.46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),4.49(t,2H),4.41–4.31(m,1H),3.95(dd,2H),3.79(q,2H),3.40(t,2H),3.11(t,2H),2.58– 2.45(m,2H),2.12(s,3H),1.68-1.60(m,2H),1.21(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝396.20[M+1]。
实施例31
7-异丙基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8–酮
7-isopropyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000057
第一步：
2-氯-7-异丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(31a)
2-chloro-7-isopropyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(520mg,2.04mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入碳酸铯(665mg,2.04mmol)和2-碘丙烷(416mg,2.45mmol)，0℃搅拌2h后，随后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，旋蒸除去有机溶剂，得到目标产物2-氯-7-异丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(31a)(白色固体,465mg,76.74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),4.65–4.56(m,1H),4.49–4.40(m,1H),3.99–3.95(m,2H),3.44(t,2H),2.46–2.42(m,2H),1.70–1.67(m,2H),1.43(d,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第二步：
7-异丙基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8–酮(化合物31)
7-isopropyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-异丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮31a(100mg，0.37mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(101mg，0.74mmol)、碳酸铯(220mg,0.74mmol)和Brettphos G3 Pd(30mg，0.037mmol)加入干燥的反应管，N2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1ml)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物7-异丙基-2-(((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8–酮(化合物31)(浅黄色固体，41mg，产率29.71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),4.57–4.51(m,1H),4.49(t,2H),4.41–4.32(m,1H),3.95(dd,2H),3.40(t,2H),3.11(t,2H),2.58–2.45(m,2H),2.13(s,3H),1.66-1.60(m,2H),1.38(d,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.20[M+1]。
实施例32
7-环丙基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物32)
7-cyclopropyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000058
第一步：
2-氯-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(32a)
2-chloro-7-cyclopropyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(1g，3.9mmol)、环丙基硼酸(676mg,7.8mmol)、无水醋酸铜(715mg,3.9mmol)、碳酸钾(1.058g，7.8mmol)、1,10-菲啰啉)710mg,3.9mmol)溶解于1,2-二氯乙烷12mL中，敞口反应，加热至70℃搅拌6h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯)石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物2-氯-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(34a)(白色固体，690mg，产率56％)。
1H NMR(400MHz CDCI3)δ8.15(s,1H),4.51-4.59(m,1H),4.12(dd,2H),3.49-3.55(m,2H),2.91-2.96(m,1H),2.67-2.77(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.13-1.26(m,2H),1.00-1.04(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝295.2[M+1]。
第二步：
7-环丙基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物32)
7-cyclopropyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮32a(100mg，0.34mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(102mg，0.68mmol)、碳酸铯(222mg,0.68mmol)和Brettphos G3 Pd(32mg，0.034mmol)加入干燥的反应管，N 2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物7-环丙基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物32)(浅黄色固体，28mg，产率20.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),4.48(t,2H),4.38–4.28(m,1H),3.94(dd,2H),3.39(t,2H),3.11(t,2H),2.90–2.84(m,1H),2.56–2.43(m,2H),2.12(s,3H),1.65-1.57(m,2H),0.99–0.92(m,2H),0.90–0.84(m,2H) 。
LC-MS m/z(ESI)＝408.20[M+1]。
实施例33
7-(甲基-d3)-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物33)
7-(methyl-d3)-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000059
第一步：
2-氯-7-(甲基-d3)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(33a)
2-chloro-7-(methyl-d3)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(1.0g，3.93mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，室温下加入碳酸铯(2.03g，7.86mmol)，然后在0℃加入氘代碘甲烷(0.45g，3.93mmol)，室温反应2h。反应结束后加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝20:1))纯化，得到化合物2-氯-7-(甲基-d3)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(33a)(白色固体，0.36g，产率34.66％)。
1HNMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),4.50-4.41(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.47-2.38(m,2H),1.70-1.66(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.10[M+1]。
第二步：
7-(甲基-d3)-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物33)
7-(methyl-d3)-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-(甲基-d3)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮33a(100mg，0.37mmol)、6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺中间体1(110mg，0.74mmol)、碳酸铯(240mg,0.74mmol)和Brettphos G3 Pd(34mg，0.037mmol)加入干燥的反应管，N2置换三次，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1ml)，在110℃下反应5h。冷却至室温，使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝40:1))纯化，得到标题化合物7-(甲基-d3)-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物33)(灰白色固体，50mg，产率35.34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),4.49(t,2H),4.41–4.32(m,1H),3.95(dd,2H),3.40(t,2H),3.11(t,2H),2.57–2.44(m,2H),2.12(s,3H),1.68–1.59(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝385.20[M+1]。
实施例34
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物34)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000060
化合物34合成方法与化合物1相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物34)(白色固体，15mg，产率10.55％)。
1H NMR(400MHz MeOD)δ7.86(s,1H),7.41(s,1H),6.99(s,1H),4.67(t,2H),4.51-4.59(m,1H),4.03-4.07(m,2H),3.52(m,2H),3.38(s,3H),3.25-3.30(m,2H),2.55-2.66(m,2H),1.75-1.78(m,2H)
LC-MS m/z(ESI)＝402.20[M+1]。
实施例35
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物35)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-((trans-4-methoxy cyclohexyl)-7-methyl-7，9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000061
参考化合物2的制备方法，制备得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((反-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8–酮(化合物35)(灰白色固体，65mg，产率44.88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.53(s,1H),6.91(s,1H),4.57(t,2H),4.16-4.08(m,1H),3.27(s,3H),3.25(s,3H),3.18(t,2H),3.09-3.02(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.08(d,2H),1.71(d,2H),1.26-1.20(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.10[M+1]。
实施例36
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物36)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000062
采用化合物3的制备方法，制备得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((反-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物36)(浅黄色固体，58mg，产率40.04％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.34(s,1H),6.88(s,1H),4.56(t,2H),4.38(s,1H),4.08-4.01(m,1H),3.27(s,3H),3.15(t,2H),2.32-2.19(m,2H),1.59-1.39(m,6H),0.98(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.10[M+1]。
实施例37
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物37)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(1-methylpiperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000063
化合物37合成方法与化合物4相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物37)(浅黄色固体，36mg，产率44.45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.59(s,1H),6.89(s,1H),4.57(t,2H),4.13-4.05(m,1H),3.27(s,3H),3.18(t,2H),2.86(d,2H),2.58-2.47(m,2H),2.19(s,3H),1.95(t,2H),1.62(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝415.10[M+1]。
实施例38
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物38)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-cyclohexyl-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000064
化合物38合成方法与化合物5相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-环己基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物38)(浅黄色固体，40mg，产率26.68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),6.90(s,1H),4.57(t,J＝8.6Hz,2H),4.15-4.07(m,1H),3.27(s,3H),3.17(t,2H),2.26-2.16(m,2H),1.80(d,2H),1.68(d,3H),1.36-1.27(m,2H),1.15-1.05(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝400.10[M+1]。
实施例39
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物39)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-3- yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000065
化合物39合成方法与化合物6相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物39)(浅黄色固体，49mg，产率32.76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.51(s,1H),6.91(s,1H),4.57(t,2H),4.26-4.18(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.77-3.73(m,1H),3.27(s,3H),3.17(t,3H),2.48-2.40(m,1H),1.85(d,1H),1.77-1.61(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝402.10[M+1]。
实施例40
(R)-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物40)
(R)-2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydro furan-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000066
化合物40合成方法与化合物7相同，得到标题化合物(R)-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物40)(浅黄色固体，65mg，产率42.68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.51(s,1H),6.90(s,1H),4.94-4.85(m,1H),4.57(t,2H),3.95-3.90(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.28(s,3H),3.20-3.14(m,2H),2.40-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝388.10[M+1]。
实施例41
(S)-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物41)
(S)-2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000067
化合物41合成方法与化合物8相同，得到标题化合物(S)-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢呋喃-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物41)(浅黄色固体，67mg，产率44.00％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),6.90(s,1H),4.93-4.86(m,1H),4.57(t,2H),3.95-3.88(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.28(s,3H),3.17(t,2H),2.40-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝388.10[M+1]。
实施例42
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物42)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000068
化合物42合成方法与化合物9相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物42)(灰白色固体，48mg，产率32.10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.50(s,1H),6.90(s,1H),4.57(t,2H),3.78-3.73(m,1H),3.71(d,2H),3.65-3.60(m,2H),3.52(dd,1H),3.29(s,3H),3.17(t,2H),2.78-2.68(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.68-1.60(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝402.10[M+1]。
实施例43
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物43)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(piperidin-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000069
化合物43合成方法与化合物10相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(哌啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物43)(白色固体，30mg，产率13.76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.59(s,1H),6.90(s,1H),4.57(t,2H),4.18(tt,1H),3.27(s,3H),3.19(t,2H),3.04(d,2H),2.55-2.48(m,2H),2.38-2.28(m,2H),1.61(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝401.10[M+1]。
实施例44
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物44)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000070
化合物44合成方法与化合物11相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-((顺-4-羟基-4-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物44)(灰白色固体，23mg，产率19.84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),6.89(s,1H),4.56(t,2H),4.14-4.07(m,1H),4.05(s,1H),3.28(s,3H),3.20(t,2H),2.70-2.59(m,2H),1.66(d,2H),1.46-1.37(m,4H),1.15(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.10[M+1]。
实施例45
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物45)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(cis-4-methoxy cyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000071
化合物45合成方法与化合物12相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(顺-4-甲氧基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物45)(浅黄色固体，33mg，产率22.78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.51(s,1H),6.89(s,1H),4.57(t,2H),4.19-4.10(m,1H),3.40(s,1H),3.27(s,3H),3.25-3.15(m,5H),2.49-2.40(m,2H),1.98(d,2H),1.50-1.40(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.20[M+1]。
实施例46
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物46)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000072
化合物46合成方法与化合物14相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(((四氢呋喃-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物46)(棕色固体，29mg，产率38.78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.51(s,1H),6.90(s,1H),4.57(t,2H),4.28-4.22(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.29(s,3H),3.17(t,2H),1.95-1.75(m,3H),1.71-1.61(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝402.10[M+1]。
实施例47
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物47)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000073
化合物47合成方法与化合物15相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物47)(白色固体，48mg，产率32.63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.52(s,1H),6.90(s,1H),4.57(t,2H),3.85-3.80(m,2H),3.61(d,2H),3.29(s,3H),3.27-3.14(m,4H),2.12-2.03(m,1H),1.48(d,2H),1.28-1.18(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝416.10[M+1]。
实施例48
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(反-3-羟基环丁基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物48)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000074
化合物48合成方法与化合物16相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(反-3-羟基环丁基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物48)(白色固体，40mg，产率25.43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.50(s,1H),6.91(s,1H),5.09(d,1H),5.03-4.95(m,1H),4.57(t,2H),4.39-4.33(m,1H),3.26(s,3H),3.17(t,2H),3.03-2.94(m,2H),2.20-2.14(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝388.10[M+1]。
实施例49
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物49)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000075
化合物49合成方法与化合物17相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物49)(白色固体，25mg，产率20.73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.02(s,1H),7.39(s,1H),6.91(s,1H),4.58(t,2H),4.53(t,1H),4.24-4.16(m,1H),4.08(t,1H),3.69-3.61(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.44(dd,1H),3.38-3.31(m,1H),3.27(s,3H),3.19(t,2H),2.56-2.44(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.69-1.60(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝432.20[M+1]。
实施例50
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物50)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(3-hydroxycyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000076
化合物50合成方法与化合物18相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物50)(白色固体，30mg，产率18.80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),4.79(d,1H),4.57(t,2H),4.18-4.10(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.27(s,3H),3.25-3.14(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.57(m,1H),1.35-1.26(m,1H),1.12-1.00(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝416.10[M+1]。
实施例51
反-4-(2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-yl)环己烷-1-腈(化合物51)
trans-4-(2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclohexane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141860-appb-000077
化合物51合成方法与化合物19相同，得到标题化合物反-4-(2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-yl)环己烷-1-腈化合物51(白色固体，60mg，产率41.20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),6.92(s,1H),4.58(t,2H),4.22-4.14(m,1H),3.27(s,3H),3.18(t,2H),2.60-2.52(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.15(d,2H),1.77(d,2H),1.73-1.61(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝425.20[M+1]。
实施例52
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物52)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl)- 7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000078
化合物52合成方法与化合物20相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物52)(白色固体，20mg，产率17.62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),7.32(d,2H),6.85(s,1H),4.55(t,2H),3.40(s,3H),3.11(t,2H),2.83-2.75(m,1H),2.05(s,3H),1.15-1.08(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝451.10[M+1]。
实施例53
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物53)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(4,4-difluorocyclohexyl)-7-methyl-7，9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000079
化合物53合成方法与化合物22相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物53)(浅黄色固体，25mg，产率17.36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.56(s,1H),6.89(s,1H),4.56(t,2H),4.37-4.29(m,1H),3.29(s,3H),3.17(t,2H),2.56-2.43(m,2H),2.10-1.95(m,4H),1.77(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝436.10[M+1]。
实施例54
4-(2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(化合物54)
4-(2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141860-appb-000080
化合物54合成方法与化合物23相同，得到标题化合物4-(2-(((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-腈(化合物54)(白色固体，60mg，产率42.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.00(s,1H),7.51(s,1H),6.91(s,1H), 4.58(t,2H),3.22(s,3H),3.18(t,2H),2.44-2.39(m,6H),2.013-1.98(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝451.10[M+1]。
实施例55
9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物55)
9-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000081
化合物55合成方法与化合物24相同，得到标题化合物9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物55)(浅黄色固体，28mg，产率19.29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.02(s,1H),7.34(s,1H),6.93(s,1H),4.57(t,2H),4.39-4.27(m,3H),3.26(s,3H),3.17(t,2H),2.15-2.05(m,2H),1.97(t,2H),1.82-1.76(m,2H),1.48-1.43(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝428.10[M+1]。
实施例56
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物56)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(2-oxaspiro[3.5]。nonan-7-yl)-7，9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000082
化合物56合成方法与化合物25相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(2-氧杂螺[3.5]壬基-7-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物56)(白色固体，38mg，产率26.55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.33(s,1H),6.92(s,1H),4.56(t,2H),4.20(s,2H),4.12(s,2H),4.08-3.98(m,1H),3.26(s,3H),3.18(t,2H),2.13-2.04(m,4H),1.60-1.43(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝442.20[M+1]。
实施例57
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物57)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(3-hydroxybicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000083
化合物57合成方法与化合物26相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基双环[3.2.1]辛基-8-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物57)(白色固体，22mg，产率30.74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.46(s,1H),6.89(s,1H),4.57(t,2H),4.24(d,1H),3.73-3.63(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.42(s,2H),3.29(s,3H),3.15(t,2H),1.65-1.54(m,4H),1.52-1.48(m,2H),1.32-1.26(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝442.10[M+1]。
实施例58
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物58)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(3-hydroxy-3-methyl cyclohexyl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000084
化合物58合成方法与化合物27相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基-3-甲基环己基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物58)(灰色固体，20mg，产率13.81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.51(s,1H),6.90(s,1H),4.60-4.49(m,3H),4.28(s,1H),3.26(s,3H),3.16(t,2H),2.26(t,1H),2.09–1.96(m,1H),1.72-1.59(m,2H),1.54(d,3H),1.19-1.13(m,1H),1.12(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.20[M+1]。
实施例59
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物59)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(6-(hydroxymethyl)spiro[3.3]heptan-2-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000085
化合物59合成方法与化合物29相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(6-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物59)(灰色固体，40mg，产率27.93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(s,1H),8.00(s,1H),7.42(s,1H),6.89(s,1H),4.56(t,3H),4.45(t,1H),3.33–3.29(m,2H),3.24(s,3H),3.17(t,2H),2.89-2.79(m,2H),2.29–2.17(m,2H),2.13-2.07(m,2H),1.82-1.77(m,2H),1.65-1.59(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝416.10[M+1]。
实施例60
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物60)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-ethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000086
化合物60合成方法与化合物30相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物60)(浅黄色固体，31mg，产率21.08％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.55(s,1H),6.89(s,1H),4.57(t,2H),4.38(tt,1H),3.95(dd,2H),3.80(q,2H),3.41(t,2H),3.17(t,2H),2.57-2.44(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.21(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝416.10[M+1]。
实施例61
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-异丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物61)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-isopropyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000087
化合物61合成方法与化合物31相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-异丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物61)(白色固体，15mg，产率10.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.55(s,1H),6.90(s,1H),4.61-4.50(m,3H),4.38(tt,1H),3.96(dd,2H),3.41(t,2H),3.17(t,2H),2.51(d,6H),1.68-1.60(m,2H),1.45-1.36(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.20[M+1]。
实施例62
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物62)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-cyclopropyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000088
化合物62合成方法与化合物32相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物62)(灰白色固体，14mg，产率9.64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.99(s,1H),7.54(s,1H),6.90(s,1H),4.57(t,2H),4.34(tt,1H),3.95(dd,2H),3.40(t,2H),3.17(t,2H),2.89(tt,1H),2.55-2.46(s,2H),1.66-1.58(m,2H),1.00-0.93(m,2H),0.91-0.85(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝428.20[M+1]。
实施例63
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-(甲基-d3)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物63)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-(methyl-d3)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7，9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000089
化合物63合成方法与化合物33相同，得到标题化合物2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-(甲基-d3)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物63)(白色固体，45mg，产率30.20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.56(s,1H),6.89(s,1H),4.57(t,2H),4.38(tt,1H),3.96(dd,2H),3.41(t,2H),3.20-3.16(m,2H),2.56-2.44(m,2H),1.67-1.61(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝405.10[M+1]。
实施例64
2-((6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物64)
2-((6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141860-appb-000090
第一步：
6-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(64b)
6-fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将6-氟-2,3-二氢苯并呋喃64a(0.8g,5.79mmol)溶于30mL醋酸中，冰浴下滴入硝酸(660.6mg,69％纯度)，反应在70℃搅拌1h。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，萃取，浓缩有机相得黄色油状粗品，粗品经过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色透明固体状的标题化合物，6-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(64b)(白色固体，0.5g,产率47.14％)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ7.97(d,1H),6.62(d,1H),4.77(t,2H),3.27(t,2H)。
第二步：
6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(64c)
6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
将Pd/C(10％，湿载体)(50mg)添加到6-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃64b(0.5g,2.73mmol)的甲醇(100mL)溶液中，在氢气氛围下室温反应过夜。过滤，浓缩得标题化合物6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(64c)(无色固体，0.4g,产率95.66％)。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ6.66(d,1H),6.50(d,1H),4.52(t,2H),3.1(t,2H)。
第三步：
2-((6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物64)
2-((6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7-methyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮3e(315mg，1.18mmol，参考WO2018114999中间体20方法制备)、6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺36c(150mg,0.979mmol)、碳酸铯(638.21g,1.96mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(89.57mg，0.09mmol)和2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(121.84mg,0.18mmol)溶解于二氧六环，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，收集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物，2-((6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物64)(白色固体，140mg，产率39.74％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.50(s,1H),8.0(s,1H),7.43(d,1H),6.80(d,2H),4.56(t,2H),4.33-4.39(m,1H),3.93-3.97(m,2H),3.37-3.45(m,2H),3.27(s,3H),3.15(t,2H),1.64(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝386.10[M+1]。
生物学试验
1、DNA-PK激酶抑制试验
通过DNA-PK激酶检测试剂盒(DNA-PK kinase assay kit)(购买自Promega公司，货号：V4107，批号：0000366495)检测化合物对DNA-PK激酶的抑制活性。利用化学发光对结果进行定量，具体实验方案如下：
i.按照试剂盒说明书构建不同浓度ADP-荧光标准曲线；
ii.于384孔白色板中制备5μL反应体系，每孔中分别加入1μL化合物(分别设定浓度梯度1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.013nM)、20units DNA-PK激酶、0.2μg/μL底物、10μg/μL DNA、50μM ATP、1％DMSO；
iii.混匀，离心(1000rpm，30s)，37℃孵育60min；
iv.加入5μL ADP‐Glo TM Reagent终止反应，混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育40min；
v.加入10μL Kinase Detection Reagent，震荡混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育30min；
vi.利用酶标仪(Thermo fisher，Varioskan LUX)测定荧光值。利用GraphPad Pris m 8进行IC 50的计算，结果见表1。
表1本发明化合物DNA-PK激酶抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
化合物1 19.70
化合物2 0.91
化合物3 0.97
化合物4 47.60
化合物5 0.01
化合物6 1.68
化合物7 11.34
化合物8 3.35
化合物9 24.59
化合物11 0.89
化合物12 4.63
化合物13 3.80
化合物14 11.39
化合物15 12.33
化合物16 1.81
化合物17 5.10
化合物18 2.14
化合物19 2.93
化合物21 4.68
化合物22 0.01
化合物23 0.04
化合物24 1.45
化合物25 6.12
化合物26 2.88
化合物27 12.30
化合物28 3.40
化合物29 6.80
化合物30 5.48
化合物32 1.68
化合物33 0.92
化合物34 0.91
化合物35 18.77
化合物36 3.90
化合物38 28.65
化合物39 3.83
化合物40 42.69
化合物41 12.46
化合物42 37.87
化合物44 6.81
化合物45 63.72
化合物46 27.80
化合物47 11.25
化合物48 4.05
化合物49 23.80
化合物50 1.13
化合物51 35.98
化合物53 33.03
化合物54 8.90
化合物55 3.31
化合物56 43.41
化合物57 32.52
化合物58 23.0
化合物59 31.30
化合物60 24.37
化合物62 14.89
化合物63 3.80
化合物64 19.72
对照例 100.2
注：对照例为参考J.Med.Chem(2020),63(7),3461-3471的化合物3，对照例按照其制备方法制备得到。
结论：结果表明，与对照例相比，本发明化合物对DNA-PK激酶具有更显著的抑制效果。
2、增殖抑制实验
2.1、实验材料
A549细胞(购自ATCC)、Doxorubicin hydrochloride(多柔比星盐酸盐)(购自上海陶素生化科技有限公司，货号：T1020)、DMEM(10％FBS)培养基、96孔白板、细胞活力检测试剂盒(购自Promega，货号：G9241)。
2.2、实验步骤
A549细胞重悬后进行计数，铺96孔板，500个/孔(80μL)；过夜培养。
配置10×药物浓度梯度(1：5)：初始浓度为100μM，用培养基1：5倍比稀释为20μM、4μM、800nM、160nM、32nM、6.4nM、1.3nM(终浓度10μM、2μM、0.4μM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.13nM)。
3.每孔中加入10μL待测化合物，每个浓度梯度做2个重复，设置单药组(待测化合物或者Doxorubicin)、联用组、培养基对照组：
单药组：加入待测化合物(终浓度10μM、2μM、0.4μM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.13nM)，或者只加入doxorubicin(终浓度10μM、2μM、0.4μM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.13nM)，37℃温箱继续培养120h；
联用组：加入待测化合物(终浓度10μM、2μM、0.4μM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.13nM)，37℃温箱孵育1h后，每孔再加入10nM Doxorubicin(10μL/孔)，37℃温箱继续培养120h；
对照组：加入20μL培养基，37℃温箱继续培养120h。
4.取出细胞培养板，加入细胞培养液等体积的检测液(100μL培养基，加入100μL检测液)。
5.震板机上震动2min，裂解细胞。
6.室温放置10min，使信号稳定。
7.酶标仪(Thermo fisher；Varioskan LUX)测定化学发光值。
结论：本发明化合物与Doxorubicin联用对A549细胞具有更显著增殖抑制作用，且细胞毒性降低。
3、移植瘤抑制实验
3.1实验材料：A549细胞(购自ATCC)；Doxorubicin脂质体(Dox)(Lipo Doxorubicin，商品名“里葆多”，购自上海复旦张江生物医药股份有限公司)；6周龄雌性裸鼠(体重18-20g)(北京维通利华实验动物技术有限公司)，每组10只鼠。
3.2 Doxorubicin与待筛选化合物联用对A549移植瘤的抑制效果测定：
3.2.1收集处于生长对数期的A549细胞，预冷PBS洗2次后备用；
3.2.2 Balb/c裸小鼠实验室环境适应3天，于右肋部皮下接种A549细胞，接种细胞量为5×10 6/只，待肿瘤生长至200mm 3左右时进行药效实验；
3.2.3将成功长瘤的小鼠进行随机分组，设置单独Doxorubicin(Dox)组、待测化合物和Dox联用组、对照组(Vehicle)，给药21天；小鼠灌胃给药(i.g.)，每日2次(BID，给药体积5mL/kg；溶剂为5％DMSO+30％2-羟丙基-β-环糊精)。早上灌胃给药1h后，由尾静脉注射Lipo Doxorubicin(2.5mg/kg)；每周1次(QW，给药体积5mL/kg；)；
3.2.4每周称量2次小鼠体重，并同时测定肿瘤体积：肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×L 长×L 短 2,并计算抑瘤率，抑瘤率(％)＝(D21肿瘤体积(Vehicle)-D21肿瘤体积(给药组))/D21肿瘤体积(Vehicle)×100；
3.2.5给药21天后，分离肿瘤并称重，并计算体重变化率，体重变化率(％)＝(D21体重-D0体重)/D0体重×100。
结论：实验结果表明，本发明化合物与Doxorubicin联用均显著提高Doxorubicin的肿瘤抑制效果，且不会引起明显的体重减轻。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (10)

  1. 通式(I’)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
    Figure PCTCN2020141860-appb-100001
    其中：
    R 0、R 1各自独立地选自H、-OH、氰基、卤素、-NH 2、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基，所述的C 1-6烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    或者两个R 0与其相连的原子形成3至8元环，所述的3至8元环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
    R 2选自H或者C 1-6烷基；
    R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基、-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基、C 6-12螺环化合物或者C 6-12杂螺环化合物，所述的C 3杂环基和C 4-12杂环基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、C 1-6亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、-OR a1、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述取代基中的所述的C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基或者C 2-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-8环烷基，所述的C 1-6烷基和C 3-8环烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成3至8元杂环，所述的3至8元杂环包含1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
    R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
    R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；
    n为0、1、2或者3；
    p为0、1、2或者3。
  2. 根据权利要求1所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2020141860-appb-100002
    其中：
    R 0、R 1选自H、-OH、氰基、卤素、-NH 2、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基，所述的烷基 任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    或者两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环可含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
    R 2选自H或者C 1-6烷基；
    R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基或者-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基，所述的杂环基可以含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的烷基、碳环基、杂环基、亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述的烷基、杂烷基、烯基或者炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    R a1、R a2选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成一个3至8元杂环，所述的环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子；
    R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
    R a4、R a5选自H或者C 1-6烷基；
    n选自0、1、2或者3；
    p选自0、1、2或者3。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(I-A)所示的化合物：
    Figure PCTCN2020141860-appb-100003
    其中：
    R 0、R 1各自独立地选自卤素或者C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    或者两个R 0与其相连的原子形成3至8元环，所述的3至8元环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
    R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基或者-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基，所述的C 3杂环基和C 4-12杂环基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、C 1-6亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述取代基中的所述的C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基或者C 2-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3- 12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-12环烷基，所述的C 1-6烷基和C 3-8环烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成3至8元杂环，所述的3至8元杂环包含1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
    R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
    R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；
    n为0、1、2或者3；
    p为0、1、2或者3。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2020141860-appb-100004
    其中：
    R 0、R 1选自卤素或者C 1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    或者两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环可含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
    R 3选自C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 3杂环基、C 4-12杂环基、-C 1-6亚烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6亚烷基-C 3杂环基或者-C 1-6亚烷基-C 4-12杂环基，所述的杂环基可以含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的烷基、碳环基、杂环基、亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述的烷基、杂烷基、烯基或者炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    R a1、R a2选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a4与R a5及N原子形成一个3至8元杂环，所述的环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子；
    R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
    R a4、R a5选自H或者C 1-6烷基；
    n选自0、1、2或者3；
    p选自0、1、2或者3。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    R 0选自甲基；
    R 1选自卤素或者C 1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取 代基所取代；
    R 3选自C 1-6烷基、C 3-6碳环基、C 4-8杂环基、-C 1-2亚烷基-C 3-8碳环基或者-C 1-2亚烷基-C 4-8杂环基，所述的杂环基可以含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的烷基、碳环基、杂环基、亚烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、卤素、氰基、＝OC 1-4烷氧基或者C 1-4烷基的取代基所取代；且所述的取代基中的烷基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基或者卤素的取代基所取代；
    n选自0、1或者2；
    p选自1。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自：
    Figure PCTCN2020141860-appb-100005
    Figure PCTCN2020141860-appb-100006
    Figure PCTCN2020141860-appb-100007
    Figure PCTCN2020141860-appb-100008
    或者
    Figure PCTCN2020141860-appb-100009
  7. 制备权利要求1-6任一项所述的化合物的中间体，所述的中间体选自：
    Figure PCTCN2020141860-appb-100010
    Figure PCTCN2020141860-appb-100011
  8. 药物组合物，所述药物组合物包括：
    (1)权利要求1至6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶；
    (2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
    (3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  9. 权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
  10. 权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物在制备DNA-PK抑制剂中的用途。
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