[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA118951C2 - Модулювання експресії вірусу гепатиту b (hbv) - Google Patents

Модулювання експресії вірусу гепатиту b (hbv) Download PDF

Info

Publication number
UA118951C2
UA118951C2 UAA201313518A UAA201313518A UA118951C2 UA 118951 C2 UA118951 C2 UA 118951C2 UA A201313518 A UAA201313518 A UA A201313518A UA A201313518 A UAA201313518 A UA A201313518A UA 118951 C2 UA118951 C2 UA 118951C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
segment
wing segment
linked nucleosides
sugar
nucleosides
Prior art date
Application number
UAA201313518A
Other languages
English (en)
Inventor
Ерік Е. Свайзе
Сьюзан М. Фрейєр
Майкл Л. МАККАЛЕБ
Original Assignee
Айоніс Фармасьютікалз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47041953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA118951(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айоніс Фармасьютікалз, Інк. filed Critical Айоніс Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA118951C2 publication Critical patent/UA118951C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/313—Phosphorodithioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/344—Position-specific modifications, e.g. on every purine, at the 3'-end
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки, що містить одноланцюжковий модифікований олігонуклеотид, де вказаний одноланцюжковий модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеооснов SEQ ID NO: 226, та містить сегмент геп, що складається із десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; сегмент крила 5’, що складається із п′яти зв'язаних нуклеозидів; і сегмент крила 3’, що складається із п′яти зв'язаних нуклеозидів; причому сегмент геп розташований між сегментом крила 5’ і сегментом крила 3’, при цьому кожний нуклеозид кожного сегмента крила містить 2’-O-метоксіетиловий цукор, причому кожний міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним міжнуклеозидним зв'язком, де кожний цитозин є 5-метилцитозином. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить дану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, застосування композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування HBV-пов’язаного захворювання та застосування композиції для виготовлення лікарського засобу для зниження рівнів HBsAG у суб‘єкта, інфікованого HBV.

Description

Винахід стосується сполуки, що містить одноланцюжковий модифікований олігонуклеотид, де вказаний одноланцюжковий модифікований оолігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеооснов 5ЕО ІЮО МО: 226, та містить сегмент геп, що складається із десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; сегмент крила 5, що складається із п'яти зв'язаних нуклеозидів; і сегмент крила 3, що складається із п'яти зв'язаних нуклеозидів; причому сегмент геп розташований між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", при цьому кожний нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксіетиловий цукор, причому кожний міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним міжнуклеозидним зв'язком, де кожний цитозин є 5- метилцитозином.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить дану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, застосування композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування НВМ-пов'язаного захворювання та застосування композиції для виготовлення лікарського засобу для зниження рівнів НВ5зАсС у суб'єкта, інфікованого НВУ.
Перелік послідовностей
Дана заявка подана разом з переліком послідовностей в електронному форматі. Перелік послідовностей представлений у вигляді файлу, що названий ВІОЇ 0175УМО5ЕО. хі, який був створений 18 квітня 2012 року і має розмір близько 256 кБ. Інформація про перелік послідовностей в електронному форматі включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
Область
У деяких варіантах реалізації представлені способи, сполуки і композиції для інгібування експресії мРНК і білка вірусу гепатиту В (НВМ) у тварини. Такі способи, сполуки і композиції застосовні для лікування, запобігання або покращення пов'язаних з НВМ захворювань і розладів.
Рівень техніки
Гепатит В є вірусним захворюванням, яке передається парентерально через заражений матеріал, такий як кров та продукти крові, заражені голки, статевим шляхом, а також вертикально від інфікованих матерів до їх потомства. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я, у всьому світі інфіковано більше 2 мільярдів людей, щороку виникає близько 4 мільйонів гострих випадків, відбувається 1 мільйон смертей на рік і з'являється 350-400 мільйонів хронічних носіїв (Всесвітня організація охорони здоров'я: СеоаВарніс РгємаІєепсе ої
Нераїйі В Ргемаієепсе, 2004. пЕр/Лмимм/мпо.іпі/иассіпе5- 5ийигмеїйапсе/3Варпісв/пітів/перр- ргех.піт).
Вірусом НВМ є дволанцюжковий гепатотропний вірус, який інфікує лише людей і приматів, які не є людиною. Реплікація вірусу відбувається переважно в печінці і, у меншій мірі, в нирках, підшлунковій залозі, кістковому мозку і селезінці (Нераййів В міги5 Біоіоду. Місгобіо! Мої Віо! Кем. 64: 2000; 51-68.). Вірусні і імунні маркери можуть бути виявлені в крові, і вони характеризують структури антигенів-антитіл, що розвиваються з часом. Першим вірусним маркером, що виявляється, є НВ5Ад, за ним слідує е-антиген гепатиту В (НВедо) і ДНК НВУ. У інкубаційний період титри можуть бути високими, проте рівні ДНК і НВеАд НВМ падають при виникненні захворювання і можуть бути такими, що не виявляються під час піку клінічної хвороби (Нераїйі5
В мігив5 іп'єстіоп -пайшнНаї! півіогу апа сіїпіса! сопхедиепсев. М Епа! У Меа.. 350: 2004; 1118-1129).
Зо НВедА9д є вірусним маркером, що виявляється в крові, який корелює з активною вірусною реплікацією і, отже, високим вірусним навантаженням і інфективністю (Нераїййів5 В е апідеп -Ше дапдегои5 епа дате ої Пераїйів В. М Еподі ) Мед. 347: 2002; 208-210). Присутність анти-НВ5АБ і анти-НВсСАБ (ІС) вказує на одужання і імунітет у раніше інфікованого суб'єкта.
На даний час терапії для хронічної інфекції НВУ, які рекомендовані Американською асоціацією по вивченню хвороб печінки (ААБІ ОО) і Європейською асоціацією по вивченню печінки (ЕА5І), включають інтерферон альфа (ІМЕа), пегільований інтерферон альфа-г2а (Ред-
ІЕМ2а), ентекавір і тенофовір. Нуклеозидні і нуклеотидні терапії, ентекавір і тенофовір, є успішними для зниження вірусного навантаження, проте швидкості зниження сероконверсії
НВеАд і НВедАд навіть нижче, ніж ці показники, отримані при терапії з ІРМа. Також використовують інші аналогічні терапії включаючи ламівудин (3ТС), телбівудин (19Т) і адефовір, проте для нуклеозидної/нуклеотидної терапії в цілому, виникнення резистентності обмежує терапевтичну ефективність.
Отже, у даній області техніки існує необхідність відкриття і розробки нових противірусних терапій. Крім того, існує необхідність у нових анти-НВМ терапіях, здатних збільшувати швидкості сероконверсії НВеАд і НВ5ЗАд. У недавньому клінічному дослідженні була виявлена кореляція між сероконверсією і зниженням НВеда (Етгієй еї а! (2008) Нерашіоду 47:428) і зниженням НВ5ЗАд (Моисагі еї а! (2009) НераїйоІоду 49:1151). Зниження рівнів антигенів може забезпечувати можливість імунологічного контролю інфекції НВМ, оскільки високі рівні антигенів, імовірно, викликають імунологічну толерантність. Існуючі нуклеозидні терапії для НВМ здатні істотно знижувати рівні НВУ, проте вони слабко впливають на рівні НВеАа і НВзЗАа.
Антисмислова технологія розвивається як ефективний засіб зниження експресії специфічних генних продуктів, і, отже, може бути підтверджена її унікальна корисність у ряді терапевтичних, діагностичних і дослідницьких застосувань для модулювання експресії НВМ (дивись публікації патентів США МоМо 2008/0039418 і 2007/0299027). Антисмислова терапія відрізняється від нуклеозидної терапії тим, що вона може безпосередньо впливати на транскрипти для антигенів
НВМУ ї, за допомогою цього, знижувати рівні НВеда і НВзАд у сироватці. Через велику кількість транскриптів, що перекриваються, які віробляються при інфекції НВУ, існує також можливість зниження ДНК НВМУ, окрім НВеАд і НВ5ЗАд, одним антисмисловим олігомером. Отже, антисмислова технологія розвивається як ефективний засіб зниження експресії певних генних бо продуктів, і, отже, може бути підтверджена її унікальна корисність у ряді терапевтичних,
діагностичних і дослідницьких застосувань для модулювання НВУ.
Короткий опис винаходу
У цьому документі представлені способи, сполуки і композиції для модулювання експресії
МРНК і білка НВМ. У деяких варіантах реалізації, сполуки, що застосовні для модулювання експресії мРНК і білка НВМ, є антисмисловими сполуками. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки є антисмисловими олігонуклеотидами.
У деяких варіантах реалізації модулювання може відбуватись у клітині або тканині. У деяких варіантах реалізації клітина або тканина знаходиться в організмі тварини. У деяких варіантах реалізації тварина є людиною. У деяких варіантах реалізації знижуються рівні МРНК
НВУ. У деяких варіантах реалізації знижуються рівні ДНК НВУ. У деяких варіантах реалізації знижуються рівні білка НВМУ. У деяких варіантах реалізації знижуються рівні антигена НВУ. У деяких варіантах реалізації знижуються рівні 5-антисена НВМ (НВ5АЯ). У деяких варіантах реалізації знижуються рівні е-антигена НВМ (НВеАд). Таке зниження може відбуватись залежно від часу або залежно від дози.
Також представлені способи, сполуки і композиції, що застосовуються для запобігання, лікування і покращення захворювань, розладів і станів. У деяких варіантах реалізації, такі пов'язані з НВМ захворювання, розлади і стани є хворобами печінки. У деяких варіантах реалізації, такі захворювання, розлади і стани печінки включають жовтяницю, рак печінки, запалення печінки, фіброз печінки, запалення, цироз печінки, печінкову недостатність, дифузне гепатоцелюлярне запальне захворювання, гемофагоцитарний синдром, серозний гепатит, віремію НВМ і захворювання печінки, пов'язане з трансплантацією. У деяких варіантах реалізації, такі пов'язані з НВМ захворювання, розлади і стани є гіперпроліферативними захворюваннями, розладами і станами. У деяких варіантах реалізації такі гіперпроліферативні захворювання, розлади і стани включають рак, а також пов'язані злоякісні утворення і метастази. У деяких варіантах реалізації такі види раку включають рак печінки і гепатоцелюлярний рак (НСС).
Такі захворювання, розлади і стани можуть у сукупності мати один або декілька факторів ризику, причин або наслідків. Деякі фактори ризику і причини розвитку захворювання печінки або гіперпроліферативного захворювання включають вік; табакокуріння; дія сонячного світла і
Зо іонізуючої радіації; контакт з деякими хімічними речовинами; інфекцію деякими вірусами і бактеріями; деякі гормональні терапії; родинний анамнез раку; застосування алкоголю; і деякі особливості способу життя, включаючи погане харчування, нестачу фізичної активності та/або надлишок ваги. Деякі симптоми і наслідки, пов'язані з розвитком захворювання печінки або гіперпроліферативного захворювання, включають, але не обмежуючись цим: хворобу, схожу на грип, слабкість, болі, головний біль, жар, втрату апетиту, діарею, жовтяницю, нудоту і блювоту, біль в області печінки, стул земляного або сірого кольору, свербіж по всьому тілу і сечу темного кольору.
У деяких варіантах реалізації, способи лікування включають введення антисмислової сполуки НВМ пацієнтові, який потребує цього. У деяких варіантах реалізації, способи лікування включають введення антисмислового олігонуклеотида НВУ пацієнтові, який потребує цього.
Детальний опис
Слід розуміти, що викладений вище загальний опис і наступний детальний опис є лише зразковими і пояснювальними, і не є такими, що обмежують заявлений винахід. У даному документі застосування однини включає множину, якщо спеціально не обумовлене інше. При використанні у даному документі, застосування "або" означає "та/або", якщо не вказане інше.
Крім того, використання терміну "включаючи", а також інших форм, таких як "включає" і "включений", не є таким, що обмежує. Також, такі терміни як "елемент" або "компонент" охоплюють елементи і компоненти, що складають одне ціле, а також елементи і компоненти, які складають більше однієї субодиниці, якщо спеціально не вказане інше.
Заголовки розділів, що використовуються в даному документі, призначені лише для організаційних цілей, і їх не слід тлумачити як обмеження описуваного предмету обговорення.
Всі документи або частини документів, які згадані в даній заявці, включаючи, але не обмежуючись цим, патенти, патентні заявки, статті, книги і трактати, в явній формі включені в цей документ шляхом посилання відносно фрагментів вказаних документів, що розглядаються в даному документі, а також у повному обсязі.
Визначення
Якщо не дані конкретні визначення, то номенклатура, що використовується у зв'язку з методиками і прийомами, а також самі методики і прийоми аналітичної хімії, синтетичної органічної хімії і медичної і фармацевтичної хімії, описані в даному документі, є такими, що бо добре відомі і загальноприйняті в даній області техніки. Для хімічного синтезу і хімічного аналізу можуть бути використані стандартні методики. Де це допустимо, усі патенти, заявки, опубліковані заявки і інші публікації, номери доступу СЕМВАМК і пов'язана інформація про послідовності, яку можна отримати з таких баз даних, як Національний центр біотехнологічної інформації (МСВІ), а також інші дані, згадані в тексті даного опису, включені у цей документ шляхом посилання відносно фрагментів вказаних документів, що розглядаються в даному документі, а також у повному обсязі.
Якщо не вказане інше, то наступні терміни мають наступні значення: "2'-О-метоксиетил" (також 2-МОЕ і 2-О(СНг)2-ОСН»з) відноситься до О-метокси- етилової модифікації в 2'-положенні фуранозного кільця. Цукор з 2'-О-метоксиетиловою модифікацією є модифікованим цукром. "2-МОЄ нуклеозид" (також 2'-О-метоксиетиловий нуклеозид) позначає нуклеозид, що містить 2-МОЕ, модифікований цукровий фрагмент. "2г-заміщений нуклеозид" позначає нуклеозид, що містить замісник, у 2'-положенні фуранозильного кільця, відмінний від Н або ОН. У деяких варіантах реалізації, 2'-заміщені нуклеозиди містять нуклеозиди з біциклічними цукровими модифікаціями. "З'-сайт-мішень" відноситься до нуклеотиду цільової нуклеїнової кислоти, який є комплементарним до 3'-основного нуклеотиду конкретної антисмислової сполуки. "Б'-сайт-мішень" відноситься до нуклеотиду цільової нуклеїнової кислоти, який є комплементарним до 5'-основного нуклеотиду конкретної антисмислової сполуки. "Б-метилцитозин" позначає цитозин, модифікований метильной групою, приєднаною у 5- положенні. 5-метилцитозин є модифікованою нуклеоосновою. "Приблизно" позначає в межах «795 від значення. Наприклад, якщо вказано "сполуки, що, щонайменше, приблизно на 7095 інгібують НВУ", мається на увазі, що рівні НВМ інгібовані в діапазоні від 6395 до 77905. "Прийнятний профіль безпеки" позначає характеристику побічних ефектів, яка знаходиться в межах клінічно допустимих меж. "Активний фармацевтичний засіб" позначає речовину або речовини у фармацевтичній композиції, які забезпечують терапевтичну перевагу при введенні пацієнтові. Наприклад, у деяких варіантах реалізації, антисмисловим олігонуклеотидом, направленим на НВМ, є
Зо активний фармацевтичний засіб. "Активна область мішені" позначає область мішені, на яку направлені одна або декілька активних антисмислових сполук. "Активні антисмислові сполуки" позначають антисмислові сполуки, що знижують рівні цільової нуклеїнової кислоти або рівні білка. "Гостра інфекція гепатиту В" виникає, якщо у пацієнта, на якого впливав вірус гепатиту В, почали розвиватися ознаки і симптоми вірусного гепатиту. Цей період часу, що називається інкубаційним періодом, складає близько 90 днів, але може бути коротким, лише 45 днів, або тривалішим, до б місяців. Для більшості людей ця інфекція викликає слабкий або помірний дискомфорт, і проходить самостійно завдяки імунній реакції організму, який бореться з вірусом.
Проте у деяких людей, особливо у людей з послабленою імунною системою, таких як пацієнти, які страждають на СНІД, які проходять хіміотерапію, приймають імунопридушуючі ліки або приймають стероїди, через гостру інфекцію НВМ існують серйозні проблеми, що переростають у важчі стани, такі як швидкоплинна печінкова недостатність. "Введені одночасно" відноситься до спільного введення двох засобів будь-яким способом, при якому фармакологічна дія обох засобів виявляється у пацієнта одночасно. При одночасному введенні не потрібно, щоб обидва агенти були введені в одній фармацевтичній композиції, в одній лікарській формі або одним способом введення. Дія обох засобів не обов'язково повинна виявлятися одночасно. Їх дія повинна лише перекриватися протягом певного періоду часу, і вона не обов'язково повинна мати однакову протяжність за часом. "Введення" позначає надання фармацевтичного засобу пацієнтові, і включає, але не обмежуючись цим, введення медичним фахівцем або самостійне введення. "Засіб" позначає активну речовину, яка може забезпечувати терапевтичну перевагу при введенні тварині. "Перший засіб" позначає терапевтичну сполуку, описану в даному документі.
Наприклад, перший засіб може бути антисмисловим олігонуклеотидом, направленим на НВУ. "Другий засіб" позначає другу терапевтичну сполуку, описану в даному документі (наприклад, другий антисмисловий олігонуклеотид, направлений на НВМУ) та/або не-НВМ терапевтичну сполуку. "Покращення" відноситься до зменшення, щонайменше, одного показника важкості стану або захворювання. Важкість показників може бути визначена суб'єктивними або об'єктивними оцінками, відомими фахівцям у даній області. 60 "Тварина" відноситься до людини або тварини, що не є людиною, включаючи, але не обмежуючись цим, мишей, щурів, кроликів, собак, котів, свиней і приматів, які не є людиною, включаючи, але не обмежуючись цим, мавп і шимпанзе. "Антитіло" відноситься до молекули, яка характеризується якою-небудь специфічною взаємодією з антитілом, причому кожне антитіло і антиген визначені один відносно одного.
Антитіло може відноситися до повної молекули антигена або його фрагмента або області, такої як важкий ланцюг, легкий ланцюг, область Раьь і область Ес. "Антисмислова активність" позначає будь-яку активність, що виявляється або вимірюється, яка відноситься до гібридизації антисмислової сполуки з її цільовою нуклеїновою кислотою. У деяких варіантах реалізації, антисмислова активність є зниженням кількості або експресії цільової нуклеїнової кислоти або білка, що кодується такою цільовою нуклеїновою кислотою. "Антисмислова сполука" позначає олігомерну сполуку, здатну піддаватися гібридизації з цільовою нуклеїновою кислотою за допомогою водневого зв'язку. Приклади антисмислових сполук включають одноланцюгові і дволанцюгові сполуки, такі як антисмислові олігонуклеотиди,
МИРНК, шкРНК, мноРНК, мікроРНнНК і сателітні повтори. "Антисмислове інгібування" позначає зниження рівнів цільової нуклеїнової кислоти у присутності антисмислової сполуки, комплементу до цільової нуклеїнової кислоти у порівнянні з рівнями цільової нуклеїнової кислоти у відсутність антисмислової сполуки. "Антисмисловими механізмами" є всі механізми, що включають гібридизацію сполуки з цільовою нуклеїновою кислотою, причому результат або ефект гібридизації полягає в цільовому руйнуванні або цільовій окупації з супутньою зупинкою клітинного механізму, що включає, наприклад, транскрипцію або сплайсинг. "Антисмисловий олігонуклеотид" позначає одноланцюговий олігонуклеотид, що має послідовність нуклеооснов, яка допускає гібридизацію з відповідною областю або сегментом цільової нуклеїнової кислоти. "Основна комплементарність" відноситься до здатності точного парування нуклеооснов антисмислового олігонуклеотида з відповідними нуклеоосновами в цільовій нуклеїновій кислоті (тобто гібридизації), і вона опосередкована водневим зв'язуванням Уотсона-Кріка, Хугстіна або зворотним водневим зв'язуванням Хугстіна між відповідними нуклеоосновами. "Біциклічний цукор" позначає фуранозне кільце, модифіковане мостиковим приєднанням
Зо двох не гемінальних атомів вуглецю. Біциклічним цукром є модифікований цукор. "Маса тіла" відноситься до повної маси тіла тварини, включаючи всі тканини, у тому числі жирову тканину. "Кеп-структура" або "кінцевий кеп-фрагмент" позначає хімічні модифікації, які були упроваджені в будь-який кінець антисмислової сполуки. "СЕР або "утруднений етил" позначає біциклічний цукровий фрагмент, що включає місток, що з'єднує 4"-вуглець і 2'-вуглець, причому вказаний місток має формулу: 4- СН(СНз)-О-2". "Утруднений етилнуклеозид" (також сСЕїЇ нуклеозид) позначає нуклеозид, що включає біциклічний цукровий фрагмент, що містить місток 4"-СН(СНз)-О-2". "Хімічно відмінна область" відноситься до області антисмислової сполуки, яка яким-небудь чином хімічно відрізняється від іншої області тієї ж антисмислової сполуки. Наприклад, область, що має 2'-О-метоксиетил нуклеотиди, є хімічно відмінною від області, що має нуклеотиди з 2'-0О- метоксиетиловими модифікаціями. "Химерні антисмислові сполуки" позначає антисмислові сполуки, які мають, щонайменше, 2 хімічно відмінних області, кожне положення має множину субодиниць. "Хронічна інфекція гепатиту В" виникає, якщо суб'єкт, який спочатку страждав на гостру інфекцію, згодом не поборов цю інфекцію. Чи стане захворювання хронічним або буде повністю вилікувано, - залежить, в основному, від віку інфікованого суб'єкта. Хронічне захворювання розвивається приблизно у 9095 дітей, інфікованих при народженні. Проте, у міру дорослішання суб'єкта, ризик хронічної інфекції знижується, і гостра інфекція переростає в хронічну у 209б5- 5095 дітей і менше 1095 підлітків і дорослі. Хронічні інфекції НВМ є основною лікувальною метою для варіантів реалізації даного винаходу, хоча композиції антисмислових нуклеотидів (АБО) за даним винаходом також можуть лікувати пов'язані з НВМ стани, такі як запалення, фіброз, цироз, рак печінки, серозний гепатит та інші. "Спільне введення" позначає введення пацієнтові два або більше фармацевтичних засобів.
Два або більше фармацевтичних засобів можуть бути в одній фармацевтичній композиції або можуть бути в окремих фармацевтичних композиціях. Кожен з двох або більше фармацевтичних засобів може вводитися таким самим або іншим способом введення. Спільне введення включає паралельне або послідовне введення. "Комплементарність" позначає здатність сполучання між нуклеоосновами першої бо нуклеїнової кислоти і другої нуклеїнової кислоти.
"Виконання" позначає дотримання пацієнтом рекомендованого лікування.
"Включають", "включає" і "що включає" слід розуміти як такі, що передбачають включення вказаної стадії або елементу, або групи стадій або елементів, але не як виключення якої-небудь іншої стадії або елементу, або групи стадій або елементів.
"Суміжні нуклеооснови" позначає нуклеооснови, розташовані безпосередньо поруч один з одним.
"Курс лікування" позначає спосіб або курс, який відновлює здоров'я або є прописаним лікуванням певної хвороби.
"Дезоксирибонуклеотид" позначає нуклеотид, що має водень у 2" положенні цукрової частини нуклеотиду.
Дезоксирибонуклеотиди можуть бути модифіковані будь-яким із множини замісників.
"Розроблений" або "розроблений для" відноситься до процесу розробки олігомерної сполуки, яка специфічно гібридизується з визначеною молекулою нуклеїнової кислоти.
"Розчинник" позначає інгредієнт у композиції, який не має фармакологічну активність, але є фармацевтично необхідним або бажаним.
Наприклад, у ліках для ін'єкцій розчинник може бути рідиною, наприклад, сольовим розчином.
"Лікарська форма" позначає форму, в якій представлений фармацевтичний засіб, наприклад, пілюля, пігулка або інша лікарська форма, відома в даній області техніки.
"Доза" позначає певну кількість фармацевтичного засобу, яка забезпечується при разовому введенні або протягом визначеного періоду часу.
У деяких варіантах реалізації, доза може бути введена двома або більше болюсами, пігулками або ін'єкціями.
Наприклад, у деяких варіантах реалізації, якщо необхідне підшкірне введення, то для заданої дози необхідний об'єм, який не може бути забезпечений однією ін'єкцією.
У таких варіантах реалізації для досягнення заданої дози може бути використано дві або більше ін'єкцій.
У деяких варіантах реалізації доза може бути введена двома або більше ін'єкціями для мінімізації реакції пацієнта в точці ін'єкції.
В інших варіантах реалізації, фармацевтичний засіб вводять інфузією протягом тривалого періоду часу або безперервно.
Дози можуть бути визначені як кількість фармацевтичного засобу на годину, день, тиждень або місяць.
"Режим дозування" є комбінацією доз, призначеною для досягнення одного або декількох заданих ефектів.
"Тривалість" позначає період часу, протягом якого продовжується певна активність або подія.
У деяких варіантах реалізації тривалістю лікування є період часу, протягом якого вводять дози фармацевтичного засобу.
"Ефективна кількість" у контексті модулювання активності або лікування, або запобігання станові, позначає введення такої кількості активного інгредієнта пацієнтові, який потребує такого модулювання, лікування або профілактики, як в однократній дозі, так і у складі серії доз, яке є ефективним для модулювання вказаного ефекту, або для лікування, або для профілактики, або для покращення вказаного стану.
Ефективна кількість може варіюватися залежно від стану здоров'я і фізичного стану пацієнта, який підлягає лікуванню, таксономічної групи пацієнтів, які підлягають лікуванню, складу композиції, оцінки медико-санітарної обстановки і інших релевантних факторів.
"Ефективність" позначає здатність викликати заданий ефект.
"Експресія" включає всі функції за допомогою яких кодована геном інформація перетворюється на структури, що існують і функціонують у клітині.
Такі структури включають,
але не обмежуючись цим, продукти транскрипції і трансляції.
"Повна комплементарність" або "10095 комплементарність" означає, що кожна нуклеооснова першої нуклеїнової кислоти має комплементарну нуклеооснову в другій нуклеїновій кислоті.
У деяких варіантах реалізації, перша нуклеїнова кислота є антисмисловою сполукою, а цільова нуклеїнова кислота є другою нуклеїновою кислотою.
"Повністю модифікований мотив" відноситься до антисмислової сполуки, що включає суміжну послідовність нуклеозидів, причому практично кожним нуклеозидом є нуклеозид з модифікованим цукром, що має одноманітну модифікацію.
"Химерний олігонуклеотид" позначає химерну антисмислову сполуку, в якій внутрішня область, що має множину нуклеозидів, які підтримують Н розщеплювання РНази, розташована між зовнішніми областями, що мають один або декілька нуклеозидів, причому нуклеозиди, що включають внутрішню область, є хімічно відмінними від нуклеозида або нуклеозидів, що складають зовнішні області.
Внутрішня область може бути згадана як "геп", а зовнішні області можуть бути згадані як "крила".
"Із збільшеним геп" позначає антисмислову сполуку, що має сегмент геп з 12 або більш бо суміжних 2'-дезоксирибонуклеотидів, розташованих між 5' і 3' сегментами крил, що мають від одного до шести нуклеотидів з фрагментами модифікованого цукру. "НВУ" позначає вірус гепатиту В ссавців, включаючи вірус гепатиту В людини. Цей термін охоплює географічні генотипи вірусу гепатиту В, зокрема, вірус гепатиту В людини, а також різні штами географічних генотипів вірусу гепатиту В. "Антиген НВУ" позначає будь-який антиген або білок вірусу гепатиту В, включаючи ядерний білок, такий як "ядерний антиген гепатиту В" або "НВсАС" і "антиген Е гепатиту В", або "НВедо" і білки оболонки, такі як "поверхневий антиген НВУ" або "НВ5Ад", або "НВ5АО". "Антиген Е гепатиту В" або "НВеАд", або "НВедо" є секретуємою, нечастковою формою ядерного білка НВМ. Антигени НВМ НВеАд і НВсАд мають загальні первинні амінокислотні послідовності, і тому демонструють перехресну активність на Т-клітинному рівні. НВеАд не є необхідним для вірусної збірки або реплікації, хоча дослідження дозволяють передбачити, що вони можуть бути необхідні для створення хронічної інфекції. Неонатальне інфікування НВело- негативним мутантом часто призводить до моментального виникнення гострої, а не хронічної інфекції НВМ (Тегелажша еї а! (1991) Реаїйайг. Кев5. 29:5), тоді як інфікування молодих північноамериканських лісових байбаків М/НеАд-негативним мутантом призводить до набагато нижчого рівня хронічної інфекції М/НМ (Соїе еї а! (2000) НерафІоду 31:190). НВеАд може потенційно діяти як толераген шляхом інактивації серцевинних специфічних Т-клітин за рахунок видалення або клональної анергії (Мійїсй еї а! (1998) 9. Іттипої. 160:8102). Існує позитивна кореляція між зниженням вірусного навантаження і антигенів НВМ і зниженням експресії Т- клітинами інгібуючого рецептора, що програмує загибель, 1 (РО-1, відомого також як РОСОТ), негативного регулювальника активованих Т-клітин, при противірусній терапії і сероконверсії
НВедаЗ (Емапз еї а! (2008) Нераїоіоду 48:759). "МРНК НВУ" позначає будь-яку матричну РНК, що експресується вірусом гепатиту В. "Нуклеїнова кислота НВУ" або "ДНК НВУ" позначає будь-яку нуклеїнову кислоту, що кодує
НВМ. Наприклад, у деяких варіантах реалізації, нуклеїнова кислота НВМ включає, без обмеження, будь-яку послідовність ДНК вірусу, що кодує геном НВМ або його частину, будь-яку послідовність РНК, транскрибуєму з вірусної ДНК, включаючи будь-яку послідовність МРНК, що кодує білок НВУ. "Білок НВМ" позначає будь-який білок, що секретується вірусом гепатиту В. Цей термін охоплює різні антигени НВУ, включаючи ядерні білки, такі як "антиген Е гепатиту", "НВеАд", або "НВедо" і оболонкові білки, такі як "поверхневий антиген НВУ" або "НВзАд". "Поверхневий антиген НВУ" або "НВ5зАд", або "НВ5АС" є оболонковим білком інфекційних вірусних часток НВУ, але він також секретується як неінфекційна частка з вмістом у сироватці в 1000 разів вище, ніж вірусні частки НВУ. Рівні НВзАд у сироватці інфікованої людини або тварини можуть досягати 1000 мкг/мл (Капп апа Ссеппісп (1998) Торієу 5 УМі5зоп'є Місгобіоїоду апа Містобіа! Іптесійопв5, 9Ій ей. 745). При гострих інфекціях НВУ, період напіввиведення НВзЗАЯ з сироватки, або 17, складає 8,3 дні (Спцапом еї аї (2003) У. Меа. мігої. 69: 313). Інтерналізация
НВ5ЗАд мієлоїдними дендритними клітинами інгібує підвищуючу регуляцію спів-стимулюючих молекул (тобто В7) і інгібує стимулюючу здатність Т-клітин (деп Вгошм/ єї а! (2008) Іттипоіоду 126:280), і дендритні клітини хронічно інфікованих пацієнтів також демонструють недолік експресії спів-стимулюючих молекул, секреції ІЇ-12 і стимуляції Т-клітин у присутності НВ5ЗАд (/пепд еї а! (2004) 9. мМіВа! Нераїййів 11:217). НВ5Ад-специфічні клітини СО8 пацієнтів з СНВ демонструють змінене тетрамерне зв'язування. Ці клітини СО8 не є анергічними, але вони можуть мати топологію ТСК, яка обумовлює часткову переносимість або несприйнятність (Кеїдпаї єї а! (2002) 9. Ехр. Мед. 195:1089). Більше того, зниження НВзАад у сироватці » 1 Іод на 24 тижні має високе предиктивне значення (9295) для стійкої вірологічної реакції (ЗМК - визначається як ДНК НВУ, що не виявляється, за ПЦР через 1 рік після лікування) у ході Ред-
ІЕМага терапії (Моисагі еї а! (2009) Нерашіоду 49:1151). "Стан, пов'язаний з гепатитом В" або "НВМ-пов'язаний стан" позначає будь-яке
БО захворювання, біологічний стан, медичний стан або подію, яке загострене, обумовлене, пов'язане, має відношення або приписано до інфекції, дії або хворобі гепатиту В. Термін "стан, пов'язаний з гепатитом В" включає хронічну інфекцію НВМ, запалення, фіброз, цироз, рак печінки, серозний гепатит, жовтяницю, рак печінки, запалення печінки, фіброз печінки, цироз печінки, печінкову недостатність, дифузне гепатоцеллюлярне запальне захворювання, гемофагоцитарний синдром, серозний гепатит, віремію НВУ, захворювання печінки, пов'язане з трансплантацією, і стани, що мають симптоми, які можуть включати будь-який або всі з наступних: хворобу, схожу на грип, слабкість, болі, головний біль, жар, втрату апетиту, діарею, нудоту і блювоту, біль в області печінки, стул земляного або сірого кольору, свербіж по всьому тілу і сечу темного кольору, у поєднанні з позитивним тестом на присутність вірусу гепатиту В, бо вірусного антигена гепатиту В або позитивним тестом на присутність антитіла, специфічного до вірусного антигена гепатиту В. "Гібридизація" позначає гібридизацію молекул комплементарних нуклеїнових кислот. У деяких варіантах реалізації, молекули комплементарних нуклеїнових кислот включають, але не обмежуючись цим, антисмислову сполуку і цільову нуклеїнову кислоту. У деяких варіантах реалізації, молекули нуклеїнових кислот комплементу включають, але не обмежуючись цим, антисмисловий олігонуклеотид і цільову нуклеїнову кислоту. "Ідентифікація тварини, що має інфекцію НВМ" позначає визначення тварини, в якої діагностований НВМ; або визначення тварини, яка має будь-який симптом інфекції НВМУ, включаючи, але не обмежуючись цим, хронічну інфекцію НВУ, запалення, фіброз, цироз, рак печінки, серозний гепатит, жовтяницю, рак печінки, запалення печінки, фіброз печінки, цироз печінки, печінкову недостатність, дифузне гепатоцелюлярне запальне захворювання, гемофагоцитарний синдром, серозний гепатит, віремію НВУ, захворювання печінки, пов'язане з трансплантацією, і стани, що мають симптоми, які можуть включати будь-який або все з наступних: хворобу, схожу на грип, слабкість, болі, головний біль, жар, втрату апетиту, діарею, нудоту і блювоту, біль в області печінки, стул земляного або сірого кольору, свербіж по всьому тілу і сечу темного кольору, у поєднанні з позитивним тестом на присутність вірусу гепатиту В, вірусного антигена гепатиту В або позитивним тестом на присутність антитіла, специфічного до вірусного антигена гепатиту В, у поєднанні з позитивним тестом на присутність вірусу гепатиту
В, вірусного антигена гепатиту В або позитивним тестом на присутність антитіла, специфічного до вірусного антигена гепатиту В. "Безпосередньо суміжні" позначає відсутність проміжних елементів між безпосередньо суміжними елементами. "Пацієнт" позначає людину або тварину, яка не є людиною, вибрану для лікування або терапії. "Виконання пацієнтом" позначає дотримання пацієнтом рекомендованого або призначеного лікування. "Викликає", "інгібує", "потенціює", "підвищує", "збільшує", "знижує" і тому подібні, зазвичай позначають кількісні відмінності між двома станами. Такі терміни можуть відноситися до статистично значимої відмінності між двома станами. Наприклад, "кількість, ефективна для
Зо інгібування активності або експресії НВУ", позначає, що рівень активності або експресії НВМ в обробленому зразку кількісно відрізняється, і може бути статистично значимим, від рівня активності або експресії НВМ у необроблених клітинах. Такі терміни застосовують, наприклад, до рівнів експресії і рівнів активності. "Інгібування НВУ" позначає зниження рівня експресії мРНК, ДНК та/або білка НВУ. У деяких варіантах реалізації, НВМ інгібують у присутності антисмислової сполуки, направленої на НВУ, включаючи антисмисловий олігонуклеотид, направлений на НВУМ, у порівнянні з рівнями експресії МРНК, ДНК та/або білка НВМ при відсутності НВМ антисмислової сполуки, такої як антисмисловий олігонуклеотид. "Інгібування експресії або активності" відноситься до зниження, блокуванню експресії або активності і не обов'язково позначає повне виключення експресії або активності. "Реакція в точці ін'єкції" позначає запалення або аномальне почервоніння шкіри пацієнта у місці ін'єкції. "Міжнуклеозидний зв'язок" відноситься до хімічного зв'язку між нуклеозидами. "Внутрішньочеревне введення" позначає введення в очеревину інфузією або ін'єкцією. "Внутрішньовенне введення" позначає введення у вену. "Подовжені" антисмислові олігонуклеотиди є такими, що мають один або декілька додаткових нуклеозидів у порівнянні з антисмисловим олігонуклеотидом, описаним у даному документі. "Зв'язаний дезоксинуклеозид" позначає основу нуклеїнової кислоти (А, 0, С, Т, І), заміщену дезоксирибозою, зв'язаною фосфатним ефіром з утворенням нуклеотиду. "Зв'язані нуклеозиди" позначає сусідні нуклеозиди, зв'язані разом міжнуклеозидним зв'язком. "Блокована нуклеїнова кислота" або "БНК", або "БНК нуклеозиди" позначає мономери нуклеїнових кислот, що мають мостикове з'єднання двох атомів вуглецю між положенням 4' і 2" нуклеозидної цукрової ланки, з утворенням за допомогою цього біциклічного цукру. Приклади такого біциклічного цукру включають, але не обмежуючись цим, А) а-І -метиленокси (4-СНе»-О- 235 БНК, (В) В-О-метиленокси (4-СН»-0-2) БНК, (С) етиленокси (4-(СНг)»-0-23 БНК, (0) аміноокси (4-2Н»-О-М(Н)-2 БНК і (Е) оксіаміно (4"-
СноМ(А)-О-2) БНК, як показано нижче.
ни; : О. ВХ з о ВХ і 0 УВК род сої вх 7 5 і х: й ! ; зр ра й уй А-- Я ї -- ЩІ і а 1-9 І /7 -х в
ЩІ --О0 а 7е ши неді КЕ р (2) (В) С ФУ (Ф
При використанні у даному документі, БНК сполуки включають, але не обмежуючись цим, сполуки, що мають, щонайменше, один місток між положенням 4" і 2" цукру, причому кожен з містків незалежно включає 1 або від 2 до 4 зв'язаних груп, незалежно вибраних з, -ІС(А:)(В2)|п-, -
Фб(В)-Ф(А2)-, -С(В1)-М-, -«С(-МНА1)-, -Ф0(-0)-, -Ф(-5)-, -О-, -5І(В1)2-, -(-0)х- і -М(В:)-; причому: х дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 1, 2, З або 4; кожний Кі і Ко незалежно є Н, захисною групою, гідроксилом, С1-Сігалкілом, заміщеним С.:-С:ігалкілом, Сг2-
С:ігалкенілом, заміщеним Се2-Сігалкенілом, С2-Сігалкінілом, заміщеним С2-С:ігалкінілом, Св5-
Сгоарилом, заміщеним С5-Сгоарилом, гетероциклічним радикалом, заміщеним гетероциклічним радикалом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, С5-С7аліциклічним радикалом, заміщеним
С5-Сталіциклічним радикалом, галогеном, 0), МУ19у2, 51, Мз, СО0У), ацил (С(2О)-Н), заміщеним ацилом, СМ, сульфоніл (5(-0)2-)1), або сульфоксил (5(-0)-/)1); і кожний 4: і д2г незалежно є Н,
Сі-Сігалкілом, заміщеним Сі-Сігалкілом, С2-Сіг2галкенілом, заміщеним С2-Сігалкенілом, С2-
Сігалкінілом, заміщеним С2-С:галкінілом, Се-Сгоарилом, заміщеним С5-Сгоарил, ацил (С(2О)-Н), заміщеним ацилом, гетероциклічним радикалом, заміщеним гетероциклічним радикалом, С1-
Сігаминоалкілом, заміщеним Сі-Сігаминоалкілом або захисною групою.
Приклади 4- 2" мостикових груп, що входять у визначення БНК, включають, але не обмежуючись цим, групи формул: -ІС(А:) (Аг) |н-; -(С(В:ХАг)и-О-, -С(В:А2)-М(Ат)-О- або - С(В:А2)-
О-М(Ви)-. Більше того, інші групи, що входять у визначення БНК, є 4-СНе-2", 4- (СНег)»-2, 4- (СНг)з-2, 4-СНг-О-2,. 4А(СНг)»3-0-2,. 2-СНо-О-М(НІ)-2 її 4-СНоАМ(НІ)-О-2- містками, причому кожний Кі і К2 незалежно є Н, захисною групою або С.1-С:ігалкілом.
Також у визначення БНК за даним винаходом включені БНК, у яких 2'"-гідроксильна група рибозильного цукрового кільця пов'язана з 4" вуглецевим атомом цукрового кільця з утворенням за допомогою цього метиленокси (4-СНг2-0-2) містка для отримання біциклічного цукрового фрагмента. Місток також може бути метиленовою (-СНег-) групою, що сполучає 2' кисневий атом і 4" вуглецевий атом, для якої використовують термін метиленокси (4-СН2-0-23 БНК. Більше того, у разі біциклічного цукрового фрагмента, що має етиленову мостикову групу в цьому положенні, використовують термін етиленокси (4- СН».СНг-0-2) БНК. с-І -метиленокси (4-СНе- 0-23, ізомер метиленокси (4-СН2-0-2) БНК, також входить у визначення БНК, що
Зо використовується в даному документі. "Не співпадаючий" або "не комплементарний нуклеозид" відноситься до випадку, коли нуклеооснова першої нуклеїнової кислоти не може сполучатися з відповідною нуклеоосновою другої або цільової нуклеїнової кислоти. "Модифікований міжнуклеозидний зв'язок" відноситься до заміщення або будь-якої зміни природного міжнуклеозидного зв'язку (тобто фосфодіефірного міжнуклеозидного зв'язку). "Модифікована нуклеооснова" позначає нуклеооснову, відмінну від аденіна, цитозина, гуаніна, тимідина або урацила. "Не модифікована нуклеооснова" позначає пуринові основи аденін (А) і гуанін (С), а також піримідинові основи тимін (Т), цитозин (С) і урацил (М). "Модифікований нуклеозид" позначає нуклеозид, що має, незалежно, модифікований цукровий фрагмент та/або модифіковану нуклеооснову. "Модифікований нуклеотид" позначає нуклеотид, що має, незалежно, модифікований цукровий фрагмент, модифікований міжнуклеозидний зв'язок або модифіковану нуклеооснову. "Модифікований олігонуклеотид" позначає олігонуклеотид, що включає, щонайменше, один модифікований міжнуклеозидний зв'язок, модифікований цукор та/"або модифіковану нуклеооснову. "Модифікований цукор" позначає заміщення та/або будь-яку зміну природного цукрового фрагмента. "Мономер" відноситься до однієї ланки олігомеру. Мономери включають, але не обмежуючись цим, нуклеозиди і нуклеотиди, чи то природні або модифіковані. "Мотив" позначає схему не модифікованих і модифікованих нуклеозидів в антисмисловій сполуці. "Природний цукровий фрагмент" позначає цукровий фрагмент, який знаходиться у ДНК (2'-
Н) або РНК (2-ОН). "Природний міжнуклеозидний зв'язок" позначає 3-5" фосфодіефірний зв'язок.
"Некомплементарна нуклеооснова" відноситься до пари нуклеооснов, які не утворюють водневі зв'язки один з одним або іншим чином не підтримують гібридизацію. "Нуклеїнова кислота" відноситься до молекул, що складаються з мономірних нуклеотидів.
Нуклеїнова кислота включає, але не обмежуючись цим, рибонуклеїнові кислоти (РНК), дезоксирибонуклеїнові кислоти (ДНК), одноланцюжкові нуклеїнові кислоти, дволанцюжкові нуклеїнові кислоти, малі інтерферуючі рибонуклеїнові кислоти (міг? НК), і мікроРНК (мікроРНК). "Нуклеооснова" позначає гетероциклічний фрагмент, здатний сполучатися з основою іншої нуклеїнової кислоти. "Комплементарність нуклеооснови" відноситься до нуклеооснови, яка здатна до сполучання з іншою нуклеоосновою. Наприклад, аденін (А) у ДНК комплементарний тиміну (Т). Наприклад, аденін (А) у РНК комплементарний урацилу ()). У деяких варіантах реалізації комплементарна нуклеооснова відноситься до нуклеооснови антисмислової сполуки, яка здатна до сполучання з нуклеоосновою її цільової нуклеїнової кислоти. Наприклад, якщо нуклеооснова в певному положенні антисмислової сполуки здатна до водневого зв'язування з нуклеоосновою в певному положенні цільової нуклеїнової кислоти, то це положення водневого зв'язування між указаним олігонуклеотидом і цільовою нуклеїновою кислотою вважають комплементарним за цією парою нуклеооснов. "Послідовність нуклеооснов" позначає порядок суміжних нуклеооснов, незалежний від якого- небудь цукру, зв'язку та/або модифікації нуклеооснови. "Нуклеозид" позначає нуклеооснову, зв'язану з цукром. "Нуклеозид-міметик" включає такі структури, що використовуються для заміни цукру або цукру і основи, і необов'язково зв'язки в одному або декількох положеннях олігомерної сполуки, як, наприклад, нуклеозид-міметики, морфоліно, що мають, циклогексеніл, циклогексил, тетрагідропіраніл, біцикло або трицикло-цукрові замінники, наприклад, не фуранозні цукрові ланки. Нуклеотид-міметик включає такі структури, що використовуються для заміни нуклеозида і зв'язку в одному або декількох положеннях олігомерної сполуки, як, наприклад, пептидні нуклеїнові кислоти або морфолінові сполуки (морфолінові сполуки, зв'язані за допомогою -М(Н)-
С(-0)-0- або іншого не фосфодіефірного зв'язку). Замінник цукру перетинається з дещо ширшим терміном нуклеозид-міметика, але він призначений для вказування заміни лише
Зо цукрової ланки (фуранозного кільця). Тетрагідропіранілові кільця, представлені в даному документі, є ілюстративними для прикладу замінника цукру, в якому група фуранозного цукру замінена тетрагідропіраніловою кільцевою системою. "Міметик" відноситься до груп, які є заміною для цукру, нуклеооснови та/або міжнуклеозидного зв'язку.
Як правило, міметик використовують замість цукру або комбінації цукру і міжнуклеозидного зв'язку, а нуклеооснова зберігається для гібридизації з вибраною мішенню. "Нуклеотид" позначає нуклеозид, що має фосфатну групу, ковалентно зв'язану з цукровою частиною нуклеозида. "Нецільова дія" відноситься до небажаної або згубної біологічної дії, пов'язаної з модулюванням експресії РНК або білка гена, відмінного від цільової нуклеїнової кислоти. "Олігомерна сполука" позначає полімер зв'язаних мономірних субодиниць, який здатний гібридизуватись, щонайменше, з якою-небудь областю молекули нуклеїнової кислоти. "Олігонуклеозид" позначає олігонуклеотид, в якому міжнуклеозидні зв'язки не містять атом фосфору. "Олігонуклеотид" позначає полімер зв'язаних нуклеозидів, кожен з яких може бути модифікованим або не модифікованим, незалежно один від одного. "Парентеральне введення" позначає введення ін'єкцією (наприклад, болюсною ін'єкцією) або інфузією. Парентеральне введення включає підшкірне введення, внутрішньовенне введення, внутрішньом'язове введення, внутрішньоартеріальне введення, внутрішньоочеревне введення або внутрішньочерепне введення, наприклад, інтратекальне або інтрацеребровентрикулярне введення. "Пептид" позначає молекулу, утворену зв'язуванням, щонайменше, двох амінокислот амідними зв'язками. Без обмеження, при використанні в даному документі, "пептид" відноситься до поліпептидів і білкам. "Фармацевтично прийнятний носій" позначає середовище або розчинник, який не взаємодіє із структурою олігонуклеотида. Деякі такі носії забезпечують можливість складання фармацевтичних композицій, таких як, наприклад, пігулки, пілюлі, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, суспензії і пастилки для перорального прийому пацієнтом. "Фармацевтично прийнятне похідне" охоплює фармацевтично прийнятні солі, кон'югати, проліки або ізомери сполук, описаних у даному документі. бо "Фармацевтично прийнятні солі" позначає фізіологічно і фармацевтично прийнятні солі антисмислових сполук, тобто солі, які зберігають задану біологічну активність первинного олігонуклеотида і не наділяють його небажаною токсикологічною дією. "Фармацевтичний засіб" позначає речовину, яка забезпечує терапевтичну перевагу при введенні пацієнтові Наприклад, у деяких варіантах реалізації антисмисловим олігонуклеотидом, направленим на НВУ, є фармацевтичний засіб. "Фармацевтична композиція" позначає суміш речовин, придатну для введення суб'єктові.
Наприклад, фармацевтична композиція може включати антисмисловий олігонуклеотид і стерильний водний розчин. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція демонструє активність в аналізі вільного поглинання в деяких клітинних лініях. "Фосфотіоатний зв'язок" позначає зв'язок між нуклеозидами, де фосфодіефірний зв'язок модифікований заміною одного з не мостикових атомів кисню на атом сірки. Фосфотіоатний зв'язок є модифікованим міжнуклеозидним зв'язком. "Частина" позначає певну кількість суміжних (тобто зв'язаних) нуклеооснов нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації, частина є визначеною кількістю суміжних нуклеооснов цільової нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації, частина є визначеною кількістю суміжних нуклеооснов антисмислової сполуки. "Запобігання" або "профілактика" відноситься до відстрочення або запобігання виникненню або розвитку стану, або захворювання протягом періоду часу від годин до днів, бажано від тижнів до місяців. "Проліки" позначає терапевтичний засіб, який готують у неактивній формі, яка перетворюється на активну форму (тобто ліки) усередині організму або його клітин під дією ендогенних ферментів або інших хімічних речовин та/або умов. "Профілактично ефективна кількість" відноситься до кількості фармацевтичного засобу, яка забезпечує профілактичну або превентивну перевагу для тварини. "Рекомендована терапія" позначає лікувальну схему, рекомендовану медичним фахівцем для лікування, покращення або запобігання захворюванню. "Область" визначають як частину цільової нуклеїнової кислоти, що має, щонайменше, одну ідентифікуєму структуру, функцію або характеристику. "Рибонуклеотид" позначає нуклеотид, що має гідрокси-групу в 2 положенні цукрової частини
Зо нуклеотиду. Рібонуклеотиди можуть бути модифіковані будь-яким з множини замісників. "Солі" позначають фізіологічно і фармацевтично прийнятні солі антисмислових сполук, тобто солі, що зберігають задану біологічну активність первинного олігонуклеотида і не наділяють його небажаною токсикологічною дією. "Сегменти" визначають як дрібніші або субфрагменти областей цільової нуклеїнової кислоти. "Сероконверсію" визначають як відсутність НВеАд у сироватці плюс присутність НВеАб у сироватці, у разі моніторингу НВеАд як визначника сероконверсії, або визначають як відсутність
НВ5ЗАЯ у сироватці, у разі моніторингу НВ5ЗАд як визначника сероконверсії, за результатами визначення доступних на даний час меж виявлення комерційних систем імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІЗА). "Укорочені" або "усічені" версії антисмислових олігонуклеотидів, представлених у даному документі, мають один, два або більше видалених нуклеозидів. "Побічні ефекти" позначає фізіологічні реакції, що приписуються лікуванню, які відмінні від заданої дії. У деяких варіантах реалізації, побічні ефекти включають, без обмеження, реакції в точці ін'єкції, аномалії при випробуванні функції печінки, аномалії функції нирок, печінкову токсичність, ниркову токсичність, аномалії центральної нервової системи і міопатії. Наприклад, підвищені рівні амінотрансферази в сироватці можуть вказувати на печінкову токсичність або аномалію функції печінки. Наприклад, підвищений білірубін може вказувати на печінкову токсичність або аномалію функції печінки. "Істотний", при використанні в даному документі, позначає вимірний або спостережуваний, наприклад, істотний результат, такий як істотне покращення або істотне зниження, як правило, відноситься до вимірного або спостережуваного результату, такому як вимірне або спостережуване покращення або зниження. "Сайти", при використанні в даному документі, визначають як унікальні положення нуклеооснов у цільовій нуклеїновій кислоті. "Уповільнює прогресування" позначає зменшення розвитку вказаного захворювання. "Може специфічно гібридизуватись" відноситься до антисмислової сполуки, що має достатню міру комплементарності між антисмисловим олігонуклеотидом і цільовою нуклеїновою кислотою для ініціації заданого ефекту, що одночасно демонструє мінімальний вплив або бо відсутність впливу на нецільові нуклеїнові кислоти в умовах, в яких необхідне специфічне зв'язування, тобто за фізіологічних умов у разі аналізів іп мімо і при терапевтичному лікуванні. "Суворі умови гібридизації" або "суворі умови" відносяться до умов, в яких олігомерна сполука гібридизується з її цільовою послідовністю, але з мінімальною кількістю інших послідовностей. "Статистично значимий", при використанні в цьому документі, позначає вимірний або спостережуваний параметр, який маловірогідно є випадковим результатом. "Підшкірне введення" позначає введення безпосередньо під шкіру. "Суб'єкт" позначає людину або тварину, яка не є людиною, вибрану для лікування або терапії. "Мішень" відноситься до білка, модулювання якого задано. "Цільовий ген" відноситься до гена, що кодує мішень. "Таргетинг" позначає процес розробки і вибору антисмислової сполуки, яка буде специфічно гібридизуватися з цільовою нуклеїновою кислотою і викликати заданий ефект. "Цільова нуклеїнова кислота", "цільова РНК", "цільовий РНК транскрипт" і "мішень нуклеїнової кислоти", усі ці терміни позначають нуклеїнову кислоту, на яку можуть бути націлені антисмислові сполуки. "Цільова область" позначає частину цільової нуклеїнової кислоти, на яку направлені одна або декілька антисмислових сполук. "Цільовий сегмент" позначає послідовність нуклеотидів цільової нуклеїнової кислоти, на яку направлена антисмислова сполука. "Сайт-мішень 5" відноситься до 5'-основному нуклеотиду цільового сегменту. "Сайт-мішень 3" відноситься до 3-основному нуклеотиду цільового сегменту. "Терапевтично ефективна кількість" позначає кількість фармацевтичного засобу, який забезпечує пацієнтові терапевтичну перевагу. "Лікування" відноситься до введення композиції для зміни або покращення захворювання або стану. "Не модифіковані" нуклеооснови позначають пуринові основи аденін (А) і гуанін (с), а також піримідинові основи тимін (Т), цитозин (С) і урацил (М). "Немодифікований нуклеотид" позначає нуклеотид, що складається з природних нуклеооснов, цукрових фрагментів і міжнуклеозидних зв'язків. У деяких варіантах реалізації
Зо немодифікованим нуклеотидом є нуклеотид РНК (тобто В-ЮО-рибонуклеозиди) або нуклеотид
ДНК (тобто ВД-О-дезоксирибонуклеозид). "Валідований цільовий сегмент" визначають як частину цільової області, що складається, щонайменше, з 8 нуклеооснов (тобто 8 суміжних нуклеооснов), на яку направлена активна олігомерна сполука. "Сегмент крила" позначає множину нуклеозидів, модифікованих для впливу на властивості олігонуклеотида, такі як посилена інгібуюча активність, підвищена зв'язуюча афінність до цільової нуклеїнової кислоти або стійкість до розкладання нуклеазами іп мімо.
Деякі варіанти реалізації
У деяких варіантах реалізації представлені способи, сполуки і композиції для інгібування експресії МРНК НВУ.
У деяких варіантах реалізації представлені антисмислові сполуки, націлені на нуклеїнову кислоту НВМ. У деяких варіантах реалізації нуклеїнова кислота НВМ є послідовностями, представленими далі під номером доступу СЕМВАМК 095551.1 (включена в цей документ як
ЗЕО ІЮО МО: 1).
У деяких варіантах реалізації, сполуки, представлені в даному документі, є або включають модифікований олігонуклеотид. У деяких варіантах реалізації ці сполуки включають модифікований олігонуклеотид і кон'югат, описаний у даному документі. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид є фармацевтично прийнятним похідним.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеооснов, націлений на НВМ. Мішень НВМ може мати послідовність, вказану в ЗЕО ІО МО: 1, або її частину, або її варіант.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або модифіковані олігонуклеотиди, представлені в даному документі, мають довжину від 10 до 30 зв'язаних нуклеооснов, і націлені на НВМ. У деяких варіантах реалізації, мішень НВМ має послідовність, вказану в 5ЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах реалізації такі сполуки або олігонуклеотиди націлені на одну з наступних нуклеотидних областей НВУ: СсССсСТОСсТОСТООсСТСсСАСТТС (5БО ОО МО: 1273); дадатстТАсАстсатаатацпАСТТСТСТСА (ЗЕО ІО МО: 1354);
САТОСТаСтТасСтТАТаССсСТСАТСТТСТТ (5ЕО ІЮ МО: 1276); СААДаСТАТОТТаСССаИТт (5ЕО І
МО: 1277); СсСстТАТОСОАССТАОИАаССТСАС (ЗЕО ІО МО: 1279; 60 тааСстоАатТТАСТАатТассСАТтттаттсаа,атаасттоа (ЗЕО ІО МО: 1287);
ТАТАТаСАТОАТИатТОастТ (БО І МО: 1359); ТАССААдстТатттастоаА (5БО 10 МО:1360); тасссАТССАТАСТОаСОаСпСААСТОСТ (ЗЕО ІО МО: 1361); сса,ататасСАСТСастТТСсАССТСтТасАСИТ (ЗЕО ІО МО:1352); свасастТатТАпасСАТАААТТОСТ (5ЕБО І МО:1353); СТ ТТТСАССТСТаССТА (5ЕО Ір
МО:1362); ТТСААСССТОСААХОССТатТассттас (ЗЕО ІО МО:1363); дадатстТАсАстсатаатапАСТСТСТСААТТТТСотТАсСас,а (ЗЕО ІО МО: 1274); тасатататотасСрассатТТТТАТСАТ (5ЕО І МО: 1275); ТатТАТТОССАТОСССАТО (5ЕО І МО: 1278); ТІДИСТоСАСТТТАСТАСаТОаС (5ЕО ІЮ МО: 1280); ОСОИСТТТОССССАСТИаТтТ (5ЕО І МО: 1281); тостотасспАТСОСАТАСТИАСасСААСТОСТ (ЗЕО ІО МО: 1282);
СасСАССТОТСТТТАСОасСсоа (5ЕО ІЮ МО: 1283); ОСАСТаТтасАТТСИасСАС (5ЕО І МО: 1284); або сАдДсдДАСААСТоССТСОССТ (5БО ІЮО МО: 1285). У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або олігонуклеотиди мають сегмент сгеп 3 9, 10 або більше зв'язаних дезоксинуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або олігонуклеотиди мають сегмент геп з 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1, 2,
З, 4, 5, 6, 7 або 8 зв'язаних модифікованих нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька модифікованих нуклеозидів у сегменті крила містять модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим цукром є біциклічний цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозид є нуклеозид БНК. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозид є 2'--заміщений нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, 2'- заміщені нуклеозиди включають нуклеозиди з біциклічними цукровими модифікаціями. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2-МОЄЕ нуклеозидом. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є утруднений етилнуклеозид (СЕ).
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції містять модифіковані олігонуклеотиди, що складаються з 10-30 зв'язаних нуклеозидів, і що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в 5ЕО ІЮ МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361,
Зо 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до ЗЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах реалізації, такі олігонуклеотиди мають сегмент геп з 9, 10 або більш зв'язаних дезоксинуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 зв'язаних модифікованих нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька модифікованих нуклеозидів у сегменті крила містять модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим цукром є біциклічний цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є нуклеозид БНК. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2'-заміщений нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, 2'-заміщені нуклеозиди містять нуклеозиди з біциклічними цукровими модифікаціями. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2-МОЕ нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, модифікований нуклеозид є утрудненим етилнуклеозидом (СЕ). У деяких варіантах реалізації кожен модифікований нуклеозид у кожному сегменті крила незалежно є 2'-«МОЕ нуклеозидом або нуклеозидом з біциклічною цукровою модифікацією, такий як утруднений етилнуклеозид (СЕ) або нуклеозид
БНК.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів, і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 5-310, 321-802, 8044-1272, 1288-1350, 1364- 1372, 1375, 1376 або 1379. У деяких варіантах реалізації, такі олігонуклеотиди мають сегмент геп з 9, 10 або більш зв'язаних дезоксинуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 або 2-3 зв'язаних модифікованих нуклеозиди. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 зв'язаних модифікованих нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька модифікованих нуклеозидів у сегменті крила містить модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим цукром є біциклічний цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є нуклеозид БНК. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2'- заміщений нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, 2'-заміщені нуклеозиди включають нуклеозиди з біциклічними цукровими модифікаціями. У деяких варіантах реалізації, бо модифікованим о нуклеозидом є 2- МОЄ нуклеозид. У деяких варіантах реалізації,
модифікований нуклеозид є утрудненим етилнуклеозидом (СЕ).
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці З3' сегменти геп, кожен незалежно має 2, З або 4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, кожен нуклеозид з модифікованим цукром незалежно є 2-МОЕ нуклеозидом або нуклеозидом з біциклічним цукровим фрагментом, таким як утруднений етилнуклеозид (СЕ) або нуклеозид БНК. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп із 9 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, кожен нуклеозид з модифікованим цукром незалежно є 2-МОЕ нуклеозидом або біциклічним нуклеозидом, таким як утруднений етилнуклеозид (СЕ) або нуклеозид БНК.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів, і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 5-310, 321-802, 8044-1272, 1288-1350, 1364- 1372, 1375, 1376 або 1379. У деяких варіантах реалізації, такі олігонуклеотиди мають сегмент геп з 10 або більше зв'язаних дезоксинуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 або 2-3 зв'язаних модифікованих нуклеозида. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 зв'язаних модифікованих нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька модифікованих нуклеозидів у сегменті крила містять модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим цукром є біциклічний цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є нуклеозид БНК. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2'- заміщений нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, 2-заміщені нуклеозиди включають нуклеозиди з біциклічними цукровими модифікаціями. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2'-МОЕ нуклеозид.
Зо У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів, і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180- 310, 321-406, 413-455, 461-802 або 804-1272. У деяких варіантах реалізації, такі олігонуклеотиди мають сегмент геп з 10 або більше зв'язаних дезоксинуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1-5, 1-4, 1-3, 2- 5, 2-4 або 2-3 зв'язаних модифікованих нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька модифікованих нуклеозидів у сегменті крила містять модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим цукром є біциклічний цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є нуклеозид БНК. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2'--заміщений нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, 2'-заміщені нуклеозиди включають нуклеозиди з біциклічними цукровими модифікаціями. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2"- МОЕ нуклеозид.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів, і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей БО ІЮ МО: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176- 179, 407-412, 456-462, 523-538. У деяких варіантах реалізації, такі олігонуклеотиди мають сегмент геп з 10 або більше зв'язаних дезоксинуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, такий сегмент геп знаходиться між двома сегментами крил, які незалежно мають 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 або 2-3 зв'язаних модифікованих нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька модифікованих нуклеозидів у сегменті крила містять модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2'-заміщений нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, модифікованим нуклеозидом є 2- МОЕ нуклеозид. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 14 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' ї кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 1-3 або 2 нуклеозида з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину бо і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або З нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром, як нуклеозиди 2'-МОЕ.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегменти геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або 3-4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеозидів з модифікованим цукром, як нуклеозиди 2'-
МОЕ.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 18 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп із 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 3-5 або 4 нуклеозида з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп із 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 нуклеозидів з модифікованим цукром, як нуклеозиди 2'- МОЕ.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції містять сіль модифікованого олігонуклеотида.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції додатково містять фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
У деяких варіантах реалізації, послідовність нуклеооснов модифікованого олігонуклеотида, щонайменше, на 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або 10095 комплементарна послідовності ЗЕ
Зо ІО МО: 1, за результатами виміру цілісності модифікованого олігонуклеотида.
У деяких варіантах реалізації, послідовність нуклеооснов модифікованого олігонуклеотида, щонайменше, на 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або 10095 комплементарна будь-якій з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, за результатами виміру цілісності модифікованого олігонуклеотида.
У деяких варіантах реалізації сполука або модифікований олігонуклеотид є одноланцюжковим. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації модифікований олігонуклеотид складається з 18 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 14 зв'язаних нуклеозидів.
У деяких варіантах реалізації, щонайменше, один міжнуклеозидний зв'язок модифікованого олігонуклеотида є модифікованим міжнуклеозидним зв'язком. У деяких варіантах реалізації, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним міжнуклеозидним зв'язком.
У деяких варіантах реалізації щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида включає модифікований цукор. У деяких варіантах реалізації, щонайменше, один модифікований цукор містить 2'-О-метоксиетилову групу (2-О(СНг)2-ОСН»з). У деяких варіантах реалізації, модифікований цукор містить групу 2-0О-СН»з.
У деяких варіантах реалізації, щонайменше, одним модифікованим цукром є біциклічний цукор. У деяких варіантах реалізації щонайменше, один модифікований цукор, біциклічний цукор містить місток 4(СНг)н-0-2", причому п дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах реалізації, біциклічний цукор містить місток 4-СН2-О-2'. У деяких варіантах реалізації, біциклічний цукор містить місток 4-СН(СНз)-О-2".
У деяких варіантах реалізації щонайменше, один нуклеозид вказаного модифікованого олігонуклеотида містить модифіковану нуклеооснову. У деяких варіантах реалізації, модифікована нуклеооснова є 5-метилцитозином. 60 У деяких варіантах реалізації модифікований олігонуклеотид складається з одноланцюжкового модифікованого олігонуклеотида.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається із зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається із зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається із зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташований між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", і кожен нуклеозид кожного сегменту крила містить модифікований цукор.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 10 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегменту крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор та/або утруднений етиловий (СЕ) цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозин. У деяких аспектах, кожен з трьох зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 5' є 2'-0О-метоксиетиловим цукром, і кожен з трьох зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром. У інших аспектах, три зв'язаних нуклеозида сегменту крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3, а три зв'язаних нуклеозида сегменту крила 3' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ цукром Її 2'і-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5' до 3. В інших аспектах, три зв'язаних нуклеозида сегменту крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3", а три зв'язаних нуклеозида сегменту крила 3 є утрудненим етиловим (СЕЮШ цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ цукром у напрямі від 5' до 3".
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 10 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегменту крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор і утруднений етиловий (СЕЮ цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином. У деяких аспектах, два зв'язаних нуклеозида сегменту крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром в напрямі від 5' до
Зо 3, а чотири зв'язаних нуклеозида сегменту крила 3' є утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5' до 3.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з двох зв'язаних нуклеозидів; п'ять зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2г'-дезоксинуклеозидом, утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2"- дезоксинуклеозидом (4 утрудненим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; два зв'язаних нуклеозида сегменту крила 3' є 2'-
О-метоксиетиловим цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5' до 37 кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; три зв'язаних нуклеозида сегменту крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2"-ЮО-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з п'яти зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3 є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен з трьох зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 5' є утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром; кожен з п'яти зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3' є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожним міжнуклеозидним зв'язком є фосфотіоатний зв'язок; і кожен оцитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегменту крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор і утруднений етиловий (СЕ) цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним 60 зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином. У деяких аспектах, чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3, а чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕО цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5' до 3".
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ)О цукром у напрямі від 5' до 3"; чотири зв'язаних нуклеозида сегменту крила 3' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і 2'-0- метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3 є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2г'-дезоксинуклеозидом, утрудненим етиловим (СЕЮ цукром, 2- дезоксинуклеозидом (4 утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є 2-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2-0- метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром і утрудненим етиловим (СЕК) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є 2-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 7 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; п'ять зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О- метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; п'ять зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3' є утрудненим етиловим (СЕЮ цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 7 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з шести зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; шість зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-
О-метоксиетиловим цукром, 2-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3' є 2'- О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатную зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 7 зв'язаних дезоксинуклеозидів, і сегмент крила 5' складається з шести зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; шість зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ бо цукром, 2'"--дезоксинуклеозидом і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегменту крила 3 є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 10 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегменту крила містить утруднений етиловий (СЕЮ) цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з 10 зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5- метилцитозином, причому п'ять зв'язаних нуклеозидів крила 5 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2"--дезоксинуклеозидом, утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром, 2'- дезоксинуклеозидом і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3", і кожен з п'яти зв'язаних нуклеозидів крила 3' є 2'-О-метоксиетиловим цукром.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ії при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів. У деяких аспектах, сегмент геп розташований між сегментом крила 5' і сегментом крила 3"; кожен з трьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, і кожен з трьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином. В інших аспектах, сегмент геп розташований
Зо між сегментом крила 5' і сегментом крила 3"; три зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'-0- метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕЮ цукром у напрямі від 5' до 3 три зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5 до 3; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином. У інших аспектах, три зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5 є утрудненим етиловим (СЕЮШ цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, і утрудненим етиловим (СЕ!) цукром у напрямі від 5' до 3", а три зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3 є утрудненим етиловим (СЕЮ цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕХ цукром у напрямі від 5' до 3.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів. У деяких аспектах, сегмент геп розташований між сегментом крила 5' і сегментом крила 3"; два зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'- О- метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3" чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5 до 3; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в 60 послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283,
1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з двох зв'язаних нуклеозидів, причому п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-дезоксинуклеозидом, утрудненим етиловим (СЕЇ) цукром, 2'--дезоксинуклеозидом і утрудненим (СЕЮ цукром у напрямі від 5' до 3"; два зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3' є 2'-О-метоксиетиловим цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є бБ-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, причому три зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром у напрямі від 5' до 3 кожен з п'яти зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3' є 2'-0- метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283,
Зо 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, причому кожен з трьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром; кожен з п'яти зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є 2-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор і утруднений етиловий (СЕЮ) цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозиним. У деяких аспектах, чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5 є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕЮ цукром у напрямі від 5 до 3, а чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3 є 2-0- метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і 2'-
О-метоксиетиловим цукром у напрямі від 5' до 3".
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 60 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, причому чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 3 є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром і 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 9 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, причому чотири зв'язаних нуклеозида сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана
Зо послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ії причому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і 3) сегмент крила 3", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, причому п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-дезоксинуклеозидом, утрудненим етиловим (СЕ)О цукром, 2'-дезоксинуклеозидом і утрудненим етиловий (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3' є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 8 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, причому п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3' є 2'- О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований 60 олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 7 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б)
сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, причому п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5'є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловий цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; п'ять зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром і 2'-0- метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язок; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 7 зв'язаних дезоксинуклеозидів; р) сегмент крила 5, що складається з шести зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, причому шість зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є 2'-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана
Зо послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 7 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з шести зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, причому шість зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 5' є 2'-О-метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'-0- метоксиетиловим цукром, утрудненим етиловим (СЕЮ цукром, 2'-дезоксинуклеозидом (і утрудненим етиловим (СЕЮ) цукром у напрямі від 5' до 3"; кожен з чотирьох зв'язаних нуклеозидів сегмента крила 3 є 2-О-метоксиетиловим цукром; кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком; і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 10 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає утруднений етиловий (СЕЮ цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якого з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з 10 зв'язаних дезоксинуклеозидів; Б) сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що 60 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином, причому п'ять зв'язаних нуклеозидів крила 5' є утрудненим етиловим (СЕ) цукром, 2'--дезоксинуклеозидом, утрудненим етиловим (СЕ) цукром, г'-дезоксинуклеозидом і утрудненим етиловим (СЕ) цукром у напрямі від 5' до 3", і кожен з п'яти зв'язаних нуклеозидів крила 3' є 2'-О-метоксиетиловим цукром.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з восьми зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з восьми зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з двох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з семи зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з семи зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з шести зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з шести зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 18 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з шести зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з шести зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, бо кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5- метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з п'яти зв'язаних
Зо нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з трьох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3' складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид складається з 14 зв'язаних нуклеозидів, сегмент геп складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів, сегмент крила 5' складається з двох зв'язаних нуклеозидів, сегмент крила 3 складається з двох зв'язаних нуклеозидів, кожен нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотісоатним зв'язком, і кожен цитозин є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; р) сегмент крила 57, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5'і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином. бо У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з восьми зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5 і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
БЮ) сегмент крила 5", що складається з восьми зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5'їі сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в
Зо послідовностях 5ЕО ІЮО МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з семи зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5 і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ї при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5, що складається з семи зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклесоснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ії при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; бо р) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і 3) сегмент крила 3", що складається з шести зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 20 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
БЮ) сегмент крила 5", що складається з шести зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-0- метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 18 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Юр) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-0- метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен
Зо цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-0- метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ї при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з шести зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, бо комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклесоснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ії при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів; р) сегмент крила 5", що складається з шести зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з двох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5'їі сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Юр) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-0- метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 17 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5'і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБО ІО МО: 1, ії при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий бо цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклесооснов комплементарна до 5ЕБО ІЮО МО: 1, ії при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів; р) сегмент крила 57, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5'їі сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з п'яти зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5'і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність
Зо нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Юр) сегмент крила 5", що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3", кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 16 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з дев'яти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з чотирьох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5' і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-0- метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції містять модифікований олігонуклеотид, що складається з 14 зв'язаних нуклеозидів, що мають послідовність нуклеооснов, що містить частину, що складається, щонайменше, з 8 суміжних нуклеооснов, комплементарну рівній по довжині частині будь-якої з нуклеооснов, представлених далі в послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, причому вказана 60 послідовність нуклеооснов комплементарна до 5ЕБЕО ІО МО: 1, і при цьому модифікований олігонуклеотид містить: а) сегмент геп, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б) сегмент крила 5", що складається з двох зв'язаних нуклеозидів; і с) сегмент крила 3, що складається з двох зв'язаних нуклеозидів. Сегмент геп розташовується між сегментом крила 5 і сегментом крила 3, кожен нуклеозид кожного сегмента крила включає 2'-О-метоксиетиловий цукор, кожен міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним зв'язком, і кожен цитозиновий залишок є 5-метилцитозином.
У деяких варіантах реалізації, представлені способи, сполуки і композиції інгібують рівні експресії МРНК та/або ДНК НВУ та/або рівні білка, та/або рівні антигена.
У іншому варіанті реалізації представлений спосіб лікування НВУ-пов'язаних захворювань, розладів і станів у ссавців, що включає введення терапевтично ефективної кількості будь-якої фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, що потребує цього, для лікування НВМ- пов'язаних захворювань, розладів і станів. У споріднених варіантах реалізації ссавцем є людина, а НВМ-стан захворювання, розлад і стан є інфекцією вірусу гепатиту В від вірусу гепатиту В людини. Конкретніше, вірус гепатиту В людини може бути будь-яким з людських географічних генотипів: А (Північно-Західна Європа, Північна Америка, Центральна Америка); В (Індонезія, Китай, В'єтнам); С (Східна Азія, Корея, Китай, Японія, Полінезія, В'єтнам); 0 (Середземноморський регіон, Близький схід, Індія); Е (Африка); Е (корінні американці,
Полінезія); з (Сполучені Штати, Франція); або Н (Центральна Америка).
У деяких варіантах реалізації антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВМ, комплементарний у межах наступних нуклеотидних областей послідовності 560 ІЮ МО: 1: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61- 76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152- 186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200- 224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245- 264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251- 270, 252- 267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256- 272, 256-
Зо 276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293- 312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342- 367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 37 0- 389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409- 428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, А12- 427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, А414- 429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417- 432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420- 435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, А57- 473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460- 485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472- 493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475- 494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512- 534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548- 576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643- 658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670- 685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673- 688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680- 695, 680-699, 679-699, 681-706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685- 700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679- 706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688- 705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693- 716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738- 753, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757- 785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845- 867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899- 918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951- 1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 9633-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025- 1044, 1031- 1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, (510) 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118- 1143, 1118-1146,
1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165- 1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203- 1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251- 1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261- 1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264- 1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266- 1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269- 1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268- 1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281- 1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296- 1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498- 1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515- 1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550- 1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577- 1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571- 1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580- 1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553- 1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585- 1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642- 1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764- 1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779- 1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781- 1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783- 1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780- 1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812- 1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821- 1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869- 1885, 1869-1884,
Коо) 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888- 1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913- 1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083- 2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368- 1 2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВУ, направлений на наступні нуклеотидні області послідовності зЗЕО ІЮ
МО: 1: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58- 73, 58- 74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61- 80, б2- 77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158- 177, 167- 186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246- 266, 247- 266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253- 2 268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255- 400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253- 275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266- 288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293- 315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, З360- 392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370- 392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, А11- 427, А11-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, А14-429, 414-430, 414-433, А15- 428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421- 436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-421- 436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454- 476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466- 485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473- 492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, А58- 60 494, 454-494, 457-494, 457-473, А85-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512- 550,
524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611- 645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642- 754, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671- 690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674- 693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681- 706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686- 701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690- 754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689- 704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697- 716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739- 758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811- 833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854- 906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905- 927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951- 1056, 951-997, 960-985, 9633-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037- 1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605,
Зо 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВУ, комплементарний у межах генної області другої частини рге-51 НВУ, що відповідає нуклеотидній області 1-1932 послідовності ЗЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВУ, комплементарний у межах генної області першої частини рге-51 НВМ, що відповідає нуклеотидній області 2831-3182 послідовності 5ЕО ІЮО МО: 1.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВУ, націлений на генну область другої частини рге-51 НВУ, що відповідає 60 нуклеотидній області 1-1932 послідовності 5ЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах реалізації,
антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВУ, націлений на генну область першої частини рге-51 НВУ, що відповідає нуклеотидній області 2831-3182 послідовності зЕО ІЮ МО: 1.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВМ. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВУ, що має частину суміжних нуклеооснов, яка комплементарна рівній за довжиною частині нуклеооснов вказаної області.
Наприклад, ця частина може бути частиною, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов, рівній за довжиною частині області комплементу, згаданій у даному документі. У деяких варіантах реалізації такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на наступні нуклеотидні області послідовності ФБЕО ІЮ МО: 1: 1- 20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58- 77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63- 84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224- 243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245- 261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-2 274, 255- 273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266- 285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, З360- 388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411- 431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, А12-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, А15- 430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422- 437, 422-
Зо 441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-4А76, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463- 482, 457- 491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454- 494, 457- 494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617- 363, б23- 642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671- 691, 671- 686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681-706, 681- 696, 682- 697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690- 706, 684- 703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690- 716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739-758, 739- 754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814- 833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845- 909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914- 933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 9511-1056, 951-997, 960- 985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049- 1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 60 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324,
Зо
1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВМ. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВМ, що має частину суміжних нуклеооснов, яка комплементарна рівній за довжиною частині нуклеооснов вказаної області.
Наприклад, ця частина може бути частиною, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов, рівній за довжиною частині області комплементу, згаданій у даному документі. У деяких варіантах реалізації такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1: 58- 73, 58-74, 58-77, 59-74, 60-75, 61-76, 62-77, 245-274; 245-260, 250-265, 251-266, 252-267, 253- 268, 254-269, 255-270, 256-271, 256-272, 258-273, 259-274, 380-399, 382-401, 411-437, 411-427, А11- 426, 412-427, 413-428, 413-432, 414-429, А15-430, 416-431, 417-432, 418-433, 419-434, 420- 435, 421-436, 422-437, 457-472, 458-473, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 670- 754, 670-706, 670-685, 671-686, 672-687, 673-688, 678-693, 679-694, 680-695, 681-706, 681- 696, 682-697, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-702, 688-703, 689-704, 690-705, 691-706, 738- 754, 738-753, 739-754, 1176-1285, 1176-1191, 1177-1192, 1261-1285, 1261-1276, 1262-1277, 1263-1278, 1264-1279, 1265-1280, 1266-1281, 1267-1282, 1268-1283, 1269-1284, 1270-1285, 1577-1606, 1577-1592, 1578-1593, 1579-1594, 1580-1595, 1581-1596, 1582-1597, 1583-1598, 1584-1599, 1585-1600, 1586-1601, 1587-1602, 1588-1603, 1589-1604, 1590-1605, 1591-1606, 1778-1889, 1778-1800, 1778-1793, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1796, 1782-1797, 1783-1798, 1784-1799, 1785-1800, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1838, 1824-1839, 1 1866-1881, 1867-1882, 1868-1883, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887 або 1874-1889, і причому, щонайменше, один нуклеозид сполуки або модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один 2'-О-метоксиетиловий або утруднений етиловий (СЕК цукор.
У деяких варіантах реалізації антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВМ, комплементарний у межах наступних нуклеотидних областей послідовності 5ЕО ІЮ МО: 1: 58-73, 58-74, 58-77, 59-74, 59-75, 60-75, 60-76, 61-76, 61-77, 62- 77, 253-272, 253-269, 254-270, 255-271, 256-272, 411-437, 411-426, 411-427, 411-430, 412-427, А12- 428, 412-431, 413-428, 413-429, 413-432, А14-429, 414-430, 414-433, 415-430, 415-431, 415- 434, 416-431, 416-432, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-434, 418-437, 457-472, А57- 473, 458-473, 670-706, 670-685, 670-686, 671-686, 671-687, 672-687, 672-688, 673-688, 687- 2 702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 689-704, 689-705, 690-705, 690-706, 691-706, 1261- 1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263- 1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266- 1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269- 60 1285, 1270-1285, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-
1597, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581- 1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584- 1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590- 1605, 1590-1606, 1591-1606, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1794, 1779- 1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1799 і 1784-1800.
У деяких варіантах реалізації антисмислова сполука або олігонуклеотид, направлений на нуклеїнову кислоту НВУ, направлений на наступні нуклеотидні області послідовності зЗЕО ІЮ
МО: 1: 58-73, 58-74, 58-77, 59-74, 59-75, 60-75, 60-76, 61-76, 61-77, 62-77, 253-272, 253-269, 254- 270, 255-271, 256-272, А11-437, 411-426, 411-427, 411-430, 412-427, 412-428, 412-491, 413- 428, 413-429, 413-432, 414-429, 414-430, 414-433, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, А16- 435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-434, 418-437, 457-472, 457-473, 458-473, 670-706, 670-685, 670-686, 671-686, 671-687, 672-687, 672-688, 673-688, 687-702, 687-703, 687-706, 688- 703, 688-704, 689-704, 689-705, 690-705, 690-706, 691-706, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264- 1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266- 1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1577- 1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579- 1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582- 1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584- 1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587- 1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591- 1606, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780- 1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1799 і 1784-1800.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВМ. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВМ, що має частину суміжних
Зо нуклеооснов, яка комплементарна рівній за довжиною частині нуклеооснов вказаної області.
Наприклад, ця частина може бути частиною, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов, рівній за довжиною частині області комплементу, згаданій у даному документі. У деяких варіантах реалізації такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на наступні нуклеотидні області послідовності зЗЕО ІЮ МО: 1: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58- 79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63- 84, 68- 114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218- 237, 224- 243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-266, 250- 267, 250- 268, 250-269, 251-270, 253-269, 253-272, 253-274, 254-270, 254-274, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253- 275, 256- 279, 257-276, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296- 321, з02- зЗ21, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 384-433, 384- 400, 384- 401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, А13-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413- 432, А13- 433, 414-427, 415-427, А14-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 1 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418- 434, А18- 437, А19-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458- 473, 459- 485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467- 498, 472- 494, 475-494, 457-473, 457-472, А58-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548- 594, 554- 573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685, 665-689, 668-687, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671- 687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 679-707, 679-698, 679-701, (510) 679-702, 679-707, 680-699, 679-699, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 687-754, 688- 704, 689-
709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689- 708, 690- 705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 739-758, 739-754, 739-775, 739- 754, 740- 754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854- 876, 863- 882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 9633-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070- 1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088- 1134, 1094- 1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127- 1146, 1127- 1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176- 1192, 1177- 1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245- 1265, 1251- 1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261- 1285, 1261- 1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263- 1278, 1263- 1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265- 1281, 1265- 1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268- 1284, 1268- 1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277- 1296, 1261- 1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259- 1302, 1275- 1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293- 1318, 1290- 1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359- 1378, 1395- 1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515- 1596, 1515- 1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521- 1563, 1521- 1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565- 1584, 1571- 1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578- 1594, 1578- 1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580- 1596, 1580- 1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582- 1598, 1582- 1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584- 1600, 1584- 1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587- 1602, 1587-
Коо) 1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590- 1606, 1591- 1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716- 1738, 1743- 1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778- 1793, 1778- 1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780- 1799, 1780- 1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782- 1799, 1782- 1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778- 1794, 1779- 1795, 1780-1799, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812- 1843, 1812- 1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821- 1840, 1821- 1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1823-1843, 1827-1846, 1861-1884, 1861- 1880, 1865- 1885, 1867-1886, 1869-1885, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919- 1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368- 2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВМ. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на область нуклеїнової кислоти НВУ, що має частину суміжних нуклеооснов, яка комплементарна рівнійа по довжиною частині нуклеооснов вказаної області.
Наприклад, ця частина може бути частиною, що містить, щонайменше, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеооснов, рівній за довжиною частині області комплементу, згаданій у даному документі. У деяких варіантах реалізації такі сполуки або олігонуклеотиди направлені на наступні нуклеотидні області послідовності 5ЕО ІЮ МО: 1: 233- 264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-266, 250-267, 250- 268, 250- 269, 251-270, 253-272, 253-274, 254-274, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-275, 255-276, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 260-279, 262-281, 262- 321, 262- 315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 405-424, 409- 428, 405-428, 411-430, 411-431, 411-431, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, А13- 432, 413-428, 413-433, 411-427, А14-427, А15-427, А15-428, 415-429, 416-432, 416- 429, 418-435, 418-434, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 422-441, 423-436, 425-465, 584-606, 611- 60 645, 617-363, 623-642, 617-645, 642-754, 653-672, і причому, щонайменше, один нуклеозид сполуки або модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один о /2'-0О- метоксиетиловий цукор.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 5095 інгібування: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43- 68, 43-63, 55-74, 58- 77, 58-74, 58-73, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-79, 60-75, 60- 76, 61-80, 61-76, 61- 77, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137- 162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206- 228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-264, 246- 266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250- 265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-266, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255- 271, 255-270, 256-271, 256-272, 256-275, 255-276, 256-276, 253-275, 256- 279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281- 321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360- 392, 360-383, 360-388, 360- 385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-430, А11- 431, 411-431, 412-431, 411- 426, 411-427, 411-430, 411-437, 412-428, 412-431, 412-427, А13-432, 413-428, 413-429, 413-433, 411-427, 414-427, А14-429, 414-430, 414-433, 415-427, 415-428, А15- 429, 415-430, 415-431, 415- 434, 416-435, 416-432, 416-431, 416-429, 417-432, 417-433, 417-436, 418-437, 418-435, 418-434, 418-433, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422- 441, 422-437, 423-436, 425- 465, 454-473, 454-472, А57-476, 454-476, 455-472, 457-485, 457-473, 457-472, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463- 482, 457-491, 458-491, 459- 491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, АБА- 494, 457-494, 457-473, 485- 513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617- 363, 623-642, 617-645, 639- 654, 641-656, 642-657, 642-754, 643-658, 653-672, 662-685, 665- 685,665-689, 668-687, 670-689,
Зо 670-706, 670-685, 670-686, 671-686, 671-687, 671-690, 671-691, 672-687, 672-688, 672-693, 672- 697, 672-707, 673-688, 674-693, 678-693, 679-707, 679-694, 679- 698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-699, 679-699, 680-695, 681-696, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 682-697, 683-698, 684- 699, 685-700, 686-701, 687-702, 687-703, 687-706, 687-754, 688- 703, 688-704, 689-704, 689-705, 689-709, 689-710, 690-705, 690-706, 691-706, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690- 754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-703, 687-706, 688-705, 689- 708, 690-709, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738- 753, 738-754, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742- 785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845- 864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 854-873, 863-882, 863-885, 878-900, 878-897, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951- 970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 9633-1044, 963-1024, 963-997, 966- 985, 972-1015, 978-997, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1251-1285, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1261-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1262-1285, 1262-1296, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1782-1797, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1606, бо 1577-1605, 1577-1596, 1577-1592, 1577-1593, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598,
1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1571-1598, 1580-1605, 1580-1602, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1586-1652, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1796, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1784-1800, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1794-1813, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1798, 1783-1799, 1784-1799, 1784-1800, 1785-1800, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1823-1843, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1867-1886, 1869-1885, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 6090 інгібування: 1-20, 10-29, 10-53, 13-38, 25-50, 43-68, 55-74, 58-84, 58-77, 58-74, 58-73, 58-79, 59- 80, 59-74, 59-75, 60-75, 60-76, 61-77, 61-76, 61-80, 62-77, 68-114, 98-123, 101-123, 113-138, 116- 138, 131-150, 137-162, 152-186, 191-215, 196-224, 196-215, 199-228, 199-218, 200-223, 199-218, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-263, 244-263, 245-264, 247-266, 250-265, 251-266, 252- 267, 253-272, 253-269, 251-267, 253-274, 254-270, 255-276, 256-279, 256-276, 256-274, 256-272, 256-271, 258-273, 259-274, 265-388, 265-284, 266-291, 266-288, 260-279, 281-321, 281-303, 290- 321, 290-312, 293-312, 296-315, 302-321, 324-343, 339-367, 339-361, 342-367, 348-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-379, 366-392, 366-385, 369-388, 370-392, 382-401, 405-428, 405-424, 409-
Зо 428, 411-436, 411-433, 411-431, 411-426, 411-430, 411-427, А12-431, 412-428, 412-427, 413-428, 413-429, 413-433, 414-433, 414-430, 414-429, 414-433, 415-430, 415-431, 415-434, 415-435, 415- 436, 416-429, 416-434, 416-431, 416-432, 416-436, 416-435, 417-436, 417-433, 417-432, 418-434, 418-433, 418-437, 419-434, 420-435, 421-436, 422-437, 423-436, 425-465, 454-472, 455-472, 457- 476, 457-472, 457-473, А58-485, 458-473, 458-483, 463-498, 467-498, 463-482, 470-493, 472-491, 485-519, 485-513, 500-519, 512-534, 524-546, 536-558, 548-567, 554-573, 548-576, 560-594, 584- 606, 608-648, 639-654, 640-656, 641-656, 642-657, 642-658, 643-658, 653-672, 662-685, 665-685, 670-706, 670-689, 670-685, 670-686, 671-690, 671-686, 671-687, 672-707, 672-697, 672-693, 672- 687, 672-688, 673-688, 679-707, 679-698, 679-694, 680-695, 681-696, 682-697, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 687-702, 687-705, 687-703, 687-706, 688-704, 688-703, 688- 704, 688-705, 688-707, 689-710, 689-709, 689-705, 689-704, 690-754, 690-705, 690-706, 691-706, 691-710, 692-711, 697-716, 724-758, 724-754, 724-752, 724-746, 738-754, 738-753, 739-754, 742- 785, 757-785, 790-815, 811-906, 811-844, 811-833, 822-867, 822-844, 823-842, 845-867, 854-906, 854-873, 878-897, 899-958, 899-933, 936-958, 945-964, 951-1044, 951-1024, 951-985, 951-997, 963-1044, 9633-1024, 963-997, 966-985, 978-997, 1031-1056, 1046-1083, 1070-1095, 1081-1143, 1081-1134, 1082-1101, 1088-1146, 1088-1134, 1118-1146, 1118-1143, 1127-1193, 1170-1189, 1176-1192, 1176-1191, 1177-1192, 1203-1297, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1251-1270, 1251-1285, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1276, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1281, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1297, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1281-1336, 1281-1324, 1281-1306, 1286-1305, 1290-1324, 1311-1336, 1326-1345, 1353-1381, 1395-1414, 1498-1535, 1498-1532, 1515-1535, 1515-1534, 1521-1540, 1550-1655, 1553-1599, 1553-1590, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, бо 1716-1738, 1743-1763, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1800, 1777-1797, 1655-1674, 1778-1794,
1778-1800, 1781-1800, 1781-1797, 1784-1800, 1779-1799, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1825, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1844, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1837, 1822-1838, 1827-1846, 1861-1884, 1821-1840, 1866-1885, 1867-1886, 1888-1914, 1888-1907, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1919-1938, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2397, 2368-2396, 2368-2394, 2368-2393, 2379-2394, 2381-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2819-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 6595 інгібування: 1-20, 10-29, 10-53, 13-38, 25-50, 43-68, 55-74, 58-84, 58-79, 58-74, 58-73, 58-77, 59- 75, 59-80, 58-77, 60-75, 60-76, 61-77, 61-76, 61-80, 62-77, 68-114, 98-123, 101-123, 113-138, 116- 138, 131-150, 137-162, 152-186, 191-215, 196-215, 199-228, 199-218, 200-223,199-218, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-263, 244-263, 245-264, 250-265, 251-266, 253-269, 253-274, 255- 276, 256-279, 256-276, 256-274, 256-272, 256-271, 247-266, 253-272, 258-273, 266-291, 266-288, 260-279, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 296-315, 293-312, 302-321, 324-343, 339-367, 339- 361, 342-367, 348-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-379, 366-392, 366-385, 369-388, 370-392, 382-401, 405-428, 405-424, 409-428, 411-433, 411-431, 411-430, 411-427, 411-426, 412-431, 412- 428, 412-427, 413-433, 413-428, 413-429, 413-432, 414-433, 414-430, 414-429, 415-430, 415-431, 415-434, 415-435, 415-436, 416-434, 416-436, 416-435, 416-432, 416-431, 417-436, 417-433, 417- 432, 418-433, 418-434, 418-437, 420-435, 422-437, 423-436, 425-465, 454-472, 455-472, 457-472, 458-485, 458-483, 458-473, 463-498, 467-498, 457-476, 470-493, 472-491, 485-519, 485-513, 500- 519, 512-534, 524-546, 536-558, 548-567, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 608-648, 639-654, 640-656, 641-656, 642-657, 642-658, 643-658, 653-672, 662-685, 665-685, 670-685, 670-706, 670- 689, 670-686, 670-685, 671-686, 671-687, 671-690, 672-688, 672-687, 672-707, 672-697, 672-693, 673-688, 679-698, 680-695, 681-696, 682-697, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687- 702, 688-703, 688-707, 687-754, 690-754, 690-706, 690-705, 687-705, 687-703, 687-706, 687-702, 688-705, 688-703, 688-704, 689-705, 691-706, 692-711, 697-716, 724-758, 724-754, 724-752, 724- 746, 738-754, 739-754, 742-785, 757-785, 790-815, 811-906, 811-844, 811- 833, 822-867, 822-844, 823-842, 845-867, 854-906, 854-873, 878-897, 899-958, 899-933, 936-958, 945-964, 951-1044, 951-
Зо 1024, 951-985, 951-997, 9633-1044, 963-1024, 963-997, 966-985, 978-997, 1031-1056, 1046-1083, 1070-1095, 1081-1143, 1081-1134, 1082-1101, 1088-1146, 1088-1134, 1118-1146, 1118-1143, 1127-1193, 1170-1189, 1176-1192, 1177-1192, 1203-1297, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1251-1270, 1251-1285, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1281, 1262-1277, 1262-1278, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1297, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1281-1336, 1281-1324, 1281-1306, 1290-1324, 1311-1336, 1326-1345, 1353-1381, 1395-1414, 1498-1535, 1498-1532, 1515-1535, 1515-1534, 1550-1655, 1553-1599, 1553-1590, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1655-1674, 1716-1738, 1743-1763, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1800, 1777-1797, 1778-1800, 1778-1797, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1796, 1780-1799, 1780-1795, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1825, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1844, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1837, 1822-1838, 1827-1846, 1861-1884, 1866-1885, 1867-1886, 1888-1914, 1888-1907, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1919-1938, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2397, 2368-2396, 2368-2394, 2368-2393, 2379-2394, 2381-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2819-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 70905 інгібування: 1-20, 10-29, 10-53, 13-38, 25-50, 43-68, 55-74, 58-84, 58-79, 58- 74, 59-75, 59-80, 58- 77, 60-75, 60-76, 61-77, 68-114, 98-123, 101-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 191-215, 199-228, 199-218, 200-223, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233- 263, 244-263, 245- 264, 253-269, 253-274, 255-276, 256-279, 256-276, 256-274, 256-272, 247-266, 250-265, 251-266, бо 253-272, 256-271, 266-291, 266-288, 260-279, 281-321, 281-303, 290-321, 290- 312, 293-312, 302-
321, 324-343, 339-367, 339-361, 342-367, 348-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-379, 366-392, 366-385, 370-392, 382-401, 405-428, 405-424, 409-428, 411-433, 411-431, 411- 430, 411-427, 411- 426, 412-431, 412-428, 412-427, А13-428, 413-429, 413-432, 414-433, 414-430, 414-429, 415-430, 414-433, 415-434, 415-435, 415-436, 416-431, 416-434, 416-436, 416-435, 416- 432, 417-436, 417- 433, 418-433, 418-437, 423-436, 425-465, 454-472, 455-472, А57-472, АБ57-476, 458-473, 458-485, 458-483, 463-498, 467-498, 457-476, 470-493, 470-493, 472-491, 485-519, 485- 513, 485-519, 485- 513, 500-519, 512-534, 524-546, 536-558, 548-567, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 608-648, 639-654, 640-656, 641-656, 642-657, 642-658, 643-658, 653-672, 662-685, 665- 685, 670-706, 670- 689, 670-685, 670-686, 671-690, 671-686, 671-687, 672-687, 672-688, 672-707, 672-697, 672-693, 673-688, 679-698, 681-696, 682-697, 682-701, 683-698, 684-699, 686-701, 687- 702, 687-754, 687- 702, 688-703, 690-754, 690-706, 687-705, 687-703, 687-706, 692-711, 697-716, 724-758, 724-754, 724-752, 724-746, 738-754, 739-754, 738-754, 742-785, 757-785, 790-815, 811- 906, 811-844, 811- 833, 822-867, 822-844, 845-867, 854-906, 854-873, 878-897, 899-958, 899-933, 936-958, 945-964, 951-1044, 951-1024, 951-985, 951-997, 9633-1044, 9633-1024, 963-997, 966-985, 978-997, 1031- 1056, 1046-1083, 1070-1095, 1081-1143, 1081-1134, 1082-1101, 1088-1146, 1088-1134, 1118-1146, 1118-1143, 1127-1193, 1170-1189, 1176-1192, 1177-1192, 1203-1297, 1206- 1255, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233- 1252, 1236-1255, 1251-1285, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259- 1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1281, 1262-1277, 1262- 1278, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1297, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265- 1281, 1265-1284, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268- 1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1281-1336, 1281-1324, 1281-1306, 1290-1324, 1311-1336, 1326-1345, 1353-1381, 1395-1414, 1498-1535, 1498-1532, 1515-1535, 1550-1655, 1553-1599, 1553-1590, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578- 1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581- 1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584- 1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1602, 1586-1605, 1587- 1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590- 1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1764-1783, 1773-1792, 1777- 1800, 1777-1797,
Зо 1778-1800, 1778-1797, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780- 1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1800, 1782-1797, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1825, 1812- 1837, 1812-1831, 1815-1844, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1837, 1822-1838, 1827-1846, 1861- 1884, 1866-1885, 1867-1886, 1888-1914, 1888-1907, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1919- 1938, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284- 2303, 2368-2397, 2368-2396, 2368-2394, 2368-2393, 2379-2394, 2381-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2819-2838, 2873-2892 і 3161-3182.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності з«ЕО ІО МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 75905 інгібування: 13-32, 16-35, 19-38, 25-44, 28-47, 31-50, 43-62, 46-65, 49-68, 55-74, 58-82, 58-74, 58- 77, 59-75, 60-75, 60-76, 61-77, 65-84, 98-117, 101-120, 104-123, 116-135, 119-138, 131-150, 137- 156, 140-159, 143-162, 158-177, 161-180, 164-183, 167-186, 200-219, 203- 226, 209-228, 218-237, 233-252, 236-255, 239-258, 242-264, 247-266, 251-266, 253-272, 255-276, 266-285, 269-288, 281- 300, 284-303, 290-313, 298-317, 302-321, 324-343, 339-358, 342-361, 348- 367, 358-381, 364-383, 366-386, 370-389, 373-392, 382-401, 405-424, 409-428, 411-430, 411-426, 411-427, 412-427, А12- 431, 413-428, 413-429, 413-432, 414-436, 414-430, 414-429, 415-430, 416- 431, 416-432, 417-433, 418-437, 422-441, 425-444, А28-447, 434-453, 440-459, 443-462, 446-465, 456-477, 458-473, 464- 483, 470-493, 476-495, 479-498, 488-507, 491-510, 494-513, 500-519, 512- 531, 515-534, 524-543, 527-546, 536-555, 539-558, 560-579, 566-585, 569-588, 572-591, 575-594, 584-603, 587-606, 608- 627, 614-633, 617-636, 620-639, 623-642, 626-645, 629-648, 639-654, 641- 656, 642-657, 643-658, 653-672, 665-684, 668-688, 670-706, 670-686, 670-685, 671-691, 671-687, 671-686, 672-688, 673- 688, 679-703, 681-696, 682-697, 686-701, 686-706, 687-702, 687-703, 688- 703, 689-708, 693-712, 695-714, 696-715, 697-716, 727-746, 739-754, 742-761, 748-767, 751-770, 754-773, 757-776, 760- 779, 763-782, 766-785, 790-809, 793-812, 796-815, 811-830, 814-833, 817- 836, 820-839, 822-844, 845-864, 854-873, 857-876, 863-882, 866-885, 872-891, 875-894, 878-897, 881-900, 884-903, 887- 906, 899-918, 902-921, 905-924, 908-927, 911-930, 914-933, 936-955, 939- 958, 951-970, 954-973, 957-976, 960-979, 963-982, 966-985, 969-988, 972-991, 975-994, 978-997, 996-1015, 1002-1021, 1025-1044, 1031-1050, 1034-1053, 1037-1056, 1046-1065, 1049-1068, 1052-1071, 1055-1074, 1058-1077, 1061-1080, 1064-1083, 1070-1089, 1073-1092, 1076-1095, 1082-1101, 1088-1107, 1094-1113, 1097-1116, 1100-1119, 1103-1122, 1106-1125, 1109-1128, 1112-1131, 1115-1134, бо 1121-1140, 1127-1146, 1153-1172, 1156-1175, 1159-1178, 1162-1181, 1165-1184, 1168-1191,
1174-1193, 1206-1225, 1209-1228, 1212-1231, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1239-1258, 1242-1261, 1245-1264, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1283, 1257-1276, 1258-1277, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1272-1291, 1275-1294, 1282-1303, 1286-1306, 1290-1309, 1293-1312, 1296-1315, 1299-1318, 1305-1324, 1311-1330, 1314-1333, 1317-1336, 1353-1381, 1356-1375, 1359-1378, 1498-1517, 1501-1520, 1504-1523, 1510-1529, 1553-1572, 1556-1575, 1559-1578, 1562-1581, 1565-1584, 1571-1590, 1574-1599, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1605, 1586-1602, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1604-1623, 1607-1626, 1630-1649, 1633-1652, 1645-1664, 1651-1670, 1654-1674, 1657-1676, 1660-1679, 1663-1682, 1666-1685, 1689-1708, 1695-1714, 1698-1717, 1701-1720, 1716-1735, 1778-1797, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1800, 1794-1813, 1895-1914, 1898-1917, 1901-1920, 1907-1926, 1910-1929, 1913-1932, 1916-1935, 1919-1938, 2278-2297, 2281-2300 і 2284-2303.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 8095 інгібування: 13-32, 16-35, 19-38, 25-44, 28-47, 46-65, 49-68, 58-77, 59-80, 63-82, 98-120, 116-135, 137-159, 158-177, 167-186, 203-224, 205-224, 209-228, 218-237, 233- 252, 236-263, 245-264, 253- 272, 256-275, 257-276, 266-288, 281-300, 290-312, 293-312, 324-343, 339-358, 348-367, 358-378, 360-379, 361-383, 366-385, 373-392, 382-401, 405-424, 411-431, 411-426, 411-427, 411-430, 413- 428, 414-433, 414-434, 415-430, 415-434, 416-431, 416-435, 417-436, 418-437, 422-441, 425-444, 434-453, 456-476, 458-473, 458-477, 464-483, 471-493, 488-507, 494- 513, 512-531, 524-543, 527- 546, 536-558, 560-579, 566-585, 572-591, 575-594, 584-603, 587-606, 608-627, 614-633, 617-636, 620-639, 623-642, 626-645, 629-648, 639-654, 641-656, 642-657, 643- 658, 665-688, 670-687, 670-
Зо 686, 671-686, 671-687, 671-691, 673-688, 679-699, 682-697, 682-706, 686-701, 687-702, 687-706, 687-703, 693-715, 727-746, 742-761, 748-767, 757-776, 766-785, 790- 815, 814-833, 820-839, 822- 844, 845-864, 854-873, 854-876, 863-885, 872-906, 878-897, 899-918, 905-933, 936-955, 951-979, 963-985, 966-985, 972-1015, 978-997, 1002-1021, 1025-1044, 1031- 1056, 1049-1074, 1061-1083, 1070-1089, 1082-1101, 1088-11107, 1094-1119, 1109-1134, 1121-1140, 1127-1146, 1159-1187, 1171-1191, 1206-1228, 1209-1228, 1215-1255, 1215-1234, 1218- 1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251- 1279, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261- 1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263- 1282, 1264-1279, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268- 1284, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1275-1294, 1282-1301, 1286-1306, 1293- 1318, 1311-1333, 1326-1345, 1359-1378, 1553-1578, 1565-1584, 1571-1590, 1574-1599, 1577- 1592, 1577-1596, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1595, 1579- 1598, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1601, 1582- 1602, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1603, 1585-1601, 1585-1604, 1586- 1605, 1587-1602, 1587-1606, 1588-1603, 1589-1604, 1589-1605, 1657-1679, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1913-1935, 2278-2297, 2281-2300 і 2284-2303.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності 5ЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 8595 інгібування: 13-32, 16-35, 19-38, 25-44, 46-65, 59-80, 101-120, 140-159, 158- 177, 167-186, 200- 219, 205-224, 209-228, 233-252, 242-263, 253-272, 266-285, 281-300, 290-311, 293-312, 359-379, 361-381, 370-389, 382-401, 411-426, 411-430, 411-427, 413-428, 414-433, 415- 430, 416-435, 417- 436, 422-441, 456-476, 458-473, 470-493, 512-531, 524-543, 536-558, 566-585, 575-594, 587-606, 608-627, 614-636, 623-645, 639-654, 665-687, 671-686, 671-687, 680-699, 682- 703, 687-706, 687- 703, 727-746, 742-761, 757-776, 793-812, 822-843, 854-876, 854-873, 863-885, 878-900, 878-897, 887-906, 899-918, 905-927, 914-933, 936-955, 951-985, 966-985, 972-1015, 978-997, 1002-1021, 1025-1044, 1037-1056, 1049-1074, 1064-1083, 1070-1089, 1088-1107, 1094- 1119, 1109-1128, 1121-1140, 1156-1175, 1162-1187, 1172-1191, 1206-1228, 1209-1228, 1215-1255, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236- 1255, 1245-1264, 1251-1279, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259- 1278, 1260-1279, бо 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262- 1281, 1263-1278,
1263-1282, 1264-1279, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1267-1282, 1267- 1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1275-1294, 1282-1301, 1293- 1315, 1311-1330, 1359-1378, 1574-1593, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1577-1606, 1578- 1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1598, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1597, 1581-1600, 1582- 1601, 1583-1598, 1583-1602, 1584-1603, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1605, 1587-1602, 1588-1603, 1780-1799, 1780-1796 і 2278-2297, 2281-2300 і 2284-2303.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 9095 інгібування: 13-32, 16-35, 60-80, 140-159, 158-177, 167-186, 242-261, 292- 311, 362-381, 370-389, 382-401, 411-427, 411-426, 413-428, 415-430, 416-435, 422-441, 473-492, 617-636, 623-642, 639- 654, 668-687, 680-699, 682-701, 684-703, 687-706, 727-746, 757-776, 824- 1 843, 854-873, 854- 876, 863-882, 878-897, 878-900, 887-906, 899-918, 905-927, 914-933, 936-955, 951-970, 960-985, 966-985, 972-1015, 978-997, 1025-1044, 1037-1056, 1070-1089, 1097-1119, 1109-1128, 1121-1140, 1165-1187, 1172-1191, 1206-1228, 1209-1228, 1215-1234, 1215-1234, 1215-1255, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251-1279, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1280, 1262-1278, 1261-1276, 1262-1281, 1262-1277, 1263-1282, 1263-1278, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1296-1315, 1577-1605, 1577-1596, 1577-1593, 1577-1592, 1578-1597, 1581-1600, 1582-1601, 1583-1602, 1583-1598, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1605, 1588-1603, 1780-1799, 1780-1796, 2278-2297, 2281-2300 і 2284-2303.
У деяких варіантах реалізації, наступні нуклеотидні області послідовності зЕО ІЮ МО: 1, при направленій дії антисмислових сполук або олігонуклеотидів, демонструють, щонайменше, 95960 інгібування: 411-426, 411-427, 413-428, 617-636, 623-642, 668-687, 680-699, 682-701, 854-873, 878-897, 887-906, 914-933, 966-985, 978-997, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224- 1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251- 1270, 1254-1273, 1254- 1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261- 1280, 1262-1281, 1263- 1282, 1263-1278, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1268-1284, 1269-1288, 1577-1592, 1577-1596, 1577-1601, 1583-1598, 1585-1601, 1588-1603, 1780-1799, 2278-2297, 2281-2300 і 2284-2303.
Зо У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 5095 інгібування мРНК НВМ, ІЗІЗ ІО: 510088, 510089, 510090, 510092, 510096, 510097, 510098, 510099, 510100, 510101, 510102, 505330, 509928, 510104, 509929, 510105, 509930, 510106, 510107, 510108, 510111, 510115, 509931, 510116, 510117, 510118, 510119, 510120, 510121, 509932, 510122, 509933, 510123, 509934, 510124, 509935, 510125, 510126, 510127, 510128, 510140, 146779, 505314, 505315, 505316, 505317, 146821, 505318, 509922, 505319, 509925, 505320, 509952, 505321, 505322, 505323, 505324, 505325, 505326, 505327, 505328, 505329, 509956, 509957, 509927, 509958, 510038, 505330, 509959, 510039, 509960, 510040, 509961, 510041, 509962, 509963, 505331, 505332, 509968, 509969, 510050, 510052, 505333, 505334, 505335, 505336, 509972, 146823, 509974, 505338, 505339, 509975, 505340, 509978, 505341, 509979, 510058, 505342, 509981, 510061, 505344, 505345, 509983, 505346, 509984, 505347, 505348, 505350, 505352, 505353, 505354, 505355, 505356, 146786, 505357, 505358, 505359, 505360, 509985, 509986, 509987, 509988, 505363, 505364, 505365, 505366, 146787, 510079, 524410, 524411, 524413, 524414, 524415, 524416, 524417, 524418, 524419, 524420, 524421, 524422, 524424, 524425, 524426, 524427, 524428, 524429, 524431, 524432, 524433, 524434, 524435, 524436, 524439, 524440, 524442, 524444, 524446, 524447, 524448, 524450, 524451, 524452, 524453, 524454, 524455, 524456, 524457, 524458, 524459, 524460, 524461, 524462, 524464, 524466, 524467, 524468, 524469, 524470, 524471, 524472, 524473, 524474, 524475, 524477, 524478, 524479, 524480, 524481, 524482, 524483, 524484, 524485, 524486, 524487, 524489, 524490, 524491, 524492, 524493, 524494, 524495, 524496, 524498, 524499, 524500, 524501, 524502, 524503, 524504, 524506, 524507, 524508, 524509, 524510, 524511, 524512, 524513, 524514, 524515, 524516, 524517, 524518, 524519, 524520, 524521, 524522, 524523, 524524, 524525, 524526, 524527, 524528, 524529, 524530, 524531, 524532, 524533, 524534, 524535, 524536, 524537, 524538, 524539, 524540, 524541, 524543, 524544, 524546, 524547, 524548, 524549, 524550, 524551, 524552, 524553, 524554, 524555, 524556, 524557, 524558, 524559, 524560, 524561, 524562, 524563, 524564, 524565, 524568, 524569, 524570, 524571, 524572, 524573, 524574, 524575, 524576, 524577, 524578, 524579, 524580, 524581, 524582, 524584, 524585, 524586, 524587, 524588, 524589, 524590, 524591, 524592, 524593, 524594, 524595, 524598, 524599, 524600, 524601, 524602, 524603, 524604, 524605, 524606, 524607, 60 524608, 524609, 524610, 524611, 524614, 524615, 524616, 524617, 524618, 524619, 524620,
524621, 524622, 524623, 524624, 524625, 524626, 524627, 524629, 524632, 524633, 524634, 524635, 524636, 524637, 524638, 524639, 524640, 524641, 524642, 524643, 524644, 524646, 524647, 524648, 524649, 524650, 524651, 524652, 524654, 524656, 524657, 524658, 524659, 524660, 524661, 524662, 524663, 524664, 524665, 524666, 524667, 524668, 524669, 524670, 524672, 524673, 524675, 524676, 524678, 524679, 524680, 524682, 524683, 524684, 524685, 524686, 524687, 524688, 524689, 524690, 524691, 524692, 524693, 524694, 524695, 524696, 524697, 524698, 524699, 524700, 524701, 524702, 524703, 524704, 524705, 524706, 524707, 524708, 524709, 524710, 524712, 524713, 524714, 524715, 524716, 524717, 524718, 524719, 524721, 524722, 524723, 524724, 524726, 524727, 524728, 524729, 524730, 524731, 524732, 10524733, 524734, 524735, 524736, 524737, 524738, 524739, 524740, 524741, 524742, 524743, 524744, 524745, 524746, 524747, 5247А8, 524749, 524750, 524751, 524752, 524753, 524754, 524755, 524756, 524757, 524758, 524759, 524760, 524761, 524762, 524763, 524764, 524765, 524766, 524767, 524768, 524769, 524770, 524771, 524772, 524773, 524774, 524775, 524776, 524777, 524778, 524779, 524780, 524781, 524782, 524783, 524784, 524785, 524786, 524787, 524788, 524789, 524790, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524799, 524800, 524801, 524802, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524812, 524813, 524814, 524815, 524816, 524817, 524818, 524819, 524820, 524821, 524822, 524823, 524824, 524825, 524826, 524827, 524828, 524829, 524830, 524831, 524632, 524833, 524834, 524835, 524842, 524843, 524844, 524845, 524847, 524848, 524856, 524857, 524861, 524866, 524867, 524868, 524869, 524870, 524871, 524872, 524873, 524875, 524876, 524877, 524878, 524879, 524880, 524881, 524882, 524883, 524884, 524885, 524886, 524887, 524888, 524889, 524890, 524891, 524892, 524893, 524894, 524895, 524896, 524897, 524898, 524899, 524900, 524901, 524902, 524903, 524904, 524905, 524906, 524907, 524908, 524909, 524910, 524911, 524912, 524913, 524914, 524915, 524916, 524917, 524918, 524919, 524921, 524922, 524923, 524924, 524925, 524926, 524927, 524928, 524929, 524930, 524931, 524932, 524933, 524934, 524935, 524936, 524937, 524938, 524939, 524940, 524941, 524942, 524943, 524944, 524945, 524946, 524947, 524948, 524949, 524950, 524951, 524952, 524953, 524954, 524955, 524956, 524957, 524958, 524959, 524960, 524961, 524962, 524964, 524965, 524976, 524977, 524978, 524979, 524980, 524981, 524982, 524983, 524984, 524985, 524986, 524987, 524988, 524989, 524991, 524992, 524993, 524994, 524997, 524998, 525021, 525022, 525037, 525039, 525043, 525050, 525052, 525086, 525090, 525100, 551909, 551910, 551911, 551912, 551913, 551916, 551917, 551918, 551919, 551920, 551921, 551922, 551923, 551924, 551925, 551926, 551927, 551928, 551929, 551930, 551932, 551933, 551934, 551935, 551936, 551937, 551939, 551940, 551941, 551942, 551943, 551944, 551945, 551946, 551947, 551948,
З5 551949, 551950, 551951, 551952, 551953, 551954, 551955, 551956, 551957, 551958, 551959, 551960, 551962, 551963, 551964, 551965, 551966, 551967, 551968, 551971, 551972, 551973, 551974, 551975, 551976, 551977, 551978, 551979, 551980, 551981, 551982, 551983, 551984, 551985, 551986, 551987, 551988, 551989, 551990, 551992, 551993, 551994, 551995, 551996, 551997, 551998, 551999, 552000, 552001, 552002, 552003, 552004, 552005, 552006, 552007, 552009, 552010, 552011, 552012, 552013, 552014, 552015, 552016, 552017, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552024, 552025, 552026, 552027, 552028, 552029, 552030, 552031, 552032, 552033, 552034, 552035, 552036, 552037, 552038, 552039, 552040, 552041, 552042, 552043, 552044, 552045, 552046, 552047, 552048, 552049, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552056, 552057, 552058, 552059, 552060, 552061, 552062, 552063, 552064, 552065, 552067, 552068, 552069, 552070, 552071, 552072, 552073, 552074, 552075, 552076, 552077, 552078, 552079, 552080, 552081, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552090, 552091, 552092, 552093, 552094, 552095, 552096, 552097, 552098, 552099, 552100, 552101, 552102, 552114, 552115, 552116, 552117, 552118, 552119, 552122, 552123, 552124, 552125, 552126, 552127, 552128, 552129, 552131, 552132, 552133, 552134, 552135, 552136, 552137, 552138, 552139, 552140, 552141, 552142, 552143, 552144, 552145, 552146, 552147, 552148, 552149, 552150, 552151, 552152, 552153, 552154, 552155, 552158, 552159, 552160, 552161, 552162, 552163, 552164, 552165, 552167, 552168, 552169, 552170, 552171, 552175, 552176, 552177, 552178, 552179, 552180, 552181, 552182, 552183, 552185, 552186, 552187, 552188, 552189, 552191, 552192, 552193, 552194, 552195, 552196, 552197, 552198, 552199, 552200, 552201, 552202, 552203, 552204, 552205, 552206, 552207, 552208, 552209, 552210, 552211, 552212, 552213, 552214, 552215, 552216, 552217, 552218, 552220, 552222, 552224, 552225, 552230, 552239, 552240, 552241, 552242, 552243, 552246, 552247, 552248, 552249, 552250, 552251, 552252, 552253, 552254, 552255, 552256, 552257, 552258, 552259, 552260, 552261, 552262, 552263, 552264, 552265, 552266, 552267, 552268, 60 0552269, 552270, 552271, 552279, 552285, 552288, 552293, 552294, 552295, 552296, 552297,
552300, 552301, 552302, 552303, 552304, 552305, 552306, 552307, 552308, 552309, 552310, 552312, 552313, 552314, 552315, 552316, 552317, 552318, 552319, 552320, 552321, 552322, 552323, 552325, 552326, 552330, 552331, 552332, 552333, 552337, 552338, 552339, 552340, 552341, 552342, 552343, 552344, 552345, 552347, 552348, 552349, 552350, 552351, 552352, 552354, 552355, 552356, 552357, 552358, 552359, 552360, 552361, 552362, 552363, 552364, 552365, 552366, 552367, 552368, 552369, 552370, 552371, 552372, 552373, 552374, 552375, 552376, 552377, 552378, 552379, 552380, 552385, 552386, 552390, 552391, 552393, 552394, 552395, 552396, 552397, 552398, 552399, 552400, 552401, 552402, 552403, 552408, 552409, 552410, 552411, 552412, 552413, 552414, 552415, 552416, 552417, 552418, 552419, 552420, 552421, 552422, 552423, 552424, 552425, 552428, 552430, 552431, 552432, 552433, 552440, 552442, 552443, 552444, 552445, 552446, 552447, 552448, 552449, 552450, 552452, 552453, 552455, 552456, 552458, 552459, 552464, 552465, 552466, 552467, 552468, 552469, 552470, 552471, 552472, 552473, 552474, 552475, 552476, 552477, 552478, 552479, 552480, 552481, 552482, 552484, 552485, 552486, 552487, 552488, 552490, 552491, 552493, 552497, 552499, 552500, 552501, 552502, 552503, 552504, 552505, 552506, 552508, 552509, 552510, 552511, 552512, 552513, 552514, 552515, 552516, 552517, 552520, 552521, 552522, 552523, 552525, 552526, 552527, 552528, 552529, 552530, 552531, 552532, 552533, 552534, 552535, 552538, 552539, 552540, 552541, 552542, 552544, 552547, 552548, 552553, 552554, 552555, 552557, 552558, 552559, 552561, 552562, 552565, 552566, 552567, 552568, 552569, 552570, 552571, 552572, 552576, 552577, 552578, 552579, 552580, 552581, 552582, 552583, 552584, 552585, 552586, 552587, 552588, 552589, 552590, 552591, 552592, 552594, 552595, 552596, 552597, 552598, 552600, 552606, 552608, 552787, 552788, 552789, 552790, 552791, 552794, 552795, 552796, 552797, 552798, 552799, 552800, 552801, 552802, 552803, 552804, 552805, 552806, 552807, 552808, 552809, 552810, 552811, 552812, 552813, 552814, 552815, 552816, 552817, 552818, 552819, 552820, 552821, 552822, 552823, 552824, 552825, 552826, 552827, 552828, 552829, 552830, 552831, 552832, 552833, 552834, 552835, 552836, 552837, 552838, 552839, 552840, 552841, 552842, 552843, 552844, 552845, 552846, 552847, 552848, 552849, 552850, 552851, 552852, 552853, 552854, 552855, 552856, 552857, 552858, 552859, 552860, 552861, 552862, 552863, 552864, 552865, 552866, 552868, 552870, 552871, 552872, 552876, 552889,
Коо) 552890, 552891, 552892, 552893, 552894, 552895, 552896, 552898, 552899, 552901, 552902, 552903, 552904, 552905, 552907, 552908, 552909, 552910, 552911, 552912, 552913, 552914, 552915, 552916, 552917, 552918, 552919, 552922, 552923, 552925, 552926, 552927, 552928, 552929, 552930, 552931, 552932, 552933, 552934, 552935, 552936, 552937, 552938, 552939, 552940, 552941, 552942, 552943, 552944, 552945, 552946, 552947, 552948, 552950, 552951, 552953, 552954, 552955, 552956, 552957, 552958, 552959, 552960, 552961, 552965, 552966, 552969, 552970, 552971, 552972, 552973, 552974, 552975, 552976, 552977, 552979, 552980, 552981, 552982, 552983, 552984, 552987, 552988, 552989, 552990, 552991, 552992, 552993, 552994, 552995, 552996, 552997, 552998, 552999, 553000, 553001, 553002, 553003, 553004, 553005, 553006, 553007, 553008, 553009, 553010, 553011, 553012, 553014, 553015, 553016, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577129, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136, 582665 и 582666.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 50905 інгібування мРНК НВУ, ЗЕО ІЮ МО: 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 74, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 96, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 106, 108, 109, 111, 112, 115, 117, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 1553, 155, 157, 159, 161, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 199, 201, 203, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 215, 217, 218, 220, 221, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 240, 241, 242, 243, 244, 250, 283, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 391, 332, 333, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 350, 351, 353, 355, 357, 358, 359, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, А17, 418, 419, 420 421, 422, А23, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, Ада, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 453, 454, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 473, 474, 475, 478, А79, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 4687, 488, 489, 490, 60 491, 492, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 508, 509, 510, 511, 512, 513,
514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 539, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 564, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 582, 583, 585, 586, 588, 589, 590, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 754, 755, 756, 757, 759, 760, 768, 769, 773, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 876, 877, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 803, 904, 905, 906, 909, 910, 933, 934, 949, 951, 955, 962, 964, 998, 1002, 1013, 1052, 1267, 1271, 1272, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1912, 1313, 1314, 1315, 1316, 1917, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1364, 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372, 1375 і 1376.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 6095 інгібування мРНК НВМ, ІЗІЗ ІО: 510090, 510100, 510102, 505330, 509928, 510104, 509929, 524504, 524506, 524507, 524508, 524509, 524510, 524511, 524512, 524513, 524514, 524515, 524516, 524517, 524519, 524520, 524521, 524523, 524525, 524526, 524527, 524528, 524529, 524532, 524533, 524534, 524535, 524536, 524537, 524538, 524539, 524540, 524541, 524543,
Коо) 524546, 524547, 524549, 524550, 524552, 524553, 524554, 524555, 524556, 524557, 524558, 524559, 524560, 524561, 524562, 524563, 524564, 524565, 524568, 524569, 524570, 524571, 524572, 524573, 524574, 524575, 524576, 524577, 524578, 524579, 524580, 524581, 524582, 524585, 524586, 524587, 524588, 524589, 524590, 524591, 524593, 524594, 524595, 524598, 524599, 524600, 524602, 524603, 524604, 524605, 524606, 524607, 524610, 524611, 524614, 524615, 524616, 524617, 524618, 524619, 524620, 524621, 524622, 524623, 524625, 524627, 524629, 524632, 524633, 524634, 524635, 524636, 524637, 524638, 524639, 524640, 524641, 524642, 524643, 524644, 524646, 524647, 524648, 524649, 524650, 524651, 524654, 524656, 524657, 524658, 524659, 524661, 524662, 524663, 524664, 524665, 524666, 524667, 524668, 524669, 524670, 524673, 524675, 524676, 524678, 524679, 524680, 524683, 524684, 524685, 524686, 524687, 524688, 524689, 524690, 524691, 524692, 524694, 524695, 524696, 524697, 524698, 524699, 524700, 524701, 524702, 524703, 524704, 524705, 524706, 524707, 524708, 524709, 524710, 524713, 524714, 524715, 524716, 524717, 524718, 524719, 524721, 524722, 524724, 524726, 524727, 524728, 524729, 524730, 524731, 524732, 524733, 524734, 524735, 524736, 524737, 524738, 524739, 524741, 524742, 524743, 524744, 524746, 524747, 524748, 524749, 524750, 524751, 524752, 524753, 524754, 524755, 524756, 524757, 524758, 524759, 524760, 524761, 524762, 524763, 524764, 524765, 524766, 524767, 524768, 524769, 524770, 524771, 524772, 524773, 524774, 524775, 524776, 524777, 524778, 524779, 524780, 524781, 524782, 524783, 524784, 524785, 524787, 524788, 524789, 524790, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524799, 524800, 524801, 524802, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524812, 524813, 524814, 524815, 524816, 524817, 524818, 524819, 524820, 524821, 524822, 524823, 524824, 524825, 524826, 524827, 524828, 524829, 524830, 524632, 524833, 524842, 524843, 524844, 524845, 524847, 524856, 524866, 524867, 524868, 524869, 524870, 524871, 524872, 524873, 524876, 524878, 524879, 524880, 524881, 524882, 524883, 524884, 524885, 524886, 524887, 524888, 524889, 524890, 524891, 524892, 524893, 524894, 524895, 524896, 524897, 524898, 524899, 524900, 524901, 524902, 524903, 524904, 524905, 524906, 524907, 524908, 524909, 524910, 524911, 524912, 524913, 524914, 524915, 524916, 524921, 524922, 524923, 524924, 524925, 524926, 524928, 524929, 524930, 524931, 524932, 524933, 524936, 524937, 524938, 524939, 524940, 524941, 524942, 524944, 524946, 524947, 524948, 524949, 524950, 524952, 524953, 524954, (510) 524955, 524961, 524977, 524978, 524979, 524980, 524981, 524982, 524983, 524984, 524985,
524986, 524987, 524988, 524991, 524992, 524993, 524994, 525037, 525052, 551909, 551911, 551919, 551920, 551921, 551922, 551924, 551925, 551926, 551927, 551928, 551932, 551933, 551934, 551935, 551936, 551941, 551943, 551944, 551948, 551949, 551950, 551951, 551952, 551953, 551954, 551955, 551956, 551957, 551958, 551959, 551960, 551962, 551963, 551965, 551966, 551967, 551968, 551973, 551975, 551979, 551981, 551982, 551983, 551984, 551985, 551986, 551987, 551989, 551990, 551992, 551993, 551994, 551995, 551996, 551997, 551998, 551999, 552000, 552001, 552002, 552003, 552005, 552006, 552007, 552009, 552010, 552012, 552013, 552014, 552015, 552016, 552017, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552024, 552025, 552026, 552027, 552028, 552029, 552030, 552031, 552032, 552033, 552034, 552035, 552036, 552038, 552039, 552041, 552042, 552044, 552045, 552046, 552047, 552048, 552049, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552056, 552057, 552058, 552059, 552060, 552061, 552062, 552063, 552064, 552065, 552068, 552069, 552070, 552071, 552073, 552074, 552075, 552076, 552077, 552078, 552079, 552080, 552081, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552090, 552091, 552092, 552093, 552094, 552095, 552096, 552097, 552098, 552099, 552100, 552101, 552102, 552114, 552115, 552116, 552117, 552118, 552119, 552123, 552124, 552125, 552126, 552127, 552128, 552129, 552131, 552132, 552133, 552134, 552135, 552136, 552138, 552139, 552140, 552141, 552143, 552144, 552145, 552146, 552147, 552148, 552149, 552150, 552151, 552152, 552153, 552155, 552158, 552159, 552160, 552162, 552163, 552168, 552169, 552170, 552171, 552176, 552178, 552179, 552180, 552182, 552183, 552185, 552187, 552188, 552191, 552192, 552193, 552194, 552195, 552196, 552197, 552198, 552199, 552200, 552201, 552202, 552203, 552204, 552205, 552206, 552207, 552208, 552209, 552210, 552211, 552212, 552213, 552214, 552215, 552216, 552222, 552224, 552225, 552239, 552240, 552242, 552246, 552247, 552248, 552252, 552253, 552254, 552255, 552256, 552257, 552258, 552259, 552261, 552263, 552265, 552266, 552268, 552285, 552293, 552294, 552295, 552296, 552301, 552302, 552303, 552306, 552307, 552308, 552309, 552310, 552312, 552313, 552314, 552315, 552316, 552317, 552318, 552320, 552321, 552322, 552323, 552325, 552326, 552331, 552332, 552337, 552338, 552339, 552340, 552343, 552345, 552347, 552348, 552349, 552351, 552354, 552355, 552356, 552358, 552359, 552360, 552361, 552362, 552363, 552364, 552365, 552366, 552367, 552368, 552369, 552370, 552371, 552372, 552373,
Коо) 552374, 552375, 552376, 552377, 552378, 552379, 552396, 552397, 552398, 552403, 552408, 552409, 552410, 552411, 552412, 552414, 552416, 552418, 552419, 552420, 552421, 552422, 552423, 552424, 552431, 552442, 552445, 552449, 552455, 552456, 552459, 552464, 552465, 552466, 552467, 552469, 552472, 552473, 552474, 552475, 552477, 552478, 552479, 552480, 552484, 552487, 552497, 552508, 552509, 552511, 552512, 552515, 552516, 552520, 552521, 552522, 552523, 552526, 552527, 552528, 552529, 552530, 552531, 552534, 552540, 552541, 552542, 552559, 552567, 552568, 552569, 552570, 552572, 552576, 552577, 552578, 552579, 552582, 552583, 552584, 552585, 552586, 552587, 552588, 552590, 552595, 552596, 552597, 552788, 552789, 552790, 552791, 552796, 552800, 552801, 552803, 552804, 552805, 552806, 552807, 552808, 552809, 552811, 552812, 552813, 552814, 552815, 552816, 552817, 552818, 552819, 552820, 552821, 552822, 552823, 552824, 552826, 552827, 552828, 552829, 552830, 552831, 552832, 552833, 552834, 552835, 552836, 552837, 552838, 552839, 552841, 552842, 552843, 552844, 552845, 552846, 552847, 552848, 552849, 552850, 552851, 552852, 552853, 552854, 552855, 552856, 552857, 552858, 552859, 552860, 552861, 552862, 552863, 552864, 552865, 552866, 552872, 552891, 552892, 552893, 552894, 552902, 552903, 552904, 552905, 552907, 552908, 552909, 552910, 552911, 552912, 552913, 552914, 552915, 552916, 552917, 552918, 552922, 552923, 552925, 552927, 552928, 552929, 552930, 552931, 552932, 552933, 552934, 552935, 552936, 552937, 552938, 552939, 552940, 552941, 552942, 552943, 552944, 552945, 552946, 552951, 552955, 552956, 552957, 552958, 552960, 552961, 552966, 552969, 552971, 552972, 552973, 552974, 552975, 552976, 552977, 552979, 552980, 552981, 552982, 552983, 552984, 552988, 552989, 552990, 552991, 552992, 552993, 552994, 552995, 552996, 552998, 552999, 553000, 553001, 553002, 553003, 553004, 553005, 553006, 553007, 553008, 553009, 553010, 553011, 553012, 553016, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577129, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136 і 582666.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 6095 інгібування мРНК НВМУ, ЗЕО ІО МО: 7, 9, 10, 12, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 56, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 96, 98, 100, 102, 103, 112, 115, 117, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 145, (510) 147, 149, 150, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 166, 167, 168, 172, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 181,
186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 198, 199, 201, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 218, 220, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 240, 243, 321, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 342, 343, 344, 345, 346, 350, 351, 357, 358, 359,
Зб2, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 370, 371, 372, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 409, 410, 411, 412, 413, 414, А16, 417, А18, 419, 420 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 429, 430, 431, 433, 435, 436, 437, 438, 439, 442, 443, 444, 445, А44б, 447, 448, 449, А50, 451, 453, 456, 457, 459, 460, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 473, 474, 475, 478, А79, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 508, 509, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 520, 521, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 535, 537, 539, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 564, 566, 567, 568, 569, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 583, 585, 586, 588, 589, 590, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 634, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 652, 653, 654, 655, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 740, 741, 742, 744, 745, 754, 755, 756, 757, 759, 768, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 787, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 856, 858, 859, 860, 861, 862, 864, 865, 866, 867, 873, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 903, 904, 905, 906, 949, 964, 1271, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1912, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 13391, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372 і 1376.
Зо У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 70905 інгібування мРНК НВМ, ІЗІЗ І: 510100, 505330, 509928, 509929, 509930, 510106, 509931, 510116, 510119, 510120, 510121, 509932, 510122, 509933, 510123, 509934, 510124, 509935, 146779, 505317, 146821, 505318, 505319, 505323, 505325, 505326, 505327, 509957, 505330, 505332, 505335, 509974, 505338, 505339, 509975, 505342, 509981, 505345, 505346, 505347, 505348, 146786, 505357, 505358, 505359, 505363, 524410, 524413, 524414, 524415, 524416, 524418, 524419, 524420, 524421, 524424, 524425, 524426, 524428, 524431, 524432, 524433, 524434, 524435, 524446, 524447, 524448, 524452, 524453, 524457, 524459, 524460, 524461, 524464, 524466, 524467, 524468, 524469, 524472, 524473, 524474, 524475, 524477, 524478, 524479, 524480, 524481, 524482, 524485, 524487, 524490, 524491, 524492, 524493, 524494, 524495, 524499, 524500, 524502, 524503, 524507, 524508, 524510, 524511, 524512, 524513, 524514, 524515, 524516, 524517, 524520, 524525, 524526, 524528, 524532, 524533, 524534, 524535, 524536, 524537, 524538, 524539, 524540, 524541, 524547, 524549, 524552, 524553, 524554, 524555, 524556, 524557, 524558, 524559, 524560, 524561, 524563, 524564, 524565, 524568, 524569, 524570, 524571, 524572, 524573, 524574, 524575, 524577, 524578, 524579, 524580, 524582, 524586, 524587, 524590, 524591, 524594, 524595, 524598, 524600, 524602, 524603, 524604, 524605, 524606, 524607, 524610, 524611, 524614, 524615, 524616, 524617, 524618, 524619, 524620, 524621, 524629, 524633, 524634, 524635, 524636, 524637, 524638, 524641, 524642, 524643, 524644, 524646, 524647, 524648, 524649, 524650, 524651, 524656, 524657, 524659, 524661, 524662, 524663, 524664, 524665, 524666, 524667, 524668, 524669, 524670, 524678, 524679, 524680, 524685, 524686, 524687, 524688, 524689, 524690, 524691, 524692, 524695, 524696, 524698, 524699, 524700, 524701, 524702, 524703, 524704, 524705, 524706, 524707, 524708, 524709, 524713, 524714, 524715, 524716, 524717, 524718, 524721, 524722, 524724, 524726, 524727, 524728, 524729, 524730, 524731, 524732, 524733, 524734, 524735, 524736, 524737, 524738, 524739, 524741, 524742, 524743, 524746, 524747, 524748, 524749, 524750, 524751, 524752, 524754, 524755, 524756, 524758, 524760, 524761, 524762, 524763, 524764, 524765, 524766, 524767, 524768, 524769, 524771, 524773, 524775, 524776, 524777, 524778, 524779, 524780, 524781, 524782, 524783, 524784, 524785, 524787, 524788, 524789, 524790, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524799, (510) 524800, 524801, 524802, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810,
524811, 524812, 524813, 524814, 524815, 524816, 524817, 524818, 524819, 524821, 524822, 524823, 524824, 524825, 524826, 524827, 524828, 524829, 524830, 524833, 524842, 524843, 524844, 524845, 524856, 524866, 524867, 524868, 524869, 524870, 524871, 524873, 524879, 524880, 524881, 524882, 524883, 524884, 524885, 524886, 524887, 524888, 524889, 524890, 524891, 524892, 524893, 524894, 524895, 524896, 524897, 524898, 524899, 524900, 524902, 524903, 524905, 524906, 524907, 524908, 524909, 524910, 524911, 524912, 524913, 524914, 524915, 524916, 524921, 524922, 524930, 524931, 524932, 524937, 524940, 524942, 524948, 524980, 524981, 524982, 524983, 524984, 524985, 524986, 524987, 524988, 551919, 551921, 551922, 551924, 551925, 551926, 551933, 551941, 551950, 551951, 551952, 551953, 551955, 551956, 551957, 551958, 551966, 551983, 551984, 551985, 551986, 551987, 551989, 551990, 551992, 551993, 551994, 551995, 551996, 551997, 551998, 551999, 552000, 552005, 552006, 552009, 552012, 552013, 552014, 552015, 552017, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552024, 552025, 552026, 552027, 552028, 552029, 552030, 552031, 552032, 552033, 552034, 552038, 552039, 552041, 552044, 552046, 552047, 552049, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552056, 552057, 552058, 552059, 552060, 552061, 552062, 552063, 552064, 552065, 552068, 552069, 552070, 552071, 552073, 552074, 552075, 552076, 552077, 552078, 552079, 552080, 552081, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552090, 552091, 552092, 552093, 552094, 552095, 552096, 552097, 552098, 552099, 552100, 552101, 552115, 552117, 552123, 552125, 552127, 552128, 552129, 552132, 552133, 552138, 552139, 552140, 552141, 552143, 552144, 552145, 552146, 552147, 552148, 552149, 552150, 552151, 552152, 552158, 552159, 552160, 552163, 552168, 552179, 552187, 552188, 552192, 552193, 552195, 552199, 552200, 552201, 552202, 552203, 552204, 552205, 552206, 552207, 552208, 552210, 552211, 552213, 552214, 552222, 552246, 552247, 552248, 552253, 552254, 552255, 552258, 552294, 552301, 552302, 552306, 552307, 552308, 552309, 552310, 552312, 552314, 552315, 552317, 552318, 552321, 552322, 552323, 552325, 552332, 552337, 552339, 552347, 552348, 552349, 552354, 552355, 552358, 552359, 552360, 552361, 552362, 552363, 552364, 552365, 552366, 552367, 552368, 552369, 552371, 552373, 552374, 552375, 552376, 552377, 552378, 552379, 552403, 552408, 552409, 552411, 552418, 552419, 552420, 552424, 552442, 552464, 552465, 552466, 552467, 552472, 552474, 552475, 552477, 552478,
Коо) 552521, 552522, 552523, 552527, 552528, 552529, 552530, 552534, 552567, 552578, 552579, 552584, 552586, 552587, 552588, 552590, 552789, 552803, 552804, 552805, 552808, 552816, 552817, 552818, 552819, 552820, 552821, 552822, 552823, 552824, 552828, 552829, 552830, 552833, 552834, 552835, 552842, 552843, 552844, 552846, 552848, 552849, 552850, 552851, 552852, 552853, 552854, 552855, 552856, 552857, 552858, 552859, 552860, 552861, 552863, 552864, 552865, 552872, 552894, 552903, 552904, 552907, 552909, 552910, 552911, 552913, 552914, 552915, 552916, 552917, 552918, 552922, 552923, 552925, 552927, 552928, 552929, 552930, 552931, 552932, 552933, 552934, 552935, 552936, 552937, 552938, 552939, 552940, 552941, 552942, 552943, 552944, 552945, 552946, 552957, 552961, 552966, 552969, 552971, 552972, 552974, 552976, 552979, 552980, 552981, 552983, 552984, 552988, 552989, 552990, 552991, 552995, 552996, 552998, 552999, 553001, 553002, 553003, 553004, 553006, 553008, 553009, 553010, 553011, 553012, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577129, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136 і 582666.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 7095 інгібування мРНК НВУ, 5ЕО ІО МО: 12, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 39, 40, 43, 44, 45,
Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 83, 89, 92, 96, 98, 100, 103, 112, 123, 125, 126, 127, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 166, 167, 168, 174, 176, 177, 178, 179, 181, 186, 187, 188, 190, 198, 201, 207, 209, 210, 211, 212, 213, 224, 225, 226, 227, 232, 234, 240, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 335, 336, 337, 339, 342, 343, 344, 345, 346, 357, 358, 359, 363, 364, 368, 370, 371, 372, 375, 376, 377, 378, 379, 382, 383, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 395, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 409, 410, 412, 413, 417, 418, 420 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 435, 436, 438, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 457, 459, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 473, 474, 475, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 487, 488, 489, 490, 492, 496, 497,500, 501, 504, 505, 508, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 520, 521, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 539, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 566, 567, 569, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 588, 589, 590, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 605, 606, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 631, 632, 634, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, (510) 648, 649, 650, 652, 653, 654, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 665, 666, 667, 669, 671, 672, 673,
674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 682, 684, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 740, 741, 742, 745, 754, 755, 756, 757, 768, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 784, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 814, 815, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 833, 834, 842, 843, 844, 849, 852, 854, 860, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 13910, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1320, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349 и 1350, 1367, 1368, 1369, 1370, 1372 і 1376.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 8095 інгібування мРНК НВМ, ІЗІЗ І: 510100, 509931, 510116, 505317, 505319, 505323, 505326, 505327, 505330, 505339, 505346, 505347, 505358, 509934, 146786, 524414, 524415, 524416, 524418, 524419, 524425, 524426, 524431, 524432, 524434, 524446, 524447, 524452, 524459, 524460, 524466, 524469, 524475, 524477, 524478, 524479, 524482, 524485, 524490, 524491, 524492, 524493, 524494, 524495, 524499, 524502, 524503, 524507, 524510, 524511, 524512, 524520, 524525, 524528, 524532, 524533, 524534, 524535, 524536, 524540, 524541, 524547, 524552, 524553, 524556, 524561, 524564, 524565, 524568, 524570, 524571, 524572, 524573, 524578, 524580, 524586, 524590, 524591, 524594, 524595, 524602, 524604, 524606, 524607, 524610, 524611, 524614, 524616, 524617, 524618, 524619, 524620, 524621, 524633, 524634, 524635, 524636, 524637, 524641, 524643, 524644, 524646, 524649, 524650, 524651, 524657, 524662, 524664, 524667, 524670, 524678, 524679, 524680, 524686, 524688, 524690, 524691, 524692, 524695, 524698, 524699, 524701, 524702, 524704, 524705, 524706, 524707, 524708, 524709, 524713, 524715, 524716, 524717, 524718, 524721, 524726, 524727, 524728, 524729, 524730, 524731, 524733, 524734, 524735, 524737, 524739, 524741, 524742, 524743, 524747, 524748, 524749, 524751, 524752, 524754, 524758, 524760, 524762, 524763, 524764, 524767, 524768, 524769, 524771, 524773, 524777, 524778, 524779, 524780, 524781, 524783, 524784,
Зо 524788, 524789, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524801, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524813, 524816, 524819, 524822, 524823, 524824, 524827, 524828, 524829, 524833, 524842, 524844, 524880, 524881, 524882, 524884, 524886, 524887, 524888, 524889, 524890, 524891, 524893, 524907, 524908, 524980, 524986, 524987, 551921, 551924, 551925, 551953, 551956, 551957, 551984, 551986, 551987, 551989, 551990, 551993, 551994, 551995, 551996, 551997, 551998, 551999, 552000, 552005, 552006, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552024, 552025, 552026, 552027, 552028, 552029, 552030, 552031, 552032, 552033, 552034, 552039, 552044, 552046, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552056, 552057, 552058, 552059, 552060, 552061, 552062, 552063, 552064, 552065, 552073, 552077, 552078, 552079, 552080, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552090, 552091, 552092, 552093, 552094, 552095, 552096, 552097, 552098, 552138, 552139, 552145, 552146, 552147, 552149, 552192, 552193, 552199, 552200, 552201, 552207, 552246, 552247, 552253, 552301, 552307, 552308, 552310, 552317, 552347, 552348, 552354, 552355, 552360, 552361, 552362, 552363, 552364, 552365, 552366, 552367, 552371, 552375, 552464, 552465, 552521, 552808, 552816, 552817, 552818, 552819, 552820, 552822, 552824, 552834, 552844, 552849, 552850, 552851, 552852, 552853, 552854, 552916, 552922, 552923, 552925, 552930, 552931, 552932, 552933, 552936, 552937, 552938, 552939, 552942, 552943, 552944, 552980, 552988, 552989, 552996, 552998, 553002, 553003, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136 і 582666.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 8095 інгібування мРНК НВУ, ЗЕО ІО МО: 17, 20, 22, 24, 26, 28, 39, 40, 50, 51, 83, 89, 103, 123, 126, 127, 136, 137, 143, 147, 149, 168, 176, 177, 178, 179, 187, 188, 210, 211, 212, 224, 225, 226, 227, 232, 325, 326, 327, 329, 330, 336, 337, 342, 343, 345, 357, 358, 363, 370, 371, 376, 379, 387, 388, 389, 392, 395, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 409, 412, А13, 417, 420 421, 422, АЗ0, 435, 438, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 457, 462, АбЗ, 466, 474, 475, 478, 480, 481, 482, 483, 488, 490, 496, 500, 501, 504, 505, 512, 514, 516, 517, 520, 521, 524, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 543, 544, 545, 546, 547, 551, 553, 554, 555, 559, 560, 561, 567, 572, 574, 577, 580, 588, 589, 590, 596, 598, 600, (510) 601, 602, 605, 608, 609, 611, 612, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 623, 625, 626, 627, 628, 631, 636,
637, 638, 639, 640, 641, 643, 644, 645, 646, 648, 650, 652, 653, 654, 658, 659, 660, 662, 663, 665, 669, 671, 673, 674, 675, 678, 679, 680, 682, 684, 688, 689, 690, 691, 692, 694, 695, 699, 700, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 712, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 725, 728, 731, 734, 735, 736, 740, 741, 745, 756, 791, 792, 793, 795, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 804, 805, 806, 807, 819, 820, 892, 898, 899, 1292, 1293, 1295, 1296, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1310, 19312, 1316, 1322, 1324, 1325, 1326, 1327, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1338, 1339, 1340, 1341, 1344, 1345, 1349, 1350, 1368, 1372 і 1376.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 9095 інгібування мРНК НВМ, І5БІ5 ІЮ: 524414, 524415, 524432, 524460, 524466, 524469, 524475, 524477, 524493, 524512, 524535, 524540, 524552, 524561, 524572, 524617, 524619, 524634, 524641, 524644, 524657, 524667, 524691, 524698, 524699, 524701, 524706, 524707, 524709, 524713, 524715, 524716, 524718, 524721, 524726, 524729, 524730, 524731, 524733, 524734, 524735, 524739, 524743, 524754, 524763, 524764, 524767, 524771, 524780, 524781, 524784, 524788, 524789, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524801, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524822, 524827, 524842, 551986, 551987, 551989, 552005, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552025, 552046, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552057, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552092, 552093, 552096, 552097, 552307, 552317, 552355, 552361, 552362, 552363, 552817, 552851, 552922, 552923, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577130, 577131, 577132, 577134, 577135, 577136 і 582666.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 9095 інгібування мРНК НВУ, 5ЕО ІЮО МО: 17, 24, 50, 51, 137, 143, 147, 176, 211, 212, 224, 226, 227, 325, 326, 343, 371, 376, 379, 403, 422, 445, 450, 462, 482, 527, 529, 544, 551, 554, 567, 577, 601, 608, 609, 611, 616, 617, 619, 623, 625, 626, 628, 631, 636, 639, 640, 641, 643, 644, 645, 646, 650, 654, 665, 674, 675, 678, 682, 691, 692, 695, 699, 700, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 712, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 735, 801, 804, 805, 807, 1296, 1302, 1303, 1304,
Коо) 1312, 1325, 1326, 1332, 1334, 1340, 1345, 1349 і 1376.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 9595 інгібування мРНК НВМ, ІЗІЗ ІС: 524619, 524634, 524641, 505339, 524698, 524709, 524718, 524731, 524734, 524789, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524801, 524803, 524804, 524805, 524806, 505346, 146785, 524807, 505347, 524808, 524809, 524810, 524811, 146786, 525101, 525102, 525103, 525107, 525108, 525109, 525110, 525111, 525112, 525113, 525114, 525115, 525116, 525117, 525118, 525119, 525120, 552018, 552050, 552019, 552051, 552020, 552052, 551987, 552021, 552053, 552005, 552022, 552054, 551989, 552023, 552055, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552361, 552317, 566831, 577123, 577124, 566830, 566828, 566829, 577127, 577135, 577132, 577136, 566832 і 577122.
У деяких варіантах реалізації, наступні антисмислові сполуки або олігонуклеотиди направлені на визначену область нуклеїнової кислоти НВМ і викликають, щонайменше, 95905 інгібування мРНК НВУ, ЗЕО ІО МО: 17, 50, 137, 143, 187, 210, 212, 224, 529, 544, 551, 608, 619, 628, 641, 645, 700, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 712, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722723, 1014, 1015, 1016, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1236, 1302, 19312, 1334, 1340, 1345, 1349.
У деяких варіантах реалізації представлені способи лікування НВМ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у тварини, що включають введення тварині, яка потребує цього, сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиція містить модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов 5ЕО ІЮ МО: 5-310, 321-802, 804- 1272, 1288-1350, 1364-1372, 1375, 1376 і 1379.
У деяких варіантах реалізації представлені способи лікування НВМ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у тварини, що включають введення тварині, яка потребує цього, сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиція містить модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов 5ЕО ІЮ МО: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 60 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161,
167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190- 192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364-1372, 1375, 1376 їі 1379, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один 2'-О-метоксиетиловий цукор і утруднений етиловий (СЕ) цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп із 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегменту геп, кожен незалежно має 2, З або 4 нуклеозида з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження експресії НВМ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВМУ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов
ЗЕО ІЮ МО: 5-310, 321-802, 804-1272, 1288-1350, 1364-1372, 1375, 1376 і 1379.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження експресії НВМ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВМ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов
ЗЕО ІЮ МО: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190- 192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364- 1372, 1375 і 1376, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один 2'-О-метоксиетиловий цукор і утруднений етиловий (СЕ) цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з 1 модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб запобігання, покращення або лікування
Зо НВУ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВУ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов 5ЕО ІЮ МО: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190- 192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364- 1372, 1375 и 1376, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один 2'-
О-метоксиетиловий цукор і утруднений етиловий (СЕ) цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегменти геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації представлені способи лікування НВМ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у тварини, що включають введення тварині, яка потребує цього, сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов 5ЕО ІЮ МО: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802 або 804-1272.
У деяких варіантах реалізації представлені способи лікування НВМ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у тварини, що включають введення тварині, яка потребує цього, сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид, що складається з 10-30 зв'язаних нуклеозидів і що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов ЗЕО ІЮ МО: 6-14, 17-32, 34- 38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один 2'-О-метоксиетиловий цукор.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 14 нуклеозидів у довжину бо і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-3 або 2 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або З нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегменти геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або З нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 18 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 3-5 або 4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 нуклеозидів з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження експресії НВМ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки у 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВУ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь- якої з послідовностей нуклеооснов
ЗЕО ІЮ МО: 5-310, 321-802, 804-1272 або 1288-1350.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження експресії НВМ у тварини, що
Зо включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки у 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВУ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь- якої з послідовностей нуклеооснов
ЗЕО ІО МО: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802 або 804- 1272.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження експресії НВМ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки у 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВУ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь- якої з послідовностей нуклеооснов
ЗЕО ІЮО МО: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида включає, щонайменше, один 2'-
О-метоксиетиловий цукор.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 14 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-3 або 2 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або З нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегменти геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах бо реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп,
кожен незалежно має 1-5, 2-4 або 3-4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 18 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегменти геп, кожен незалежно має 1-5, 3-5 або 4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб запобігання, покращення або лікування
НВУ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВУ. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки 10-30 зв'язаних нуклеозидів, направлений на НВУ і такий, що має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов ЗЕО ІЮ
МО: 5-310, 321-802, 804-1272 або 1288-1350, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида містить, щонайменше, один 2'--О-метоксиетиловий цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якій з послідовностей нуклеооснов ЗЕО ІЮ
МО: 5-310, 321-802 або 804-1272. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має послідовність нуклеооснов, що включає, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов ЗЕО ІЮ МО: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123- 135, 163-175, 180-310, 321- 406, 413-455, 461-802 або 9804-1272. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має послідовність нуклеооснов, що містить, щонайменше, 10 суміжних
Ко) нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов ЗЕО ІЮ МО: 6-14, 17-32, 34- 38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538, причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида містить, щонайменше, один 2'-О-метоксиетиловий цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 14 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегменти геп, кожен незалежно має 1-3 або 2 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або З нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 9 або 10 зв'язаних нуклеозидів.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або 3-4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 18 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 3-5 або 4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на бо кінці 5' ї кінці 3 сегмента геп, кожен незалежно має 1-5 або 5 нуклеозидів з модифікованим 5О0 цукром.
Приклади НВМ-пов'язаних захворювань, розладів або станів включають, але не обмежуючись цим, хронічну інфекцію НВУ, жовтяницю, рак печінки, запалення печінки, фіброз печінки, цироз печінки, печінкову недостатність, дифузне гепатоцелюлярне запальне захворювання, гемофагоцитарний синдром, серозний гепатит, віремію НВМ і стани, що мають симптоми, які можуть включати будь-який або всі з наступних: хворобу, схожу на грип, слабкість, болі, головний біль, жар, втрату апетиту, діарею, нудоту і блювоту, біль в області печінки, стул земляного або сірого кольору, свербіж по всьому тілу і сечу темного кольору, у поєднанні з позитивним тестом на присутність вірусу гепатиту В, вірусного антигена гепатиту В або позитивним тестом на присутність антитіла, специфічного до вірусного антигена гепатиту В.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження експресії мРНК НВМ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВМ. У деяких варіантах реалізації зниження експресії мРНК НВМ у тварини запобігає, покращує або лікує
НВМ-пов'язане захворювання, розлад або стан. У деяких варіантах реалізації зниження експресії МРНК НВУ у тварини запобігає, покращує або лікує захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації експресія МРНК НВМ знижується, щонайменше, на 595, 1095, 2095, 30905, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або 100965.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження рівня білка НВУ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВУ. У деяких варіантах реалізації зниження рівня білка НВУ у тварини запобігає, покращує або лікує НВУ- пов'язане захворювання, розлад або стан. У деяких варіантах реалізації зниження рівня білка НВУ у тварини запобігає, покращує або лікує захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації рівень білка НВМ знижується, щонайменше, на 595, 1095, 2095, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095, 7595, 80905, 8595, 9095, 9595 або 100965.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження рівня ДНК НВУ у тварини, що
Зо включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВУ. У деяких варіантах реалізації зниження рівня ДНК НВУ у тварини запобігає, покращує або лікує НВУ- пов'язане захворювання, розлад або стан. У деяких варіантах реалізації ссавцем може бути людина, а вірусом гепатиту В може бути вірус гепатиту В людини. Конкретніше, вірус гепатиту В людину може бути будь-яким з людських географічних генотипів: А (Північно- західна Європа, Північна Америка, Центральна
Америка); В (Індонезія, Китай, В'єтнам); С (Східна Азія, Корея, Китай, Японія, Полінезія,
В'єтнам); О (Середземноморський регіон, Близький схід, Індія); Е (Африка); Е (корінні американці, Полінезія); з (Сполучені Штати, Франція); або Н (Центральна Америка). У деяких варіантах реалізації зниження рівня ДНК НВМ у тварини запобігає, покращує або лікує захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації рівень ДНК НВМ знижується, щонайменше, на 595, 1095, 2095, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9590 або 100965.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження рівня антигена НВМ у тварини, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВУ. У деяких варіантах реалізації антиген є НВ5АС або НВедо. У деяких варіантах реалізації зниження рівня антигена НВМ у тварини запобігає, покращує або лікує НВМУ-пов'язане захворювання, розлад або стан. У деяких варіантах реалізації зниження рівня антигена НВМ у тварини запобігає, покращує або лікує захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації рівень антигена НВМ знижується, щонайменше, на 595, 1095, 2095, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095, 7595, 80905, 8595, 9095, 9595 або 100965.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження рівня ДНК НВУ і антигена НВМ у тварини, інфікованої вірусом гепатиту В, що включає введення цій тварині сполуки або композиції, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВМ. У деяких варіантах реалізації антиген є НВ5АС або НВедо. У деяких варіантах реалізації кількість антигена НВМ може бути знижена достатньо для сероконверсії, яку бо визначають як відсутність НВеАйо у сироватці плюс присутність НВеАр у сироватці, у разі моніторингу НВеАд як визначника сероконверсії, або яку визначають як відсутність НВзЗАд у сироватці, у разі моніторингу НВ5Ад як визначника сероконверсії, за результатами визначення доступних на даний час меж виявлення комерційних систем імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІЗА).
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб лікування тварини з НВУ- пов'язаним захворюванням, розладом або станом, що включає: а) ідентифікацію вказаної тварини з НВУ- пов'язаним захворюванням, розладом або станом, і р) введення вказаній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції, що містить модифікований олігонуклеотид, що складається з 14-20 зв'язаних нуклеозидів і що має послідовність нуклеооснов, щонайменше, на 9095 комплементарну будь-якій з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363, за результатами виміру цілісності вказаного модифікованого олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації терапевтично ефективна кількість сполуки або композиції, введена тварині, лікує або зменшує НВМУ-пов'язане захворювання, розлад або стан, або його симптом, у тварини.
У деяких варіантах реалізації НВМ-пов'язане захворюванням, розладом або станом є захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації, пов'язане захворювання, розлад або стан є хронічною інфекцією НВУ, жовтяницею, раком печінки, запаленням печінки, фіброзом печінки, цирозом печінки, печінковою недостатністю, дифузним гепатоцелюлярним запальним захворюванням, гемофагоцитарним синдромом, серозним гепатитом, віремією НВМ або захворюванням печінки, пов'язаним з трансплантацією.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб лікування тварини з НВУ- пов'язаним захворюванням, розладом або станом, що включає: а) ідентифікацію вказаної тварини з НВМ- пов'язаним захворюванням, розладом або станом, і р) введення вказаній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції, що містить модифікований олігонуклеотид, що складається з 14-20 зв'язаних нуклеозидів і що має послідовність нуклеооснов, щонайменше, на 9095 комплементарну послідовності БЕО ІЮ МО: 1, за результатами виміру цілісності вказаного модифікованого олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації терапевтично ефективна кількість сполуки або композиції, введеної тварині, лікує або зменшує НВМ-пов'язане захворювання, розлад або стан, або його симптом, у тварини. У деяких варіантах реалізації
НВМ-пов'язаним захворюванням, розладом або станом є захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації, пов'язане захворювання, розлад або стан є хронічною інфекцією НВМ, жовтяницею, раком печінки, запаленням печінки, фіброзом печінки, цирозом печінки, печінковою недостатністю, дифузним гепатоцелюлярним запальним захворюванням, гемофагоцитарним синдромом, серозним гепатитом, віремією НВМ або захворюванням печінки, пов'язаним з трансплантацією.
У деяких варіантах реалізації НВМ має послідовність, представлену далі під номером доступу СепВапк 095551.1 (включена в цей документ як ЗЕО ІЮО МО: 1) або будь-який її варіант або фрагмент. У деяких варіантах реалізації НВМ має усічені частини людської послідовності, як представлено далі у ЗЕО ІЮ МО: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362 і 1363.
У деяких варіантах реалізації тварина є людиною.
У деяких варіантах реалізації сполуки або композиції розроблені як перший засіб. У деяких варіантах реалізації способи включають введення першого засобу і одного або декількох других засобів. У деяких варіантах реалізації способи включають введення першого засобу і одного або декількох других засобів. У деяких варіантах реалізації перший засіб і один або декілька других засобів вводять спільно. У деяких варіантах реалізації перший засіб і один або декілька других засобів вводять спільно послідовно або паралельно.
У деяких варіантах реалізації один або декілька других засобів також є сполукою або композицією, описаною в даному документі. У деяких варіантах реалізації один або декілька других засобів є відмінними від сполуки або композиції, описаної в даному документі. Приклади одного або декількох других засобів включають, але не обмежуючись цим, протизапальний засіб, засіб хіміотерапії або протиінфекційний засіб.
У інших родинних варіантах реалізації, додатковий терапевтичний засіб може бути агентом
НВМ, агентом НСУМ, засобом хіміотерапії, антибіотиком, анальгетиком, нестероїдним протизапальним засобом (МЗА!ОЮ), протигрибковим засобом, антипаразитарним засобом, засобом проти нудоти, засобом проти діареї або імунопридушующим засобом.
У деяких варіантах реалізації одне або декілька других агентів є агентом НВМ. У деяких варіантах реалізації агент НВМ може включати, але не обмежуючись цим, інтерферон альфа- 20, інтерферон альфа-га і інтерферон альфакон-1 (пегільований і не пегільований), рибавірин; бо інгібітор реплікації РНК НВУ; другий антисмисловий олігомер; терапевтичну вакцину НВУ;
профілактичну вакцину НВУ; ламівудин (3ТС); ентекавір (ЕТМ); тенофовір діізопроксил-фумарат (ТОБ); телбівудин (ат); адефовір; або будь-яку терапію НВМ антитілами (моноклональними або поліклональними).
У деяких варіантах реалізації один або декілька других агентів є агентом НСМ. У деяких варіантах реалізації агент НВМ може включати, але не обмежуючись цим, інтерферон альфа- 20, інтерферон альфа-га і інтерферон альфакон-1 (пегільований і не пегільований); рибавірин; інгібітор реплікації РНК НеСМ (наприклад, серії МР5БО406 віробництва МігоРПпагта); антисмисловий агент НСУ; терапевтичну вакцину НСУ; інгібітор протеази НСМУ; інгібітор гелікази
НСМУ; або терапію НСМ моноклональними або поліклональними антитілами.
У деяких варіантах реалізації один або декілька других засобів є протизапальним засобом (тобто терапією, що знижує запалення). У деяких варіантах реалізації терапія, що знижує запалення, може включати, але не обмежуючись цим, терапевтичну зміну образу життя, стероїд, М5АІЮ або ОМАКО. Стероїд може бути кортикостероїдом. МЗАЇО може бути аспірином, ацетамінофеном, ібупрофеном, напроксеном, інгібіторами СОХ, індометацином і тому подібними. ЮМАКО може бути інгібітором ТМЕ, інгібітором синтезу пурину, інгібітором кальциневрину, інгібітором синтезу піримідину, сульфасалазином, метотрексатом і тому подібними.
У деяких варіантах реалізації один або декілька других засобів є засобом хіміотерапії (тобто засобом лікування раку). Засоби хіміотерапій можуть включати, але не обмежуючись цим, даунорубіцин, дауноміцин, дактиноміцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, езорубіцин, блеоміцин, мафосфамід, іфосфамід, цитозин арабінозид, біс- хлоретилнітрозосечеовину, бусульфан, мітоміцин С, актиноміцин 0, мітраміцин, преднізон, гідроксипрогестерон, тестостерон, тамоксифен, дакарбазин, прокарбазин, гексаметилмеламін, пентаметилмеламін, мітоксантрон, амсакрин, хлорамбуцил, метилциклогексилнітрозосечовину, азотний іприт, мелфалан, циклофосфамід, 6б- меркаптопурин, б-тіогуанін, цитарабін (СА), 5-азацитидин, гідроксисечовину, дезоксикоформіцин, 4-гідроксипероксициклофосфорамід, 5-фторурацил (5-
ЕШ), 5- фтордезоксиуридин (5-РОак), метотрексат (МТХ), колхіцин, таксол, вінкристин, вінбластин, етопозид, триметрексат, теніпозид, цисплатин, гемцитабін і діетилстильбестрол (ОЕ5).
Зо У деяких варіантах реалізації один або декілька других агентів є протиіїінфекційним засобом.
Приклади протимікробних засобів включають, але не обмежуючись цим, антибіотики, протигрибкові ліки і противірусні ліки.
У деяких варіантах реалізації, введення включає парентеральне введення.
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості мРНК, ДНК, білка
НВМ ії антигена НВМ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту В і антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка НВУ і кількістю антигена НВМ у ссавця до лікування. У деяких варіантах реалізації ссавцем може бути людина, а вірусом гепатиту В може бути вірус гепатиту В людини.
Конкретніше, вірус гепатиту В людини може бути будь-яким з людських географічних генотипів:
А (Північно-західна Європа, Північна Америка, Центральна Америка); В (Індонезія, Китай,
В'єтнам); С (Східна Азія, Корея, Китай, Японія, Полінезія, В'єтнам); ОО (Середземноморський регіон, Близький схід, Індія); Е (Африка); Е (корінні американці, Полінезія); З (Сполучені Штати,
Франція); або Н (Центральна Америка).
У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості мРНК, ДНК, білка
НВМ та/або антигена НВМ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту В і антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка НВМ і кількістю антигена НВМ у ссавця до лікування, причому кількість
МРНК знижується, щонайменше, на 7095 у порівнянні з кількістю до введення модифікованого анисмислового олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості МРНК, ДНК, білка НВМ та/або антигена НВУ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості фФармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту В і антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка НВМ і кількістю антигена НВМ у ссавця до лікування, причому кількість МРНК знижується, щонайменше, на 7595 у порівнянні з кількістю до введення модифікованого анисмислового олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості мРНК, ДНК, білка НВМУ та/або антигена НВМУ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості бо фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту В і антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка НВМ і кількістю антигена НВМ у ссавця до лікування, причому кількість мРНК знижується, щонайменше, на 8095 в порівнянні з кількістю до введення модифікованого анисмислового олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості мРНК,
ДНК, білка НВУ та/або антигена НВУ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту В і антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка НВУ і кількістю антигена НВМУ у ссавця до лікування, причому кількість мРНК знижується, щонайменше, на 8595 у порівнянні з кількістю до введення модифікованого анисмислового олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості мРНК, ДНК, білка НВУ та/або антигена НВМУ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту
В ї антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка НВМУ і кількістю антигена НВМ у ссавця до лікування, причому кількість МРНК знижується, щонайменше, на 9095 у порівнянні з кількістю до введення модифікованого анисмислового олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації представлений спосіб зниження кількості мРНК, ДНК, білка НВМ та/або антигена НВМ у ссавця, інфікованого вірусом гепатиту В, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, який потребує цього, для зниження інфекції вірусу гепатиту В і антигена гепатиту В, у порівнянні з кількістю мРНК, білка
НВМ ії кількістю антигена НВМ у ссавця до лікування, причому кількість мРНК знижується, щонайменше, на 9595 у порівнянні з кількістю до введення модифікованого анисмислового олігонуклеотида. У родинних способах антигеном НВМ може бути НВ5ЗАд або може бути НВедо, і конкретніше, кількість антигена НВМ може бути істотно знижена для сероконверсії, яку визначають як відсутність НВеАйо у сироватці плюс присутність НВеАр у сироватці, у разі моніторингу НВеАд як визначника сероконверсії, або яку визначають як відсутність НВ5ЗАд у сироватці, у разі моніторингу НВ5Ад як визначника сероконверсії, за результатами визначення доступних на даний час меж виявлення комерційних систем імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІЗА).
Зо У деяких варіантах реалізації представлений спосіб прискорення сероконверсії вірусу гепатиту В у ссавця, інфікованого НВМ, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної вище, ссавцеві, інфікованому гепатитом В; моніторинг присутності НВеАд плюс НВедбр у зразку сироватки ссавця, або моніторинг присутності НВ5ЗАд у зразку сироватки ссавця, як відсутність НВеАд у сироватці плюс присутність НВеАБ у зразку сироватки, у разі моніторингу НВеАд як визначника сероконверсії, або відсутність НВ5Ад у зразку сироватки, у разі моніторингу НВ5Ад як визначника сероконверсії, за результатами визначення доступних на даний час меж виявлення комерційних систем імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІЗА), є показником сероконверсії у ссавця.
У деяких варіантах реалізації представлено застосування сполуки або композиції, описаної в даному документі, для запобігання, покращення або лікування захворювання печінки або його симптому у ссавця. У деяких варіантах реалізації, сполука або композиція містить модифікований олігонуклеотид завдовжки від 10 до 30 зв'язаних нуклеозидів, націлений на НВМ.
У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має послідовність нуклеооснов, що включає, щонайменше, 10 суміжних нуклеооснов будь-якої з послідовностей нуклеооснов
ЗЕО ІЮ МО: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190- 192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364- 1372, 1375, 1376 і 1379.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції, описані в даному документі, є ефективними на підставі того, що вони мають значення іп міго ІС50О менше 250 нМ, менше 200
НМ, менше 150 нМ, менше 100 нМ, менше 90 нМ, менше 80 нМ, менше 70 нМ, менше 65 нМ, менше 60 нМ, менше 55 нМ, менше 50 нМ, менше 49 нМ, менше 47 нМ, менше 46 нМ, при доставці в клітини Нербс2.2.1. У деяких варіантах реалізації, інгібування вимірюють за допомогою набору затравкових зондів КТ53370, описаного в даному документі.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції, описані в цьому документі, є ефективними на підставі того, що вони мають значення іп міго ІС50 менше 250 нМ, менше 200
НМ, менше 100 нМ, менше 90 нМ, менше 80 нМ, менше 70 нМ, менше 60 нМ, менше 50 нМ, менше 40 нМ, менше 35 нМ, менше 34 нМ, менше 33 нМ, менше 32 нМ, менше 31 нМ, при доставці в клітини Нерос2.2.1. У деяких варіантах реалізації, інгібування вимірюють за 60 допомогою набору затравкових зондів КТ53371, описаного в даному документі.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції, описані в цьому документі, є ефективними на підставі того, що вони мають значення іп міго ІС5О менше 20 мкМ, менше 10
МКМ, менше 9,5 мкМ, менше 9,0 мкМ, менше 8,5 мкМ, менше 8,0 мкМ, менше 7,5 мкМ, менше 7,0 МКМ, менше 6,5 мкМ, менше 6,0 мкМ, менше 5,5 мкМ, менше 5,0 мкМ, менше 4,5 мкМ, менше 4,0 мкМ, менше 3,5 мкМ менше 3,0 мкМ, менше 2,5 мкМ, при доставці в клітини
Нербо2.2.1, як описано в даному документі.
У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції, описані в даному документі, є високо переносимими, що демонструється тим, що вони збільшують, щонайменше, одне із значень
АЇ Т або А5Т не більше ніж у 4 рази, З рази або 2 рази в порівнянні з тваринами, обробленими сольовим розчином, або збільшують вагу печінки, селезінки або нирок не більше ніж на 3095, 20905, 1595, 12905, 1095, 595 або 295. У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції, описані в даному документі, є високо переносимими, що демонструється тим, що вони не збільшують
АЇ Т або А5Т у порівнянні з тваринами, обробленими сольовим розчином. У деяких варіантах реалізації, сполуки або композиції, описані в даному документі, є високо переносимими, що демонструється тим, що вони не збільшують вагу печінки, селезінки або нирок у порівнянні з тваринами, обробленими сольовим розчином. У деяких варіантах реалізації, ці сполуки або композиції містять ІЗІЗ 146779, ІБІ5 146786, І5І5 505317, ІЗІЗ 505329, ІЗІЗ 505332, ІБІ5 505346,
ІБІБ 505347, ІБІ5 505358, ІБІ5 509926, ІБІ5 509927, ІБІ5 509932, ІБІЗ 509934, ІБІ5 509960, ІБІЗ 509974, ІБІ5 510038, ІБІ5 510039, ІБІ5 510040, ІБІ5 510041, ІБІ5 510050І515 509975, ІБІЗ 510100, І5І5 510106 і І5І5 510116. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або композиції містять сполуки, що містять послідовність нуклеооснов будь-якої з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 5-310, 321-802 або 804-1272. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або композиції містять сполуки, що містять послідовність нуклеооснов будь-якої з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802 або 804-1272. У деяких варіантах реалізації, такі сполуки або композици містять послідовність нуклеооснов будь-якої з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523- 538 (оновлені 5БО ІО МО), причому, щонайменше, один нуклеозид модифікованого олігонуклеотида містить, щонайменше, один 2'-О-метоксиетиловий цукор. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 14 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10
Зо зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці З3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-3 або 2 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 16 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або З нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 17 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 2-4 або 3-4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 18 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5, 3-5 або 4 нуклеозида з модифікованим цукром. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має 20 нуклеозидів у довжину і має сегмент геп з 10 зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, модифікований олігонуклеотид має сегмент крила на кінці 5' і кінці 3' сегмента геп, кожен незалежно має 1-5 або 5 нуклеозидів з модифікованим цукром.
У деяких варіантах реалізації представлене застосування сполуки або композиції, описаної в даному документі, у віробництві лікарського засобу для лікування, покращення, відстрочення або запобігання НВМ-пов'язаного захворюванню, розладу або стану у тварини.
У деяких варіантах реалізації представлене застосування сполуки або композиції, описаної в даному документі, у віробництві лікарського засобу для лікування, покращення, відстрочення або запобігання захворюванню печінки у тварини.
У деяких варіантах реалізації представлений набір для лікування, запобігання або покращення НВУ-пов'язаного захворювання, розладу або стану, або його симптому, як описано в даному документі, причому вказаний набір включає: а) сполуку або композиції, описані в даному документі; і необов'язково Б) додатковий засіб або терапію, описану в даному документі.
Набор може додатково включати інструкції або етикетку по застосуванню набору для лікування, запобігання або покращення НВМУ-пов'язаного захворювання, розладу або стану.
Антисмислові сполуки 60 Олігомерні сполуки включають, але не обмежуючись цим, олігонуклеотиди, олігонуклеозиди,
олігонуклеотидні аналоги, олігонуклеотид-міметики, антисмислові сполуки, антисмислові олігонуклеотиди і мРНК. Олігомерна сполука може бути "антисмисловою" для цільової нуклеїнової кислоти, що означає, що вона здатна піддаватися гібридизації з цільовою нуклеїновою кислотою за допомогою водневого зв'язування.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука має послідовність нуклеооснов, яка, при прочитанні в напрямі від 5' до 3", містить зворотний комплемент цільового сегмента цільової нуклеїнової кислоти, на який він направлений. У деяких таких варіантах реалізації, антисмисловий олігонуклеотид має послідовність нуклеооснов, яка, при прочитанні в напрямі від 5' до 3", містить зворотний комплемент цільового сегмента цільової нуклеїнової кислоти, на який він направлений.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має довжину 10-30 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 12-30 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має довжину 12-22 субодиниці. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 14-30 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 14-20 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМУ, має довжину 15-30 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 15-20 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має довжину 16-30 субодиниць.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 16-20 субодиниць. У деяких варіантах реалізації антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 17-30 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має довжину 17-20 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлене на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 18-30 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 18-21 субодиниці. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлене на нуклеїнову кислоту НВУ, має
Зо довжину 18-20 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має довжину 20-30 субодиниць. Іншими словами, такі антисмислові сполуки мають від 12 до 30 зв'язаних субодиниць, від 14 до 30 зв'язаних субодиниць, від 14 до 20 зв'язаних субодиниць, від 15 до зв'язаних субодиниць, від 15 до 20 зв'язаних субодиниць, від 16 до 30 зв'язаних субодиниць, від 16 до 20 зв'язаних субодиниць, від 17 до 30 зв'язаних субодиниць, від 17 до зв'язаних субодиниць, від 18 до 30 зв'язаних субодиниць, від 18 до 20 зв'язаних субодиниць, від 18 до 21 зв'язаної субодиниці, від 20 до 30 зв'язаних субодиниць або від 12 до 22 зв'язаних субодиниць, відповідно. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлене на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 14 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМУ, має довжину 16 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, має довжину 17 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має довжину 18 субодиниць. У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має довжину 20 субодиниць. У інших варіантах реалізації, антисмислова сполука має 8-80, 12-50, 13-30, 13-50, 14-30, 14-50, 15-30, 15-50, 16-30, 16-50, 17-30, 17-50, 18-22, 18-24, 18-30, 18-50, 19- 22, 19-30, 19-50 або 20-30 зв'язаних субодиниць. У деяких таких варіантах реалізації, антисмислові сполуки мають довжину 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78,
БО 79 або 80 зв'язаних субодиниць, або діапазон, що визначається будь-якими двома з представлених вище значень. У деяких варіантах реалізації антисмисловою сполукою є антисмисловий олігонуклеотид, а зв'язані субодиниці є нуклеотидами.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові олігонуклеотиди, направлені на нуклеїнову кислоту НВМ, можуть бути вкорочені або усічені. Наприклад, одна субодиниця може бути видалена з кінця 5' (усікання 5), або, альтернативно, з кінця 3' (усікання 3). Вкорочена або усічена антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, може мати дві субодиниці, видалені з кінця 5", або, альтернативно, може мати дві субодиниці, видалені з кінця 3 антисмислової сполуки. Альтернативно, видалені нуклеозиди можуть бути розосереджені в антисмисловій сполуці, наприклад, в антисмисловій сполуці, що має один нуклеозид, видалений 60 з кінця 5", і один нуклеозид, видалений з кінця 3'.
За наявності однієї додаткової субодиниці в подовженій антисмисловій сполуці, ця додаткова субодиниця може бути розташована на кінці 5' або 3 антисмислової сполуки. За наявності двох або більше додаткових субодиниць, додані субодиниці можуть бути сусідніми відносно одна одної, наприклад, в антисмисловій сполуці, що має дві субодиниці, додані в кінці 5 (приєднання 5), або, альтернативно, в кінці 3' (приєднання 3) антисмислової сполуки.
Альтернативно, додані субодиниці можуть бути розосереджені в антисмисловій сполуці, наприклад, в антисмисловій сполуці, що має одну субодиницю, приєднану до кінця 5", і одну субодиницю, приєднану до кінця 3'.
Можна збільшувати або зменшувати довжину антисмислової сполуки, такої як антисмисловий олігонуклеотид, та/"або впроваджувати неспівпадаючі основи без анулювання активності. Наприклад, у публікації УМУсої! еї аї. (Ргос. Май. Асад. Зсі. ЮА 89:7305-7309, 1992), були випробувані серії антисмислових олігонуклеотидів з 13-25 нуклеооснов на їх здатність викликати розщеплювання цільової РНК у моделі ін'єкції ооциту. Антисмислові олігонуклеотиди довжиною 25 нуклеооснов з 8 або 11 не співпадаючими основами поблизу кінців антисмислових олігонуклеотидів були здатні направляти специфічне розщеплювання цільової мРНК, хоча і у меншій мірі, ніж антисмислові олігонуклеотиди, що не містять неспівпадань. Так само, цільове специфічне розщеплювання було досягнуте з використанням антисмислових олігонуклеотидів з 13 нуклеооснов, включаючи олігонуклеотиди з 1 або З неспівпаданнями.
Сацівсні єї аї. (У. Май). Сапсег Іпві. 93:463-471, Магспй 2001) продемонстрували здатність олігонуклеотида, що має 10095 комплементарність з мРНК бБсі-2 ії що має З неспівпадання з
МРНК бсеі!-х, знижувати експресію бБсі-2 і рсІ-хГ. іп міїго і іп мімо. Більше того, цей олігонуклеотид показав потенційну протипухлинну активність іп мімо.
Мапег апа Роїпіск (Мис. Асій. Не5. 16:3341-3358, 1988) досліджували серію послідовних антисмислових олігонуклеотидів з 14 нуклеооснов, а також антисмислові олігонуклеотиди з 28 і 42 нуклеооснов, що включають послідовність з двох або трьох послідовних антисмислових олігонуклеотидів, відповідно, на їх здатність блокувати трансляцію ОНЕК людини в аналізі ретикулоцитів кроликів. Кожен з трьох антисмислових олігонуклеотидів з 14 нуклеооснов окремо був здатний інгібувати трансляцію, хоча і на слабшому рівні, ніж антисмислові олігонуклеотиди з 28 або 42 нуклеооснов.
Зо Мотиви антисмислових сполук
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, направлені на нуклеїнову кислоту НВМУ, містили хімічно модифіковані субодиниці, розташовані в таких послідовностях, або мотивах, щоб надавати антисмисловим сполукам такі властивості, як посилена інгібуюча активність, підвищена зв'язуюча афінність до цільової нуклеїнової кислоти або стійкість до руйнування під дією нуклеаз іп мімо.
Химерні антисмислові сполуки зазвичай містять, щонайменше, одну область, модифіковану так, щоб надавати підвищену стійкість до нуклеазного розщеплювання, підвищене клітинне поглинання, підвищену зв'язуючу афінність до цільової нуклеїнової кислоти і підвищену інгібуючу активність. Друга область химерної антисмислової сполуки може необов'язково слугувати як субстрат для клітинної ендонкулеази РНази Н, яка розщеплює ланцюг РНК дуплексу РНКЕ:ДНК.
Антисмислові сполуки, що мають мотив химерного олігонуклеотида, вважають химерними антисмисловими сполуками. У химерному олігонуклеотиді, внутрішня область, що містить можину нуклеотидів, які підтримують розщеплювання РНази Н, розташована між зовнішніми областями, що містять множину нуклеотидів, які є хімічно відмінними від нуклеозидів внутрішньої області. У випадку, якщо антисмисловий олігонуклеотид має мотив химерного олігонуклеотида, то сегмент геп зазвичай служить як субстрат для ендонуклеазного розщеплювання, тоді як сегменти крил включають модифіковані нуклеозиди. У деяких варіантах реалізації, області химерного олігонуклеотида диференціюються за типом цукрових фрагментів, що складають кожну окрему область. Типи цукрових фрагментів, які використовують для диференціації областей химерного олігонуклеотида, можуть, у деяких варіантах реалізації, включати В-О-рибонуклеозиди, В-О- дезоксирибонуклеозиди, 2'--модифіковані нуклеозиди (такі 2г"-модифіковані нуклеозиди можуть включати 2'-МОЕ і 2'-0О-СН»з, серед інших) і модифіковані нуклеозиди з біциклічним цукром (такі модифіковані нуклеозиди з біциклічним цукром можуть включати нуклеозиди, що містять утруднений етил). У деяких варіантах реалізації, нуклеозиди в крилах можуть включати декілька модифікованих цукрових фрагментів, включаючи, наприклад, 2-МОЕ і біциклічні цукрові фрагменти, такі як утруднений етил або БНК. У деяких варіантах реалізації, крила можуть включати декілька модифікованих і не модифікованих цукрових фрагментів. У деяких варіантах реалізації, крила можуть включати різні комбінації нуклеозидів бо 2-МОЕ, біциклічних цукрових фрагментів, таких як утруднені етилнуклеозиди або БНК-
нуклеозиди, і 2'-дезоксинуклеозидів.
Кожна окрема область може включати однакові цукрові фрагменти, варіантні або змінені цукрові фрагменти. Мотив крило-геп-крило часто описують як "Х-М-2", де "Х" є довжиною 5'- крила, "У" є довжиною геп, і "2" є довжиною 3'-крила. "Х" і "7" можуть містити однакові, варіантні або змінені цукрові фрагменти. У деяких варіантах реалізації, "Х" і "У" можуть включати один або декілька 2'--дезоксинуклеозидів. "У" може включати 2'- дезоксинуклеозиди. При використанні в даному документі, химерний олігонуклеотид, описаний як "Х-у-2", має таку конфігурацію, що геп розташований одразу біля кожного з 5'- крила і 3'і-крила. Отже, між 5'-крилом і геп, або між геп ії 3-крилом немає проміжних нуклеотидів. Будь-які антисмислові сполуки, описані в даному документі, можуть мати мотив химерного олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації, "Х" і "7" є однаковими; у інших варіантах реалізації вони різні. У деяких варіантах реалізації, "У" містить від 8 до 15 нуклеозидів. Х, У або 7 можуть мати 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 або більше нуклеозидів.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 11-мери, що мають мотив 1-9-1.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 12-мери, що мають мотив 1-9-2, 2-9-1 або 1-10-1.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в цьому документі, містять, наприклад, 13-мери, що мають мотив 1-9-3, 2-9-2, 3-9-1, 1-10-2 або 2-10-1. У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 14-мери, що мають мотив 1-9-4, 2-9-3, 3-9-2, 4-9-1, 1-10-3, 2- 10-2 або 3-10-1.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 15-мери, що мають мотив 1-9-5, 2-9-4, 3-9-3, 4-9-2, 5-9-1, 1-10-4, 2-10-3, 3- 10-2 або 4-10-1.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 16-мери, що мають мотив 4-8-4, 2-9-5, 3-9-4, 4-9-3, 5-9-2, 1-10-5, 2-10-4, 3- 10-3, 4-10-2, 3-8-5 або 5-10-1.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 17-мери, що мають мотив 3-9-5, 3-10-4, 4-9-4, 5-9-3, 2-10-5, 3-10-4, 4-10-3, 5-
Зо 10-2, 2-9-6, 5-8-4, 5-7-5, 6-7-4 або 6-9-2.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 18-мери, що мають мотив 4-9-5, 5-9-4, 3-10-5, 4-10-4 або 5-10- 3.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 19-мери, що мають мотив 5-9-5, 4-10-5 або 5-10-4.
У деяких варіантах реалізації, химерні олігонуклеотиди, представлені в даному документі, містять, наприклад, 20-мери, що мають мотив 5-10-5, 2-10-8, 8-10-2, 3-10-7, 7-10-3, 4-10-6 або 6- 10-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука містить мотив "олігомеру крила", що має конфігурацію крило-геп або геп-крило, тобто конфігурацію Х-М або У-7, як описано вище для конфігурації химерного олігонуклеотида. Отже, конфігурації олігомеру крила, представлені в даному документі, включають, але не обмежуючись цим, наприклад, 5- 10, 8-4, 4-12, 12-4, 3- 14, 16-2, 18-1, 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13, 5-13, 5-8 або 6-8.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 2-10-2.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 3-10-3.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 4-10-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 5-10-5.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполуки, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 3-10-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 2-10-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполуки, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 2-10-8.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 8-10-2.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту 60 НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 3-10-7.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 7-10-3.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 4-10-6.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 6-10-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 2-9-6.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 6-9-2.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 4-9-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 5-9-3.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 3-9-5.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 5-9-2.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 2-9-5.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 4-9-3.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлене на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида 3-9-4.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має геп-розширений мотив.
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту
НВУ, має мотив химерного олігонуклеотида, в якому геп складається з 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 зв'язаних нуклеозидів.
Зо У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, направлені на нуклеїнову кислоту НВМ, містять будь-який з наступних цукрових мотивів: к-а(10)-К е-4(10)-К к-4(10)-е
К-К-а(10)-К-К к-К-4(10)-е-е е-е-4(10)-К-К к-К-К-а(10)-К-К-К 1 е-е-е-4(10)-К-К-К к-К-К-4(10)-е-е-е к-К-К-а(10)-К-К-К е-к-к-а(1 0)-К-К-е е-е-К-4(10)-к-К-е е-а-к-4(10)-к-К-е е-К-4(10)-К-е-К-е к-а(10)-К-е-к-е-е е-е-К-4(10)-К-е-К-е е-а-а-к-а(9)-Кк-К-е 2 е-е-е-е-4(9)-К-К-е е-е-е-е-е-4(10)-е-е-е-е-е к-а-к-а-к-4(9)-е-е е-е-К-К-4(9)-е-К-е-е к-а-к-а-к-а(10)-е-е-е-е-е
К-е-к-а4(1 0)-к-е-К е-е-е-К-К-4(8)-е-е-е-е е-е-е-К-К-4(7 )-К-К-е-е-е е-е-е-Кк-4(9)-К-е-е-е е-е-е-К-К-4(7 )-К-К-е-е-е е-е-е-е-К-К-4(7 )-е-е-е-е 60 е-К-е-К-4(9)-е-е-е-е е-К-е-к-а-к-а(7)-е-е-е-е е-е-е-К-К-4(7 )-К-К-е-е-е к-а-к-а-к-а(8)-е-е-е-е-е, причому К є утруденим етилнуклеозидом, е є 2-МОЕ заміщеним нуклеозидом, і а є 2- дезоксинуклеозидом.
У деяких варіантах реалізації, антисмисловий олігонуклеотид має цукровий мотив, описаний
Формулою А, представленою нижче: (У)т-(В)а-()р-(В)І(АХН (ОЮА (Ву (9)х-(В)У-(9)2 причому: кожен А незалежно є 2'--заміщеним нуклеозидом; кожен В незалежно є біциклічним нуклеозидом; кожен .) незалежно є 2'-заміщеним нуклеозидом або 2'-дезоксинуклеозидом; кожен О є 2'- дезоксинуклеозидом; т дорівнює 0-4; п дорівнює 0-2; р дорівнює 0-2; г дорівнює 0-2; Її дорівнює 0-2; м дорівнює 0-2; м дорівнює 0-4; х дорівнює 0-2; у дорівнює 0-2; 7 дорівнює 0-4; а дорівнює 6-14; за умови, що: щонайменше, один з т, п і г є відмінним від 0; щонайменше, один з м/ і у є відмінним від 0; сума т, п, р, гії складає від 2 до 5; і сума у, му, х, у і 7 складає від 2 до 5.
Цільові нуклеїнові кислоти, цільові області і нуклеотидні послідовності
Нуклеотидна послідовність, що кодує НВУ, включає, без обмеження, наступну: номер доступу ОЗЕМВАМК 0Ш95551.1 (у цей документ включена як 5ЕО ІЮО МО: 1).
Слід розуміти, що послідовність, представлена далі в кожному 5ЕО ІЮ МО в Прикладах, що містяться в даному документі, є незалежною від будь-яких модифікацій цукрового фрагмента, міжнуклеозидного зв'язку або нуклеооснови. Тому антисмислові сполуки, визначені номером
ЗЕО ІО МО, можуть включати, незалежно, одну або декілька модифікацій цукрового фрагмента, міжнуклеозидного зв'язку або нуклеооснови. Антисмислові сполуки, описані цим номером |Іві5 (Ізі5 Ме), вказують комбінацію послідовності нуклеооснови і мотиву.
Зо У деяких варіантах реалізації, цільова область є структурно визначеною областю цільової нуклеїнової кислоти. Наприклад, цільова область може охоплювати 3' не трансльовану область (ОТК), 5 не трансльовану область, екзон, інтрон, екзон-інтронне зчленування, що кодує область, область ініціації трансляції, область обриву трансляції або іншу визначену область нуклеїнової кислоти. Структурно визначені області для НВМ можуть бути отримані за номером доступу з бази даних послідовностей, такої як МСВІ, і така інформація включена в цей документ шляхом посилання. У деяких варіантах реалізації цільова область може охоплювати послідовність від 5' цільового сайту будь-якого цільового сегмента в межах цільової області від
З цільового сайту іншого цільового сегмента в межах тієї ж цільової області.
Таргетинг включає визначення, щонайменше, одного цільового сегмента, 3 яким гіоридизується антисмислова сполука з виникненням заданого ефекту. У деяких варіантах реалізації заданим ефектом є зниження рівнів цільової нуклеїнової кислоти мРНК. У деяких варіантах реалізації, заданим ефектом є зниження рівнів білка, що кодує цільову нуклеїнову кислоту або фенотипічну зміну, пов'язану з цільовою нуклеїновою кислотою.
Цільова область може містити один або декілька цільових сегментів. Декілька цільових сегментів у межах цільової області можуть перекриватися. Альтернативно, вони можуть не перекриватися. У деяких варіантах реалізації, цільові сегменти в межах цільової області розділені не більше ніж близько 300 нуклеотидами. У деяких варіантах реалізації, цільові сегменти в межах цільової області розділені кількістю нуклеотидів, яка складає, або приблизно рівна, або не перевищує, або приблизно не перевищує 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 або 10 нуклеотидів цільової нуклеїнової кислоти, або знаходиться в діапазоні, визначеному будь-якими з двох попередніх значень. У деяких варіантах реалізації, цільові сегменти в межах цільової області розділені не більше ніж або приблизно не більше ніж 5 нуклеотидами цільової нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації, цільові сегменти є суміжними. Мається на увазі цільові області, визначені діапазоном, що має вихідну нуклеїнову кислоту, тобто будь-який з 5' цільових сайтів або 3' цільових сайтів, перерахованих у даному документі.
Відповідні цільові сегменти можуть знаходитися в 5' не трансльованій області, кодуючої області, 3' не трансльованій області, інтроні, екзоні або екзон-інтронному зчленуванні. Цільові сегменти, що містять ініціюючий кодон, або стоп-кодон, також є придатними цільовими бо сегментами. Відповідний цільовий сегмент може спеціально виключати деяку структурно бо визначену область, таку як ініціюючий кодон, або стоп-кодон.
Визначення відповідних цільових сегментів може включати порівняння послідовності цільової нуклеїнової кислоти з іншими послідовностями генома. Наприклад, для визначення областей схожості серед різних нуклеїнових кислот може бути використаний алгоритм ВІ А5Т.
Це порівняння може запобігати вибору послідовностей антисмислових сполук, які можуть гібридизуватись неспецифічним чином з послідовностями, відмінними від вибраної цільової нуклеїнової кислоти (тобто нецільовими послідовностями).
В межах активної цільової області може спостерігатися зміна активності (наприклад, за результатами визначення процентного зниження рівнів цільової нуклеїнової кислоти) антисмислових сполук. У деяких варіантах реалізації, зниження рівнів мРНК НВУ є показником інгібування експресії НВУ. Зниження рівнів білка НВМ також є показником інгібування експресії цільової МРНК. Крім того, показником інгібування експресії НВМ є фенотипічні зміни. У деяких варіантах реалізації, показником інгібування експресії НВМ може бути зменшення втоми, зменшення симптомів, схожих на грип, покращення апетиту, зниження нудоти, зменшення болю в суглобах, зменшення жовтяниці, зменшення болю в животі, зниження слабкості, зниження втрати ваги, зменшення зростання молочної залози у чоловіків, зменшення висипу на пальцях, зменшення проблем згортання крові, зменшення цирозу, зменшення павуковидних кровоносних судин на шкірі, підвищення абсорбції вітамінів А і Ю, зниження зростання пухлини, зниження об'єму пухлини, зменшення головного болю, зменшення жару, зменшення діареї, зменшення болю в області печінки організму, зменшення стулу земляного або сірого кольору, зменшення свербіжу, зменшення сечі темного кольору і зменшення нудоти і блювоти. У деяких варіантах реалізації показником інгібування експресії НВМ може бути покращення симптомів, обумовлених НВМ-пов'язаними станами, захворюваннями і розладами. У деяких варіантах реалізації, показником інгібування експресії НВМ є зменшення цирозу. У деяких варіантах реалізації, показником інгібування експресії НВУ є зменшення маркерів раку печінки.
Гібридизація
У деяких варіантах реалізації, гібридизація відбувається між антисмисловою сполукою, описаною в цьому документі, і нуклегїновою кислотою НВУ. Найбільш загальний механізм гібридизації включає водневе зв'язування (наприклад, Уотсона-Крика, Хугстіна або зворотне
Зо водневе зв'язування Хугстіна) між комплементом нуклеоосновами молекул нуклеїнових кислот.
Гібридизація може відбуватися за різних умов. Обов'язковою умовою є залежність від послідовностей, і вона визначається природою і складом молекул нуклеїнових кислот, що підлягають гібридизації.
Способи визначення того, чи може певна послідовність специфічно гібридизуватись з цільовою нуклетновою кислотою, добре відомі в даній області техніки. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, представлені в даному документі, можуть специфічно гібридизуватись з нуклеїновою кислотою НВУ.
Комплементарність
Антисмислова сполука і цільова нуклеїнова кислота комплементарні один одному, якщо достатня кількість нуклеооснов антисмислової сполуки може бути зв'язане водневим зв'язком з відповідними нуклеросновами цільової нуклеїнової кислоти, так що виникає заданий ефект (наприклад, антисмислове інгібування цільової нуклеїнової кислоти, такої як нуклеїнова кислота
НВУ).
Не комплементарні нуклесоснови між антисмисловою сполукою і нуклеїновою кислотою
НВМ можуть бути припустимі за умови, що антисмислова сполуки залишається здатною специфічно гібридизуватись з цільовою нуклесїновою кислотою. Більше того, антисмислова сполука може гібридизуватись в одному або декількох сегментах нуклеїнової кислоти НВУ, так що проміжні або сусідні сегменти не беруть участь у гібридизації (наприклад, петлева структура, не співпадаюча або шпилькова структура).
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, представлена в даному документі, або її певна частина комплементарні або, щонайменше, на 7095, 8095, 8595, 8695, 8795, 8895, 8990, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 комплементарні нуклеїновій кислоті НВМ, цільовій області, цільовому сегменту або визначеній їх частині. Відсоток комплементарності антисмислової сполуки з цільовою нуклесновою кислотою може бути визначений стандартними способами.
Наприклад, антисмислова сполуки, в якій 18 з 20 нуклеооснов вказаної антисмислової сполуки комплементарні цільовій області і, отже, будуть специфічно гібридизуватись, представляє 90 відсотків комплементарності У даному прикладі некомплементарні нуклеооснови, що залишилися, можуть бути згруповані або перемежатися з комплементарними 60 нуклеоосновами, і не обов'язково мають бути суміжними один з одним або з комплементарними нуклеоосновами. Тому антисмислова сполука довжиною 18 нуклеооснов, що має чотири не комплементарні нуклеооснови, до яких примикають дві області повної комплементарності з цільовою нуклеїновою кислотою, має загальну комплементарність з цільовою нуклеїновою кислотою 77,895, і, отже, входить у рамки даного винаходу. Відсоток комплементаності антисмислової сполуки з областю цільової нуклеїнової кислоти може бути визначений звичайним способом з використанням програм ВГАБТ (програм для виявлення схожості послідовностей білків шляхом їх локального вірівнювання) і програм РОМУЕКЬ АЗТ, відомих у даній області техніки (Ай5еПиЇ еї аї., У. Мої. Віої., 1990, 215, 403 410; 7папд апа Мадаеєп, сепоте
Кев., 1997, 7, 649 656). Відсоток гомологічності, ідентичності або комплементарності послідовності може бути визначений, наприклад, програмою Сар (М/і5соп5зіп Зедиепсе Апаїувібв
РасКаде, версія 8 для Опіх, Сепеїййс5 Сотршег Сгоир, Опімегейу Кезеагсп РагКк, Медісон, штат
Вісконсін), з використанням налаштувань за умовчанням, у яких використовується алогритм
Зтіїй апа У/аїептанп (Аду. Аррі. маїй., 1981, 2, 482 489).
У деяких варіантах реалізації, антисмислова сполука, представлена в даному документі, або певна її частина повністю комплементарні (тобто на 10095 комплементарні) цільовій нуклеїновій кислоті або визначеній її частині. Наприклад, антисмислова сполука може бути повністю комплементерна до нуклеїнової кислоти НВУ, або її цільової області, або цільовому сегменту, або цільовій послідовності. При використанні в даному документі, "повністю комплементарний" означає, що кожна нуклеооснова антисмислової сполуки може брати участь у точному спаровуванні основ з відповідними нуклеоосновами цільової нуклеїнової кислоти. Наприклад, антисмислова сполука з 20 нуклеооснов повністю комплементарна цільовій послідовності довжиною 400 нуклеооснов, якщо існує відповідна частина з 20 нуклеооснов цільової нуклеїнової кислоти, яка повністю комплементарна вказаній антисмисловій сполуці. Термін "повністю комплементарний" може бути використаний також відносно визначеної частини першої та/або другої нуклеїнової кислоти. Наприклад, частина з 20 нуклеооснов антисмислової сполуки, що складається з 30 нуклеооснов, може бути "повністю комплементарна" цільової послідовності довжиною 400 нуклеооснов. Частина з 20 нуклеооснов олігонуклеотида, що складається з 30 нуклеооснов, повністю комплементерна цільової послідовності, якщо цільова послідовність має відповідну частину з 20 нуклеооснов, в якій кожна нуклеооснова
Зо комплементарна частині з 20 нуклеооснов вказаної антисмислової сполуки. У той же час ціла антисмислова сполука з 30 нуклеооснов може бути або може не бути повністю комплементарна до цільової послідовності, залежно від того, чи є ті 10 нуклеооснов антисмислової сполуки, що залишилися, також комплементарними цільовій послідовності.
Некомплементарна нуклеооснова може бути розташована у кінця 5 або кінця 3 антисмислової сполуки. Альтернативно, некомплементарна нуклеооснова або нуклеооснови можуть бути у внутрішньому положенні антисмислової сполуки. У разі наявності двох або більше некомплементарних нуклеооснов, вони можуть бути суміжними (тобто зв'язаними) або несуміжними. В одному варіанті реалізації, некомплементарна нуклеооснова розташована в сегменті крила химерного антисмислового олігонуклеотида.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, які мають довжину або які містять до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нуклеооснов, містять не більше 4, не більше 3, не більше 2 або не більше 1 некомплементарної нуклеооснови(ов) відносно цільової нуклеїнової кислоти, такої як нуклеїнова кислота НВУ, або її визначена частина.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, які мають довжину або які містять до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 нуклеооснов, містять не більше б, не більше 5, не більше 4, не більше 3, не більше 2 або не більше 1 некомплементарної нуклеооснови(ов) відносно цільової нуклеїнової кислоти, такої як нуклеїнова кислота НВУ, або її визначена частина.
Представлені антисмислові сполуки включають також комплементарні частині цільової нуклеїнової кислоти. При використанні в даному документі, "частина" відноситься до певної кількості суміжних (тобто зв'язаних) нуклеооснов у межах області або сегмента цільової нуклеїнової кислоти. "Частина" може також відноситися до певної кількості суміжних нуклеооснов антисмислової сполуки. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частини цільового сегмента, щонайменше, з 8 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частині цільового сегмента, щонайменше, з 9 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частині цільового сегмента, щонайменше, з 10 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частині цільового сегмента, щонайменше, з 11 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частини бо цільового сегмента, щонайменше, з 12 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації,
антисмислові сполуки комплементарні частини цільового сегмента, щонайменше, з 13 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частини цільового сегмента, щонайменше, з 314 нуклеооснов. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки комплементарні частини цільового сегмента, щонайменше, з 15 нуклеооснов. Також маються на увазі антисмислові сполуки, які комплементарні частини цільового сегмента, щонайменше, з 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше нуклеооснов, або в діапазоні між будь-якими з двох цих значень.
Ідентичність
Антисмислові сполуки, представлені в даному документі, також можуть мати певний відсоток ідентичності з визначеною нуклеотидною послідовністю, ЗЕО ІЮ МО або сполукою, представленою номером ібзіх5, або їх частиною. При використанні в даному документі, антисмислова сполука є ідентичною до послідовності, описаної в даному документі, якщо вона має таку ж здатність до спарювання нуклеооснов. Наприклад, РНК, яка містить урацил замість тимідину в описаній послідовності ДНК, вважається ідентичною до цієї послідовності ДНК, оскільки і урацил, і тимідин спарюються з аденіном. Маються на увазі також укорочені і подовжені версії антисмислових сполук, описаних в даному документі, а також сполуки, що мають неідентичні основи в порівнянні з антисмисловими сполукими, представленими в даному документі. Неідентичні основи можуть бути сусідніми одна до одної або розосереджені в антисмисловій сполуці. Відсоток ідентичності антисмислової сполуки розраховують по кількості основ, що мають ідентичне спарювання основ, у порівнянні з послідовністю, з якою її порівнюють.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки або їх частини є, щонайменше, на 7095, 7595, 80905, 8595, 9095, 9595, 9695, 97905, 9895, 9990 або 10095 ідентичними до однієї або декількох антисмислових сполук або послідовностям 5ЕО ІЮ МО, або їх частинам, описаним у даному документі.
У деяких варіантах реалізації, частину антисмислової сполуки порівнюють з частиною цільової нуклеїнової кислоти такої ж довжини. У деяких варіантах реалізації порівнюють частину 3 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 нуклеооснов з рівною по довжині частиною цільової нуклеїнової кислоти.
Зо У деяких варіантах реалізації, частину антисмислового олігонуклеотида порівнюють з частиною цільової нуклеїнової кислоти такої ж довжини. У деяких варіантах реалізації порівнюють частину з 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 нуклеооснов з рівною по довжині частиною цільової нуклеїнової кислоти.
Модифікації
Нуклеозид є комбінацією основи і цукру. Частина нуклеооснови (відома також як основа) нуклеозида, як правило, є фрагментом гетероциклічної основи. Нуклеотиди є нуклеозидами, які додатково включають фосфатну групу, ковалентно зв'язану з цукровою частиною нуклеозида.
Для тих нуклеозидів, які включають пентафуранозний цукор, фосфатна група може бути зв'язана з 2, 3 або 5' гідроксильним фрагментом цукру. Олігонуклеотиди утворюються за допомогою ковалентного зв'язування сусідніх нуклеозидів один з одним з утворенням лінійного полімерного олігонуклеотида. У межах олігонуклеотидної структури, фосфатні групи зазвичай згадують як такі, що створюють міжнуклеозидні зв'язки олігонуклеотида.
Модифікації антисмислових сполук включають заміщення або зміни міжнуклеозидних зв'язків, цукрових фрагментів або нуклеооснов. Модифіковані антисмислові сполуки часто є бажаними у порівнянні з нативними формами за рахунок бажаних властивостей, таких як, наприклад, посилене клітинне поглинання, посилена афінність до цільової нуклеїнової кислоти, збільшена стійкість у присутності нуклеаз або збільшена інгібуюча активність.
Хімічно модифіковані нуклеозиди також можуть бути використані для збільшення зв'язуючої афінності укороченої або усіченої антисмислової сполуки до її цільової нуклеїнової кислоти.
Отже, часто можуть бути отримані порівнянні результати з укороченими антисмисловими сполуками, які мають такі хімічно модифіковані нуклеозиди.
Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки
Природний міжнуклеозидний зв'язок РНК і ДНК є фосфодіефірним зв'язком З 3 5.
Антисмислові сполуки, що мають одну або декілька модифікованих, тобто неприродних, міжнуклеозидних зв'язків, часто вибирають замість антисмислових сполук, що мають природні міжнуклеозидні зв'язки через бажані властивості, такі як, наприклад, посилене клітинне поглинання, посилена афінність до цільових нуклеїнових кислот і збільшена стійкість у присутності нуклеаз.
Олігонуклеотиди, що мають модифіковані міжнуклеозидні зв'язки, включають бо міжнуклеозидні зв'язки, які зберігають атом фосфору, а також міжнуклеозидні зв'язки, які не мають атома фосфору. Ілюстративні міжнуклеозидні зв'язки, що містять фосфор, включають, але не обмежуючись цим, фосфодіефіри, фосфотриефіри, метилфосфонати, фосфорамідати і фосфотіоати. Добре відомі способи отримання фосфоровмісних і не фосфоровмісних зв'язків. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, направлені на нуклеїнову кислоту НВМ, містять один або декілька модифікованих міжнуклеозидних зв'язків. У деяких варіантах реалізації, модифікованими міжнуклеозидні зв'язками є фосфотіоатні зв'язки. У деяких варіантах реалізації, кожен міжнуклеозидний зв'язок антисмислової сполуки є фосфотіоатним міжнуклеозидним зв'язком.
Модифіковані цукрові фрагменти
Антисмислові сполуки, представлені в даному документі, можуть необов'язково містити один або декілька нуклеозидів, в яких модифікована цукрова група. Такі нуклеозиди з модифікованим цукром можуть додавати покращену стійкість до дії нуклеаз,, збільшену зв'язуючу афінність або яку-небудь іншу переважну біологічну властивість антисмисловим сполукам. У деяких варіантах реалізації, нуклеозиди включають хімічно модифікований рибофуранозний кільцевий фрагмент.
Приклади хімічно модифікованих рибофуранозних кілець включають, без обмеження, додавання груп замісників (включаючи 5 і 2' групи замісників); зв'язування містком негемінальних кільцевих атомів з утворенням біциклічних нуклеїнових кислот (БЦНК); заміну рибозильного кільцевого кисневого атома на 5, М(К) або С(К)(Аг2) (А - Н, Сі-Сігалкіл або захисна група); і їх комбінації. Приклади хімічно модифікованих цукрів включають для 2'-БЕ-5- метил-заміщений нуклеозид (дивись Міжнародну заявку РСТ УМО 2008/101157, опубліковану 8/21/08, де описані інші 5", 2'-біс заміщені нуклеозиди), заміну рибозильного кільцевого кисневого атома на 5 з додатковим заміщенням у 2'-положенні (дивись опубліковану заявку на патент США 052005/0130923, опубліковану 16 червня 2005 року), або, альтернативно, 5'- заміщення БЦНК (дивись Міжнародну заявку РСТ УМО 2007/134181, опубліковану 11/22/07, в якій БНК заміщена, наприклад, 5'-метиловою або 5'-вініловою групою).
Приклади нуклеозидів, що мають модифіковані цукрові фрагменти включають, без обмеження, нуклеозиди, що включають 5'-вініл, 5'-метил (БК або 5), 4-5, 2-Е, 2-ОСНз і 2-
О(СНг2ОснН: групи замісників. Замісник у 2" положенні також може бути вибраний з алілу, аміно, азидо, тіо, О-алліла, О-С1-С10 алкілу, ОСЕз, О(СН2г)2 СН», О(СНг)2-О-М(Кт) (Кп) і О- СНо-С(-0)-
Зо М(Кт)(Кп), причому кожен Кт і Кп незалежно є Н або заміщеним або незаміщеним С1-С10 алкілом.
При використанні в даному документі, "біциклічні нуклеозиди" відносяться до модифікованих нуклеозидів, що містять біциклічний цукровий фрагмент. Приклади біциклічних нуклеозидів включають, без обмеження, нуклеозиди, що містять місток між 4" і 2 рибозильними кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки, представлені в даному документі, містять один або декілька біциклічних нуклеозидів, причому місток містить біциклічний нуклеозид 4-2". Приклади таких біциклічних нуклеозидів 4-2" включають, але не обмежуючись цим, нуклеозиди формул: 4"-(СНг)-О-2" (БНК); 4-(СНег)-5-2"; 4-(СНег)2-О-2" (ЕМА); 8-
СН(СНз)-О-2 (сЕО ї «4-СН(СНгОСН»з)-О-2, і їх аналоги (дивись патент США 7399845, опублікований 15 липня 2008 року; 4-С(СНз)(СНз)-О- 2", і його аналоги (дивись опубліковану
Міжнародну заявку РСТ УМО2009/006478, опубліковану 8 січня 2009 року); 4-СН»-М(ОСНЗ)-2", і його аналоги (дивись опубліковану Міжнародну заявку РСТ М/О2008/150729, опубліковану 11 грудня 2008 року); «4-СНо-О- М(СНз)-2' (дивись опубліковану заявку на патент США 052004/0171570, опубліковану 2 вересня 2004 року); 4-СНо-М(Н)-О-27, причому К є Н, сС--
Сігалкілом або захисною групою (дивись патент США 7427672, опублікований 23 вересня 2008 року); 4-СНо-С(НуСНЗ)-2" (дивись публікацію Спайораднуауа, еї аї., У. Огд. Спет.,2009, 74, 118- 134); ї 4-СНо-С(-СНг)- 2, і його аналоги (дивись опубліковану Міжнародну заявку РСТ УМО 2008/154401, опубліковану 8 грудня 2008 року). Також дивись, наприклад: 5іпоп еї а!., Спет.
Соттип., 1998, 4, 455-456; КовнКіп еї а!., ТеїВапедгоп, 1998, 54, 3607-3630; Уаніезієдії єї аї.,
Ргос. Маї!. Асад. сі. О. 5. А., 2000, 97, 5633-5638; Китаг єї а!., Віосогуд. Мед. Спет. І еїйї., 1998, 8, 2219- 2222; Зіпоуп еї а!., У. Огу. Спет., 1998, 63, 10035-10039; 5гімавіама еї а!., ). Ат. Спет. 5ос., 129(26) 8362-8379 (УшІ. 4, 2007); ЕІауаді еї аї., Сип. Оріпіоп Іпумепв. Огидв5, 2001, 2, 558-561;
ВВазазсі еї а!., Спет. Віо!., 2001, 8, 1-7; Огит еї аїЇ., Сцт. Оріпіоп Мої. Тнег., 2001, 3, 239-243; патенти США МоМо 5. 6670461, 7053207, 6268490, 6770748, 6794499, 7034133, 6525191, 7399845; опубліковані Міжнародні заявки РСТ УМО 2004/106356, УМО 94/14226, МО 2005/021570 і МО 2007/134181; публікації патентів США МоМе И052004/0171570, 052007/0287831 і 052008/0039618; і патенти США серійних МоМео 12/129154, 60/989574, 61/026995, 61/026998, 61/056564, 61/086231, 61/097787 і 61/099844; а також Міжнародні заявки РСТ МоМо
РСТ/О52008/064591, РСТ/О52008/066154 і РСТ/О52008/068922. Кожен з представлених вище бо біциклічних нуклеозидів може бути отриманий з одним або декількома стереохімічними конфігураціями цукру, включаючи, наприклад, са-І-рибофуранозу і В-Ю- рибофуранозу (дивись
Міжнародну заявку РСТ РСТ/0ОКО8/00393, опубліковану 25 березня 1999 року як УМО 99/14226).
У деяких варіантах реалізації, біциклічні цукрові фрагменти БЦНК нуклеозидів включають, але не обмежуючись цим, сполуки, що мають, щонайменше, один місток між положенням 4 і 2" пентафуранозного цукрового фрагмента, причому кожен з містків незалежно містить 1 або від 2 до 4 зв'язаних груп, незалежно вибраних з -ІС(Ва)(Рь))н-, «С(Ва)-С(Нь)-, -«С(Ва)-М-, -С(-МВа)-, -
С(-0)-, -б(-5)-, -О-, -5І(Ва)2-, -5(-0)х- і -М(Ва)-; причому: х дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 1, 2, З або 4; кожен Ка і Кь незалежно є Н, захисною групою, гідроксилом, Сі-Сігалкілом, заміщеним С1-
С:ігалкілом, С2-Сі2 алкенілом, заміщеним С2-С:12 алкенілом, С2-С12 алкінілом, заміщеним С2-С12 алкінілом, С5-Сго арилом, заміщеним С5-Сго арилом, гетероциклічним радикалом, заміщеним гетероциклічним радикалом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, С5-С7 аліциклічним радикалом, заміщеним С5-С7 аліциклічним радикалом, галогеном, 091, Муї9Уг, 51, Мз, СОУ, ацил (С(-О)-Н), заміщеним ацилом, СМ, сульфоніл (5(20)2-)1) або сульфоксил (5(50)-91); і кожен 91: і д2 незалежно є, Н, С1-Сі2 алкілом, заміщеним С.1-С:і2 алкіл, С2-С12 алкеніл, заміщеним С2-Сі2 алкенілом, С2-С12 алкінілом, заміщеним С2-С12 алкінілом, С5-Сго арилом, заміщеним С5-Сго арил, ацил (С(-О0)-Н), заміщенийм ацилом, гетероциклічним радикалом, заміщеним гетероциклічним радикалом, С1і-С1ігаміноалкілом, заміщеним С1і-Сігаміноалкілом або захисною групою.
У деяких варіантах реалізації, місток біциклічного цукрового фрагмента є -ІС(Ва)(Рь)-, -
ІС(ВахАь)н-О-, -«С(ВаНь)-М(Н)-О- або -С(ВаНь)-О-М(В)-. У деяких варіантах реалізації, місток є 4"-
СНе-2", 4-(СНг)г-27, 4А(СНг)з-2, 4-СНг-О-2", 4-(СНег)2-0-27, 2-СНо-О-
М(В8)-2 ї 4-СНоАМ(Н)-О-2-, причому кожен К незалежно є Н, захисною групою або С.1-
Сігалкілом.
У деяких варіантах реалізації, біциклічні нуклеозиди додатково визначені за ізомерною конфігурацією. Наприклад, нуклеозид, що містить 4-2 метиленокси-мостик, може бути в а-і. конфігурації або В-О конфігурації. Раніше в антисмислові олігонуклеотиди, що демонструють
Зо антисмислову активність, були впроваджені са-І -метиленокси (4-СН2-0-2) БЦНК (Ртгіведеп еї аї.,
Мисівїс Асіа5 Незеагси, 2003, 21, 6365-6372).
У деяких варіантах реалізації, біциклічні нуклеозиди включають, але не обмежуючись цим, (А) а-І -метиленокси (4-СН2-0-2) БЦНК, (В) В-ЮО-метиленокси (4"-СН2-0-2) БЦНК, (С) етиленокси (2-(СНг)2-0О-2) БЦНК, (0) аміноокси (4-СНе-О-М(В)-2) БЦНК, (Е) оксиаміно (4-СНо-М(А)-О-2")
БЦНК, (Е) метил(метиленокси) (4-СН(СНз)-0О-23 БЦНК, (С) 1 метилен-тіо (4-СН2г-5-23 БЦНК, (Н) метилен-аміно (4-СН2-М(Н)-23 БЦНК, (І) метил- карбоциклічні (4-2Н»-СН(СНз)-23. БЦНК і (у) пропілен-карбоциклічні (4-(СНег)з-2) БЦНК, зображені нижче.
О.,Вх 5 вх (А, (ВІ (с
Ї-,0. ,Вх іД- у ,Вх 00-00, ВХ тв дж од (3 (Е) (Б)
рей рей ред "М х () н ко (0) за т СН, ей
МФ причому Вх є фрагментом основи, а ЕК незалежно є Н, захисною групою або С.1-С:ігалкілом.
У деяких варіантах реалізації, біциклічний нуклеозид має Формулу І:
Т.О вх и
Ж" з й
ОЕи -) оч ї 5 Т. 1 причому:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи; -Оа-О6-Ов- є -СН2-М(Ае)-СНе-, -С(-0)-М(Ас)-СНе-, -СНа-О-М(НАе)-, -«СН2-М(Ае)-О- або -М(НАе)-О-
СН»;
Кс є С1-Сігалкілом або аміно-захисною групою; і
Та і Ть, кожен незалежно, є Н, гідроксі-захисною групою, зв'язаною групою, хімічно активною фосфорною групою, фосфорним фрагментом або ковалентним зв'язуванням із стабілізуючим середовищем. 1 У деяких варіантах реалізації, біциклічний нуклеозид має Формулу ІІ:
Щод ї, о то
Й
Н т, причому:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи;
Та і Ть, кожен незалежно, є Н, гідроксі-захисною групою, зв'язаною групою, хімічно активною фосфорною групою, фосфорним фрагментом або ковалентним приєднанням до середовища підложки; 7а є Сі-Св алкілом, Сг2-Свє алкенілом, С2-Св алкінілом, заміщеним С:1-Сє алкілом, заміщеним
С2-Свє алкенілом, заміщений С2-Св алкінілом, ацилом, заміщений ацилом, заміщеним амідом, тіолом або заміщеним тіо.
У одному варіанті реалізації, кожна із заміщених груп незалежно є моно- або полізаміщеною групою з групами замісників, незалежно вибраними з галогену, оксо, гідроксила, Ос, Мусуа, БОС, Мз,"С(-Х)Ус і мМес(-Х)суа, причому кожен с, Уа ії де незалежно є Н, С.:-Св алкілом, заміщеним С:-Св алкілом, і Х є О або Мс.
У деяких варіантах реалізації, біциклічний нуклеозид має Формулу ЇЇ:
т.
І о
Ді мк я 1 Ш в причому:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи;
Та і Ть, кожен незалежно, є Н, гідрокси-захисною групою, зв'язаною групою, хімічно активною фосфорною групою, фосфорним фрагментом або ковалентним приєднанням до середовища підложки; 70 є Сі-Св алкілом, Сг2-Свє алкенілом, С2-Св алкінілом, заміщеним С:1-Сє алкілом, заміщеним
С2-Св алкенілом, заміщенимиї Сг-Сє алкінілом або заміщеним ацилом (С(-0)-).
У деяких варіантах реалізації, біциклічний нуклеозид має Формулу ІМ: дв, я ч.л сь й реч оку причому:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи;
Та і Ть, кожен незалежно, є Н, гідрокси-захисною групою, зв'язаною групою, хімічно активною фосфорною групою, фосфорним фрагментом або ковалентним приєднанням до середовища підложки;
Ка є С:-Сє алкілом, заміщеним Сі1-Свє алкіл, Сое-Свє алкенілом, заміщеним С2-Сє алкенілом, С2-
Св алкінілом або заміщеним С2-Свє алкінілом; кожен да, дь, Дс і да незалежно є Н, галогеном, С1-Сє алкілом, заміщеним С:1-Св алкілом, С2-Св алкенілом, заміщеним С2-Свє алкенілом, Сг-Свє алкінілом або заміщеним С2-Св алкінілом, С1-Св алкоксилом, заміщеним С.:-Свє алкоксилом, ацилом, заміщеним ацилом, С1-Свє аміноалкілом або заміщеним С1-Свє аміноалкілом;
У деяких варіантах реалізації, біциклічний нуклеозид має Формулу У:
Че дв о
Ту че «ВЕ у О-Ть,
Че
ЧЕ "кре
Ох причому:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи;
Та і Ть, кожен незалежно, є Н, гідрокси-захисною групою, зв'язаною групою, хімічно активною фосфорную групою, фосфорним фрагментом або ковалентним приєднанням до середовища підложки; да, Ддь, Че і д, кожен незалежно, є воднем, галогеном, Сі-Сігалкілом, заміщеним Сі-
Зо Сігалкілом, С2-С12 алкенілом, заміщеним С2-С:12 алкенілом, С2-С12 алкінілом, заміщеним С2-С12 алкінілом, Сі-Сігалкокси, заміщеним С:і-Сігалкокси, 03), 5, 50), 5029, МуУюк, Ма, СМ, С(-0) 00), С(-О)адк, 0-03), О-С(-О) ок, М(Н)ІС(-МН) Ук, М(Н)ІС(-О) дк або М(Н)С(-5) Мк; або де і де разом є «С(до) (Дн);
Ов і дн, кожен незалежно, є Н, галогеном, С1і-Сігалкілом або заміщеним Сі-С:ігалкілом. Були описані синтез і отримання метиленокси (4-СН2-0-2) БЦНК мономерів аденіна, цитозина, гуаніна, 5-метил-цитозина, тиміна і урацила, а також їх олігомеризація і властивості розпізнавання нуклеїнових кислот (дивись, наприклад, Ко5пкКіп еї аї., ТеїКапеадгоп, 1998, 54, 3607-3630). БЦНК і їх отримання описані також у МО 98/39352 і УМО 99/14226.
Також були отримані аналоги метиленокси (4-СН2-0-23 БЦНК, метиленокси (4-СН2-О-2')
БЦНК ії 2"-тіо-БЦНК (дивись, наприклад, Китаг еї аї., Віоогд. Мей. Спет. Гей., 1998, 8, 2219- 2222). Було описано також отримання блокованих нуклеозидних аналогів, що включають олігодезоксирибонуклеотидні дуплекси як субстрати для полімераз нуклеїнових кислот (дивись, наприклад, Ууепадеї еї аї.,, МО 99/14226). Крім того, у даній області техніки описаний синтез 2'- аміно-БЦНК, нового конформаційно обмеженого олігонуклеотидного аналога з високою афінністю (дивись, наприклад, 5іпуп еї аї!., У. Огд. Спет., 1998, 63, 10035-10039). Крім того, раніше були описані 2'-аміно- і 2'метиламіно-БЦНКк, а також термічна стійкість їх дуплексів з ланцюгами комплементу РНК і ДНК.
У деяких варіантах реалізації, біциклічний нуклеозид має Формулу МІ: чо, ; шк еВ
У о-т7 аг, ' ; фо м ще
Че причому:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи;
Та і Ть, кожен незалежно, є Н, гідрокси-захисною групою, зв'язаною групою, хімічно активною фосфорною групою, фосфорним фрагментом або ковалентним приєднанням до середовища підложки; кожен ді, ду, дк і ді незалежно, є Н, галогеном, Сі-Сігалкілом, заміщеним С1і-Сігалкілом, Сг-
Сі2 алкенілом, заміщеним С2-С12 алкенілом, С2-С:і2 алкінілом, заміщеним С2-С:2 алкінілом, Сч1-
Сігалкоксилом, заміщеним Сі-Сігалкоксилом, 03), 5), ЗО), 5О2У, МУюк, Мз, СМ, С(-00У;,
С(-О)ауюЮю С(-039ї, О-С(-О) дк, МЩ(Н)С(-МН) дк, М(Н)ІС(-О) Ук або М(Н)С(-5) пк; і ад і а; або дії дк разом є -«С(до)(дю), причому до і дн, кожен незалежно, є Н, галогеном, Сі1-
Сігалкілом або заміщеним С.і-С:галкілом.
Описаний один карбоциклічний біциклічний нуклеозид, що має місток 4"-(СНг)з-2, і алкеніловий аналог, місток 4-СН-СН-СНе-2" (дивись, наприклад, Егеїег еї аї., Мисієїс Асіде
Везеагси, 1997, 25(22), 4429-4443 і Аіраєк еї аї., 9. Огд. Спет., 2006, 71, 7731-7740). Також був описаний синтез і отримання карбоциклічних біциклічних нуклеозидів, їх олігомеризація і біохімічні дослідження (дивись, наприклад, 5гімазіама еї аї.,, 9. Ат. Спет. Зос. 2007, 129(26), 8362-8379).
При використанні в даному документі, "біциклічний нуклеозид" відноситься до нуклеозиду, що містить місткове сполучення двох атомів вуглецю цукрового кільця, з утворенням за
Зо допомогою цього біциклічного цукрового фрагмента. У деяких варіантах реалізації, місток з'єднує 2" вуглець і інший вуглець цукрового кільця.
При використанні в даному документі, "4-2 біциклічний нуклеозид" або "4"-2' біциклічний нуклеозид" відноситься до біциклічного нуклеозиду, що містить фуранозне кільце, що містить місткове сполучення 2" вуглецевого атома і 4" вуглецевого атома.
При використанні в даному документі, "моноциклічні нуклеозиди" відносяться до нуклеозидів, що містять модифіковані цукрові фрагменти, які не є біциклічними цукровими фрагментами. У деяких варіантах реалізації, цукровий фрагмент або аналог цукрового фрагмента нуклеозида може бути модифікованим або заміщеним у будь-якому положенні.
При використанні в даному документі, "2'-модифікований цукор" позначає фуранозний цукор, модифікований у 2'-положенні. У деяких варіантах реалізації, такі модифікації включають замісники, вибрані з: галогеніду, включаючи, але не обмежуючись цим, заміщений і незаміщений алкокси, заміщений і незаміщений тіоалкіл, заміщений і незаміщений амінсалкіл, заміщений і незаміщений алкіл, заміщений і незаміщений аліл, і заміщений і незаміщений алкініл. У деяких варіантах реалізації, 2'-модифікації вибрані із замісників, що включають, але не обмежуючись цим: ОЇ(СНе)О|тпСНз, О(СНг)МНа, О(СНг)рСНз, / О(СНа)ОМН»5,
ОосСно(-ОХ(НІсСНз і Ф(СНО М СНег) а СНзіг», причому п і т дорівнюють від 1 до близько 10. Інші групи 2'--замісників також можуть бути вибрані з: Сі-Сігалкіла; заміщеного алкіла; алкеніла; алкініла; алкарила; аралкіла; О-алкарила або О-аралкіла; 5Н; 5СНз; ОСМ; СІ; Ві; СМ; СЕз; ОСЕз;
ЗОСНаХ; 502СНа; ОМО»; МО2; Ма; МНег; гетероциклоалкіла; гетероциклоалкарила; аміноалкіламіно; поліалкіламіно;х заміщеного силіла; РНК-розщеплюючої групи; репортерної групи; інтеркалятора; груп для покращення фармакокінетичних властивостей; і груп для покращення фармакодинамічних властивостей антисмислової сполуки, а також інших замісників, що мають аналогічні властивості. У деяких варіантах реалізації, модифіковані нуклеозиди включають бічний ланцюг 2'-МОЕ (дивись, наприклад, ВакКег еї аї., У. Віої. Спет., 1997, 272, 11944-12000). Таке 2-МОЕ заміщення може бути описане як таке, що має покращувану зв'язуючу афінність у порівнянні з немодифікованими нуклеозидами і з іншими модифікованими нуклеозидами, такими як 2'- О-метил, О-пропіл ії О-амінопропіл. Було також показано, що олігонуклеотиди, що мають замісник 2'-МОЕ, є антисмисловими інгібіторами генної експресії з багатообіцяючими характеристиками для застосування іп мімо (дивись, наприклад, Магіїп, Р., Неїм. Спіт. Асіа, 1995, 78, 486-504; Атапп єї аї!., Спітіа, 1996, 50, 168- 176; Айтапп єї аї., Віосйет. бос. ТАапз5., 1996, 24, 630-637; і АШтапп еї аї., Мисіеозіде5
Мисіеоїідев, 1997, 16, 917-926).
При використанні в даному документі, "модифікований тетрагідропірановий нуклеозид" або "модифікований тт нуклеозид" позначає нуклеозид, що має шестичленний тетрагідропірановий "цукор", заміщаючий пентафуранозний залишок у нормальних нуклеозидах (замінник цукру). Модифіковані ТГП нуклеозиди включають, але не обмежуючись цим, так звані гекситолові нуклеїнові кислоти (ГНК), анитолові нуклеїнові кислоти (АНК), маннітолові нуклеїнові кислоти (МНК) (дивись ГІ ештапп, С... Віоогу. 5 Мед. Спет. (2002) 10:841-854), фтор-ГНК (Б-ГНК) або сполуки, що мають Формулу Х:
Формула Х: в ви турта- ше: пр жа, п ня ох т 3 причому незалежно для кожного із згаданого, щонайменше, одного тетрагідропіранового нуклеозидного аналога Формули Х:
Вх є фрагментом гетероциклічної основи;
Тз і Та, кожен незалежно, є міжнуклеозидною зв'язуючою групою, що зв'язує тетрагідропірановий нуклеозидний аналог з антисмисловою сполукою або одним з Тз і Та, є міжнуклеозидною зв'язуючою групою, що зв'язує тетрагідропірановий нуклеозидний аналог з антисмисловою сполукою, а інший з Тз і Та є Н, гідрокси-захисною групою, зв'язаною зв'язаною групою або 5' або 3'"-кінцевою групою; ад, а», Оз, де, 5, дв і д7, кожен незалежно, є, Н, С1-Св алкілом, заміщеним С:-Сє алкілом, С2-Св алкенілом, заміщеним С2-Сє алкенілом, С2-Св алкінілом або заміщеним С2-Св алкінілом; і один з Кі. і Е2 є воднем, а інший вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкокси,
Мо», З, Ма, ОС(-Х)ї, ОС(-Х) пог, МузС(-Х) пото» ії СМ, причому Х є 0, 5 або М, ії кожен .., ог і уз незалежно є Н або С1-Св алкілом.
У деяких варіантах реалізації, представлені модифіковані ТГП нуклеозиди Формули Х, в
ЯКИХ Кожен Дт, Оп, Ор, Че; О5, ді Ди Є Н. У деяких варіантах реалізації, щонайменше, один з дт, Оп,
Ор, де ОЗ», ді Ди Є відмінним від Н. У деяких варіантах реалізації, щонайменше, один з дт, Чи, Ор, аг, О5, ді Ди є метилом. У деяких варіантах реалізації представлені ТГП нуклеозиди Формули Х, в яких один з Кі і Р» є Р. У деяких варіантах реалізації ЕК: є фтором, а КЕ» є Н, К: є метокси, а Ко
Є Н, і ЕК: є метоксиетокси, а Ко» є Н.
При використанні в даному документі, "2'-модифікований нуклеозид" або "2'- заміщений нуклеозид" відноситься до нуклеозиду, що включає цукор, що містить замісник, у 2'- положенні фуранозного кільця, відмінний від Н або ОН. 2'-модифіковані нуклеозиди включають, але не обмежуючись цим, біциклічні нуклеозиди, в яких місток, що сполучає два вуглецеві атоми сахароного кільця, сполучає 2" вуглецю і інший вуглець цукрового кільця, а також нуклеозиди з немістковими 2! замісниками, такими як аліл, аміно, азидо, тіо, О-алліл, О-С1-С1о алкіл, -ОСЕ»,
Оо-(Снг)»-О-СНз, 2-О(СНг)255СНз, О-(СНг)»-О-М(Ат) (Вп) або О-СНо- С(-0)-МЩАт)(ВАп), причому кожен Кте і Кп незалежно є Н або заміщеним або незаміщеним С1-С:о алкілом. 2'і-модифіковані нуклеозиди можуть додатково містити інші модифікації, наприклад, в інших положеннях цукру та/або в нуклеооснові.
При використанні в даному документі, "2-Е" відноситься до цукру, що містить фтор- групу в г'-положенні.
БО При використанні в даному документі, "2'-ОМе" або "2-ОСНз", або "2'-О-метил", кожен відноситься до нуклеозиду, що включає цукор, що містить групу -ОСНЗз у 2'- положенні цукрового кільця.
При використанні в даному документі, "олігонуклеотид" відноситься до сполуки, що містить множину зв'язаних нуклеозидів. У деяких варіантах реалізації, один або декілька 3 множини нуклеозидів є модифікованими. У деяких варіантах реалізації, олігонуклеотид містить один або декілька рибонуклеозидів (РНК) і дезоксирибонуклеозидів (ДНК).
У даної області техніки відомо багато інших біциклічних і трициклічних кільцевих систем, замінюючих цукор, які можуть бути використані для модифікації нуклеозидів для впровадження в антисмислові сполуки (дивись, наприклад, оглядову статтю: Іештапп, у. С, Віоогдапіс 5
Меадісіпаї Спетівігу, 2002, 10, 841-854). Такі кільцеві системи можуть піддаватися різним додатковим заміщенням для посилення активності.
Фахівцям у даній області добре відомі способи отримання модифікованих цукрів.
У нуклеотидах, що мають модифіковані цукрові фрагменти, фрагменти нуклеооснови (природні, модифіковані або їх комбінації) зберігаються для гібридизації з відповідною мішенню нуклеїнової кислоти.
У деяких варіантах реалізації, антисмислові сполуки містять один або декілька нуклеотидів, що мають модифіковані цукрові фрагменти. У деяких варіантах реалізації, модифікований цукровий фрагмент є 2'-МОЕ. У деяких варіантах реалізації, 2'-МОЕ модифіковані нуклеотиди розташовані в мотиві химерного олігонуклеотида. У деяких варіантах реалізації, модифікований цукровий фрагмент є сСЕЇї У деяких варіантах реалізації сЕї модифіковані нуклеотиди розташовані в крилах мотиву химерного олігонуклеотида.
Композиції і способи складання фармацевтичних композицій
Антисмислові олігонуклеотиди можуть бути змішані з фармацевтично прийнятними активними або інертними речовинами для отримання фармацевтичних композицій або рецептур. Композиції і способи складання фармацевтичних композицій залежать від ряду критеріїв, включаючи, але не обмежуючись цим, спосіб введення, міру захворювання або дозу, що підлягає введенню.
Антисмислова сполука, направлена на нуклеїнову кислоту НВМ, може бути використана у фармацевтичних композиціях шляхом змішування вказаної антисмислової сполуки з відповідним фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Фармацевтично прийнятний розчинник включає фосфатно-сольовий буферний розчин (РВ5). РВ5 є розчинником, придатним для застосування в композиціях, що доставляються парентерально. Відповідно, в одному варіанті реалізації, що використовується в способах, описаних в даному документі, представлена фармацевтична композиція, що включає антисмислову сполуку, направлену на нуклеїнову кислоту НВУ, і фармацевтично прийнятний розчинник. У деяких варіантах реалізації, фармацевтично прийнятний розчинник є РВ5. У деяких варіантах реалізації, антисмисловою сполукою є антисмисловий олігонуклеотид.
Фармацевтичні композиції, що включають антисмислові сполуки, охоплюють будь- які фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або солі таких складних ефірів, або будь-які інші олігонуклеотиди, які, при введенні тварині, включаючи людину, можуть забезпечувати (прямо або побічно) біологічно активний метаболіт або його залишок. Відповідно, наприклад, даний опис відноситься також до фармацевтично прийнятних солей антисмислових сполук, проліків, фармацевтично прийнятним солям таких проліків і іншим біоеквівалентам.
Фармацевтично прийнятні солі, що застосовуються, включають, але не обмежуючись цим, солі натрію і калію.
Проліки можуть включати впровадження додаткових нуклеозидів з одного або з обох кінців антисмислової сполуки, які розщеплюються під дією ендогенних нуклеаз в організмі, з утворенням активної антисмислової сполуки.
Кон'юговані антисмислові сполуки
Антисмислові сполуки можуть бути ковалентно пов'язані з одним або декількома фрагментами або кон'югатами, які підсилюють активність, клітинний розподіл або клітинне поглинання тих, антисмислових олігонуклеотидів, що утворюються. Типові кон'юговані групи включають фрагменти холестеринів і жирові фрагменти. Додаткові кон'юговані групи включають вуглеводи, фосфоліпіди, біотин, феназин, фолат, фенантридин, антрахінон, акридин, флуоресцеїни, родаміни, кумарини і барвники.
Антисмислові сполуки можуть бути також модифіковані для отримання однієї або декількох стабілізуючих груп, які зазвичай приєднуються до одного або до обох кінців антисмислових сполук для посилення властивостей, таких як, наприклад, стійкість до дії нуклеаз. У стабілізуючі групи включені кеп-структури. Ці кінцеві модифікації захищають антисмислове сполуки, що має кінцеву нуклеїнову кислоту, від екзонуклеазного розщеплювання, і можуть сприяти доставці та/або локалізації в клітині. Кеп може бути присутнім на 5'-кінці (5'-кеп) або на 3'-кінці (3'-кеп), 60 або може бути присутнім на обох кінцях. Кеп-структури добре відомі в даній області і включають, наприклад, інвертовані дезокси-кепи з видаленими азотистими основами. Додаткові
З ї 5'-стабілізуючі групи, які можуть бути використані для закривання одного або обох кінців антисмислової сполуки, щоб забезпечити стійкість до дії нуклеаз, включають групи, описані в
МО 03/004602, що опублікована 16 січня 2003 року.
Клітинна культура і обробка антисмисловими сполуками
Вплив антисмислових сполук на рівень, активність або експресію нуклеїнових кислот НВМ може бути випробувана іп мійго в різних типах клітин. Клітинні, використовувані для таких аналізів, доступні у продажу у комерційних постачальників (наприклад, Атегісап Туре СиПиге
СоПесіп, Мапавбзивз, штат Вірджінія; 7еп-Віо, Іпс., Кезеагсп Ттіапдіє Рагк, штат Північна
Каліфорнія; Сіопеїйіс5 СогроКаїйоп, УмаїЇКегемійе, штат Меріленд), і їх вірощують відповідно до інструкцій постачальника з використанням наявних у продажу реактивів (наприклад, Іпмігодеп
Іїе Тесппоїодіеє5, Сагізрад, штат Каліфорнія). Ілюстративні клітинні типи включають, але не обмежуючись цим, клітини НОМЕС, клітини Б.ЕМО, клітини Нерс2, клітини НерзВ і первинні гепатоцити.
Іп міго випробування антисмислових олігонуклеотидів
У даному документі описані способи обробки клітин антисмисловими олігонуклеотидами, які можуть бути модифіковані відповідним чином для обробки іншими антисмисловими сполуками.
Клітини можуть бути оброблені антисмисловими олігонуклеотидами, коли клітини досягають приблизно 60-8095 злиття в культурі.
Один реагент, який зазвичай використовують для введення антисмислових олігонуклеотидів у вірощені клітини, включає катіонний ліпідний реагент трансфекції ГІРОЕЄЕСТІМ (Іпмігодеп,
Карлсбад, штат Каліфорнія). Антисмислові олігонуклеотиди можуть бути змішані з ГІРОРЕСТІМ у середовищі ОРТІ-МЕМ 1 (Іпмйгодеп, Карлобад, штат Каліфорнія) для досягнення заданої кінцевої концентрації антисмислового олігонуклеотида і концентрації ГІРОРЕСТІМ, яка може знаходитися в діапазоні від 2 до 12 мкг/мл на 100 нМ антисмислового олігонуклеотида.
Інший реагент, використаний для введення антисмислових олігонуклеотидів у вирощені клітини, включає ГІРОБЕСТАМІМЕ (Іпмігодеп, Карлобад, штат Каліфорнія). Антисмисловий олігонуклеотид може бути змішаний з ГІРОРГЕСТАМІМЕ в середовищі ОРТІ- МЕМ 1 з пониженим вмістом сироватки (Іпмийгодеп, Карлобад, штат Каліфорнія) для досягнення заданої концентрації
Зо антисмислового олігонуклеотида і концентрації ГІРОБЕСТАМІМЕ, яка може знаходитися в діапазоні від 2 до 12 мкг/мл на 100 нМ антисмислового олігонуклеотида.
Інші методики, використані для введення антисмислових олігонуклеотидів у вірощені клітини, включають електропорацію.
Клітини обробляють антисмисловими олігонуклеотидами стандартими способами. Клітини можуть бути зібрані через 16-24 години після обробки антисмисловим олігонуклеотидом, і в цей час вимірюють рівні РНК або білка цільових нуклеїнових кислот за способами, відомими в даній області техніки і описаними в даному документі. Як правило, при виконанні обробки в декількох екземплярах, дані представляють як середнє значення повторних обробок.
Використана концентрація антисмислового олігонуклеотида варіюється від однієї клітинної лінії до іншої. Способи визначення оптимальної концентрації антисмислового олігонуклеотида для конкретної клітинної лінії добре відомі в даній області. Антисмислові олігонуклеотиди, як правило, використовують у концентраціях від 1 нМ до 300 нМ, при трансфекції з
ПРОРЕЕСТАМІМЕ. Антисмислові олігонуклеотиди використовують у вищих концентраціях, від 625 до 20000 нМ, при трансфекції за допомогою електропорації.
Виділення РНК
Аналіз РНК може бути виконаний на загальній клітинній РНК або полі(А)- мРНК. У даній області техніки відомі способи виділення РНК. РНК готують з використанням способів, добре відомих у даній області, наприклад, використовуючи реагент ТКІ2ОЇ. (Іпмігодеп, Карлобад, штат
Каліфорнія) за методиками, рекомендованими виробником.
Аналіз інгібування рівнів або експресії мішені
Інгібування рівнів або експресії нуклеїнової кислоти НВМ може бути проаналізовано різними способами, відомими в даній області. Нарпімер, рівні цільової нуклеїнової кислоти можуть бути кількісно визначені, наприклад, нозерн-блоттингом, порівняльною полімеразною ланцюговою реакцією (ПЦР) або кількісною ПЦР у реальному часі. Аналіз РНК може бути виконаний на загальній клітинній РНК або полі(А)ї- мРНК. Способи виділення РНК добре відомі в даній області. Аналіз нозерн-блоттинга також є стандартним у даній області. Кількісна ПЦР у реальному часі може бути легко здійснена з використанням наявної в продажу системи виявлення послідовностей АВІ РКІЗМ 7600, 7700 або 7900 віробництв РЕ-Арріїєд Віозувієтв,
Фостер-ситі, штат Каліфорнія, яку використовують відповідно до інструкцій виробника. бо Кількісний аналіз ПЦР у реальному часі рівнів цільової РНК
Кількісне визначення рівнів цільової РНК може бути здійснене кількісною ПЦР у реальному часі з використанням системи виявлення послідовностей АВІ РКІЗМ 7600, 7700 або 7900 (РЕ-
Арріїей Віозухїетв, Фостер-ситі, штат Каліфорнія) за інструкціями виробника. Способи кількісної
ПЦР у реальному часі добре відомі в даній області техніки.
Перед ПЦЕР у реальному часі, виділену РНК піддають реакції із зворотною транскриптазою (КТ), внаслідок чого утворюється комплементарна ДНК (кДНК), яку потім використовують як субстрат для ампліфікації ПЦР у реальному часі. Реакції КТ і ПЦР у реальному часі виконують послідовно в одній і тій самій лунці із зразком. Реактиви для КТ і ПЦР у реальному часі можна придбати в компанії Іпмігодеп (Карлсобад, штат Каліфорнія). Реакції КТ і ПЦР у реальному часі виконують за способами, добре відомим фахівцям у даній області.
Кількості цільового гена (або РНК), отримані по ПЦР у реальному часі, нормалізують з використанням рівня експресії гена, експресія якого є постійною, такого як циклофілін А, або кількісним визначенням загальної РНК, використовуючи КІВОСКЕЕМ (Іпмігодеп Іпс., Карлобад, штат Каліфорнія). Експресію циклофіліна А кількісно визначають по ПЦР у реальному часі, яку здійснюють одночасно з мішенню, по черзі або окремо. Загальну РНК кількісно визначають з використанням реагенту для кількісного визначення РНК КІВОСКЕЕМ (Іпмеїгодеп Іпс., Юджин, штат Орегон). Способи кількісного визначення РНК за допомогою КІВОСКЕЕМ описані в публікації Чопев5, 1.9., еї а! (Апаїуйса! Віоспетівіту, 1998, 265, 368-374). Для виміру флуоресценції КІВОСКЕЕМ використовують прилад СУТОРІ ОК 4000 (РЕ Арріїеа Віозуєтетв).
Зразки і праймери призначені для гібридизації з нуклеєїновою кислотою НВУ. Способи розробки зразків і праймерів для ПЦР у реальному часі добре відомі в даній області, і можуть включати застосування програмного забезпечення, такого як програма РЕІМЕК ЕХРЕЕ55 (Арріїеа Віозузіетв5, Фостер-ситі, штат Каліфорнія).
Кількісний аналіз ПЦР в реальному часі рівнів цільової ДНК
Кількісне визначення рівнів цільової ДНК може бути здійснене кількісною ПЦР у реальному часі з використанням системи виявлення послідовностей АВІ РКІЗМ 7600, 7700 або 7900 (РЕ-
Арріїей Віозухіетв, Фостер-ситі, штат Каліфорнія) за інструкціями виробника. Способи кількісної
ПЦР у реальному часі добре відомі в даній області техніки.
Кількості цільового гена (або ДНК), отримані по ПЦР у реальному часі, нормалізують з
Зо використанням рівня експресії гена, експресія якого є постійною, такого як циклофілін А, або кількісним визначенням загальної ДНК, використовуючи КІВОСРЕЕМ (Іпмігодеп Іпс., Карлобад, штат Каліфорнія). Експресію циклофіліна А кількісно визначають по ПЦР у реальному часі, яку здійснюють одночасно з мішенню, по черзі або окремо.
Загальну ДНК кількісно визначають з використанням реагенту для кількісного визначення
РНК КІВОСКЕЕЙМ (Іпмеїгодеп Іпс., Юджин, штат Орегон). Способи кількісного визначення ДНК за допомогою КІВОСКЕЕМ описані в публікації Чдопев, Ї..., еї а! (Апаїуїіса! Віоспетівігу, 1998, 265, 368-374). Для виміру флуоресценції КІВОСКЕЕМ використовують прилад
СУТОРЦШОВ 4000 (РЕ Арріїєй Віозувієтв).
Зразки і праймери призначені для гібридизації з нуклеїновою кислотою НВМ. Способи розробки зразків і праймерів для ПЦР у реальному часі добре відомі в даній області, і можуть включати застосування програмного забезпечення, такого як програма РЕІМЕК ЕХРЕЕ55 (Арріїеа Віозузіетв5, Фостер-ситі, штат Каліфорнія).
Аналіз рівнів білка
Антисмислове інгібування нуклеїнових кислот НВМ може бути визначене виміром рівнів білка НВУ. Рівні білка НВМ можуть бути оцінені або кількісно визначені різними способами, добре відомими в даній області, такими як імунопреципітація, аналіз вестерн- блоттинга (імуноблоттинг), імуноферментний твердофазний аналіз (ЕГІ5А), кількісні аналізи білка, аналізи активності білка (наприклад, аналізи активності каспази), імуногістохімія, імуноцитохімія або сортування флуоресцентно-активованих клітин (ЕАС5). Антитіла, направлені на мішень, можуть бути ідентифіковані і отримані з різних джерел, таких як каталог антитіл М5К5З (Аегіє
СогроВаїййоп, Бірмінгем, штат Мічіган), або можуть бути отримані стандартними способами отримання моноклональних або поліклональних антитіл, добре відомими в даній області.
Іп мімо дослідження антисмислових сполук
Антисмислові сполуки, наприклад, антисмислові олігонуклеотиди, випробовують на тваринах для оцінки їх здатності інгібувати експресію НВМ і викликати фенотипічні зміни.
Випробування може бути виконане на здорових тваринах або в експериментальних моделях захворювань. Для введення тваринам, антисмислові олігонуклеотиди складають у композицію у фармацевтично прийнятному розчиннику, такому як фосфатно-сольовий буферний розчин.
Введення включає парентеральні шляхи введення, такі як внутрішньочеревне, бо внутрішньовенне, підшкірне, інтратекальне і інтрацеребровентрикулярне. Розрахунок дози антисмислового олігонуклеотида і частоти доз знаходиться в рамках можливостей фахівців у даній області і залежить від таких факторів, як спосіб введення і маса тіла тварини. Після періоду обробки антисмисловими олігонуклеотидами, РНК виділяють з печінкової тканини і вимірюють зміни експресії нуклеїнової кислоти НВМ. Вимірюють також зміни рівнів ДНК НВМ.
Вимірюють також зміни рівнів білка НВУ. Вимірюють також зміни рівнів НВеАд НВУ. Вимірюють також зміни рівнів НВ5Ад НВУ.
Деякі показання
У деяких варіантах реалізації в даному документі представлені способи, сполуки і композиції для лікування пацієнта, що включають введення однієї або декількох фармацевтичних композицій, представлених у даному документі. У деяких варіантах реалізації, пацієнт страждає на НВУ-пов'язаний стан. У деяких варіантах реалізації, хронічна інфекція НВМ, запалення, фіброз, цироз, рак печінки, серозний гепатит, жовтяниця, рак печінки, запалення печінки, фіброз печінки, цироз печінки, печінкова недостатність, дифузне гепатоцелюлярне запальне захворювання, гепофагоцитарний синдром, серозний гепатит і віремія НВМ. У деяких варіантах реалізації, НВМ-пов'язаний стан може включати будь-яке або все з наступних: хворобу, схожу на грип, слабкість, болі, головний біль, жар, втрату апетиту, діарею, жовтяницю, нудоту і блювоту, біль в області печінки, стул земляного або сірого кольору, свербіж по всьому тілу і сечу темного кольору, у поєднанні з позитивним тестом на присутність вірусу гепатиту В, вірусного антигена гепатиту В або позитивним тестом на присутність антитіла, специфічного до вірусного антигена гепатиту В. У деяких варіантах реалізації, пацієнт має ризик НВМУ-пов'язаного стану. Сюди входять пацієнти, які мають один або декілька факторів ризику для розвитку НВУ- пов'язаного стану, включаючи статеві стосунки з пацієнтом, інфікованим вірусом гепатиту В, мешкання в одному будинку з пацієнтом з хронічною інфекцією вірусу гепатиту В, дія крові людини, інфікованої вірусом гепатиту В, ін'єкція заборонених ліків, захворювання гемофілією і відвідини місць поширення гепатиту В. У деяких варіантах реалізації, пацієнта визначають як такого, що потребує лікування НВУ-пов'язаного стану. У деяких варіантах реалізації, в даному документі представлені способи профілактичного зниження експресії НВМ у пацієнта. Деякі варіанти реалізації включають лікування пацієнта, який потребує цього, шляхом введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості антисмислової сполуки, направленої на
Зо нуклеїнову кислоту НВУ.
За рахунок перетину шляхів передачі, багато людей піддаються дії вірусу гепатиту В (НВМ) і вірусу гепатиту С (НСМ), і менша частина є хронічно інфікованою обома вірусами, особливо в таких регіонах, як Азія, де НВУ є ендемічним. За оцінками, до 10956 людей з НСМ можуть також страждати НВУ, тоді як, ймовірно, 2095 людей з НВМ інфіковано також НСУ. Проте лікування гепатиту В або гепатиту В у пацієнтів, інфікованих одночасно НВУ-НСУ, не було добре вивчено.
Лікування ускладнюється тим фактом, що НСМУ і НВУ інгібують реплікацію один одного (хоча ця взаємодія спостерігалася не у всіх дослідженнях). Отже, лікування, яке повністю пригнічує НВМ, може потенційно знижувати рецидив НСМ або навпаки. Тому сполуки і композиції, описані в даному документі, можуть бути переважно використані для лікування пацієнтів, інфікованих одночасно НВМ ії НСМ. Приклади можливостей лікування гепатиту С (НСМ) включають інтерферони, наприклад, інтерферон альфа-2Б, інтерферон альфа-г2га і інтерферон альфакон-1.
Рідша частота дозування інтерферону може бути досягнута при використанні пегільованого інтерферону (інтерферону, приєднаного до поліетиленглікольного фрагмента, що покращує його фармакокінетичний профіль). Було також показано, що комплексна терапія з інтерфероном альфа-25 (пегілюьованим і непегільованим) і рибавірином є переважною для деяких груп пацієнтів. Інші засоби, розроблені на даний час, включають інгібітори реплікації РНК НСМ (наприклад, серії МР50406 віробництва МігоРпагта), антисмислові агенти НСУ, терапевтичні вакцини НСУМ, інгібітори протеази НС, інгібітори гелікази НСМ і терапію антитілами НСМ (моноклональними або поліклональними).
У деяких варіантах реалізації, лікування способами, сполуками і композиціями, описаними в даному документі, застосовно для запобігання НВМ-пов'язаного стану, обумовленого наявністю вірусу гепатиту В. У деяких варіантах реалізації, лікування способами, сполуками і композиціями, описаними в даному документі, застосовно для запобігання НВМ-пов'язаного стану.
В одному варіанті реалізації, введення терапевтично ефективної кількості антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВУ, супроводжується контролем рівнів МРНК НВМ у сироватці пацієнта для визначення реакції пацієнта на введення антисмислової сполуки. У деяких варіантах реалізації, введення терапевтично ефективної кількості антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВУ, супроводжується контролем рівнів ДНК НВМ у бо сироватці пацієнта для визначення реакції пацієнта на введення антисмислової сполуки. У деяких варіантах реалізації, введення терапевтично ефективної кількості антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВУ, супроводжується контролем рівнів білка НВМ у сироватці пацієнта для визначення реакції пацієнта на введення антисмислової сполуки. У деяких варіантах реалізації, введення терапевтично ефективної кількості антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВУ, супроводжується контролем рівнів антигена З
НВМ (НбБзАО) у сироватці пацієнта для визначення реакції пацієнта на введення антисмислової сполуки. У деяких варіантах реалізації введення терапевтично ефективної кількості антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВМ, супроводжується контролем рівнів антисена Е НВМ (НВедд) у сироватці пацієнта для визначення реакції пацієнта на введення антисмислової сполуки. Реакцію пацієнта на введення антисмислової сполуки лікар використовує для визначення кількості і тривалості терапевтичного втручання.
У деяких варіантах реалізації, введення антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВУ, призводить до зниження експресії НВУ, щонайменше, на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 9995, або в діапазоні, визначеному двома з цих значень.
У деяких варіантах реалізації, введення антисмислової сполуки, направленої на нуклеїнову кислоту НВУ, призводить до зменшення симптомів, пов'язаних з НВУ-пов'язаним станом, і до зниження НВМ-пов'язаних маркерів у крові. У деяких варіантах реалізації, введення антисмислової сполуки НВМ знижує рівні РНК НВУ, рівні ДНК НВУ, рівні білка НВУ, рівні НВ5Ад або рівні НВеАд, щонайменше, на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 9995, або в діапазоні, визначеному двома з цих значень.
У деяких варіантах реалізації, Фармацевтичні композиції, що містять антисмислову сполуку, направлену на НВУ, використовують для отримання лікарських засобів для лікування пацієнта, страждаючого на або сприйнятливого до НВУ-пов'язаного стану.
Деякі комплексні терапії
У деяких варіантах реалізації одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, вводять спільно з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами. У деяких варіантах реалізації, такі один або декілька інших фармацевтичних засобів призначені для лікування того ж самого захворювання, розладу або стану, що і одна або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі.
Зо У деяких варіантах реалізації, такі один або декілька інших фармацевтичних засобів призначені для лікування іншого захворювання, розладу або стану, ніж одна або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі. У деяких варіантах реалізації, такі один або декілька інших фармацевтичних засобів призначені для лікування небажаної побічної дії однієї або декількох фармацевтичних композицій, представлених у даному документі. У деяких варіантах реалізації, одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, вводять спільно з іншим фармацевтичним засобом для лікування небажаної дії цього іншого фармацевтичного засобу. У деяких варіантах реалізації, одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, вводять спільно з іншим фармацевтичним засобом для отримання комбінаційного ефекту. У деяких варіантах реалізації, одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, вводять спільно з іншим фармацевтичним засобом для отримання синергетичного ефекту.
У деяких варіантах реалізації одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, і один або декілька інших фармацевтичних засобів вводять одночасно. У деяких варіантах реалізації, одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, і один або декілька інших фармацевтичних засобів вводять у різний час. У деяких варіантах реалізації, одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, і один або декілька інших фармацевтичних засобів готують разом в одній композиції. У деяких варіантах реалізації, одну або декілька фармацевтичних композицій, представлених у даному документі, і один або декілька інших фармацевтичних засобів готують окремо. У деяких варіантах реалізації, описані антисмислові олігонуклеотиди вводять у комбінації з НСМ агентом. У наступних варіантах реалізації, НСМ сполуки вводять одночасно з антисмисловою сполукою; у інших варіантах реалізації, НСМ сполуки вводять окремо; так, щоб дози НСМУ агента і антисмислової сполуки перекривалися, за часом, в організмі пацієнта. У родинних варіантах реалізації, агент НСМ може бути вибраний з інтерферону альфа-2р, інтерферону альфа-га і інтерферону альфакон-1 (пегільованого і не пегільованого); рибавірина; інгібітора реплікації РНК НСМ (наприклад, серії МР50406 віробництва МігоРпагта); антисмислового агента НСУ; терапевтичної вакцини НС; інгібітора протеази НСУ; інгібітора гелікази НСУ; і терапії НСМ антитілами (моноклональними або поліклональними антитілами).
У інших варіантах реалізації, антисмислова сполука НВМ за даним винаходом може бути 60 введена пацієнтові, інфікованому НВМ, у комбінації з одним або декількома НВМ терапевтичними засобами, причому один або декілька НВМ терапевтичних засобів можуть бути введені у тій же лікарській композиції, що і сполуки антисмислового олігонуклеотида НВУ, або можуть бути введені в окремій композиції. Один або декілька НВМ терапевтичних засобів можуть бути введені одночасно із сполукою антисмислового олігонуклеотида НВУ, або можуть бути введені окремо, так, щоб дози сполуки антисмислового олігонуклеотида НВМ і терапевтичного агента НВМ перекривалися, за часом, в організмі пацієнта. У родинних варіантах реалізації, один або декілька НВМ терапевтичних засобів можуть бути вибрані з інтерферону альфа-20, інтерферону альфа-г2а і інтерферону альфакон-1 (пегільованого і не пегільованого), рибавірина; інгібітора реплікації РНК НВУ; другої антисмислової сполуки НВУ; терапевтичної вакцини НВУ; профілактичної вакцини НВУ; ламівудина (ЗТ); ентекавіра (ЕТМ); тенофовіра; телбівудина (ат); адефовіра; і терапії НВМ антитілами (моноклональними або поліклональними).
ПРИКЛАДИ
Виключення обмеження даного опису і включення шляхом посилання
Хоча деякі сполуки, композиції і способи, описані в даному документі, були описані з особливостями відповідно до деяких варіантів реалізації, наступні приклади слугують лише для ілюстрації сполук, описаних у даному документі, і не призначені для їх обмеження. Кожне посилання, що цитується в даній заявці, включене в даний документ шляхом посилання в повному обсязі.
Приклад 1: Антисмислове інгібування вірусної мРНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВМ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВМ іп мійго. Культивовані клітини
Неро2.2.15 при щільності 25000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою електропорації 15000 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і вимірювали рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Набір вірусних затравкових зондів КТ53370 (пряма послідовність СТТОСТСАТОСОССАТСАСЄ, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮО МО: 2; зворотна послідовність СОССТАООАСТТССОСАСТА, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮ МО:
З; послідовність зонда ТОСОТОСААССТТТТОООСТтТСС, у даному документі позначена як
ЗБО ІО МО: 4) використовували для виміру рівнів мРНК. Рівні мРНК НВМ скоректовували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМО). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди у Таблиці 1 розробили як 5- 10-5
МОЕ химерні олігонуклеотиди або 3-10-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди. 5-10-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'--дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по п'ять нуклеозидів. 3-140-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять три і 4 нуклеозида, відповідно. Кожен нуклеозид у 5' сегменті крила, і кожен нуклеозид в 3' сегменті крила має МОЕ модифікацію цукру. Кожен нуклеозид у центральному сегменті геп має дезокси-цукрову модифікацію.
Міжнуклеозидні зв'язки в кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Всі цитозинові залишки в кожному химерному олігонуклеотиді є 5-метилцитозинами. "Вірусний цільовий сайт ініціації" вказує 5'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" вказує 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Колонка "мотив" вказує структуру геп і крил кожного химерного олігонуклеотида.
Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 1, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як 5ЕО ІЮ МО: 1 (доступ СЕМВАМК Мо 0й95551.1).
Таблиця 1
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1
Вірусний Вірусний бу ті ініціації сайт 250 | 266 |510089| СТОСАССАСОлстТСТАС | 3-704| 59 | 6 251 | 267 |510090| МАСТОСАССАСОАстТСТА | 3-04 | 60 | 7 252 | 268 |510091| ААСТССАССАСОАСТСТ | 3-704| 47 | 8 253 | 269 |510092| СААСТОССАССАСОАСТС | 3-704| 59 | 9 413 | 429 |510102| САСОСАТАССАОСАСсА )| 3704 | 69 | 19 415 | 431 |510104| АТСОАСОСАТАОСАССАЄ )| 3704| 69 | 23 416 | 432 |510105| САТОАСОСАТАССАССА | 3704| 69 | 25 418 | 434 |510107| ААСАТОАСОСАТАОСАЄС | 3704| 69 | 29 420 | 436 |510109| АСААСАТОДОССАТАЄС | 3704| 0 | 31 687 | 706 |509931| ССААССАСТОАДАСАААТОСС | 5-10-5 | 89 | 39 687 | 703 |510116| АССАСТОААСААдАТОСС | 3704| 89 | 40 688 | 704 |510117| ААССАСТОДАСАААТОС | 3704| 69 | 4 690 | 706 |510119| СОААССАСТОДАСАААТ | 3704 | 74 | 43
І ол7в1 | 1797 |510125| ААТТТАТОССТАСАССС | 3704| 69 | 53
Таблиця 1
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1
Вірусний Вірусний а. пром 5 вання МІФ) ініціації сайт 71784 | 1800 |510128| АССААТІТАТОССТАСА | 3704 | 60 | 56 о л865 | 1881 |50131| САОСТТОсАСОСтТТОАА | 3704| 4 | 60 /л866 | 1882 |510132| АСАОСТТОбАбОоСтТІОА | 3704| 0 | 62 о л868 | 1884 |510134| ОССАСАОСТТОСАСОСТІ | 37104| 20 | 66 о л869 | 1885 |510135| СОСАСАоСтТтТОсАсОсСТ | 3-10-44| 22 | 68 71870 | 1889 |505371| ССААСОСАСАОСТІОсАсОС| 5-10-5 | 35 | 69 71871 | 1887 |510137| ААСОСАСАоСтТТосСАса | 3-704| 0 | 7 71872 | 1888 |510138| СААСОСАСАОСТТОсСАС | 3-704| 6 | 72 2379 | 2395 )|510142| тоСслсоСсАсосАсТТ | 3-704| 0 | 77 2380 | 2396 |510143|) СтосСсАсоСолосолсТ | 3-704| 8 | 78 2820 | 2836 |510145| ТТСССААСААТАТОСТО | 3-10-4| 22 | 80
Приклад 2: Антисмислове інгібування вірусної мРНК НВУ у клітинах Нерб2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Додаткові антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВУ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВУ іп міїго. Культивовані клітини
Неро2.2.15 при щільності 25000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою електропорації 15000 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і виміряли рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів ЕТ53370. ЕТ53370 виявив первинну мРНК і вторинні частини транскриптів мРНК рге-51, рге-52 і рге-С. Химерні олігонуклеотиди випробували також з додатковими наборами затравкових зондів. Набір вірусних затравкових зондів КТ53371 (пряма послідовність ССААДАССТТСОСАСОСААА, у даному документі позначена як 5БЕО ІЮ МО: 311; зворотна послідовність ТАС ОСССАСТОССАТАСО, у даному документі позначена як ЗЕО ІО МО: 312; послідовність зонда
СССАТСАТССТОССОСТТТСОБААААТ, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮО МО: 313) також використовували для вимірювання рівнів МРНК. КТ53371 виявив первинну мРНК і вторинні частини транскриптів мРНК рге-51, рге-52 і рге- С, аналогічні КТ53370, але в інших областях.
Набір вірусних затравкових зондів кКт53372 (пряма послідовність
АТССТАТСААСАСТТССООААДАСТ, у даному документі позначена як ЗЕО ІО МО: 314; зворотна послідовність СОАДСОС(ООС(ОАТТОАО, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮО МО: 315; послідовність зонда ААВААСТОССТСОССсТоОСАСАСО, у даному документі позначена як 5ЕО
ІЮО МО: 316) використовували для виміру рівнів МРНК. КТ53372 виявив первинну геномну послідовність. Набір вірусних затравкових зондів КТ53373МОВ (пряма послідовність
ССОАССТТОАСОСАТАСТТСА, у даному документі позначена як 5БЕО ІЮ МО: 317; зворотна послідовність ААТТІТАТОССТАСАСССТОСТАСТАСА, у даному документі позначена як ЗЕО ІЮ
МО: 318; послідовність зонда ТПТАААСАСТОСОАОССАСТТО, у даному документі позначена як
ЗБО ІЮ МО: 319) використовували для виміру рівнів МРНК. КТ53373МОВ виявив первинну
МРНК і вторинні частини транскриптів мРНК рге-51, рге-52, рге-С і рге-Х.
Рівні мРНК НВУ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСОКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди у Таблиці 2 розробили як 5- 10-5
МОЄ химерні олігонуклеотиди або 3-10-3 МОЄ химерні олігонуклеотиди, або 2-10-2 МОЕ химерні олігонуклеотиди. 5-10-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по п'ять нуклеозидів. 3-10-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'--дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по три нуклеозида. 2-10-2 МОЄ химерні олігонуклеотиди мають 14 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по два нуклеозида. Кожен нуклеозид у 5' сегменті крила, і кожен нуклеозид у 3' сегменті крила має МОЕ модифікацію цукру. Кожен нуклеозид у центральному сегменті геп має дезокси- цукрову модифікацію. Міжнуклеозидні зв'язки в кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Всі цитозинові залишки в кожному химерному олігонуклеотиді є 5-метилцитозини. "Сайт ініціації" вказує 5'- основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Термінуючий сайт" вказує 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Колонка "мотив" вказує структуру геп і крил кожного химерного олігонуклеотида. Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 2, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ХЕО ІЮ МО: 1 (доступ СЕМВАМК Ме Ш095551.1).
Коо)
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІО МО: 1 (виявлено за КТ53370, КТ53371, КТ53372 і ЕТ53373МОВ)
Сайт | ермі- вте3370 | вте3371 Вте3372) 153373 г. ную- - - о. с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Но чий інгібу- ІО МО ції сайт вання вання вання вання
СААСТасА 58 77 | 146779 | О0ССАССАСЙ 76 82 81 5-10-5| 83
СсАСса вАасССАСС
ССТОААСТ
61 505314 | аайлаССАС 71 67 5-10-5| 85
СсАсаС
СААСТасА еіліюен сив в 110015 ев вв
ААДАДАСОоС 196 | 215 | 505315) СЯАССТОтТА 74 88 5-10-5|. 87
АСАС
ААСАДАДА
199 | 218 | 505316 ІССССОССтТа 64 64 5-10-5| 88
ТАА
СТСААСААД
205 | 224 | 505317 | ОДАДАААСС 85 83 79 85 5-10-5 ссас стТАТТатТаА сен інею в 1» | 8 17» (ее
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі- вте3370 | вте3371 Вте3372) 153373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання сатАТТаТтОа
САССАСИА
244 | 263 | 146821 | аТСТАСАСТ 74 73 62 75 5-10-5|. 92 ста
САССАДОСТСО
СсаАатсСтТА
ССАССДИаТ
СТОСАССА
247 | 266 | 505318| СВАС,ТСТА 75 77 64 75 5-10-5 сСАСТ
САДИТОСА
250 | 269 | 509921 | ССАСОаДИат 46 46 39 40 5-10-5|. 97
СТАС
ТОСАССАС
АПВААИ,ТОоС 251 | 270 | 509922 | АССАСИаДО 55 56 17 38 5-10-5
ТСТА
СТОСАССА вАСАДИТО 252 | 271 | 509923 | САССАСИА 39 38 39 З3 5-10-5|. 101 атстТ
АатссСАСС
АПАСПСААаИТ 253 | 272 | 505319 | ССАССАСО 88 83 78 5-10-5| 103 дат
ААСТОоСАС сАпАпАда 254 | 273 | 509924| ТССАССАС 43 40 49 44 5-10-5) 105 слат
САДИТОСА
АатссСАСС тТаАСАСААД 255| 274 | 509925| пТОСАССА 50 57 55 55 5-10-5| 108
Ссада
АПВААИ,ТОоС
ААСТОоСАС ттадаАаА
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | срмі вте3370 Вте3371 | ят53872 | Н/5857З ого ініціа- УЮ) Ме ІБІ5 |Послідовність Фо інгібу- | Зо інгібу- / Овінгібує | 727 | Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО
ЦІЇ | сайт вання вання вання вання п п Я ПО т ст ст ПОН ПОН КОНЯ КОХ КОНЯ КОХАННЯ вАаПАдИтТо
СААлаИтоСА
АпВАДИСТОС вАСАаААДОа вАаПАдИтТо
ТОдОАСАА
АПВАСААИТ вАСАаААДОа
ТОдОАСАА
АСААДААТТ
262 | 281 | 505321 | ЧВАдДОАдадДАСа 53 58 52 56 5-10-5|. 121
ТОСА
ССТАСААДА
265 | 284 | 505322 | АТТОДаАО 62 65 67 5-10-5| 122
АДСТ
АТТІТОССС
293 | 312 | 505323 | ААСАСАСА 84 81 85 5-10-5) 123 сава
СОААТТТТа 296 | 315 | 505324 | ОССААСАС 67 67 64 5-10-5| 124
АСА садстаса
З02 | 321 | 505325 | ААТТТТОСС 77 75 73 76 5-10-5). 125
САА тосдасад 360 | 379 | 505326 | ТААССАСІС 77 91 5-10-5|. 126
АСАД
САСАСАТС
366 | 385 | 505327 | САЛаСОаАТА 83 85 75 5-10-5| 127
АССА
ССАаАСАС 369 | 388 | 505328 | АТССДОаСа 65 49 57 5-10-5). 128
АТАА
САТАДАДС
ТААААСОаИас
АТААААСа 509955 | АТОАТААДА 3-10-3
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі: вт83370 вт53371 | вт53372 | НТ53373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО
ЦІЇ | сайт вання вання вання вання 17111711 фАсоссосАЇ 77 Її 777 її 1 1
САТАДАДС
ТОАТАДАА
АТОАТААА тадаасСАТ 411 | 430 | 505329 | АаСАсССАСІ 64 47 55
САТС 5-10-5| 136 аСАТАССА
АТАОаСАСаС
АТОДОаОСаСА 412 | 431 | 509926 | ТАЯСАССА 45 54 71 62 5-10-5| 139 асАТ авасСАТАСС
САТАССАС сАТаАлСОС 413 | 432 | 509927 | АТАаСАССО 54 58 54 49 5-10-5| 142 дааА
АпасСАТАСЄ аСАТАССА
АсАТаДОаС 414 | 433 | 505330 | САТАССАС 85 87 74 82 5-10-5|.20
СсАСса вАСаасСАТА авасСАТАСС тадаасСАТ
АпасСАТАСЄ
АТОДОаОСаСА вАСаасСАТА сАТаАлСОС тадаасСАТ
АсАТаДОаС 510043 | АТаДСІаСА 2-10-2| 154
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі: вт83370 вт53371 | вт53372 | НТ53373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО
ЦІЇ | сайт вання вання вання вання 17770710 тласАю |. /: !/ | ЇЇ її
ААСАТИаАда сАТаАлСОС вСААДСПАТИаА
АсАТаДОаС
АПСААСАТа
ААСАТИаАда
АДОСАДАСАТ вСААДСПАТИаА
АПСААСАТа
АДОСАДАСАТ
АсапвасСАА 454 | 473 | 505331 | САТАССТТа 55 57 65 5-10-5) 165
АТА
СААДАСОаса 457 | 476 | 505332| СААСАТАС 73 77 77 74 5-10-5| 166 ста сааОаСААДС
АсапвасСАА саасСААСА сааОаСААДС
АсапвасСАА
АаАапаАСА 463 | 482 | 5053933 | ААСОСаИасСА 64 64 71 5-10-5| 172
АСАТ
АТТАСАСІО
466 | 485 | 505334 | АСАДАСОС 59 62 42 5-10-5| 173
ССААД
СсСстТаСААТТ 472 | 491 | 505335 | ДАОДаСАСА 78 81 73 5-10-5| 174
ААС сАТОСТОС 475 | 494 | 505336 | ААТТАСАС 56 65 61 72 5-10-5| 175
САСА
509970 | НБСССАСТ 3-10-3
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | срмі вте3370 Вте3371 | ят53872 | Н/5857З ого ініціа- УЮ) Ме ІБІ5 |Послідовність Фо інгібу- | Зо інгібу- / Овінгібує | 727 | Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО
ЦІЇ | сайт вання вання вання вання п ПО ПИ ПЕ ототот и сте Й ПИ ПОН ПОЛОН КОН КОНЯ ПО вАааСССА тадаассс стадаасо васАСТАС 670 | 689 | 146823 | ТАААСТИалд 61 64 63 63 5-10-5| 180
СССА
СТАСТАДА
АСТАААСТ
ТАСТААДАС
СТАСТАДА
ААТОИСАС
673 | 692 | 505337 | ТАИТАдДАС 34 46 49 52 5-10-5) 185 тОада
ТОААСАдДА 679 | 698 | 505338| ТаССАСТА 74 77 71 5-10-5| 186
СТАДА
САСТаААС 682 | 701 | 505339 | АААТаССА 82 83 71 82 5-10-5) 187 ста
ССАСТОАА
АСОСААССА
688 | 707 | 505340 | СТААДАСАА 78 76 5-10-5). 189
Атаа
АССАСТаА
ААССАСТа
СААССАСТ
ССТАСОАА
691 | 710 | 505341 | ССАСТаАА 64 70 70 72 5-10-5| 193
СААДА
СОСААССАС
ААССАСТа
СААССАСТ
СОСААССАС
Бо5342| БАААСССС| 76 | 80 | 73 | 83 /|5-10-5| 198
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі- вте3370 | вте3371 Вте3372) 153373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання
ТАСОААСС
АСТОа
ССАСАТСАТ
АСАТСАТОС
АССАСАТОС
САСАТСАТС
ССАСАТСАТ
АССАСАТОС тТатАСАСА 756 | 775 | 505343 ІСТТаССССО 47 56 55 5-10-5)1. 205
САД дааатТтТА 823 | 842 | 505344| ААТОаТАТА 71 64 72 5-10-5| 206
СССА
ССАДАСАС
1170 1189) 505345) ТТОССАСА 76 35 70 5-10-5)1. 207 вАСС
САИ,САдАС
ТСАаСАДА сСасАСТА 1259 | 1278| 505346) ТОаОСАТОССО 88 82 57 5-10-5). 210
САВА асСАС,ТАТа ттоСасА 1262 | 1281 | 505347 | аТАТаСАТ 84 81 71 83 5-10-5|. 212 саас
СстТАсСОаАаТ 1268 | 1287 | 505348) ТСОСОЯасСАСТ 78 70 79 5-10-5)1. 213
АТОС ссастАдас 1271 | 12901 505349 | АОТТОСОаС 47 54 59 61 5-10-5).214
АСТА
ААСАДОаССИ 1277 | 1296| 505350 |) ачаСсСТАДаСсАС 55 62 5-10-5). 215
Нео)
СААДАСАА
1280 | 1299 | 505351 | аЯСаССтТАС 20 49 49 54 5-10-5). 216 слат вАаСАдДАА 1283 | 1302 | 505352 | САДОСОаСО 53 83 73 87 5-10-5). 217 тАас
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі: вт83370 вт53371 | вт53372 | НТ53373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання тасавАасСА 1286 | 1305| 505353 | АААСАДОаС 64 73 78 5-10-5| 218 саст
АСААдДОааА сластасса 15151 1534 | 505354 ІССССОСТОСТ 81 61 5-10-5|. 220 сава
АсАдсАсат 1518) 1537 | 505355 | аСаССССа 59 75 75 84 5-10-5|.221 та,аст
ТАААСАСА
1521 | 1540 | 505356 | СС ТО С,аСО 63 76 83 78 5-10-5| 222 ссат
ААСІАСАСА атТаААаСоа 1577 | 15961| 146786 | ААИСТаСАС 88 91 84 93 5-10-5|. 224 дсаа сдаатадА 1580 | 1599 | 505357 | аСОсдАдата 70 75 71 82 5-10-5| 225
САСА ссда,даат 1583 | 1602 | 505358 | ОДАДИСОАА 77 82 72 84 5-10-5|. 226 стас
СатасСАсА 1586 | 1605| 505359 |) СТОдАСаС 72 73 67 5-10-5| 227 сСАда
А,ЧТоСАДа 1655| 1674 | 505360 | АОТОСТОСТТ 54 5-10-5| 228
АТО сАатстта
ТАТОаССТАС
ТТАТОаССТА
ТІТАТОССТ
АТТТАТОСС
ААТТТАТОС
СААТТТАТО
ССААТТТАТ
АССААТТТА
1806 | 1825 | 505361 | АААСТТОС 5-10-5| 238
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі: вт83370 вт53371 | вт53372 | НТ53373 виш ную- . . бу б/у б/у Мав 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання
Ата,;таст сата
САДАдДАСТ 1809 | 1828| 505362| ТаСАТОСТ 45 56 64 53 5-10-5). 239 аста ,СатаАдАА 1812 | 1831 | 505363 | АСТТОаСАТ 71 70 72 5-10-5|. 240 сата
АдсАда,сатаА 1815 1834 | 505364 | ААДАСТТО 51 57 77 82 5-10-5|.241
САТО сасСсдадаа 1818| 1837 | 505365 | ТОАДАдАС 54 63 76 78 5-10-5|. 242 тас ттАсасАа 1821 | 1840| 505366 | АйСТОаААА 61 65 5-10-5| 243
АДСТ сасСсдадаа
Ада,сасАцАа тТаАТТАССО 1824 | 1843 | 505367 | САСАСата А 39 62 29 5-10-5|. 246
АДАд тА,аасСАСА тА,аасСАСА
АСАТОАТТ
1827 | 1846| 505368 | АФДИаСАсСАС 27 46 62 51 5-10-5| 249 атТаА дасттацйА 1861 | 1880 | 146787 | СИСТТаАА 59 61 65 72 5-10-5)1. 250 сАИаТ
САСАССТТ
1864 | 1883 | 505369 | а0асАСОасттТ 11 21 48 З 5-10-5|. 251 сСАдС дасттацйА сттаадоа саХасттас асттасАс
АсСасАСАС 1867 | 1886 | 505370 | СТТАаСАСІ зЗ2 36 58 З3 5-10-5|. 63 ста
АСсАССТТОа
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі- вте3370 | вте3371 Вте3372) 153373 г. ную- - - 2. с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання дасттацйА
САСАССТТ
САССТТас
ССАСАССТ
АСсАССТТОа
ССААСаИсА 1870 | 1889 | 505371 | СХаСТТОаС 27 40 38 5-10-5 даас сасАСАаС
САСАССТТ даасСАСАС
ССАСАССТ
ААСІАСАСА сасАСАаС
САСССАДИ
1873 | 1892| 505372 аСАСАСИСТ 18 55 16 5-10-5)1 268 таспА
СААДСОССАС даасСАСАС
ССААСаИсА ассАСССс 1876 | 1895| 505373 | АДАЙССАСА 47 50 56 5-10-5| 272 ас
САДАдасСссСА 1879 | 1898| 505374 | СССААСОИс 27 27 55 Зо 5-10-5)1. 273
АСАС;
ССССАДАДСа 1882 | 1901 | 505375 | ССАСССАА 34 40 54 39 5-10-5| 274 васА
АТассСссСА 1885 | 1904 | 505376 | АДИССАСС 4 43 54 52 5-10-5| 275
САДОа
ТОСсАТОССОС 1888 | 1907 | 505377 | СААДДИасССА 40 42 72 40 5-10-5| 276 (08,8; 1891 | 1910 | 505378 | АТаТССАТО 5-10-5| 277
Таблиця 2
Інгібування рівнів МРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІО МО: 1 (виявлено за ЕТ53370, ЕТ53371, КТ53372 і КТ53373МОВ)
Сайт | ермі: вт83370 вт53371 | вт53372 | НТ53373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Ні чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання
ССССАдДАС
ССА
СТОСААДАТТ
ССАААТТСТ
,СТОоСАААД
ТОСАААТТС
СТОСААДАТТ
,СТОоСАААД ваААдаАА 1957 | 1976| 505379 | ЧАТСАСАДСО 17 14 81 39 5-10-5| 284
ССААД атасапААТ аСсААТОС тасСапААТС атасапААТ сласадат 2368 | 2387 | 505380 | ТСТТСТТОТ 24 22 48 5-10-5| 289 дас;
Сса,адаасад дассадаа ссадаасСоа слассСада тассвАдаас
Сса,адаасад стасадас ссадаасСоа тотасада
СсСаАСАТТ 2420 | 2439 | 505381 | ОАСАТСТТО 12 18 83 28 5-10-5). 299 тас 2459 Бо53ва|СССАССТТА| 14 | 19 | 80 | з6 /|5-10-5| зоб)
Таблиця 2
Інгібування рівнів мРНК НВМУ дією МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІО МО: 1 (виявлено за КТ53370, КТ53371, КТ53372 і ЕТ53373МОВ)
Сайт | ермі: вт83370 вт53371 | вт53372 | НТ53373 г. ную- - - б/ тат: с. 2. МОВ 9 ЗЕО ініціа- - | Мо ІЗІЗ |Послідовність | 95 інгібу- | Фо інгібу- | 9» інгібу- т Мотив
Но чий інгібу- ІО МО ції . вання вання вання сайт вання тадатссСА дас;
ТтТатТосСсСАА 2819| 2838| 505383 | ОААТАТОС 23 32 78 44 5-10-5| 301 тТаА
ТОССААСПА
ТТОСССААС
СТТОСССАА
ТтТатТосСсСАА таттссССА
ТтТатТосСсСАА
САДАСААТ
2873 | 28921 505384 | СССАСАцСа 4 61 22 5-10-5| 308
АТТО
АСтТаСАТО 3161 | 31801 146833 | аССтТаАса 47 46 82 54 5-10-5| 309
АТаА
ССАСТаСАТ 3163 | 3182| 505385 | СИССтТада 25 34 19 5-10-5| 310
САТ
Приклад 3: Антисмислове інгібування вірусної мРНК НВУ у клітинах НерАаОзЗ8 (ТЕТ- НВМ) химерними олігонуклеотидами МОЕ
Деякі антисмислові олігонуклеотиди, вибрані з дослідження, описаного в Прикладі 2, випробовували на їх вплив на мРНК НВМУ в іншій клітинній лінії, клітинах гепатоми людини
НерАаО38, в яких вироблення НВМ контролюється тетрациклін-регульованим промотором.
Культивовані клітини НердаО38 (ТЕТ-НВУ) при щільності 45 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою електропорації 15000 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і виміряли рівні мРНК НВМУ кількісною ПЦР у реальному часі. Набори вірусних затравкових зондів КТ53372 і КТ53373МОВ використовували окремо для виміру рівнів МРНК. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМФ. Результати представлені в Таблиці З як процентне інгібування НВУ, у порівнянні з не обробленими контрольними клітинами.
Таблиця З
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами в клітинах
НерАОЗзЗ8 (ТЕТ-НВУ) (виявлено за КТ53372 і КТ53373МОВ) и, Гермінуючий вТ53373МОВ| ВАТ533972 9о 146779 5-10-5 510019 5-ї0-5 | 0 | 9 | 84 61 1 80 | 505314 5-10-5 505315 5-10-5
Таблиця З
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами в клітинах
НерАОЗзЗ8 (ТЕТ-НВУ) (виявлено за КТ53372 і КТ53373МОВ) 7205 | 224 | 505317 | 5105 | 83 | 87 | 89 / 7228 | 241 | 5002о | 2102 | 6 | 0 | 9 245 | 258 | 50022 | 2102 | 6 | 24 | 94 247 | 266 | 505318 | 5105 | 68 | 77 | 96 / 251 | 270 | 509922 | 5105 | 28 | 46 | 99 253 | 272 | 505319 | 5105 | 69 | 66 | 03 254 | 273 | 5099244 | 5105 | 9 | 39 | 105 / 255 | 268 | 5100244 | 2102 | 0 | 5 | по 256 | 275 | 505320 | 5105 | 62 | 68 | т 256 | 269 | 510025 | 2102 | 0 | 8 | пз 258 | 271 | 510027 | 2102 | 0 | 0 | 16 ( 259 | 272 | 50028 | 2102 | 0 | 0 | 118 ( 260 | 273 | 510029 | 2102 | 0 | 9 | пи 2611274 | 510030 | 2102 | 0 | 0 | 20 265 | 284 | 505322 | 5105 | 59 | 60 | 122 3021321 | 505325 | 5105 | 7 | 80 | 125 384 1397 | 510031 | 2102 | 0 щ | 16 | 130 385 | 398 | 50032 | 2102 | 0 | 0 | т 387 | 400 | 510034 | 2102 | 8 | 28 | 134 388 1401 | 510035 | 2-02 | 0 | 0 | 155 41171424 | 510036 | 2-02 | 6 | 11 | 17938 41217425 | 510037 | 202 | 0 | 10 | 4 413 171426 | 510038 | 2-02 | 54 | 68 | 144 414 17433 | 505330 | 53405 | 66 | 8 | го / 414 17427 | 510039 | 202 | 60 | 74 | 146 418 171431 | 50043 | 2102 | 0 | 2 | 154 41917432 | 510044 | 2102 | 0 2 щ | 29 | 156 421 | 434 | 50046 | 2102 | 0 | 0 | тво (422 | 435 | 510047 | 2102 | 0 2 Б БК(В| 0 | 162
Таблиця З
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами в клітинах
НерАОЗзЗ8 (ТЕТ-НВУ) (виявлено за КТ53372 і КТ53373МОВ) 423 | 436 | 50048 | 2102 | 0 | 0 | 763 424 1437 | 50049 | 2102 | 0 | 0 | 164 454 | 473 | 505331 | 5105 | 60 | 77 | 165 / 463 | 482 | 505333 | 5105 | 66 | 78 | 172 673 | 692 | 505337 | 5105 | 60 | 72 | 185 6821701 | 505339 | 5105 | 81 | 90 | 187 691 | 710 | 5о53Аї | 5105 | 68 | 80 | 793 691 | 704 | 50056 | 2102 | 0 | 0 | 1955 697 | 716 | 505342 | 5105 | 80 | 87 | 198 738 1751 | 510059 | 2102 | 0 | 0 | го 739 | 752 | 50060 | 2102 | 0 | 0 | 202 823 | 842 | 505344 | 5105 | 52 | 66 | 206 лава 171281 | 505347 | 5105 | 89 | 84 | 212 1283 | 1302 | 505352 | 5405 | 7 | 66 | 217 1286 11305 | 505353 | 5405 | 62 | 60 | 218 1413 11426 | 50063 | 202 | 0 | 0 | 219 18550 | 1563 | 510064 | 2-02 | 0 2 южЯВ| 0 | 223 1580 171599, | 505357 | 5405 | 86 2 щЩ | 79 | 225 1583 | 1602 | 505358 | 5-05 | 89 | 79 | 226 1586 | 1605 | 505359 | 5-05 | 82 6 Щ | 68 | 227 1706 | 1719 | 50065 | 2-02 | 0 | 0 | 229 і лво6 | 1825 | 505361 | 5105 | 66 | 66 | 238
Таблиця З
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами в клітинах
НерАОЗзЗ8 (ТЕТ-НВУ) (виявлено за КТ53372 і КТ53373МОВ) 1815 | 1834 | 505364 | 5105 | 73 | 80 | ги 1818 | 1837 | 505365 | 5105 | 68 | 82 | 242 1826 | 1839, | 510066 | 2102 | 0 5 Ющ ВУ8В| з | 248 1865 | 1878 | 510067 | 2102 | 0 2 юКЕЖ! 0 | 253 1866 | 1879 | 50068 | 2102 | 0 5 щ УЗ| 20 | 255 1867 | 1880 | 510069 | 2102 | 0 | 0 | 257 1868 | 1881 | 510070 | 2102 | 0 | 0 | 259 1869 | 1882 | 510071 | 2102 | 0 | 0 | 261 1870 | 1889 | 505371 | 5105 | 48 | 66 | 69 / 1870 | 1883 | 510072 | 2102 | 0 | 0 | 263 1871 | 1884 | 510073 | 2102 | 0 | 0 | 265 1872 | 1885 | 510074 | 2102 | 0 2 Щ «З| 2 | 267 1873 | 1886, | 510075 | 2102 | 0 | 0 | 270 1879 | 1898 | 505374 | 5105 | 0 2 Щ | 34 | 273 1882 | 1901 | 505375 | 5105 | 39 | 66 | 274 1885 | 1904 | 505376 | 5105 | 0 5 щ | 40 | 275 1918 | 1931 | 510076 | 2102 | 0 | 0 | 279 1919, | 1932 | 510077 | 2102 | 0 | 0 | 281 1920 | 1933 | 510078 | 2102 | 0 5 Щщ | 0 | 282 2270 | 2283 | 50080 | 2102 | 0 | 0 | 286 2271 12284 | 5081 | 202 | 0 | 0 | 287 2272 | 2285 | 50082 | 2102 | 0 щ | 10 | 288 2378 | 2391 | 50083 | 2102 | 0 | 0 | 291 2380 | 2393 | 50085 | 2-02 | 0 2 Бют/І/| 8 | 2955 2420 | 2439 | 505381 | 5405 | 30 | 86 | 299 2825 | 2838 | 510087 | 2-02 | 0 5 щЩ | 0 | 307
Приклад 4: Антисмислове інгібування вірусної мРНК НВУ у клітинах НерАаОзЗ8 (ТЕТ- НВМ) химерними олігонуклеотидами МОЕ
Деякі антисмислові олігонуклеотиди 3 дослідження, описаного в Прикладах 1 і 2, випробовували на їх вплив на мРНК НВУ іп міїго. Культивовані клітини НерАа0б38 (ТЕТ- НВУ) при щільності 45 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою електропорації 15000 нм антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і виміряли рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53372. За допомогою набору затравкових зондів КТ53373МОВ виміряли також рівні мРНК. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВООКЕЕМОФО). Результати представлені в Таблиці 4 як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Таблиця 4
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами (КТ53372 і КТ53373МОВ) ініціації й сайт інгібування | 95 інгібування 62 | 77 | БОМ | 3103 | 36 | 5 | 86 245 | 260 | 5ОШЯШа | 3103 | з | 0 | 93 / 250 | 265 | 5ОЗЯї4 | 3103 | 46 | 34 | 98 250 | 266 | БІово | 3104 | 61 | 3 | 6 252 | 268 | Бе | 3104 | 60 | 42 | 8 253 | 269 | Б5БІ00я2 | 3104 | 40 | 9 | 9 256 | 272 | 50095 | 3104 | 24 | 6 | 2 411 | 427 | Біомюо | 3104 | 88 | 69 | 7 412 | 427 | 5Ов5 | 3103 | 86 2 щЩ | 7/6 щ | 140 414 | 433 | 5ОБ330 | 5105 | 81 | 60 | 20 / 414 | 430 | Біооз | 3104 | 9 | 5 | 2" 415 | 434 | 5Овг8 | 5105 | 81 | 66 | 22 416 | 435 | 5ОвгО | 5105 | 82 2 Щ | 69 | 24
Таблиця 4
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами (КТ53372 і КТ53373МОВ) 417 | 433 | Боб | 3104 | 86 | 7 | 27 457. | 473 | Бім | з104 | 68 | 5 | з 639 | 658 | 146784 | 5105 | 0 2 З! 0 | 34 639 | 655 | Біом2 | 3104 | 66 | 32 | 35 690 | 705 | 5ОЯЯ78 | 3103 | 57 2 Щ | 37 | 192 690 | 706 | Біотме | 3104 | 80 | 64 | 43 176 | 7192 | Біг | 3104 | 74 | 69 | 45 / 1778 | 1793 | 5Ов85 | 3103 | 0 5 ющ | 46 | 230 1778 | 71794 | Бі0ї22 | 3104 | 0 | 6 | 4 1780 | 71799, | 5ОвЗЯ | 5105 | 69 | 84 | 50 |/
Таблиця 4
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами (КТ53372 і КТ53373МОВ) 1781 | 71796 | 5оОво88 | 3103 | 57 2 Щ | 68 | 232 1781 | 71797 | Біої25 | 3104 | 68 | 72 | 53 1783 | 71799, | Бі0ї27 | 3104 | 61 | 69 | 55 / 1784 | 1800 | Біої28 | 3104 | 61 | 68 | 56 1822 | 71838 | 50129 | 3104 | 66 | 33 | 57 1865 | 1880 | 5оОбЯЯЄ | 3103 | 36 | 0 | 252 1865 | 1881 | Бозі | 3104 | 26 | 0 | 60 1866 | 1881 | 5ОЯЯЯЙ | 3103 | 5 | 0 | 254 1867 | 1882 | 5ОбЯЯВ | 3103 | їз | 0 | 256 1868 | 71887 | 5ОбЗ38 | 5105 | 9 | 6 | 65 / 1868 | 1883 | 5ОбЯЯЯ | 3103 | 47 | 6 | 258 1868 | 1884 | Бі0ї34 | 3104 | 56 | 27 | 66 1869 | 1885 | БІ0ї35 | 3104 | 70 2 | 43 | 68 1870 | 7889 | 55371 | 5105 | 63 | 46 | 69 1871 | 71886 | Біо002 | 3103 | 10 | 0 | 264 1871 | 71887 | 50137 | 3104 | 28 | 0 | 7 1872 | 71887 | 5003 | 3103 | 21 | 0 | 266 1873 | 71889 | Бії39 | 3104 | 18 | 0 | 73 1874 | 1889 | Б0005 | 3103 | 8 | 0 | 27 1918 | 7933 | Боб | 3103 | 0 | 0 | 278 1919 | 7934 | 5007 | 3103 | 69 | 66 | 280 2270 | 2285 | БІ0008 | 3103 | 23 | 0 | 285 2378 | 2397 | 5ОшЯМ0 | 3104 | 66 | 7 | 75 2378 | 2393 | 50009 | 3103 | 23 | 0 | 290 2379 | 2394 | Бо0то | 3103 | 39 | 6 | 292
Таблиця 4
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ МОЕ химерними олігонуклеотидами (КТ53372 і КТ53373МОВ) 2382 | 2397 | БІ | 3103 | 42 | 0 | 298 о 28в2го | 2835 | 50014 | 3103 | 51 | 9 | 302 о 282го | 2836 | 50145 | 3104 | 68 | 19 | 80 |/ 2822 | 2837 | БІО016 | 3103 | 9 | 0 | 304 2822 | 2838 | 50147 | 3104 | 30 | 0 | 85 2823 | 2838 | 50017 | 3103 | 18 | 0 | 305
Приклад 5: Залежне від дози інгібування вірусної РНК НВМ у клітинах Нерс2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Деякі химерні олігонуклеотиди з дослідження, описаного в Прикладах З і 4, випробовували при різних дозах у клітинах Нерб2.2.15 людини. Клітини поміщали на планшет при щільності 25000 клітин на лунку і трансфіковували електропорацією антисмисловими олігонуклеотидами в концентраціях 2,5 мкМ, 5,0 мкМ, 10,0 мкМ і 20,0 мкМ, як показано в Таблиці 5. Приблизно через 16 годин обробки, РНК виділили з клітин, і виміряли рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів МРНК використовували набір вірусних затравкових зондів
КТ53370. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВУ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Напівмаксимальні інгібуючі концентрації (ІС50) кожного олігонуклеотида також представлені в Таблиці 5. Як показано в Таблиці 5, у клітинах, оброблених антисмисловими олігонуклеотидами, істотно знизилися рівні МРНК НВУ залежним від дози чином.
Таблиця 5
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах
Неро2.2.15 з використанням КТ53370 8505317. | 35 | 40 | 63 | 67 | 66 8505306, | 27 | 44 | 64 | 67 | 69 8509929. | щ-21 | 44 | 60 | 62 | 84 50039 | (27 юю | 46 | 60 | 69 | 69 50041 | 29. | 4 | 5 | 66 | 83 5005 | 9 2 | 34 | 42 | 63 | 8
Приклад 6: Залежне від дози інгібування вірусної РНК НВМ у клітинах Нерс2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Додаткові химерні олігонуклеотиди з дослідження, описаного в Прикладах З і 4, додатково випробовували при різних дозах в клітинах Нерс2.2.15 людини. Клітини помістили на планшет при щільності 28 000 клітин на лунку і трансфіковували за допомогою реагенту ІГіротесіАМІМЕ
20009 антисмисловими олігонуклеотидами в концентраціях 15,625 нМ, 31,25 нМ, 62,5 нМ, 125,0
НМ ії 250,0 нМ, як показано в Таблиці 6. Приблизно через 16 годин обробки, РНК виділили з клітин, і виміряли рівні МРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів МРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53370. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Напівмаксимальні інгібуючі концентрації (ІС50) кожного олігонуклеотида також представлені в Таблиці б. Як показано в Таблиці б, у деяких клітинах, оброблених антисмисловими олігонуклеотидами, істотно знизилися рівні МРНК НВУ залежним від дози чином.
Таблиця 6
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 з використанням КТ53370 505317 | .19..юЮюЮЙ17юЮЙИКЮ31 |рюмжяаа4 во | 4 83 | 62
БОБ | 5 | 71 | 24 |БрюжьюЙМАЕ | 69 | 1528 505323 | 2 17.7 711 17171126 17171168 1.90 | щ 8542щ ( 505326 | 1 17171715 1771745 | 772 1|.ЮДфББ:89 | щ 77 оБОБ327 | 0 17.7.741717111712 1771156 | 74 | 1285
БОБ | 10177714 717711734 17711769 1174 | 2 щ957 « 505356 | 0 ..1рЮюЮД717ю00 177770 1.38 | 69 | щ 1820 Щ о5БОБ358 | 8 177728 177147 17771771 1771184 |17679 2 щЩ 505382 | 5 | 0 .|ЮБЮюрии 3 | 26 | 19 | 52500 о 5ОЯЯЄ | 0 ..|1.ЮюЮ7л6 11171817 42 | 67 | щ 159532щ ФІ о 5ОЯЯЮ | 7 (| 19 | 36 | 60 | 69 | 1029 | 9.177719 17771730 177157 | 74 | 1034 502 | 15 | Ю.Ю6 177717 1рюй27 | 45 | »52500 50975 | 33 | 44 | 45 | 6 | 80 | 5 оС о 5БОЯЯВІ | 0 71717171715 17717711 17711195. 1.60 | 2 юф(2244 щЩ- 50007 | 0 1.ЮюЮД0 1. 715 |ЮЮрНрЛя 31 | 45 | 52500 503 | 17. |1.Ююю25 | 44 1|1рЮюДюфю6б9 | 72 | 773 50058 | 7 17777179 17.7.р17716 177122 | 46 | 52500 50079 | 0 ..КБЮюрьлювб щюяю | 71 1 29 | 32 | 52500 о БІОТО6 | 23 |17рюЮюрю25 | рЮф(з35 | 69 | 74 | 784 щ
За допомогою набора затравкових зондів КТ53371 вимірювали також рівні мРНК.
Результати представлені в Таблиці 7.
Таблица 7
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клетинах Нерс2.2.15 з використанням КТ53371 146779 | 16 | 7 | з8 | 69 | 68 | 969 146786 | 28 | 39 | 65 | 86 | 93 | 35 505319 | 0 ЇЇ 2 щющ0 Її 5 Ююжщо0 ЇЇ 15 | 55 | 52500 505323 | 0 | 0 | з3 | 66 | 87 | 005 505326 | 0 | 21 | 7 | 57 | 85 | 46 505327 | 0 | 0 | 40 | 50 | 63 | 1323 505329 | 11 | 22 | 35 | 66 | 77 | 907 505342 | 15 | 0 | 1 ЇЇ 40 | 5 | лом 505347 | З | 935 | 44 | 65 | 90 | 684 505356 | 0 | 0 | з | 42 | 76 | 1532 505382 | 0 | 0 | 0 ЇЇ 0 | 0 | 2500 509 | 0 | 4 | 14 | 55 | 72 | 1306 5034 | 0 | 25 | 32 | 54 | 65 | 1199 509957 | 25 | 44 | 48 | 74 | 80 | 506 ( 50959 | 2 | 9 | 31 | 52 | 65 | 1323 509972 | З | 5 ЇЇ 1 ЇЇ 39 | 60 | 2363 510007 | З | 0 | 15 | 933 | 39 | 2500 50039 | 23 | 36 | 32 | 70 | 68 | 757 50041 | 0 | 27 | 938 | 62 | 81 | 845 510079 | 0 ЇЇ 2 | 5 ЇЇ 4 | 498 | 52500 5000 | 35 | 52 | 61 | 86 | 90 | 307 і о5І0140 | 0 | 18 | 26 | 45 | «4 | 52500
Приклад 7: Переносимість МОЕ химерних олігонуклеотидів, направлених на НВУ, у мишей
ВАГ В/с
Миші ВАГ В/с тісе (Спагіеєз Кімег, штат Массачусетс) є багатоцільовою моделлю мишей, яку часто використовують для випробувань безпеки і ефективності Мишей обробили антисмисловими олігонуклеотидами І5І5, вибраними з досліджень, описаних вище, і оцінили зміни рівнів різних метаболічних маркерів.
Випробування 1
Кожній миші з групи чотирьох мишей ВАЇ В/с двічі на тиждень, протягом З тижнів, підшкірно вводили 50 мг/кг ІЗІЗ 146779, ІБІЗ 146786, ІБІ5 505317, ІБІ5 505319, ІБІ5 505330, ІБІ5 505332,
ІБІБ 505339, ІБІВ 505346, ІБІ5 505347, ІБІ5 505358, ІБІ5 509929, ІБІ5 509931, ІБІВ 509932, ІІ 509934, ІЗІ5 509957, І5ЗІЗ 510100, І5ІЗ 510106, ІБІ5 510116 і ІБІЗ 510140. Групі з чотирьох мишей ВАГ В/с двічі на тиждень, протягом З тижнів, підшкірно вводили 50 мг/кг ІБІЗ 141923 (ССТТСССТОААСОСТТоСТСС (5ЕО ІЮО МО: 320)), МОЕ химерного олігонуклеотида 5-10-5 без відомої гомології з якою-небудь генною послідовністю людини або миші. Іншій групі з 4 мишей
ВА! В/с двічі на тиждень, протягом З тижнів, підшкірно вводили РВ5. Ця група мишей служила як контрольна група. Через три дні після останньої дози в кожній часовій точці виміряли масу тіла, мишей убили і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Маса тіла і органів
Масу тіла мишей виміряли перед введенням дози і в кінці кожного періоду обробки. Маса тіла представлена в Таблиці 8 і виражена як процентна зміна від маси, виміряної перед початком обробки. У кінці дослідження виміряли масу печінки, селезінки і нирок, значення представлені в Таблиці 9 як процентна різниця від маси відповідного органу контрольного зразка з РВ5. Результати показують, що більшість олігонуклеотидів І5ІЗ не призводять до яких- небудь несприятливих ефектів на масу тіла або органів.
Таблиця 8
Зміна маси тіла мишей ВАГ В/с після обробки антисмисловим олігонуклеотидом (90) 01111101 Масатіла.їд///-/-З
РОЗ Ї 77/79 г КИК(К« о 18І51419289,. | : г ь95 (ЖК ( о 18І5146786 | 9 о 18І5509929. | (8 о 18І5509991. | 8
Таблиця 9
Зміна маси органів мишей ВАЇ В/с після обробки антисмисловим олігонуклеотидом (95) 11111110 Печінка | 77777 Нирки | Селезінка.// пд С: ЗИ Я ПО НО 1 18ІЗЯ419039. | 77737777 11111119 11 8ІЗБОБЯІЇ | 77/47 11111118 11 18ІЗ5О5330 | 77777712 17777114 11111118 111 18І5 505339 | 777777175177777171171717111111111761 11111171 11 18ІЗ 505346 | 77777776 11111101
Таблиця 9
Зміна маси органів мишей ВАЇ В/с після обробки антисмисловим олігонуклеотидом (95) 11111111 Печінка | 7777 Нирки | Селезінка.// 11 8ІЗБОБ358 | 777/877777171717171711111111110111111Ї111111113сС1С 11 18ІЗ 509991. | 77777745 17777119 11111131 1 18І55099392 | ....ЮюЮюЮюЮюЮ18 777777 1777771711171179111 11111117 1 18І5509994... | ...ЮюЮюЮю.6 77771776 11112 с 11 18І5 509957... | ....ЮюЮД0 ЮК 17717172 1111715
ВІЗОЮ | 77772777777771717771111111171111171Ї11111118 1 8ІЗБІОТІЄ | 7777/7127 17771111111181 11111171
Го 8ІББІОТМО | 77777207 1777111111181111 11111149
Функція печінки
Для оцінки впливу олігонуклеотидів ІБІЗ5 на печінкову функцію, вимірювали концентрації трансаміназ у плазмі за допомогою автоматичного клінічного аналізатора хімічного складу (Ніаспі Оіїутриз АШ400е, Мелвілл, штат Нью-Йорк). Вимірювали концентрації АТ (аланін- трансамінази) і А5Т (аспартат-трансамінази) в плазмі і представили результати, виражені в
МЕ/л, у Таблиці 10. Вимірювали також рівні холестерину і тригліцеридів у плазмі, використовуючи той самий клінічний аналізатор хімічного складу, і також представили результати в Таблиці 10.
Таблиця 10
Вплив обробки антисмисловим олігонуклеотидом на метаболічні маркери в печінці мишей ВАГВ/с 11111111 | АСТ(МЕ/У | АБТ(МЕ/л) | Холестерин (мг/дл) | Трігліцеріди (мг/дл) о 18ІЗ50О5317 | 68 | 7103 | 7117 | 7777711 20671щЩ о 18ІЗ509934.. | 38 | 89 2 | «97 Ю | 176 о 8ІЗ5ІО100 777790. | 87. | юю 86.......|.Ю222 (о 18БІБ 510140, | 71247. | 996. | 2 -:; 16бї | 1677
Ниркова функція
Для оцінки впливу олігонуклеотидів ІЗІ5 на ниркову функцію, вимірювали концентрації азоту сечовини крові (ВОМ) за допомогою автоматичного клінічного аналізатора хімічного складу (Ніаспі Оіутрих АЦ4Обе, Мелвілл, штат Нью-Йорк).
Результати, виражені в мг/дл, представлені в Таблиці 11.
Таблиця 11
Вплив обробки антисмисловим олігонуклеотидом на ниркові маркери мишей ВАСВ/с - (1 щЩа- (мг/дл)
Випробування 2
Кожній миші з групи чотирьох мишей ВАГ В/с двічі на тиждень, протягом З тижнів, підшкірно вводили 50 мг/кг ІБІЗ 505329, ІЗІЗ 509926, ІЗІЗ 509927, ІЗІЗ 509958, ІЗІЗ 509959,
ІБІБ 509960, ІБІЗ 509974, І5ЗІЗ 509975, ІЗІЗ 510038, ІЗІЗ 510039, ІБІЗ 510040, ІБІЗ 510041 ї
ІБІ5 510050. Групі з 4 мишей ВАЇ В/с двічі на тиждень, протягом З тижнів, підшкірно вводили
РВ5. Ця група мишей служила як контрольна група. Через три дні після останньої дози в кожній часовій точці вимірювали масу тіла, мишей убивали і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Маса органів
У кінці дослідження вимірювали масу печінки, селезінки і нирок, і значення також представлені в Таблиці 12 як процентна зміна від маси відповідного органу контрольного зразка з РВ5.
Таблиця 12
Зміна маси органів мишей ВАЇ В/с після обробки антисмисловим олігонуклеотидом (95) 1150ОЯЯМ | 78777711 Ї7111171171741 11111112 1175О8ЯБ8 | 77777171 17111114 11111118 1115О89959....ГДГ | 7777717 Ї77771717171011111711111111111128сСсС1С 175096 | 7777771/716 1 Ї7777717171716111117Ї171111171711111130сСсС1С 11509974... | 75 Щщ | 78 11111717 щЩщ Ф 560038 Ї77777171717611111117 11111141 50039 7777171717017771111717711111115 17111118
Таблиця 12
Зміна маси органів мишей ВАЇ В/с після обробки антисмисловим олігонуклеотидом (95)
ЇЇ 77777716 17711716
Функція печінки
Для оцінки впливу олігонуклеотидів ІЗІ5 на печінкову функцію, вимірювали концентрації трансаміназ у плазмі за допомогою автоматичного клінічного аналізатора хімічного складу 5 (Ніаспі Оіїутриз АШ400е, Мелвілл, штат Нью-Йорк). Вимірювали концентрації АТ (аланін- трансамінази) і А5Т (аспартат-трансамінази) у плазмі і представили результати, виражені в
МЕ/л, у Таблиці 13.
Таблиця 13
Вплив обробки антисмисловим олігонуклеотидом на трансамінази (МЕ/л) у печінці мишей ВАГ В/с 1111111 АТ | Авт о 8ІЗ 509960. | 40 | 66 о 8ІЗ 5100398. | 69 | 66
Ниркова функція
Для оцінки впливу олігонуклеотидів ІЗІ5 на ниркову функцію, вимірювали концентрації азоту сечовини крові (ВОМ) за допомогою автоматичного клінічного аналізатора хімічного складу (Нікаспі Оїутриз АО400е, Мелвілл, штат Нью-Йорк). Результати, виражені в мг/дл, представлені в Таблиці 14.
Таблиця 14
Вплив обробки антисмисловим олігонуклеотидом на ниркові маркери мишей
ВАГ В/с 1111 вм у
Таблиця 14
Вплив обробки антисмисловим олігонуклеотидом на ниркові маркери мишей
ВАГ В/с 1111 вом у
Приклад 8: Залежне від дози підтвердження направленої дії МоОЕ химерних олігонуклеотидів на НВУ у клітинах Нерс2.2.15
Химерні олігонуклеотиди вибрали на основі збереження послідовності, активності і переносимості, за результатами виміру в дослідженні, описаному в Прикладах 7 і 8, і випробовували в різних дозах на клітинах Нерб2.2.15. Клітини помістили на планшет при щільності 28000 клітин на лунку і трансфіковували за допомогою реагенту ІГіротес(АМІМЕ 2000 антисмисловим олігонуклеотидом у концентраціях 15,625 нМ, 31,25 нМ, 62,5 нМ, 125,0 НМ і 250,0 нМ. Через два дні після трансфекції середовище замінили свіжим середовищем. Зразки зібрали через 4 дні після трансфекції. У надосадній рідині вимірювали рівні ДНК, 1 РНК, НВзАЗ і
НВеда.
Рівні мРНК НВМ вимірювали кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір затравкових зондів КТ53370. Рівні МРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМО) Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами. Як показано в Таблиці 15, рівні МРНК НВМ знизилися залежним від дози чином у більшості клітин, оброблених антисмисловим олігонуклеотидом.
Антигени НВМ в надосадних рідинах виявили за допомогою імуноферментого твердофазного аналізу (ЕГІЗА). Рівні антигена НВ5 (НВ5ЗАд) виявили імуноферментним твердофазним аналізом компанії Ара7гуте ГІС, штат Массачусетс. Як показано в Таблиці 16, обробка олігонуклеотидами І5І5 146779, 146786, 505329, 505330, 505339, 505347, 505358, 509927, 509934, 509958, 509959, 509960, 509974, 5100038, 510039, 510040, 510041, 510100, 510106 і 510116 викликала істотне зниження рівнів НВзАад. Рівні антигена НВе (НВеАд) виявили імуноферментним твердофазним аналізом компанії Іпіегпайопа! Іттипо-діадповіїс5, штат
Каліфорнія. Як показано в Таблиці 17, обробка олігонуклеотидами І5І5 146779, 146786, 505329, 505330, 505339, 505347, 505358, 509927, 509934, 509958, 509959, 509960, 509974, 5100038, 510039, 510040, 510041, 510100, 510106 і 510116 викликала істотне зниження рівнів НВедад.
Рівні ДНК НВМ виміряли за допомогою набору затравкових зондів КТ53370. Як показано в
Таблиці 18, обробка олігонуклеотидами І5ІЗ 146779, 146786, 505329, 505330,
Коо) 505339, 505347, 505358, 509927, 509934, 509958, 509959, 509960, 509974, 5100038, 510039, 510040, 510041, 510100, 510106 і 510116 викликала істотне зниження рівнів ДНК НВУ.
Загальний вміст білка в надосадних рідинах виміряли ОС аналізом білка (ВіоК ай), як показано в
Таблиці 19.
Таблиця 15
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 746786. | 23 2 ЮщЩ(| 595 | 78 2 Щ | 84 | 9 / 505329 | (45 2 щЩщ | 49 | 57 | 69 | 83 505330 | 31 | 6 | 65 | 80 | 9 505339. | 31 | 56 2 щ | 78 2 Щ | 89 | 97 505347. | 302 | .Ю.Юю50 | 2 ЮюЮюИил2 | 2 87 1 96 505358. | 28. | 52 | 75 2 Щ | 86 | 95 Ф
Таблиця 15
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 508 | 50 | 67777772 | 7779... |. 89 2щ | 50 | 63 | 7 | 80 | 86 50974 | -.,ф9 | 7/7 44 | 77775 | 9 | 96 50038 | 2922 Ю | 40 | 85 5 | 89 | 9 Ф 50040 | 18 |! 77770175 111
БОЮ | 29 | 64 2 ЮДЩ | 7 | 89 | 9 Ф
І БІОМ6Є | 13 | 34 | 7 | 89 | 95
Таблиця 16
Залежне від дози зниження антигена 5 в надосадній рідині клітин Нерс2.2.15 146779... | 40 2 2 щ- | 5 2 щЩ | 80 5 Бюк Жр(З1 92 1146786. | .фюЙ47 | 775 | щ9 6 щ З 9 505329. | 37 | 77777758 |177717111711111111880 505330 | 45 | 66 2 2щЮю5ЮюК| 84 95 гГ 505339. | 62. | ...ЮюЮюЮюлля|1193 11111960 505347 | 68 77777177 1771111189111111111970 8505358... | ..УАРБбБУ | 83 4 4юЮюжкое 192 | 9 509934. | ..юЙ40 | 75 777778. 88 4 50038. | 58 2 щЩщ| щф78 6 Ющ щ| щ 9 | (9 гФ 50039, | ...юЮю53 2 щЩщ | 74 2 Щ | 88 5 ющю «З 95 50040. | 39 2 2 щЩщЩ| 7 2 щЩ | 80 8 ю (9 Ф
Бо | 7774. | 83 2 ЮщЩщ | 95 6 щЩ | 96 1 БІ01о6 | 777754 |7777771775. |7771717171786711711711717171119204Ш
Таблиця 17
Залежне від дози зниження антигена Е в надосадній рідині клітин Нерс2.2.15 7146779... | ..юЮЙ14.Ю |. 45 2 Щщ | 66 2 | 7/6 ж Ж юрз 7146786. | ..юЙ26 4 ю РВзж| 58 2 2 ЮщЩщ | 75 | 80 5 юКС 505329. | .юЮюЮЙ19 | ...рю26.. | 77760771 505330 | .ю28 24 | (70 | юЮЙ69 5 щ | 802 25ж5ки'"
Таблиця 17
Залежне від дози зниження антигена Е в надосадній рідині клітин Нерс2.2.15 1 509959,.4.ЧСНХЯ|) .-/( 60 | 7777/6471 1111801 509974. | ..юЮЙ16 | 48 | 772 | 802. 510038... | юй20 7... | 35 | 79...ЮЙЮЮДЦ |. 80.ЄЮ2Б 510040 | 07777778 47777713 1111691 пс хи п: я По Я ПО з Ж ХО КО п
Таблиця 18
Залежне від дози антисмислове інгібування ДНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 505330 | .ю7а2 | 7677 | юю 86 24Ю | ББ ж 9 4 4шщфщ( 505339 | ..юЮЙй83 4 | -( 85 2 ЮЩ | 89 4 щЩ | 882 2щжю»юк 505358. | юЮюЮю73 | 777 8277 |777717790 77171787 шити а: я п С ПО 7: то ПО С ПОН 509934. | 61 | 77777607 77171717лв647|1111175 509958... | юр | 77777773 77777691 509960 | 7777/4877 | 77 66777776 711154 509974. | .Д (б | 77/90... .ЙЮК ЛО 84 | 85 2Жж;98дш 50038. | ..юЮюЮЙйв69 4 4юЮюЮБК | ХР Уб | 77/90 | ..ЮВ? З 510039, | .юЮюЮюЮЙйло 77777797 81771111 8611 50040 | ..юЮюи40 2 2 -: | (6 4 щ | 68 | 68 25 КНкХ ст сх и ПО: Я ОО ПОЛОН КОН з У ЗОН НО: ОНИ
І Бі0116 | 7777/7797 | 84 2 щ- | 89 | 86 25щжчЖ(
Таблиця 19
Загальні рівні білка в надосадочной рідині клітин Нерс2.2.15 77717771 л5ва5нм | зї25нм | ва5нм | ї125нмМ
Таблиця 19
Загальні рівні білка в надосадочной рідині клітин Нерс2.2.15 1111171 л5ва5нМм | зї25нМ | бленМм | ї25нмМ
Приклад 9: Іп мімо інгібування мРНК НВМ МОЄ химерними олігонуклеотидами у НВМ- трансгенних мишей
ІБІЗ 146786, МОЄ химерний олігонуклеотид 5-10-5, і ІБІ5 510100, МОЕ химерний олігонуклеотид 3-10-4 МОЕ, що демонструють істотне інгібування мРНК НВУ, випробовували на трансгенних мишах, які містять ген НВМ (лінія Спізагі 1.3.32) (спцідоні, Г. (5. еї аї., У. МігоїЇ. 1995, 69, 6158-6169) і оцінили ефективність вказаних химерних олігонуклеотидів.
Обробка
Двом групам по десять-одинадцять НВУ-трансгенних самців і самок мишей двічі на тиждень, протягом чотирьох тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг ІБІ5 146786 або І5І5 510100. Іншій групі з 14 самців і самок НВМ-трансгенних мишей вводили ентекавір, пероральні противірусні ліки, які використовують для лікування інфекції гепатиту В, у дозі 1 мг/кг, щодня протягом двох тижнів.
Іншій групі з 10 самців і самок НВМ-трансгенних самок мишей підшкірно вводили РВ5 двічі на тиждень, протягом чотирьох тижнів. Мишей, яким робили ін'єкції РВ5, використовували як контрольну групу. Вимірювали рівні мРНК і ДНК НВУ, А! Т у плазмі і масу тіла і органів.
Аналіз РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР НВМ у реальному часі, використовуючи набори затравкових зондів КТ53370, КТ53371 і КТ53372. Результати представлені як процентне інгібування мРНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком з РВ5.
Як показано в Таблиці 20, обробка антисмисловими олігонуклеотидами ІЗІЗ призвела до істотного зниження мРНК НВУ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком, незалежно від набору затравкових зондів, використаного для виміру. Ентекавір не знижує експресію мРНК НВУ.
Таблиця 20
Інгібування мРНК НВУ у печінці НВМ-трансгенних мишей у порівнянні з РВ5 контролем
Бо | 77777793... | .778 71111718
Аналіз ДНК
ДНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР НВМ у реальному часі, використовуючи набори затравкових зондів КТ53370 і КТ53371. Рівні нормалізували до
КІВОСКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком з РВ5. Як показано в Таблиці 21, обробка антисмисловими
Зо олігонуклеотидами І5ІЗ5 призвела до істотного зниження ДНК НВМ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком, незалежно від набору затравкових зондів, використаного для виміру.
Обробка ентекавіром, як і очікувалося, також знижує рівні ДНК.
Таблиця 21
Інгібування ДНК НВУ у печінці НВМ-трансгенних мишей у порівнянні з РВ5 контролем нини: п тим По оо 11111 ЕвНТекавр///// | 77777775 11111196
Функція печінки
Для оцінки впливу олігонуклеотидів ІЗІ5 на печінкову функцію, вимірювали концентрації трансамінази у плазмі з використанням ручного клінічного аналізатора хімічного складу (Тесо
Оіадповійс5, Анахайм, штат Каліфорнія). Вимірювали концентрації АГ Т (аланін-трансамінази) і представили результати, виражені в МЕ/л, у Таблиці 22. Ці результати показують, що антисмислове інгібування НВУ не викликає несприятливої дії на функцію печінки мишей.
Таблиця 22
Вплив обробки антисмисловим олігонуклеотидом на АЇ Т у печінці трансгенних мишей 11111111 Мемл
Дані цього дослідження показують, що ІБІЗ 146786 та І5БІ5 510100 викликають стійке зниження РНК і ДНК НВУ у печінці, і обробка цими олігонуклеотидами добре переноситься трансгенними мишами. Приклад 10: Антисмислове інгібування вірусною мРНК НВУ у клітинах
Неро2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Додаткові антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВМ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВМ іп міго. У цей аналіз включили також декілька антисмислових олігонуклеотидів з досліджень, описаних вище.
Культивовані клітини Нерс2.2.15 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою І іроїесгАМІМЕ 20009 100 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і виміряли рівні мРНК НВМУ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53370. Рівні
МРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з
КІВОСКЕЄЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди в Таблиці 23 були розроблені як 5- 10-5 МОЄ химерні олігонуклеотиди. Ці химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох сторін (у напрямах 5'і 3) приєднані крила, що містять по п'ять нуклеозидів. Кожен нуклеозид у 5' сегменті крила, і кожен нуклеозид у 3' сегменті крила має МОЕ модифікацію цукру. Кожен нуклеозид у центральному сегменті геп має дезокси-цукрову модифікацію.
Зо Міжнуклеозидні зв'язки в кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Всі цитозинові залишки в кожному химерному олігонуклеотиді є 5- метилцитозинами. "Вірусний цільовий сайт ініціації" вказує 5'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" вказує 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 23, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ЗЕО ІЮО МО: 1 (доступ ЗЕМВАМК
Мо ШО5551.1).
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Й термінуючий Мо І5І5 Послідовність інгібування ЗЕО І МО ініціації сайт 22 | 41 | 524417 | АСТСТОССАТСТТОСАСАЄТ | 66 | 328 | 44 | 524418 | СТСАСТСТОССАТСТТОСАЄ | 86 | 329 37 | 56 | 524422 | АААТАСАСОССІСТСАСТСТ | 68 | 333 46 | 65 | 524425 | ССАССАСССААДАТАСАСОСС | 89 | 336 49 | 68 | 524426 | ССАССАОСАСОСАААТАСАЄ | 82 | 337 60 | 79 | 5244320 | СТОААСТОСАСССАССАССА | 90 | з43 61 | 80 | 505314 | ССТОААСТОСАСССАССАОС |, 93 | 85 68 | 87 | 524436 | ТАСТОСТОСТОАДАСТОСАЄС | 58 | 347 71 | 90 | 524437 | СТІТАСТОСТССТОААСТОС | 40 | 348 77 | 96 | 524439 | ААСАСОСТІТАСТОСТОСТО | 69 | зо 80 | 99 | 524440 | СОСААСАСОСТІТАСТОСТО | 67 | з 86 | 105 | 524442 | АСТАСТСОСААСАСОСТІТА | 59 | з53 89 | 108 | 524443 | СОСАСТАСТССОАДАСАСОсСТ | 47 | 354 98 | 117 | 524446 | ТААСОСАСАСОСАСТАСТОС | 81 | 357 і ло1 | 120 | 524447 | СОАТААСССАСАСОСАСТАЄ | 86 | 358
Іо125 | 144 | 524455 | СТССССААТОСТССАСААДСА | 66 | 366
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Й термінуючий Мо І5І5 Послідовність інгібування ЗЕО І МО ініціації сайт 137 | 156 | 524459 | СТТСАОСОСАСОосСтТоСССАА | 80 | 370 7140 | 159 | 524460 | САТОТІСАОСОоСАбосСТоСС | 90 | зи 200 | 219 | 524477 | СААСААДАААССССОССТОТА | 86 | 387 204 | 223 | 524479 | ТСААСААСАДААдАССССОСС | 80 | 389 205 | 224 | 505317 | СТСААСААСААААдАССССОС | 84 | 89 209 | 228 | 524482 | ТСТІСОТСААСААДОДААААСС | 86 | 392 245 | 264 | 524495 | ССАССАССАСТІСТАСАСТСТ | 80 | 405 247 | 266 | 505318 | СТССАССАССАСТСТАСАСТ | 65 | 96 251 | 270 | 509922 | АСААСТССАССАССАСТСТА | 51 | 99
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Й термінуючий Мо І5І5 Послідовність інгібування ЗЕО І МО ініціації сайт 253 | 272 | 505319 | АСАСААСТССАССАСОАСТС | 60 | 103 272 | 291 | 524504 | АСТІССССОСТАСААААТТСА | 66 | 414 275 | 294 | 524505 | ССТАСТІСССССТАСААДААТ | 0 | 415 321 | 340 | 524519 | стоАстоАттасАссттасСо | 68 | 429 345 | 364 | 524527 | САСААСТТОСАССАСАССсАС | 69 | 437 359 | 378 | 524533 | ССАСССАТААССАССАСАДС | 86 | 443 зба | ЗВ | 524535 | САТССАСССОАТААССАСсСАС | 90 | 445
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Й термінуючий Мо І5І5 Послідовність інгібування ЗЕО І МО ініціації сайт 402 | 421 | 524546 | ССАССАОСАТОДАСАСсАдДс | 60 | 456 413 | 432 | 509927 | САТОАСОСАТАССАсСАСОА | 68 | 142 416 | 435 | 509929 | СААСАТСАСОСАТАОСАССА | 80 | 24 418 | 437 | 146783 | ААСААСАТОДОССАТАССАЄ | 80 | 28 422 | 441 | 524552 | СААСААДОДАСАТОДОССАТА | 90 | 462 449 | 468 | 524561 | СААСАТАССТТСАТАСТОСА | 69 | 471 456 | 475 | 524564 | АААСОСОСААСАТАССТІОА | 86 | 474 458 | 477 | 524565 | АСААДАСОСОСААСАТАССТІ | 80 | 475 471 | 490 | 524571 | СТОСААТТАСАССАСАдАСс | 86 | 481 472 | 491 | 505335 | ССТОСААТТАСАССАСАДАС | 89 | 174 474 | 493 | 524573 | АТССТОСААТТАСАССАСАА | 86 | 483
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Ітермінуючий| Мо І5БІ5 Послідовність год ЗЕО І МО ініціації сайт інгібування 497 | Біб | 524581 | тастоссотоСтостостта | 66 | 491 503 | 522 | 524583 | ТоосСАТОсСТоССстТоСтТас | 0 | 493 524 | 543 | 524590 | ТІСАОСАсСТАСТСАТОСАСО | 86 | 500 527 | 546 | 524591 | ТСОСТІСОАОСАСТАСТСАТОС | 80 | 501 536 | 555 | 524594 | САТАСАОСТІССТІСАССАЄ | 89 | 504 542 | 561 | 524596 | СОСАТАСАТАСАССТІССТІ | 0 | 506 572 | 59 | 524606 | ТоСотТоСсААсстІТостТАС | 80 | 516 581 | 600 | 524609 | СОТОСААТІТССОТоСОдАС | 55 | 519 587 | 606 | 524611 | ААТАСАССТОСААТТТОСОТ | 88 | 521 590 | 609 | 524612 | СОСААТАСАССТОСААТІТС | 32 | 522 608 | 6б2/ | 524614 | АОСССАССАТОАТОоСсАТОСИИ| 89 | 524 614 | 633 | 524616 | ТССОАААОСССАССАТОАТО | 86 | 526 620 | 639 | 524618 | СААТТТТСССАААДССССАСО | 80 | 528 632 | 651 | 5246220 | ССАСТСССАТАСОААТІТІС | 68 | 532 635 | 654 | 524623 | СОСССАСТСССАТАССААТІ | 60 | 533 641 | 660 | 524625 | СОСТОАДССОСССАСТСОССАТА | 62 | 535 647 | 656 | 524627 | САААСОСОСТОАСОССсСАСТ | 62 | 537
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Ітермінуючий| Мо І5БІ5 Послідовність год ЗЕО І МО ініціації сайт інгібування 650 | 669 | 524628 | ОСАСАААСОСОСТОАСОСОС | 31 | 538 665 | 684 | 524633 | ТАСТАААСТСАДОССАССАСА | 86 | 543 668 | 687 | 524634 | САСТАСТАААСТОДОССАСО | 96 | 544 669 | 688 | 524635 | ССАСТАСТААДАСТОДОССАС | 83 | 545 671 | 690 | 524636 | ТОССАСТАСТАААСТОДаСС | 84 | 546 677 | 696 | 524639 | ААСАААТООСАСТАСТАДАС | 63 | 549 680 | 699 | 524641 | СТОААСАДАТОССАСТАСТА | 95 | 551 683 | 702 | 524643 | ССАСТОААСАДАТООСАСТА | 89 | 553 684 | 703 | 524644 | АССАСТОДАСААДАТОССАСТ | 90 | 554 687 | 706 | 509931 | ССААССАСТОДАСАДАТОСС | 90 | 39 690 | 709 | 146824 | СТАСОААССАСТОДАСАДАТ | 72 | 557 696 | 715 | 5246561 | АААОСССТАССААССАСТОА | 81 | 561 697 | 716 | 505342 | САААОСССТАССААССАСТО | 66 | 198 699 | 718 | 524653 | СОСАААОСССТАССОААССАС | 46 | 563 721 | 740 | 524655 | АТААСТСАААОССАДАСАСТ | 0 | 565 730 | 749 | 524658 | АТСАТССАТАТААСТОАААС | 69 | 568 757 | 776 | 524667 | СТОТАСАСАСТІСОСССССА | 90 | 577
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Ітермінуючий| Мо І5БІ5 Послідовність год ЗЕО І МО ініціації сайт інгібування 775 | 794 | 524673 | АААААСССАСТСААСАТОСТ | 66 | 583 781 | 800 | 524675 | АОСССТАДАААСОСАСТСАА | 68 | 585 793 | 812 | 524679 | ААААТТССТААСАССОСТАА | 89 | 589 805 | 824 | 524683 | СААДАСАСААДААСААААТТОС | 66 | 593 820 | 839 | 524688 | СТІТАААТОТАТАСССАДАС | 80 | 598 822 | 841 | 524690 | СОСТІТААДАТОТАТАСССАА | 85 | 600 824 | 843 | 524691 | ТАСОСТТТАААТОТАТАССС | 90 | 601 848 | 867 | 524696 | АСТААССССАТСТСТІТОТТ | 71 | 606 854 | 873 | 524698 | ТСАСАСАСТААССССАТСТС | 96 | 608 857 | 876 | 524699 | ААТІСАСАСАСТААССССАТ | 94 | 609 863 | 882 | 524701 | ССАТААААТІСАСАСАСТАА | 90 | 611 866 | 885 | 524702 | ААСССАТААААТІСАСАСАЄ | 86 | 612 881 | 900 | 524707 | ААСТІССААТСАСАТААСОС | 91 | 617 887 | 906 | 524709 | АСССАТААСТІССААТОАСА | 95 | 619 890 | 909 | 524710 | АДОСАСССАТААСТІССААТО | 66 | 620 905 | 924 | 524715 | ТотсатІСттотТОосСАдосАС | 90 | 625 908 | 927 | 524716 | тТсАтстотІСттотоссСАда | 90 | 626
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Й термінуючий Мо І5І5 Послідовність інгібування ЗЕО І МО ініціації сайт 936 | 955 | 524721 | ТТІСТААААСАТІСТІТОАТ | 90 | 631 960 | 979 | 524729 | ТСААТАСОССТОТТААТАСО | 92 | 639 963 | 982 | 524730 | СААТСААТАСОССТОТТААТ | 90 | 640 966 | 985 | 524731 | ТТССААТСААТАСОССТаИтТт | 96 | 64 969 | 988 | 5247320 | АСТІТССААТСААТАВОССТ | 77 | 642 9896 | 1015 | 524735 | СССААДААСАСССАСААТІСЯ | 92 | 646 9899 | 1018 | 524736 | АААСССАДААСАСССАСААТ | 74 | 647 1025 | 1044 | 524739 | ААССАСАТІТСТОТАААТОСО | 90 | 650 1040 | 1059 | 524744 | ОСАТТААСОСАОСАТААССА | 60 | 655 1049 | ло68 | 524747 | САТАСААССОСАТТААСОСА | 89 | 658 1055 | 1074 | 524749 | ТАСАТОСАТАСАДССОСАТТ | 86 | 660 1067 | 1086 | 524753 | ОСТТАСАТТСААТАСАТОСА | 69 | 664 1070 | ло89 | 524754 | ССТОСТТАСАТІСААТАСАТ | 90 | 665 1073 | 1092 | 524755 | ААОССТОСТТАСАТТСААТА | 76 | 666 1079 | 1098 | 524757 | ААСТОАААОССТОСТТАСАТ | 68 | 668 1082 | 1101 | 524758 | АСААДАСТОАААДСССТОСТТА | 81 | 669 о ло88 | 1107 | 524760 | ТТОСОССАСАААСТОдДААССС | 89 | 6/1 1097 | 1116 | 524763 | ССТІСОТААСТІСОСсАСАДА | 90 | 674 о1112 | 1131 | 524768 | СТТТАСАСАСААдАсСосСсСТТа | 80 | 679
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370)
Вірусний | Вірусний ву сайт Й термінуючий Мо І5І5 Послідовність інгібування ЗЕО І МО ініціації сайт 1124 | 1143 | 524772 | ССТТСАССТАТТСТТТАСАС | 68 | 683 1130 | 1149 | 524774 | СОТАААОСТІСАСсСтТАТТОТ | 68 | 685 1159 | 1178 | 524778 | ССАСАСАССТОССССсТІОСС | 80 | 689 1162 | 1181 | 524779 | ПГІОССАСАСАССТОСССсТІ | 85 | 690 168 | 1187 | 524781 | АААСАСТІОССАСАСАССТа | 90 | 692 1172 | 91 | 524784 | САОСААДАСАСТІСССАСАСА | 90 | 695 1174 | 1193 | 524785 | СТСАОСАДАСАСТТООСАСА | 79 | 696 1206 | 1225 | 524788 | СССАТОАССААОССССАСОС | 90 | 699 1209 | 1228 | 524789 | ТОССССАТОАССААДОССССА | 96 | 700 1218 | 1237 | 5247920 | АСОСОСТОАТОССССАТОАС | 98 | 703 1221 | 1240 | 524793 | СОСАСОСОСТОАТОССССАТ | 98 | 704 1224 | 1243 | 524794 | ССАСОСАСОСОоСтТоАТОсСоС | 98 | 705 1227 | 1246 | 524795 | СТТССАСОСАСОСОоСтТсАТОа | 98 | 706 1230 | 1249 | 524796 | ААССТІССАСОСАСОСОоСТа | 99 | 707 1236 | 1255 | 524798 | ССССААААОСТІССАСОСАС | 98 | 709 1245 | 1264 | 524801 | СОСАСАССАОССсААдАДОсСТ | 98 | 72 1254 | 1273 | 524804 | СТАТОСАТСсСОСАСАСоАОС | 98 | 715 1257 | 1276 | 524805 | ССАСТАТОСАТССоСАсСАСС | 98 | 716 1258 | 1277 | 524806 | СОСАСТАТОСАТОСОСАСАЄ | 98 | 717 1259 | 1278 | 505346 | ССОСАСТАТОСАТССОСАСА | 98 | 210 1260 | 1279 | 146785 | ТОСОСАсТАТОсСАТССОСАЄ | 98 | 718 1261 | 1280 | 524807 | ТІоСОСАсСТАТОСАТСсОсСА | 98 | 719 1262 | 1281 | 505347 | сттоСОСАстТАТОсСАТСсСОС | 98 | 212 1263 | 282 | 524808 | АдсСтТІССОСАсСтТАТасСАТССЯ | 96 | 720 1266 | 1285 | 524810 | АдОСАСТІССОСАСТАТОсСАТ | 96 | 722 1269 | 1288 | 524811 | ОСТАссСАсСтІССаСАсТАТО | 96 | 723 о1275 | 1294 | 524813 | СААДоСОсССстТАсСсАСТТССЯС | 86 | 725
Таблиця 23
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370) ши ме | пень модною сайт Ітермінуючий| Мо ІБІ5 Послідовність под ЗЕО І МО порами у інгібування ініціації сайт 1282 | 1301 | 524816 | АОСААДААСААДОСОССтТАСсА | 89 | 728 1299 | 1318 | 524824 | ССТССАСАССТаСтТоСоАОсС | 80 | 736 1314 | 1333 | 524829 | СТССССАТААТОТІТОСТОС | 80 | 741 1577 | 1596 | 146786 | СТОААОСсСААсСТОСАСАСОС | 96 | 224
Приклад 11: Антисмислове інгібування вірусною мРНК НВМ у клітинах Нерос2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Додаткові антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВМ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВМ іп міго. У цей аналіз включили також декілька антисмислових олігонуклеотидів з досліджень, описаних вище.
Культивовані клітини Нерс2.2.15 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою І іротесіАМІМЕ 20002 70 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і вимірювали рівні мРНК НВУ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53370. Рівні
МРНК деяких химерних олігонуклеотидів також вимірювали за допомогою КТ53372. Рівні МРНК
НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з
КІВОСКЕЄЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди в Таблицях 24 і 25 були розроблені як 5-10-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди. Ці химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по п'ять нуклеозидів. Кожен нуклеозид у 5' сегменті крила, і кожен нуклеозид у 3' сегменті крила має МОЕ модифікацію цукру. Кожен нуклеозид у центральному сегменті геп має дезокси-цукрову модифікацію.
Міжнуклеозидні зв'язки у кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Усі цитозинові залишки в кожному химерному олігонуклеотиді є 5-метилцитозинами. "Вірусний цільовий сайт ініціації" вказує 5'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" вказує 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 24, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ХЕО ІЮ МО: 1 (доступ ЗЕМВАМК
Мо ШО5551.1). Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 25, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ЗЕО ІЮ МО: 1286 (переставлена
Зо версія доступу СЕМВАМК Мо 095551.1). "Н/в" вказує, що дані інгібування для цього конкретного химерного олігонуклеотида не були виміряні конкретним набором затравкових зондів.
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372)
Сайт | Термінуючий . . вТ53370 95| НТ53372 965| 5ЕО 1338 | 1357 |524837|СсОСАСАОсСАСААСАсСАСТТ| 0 | в/в | 749 1463 | 1482 |524860|СТСССАДаСОАССССОАсАА|. 8 | в/в | 772 1521 | 1540 )|505356| ТАДАСАсСАСсТОСасСосСсТ| 68 | н/в | г2г
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372)
Сайт | Термінуючий . . вТ53370 95| НТ53372 965| 5ЕО 1556 | 1575 |524881|ССООСАСАТсАсСААСОСАСА| 80 | в/в | 792 1571 | 1590 )|524886|ССААСТОСАСАСосТоСсосСІ 89 | н/в | 797 1582 | 1601 )|524893| САСАССТОААССОАДАсСТОСА| 80 | н/в | 805 1639 | 1658 )|524901| ТАТОТААСАССТІсСасСААС | 60 | н/в | 813 о1722 | 1741 |524923| СТССТСССАСТСТТТААДАСА | 68 | н/в | 835
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372) ініціації сайт інгібування | інгібування 0 МО 1752 | 1771 |524933| АДААСАССТІТААТСТААТСТ | 60 | н/в | 855 1761 | 1780 |524936| ТОСТАСТАСАДАСАССТІТА | 69 | н/в | 848 1767 | 1786 )|524938| АСАСССТСОСТАСТАСАДАСА | 60 | н/в | 850 1770 | 1789 |524939| ССТАСАСССТССТАСТАСАА | 66 | н/в | в851 1778 | 1797 )|509932| ААТТТАТОССТАСАСССТОС | 68 | н/в | 46 1779 | 1798 )|509933| СААТТТАТОССТАСАОССТо | 68 | н/в | 48 1783 | 1802 )|524944| АСАССААТІТАТОССТАСАС | 60 | н/в | 856 1788 | 1807 )|524946| ТОССОСАСАССААТТТАТаСС | 68 | н/в | 858 1797 | 1816 )|524949|ТостТоСтТоастТОоСОасСАсСАССА| 68 | н/в | 861 1800 | 1819 |524950|САТостТоСтостаСосСАсА| 69 | н/в | 862 1810 | 1829 )|524953| ТОАААААСТТОСАТОсСТОСТ | 60 | н/в | 865
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372)
Сайт | Термінуючий . . вТ53370 95| НТ53372 965| 5ЕО 1895 | 1914 )|524980| СТСОАТОТССАТИССССААА| 80 | н/в | 892 1913 | 1932 )|524986| ГССАААТІСТІТАТААСОсСТ | 80 | н/в | 898 1916 | 1935 )|524987| ДОСТСОСАААТІСТТТАТААС | 80 | н/в | 8995 1919 | 1938 )|524988| АСТАОСТССАААТІСТІТАТ | 76 | н/в | 900 1934 | 1953 )|524993| ССАСАСТААСТССАСАСТАС| 69 | н/в | о905 1937 | 1956 )|524994| ДДАССАСАСТААСТССАСАЄ | 61 | н/в | 906 1946 | 1965 )|524997| АСААСССАДААДАССАСАСТА| 53 | н/в | 909 1996 | 2015 )|525008| ТАСАсСАССтТолсОСОсСтТАТС| б | н/в | 920
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372) ініціації сайт інгібування | інгібування 0 МО 2032 | 2051 |Б25020| 0ОТсААСААТаСтСАСсСАСА| 9 | н/в | 932 2116 | 2135 )|525048| ТСТІССАААТТААСАСССАС | 31 | н/в | 960 2134 | 2153 |525054| ДбСІСТСТАСАТОСТОсСАТС| 26 | 73 | 966 2143 | 2162 |525057| СТЗАСТАСТАСсСТСТСТАСА | 28 | 80 | о9695 2173 | 2192 |Б25Об/| ААСТІТАСОСССАТАТТАСТ | 38 | 69 |о979
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372) ініціації сайт інгібування | інгібування 0 МО 2191 | 2210 |525073| ААССАСААСАСТІОССТОАДА | 41 | 80 | о9685 2206 | 2225 )|525078| АСАСААСААДАТОТСААДАССА | 39 | 70 | 990 2224 | 2243 |Бо5ОВ4| СТІТСТСТТССААААсСТоМО | 33 | 75 | 996 2227 | 2246 |525085| АСОСТІТТСТСТІССАДААСТ | 32 | 68 | о997 2230 | 2249 )|525086| АТААСОСТІТСТСТТССААА | 51 | 80 | 998 2233 | 2252 |525087| ІСТАТААСОстТІТСТСТТоС | 36 | 77 | о9995 2236 | 2255 |525088| ТАСТСТАТААСОСТІТСТСТ | 23 | 69 |т000 (2248 | 2267 )|525092| ДААСАСАССАДАТАСТСТАТ | 42 | 80 | 1004 2251 | 2270 |525093| ССОАДААСАСАССААДАТАСТС| 41 | 89 |т005 2215 | 2294 |БоБ100|сСтобАосАстТОаСсААТосСА| 52 | 90 2 |т013 2278 | 2297 |БоБ101| ТААдоСтосАссАсТосСоААТ| 49 | 96 |т1014 2281 | 2300 |Бо5102|СТАТААоСтТасАссАсТаСЯ| 37 | 96 |т015 2319 | 2338 |Бо5109| ТІтоСосААстТотІсАТАсс| 48 | 99 |то22 2322 | 2341 |БоБ110| ТАстІТоСОосААсТоТТсАТ | 18 | 98 |т023 2325 | 2344 |БоБі11| САСТАсСТІТССОоСААДсТОоТТ | 19 | 98 |та 2328 | 2347 |БоБ112| СААСАСТАсСТТТССОосСААсСТ| 29 | 96 |то25 2334 | 2353 |Бо25114| СТСТААСААСАСТАСТТТОС | 40 | 99 | т027 2369 | 2388 |БоБ115| СбАбасСАСТІСТІСТІСТАЄ | 42 | 98 |т028 2375 | 2394 |БоБі1/7|ссСбАсоСслосоАсТТстТсІЇ 22 | 98 |тоз0 (2379 | 2398 )|5о5і18|стостоСсАсоСсАсосАсТтт| 20 | 99 |1031)
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372) ініціації сайт інгібування | інгібування 0 МО 2461 | 2480 )|525139| ТОСССАССТТАТОАСТССАА | 46 | 80 |т053 2485 | 2504 |Бо5і47| ТАСААСААТАДАСАССАСТА | 22 | 68 |т061 2491 | 2510 |525149| СТАСАСТАСДАСААТААДАСА | 0 | 45 |т063 2497 | 2516 |БоБі51| АСАСАССТАСАСТАСААДСАА| 8 | 62 |т065 2515 | 2534 |БоБі57| ПІТТССААТОДОаСАТТАААЄ | 0 | 44 |т071 2524 | 2543 |Б25160| АДАСАТОСТСОТТТТССААТОА | 22 | 68 |т1074 2536 | 2555 )|Б525164| СТАТАТТАССАДААСАТОсСТ | 0 | 60 |1078 2539 | 2558 )|Б525165| АДАТОТАТАТТАССАДААСАТ | 0 | 30 |т0795
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372)
Сайт | Термінуючий . . вТ53370 95| НТ53372 965| 5ЕО 2560 | 2579 |Б25172| ПІТІОАТААТОТСТТОсСТОТ | 18 | 66 |то86 2566 | 2585 )|525174| САСАТІТТТТСАТААТОТСТ | 20 | 68 |т088 2569 | 2588 )|525175| СТТСАСАТТТТТТСАТААТО | 38 | 68 |т089 2593 | 2612 )|525183| ТААСТСОТААсСТОСОСсСТАСА | 29 | 69 |1097 2659 | 2678 )|Б25205| СТАААТАТТТОСТААССТІТ | 39 | 80 |т119 2668 | 2687 )|Б25208| ТАТССААТОСТАААТАТТТО | 0 | 0
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372) ініціації сайт інгібування | інгібування 0 МО 2701 | 2720 |Боб5219| СТАСАТОТІСТОСАТААТАА | 26 | 66 |1193 2704 | 2723 |Боб22О| ТААСТАСАТОТІСТОСАТАА | 21 | 66 |154 2713 | 2732 |Боб223| АСТААТОАТТААСТАСАТИТ | 9 | 57 |1157 2734 | 2753 |Бо5230| СТАААТАсСТОТСТАсСТІТОсС | 28 | 68 |144 2749 | 2768 )|Боб235| ССТІССАТАСАСТИТОТААА | 23 | 80 |1149 2755 | 2774 |Боб237| ТАСССОССТІССАТАСАСТО | 19 | 80 2758 | 2777 |Бар238| АТАТАСССОССТІССАТАВА | 0 2 | 6 | 152 2764 | 2783 )|525240| ТАТАТААТАТАСССОССТІС | 9 | 73 |1154 2767 | 2786 |Бобг41| ТСТТАТАТААТАТАСССОСС | 20 | 80 |155 2785 | 2804 |Боб247| СОСТАТОТОТТОТтТсТСоТо | 34 | 86 2808 | 2827 )|Боб250| АТАТОСТОАСССАСАДААТО | 38 | 69 |164 2820 | 2839 )|Боб253| ГСТІСССААСААТАТасСТЯ | 33 | 69 |1168 2832 | 2851 |Боб257| АТОСТОТАСАТСТІСТІССС | 34 | 80 2 |1172 2835 | 2854 )|Боб258| СССАТОСТОТАСАТСТТОТТ | 38 | 80 |1173 2838 | 2857 )|Боб259| ТаССССАТОСтТатАасАТсТІ | 36 | 80 2 |1174
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на 5ЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372)
Сайт | Термінуючий . . вТ53370 95| НТ53372 965| 5ЕО 2871 | 2890 |Б525270| ДАСААТСССАСАСсАТТОСТ| 23 | 69 |185 2874 | 2893 |Боб271| ССАДАСААТСССАСАСсАТТ| 10 | 66 |1186 2907 | 2926 )|Боб287| ТТОоСтСстоАдАсасСтосАТо | 34 | 69 2 щ |1197 (2928 | 2947 )|525294| ТСССААТСТОСАТІТОСТаТ | 32 | 68 | 1204 2999 | З018 |525311| ПОДААСССАССССсСААТаСТ| 28 | 69 |тг22 о з002 | 3021 |525312| 0СОСТОДААСССАССССсААТ| 18 | 68 2 |т223
Таблиця 24
Інгібування рівнів МРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направлених на ЗЕО ІЮ МО: 1 (КТ53370 і КТ53372)
Сайт | Термінуючий . . вТ53370 95| НТ53372 965| 5ЕО 3074 | 3093 |525331| бСОсАТТТОСТООСАААсТІ | 28 | 80 | т242 3080 | 3099 )|525333|САссАсСоСосАТІТТОоСтоСсІ 41 | 66 | т24 оозі10 | 3129 )|525343, оСТОССтТІССТатТСТоСсбА| 25 | 69 | 1254 3116 | 3135 )|525345| сботАсСосСтТосСстІоСстТатТо| 35 | 80 2 щ | т256 3140 | 3159 )|525348| ТОТТТСТСАДАсСсСТОсСАСАС | 32 | 66 | 12595 3146 | 3165 )|525350| САТОАСТОТТТСТСАААСОТ | 35 | 68 |т1261
І оз16б2 | з181 |525355| САСТОСАТосССтолосАТе| 40 | 69 | т266
Таблица 25
Інгібування рівнів мРНК НВУ дією химерних антисмислових олігонуклеотидів, направленних на 5ЕО ІЮО МО: 1286 (КТ53370 і КТ53372) сайт |термінуючий інгібування | інгібування| МО ініціації сайт 88 | 107 |525357|СААТТССАСТОСАТОоСосСТо|. 44 | 68 | 1268 91 | 470 |525358|СТОСААТТССАСТОСАТОСС|. 42 | 80 | 12695
Приклад 12: Залежне від дози інгібування вірусної РНК НВМ у клітинах Нерс2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Деякі химерні олігонуклеотиди з дослідження, описаного в Прикладах 11 і 12, випробовували при різних дозах у клітинах Нерс2.2.15 людини. Клітини поміщали на планшет при щільності 28 000 клітин на лунку і трансфіковували за допомогою реагенту ГіроїтесАМІМЕ 20009 антисмисловими олігонуклеотидами в концентраціях 5,56 нМ, 16,67 нМ, 50,0 нМ і 150,0
НМ, як показано в Таблиці 26. Приблизно через 16 годин обробки, РНК виділяли з клітин, і вимірювали рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53370. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМО) Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Напівмаксимальні інгібуючі концентрації (ІС50) кожного олігонуклеотида також представлені в Таблиці 26. Як показано в Таблиці 26, у клітинах, оброблених антисмисловими олігонуклеотидами, рівні МРНК НВМУ знизилися залежним від дози чином.
Таблиця 26
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 з використанням КТ53370 146785, | 0 Б | 0 | 74 | 66 | 1208 505347 | 79777 |17717171211 17111145 | 7775 | 535 514469 | і | 222 2 | 69 | 7 щ | 354 524540 | 15 | 38 2 | 54 | 80 2 5 щЩ | 30 524619 | 33 | 42 | 60 | 84 | 213 524634 | 20 2 Ющ-| 45 | 63 | 80 | 263 52461 | 39 | 49 2 2 Щщ | 62 | 86 | 7149 524731 | 49 2 2 щЩщ | 53 | 68 | 83 | 81 524806 | (0 | 2 2.ЮЙИоо | 7770 77735 2 щЩщ | 500 524907, | 22 2ЮюЮЩщ | 35 | 63 | 80 | 291 524976 | 7 | з | 0 5 щ| 16 | 500 524978 | 6 Щ | 0 2 | 0 2 5 щ | 27 | 500 524979 | (3 | 0 2 Ю Щ| п | 34 | 500 524983. | 23 6 щЩщ | 40 | 50 | 60 | 532
Таблиця 26
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах Нерс2.2.15 з використанням КТ53370 524987. | 717 | 0 БЮюф| 43 | 6 | 1028 524991, | ..ЮЙ0 | .ЮИил7 777719 | 202 | 1500 524997, | 17 | 0 2 | 1 | 9 | 500 524999, | (1 | 5 | 8 | 34 | 1500 525095 | 5 | 0 | 0 | 18 | 500 52101 | 0 ..р7р0 2 Ю.| .т15 2 | 79 | 500 525102 | (0 | 7770. |. 718 | 23 | 1500 525103 | (0 | ..ЮрЮрД0 2 2 | ЮюЮрЙйиьа3 | 715 | 500 525179 | 18 | (Й7 | ..ЮюЙ89 454 4щ| 18 | 500 525245 | 077.70 7..рД8 2 Ющ | 8 | 500 525314 | 717 | 0 4БЙжКИжюИ| 718 | 25 2 2 щЩщ | 1500 525324 | (0 | 7.ЮДЮДИ6 |з | 1161 5000
Деякі ІБІ5-олігонуклеотиди випробовували також з використанням набору затравкових зондів КТ53372. Результати представлені у Таблиці 27.
Таблиця 27
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах
Нерб2.2.15 з використанням КТ53372 146785, | 0 БЮБзИиИ | 0 1 ющап1 | 51 | 500 146786, | 41 | 68 | 8 | щ9 1 798 цЯ« 505347. | (07777713 777744 | 7775. |759 о БгоЗ | 077 77701771 779 | 500 524245 | -.(О/ | 0777176 7717 777ло 15000 524767. | 18 | 46 2 2 ЩщЩ | 60 | 85 2 5 Щщ | 258 524768. | 34 | 4 | 66 | 79 | 205 524769, | 12 | 538 2 4 ющЩ | 60 | 77 | 345 524806 | -077.Юо07|177рДИо07 7701500 524807 | 0777 7.7рДрЮД9 2 |777рр34 | 702 5ЮДЮщ| 786 2 щ Н-В 524908, | 27. | .ЮЮюЮЙьа45 6 ЮЩщю РмЖ| 66 | 82 2 | 215 ( 524976 | ОЇ 0 2 Ю.| БЮжко0 | 16 | 500 ( 524978 | З | 0 | що0 юю юЮ.| 22 | 500 524979 | 00 | 2 .ЮЙо0о 4 411 4 БюкиБ0 | з | 500 524981 | 77/77 77771729 17717151 771166 7|177111558 524985 | 30 | 933 | 40 | 60 | 836 ( 5249986, | -.,осї | 51 | 51 | 66 2 | 338 524987. | 19 2 Щ | 0 2 ЮДЩщ| 24 2 | 65 | 1576 (
Таблиця 27
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах
Нерб2.2.15 з використанням КТ53372 524991, | ЮЙ0 | 2 ЮБРХО | 7/4 | в | щ 500 524997, | 19 2 Щ | 0 2 Щщ| 0 5 щ| 15 | 500 524999... | --.(0С.(8Ї | 07717717 77111427 | 500 525095 | 077.70 71777707. 17 | 500 52100 | 10 | 0 | 2 ЮюЮК4 | 19 | 500 (
Ба101 | 710 | 7707 Ї7777217 | 25 2 | 500 (
БаБіб2 | 077 77770 |777770 | 15 | 500 525289 | --:., ЗО | 9 | лі | 933 | 500 ( 525314 | 17777770 777 1777777187 | 724 | 500 525324 | 98... 8 2 Ю | 15 | 00 | 500
Приклад 13: Залежне від дози інгібування вірусної РНК НВМ у клітинах Неро2.2.15 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Деякі химерні олігонуклеотиди з досліджень, описаних вище, випробовували при різних дозах на клітинах Нерс2.2.15 людини. Клітини помістили на планшет при щільності 30 000 клітин на лунку і трансфіковували за допомогою реагенту І іротесіАМІМЕ 20009 антисмисловими олігонуклеотидами в концентраціях 7,8125 нМ, 15,625 нМ, 31,25 нМ, 62,5 нМ, 125,0 нМ і 250,0
НМ, як показано у Таблиці 28. Приблизно через 16 годин обробки, РНК виділили з клітин, і вимірювали рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ5З3370. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМО). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Напівмаксимальні інгібуючі концентрації (ІС50) кожного олігонуклеотида також представлені в Таблиці 28. Як показано в Таблиці 28, у деяких клітинах, оброблених антисмисловими олігонуклеотидами, рівні МРНК НВМУ знизилися залежним від дози чином.
Таблиця 28
Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВУ у клітинах
Нерба2.2.15 з використанням КТ53370 146786 | 0 | 0 | 714 | 49 | з3 | 50 | б
БІТо | 0 | 717 | 30 | 28 | 44 | 53 | 1778 5БІЄ | 0 | 4 | 0 | 0 | 29 | о | го 509934 | 0 | 0 | 0 | 7 | 16 | о | 5200
Бі0116 | 0 | 0 | 8 | 21 | 27 | 25 | »2500 о505347 | 31 | з | з30 | 6з | 80 | 81 | 487
Приклад 14: Антисмислове інгібування вірусної мРНК НВМ у клітинах Нерб2 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВУ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВУ іп міїго. Антисмислові олігонуклеотиди випробовували у серії експериментів, що мають такі ж культуральні умови. Результати кожного експерименту представлені в окремих таблицях. Включили також І5ЗІ5 146786, 509934, І5І5 509959 і І5І5 510100 з досліджень, описаних вище. Культивовані клітини Нерса2 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою І іроїесіАМІМЕ 20005 70 нм антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділили з клітин і виміряли рівні МРНК НВУ кількісною ПЦР у реальному часі. Набір вірусних затравкових зондів
КТ53370 (пряма послідовність СТТОСТСАТОСОССАТСАС, у даному документі позначена як
ЗЕБЕО І МО: 2; зворотна послідовність СООСТАООАСТТССОСАСТА, у даному документі позначена як БЕО ІЮ МО: 3; послідовність зонда ТОСОТОСААССТТТТСООСТтТСС, у даному документі позначена як 5ЕО І МО: 4) використовували для виміру рівнів мРНК. Рівні вимірювали також з використанням набору затравкових зондів КТ53371 (пряма послідовність
ССАААССТТСОСБАСОСААА, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮ МО: 311; зворотна послідовність ТЗАОСССАСТОССАТАСО, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮ МО: 312; послідовність зонда СССАТСАТОСТОООСТТТСОСАДАДААТ, у даному документі позначена як
ЗБО ІО МО: 313). Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСОКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВУ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами. У деяких аналізах, показаних у Таблицях 32, 35, 42, 45 і 46, ефективність І5ІЗ 146786 вимірювали в двох лунках на одному планшеті. У цих випадках представлені значення рівнів інгібування в обох лунках.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди в Таблицях нижче були розроблені як 2-9-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 2-9-6 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 2- 10-8 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 3-9-4 МОБ химерні оолігонуклеотиди, 3-9-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 3-10-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 3-10-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 3- 10-7 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 4-9-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 4-9-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 4-10-6 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 5-9-2 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 5-9-
З МОЄ химерні олігонуклеотиди, 5-10-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 6-9-2 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 6-10-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди, 7-10-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди або 8-10-2 МОЄ химерні олігонуклеотиди. 2-9-5 МОЄ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять два і п'ять нуклеозидів, відповідно. 2-9- 6 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2'--дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять два і шість нуклеозидів, відповідно. 2-10-8 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5 і 3) приєднані крила, що містять два і вісім нуклеозидів, відповідно. 3-9-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2-
Зо дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять три і чотири нуклеозида, відповідно. 3-9-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2"- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять три і п'ять нуклеозидів, відповідно. 3- 10-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'"- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по три нуклеозида. 3-10-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5 і 3) приєднані крила, що містять три і чотири нуклеозида, відповідно. 3- 10-7 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять три і сім нуклеозидів, відповідно. 4-9-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять чотири і три нуклеозида, відповідно. 4-9-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по чотири нуклеозиди. 4-140-6 МОЄ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять чотири і шість нуклеозидів, відповідно. 5-9-2 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять п'ять і два нуклеозида, відповідно. 5-9-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять п'ять і три нуклеозида, відповідно. 5-10-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять по п'ять нуклеозидів. 6-9-2 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 17 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить дев'ять 2'--дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що 60 містять шість і два нуклеозида, відповідно. 6- 10-4 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять шість і чотири нуклеозида, відповідно. 7-10-3 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять сім і три нуклеозиди, відповідно. 8-10-2 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'- дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5' і 3) приєднані крила, що містять вісім і два нуклеозиди, відповідно. Кожен нуклеозид у 5' сегменті крила, і кожен нуклеозид в 3' сегменті крила має МОЕ модифікацію цукру. Колонка "мотив" вказує мотиви з кількістю нуклеозидів у крилах і сегменті геп кожного олігонуклеотида. Міжнуклеозидні зв'язки в кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Всі цитозинові залишки у кожному олігонуклеотиді є 5-метилцитозинами. "Вірусний цільовий сайт ініціації" вказує 5'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" вказує 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Колонка "мотив" вказує структуру геп і крил кожного химерного олігонуклеотида.
Кожен химерний оолігонуклеотид, перерахований у Таблицях, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як 5ЕО ІЮ МО: 1 (доступ СЕМВАМК Мо 0й95551.1). Ефективність нових розроблених олігонуклеотидів порівняли з І5І5 146786, 509934,
ІБІБ 509959 і 510100, інформація для яких поміщена у верхню частину кожної таблиці.
Таблиця 29
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий вання МІФ) ініціації сайт 60 | 776 | ААСТОСАСССАССАССА ) 552278) 593 | 31 | 1290 253 | 269 | СААСТССАССАСОАСТС )| 552280) 593| 5 | 9 411 | 427 | СОСАТАОСАОСАОСАТО ) 552284) 593| 0 | 177 415 | 431 | АТОАСОСАТАОСАОСАСІ ) 552234) 494 | 0 | 23 416 | 432 | САТОАСОСАТАОСАОСА ) 552235) 494| 0 | 25
Таблиця 29
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий вання МІФ) ініціації сайт 687 | 703 | АССАСТОААСАААТОСС )| 552242) 494 | 60 | 40 690 | 706 | СОААССАСТОАДАСАДАТ )| 552245) 494 | 48 | 43 690 | 706 | СОААССАСТОАДАСАДАТ ) 552299) 593 | 34 | 43 1262 | 1278 | ССОСАСТАТОСАТОСОС )| 552301) 593 | 86 | 1296 71268 | 1284 | ССАСТТССОСАСТАТОС )|552307| 593 | 90 | 1302 1585 | 1601 | САСАССТОДАСССААСТ ) 552263) 494 | 60 | 1312 1587 | 1603 | ТОСАСАССТОААОСОдДА ) 552265) 494 | 68 | 1314
Таблиця 29
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий вання МІФ) ініціації сайт
Таблиця 30
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний о; інгіб цільовий ЦІЛЬОВИЙ Послідовність Мо ІБІЗ | Мотив , інгібу- ОЕО Ю МО сайт ініціації термінуючи вання й сайт 60 | 75 | АСТОСАСССАССАОСА | 552386 | 2-9-5 | 53 | 1320 60 | 75 | АСТОСАСССАССАОСА | 552442| 3-9-4 | 53 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАСОССАССАЄ | 552388| 2-95 | 40 | 86 62 | 77 | СААСТОСАОССАССАС | 552444| 39-44 | 51 | 86 411 | 426 | ОСАТАССАССАССАТОЯ | 552445| 394 | 60 | 137 414 | 429 | САСОСАТАССАОСАСО | 552392) 2-95| 0 | 15 415 | 430 | ТОСАСОСАТАОСАОСАС | 552449) 394 | 60 | 147 457 | 473 | АСОСОСААСАТАССТІС )| 552346 | 6921 0 | з33
Таблиця 30
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний о; інгіб цільовий ЦІЛЬОВИЙ Послідовність Мо ІБІЗ | Мотив , інгібу- ОЕО Ю МО и ХІТермінуючи вання сайт ініціації|) 7 сайт 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ | 552406) 295) 37 | 192 1580 | 1595 | ТОААСССААСТОСАСА | 552421 | 295) 69 | 1337 1581 | 1596 | сСТОААССОААСТаСАС | 552422 | 295 | 68 | 1338
Таблиця 31
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Ме 515 | Мотив | інгібу- |єБО Ю МО сайт |термінуючий вання ініціації сайт 60 | 75 | АСТОСАОССАССАССА )|552498| 493 | 45 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАОССАССАС |552500| 493 | 46 | 86 ( 670 | 685 | СТАСТАААСТОАДОССА )|552455| 394 | 66 | 181 670 | 685 | СТАСТАААСТОАДОССА |552511| 493 | 66 | 181 ( 687 | 702 | ССАСТОААСААДАТОСС )|552459| 394 | 69 | 188 688 | 703 | АССАСТОАДАСАААТОС )|552460)| 394 | 0 | 190 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ )/552462| 3.94 | 46 | 192 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ )/552518| 493 | 34 | 192 о л261 | 1276 | ОСАСТАТОСАТСООСА )/552520| 493 | 69 | 211 71262 | 1277 | СОСАСТАТаСАТОСОС 552521) 493 | 80 | 1325
Таблиця 31
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Ме 515 | Мотив | інгібу- |єБО Ю МО сайт |термінуючий вання ініціації сайт 71267 | 1282 | лсттоСОсСАстТАТасСА )/552526| 49-3 | 60 | 1330 1578 | 1593 | ААОСОДАСТОСАСАСО /552531)| 49-33 | 68 | 1335 1583 | 1598 | дсстОААОСОААСТОС )/552480)| 394 | 68 | 1340
Таблиця 32
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий ання МІФ) ініціації сайт 60 | 75 | АСТОСАСОССАССАССА | 552554| 592 | 54 | 1320
Таблиця 32
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий ання МІФ) ініціації сайт 62 | 77 | СААСТОСАСССАССАС ) 552556) 592 | 46 | 86 413 | 428 | АСОСАТАССАОСАСсА | 552559) 592 | 66 | 143 673 | 688 | ОСАСТАСТАААСТОдО | 552570| 592 | 60 | 1324 688 | 703 | АССАСТОААСАААТОС | 552572| 592 | 60 | 190 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ | 552574| 592 | 34 | 192 1268 | 1283 | САСТТССОСАСТАТОС ) 552583) 592 | 69 | 1331 1586 | 1601 | САСАСстТОадАОСсААС | 552595 | 592 | 60 | 1343
Таблиця 32
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий ання МІФ) ініціації сайт 1587 | 1602 | ССАСАОСТОДАССОДА ) 552540) 493 | 60 | 1344 1588 | 1603 | ТОСАСАСсТОАДАОСсА | 552541 | 493 | 60 | 1345 1591 | 1606 | АСОТОСАСАСОТОадАЄ | 552602 | 592 | 6 | 1348
Таблиця 33
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний о/ сайт |гермінуючи ня МІФ) ініціації й сайт 412 | 431 | АТОАСОСАТАССАССАССАТ | 552042 | 710-3| 66 | 139 414 | 433 | АСАТОАСООСАТАССАССАСО | 552044 | 7103| 86 | 20
Таблиця 33
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний о/
ЦІЛЬОВИЙ ЦІЛЬОВИЙ Послідовність Мо І5І5 | Мотив (|інгібуван ЗЕО о сайт |гермінуючи ня МІФ) ініціації й сайт 418 | 437 | ААСААСАТОДОССАТАССАС | 552048 | 7103| 66 | 28 1261 | 1280 | ТТССОСАСТАТОаСАТСсОсСА | 552018 | 67104 | 98 | 719 1261 | 1280 | ТТССОСАСТАТОаСАТССОсСА | 552050 | 710-3| 98 | 719 о л2б2 | 1281 | СТТОСОСАСТАТОаСАТоСОС | 552019 | 63104 | 98 | 212 о л2б2 | 1281 | СТТОСОСАСТАТОаСАТоСОС | 552051 | 7103| 99 | 212 1263 | 1282 | АСТТССОСАСТАТОСАТСОс | 552052 | 710-3| 98 | 720 1264 | 1283 )| САсСТІССОСАсСтТАТОсСАТСО | 552053 | 710-3| 98 | 721 1265 | 1284 | ОСАСТІССОСАСТАТасСАТС | 552005 | 5-10-5| 99 | 1349 1265 | 1284 | ОСАСТІССОСАСТАТасСАТС | 552022 | 6-04 | 99 | 1349 1265 | 1284 | ОСАСТІССОСАСТАТОаСАТС | 552054 | 710-3| 99 | 1349 1266 | 1285 )| АССАСТІССОСАСТАТОСАТ | 551989 | 410-6| 96 | 722 1266 | 1285 )| АССАСТТССОСАСТАТИСАТ | 552023 | 6104 | 99 | 722 1266 | 1285 )| АДОСАСТІССОСАСТАТОСАТ | 552055 | 7-10-3| 98 | 722 1577 | 1596 | СТОААОСОААСТОСАСАСОС | 551990 | 4-10-6| 86 | 224 (1577 | 1596 | СТОААОСОАДАСТОСАСАСОС | 552024 | 6-40-4| 89 | 224 1578 | 1597 )| СОТОААОСОДАСТОСАСАСО | 551991 | 4106| 0 | 801 1578 | 1597 )| СОТОААОСОДАСТОСАСАСО | 552025 | 6-10-4| 90 | 801 1579 | 1598 | АОСТОААССОДАСТОСАСАС | 552058 | 7-10-3| 86 | 802
Таблиця 33
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний о/
ЦІЛЬОВИЙ ЦІЛЬОВИЙ Послідовність Мо І5І5 | Мотив (|інгібуван ЗЕО о сайт |гермінуючи ня МІФ) ініціації й сайт 1587 | 1606 | АСОТОСАСАОсСтТсААДОСОАА | 552034 | 6-10-4 | 89 | 1350 1778 | 1797 | ААТТТАТОССТАСАСССТОС | 552035 | 63104 | 60 | 46
Таблиця 34
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний
Цільовий / Цільовий Послідовність Мо ІІ | Мотив 5 інгібу-| ЗЕСИО сайт Ітермінуючи вання МІФ) ініціації й сайт 60 | 776 | ААСТОСАСССАССАССА | 552170) 395) 69 | 1290 60 | 776 | ААСТОСАСССАССАССА | 552224) 494 | 64 | 1290 61 | 77 | СААСТОСАСССАССАОС | 552225) 494 | 69 | 291 253 | 269 | СААСТССАССАСОсАСТС | 552172) 3951 33 | 9 253 | 269 | СААСТССАССАССсАСТС | 552226) 494 | 48 | 9 41 | 427 | СОСАТАОСАОСАСсСАТа | 552176) 395) 68 | 17 413 | 429 | САСОСАТАССАОСАССА | 552178) 395) 66 | 19 415 | 431 | АТОАСОСАТАССАОСАЄ | 552180) 395) 66 | 23
Таблиця 34
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний сайт Ігтермінуючи вання МІФ) ініціації й сайт 417 | 433 | АСАТОАСОСАТАССАОС | 552182) 395) 69 | 27 418 | 434 | ААСАТСАСОСАТАОСАЄ | 552183) 395) 69 | 29 670 | 686 | АСТАСТАААСТОДОССА | 552185) 395) 66 | 1292 690 | 706 | ССААССАСТОАДАСАДАТ | 552191) 395) 60 | 43 1262 | 1278 | ССОСАстТАТОсАТоСОС | 552193 | 3-95 | 86 | 1296 1263 | 71279 | ТСОСОСАСТАТаСАТССЯ | 552194) 395) 68 | 1297 1265 | 1281 | стТоСОСАсСтТАТОсСАТС | 552196) 3-95 | 60 | 1299 1266 | 71282 | АстТІССОСАСТАТасСАТ | 552197 | 3-95 | 60 | 1300 1268 | 71284 | СОАСТІССОСАСТАТОС | 552199) 3951 89 | 1302
Таблиця 34
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний сайт Ітермінуючи вання МІФ) ініціації й сайт
Таблиця 35
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний| Вірусний
Цільовий) цільовий Послідовність Ме і8і5 | Мотив | ІНГібУ-ІєєО ІЮ МО сайт | термінуючий вання ініціації сайт 58 | 74 | СТОСАСССАССАОСАСО | 552114| 296 | 66 | 1288 60 | 76 | ААСТОСАОССАССАОСА | 552116 | 29-6| 68 | 1290 253 | 269 | СААСТССАССАСОАОТС | 552118| 296 | 66 | 9 а | 430 | ТОАСОСАТАССАССАСсАТО | 552073 | 8-102| 80 | 136 416 | 435 | СААСАТОАСОСАТАОСАССА | 552078 | 8-102| 80 | 24 417 | 436 | АСААСАТОАСОСАТАССАСС | 552079 | 8102| 86 | 26
Таблиця 35
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний| Вірусний
Цільовий| цільовий Послідовність Ме|5І5 | Мотив | 2 ІНгібУ- вд о МО сайт | термінуючий вання ініціації сайт 690 | 706 | СОААССАСТОААСАДАТ | 552137 | 29-6 | 55 | 43 1261 | 1280 | ТТССОСАСТАТОСАТССОаСА | 552082 | 8-10-2| 98 | 7/9 262 | 1281 | сТТоСОСАСТАТОосСАТСООС | 552083 | 8-102| 99 | 212 1262 | 1278 | ССОСАСТАТОаСАТССОС | 552139 | 29-6 | 86 | 1296 1263 | 1282 | АстІССОасСАстТАТОосАТОСОЯ | 552084 | 8-10-2| 99 | 720 1266 | 1282 | АсТТССОСАСТАТОсСАТ | 552143 | 296 | 68 | 1300 1581 | 1600 |АСАОСТОАДАССсСААсТОсСАС | 552092 | 8-102| 90 | 804 1584 | 1603 | ТОСАсАссТОдДАССОААсТО | 552095 | 8-102| 89 | 806 1586 | 1605 |СстТОаСАсАссСтТОдАССсААО | 552065 | 7-10-3| 86 | 227
Таблиця 35
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний| Вірусний
Цільовий) цільовий Послідовність Ме і8і5 | Мотив | ІНГібУ-ІєєО ІЮ МО сайт | термінуючий вання ініціації сайт
Таблиця 36
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий вання МІФ) ініціації сайт 59 | 75 | АСТОСАСОССАССАССАС ) 552331 | б92 | 66 | 1289 60 | б | ААСТОСАОССАССАССА ) 552332 | 692 | 70 | 1290 253 | 269 | СААСТССАССАСОдСТО ) 552334| б92| 42 | 9 411 | 427 | СОСАТАОСАССАСОАТО ) 552338) б92| 68 | 17 457 | 473 | АСОСОСААСАТАССТІС ) 552346| б92| 0 | з33 688 | 704 | ААССАСТОДАСАААТОС ) 552351 | 692 | 60 | 4 690 | 706 | СОААССАСТОДАСАДАТ )/ 552353) б92| 0 | 43 1262 | 1278 | ССОСАСТАТОСАТССОС ) 552355 | 692 | 90 | 1296 1263 | 1279 | ТОСОСАСТАТОсСАТССО ) 552356 | 6б92| 0 | 1297
Таблиця 36
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний сайт термінуючий вання МІФ) ініціації сайт 1268 | 71284 | ссАстІССОСАстТАТОС ) 552361 | 692 | 96 | 1302 1578 | 1594 | СААОССААСТОСАСАСО ) 552310 | 59-33 | 80 | 1305 1585 | 1601 | САСАССОТОААОСОдДАСТ ) 552317 | 593 | 99 | 1312 (1588 | 1604 | СТОСАСАССТОАДАСССА | 552320 | 5.93 | 68 | 1315 1779 | 71795 | ТТТАТОССТАСАСОСТО ) 552324| 593 | 0 | 49
Таблиця 37
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний
Цільовий цільовий Послідовність Мо |5І5 Мотив . . т ЕС о сайт термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 412 | 431 |АТСАСОСАТАОСАОСАСсАтТ 551944) 3107| 66 | 139 414 | 433 |АСАТСОАСОСАТАОСАОСАСО |551914| 2108| 0 | 20 416 | 435 |СААСАТОАСОСАТАССАССА |551948| 3310-7| 68 | 24 1261 | 1280 | ТТССОСАСТАТОаСАТоСОСА |551920| 2-10-8| 68 | 719 1263 | 1282 |АСТІССОСАСТАТОСАТССО |551954| 3-10-7| 68 | 720 1265 | 1284 | САСТІССОСАСТАТОСАТС |551924| 2-10-8| 80 | 1349 1265 | 1284 | САСТІССОСАСТАТОСАТС |551956)| 3-10-7| 80 | 1949
Таблиця 37
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний
Цільовий цільовий Послідовність Мо |5І5 Мотив . . т ЕС о сайт термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 1578 | 1597 |СОТОААОСОДАСТОСАСАСО |551927| 2-10-8| 68 | 801 1578 | 1597 |ССТОААСССААСТОСАСАСО 551959) 3-10-7| 69 | 801 1579 | 1598 |АССТОААОСОДАСТОСАСАС |551928| 2-10-8| 69 | 802 1581 | 1600 |АСАССТОААССОААсСТОСАС 551962) 3-10-7| 60 | 804 1583 | 1602 |ОСАСАССТОААССОдАсТОС)|551932| 2-10-8| 68 | 226 1586 | 1605 |СОТОСАСАССТОАДАОСОсААО 551935) 210-8| 68 | 227 1586 | 1605 |СОТОСАСАССсТОдДАсСОсАдО |551967| 3107 | 60 | 227
Таблиця 38
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний
ЦІЛЬОВИЙ ЦІЛЬОВИЙ - Послідовність Мо ІБІ5 | Мотив |95 інгібування ЗЕСЮ сайт |термінуючий МІФ) ініціації сайт
Таблиця 38
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний
ЦІЛЬОВИЙ ЦІЛЬОВИЙ - Послідовність Мо ІБІ5 | Мотив |95 інгібування ЗЕСЮ сайт |термінуючий МІФ) ініціації сайт 41 | 430 | ТОАСОСАТАОСАССАСсАТО |551975)4-106| 60 | 136 414 | 433 | АСАТСАСОСАТАОСАССАСО |551914|2108| 0 | 20 417 | 436 | АСААСАТСАСОСАТАССАСС |551949|3-10-7| 60 | 26 1262 | 1281 | сТТоСОосСАстТАТОосСАТосОС |551921Ц|2-10-8| 60 | 212 1578 | 1597 | СТОААОСОАДАСТОСАСАСО |551927|2-10-8| 60 | 801
Таблиця 38
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний
ЦІЛЬОВИЙ ЦІЛЬОВИЙ - Послідовність Мо ІБІ5 | Мотив |95 інгібування ЗЕСЮ сайт |термінуючий МІФ) ініціації сайт 1581 1600 АВАСОТОДАОСОААСТОСАС | 551962 1582 1601 САЧЙАСИаТалААССОААСТОаСА | 551931 | 2-10-8 1582 1601 САСАСОИТаААСсСОДАСТОСА | 551963 1583 1602 ССАСАСОСТОААСССОААСТасС | 551932 | 2-10-8 1583 1602 ССАСАСОСТОААСССААСТОС | 551964 1584 1603 ТОСАСАСОТОААССОААСТО | 551933 | 2-10-8 1584 1603 ТОСАСАСОСТОААСССААСТО | 551965 1585 1604 СТОСАСАССТОААСССААСТ | 551934 | 2-10-8 1585 1604 СТОСАСАССТОААСССААСтТ |55196613-10-7| 69 (| 807 1586 1605 СатОсСАСАСатаААСсСсААс | 551935 | 2-10-8 1586 1605 СатасАОАдаСтТаААОсСодАС | 551967 1606 АСИатасАпАСатоОдАОсСОАА | 551936 21081067 1350 1606 АСОТОСАСАОСТОДАССОАА | 551968 310-760 1350
ААТТТАТОССТАСАСССТОС | 551937 | 2-10-8
ААТТТАТОССТАСАЄССТОС | Б5т969
СААТТТАТаССТАСАСССТС | 551938 | 2-10-8
СААТТТАТОССТАСАСОСТО | ББТО7О
ССААТТТАТОССТАСАСССТ | 551939 | 2-10-8
ССААТТТАТОССТАСАВОСТ | БІВ 1800 АССААТТТАТОССТАСАССС | 551940 | 2-10-8 1800 АССААТТТАТОССТАСАОСС | 551972
Таблиця 39
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЕС о сайт |термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 1596 СТОААаЙСаААаТасАСАСОа| 146786 | 5-10-5
СОСАТАССАССАСсАТО | 510100 | 3-10-4| 60 | 17
СТОПАСССАССАОСАСО | 552276 1288
АСТаСАСССАССАОСАС | 552277 1289 60 | 076 | ААСТОСАСССАССАОСА | 552278 1290
СААСТОСАСССАССАСС | 552279 1291
СААДСТССАССАСОАСТС | 552280 | 5-9-3 | 2 | 9
АСАДСТССАССАСОАСТ | 552281 | 5-9-3 | 0 | 0
САСААСТССАССАСсСАС | 552282
АСАСАДСТССАССАССА | 552229
АСАСАДСТССАССАССА | 552283
СОСАТАССАсСАссАТа | 552230
СОСАТАсССАсСАссАТО | 552284 | 5-93 | 0 | 17
АСОСАТАССАССАСОАТ | 552231
АСОСАТАССАССАсОАТ | 552285
Таблиця 39
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЕС о сайт |термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 415 | 431 | АТСОАСОСАТАОСАОСАС | 552234| 494!| 0 | 23 690 | 706 | ССААССАСТОДАСАААТ | 552245| 494 | 4 | 43 690 | 706 | СОААССАСТОДАСАДАТ | 552299 | 5.9-3| 32 | 43 71263 | 7279 | ТОСОСАСТАТОСАТСОС | 552302 | 5:9-3 | 68 | 1297
Таблиця 39
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЕС о сайт |термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт
Таблиця 40
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний сайт |термінуючий вання МІФ) ініціації сайт 60 | 75 | АСТОСАСОССАССАССА | 552386 | 295 | 42 | 1320 60 | 75 | АСТОСАСССАССАССА | 552442 | 394 | 72 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАСССАССАЄ | 552388 | 295 | 18 | 86 62 | 77 | СААСТОСАСССАССАЄ | 552444 | 394 | 39 | 86 414 | 429 | САСОСАТАОСАОСАСО | 552392 | 295 | 0 | 145
Таблиця 40
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний сайт |термінуючий вання МІФ) ініціації сайт 457 | 473 | АСООСОСААСАТАССТІС | 552346 | б92 | 0 | з3 689 | 704 | ААССАСТОДАСААДАТО | 552405 | 295 | 0 | 191 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ | 552406 | 295 | 25 | 192 1578 | 1593 | ААОСОДАСТОСАСАСО | 552419 | 295 | 68 | 1335 1581 | 1596 | сСТОААОСОДАСТОСАС | 552422 | 295 | 60 | 1338 1583 | 1598 | достОААОСОААСТОС | 552424 | 295 | 60 | 1340 1590 | 1605 | сСстоСАслостодАЄС | 552431 | 295 | 60 | 1347
Таблиця 40
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний сайт |термінуючий вання МІФ) ініціації сайт
Таблиця 41
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність МеІ5І5| Мотив! 02 (ВЕС МО сайт термінуючий інгібування ініціації сайт 59 | 74 | СТОСАОССАССАССАС )552497)| 493 | 60 | 1319 60 | 75 | АСТОСАСССАССАССА )552498)| 493 | 20 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАСССАССАЄ )552500) 493 | 53 | 86 670 | 685 | СТАСТАААСТОАОССА )/552455)| 394 | 60 | 181 671 | 686 | АСТАСТАААСТОАОСС )/552456)| 394 | 69 | 1322 687 | 702 | ССАСТОААСАААТОСС )552459| 394 | 69 | 188 687 | 702 | ССАСТОААСАААТОСС )/552515)| 493 | 68 | 188 690 | 705 | СААССАСТОААСАДАТ )552462| 3-94 | 42 | 192
Таблиця 41
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність МеІ5І5| Мотив! 02 (ВЕС МО сайт термінуючий інгібування ініціації сайт 690 | 705 | СААССАСТОДАСАААТ )|552518)| 493 | 23 | 192 1262 | 1277 | СОСАСТАТОасСАТССОС )552465)| 3-94 | 68 | 1325 1262 | 1277 | СОСАСТАТОаСАТСООС )552521| 49-33 | 68 | 1325 1580 | 1595 | ТОААССОДАСТОСАСА )552477| 3-94 | 66 | 1337 1581 | 1596 | СТОААОССААСТОСАС )552478| 3-94 | 68 | 1338 1582 | 1597 | ОСТОААСССААСТаСА )552479| 3-94 | 60 | 1339 1784 | 1799 | ССААТТТАТОССТАСА )552495)| 394 | 0 | 236
Таблиця 42
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний Послідовність Ме ІІ | Мотив о ЗЕО І сайт термінуючий ініціації сайт 60 | 75 | АСТОСАСССАССАССА | 552554) 592 | 48 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАСССАССАС | 552556) 592| 39 | 86 671 | 686 | АСТАСТАААСТОЛОСС | 552568) 592 | 66 | 1322 6/2 | 687 | САСТАСТАААСТОдОС | 552569) 592 | 60 | 1323 673 | 688 | ССАСТАСТАААСТОЛО | 552570) 592)| 60 | 1324 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ | 552574) 592)| 36 | 192 1578 | 1593 | ААОСОААСТОСАСАСО | 552587) 592 | 68 | 1335
Таблиця 42
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371 цільовий цільовий інгібування! МО сайт термінуючий ініціації сайт 1587 | 1602 | ОСАСАССТОДАОСОАА | 552540) 493 | 60 | 1344 1588 | 1603 | ТОСАСАССТОААССОА | 552541) 493 | 68 | 1345 1784 | 71799 | ССААТТТАТОССТАСА | 552551) 493| 8 | 236 1784 | 1799 | ССААТТТАТОССТАСА | 552616) 592| 6 | 236
Таблиця 43
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний Вірусний
ЦільОВИЙ ЦільовиИ Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт | термінуючий інгібування| МО ініціації сайт
Таблиця 43
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний Вірусний ільовий ільовий . . о ЗЕО І
В сайт термінуючий Послідовність Мо І5І5 | Мотив інгібування ініціації сайт 417 | 436 |АСААСАТОАООСАТАССАОС |552015| 6104 | 66 | 26 417 | 436 |АСААСАТОАООСАТАССАСС )|552047| 7103 | 60 | 26 418 | 437 |ААСААСАТОАСОСАТАССАСИО|552048| 7103 | 60 | 28 687 | 706 |СОААССАСТОААСАААТОСС |552049| 7103 | 68 | 39 1261 | 1280 |ТТССОСАСТАТОСАТСсОаСА |552018| 6104 | 89 | 719 1261 | 1280 |ТТССОСАСТАТОСАТСсОасСА |552050| 7103 | 86 | 719 1262 | 1281 |СТІССОСАСТАТОСАТоСОС|552051| 7103 | 86 | 212 1263 | 1282 |АсТТССОсСАсТАТосАТСОс |552020| 6-10-4 | 86 | 720 1265 | 1284 |ССАСТТССОСАСТАТОСАТС |552022| 6-10-4 | 80 | 1349 1577 | 1596 |СТОААОСОААСТОСАСАСОСсіІ552024| 6104 | 89 | 224 1578 | 1597 |бСТОААОССААСТОСАСАСО )|551991| 4106 | 0 | в801 1578 | 1597 |бСТОААОССААСТОСАСАСО )|552025| 6-10-4 | 89 | 801 1578 | 1597 |бСТОААОССААСТОСАСАСО )|552057| 7-10-3 | 89 | 801
Таблиця 43
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний Вірусний
ЦільОВИЙ ЦільовиИ Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт | термінуючий інгібування| МО ініціації сайт 1583 | 1602 |ССАСАССстТОсААОСсААсТОС|552030| 6-10-4 | 86 | 226 1584 | 1603 |ТОСАсАссСтТОдАсСсААсТО )|551997| 4106 | 80 | 806 1584 | 1603 |ТОСАсСАссСтТОдАССсААсТО )|552031| 6104 | 86 | 806 1586 | 1605 |СсоТаСАсАОсСтТОААсСсААс)|552033| 6104 | 80 | 227 1587 | 1606 |АСоТаСАсАОсСтТОААссСсАА)|Б52006| 5-10-5 | 86 | 1350 1778 | 1797 | ААТТТАТОССТАСАСССТОС |552001| 4106 | 66 | 46 1781 | 1800 | АССААТТТАТаССТАСАССС |552038| 6104 | 66 | 52
Таблиця 44
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт |термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 411 | 427 | СОСАТАОСАОСАССАТО ) 510100) 3104| 66 | 77 60 | 76 | ААСТОСАСССАССАССА ) 552170) 395) 58 | 1290 60 | 76 | ААСТОСАСССАССАССА )| 552224) 494 | 58 | 1290 253 | 269 | СААСТССАССАСОАСТС )| 552172) 395| 23 | 9 253 | 269 | СААСТССАССАСОАСТС )| 552226) 494 | 36 | 9
Таблиця 44
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт |термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 411 | 427 | СОСАТАОСАОСАССАТО ) 552176) 395)| 66 | 177 418 | 434 | ААСАТОАОССАТАОСАС ) 552183) 395)| 60 | 29 6/2 | 688 | ССАСТАСТАААСТОДОС )| 552187 | 395 | 68 | 1294 690 | 706 | СОААССАСТОДАСАДАТ ) 552191) 395)| 50 | 43 1261 | 1277 | СОСАСТАТОСАТСОССА )| 552192) 395 | 80 | 1295 1264 | 1280 | тТІССОСАсСТАТОсСАТСО )| 552195) 395) 60 | 1298 1578 | 1594 | САДОСОААСТОСАСАСО )| 552202 | 3-95 | 60 | 1305 1579 | 1595 | ТОААССОААСТОСАСАС | 552203 | 3-95 | 60 | 1306 1582 | 1598 | АССТОААОСОДАСТОСА )| 552152) 296 | 69 | 1309 1586 | 1602 | ОСАСАССТОААССОААС | 552210 | 3-95 | 66 | 1313 1588 | 1604 | СТОСАСАСсСТОААОСОА )| 552158) 296 | 66 | 1315 1589 | 1605 | СОТОСАСАСстТОААОСЯ )| 552159) 296 | 68 | 1316
Таблиця 44
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт |термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт
Таблиця 45
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт |Ітермінуючи інгібування МІФ) ініціації й сайт 56 411 | 427 | СОСАТАОСАССАСсАТО /510100|37104| 69 | 17 60 | 76 | ААСТОСАСССАССАССА )|552116)| 296 | 53 | 1290 61 | 77 | СААСТОСАСССАССАСС |552117) 296 | 69 | 1291 253 | 269 | СААСТСОСАССАСОАСТС (552118) 296 | 49 | 9 412 | 431 | АТОАСОСАТАССАССАССАТ |552074| 8102| 69 | 139 412 | 428 | АСОСАТАОСАССАССАТ )|552123) 296 | 68 | 18
Таблиця 45
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт |Ітермінуючи інгібування МІФ) ініціації й сайт 417 | 436 | АСААСАТСАСОСАТАССАСС |552079| 8102| 80 | 26 418 | 434 | ААСАТОАСССАТАОСАС )|552129) 296 | 68 | 29 671 | 687 | САСТАСТАААСТОдДОСС |552132) 296 | 66 | 1293 687 | 706 | СОААССАСТОААСАААТОСС )|552081| 8102| 69 | 39 687 | 703 | АССАСТОААСААДАТОСС (552134) 296 | 68 | 40 690 | 706 | СОААССАСТОАДАСАДАТ (552137) 296 | 36 | 43 7261 | 1280 | ТТССОСАСТАТОСАТосОСА |552082| 8102| 86 | 7/9 о л261 | 1277 | СОСАСТАТаСАТСОССА )|552138) 2-96 | 80 | 12955 71262 | 1278 | ССОСАСТАТОСАТОСОС )|552139) 296 | 80 | 1296 71263 | 1282 | АдсТІССОасСАстТАТОосАТСОс )|552084| 8102| 86 | 720 1267 | 1283 | САСТТССОСАСТАТОСА )/552144| 29-6| 66 | 1301 1577 | 1596 | СТОААССОДАСТОСАСАСОС |552088| 8-10 2| 90 | 224 1577 | 1593 | ААСССААСТОСАСАСОс )|552147| 296 | 80 | 1304 1581 | 1600 | АСАОСТОАДАОСсСАдОТОСАС |552092| 8-10 2| 86 | 804 ває | 1605 Ш СстосАСАОСтТОААССЯААЄ ББобе|7103| 86 227 твеє | 1605 | сотосАсАостоААССслАЄ |552бо7|8702| 501 227
Таблиця 45
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |. . т ЗЕО о сайт |Ітермінуючи інгібування МІФ) ініціації й сайт 1606 АСатТасАодОатОААОсСОАА | 552066 1350 1606 АСИаТтОСАпйАССТадАасСОдА | 552098 | 8-10-2 86 1350
ААТТТАТОССТАСАЄССТОС | 552067
ААТТТАТОССТАСАСССТОС | 552099 | 8-10-2 66146
СААТТТАТОССТАСАСССТО | 552068
СААТТТАТОССТАСАСОССТС | 552100 | 8-10-2
ССААТТТАТОССТАСАЄССТ |ББгобе| 7103 68 | 50
ССААТТТАТОССТАСАСССТ | 552101 | 8-10-2 1800 АССААТТТАТОССТАСАОСС | 552070 1800 АССААТТТАТОССТАСАССС | 552102 | 8-10-2
Таблиця 46
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |, . т ЗЕО о сайт |гермінуючи інгібування МІФ) ініціації й сайт
СаСАТАССАССАСОАТО 50100 | 3-10-4
СсТапАОсССАССАССАСО 5Б2330 1288
АСТаСАСЙССАССАССАС 5Б2331 1289 60 | 76 | ААСТОСАСССАССАССА 552332 1290
СААСТаСАОССАССАСС 5Б2333 1291
СААДСТССАССАСОАСТС | 552334 | 6-92 | 42 | 9
АСАДСТССАССАСОАСТ | 552335
САСААСТССАССАССАС | 552336
АСАСАДСТССАССАССА | 552337
СОСАТАССАсСАссАТа | 552338
АСОСАТАССАССАСОАТ | 552339
САСОСАТАССАССАСОА | 552340
ТОАСОСАТАССАССАСО | 552341
АТСАССОСАТАССАССАС | 552342
САТСАСОСАТАССАССА | 552343
АСАТСАСОСАТАССАСС | 552344
ААДСАТСАСОСАТАССАС 552345
АСОСССААСАТАССТТО 552346 | 6-9-2| 6Юю ою 0 | 33
АСТАСТАДАСТОДОССА 552347 1292
САСТАСТАААСТаДОаСС 5Б2348 1293
ССАСТАСТААДАСТОАОС 5Б2349 1294
АССАСТОАДАСАААТОСС 552350
ААССАСТОААСАААТОС 552351
СААССАСТОДАСАДАТО 552352
Таблиця 46
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |, . т ЗЕО о сайт |гермінуючи інгібування МІФ) ініціації й сайт 60 | 76 | ААСТОСАОССАССАССА | 552332 | б92| 50 | 1290 253 | 269 | СААСТССАССАСОАСТС | 552334| б92| 42 | 9 690 | 706 | СОААССАСТОДАСАДАТ | 552353) б92| 20 | 43 1262 | 1278 | ССОСАСТАТасСАТОСОС | 552355 | 692 | 66 | 1296 1578 | 1594 | СААОСОДАСТОСАСАСО | 552364 | 692 | 66 | 1305 1580 | 1596 | СТОДАСССААСТОСАСА | 552150 | 296 | 68 | 1307 1581 | 1597 | сСТОААОСОдАстТасСАС | 552313 | 593 | 66 | 1308
Таблиця 46
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний
Цільовий | цільовий Послідовність Мо І5І5 | Мотив |, . т ЗЕО о сайт |гермінуючи інгібування МІФ) ініціації й сайт
СаСАТАССАССАСОАТО 50100 | 3-10-4
СсТапАОсССАССАССАСО 5Б2330 1288
АСТаСАСЙССАССАССАС 5Б2331 1289 60 | 76 | ААСТОСАДаССАССАОСА ББ2332 1290
СААСТаСАОССАССАСС 5Б2333 1291
СААДСТССАССАСОАСТС | 552334 | 6-92 | 42 | 9
АСАДСТССАССАСОАСТ | 552335
САСААСТССАССАССАС | 552336
АСАСАДСТССАССАССА | 552337
СОСАТАССАсСАссАТа | 552338
АСОСАТАССАССАСОАТ | 552339
САСОСАТАССАССАСОА | 552340
ТОАСОСАТАССАССАСО | 552341
АТСАССОСАТАССАССАС | 552342
САТСАСОСАТАССАССА | 552343 1586 1602 ССАПАССТОДАССаААО вБ2372 | 6-9-2| 68 | 1313 1603 ТОСАСАССТОААОСОАА 5Б2319 1314 1603 ТОСАСАССТОААОСОАА 5Б2373 1314 1588 1604 СТОСАСАСЙаТОДАССаА 5Б2320 1315 1588 1604 СТОСАСАСЙаТОДАССаА 5ББ2374 1315 1589 1605 сатасСАвдаатТаАлАлОса ББ2321 1316 1589 1605 сатасАОдастТаААОса 5Б2375 1316 1590 1606 АсатасАвАсатОдАОс 5Б2322 1590 1606 АСОТОСАВАССТОдАСС 5Б2376
ТТАТОССТАСАСССТОС | 5Бозоз
ТТАТОбСТАСАСССТОС | вБо87
ТТТАТОССТАСАСОСТЄ | вБозая
ТІТАТОССТАСАСОСТО | 5Бо87в
АТТТАТОССТАСАСССТ | ББоов
АТТТАТОССТАСАСОСТ | ББ2879
ААТТТАТОССТАСАЄСС | вБозоб
ААТТТАТОССТАСАЄСС | ББозво
СААТТТАТОССТАСАЄС | 552327
СААТТТАТОССТАСАЄС | вБовви
ССААТТТАТОССТАСАЄ | ББазав| Без 9 | 55
ССААТТТАТОССТАСАЄ | ББово 1800 АССААТТТАТОССТАСА 5Б2329 1800 АССААТТТАТОССТАСА ББ2383
Приклад 15: Антисмислове інгібування вірусної мРНК НВУ у клітинах Нерса2 дезокси-, МОЕ і (5)-СЕЕ-химерними олігонуклеотидами
Антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВУ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВУ іп міїго. Антисмислові олігонуклеотиди випробовували в серії експериментів, що мають такі ж культуральні умови. Результати кожного експерименту показані в окремих таблицях, представлених нижче. ІБІЗ 146786 і ІБІЗ 509934, які були описані в попередній заявці (попередня заявка на патент США
Мо 61/478040, подана 21 квітня 2011 року), також включили в ці дослідження для порівняння.
Культивовані клітини Нерс2 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою І іротесіАМІМЕ 20002 70 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділяли з клітин і вимірювали рівні мРНК НВМУ кількісною ПЦР у реальному чабі. Набір вірусних затравкових зондів кТ53370 (пряма послідовність
СТТОСТСАТОСОССАТСАС, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮ МО: 1; зворотна послідовність СОССТАСОАСТТССОСАСТА, у даному документі позначена як 5ЕО ІЮ МО: 2; послідовність зонда ТОСОТОСААССТТТТСООСТтСС, у даному документі позначена як 5ЕО І
МО: 3) використовували для виміру рівнів МРНК. Рівні вимірювали також з використанням набору затравкових зондів КТ5З3371 (пряма послідовність ССАААССТТСОСАСОСАДА, у даному документі позначена як 5ЕБЕО ОО МО: 311; зворотна послідовність
ТОАдООСССАСТОССАТАСО, у даному документі позначена як ЗЕО ІЮ МО: 312; послідовність зонда СССАТСАТССТОСОСТТТСОБААААТ, у даному документі позначена як ЗЕО ІО МО: 313).
Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з
КІВОСКЕЕМФ. Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди в Таблицях нижче були розроблені як дезокси-, МОЕ і (5)-СЕЇ химерні олігонуклеотиди. Ці химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому нуклеозид має або МОЕ цукрову модифікацію, або (5)-сЕЇ цукрову модифікацію, або дезокси-модифікацію. Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5) -СЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; і "е" позначає модифікацію МОБ. Міжнуклеозидні зв'язки у кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Всі цитозинові залишки в кожному олігонуклеотиді є 5-метилцитозинами.
Зо "Вірусний цільовий сайт ініціації"! вказує 5'-єосновний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" вказує 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований в Таблицях, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ХЕО ІЮ МО: 1 (доступ ЗЕМВАМК
Мо 095551.1). Ефективність нових розроблених олігонуклеотидів порівнювали з ІБІ5 146786, 509934, ІБІЗ 509959 і ІБІ5 510100.
Таблиця 47
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо ІБІ5 Мотив с. т ЗЕО о сайт |термінуючи інгібування! МО ініціації й сайт 59 | 74 | СТОСАОССАССАССАС | 552788 | екклОКке | 60 | 1319 60 | 75 | АСТОСАСССАССАССА | 552789 | екклОКке| 67 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАСССАССАС | 552791 | екклоКке| 65 | 86 246 | 261 | ССАСОАСТСТАСАСТО | 552793 | екклОокке| 0 | 955 250 | 265 | ТССАССАСОАСТСТАС | 552794 | екклОкке | 54 | 98
Таблиця 47
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний ільовий | цільовий . . о ЗЕО І
В сайт термінуючи Послідовність Мо ІБІ5 Мотив інгібування ініціації й сайт 415 | 430 | ТОАСОСАТАССАССАСІ | 552807 | екклОКке | 68 | 147 417 | 432 | САТОАСОСАТАССАСС | 552809 | екклоКке | 60 | 151 420 | 435 | СААСАТОАСОСАТАСС | 552812 | екклОКке | 69 | 157 681 | 696 | ААСАААТОССАСТАСТ | 552828 | екклОККке | 78 | 1367 684 | 699 | СТОААСАДАТОССАСТ | 552831 | екклОКке | 69 | 1370 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ | 552837 | екклОККке | 65 | 192 738 | 753 | ССАСАТСАТССАТАТА )| 552839 | екклОКке | 60 | 199
Таблиця 47
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний | Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо ІБІ5 Мотив с. т ЗЕО о сайт |термінуючи інгібування! МО ініціації й сайт 71266 | 1281 | СТТСОСОСАСТАТОСАТ | 552848 | екклОКке | 69 | 1329 71269 | 1284 )| ССАСТІССОСАСТАТО | 552851 | екклОКке | 90 | 1332 71270 | 1285 | АОСАСТТССОСАСТАТ | 552852 | екклОКке | 89 | 1333 1578 | 1593 | ААССОААСТОСАСАСС | 552854 | екклОККке | 80 | 13355 1580 | 1595 | ТОААОССААСТОСАСА | 552856 | екклОККке | 69 | 1337 1581 | 1596 | СТОААОСОДАСТОСАС | 552857 | екклОККке | 68 | 1338 1585 | 1600 | АСАССТОААССОААСТ | 552861 | екклОККке | 68 | 1342
Таблиця 48
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний | Вірусний 9 цільовий сайт тльсвий Послідовність Мо ІБІ5 Мотив |інгібуваннієєО ІЮ МО ініціації п я чий сайт 60 | 75 |АСТОСАСССАССАССА | 552789 |екклОККе| 75 | 1320 61 | 76 |ААСТООАОССАССАОС | 552790 |екктОоКке| 68 | 1321 62 | 77 |СААСТОСАОССАССАС | 552791 |екктОоКке| 51 | 86 246 | 261 | ССАСОАСТСТАСАСТС | 552793 |екклОККе| 0 | 95 250 | 265 | ТССАССАСОАстТСТАС | 552794 |екклОоККке| 44 | 98
Таблиця 48
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний Вірусний 9; цільовий сайт терміную Послідовність Мо ІБІ5 Мотив |інгібуваннієєО ІЮ МО ініціації чий сайт я
ТаАСОСАТАССАССАС | 552807 | екк-10-ККе
АТОАСОСАТАССАССА | 552808 | екк-10-ККе
САТОАСОСАТАССАСС | 552809 | екк-10-кке
АСАТОАСОСАТАССАС | 552810 | екк-10-ККе
ААСАТОАСССАТАССА | 552811 | екк-10-ККе
СААСАТОАСССАТАСС | 552812 |екк-10-Кке! 66 | 157
АСААСАТОАСОСАТАС | 552813 | екк-10-кКе
ААДСААСАТОАСОСАТА | 552814 | екк-10-кке
СОСОСААСАТАССТТО | 552815 | екк-10-кке
АСОСОСААСАТАССТІ | 552816 | екк-10-кКе
СОаСССАСТОССАТАСО | 552817 | екк-10-ККе
САСОСССАСТСССАТА | 552818 | екк-10-ККе
ТОАСОСССАСТСССАТ | 552819 |екк-10-ККе| 80 | 178
СТаАСОСССАСТСССА | 552820 | екк-10-ККе
СТАСТАДАСТОАСССА | 552821 | екк-10-кке
АСТАСТАААСТОАССС | 552822 |екк-10-Кке| 85 | 1322
САСТАСТАААСТОДОС | 552823 |екк-10-ККе! 71 | 1323
ССАСТАСТАААСТОАС | 552824 |екк-10-Ккке| 81 | 1324
ААДАТОССАСТАСТААА | 552825 |екк-10-ККке! 51 | 1364
САДАТОССАСТАСТАА | 552826 |екк-10-Кке! 64 | 1365
АСАААТОССАСТАСТА | 552827 |екк-10-ККе| 61 | 1366 00006810 696 | ДАСАДАТОССАСТАСТ | 552828 | екк-10-КкКке
СААСАДАТООСАСТАС | 552829 |екк-10-ККе| 61 | 1368
ТОААСАААТОССАСТА | 552830 |екк-10-ККе| 59 Ю|Б 1369 00006840 | 699 | СТОАДАСАДАТОССАСТ | 552831 | екк-10-кке
АСТОДАСАДАТОССАС | 552832. | екк-10-ККе
САСТОААСАААТОССА | 552833 | екк-10-ККе
ССАСТОДАСААДАТООС | 552834 | екк-10-ККе
АССАСТОДАСАДАТОСО | 552835 | екк-10-кКе
ААССАСТОДАСАДАТО | 552836 | екк-10-Кке 690 705 | СААССАСТОААСАДАТ | 552837 | екк-10-кКе
СОААССАСТОДАСАДА | 552838 | екк-10-кКке
ССАСАТСАТССАТАТА | 552839 | екк-10-кКке
АССАСАТСАТССАТАТ | 552840 | екк-10-кКке 1191 САССААДАСАСТТОССА | 552841 |екк-10-Кке 1192 | ТСАССАДАСАСТТОСС | 552842 | екк-10-кКе 1261 ССАСТАТОСАТСОССА | 552843 | екк-10-ККе 1262 СОСАСТАТОСАТСООС | 552844 екк-то-кке| 78 | 1325 1263 ССОаСАСТАТаСАТСОО | 552845 екк-то-кке| 52. | 1326 1264 ТССасСАСТАТОСАТСО | 552846 |екк-10-кКе 1265 1280 | ТТССОСАСТАТОСАТС | 552847 екк-то-кке| 61. | 1328 1266 1281 СТТоСасСАСТАТОСАТ | 552848 екк-то-кКе| 72 | 1329 1282 | АСТТССОСАСТАТОСА | 552849 еккло-кке| 87 | 1330 1268 1283 | САСТТССОСАСТАТОС | 552850 екк-то-кке| 76 | 1331
Таблиця 48
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний цілновий 9; цільовий сайт теоміную Послідовність Мо І5І5 Мотив |інгібуваннієєО ІЮ МО ініціації РІ У я чии саит 1269 1284 | ОСАСТТССОСАСТАТО | 552851 екк-то-кке| 76 | 1332 1285 | АОСАСТТССОаСАСТАТ | 552852 екк-то-кке| 79 | 1333 1592 | АСССААСТОСАСАСОС | 552853 екк-т0-кке| 82. | 1334 1593 | АДОСОАДАСТОСАСАСО | 552854 екк-ло-кке| 85 | 1335 1594 | СААССОАДАСТОСАСАС | 552855 екк-то-кке| 78 | 1336 1580 1595 | ТОААССОСААСТОСАСА | 552856 | екк-10-кКке 1581 1596 | ОТаААССОААСТОСАС | 552857 екк-то-кке| 75 | 1338 1582 СОТаААОСОСАдаИтТОаСА | 552858 екк-то-кке| 75 | 1339 1583 1598 | АЯСТОААСССОСААСТОС | 552859 екк-т0-кке| 79 | 1340 1584 1599 | СОАСИТОААССОдАСТИ | 552860 екклокке| 71 1341 1585 1600 | АСАССТОААОСОСААСТт | 552861 екк-т0-кКе| 74 | 1342 1586 1601 | САСАССТОДАСССАДО | 552862 екк-о-кке| 66 | 1343 1602 | ОСАСАССТОДАССОАА | 552863 екк-то-кКе| 70. | 1344 1588 1603 | ТАСАСАСаТаААСсСОА | 552864 екк-то-кке| 73 | 1345
Таблиця 49
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 Мотив с. т ЕС о сайт |гермінуючий інгібування| МО ініціації сайт 1596 СТаДАаСОААСТОсСАСАСО |146786 осв в (Є; вевеє
ТОПАСССАССАССАСО |552889| ек-10-кеКке 1318
СТаОАСССАССАССАС 1552890| ек-10-кеке 1319 60 | 0075 | АСТОСАСССАССАССА |552891| ек-10-кеке 1320
ААСТОСАСССАССАСС |552892| ек-10-кеке 1321
СААСТОСАСССАССАС 552893)! ек-10-кеке | 68 Д| 86
ТССАССАСОСАСТСТАС 1552894| ек-10-Ккеке | 71.1 98
СТССАССАСОАДСТСТА 0 1552895| ек-10-Кеке
АОТССАССАСаЛаТсСТ |552896| ек-10-кеке
ААОТССАССАСаДСТС 0 |552897| ек-10-кеке
СААСТССАССАСОСАСТ |552898| ек-10-кеке
АСАДСТССАССАСОСАС |552899| ек-10-кеке
САСААСТССАССАСОА 1552900| ек-10-кеке
САСАСАДИТССАССАС 1552901| ек-10-кеКе
ТОАСАСААСТССАССА |552902| ек-10-кеке | 60. | 117
ССАТАССАССАСОАТО 1552903| ек-10-КеКе
СОСАТАССАССАССАТ 1552904| ек-10-КеКе
АСОСАТАССАССАССА 1552905| ек-10-кеке | 66. (| 143.
ТОАСОСАТАССАССАС 1552907| ек-10-кеке | 69... (| 147
АТОАСОСАТАССАССА |552908| ек-10-кеке
Таблиця 49
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний
Цільовий | Цільовий Послідовність Мо І5І5 Мотив с. т ЕС о сайт |гермінуючий інгібування| МО ініціації сайт 684 | 699 | СТОААСАААТООСАСТ (552915) еклОкеке | 58 | 1370 690 | 705 | СААССАСТОААСААДАТ (552920) еклОкеке| 49 | 192 1263 | 1278 | ССОСАсСТАТОсСАТСОС 552924 еклокеке| 0 | 1326 1577 | 1592 | АОСОАДАСТОСАСАСОсЯ 552932) еклОКкеке | 86 | 1334 1582 | 1597 | СОСТОААОСОААСТОСА (552937) еклоОКкеке | 80 | 1339 1587 | 1602 | ОСАСАССТОААОСсСАА (552942) еклОКеке | 80 | 1344 1590 | 1605 | СОТОСАСАСсСтТОААСС 552866! еккл0Кке | 68 | 1347
Таблиця 49
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний ільовий ільовий . . о ЗЕО І
В сайт термінуючий Послідовність Мо І5І5 Мотив інгібування ініціації сайт
Таблиця 50
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний . й . й бут: а Шицеий Послідовність Мо І5І5 Мотив » інпсу ініціації сайт 58 | 73 | ТОСАСССАССАОСАСО )|552955)| сеее10КкккК | 60 | 1318 59 | 74 | СТОСАСССАССАССАС )|552956)| сеее10кккК | 60 | 1319 60 | 75 | АСТОСАСССАССАССА )|552957)| сееел0КкккК | 64 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАСОССАССАС )|552959| сеел0КкккК | 59 | 86 250 | 265 | ТССАССАССАСТСТАЄС )|552960)| сееел0КкккК | 42 | 98 256 | 271 | САСААДОТССАССАСОСА )|552966)| сеее-10ККккК | 60 | 112 413 | 428 | АСОСАТАОСАССАСОСА )|552971)| сееел10КкккК | 69 | 143 682 | 697 | СААСААДАТОССАСТАЄ )|552980)| сеее-0КккК | 80 | 1368 684 | 699 | СТОААСАААТОСОСАСТ )|552981)| сеее0КкккК | 64 | 1370
Таблиця 50
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний . й . й бут: а Шицеий Послідовність Мо І5І5 Мотив » інпсу ініціації сайт 690 | 705 | СААССАСТОААСАДАТ |552986)| сеее-10КккК | 30 | 192 1265 | 1280 | ТТССОСАСТАТОСАТС |552992| еее0КккК | 60 | 1328 1585 | 1600 | АСАССТОААССОААСТ )|553006| еее-0КккК | 69 | 1342 1586 | 1601 | САСАССТОААССОдАС )|553007| еее-0ККкК | 60 | 1343 1780 | 1795 | ТТТАТОССТАСАССОСТ |552949Ї екокеке | 8 | 232 1782 | 1797 | ААТТТАТОССТАСАЄС |552951| еклокеке | 60 | 234
Таблиця 50
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53371
Вірусний| Вірусний сайт |термінуючий вання МІФ) ініціації сайт
Таблиця 51
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний
ЦІЛЬОВИЙ ЦІЛЬОВИЙ - Послідовність Мо І5ІБ Мотив о. те ЗЕО І сайт термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 60 | 75 | АСТОСАОССАССАССА 552891 |ектокеке| 55 | 1320 62 | 77 | СААСТОСАОССАССАС 552893|ектокеке| 56 | 86 250 | 265 | ТССАССАСОАСТСТАС 552894 |еклокеке| 53 | 98 417 | 432 | САТОАСОСАТАССАСС )|552909|ектокеке| 66 | 151 418 | 433 | АСАТОАООСАТАОСАС )|552910|ектокеке| 60 | 153 684 | 699 | СТОААСААДАТОССАСТ /|552915|екто0Ккеке| 71 | 1370 690 | 705 | СААССАСТОДАСАДАТ )552920|екто0Ккеке| 43 | 192 1261 | 1276 | ОСАСТАТОСАТССОСА |552922|ектокеке| 90 | 21
Таблиця 51
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний
ЦільОВИЙ ЦільовиИ Послідовність Мо ІБІ5 Мотив с. т ЗЕО о сайт термінуючий інгібування МІФ) ініціації сайт 1268 | 1283 | БАСТТССОСАСТАТОС )|552929|еклокеке| 68 | 1331 1581 | 1596 | СТОААОСОААСТОСАС )|552936|ектОКкеке| 80 | 1338 1785 | 1800 | АССААТІТАТОССТАС )/552875|екклоКкке| 0 | 237 1865 | 1880 | дОСТТОСАСОСТТОАА |552879|еккоКкке| 0 | 252 1867 | 1882 | АСАОСттосАСОСтТІО |552881|екклокке| 0 | 256 1868 | 1883 | САСАсСТТОСАСОосСтТІ |552882|еккокке| 0 | 258 1874 | 1889 | ССААСОСАСАОСтТІсСс |552888|екктокке| 0 | 2
Таблиця 52
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний
Цільовий) цільовий Послідовність МеІ5І5 | Мотив |. БЕОІЮ МО сайт термінуючий інгібування ініціації сайт 59 | 74 |СТОСАСССАССАОСАС)| 552956 |веет0ккк| 60 | 1319
Таблиця 52
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний кн тео Послідовність Мо І5ІБ Мотив інгібування ініціації сайт 60 | 75 |АСТОСАОССАССАССА) 552957 |веел0ОККК| 73 | 1320 62 | 77 |СААСТОСАОССАССАС | 552959 |сеет0ккк| 58 | 86 ( 250 | 265 | ТССАССАССОАСТСТАС | 552960 |сее10ККК| 67 | 98 417 | 432 | САТОАСОСАТАССАСС | 552975 |вее-10ККК|. 66 | 151 684 | 699 | СТОААСАААТОССАСТ | 552981 |вєее-10-ККК|. 74 | 66 686 | 701 | САСТОААСАААТООСА | 552982 |ек0-кеке| 52 | 68 690 | 705 | СААССАСТОАДАСАДАТ | 552986 |єее-10-ККК| 48 | 192 1265 | 1280 | ТТССОСАСТАТОСАТС | 552992 |вее-10-ККК| 68 | 1328 1267 | 1282 | АСТТССОСАСТАТОСА | 552994 |вєее-10-ККК| 69 | 1930 1577 | 1592 |АОСОААСТОСАСАСОСС | 552998 |єее-10-ККК| 86 | 1934 1583 | 1598 |АССТОААОСсСААСТОС | 553004 |єее-10-ккк| 68 | 1340
Таблиця 52
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370
Вірусний Вірусний
Цільовий) цільовий Послідовність МеІ5І5| Мотив 0072 ЗБОЮ МО сайт термінуючий інгібування ініціації сайт 1588 | 1603 |ТОСАСАССТОААОСОА | 552943 |ек-10-кеке| 86 | 1345 1590 | 1605 |СсТОСАсСАССстТОААСС)| 553011 |вее-10-ккК| 60 | 1347 1591 | 1606 |АССТОСАСАССТОдАС) 552946 |ек-0кеке| 68 | 1348
Приклад 16: Залежне від дози антисмислове інгібування РНК НВМ у клітинах Нерсг2 химерними олігонуклеотидами МОЕ
Антисмислові олігонуклеотиди з дослідження, описаного в Прикладі 14, що демонструють іп міго інгібування мРНК НВУ, відібрали і випробували при різних дозах у клітинах Нерс2. Клітини помістили на планшет при щільності 28 000 клітин на лунку і трансфіковували за допомогою
ПротесіАМІМЕ 20002 антисмисловими олігонуклеотидами в концентраціях 9,26 нМ, 27,78 нМ, 83,33 нМ і 250,00 нМ, як показано в Таблиці 53. Приблизно через 16 годин обробки, РНК виділяли з клітин, і вимірювали рівні мРНК НВУ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір затравкових зондів
НВМ КТ53371. Рівні мРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСОКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВУ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Як показано в Таблиці 53, рівні МРНК НВМ знизилися залежним від дози чином у клітинах, оброблених антисмисловим олігонуклеотидом. "н/д" показує, що для вказаної дози немає даних.
Таблиця 53
Залежне від дози антисмислове інгібування НВМ людини в клітинах Нерс2 146786... | фЙй107 | 43 2 щЩщ(| 74 | 8 2 сх ГТ ПО ТЕ ПОЛЯ ПО: ЗОН ПОН с ПОН КО оо 551999... | .-..Р(фЙ15 | ...ЙюЮюЙь30 25 5Ющю юю щ 7 | 80 551994... | .юЮЙЮЙ0.77..ЮИюД30 2 ЮюЮДщ ,/ 3 | 58 551995. |. ..;К 6 г ЩЦ | (УЛ | 7 | 85 551997... | -.-( 16 2 | 38 2 Щ | 68 | 89 551999.4.Й.Й | .-.:КЙ(Ййб | 36 | ..ЙЮЙв69 2 ЮДщ КзЗФ| 85 551999. | -.Ю йо | 77/31 | 6 | 86 2 Ф ( 552000 | ЮюЮИЙ0 77777717. | 6 | 7 552006 | (б 2 щЩщ | 3 | 74 | 89 552009 | 1777/7775 77777739 | во ши Ен и о о т ПО: ТОЛЯ ПО по 552014. | .ЮюЮЙ0777|77Ю707л617 77111132 552018. | 6 7 77777277 77777637 81 4 552019. | -.фиЙї15 | -.юЙ34 | 65 | 9 2 552022 | 6 | 35... | 2. .ЮНИіАб5 |. 2 552024. | -:( 15 | Юа 2 щЩ | 69 | 9 552025. | 17 | 35 Ю.Б 69 | 87 5520206. | 14 7 -| щф(26 9 ю | 66 | 86 552028. | :. "9 2 щЩщ | 43 | 5 | 78 552029... | (8 | 40 | 72 | 89 552031 | .юИЙй0 7 -.юз38 6 ющЩщ | 66 | 89 2 552032 | -(К( (642 | 48 | 80 | 88 552034. | (б 2 ЩщЩ | 4 | 7 | 8 552051 | 7/8 77777733 7 ..ЮюЮюЮюДв69 2 4 4щЮЦфЦ| 6 щ 9 г Ф 552053 | 0777777 77774077 7777759 | 86 4 552056 | -:( 19 | .юЙ6в2 2 2 ЮщЩщ | 862 25ЮДщ ж юБ(| 9 552057 | 11 | 77777337 | 777/7в977|171171186 11 5520568. | -:( 30 9 юЩ | 55 9 Ю | 79 | 9 5520569. | -:( 17/77/2577 | 77776977 90 242 552060 | 77/79 юю. ..Ююил32 5 5Юющж юю«ЖКК| 6 6 щЩ | 86
Таблиця 53
Залежне від дози антисмислове інгібування НВМ людини в клітинах Нерс2 552061 | -/(б | 40 2 щЩ | 69 | 88 552062 | -.-:-( («222 | ..юЮЙ)48 | юю | 89 2 2щ 552064 | (23 2 щ | 49 | 69 | 9 552065. | 10 2 щЩщ| 8 5 щЩ | 69 | 86 552069 | -:( 1 | 7777/7477 777771728....Й |... в 242 552073 | 9 ЮюЮ| 5Бжфщф 3 | 6 | 78 552077 | 0.777717 7771740 | 777722 552080 | 3 7 | 7777712. | ..юЙ3 БЮ Щ | 695 552082 | -:( 13 | .юЙйг2г9 2 юЮщ | 66 | 87 2 щ КжР« 552083. | -.-/, «24 | (54 2 щЩ | 69 | 88 552086 | -: 0 77/ | 7770/л24777 7777765 |в 4 ших У: п о по Я ПО с о ОО с У ЗО 552091 | 713 | 77777317 | 7777/7697 |1777171711892 552092 | (б | 23 | 66 | 89 552093. | .юЮЙ0 | 717 | Фі | 898 2 2щ ФуВ«6 552096 | - нд | 392 ЮюЮщ- | 66 | 9 5520998... | .ЮЄ0Бб | 7770/2477 |777771756777 | 85 Ж 552147 | 177 77717727 |777177175877 77171778 552160 | .юИЙй20 2 2 юЮщ | 25 2 щЩ | 69 | 89 552163 | 07777772 |771717171722.. |... 53 2 щ М""«( 552176. | --.фйЙй16 | 1177777 | 740 | 66 2 Ф 552192 | юЙйЯї | ..юЮюЙ38 5 5БЮющ ее щфх778 | 89 2 щ 552222 | ..юЮЙ0 7 | юю 4|.4рр65 7 7417 24 552247 | До 77 7777/7384 ЮК 6.7 |..7Д7Д7И7в86 шо 552255 | - Б | 27 | 69 | 8 552301 | (56 | 38 | 65 | 86 552309. | 8 | 26 | 62 | 85 552312 | 0.7 ..ЮДЮ7И744.4.ЮюЮ7 732 2 Щ | 62 2 552379 | -:(( 0 г | 777И712 | 77/24... |... 2 552403. | (87/77/2771 |77171717171541 552409. | (б | 3 | 56 | 80 5528 | 77/07 77773077 | ...Ююр7р772 | ..ЮюЮюЮюв8в 524 552420 | .ЙЮЙ9 ЮБюК | 3 | 5 | 8 552466. | (Йо 7 .ЮЙЮю23 Ю | Бж 56 | 7
Таблиця 53
Залежне від дози антисмислове інгібування НВМ людини в клітинах Нерс2 8552474. | 11 | 77777734 | 77766778
Іо 552559. | 9 | 7777713 | 77771729
Приклад 17: Залежне від дози антисмислове інгібування мРНК НВМ у клітинах Нерсг2 дезокси-, МОЕ і (5)-СЕЇ-химерними олігонуклеотидами
Антисмислові олігонуклеотиди з дослідження, описаного в Прикладі 15, що демонструють іп міго інгібування мРНК НВУ, відбирали і випробовували при різних дозах у клітинах Нерс2.
Клітини поміщали на планшет при щільності 28 000 клітин на лунку і трансфіковували за допомогою ГіротесіАМІМЕ 20009 антисмисловими олігонуклеотидами в концентраціях 9,26 нМ, 27,18 НМ, 83,33 нМ їі 250,00 нМ, як показано в Таблиці 54. Приблизно через 16 годин обробки,
РНК виділяли з клітин, і вимірювали рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів МРНК використовували набір затравкових зондів НВМ КТ53371. Рівні мРНК НВУ скоректовували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМФ).
Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Як показано в Таблиці 54, рівні МРНК НВМ знизилися залежним від дози чином у клітинах, оброблених антисмисловим олігонуклеотидом.
Таблиця 54
Залежне від дози антисмислове інгібування НВМ людини в клітинах Нерс2 7146786. | фо | 743 | 7477 | 777789 2 2Жщ ( 552820. | 58 2 ЮщЩщ| щ 83 2 4 ющЩщ | 9 2 Щ | 9 5 юиКщ 8552824. | 8 77/77/2416 1111181 8552834. | 11 | 7777728. | 68 2 щЩщ | 89 25 жФзХ о вБе8Б! | 13 | 77/42 | 74 | 89 2 ж КжЄЇ 552853 | ..Ю19 | рю 52 | 86 г юЮЩ | 9 25 юз(« 8552854. | 28 | юю 57 | 7777780... |..7И7171в89 2 8552922 | 25 | юю 44 | 77/77 | 77717789 2шщ ши ми и: и о: ПО: т о ПО: У по 8552930 | 12 | -.ю49. | 77/79... | ..ЮюЮюв 2454747. 8552933. | юЙ20 | ..ЮюЮюЮюйао | |в 8552938. | 12 | (36 | 6 | 80 г гФ
Таблиця 54
Залежне від дози антисмислове інгібування НВМ людини в клітинах Нерс2 8552980 | 15 | (40 | 69 | 86 2 8552989. | 077777 77717С7507777 77777174 77717118 8552996, | .ЮЙ0777 77725 |77171711753 71711721 8552998. | 17 | ..юЮюЮЙйаи1 2 ЮюЮющЦГ(юЙ|.ЮЄЮЮЮ8..ЮС7.4.ДЙДлс901 8553002 | -:( 07 | .77рр/р32 | 68 г ю | 86 2 щ Ж"
Приклад 18: Антисмислове інгібування вірусною мРНК НВУ у клітинах Нерс2 дезокси-, МОЕ і (5)-СЕс:химерними олігонуклеотидами
Додаткові антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВУ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВУ іп міїго. ІЗІЗ 5808 і І5БІЗ 9591, описані в 55985662, а також І5І5 146781, І5І5 146786, 524518, ІБІ5 552859 і ІБІЗ 552870 також включили в ці дослідження для порівняння і позначили зірочкою. Культивовані клітини Нерс2 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою І іротесАМІМЕ 200095 100
НМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділяли з клітин і вимірювали рівні МРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Набори вірусних затравкових зондів КТ53370 і КТ53371 використовували для виміру рівнів МРНК окремо. Рівні МРНК НВМ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВООКЕЕМФ)
Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди в Таблиці нижче були розроблені як
МОЕ химерні олігонуклеотиди або дезокси-, МОЕ і (5)-СЕЇ химерні олігонуклеотиди. 5-10-5 МОЕ химерні олігонуклеотиди мають 20 нуклеозидів у довжину, причому центральний сегмент геп містить десять 2'-дезоксинуклеозидів, до якого з обох боків (у напрямах 5 і 3) приєднані крила, що містять по п'ять нуклеозидів. Дезокси-, МОЕ і (5)-СЕЇ химерні олігонуклеотиди мають 16 нуклеозидів у довжину, причому нуклеозид має або МОЕ цукрову модифікацію, або (5)-сЕЇ цукрову модифікацію, або дезокси-модифікацію. Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5)-СЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; і напроти, "а" позначає дезоксинуклеозид; і "е" позначає модифікацію МОЕ.
Міжнуклеозидні зв'язки в кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Усі цитозинові залишки в кожному олігонуклеотиді є 5-метилцитозинами. "Вірусний цільовий сайт ініціації" позначає 5'-єосновний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" позначає 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Кожен химерний олігонуклеотид,
Зо перерахований у Таблиці 55, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ЗЕО ІЮ МО: 1 (доступ ЗЕМВАМК Ме Ш0Ш95551.1).
Таблиця 55
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370 або ЕТ53371
Вірусний Вірусний Фо інгібу- 96 інгібу-
Цільовий| Цільовий | о|8І5| Мотив вання вання Послідовність ЗЕСИО сайт |гтермінуючи (875337 МІФ) еп м (8753371) ініціації й сайт 0 дезокси АТО вевее ССА
Таблиця 55
Інгібування рівнів вірусної МРНК НВМ химерними антисмисловими олігонуклеотидами, виміряне з КТ53370 або КТ53371
Вірусний Вірусний Фо інгібу- 96 інгібу- цільовий| цільовий вання . . ЗЕО І їй й Мо І5ІБ Мотив вання Послідовність сайт |гтермінуючи (875337 МІФ) пом дя (853371) ініціації й сайт 0 и п Я ЕЕ: ЗИ ПНЯ ПОЛЯ ПО ЧОН ННЯ ееееє АСА ееееє СА 566831 |какак-9-е| 96 | 73 | ОСАТАССАССАССАТОа еКее еееє еееее 566830 |какак-9-ее ОССАТАССАССАССА 577130 |век-10-кке тОАСОСАТАССАССАС 577131 |какак-9-ее тОАСОСАТАССАССАС 1263 566828|какак-У-вееЇ 97 | 90 | ССОСАСТАТаСсАТССа | 1236 1577 1596 1467867| єеееве-10- 93 71 астТаААаСсААсТаСАСА| 224 еевеє Сасі 1592 Щ|566829|какак-У-вееЇ 98 | 84 | АОССАДАСТОСАСАССО | 1334 1577 1596 577120 | какак-10- 94 93 астТаААаСсААсТаСАСА| 224 еевеє Сасі 1592 КкКК-8- АССОААСТОаСАСАСО | 1334 еееее 1592... |577134 УВО АдИСОААСТаСАСАСОО | 1334 еееее 1592 |577135|Кек-10-Ккек 96 | 94 | АЗСОДАСТОаСАСАСОС | 1334 1583 1598 |Б5285971екК-10-ККе АСОТОААИСаААСТОС | 1340 1583 1602 577121 | какак-10- 91 74 асдадааТаААдаСаААсіІ 226 еевеє тас 1583 1598. 1577128| ККК-8- АВИТОААОСОААстТас | 1340 еееее 1583 1598 |577132 |Какак-9-єе АСПОТОААИСОААСТОС | 1340 1583 1598 |577136 |Кек-10-кек АСПОТОААИСОААСТОС | 1340 1588 1603 |566832 |Какак-9-ее ТОСАСАССТОААССОА | 1345 1780 | 1795 |552870"|екк-10-кке ТТТАТОССТАСАСССТ 577122 | какак-10- ОД СсААТТТА аССтАСАВСЇ 50 ееееє Ст еееє еееее 577133|какакЯ-ее| 80 | 52 | ТТТАТОССТАСАСССТ 1873 1892 95917 |РівномірноЇ 30 14 САСССААСасСАСАССТІ | 1377 дезокси са
Приклад 19: Ефективність химерних олігонуклеотидів, направлених на НВУ, у трансгенних мишей
У декількох дослідженнях трансгенних мишей обробляли антисмисловими олігонуклеотидами І5І5 для оцінки ефективності химерних олігонуклеотидів. Оцінили рівні
ДНК і РНК НВУ.
Випробування 1
Кожній миші в групі з 12 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 50 мг/кг ІБІ5 510106, І5БІЗ 510116, ІБІЗ 505347 або І5ЗІЗ 509934. Контрольній групі з 12 мишей підшкірно вводили РВ5 двічі на тиждень, протягом 4 тижнів. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали печінки для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набори затравкових зондів КТ53370, КТ53371 і КТ53372. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп. Зразки РНК НВУ також аналізували з наборами затравкових зондів
КТ53370 і КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до
КІВОСКЕЕМОФ). Дані, виражені як процентне інгібування у порівнянні з контрольною групою, представлені у Таблиці 56. Як показано у Таблиці 56, більшість антисмислових олігонуклеотидів призвели до зниження ДНК їі РНК НВМУ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком.
Колонка "хімія" показує мотив геп-крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 56
Процентне інгібування РНК і ДНК НВУ у печінці трансгенних мишей
Мо ІБІ5 Хімія Фо інгібу- Фо інгібу- Фо інгібу- Фо інгібу- Фо інгібу- Фо інгібу- вання ДНК | вання ДНК | вання ДНК | вання РНК | вання РНК | вання РНК вТ53370) | (АТ53371 вТ53372) | (АТ53370) | (АЯТ53371 вт3372 о5і0106|3704МОЕ| 0 | 0 | 51 | 0 | 0 | т2 о510116|3704МОЕЇ 68 | 79 | 68 | 49 | 54 | 66
Випробування 2
Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 50 мг/кг ІЗІ5 146779, ІБІ5 505358, ІБІ5 146786, ІБІ5 509974, ІБІЗ 509958 або І5ІЗ 509959. Контрольній групі з 10 мишей підшкірно вводили РВ5З двічі на тиждень, протягом 4 тижнів. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали печінки для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ53370. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53370 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСКЕЕМФ) Дані, виражені як процентне
Зо інгібування у порівнянні з контрольною групою, представлені у Таблиці 57. Як показано в
Таблиці 57, більшість антисмислових олігонуклеотидів призвели до зниження ДНК і РНК НВМ у порівнянні з РВЗ контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування
МРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" показує мотив геп- крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 57
Процентне інгібування РНК і ДНК НВУ у печінці трансгенних мишей
Випробування З
Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 50 мг/кг ІЗІЗ 509960, ІЗІЗ 505329, ІБІ5 146786, І5ЗІЗ 505339 або ІБІЗ 509927. Іншій групі з б мишей вводили ентекавір, пероральні противірусні ліки, що використовується для лікування інфекції гепатиту В, у дозі 1 мг/кг, щодня, протягом двох тижнів. Контрольній групі з 10 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили РВ5. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали печінки для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ53371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦЕР у реальному часі. Рівні МРНК нормалізували до КІВОСКЕЕМФ). Дані, виражені як процентне інгібування у порівнянні з контрольною групою, представлені у Таблиці 58. Як показано в
Таблиці 58, більшість антисмислових олігонуклеотидів призвели до зниження ДНК і РНК НВМ у порівнянні з РВЗ контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування
МРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" показує мотив геп- крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 58
Процентне інгібування РНК і ДНК НВУ у печінці трансгенних мишей 77771111 | Хіміяолігонуклеотидад/ | 95 інгібування ДНК | 95 інгібування РНК о ентевавр.7// | 77777777 Ї771717171717194 11101 о 18ІЗ5099207, | 5ЛОБМОЕ | 80777775
І 18ІБ 509960, | ЗлЛОЗМОЕ | ХМ 86. | ..юЮюЙв0 г
Випробування 4
Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг ІБІЗ 146786, ІБІ5 552176 і І5І5 552073. Одній групі з 10 мишей підшкірно вводили РВ5 двічі на тиждень, протягом 4 тижнів. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ5З3371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні МРНК нормалізували до КІВОСКЕЕМФ). Дані представлені в Таблиці 59.
Як показано у Таблиці 59, антисмислові олігонуклеотиди викликають зниження ДНК і РНК НВМУ у порівнянні з РВЗ контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування
Зо МРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" показує мотив геп- крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 59
Процентне інгібування РНК і ДНК НВУ у трансгенних мишей
Функція печінки
Для оцінки впливу олігонуклеотидів І5І5 на печінкову функцію, вимірювали концентрації АСТ у плазмі за допомогою автоматичного клінічного аналізатора хімічного складу (Нігаспі Оіутри5
АЦ4О0е, Мелвілл, штат Нью-Йорк) (Мубіот, Н. еї а!., АІсопої 4 АІсопоїїзт 39: 336-339, 2004; Тієї?
ММУУ (Еа): Сіїпіса! Сціде то Іарогаїогу Тебі5, Зє видання МУ. В. Зайпаег5, Філадельфія, штат
Пенсільванія, 1995). Результати, виражені в МЕ/л, представлені в Таблиці 60. Обидва І5І5 олігонуклеотида вважаються такими, що переносяться мишами, що демонструється їх профілем трансамінази в печінці.
Таблиця 60
Рівні АТ (МЕ/л) трансгених мишей ни шш
Випробування 5
Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг ІЗІЗ 146786, ІБІ5 552056, І5ЗІЗ 552088 їі І5І5 552309. Одній групі з 10 мишей підшкірно вводили РВ5 двічі на тиждень, протягом 4 тижнів. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ53371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСОКЕЕМФ. Як показано в Таблиці 61, антисмислові олігонуклеотиди призводять до зниження ДНК і РНК НВМ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" показує мотив геп-крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 61
Процентне інгібування ДНК і РНК НВУ у трансгенних мишей 77777771 Хімя | Обінгібування(РНЮ) | 95 інгібування (ДНК) о 15І57146786, | 5105МОЕ | -(х 60 777 |7777777с90с721ш у о 5ІЗ552088 | 8Л0О2МОЕ | (8 | 0 г
Випробування 6
Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг ІЗІ5 146786, ІБІ5 505330, ІБІ5 509932, ІБІ5 552032, ІБІ5 552057, ІБІ5 552075, І5І5 552092 і ІБІ5 552255. Одній групі з 10 мишей підшкірно вводили РВ5 двічі на тиждень, протягом 4 тижнів. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ53371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСКЕЄЕМФ). Як показано у Таблиці 62,
Зо антисмислові олігонуклеотиди призводять до зниження ДНК і РНК НВМУ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" показує мотив геп-крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 62
Процентне інгібування ДНК і РНК НВУ у трансгенних мишей
Таблиця 62
Процентне інгібування ДНК і РНК НВУ у трансгенних мишей 11509932 | 510О5МОЕ | -(К 83 2 щ | щ-98' г 552255 | 494МОЕ | БМ | -.БЕ8в9 /::Г-
Випробування 7
Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 20 мг/кг ІБІЗ 552859, ІБІЗ 577121, ІБІ5 577122, ІБІВ 577123, ІБІВ 577132, ІБІЗ 577133 і ІБІ5 577134.
Ці химерні олігонуклеотиди мають дезокси-, МОЕ і (5)-СЕЇ хімію. Одній групі з мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили РВ5. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ5З3371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСОКЕЕМФ. Як показано в Таблиці 63, антисмислові олігонуклеотиди призводять до зниження ДНК і РНК НВМУ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5)-СЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; і напроти, "а" позначає дезоксинуклеозид; і "е" позначає модифікацію МОЕ.
Таблиця 63
Процентне інгібування ДНК і РНК НВУ у трансгенних мишей 1552859 | еклокке | -( 607777 |в сш 1577122 | какаклоєевєєє.ї/ | - 42 2 щ | 68 11577123 | ееккбекюее | ГГ 07777717 (577134 | кекв-єєввв// | -:( 07/71
Випробування 8
Групі з 6 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг І5ІЗ 146786, химерного олігонуклеотида 5-10-5 МОЕ. Кожній миші в групі з б мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 10 мг/кг ІІ 552803, ІБІ5 552903, ІБІВ 552817, ІБІ5 552822 і ІБІ5 552907. Ці химерні олігонуклеотиди мають дезокси-, МОЕ і (5)-СЕїЇ хімію. Одній групі з 10 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили РВ5. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ53371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зо Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні МРНК нормалізували до КІВОСКЕЕМФ). Дані представлені в Таблиці 64.
Як показано у Таблиці 64, антисмислові олігонуклеотиди викликають зниження ДНК і РНК НВМ у порівнянні з РВЗ контрольним зразком. Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5)-СЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; інакше, "а" позначає дезоксинуклеозид; і "е" позначає модифікацію МОЕ; у разі МОЕ химерних олігонуклеотидів, колонка "хімія" позначає структуру геп-крила.
Таблиця 64
Процентне інгібування РНК і ДНК НВУ у трансгенних мишей тиждень) 552817 | екклокке | -:(Хх го | 77/86 77717751 552822 | екклокке | -(Рх2О |! 7777/9078 4
Випробування 9
Групі з 6 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг ІБІЗ 146786.
Групі з 6 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 10 мг/кг І5І5 552853,
ІБІБ 552854, ІБІ5 552932 і ІБІ5 552938. Одній групі з 10 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили РВ5. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набір затравкових зондів КТ53371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСКЕЄЕМФ. Як показано у Таблиці 65, антисмислові олігонуклеотиди призводять до зниження ДНК і РНК НВМ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5)-СЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; і напроти, "а" позначає дезоксинуклеозид; і "е" позначає модифікацію МОЕ; у разі МОЕ химерних олігонуклеотидів, колонка "хімія" позначає структуру геп-крила.
Таблиця 65
Процентне інгібування ДНК і РНК НВУ у трансгенних мишей ве Др шо (Ди ГЕ тиждень) (ДНК) (РНК) о 15І5 146786 | 5105МОЕ | 50 7 9ющ Кз! 9 | 60 (з о 18І5 552853 | екклокке | -:ХБг2го | 94 | ..ЮюЮюЮюкйаво
Випробування 10
Групі з 6 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 25 мг/кг ІБІЗ 146786.
Групі з 6 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили 10 мг/кг І5І5 552922,
ІБІБ 552923, ІЗІЗ 552942, ІБЗІ5 552872, ІЗІЗ 552925, ІБІЗ 552937 і ІЗІЗ 552939. Одній групі з 10 мишей двічі на тиждень, протягом 4 тижнів, підшкірно вводили РВ5. Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і плазму для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі,
Зо використовуючи набір затравкових зондів КТ53371. Рівні ДНК нормалізували до Рісодгееп.
Зразки РНК НВУ також аналізували з набором затравкових зондів КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСОКЕЕМФ. Як показано в Таблиці 66, антисмислові олігонуклеотиди призводять до зниження ДНК і РНК НВМ у порівнянні з РВ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5)-СЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; і напроти, "а" позначає дезоксинуклеозид; і "е" позначає модифікацію МОЕ; у разі МОЕ химерних олігонуклеотидів, колонка "хімія" позначає структуру геп-крила.
Таблиця 66
Процентне інгібування ДНК і РНК НВУ у трансгенних мишей тиждень дн РН 552923 | ектокеке | -:РХг2о | --/-/( 089... |.ЮЄЮКЙУРРОУ6 МН 552925 | ектокеке | -:|Хго | -:( 89. | юю в г щж
Приклад 20: Ефективність химерних олігонуклеотидів, направлених на НВУ, у трансгенних мишей
Використовували мишей з фрагментом гена НВМ (спцідоці, І. (5. еї аї., у. МігоїЇ. 1995, 69, 6158- 6169). Мишей обробляли І5І5 антисмисловими олігонуклеотидами, вибраними з досліджень, описаних вище, і оцінювали їх ефективність у цій моделі. Оцінювали рівні ДНК,
РНК і антигена НВУ.
Кожній миші з групи 10 мишей двічі на тиждень підшкірно вводили спочатку 50 мг/кг, а потім, двічі на тиждень, протягом наступних З тижнів, - 25 мг/кг ІБІЗ 146786 або ІБІ5 510100. Кожну мишу в контрольній групі з 10 мишей обробляли так само за допомогою І5БІ5 141923 (ССТТОССТаААСаТТоСтТоС, 5ЕО ІЮ МО: 320; 5-10-5 МОЄ химерний олігонуклеотид без відомої мішені у мишей) або І5І5 459024 (СВОТССТТОСАССАТОС, 5ЕО ІЮ МО: 1351; 3-10-4
МОЕ химерний олігонуклеотид без відомої мішені у мишей). Мишей убили через 48 годин після останньої дози, і зібрали органи і сироватку для подальшого аналізу.
Аналіз ДНК і РНК
РНК екстрагували з печінкової тканини для аналізу ПЦР ДНК НВМ у реальному часі, використовуючи набори затравкових зондів КТ53370, КТ53371 або ЕТ53372 (пряма послідовність АТССТАТСААСАСТТССОСАААСТ, позначена 5БО І МО: 314; зворотна послідовність СОСАСОСООССОАТТОАС, позначена 5ЕБЕО ІЮ МО: 315; послідовність зонда
ААСААСТоССТоОССТСОСАСАСО, позначена 5ЕО ІО МО: 316). Рівні ДНК нормалізували до
Рісодгееп. Зразки РНК НВМ також аналізували з наборами затравкових зондів КТ53370 і
КТ53371 після аналізу ПЦР у реальному часі. Рівні мРНК нормалізували до КІВОСКЕЕМО). Дані представлені в Таблиці 67. Зразки ДНК у сироватці аналізували після випробувального періоду.
Дані, виражені відносно рівнів, виміряних у контрольній групі, представлені в Таблиці 68. Як показано в Таблицях 67 і 68, антисмислові олігонуклеотиди призводять до зниження ДНК і РНК
НВМ у порівнянні з РВЗ5 контрольним зразком. Результати представлені як процентне
Зо інгібування мРНК або ДНК НВУ, у порівнянні з контрольним зразком. Колонка "хімія" позначає структуру геп-крила кожного химерного олігонуклеотида.
Таблиця 67
Процентне інгібування РНК і ДНК НВУ у печінці трансгенних мишей
Фо інгібу- Фо інгібу- Фо інгібу- | 9» інгібу- Фо інгібу- Фо інгібу-
Мо ІБІБ Хімія вання ДНК | вання ДНК | вання ДНК | вання РНК | вання РНК | вання РНК вТ53370) | (ВТ53371) | (АТ53372) | (АТ53370) | (АТ53371) | (НТЗ3372 146786 |570-5МОЄЇ 97 | 97 | 95 | 86 | 85 | 89 ла1923 5105 МОЄЇ 2 | 0 | 13 | 0 1 7 | з 4590244 |3лЛ04МОЕЇ 19 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0
Таблиця 68
Процентне інгібування ДНК НВУ у сироватці трансгенних мишей ши ЕТ: си По СТ ПОЯВА ТЗН пис ХГЛ ПО: ПОЛОН КОН т: УНН 1 л4923 11111011 459004... | ЙЙЙЙЙ/ЮюИЙи01111111111171611111111111111111101
Аналіз антигена НВМ
Антигени НВМ у надосадних рідинах виявили за допомогою імуноферментого твердофазного аналізу (ЕГІ5А). Рівні антигена НВ5 (НВ5ЗАд) виявили імуноферментним твердофазним аналізом компанії Абагуте ГІС, штат Массачусетс. Як показано в Таблиці 57, обробка олігонуклеотидами І5БІЗ5 146786 або 510100 викликає зниження рівнів НВ5Аад. Рівні антигена НВе (НВеАд) виявили імуноферментним твердофазним аналізом компанії Іпіегпайіопаї
Іттипо-діадповіїс5, штат Каліфорнія. Як показано в Таблиці 69, обробка олігонуклеотидами
ІБІ5 146786 або 510100 викликає також зниження рівнів НВело.
Таблиця 69
Рівні антигенів НВМ (Одиниці Інституту Пауля-Ерліха/мл) у трансгенних мишей нини ши: пи пили є: по 1 РОЗ | 7777777777777/74907777777777777117 17111118 1 ла9а3Ї111111111111113211 11111181
Приклад 21: Антисмислове інгібування вірусною мРНК НВУ у клітинах Нерс2 дезокси-, МОЕ і (5)-СЕ:химерними олігонуклеотидами
Додаткові антисмислові олігонуклеотиди були розроблені для направленої дії на вірусну нуклеїнову кислоту НВУ, і були випробувані на їх дію на мРНК НВМ іп міго. У цей аналіз включили також І5ІЗ 146786, І5І5 505358, ІЗІ5 509932 і ІБІ5 510100, описані в попередній заявці на патент США Мо 61/478040, поданій 21 квітня 2011 року; ІЗІ5 552859, описаний у попередній заявці на патент США Мо 61/596692, поданій 8 лютого 2012 року; ІЗІЗ 577121, ІБІ5 577122, І5ЗІЗ 577123, ІБІВ 577132, ІБІ5 577133 і ІБІ5 577134, описані в дослідженні, розкритому вище.
Культивовані клітини Нерс2 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою Суїоїтесіїпй 9,375 НМ, 18,75 нМ, 37,50 нМ, 75,00 нМ, 15,00 нМ або 300,00 нм антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділяли з клітин і вимірювали рівні мРНК НВМ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53371.
Рівні мРНК НВУ скоректували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСОКЕЕМФ). Результати представлені як процентне інгібування НВМ, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Нові розроблені химерні антисмислові олігонуклеотиди в Таблицях нижче були розроблені
Зо як дезокси-, МОБ і (5)-СЕЇ химерні олігонуклеотиди. Дезокси-, МОБ і (5)-СЕЇ химерні олігонуклеотиди мають 16, 17 або 18 нуклеозидів у довжину, причому нуклеозиди мають або
МОЄ цукрову модифікацію, або (5)-СЕЇ цукрову модифікацію, або дезокси- модификацию.
Колонка "хімія" описує модифікації цукру кожного олігонуклеотида. "К" позначає (5)-сЕЇ модифікацію цукру; число позначає кількість дезоксинуклеозидів; і напроти, "а" позначає дезоксинуклеозид; і "е" позначає модифікацію МОБ. Міжнуклеозидні зв'язки у кожному химерному олігонуклеотиді є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Усі цитозинові залишки в кожному олігонуклеотиді є 5-метилцитозинами. "Вірусний цільовий сайт ініціації" позначає 5'-єосновний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючий сайт" позначає 3'-основний нуклеотид, на який направлений химерний олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Кожен химерний олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 70, направлений на вірусну послідовність генома, позначену у даному документі як ЗЕО ІЮО МО: 1 (доступ ЗЕМВАМК
Мо ШО5551.1).
Таблиця 70
Химерні антисмислові олігонуклеотиди, направлені на ЗЕО ІО МО: 1
Вірусний Вірусний а термінуючий Мо ІБІ5 Мотив Послідовність шин ініціації сайт
Таблиця 71
Залежне від дози інгібування рівнів мРНК НВМУ химерними антисмисловими олігонуклеотидами 577119 | 42 | 43 | 46 | 66 | 74 | 75 5721 | ло | 715 | 42 | 64 | 82 | 8 577122 | 21 | 30 | 53 | 66 | 7/8 | 84 577132 | 714 | 721 | 742 | 6 | 80 | 4 южфю9 577134 | 37 | 39 | 59 | 72 | 86 | 9 585174 | зі | 28 | 48 | 6 | в80 | 9
Таблиця 72
Залежне від дози інгібування рівнів мРНК НВУ химерними антисмисловими олігонуклеотидами 509932, | Щщ 9 | 28 | 59 | 62 | 7 | 74 585163 | 17 | 32 | 52 | 68 | 7 | 8 585165 | 6 | 31 | 42 | 58 | 66 | 82 585167 | 22 | 25 | 50 | 69 | 7 | 88 585169 | 32 | 32 | 42 | 62 | 7 | во
585170 | 23 | 719 | 39 | 49 | 66 | 75 585172 | 26 2 | 29 | 30 | 64 | 80 | 9" 585173 | 29 | 30 | 4 | 7 | 86 | в
Приклад 22: Аналіз ефективності одноманітних дезоксиолігонуклеотидів при інгібуванні
МРНК НВУ у клітинах Нерс2
Додаткові антисмислові олігонуклеотиди були випробувані на їх вплив на мРНК НВУ іп міїго.
У цей аналіз включили також І5І5 5808 і І5І5 9591, описані в 55985662. У цей аналіз включили
ІБІЗ 146786 як еталон. Культивовані клітини Нерс2 при щільності 28 000 клітин на лунку трансфіковували за допомогою ГІ іротесїАМІМЕ2О00Ф 18,75 НМ, 37,50 нМ, 75,00 нМ, 15,00 нм або 300,00 нМ антисмислового олігонуклеотида. Після приблизно 24 годин обробки, РНК виділяли з клітин і вимірювали рівні мРНК НВУ кількісною ПЦР у реальному часі. Для виміру рівнів мРНК і
ДНК використовували набір вірусних затравкових зондів КТ53371. Рівні мРНК НВвВУ скоректовували відповідно до загального вмісту РНК, за результатами виміру з КІВОСКЕЕМОФ).
Рівні антигена 5 і антигена Е також вимірювали за допомогою імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІЗА). Результати представлені як процентне інгібування, у порівнянні з необробленими контрольними клітинами.
Досліджені антисмислові олігонуклеотиди, І5ІЗ 582699, ІБІБ 582700 і ІБІ5 582701, були розроблені відповідно до послідовностей і хімічних структур, описаних у публікації КоКьа апа
Сегіп, Апіїмійа! Везеєагсі, 1995, Мої. 28, 225-242; відповідні назви олігонуклеотидів у представленому посиланні - 51, С1 і І2с, відповідно. Антисмислові олігонуклеотиди в Таблицях нижче були розроблені як одноманітні дезокси-олігонуклеотиди довжиною 16 або 21 нуклеозид, причому ці нуклеозиди мають дезокси-модифікації. "Вірусний цільовий сайт ініціації" позначає
Б5Б'-основний нуклеотид, на який направлений олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. "Вірусний цільовий термінуючи сайт" позначає 3'-основний нуклеотид, на який направлений олігонуклеотид у послідовності вірусного гена. Кожен олігонуклеотид, перерахований у Таблиці 73, направлений на вірусну послідовність генома, позначену в даному документі як ЗЕО ІЮ МО: 1 (доступ СЕМВАМК Мо 095551.1). Результати показують, що дезокси-олігонуклеотиди мають незначний вплив на рівні експресії мРНК НВУ, рівні ДНК і рівні антигена НВУ.
Таблиця 73
Одноманітні дезокси-олігонуклеотиди, направлені на 5ЕО ІЮ МО: 1
Вірусний Вірусний цільовий сайт цільовий Мо ІБІ5 Послідовність ЗЕО І МО ініціації термінуючий сайт
Таблиця 74
Залежне від дози інгібування рівнів мРНК НВУ після обробки олігонуклеотидами 146786. | 11 | 56 | 45 | 66 | 92 582701 | 4 | 0 | 0 | з | з (
Коо)
Таблиця 75
Залежне від дози інгібування рівнів ДНК НВУ у клітинах Нерс2 після обробки олігонуклеотидами
Мо ІБІ5 18,75 нм 37,5 НМ 75,0 НМ 150,0 НМ 5808 17120 | 77717177 11111101 0 9591 11071110 1 0 11 0 146786 582699 107.44 | щЦ0 11 и 582700 10711110 1 0 11 0 5В2701 07 | .0 0 11 0
Таблиця 76
Рівні антигена 5 НВМ після обробки олігонуклеотидами (довільні одиниці)
Мо ІБІ5 18,75 НМ 37,5 НМ 75,0 нм 150,0 нм 5808 9254 8228 4168 2540 9591 10924 8683 9334 12142 146786 12501 7265 3408 1017 582699 9340 9325 7589 4712 582700 9697 8350 11168 10703 582701 15283 18209 14632 15299
Таблиця 77
Рівні антигена Е НВМ після обробки олігонуклеотидами (довільні одиниці)
ІБІВ 18,75 37,5 75,0 150,0
МО НМ НМ НМ НМ
5808 8075 8587 5036 3286 9591 9242 8093 8257 6944 146786 8532 4034 2301 582699 7815 7191 7026 5278 582700 8690 9304 7941 6315 582701 8847 8257 8211 б276
СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-110» Ізіс Фармасьютікелз, Інк.
Ерік Е. Суейз Сьюзан М. Фрайєр
Майкл Л. МакКалеб «120» МОДУЛЮВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ВІРУСА ГЕПАТИТА В (НВМ) -130» ВІОЇІ 01750 -1505» 61/478,040 -1515 2011-04-21
-150» 61/478,038 «1515 2011-04-21 -1505 61/596,690 «1515 2012-02-08 -1505 61/596,692 «1515 2012-02-08 -1605 1381 «170» БазізЕеО для УмМіпаому5 версії 4.0 -21051 «2115 3182 «212» ДНК -213» Вірус гепатита В
Зо «4005 1 аайссасаа ссШсасса аасісідсаа даїсссадад Ідададоссі діашсссі 60 дсідадасі ссадісада адсадіааас ссідносда сіасідссіс Ісссцаїсо 120
З5 Ісааїсіїсї сдадданда ддасссідсод сідаасаїдд адаасаїсас аїсаддайс 180 сіаддасссс Псісдідії асаддсдода нс дасаадааї ссісасаата 240 ссдсадацдіс їадасісод діддаснсї сісаашіс їадддддаас їассотщіаї 300 спддссааа айсдсацдіс сссаассісс ааїсасісас саассіссід іссіссаасі 360
Ідіссідай аїсдсіддаї дідісюсода сдіщшагса ісцссісії саїссідсід 420 сіассіса існенаїй данснею дасіаїсаазд діашідсс сущшаїссі 480 сіаанссад даїссісаас сассадсасд ддассадсс даассюсаї дасіасідсі 540 сааддаассі сіаїдіаїсс сіссіднодс щдіассааас сісддасод ааайдсасс 600 щіайссса ісссаїсаїс сідддчсшс ддаааайнсс їаїдддадід доассісадсс 660 сашсіссї ддсісадій асіадідсса Шойсасді дансоїаддуд дешссссе 720 асюшодас Шсадйнаї аддащдай двдацнодод доссаацдісі діасадсаїс 780 пдадісссі ІШассдсі днассаай Нешідіс Шоддоаа сашааасс 840 сіаасаааас ааададаща довнасісіс юааїшаї ддонНаїдіс айодаавдчії 900 адодіссії дссасаадаа сасаїсаїас ааааааїсаа адаанії адааааснсе 960 сіанаасад дссіайоаї (ддааадіаї дісаасдааї дгдааісни подаїша 1020 сідссссаїй іасасаайці донНаїссід сойНаацдсс сіщдіаюса щіайсааї 1080 сіаадсаддс Шсасше гсдссаасії асааддссії ісющіааа сааїассюа 1140 ассшШассс суноссс9д9 саасддссад дісщідсса адідшосі дасодсаассс 1200 ссасщасю дадсноддіс аюдаодссаїс адсасоюса ддаассй ісддсіссіс 1260 тдссдаїсса їасідсддаа сіссіадссу сндішос Ісдсадсада іІсіддадсаа 1320 асацнагсда дасідаїаас ісщйцоісс ісісссдсаа аазасаїсо їаїссаддс 1380 тдсіадасід юсідссаас ддаїссідс дсдадасдіє сшошас дісссдісда 1440 сосідааїсс Ідсддасдас сснсісада дісасно99а асісісісді ссссНсісс 1500 дісідссдії ссдассдасс асддадсоса ссісісша сдсддасісс ссдісідідс 1560 снеїсаїсі дссддассаї дідсаснсд сисассісі дсасдісоаса ддадассас 1620 сдюдаасодсс сассдааїді дсссаадодї спасаїаад аддасісно дасісістдс 1680 аашісаасод ассдассну аддсаїасії сааадасідї нНаошааад асідддадда 1740 анаадодаяд дадайнадаї їаааодісії щіасіадда досідіаддс агааайодаї 1800 сідсадсасса дсассаїдса аснцсас сісідссіаа ісаїсісно Нсаїдіссі 1860 асщіїсаад ссіссаадсі діассндад юшосшодда дсаддасаї сдасссцаї 1920 ааадаашо дадсіасідї ддаонасіс їсанщшаос спсдасії сшосиса 1980 діасдадаїс Нсіадаїас сдссісадсі сюіаісдда аадсснада адісіссідад 2040 сацндісас сісассаїас іІдсасісадд саадсаайнс Шосідадао дааасіааю 2100 асісіадсіа ссіддаіда9д юнаашо одаадаїссаяд саїсіадада ссіадіадіє 2160 аоцащіса асасіааїа!ї дддссіааад Нсаддсаас іІснаїдаой їсасацшсії 2220 дісісасії Пддаадада аассонага дачіашояо щісшсодао аодтюдаїй 2280 сдсасіссіс садснаїад ассассаааї дссссіаїсс іаїсаасасі іссддааасі 2340 асюйцона дасдасдадад саддіссссі адаадаадаа сісссісдсс Ісдсадасда 2400 аддісісааї сдссдсдісд садаадаїсі саасісдад аассісааю Падіайсс 2460 пддасісаї аадддддда асшасідд ісшШансі іІстасюас сідісшаа 2520
Іссісандо аааасассаї сішссіаа іаїасаша сассаадаса Наїісааааа 2580 адідаасад Шодіаддсс сасцнасаді Іадааїдадааа адаадацодс аандайцаї 2640
Зо дссідсіадоу ІШаїссаа адонассаа аїашасса нподаїаадо діайааасс 2700
Нанаїсса даасаїсіад Нааїсайца сиссааасі адасасіай (Іасасасісі 2760 аюддаадосо ддіаїацаї аїаададада аасаасасаї адсдссісаї Шоїддаїс 2820 ассаїайсі щддаасаад аїсіасадса юоддосадаа ісшссасс адсааїссіс 2880 тщдадайси Ісссдассас саойодаїс садсснсад адсааасаса дсаааїссад 2940 анпдддасії сааісссаас ааддасассі ддссадасдс саасааддіа яддадсюдад 3000 сайсдоддсі дддшісасс ссассдсасд дадассції дддаіддадс ссісаддсіс 3060 аддодсаїасі асааасщо ссадсаааїс сдссіссідс сіссассааї сдссадасад 3120 дааддсадсс їассссосід ісіссассії дадааасас ісаїссісад дссадсаді 3180 99 3182 -21052
«211519 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Затравка «40052 споддісаїд дассаїсад 19 «2105 З «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Затравка «4005» З сдосіаддад Нссодсадіа 20 «21054 «211522 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Зонд
«400» 4 тїдсодіддаас сішсодасі сс 22 «21055 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 5 ссасдадісї адасісі 17 21056 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 6 діссассасад ацдісіад 17 «-21057
-211517
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 7 адіссассас дадісіа 17 «-2105» 8 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 8
Зо аадіссасса сдадісі 17 «2105» 9 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 9 даадіссасс асдадіс 17 «210510 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 10 адаадіссас сасдацді 17 «-2105 11 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 11 дадаадісса ссасдад 17 «-210512
Зо -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 12 ададаацдісс ассасда 17 «-2105 13 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 13 дададаацдіс сассасу 17 «2105 14 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 14 щаздадаацді ссассас 17 «-210515 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
Зо «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 15
Іаїаааасд ссдсада 17 «-210516 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 16 адаїаааас дссодсад 17 «-210517
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 17 дасаїадсад саддаїд 17 «-210518 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005 18 аддсаїадса дсаддаї 17 «210519 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 19 даддсаїадс адсадда 17 «-2105» 20 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 20 адададодса їадсадсада 20 «2105 21 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 21 щадодсаїад садсада 17 «210522 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 22 аадададдс аїадсадсад 20 «2105 23 00«211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 23 ададаосаїа дсадсад 17
«2105» 24
«2115 20 «2125» ДНК і 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 24 даадащдавдо сагадсадса 20 «2105 25 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005 25 даюдадодсаї адсадса 17 «2105 26 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 26 адаадащдад дсаїадсадс 20 «2105 27 «211517 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 27 адаїдаддса їадсадс 17 «2105 28 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 28 аадаадаїцда додсаїадсад 20 «2105 29 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 29 аадаюдададс аїадсад 17 «2105 30 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 30 даадащдадао саїадса 17 -2105 31 «211517
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 31 адаачаюдад дсаїадс 17
-2105 32 «211517 20. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 32 аадаадаюда досаїад 17 -2105 33 «211517 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 33 асдддсааса їасснуд 17 2105» 34 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 34 сідаддссса сісссаїада 20 «2105 35 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 35 аддсссасіс ссаїад4д 17 «2105 36 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 36 даддсссасі сссаїад 17 «2105 37 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005» 37 щаддсссас ісссаїа 17
З5 «2105 38
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 38 сідаддссса сісссаї 17 «2105» 39 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 39 сдаассасід аасааадядс 20 «2105 40 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 40 ассасідаас азаддс 17 «2105» 41 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 41 аассасідаа саааїда 17 «-2105 42 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 42 даассасіда асаааїд 17 «2105» 43 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
Зо «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 43 сдаассасід аасаааї 17 «210» 44 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 44 ассасаїсаї ссаїаїа 17 «2105» 45
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 45 ісадсаааса снддса 17 «2105 46 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид 7 «4005» 46 аащшаюсс їасадссісс 20 «2105 47 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 47
Наїдссіас адссісс 17 «2105 48 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 48 саашаїйдс сіасадссіс 20 «2105» 49 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 49
Шаїдссіа садссіс 17 «2105 50 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 50 ссааша!д ссіасадссі 20 -2105 51 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 51 ашаюссі асадссі 17 «-2105 52 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 52 ассаашаї дссіасадсс 20 «2105 53 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 53 аашаюсс іасадсс 17 «2105» 54 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 54 саащшаїйдс сіасадс 17 «2105 55 «211517 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 55 ссаащшаїйо ссіасад 17
«2105 56 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 56 ассаашаї дссіаса 17 «-2105 57 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
Зо «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 57
З5 аддсададої дааааад 17 -2105 58 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 58 іїаддсададд дааааа 17 «2105 59 «2115 20
«2125» ДНК «213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 59 дсасадсіо даддсндаа 20 «2105» 60 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 60 садснддад дсндаа 17 -2105 61 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 61 ддсасадсії ддадасіда 20 -2105 62 «211517 «2125» ДНК -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 62 асадснода ддсіда 17 «2105 63 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 63 аддсасадсі юдадоасна 20 -2105» 64 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 64 сасадсендд адаснд 17 «2105 65 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 65 ааддсасадс Нададосії 20 «2105» 66 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 66 дсасадсно дадодсії 17 «2105 67 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 67 сааддсасад снддадасі 20 «2105 68 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 68 дасасадсії яддадосі 17 «2105» 69 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 69 ссааддсаса дсндааддс 20 «2105 70 «211517 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 70 аддсасадсі ддадус 17 «-2105 71 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 71 ааддсасадс Нддаадад 17 «-2105 72
Зо -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 72 сааддсасад сіддад 17 «-2105 73 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 73 ссааддсаса дсндда 17 «2105 74 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 74 дсіссазацй сшаїа 17 «2105 75 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 75
Ісїідсдадас дчадддадчнс 20 «2105 76 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 76 дсдадосдад ддаднс 17 «2105 77
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 77 їасдаддсда чадавчії 17 «-2105» 78 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 78 сюсдадодсд адддавді 17 «-210» 79 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 79 ісіюсдаддс дадддад 17
Зо «210» 80 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 80
Нсссаадаа їаїдсаід 17 «-210» 81 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 81 днсссаада аїгадяаї 17 «-2105» 82 -211517
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 82 їднНессаад ааїащдюа 17 -2105 83 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 83 даасюдадс сассадсадд 20
«210» 84 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 84 дадссассад садд 14
-2105» 85 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 85 ссідаасідд адссассадс 20
-2105» 86 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 86 даасюдадс сассад 16 «-2105» 87
«2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 87 ааааассссду ссдіаасас 20 «2105» 88 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 88 аадааааасс ссдссідіаа 20 «2105» 89 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 89 дісаасаада аааассссдс 20 «2105» 90 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 90 діайоюаз дай 14 «-210» 91 «2115 14 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 91 даїандюа ддаї 14 «-2105» 92 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 92 сассасдаді сіадасісід 20 -2105 93
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 93 сасдадісіа дасісі 16
«210» 94 «2115 14
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 94 сдадісіада сісі 14 2105» 95 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 95 ссасдацдісї адасіс 16 -2105» 96
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 96 діссассаса адістадасі 20 «-2105» 97 «2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 97 даадіссасс асдадісіад 20 «2105» 98 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 98
Іссассасда дісіїай 16 «2105» 99 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 99 адаадіссас сасдацісіа 20 2105100 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 100 діссассасд адісіа 16
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 101 дадаадісса ссасдацісі 20 «2105102 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 102 адіссассас дадісі 16 «-2105103
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 103 ададаацдісс ассасдадіс 20 «210» 104
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 104 аадіссасса сдадіс 16 «-2105105 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 105 дададаацдіс сассасдавді 20 «-2105 106
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 106 даадіссасс асдаді 16 «-2105 107 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 107 адіссассас даді 14 «-2105 108 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 108 щададаавдї ссассасдад 20
Зо «2105109 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 109 адаадіссас сасдад 16 -2105 110 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 110 аадіссасса сдад 14 «2105 111 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 111 пдададаад іІссассасда 20 «2105112 «211516 «2125» ДНК
Зо «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 112 дадаадісса ссасда 16 «2105113 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 113 даадіссасс асда 14 «2105 114
«2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 114 адаадіссас сасд 14 «2105115 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 115 дададаацдіс сассас 16 «2105116 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 116 дадаацдісса ссас 14 «2105117 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 117 ададаасі ссасса 16 «2105 118 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 118 ададаацдісс асса 14 «2105 119 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 119 дададаацдіс сасс 14 «2105 120 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 120 щададаацді ссас 14 «2105121 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 121 адаааайнода дадаацдієса 20 -2105122 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 122 ссіадааааї тададаасді 20 -2105 123 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 123 ашододсса адасасасда 20
«2105» 124 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 124 сдаашідду ссаадасаса 20 «-2105 125 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 125 ддасюдсдаа Шододссаа 20 «210» 126 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 126
Іссадсдаїа ассаддасаа 20 «-2105 127 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 127 дасасаїсса дсдаїаасса 20
«2105 128 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 128 дсадасасаї ссадсдаїаа 20 «2105 129 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 129 даїаааасдс сдсада 16 «2105 130 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 130 іІаааасоссд сада 14 «2105 131
«2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 131 аіаааасдсс дсад 14
«2105132 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 132 адаїаааас дссдса 16 «-2105 133 «2115 14 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 133 даїаааасдс сдса 14
«2105 134 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 134 аїаааасод ссодс 14
«2105 135 «2115 14 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005135 аюдаїаааас дссад 14 «2105» 136 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 136 їдадасаїгад садсаддаїд 20 «2105 137 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 137 дсагадсадс аддаїд 16 «2105 138 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 138 агадсадсад даю 14 «2105 139 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 139 ашадосаїа дсадсаддаї 20 «2105 140 «211516 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 140 додсаїадсад сададаї 16 «2105 141 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 141 саїйадсадса додаї 14 «2105142
«2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 142 дададдсаї адсадсадда 20
«2105 143 «211516 20. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 143 аддсаїадса дсадда 16 «2105 144 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 144 одсаїадсадс адда 14
«2105» 145 «211516
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 145 дадасаїадс адсадд 16 «2105 146 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 146 осагадсад сад 14 «2105 147 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 147
Тдадосагад садсад 16 «2105» 148 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 148 аддсаїадса дсад 14
«2105 149 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 149 ашадосаїа дсадса 16 «2105 150 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 150 даддсаїадс адса 14 «2105 151 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 151 дададодсаї адсадс 16 «2105152 «2115 14
«2125» ДНК й 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 152 щадодсаїад садс 14
«2105 153 «211516
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 153 адададаоса їадсад 16
«2105 154 «2115 14 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 154 ададдсаїа дсад 14 «2105 155 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 155 аадащадчас аїадса 16 «2105 156
«2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 156 дададодсаї адса 14 «-2105 157 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 157 даадащдада саїадс 16 «-2105 158 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 158 адаюадодса їадс 14 2А41
«-2105 159
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 159 адаадаюдаяд дсаїад 16 «-2105 160 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 160 аадаюаддс аїад 14 -2105 161
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 161 аадаадаюа досаїа 16
«2115 14 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 162 даадаюдада саїа 14 «2105 163 «2115 14 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005 163 адаадаюаз дсаї 14
З5 «2105 164 «2115 14 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 164 аадаадаюа ддса 14 «2105165 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність
«220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 165 асдддсааса їассіїдаїа 20
«2105 166
«2115 20
«2125» ДНК
213» Штучна послідовність
«220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 166 сааасдддса асаїассна 20
«2105» 167
«211516
«2125» ДНК
213» Штучна послідовність
«220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 167 сдддсаасаї ассна 16 і «2105 168
«211516
«2125» ДНК
213» Штучна послідовність
«220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 168 асдддсааса їассії 16
«2105 169 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 169 дддсаасаїйа ссії 14 «2105 170 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 170 сддосаасаї ассі 14 «2105 171 10. «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 171 асдддсааса їасс 14 «2105172 «2115 20
Зо «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
З5
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 172 ададдасааа сдддсаасаї 20
«-2105 173 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 173 ацададдас ааасдддсаа 20 «-2105 174 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 174 ссіддааца даддасааас 20
«-2105 175 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 175 даїссіддаа Нададдаса 20 «2105 176 «211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 176 ддсссасісс саїадд 16 «2105177 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 177 даддсссасі сссаїа 16 «2105 178 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 178 щдадодсссас їсссаї 16 «2105» 179 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 179 сідаддссса сіссса 16 «2105 180 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 180 ддсасіадіа аасідадсса 20
Зо «2105 181 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 181 сіадіааасі дадсса 16 «2105182 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 182 адіааасіда дсса 14 «-2105 183 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 183 їадіааасід адсс 14 «2105» 184 «2115 14 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 184 сіадіааасі дадс 14 «-2105 185
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 185 ааддсасіа діааасідад 20 «-2105» 186 «2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 186
Тдаасаааг осасіадіаа 20 «2105» 187 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 187 сасюдаасаа ашддсасіад 20 «2105 188 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 188 ссасідааса ааіддс 16 і «2105 189 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 189 асдаассасі даасаааїда 20
«-2105 190
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 190 ассасідаас аааїдд 16 -2105 191 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 191 аассасідаа саааїд 16 -2105192 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 192 даассасіда асаааї 16 «-2105 193
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 193 ссіасдаасс асідаасааа 20 10. «2105194 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 194 сдаассасід аасааа 16 «2105 195 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 195 аассасюдаа саваа 14 «2105 196 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 196 даассасюда асаа 14 «2105» 197
«2115 14
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 197 сдаассасід ааса 14 «-2105» 198 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005» 198 дааадсссіа сдаассасід 20 «2105» 199 «-211516 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 199 ссасаїсаїс саїаїа 16 «-210» 200 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 200 асаїсаїсса іїаїа 14 «2105» 201 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 201 ассасаїсаї ссаїаї 16 «2105 202 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 202 сасаїсаїсс аїаї 14 «-210» 203 «2115 14 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 203 ссасаїсаїс саїа 14
«2105» 204 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 204 ассасаїсаї ссаї 14 «-2105» 205
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 205 дасадасі Іддсссссаа 20 «-210» 206 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 206 аддданааа щіаїассса 20
«-2105» 207 «2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність і «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 207 дсааасасії ддсасадасс 20 «2105» 208 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 208 садсааасас ндаса 16 «2105» 209 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 209
Ісадсаааса спддс 16 «2105 210 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 210 ссдсадіаю даїсдасада 20
-2105 211
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 211 дсадіадда ісддса 16 -2105 212 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 212 диссодсавдії аддаїсдас 20 -2105 213 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 213 сіаддаднсе содсадіаюа 20 «2105» 214
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 214 сдосіаддад йПссдсадіа 20
«-2105 215 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 215 аасаадсдас їаддаднсс 20
«-2105 216 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 216 саааасаадс часіаддавді 20
«-2105 217 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 217 дадсааааса адсдодсіада 20 «2105» 218
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 218 тдсдадсааа асаадсдасі 20
«210» 219 «2115 14
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 219 асаааддасо їссс 14
«210» 220 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 220 дадаїдсосс ссдідадісда 20
-2105» 221 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 221 адададащс дссссаюаї 20 «2105 222 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 222
Тааадададяо їдсдссссді 20 «2105» 223 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 223 ааддсасада с9д949 14 «2105» 224 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 224 дюаадсдаа дідсасасда 20 «-2105» 225 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 225 дададаасдс даадідсаса 20
Зо «2105» 226 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 226 дсададдіда адсдаадідс 20 «-2105» 227 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 227 сдюсадада даадсдаад 20 «2105» 228 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 228 адіссаадад іссіснаїд 20 «2105» 229 «2115 14 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 229 садісніда адіа 14 «-210» 230
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 230 тадссіаса дссісс 16 -2105 231 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 231
Наюссіас адссіс 16 -2105 232 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 232 щшаїдссіа садссі 16 «-210» 233 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 233 ащшаїйдссі асадсс 16 «2105» 234
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 234 аашаюсс їасадс 16 «-2105» 235 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 235 саашаїйдс сіасад 16
«-2105» 236 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 236 ссааша!д ссіаса 16 «-2105» 237 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 237 ассаащшаї дссіас 16 «-210» 238 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 238 ааадносаї датсідаї 20
«-210» 239 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 239 дааааадно сагддюсід 20 «2105» 240
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 240 додщааааазд нпосащад 20 -2105» 241
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 241 ададдаюдааа аадчідсаїд 20 «2105 242 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 242 ддсададдю ааааадідс 20 «2105» 243
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 243 нпадасадаяд аідааааасді 20 «210» 244
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 244 ддсададдю ааааад 16 «-210» 245 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 245 аддсададдї дааааа 16 «210» 246
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 246 щайаддса даддюдаааа 20 «2105» 247 «-211516
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 247
Таддсададу даааа 16 «2105» 248 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 248 іїІаддсададд Юаа 14 «2105» 249 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 249 ададанад дсадзадаюа 20 «2105» 250 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 250 ааснддадао спдаасацді 20 «2105 251 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 251 сасадсіно9д аддасідаас 20 «2105 252 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 252 ааснддада сндаа 16 «2105 253 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 253 споададасі даа 14 «2105» 254 «211516 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 254 садснддад асіщда 16 «-2105 255 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 255 аспддадодс їщдФа 14 «-2105» 256
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 256 асаадасндда адодснд 16 «-2105» 257 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 257 адснода9чао спо 14 «2105» 258 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 258 сасадсндо адасії 16 «2105» 259 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 259 садсноддад дсії 14 «2105» 260 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 260 дсасадсна дадосі 16 «2105 261 «2115 14 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 261 асадснода досі 14 «2105 262 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 262 додсасадсії ддадас 16 «2105» 263 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 263 сасадснода ададс 14 «2105» 264 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 264 аддсасадсі юдада 16 «2105» 265
«2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 265 усасадсно да99 14 «2105» 266 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 266 ааддсасадс Надад 16 «210» 267 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 267 досасадсії ддад 14 «2105» 268 «2115 20 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 268 сасссаадас асадснода 20 «-210» 269 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 269 сааддсасад сндда 16 «-2105» 270 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 270 аддсасадсі їдда 14 «2105 271 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 271 ссааддсаса дснда 16 «-2105 272
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 272 адссасссаа ддсасадсії 20
«-2105 273 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 273 сааадссасс сааддсасад 20 «2105» 274 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 274 ссссааадсс асссааддса 20
«-2105 275 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 275 адссссааа дссасссаад 20 «-2105» 276 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 276 їссадсссс ааадссассс 20 «-2105 277 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 277 ащіссаїдс сссааадсса 20
«-2105 278 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 278 сіссааанс Шаїа 16 «-2105» 279
«2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 279 ссааансії таза 14 «2105» 280 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 280 дсіссааай сшаї 16 «2105 281 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 281 ссавансі Наї 14 «2105 282 15. «211514 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 282 сіссааанс Ша 14 «-210» 283 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 283 дсіссааайц сій 14 «210» 284 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 284 ддааадаацді садааддсаа 20 «-210» 285 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 285 дюсодааїсс асасіс 16
«-210» 286 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 286 дсдааїссас асіс 14 «-210» 287 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
Зо «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 287 тдсдааїсса сасі 14 «-210» 288 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 288 дідсдааїсс асас 14 «-210» 289
«2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 289 дадададнс Нейсіада 20 «2105» 290 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 290 сдаддсдадао даанс 16 «2105 291 «2115 14 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 291 аддсдаддда ос 14 «2105 292 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 292 дсаадасдад даасвії 16 «2105» 293 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 293 дадасдадода адії 14 «2105» 294 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 294 тдсдадасода додаві 16 «2105» 295 «2115 14 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 295 сдадосдаздо даві 14 «2105» 296 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 296 сідсдадосо адддаад 16 «-210» 297 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 297 одсдадосодад 9929 14 «-210» 298 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 298
Істасдаддс дадада 16 «-210» 299 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 299 ссдадайоа даїснсідс 20
-2105 300 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 300 сссасенаї дадіссаада 20 «210» 301 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 301 тднсссаад ааїаддатюа 20 «-2105» 302 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 302
Ісссаадааї аа 16 -2105 303 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 303 поссаадаа їашдаої 16 «2105 304 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 304 дисссаада аїада 16 -2105 305 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 305 тднеоссаад ааїа 16 -2105 306 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 306 понессаа дааїаї 16 «-2105» 307 «2115 14 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 307 їднНессааяд ааїа 14 -2105 308 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 308 дааадаасс сададданад 20 -2105 309 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 309 асюсаїддс сідаддаюа 20 «2105 310 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 310 ссасідсаю одссідадааї 20 «2105 311 «211519 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ріїтег «4005 311 ссааасснс ддасддааа 19 «2105 312 «211519 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ріїтег «400» 312 дадасссас Ісссаїада 19 -2105» 313 «2115 26 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«г2З» Ргобе «4005» 313 сссаїсаїсс їддосшсо дааааї 26 «210» 314 «2115 24 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ріїтег «400» 314 аїссіаїсаа саснссдда аасі 24 -2105» 315 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ріітег «4005» 315 сдасдсддсу айдад 16 -2105» 316 «2115 24 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «г2З» РгоБре
«4005» 316 аадаасіссс іІсдссісдса даса 24
«2105 317 «2115 21 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ріїтег «400» 317 ссдассіда доасаїасно а 21 -2105» 318 «211527 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ріїтег «4005» 318 аащшайсс їасадссісс іадіаса 27 «210» 319 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «г2З» Ргобе «400» 319
Нааадасєід ддадаазчна 20 «210» 320 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 320 сесцсссіда адднссісс 20 -2105» 321
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 321 даїдааада паюдаайн 20 -2105» 322 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 322 ашоддідаа аданоїтдада 20
«-2105» 323 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 323 ачадшоді чзаааданої 20
«210» 324 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 324 тдсачад дадааадчої 20 «-2105» 325 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 325
Іїсндсадад Шодідааа 20 «-2105» 326 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 326 ддаїснодса чзаашода 20 «-2105» 327
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 327 сідддаїсії асададша 20 «-210» 328 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 328 асісідддаї спдсададі 20 «-210» 329 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 329 сісасісєща даїсіндсад 20 -2105 330 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 330 ссісісасіс їдддаїсна 20 «2105» 331 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 331 аддссісіса сісідддаїс 20 «-2105 332 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 332
Тасадодссіс ісасісіюда 20 -2105 333 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 333 аааїасададс сісісасісі 20 «2105» 334 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 334 дддаааїаса ддссісісас 20 «210» 335
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 335 дсаддодаааї асаддссісі 20 «210» 336 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 336 ссадсадода аагасаддсс 20 «-2105» 337
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 337 ссассадсад ддаааїасад 20 «210» 338
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 338 дадссассад садддаааїа 20 «210» 339 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 339 сіддадссас садсаддааа 20 «210» 340 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 340 асюдадсса ссадсаддда 20 «210» 341 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 341 аасюдадсс ассадсадда 20 -2105» 342 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 342
Щдаасіддад ссассадсад 20 «210» 343 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 343 сідаасюда дссассадса 20 «210» 344 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 344 їссдаасід дадссассад 20
«-2105» 345 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 345 сіссюаасі ддадссасса 20
«-2105» 346 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 346 тдсіссюаа сіддадссас 20 «210» 347 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 347
Тасідсіссї даасіддадс 20 «-210» 348 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 348 ашасідсі сстаасідд 20 «210» 349 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 349 адддашасі дсіссідаас 20
2105 350 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 350 аасадодійї асідсіссід 20 «2105 351 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 351 сддаасадду Шасідсіс 20 «-2105 352
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 352 адісддааса дддашасід 20 «2105» 353 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 353 адіадісєдда асададщша 20 «2105» 354 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 354 додсадіадісє ддаасададві 20 «210» 355 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 355 ададдсадіа дісддаасад 20
«210» 356 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 356 дддададдса діадісддаа 20 «-2105» 357 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 357
Таадддадад одсадіадісд 20 -2105 358 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 358 сдагааддда даддсадіад 20 «2105» 359 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 359 щасодаїаад даададоасад 20
«210» 360 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 360 дандасдаї аадддададад 20
«2105» 361 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 361 даадчайнодас даїаадддад 20
«-2105 362 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 362 сдадаадай дасдаїаада 20 «210» 363
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 363 ссісдадаад айдасодаїа 20
«-2105» 364 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 364 ааїіссісдад аадайдасд 20
-2105 365 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 365 сссааїссіс дадаачана 20
-2105» 366 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 366 діссссааїс сісдадаада 20
«-2105» 367 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 367 адддісссса аїссісдада 20
-2105» 368 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 368 сдсададісс ссааїссіса 20 -2105» 369 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 369 садсдсадодо іссссааїсс 20 «-2105» 370 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 370 дисадсодса доадіссссаа 20 «2105 371 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 371 сащіїсадс дсададіссс 20 «-2105 372 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 372 сіссащійс адсдсадаві 20
«-2105 373 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 373 днсіссаїд псадсдсад 20 «-2105» 374 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 374 дащіїсісс аюйсадсд 20 «-2105 375
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 375 дане іссаїднса 20 «-2105 376
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 376 їссідацшід аюдинсісса 20 «-2105 377 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 377 дааїєссюаї аідашйсі 20 -2105 378 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 378
Таддааїссі заїщающі 20 «-2105» 379 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 379
Ісстаддааї ссщашдауда 20 -2105» 380 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 380 додіссіаду ааїссідаї 20 «2105» 381 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 381 соссідіаас асдадаадда 20 «-2105» 382 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 382 соссдссіді аасасдадаа 20 «210» 383 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 383 ааассссдсс ідіаасасда 20 «-210» 384 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 384 аааассссдс сідіаасасд 20 «210» 385 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 385 дааааасссс дссідіааса 20 «210» 386
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 386 адааааассс сдссідіаас 20 «210» 387 «2115 20 -212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 387 саадааааас сссдссідіа 20 «210» 388
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 388 саасаадааа аассссдссі 20 «210» 389
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 389
Ісаасаадаа ааассссдсс 20 -2105 390 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 390
Ідісаасаад ааааассссад 20 «210» 391 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 391 пдісаасаа дааааасссс 20 «-2105» 392 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 392
Існдісаас аадааааасс 20 -2105 393 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 393 дансіщіс аасаадаааа 20 «210» 394 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 394 даддайсії дісаасаада 20 -2105 395 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 395 юдаддай сідісааса 20 -2105» 396 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 396 тапоїдадао айснадіса 20 «210» 397
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 397 садіайогю аддансіцд 20
«210» 398 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 398 сідсадіай ададдайс 20
-210» 399 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 399 асісідсдаї апдщадада 20 «2105» 400 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 400
Тадасісідс чатандюда 20
З5 «2105 401 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 401 дістадасіс дсадіана 20 «2105402 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 402 сдадісіада сісідсддіа 20 «-210» 403 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 403 ссасдацдісї адасісідсу 20
«210» 404 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 404 ассасдацдіс їадасісідс 20
«-2105» 405 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 405 ссассасдаяд істадасісі 20 «-210» 406 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 406
Іссассасда дісіадасіс 20 «-210» 407 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 407 адіссассас дадісіадас 20 «-210» 408 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 408 аадіссасса сдадісіада 20 «2105» 409 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 409 айдададаа діссассасд 20 25. «2105 410 «2115 20 «2125» ДНК
Зо 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
З5 «4005 410 аааандада даадіссасс 20 «2105 411 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 411 тТадааааня ададаадісс 20
«2105 412 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005412 сссіадаааа Кдададаад 20 20. «2105 413 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 413 їсссссіада ааайдадад 20
З5 «2105 414 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 414 адйсссссії адаааацда 20 «2105» 415 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 415 дгаднссс ссіадааааї 20 «2105 416 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 416 сасддаіадиії сссссіадаа 20
«-2105» 417 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 417 асасасддіа дісссссіа 20
-2105 418 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 418 аадасасасд діаднсссс 20 «210» 419 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 419 дсосаадасас асддіаднс 20
«210» 420 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 420 пдоассаада сасасоддіад 20 -2105» 421
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 421 шодссаад асасасодіа 20
«2105» 422 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 422
ІшШдассаа дасасасодді 20 «2105» 423 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 423 аашоддсс аадасасаса 20 «210» 424 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 424 даашідодс саадасасас 20 «-2105» 425 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 425 тдсдааші дассаадаса 20 «2105» 426 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 426 асюсдаай Поддссаада 20 «-2105» 427 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 427 дасюсдааї Шоадссаад 20 210» 428 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 428 ддчасюсда ашддсса 20 «2105» 429 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 429 аюадшдай ддадонада 20 «-210» 430
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 430 пдашщадію апйодачой 20 -2105» 431 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 431 ааонодюа оданоддайч 20
2105 432 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 432 аддадонад дадщдана 20 «210» 433 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 433 дасадааздаої дащдадчіда 20 «210» 434
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 434 даддасадда чанодюад 20
«-2105» 435 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 435 поддаддаса авдадонодаі 20
«-210» 436 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 436 ааднодадо асадаадай 20 «210» 437
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 437 дасааойно9д аддасадаад 20 «-210» 438
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 438 саддасааді даддасад 20 «210» 439 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 439 аассаддаса аднпдаадда 20 «210» 440 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 440 даїаассадд асааднода 20 -210» 441 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 441 адсдаїаасс аддасаацдії 20 «2105» 442 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 442 садсдаїаас саддасаацді 20
Зо «210» 443 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 443 ссадсдаїаа ссаддасаад 20 «210» 444 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 444 аїссадсдаї аассаддаса 20
«210» 445 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 445 саїссадсда їаассаддас 20 «210» 446 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 446 сасаїссадс даїаассадд 20 «210» 447
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 447 асасаїссад сдаїаассад 20
«210» 448 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 448 адасасаїсс адсдаїаасс 20 «210» 449 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 449 садасасаїс садсдаїаас 20 «210» 450 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 450 сдсадасаса іссадсдаїа 20 «210» 451 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 451 сдссдсадас асаїссадса 20 «-2105 452
«2115 20
«212» ДНК
213» Штучна послідовність
«020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 452 ададдаадаї даїаааасодс 20
«2105» 453
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 453 аададдаа дащюаїаааа 20 «210» 454
«2115 20
«212» ДНК
213» Штучна послідовність
«020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 454 ддадаадад даадаїдаїа 20 «-2105» 455 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 455 дсаддашюаа даддаадаїд 20
«-2105» 456 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 456 дсадсадда! даададдаад 20
«2105» 457 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 457 агадсадсад даюаадачда 20 «-210» 458
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 458 додсаїадсад саддадаад 20
«210» 459 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 459 аддсаїадса дсаддаїдаа 20
«-210» 460 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 460 дадасаїадс адсаддаюа 20 «210» 461
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 461 саадаадаю аддсаїадса 20 -2105» 462 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 462 саасаадаад аїдадодсаїа 20
«-210» 463 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 463 аассаасаад аадаїдадас 20 «210» 464
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 464 аадаассаас аадаадаюда 20 «-2105» 465
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 465 садаадаасс аасаадаада 20
«-210» 466 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 466 діссадаада ассаасаада 20
«-210» 467 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 467 ададіссада адаассааса 20
«-210» 468 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 468 пдаїадісєс адаадаасса 20
«-210» 469 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 469 ассідаїад іІссадаадаа 20
«-210» 470 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 470 саїасснда іадіссадаа 20
«2105» 471 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 471 саасаїассі Ідаїадієса 20 «-2105 472 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 472 ддодсаасаїа ссНодаїаці 20
«210» 473 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 473 аасоддодсаас аїассндаї 20 «210» 474
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 474 ааасддоасаа саїасснда 20 «-2105» 475 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 475 асааасддас аасаїассії 20
«-2105» 476 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 476 дасааасдду саасаїассі 20 «-2105» 477 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 477 аддасаааса досаасаїас 20 «-210» 478 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 478 тададдасаа асддосааса 20 «210» 479 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 479 аацададда сааасдддса 20 «-210» 480 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 480 Юдаанада ддасааасда 20 «210» 481 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 481 сіддаацад аддасааасд 20 «2105 482 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 482
Іссіддаай ададдасааа 20 «2105» 483 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 483 акссддааї їіададдасаа 20
«210» 484 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 484 ддаїссюда айададдас 20 «-2105» 485 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 485 щдадодаїссї ддаацадад 20 «-210» 486
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 486 доУнааддаї ссюдаана 20 «-210» 487 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 487 доадонодаяд даїссюдаа 20 «-210» 488 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 488 садок даддаїссід 20 «-210» 489
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 489 садсідою 9днаадоаїс 20
«210» 490 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 490 їсссоідета оідвідача 20
«2105» 491 «2115 20 15. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 491 тдаїсссаю сюацдана 20 «2105492 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 492 дсаюдіссс дідстада 20
«2105» 493 «2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 493 їсддсащаї сссоюсіда 20
«210» 494 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 494 дунсдасаї даїсссддс 20 «-210» 495 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 495 дсадайсодо саддісссд 20 «-210» 496
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 496 саюдсадой сдасаїддіс 20 «210» 497
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 497 адісадсаяд дісоддсаїд 20 «-210» 498 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 498 адіадісаю сададансадс 20 «210» 499
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 499 адсадіадісє аїдсаданс 20 «210» 500 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 500 пдадсадіа дісаїдсада 20 «210» 501 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 501 їссндадса діадісадс 20 «2105» 502 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 502 донссіїщда осадіадіса 20 -2105 503 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 503 ададоднссі дадсадіад 20 «2105» 504 «2115 20 15. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 504 саїададай ссідадсад 20
Зо 2105» 505 «2115 20 «2125» ДНК
З5 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 505 азасагадаад ойссіндад 20 «2105» 506 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 506 доудаїасаїа дчадонсосії 20 «2105» 507 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 507 ддадддаїас аїададайнс 20 -2105» 508 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
З5 «400» 508 асаддадода їасаїадада 20 -2105» 509 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 509 дсаасаддад оддаїасаїад 20
2105» 510 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 510 асадсаасад дадддаїаса 20 «-2105 511 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005 511 ддіасадсаа саддадодааї 20
З5 -2105 512 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 512 шодіасад саасаддада 20 «2105 513 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 513 аадшоаїа садсаасадд 20 «-2105» 514 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 514 сдаадашо аїасадсаас 20
«-2105 515 «2115 20
-212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 515 діссдаадді Нддіасадс 20 «-2105 516
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 516
Іссдіссдаа ддашодіас 20 «-2105» 517 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 517 ашссдісс даадашоа 20 «-2105» 518 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 518 дсаашссод іссдаадай 20 «-2105» 519 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 519 ддаюсааці ссдіссдаад 20 «-2105» 520
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 520 асаддідсаа Шессдіссд 20 «2105» 521 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 521 ааіасадаю саашссадї 20 «-2105 522 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 522 дддааїасад дідсаащшс 20 «-2105» 523
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 523 дададааїа саддідсааї 20 «2105» 524 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 524 адсссаддаї чаїддадаа 20
«-2105» 525 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 525 дааадсссад даїдаддда 20
«-2105» 526 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 526
Іссдааадсс саддащдаїа 20 «-2105 527 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 527
Ішссдааа дсссадда 20 «-2105» 528 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 528 даашіссу ааадсссадд 20 «-2105» 529 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 529 таддаацшії ссдааадссс 20 -2105 530
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 530 ссагаддааї Шссдааад 20 «210» 531 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 531 сісссаїадод ааїшссда 20 «-2105 532
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 532 ссасісссаї аддаайнс 20 «210» 533
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 533 ддсссасісс саїаддаай 20 «2105» 534 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 534 щадосссас іІсссаїадда 20 «210» 535
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 535 ддсюдадосс сасісссаїа 20 «210» 536
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 536 асдадсщад дсссасіссс 20 «-2105» 537 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 537 дааасодддсі даддсссасі 20 «210» 538 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 538 ддадааасодд дсідаддссс 20 «210» 539 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 539 ссаддадааа садоасідачдча 20 «-210» 540 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 540 дадссаддад ааасоддосід 20 «-2105» 541
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 541 асщадссад дадааасада 20 «-2105» 542 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 542
Тааасідадс саддадааас 20 «-210» 543 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 543
Тадіааасід адссаддада 20 «210» 544 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 544 сасіадіааа сідадссада 20 «-210» 545 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 545 дсасіадіаа асідадссад 20
«-2105» 546 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 546 щасасіаді ааасідадсс 20 «2105» 547 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 547 аюддсасіаяд іааасідадс 20
«-210» 548 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 548 ааашдадсасі адіааасіда 20
«210» 549 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 549 аасааащдас асіадіааас 20 «210» 550 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 550
Зо даасааад сасіадіааа 20 «2105» 551 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 551 сідаасаааї ддсасіадіа 20 «-2105 552 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 552 асідаасааа іддсасіаді 20 2105 553 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 553 ссасідааса ааддсасіа 20
Ко) «2105» 554 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 554 ассасдаас ааашдасасі 20 2105 555 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 555 даассасіда асаааддса 20
«210» 556 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 556 тТасдаассас Ідаасаааїд 20 «2105» 557 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 557 сіасдаасса сідаасаааї 20 «210» 558 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 558 сссіасдаас сасідаасаа 20
«210» 559 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 559 дсоссіасдаа ссасідааса 20
«210» 560 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 560 аадсссіасд аассасідаа 20
«210» 561 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 561 ааадсссіас даассасщда 20
«-2105 562 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 562 ддааадсссі асдаассасі 20
«210» 563 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 563 дддааадссс їасдаассас 20
«-2105» 564 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 564 асщдааадсс ааасадчіддд 20
«210» 565 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 565 аїаасідааа дссааасацді 20 «2105» 566
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 566 саїаіаасід ааадссааас 20
«-2105» 567 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 567 аїссаїаіаа сдааадсса 20
-2105 568 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 568 аїсаїссаїа Іаасідааад 20
«210» 569 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 569 сасаїсаїсс агагаасіда 20 «-2105» 570 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 570
Іассасаїса Іссаїаїаас 20 «2105» 571 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 571 сааїассаса ісаїссаїаї 20 «-2105 572
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 572 ссссааїасс асаїсаїсса 20 «-2105» 573 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 573 ддсссссааї ассасаїсаї 20 «2105» 574 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 574 спддссссс ааїгассасаї 20 -2105 575 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 575 адасцдадсс сссаагасса 20 «-2105» 576 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 576
Тасадасцу дсссссааїа 20
Зо -2105 577 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 577 сідїтасадас нНдассссса 20 «-2105» 578 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 578 аюдсідіаса даснддссс 20 «-2105» 579 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 579 аадашдсиюї асадасіща 20 -2105» 580 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 580 сісаадаїдс діасадасі 20 «210» 581 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 581 ддасісаада дсщшщіасад 20 «-2105 582
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 582 аадддасіса адашюсщіа 20 «210» 583 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 583 ааааадддас ісаадаюсі 20
«-2105» 584 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 584 ддіааааадяо дасісаадаї 20 «210» 585
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 585 адсодіаааа адодасісаа 20 «210» 586 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 586 аасадсддіа аааадддасі 20 «-210» 587 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
БО «400» 587 ддіаасадсу діааааадда 20 «210» 588 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 588 ацйддіааса дсддіааааа 20 2105» 589 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 589 аааанддіа асадсддіаа 20
Ко) «210» 590 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 590 аадаааацо діаасадсод9 20 «210» 591 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 591 саааадаааа Подіаасад 20 «-2105» 592
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 592 адасаааада ааайддіаа 20 2105 593 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 593 сааадасааа адаааацода 20 «210» 594
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 594 асссааадас аааадааааї 20 «210» 595 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 595 їаїасссааа дасаааадаа 20 «210» 596 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 596 ашіагассс ааадасаааа 20 «-210» 597 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 597
Тааащіага сссааадаса 20 «210» 598 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 598 дшаааці аїасссааад 20 «2105» 599 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 599 дурашааа!у іаїасссааа 20 -2105 600
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 600 дд9аащшаааї діаїасссаа 20
«2105» 601 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 601 таддошаа ашіаїассс 20 -2105» 602 «2115 20 15. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 602 нпададша аащіаїасс 20 «2105» 603
Зо «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 603 тднНадодії їааащшіата 20 «210» 604 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 604
ІшШоцнада дшаааці 20 -2105 605 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 605 аассссаїсії СТО 20 -2105» 606 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 606 адіаасссса ісісшо й 20 «-2105» 607 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 607 дададіаасс ссаїсістї 20
-2105» 608 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 608 їсадададіа ассссаїсіс 20 -2105» 609 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 609 аайсадада діаассссаї 20 «-210» 610 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 610
Іаааайсад ададіаассс 20 -2105 611 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 611 ссагааааїй садададіаа 20 -2105 612 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 612 аасссаїааа айсададад 20 «210» 613 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 613 саїаасссаї аааайсада 20 -2105» 614 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 614
Засаїаасс саїаааайс 20 2105» 615 «2115 20 15. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 615 сааюасаїа асссаїаааа 20 «2105 616 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 616 псосааїюдас аїаасссаїа 20 «2105» 617 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 617 ааснссааї дасаїаассс 20
«-2105» 618 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 618 саїааснсс аагдасаїаа 20 «-210» 619 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 619 асссаїаасі Іссааюаса 20
«-210» 620 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 620 аддасссаїа асіссаад 20
-210» 621 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 621 дсааддассс аїаасіцсса 20 -2105» 622 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 622 дюдсаадда сссаїаасії 20
«-2105» 623 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 623 спдідосаа ддасссаїаа 20 «210» 624
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 624 оансндідо сааддассса 20 «-2105» 625 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 625 дос Фосааддас 20
«-210» 626 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 626 щадне Ноїддсаад 20 «-2105» 627 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 627 Ффаюдатюіа пснаїдяос 20 «-210» 628 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 628 шаїаюдаї аїонснаї 20
«-210» 629 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 629 ааасайцсії їіданнша 20 -2105» 630
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 630 сіаааасай стндат 20 «2105» 631 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 631
Шшесїаааас айсшодаї 20 «-2105 632 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 632 адшсеїаа аасайсш 20 -2105 633 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 633 ддаадціс їІаааасайс 20 «-2105» 634
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 634 азаддаацдії Псіааааса 20 -2105 635 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 635 нааіаддаа дшсіааа 20 -2105» 636 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 636 сіднааїад даадннсі 20 «-2105» 637 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 637 доссідйаа їаддаачні 20 -2105» 638 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 638 агаддссіді ідааїдддаад 20 2105» 639 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 639
Ісааіаддсс КНаагадча 20 «-210» 640 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 640 сааїсааїад дссіднНааї 20 -210» 641
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 641 носааїсаа їадассідн 20 -2105» 642 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 642 асшссааї сааїаддссі 20 «-210» 643
«2115 20 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 643 саїасцсс ааісааіада 20 «210» 644 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 644
Щасаїасії Іссааїсааї 20 «-210» 645 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 645 содндасаїа сшссааїс 20 «-210» 646 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 646 сссаааадас ссасаайсд 20 «-210» 647
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 647 ааасссаааа дасссасааї 20 «-210» 648 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 648 дсаааассса ааадасссас 20 «210» 649 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 649 дсадсаааас ссаааадасс 20 «210» 650 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 650 аассасаця шіаааюда 20 «2105» 651 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 651 даїаассаса нашіаааї 20
Зо 2105 652 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 652 саддаїаасс асацдіщдіа 20 -2105 653 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 653 асдсаддаїа ассасацоі 20 «-2105» 654 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 654
Наасодсадао аїаассасаї 20 «210» 655 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 655 дсанаасдс аддаїаасса 20 «210» 656 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 656 адддсанаа сдсаддаїаа 20
«210» 657 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 657 асааддаосаї ідаасдсадда 20 «2105 658 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 658 саїасааддо сайаасоаса 20
З5 -2105» 659 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 659 аюдсаїасаа дддсанаас 20 -210» 660 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 660 їТасаюсага саадоддсай 20 «210» 661
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 661 дааїасащдс агїасаададс 20
«-2105» 662 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 662 айдааїаса ідсаїасаад 20
-2105 663 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 663 їадайдааї асагдсаїас 20 «-2105» 664
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 664 дснадацо ааіасаюдса 20 -2105» 665 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 665 ссідснада поааїасаї 20
«-2105» 666 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 666 аадссідсії адандааїа 20 «210» 667 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 667
Зааадссід спаданда 20 «210» 668 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 668 аадщдааадс сюдснадаї 20 «210» 669 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 669 адааадщдаа адссдсна 20
«-210» 670 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 670 дсдадааасді дааадссідс 20
«2105» 671 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 671 пдоасдадаа адідааадсс 20
«-2105 672 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 672 ааднддсда дааадщааа 20
«-2105» 673 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 673 щіааднод сдадааачід 20 «-210» 674 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 674
Зо сендіааді доасдадааа 20 «-2105» 675 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 675 аддссіїщіа адпддсадад 20 «-2105» 676 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 676 даааддссії діааандас 20 «-2105» 677 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 677 асадаааддс сідіаацдії 20 «-2105» 678 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 678
Тасасадааа дассідіаа 20 «-210» 679 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 679 дшШасасад аааддссна 20 «210» 680
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 680 айдщшаса садаааддсс 20 «210» 681 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 681 даацдш асасадааад 20 «210» 682 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 682 їсадаїтану Шасасада 20 «210» 683
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 683 дунсадата пдшШасас 20 «-2105» 684 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 684 ааадднсад діайдша 20 -2105» 685 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 685 ддіаааддаії саддіайцої 20 -210» 686 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 686 дассонодс сддасаасодд 20 «-210» 687 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 687 ассіддссді дссддодсаа 20
Зо -2105» 688 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 688 садассіддс сайдссада 20 «210» 689 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 689 дсасадассі ддссоундсс 20 «210» 690 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 690 пдодсасада ссідассдії 20 «210» 691 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 691 сасндосас адассіддсс 20 «-2105» 692
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 692 ааасаснодд сасадассід 20
-2105» 693 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 693 сааасасіїу дсасадассі 20 «210» 694 «2115 20 25. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 694 адсааасасі іддсасадас 20 «2105 695 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 695 садсааасас Нддсасада 20 -210» 696 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 696 дісадсааас аспддсаса 20
«-210» 697 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 697 ассаадсссс адссадчіяда 20 -2105» 698 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 698 ащдассаадс сссадссаді 20 «210» 699
«2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 699 сссаідасса адссссадсс 20 «-2105» 700
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 700 дасссаїда ссаадсссса 20 «-2105» 701 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 701 щаїддссса дассаадсс 20 «-2105 702
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 702 сдсюаютаодс ссадассаа 20 «-210» 703 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 703 асоасдсдаї ддсссадас 20 «-210» 704 «2115 20
Зо «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 704 сдсасодсдсі даюасссаї 20 «210» 705 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 705 ссасдсасас дсідаддсс 20
«-210» 706 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 706 диссасдса сдсаясщаїд 20
«-2105» 707 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 707 аадднссас дсасодссід 20 «-2105» 708 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 708 даааадднс сасдсасдсд 20
«-2105» 709 «2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 709 дссдаааадад йПссасдсас 20
«2105» 710 «2115 20 20. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 710 ддадссдааа адднеосаса 20 «2105 711 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 711 ададдадссуд ааааддунсс 20
«-2105 712 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 712 ддсададдад ссдаааадді 20
«-2105 713 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 713 аїсддсадад дадссдаааа 20
«-2105» 714 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 714 тдааїсддса даддадссда 20
«-2105 715 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 715 діаїдасд дсададдадс 20
«-2105 716 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 716 одсадіадда ісддсадада 20 -2105 717 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 717 содсадіада аїсддсадад 20
«-2105» 718 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 718 іссдсадіаї ддаїсддсад 20 «-2105» 719
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 719 посдсадіа юдаїсддса 20 «-2105» 720 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 720 адіссдсад їаїддаїсда 20
«2105» 721 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 721 дадіїссдса діаїддаїсд 20 «-2105 722
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 722 аддаднссяо садіаюдаї 20 «-2105» 723 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 723
Зо дасіаддасдії ссасадіа 20 «2105» 724 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 724 дсддсіадда Чіїссдсаді 20 «-2105 725 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» д12
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 725 саадсоддсіа ддадіссодс 20 «-2105 726 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 726 ааасаадсодд сіаддаанс 20 «-2105 727 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 727 дсаааасаад сддсіаддад 20
«-2105» 728 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 728 адсаааасаа дсоддсіадда 20
«-2105» 729 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 729 сдадсаааас аадсоддсіад 20 «-2105» 730 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 730 дсдадсаааа саадсддсіа 20
«-2105» 731 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 731 сідсдадсаа аасаадсддс 20
«-2105 732 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 732 дсідсдадса ааасаадсда 20 «-2105» 733
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 733 сідсідсдад саааасаадс 20 «-2105» 734 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 734 дассідсідс дадсааааса 20 «-2105» 735
«2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 735 ссадассідс (дсдадсааа 20 «-2105» 736 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 736
Зо дсіссадасс Ідсідсдадс 20 «-2105» 737 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 737 щшасіссад ассідсідсу 20 «-2105» 738 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 738 адшосіс садассідсі 20 «-210» 739 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 739 азаащо сіссадассі 20 «-210» 740 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 740 ссдаїааці Подсіссада 20 «2105» 741 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 741 дісссдаїаа ЮЩШОСІСС 20 «-2105 742 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 742 їсадісссда їааїдшос 20 «-210» 743 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 743
Наїсадісс сдаїаації 20 «210» 744 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 744 дасдйнаїсад ісссдаїааї 20 «-210» 745
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 745 асададнаї садісссдаї 20 «-210» 746 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 746 асаасадацді іагїсадіссс 20 «-2105» 747 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 747 аддасаасад аднаїсаді 20 «-210» 748 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 748 дададдасаа сададнаїс 20 «-210» 749 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 749 сдддададда саасадацчії 20
Ко) «2105» 750 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 750 посдадада ддасаасада 20 «-2105 751 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 751 ташос999 ададдасаас 20
«-2105 752 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 752 діаїашодс дадададдас 20
«-2105» 753 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 753 чаюіаган дсдддадчад 20 «-2105» 754 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 754 тасдаюта!: ашосдада 20
-2105 755 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 755 ддаїасдайд їаїашосд 20
«-2105 756 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 756 саддаїасо аїдіаїтац 20 «-2105 757 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 757 адссаїдзаї асдащіаїа 20 «-2105» 758
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 758 адсадссаїд даїасода!йці 20 «-2105» 759 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 759 ссіадсадсс аддаїасда 20 «210» 760 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 760 садссіадса дссаюдаїа 20 «-2105» 761 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 761 дсасадссіа дсадссаїдд 20
«-2105 762 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 762 дсадсасадс сіадсадсса 20
«-2105» 763 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 763 пдоасадсас адссіадсад 20
«-210» 764 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 764 садноддсад сасадссіад 20 «-2105» 765 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 765 аїссаднда садсасадсс 20 «-210» 766 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 766 аддаїссаді (ддсадсаса 20 «-2105» 767 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 767 сдсаддаїсс адпддсадс 20
«-210» 768 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 768 ссдсдсадда іссаднддс 20 «-210» 769
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 769 дісссдсодса ддаїссачві 20
«-2105» 770 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 770 адсдассссд адаадддіса 20
«-2105 771 «2115 20
-212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 771 ссаадсдасс ссдадаадоад 20 «-2105 772 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 772 дісссаадсу ассссдадаа 20
«-2105 773 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 773 ададісссаа дсдассссда 20
«-2105» 774 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 774 дадададісс саадсдассс 20 «-2105 775
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 775 дасдададаяд ісссаадсда 20 «-2105 776 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 776 даасдасада сададаадда 20 «-2105 777 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 777 сддісддаас ддсадасдда 20 «-2105» 778
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 778 ддісадісду аасддсадас 20 «-2105» 779 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 779 соащаїсдої сддаасддса 20 «210» 780 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 780 ссссдідціє ддісдааасд 20 «-2105» 781
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 781 дсодссссдід дісадісдда 20 «-2105» 782 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 782 дддсосссс діддісддіс 20 «-2105» 783 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
БО «400» 783 аддідсдссс сдідаїсдаї 20 «-210» 784 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 784 ададдюдсдс сссдщдаїса 20 «-2105» 785 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 785
Зо дададаюса ссссаїдцдіс 20 «-210» 786 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 786 аадададад сдссссдаща 20 «-2105» 787 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 787 ааададададї дсассссдід 20 «-210» 788
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 788 діааададад дідсдсссса 20 «-210» 789 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 789 сдіааадада даїдсасссс 20
«-210» 790 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 790 дададаадяа сасадасада 20 «210» 791 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 791 дсадаюдада аддсасадас 20 «-2105» 792
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 792 ссддсадагд адааддсаса 20 «210» 793 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 793 ддіссдасад аїдадааддс 20 «-210» 794
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 794 сасдаїссду садададаа 20 «-210» 795
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 795 дсасасддіс сддсадаїда 20 «210» 796 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 796 адідсасаса діссддсада 20 «-210» 797
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 797 сдаадюдсас асадіссддс 20 «-210» 798 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 798 аадсдаадід сасасоддісс 20
Зо «210» 799 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 799 дааодсодааді дсасасдаіс 20 «210» 800 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 800
Іаадсдааяд Ідсасасоді 20 «210» 801 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 801 ддадаадсда адідсасасд 20 «210» 802 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 802 аддщдаадсо аадідсасас 20 «210» 803 -4005» 803 (0/00) «-210» 804 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 804 ададдщдаазд сдаадідсас 20 -2105» 805 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 805 сададаїдаа дсдаадідса 20 -2105» 806
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 806 тдсададаю аадсдаадчід 20 «-210» 807 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 807 даюсададої даадсдаасді 20 -2105» 808 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 808 асдадісї ссаїдсдаса 20 «210» 809 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 809 нсасдаіда ісіссаїдсд 20
«-210» 810 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 810 сснддасаа сайсодагюа 20
«2105» 811 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 811 адассідда саасайнсда 20 «2105 812 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 812 діаадассії дддсаасай 20
З5 210» 813 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 813 ташіаадас спдддсаас 20 «2105» 814 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 814
Іїснаюіаа дассідддс 20 «-210» 815 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 815
Іссіснаїу їаадассну 20 «-210» 816 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 816 давдіссісії ашіаадасс 20 «-210» 817 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 817 саададіссі снашіааа 20 «-210» 818 «2115 20 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 818 діссаадацді ссісНащі 20 «-210» 819 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 819 ададіссаад адіссісна 20 «-210» 820 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 820 садададісс аададіссіс 20
-210» 821 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 821 посададад іссаадацдіс 20
-2105» 822 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 822 асайдсада дадіссаада 20 «-210» 823 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 823 пдасайос адададієса 20
«210» 824 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 824 діагссіса адаїсддіса 20 «-210» 825 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 825
Зо даадіагсєс ісааддісєда 20 «-210» 826 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 826 шоаадаї дссісаачаої 20 «-210» 827 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 827 дасндаад їаїдссісаа 20 «-210» 828 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 828 асадісто аадіаюссі 20 «-210» 829
«2115 20 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 829 сааасадісї Нааадіаї 20 -2105» 830 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 830 ааасааасад істоаасді 20 «210» 831 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 831
Шааасааа садієнда 20 «210» 832 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 832 дісшааас ааасадісєн 20 «210» 833 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 833 ссадісєша аасааасаді 20
«-210» 834 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 834 сісссадісї Чааасааас 20
-2105» 835 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 835 сіссісссад Іісшаааса 20 -2105» 836 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 836 саасіссісс садісшаа 20
«-210» 837 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 837 ссссаасісс ісссадісн 20 -2105» 838 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо -400» 838 сісссссаас Іссісссаді 20 -2105» 839 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 839 сіссіссссс аасіссіссс 20 «-210» 840 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 840 аасіссісс сссаасіссі 20 -210» 841 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 841 іІсіааїсісс іІсссссаасі 20 -2105» 842 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 842
ІТааїсіааїс іссіссссса 20 «-210» 843 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 843 сШааїсіа аїсіссіссс 20 «210» 844 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 844 дассшШааї сіааїсіссі 20 «-210» 845 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 845 ааадассій ааїсіааїсі 20 «-210» 846 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 846
Тасааадасс Шааїсіаа 20 «210» 847
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 847
Тадіасааад ассШааїс 20 «-210» 848 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 848
Іссіадіаса аадассша 20 «210» 849 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 849 дссіссіаді асаваадассі 20 -2105» 850 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 850 асадссіссі адіасагаада 20 «210» 851 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 851 ссіасадссі ссіадіасаа 20 «-2105» 852 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 852 аюдссіасад ссіссіадіа 20
БО «210» 853 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 853 щшаїоссіа садссіссіа 20 «-210» 854 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 854 ащшагссі асадссіссі 20 2105» 855 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 855 дассааша юссіасадс 20 2105» 856 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 856 адассаай адссіасад 20
«-210» 857 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 857 дсадассааї Наїдссіас 20 -2105» 858 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 858
Ідсдсадасс аашаїдсс 20 210» 859 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 859 даїсодсад ассаашаї 20 -210» 860
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 860 тдсддіодсо садассаай 20 «210» 861 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 861 тадсідої дсдсадасса 20 «-2105» 862 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
БО «400» 862 дасаюдідсі дадсдсада 20 -2105» 863 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 863 анасаїдаї дсідадсдс 20 «210» 864 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 864 аааадноса дасідаї 20
-2105» 865 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 865 ааааацдії дсаїддіосі 20 «-210» 866 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 866 аддідааааа дносаїдчві 20 «-210» 867 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 867 сададаюддаа ааадчідсаї 20
«210» 868 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 868 аддсададдї дааааадна 20
«210» 869 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 869 ацйаддсада ддащдааааад 20
«-210» 870 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 870 дацйаддсад аддщдааааа 20
«210» 871 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 871 ащданадодс ададдаідааа 20
«-2105» 872 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 872 дадаїдана досададчад 20
«-210» 873 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 873 саададаюа Ппаддсадад 20
«-210» 874 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 874 даасаадада данаддса 20 «-2105» 875
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 875 садаасаад ададайнад 20
«-210» 876 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 876 ддасаюдаас аададаюаї 20
«-210» 877 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 877 діаддасаю аасаададаї 20 «-210» 878 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 878 асадіаддас аїдаасаада 20
«-210» 879 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 879
Заасадіад дасаюдааса 20 «210» 880 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 880 дсндаасад їіадддасаюа 20 «210» 881 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 881 дадасідаа садіаддаса 20 «-2105» 882 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 882 поддадасії даасадіадча 20
«210» 883 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 883 садснодад асіїдаасад 20 «-210» 884
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 884 сссааддсас адснодадча 20 «210» 885 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 885 ссасссаадод сасаадсіїда 20 -210» 886 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 886 аадссассса аддсасавдсі 20 «-210» 887 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 887 ссааадссас ссаадасаса 20 «210» 888
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 888 досссааадс сасссаадас 20
«210» 889 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 889 садссссаа адссасссаа 20
-2105» 890 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 890 діссаїдссс сааадссасс 20 «210» 891
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 891 дащіссаїд ссссааадсс 20 «-2105» 892 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 892 дісдащісс аїдссссааа 20 «210» 893 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 893 адддісдайд іссаїдсссс 20 «-210» 894 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 894 агааддаісо ащіссадс 20 «210» 895 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 895
Шаїааздодад ісдаїдісса 20
-210» 896 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 896 псеШаїаа чодісдаїйці 20 «-210» 897 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 897 ааайсщша іаадодісда 20 -2105» 898 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 898
Іссааайсі Наїаададі 20 -210» 899 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 899 адсіссаааї Ісшаїаад 20 -2105» 900 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 900 адіадсісса аайсшШаї 20 «210» 901
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 901 сасадіадсі ссааансії 20 -2105 902 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 902 сіссасадіа дсіссаааїй! 20 -2105 903 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 903
Іаасіссаса діадсіссаа 20 «-210» 904 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 904 дацдіаасісс асадіадсіс 20 -2105» 905 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 905 сдададіаас Іссасадіад 20 «210» 906 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 906 ааасдададі аасіссасад 20
«-210» 907 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 907 сааааасдад адіаасісса 20 «210» 908 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 908 аддсааааас дададіаасі 20 «210» 909
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 909 адааддсааа аасдададіа 20
«-210» 910 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 910 дісадааддс ааааасдада 20
-2105» 911 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 911 даадісадаа ддсааааасад 20 -2105» 912 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 912 ааадаацдіса дааддсаааа 20
«-2105» 913 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 913 аддааадаад ісадааддса 20
-210» 914 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 914 ааддааад аадісадаад 20 «-210» 915 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 915 асідаадда аадаадісад 20 «-210» 916 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 916 дсоддіаїсіа даадаїсіса 20 «-2105» 917 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 917 дадасодіаї сіадаадаїс 20 «-210» 918 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 918 дсщдадосо9а їаїсїадаад 20 «-210» 919 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 919 ададсідада содіаїсіад 20 «-210» 920 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 920
Тасададсеід адасодіаїс 20 «210» 921 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 921 сдагасадад січаддсаді 20
-2105» 922 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 922
Ісссдаїаса дадсідаддс 20 «-210» 923 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 923 дснсссдаї асададсіда 20 «210» 924 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 924 ааддснсосс даїасададс 20 «210» 925 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 925
Істааддсії сссдаїасад 20 «-210» 926 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 926 дасісіаадд сісссдаїа 20 «-210» 927 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 927 ддадасіста адасійсссд 20 «-210» 928 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 928 Каддадасі сіааддснс 20 «-210» 929 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 929 тдсісаддад асісіаадас 20
«210» 930 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 930 сааюсісад дадасісіаа 20 «210» 931 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 931 даасаадсі саддадасіс 20
«-2105» 932 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 932 ддаюдаасааї асісаддада 20 -2105» 933 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 933 щадоащдаас ааїдсісада 20 «210» 934 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 934 аїдадодю аасааюдсіс 20
-2105» 935 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 935 дФіашодюдаяд дідаасааїд 20 -2105» 936 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 936
Зо дсадіадаї даддідааса 20 «210» 937 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 937 адідсадіаї ддюадчоаюа 20 -2105» 938 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 938 сідавідсад їаїддідада 20 2105» 939 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 939 їдссвщадід садіада 20 «-210» 940
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 940 дсндссіда дюсадіаю 20 -210» 941 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 941 ацйдсндсс щадідсавді 20 «210» 942 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 942 адаайносії дссюадідс 20 «-210» 943
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 943 сааадаано сіпдссідад 20
«210» 944 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 944 садсааадаа ЧПосіцдссі 20
210» 945 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 945 ссссадсааа даайнодснад 20 «210» 946 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 946
Іссссссадс ааадаацудс 20
З5 «210» 947 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 947 адйсссссс адсааадааї 20 -210» 948 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 948 ацаднсосс сссадсааад 20 «210» 949 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 949 дісацйадії ссссссадса 20 -2105» 950
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 950 ададісаца днсоссссса 20 «210» 951 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 951 дсіададіса Наднсссс 20 «-2105» 952 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 952 діадсіадад ісабйаснс 20 -2105» 953
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 953 саддіадсіа дадісанад 20 «210» 954 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 954 асссаддіад сіададісаї 20 «210» 955 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 955 сссасссада їадсіададі 20 «210» 956 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 956 асасссассс аддіадсіад 20 «210» 957 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 957
Наасассса сссаддіадс 20
«210» 958 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 958 ааацаасас ссасссададі 20 «210» 959 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 959 іссааацнаа сасссассса 20 «210» 960 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
БО -400» 960 ісцссаааї іІідасасссас 20 -210» 961 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 961 ддаїсійсса аайаасасс 20 «-2105» 962 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 962 дсіддаїсії ссааайаас 20
«210» 963 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 963 даюдсіддаї сіссааай 20 -210» 964 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 964 сіадасід даїсцссаа 20 -2105» 965 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 965
Ісістада сюдаїсне 20 «-210» 966 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 966 аддісістад аїдсюдайс 20 «-210» 967 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 967 асіададісіс їадасіда 20
-2105» 968 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 968 асіасіадді сістадаїдс 20 -210» 969 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 969 сідасіасіа ддісісіада 20 «-210» 970 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 970
Таасідасіа стаддісісі 20 «210» 971 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 971 асаїаасіда сіасіаддіс 20 «-2105» 972 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 972 пдасаїаас Юасіасіад 20 «-210» 973 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 973 дюїщасаї аасідасіас 20 «210» 974 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 974 нпадшйноа саїаасідас 20 «-2105» 975 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 975 азацадшці дасаїаасі 20
Зо «2105» 976 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 976 сссаїайцнад щодасаїа 20 «-210» 977 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 977 аддсссаїа! їадідндас 20 «-210» 978 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-400» 978 шаддссса їайадіції 20
«-210» 979 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 979 аасшададс ссаїанаді 20
-2105» 980 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 980 сідаасша дасссаїайн 20
«210» 981 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 981 дссіаасі Падасссаї 20
«-2105» 982 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 982 адйодссюда асшадасс 20
-2105» 983 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 983 аададносс щдаасшад 20 «-210» 984
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 984 сасаададії дссюаасії 20 -2105» 985 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 985 аассасаада діїдссіюдаа 20 -210» 986 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 986
ІЗааассаса ададноссі 20 «-210» 987 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 987 адідааасс асаадаєна 20 -2105» 988 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 988 дааадюаа ассасаадад 20 -210» 989
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 989 саадаааюі дааассасаа 20 -2105» 990 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 990 адасаадааа щідааасса 20 «210» 991 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 991 дюадасааяд ааащшідааа 20 «-210» 992
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 992 ааадщдадас аадааашія 20 «210» 993 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 993 ссаааадіда дасаадаааї 20 «210» 994
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 994 спссаааад Ідадасаада 20 -2105» 995 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 995
Ісіснссаа аадщдадаса 20 -210» 996 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 996 дшсісне саааадщаа 20 «210» 997 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 997 асдашсіс Нссааааці 20 -2105» 998 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 998 аїаасддні сісносааа 20 210» 999 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 999
Істаїаасдд Шсісцос 20 -2105 1000 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1000
Тасісіаїаа сдущшсе!їсі 20 «2105 1001 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1001 аааїасісіїа їідзасддашс 20 «-21051002 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1002 ассааагїасі сіаїаасдді 20 «-2105 1003 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1003 дасассаааї асісіаїаас 20
«2105» 1004 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1004 ааадасасса ааїасісіаї 20 «2105» 1005 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1005 ссдааадаса ссаааїасіс 20
«2105» 1006 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1006 асіссдааад асассаааїа 20
«2105» 1007 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1007 сасасіссда аадасассаа 20 «2105» 1008 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1008 аїссасасіс сдааадасас 20 «2105 1009
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1009 сдааїссаса сіссдааада 20 «2105» 1010 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1010 дюсоааїсс асасіссдаа 20 -2105 1011 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1011 ддадчідсдаа іссасасісс 20 -21051012 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1012 ддаддадідс дааїссасас 20
«-21051013 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1013 дсюдаддад іІдсдааїсса 20 «2105 1014 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1014
Таадсіддад чадюдсдааї 20 «-21051015 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1015 сіаїаадсід даддачіоса 20 «21051016 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1016 ддісіаїаад сіддаддаді 20
-2105 1017 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1017 даюадістаї аадсіддача 20
«-2105 1018 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1018 шадіддіс їаїааасща 20
«21051019 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1019 дасашодаг дісіаїаадс 20 «21051020
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1020 дааавіднода їаддаїадчод 20
-2105 1021 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1021 ссддаадіді аїаддаїа 20
-2105 1022 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1022 шссадаазд айдаїада 20
«2105 1023 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1023 таашссодао аадідноаї 20
«2105» 1024 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1024 садіадшс сдааавдіції 20
«21051025 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1025 саасавдіаді Кссддаацві 20 «2105 1026 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1026
Іаасаасаді адшссода 20 «2105 1027 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1027 дісїаасаас адіадшесс 20 «2105» 1028 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1028 сдададаздії сісістад 20 «2105 1029 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1029 аддсдадодда дненснс 20
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1030 дсдадасдад ддаднснс 20 «2105» 1031 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1031 дісідсдадао сдадддацчії 20 «-2105 1032
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1032 содсдасдай дадассійсд 20 «2105 1033
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1033 сдасодсдодасд андадассі 20 «2105» 1034 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 1034 сідсдасдсд дсдайдада 20 «21051035 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1035 сісідсдас асадсдана 20 «2105» 1036 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1036 даїсісідс дасдсадсда 20 -2105» 1037 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1037 щадаїсне юдсдасодсда 20
«-2105 1038 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1038 дандадаїс йпсідсдаса 20 «2105» 1039 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1039 сдаданоад аїсійсідсу 20 «2105» 1040 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1040 ісссдадаї!ї дадаїснсї 20 -2105 1041 «2115 20
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1041 донсссдад айдадаїсі 20 -2105 1042 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1042 тщадайнссс дадайдада 20 «2105 1043 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1043 сандадди сссдадаца 20 «2105» 1044 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1044 їаасайдад айсссдада 20 «2105 1045 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1045
Тасіаасай дадонссса 20 «2105» 1046
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1046 дааїасіаас айдадунс 20 «2105 1047 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1047 ааддааїасії аасандадад 20 «-2105» 1048
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1048 іїссааддааї асіаасанд 20 «2105» 1049 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1049 дадіссаадд ааіасіааса 20 «2105 1050 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1050 таїдадісса аддааїасіа 20 -2105 1051
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1051 сеснащдаді ссааддааїа 20 «21051052 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1052 ссасеснаїд адіссаадда 20 «2105» 1053 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1053
Іссссассії аїдадісєсаа 20 «210» 1054 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1054 адйссссас снащдацдіс 20 «2105 1055 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1055
Таааднссс сассНаїда 20
«2105 1056 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1056 садіааадії ссссассна 20 «2105 1057 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005 1057 дассадіааа дійссссасс 20
З5 «2105 1058 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1058 ааадассаді ааадісссс 20 «21051059 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1059 ааіааадасс адіаааднс 20 «-2105 1060 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1060 аадааіааад ассадіааад 20 «2105» 1061 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1061
Тадаадаана аадассадіа 20 «-2105 1062 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1062 садіадаада аїааадасса 20 «-2105 1063
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1063 діасадіада адааіааада 20 «2105» 1064 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1064 саддіасаді адаадааіаа 20
«-2105 1065 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1065 адасаддіас адіадаадаа 20 «2105» 1066 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1066
Тааадасада їіасадіадаа 20 «21051067 «2115 20 «2125» ДНК
Зо 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
З5 «4005» 1067 данйааадас аддіасадіа 20 «2105» 1068 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1068 дадданааа дасаддіаса 20
«2105 1069 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1069 аадададаї!ї ааадасадаї 20 20. «21051070 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1070 їссаададао айааадаса 20
З5 «2105 1071 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1071
Ішссааїд аддайааад 20 «21051072 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1072 дшїшсса аюаддана 20 «21051073 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1073 адацднії ссааюадда 20
«2105 1074 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1074 аадащаці шссааїда 20
-2105 1075 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1075 даааадаюд щіщшссаа 20 «-2105 1076 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1076 таддаааада ддіаіщше 20
«2105 1077 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1077 тападдааа адашан 20 «-2105 1078
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1078 діаїайадду аааадатщаї 20
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1079 аашюазаїї аддааааздаї 20
«-2105 1080 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1080 діааащшіаї апйаддаааа 20 «2105 1081 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1081 ддаюіаааю іагайадда 20
«-2105 1082 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1082 сподідіаа ащіагана 20 «-2105 1083 «2115 20 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо -4005» 1083 тдіснода їааащшіаїа 20 «2105» 1084 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1084 тааїісно дчюоїааающі 20 «2105 1085 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1085 даїаащіє Ппддашюїааа 20 «2105» 1086 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1086
Ішноаїааї аіспоаі 20 «2105» 1087 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1087 ашшоаї аашіснод 20 «-2105 1088 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1088 сасанції даїаацісі 20
«2105» 1089 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1089 дисасаш шодаїаатю 20 2105 1090 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1090 асідйсаса ШШоаїа 20 «2105 1091
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1091 сааасіоне асашша 20 у
«-2105 1092 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1092 сіасааасід Нсасаі 20
«2105 1093 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1093 ддуссіасааа сіднНсасаї 20 «2105» 1094
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1094 дюдоссіас ааасдйса 20 «2105» 1095
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1095 таадіддосс їасааасіці 20 «2105» 1096 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005» 1096 сідїаадіду ассіасааас 20 -2105» 1097 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1097 їІаасщіаад юдоссіаса 20 «-2105 1098 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1098 санаасідї аадідддссі 20 «2105» 1099 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1099
Ісїсайаас щіаадддва 20
Зо «21051100 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1100
Ішсісаїї аасіщдіааді 20 -2105 1101 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1101 псішсіс апйаасідіа 20
-21051102 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1102 асненї сісацаасі 20 «21051103 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1103 дсааїсійсі Шсісайа 20 «2105 1104
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1104 андсааїсі ісішсіса 20
«-2105 1105 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1105 їсаайдсаа Існсїше 20 «2105» 1106 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1106
Тааїсаацо сааїсной 20 -2105 1107 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1107 дсаїааїсаа Носааїсії 20 «2105 1108 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1108 саддсаїааї саайдсааї 20 «2105» 1109 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1109 їадсаддсаї ааіїсаанодс 20
-2105 1110 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1110 ассіадсада саїааїсааї 20 -2105 1111 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1111 аааассіадс аддсаїааїс 20 -2105 1112 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1112 даїаааассі адсадоасаїа 20
«-2105 1113 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1113 пддаїаааа ссіадсаддс 20
«2105 1114 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1114 ссшддаїа ааассіадса 20 -2105 1115 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1115
ТІаассцідо аїаааассіа 20 «2105 1116 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1116 даїаассії ддаїаааас 20 -2105 1117 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1117 ашоддіаас сштоддаїаа 20 -2105 1118
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1118 ааїашодаї аассщдда 20 -2105 1119 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1119 діаааїай доїаассц 20
«-2105 1120 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1120 адодіааайа Шоддіаасс 20 -2105 1121
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1121 ссаащдаїаа аїашодаїа 20 «-2105 1122 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1122
Таїссааща їаааїаша 20 -2105 1123 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1123 сенНаїссаа даїаааїаї 20 «2105 1124 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1124
ТасссНаїс сааюдіааа 20 «2105 1125 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1125
Іааїасссії аїссааднаі 20 «2105 1126 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1126 дшШааїасс снаїссааї 20 «-2105 1127 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1127 ааддшааї асссНаїсс 20
-2105 1128 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1128 аагааддійї ааїасссна 20 «2105 1129 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1129 даїааїаадд Шааїассс 20
«-2105 1130 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1130 сіддаїіааіа аддшааїа 20 -2105 1131
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1131 аисіддаїа аїааддаша 20 -21051132 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1132 чащіїсіду агааїаадсої 20
«-2105 1133 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1133 сіаданс юддаїааїіаа 20 «2105 1134 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1134
Таасіадаю йсіддаїаа 20 «-2105 1135 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1135 данаасіад аїднсідда 20
Зо «2105 1136 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1136 ааданаас їадансі 20 -2105 1137 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1137 адіаатюаїй! аасіадащі 20 «2105 1138 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1138 ддаадіааюд апцаасіада 20 «2105 1139
«2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1139 шодааціа аїданаасі 20 «2105 1140 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1140 таашодаа діааідайна 20
-2105 1141 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1141 аістааша одаацдіаада 20 «21051142 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1142 адідістаді Нддаадіаа 20 «2105 1143
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1143 ааїадщісї аашжоддааа 20 «2105 1144 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1144 діааатадію істаднда 20 «2105 1145 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1145 тдІааага дідісіації 20 «2105 1146
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1146 даддоіаа айадщісіа 20
«2105 1147 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1147 агададіаю гааагадтиі 20
«2105 1148 «2115 20 15. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1148 іссаїададі аідіаааїад 20 «21051149 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1149 сенссаїад адідідіааа 20
«2105 1150 «2115 20
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1150 ссдссйсса їадачідіді 20 -2105 1151 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1151
Тасссдссії ссаїададіа 20 -21051152 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1152 айаїасссдс снссаїада 20 «-2105 1153 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1153 аїаагатасс соассНосаї 20
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1154 їазгаїаатаї асссдссно 20 «-2105 1155 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1155 існазаїгаа їіаїасссдсс 20 «-2105 1156
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1156 сісісНайа Іааіаїйассс 20 «2105 1157 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1157
ШеССІСІЇ агагааіаїа 20 «-2105 1158 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 1158 поущшсісі сНаагааї 20 «2105» 1159 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1159
Чюїуше ісісНатаї 20 «-2105 1160 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1160 тайна Псісісна 20 «2105 1161 «2115 20 15. «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «А0О» 1161 сдсіащіді ЮШсІсіс 20 «21051162 «2115 20 «2125» ДНК
З5 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1162
ІЗасссасаа аададдсдс 20 «2105 1163 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1163 даїдассса саааадада 20 «2105 1164 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1164 азаіддщдас ссасааааїд 20 «2105 1165 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
З5 «4005» 1165 адаазащаї дасссасааа 20 «2105 1166 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1166 ссаадааїаї ддідасссас 20
«2105 1167 «2115 20 0«2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1167 поссаадаа їаддщдасс 20 «2105 1168 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005 1168 понНсссаа дааїацвдчїа 20
З5 «2105 1169 «2115 20 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1169 аїсцонсс саадаайа 20 «21051170 «2115 20 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1170 тадаїсноді Ісссаадааї 20 -2105 1171 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1171 сідїадаїйсі сссаад 20
-21051172 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1172 адсідіада іспунссс 20 «2105 1173
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1173 ссосафдсіді адаїсной 20 «2105 1174 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1174 їдссссаїдс іадаїсії 20
«-2105 1175 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1175 псідсссса ідсідіадаї 20 «-2105 1176
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1176 адайсідсс ссаїдснюіа 20 «-2105 1177
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1177 дааадайсі дссссаїдсі 20 -2105 1178 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1178 дюдааадздаї ісідссссаї 20 «2105» 1179 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1179 сіддчюддааа дайсідссс 20 «-2105 1180
«2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1180 посада ааадайцсід 20 -2105 1181 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1181 дданосідд ддааадаїй! 20
-2105 1182 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1182 ададданаос ддідаааайч 20
«-2105 1183 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1183 сссадададаї юсдадаа 20 «2105 1184 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1184 ааїсссадад чапдсічаї 20
«-2105 1185 «2115 20
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1185 аадаассса даддайосі 20
«-2105 1186 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1186 ддааадаас ссададчай 20 -2105 1187 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1187
Ісдддааада аїсссадада 20 «-2105 1188 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1188 тдаїсдддаа адааїсссад 20 «2105 1189 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1189 тдаї9іс99 дааадаасс 20 «2105 1190 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1190 аасщащаї сдддааадаа 20 «2105 1191 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1191
Іссаасідаї даїсдддааа 20 «21051192 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1192 ддаїссаасі ддщдаїс9аа 20 «-2105 1193
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1193 дсддаїсса асідагдіс 20 «2105 1194 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «400» 1194 ааддсюддаї ссаасідаїд 20 «-2105 1195 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1195 сідаададсід даїссаасід 20 «-2105 1196 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1196 одсісідаадао сіддаїссаа 20 -2105 1197 «2115 20 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1197 щшасісіда адасіддаїс 20 «-2105 1198
«2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1198 ающосіс Іааддасща 20 «2105 1199 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1199 асіаша сісідааддс 20 «2105 1200 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1200 шасі! носісдаа 20 -2105 1201 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1201 даатцосід ющосісі 20 -2105 1202 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1202
Іїстадаша сюдшос 20
«2105 1203 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1203 сааєсіддаї посі 20 «2105» 1204 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1204 їсссааїсія чашодсіді 20
«2105» 1205 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1205 аадісссааї сіддашодс 20
«2105» 1206 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1206 пдаацдіссс ааїсіддай 20 -2105 1207 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1207
Зо ддандааді сссааїстіа 20 «2105» 1208 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1208 пдоадайноа адісссааїс 20 «2105» 1209 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1209 поноадодаї даацдіссса 20 -2105 1210 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1210 їсснонода дайдаацвіс 20
Зо -2105 1211 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1211 амїссіді юоадандаа 20 -21051212 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1212 саддіщдіссі юндадаїй 20 -2105 1213 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1213 ддссадаці сснандаа 20 «2105 1214 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1214
Істддссада шіссцон 20 «21051215 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1215 садсіссіас спондаса 20
«2105 1216 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1216 сіссадсісс їасснонНа 20
-2105 1217 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1217 ашдсіссадс іссіассна 20
-2105 1218 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1218 сдаащсісс адсіссіасс 20
«2105» 1219 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1219 дсссдаафдс іссадсіссі 20
«2105» 1220 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1220 ссадсссдаа ідсіссадсі 20
-2105 1221 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1221 аасссадссс дааїдсісса 20
«21051222 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1222
ІЗааасссад сссдааюсі 20 «2105» 1223 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1223 ддадааасс садсссдааї 20 «2105» 1224 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1224 аааддссісс аасоддаа 20 «2105» 1225 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1225 ссааааддсс іссдїсодаї 20
«2105» 1226 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1226 ассссаааад дссіссдідс 20 «2105 1227 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1227
Іссассссаа ааддссісса 20 «2105» 1228 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1228 дусіссассс сааааддссі 20 «2105» 1229
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1229 дададсісса ссссаааада 20 «2105 1230 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1230 ссідадоадсі ссассссааа 20 -2105 1231 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1231 дадссідадд дсіссасссс 20 «-2105 1232 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1232 ссідадссю адоддсіссас 20 «2105 1233 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1233 тїдсссдадс саддосіс 20
Зо «2105» 1234 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1234 діаїдсссюд адссідадаа 20 «2105 1235 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1235 діадіадсс сідадссюда 20 «2105 1236 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1236 шаїадіаї дсссідадсс 20 «2105 1237 «2115 20
Зо «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1237 аадшоіад адсссіда 20 «2105 1238 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1238 дсааааша їадіадссс 20 «2105» 1239
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1239 сіддсаааді пдіадіа 20 «2105» 1240 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1240 посіддсаа аашотаді 20
«2105 1241 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1241 чашосідд сааадшаї 20 «21051242
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1242 дсддашос дасааацдчії 20 «2105» 1243 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1243 дадасоадай юсіддсааа 20
«2105» 1244 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1244 саддадосду ашдсюдс 20 «2105» 1245
«2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1245 аддсадчада сддащшосі 20 «2105» 1246 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1246 дааддсада аддсадайй 20
Зо «2105 1247 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1247 юдодадос аддадосода 20 «2105» 1248 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1248 чаноддідда ддсаддаадодс 20 «2105» 1249 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1249 досдайоадї ддаддсадда 20 «2105» 1250 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1250
Істаддсдайн даддадаса 20 -2105 1251 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1251 сідісщасао андатюдаай 20
«2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1252 псесідісід дсданодід 20 «2105» 1253 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1253 десНесіді сіддасдацад 20 «2105» 1254
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1254 дсідсснес ідісдодсда 20 «2105 1255 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1255 тадосідссі Іссіцісіда 20 «2105» 1256 «2115 20 «212» ДНК
«213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1256 дочіаддсю ссіїссідіс 20 «2105 1257
«2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1257 їсаааддаіда адасадсо999 20
«2105 1258 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1258 нсісааадуд юдадасадс 20 «2105 1259 «2115 20 15. «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1259
Тдшсісаа аддюдадас 20 «2105 1260
Зо «2115 20 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1260 дадшщюйшсії саааддюда 20 «2105 1261 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1261 чащдадтщції ісісааачаї 20
-2105 1262 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1262 дададаїдаді дшсісааа 20 «2105 1263 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1263 ссідадаад адчідшсіс 20
«2105» 1264 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1264 дассщадао аїааший 20
«2105» 1265 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1265 дсаюдссід аддадаФвчі 20 «2105 1266 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1266 сасюдсаїдао сстаддаю 20 «2105» 1267 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1267
Несасідса юдссідада 20 «-2105» 1268 «2115 20
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1268 даайссасі дсадассід 20 «2105» 1269 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Ко) «400» 1269 дюдаайсс асідсаддс 20 «2105 1270 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1270 диадодааї іссасідсаї 20 -2105 1271 «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1271 ааддануаюа аайссасід 20
«21051272 «2115 20 15. «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1272 ааадонао ддаансса 20 «21051273 «2115 20 «2125» ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1273 сеідсідагд дсіссаднс 20
«2105 1274 «211542
«2125» ДНК «213» Штучна послідовність
«220» «223» Синтетичний олігонуклеотид 5В8ВО
«4005» 1274 ададісіада сісаідущда аснсісіса ашісіадд 99 42
«21051275 «2115 26
-212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1275 юдааїцдіціс юсдасуцш асаї 26 «21051276 «-211527 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1276 саїссідсід сіаїссіса ісНней 27
«2105 1277 -211517
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1277 саадааці їдсссаі 17
«-2105 1278
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1278 їайссса ісссаїс 17 «2105 1279 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1279 ссіащадад адссісад 20
«2105» 1280 «-211519
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1280 дасісади тасіадідс 19 -2105 1281 -211517 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1281 дддсещесс ссасіаі 17 «2105 1282 «2115 30 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1282
ІссісідссЯ аїссаїасід сддаасіссі 30 «2105» 1283 «211519 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1283 сдсассісіс Шасодса9 19 «2105 1284 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1284 додадчідюдда йсдсас 17 «2105 1285 «2115» 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1285 даадаадаас ісссісдссі 20 «2105» 1286 «2115159 «2125» ДНК «213» Нерацйіів В міги5 «4005» 1286 ссадсаааїс сдссіссідс сіссассааї сдссадасад даадоасадсс їассссосід 60 Іісіссассії адааасас
Ісаїссісад дссаїдсаді ддаайссас аассшсас 120 сааасісщс аадаїсссад адідададдс сіюїтацше 159 «2105» 1287 «2115 37
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1287 тадсісаді тасіїіадідсс ашоднсад щансад 37 «2105» 1288 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1288 сюдадссас садсадад 17 «2105» 1289 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1289 асіддадсса ссадсад 17 «2105 1290 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
Зо «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1290 аасюдадсс ассадса 17 «2105 1291 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1291 даасіддадс сассадс 17 «2105» 1292 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1292 асіадіааас Юадсса 17 «2105 1293 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1293 сасіадіааа сідадсс 17
«210» 1294 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1294 дсасіадіаа асідадс 17 «2105» 1295 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1295
З5 сдсадіаюа аїсддса 17 «2105» 1296 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1296 ссдсадіаю даїсддс 17 «2105» 1297 -211517 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1297 іїссдсадіаї ддаїс9дд 17 «2105» 1298
-211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1298 0) Нссосадіа ддаїса 17 «2105» 1299 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1299 діссосадї аддаїс 17 «2105 1300 -211517 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1300 аднссдсад їаюддаї 17 «2105 1301 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1301 даднссодса діаюда 17 «-2105 1302
Зо -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1302 дааднссдс адіада 17 «-2105» 1303 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1303 аддаднссяа садіаї 17
«2105» 1304 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1304 аадсдаадід сасас9дд 17 «2105» 1305
-211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1305 даадсдааді дсасасд 17 «2105» 1306 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1306 аадсдаад дсасас 17
«2105» 1307 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1307 додаадсдаа дідсаса 17 «-2105» 1308 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1308
З5 даюаадсда адідсас 17 «2105» 1309 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1309 адддаадсяа аадідса 17 «2105 1310 -211517
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1310 даддащдаадс даадідс 17 «2105 1311 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1311
Зо ададаюаазд судаадід 17 «2105» 1312 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1312 сададаюаа дсоааці 17 «2105 1313 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1313 дсададдюда адсдаад 17 «2105» 1314 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1314 тдсададаї аадсдаа 17 «-2105 1315
Зо -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1315 дюосададодї даадсда 17 «2105 1316 -211517 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1316 сдюсададд даадсад 17 «2105» 1317 -211517 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1317 асдаюдсадад ддаадс 17 «-2105 1318 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1318 ддадссасс адсада 16 «2105 1319 «-211516 «212» ДНК
213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1319 сіддадссас садсад 16 «2105 1320
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1320 асюдадсса ссадса 16 -2105 1321 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005» 1321 аасюдадсс ассадс 16 «21051322 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1322 асіадіааас Ідадсс 16 «2105 1323 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1323 сасіадіааа сідадс 16
«2105» 1324 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1324 дсасіадіаа асідад 16
«2105 1325 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1325 содсадіа!да аїсддс 16 «2105 1326 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1326 ссдсадіаїд даїсда 16 «2105 1327 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1327
Іссдсадіаї ддаїса 16 «2105 1328 «-211516
Зо «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1328 посдсадіа юдаїс 16 «2105» 1329 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1329 даиссосаві аюадаї 16
«2105» 1330
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1330 аднссдсад їаїдда 16
«2105 1331 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1331 дадіїссдса діаїда 16 «-2105 1332
«-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1332 ддаайнссодс адіаїд 16 «2105 1333
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1333 аддаднссод садіаї 16 «2105 1334 «211516 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005» 1334 адсодаацдідс асасда 16
З5 «2105 1335 «211516 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1335 аадсдаадід сасасд 16 «2105 1336 «211516 «2125» ДНК
213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1336 даадсдааді дсасас 16
-2105» 1337 «-211516
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1337 аадсдаазд їдсаса 16
«-2105» 1338 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1338 дюаадсдаа дідсас 16 «2105 1339 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1339 дадаадсда аддса 16 «2105» 1340 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1340 аддщдаадсяа аадідс 16
-2105 1341 «-211516
«212» ДНК «213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1341 дададаасдс дааздчід 16 «2105 1342 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1342 ададаюаазд сдааді 16
«2105 1343
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1343 сададаюдаа дсдаад 16
«2105» 1344 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1344 дсададдіда адсдаа 16 «2105» 1345 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1345 тдсададаоїд аадсда 16
«2105» 1346 «-211516 6о2
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1346 даюсададої дчаадсд 16 «2105 1347 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1347
Зо содсададду даадс 16 «2105» 1348 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1348 асдаюсадазд дідааа 16 «2105» 1349 «2115 20 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний олігонуклеотид і «4005» 1349 ддадіссдс адіаюдда!йс 20 «2105 1350 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1350 асоаїдсадаяд дідаадсдаа 20 «2105 1351 «211517 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1351 сддісєснду аддадс 17 «2105 1352 «2115 30 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1352 ссдідідсас псдсійсас сісідсасаї ЗО «2105 1353
«2115 23 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1353 ддаддсідіа ддсаїаааїй! да 23 «2105 1354 «2115 30 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1354 ададісіада сісдіддіда аснсісіса 30 «2105 1355 «4005» 1355
000 «2105 1356
«4005» 1356 000
«2105 1357 «4005» 1357 000 «2105 1358 «4005» 1358 000
«2105» 1359 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1359 їатаюдаю ака 17 «-2105 1360 -211517 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
Зо «4005» 1360 їдссаадші Носіда 17 «2105 1361 «-2115 25 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1361 їдссдаїсса їіасіюдсддаа сіссі 25 «-2105 1362 -211518
«212» ДНК «213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1362 спшсасс ісідссіа 18 «2105 1363 «-2115 25 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1363
Нсаадссіс саадсідідс сцда 25 «2105» 1364 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1364 ааашдадсасі адіааа 16 «2105» 1365 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020»
«223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1365 саааддсас іадіаа 16 «-2105 1366 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1366 асааащдодса сіадіа 16
«2105» 1367 «-211516
«212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1367 аасааащас асіаді 16 «-2105 1368 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1368 даасааайда сасіад 16 6о8
«2105» 1369 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1369
Іаасаааю осасіа 16 «2105 1370 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1370 сідаасаааї ддсасі 16 -2105 1371 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1371 асдаасааа ддсас 16 -2105 1372
«2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1372 сасідаасаа аддса 16 «2105 1373 «2115 21 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1373 ссщашдююа шйсіссаї 9 21 «2105 1374 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1374 ааасдссдса дасасаїсса 20 «2105 1375 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1375 даїаааасдс сдсадасаса 20 «2105 1376 «2115 20 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1376 адаїаааас дссдсадаса 20 «2105» 1377 «211519 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1377 сасссаадас асадснда 19 «2105 1378 «2115 21 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1378 дааїссюаї аідаїййсі с 21 «2105 1379 «211518 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність
«020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1379 аащшаюсс їасадссі 18 «2105» 1380 «-211516 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1380 ссааадссас ссаадд 16 «2105 1381
«2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1381 сааайсіїї аїаадддісду а 21

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що містить одноланцюжковий модифікований олігонуклеотид, яка відрізняється тим, що вказаний одноланцюжковий модифікований олігонуклеотид складається з 20 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеооснов ЗЕО ІЮ МО: 226, і містить: сегмент геп, що складається із десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; сегмент крила 5", що складається із п'яти зв'язаних нуклеозидів; і сегмент крила 3", що складається із п'яти зв'язаних нуклеозидів; причому сегмент геп розташований між сегментом крила 5' і сегментом крила 3, при цьому кожний нуклеозид кожного сегмента крила містить 2'-О-метоксіетиловий цукор, причому кожний міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним міжнуклеозидним зв'язком, де кожний цитозин є 5- метилцитозином.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана сполука складається з одноланцюжкового модифікованого нуклеотиду.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана сполука є кон'югованою антисмисловою сполукою.
4. Композиція для лікування НВМ-пов'язаного захворювання, розладу або стану, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
5. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3 для виготовлення лікарського засобу для лікування НВМУ-пов'язаного захворювання, розладу або стану у суб'єкта, де захворювання, розлад або стан є жовтяницею, запаленням печінки, фіброзом печінки, запаленням, цирозом печінки, печінковою недостатністю, раком печінки, дифузним гепатоцелюлярним запальним захворюванням, гемофагоцитарним синдромом, серозним гепатитом, віремією НВМ або захворюванням печінки, пов'язаним з трансплантацією.
6. Застосування композиції за п. 4 для виготовлення лікарського засобу для лікування. НВУ- пов'язаного захворювання, розладу або стану у суб'єкта, де захворювання, розлад або стан є жовтяницею, запаленням печінки, фіброзом печінки, запаленням, цирозом печінки, печінковою недостатністю, раком печінки, дифузним гепатоцелюлярним запальним захворюванням, гемофагоцитарним синдромом, серозним гепатитом, віремією НВМ або захворюванням печінки, пов'язаним з трансплантацією.
7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3 для виготовлення лікарського засобу для зниження рівнів НВ5ЗАа у суб'єкта, інфікованого НВУ.
8. Застосування композиції за п. 4 для виготовлення лікарського засобу для зниження рівнів НВзАа у суб'єкта, інфікованого НВУ. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.дД (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201313518A 2011-04-21 2012-04-20 Модулювання експресії вірусу гепатиту b (hbv) UA118951C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161478038P 2011-04-21 2011-04-21
US201161478040P 2011-04-21 2011-04-21
US201261596692P 2012-02-08 2012-02-08
US201261596690P 2012-02-08 2012-02-08
PCT/US2012/034550 WO2012145697A1 (en) 2011-04-21 2012-04-20 Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118951C2 true UA118951C2 (uk) 2019-04-10

Family

ID=47041953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201313518A UA118951C2 (uk) 2011-04-21 2012-04-20 Модулювання експресії вірусу гепатиту b (hbv)

Country Status (34)

Country Link
US (7) US8642752B2 (uk)
EP (4) EP2699583A4 (uk)
JP (3) JP6042871B2 (uk)
KR (3) KR20200110822A (uk)
CN (3) CN106191060B (uk)
AU (1) AU2012245243B2 (uk)
CA (1) CA2833766C (uk)
CL (1) CL2013003053A1 (uk)
CO (1) CO6862103A2 (uk)
CR (2) CR20190207A (uk)
CY (1) CY1124327T1 (uk)
DK (1) DK3505528T3 (uk)
DO (1) DOP2013000246A (uk)
EA (1) EA029137B1 (uk)
ES (1) ES2856266T3 (uk)
HR (1) HRP20210244T1 (uk)
HU (1) HUE053401T2 (uk)
IL (2) IL228874B (uk)
LT (1) LT3505528T (uk)
MX (2) MX340408B (uk)
MY (1) MY169474A (uk)
NZ (2) NZ705820A (uk)
PE (2) PE20141177A1 (uk)
PH (1) PH12013502157B1 (uk)
PL (1) PL3505528T3 (uk)
PT (1) PT3505528T (uk)
RS (1) RS61447B1 (uk)
RU (1) RU2667524C2 (uk)
SG (2) SG10201604074TA (uk)
SI (1) SI3505528T1 (uk)
TW (1) TWI548745B (uk)
UA (1) UA118951C2 (uk)
WO (1) WO2012145697A1 (uk)
ZA (1) ZA201307620B (uk)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575327B2 (en) 2003-06-12 2013-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
EP2410054B2 (en) 2006-10-18 2019-12-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
LT2496691T (lt) 2009-11-02 2017-06-12 University Of Washington Terapinės nukleazės kompozicijos ir būdai
WO2012024170A2 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2012109395A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
KR102428875B1 (ko) 2011-04-29 2022-08-05 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 치료적 뉴클레아제 조성물 및 방법
CN113430196A (zh) 2011-06-30 2021-09-24 箭头药业股份有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒的基因表达的组合物和方法
EP2742136B1 (en) 2011-08-11 2017-09-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomeric compounds comprising 5'-modified deoxyribonucleosides in the gap and uses thereof
EP3336189A1 (en) * 2012-04-20 2018-06-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
AU2013308045B2 (en) 2012-08-30 2018-10-04 Replicor Inc. Methods for the treatment of hepatitis B and hepatitis D infections
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
BR112015008399A8 (pt) 2012-10-15 2017-10-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Composto para modular a expressão de c90rf72, seu uso, oligonucleotídeo modificado, composto de fita dupla e composição
WO2014062686A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating c9orf72 expression
BR112015011112A2 (pt) 2012-11-15 2018-11-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S composto oligomérico, oligômero, composição farmacêutica, uso do composto oligomérico, método de síntese de um composto oligomérico e método de tratamento de uma doença.
MX2015009056A (es) 2013-01-30 2015-10-05 Hoffmann La Roche Conjugados de oligonucleotidos de acido nucleico bloqueado y carbohidratos.
CN105378085B (zh) 2013-05-01 2019-02-15 Ionis制药公司 用于调节hbv和ttr表达的组合物和方法
US9943604B2 (en) 2013-09-20 2018-04-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CA2926408A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10988745B2 (en) 2013-10-31 2021-04-27 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease-albumin fusions and methods
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HUE059109T2 (hu) * 2014-04-01 2022-10-28 Biogen Ma Inc A SOD-1 expresszió modulálására szolgáló készítmények
JP2017521045A (ja) 2014-05-01 2017-08-03 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． アンジオポエチン様因子３発現を調節するための組成物及び方法
PE20190626A1 (es) 2014-05-01 2019-04-26 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion del factor b del complemento
GB201408623D0 (en) * 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
EP2966170A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-13 Heinrich-Pette-Institut Leibniz-Institut für experimentelle Virologie-Stiftung bürgerlichen Rechts - HBV inactivation
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
EA039127B1 (ru) * 2015-03-24 2021-12-08 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9605263B2 (en) * 2015-04-16 2017-03-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating C9ORF72 expression
WO2017015175A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against hepatitis b virus and uses thereof
US20170137821A1 (en) 2015-07-17 2017-05-18 Arcturus Therapeutics, Inc. Molecules and agents for treating hepatitis b virus
CN108271387B (zh) 2015-08-07 2023-06-27 箭头药业股份有限公司 乙型肝炎病毒感染的RNAi疗法
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
EP3370708A4 (en) 2015-11-06 2019-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF APOLIPOPROTEIN EXPRESSION (A)
KR102348425B1 (ko) 2016-03-07 2022-01-10 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 치료용 화합물을 위한 표적화 리간드
AU2017235278C1 (en) 2016-03-14 2022-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for reduction of PD-L1 expression
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
AU2017290389B2 (en) 2016-07-01 2024-09-26 Resolve Therapeutics, Llc Optimized binuclease fusions and methods
JOP20170161A1 (ar) * 2016-08-04 2019-01-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب
EP3506913A4 (en) 2016-09-02 2020-06-10 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. TARGETING LIGANDS
BR112019004911A2 (pt) 2016-09-14 2019-06-25 Janssen Biopharma Inc oligonucleotídeos modificados e métodos de uso
EP3522898A4 (en) 2016-10-06 2020-05-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR CONJUGATING OLIGOMERIC COMPOUNDS
CA3043637A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Janssen Biopharma, Inc. Oligonucleotide targeting strategy for hbv cccdna
CN110177544A (zh) 2016-11-29 2019-08-27 普尔泰克健康有限公司 用于递送治疗剂的外泌体
MX2019006803A (es) * 2016-12-13 2019-11-18 Am Sciences Inc Composicion farmaceutica para prevenir o tratar la hepatitis b.
CA3046504A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Meharry Medical College Antiviral agents
CN106729753A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 谭旭 抗乙型肝炎病毒的递送系统和生物制剂
CN106701763B (zh) * 2016-12-30 2019-07-19 重庆高圣生物医药有限责任公司 CRISPR/Cas9靶向敲除人乙肝病毒P基因及其特异性gRNA
CN106916905B (zh) * 2017-01-17 2018-06-08 重庆医科大学附属儿童医院 隐匿性乙肝病毒检测试剂盒及其检测方法
BR112019021852A2 (pt) 2017-04-18 2020-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Agente de rnai e uma vacina contra hbv, uso ou método e kit para tratamento
US11324820B2 (en) 2017-04-18 2022-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection
WO2019040674A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Sanabio, Llc SOLUBLE INTERFERON RECEPTORS AND USES THEREOF
JP7332585B2 (ja) 2017-09-01 2023-08-23 アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム） Ｂ型肝炎ウイルス感染症を予防し且つ／又は処置するのに使用するための阻害剤
CN118048356A (zh) 2017-10-16 2024-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 减少PAPD5和PAPD7 mRNA的核酸分子用于治疗乙型肝炎感染
CR20200163A (es) 2017-10-20 2020-11-02 Dicerna Pharmaceuticals Inc Oligonucleótidos y composiciones para tratar la infección por hepatitis
EP3752612A4 (en) 2018-02-12 2021-11-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODIFIED COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2020010383A (es) 2018-04-05 2020-12-10 Hoffmann La Roche Uso de inhibidores de fubp1 para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis b.
NZ770352A (en) 2018-07-03 2024-07-05 Hoffmann La Roche Oligonucleotides for modulating tau expression
PE20211306A1 (es) 2018-07-13 2021-07-20 Hoffmann La Roche Oligonucleotidos para modular la expresion de rtel1
TW202023574A (zh) 2018-08-13 2020-07-01 美商阿尼拉製藥公司 Ｂ型肝炎病毒（ＨＢＶ）ｄｓＲＮＡ劑組合物及其使用方法
CN109234275A (zh) * 2018-08-30 2019-01-18 山东省立医院 一种可以同时抑制乙肝病毒dna和乙肝表面抗原的反义核苷酸
BR112021017584A2 (pt) 2019-03-05 2021-11-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime e composições de imunização contra hepatite b
CA3141874A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Aligos Therapeutics, Inc. Modified gapmer oligonucleotides and methods of use
WO2021107097A1 (ja) * 2019-11-28 2021-06-03 株式会社ボナック Ｂ型肝炎治療用核酸分子
JP2023506547A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｃｏｐｓ３阻害剤の使用
JP2023506546A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのｓｅｐｔ９阻害剤の使用
EP4077669A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Use of sbds inhibitors for treating hepatitis b virus infection
WO2021122993A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114829599A (zh) 2019-12-19 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 Scamp3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
WO2021226019A2 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating viral infections
TW202223089A (zh) * 2020-07-27 2022-06-16 美商艾利格斯醫療公司 與hbv結合之寡核苷酸及使用方法
EP4200419A2 (en) 2020-08-21 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Use of a1cf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114507663A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 寡核苷酸及其在抗乙型肝炎和丁型肝炎病毒中的应用
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
IL312704A (en) * 2021-11-29 2024-07-01 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co Ltd Compositions and methods for inhibiting hepatitis B virus (HBV) protein expression
EP4448106A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Hoffmann-La Roche Inc. Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
WO2023131926A2 (en) * 2022-01-10 2023-07-13 Ausper Biopharma Co., Ltd. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CN118660704A (zh) 2022-01-28 2024-09-17 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合疗法
WO2023187612A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Method of treating chronic hepatitis b
WO2024214041A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating chronic hepatitis b

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US4806463A (en) 1986-05-23 1989-02-21 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides
US5194428A (en) 1986-05-23 1993-03-16 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5124246A (en) 1987-10-15 1992-06-23 Chiron Corporation Nucleic acid multimers and amplified nucleic acid hybridization assays using same
US5004810A (en) 1988-09-30 1991-04-02 Schering Corporation Antiviral oligomers
US5780219A (en) 1989-07-11 1998-07-14 Gen-Probe Incorporated Nucleic acid amplification oligonucleotides and probes to human hepatitis B virus
GB9006924D0 (en) 1990-03-28 1990-05-23 Imperial College Prognosis of hepatitis infection
ES2091928T3 (es) 1990-04-20 1996-11-16 Gen Hospital Corp Metodos de prevencion de la replicacion virica.
US5610050A (en) 1990-04-20 1997-03-11 The General Hospital Corporation Methods of preventing viral replication
US5166195A (en) 1990-05-11 1992-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides
WO1992002526A1 (en) * 1990-07-27 1992-02-20 Chiron Corporation Large comb-type branched polynucleotides
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
CA2124928C (en) 1991-12-23 2003-06-17 Bruce D. Irvine Hbv amplifier probes for use in solution phase sandwich hybridization assays
US20040054156A1 (en) * 1992-05-14 2004-03-18 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B viral replication
US20030206887A1 (en) 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040127446A1 (en) 1992-05-14 2004-07-01 Lawrence Blatt Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis B virus and hepatitis C virus replication
US6017756A (en) 1992-05-14 2000-01-25 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting hepatitis B virus replication
US20030068301A1 (en) 1992-05-14 2003-04-10 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B virus replication
JPH08504559A (ja) 1992-12-14 1996-05-14 ハネウエル・インコーポレーテッド 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム
US5736334A (en) 1993-04-12 1998-04-07 Abbott Laboratories Nucleotide sequences and process for amplifying and detection of hepatitis B viral DNA
EP0785996A1 (en) 1993-07-13 1997-07-30 Abbott Laboratories Nucleotide sequences and process for amplifying and detection of hepatitis b virus
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
EP0751949A4 (en) * 1993-12-23 1997-08-20 Apollon Inc VIRAL ANTI-HEPATITIS B OLIGONUCLEOTIDES
US5728518A (en) 1994-01-12 1998-03-17 The Immune Response Corporation Antiviral poly-and oligonucleotides
GB9401987D0 (en) 1994-02-02 1994-03-30 Imperial College Modified nucleic acid
US5646262A (en) 1994-07-28 1997-07-08 Georgetown University Antisense oligonucleotides against hepatitis B viral replication
US5856459A (en) 1995-06-06 1999-01-05 Hybridon, Inc. Oligonucleotides specific for hepatitis B virus
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
US6217858B1 (en) 1997-02-11 2001-04-17 Hadasit & Medical Research Services & Development Company, Ltd. Pharmaceutical composition for treating hepatitis B virus (HBV) infection
US5843770A (en) * 1996-03-11 1998-12-01 The Immune Response Corporation Antisense constructs directed against viral post-transcriptional regulatory sequences
ZA973367B (en) 1996-04-19 1997-11-18 Innogenetics Nv Method for typing and detecting HBV.
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
DE19725803C1 (de) 1997-06-18 1999-02-11 Deutsches Krebsforsch HBV-gerichtete Antisense-Nukleinsäuren
CN1057302C (zh) * 1997-08-27 2000-10-11 中国科学院上海生物化学研究所 抑制乙型肝炎病毒复制的反义脱氧寡核苷酸
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
EP1015469B2 (en) 1997-09-12 2015-11-18 Exiqon A/S Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
CN1081069C (zh) * 1998-08-14 2002-03-20 饶纬华 乙型肝炎治疗性疫苗及其制备方法
US7053207B2 (en) 1999-05-04 2006-05-30 Exiqon A/S L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US20040002153A1 (en) * 1999-07-21 2004-01-01 Monia Brett P. Modulation of PTEN expression via oligomeric compounds
EP1212416A2 (en) 1999-08-31 2002-06-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid based modulators of gene expression
EP1238061A2 (en) 1999-11-24 2002-09-11 Pharmasset, Ltd. A new genotype of hepatitis b virus
EP1234040A2 (en) 1999-12-03 2002-08-28 Innogenetics N.V. Hbv sequences
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US8273866B2 (en) 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
EP1152063A1 (en) 2000-05-03 2001-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Method of diagnosing HBV infection stages
WO2002000613A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Axxima Pharmaceuticals Ag Inhibitors of hepatitis b virus infection
US6277640B1 (en) * 2000-07-31 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Her-3 expression
JP2004532022A (ja) * 2001-03-26 2004-10-21 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルスおよびｃ型肝炎ウイルスの複製のオリゴヌクレオチド媒介性阻害
US20080161256A1 (en) 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US10590418B2 (en) 2001-07-23 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals
WO2003031934A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Chiron Corporation Identification of oligonucleotides for the capture, detection and quantitation of hepatitis b viral dna
CN100547071C (zh) 2001-10-16 2009-10-07 Avi生物制药公司 用于治疗单链rna病毒感染的抗病毒反义核酸的试剂和方法
US20050266422A1 (en) 2002-02-20 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. Fluoroalkoxy, nucleosides, nucleotides, and polynucleotides
EP1499712A4 (en) 2002-04-12 2008-04-16 Melbourne Health HEPATITIS B VIRUS VARIANTS WITH REDUCED SENSITIVITY TO NUCLEOSIDANALOGES AND USE THEREOF
US7015317B2 (en) 2002-05-02 2006-03-21 Abbott Laboratories Polynucleotides for the detection and quantification of hepatitis B virus nucleic acids
ATE519861T1 (de) 2002-06-14 2011-08-15 Gen Probe Inc Zusammensetzungen zum nachweis von hepatitis-b- virus
US7956176B2 (en) 2002-09-05 2011-06-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
WO2004024095A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Idenix (Cayman) Limited ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
AU2003290597A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
US20060263764A1 (en) 2003-02-27 2006-11-23 Nucleonics Inc. Methods and constructs for evaluation of rnai targets and effector molecules
CN1257284C (zh) 2003-03-05 2006-05-24 北京博奥生物芯片有限责任公司 一种体外阻断乙肝病毒表达的方法
US20040191776A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 Pei-Jer Chen Method for genotyping and quantifying Hepatitis B Virus
US20040185452A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Pei-Jer Chen Identification of single nucleotide polymorphisms
US7067249B2 (en) 2003-05-19 2006-06-27 The University Of Hong Kong Inhibition of hepatitis B virus (HBV) replication by RNA interference
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
AU2004263832B2 (en) * 2003-06-12 2010-07-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
US8575327B2 (en) 2003-06-12 2013-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
EP1493822A1 (de) 2003-07-02 2005-01-05 Labor Becker, Olgemoeller & Kollegen GbR Detektionsverfahren für Nucleinsäuren mit interner Amplifikationskontrolle
KR100647277B1 (ko) 2003-08-14 2006-11-17 삼성전자주식회사 Ｂ형 간염 검사용 ｐｃｒ 프라이머 세트 및 이를 포함하는 ｂ형 간염 검사 키트
WO2005021800A2 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Sirna Therapeutics, Inc. Detection and quantitation of nucleic acid molecules in biological samples
EP1661905B9 (en) 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
DE10339927A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Rhein Biotech Gesellschaft für neue Biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Zusammensetzung zur Prophylaxe/Therapie von HBV-Infektionen und HBV-vermittelten Erkrankungen
US20080207539A1 (en) 2003-09-01 2008-08-28 Patrick Arbuthnot Self-Processing Rna Expression Cassette
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
ATE449194T1 (de) 2003-12-16 2009-12-15 Bio Rad Pasteur Oligonukleotide zur detektion von hepatitis b viren
US20080145346A1 (en) 2003-12-16 2008-06-19 Agency For Science, Technology And Research Methods And Compounds For Altering The Load Of Hepatitis Virus
KR20070085113A (ko) 2004-05-11 2007-08-27 가부시키가이샤 알파젠 Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법
AU2005327517B2 (en) * 2004-06-30 2011-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
ATE503830T1 (de) 2004-09-28 2011-04-15 Melbourne Health Varianten des hepatitis-b-virus mit resistenz gegenüber antiviralen nukleosidagentien und anwendungen davon
WO2006039739A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Melbourne Health Hepatitis b viral (hbv) mutants detection and application
WO2006069064A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Nucleonics, Inc. Conserved hbv and hcv sequences useful for gene silencing
EP1696040A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Eurofins Viralliance, Inc. Method of genotyping and phenotyping hepatitis B viruses resistant to antiviral molecules
WO2006094238A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for use in identification of adventitious viruses
KR20100060018A (ko) 2005-03-09 2010-06-04 재단법인 목암생명공학연구소 작은 간섭 ｒｎａ 및 이를 포함하는 ｂ형 간염 바이러스 치료용 약학 조성물
US20060258610A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of STAT 6 expression for the treatment of airway hyperresponsiveness
GB0519169D0 (en) 2005-09-21 2005-10-26 Leuven K U Res & Dev Novel anti-viral strategy
GB0522578D0 (en) 2005-11-04 2005-12-14 King S College London Ribozymal nucleic acid
WO2007078029A1 (en) 2006-01-05 2007-07-12 Catch By Gene Co., Ltd. A quantitative method for hbv-dna, a primer and probe for detecting hbv-dna, and a detecting kit comprising the same
WO2007084567A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Detection and discrimination of hepatitis c virus, human immunodeficiency virus type-1 and hepatitis b virus
EP2428227B1 (en) 2006-01-26 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to Huntingtin
DE602007009487D1 (de) 2006-01-27 2010-11-11 Isis Pharmaceutical Inc 6-modifizierte bicyclische nukleinsäureanaloga
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
AU2007249349B2 (en) 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
US8198253B2 (en) * 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
DE602006008150D1 (de) 2006-10-12 2009-09-10 Bio Rad Pasteur Doppelsträngige Sonden zur Fluoreszenzdetektion von Nukleinsäuren
EP2410054B2 (en) 2006-10-18 2019-12-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
US8093222B2 (en) * 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101589143A (zh) * 2006-11-27 2009-11-25 Isis药物公司 用于治疗高胆固醇血症的方法
AU2007337897A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Imuthes Limited Lipids and their use as non-viral delivery vehicle
WO2008101157A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP2010519203A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 生物活性分子の活性を強化するための組成物及び方法
WO2008119000A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 University Of Iowa Research Foundation Zinc-finger nuclease and rna interference mediated inactivation of viral genomes
CN101755049B (zh) * 2007-05-29 2014-03-12 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 初级微rna表达盒
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
ES2386492T3 (es) 2007-06-08 2012-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos
AU2008272918B2 (en) 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US9434997B2 (en) 2007-08-24 2016-09-06 Lawrence Livermore National Security, Llc Methods, compounds and systems for detecting a microorganism in a sample
WO2009038266A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Mogam Biotechnology Research Institute Method for enhancing serum stability and lowering immune response of sirna down-regulating gene expression of hbv or hcv
WO2009061640A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Hepatitis b virus (hbv) specific oligonucleotide sequences
TW200927176A (en) * 2007-12-03 2009-07-01 Santaris Pharma As RNA antagonist compounds for the modulation of PIK3CA expression
WO2009100990A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Dsm Ip Assets B.V. Process for the production of a peptide
CN101565756B (zh) 2008-04-25 2013-07-10 中山大学达安基因股份有限公司 一种乙型肝炎病毒核苷类似物耐药相关突变检测试剂盒
CN101603042B (zh) * 2008-06-13 2013-05-01 厦门大学 可用于乙型肝炎病毒感染治疗的rna干扰靶点
US20100015708A1 (en) 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
US8293474B2 (en) 2008-07-02 2012-10-23 National Health Research Institutes Oligonucleotides and use thereof for determining deletion in HBV Pre-S region
WO2010012244A1 (zh) 2008-08-01 2010-02-04 苏州瑞博生物技术有限公司 乙型肝炎病毒基因的小核酸干扰靶位点序列和小干扰核酸及组合物和应用
CN109797150A (zh) 2008-10-15 2019-05-24 Ionis制药公司 因子11表达的调节
US20100211327A1 (en) 2009-02-03 2010-08-19 Prosetta Bioconformatics, Inc. Methods and Systems for Viral Diagnosis
US8815514B2 (en) 2009-07-02 2014-08-26 Co-Diagnostics, Inc. Detection primers for nucleic acid extension or amplification reactions
JP5892938B2 (ja) 2009-10-16 2016-03-30 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｂｖアンチセンス阻害剤
US9410189B2 (en) 2010-04-30 2016-08-09 Co-Diagnostics, Inc. Methods of preventing non-specific reactions of nucleotide sequences
US20130137090A1 (en) 2010-07-06 2013-05-30 Aptateck Bio Ltd. Nucleic acid aptamer-based diagnostic methods with novel techniques for signal enhancement
WO2012024170A2 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2012045894A1 (es) 2010-10-05 2012-04-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades debidas a la infección por el virus de la hepatitis b
CA2853613C (en) 2010-10-28 2020-03-24 Benitec Biopharma Limited Hbv treatment
WO2012109395A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012145674A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CN113430196A (zh) 2011-06-30 2021-09-24 箭头药业股份有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒的基因表达的组合物和方法
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping
US11511972B1 (en) 2019-09-26 2022-11-29 Versatile, Inc. System for tracking lifting events at a construction site

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013027046A2 (pt) 2016-11-29
SG10201604074TA (en) 2016-07-28
PE20181267A1 (es) 2018-08-03
CN106191060B (zh) 2020-03-31
MY169474A (en) 2019-04-12
EP3312189A1 (en) 2018-04-25
SI3505528T1 (sl) 2021-04-30
DOP2013000246A (es) 2014-04-30
EP2699583A1 (en) 2014-02-26
EP3505528B1 (en) 2020-11-25
MX340408B (es) 2016-07-07
US20140107184A1 (en) 2014-04-17
RU2667524C2 (ru) 2018-09-21
US20220064650A1 (en) 2022-03-03
MX2013012196A (es) 2014-10-06
US9034841B2 (en) 2015-05-19
EP3816288A3 (en) 2021-07-14
AU2012245243A1 (en) 2013-05-02
US20130035366A1 (en) 2013-02-07
US20200190520A1 (en) 2020-06-18
IL268257A (en) 2019-09-26
CL2013003053A1 (es) 2014-08-08
US9127278B2 (en) 2015-09-08
EP2699583A4 (en) 2015-04-15
US8642752B2 (en) 2014-02-04
CR20190207A (es) 2019-06-26
KR102247463B1 (ko) 2021-05-04
TWI548745B (zh) 2016-09-11
CO6862103A2 (es) 2014-02-10
JP6042871B2 (ja) 2016-12-14
KR102055331B1 (ko) 2019-12-12
HRP20210244T1 (hr) 2021-04-30
SG194555A1 (en) 2013-12-30
PH12013502157A1 (en) 2017-05-29
TW201249988A (en) 2012-12-16
KR20200110822A (ko) 2020-09-25
ZA201307620B (en) 2014-08-27
IL228874A0 (en) 2013-12-31
CY1124327T1 (el) 2022-07-22
JP6743106B2 (ja) 2020-08-19
RU2013151843A (ru) 2015-05-27
PT3505528T (pt) 2021-02-23
CN106191060A (zh) 2016-12-07
PE20141177A1 (es) 2014-09-19
LT3505528T (lt) 2021-04-26
PL3505528T3 (pl) 2021-08-02
CA2833766A1 (en) 2012-10-26
JP2014513954A (ja) 2014-06-19
JP2017046713A (ja) 2017-03-09
DK3505528T3 (da) 2021-02-08
AU2012245243B2 (en) 2015-03-12
CN103582648B (zh) 2016-08-31
NZ705820A (en) 2015-11-27
RS61447B1 (sr) 2021-03-31
JP6426678B2 (ja) 2018-11-21
ES2856266T3 (es) 2021-09-27
WO2012145697A1 (en) 2012-10-26
IL228874B (en) 2019-08-29
US20140357701A1 (en) 2014-12-04
JP2019022521A (ja) 2019-02-14
EP3816288A2 (en) 2021-05-05
PH12013502157B1 (en) 2017-05-29
HUE053401T2 (hu) 2021-06-28
KR20140026498A (ko) 2014-03-05
US20170369883A1 (en) 2017-12-28
EA201391572A1 (ru) 2014-06-30
MX347253B (es) 2017-04-20
EP3505528A1 (en) 2019-07-03
BR112013027046A8 (pt) 2017-10-03
CR20130551A (es) 2014-02-21
EA029137B1 (ru) 2018-02-28
CN103582648A (zh) 2014-02-12
KR20190140485A (ko) 2019-12-19
US20160046945A1 (en) 2016-02-18
NZ616512A (en) 2015-05-29
CN111172162A (zh) 2020-05-19
CA2833766C (en) 2022-05-17
US9677076B2 (en) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118951C2 (uk) Модулювання експресії вірусу гепатиту b (hbv)
US20120295961A1 (en) Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
JP2017510271A (ja) アタキシン２の発現を調節するための組成物
US20180036335A1 (en) Compositions for modulating mecp2 expression
US20220226361A1 (en) Compositions and Methods for Modulating MECP2 Expression
AU2017201608B2 (en) Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
BR112013027046B1 (pt) Compostos de oligonucleotídeo modificado, seus usos na modulação da expressão do vírus da hepatite b (hbv) e composição farmacêutica dos mesmos