[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2019022521A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節 Download PDF

Info

Publication number
JP2019022521A
JP2019022521A JP2018199169A JP2018199169A JP2019022521A JP 2019022521 A JP2019022521 A JP 2019022521A JP 2018199169 A JP2018199169 A JP 2018199169A JP 2018199169 A JP2018199169 A JP 2018199169A JP 2019022521 A JP2019022521 A JP 2019022521A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
wing segment
sugar
linked nucleosides
linked
certain embodiments
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018199169A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6743106B2 (ja
Inventor
スウェイジ，エリック・イー
Eric E Swayze
フレアー，スーザン・エム
M Freier Susan
マッカレブ，マイケル・エル
L Mccaleb Michael
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ionis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ionis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47041953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2019022521(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ionis Pharmaceuticals Inc filed Critical Ionis Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2019022521A publication Critical patent/JP2019022521A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6743106B2 publication Critical patent/JP6743106B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/313—Phosphorodithioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/344—Position-specific modifications, e.g. on every purine, at the 3'-end
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

【課題】ＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質発現を減少させるためのアンチセンス化合物の提供。【解決手段】１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、特定の核酸配列集団の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。該化合物は１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなることができる。該化合物は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療、防止、または改善するために有用である。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、ＢＩＯＬ０１７５ＷＯＳＥＱ．ｔｘｔという名称で２０１２年４月１８日に作成された、サイズおよそ２５６ＫＢのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットでの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、動物においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現を阻害するための方法、化合物、および組成物が提供される。かかる方法、化合物、および組成物は、ＨＢＶ関連疾患および障害を治療、防止、または改善するために有用である。
Ｂ型肝炎は、汚染物質、例えば血液および血液製剤、汚染された注射針による非経口感染、性感染、および感染母体または保菌母体からその子孫への垂直感染により伝染するウイルス性疾患である。世界保健機関の推定では、世界中で２０億人以上が感染したことがあり、急性症例は毎年約４００万例、死亡は毎年１００万人、慢性保菌者は３．５〜４億人とされている（世界保健機関：Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，２００４．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｖａｃｃｉｎｅｓ−ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ／ｇｒａｐｈｉｃｓ／ｈｔｍｌｓ／ｈｅｐｂｐｒｅｖ．ｈｔｍ）。
ＨＢＶというウイルスは、ヒトおよび非ヒト霊長類のみに感染する肝臓指向性２本鎖ウイルスである。ウイルス複製は主に肝臓で行われ、より程度は低いが腎臓、膵臓、骨髄、および脾臓でも行われる（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ．６４：２０００；５１−６８．）。ウイルスマーカーおよび免疫マーカーは、血液中で検出可能であり、特徴的な抗原−抗体パターンが時間と共に進行する。最初の検出可能なウイルスマーカーはＨＢｓＡｇであり、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）およびＨＢＶ ＤＮＡが続く。力価は潜伏期間中には高い可能性があるが、ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢｅＡｇレベルは疾病の発症時に低下し始め、臨床的疾患のピーク時には検出不可能となり得る（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ-ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏ
ｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５０：２００４；１１１８−１１２９）。ＨＢｅＡｇは、血液中で検出可能なウイルスマーカーであり、活発なウイルス複製、ひいては高いウイルス量および感染力と相関する（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ-ｔｈｅ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ｅｎｄ ｇａｍｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔ
ｉｓ Ｂ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３４７：２００２；２０８−２１０）。抗ＨＢｓＡｂおよび抗ＨＢｃＡｂ（ＩｇＧ）の存在は、以前に感染した個人における回復および免疫を示す。
現在、米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）および欧州肝臓病学会（ＥＡＳＬ）により推奨される慢性ＨＢＶ感染の療法には、インターフェロンアルファ（ＩＮＦα）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇ−ＩＦＮ２ａ）、エンテカビル、およびテノホビルが含まれる。ヌクレオシドおよびヌクレオチド療法であるエンテカビルおよびテノホビルは、ウイルス量の減少には成功しているが、ＨＢｅＡｇセロコンバージョン率およびＨＢｓＡｇ消失率は、ＩＦＮα療法を用いて得られるものよりもさらに低い。ラミブジン（３ＴＣ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、およびアデホビルを含む他の同様の療法も用いられるが
、ヌクレオシド／ヌクレオチド治療全般について、耐性の発現が治療効果を制限する。
したがって、当該技術分野において、新しい抗ウイルス療法を発見および開発する必要性が存在する。さらに、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇセロコンバージョン率を向上させることが可能な新しい抗ＨＢＶ療法も必要とされている。最近の臨床研究で、ＨＢｅＡｇのセロコンバージョンおよび減少（Ｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ（２００８） Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４７：４２８）とＨＢｓＡｇの減少（Ｍｏｕｃａｒｉ ｅｔ ａｌ（２００９）
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４９：１１５１）との間に相関関係が見出されている。高レベルの抗原が免疫寛容を誘導すると考えられることから、抗原レベルの減少が、ＨＢＶ感染の免疫学的制御を可能にしたと考えられる。現在のＨＢＶに対するヌクレオシド療法は、ＨＢＶの血清レベルの劇的な減少を可能にするが、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇレベルにはほとんど影響を与えない。
アンチセンス技術は、特異的遺伝子産物の発現を減少させるための有効な手段として浮上しており、そのためＨＢＶ発現の調節のための治療上、診断上、および研究上の数多くの用途で比類なく有用であることが判明する可能性がある（米国特許公開第２００８／００３９４１８号および第２００７／０２９９０２７号を参照）。アンチセンス療法は、ＨＢＶ抗原の転写物を直接標的とすることができ、それによってＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇの血清レベルを減少させることができる点でヌクレオシド療法とは異なる。ＨＢＶ感染時には複数の重複する転写物が産生されるため、単一のアンチセンスオリゴマーがＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇの両者に加えてＨＢＶ ＤＮＡを減少させる可能性もある。したがって、アンチセンス技術は、特定の遺伝子産物の発現を減少させるための有効な手段として浮上しており、そのためＨＢＶの調節のための治療上、診断上、および研究上の数多くの用途で比類なく有用であることが判明する可能性がある。
ＨＢＶ ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現を調節するための方法、化合物、および組成物が本明細書において提供される。特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現を調節するために有用な化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態では、このアンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、調節は細胞または組織で生じ得る。特定の実施形態では、この細胞または組織は動物中に存在する。特定の実施形態では、この動物はヒトである。特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルが減少される。特定の実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡレベルが減少される。特定の実施形態では、ＨＢＶタンパク質レベルが減少される。特定の実施形態では、ＨＢＶ抗原レベルが減少される。特定の実施形態では、ＨＢＶ ｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）レベルが減少される。特定の実施形態では、ＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）レベルが減少される。かかる減少は、時間依存的または用量依存的に生じ得る。
また、疾患、障害、および状態を防止、治療、および改善するために有用な方法、化合物、および組成物も提供される。特定の実施形態では、かかるＨＢＶ関連疾患、障害、および状態は肝疾患である。特定の実施形態では、かかる肝疾患、障害、および状態は、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、および肝疾患に関連する移植を含む。特定の実施形態では、かかるＨＢＶ関連疾患、障害、および状態は、過剰増殖疾患、障害、および状態である。特定の実施形態では、かかる過剰増殖疾患、障害、および状態は、癌ならびに付随する悪性腫瘍および転移を含む。特定の実施形態では、かかる癌は、肝癌および肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む。
かかる疾患、障害、および状態は、１つ以上の共通の危険因子、原因、または転帰を有
し得る。肝疾患または過剰増殖疾患発症の特定の危険因子および原因としては、加齢、喫煙、日光および電離放射線への暴露、特定の化学物質への接触、特定のウイルスおよびバクテリアへの感染、特定のホルモン療法、癌の家族暦、飲酒、ならびに劣悪な食生活、運動不足、および／または過体重を含む特定の生活様式の選択肢が挙げられる。肝疾患または過剰増殖疾患の発症に付随する特定の症状および転帰としては、インフルエンザ様疾病、衰弱、疼痛、頭痛、発熱、食欲不振、下痢、黄疸、悪心嘔吐、身体の肝臓範囲にわたる疼痛、粘土色または灰色の便、全身のそう痒感、および濃い色の尿が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、治療方法は、ＨＢＶアンチセンス化合物をそれを必要とする個人に投与することを含む。特定の実施形態では、治療方法は、ＨＢＶアンチセンスオリゴヌクレオチドをそれを必要とする個人に投与することを含む。
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明はともに、例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別段の指示がない限り複数を含む。本明細書で使用するとき、「または」は、別段の指示がない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」、ならびに「含む」および「含まれる」等の他の形態の使用も限定的なものではない。また、「要素」または「構成要素」等の用語は、別段の指示がない限り、１つのユニットを含む要素および構成要素と、２つ以上のサブユニットを含む要素および構成要素の両方を包含する。
本明細書で使用する項目見出しは、構成的な目的のために過ぎず、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むがこれらに限定されない、本願に引用されるあらゆる文書または文書の一部は、本明細書で考察される文書の一部に対して、ならびにそれらの全体として、参照することによって明示的に本明細書に組み込まれる。

定義
特定の定義がなされない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医薬品化学および製薬化学と関連して使用される命名法、ならびにそれらの手順および技法は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用されるものである。標準的技法を化学合成および化学分析に使用してよい。許可される場合、あらゆる特許、出願、公開出願、および他の刊行物、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）等のデータベースを通して入手可能なＧＥＮＢＡＮＫ受託番号および関連付けられた配列情報、ならびに本明細書において開示全体を通して参照される他のデータは、本明細書で考察される文書の一部に対して、ならびにそれらの全体として、参照することによって本明細書に組み込まれる。
別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
「２’−Ｏ−メトキシエチル」（２’−ＭＯＥおよび２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３ともいう）は、フラノース環の２’位のＯ−メトキシ−エチル修飾を指す。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖は、修飾糖である。
「２’−ＭＯＥヌクレオシド」（２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドともいう）とは、２’−ＭＯＥ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「２’−置換ヌクレオシド」とは、フラノシル環の２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドは、二環式
糖修飾を有するヌクレオシドを含む。
「３’標的部位」とは、特定のアンチセンス化合物の最も３’側のヌクレオチドに相補的な標的核酸のヌクレオチドを指す。
「５’標的部位」とは、特定のアンチセンス化合物の最も５’側のヌクレオチドに相補的な標的核酸のヌクレオチドを指す。
「５−メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
「約」は、値の±７％以内を意味する。例えば、「少なくとも約７０％のＨＢＶ阻害を受けた化合物」と記載されている場合、ＨＢＶレベルが６３％〜７７％の範囲内で阻害されることを示唆する。
「許容可能な安全性プロファイル」とは、臨床的に許容可能な限度内の副作用のパターンを意味する。
「活性医薬品」とは、個体に投与したときに治療効果をもたらす、医薬組成物中の１つまたは複数の物質を意味する。例えば、特定の実施形態では、ＨＢＶを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、活性医薬品である。
「活性標的領域」とは、１つ以上の活性アンチセンス化合物に標的とされる領域を意味する。「活性アンチセンス化合物」とは、標的核酸レベルまたはタンパク質レベルを減少させるアンチセンス化合物を意味する。
「急性Ｂ型肝炎感染」は、Ｂ型肝炎ウイルスに暴露された人がウイルス性肝炎の兆候および症状を発症し始めたときに生じる。潜伏期間と称されるこの期間は、平均９０日間であるが、わずか４５日間の場合もあり、または６ヶ月間におよぶ場合もある。ほとんどの場合、この感染は軽度から中程度の不快感を生じるが、身体の免疫応答がウイルスとの戦いに成功することにより自然に消失する。しかしながら、一部の人々、特に、ＡＩＤＳ罹患者、化学療法を受けている者、免疫抑制剤を摂取している者、またはステロイド剤を摂取している者等の免疫系に障害がある人々は、急性ＨＢＶ感染の結果として極めて深刻な問題を生じ、劇症肝不全等のより重度の状態に移行する。
「併用投与される」とは、両剤の薬理効果が患者に同時に現れる、あらゆる方式の２つの薬剤の同時投与を指す。併用投与は、両剤を単一の医薬組成物で、同一剤形で、または同一投与経路で投与することを必要としない。両剤の効果が同時に現れる必要はない。これらの効果は、ある期間重複する必要があるだけであり、等しい期間である必要はない。
「投与すること」は、医薬品を個体に提供することを意味し、限定されないが、医療従事者による投与および自己投与を含む。
「薬剤」とは、動物に投与したときに治療効果をもたらすことができる活性物質を意味する。「第１の薬剤」とは、本明細書に記載の治療化合物を意味する。例えば、第１の薬剤は、ＨＢＶを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。「第２の薬剤」とは、本明細書に記載の第２の治療化合物（例えば、ＨＢＶを標的とする第２のアンチセンスオリゴヌクレオチド）、および／または非ＨＢＶ治療化合物を意味する。
「改善」とは、状態または疾患の重症度の少なくとも１つの指標を緩和することを指す。指標の重症度は、当業者に既知の主観的または客観的尺度によって決定することができる。
「動物」は、ヒトまたは非ヒト動物を指し、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ならびにサルおよびチンパンジーを含むがこれらに限定されない非ヒト霊長類を含む。
「抗体」とは、何らかの方法で抗原と特異的に反応することを特徴とする分子を指し、抗体および抗原は各々、他方の観点から定義される。抗体とは、完全抗体分子あるいはその任意の断片または領域、例えば重鎖、軽鎖、Ｆａｂ領域、およびＦｃ領域等を指し得る。
「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する、任意の検出可能または測定可能な活性を意味する。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸またはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の低下である。
「アンチセンス化合物」とは、水素結合を介して標的核酸にハイブリダーセーションすることが可能なオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、１本鎖および２本鎖化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびサテライト反復が挙げられる。
「アンチセンス阻害」とは、アンチセンス化合物の不在下における標的核酸レベルと比較した、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下における標的核酸レベルの減少を意味する。
「アンチセンス機序」とは、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションに関わるあらゆる機序であって、このときハイブリダイゼーションの結果または効果は、例えば転写またはスプライシングに関与する細胞機構の付随的な停止を伴う、標的分解または標的占有のいずれかである。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸の対応する領域またはセグメントへのハイブリダイゼーションを許容する核酸塩基配列を有する１本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
「塩基相補性」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基の標的核酸中の対応する核酸塩基との正確な塩基対合（すなわち、ハイブリダイゼーション）の能力を指し、これは対応する核酸塩基間のワトソン・クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合によって仲介される。
「二環式糖」とは、２つの非ジェミナルな炭素原子の架橋によって修飾されるフラノース環を意味する。二環式糖は修飾糖である。
「体重」とは、脂肪組織を含む全ての組織を含む動物の全体重を指す。
「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれかの末端に組み込まれた化学修飾を意味する。
「ｃＥｔ」または「拘束エチル」とは、４’炭素と２’炭素とを接続する架橋を含む二
環式糖部分を意味し、この架橋は、式：４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’を有する。
「拘束エチルヌクレオシド」（ｃＥｔヌクレオシドともいう）とは、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「化学的に異なる領域」とは、同じアンチセンス化合物の別の領域と何らかの形で化学的に異なる、アンチセンス化合物の領域を指す。例えば、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾を有さないヌクレオチドを有する領域と化学的に異なる。
「キメラアンチセンス化合物」とは、各位置が複数のサブユニットを有する、少なくとも２つの化学的に異なる領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
「慢性Ｂ型肝炎感染」は、人が最初は急性感染を患ったが、その後その感染を撃退できない場合に生じる。疾患が慢性化するか完全に解消するかは、主に感染者の年齢による。出生時に感染した乳児の約９０％は、慢性疾患に進行する。しかしながら、年齢が上がるにつれ慢性感染症の危険性は低下し、例えば子供では２０％〜５０％、年長の子供および成人では１０％未満が、急性から慢性感染症へと進行する。慢性ＨＢＶ感染は、本発明の実施形態の主要な治療目標であるが、本発明のＡＳＯ組成物は、炎症、線維症、硬変、肝癌、血清肝炎等のＨＢＶ関連状態も治療することができる。
「同時投与」とは、２つ以上の医薬品の個人への投与を意味する。この２つ以上の医薬品は、単一医薬組成物の形態であってもよく、または別個の医薬組成物の形態であってもよい。この２つ以上の医薬品の各々は、同じまたは異なる投与経路により投与してもよい。同時投与は、並行投与および順次投与を包含する。
「相補性」は、第１の核酸および第２の核酸の核酸塩基間で対合する能力を意味する。
「順守する」とは、推奨される療法の個人による厳守を意味する。
「含む」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、記載されるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の包含を示唆し、いかなる他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の除外を示唆するものではないと理解される。
「連続核酸塩基」とは、相互に直接隣接する核酸塩基を意味する。
「治癒」とは、健康状態を回復する方法または過程、あるいはある疾病の所定の治療を意味する。
「デオキシリボヌクレオチド」とは、ヌクレオチドの糖部分の２’位に水素を有するヌクレオチドを意味する。デオキシリボヌクレオチドは、様々な置換基のいずれで修飾されていてもよい。
「設計する」または「〜ように設計された」とは、選択された核酸分子に特異的にハイブリダイズするオリゴマー化合物を設計する過程を指す。
「希釈剤」とは、薬理活性を有さないが、薬学的に必要または望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注入される薬剤では、希釈剤は液体、例えば生理食塩水であってもよい。
「投薬単位」とは、医薬品が提供される形態、例えば丸剤、錠剤、または当該分野で既知の他の投薬単位を意味する。
「用量」は、単回投与で、または指定期間に提供される、医薬品の指定量を意味する。特定の実施形態では、一用量を２つ以上のボーラス、錠剤、または注射剤として投与してもよい。例えば、皮下投与が望ましい特定の実施形態では、所望の用量は、単回注射によって容易に対応できない容量を必要とする。かかる実施形態では、２回以上の注射を用いて、所望の用量を達成してもよい。特定の実施形態では、一用量を２回以上の注射で投与して、個人における注射部位反応を最小限に抑えてもよい。別の実施形態では、長時間にわたって、または連続的に、点滴によって医薬品を投与する。用量は、１時間、１日、１週間、または１ヶ月当たりの医薬品の量として定めることができる。
「投与計画」は、１つ以上の所望の効果を達成するために策定される用量の組み合わせである。
「持続期間」とは、活性または事象が継続する期間を意味する。特定の実施形態では、治療の持続期間は、医薬品の用量が投与される期間である。
活性の調節または状態の治療もしくは防止に関連して、「有効量」とは、効果の調節に、またはその状態の治療もしくは予防もしくは改善に有効な調節、治療、または予防の必要がある対象へのその量の活性成分の単回用量でのまたは一連の投与の一部としての投与を意味する。有効量は、治療を受ける個体の健康および身体状態、治療を受ける個体の分類学的な群、組成物の剤形、医学的状態の評価、および他の関連因子に応じて異なり得る。
「有効性」とは、所望の効果を生じる能力を意味する。
「発現」には、遺伝子のコードされた情報を細胞中に存在して作用する構造に変換する全ての機能が含まれる。かかる構造としては、転写産物および翻訳産物が挙げられるが、これらに限定されない。
「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、第１の核酸の各核酸塩基が、第２の核酸に相補的核酸塩基を有することを意味する。特定の実施形態では、第１の核酸はアンチセンス化合物であり、標的核酸が第２の核酸である。
「完全修飾モチーフ」とは、本質的に各ヌクレオシドが均一修飾を有する糖修飾ヌクレオシドであるヌクレオシドの連続配列を含む、アンチセンス化合物を指す。
「ギャップマー」とは、ＲＮａｓｅＨ切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域が、１個以上のヌクレオシドを有する外部領域間に位置付けられるキメラアンチセンス化合物を意味し、この内部領域を構成するヌクレオシドは、外部領域を構成する１つまたは複数のヌクレオシドと化学的に異なる。内部領域は、「ギャップ」と称されることがあり、外部領域は、「ウィング」と称されることがある。
「ギャップ拡張」とは、修飾糖部分を有する１〜６個のヌクレオシドを有する５’および３’ウィングセグメント間に位置付けられる、１２個以上の連続２’−デオキシリボヌクレオシドのギャップセグメントを有する、アンチセンス化合物を意味する。
「ＨＢＶ」とは、ヒトＢ型肝炎ウイルスを含む哺乳動物のＢ型肝炎ウイルスを意味する
。この用語は、Ｂ型肝炎ウイルス、特にヒトＢ型肝炎ウイルスの地理的遺伝子型、ならびにＢ型肝炎ウイルスの地理的遺伝子型の変異株を包含する。
「ＨＢＶ抗原」とは、コアタンパク質、例えば「Ｂ型肝炎コア抗原」すなわち「ＨＢｃＡＧ」、および「Ｂ型肝炎Ｅ抗原」すなわち「ＨＢｅＡＧ」、ならびに外被タンパク質、例えば「ＨＢＶ表面抗原」すなわち「ＨＢｓＡｇ」または「ＨＢｓＡＧ」を含む、あらゆるＢ型肝炎ウイルス抗原もしくはタンパク質を意味する。
「Ｂ型肝炎Ｅ抗原」すなわち「ＨＢｅＡｇ」または「ＨＢｅＡＧ」は、分泌型の非微粒子形態のＨＢＶコアタンパク質である。ＨＢＶ抗原ＨＢｅＡｇおよびＨＢｃＡｇは、一次アミノ酸配列を共有しているため、Ｔ細胞レベルで交差反応性を示す。ＨＢｅＡｇは、ウイルスの構築または複製には必要でないが、慢性感染症の確立に必要である可能性が実験から示唆されている。新生児のＨＢｅＡｇネガティブ変異体感染は、慢性ＨＢＶ感染症ではなく劇症の急性感染症を引き起こすことが多いが（Ｔｅｒｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ（１９９１） Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．２９：５）、若年のウッドチャックのＷＨｅＡｇネガティブ変異体感染は、はるかに低い比率で慢性ＷＨＶ感染症を引き起こす（Ｃｏｔｅ ｅｔ ａｌ（２０００） Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３１：１９０）。ＨＢｅＡｇは、欠失またはクローンアネルギーによってコア特異的Ｔ細胞を不活性化することにより、トレラゲンとして機能し得る可能性がある（Ｍｉｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ（１９９８） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：８１０２）。抗ウイルス療法およびＨＢｅＡｇセロコンバージョンの際に、ＨＢＶウイルス量および抗原の減少と、活性化Ｔ細胞の負の調節因子である阻害受容体ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１、ＰＤＣＤ１としても知られている）のＴ細胞による発現低下との間には正の相関が存在する（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ（２００８） Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４８：７５９）。
「ＨＢＶ ｍＲＮＡ」とは、Ｂ型肝炎ウイルスによって発現されるあらゆるメッセンジャーＲＮＡを意味する。
「ＨＢＶ核酸」または「ＨＢＶ ＤＮＡ」とは、ＨＢＶをコードするあらゆる核酸を意味する。例えば、特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸には、限定するものではないが、ＨＢＶゲノムまたはその部分をコードする任意のウイルスＤＮＡ配列、ＨＢＶタンパク質をコードする任意のｍＲＮＡ配列を含む、ウイルスＤＮＡから転写された任意のＲＮＡ配列が含まれる。
「ＨＢＶタンパク質」とは、Ｂ型肝炎ウイルスにより分泌される任意のタンパク質を意味する。この用語は、コアタンパク質、例えば「Ｅ型肝炎抗原」、「ＨＢｅＡｇ」または「ＨＢｅＡＧ」、および外被タンパク質、例えば「ＨＢＶ表面抗原」すなわち「ＨＢｓＡｇ」を含む、種々のＨＢＶ抗原を包含する。
「ＨＢＶ表面抗原」すなわち「ＨＢｓＡｇ」または「ＨＢｓＡＧ」は、感染性ＨＢＶウイルス粒子の外被タンパク質であるが、ＨＢＶウイルス粒子よりも１０００倍高い血清レベルで非感染性粒子としても分泌される。感染した人間または動物におけるＨＢｓＡｇの血清レベルは、１０００μｇ／ｍＬもの高さになり得る（Ｋａｎｎ ａｎｄ Ｇｅｈｒｌｉｃｈ（１９９８） Ｔｏｐｌｅｙ ＆ Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，９ｔｈ ｅｄ．７４５）。急性ＨＢＶ感染症では、血清中でのＨＢｓＡｇの半減期、すなわち血清ｔ１／２は、８．３日である（Ｃｈｕｌａｎｏｖ ｅｔ ａｌ（２００３） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３１３）。骨髄樹状細胞によるＨＢｓＡｇの内在化は、共刺激分子（すなわちＢ７）の上方制御を阻害し、またＴ細胞刺激能を阻害し（ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ（２００８） Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２６：２８０）、さらに慢性的に感染した患者に由来す
る樹状細胞は、共刺激分子の発現、ＩＬ−１２の分泌、およびＨＢｓＡｇ存在下でのＴ細胞の刺激の欠如も示す（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ（２００４） Ｊ．Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ １１：２１７）。ＣＨＢ患者に由来するＨＢｓＡｇ特異的ＣＤ８細胞は、変化した四量体結合を示す。これらのＣＤ８細胞はアネルギーではないが、部分寛容または無視をもたらすＴＣＲトポロジーを有する場合がある（Ｒｅｉｇｎａｔ ｅｔ ａｌ（２００２） Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９５：１０８９）。さらに、２４週目における１ｌｏｇを上回る血清ＨＢｓＡｇの減少は、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ療法中の持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ−治療１年後にＰＣＲでＨＢＶ ＤＮＡが検出されないと定義される）の高い予測値（９２％）を有する（Ｍｏｕｃａｒｉ ｅｔ ａｌ（２００９） Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４９：１１５１）。
「Ｂ型肝炎関連状態」または「ＨＢＶ関連状態」とは、Ｂ型肝炎の感染、暴露、または疾病によって悪化する、これを原因とする、これに関連する、これに付随する、またはこれに起因する、疾患、生物学的状態、医学的状態、または事象を意味する。Ｂ型肝炎関連状態という用語には、慢性ＨＢＶ感染、炎症、線維症、硬変、肝癌、血清肝炎、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、移植に関連する肝疾患、ならびにＢ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在の陽性結果、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在の陽性結果に伴って、インフルエンザ様疾病、衰弱、疼痛、頭痛、発熱、食欲不振、下痢、悪心嘔吐、身体の肝臓範囲にわたる疼痛、粘土色または灰色の便、全身のそう痒感、および濃い色の尿のうちのいずれかまたは全てを含み得る症状を有する状態が含まれる。
「ハイブリダイゼーション」とは、相補的核酸分子のアニーリングを意味する。特定の実施形態では、相補的核酸分子には、アンチセンス化合物および核酸標的が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、相補的核酸分子には、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび核酸標的が含まれるが、これらに限定されない。
「ＨＢＶ感染を有する動物を特定すること」とは、ＨＢＶを有すると診断された動物を特定すること、または慢性ＨＢＶ感染、炎症、線維症、硬変、肝癌、血清肝炎、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、移植に関連する肝疾患、ならびにＢ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在の陽性結果、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在の陽性結果に伴って、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在の陽性結果、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在の陽性結果に伴って、インフルエンザ様疾病、衰弱、疼痛、頭痛、発熱、食欲不振、下痢、悪心嘔吐、身体の肝臓範囲にわたる疼痛、粘土色または灰色の便、全身のそう痒感、および濃い色の尿のうちのいずれかまたは全てを含み得る症状を有する状態を含むがこれらに限定されない、ＨＢＶ感染の何らかの症状を有する動物を特定することを意味する。
「直接隣接する」とは、直接隣接する要素間に介在要素が存在しないことを意味する。
「個体」とは、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「個人の順守」とは、推奨または指定される療法の個人による厳守を意味する。
「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「上昇させる」、「増加させる」、「低下させる」等は、一般に、２つの状態間の量的な差を表す。かかる用語は、２つの状態間の統計的有意差を指し得る。例えば、「ＨＢＶの活性または発現を阻害するのに有効な量」とは、処理された試料におけるＨＢＶの活性または発現のレベルが、未処理細胞におけるＨＢＶの活性または発現のレベルと量的に異なり、これが統計的に有意であり得ること
を意味する。かかる用語は、例えば、発現レベルおよび活性レベルに適用される。
「ＨＢＶを阻害すること」とは、ＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、および／またはタンパク質のレベルまたは発現を減少させることを意味する。特定の実施形態では、ＨＢＶは、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のＨＢＶアンチセンス化合物の不在下でのＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、および／またはタンパク質の発現レベルと比較して、ＨＢＶを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、ＨＢＶを標的とするアンチセンス化合物の存在下で阻害される。
「発現または活性を阻害すること」とは、発現または活性の減少、遮断を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を示すわけではない。
「注射部位反応」は、個人における注射部位の皮膚の炎症または異常な発赤を意味する。
「ヌクレオシド間連結」とは、ヌクレオシド間の化学結合を指す。
「腹腔内投与」とは、腹膜内への点滴または注射を介する投与を意味する。
「静脈内投与」とは、静脈内への投与を意味する。
「延長」アンチセンスオリゴヌクレオチドとは、本明細書で開示するアンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して、１つ以上の付加的ヌクレオシドを有するものである。
「連結されたデオキシヌクレオシド」とは、リン酸エステルによって連結されたデオキシリボースで置換されてヌクレオチドを形成する、核酸塩基（Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、Ｕ）を意味する。
「連結されたヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間連結によって連結された隣接するヌクレオシドを意味する。
「ロックド核酸」または「ＬＮＡ」または「ＬＮＡヌクレオシド」とは、ヌクレオシド糖単位の４’位と２’位との間の２つの炭素原子を接続する架橋を有し、それにより二環式糖を形成する、核酸モノマーを意味する。かかる二環式糖の例としては、以下に示す通りのＡ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＬＮＡ、および（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＬＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2019022521
本明細書で使用するとき、ＬＮＡ化合物は、糖の４’位と２’位との間に少なくとも１つの架橋を有する化合物であって、その架橋の各々が、独立して、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および−Ｎ（Ｒ１）−（式中、ｘは、０、１、または２であり；ｎは、１、２、３、または４であり；各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。）から独立して選択される１個または２〜４個の連結基を含む化合物を含むが、これらに限定されない。
ＬＮＡの定義に包含される４’−２’架橋基の例としては、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−の式のうちの１つが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＬＮＡの定義に包含される他の架橋基は、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’、および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’−架橋であり、式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
また、本発明によるＬＮＡの定義には、リボシル糖環の２’−ヒドロキシル基が糖環の４’炭素原子に結合し、それによってメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）架橋を形成して、二環式糖部分を形成するＬＮＡも含まれる。この架橋は、２’酸素原子と４’炭素原子とを結合するメチレン（−ＣＨ２−）基であってもよく、これにはメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡという用語が使用される。さらに、この位置にエチレン架橋基を有する二環式糖部分の場合、エチレンオキシ（４’−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡという用語が使用される。メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡの異性体であるα−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）も本発明で使用するＬＮＡの定義に包含される。
「ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」とは、第１の核酸の核酸塩基が、第２の核酸または標的核酸の対応する核酸塩基と対合できない場合を指す。
「修飾ヌクレオシド間連結」とは、天然に存在するヌクレオシド間結合（すなわち、リン酸ジエステルヌクレオシド間結合）からの置換または任意の変化を指す。
「修飾核酸塩基」とは、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、またはウラシル以外のあらゆる核酸塩基を意味する。「非修飾核酸塩基」とは、プリン塩基であるアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基である、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）を意味する。
「修飾ヌクレオシド」とは、独立して、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。
「修飾ヌクレオチド」とは、独立して、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間連結、または修飾核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。
「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結、修飾糖、および／または修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「修飾糖」とは、天然糖部分からの置換および／または任意の変化を意味する。
「モノマー」とは、オリゴマーの単一単位を指す。モノマーには、天然に存在するか修飾されているかにかかわらず、ヌクレオシドおよびヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。
「モチーフ」とは、アンチセンス化合物中の非修飾および修飾ヌクレオシドのパターンを意味する。
「天然糖部分」とは、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）中に認められる糖部分を意味する。
「天然に存在するヌクレオシド間連結」とは、３’−５’リン酸ジエステル連結を意味する。
「非相補的核酸塩基」とは、互いに水素結合を形成しない、あるいはハイブリダイゼーションを支持しない核酸塩基の対を指す。
「核酸」とは、モノマーヌクレオチドからなる分子を指す。核酸には、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、１本鎖核酸、２本鎖核酸、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
「核酸塩基」とは、別の核酸の塩基と対合可能な複素環部分を意味する。
「核酸塩基相補性」とは、別の核酸塩基との塩基対合が可能な核酸塩基を指す。例えば、ＤＮＡでは、アデニン（Ａ）はチミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡでは、アデニン（Ａ）はウラシル（Ｕ）に相補的である。特定の実施形態では、相補的核酸塩基とは、アンチセンス化合物の、その標的核酸の核酸塩基との塩基対合が可能な核酸塩基を指す。例えば、アンチセンス化合物の特定の位置の核酸塩基が、標的核酸の特定の位置の核酸塩基と水素結合できる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対において相補的であるとみなされる。
「核酸塩基配列」とは、いかなる糖、結合、および／または核酸塩基の修飾とも無関係な連続核酸塩基の順序を意味する。
「ヌクレオシド」とは、糖に結合した核酸塩基を意味する。
「ヌクレオシド模倣体」は、オリゴマー化合物の１つ以上の位置において糖または糖および塩基、ならびに必ずではないが結合を置換するために使用される構造体を含み、例えば、モルホリノ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、二環式または三環式糖模倣体、例えば、非フラノース糖単位を有するヌクレオシド模倣体が挙げられる。ヌクレオチド模倣体は、オリゴマー化合物の１つ以上の位置において、ヌクレオシ
ドおよび結合を置換するために使用される構造体を含み、例えば、ペプチド核酸またはモルホリノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または他の非リン酸ジエステル連結によって連結されるモルホリノ）が挙げられる。糖代用物は、やや広義ではヌクレオシド模倣体と重複するが、糖単位（フラノース環）の置換のみを示すよう意図されている。本明細書において提供するテトラヒドロピラニル環は、フラノース糖基がテトラヒドロピラニル環系で置換された糖代用物の例を示している。「模倣体」とは、糖、核酸塩基、および／またはヌクレオシド間連結を置換する基を指す。一般に、模倣体は、糖または糖−ヌクレオシド間連結の組み合わせの代わりに使用され、核酸塩基は、選択される標的に対するハイブリダイゼーションのために維持される。
「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
「オフターゲット効果」とは、目的とする標的核酸以外の遺伝子のＲＮＡもしくはタンパク質発現の調節に付随する望ましくない効果または有害な生物学的効果を指す。
「オリゴマー化合物」とは、核酸分子の少なくともある領域にハイブリダイズ可能な連結したモノマーサブユニットのポリマーを意味する。
「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間連結がリン原子を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
「オリゴヌクレオチド」とは、連結されたヌクレオシドのポリマーを意味し、連結されたヌクレオシドの各々は、互いに独立して、修飾されていても非修飾でもよい。
「非経口投与」とは、注射（例えば、ボーラス注入）または点滴による投与を意味する。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。
「ペプチド」とは、アミド結合により少なくとも２つのアミノ酸を連結することによって形成される分子を意味する。限定するものではないが、本明細書で使用するとき、「ペプチド」とは、ポリペプチドおよびタンパク質を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、オリゴヌクレオチドの構造に干渉しない媒体または希釈剤を意味する。特定のかかる担体は、例えば、対象による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、および舐剤として、医薬組成物を製剤化できるようにする。
「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、共役体、プロドラッグ、または異性体を包含する。
「薬学的に許容される塩」とは、アンチセンス化合物の生理学的および薬学的に許容される塩、すなわち親オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持し、かつそれに望ましくない毒性効果を付与しない塩を意味する。
「医薬品」とは、個人に投与したときに治療効果をもたらす物質を意味する。例えば、特定の実施形態では、ＨＢＶを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは医薬品である。
「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組
成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドと滅菌水溶液とを含んでもよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の細胞株における自由取り込みアッセイで活性を示す。
「ホスホロチオエート連結」とは、非架橋酸素原子のうちの１つを硫黄原子で置換することによりリン酸ジエステル結合が修飾された、ヌクレオシド間の連結を意味する。ホスホロチオエート連結は、修飾ヌクレオシド間連結である。
「部分」とは、核酸の規定の数の連続（すなわち、連結）核酸塩基を意味する。特定の実施形態では、部分は、標的核酸の規定の数の連続核酸塩基である。特定の実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の規定の数の連続核酸塩基である。
「防止」または「防止すること」とは、状態または疾患の発現または発症を数時間から数日間、好ましくは数週間から数ヶ月の期間、遅延させる、または予防することを指す。
「プロドラッグ」とは、不活性形態で調製され、内因性の酵素あるいは他の化学物質または条件の作用によって、身体またはその細胞内で活性形態（すなわち、薬物）に変換される治療薬を意味する。
「予防有効量」とは、動物に予防または防止効果をもたらす医薬品の量を指す。
「推奨される療法」とは、疾患の治療、緩和、または防止のために医療専門家により推奨される治療法を意味する。
「領域」は、少なくとも１つの特定可能な構造、機能、または特徴を有する標的核酸の部分と定義される。
「リボヌクレオチド」とは、ヌクレオチドの糖部分の２’位にヒドロキシを有するヌクレオチドを意味する。リボヌクレオチドは、種々の置換基のいずれで修飾されていてもよい。
「塩」とは、アンチセンス化合物の生理学的および薬学的に許容される塩、すなわち親オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持し、かつそれに望ましくない毒性効果を付与しない塩を意味する。
「セグメント」は、標的核酸内の領域のより小さい部分もしくは従属部分と定義される。
「セロコンバージョン」は、市販のＥＬＩＳＡ系の現在利用可能な検出限界で判定する際に、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニターする場合、血清ＨＢｅＡｇの不在および血清ＨＢｅＡｂの存在と定義され、あるいはセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニターする場合、血清ＨＢｓＡｇの不在と定義される。
本明細書において教示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの「短縮」型または「切断」型は、１つ、２つ、またはそれ以上のヌクレオシドが欠失している。
「副作用」とは、治療に起因する所望の効果以外の生理学的応答を意味する。特定の実施形態では、副作用は、限定するものではないが、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系の異常、およびミオパシーを含む。例えば、血清アミノトランスフェラーゼレベルの増加は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの増加は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。
本明細書で使用する「顕著な」とは、測定可能または観測可能であること意味し、例えば、顕著な結果、例えば顕著な改善または顕著な減少とは、一般に、測定可能または観測可能な結果、例えば測定可能または観測可能な改善または減少を指す。
本明細書で使用する「部位」とは、標的核酸内の固有の核酸塩基部分と定義される。
「進行を遅らせる」とは、当該疾患の進行の低下を意味する。
「特異的にハイブリダイズ可能な」とは、特異的結合が望まれる条件下で、すなわちインビボアッセイおよび治療処置の場合には生理学的条件下で、アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸との間に、所望の効果を誘導するのに十分な程度の相補性を有する一方、非標的核酸に対してはわずかな影響を示すか、全く影響を示さないアンチセンス化合物を指す。「ストリンジェントハイブリダイゼーション条件」または「ストリンジェント条件」とは、オリゴマー化合物がその標的配列にハイブリダイズするが、他の配列にはわずかな数しかハイブリダイズしない条件を指す。
本明細書で使用する「統計的に有意な」とは、偶然生じる可能性が低い測定可能または観測可能なパラメータを意味する。
「皮下投与」とは、皮膚直下の投与を意味する。
「対象」とは、治療または療法に選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「標的」とは、調節が所望されるタンパク質を指す。
「標的遺伝子」とは、標的をコードする遺伝子を指す。
「標的とすること」とは、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、所望の効果を誘導するアンチセンス化合物の設計および選択の過程を意味する。
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、および「核酸標的」は全て、アンチセンス化合物の標的とすることが可能な核酸を意味する。
「標的領域」とは、１つ以上のアンチセンス化合物が標的とする標的核酸の部分を意味する。
「標的セグメント」とは、アンチセンス化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」とは、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」とは、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。
「治療有効量」とは、個人に治療効果をもたらす医薬品の量を意味する。
「治療」とは、疾患または状態の変化または改善を達成するために組成物を投与することを指す。
「非修飾」核酸塩基とは、プリン塩基であるアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基である、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）を意味する。
「非修飾ヌクレオチド」とは、天然に存在する核酸塩基、糖部分、およびヌクレオシド間連結からなるヌクレオチドを意味する。特定の実施形態では、非修飾ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチド（すなわち、β−Ｄ−リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（すなわち、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド）である。
「有効標的セグメント」は、活性オリゴマー化合物が標的とする標的領域の少なくとも８核酸塩基部分（すなわち、８個の連続する核酸塩基）と定義される。
「ウィングセグメント」とは、向上した阻害活性、増加した標的核酸に対する結合親和性、またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する耐性等の特性をオリゴヌクレオチドに付与するように修飾された複数のヌクレオシドを意味する。

特定の実施形態
特定の実施形態は、ＨＢＶ ｍＲＮＡ発現を阻害するための方法、化合物、および組成物を提供する。
特定の実施形態は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１（配列番号１として本明細書に組み込まれる）に記載される配列である。
特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドであるか、または修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドと、本明細書に記載の共役体とを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容される誘導体である。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。ＨＢＶ標的は、配列番号１に記載の配列、またはその部分、またはその変異体を有してもよい。
特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または修飾オリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長であり、ＨＢＶを標的とする。特定の実施形態では、ＨＢＶ標的は、配列番号１に記載の配列を有する。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶの以下のヌクレオチド領域のうちの１つを標的とする：ＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＧＴＴＣ（配列番号１２７３）、ＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＣＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＴＴＣＴＣＴＣＡ（配列番号１３５４）、ＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴ（配列番号１２７６）、ＣＡＡＧＧＴＡＴＧＴＴＧＣＣＣＧＴ（配列番号１２７７）、ＣＣＴＡＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＣＣＴＣＡＧ（配列番号１２７９、ＴＧＧＣＴＣＡＧＴＴＴＡＣＴＡＧＴＧＣＣＡＴＴＴＧＴＴＣＡＧＴＧＧＴＴＣＧ（配列番号１２８７）、ＴＡＴＡＴＧＧＡＴＧＡＴＧＴＧＧＴ（配列番号１３５９）、ＴＧＣＣＡＡＧＴＧＴＴＴＧＣＴＧＡ（配列番号１３６０）、ＴＧＣＣＧＡＴＣＣＡＴＡＣＴＧＣＧＧＡＡＣＴＣＣＴ（配列番号１３６１）、ＣＣＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＣＧＣＴＴＣＡＣＣＴＣＴＧＣＡＣＧＴ（配列番号１３５２）、ＧＧＡＧＧＣＴＧＴＡＧＧＣＡＴＡＡＡＴＴＧＧＴ（配列番号１３５３）、ＣＴＴＴＴＴＣＡＣＣＴＣＴＧＣＣＴＡ（配列番号１３６２）、ＴＴＣＡＡＧＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧ（配列番号１３６３）、ＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＣＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＴＴＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＴＣＴＡＧＧＧＧ（配列番号１２７４）、ＴＧＧＡＴＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＴＴＴＡＴＣＡＴ（配列番号１２７５）、ＴＧＴＡＴＴＣＣＣＡＴＣＣＣＡＴＣ（配列番号１２７８）、ＴＧＧＣＴＣＡＧＴＴＴＡＣＴＡＧＴＧＣ（配列番号１２８０）、ＧＧＧＣＴＴＴＣＣＣＣＣＡＣＴＧＴ（配列番号１２８１）、ＴＣＣＴＣＴＧＣＣ
ＧＡＴＣＣＡＴＡＣＴＧＣＧＧＡＡＣＴＣＣＴ（配列番号１２８２）、ＣＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＡＣＧＣＧＧ（配列番号１２８３）、ＧＧＡＧＴＧＴＧＧＡＴＴＣＧＣＡＣ（配列番号１２８４）、またはＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＣＧＣＣＴ（配列番号１２８５）。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、９個、１０個、またはそれ以上の連結されたデオキシヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、または１６個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、ウィングセグメント中の１つ以上の修飾ヌクレオシドは、修飾糖を有する。特定の実施形態では、修飾糖は二環式糖である。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドには、二環式糖修飾を含むヌクレオシドが含まれる。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個の連続核酸塩基が、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な部分を含む核酸塩基配列であって、配列番号１に相補的な核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、９個、１０個、またはそれ以上の連結されたデオキシヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、ウィングセグメント中の１つ以上の修飾ヌクレオシドは、修飾糖を有する。特定の実施形態では、修飾糖は二環式糖である。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドには、二環式糖修飾を含むヌクレオシドが含まれる。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドである。特定の実施形態では、各ウィングセグメント中の各修飾ヌクレオシドは、独立して、２’−ＭＯＥヌクレオシド、または二環式糖修飾を含むヌクレオシド、例えば拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドまたはＬＮＡヌクレオシドである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、または１３７９のいずれかの少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、９個、１０個、またはそれ以上の連結されたデオキシヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１〜５個、１〜４個、１〜３個、２〜５個、２〜４個、または２〜３個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィ
ングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、ウィングセグメント中の１つ以上の修飾ヌクレオシドは、修飾糖を有する。特定の実施形態では、修飾糖は二環式糖である。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドには、二環式糖修飾を含むヌクレオシドが含まれる。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、各糖修飾ヌクレオシドは、独立して、２’−ＭＯＥヌクレオシド、または二環式糖部分を含むヌクレオシド、例えば拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドまたはＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、各糖修飾ヌクレオシドは、独立して、２’−ＭＯＥヌクレオシド、または二環式ヌクレオシド、例えば拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドまたはＬＮＡヌクレオシドである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、または１３７９のうちのいずれかの少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連結されたデオキシヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１〜５個、１〜４個、１〜３個、２〜５個、２〜４個、または２〜３個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、ウィングセグメント中の１つ以上の修飾ヌクレオシドは、修飾糖を有する。特定の実施形態では、修飾糖は二環式糖である。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドには、二環式糖修飾を含むヌクレオシドが含まれる。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５、１５、１６、３３、３９〜９５、１２３〜１３５、１６３〜１７５、１８０〜３１０、３２１〜４０６、４１３〜４５５、４６１〜８０２、または８０４〜１２７２のいずれかの少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連結されたデオキシヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１〜５個、１〜４個、１〜
３個、２〜５個、２〜４個、または２〜３個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、ウィングセグメント中の１つ以上の修飾ヌクレオシドは、修飾糖を有する。特定の実施形態では、修飾糖は二環式糖である。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドには、二環式糖修飾を含むヌクレオシドが含まれる。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号６〜１４、１７〜３２、３４〜３８、９６〜１２２、１３６〜１６２、１７６〜１７９、４０７〜４１２、４５６〜４６２、５２３〜５３８のいずれかの少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連結されたデオキシヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、かかるギャップセグメントは、１〜５個、１〜４個、１〜３個、２〜５個、２〜４個、または２〜３個の連結された修飾ヌクレオシドを独立して有する２つのウィングセグメント間に存在する。特定の実施形態では、ウィングセグメント中の１つ以上の修飾ヌクレオシドは、修飾糖を有する。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜３個、または２個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシド、例えば２’−ＭＯＥヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３〜４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、または６個の糖修飾ヌクレオシド、例えば２’−ＭＯＥヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、３〜５個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オ
リゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の糖修飾ヌクレオシド、例えば２’−ＭＯＥヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、修飾オリゴヌクレオチドの塩を含む。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、修飾オリゴヌクレオチド全体にわたって測定したとき、配列番号１に少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、修飾オリゴヌクレオチド全体にわたって測定したとき、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３のうちのいずれか１つに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である。
特定の実施形態では、化合物または修飾オリゴヌクレオチドは１本鎖である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個の連結されたヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８個の連結されたヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４個の連結されたヌクレオシドからなる。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間連結は、修飾ヌクレオシド間連結である。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル基（２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）を含む。特定の実施形態では、修飾糖は２’−Ｏ−ＣＨ３基を含む。
特定の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である。特定の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖である二環式糖は、４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋を含み、式中、ｎは１または２である。特定の実施形態では、二環式糖は、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋を含む。特定の実施形態では、二環式糖は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む。
特定の実施形態では、当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは
、修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは３個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および／または拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。一部の態様では、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、３’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドの各々は、拘束エチル（ｃＥｔ）糖である。他の態様では、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖である。他の態様では、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。一部の態様では、５’ウィングセグメントの２個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの２個の連結されたヌクレオシドは、５
’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドの各々は、拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。一部の態様では、５’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの４個の連結さ
れたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、７個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、７個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、６個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの６個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、７個の連結されたデオキシヌクレオシドからり、５’ウィングセグメントは、６個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメント
は、４個の連結されたヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントの６個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、５’ウィングの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングの５個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖である。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一部の態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、３’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドの各々は、拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。他の態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。他の態様では、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖である。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一部の態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、５’ウィングセグメントの２個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの２個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２
７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの３個の連結されたヌクレオシドの各々は、拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。一部の態様では、５’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖である。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２
８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）８個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相
補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）７個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの５個の連結されたヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）７個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）６個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの６個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）７個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）６個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、５’ウィングセグメントの６個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングセグメントの４個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結
されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、５’ウィングの５個の連結されたヌクレオシドは、５’から３’の方向で、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥｔ）糖、２’−デオキシヌクレオシド、および拘束エチル（ｃＥｔ）糖であり、３’ウィングの５個の連結されたヌクレオシドの各々は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、８個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、８個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、７個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート
連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、７個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、６個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、６個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、６個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、６個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、５個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、３個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、４個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４個の連結されたヌクレオシドからなり、ギャップセグメントは、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは、２個の連結されたヌクレオシドからなり、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシンは５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）８個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）８個の連結されたヌクレオシドからなる
５’ウィングセグメントと、ｃ）２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）７個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）７個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）６個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３
、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）６個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１８個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）６個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィング
セグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）６個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的
な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１７個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シト
シン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１６個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）９個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載の核酸塩基のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１４個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、この核酸塩基配列は、配列番号１に相補的であり、この修飾オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、ｂ）２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、ｃ）２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。このギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結であり、各シトシン残基は５−メチルシトシンである。
特定の実施形態では、提供される方法、化合物、および組成物は、ＨＢＶ ｍＲＮＡ発現および／またはＤＮＡレベルおよび／またはタンパク質レベルおよび／または抗原レベルを阻害する。
別の実施形態は、哺乳動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、および状態を治療するための方法を提供し、この方法は、ＨＢＶ関連疾患、障害、および状態を治療するために、治
療有効量の上述の任意の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。関連する実施形態では、哺乳動物はヒトであり、ＨＢＶ関連疾患、障害、および状態は、ヒトＢ型肝炎ウイルスによるＢ型肝炎ウイルス感染症である。より具体的には、ヒトＢ型肝炎ウイルスは、ヒト地理的遺伝子型：Ａ（北西欧、北米、中米）、Ｂ（インドネシア、中国、ベトナム）、Ｃ（東アジア、韓国、中国、日本、ポリネシア、ベトナム）、Ｄ（地中海地域、中東、インド）、Ｅ（アフリカ）、Ｆ（アメリカ先住民、ポリネシア）、Ｇ（米国、フランス）、またはＨ（中米）のいずれであってもよい。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域内で相補的である：１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８
５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１
２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜
１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜
１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域を標的とする：１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、
４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８
５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８
〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５
〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド領域１〜１９３２に対応するＨＢＶ ｐｒｅ−Ｓ１第２の部分遺伝子領域内で相補的である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド領域２８３１〜３１８２に対応するＨＢＶ ｐｒｅ−Ｓ１第１の部分遺伝子領域内で相補的である。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド領域１〜１９３２に対応するＨＢＶ ｐｒｅ−Ｓ１第２の部分遺伝子領域を標的とする。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド領域２８３１〜３１８２に対応するＨＢＶ ｐｒｅ−Ｓ１第１の部分遺伝子領域を標的とする。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とする。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とするかかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、その領域の等長核酸塩基部分に相補的である連続核酸部分を有する。例えば、その部分は、本明細書に記載する領域の等長部分に相補的な少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基部分であってもよい。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域を標的とする：１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７
２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０
４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、
１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、
１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とする。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とするかかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、その領域の等長核酸塩基部分に相補的である連続核酸部分を有する。例えば、その部分は、本明細書に記載する領域の等長部分に相補的な少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基部分であってもよい。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５９〜７４、６０〜７５、６１〜７６、６２〜７７、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２５０〜２６５、２５１〜２６６、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５４〜２６９、２５５〜２７０、２５６〜２７１、２５６〜２７２、２５８〜２７３、２５９〜２７４、３８０〜３９９、３８２〜４０１、４１１〜４３７、４１１〜４２７、４１１〜４２６、４１２〜４２７、４１３〜４２８、４１３〜４３２、４１４〜４２９、４
１５〜４３０、４１６〜４３１、４１７〜４３２、４１８〜４３３、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４５７〜４７２、４５８〜４７３、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７１〜６８６、６７２〜６８７、６７３〜６８８、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６８０〜６９５、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７０２、６８８〜７０３、６８９〜７０４、６９０〜７０５、６９１〜７０６、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５４、１１７６〜１２８５、１１７６〜１１９１、１１７７〜１１９２、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６２〜１２７７、１２６３〜１２７８、１２６４〜１２７９、１２６５〜１２８０、１２６６〜１２８１、１２６７〜１２８２、１２６８〜１２８３、１２６９〜１２８４、１２７０〜１２８５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７８〜１５９３、１５７９〜１５９４、１５８０〜１５９５、１５８１〜１５９６、１５８２〜１５９７、１５８３〜１５９８、１５８４〜１５９９、１５８５〜１６００、１５８６〜１６０１、１５８７〜１６０２、１５８８〜１６０３、１５８９〜１６０４、１５９０〜１６０５、１５９１〜１６０６、１７７８〜１８８９、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９６、１７８２〜１７９７、１７８３〜１７９８、１７８４〜１７９９、１７８５〜１８００、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、または１８７４〜１８８９のヌクレオチド領域を標的とし、この化合物または修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチルまたは拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含む。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域内で相補的である：５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５９〜７４、５９〜７５、６０〜７５、６０〜７６、６１〜７６、６１〜７７、６２〜７７、２５３〜２７２、２５３〜２６９、２５４〜２７０、２５５〜２７１、２５６〜２７２、４１１〜４３７、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１２〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５８〜４７３、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９１〜７０６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２７０〜１２８５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８３〜１５９８、１
５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９８、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９７、１７８１〜１８００、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１７９９、および１７８４〜１８００。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域を標的とする：５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５９〜７４、５９〜７５、６０〜７５、６０〜７６、６１〜７６、６１〜７７、６２〜７７、２５３〜２７２、２５３〜２６９、２５４〜２７０、２５５〜２７１、２５６〜２７２、４１１〜４３７、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１２〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５８〜４７３、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９１〜７０６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２７０〜１２８５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９８、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９７、１７８１〜１８００、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１７９９、および１７８４〜１８００。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とする。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とするかかる
化合物またはオリゴヌクレオチドは、その領域の等長核酸塩基部分に相補的である連続核酸部分を有する。例えば、その部分は、本明細書に記載する領域の等長部分に相補的な少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基部分であってもよい。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域を標的とする：１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３
４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６
〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９
〜１７９６、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２３〜１８４３、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６７〜１８８６、１８６９〜１８８５、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とする。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とするかかる
化合物またはオリゴヌクレオチドは、その領域の等長核酸塩基部分に相補的である連続核酸部分を有する。例えば、その部分は、本明細書に記載する領域の等長部分に相補的な少なくとも８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の連続核酸塩基部分であってもよい。特定の実施形態では、かかる化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２７４、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３１、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４３３、４１１〜４２７、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６４２〜７５４、６５３〜６７２のヌクレオチド領域を標的とし、この化合物または修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも５０％の阻害を示す：１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７７、５８〜７４、５８〜７３、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７９、６０〜７５、６０〜７６、６１〜８０、６１〜７６、６１〜７７、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５５〜２７０、２５６〜２７１、２５６〜２７２、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２
９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３１、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３３、４１１〜４２７、４１４〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２７、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３５、４１６〜４３２、４１６〜４３１、４１６〜４２９、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３７、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３３、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４４１、４２２〜４３７、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４２〜７５４、６４３〜６５８、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜６８９、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜７０７、６７９〜６９４、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８０〜６９５、６８１〜６９６、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８２〜６９７、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８７〜７５４、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９１〜７０６、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０９、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５３、７３８〜７５４、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８
５４〜８７６、８５４〜８７３、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８７８〜８９７、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９６６〜９８５、９７２〜１０１５、９７８〜９９７、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２５１〜１２８５、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６１〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６２〜１２８５、１２６２〜１２９６、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１７８２〜１７９７、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１６０５、１５７７〜１５９６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９５、１５７９〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８
６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８６〜１６５２、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１６４２〜１６６４、
１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９６、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８４〜１８００、１７７９〜１７９９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７９４〜１８１３、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９７、１７８１〜１８００、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８５〜１８００、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２３〜１８４３、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６７〜１８８６、１８６９〜１８８５、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、２２８４〜２３０３、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも６０％の阻害を示す：１〜２０、１０〜２９、１０〜５３、１３〜３８、２５〜５０、４３〜６８、５５〜７４、５８〜８４、５８〜７７、５８〜７４、５８〜７３、５８〜７９、５９〜８０、５９〜７４、５９〜７５、６０〜７５、６０〜７６、６１〜７７、６１〜７６、６１〜８０、６２〜７７、６８〜１１４、９８〜１２３、１０１〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９９〜２２８、１９９〜２１８、２００〜２２３、１９９〜２１８、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６３、２４４〜２６３、２４５〜２６４、２４７〜２６６、２５０〜２６５、２５１〜２６６、２５２〜２６７、２５３〜２７２、２５３〜２６９、２５１〜２６７、２５３〜２７４、２５４〜２７０、２５５〜２７６、２５６〜２７９、２５６〜２７６、２５６〜２７４、２５６〜２７２、２５６〜２７１、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６５〜３８８、２６５〜２８４、２６６〜２９１、２６６〜２８８、２６０〜２７９、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９６〜３１５、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６７、３３９〜３６１、３４２〜３６７、３４８〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３７９、３６６〜３９２、３６６〜３８５、３６９〜３８８、３７０〜３９２、３８２〜４０１、４
０５〜４２８、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４１１〜４３６、４１１〜４３３、４１１〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４３０、４１１〜４２７、４１２〜４３１、４１２〜４２８、４１２〜４２７、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３３、４１４〜４３３、４１４〜４３０、４１４〜４２９、４１４〜４３３、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１５〜４３５、４１５〜４３６、４１６〜４２９、４１６〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４３６、４１６〜４３５、４１７〜４３６、４１７〜４３３、４１７〜４３２、４１８〜４３４、４１８〜４３３、４１８〜４３７、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７２、４５５〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５８〜４８５、４５８〜４７３、４５８〜４８３、４６３〜４９８、４６７〜４９８、４６３〜４８２、４７０〜４９３、４７２〜４９１、４８５〜５１９、４８５〜５１３、５００〜５１９、５１２〜５３４、５２４〜５４６、５３６〜５５８、５４８〜５６７、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６０８〜６４８、６３９〜６５４、６４０〜６５６、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４２〜６５８、６４３〜６５８、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６７０〜７０６、６７０〜６８９、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７１〜６９０、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜７０７、６７２〜６９７、６７２〜６９３、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜６９４、６８０〜６９５、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８７〜７０２、６８７〜７０５、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０４、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８８〜７０７、６８９〜７１０、６８９〜７０９、６８９〜７０５、６８９〜７０４、６９０〜７５４、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９１〜７０６、６９１〜７１０、６９２〜７１１、６９７〜７１６、７２４〜７５８、７２４〜７５４、７２４〜７５２、７２４〜７４６、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５４、７４２〜７８５、７５７〜７８５、７９０〜８１５、８１１〜９０６、８１１〜８４４、８１１〜８３３、８２２〜８６７、８２２〜８４４、８２３〜８４２、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８５４〜８７３、８７８〜８９７、８９９〜９５８、８９９〜９３３、９３６〜９５８、９４５〜９６４、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜９８５、９５１〜９９７、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９６６〜９８５、９７８〜９９７、１０３１〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０７０〜１０９５、１０８１〜１１４３、１０８１〜１１３４、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１４６、１０８８〜１１３４、１１１８〜１１４６、１１１８〜１１４３、１１２７〜１１９３、１１７０〜１１８９、１１７６〜１１９２、１１７６〜１１９１、１１７７〜１１９２、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２５１〜１２７０、１２５１〜１２８５、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２８１、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２９７、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２８７、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２７０〜１２８５、１２８１〜１３３６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３０６、１２８６〜１３０５、１２９０〜１３２４、１３１１〜１３３６、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３５、１４９８〜１５３２、１５１５〜１５３５、１５１５〜
１５３４、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９５、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１８００、１７７７〜１７９７、１６５５〜１６７４、１７７８〜１７９４、１７７８〜１８００、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８４〜１８００、１７７９〜１７９９、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９８、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９７、１７８１〜１８００、１７８２〜１７９７、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２５、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８３８、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８２１〜１８４０、１８６６〜１８８５、１８６７〜１８８６、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０７、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１９〜１９３８、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、２２８４〜２３０３、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２３６８〜２３９４、２３６８〜２３９３、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２８１９〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも６５％の阻害を示す：１〜２０、１０〜２９、１０〜５３、１３〜３８、２５〜５０、４３〜６８、５５〜７４、５８〜８４、５８〜７９、５８〜７４、５８〜７３、５８〜７７、５９〜７５、５９〜８０、５８〜７７、６０〜７５、６０〜７６、６１〜７７、６１〜７６、６１〜８０、６２〜７７、６８〜１１４、９８〜１２３、１０１〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２１５、１９９〜２２８、１９９〜２１８、２００〜２２３、１９９〜２１８、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６３、２４４〜２６３、２４５〜２６４、２５０〜２６５、２５１〜２６６、２５３〜２６９、２５３〜２７４、２５５〜２７６、２５６〜２７９、２５６〜２７６、２５６〜２７４、２５６〜２７２、２５６〜２７１、２４７〜２６６、２５３〜２７２、２５８〜２７３、２６６〜２９１、２６６〜２８８、２６０〜２７９、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９６〜３１５、２９３〜３１２、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６７、３３９〜３６１、３４２〜３６７、３４８〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３７９、３６６〜３９２、３６６〜３８５、３６９〜３８８、３７０〜３９２、３８２〜４０１、４０５〜４２８、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４１１〜４３３、４１１〜４３１、４１１〜４３０、４１１〜４２７、４１１〜４２６、４１２〜４３１、４１２〜４２８、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１４〜４３３、４１４〜４３０、４１４〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１５〜４３５、４
１５〜４３６、４１６〜４３４、４１６〜４３６、４１６〜４３５、４１６〜４３２、４１６〜４３１、４１７〜４３６、４１７〜４３３、４１７〜４３２、４１８〜４３３、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４２０〜４３５、４２２〜４３７、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７２、４５５〜４７２、４５７〜４７２、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７３、４６３〜４９８、４６７〜４９８、４５７〜４７６、４７０〜４９３、４７２〜４９１、４８５〜５１９、４８５〜５１３、５００〜５１９、５１２〜５３４、５２４〜５４６、５３６〜５５８、５４８〜５６７、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６０８〜６４８、６３９〜６５４、６４０〜６５６、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４２〜６５８、６４３〜６５８、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６７０〜６８５、６７０〜７０６、６７０〜６８９、６７０〜６８６、６７０〜６８５、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７１〜６９０、６７２〜６８８、６７２〜６８７、６７２〜７０７、６７２〜６９７、６７２〜６９３、６７３〜６８８、６７９〜６９８、６８０〜６９５、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７０２、６８８〜７０３、６８８〜７０７、６８７〜７５４、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６９０〜７０５、６８７〜７０５、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８７〜７０２、６８８〜７０５、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８９〜７０５、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９７〜７１６、７２４〜７５８、７２４〜７５４、７２４〜７５２、７２４〜７４６、７３８〜７５４、７３９〜７５４、７４２〜７８５、７５７〜７８５、７９０〜８１５、８１１〜９０６、８１１〜８４４、８１１〜８３３、８２２〜８６７、８２２〜８４４、８２３〜８４２、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８５４〜８７３、８７８〜８９７、８９９〜９５８、８９９〜９３３、９３６〜９５８、９４５〜９６４、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜９８５、９５１〜９９７、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９６６〜９８５、９７８〜９９７、１０３１〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０７０〜１０９５、１０８１〜１１４３、１０８１〜１１３４、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１４６、１０８８〜１１３４、１１１８〜１１４６、１１１８〜１１４３、１１２７〜１１９３、１１７０〜１１８９、１１７６〜１１９２、１１７７〜１１９２、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２５１〜１２７０、１２５１〜１２８５、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２８１、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２９７、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２８７、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２７０〜１２８５、１２８１〜１３３６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３０６、１２９０〜１３２４、１３１１〜１３３６、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３５、１４９８〜１５３２、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５３４、１５５０〜１６５５、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９５、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１
、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５５〜１６７４、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１８００、１７７７〜１７９７、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９８、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９７、１７８１〜１８００、１７８２〜１７９７、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２５、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８３８、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６６〜１８８５、１８６７〜１８８６、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０７、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１９〜１９３８、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、２２８４〜２３０３、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２３６８〜２３９４、２３６８〜２３９３、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２８１９〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも７０％の阻害を示す：１〜２０、１０〜２９、１０〜５３、１３〜３８、２５〜５０、４３〜６８、５５〜７４、５８〜８４、５８〜７９、５８〜７４、５９〜７５、５９〜８０、５８〜７７、６０〜７５、６０〜７６、６１〜７７、６８〜１１４、９８〜１２３、１０１〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１９１〜２１５、１９９〜２２８、１９９〜２１８、２００〜２２３、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６３、２４４〜２６３、２４５〜２６４、２５３〜２６９、２５３〜２７４、２５５〜２７６、２５６〜２７９、２５６〜２７６、２５６〜２７４、２５６〜２７２、２４７〜２６６、２５０〜２６５、２５１〜２６６、２５３〜２７２、２５６〜２７１、２６６〜２９１、２６６〜２８８、２６０〜２７９、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６７、３３９〜３６１、３４２〜３６７、３４８〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３７９、３６６〜３９２、３６６〜３８５、３７０〜３９２、３８２〜４０１、４０５〜４２８、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４１１〜４３３、４１１〜４３１、４１１〜４３０、４１１〜４２７、４１１〜４２６、４１２〜４３１、４１２〜４２８、４１２〜４２７、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１４〜４３３、４１４〜４３０、４１４〜４２９、４１５〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４３４、４１５〜４３５、４１５〜４３６、４１６〜４３１、４１６〜４３４、４１６〜４３６、４１６〜４３５、４１６〜４３２、４１７〜４３６、４１７〜４３３、４１８〜４３３、４１８〜４３７、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７２、４５５〜４７２、４５７〜４７２、４５７〜４７６、４５８〜４７３、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４６３〜４９８、４６７〜４９８、４５７〜４７６、４７０〜４９３、４７０〜４９３、４７２〜４９１、４８５〜５１９、４８５〜５１３、４８５〜５１９、４８５〜５１３、５００〜５１９、５１２〜５３４、５２４〜５４６、５３６〜５５８、５４８〜５６７、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６０８〜６４８、６３９〜６５４、６４０〜６５６、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４２〜６５８、６４３〜６５８、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６７０〜７０６、６７０〜６８９
、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７１〜６９０、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７２〜７０７、６７２〜６９７、６７２〜６９３、６７３〜６８８、６７９〜６９８、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８６〜７０１、６８７〜７０２、６８７〜７５４、６８７〜７０２、６８８〜７０３、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８７〜７０５、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６９２〜７１１、６９７〜７１６、７２４〜７５８、７２４〜７５４、７２４〜７５２、７２４〜７４６、７３８〜７５４、７３９〜７５４、７３８〜７５４、７４２〜７８５、７５７〜７８５、７９０〜８１５、８１１〜９０６、８１１〜８４４、８１１〜８３３、８２２〜８６７、８２２〜８４４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８５４〜８７３、８７８〜８９７、８９９〜９５８、８９９〜９３３、９３６〜９５８、９４５〜９６４、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜９８５、９５１〜９９７、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９６６〜９８５、９７８〜９９７、１０３１〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０７０〜１０９５、１０８１〜１１４３、１０８１〜１１３４、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１４６、１０８８〜１１３４、１１１８〜１１４６、１１１８〜１１４３、１１２７〜１１９３、１１７０〜１１８９、１１７６〜１１９２、１１７７〜１１９２、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２５１〜１２８５、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２８１、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２９７、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２８７、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２７０〜１２８５、１２８１〜１３３６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３０６、１２９０〜１３２４、１３１１〜１３３６、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３５、１４９８〜１５３２、１５１５〜１５３５、１５５０〜１６５５、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９５、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１８００、１７７７〜１７９７、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９８、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８１〜１８００、１７８２〜１７９７、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２５、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８３８、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６６〜１８８５、１８６７〜１８８６、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０７、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９
３５、１９１９〜１９３８、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、２２８４〜２３０３、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２３６８〜２３９４、２３６８〜２３９３、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２８１９〜２８３８、２８７３〜２８９２、および３１６１〜３１８２。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも７５％の阻害を示す：１３〜３２、１６〜３５、１９〜３８、２５〜４４、２８〜４７、３１〜５０、４３〜６２、４６〜６５、４９〜６８、５５〜７４、５８〜８２、５８〜７４、５８〜７７、５９〜７５、６０〜７５、６０〜７６、６１〜７７、６５〜８４、９８〜１１７、１０１〜１２０、１０４〜１２３、１１６〜１３５、１１９〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１５６、１４０〜１５９、１４３〜１６２、１５８〜１７７、１６１〜１８０、１６４〜１８３、１６７〜１８６、２００〜２１９、２０３〜２２６、２０９〜２２８、２１８〜２３７、２３３〜２５２、２３６〜２５５、２３９〜２５８、２４２〜２６４、２４７〜２６６、２５１〜２６６、２５３〜２７２、２５５〜２７６、２６６〜２８５、２６９〜２８８、２８１〜３００、２８４〜３０３、２９０〜３１３、２９８〜３１７、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３５８、３４２〜３６１、３４８〜３６７、３５８〜３８１、３６４〜３８３、３６６〜３８６、３７０〜３８９、３７３〜３９２、３８２〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４１１〜４３０、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２７、４１２〜４３１、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１４〜４３６、４１４〜４３０、４１４〜４２９、４１５〜４３０、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１７〜４３３、４１８〜４３７、４２２〜４４１、４２５〜４４４、４２８〜４４７、４３４〜４５３、４４０〜４５９、４４３〜４６２、４４６〜４６５、４５６〜４７７、４５８〜４７３、４６４〜４８３、４７０〜４９３、４７６〜４９５、４７９〜４９８、４８８〜５０７、４９１〜５１０、４９４〜５１３、５００〜５１９、５１２〜５３１、５１５〜５３４、５２４〜５４３、５２７〜５４６、５３６〜５５５、５３９〜５５８、５６０〜５７９、５６６〜５８５、５６９〜５８８、５７２〜５９１、５７５〜５９４、５８４〜６０３、５８７〜６０６、６０８〜６２７、６１４〜６３３、６１７〜６３６、６２０〜６３９、６２３〜６４２、６２６〜６４５、６２９〜６４８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６５３〜６７２、６６５〜６８４、６６８〜６８８、６７０〜７０６、６７０〜６８６、６７０〜６８５、６７１〜６９１、６７１〜６８７、６７１〜６８６、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７９〜７０３、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８６〜７０１、６８６〜７０６、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８８〜７０３、６８９〜７０８、６９３〜７１２、６９５〜７１４、６９６〜７１５、６９７〜７１６、７２７〜７４６、７３９〜７５４、７４２〜７６１、７４８〜７６７、７５１〜７７０、７５４〜７７３、７５７〜７７６、７６０〜７７９、７６３〜７８２、７６６〜７８５、７９０〜８０９、７９３〜８１２、７９６〜８１５、８１１〜８３０、８１４〜８３３、８１７〜８３６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８４５〜８６４、８５４〜８７３、８５７〜８７６、８６３〜８８２、８６６〜８８５、８７２〜８９１、８７５〜８９４、８７８〜８９７、８８１〜９００、８８４〜９０３、８８７〜９０６、８９９〜９１８、９０２〜９２１、９０５〜９２４、９０８〜９２７、９１１〜９３０、９１４〜９３３、９３６〜９５５、９３９〜９５８、９５１〜９７０、９５４〜９７３、９５７〜９７６、９６０〜９７９、９６３〜９８２、９６６〜９８５、９６９〜９８８、９７２〜９９１、９７５〜９９４、９７８〜９９７、９９６〜１０１５、１００２〜１０２１、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５０、１０３４〜１０５３、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０６５、１０４９〜１０６８、１０５２〜１０７１、１０５５〜１０７４、１０５８〜１０７７、１０６１〜１０８０、１０６４〜１０８３、１０７０〜１０８９、１０７３〜１０９２、１０７６〜１０９５、１０
８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０９４〜１１１３、１０９７〜１１１６、１１００〜１１１９、１１０３〜１１２２、１１０６〜１１２５、１１０９〜１１２８、１１１２〜１１３１、１１１５〜１１３４、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１５３〜１１７２、１１５６〜１１７５、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１６８〜１１９１、１１７４〜１１９３、１２０６〜１２２５、１２０９〜１２２８、１２１２〜１２３１、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２３９〜１２５８、１２４２〜１２６１、１２４５〜１２６４、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２８３、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２８７、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２７０〜１２８５、１２７２〜１２９１、１２７５〜１２９４、１２８２〜１３０３、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３０９、１２９３〜１３１２、１２９６〜１３１５、１２９９〜１３１８、１３０５〜１３２４、１３１１〜１３３０、１３１４〜１３３３、１３１７〜１３３６、１３５３〜１３８１、１３５６〜１３７５、１３５９〜１３７８、１４９８〜１５１７、１５０１〜１５２０、１５０４〜１５２３、１５１０〜１５２９、１５５３〜１５７２、１５５６〜１５７５、１５５９〜１５７８、１５６２〜１５８１、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９０、１５７４〜１５９９、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９５、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０５、１５８６〜１６０２、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１６０４〜１６２３、１６０７〜１６２６、１６３０〜１６４９、１６３３〜１６５２、１６４５〜１６６４、１６５１〜１６７０、１６５４〜１６７４、１６５７〜１６７６、１６６０〜１６７９、１６６３〜１６８２、１６６６〜１６８５、１６８９〜１７０８、１６９５〜１７１４、１６９８〜１７１７、１７０１〜１７２０、１７１６〜１７３５、１７７８〜１７９７、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９８、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１７８１〜１８００、１７９４〜１８１３、１８９５〜１９１４、１８９８〜１９１７、１９０１〜１９２０、１９０７〜１９２６、１９１０〜１９２９、１９１３〜１９３２、１９１６〜１９３５、１９１９〜１９３８、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、および２２８４〜２３０３。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも８０％の阻害を示す：１３〜３２、１６〜３５、１９〜３８、２５〜４４、２８〜４７、４６〜６５、４９〜６８、５８〜７７、５９〜８０、６３〜８２、９８〜１２０、１１６〜１３５、１３７〜１５９、１５８〜１７７、１６７〜１８６、２０３〜２２４、２０５〜２２４、２０９〜２２８、２１８〜２３７、２３３〜２５２、２３６〜２６３、２４５〜２６４、２５３〜２７２、２
５６〜２７５、２５７〜２７６、２６６〜２８８、２８１〜３００、２９０〜３１２、２９３〜３１２、３２４〜３４３、３３９〜３５８、３４８〜３６７、３５８〜３７８、３６０〜３７９、３６１〜３８３、３６６〜３８５、３７３〜３９２、３８２〜４０１、４０５〜４２４、４１１〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１３〜４２８、４１４〜４３３、４１４〜４３４、４１５〜４３０、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３５、４１７〜４３６、４１８〜４３７、４２２〜４４１、４２５〜４４４、４３４〜４５３、４５６〜４７６、４５８〜４７３、４５８〜４７７、４６４〜４８３、４７１〜４９３、４８８〜５０７、４９４〜５１３、５１２〜５３１、５２４〜５４３、５２７〜５４６、５３６〜５５８、５６０〜５７９、５６６〜５８５、５７２〜５９１、５７５〜５９４、５８４〜６０３、５８７〜６０６、６０８〜６２７、６１４〜６３３、６１７〜６３６、６２０〜６３９、６２３〜６４２、６２６〜６４５、６２９〜６４８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６６５〜６８８、６７０〜６８７、６７０〜６８６、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７１〜６９１、６７３〜６８８、６７９〜６９９、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８６〜７０１、６８７〜７０２、６８７〜７０６、６８７〜７０３、６９３〜７１５、７２７〜７４６、７４２〜７６１、７４８〜７６７、７５７〜７７６、７６６〜７８５、７９０〜８１５、８１４〜８３３、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８４５〜８６４、８５４〜８７３、８５４〜８７６、８６３〜８８５、８７２〜９０６、８７８〜８９７、８９９〜９１８、９０５〜９３３、９３６〜９５５、９５１〜９７９、９６３〜９８５、９６６〜９８５、９７２〜１０１５、９７８〜９９７、１００２〜１０２１、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０４９〜１０７４、１０６１〜１０８３、１０７０〜１０８９、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１１０７、１０９４〜１１１９、１１０９〜１１３４、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１５９〜１１８７、１１７１〜１１９１、１２０６〜１２２８、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２４５〜１２６４、１２５１〜１２７９、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７５〜１２９４、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９３〜１３１８、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５９〜１３７８、１５５３〜１５７８、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９０、１５７４〜１５９９、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９６、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９５、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１６５７〜１６７９、１７８０〜１７９５、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９９、１９１３〜１９３５、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、および２２８４〜２３０３。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも８５％の阻害を示す：１３〜３２、１６〜３５、１９〜３８、２５〜４４、４６〜６５、５９〜８０、１０１〜１２０、
１４０〜１５９、１５８〜１７７、１６７〜１８６、２００〜２１９、２０５〜２２４、２０９〜２２８、２３３〜２５２、２４２〜２６３、２５３〜２７２、２６６〜２８５、２８１〜３００、２９０〜３１１、２９３〜３１２、３５９〜３７９、３６１〜３８１、３７０〜３８９、３８２〜４０１、４１１〜４２６、４１１〜４３０、４１１〜４２７、４１３〜４２８、４１４〜４３３、４１５〜４３０、４１６〜４３５、４１７〜４３６、４２２〜４４１、４５６〜４７６、４５８〜４７３、４７０〜４９３、５１２〜５３１、５２４〜５４３、５３６〜５５８、５６６〜５８５、５７５〜５９４、５８７〜６０６、６０８〜６２７、６１４〜６３６、６２３〜６４５、６３９〜６５４、６６５〜６８７、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６８０〜６９９、６８２〜７０３、６８７〜７０６、６８７〜７０３、７２７〜７４６、７４２〜７６１、７５７〜７７６、７９３〜８１２、８２２〜８４３、８５４〜８７６、８５４〜８７３、８６３〜８８５、８７８〜９００、８７８〜８９７、８８７〜９０６、８９９〜９１８、９０５〜９２７、９１４〜９３３、９３６〜９５５、９５１〜９８５、９６６〜９８５、９７２〜１０１５、９７８〜９９７、１００２〜１０２１、１０２５〜１０４４、１０３７〜１０５６、１０４９〜１０７４、１０６４〜１０８３、１０７０〜１０８９、１０８８〜１１０７、１０９４〜１１１９、１１０９〜１１２８、１１２１〜１１４０、１１５６〜１１７５、１１６２〜１１８７、１１７２〜１１９１、１２０６〜１２２８、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２４５〜１２６４、１２５１〜１２７９、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７５〜１２９４、１２８２〜１３０１、１２９３〜１３１５、１３１１〜１３３０、１３５９〜１３７８、１５７４〜１５９３、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７７〜１６０６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１６０１、１５８３〜１５９８、１５８３〜１６０２、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８８〜１６０３、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、および２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、および２２８４〜２３０３。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも９０％の阻害を示す：１３〜３２、１６〜３５、６０〜８０、１４０〜１５９、１５８〜１７７、１６７〜１８６、２４２〜２６１、２９２〜３１１、３６２〜３８１、３７０〜３８９、３８２〜４０１、４１１〜４２７、４１１〜４２６、４１３〜４２８、４１５〜４３０、４１６〜４３５、４２２〜４４１、４７３〜４９２、６１７〜６３６、６２３〜６４２、６３９〜６５４、６６８〜６８７、６８０〜６９９、６８２〜７０１、６８４〜７０３、６８７〜７０６、７２７〜７４６、７５７〜７７６、８２４〜８４３、８５４〜８７３、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８７８〜８９７、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、９０５〜９２７、９１４〜９３３、９３６〜９５５、９５１〜９７０、９６０〜９８５、９６６〜９８５、９７２〜１０１５、９７８〜９９７、１０２５〜１０４４、１０３７〜１０５６、１０７０〜１０８９、１０９７〜１１１９、１１０９〜１１２８、１１２１〜１１４０、１１６５〜１１８７、１１７２〜１１９１、１２０６〜１２２８、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２３４、１２１５〜１２３４、１２１５〜１２５５、１２１８〜１２
３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２４５〜１２６４、１２５１〜１２７９、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２７８、１２６１〜１２７６、１２６２〜１２８１、１２６２〜１２７７、１２６３〜１２８２、１２６３〜１２７８、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８５、１２６８〜１２８４、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２９６〜１３１５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１５９６、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９２、１５７８〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１６０１、１５８３〜１６０２、１５８３〜１５９８、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０５、１５８８〜１６０３、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、および２２８４〜２３０３。
特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域は、アンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドに標的とされたとき、少なくとも９５％の阻害を示す：４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１３〜４２８、６１７〜６３６、６２３〜６４２、６６８〜６８７、６８０〜６９９、６８２〜７０１、８５４〜８７３、８７８〜８９７、８８７〜９０６、９１４〜９３３、９６６〜９８５、９７８〜９９７、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２３４、１２１８〜１２３７、１２２１〜１２４０、１２２４〜１２４３、１２２７〜１２４６、１２３０〜１２４９、１２３３〜１２５２、１２３６〜１２５５、１２４５〜１２６４、１２５１〜１２７０、１２５４〜１２７３、１２５４〜１２７９、１２５７〜１２７６、１２５８〜１２７７、１２５９〜１２７８、１２６０〜１２７９、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２８２、１２６３〜１２７８、１２６４〜１２８３、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８５、１２６８〜１２８４、１２６９〜１２８８、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９６、１５７７〜１６０１、１５８３〜１５９８、１５８５〜１６０１、１５８８〜１６０３、１７８０〜１７９９、２２７８〜２２９７、２２８１〜２３００、および２２８４〜２３０３。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも５０％の阻害をもたらす：ＩＳＩＳ番号５１００８８、５１００８９、５１００９０、５１００９２、５１００９６、５１００９７、５１００９８、５１００９９、５１０１００、５１０１０１、５１０１０２、５０５３３０、５０９９２８、５１０１０４、５０９９２９、５１０１０５、５０９９３０、５１０１０６、５１０１０７、５１０１０８、５１０１１１、５１０１１５、５０９９３１、５１０１１６、５１０１１７、５１０１１８、５１０１１９、５１０１２０、５１０１２１、５０９９３２、５１０１２２、５０９９３３、５１０１２３、５０９９３４、５１０１２４、５０９９３５、５１０１２５、５１０１２６、５１０１２７、５１０１２８、５１０１４０、１４６７７９、５０５３１４、５０５３１５、５０５３１６、５０５３１７、１４６８２１、５０５３１８、５０９９２２、５０５３１９、５０９９２５、５０５３２０、５０９９５２、５０５３２１、５０５３２２、５０５３２３、５０５３２４、５０５３２５、５０５３２６、５０５３２７、５０５３２８、５０５３２９、５０９９５６、５０９９５７、５０９９２７、５０９９５８、５１００３８、５０５３３０、５０９９５９、５１００３９、５０９９６０、５１００４０、５０９９６１、５１００４１、５０９９６２、５０９９６３、５０５３３１、５０５３３２、５０９９６８、５０９９６９、５１００５０、５１００５２、５０５３３３、５０５３３４、５０５３３５、５０５３３６、５０９９７２、１４６８２３、５０９９７４、５０５３３８、５０５３３９、５０９９７５、５０５３４０、５０９９７８、５０５３４１、５０９９７９、５１００５８、５０５３４２、５０９９８１、５１００６１、５０５３４４、５０５３４５、５
０９９８３、５０５３４６、５０９９８４、５０５３４７、５０５３４８、５０５３５０、５０５３５２、５０５３５３、５０５３５４、５０５３５５、５０５３５６、１４６７８６、５０５３５７、５０５３５８、５０５３５９、５０５３６０、５０９９８５、５０９９８６、５０９９８７、５０９９８８、５０５３６３、５０５３６４、５０５３６５、５０５３６６、１４６７８７、５１００７９、５２４４１０、５２４４１１、５２４４１３、５２４４１４、５２４４１５、５２４４１６、５２４４１７、５２４４１８、５２４４１９、５２４４２０、５２４４２１、５２４４２２、５２４４２４、５２４４２５、５２４４２６、５２４４２７、５２４４２８、５２４４２９、５２４４３１、５２４４３２、５２４４３３、５２４４３４、５２４４３５、５２４４３６、５２４４３９、５２４４４０、５２４４４２、５２４４４４、５２４４４６、５２４４４７、５２４４４８、５２４４５０、５２４４５１、５２４４５２、５２４４５３、５２４４５４、５２４４５５、５２４４５６、５２４４５７、５２４４５８、５２４４５９、５２４４６０、５２４４６１、５２４４６２、５２４４６４、５２４４６６、５２４４６７、５２４４６８、５２４４６９、５２４４７０、５２４４７１、５２４４７２、５２４４７３、５２４４７４、５２４４７５、５２４４７７、５２４４７８、５２４４７９、５２４４８０、５２４４８１、５２４４８２、５２４４８３、５２４４８４、５２４４８５、５２４４８６、５２４４８７、５２４４８９、５２４４９０、５２４４９１、５２４４９２、５２４４９３、５２４４９４、５２４４９５、５２４４９６、５２４４９８、５２４４９９、５２４５００、５２４５０１、５２４５０２、５２４５０３、５２４５０４、５２４５０６、５２４５０７、５２４５０８、５２４５０９、５２４５１０、５２４５１１、５２４５１２、５２４５１３、５２４５１４、５２４５１５、５２４５１６、５２４５１７、５２４５１８、５２４５１９、５２４５２０、５２４５２１、５２４５２２、５２４５２３、５２４５２４、５２４５２５、５２４５２６、５２４５２７、５２４５２８、５２４５２９、５２４５３０、５２４５３１、５２４５３２、５２４５３３、５２４５３４、５２４５３５、５２４５３６、５２４５３７、５２４５３８、５２４５３９、５２４５４０、５２４５４１、５２４５４３、５２４５４４、５２４５４６、５２４５４７、５２４５４８、５２４５４９、５２４５５０、５２４５５１、５２４５５２、５２４５５３、５２４５５４、５２４５５５、５２４５５６、５２４５５７、５２４５５８、５２４５５９、５２４５６０、５２４５６１、５２４５６２、５２４５６３、５２４５６４、５２４５６５、５２４５６８、５２４５６９、５２４５７０、５２４５７１、５２４５７２、５２４５７３、５２４５７４、５２４５７５、５２４５７６、５２４５７７、５２４５７８、５２４５７９、５２４５８０、５２４５８１、５２４５８２、５２４５８４、５２４５８５、５２４５８６、５２４５８７、５２４５８８、５２４５８９、５２４５９０、５２４５９１、５２４５９２、５２４５９３、５２４５９４、５２４５９５、５２４５９８、５２４５９９、５２４６００、５２４６０１、５２４６０２、５２４６０３、５２４６０４、５２４６０５、５２４６０６、５２４６０７、５２４６０８、５２４６０９、５２４６１０、５２４６１１、５２４６１４、５２４６１５、５２４６１６、５２４６１７、５２４６１８、５２４６１９、５２４６２０、５２４６２１、５２４６２２、５２４６２３、５２４６２４、５２４６２５、５２４６２６、５２４６２７、５２４６２９、５２４６３２、５２４６３３、５２４６３４、５２４６３５、５２４６３６、５２４６３７、５２４６３８、５２４６３９、５２４６４０、５２４６４１、５２４６４２、５２４６４３、５２４６４４、５２４６４６、５２４６４７、５２４６４８、５２４６４９、５２４６５０、５２４６５１、５２４６５２、５２４６５４、５２４６５６、５２４６５７、５２４６５８、５２４６５９、５２４６６０、５２４６６１、５２４６６２、５２４６６３、５２４６６４、５２４６６５、５２４６６６、５２４６６７、５２４６６８、５２４６６９、５２４６７０、５２４６７２、５２４６７３、５２４６７５、５２４６７６、５２４６７８、５２４６７９、５２４６８０、５２４６８２、５２４６８３、５２４６８４、５２４６８５、５２４６８６、５２４６８７、５２４６８８、５２４６８９、５２４６９０、５２４６９１、５２４６９２、５２４６９３、５２４６９４、５２４６９５、５２４６９６、５２４６９７、５２４６９８、５２４６９９、５２４７００、５２４７０１、５２４７０２、５２４７０３
、５２４７０４、５２４７０５、５２４７０６、５２４７０７、５２４７０８、５２４７０９、５２４７１０、５２４７１２、５２４７１３、５２４７１４、５２４７１５、５２４７１６、５２４７１７、５２４７１８、５２４７１９、５２４７２１、５２４７２２、５２４７２３、５２４７２４、５２４７２６、５２４７２７、５２４７２８、５２４７２９、５２４７３０、５２４７３１、５２４７３２、５２４７３３、５２４７３４、５２４７３５、５２４７３６、５２４７３７、５２４７３８、５２４７３９、５２４７４０、５２４７４１、５２４７４２、５２４７４３、５２４７４４、５２４７４５、５２４７４６、５２４７４７、５２４７４８、５２４７４９、５２４７５０、５２４７５１、５２４７５２、５２４７５３、５２４７５４、５２４７５５、５２４７５６、５２４７５７、５２４７５８、５２４７５９、５２４７６０、５２４７６１、５２４７６２、５２４７６３、５２４７６４、５２４７６５、５２４７６６、５２４７６７、５２４７６８、５２４７６９、５２４７７０、５２４７７１、５２４７７２、５２４７７３、５２４７７４、５２４７７５、５２４７７６、５２４７７７、５２４７７８、５２４７７９、５２４７８０、５２４７８１、５２４７８２、５２４７８３、５２４７８４、５２４７８５、５２４７８６、５２４７８７、５２４７８８、５２４７８９、５２４７９０、５２４７９１、５２４７９２、５２４７９３、５２４７９４、５２４７９５、５２４７９６、５２４７９７、５２４７９８、５２４７９９、５２４８００、５２４８０１、５２４８０２、５２４８０３、５２４８０４、５２４８０５、５２４８０６、５２４８０７、５２４８０８、５２４８０９、５２４８１０、５２４８１１、５２４８１２、５２４８１３、５２４８１４、５２４８１５、５２４８１６、５２４８１７、５２４８１８、５２４８１９、５２４８２０、５２４８２１、５２４８２２、５２４８２３、５２４８２４、５２４８２５、５２４８２６、５２４８２７、５２４８２８、５２４８２９、５２４８３０、５２４８３１、５２４６３２、５２４８３３、５２４８３４、５２４８３５、５２４８４２、５２４８４３、５２４８４４、５２４８４５、５２４８４７、５２４８４８、５２４８５６、５２４８５７、５２４８６１、５２４８６６、５２４８６７、５２４８６８、５２４８６９、５２４８７０、５２４８７１、５２４８７２、５２４８７３、５２４８７５、５２４８７６、５２４８７７、５２４８７８、５２４８７９、５２４８８０、５２４８８１、５２４８８２、５２４８８３、５２４８８４、５２４８８５、５２４８８６、５２４８８７、５２４８８８、５２４８８９、５２４８９０、５２４８９１、５２４８９２、５２４８９３、５２４８９４、５２４８９５、５２４８９６、５２４８９７、５２４８９８、５２４８９９、５２４９００、５２４９０１、５２４９０２、５２４９０３、５２４９０４、５２４９０５、５２４９０６、５２４９０７、５２４９０８、５２４９０９、５２４９１０、５２４９１１、５２４９１２、５２４９１３、５２４９１４、５２４９１５、５２４９１６、５２４９１７、５２４９１８、５２４９１９、５２４９２１、５２４９２２、５２４９２３、５２４９２４、５２４９２５、５２４９２６、５２４９２７、５２４９２８、５２４９２９、５２４９３０、５２４９３１、５２４９３２、５２４９３３、５２４９３４、５２４９３５、５２４９３６、５２４９３７、５２４９３８、５２４９３９、５２４９４０、５２４９４１、５２４９４２、５２４９４３、５２４９４４、５２４９４５、５２４９４６、５２４９４７、５２４９４８、５２４９４９、５２４９５０、５２４９５１、５２４９５２、５２４９５３、５２４９５４、５２４９５５、５２４９５６、５２４９５７、５２４９５８、５２４９５９、５２４９６０、５２４９６１、５２４９６２、５２４９６４、５２４９６５、５２４９７６、５２４９７７、５２４９７８、５２４９７９、５２４９８０、５２４９８１、５２４９８２、５２４９８３、５２４９８４、５２４９８５、５２４９８６、５２４９８７、５２４９８８、５２４９８９、５２４９９１、５２４９９２、５２４９９３、５２４９９４、５２４９９７、５２４９９８、５２５０２１、５２５０２２、５２５０３７、５２５０３９、５２５０４３、５２５０５０、５２５０５２、５２５０８６、５２５０９０、５２５１００、５５１９０９、５５１９１０、５５１９１１、５５１９１２、５５１９１３、５５１９１６、５５１９１７、５５１９１８、５５１９１９、５５１９２０、５５１９２１、５５１９２２、５５１９２３、５５１９２４、５５１９２５、５５１９２６、５５１９２７、５５１９２８、５５１９２９、５５１９３０、５５１９
３２、５５１９３３、５５１９３４、５５１９３５、５５１９３６、５５１９３７、５５１９３９、５５１９４０、５５１９４１、５５１９４２、５５１９４３、５５１９４４、５５１９４５、５５１９４６、５５１９４７、５５１９４８、５５１９４９、５５１９５０、５５１９５１、５５１９５２、５５１９５３、５５１９５４、５５１９５５、５５１９５６、５５１９５７、５５１９５８、５５１９５９、５５１９６０、５５１９６２、５５１９６３、５５１９６４、５５１９６５、５５１９６６、５５１９６７、５５１９６８、５５１９７１、５５１９７２、５５１９７３、５５１９７４、５５１９７５、５５１９７６、５５１９７７、
５５１９７８、５５１９７９、５５１９８０、５５１９８１、５５１９８２、５５１９８３、５５１９８４、５５１９８５、５５１９８６、５５１９８７、５５１９８８、５５１９８９、５５１９９０、５５１９９２、５５１９９３、５５１９９４、５５１９９５、５５１９９６、５５１９９７、５５１９９８、５５１９９９、５５２０００、５５２００１、５５２００２、５５２００３、５５２００４、５５２００５、５５２００６、５５２００７、５５２００９、５５２０１０、５５２０１１、５５２０１２、５５２０１３、５５２０１４、５５２０１５、５５２０１６、５５２０１７、５５２０１８、５５２０１９、５５２０２０、５５２０２１、５５２０２２、５５２０２３、５５２０２４、５５２０２５、５５２０２６、５５２０２７、５５２０２８、５５２０２９、５５２０３０、５５２０３１、５５２０３２、５５２０３３、５５２０３４、５５２０３５、５５２０３６、５５２０３７、５５２０３８、５５２０３９、５５２０４０、５５２０４１、５５２０４２、５５２０４３、５５２０４４、５５２０４５、５５２０４６、５５２０４７、５５２０４８、５５２０４９、５５２０５０、５５２０５１、５５２０５２、５５２０５３、５５２０５４、５５２０５５、５５２０５６、５５２０５７、５５２０５８、５５２０５９、５５２０６０、５５２０６１、５５２０６２、５５２０６３、５５２０６４、５５２０６５、５５２０６７、５５２０６８、５５２０６９、５５２０７０、５５２０７１、５５２０７２、５５２０７３、５５２０７４、５５２０７５、５５２０７６、５５２０７７、５５２０７８、５５２０７９、５５２０８０、５５２０８１、５５２０８２、５５２０８３、５５２０８４、５５２０８５、５５２０８６、５５２０８７、５５２０８８、５５２０８９、５５２０９０、５５２０９１、５５２０９２、５５２０９３、５５２０９４、５５２０９５、５５２０９６、５５２０９７、５５２０９８、５５２０９９、５５２１００、５５２１０１、５５２１０２、５５２１１４、５５２１１５、５５２１１６、５５２１１７、５５２１１８、５５２１１９、５５２１２２、５５２１２３、５５２１２４、５５２１２５、５５２１２６、５５２１２７、５５２１２８、５５２１２９、５５２１３１、５５２１３２、５５２１３３、５５２１３４、５５２１３５、５５２１３６、５５２１３７、５５２１３８、５５２１３９、５５２１４０、５５２１４１、５５２１４２、５５２１４３、５５２１４４、５５２１４５、５５２１４６、５５２１４７、５５２１４８、５５２１４９、５５２１５０、５５２１５１、５５２１５２、５５２１５３、５５２１５４、５５２１５５、５５２１５８、５５２１５９、５５２１６０、５５２１６１、５５２１６２、５５２１６３、５５２１６４、５５２１６５、５５２１６７、５５２１６８、５５２１６９、５５２１７０、５５２１７１、５５２１７５、５５２１７６、５５２１７７、５５２１７８、５５２１７９、５５２１８０、５５２１８１、５５２１８２、５５２１８３、５５２１８５、５５２１８６、５５２１８７、５５２１８８、５５２１８９、５５２１９１、５５２１９２、５５２１９３、５５２１９４、５５２１９５、５５２１９６、５５２１９７、５５２１９８、５５２１９９、５５２２００、５５２２０１、５５２２０２、５５２２０３、５５２２０４、５５２２０５、５５２２０６、５５２２０７、５５２２０８、５５２２０９、５５２２１０、５５２２１１、５５２２１２、５５２２１３、５５２２１４、５５２２１５、５５２２１６、５５２２１７、５５２２１８、５５２２２０、５５２２２２、５５２２２４、５５２２２５、５５２２３０、５５２２３９、５５２２４０、５５２２４１、５５２２４２、５５２２４３、５５２２４６、５５２２４７、５５２２４８、５５２２４９、５５２２５０、５５２２５１、５５２２５２、５５２２５３、５５２２５４、５５２２５５、５５２２５６、５５２２５７、５５２２５８、５５２２５９、
５５２２６０、５５２２６１、５５２２６２、５５２２６３、５５２２６４、５５２２６５、５５２２６６、５５２２６７、５５２２６８、５５２２６９、５５２２７０、５５２２７１、５５２２７９、５５２２８５、５５２２８８、５５２２９３、５５２２９４、５５２２９５、５５２２９６、５５２２９７、５５２３００、５５２３０１、５５２３０２、５５２３０３、５５２３０４、５５２３０５、５５２３０６、５５２３０７、５５２３０８、５５２３０９、５５２３１０、５５２３１２、５５２３１３、５５２３１４、５５２３１５、５５２３１６、５５２３１７、５５２３１８、５５２３１９、５５２３２０、５５２３２１、５５２３２２、５５２３２３、５５２３２５、５５２３２６、５５２３３０、５５２３３１、５５２３３２、５５２３３３、５５２３３７、５５２３３８、５５２３３９、５５２３４０、５５２３４１、５５２３４２、５５２３４３、５５２３４４、５５２３４５、５５２３４７、５５２３４８、５５２３４９、５５２３５０、５５２３５１、５５２３５２、５５２３５４、５５２３５５、５５２３５６、５５２３５７、５５２３５８、５５２３５９、５５２３６０、５５２３６１、５５２３６２、５５２３６３、５５２３６４、５５２３６５、５５２３６６、５５２３６７、５５２３６８、５５２３６９、５５２３７０、５５２３７１、５５２３７２、５５２３７３、５５２３７４、５５２３７５、５５２３７６、５５２３７７、５５２３７８、５５２３７９、５５２３８０、５５２３８５、５５２３８６、５５２３９０、５５２３９１、５５２３９３、５５２３９４、５５２３９５、５５２３９６、５５２３９７、５５２３９８、５５２３９９、５５２４００、５５２４０１、５５２４０２、５５２４０３、５５２４０８、５５２４０９、５５２４１０、５５２４１１、５５２４１２、５５２４１３、５５２４１４、５５２４１５、５５２４１６、５５２４１７、５５２４１８、５５２４１９、５５２４２０、５５２４２１、５５２４２２、５５２４２３、５５２４２４、５５２４２５、５５２４２８、５５２４３０、５５２４３１、５５２４３２、５５２４３３、５５２４４０、５５２４４２、５５２４４３、５５２４４４、５５２４４５、５５２４４６、５５２４４７、５５２４４８、５５２４４９、５５２４５０、５５２４５２、５５２４５３、５５２４５５、５５２４５６、５５２４５８、５５２４５９、５５２４６４、５５２４６５、５５２４６６、５５２４６７、５５２４６８、５５２４６９、５５２４７０、５５２４７１、５５２４７２、５５２４７３、５５２４７４、５５２４７５、５５２４７６、５５２４７７、５５２４７８、５５２４７９、５５２４８０、５５２４８１、５５２４８２、５５２４８４、５５２４８５、５５２４８６、５５２４８７、５５２４８８、５５２４９０、５５２４９１、５５２４９３、５５２４９７、５５２４９９、５５２５００、５５２５０１、５５２５０２、５５２５０３、５５２５０４、５５２５０５、５５２５０６、５５２５０８、５５２５０９、５５２５１０、５５２５１１、５５２５１２、５５２５１３、５５２５１４、５５２５１５、５５２５１６、５５２５１７、５５２５２０、５５２５２１、５５２５２２、５５２５２３、５５２５２５、５５２５２６、５５２５２７、５５２５２８、５５２５２９、５５２５３０、５５２５３１、５５２５３２、５５２５３３、５５２５３４、５５２５３５、５５２５３８、５５２５３９、５５２５４０、５５２５４１、５５２５４２、５５２５４４、５５２５４７、５５２５４８、５５２５５３、５５２５５４、５５２５５５、５５２５５７、５５２５５８、５５２５５９、５５２５６１、５５２５６２、５５２５６５、５５２５６６、５５２５６７、５５２５６８、５５２５６９、５５２５７０、５５２５７１、５５２５７２、５５２５７６、５５２５７７、５５２５７８、５５２５７９、５５２５８０、５５２５８１、５５２５８２、５５２５８３、５５２５８４、５５２５８５、５５２５８６、５５２５８７、５５２５８８、５５２５８９、５５２５９０、５５２５９１、５５２５９２、５５２５９４、５５２５９５、５５２５９６、５５２５９７、５５２５９８、５５２６００、５５２６０６、５５２６０８、５５２７８７、５５２７８８、５５２７８９、５５２７９０、５５２７９１、５５２７９４、５５２７９５、５５２７９６、５５２７９７、５５２７９８、５５２７９９、５５２８００、５５２８０１、５５２８０２、５５２８０３、５５２８０４、５５２８０５、５５２８０６、５５２８０７、５５２８０８、５５２８０９、５５２８１０、５５２８１１、５５２８１２、５５２８１３、５５２８１４、５５２８１５、５５２８１６、５５２８１７、５５２８１８、５５２８１
９、５５２８２０、５５２８２１、５５２８２２、５５２８２３、５５２８２４、５５２８２５、５５２８２６、５５２８２７、５５２８２８、５５２８２９、５５２８３０、５５２８３１、５５２８３２、５５２８３３、５５２８３４、５５２８３５、５５２８３６、５５２８３７、５５２８３８、５５２８３９、５５２８４０、５５２８４１、５５２８４２、５５２８４３、５５２８４４、５５２８４５、５５２８４６、５５２８４７、５５２８４８、５５２８４９、５５２８５０、５５２８５１、５５２８５２、５５２８５３、５５２８５４、５５２８５５、５５２８５６、５５２８５７、５５２８５８、５５２８５９、５５２８６０、５５２８６１、５５２８６２、５５２８６３、５５２８６４、５５２８６５、５５２８６６、５５２８６８、５５２８７０、５５２８７１、５５２８７２、５５２８７６、５５２８８９、５５２８９０、５５２８９１、５５２８９２、５５２８９３、５５２８９４、５５２８９５、５５２８９６、５５２８９８、５５２８９９、５５２９０１、５５２９０２、５５２９０３、５５２９０４、５５２９０５、５５２９０７、５５２９０８、５５２９０９、５５２９１０、５５２９１１、５５２９１２、５５２９１３、５５２９１４、５５２９１５、５５２９１６、５５２９１７、５５２９１８、５５２９１９、５５２９２２、５５２９２３、５５２９２５、５５２９２６、５５２９２７、５５２９２８、５５２９２９、５５２９３０、５５２９３１、５５２９３２、５５２９３３、５５２９３４、５５２９３５、５５２９３６、５５２９３７、５５２９３８、５５２９３９、５５２９４０、５５２９４１、５５２９４２、５５２９４３、５５２９４４、５５２９４５、５５２９４６、５５２９４７、５５２９４８、５５２９５０、５５２９５１、５５２９５３、５５２９５４、５５２９５５、５５２９５６、５５２９５７、５５２９５８、５５２９５９、５５２９６０、５５２９６１、５５２９６５、５５２９６６、５５２９６９、５５２９７０、５５２９７１、５５２９７２、５５２９７３、５５２９７４、５５２９７５、５５２９７６、５５２９７７、５５２９７９、５５２９８０、５５２９８１、５５２９８２、５５２９８３、５５２９８４、５５２９８７、５５２９８８、５５２９８９、５５２９９０、５５２９９１、５５２９９２、５５２９９３、５５２９９４、５５２９９５、５５２９９６、５５２９９７、５５２９９８、５５２９９９、５５３０００、５５３００１、５５３００２、５５３００３、５５３００４、５５３００５、５５３００６、５５３００７、５５３００８、５５３００９、５５３０１０、５５３０１１、５５３０１２、５５３０１４、５５３０１５、５５３０１６、５６６８２８、５６６８２９、５６６８３０、５６６８３１、５６６８３２、５７７１２０、５７７１２１、５７７１２２、５７７１２３、５７７１２４、５７７１２５、５７７１２６、５７７１２７、５７７１２８、５７７１２９、５７７１３０、５７７１３１、５７７１３２、５７７１３３、５７７１３４、５７７１３５、５７７１３６、５８２６６５、および５８２６６６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも５０％の阻害をもたらす：配列番号５、６、７、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３３、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、７４、８３、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９６、９８、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１５、１１７、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３６、１３７、１３９、１４０、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９７、１９８、１９９、２０１、２０３、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１５、２１７、２１８、２２０、２２１、２２２、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２４０、２４１、２４２、２４３、
２４４、２５０、２８３、３２１、３２２、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３５０、３５１、３５３、３５５、３５７、３５８、３５９、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５３、４５４、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７３、４７４、４７５、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３９、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６４、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８２、５８３、５８５、５８６、５８８、５８９、５９０、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３１、６３２、６３３、６３４、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７５４、７５５、７５６、７５７、７５９、７６０、７６８、７６９、７７３、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７６、８７７、
８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０３、９０４、９０５、９０６、９０９、９１０、９３３、９３４、９４９、９５１、９５５、９６２、９６４、９９８、１００２、１０１３、１０５２、１２６７、１２７１、１２７２、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３６４、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１３７５、および１３７６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも６０％の阻害をもたらす：ＩＳＩＳ番号５１００９０、５１０１００、５１０１０２、５０５３３０、５０９９２８、５１０１０４、５０９９２９、５１０１０５、５０９９３０、５１０１０６、５１０１０７、５１０１１１、５０９９３１、５１０１１６、５１０１１７、５１０１１８、５１０１１９、５１０１２０、５１０１２１、５０９９３２、５１０１２２、５０９９３３、５１０１２３、５０９９３４、５１０１２４、５０９９３５、５１０１２５、５１０１２８、１４６７７９、５０５３１４、５０５３１５、５０５３１６、５０５３１７、１４６８２１、５０５３１８、５０５３１９、５０５３２２、５０５３２３、５０５３２４、５０５３２５、５０５３２６、５０５３２７、５０５３２８、５０５３２９、５０９９５６、５０９９５７、５０９９５８、５０５３３０、５０９９５９、５１００４１、５０５３３２、５０９９６８、５０５３３３、５０５３３５、１４６８２３、５０９９７４、５０５３３８、５０５３３９、５０９９７５、５０５３４０、５０５３４１、５０９９７９、５０５３４２、５０９９８１、５０５３４４、５０５３４５、５０９９８３、５０５３４６、５０９９８４、５０５３４７、５０５３４８、５０５３５３、５０５３５４、５０５３５６、１４６７８６、５０５３５７、５０５３５８、５０５３５９、５０５３６０、５０９９８５、５０９９８６、５０５３６３、５０５３６６、５２４４１０、５２４４１３、５２４４１４、５２４４１５、５２４４１６、５２４４１７、５２４４１８、５２４４１９、５２４４２０、５２４４２１、５２４４２２、５２４４２４、５２４４２５、５２４４２６、５２４４２８、５２４４３１、５２４４３２、５２４４３３、５２４４３４、５２４４３５、５２４４３９、５２４４４０、５２４４４６、５２４４４７、５２４４４８、５２４４５１、５２４４５２、５２４４５３、５２４４５４、５２４４５５、５２４４５６、５２４４５７、５２４４５９、５２４４６０、５２４４６１、５２４４６４、５２４４６６、５２４４６７、５２４４６８、５２４４６９、５２４４７１、５２４４７２、５２４４７３、５２４４７４、５２４４７５、５２４４７７、５２４４７８、５２４４７９、５２４４８０、５２４４８１、５２４４８２、５２４４８５、５２４４８６、５２４４８７、５２４４８９、５２４４９０、５２４４９１、５２４４９２、５２４４９３、５２４４９４、５２４４９５、５２４４９６、５２４４９９、５２４５００、５２４５０１、５２４５０２、５２４５０３、５２４５０４、５２４５０６、５２４５０７、５２４５０８、５２４５０９、５２４５１０、５２４５１１、５２４５１２、５２４５１３、５２４５１４、５２４５１５、５２４５１６、５２４５１７、５２４５１９、５２４５２０、５２４５２１、５２４５２３、５２４５２５、５２４５２６、５２４５２７、５２４５２８、５２４５２９、５２４５３２、５２４５３３、５２４５３４、５２４５３５、５２４５３６、５２４５３７、５２４５３８、５２４５３９、５２４５４０、５２４５４１、５２４５４３、５２４５４６、５２４５４７、５２４５４９、５２４５５０、５２４５５２、５２４５５３、５２４５５４、５２４５５５、５２４５５６、５２４５５７、５２４５
５８、５２４５５９、５２４５６０、５２４５６１、５２４５６２、５２４５６３、５２４５６４、５２４５６５、５２４５６８、５２４５６９、５２４５７０、５２４５７１、５２４５７２、５２４５７３、５２４５７４、５２４５７５、５２４５７６、５２４５７７、５２４５７８、５２４５７９、５２４５８０、５２４５８１、５２４５８２、５２４５８５、５２４５８６、５２４５８７、５２４５８８、５２４５８９、５２４５９０、５２４５９１、５２４５９３、５２４５９４、５２４５９５、５２４５９８、５２４５９９、５２４６００、５２４６０２、５２４６０３、５２４６０４、５２４６０５、５２４６０６、５２４６０７、５２４６１０、５２４６１１、５２４６１４、５２４６１５、５２４６１６、５２４６１７、５２４６１８、５２４６１９、５２４６２０、５２４６２１、５２４６２２、５２４６２３、５２４６２５、５２４６２７、５２４６２９、５２４６３２、５２４６３３、５２４６３４、５２４６３５、５２４６３６、５２４６３７、５２４６３８、５２４６３９、５２４６４０、５２４６４１、５２４６４２、５２４６４３、５２４６４４、５２４６４６、５２４６４７、５２４６４８、５２４６４９、５２４６５０、５２４６５１、５２４６５４、５２４６５６、５２４６５７、５２４６５８、５２４６５９、５２４６６１、５２４６６２、５２４６６３、５２４６６４、５２４６６５、５２４６６６、５２４６６７、５２４６６８、５２４６６９、５２４６７０、５２４６７３、５２４６７５、５２４６７６、５２４６７８、５２４６７９、５２４６８０、５２４６８３、５２４６８４、５２４６８５、５２４６８６、５２４６８７、５２４６８８、５２４６８９、５２４６９０、５２４６９１、５２４６９２、５２４６９４、５２４６９５、５２４６９６、５２４６９７、５２４６９８、５２４６９９、５２４７００、５２４７０１、５２４７０２、５２４７０３、５２４７０４、５２４７０５、５２４７０６、５２４７０７、５２４７０８、５２４７０９、５２４７１０、５２４７１３、５２４７１４、５２４７１５、５２４７１６、５２４７１７、５２４７１８、５２４７１９、５２４７２１、５２４７２２、５２４７２４、５２４７２６、５２４７２７、５２４７２８、５２４７２９、５２４７３０、５２４７３１、５２４７３２、５２４７３３、５２４７３４、５２４７３５、５２４７３６、５２４７３７、５２４７３８、５２４７３９、５２４７４１、５２４７４２、５２４７４３、５２４７４４、５２４７４６、５２４７４７、５２４７４８、５２４７４９、５２４７５０、５２４７５１、５２４７５２、５２４７５３、５２４７５４、５２４７５５、５２４７５６、５２４７５７、５２４７５８、５２４７５９、５２４７６０、５２４７６１、５２４７６２、５２４７６３、５２４７６４、５２４７６５、５２４７６６、５２４７６７、５２４７６８、５２４７６９、５２４７７０、５２４７７１、５２４７７２、５２４７７３、５２４７７４、５２４７７５、５２４７７６、５２４７７７、５２４７７８、５２４７７９、５２４７８０、５２４７８１、５２４７８２、５２４７８３、５２４７８４、５２４７８５、５２４７８７、５２４７８８、５２４７８９、５２４７９０、５２４７９１、５２４７９２、５２４７９３、５２４７９４、５２４７９５、５２４７９６、５２４７９７、５２４７９８、５２４７９９、５２４８００、５２４８０１、５２４８０２、５２４８０３、５２４８０４、５２４８０５、５２４８０６、５２４８０７、５２４８０８、５２４８０９、５２４８１０、５２４８１１、５２４８１２、５２４８１３、５２４８１４、５２４８１５、５２４８１６、５２４８１７、５２４８１８、５２４８１９、５２４８２０、５２４８２１、５２４８２２、５２４８２３、５２４８２４、５２４８２５、５２４８２６、５２４８２７、５２４８２８、５２４８２９、５２４８３０、５２４６３２、５２４８３３、５２４８４２、５２４８４３、５２４８４４、５２４８４５、５２４８４７、５２４８５６、５２４８６６、５２４８６７、５２４８６８、５２４８６９、５２４８７０、５２４８７１、５２４８７２、５２４８７３、５２４８７６、５２４８７８、５２４８７９、５２４８８０、５２４８８１、５２４８８２、５２４８８３、５２４８８４、５２４８８５、５２４８８６、５２４８８７、５２４８８８、５２４８８９、５２４８９０、５２４８９１、５２４８９２、５２４８９３、５２４８９４、５２４８９５、５２４８９６、５２４８９７、５２４８９８、５２４８９９、５２４９００、５２４９０１、５２４９０２、５２４９０３、５２４９０４、５２４９０５、５２４９０６、５２４９０７、５２４９０８、５２４９０９、５２４９１０、５２
４９１１、５２４９１２、５２４９１３、５２４９１４、５２４９１５、５２４９１６、５２４９２１、５２４９２２、５２４９２３、５２４９２４、５２４９２５、５２４９２６、５２４９２８、５２４９２９、５２４９３０、５２４９３１、５２４９３２、５２４９３３、５２４９３６、５２４９３７、５２４９３８、５２４９３９、５２４９４０、５２４９４１、５２４９４２、５２４９４４、５２４９４６、５２４９４７、５２４９４８、５２４９４９、５２４９５０、５２４９５２、５２４９５３、５２４９５４、５２４９５５、５２４９６１、５２４９７７、５２４９７８、５２４９７９、５２４９８０、５２４９８１、５２４９８２、５２４９８３、５２４９８４、５２４９８５、５２４９８６、５２４９８７、５２４９８８、５２４９９１、５２４９９２、５２４９９３、５２４９９４、５２５０３７、５２５０５２、５５１９０９、５５１９１１、５５１９１９、５５１９２０、５５１９２１、５５１９２２、５５１９２４、５５１９２５、５５１９２６、５５１９２７、５５１９２８、５５１９３２、５５１９３３、５５１９３４、５５１９３５、５５１９３６、５５１９４１、５５１９４３、５５１９４４、５５１９４８、５５１９４９、５５１９５０、５５１９５１、５５１９５２、５５１９５３、５５１９５４、５５１９５５、５５１９５６、５５１９５７、５５１９５８、５５１９５９、５５１９６０、５５１９６２、５５１９６３、５５１９６５、５５１９６６、５５１９６７、５５１９６８、５５１９７３、５５１９７５、５５１９７９、５５１９８１、５５１９８２、５５１９８３、５５１９８４、５５１９８５、５５１９８６、５５１９８７、５５１９８９、５５１９９０、５５１９９２、５５１９９３、５５１９９４、５５１９９５、５５１９９６、５５１９９７、５５１９９８、５５１９９９、５５２０００、５５２００１、５５２００２、５５２００３、５５２００５、５５２００６、５５２００７、５５２００９、５５２０１０、５５２０１２、５５２０１３、５５２０１４、５５２０１５、５５２０１６、５５２０１７、５５２０１８、５５２０１９、５５２０２０、５５２０２１、５５２０２２、５５２０２３、５５２０２４、５５２０２５、５５２０２６、５５２０２７、５５２０２８、５５２０２９、５５２０３０、５５２０３１、５５２０３２、５５２０３３、５５２０３４、５５２０３５、５５２０３６、５５２０３８、５５２０３９、５５２０４１、５５２０４２、５５２０４４、５５２０４５、５５２０４６、５５２０４７、５５２０４８、５５２０４９、５５２０５０、５５２０５１、５５２０５２、５５２０５３、５５２０５４、５５２０５５、５５２０５６、５５２０５７、５５２０５８、５５２０５９、５５２０６０、５５２０６１、５５２０６２、５５２０６３、５５２０６４、５５２０６５、５５２０６８、５５２０６９、５５２０７０、５５２０７１、５５２０７３、５５２０７４、５５２０７５、５５２０７６、５５２０７７、５５２０７８、５５２０７９、５５２０８０、５５２０８１、５５２０８２、５５２０８３、５５２０８４、５５２０８５、５５２０８６、５５２０８７、５５２０８８、５５２０８９、５５２０９０、５５２０９１、５５２０９２、５５２０９３、５５２０９４、５５２０９５、５５２０９６、５５２０９７、５５２０９８、５５２０９９、５５２１００、５５２１０１、５５２１０２、５５２１１４、５５２１１５、５５２１１６、５５２１１７、５５２１１８、５５２１１９、５５２１２３、５５２１２４、５５２１２５、５５２１２６、５５２１２７、５５２１２８、５５２１２９、５５２１３１、５５２１３２、５５２１３３、５５２１３４、５５２１３５、５５２１３６、５５２１３８、５５２１３９、５５２１４０、５５２１４１、５５２１４３、５５２１４４、５５２１４５、５５２１４６、５５２１４７、５５２１４８、５５２１４９、
５５２１５０、５５２１５１、５５２１５２、５５２１５３、５５２１５５、５５２１５８、５５２１５９、５５２１６０、５５２１６２、５５２１６３、５５２１６８、５５２１６９、５５２１７０、５５２１７１、５５２１７６、５５２１７８、５５２１７９、５５２１８０、５５２１８２、５５２１８３、５５２１８５、５５２１８７、５５２１８８、５５２１９１、５５２１９２、５５２１９３、５５２１９４、５５２１９５、５５２１９６、５５２１９７、５５２１９８、５５２１９９、５５２２００、５５２２０１、５５２２０２、５５２２０３、５５２２０４、５５２２０５、５５２２０６、５５２２０７、５５２２０８、５５２２０９、５５２２１０、５５２２１１、５５２２１２、５５２２１
３、５５２２１４、５５２２１５、５５２２１６、５５２２２２、５５２２２４、５５２２２５、５５２２３９、５５２２４０、５５２２４２、５５２２４６、５５２２４７、５５２２４８、５５２２５２、５５２２５３、５５２２５４、５５２２５５、５５２２５６、５５２２５７、５５２２５８、５５２２５９、５５２２６１、５５２２６３、５５２２６５、５５２２６６、５５２２６８、５５２２８５、５５２２９３、５５２２９４、５５２２９５、５５２２９６、５５２３０１、５５２３０２、５５２３０３、５５２３０６、５５２３０７、５５２３０８、５５２３０９、５５２３１０、５５２３１２、５５２３１３、５５２３１４、５５２３１５、５５２３１６、５５２３１７、５５２３１８、５５２３２０、５５２３２１、５５２３２２、５５２３２３、５５２３２５、５５２３２６、５５２３３１、５５２３３２、５５２３３７、５５２３３８、５５２３３９、５５２３４０、５５２３４３、５５２３４５、５５２３４７、５５２３４８、５５２３４９、５５２３５１、５５２３５４、５５２３５５、５５２３５６、５５２３５８、５５２３５９、５５２３６０、５５２３６１、５５２３６２、５５２３６３、５５２３６４、５５２３６５、５５２３６６、５５２３６７、５５２３６８、５５２３６９、５５２３７０、５５２３７１、５５２３７２、５５２３７３、５５２３７４、５５２３７５、５５２３７６、５５２３７７、５５２３７８、５５２３７９、５５２３９６、５５２３９７、５５２３９８、５５２４０３、５５２４０８、５５２４０９、５５２４１０、５５２４１１、５５２４１２、５５２４１４、５５２４１６、５５２４１８、５５２４１９、５５２４２０、５５２４２１、５５２４２２、５５２４２３、５５２４２４、５５２４３１、５５２４４２、５５２４４５、５５２４４９、５５２４５５、５５２４５６、５５２４５９、５５２４６４、５５２４６５、５５２４６６、５５２４６７、５５２４６９、５５２４７２、５５２４７３、５５２４７４、５５２４７５、５５２４７７、５５２４７８、５５２４７９、５５２４８０、５５２４８４、５５２４８７、５５２４９７、５５２５０８、５５２５０９、５５２５１１、５５２５１２、５５２５１５、５５２５１６、５５２５２０、５５２５２１、５５２５２２、５５２５２３、５５２５２６、５５２５２７、５５２５２８、５５２５２９、５５２５３０、５５２５３１、５５２５３４、５５２５４０、５５２５４１、５５２５４２、５５２５５９、５５２５６７、５５２５６８、５５２５６９、５５２５７０、５５２５７２、５５２５７６、５５２５７７、５５２５７８、５５２５７９、５５２５８２、５５２５８３、５５２５８４、５５２５８５、５５２５８６、５５２５８７、５５２５８８、５５２５９０、５５２５９５、５５２５９６、５５２５９７、５５２７８８、５５２７８９、５５２７９０、５５２７９１、５５２７９６、５５２８００、５５２８０１、５５２８０３、５５２８０４、５５２８０５、５５２８０６、５５２８０７、５５２８０８、５５２８０９、５５２８１１、５５２８１２、５５２８１３、５５２８１４、５５２８１５、５５２８１６、５５２８１７、５５２８１８、５５２８１９、５５２８２０、５５２８２１、５５２８２２、５５２８２３、５５２８２４、５５２８２６、５５２８２７、５５２８２８、５５２８２９、５５２８３０、５５２８３１、５５２８３２、５５２８３３、５５２８３４、５５２８３５、５５２８３６、５５２８３７、５５２８３８、５５２８３９、５５２８４１、５５２８４２、５５２８４３、５５２８４４、５５２８４５、５５２８４６、５５２８４７、５５２８４８、５５２８４９、５５２８５０、５５２８５１、５５２８５２、５５２８５３、５５２８５４、５５２８５５、５５２８５６、５５２８５７、５５２８５８、５５２８５９、５５２８６０、５５２８６１、５５２８６２、５５２８６３、５５２８６４、５５２８６５、５５２８６６、５５２８７２、５５２８９１、５５２８９２、５５２８９３、５５２８９４、５５２９０２、５５２９０３、５５２９０４、５５２９０５、５５２９０７、５５２９０８、５５２９０９、５５２９１０、５５２９１１、５５２９１２、５５２９１３、５５２９１４、５５２９１５、５５２９１６、５５２９１７、５５２９１８、５５２９２２、５５２９２３、５５２９２５、５５２９２７、５５２９２８、５５２９２９、５５２９３０、５５２９３１、５５２９３２、５５２９３３、５５２９３４、５５２９３５、５５２９３６、５５２９３７、５５２９３８、５５２９３９、５５２９４０、５５２９４１、５５２９４２、５５２９４３、５５２９４４、５５２９４５、５５２９４６、５５２９５１、５５２９５５、５５２９５６、５５２
９５７、５５２９５８、５５２９６０、５５２９６１、５５２９６６、５５２９６９、５５２９７１、５５２９７２、５５２９７３、５５２９７４、５５２９７５、５５２９７６、５５２９７７、５５２９７９、５５２９８０、５５２９８１、５５２９８２、５５２９８３、５５２９８４、５５２９８８、５５２９８９、５５２９９０、５５２９９１、５５２９９２、５５２９９３、５５２９９４、５５２９９５、５５２９９６、５５２９９８、５５２９９９、５５３０００、５５３００１、５５３００２、５５３００３、５５３００４、５５３００５、５５３００６、５５３００７、５５３００８、５５３００９、５５３０１０、５５３０１１、５５３０１２、５５３０１６、５６６８２８、５６６８２９、５６６８３０、５６６８３１、５６６８３２、５７７１２０、５７７１２１、５７７１２２、５７７１２３、５７７１２４、５７７１２５、５７７１２６、５７７１２７、５７７１２８、５７７１２９、５７７１３０、５７７１３１、５７７１３２、５７７１３３、５７７１３４、５７７１３５、５７７１３６、および５８２６６６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも６０％の阻害をもたらす：配列番号７、９、１０、１２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３３、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５６、８３、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９６、９８、１００、１０２、１０３、１１２、１１５、１１７、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３６、１３７、１３９、１４０、１４２、１４３、１４５、１４７、１４９、１５０、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６６、１６７、１６８、１７２、１７４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９８、１９９、２０１、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１８、２２０、２２２、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２４０、２４３、３２１、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３６、３３７、３３９、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３５０、３５１、３５７、３５８、３５９、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３７０、３７１、３７２、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８１、３８２、３８３、３８４、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９５、３９６、３９７、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２９、４３０、４３１、４３３、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５３、４５６、４５７、４５９、４６０、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７３、４７４、４７５、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０３、５０４、５０５、５０８、５０９、５１０、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５２０、５２１、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３５、５３７、５３９、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６４、５６６、５６７、５６８、５６９、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８３、５８５、５８６、５８８、５８９、５９０、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３１、６３２、６３
４、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５２、６５３、６５４、６５５、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７４０、７４１、７４２、７４４、７４５、７５４、７５５、７５６、７５７、７５９、７６８、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８７、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６４、８６５、８６６、８６７、８７３、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０３、９０４、９０５、９０６、９４９、９６４、１２７１、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、および１３７６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも７０％の阻害をもたらす：ＩＳＩＳ番号５１０１００、５０５３３０、５０９９２８、５０９９２９、５０９９３０、５１０１０６、５０９９３１、５１０１１６、５１０１１９、５１０１２０、５１０１２１、５０９９３２、５１０１２２、５０９９３３、５１０１２３、５０９９３４、５１０１２４、５０９９３５、１４６７７９、５０５３１７、１４６８２１、５０５３１８、５０５３１９、５０５３２３、５０５３２５、５０５３２６、５０５３２７、５０９９５７、５０５３３０、５０５３３２、５０５３３５、５０９９７４、５０５３３８、５０５３３９、５０９９７５、５０５３４２、５０９９８１、５０５３４５、５０５３４６、５０５３４７、５０５３４８、１４６７８６、５０５３５７、５０５３５８、５０５３５９、５０５３６３、５２４４１０、５２４４１３、５２４４１４、５２４４１５、５２４４１６、５２４４１８、５２４４１９、５２４４２０、５２４４２１、５２４４２４、５２４４２５、５２４４２６、５２４４２８、５２４４３１、５２４４３２、５２４４３３、５２４４３４、５２４４３５、５２４４４６、５２４４４７、５２４４４８、５２４４５２、５２４４５３、５２４４５７、５２４４５９、５２４４６０、５２４４６１、５２４４６４、５２４４６６、５２４４６７、５２４４６８、５２４４６９、５２４４７２、５２４４７３、５２４４７４、５２４４７５、５２４４７７、５２４４７８、５２４４７９、５２４４８０、５２４４８１、５２４４８２、５２４４８５、５２４４８７、５２４４９
０、５２４４９１、５２４４９２、５２４４９３、５２４４９４、５２４４９５、５２４４９９、５２４５００、５２４５０２、５２４５０３、５２４５０７、５２４５０８、５２４５１０、５２４５１１、５２４５１２、５２４５１３、５２４５１４、５２４５１５、５２４５１６、５２４５１７、５２４５２０、５２４５２５、５２４５２６、５２４５２８、５２４５３２、５２４５３３、５２４５３４、５２４５３５、５２４５３６、５２４５３７、５２４５３８、５２４５３９、５２４５４０、５２４５４１、５２４５４７、５２４５４９、５２４５５２、５２４５５３、５２４５５４、５２４５５５、５２４５５６、５２４５５７、５２４５５８、５２４５５９、５２４５６０、５２４５６１、５２４５６３、５２４５６４、５２４５６５、５２４５６８、５２４５６９、５２４５７０、５２４５７１、５２４５７２、５２４５７３、５２４５７４、５２４５７５、５２４５７７、５２４５７８、５２４５７９、５２４５８０、５２４５８２、５２４５８６、５２４５８７、５２４５９０、５２４５９１、５２４５９４、５２４５９５、５２４５９８、５２４６００、５２４６０２、５２４６０３、５２４６０４、５２４６０５、５２４６０６、５２４６０７、５２４６１０、５２４６１１、５２４６１４、５２４６１５、５２４６１６、５２４６１７、５２４６１８、５２４６１９、５２４６２０、５２４６２１、５２４６２９、５２４６３３、５２４６３４、５２４６３５、５２４６３６、５２４６３７、５２４６３８、５２４６４１、５２４６４２、５２４６４３、５２４６４４、５２４６４６、５２４６４７、５２４６４８、５２４６４９、５２４６５０、５２４６５１、５２４６５６、５２４６５７、５２４６５９、５２４６６１、５２４６６２、５２４６６３、５２４６６４、５２４６６５、５２４６６６、５２４６６７、５２４６６８、５２４６６９、５２４６７０、５２４６７８、５２４６７９、５２４６８０、５２４６８５、５２４６８６、５２４６８７、５２４６８８、５２４６８９、５２４６９０、５２４６９１、５２４６９２、５２４６９５、５２４６９６、５２４６９８、５２４６９９、５２４７００、５２４７０１、５２４７０２、５２４７０３、５２４７０４、５２４７０５、５２４７０６、５２４７０７、５２４７０８、５２４７０９、５２４７１３、５２４７１４、５２４７１５、５２４７１６、５２４７１７、５２４７１８、５２４７２１、５２４７２２、５２４７２４、５２４７２６、５２４７２７、５２４７２８、５２４７２９、５２４７３０、５２４７３１、５２４７３２、５２４７３３、５２４７３４、５２４７３５、５２４７３６、５２４７３７、５２４７３８、５２４７３９、５２４７４１、５２４７４２、５２４７４３、５２４７４６、５２４７４７、５２４７４８、５２４７４９、５２４７５０、５２４７５１、５２４７５２、５２４７５４、５２４７５５、５２４７５６、５２４７５８、５２４７６０、５２４７６１、５２４７６２、５２４７６３、５２４７６４、５２４７６５、５２４７６６、５２４７６７、５２４７６８、５２４７６９、５２４７７１、５２４７７３、５２４７７５、５２４７７６、５２４７７７、５２４７７８、５２４７７９、５２４７８０、５２４７８１、５２４７８２、５２４７８３、５２４７８４、５２４７８５、５２４７８７、５２４７８８、５２４７８９、５２４７９０、５２４７９１、５２４７９２、５２４７９３、５２４７９４、５２４７９５、５２４７９６、５２４７９７、５２４７９８、５２４７９９、５２４８００、５２４８０１、５２４８０２、５２４８０３、５２４８０４、５２４８０５、５２４８０６、５２４８０７、５２４８０８、５２４８０９、５２４８１０、５２４８１１、５２４８１２、５２４８１３、５２４８１４、５２４８１５、５２４８１６、５２４８１７、５２４８１８、５２４８１９、５２４８２１、５２４８２２、５２４８２３、５２４８２４、５２４８２５、５２４８２６、５２４８２７、５２４８２８、５２４８２９、５２４８３０、５２４８３３、５２４８４２、５２４８４３、５２４８４４、５２４８４５、５２４８５６、５２４８６６、５２４８６７、５２４８６８、５２４８６９、５２４８７０、５２４８７１、５２４８７３、５２４８７９、５２４８８０、５２４８８１、５２４８８２、５２４８８３、５２４８８４、５２４８８５、５２４８８６、５２４８８７、５２４８８８、５２４８８９、５２４８９０、５２４８９１、５２４８９２、５２４８９３、５２４８９４、５２４８９５、５２４８９６、５２４８９７、５２４８９８、５２４８９９、５２４９００、５２４９０２、５２４９０３、５２４９０５、５２４９０６、５２４９０７、５２４９０８、５２４９０９、５２４
９１０、５２４９１１、５２４９１２、５２４９１３、５２４９１４、５２４９１５、５２４９１６、５２４９２１、５２４９２２、５２４９３０、５２４９３１、５２４９３２、５２４９３７、５２４９４０、５２４９４２、５２４９４８、５２４９８０、５２４９８１、５２４９８２、５２４９８３、５２４９８４、５２４９８５、５２４９８６、５２４９８７、５２４９８８、５５１９１９、５５１９２１、５５１９２２、５５１９２４、５５１９２５、５５１９２６、５５１９３３、５５１９４１、５５１９５０、５５１９５１、５５１９５２、５５１９５３、５５１９５５、５５１９５６、５５１９５７、５５１９５８、５５１９６６、５５１９８３、５５１９８４、５５１９８５、５５１９８６、５５１９８７、５５１９８９、５５１９９０、５５１９９２、５５１９９３、５５１９９４、５５１９９５、５５１９９６、５５１９９７、５５１９９８、５５１９９９、５５２０００、５５２００５、５５２００６、５５２００９、５５２０１２、５５２０１３、５５２０１４、５５２０１５、５５２０１７、５５２０１８、５５２０１９、５５２０２０、５５２０２１、５５２０２２、５５２０２３、５５２０２４、５５２０２５、５５２０２６、５５２０２７、５５２０２８、５５２０２９、５５２０３０、５５２０３１、５５２０３２、５５２０３３、５５２０３４、５５２０３８、５５２０３９、５５２０４１、５５２０４４、５５２０４６、５５２０４７、５５２０４９、５５２０５０、５５２０５１、５５２０５２、５５２０５３、５５２０５４、５５２０５５、５５２０５６、５５２０５７、５５２０５８、５５２０５９、５５２０６０、５５２０６１、５５２０６２、５５２０６３、５５２０６４、５５２０６５、５５２０６８、５５２０６９、５５２０７０、５５２０７１、５５２０７３、５５２０７４、５５２０７５、５５２０７６、５５２０７７、５５２０７８、５５２０７９、５５２０８０、５５２０８１、５５２０８２、５５２０８３、５５２０８４、５５２０８５、５５２０８６、５５２０８７、５５２０８８、５５２０８９、５５２０９０、５５２０９１、５５２０９２、５５２０９３、５５２０９４、５５２０９５、５５２０９６、５５２０９７、５５２０９８、５５２０９９、５５２１００、５５２１０１、５５２１１５、５５２１１７、５５２１２３、５５２１２５、５５２１２７、５５２１２８、５５２１２９、５５２１３２、５５２１３３、５５２１３８、５５２１３９、５５２１４０、５５２１４１、５５２１４３、５５２１４４、５５２１４５、５５２１４６、５５２１４７、５５２１４８、５５２１４９、５５２１５０、５５２１５１、５５２１５２、５５２１５８、５５２１５９、５５２１６０、５５２１６３、５５２１６８、５５２１７９、５５２１８７、５５２１８８、５５２１９２、５５２１９３、５５２１９５、５５２１９９、５５２２００、５５２２０１、５５２２０２、５５２２０３、５５２２０４、５５２２０５、５５２２０６、５５２２０７、５５２２０８、５５２２１０、５５２２１１、５５２２１３、５５２２１４、５５２２２２、５５２２４６、５５２２４７、５５２２４８、５５２２５３、５５２２５４、５５２２５５、５５２２５８、５５２２９４、５５２３０１、５５２３０２、５５２３０６、５５２３０７、５５２３０８、５５２３０９、５５２３１０、５５２３１２、５５２３１４、５５２３１５、５５２３１７、５５２３１８、５５２３２１、５５２３２２、５５２３２３、５５２３２５、５５２３３２、５５２３３７、５５２３３９、５５２３４７、５５２３４８、５５２３４９、５５２３５４、５５２３５５、５５２３５８、５５２３５９、５５２３６０、５５２３６１、５５２３６２、５５２３６３、５５２３６４、５５２３６５、５５２３６６、５５２３６７、５５２３６８、５５２３６９、５５２３７１、５５２３７３、５５２３７４、５５２３７５、５５２３７６、５５２３７７、５５２３７８、５５２３７９、５５２４０３、５５２４０８、５５２４０９、５５２４１１、５５２４１８、５５２４１９、５５２４２０、５５２４２４、５５２４４２、５５２４６４、５５２４６５、５５２４６６、５５２４６７、５５２４７２、５５２４７４、５５２４７５、５５２４７７、５５２４７８、５５２５２１、５５２５２２、５５２５２３、５５２５２７、５５２５２８、５５２５２９、５５２５３０、５５２５３４、５５２５６７、５５２５７８、５５２５７９、５５２５８４、５５２５８６、５５２５８７、５５２５８８、５５２５９０、５５２７８９、５５２８０３、５５２８０４、５５２８０５、５５２８０８、５５２８１６、５５２８１７、５５２８１８、５５２８１９、５５２８２０、５５２８２１、５５２８２２、５
５２８２３、５５２８２４、５５２８２８、５５２８２９、５５２８３０、５５２８３３、５５２８３４、５５２８３５、５５２８４２、５５２８４３、５５２８４４、５５２８４６、５５２８４８、５５２８４９、５５２８５０、５５２８５１、５５２８５２、５５２８５３、５５２８５４、５５２８５５、５５２８５６、５５２８５７、５５２８５８、５５２８５９、５５２８６０、５５２８６１、５５２８６３、５５２８６４、５５２８６５、５５２８７２、５５２８９４、５５２９０３、５５２９０４、５５２９０７、５５２９０９、５５２９１０、５５２９１１、５５２９１３、５５２９１４、５５２９１５、５５２９１６、５５２９１７、５５２９１８、５５２９２２、５５２９２３、５５２９２５、５５２９２７、５５２９２８、５５２９２９、５５２９３０、５５２９３１、５５２９３２、５５２９３３、
５５２９３４、５５２９３５、５５２９３６、５５２９３７、５５２９３８、５５２９３９、５５２９４０、５５２９４１、５５２９４２、５５２９４３、５５２９４４、５５２９４５、５５２９４６、５５２９５７、５５２９６１、５５２９６６、５５２９６９、５５２９７１、５５２９７２、５５２９７４、５５２９７６、５５２９７９、５５２９８０、５５２９８１、５５２９８３、５５２９８４、５５２９８８、５５２９８９、５５２９９０、５５２９９１、５５２９９５、５５２９９６、５５２９９８、５５２９９９、５５３００１、５５３００２、５５３００３、５５３００４、５５３００６、５５３００８、５５３００９、５５３０１０、５５３０１１、５５３０１２、５６６８２８、５６６８２９、５６６８３０、５６６８３１、５６６８３２、５７７１２０、５７７１２１、５７７１２２、５７７１２３、５７７１２４、５７７１２５、５７７１２６、５７７１２７、５７７１２８、５７７１２９、５７７１３０、５７７１３１、５７７１３２、５７７１３３、５７７１３４、５７７１３５、５７７１３６、および５８２６６６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも７０％の阻害をもたらす：配列番号１２、１７、１８、２０、２１、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３９、４０、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、８３、８９、９２、９６、９８、１００、１０３、１１２、１２３、１２５、１２６、１２７、１３６、１３７、１３９、１４０、１４２、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１６６、１６７、１６８、１７４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８１、１８６、１８７、１８８、１９０、１９８、２０１、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２２４、２２５、２２６、２２７、２３２、２３４、２４０、３２１、３２４、３２５、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３５、３３６、３３７、３３９、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３５７、３５８、３５９、３６３、３６４、３６８、３７０、３７１、３７２、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８２、３８３、３８４、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９５、３９７、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０９、４１０、４１２、４１３、４１７、４１８、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４３０、４３５、４３６、４３８、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５７、４５９、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７３、４７４、４７５、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８７、４８８、４８９、４９０、４９２、４９６、４９７、５００、５０１、５０４、５０５、５０８、５１０、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５２０、５２１、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３９、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６６、５６７、５６９、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８８、５８９、５９０、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０５、６０６、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１
７、６１８、６１９、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６３１、６３２、６３４、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５２、６５３、６５４、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６５、６６６、６６７、６６９、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８２、６８４、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７４０、７４１、７４２、７４５、７５４、７５５、７５６、７５７、７６８、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８４、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１４、８１５、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８３３、８３４、８４２、８４３、８４４、８４９、８５２、８５４、８６０、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、１２８８、１２８９、１２９０、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９５、１２９６、１２９７、１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３２０、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、および１３５０、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７２、および１３７６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも８０％の阻害をもたらす：ＩＳＩＳ番号５１０１００、５０９９３１、５１０１１６、５０５３１７、５０５３１９、５０５３２３、５０５３２６、５０５３２７、５０５３３０、５０５３３９、５０５３４６、５０５３４７、５０５３５８、５０９９３４、１４６７８６、５２４４１４、５２４４１５、５２４４１６、５２４４１８、５２４４１９、５２４４２５、５２４４２６、５２４４３１、５２４４３２、５２４４３４、５２４４４６、５２４４４７、５２４４５２、５２４４５９、５２４４６０、５２４４６６、５２４４６９、５２４４７５、５２４４７７、５２４４７８、５２４４７９、５２４４８２、５２４４８５、５２４４９０、５２４４９１、５２４４９２、５２４４９３、５２４４９４、５２４４９５、５２４４９９、５２４５０２、５２４５０３、５２４５０７、５２４５１０、５２４５１１、５２４５１２、５２４５２０、５２４５２５、５２４５２８、５２４５３２、５２４５３３、５２４５３４、５２４５３５、５２４５３６、５２４５４０、５２４５４１、５２４５４７、５２４５５２、５２４５５３、５２４５５６、５２４５６１、５２４５６４、５２４５６５、５２４５６８、５２４５７０、５２４５７１、５２４５７２、５２４５７３、５２４５７８、５２４５８０、５２４５８６、５２４５９０、５２４５９１、５２４５９４、５２４５９５、５２４６０２、５２４６０４、５２４６０６、５２４６０７、５２４６１０、５２４６１１、５２４６１４、５２４６１６、５２４６１７、５２４６１８、５２４６１９、５２４６２０、５２４６２１、５２４６３３、５２４６３４、５２４６３５、５２４６３６、５２４６３７、５２４６４１、５２４６４３、５２４６４４、５２４６４６、５２４６４９、５２４６５０、５２４６５１、５２４６５７、５２４６６２、５２４６６４、５２４６６７、５２４６７０、５２４６７８、５２４６７９、５２４６８０、５２４６８６、５２４６８８、５２４６９０、５２４６９１、５２４６９２、５２４６９５、５２
４６９８、５２４６９９、５２４７０１、５２４７０２、５２４７０４、５２４７０５、５２４７０６、５２４７０７、５２４７０８、５２４７０９、５２４７１３、５２４７１５、５２４７１６、５２４７１７、５２４７１８、５２４７２１、５２４７２６、５２４７２７、５２４７２８、５２４７２９、５２４７３０、５２４７３１、５２４７３３、５２４７３４、５２４７３５、５２４７３７、５２４７３９、５２４７４１、５２４７４２、５２４７４３、５２４７４７、５２４７４８、５２４７４９、５２４７５１、５２４７５２、５２４７５４、５２４７５８、５２４７６０、５２４７６２、５２４７６３、５２４７６４、５２４７６７、５２４７６８、５２４７６９、５２４７７１、５２４７７３、５２４７７７、５２４７７８、５２４７７９、５２４７８０、５２４７８１、５２４７８３、５２４７８４、５２４７８８、５２４７８９、５２４７９１、５２４７９２、５２４７９３、５２４７９４、５２４７９５、５２４７９６、５２４７９７、５２４７９８、５２４８０１、５２４８０３、５２４８０４、５２４８０５、５２４８０６、５２４８０７、５２４８０８、５２４８０９、５２４８１０、５２４８１１、５２４８１３、５２４８１６、５２４８１９、５２４８２２、５２４８２３、５２４８２４、５２４８２７、５２４８２８、５２４８２９、５２４８３３、５２４８４２、５２４８４４、５２４８８０、５２４８８１、５２４８８２、５２４８８４、５２４８８６、５２４８８７、５２４８８８、５２４８８９、５２４８９０、５２４８９１、５２４８９３、５２４９０７、５２４９０８、５２４９８０、５２４９８６、５２４９８７、５５１９２１、５５１９２４、５５１９２５、５５１９５３、５５１９５６、５５１９５７、５５１９８４、５５１９８６、５５１９８７、５５１９８９、５５１９９０、５５１９９３、５５１９９４、５５１９９５、５５１９９６、５５１９９７、５５１９９８、５５１９９９、５５２０００、５５２００５、５５２００６、５５２０１８、５５２０１９、５５２０２０、５５２０２１、５５２０２２、５５２０２３、５５２０２４、５５２０２５、５５２０２６、５５２０２７、５５２０２８、５５２０２９、５５２０３０、５５２０３１、５５２０３２、５５２０３３、５５２０３４、５５２０３９、５５２０４４、５５２０４６、５５２０５０、５５２０５１、５５２０５２、５５２０５３、５５２０５４、５５２０５５、５５２０５６、５５２０５７、５５２０５８、５５２０５９、５５２０６０、５５２０６１、５５２０６２、５５２０６３、５５２０６４、５５２０６５、５５２０７３、５５２０７７、５５２０７８、５５２０７９、５５２０８０、５５２０８２、５５２０８３、５５２０８４、５５２０８５、５５２０８６、５５２０８７、５５２０８８、５５２０８９、５５２０９０、５５２０９１、５５２０９２、５５２０９３、５５２０９４、５５２０９５、５５２０９６、５５２０９７、５５２０９８、５５２１３８、５５２１３９、５５２１４５、５５２１４６、５５２１４７、５５２１４９、５５２１９２、５５２１９３、５５２１９９、５５２２００、５５２２０１、５５２２０７、５５２２４６、５５２２４７、５５２２５３、５５２３０１、５５２３０７、５５２３０８、５５２３１０、５５２３１７、５５２３４７、５５２３４８、５５２３５４、５５２３５５、５５２３６０、５５２３６１、５５２３６２、５５２３６３、５５２３６４、５５２３６５、５５２３６６、５５２３６７、５５２３７１、５５２３７５、５５２４６４、５５２４６５、５５２５２１、５５２８０８、５５２８１６、５５２８１７、５５２８１８、５５２８１９、５５２８２０、５５２８２２、５５２８２４、５５２８３４、５５２８４４、５５２８４９、５５２８５０、５５２８５１、５５２８５２、５５２８５３、５５２８５４、５５２９１６、５５２９２２、５５２９２３、５５２９２５、５５２９３０、５５２９３１、５５２９３２、５５２９３３、５５２９３６、５５２９３７、５５２９３８、５５２９３９、５５２９４２、５５２９４３、５５２９４４、５５２９８０、５５２９８８、５５２９８９、５５２９９６、５５２９９８、５５３００２、５５３００３、５６６８２８、５６６８２９、５６６８３０、５６６８３１、５６６８３２、５７７１２０、５７７１２１、５７７１２２、５７７１２３、５７７１２４、５７７１２５、５７７１２６、５７７１２７、５７７１２８、５７７１３０、５７７１３１、５７７１３２、５７７１３３、５７７１３４、５７７１３５、５７７１３６、および５８２６６６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも８０％の阻害をもたらす：配列番号１７、２０、２２、２４、２６、２８、３９、４０、５０、５１、８３、８９、１０３、１２３、１２６、１２７、１３６、１３７、１４３、１４７、１４９、１６８、１７６、１７７、１７８、１７９、１８７、１８８、２１０、２１１、２１２、２２４、２２５、２２６、２２７、２３２、３２５、３２６、３２７、３２９、３３０、３３６、３３７、３４２、３４３、３４５、３５７、３５８、３６３、３７０、３７１、３７６、３７９、３８７、３８８、３８９、３９２、３９５、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０９、４１２、４１３、４１７、４２０、４２１、４２２、４３０、４３５、４３８、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４５０、４５１、４５７、４６２、４６３、４６６、４７４、４７５、４７８、４８０、４８１、４８２、４８３、４８８、４９０、４９６、５００、５０１、５０４、５０５、５１２、５１４、５１６、５１７、５２０、５２１、５２４、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５５１、５５３、５５４、５５５、５５９、５６０、５６１、５６７、５７２、５７４、５７７、５８０、５８８、５８９、５９０、５９６、５９８、６００、６０１、６０２、６０５、６０８、６０９、６１１、６１２、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２３、６２５、６２６、６２７、６２８、６３１、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４３、６４４、６４５、６４６、６４８、６５０、６５２、６５３、６５４、６５８、６５９、６６０、６６２、６６３、６６５、６６９、６７１、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８０、６８２、６８４、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９４、６９５、６９９、７００、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１２、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２５、７２８、７３１、７３４、７３５、７３６、７４０、７４１、７４５、７５６、７９１、７９２、７９３、７９５、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０４、８０５、８０６、８０７、８１９、８２０、８９２、８９８、８９９、１２９２、１２９３、１２９５、１２９６、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３１０、１３１２、１３１６、１３２２、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４４、１３４５、１３４９、１３５０、１３６８、１３７２、および１３７６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも９０％の阻害をもたらす：ＩＳＩＳ番号５２４４１４、５２４４１５、５２４４３２、５２４４６０、５２４４６６、５２４４６９、５２４４７５、５２４４７７、５２４４９３、５２４５１２、５２４５３５、５２４５４０、５２４５５２、５２４５６１、５２４５７２、５２４６１７、５２４６１９、５２４６３４、５２４６４１、５２４６４４、５２４６５７、５２４６６７、５２４６９１、５２４６９８、５２４６９９、５２４７０１、５２４７０６、５２４７０７、５２４７０９、５２４７１３、５２４７１５、５２４７１６、５２４７１８、５２４７２１、５２４７２６、５２４７２９、５２４７３０、５２４７３１、５２４７３３、５２４７３４、５２４７３５、５２４７３９、５２４７４３、５２４７５４、５２４７６３、５２４７６４、５２４７６７、５２４７７１、５２４７８０、５２４７８１、５２４７８４、５２４７８８、５２４７８９、５２４７９１、５２４７９２、５２４７９３、５２４７９４、５２４７９５、５２４７９６、５２４７９７、５２４７９８、５２４８０１、５２４８０３、５２４８０４、５２４８０５、５２４８０６、５２４８０７、５２４８０８、５２４８０９、５２４８１０、５２４８１１、５２４８２２、５２４８２７、５２４８４２、５５１９８６、５５１９８７、５５１９８９、５５２００５、５５２０１８、５５２０１９、５５２０２０、５５２０２１、５５２０２２、５５２０２３、５５２０２５、５５２０４６、５５２０５０、５５２０５１、５５２０５２、５５２０５３、５５２０５
４、５５２０５５、５５２０５７、５５２０８２、５５２０８３、５５２０８４、５５２０８５、５５２０８６、５５２０８７、５５２０８８、５５２０８９、５５２０９２、５５２０９３、５５２０９６、５５２０９７、５５２３０７、５５２３１７、５５２３５５、５５２３６１、５５２３６２、５５２３６３、５５２８１７、５５２８５１、５５２９２２、５５２９２３、５６６８２８、５６６８２９、５６６８３０、５６６８３１、５６６８３２、５７７１２０、５７７１２１、５７７１２２、５７７１２３、５７７１２４、５７７１２５、５７７１２６、５７７１２７、５７７１２８、５７７１３０、５７７１３１、５７７１３２、５７７１３４、５７７１３５、５７７１３６、および５８２６６６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも９０％の阻害をもたらす：配列番号１７、２４、５０、５１、１３７、１４３、１４７、１７６、２１１、２１２、２２４、２２６、２２７、３２５、３２６、３４３、３７１、３７６、３７９、４０３、４２２、４４５、４５０、４６２、４８２、５２７、５２９、５４４、５５１、５５４、５６７、５７７、６０１、６０８、６０９、６１１、６１６、６１７、６１９、６２３、６２５、６２６、６２８、６３１、６３６、６３９、６４０、６４１、６４３、６４４、６４５、６４６、６５０、６５４、６６５、６７４、６７５、６７８、６８２、６９１、６９２、６９５、６９９、７００、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１２、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７３５、８０１、８０４、８０５、８０７、１２９６、１３０２、１３０３、１３０４、１３１２、１３２５、１３２６、１３３２、１３３４、１３４０、１３４５、１３４９、および１３７６。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも９５％の阻害をもたらす：ＩＳＩＳ番号５２４６１９、５２４６３４、５２４６４１、５０５３３９、５２４６９８、５２４７０９、５２４７１８、５２４７３１、５２４７３４、５２４７８９、５２４７９１、５２４７９２、５２４７９３、５２４７９４、５２４７９５、５２４７９６、５２４７９７、５２４７９８、５２４８０１、５２４８０３、５２４８０４、５２４８０５、５２４８０６、５０５３４６、１４６７８５、５２４８０７、５０５３４７、５２４８０８、５２４８０９、５２４８１０、５２４８１１、１４６７８６、５２５１０１、５２５１０２、５２５１０３、５２５１０７、５２５１０８、５２５１０９、５２５１１０、５２５１１１、５２５１１２、５２５１１３、５２５１１４、５２５１１５、５２５１１６、５２５１１７、５２５１１８、５２５１１９、５２５１２０、５５２０１８、５５２０５０、５５２０１９、５５２０５１、５５２０２０、５５２０５２、５５１９８７、５５２０２１、５５２０５３、５５２００５、５５２０２２、５５２０５４、５５１９８９、５５２０２３、５５２０５５、５５２０８４、５５２０８５、５５２０８６、５５２０８７、５５２０８８、５５２３６１、５５２３１７、５６６８３１、５７７１２３、５７７１２４、５６６８３０、５６６８２８、５６６８２９、５７７１２７、５７７１３５、５７７１３２、５７７１３６、５６６８３２、および５７７１２２。
特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＨＢＶ核酸のある領域を標的とし、ＨＢＶ ｍＲＮＡの少なくとも９５％の阻害をもたらす：配列番号１７、５０、１３７、１４３、１８７、２１０、２１２、２２４、５２９、５４４、５５１、６０８、６１９、６２８、６４１、６４５、７００、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１２、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、１０１４、１０１５、１０１６、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１２３６、１３０２、１３１２、１３３４、１３４０、１３４５、１３４９。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物をそれを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物をそれを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号１７、５１、８６、９３、９５、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０９、１１２、１１５、１１７、１３７、１４０、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６７、１６８、１７６、１７７〜１７９、１８１、１８８、１９０〜１９２、１９４、１９９、２０１、２０８、２０９、２１１、２２６、２３０〜２３７、２４４、２４５、２４７、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２７１、１３１８〜１３４７、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖および／または拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に２個、３個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ発現を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ発現を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１７、５１、８６、９３、９５、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０９、１１２、１１５、１１７、１３７、１４０、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６７、１６８、１７６、１７７〜１７９、１８１、１８８、１９０〜１９２、１９４、１９９、２０１、２０８、２０９、２１１、２２６、２３０〜２３７、２４４、２４５、２４７、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２７１、１３１８〜１３４７、１３６４〜１３７２、１３７５、および１３７６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含み、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖および／または拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独
立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、改善、または治療する方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号１７、５１、８６、９３、９５、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０９、１１２、１１５、１１７、１３７、１４０、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６７、１６８、１７６、１７７〜１７９、１８１、１８８、１９０〜１９２、１９４、１９９、２０１、２０８、２０９、２１１、２２６、２３０〜２３７、２４４、２４５、２４７、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２７１、１３１８〜１３４７、１３６４〜１３７２、１３７５、および１３７６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含み、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖および／または拘束エチル（ｃＥｔ）糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物をそれを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５、１５、１６、３３、３９〜９５、１２３〜１３５、１６３〜１７５、１８０〜３１０、３２１〜４０６、４１３〜４５５、４６１〜８０２、または８０４〜１２７２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物をそれを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号６〜１４、１７〜３２、３４〜３８、９６〜１２２、１３６〜１６２、１７６〜１７９、４０７〜４１２、４５６〜４６２、５２３〜５３８の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜３個、または２個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２
〜４個、または３〜４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、または６個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、３〜５個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ発現を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、または１２８８〜１３５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ発現を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号５、１５、１６、３３、３９〜９５、１２３〜１３５、１６３〜１７５、１８０〜３１０、３２１〜４０６、４１３〜４５５、４６１〜８０２、または８０４〜１２７２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ発現を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号６〜１４、１７〜３２、３４〜３８、９６〜１２２、１３６〜１６２、１７６〜１７９、４０７〜４１２、４５６〜４６２、５２３〜５３８の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含み、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜３個、または２個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３個の糖修飾ヌク
レオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、または６個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３〜４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、３〜５個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、改善、または治療する方法を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、化合物または組成物は、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、または１２８８〜１３５０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ＨＢＶを標的とする１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含み、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、または８０４〜１２７２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号５、１５、１６、３３、３９〜９５、１２３〜１３５、１６３〜１７５、１８０〜３１０、３２１〜４０６、４１３〜４５５、４６１〜８０２、または８０４〜１２７２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号６〜１４、１７〜３２、３４〜３８、９６〜１２２、１３６〜１６２、１７６〜１７９、４０７〜４１２、４５６〜４６２、５２３〜５３８の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜３個、または２個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシ
ド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、９個または１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、２個、３個、４個、５個、または６個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３〜４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、３〜５個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３末端に、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態の例としては、慢性ＨＢＶ感染、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、ならびにＢ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在の陽性結果、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在の陽性結果に伴って、インフルエンザ様疾病、衰弱、疼痛、頭痛、発熱、食欲不振、下痢、悪心嘔吐、身体の肝臓範囲にわたる疼痛、粘土色または灰色の便、全身のそう痒感、および濃い色の尿のうちのいずれかまたは全てを含み得る症状を有する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ ｍＲＮＡ発現を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶ ｍＲＮＡ発現の減少は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶ ｍＲＮＡ発現の減少は、肝疾患を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡ発現は、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％減少される。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶタンパク質レベルを減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶタンパク質レベルの減少は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶタンパク質レベルの減少は、肝疾患を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、ＨＢＶタンパク質レベルは、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、
６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％減少される。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ ＤＮＡレベルを減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトであってもよく、Ｂ型肝炎ウイルスはヒトＢ型肝炎ウイルスであってもよい。より具体的には、ヒトＢ型肝炎ウイルスは、ヒト地理的遺伝子型：Ａ（北西欧、北米、中米）、Ｂ（インドネシア、中国、ベトナム）、Ｃ（東アジア、韓国、中国、日本、ポリネシア、ベトナム）、Ｄ（地中海地域、中東、インド）、Ｅ（アフリカ）、Ｆ（アメリカ先住民、ポリネシア）、Ｇ（米国、フランス）、またはＨ（中米）のいずれであってもよい。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少は、肝疾患を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡレベルは、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％減少される。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるＨＢＶ抗原レベルを減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、抗原は、ＨＢｓＡＧまたはＨＢｅＡＧである。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶ抗原レベルの減少は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、動物におけるＨＢＶ抗原レベルの減少は、肝疾患を防止、改善、または治療する。特定の実施形態では、ＨＢＶ抗原レベルは、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％減少される。
特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した動物においてＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢＶ抗原を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、抗原は、ＨＢｓＡＧまたはＨＢｅＡＧである。特定の実施形態では、市販のＥＬＩＳＡ系の現在利用可能な検出限界で判定する際に、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニターする場合、血清ＨＢｅＡｇの不在および血清ＨＢｅＡｂの存在と定義され、またはセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニターする場合、血清ＨＢｓＡｇの不在として定義される、セロコンバージョンを生じるのに十分な程度、ＨＢＶ抗原の量を減少させてもよい。
特定の実施形態は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を有する動物を治療するための方法を提供し、この方法は、ａ）ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を有する当該動物を特定することと、ｂ）１４〜２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、当該修飾オリゴヌクレオチド全体にわたって測定したとき、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３のいずれかに少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療有効量の化合物または組成物を当該動物に投与することと、を含む。特定の実施形態では、動物に
投与される治療有効量の化合物または組成物は、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を治療または軽減する。特定の実施形態では、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態は、肝疾患である。特定の実施形態では、この関連疾患、障害、または状態は、慢性ＨＢＶ感染、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、または移植に関連する肝疾患である。
特定の実施形態は、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を有する動物を治療するための方法を提供し、この方法は、ａ）ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を有する当該動物を特定することと、ｂ）１４〜２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、当該修飾オリゴヌクレオチド全体にわたって測定したとき、配列番号１に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療有効量の化合物または組成物を当該動物に投与することと、を含む。特定の実施形態では、動物に投与される治療有効量の化合物または組成物は、動物において、ＨＢＶ関連疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を治療または軽減する。特定の実施形態では、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態は、肝疾患である。特定の実施形態では、この関連疾患、障害、または状態は、慢性ＨＢＶ感染、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、または移植に関連する肝疾患である。
特定の実施形態では、ＨＢＶは、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１（配列番号１として本明細書に組み込まれる）に記載される配列、またはその任意の変異体または断片を有する。特定の実施形態では、ＨＢＶは、配列番号１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３に記載のヒト配列の切断部分を有する。
特定の実施形態では、動物は、ヒトである。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、第１の薬剤として指定される。特定の実施形態では、方法は、第１の薬剤と１つ以上の第２の薬剤とを投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、第１の薬剤と１つ以上の第２の薬剤とを投与することを含む。特定の実施形態では、第１の薬剤と１つ以上の第２の薬剤とは同時投与される。特定の実施形態では、第１の薬剤と１つ以上の第２の薬剤とは、順次的にまたは併用的に同時投与される。
特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤も本明細書に記載の化合物または組成物である。特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤は、本明細書に記載の化合物または組成物とは異なる。１つ以上の第２の薬剤の例としては、抗炎症剤、化学療法剤、または抗感染剤が挙げられるが、これらに限定されない。
他の関連する実施形態では、付加的な治療薬は、ＨＢＶ薬剤、ＨＣＶ薬剤、化学療法剤、抗生物質、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、制嘔吐剤、止痢薬、または免疫抑制剤であってよい。
特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤はＨＢＶ薬剤である。特定の実施形態では、ＨＢＶ薬剤としては、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１（ペグ化または非ペグ化）、リバビリン；ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤；第２のアンチセンスオリゴマー；ＨＢＶ治療ワクチン；ＨＢＶ予防ワクチン；ラミブジン（３ＴＣ）；エンテカビル（ＥＴＶ）；フマル酸テノホビ
ルジソプロキシル（ＴＤＦ）；テルビブジン（ＬｄＴ）；アデホビル；またはＨＢＶ抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤はＨＣＶ薬剤である。特定の実施形態では、ＨＢＶ薬剤としては、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１（ペグ化または非ペグ化）；リバビリン；ＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害剤（例えば、ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ社のＶＰ５０４０６シリーズ）；ＨＣＶアンチセンス薬剤；ＨＣＶ治療ワクチン；ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤；またはＨＣＶモノクローナルもしくはポリクローナル抗体治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤は、抗炎症剤（すなわち、炎症軽減療法）である。特定の実施形態では、炎症軽減療法としては、治療的な生活様式の変更、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、またはＤＭＡＲＤが挙げられるが、これらに限定されない。ステロイド剤は、副腎皮質ステロイド剤であってもよい。ＮＳＡＩＤは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ阻害剤、インドメタシン等であってもよい。ＤＭＡＲＤは、ＴＮＦ阻害剤、プリン合成阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、スルファサラジン、メトトレキサート等であってもよい。
特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤は、化学療法剤（すなわち、癌治療剤）である。化学療法剤としては、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン、ブレオマイシン、マホスファミド、イホスファミド、シトシンアラビノシド、ビス-クロロエチルニトロソウレア、ブ
スルファン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロラムブシル、メチルシクロヘキシルニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン（ＣＡ）、５−アザシチジン、ヒドロキシウレア、デオキシコホルマイシン、４−ヒドロキシペルオキシシクロホスホラミド、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロデオキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、タクソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、トリメトレキサート、テニポシド、シスプラチン、ゲムシタビン、およびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、１つ以上の第２の薬剤は抗感染剤である。抗感染剤の例としては、抗生物質、抗真菌剤、および抗ウイルス剤が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、投与は非経口投与を含む。
特定の実施形態は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトであってもよく、Ｂ型肝炎ウイルスはヒトＢ型肝炎ウイルスであってもよい。より具体的には、ヒトＢ型肝炎ウイルスは、ヒト地理的遺伝子型：Ａ（北西欧、北米、中米）、Ｂ（インドネシア、中国、ベトナム）、Ｃ（東アジア、韓国、中国、日本、ポリネシア、ベトナム）、Ｄ（地中海地域、中東、インド）、Ｅ（アフリカ）
、Ｆ（アメリカ先住民、ポリネシア）、Ｇ（米国、フランス）、またはＨ（中米）のいずれであってもよい。
特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｍＲＮＡの量が、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の量と比較して少なくとも７０％減少する方法を提供する。特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｍＲＮＡの量が、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の量と比較して少なくとも７５％減少する方法を提供する。特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｍＲＮＡの量が、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の量と比較して少なくとも８０％減少する方法を提供する。特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｍＲＮＡの量が、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の量と比較して少なくとも８５％減少する方法を提供する。特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｍＲＮＡの量が、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の量と比較して少なくとも９０％減少する方法を提供する。特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質の量、および／またはＨＢＶ抗原の量を減少させるための方法であって、治療前の哺乳動物中のＨＢＶ ｍＲＮＡ、タンパク質の量およびＨＢＶ抗原の量と比較して、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびＢ型肝炎抗原を減少させるために、治療有効量の上述の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｍＲＮＡの量が、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の量と比較して少なくとも９５％減少する方法を提供する。関連する方法では、ＨＢＶ抗原はＨＢｓＡｇまたはＨＢｅＡｇであってもよく、より具体的には、市販のＥＬＩＳＡ系の現在利用可能な検出限界で判定する際に、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニターする場合、血清ＨＢｅＡｇの不在および血清ＨＢｅＡｂの存在と定義され、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニターする場合、血清ＨＢｓＡｇの不在として定義される、セロコンバージョンを生じるのに十分な程度、ＨＢＶ抗原の量を減少させてもよい。
特定の実施形態は、ＨＢＶに感染した哺乳動物においてＢ型肝炎ウイルスのセロコンバージョンを促進するための方法であって、治療有効量の上述の医薬組成物をＢ型肝炎に感染した哺乳動物に投与することと、哺乳動物の血清試料中のＨＢｅＡｇおよびＨＢｅＡｂ
の存在をモニターすること、または哺乳動物の血清試料中のＨＢｓＡｇの存在をモニターすることとを含み、市販のＥＬＩＳＡ系の現在の検出限界で判定した際に、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニターする場合、血清試料中のＨＢｅＡｇの不在およびＨＢｅＡｂの存在、またはセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニターする場合、血清試料中のＨＢｓＡｇの不在が、その哺乳動物におけるセロコンバージョンの指標である方法を提供する。
特定の実施形態は、動物における肝疾患またはその症状を防止、改善、または治療するための本明細書に記載の化合物または組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、この化合物または組成物は、ＨＢＶを標的とする、１０〜３０個の連結されたヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１７、５１、８６、９３、９５、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０９、１１２、１１５、１１７、１３７、１４０、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６７、１６８、１７６、１７７〜１７９、１８１、１８８、１９０〜１９２、１９４、１９９、２０１、２０８、２０９、２１１、２２６、２３０〜２３７、２４４、２４５、２４７、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２７１、１３１８〜１３４７、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、ＨｅｐＧ２．２．１細胞に送達したときに、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６５ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４９ｎＭ未満、４７ｎＭ未満、４６ｎＭ未満のインビトロＩＣ５０のうち少なくとも１つを有するため、効果的である。特定の実施形態では、阻害は、本明細書に記載のプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を用いて測定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、ＨｅｐＧ２．２．１細胞に送達したときに、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３５ｎＭ未満、３４ｎＭ未満、３３ｎＭ未満、３２ｎＭ未満、３１ｎＭ未満のインビトロＩＣ５０のうち少なくとも１つを有するため、効果的である。特定の実施形態では、阻害は、本明細書に記載のプライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いて測定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、本明細書に記載のＨｅｐＧ２．２．１細胞に送達したときに、２０μＭ未満、１０μＭ未満、９．５μＭ未満、９．０μＭ未満、８．５μＭ未満、８．０μＭ未満、７．５μＭ未満、７．０μＭ未満、６．５μＭ未満、６．０μＭ未満、５．５μＭ未満、５．０μＭ未満、４．５μＭ未満、４．０μＭ未満、３．５μＭ未満、３．０μＭ未満、２．５μＭ未満のインビトロＩＣ５０のうち少なくとも１つを有するため、効果的である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、生理食塩水で処置した動物の４倍、３倍、または２倍以下のＡＬＴ値またはＡＳＴ値の増加、あるいは３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、５％、または２％以下の肝臓、脾臓、または腎臓の重量増加のうち少なくとも１つを有することによって示されるように、忍容性が高い。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、ＡＬＴまたはＡＳＴが生理食塩水で処置した動物よりも増加していないことによって示されるように、忍容性が高い。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、肝臓、脾臓、または腎臓の重量が生理食塩水で処置した動物よりも増加していないことによって示されるように、忍容性が高い。特定の実施形態では、これらの化合物または組成物は、ＩＳＩＳ １４６
７７９、ＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５０５３１７、ＩＳＩＳ ５０５３２９、ＩＳＩＳ ５０５３３２、ＩＳＩＳ ５０５３４６、ＩＳＩＳ ５０５３４７、ＩＳＩＳ
５０５３５８、ＩＳＩＳ ５０９９２６、ＩＳＩＳ ５０９９２７、ＩＳＩＳ ５０９９３２、ＩＳＩＳ ５０９９３４、ＩＳＩＳ ５０９９６０、ＩＳＩＳ ５０９９７４、ＩＳＩＳ ５１００３８、ＩＳＩＳ ５１００３９、ＩＳＩＳ ５１００４０、ＩＳＩＳ
５１００４１、ＩＳＩＳ ５１００５０ＩＳＩＳ ５０９９７５、ＩＳＩＳ ５１０１００、ＩＳＩＳ ５１０１０６、およびＩＳＩＳ ５１０１１６を含む。特定の実施形態では、かかる化合物または組成物は、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、または８０４〜１２７２のいずれか１つの核酸塩基配列を含む化合物を含む。特定の実施形態では、かかる化合物または組成物は、配列番号５、１５、１６、３３、３９〜９５、１２３〜１３５、１６３〜１７５、１８０〜３１０、３２１〜４０６、４１３〜４５５、４６１〜８０２、または８０４〜１２７２のいずれか１つの核酸塩基配列を含む化合物を含む。特定の実施形態では、かかる化合物または組成物は、配列番号６〜１４、１７〜３２、３４〜３８、９６〜１２２、１３６〜１６２、１７６〜１７９、４０７〜４１２、４５６〜４６２、５２３〜５３８（配列番号を更新する）のいずれか１つの核酸塩基配列を含む化合物を含み、この修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜３個、または２個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、２〜４個、または３〜４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、３〜５個、または４個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、１０個の連結されたヌクレオシドのギャップセグメントを有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの５’末端および３’末端に、１〜５個、または５個の糖修飾ヌクレオシドを各々独立して有するウィングセグメントを有する。
特定の実施形態は、動物におけるＨＢＶ関連疾患、障害、または状態の治療、改善、遅延、または防止のための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物または組成物の使用を提供する。
特定の実施形態は、動物における肝疾患の治療、改善、遅延、または防止のための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物または組成物の使用を提供する。
特定の実施形態は、本明細書に記載のＨＢＶ関連疾患、障害、または状態、あるいはその症状を治療、防止、または改善するためのキットを提供し、このキットは、ａ）本明細書に記載の化合物または組成物と、場合により、ｂ）本明細書に記載の付加的な薬剤または治療薬とを含む。キットは、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を治療、防止、または改善するためにこのキットを使用するための使用説明書またはラベルをさらに含んでもよい。

アンチセンス化合物
オリゴマー化合物としては、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣体、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、標的核酸に対する「アンチセンス」であってもよく、これはそれが水素結合によって標的核酸にハイブリダイゼーションすることができることを意味する。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、５’から３’の方向で記載したときに、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補体を含む核酸塩基配列を有する。特定のかかる実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’から３’の方向で記載したときに、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補体を含む核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１０〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１２〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１２〜２２サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１４〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１４〜２０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１５〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１５〜２０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１６〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１６〜２０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１７〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１７〜２０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１８〜３０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１８〜２１サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１８〜２０サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２０〜３０サブユニット長である。言い換えると、かかるアンチセンス化合物はそれぞれ、１２〜３０個の連結されたサブユニット、１４〜３０個の連結されたサブユニット、１４〜２０個のサブユニット、１５〜３０個のサブユニット、１５〜２０個のサブユニット、１６〜３０個のサブユニット、１６〜２０個のサブユニット、１７〜３０個のサブユニット、１７〜２０個のサブユニット、１８〜３０個のサブユニット、１８〜２０個のサブユニット、１８〜２１個のサブユニット、２０〜３０個のサブユニット、または１２〜２２個の連結されたサブユニットである。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１４サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１６サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１７サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１８サブユニット長である。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２０サブユニット長である。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、８〜８０個、１２〜５０個、１３〜３０個、１３〜５０個、１４〜３０個、１４〜５０個、１５〜３０個、１５〜５０個、１６〜３０個、１６〜５０個、１７〜３０個、１７〜５０個、１８〜２２個、１８〜２４個、１８〜３０個、１８〜５０個、１９〜２２個、１９〜３０個、１９〜５０個、または２０〜３０個の連結されたサブユニットである。特定のかかる実施形態では、アンチセンス化合物は、８個、９個、１０個、１
１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または８０個の連結されたサブユニット長、または上記の値のうちのいずれか２つによって画定される範囲である。一部の実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、連結されたサブユニットは、ヌクレオチドである。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、短縮または切断されていてもよい。例えば、単一のサブユニットを５’末端から欠失させても（５’切断）、あるいは３’末端から欠失させてもよい（３’切断）。ＨＢＶ核酸を標的とする短縮または切断されたアンチセンス化合物は、２つのサブユニットが、アンチセンス化合物の５’末端から欠失していても、あるいはアンチセンス化合物の３’末端から欠失していてもよい。あるいは、この欠失されるヌクレオシドはアンチセンス化合物全体に分散させてもよく、例えば、アンチセンス化合物中で、５’末端から１個のヌクレオシドが欠失し、３’末端から１個のヌクレオシドが欠失していてもよい。
延長されたアンチセンス化合物中に単一の付加サブユニットが存在するとき、その付加サブユニットは、アンチセンス化合物の５’または３’末端に位置してよい。２つ以上の付加サブユニットが存在するとき、付加されたサブユニットは、互いに隣接していてもよく、例えば、アンチセンス化合物中で、２つのサブユニットが、アンチセンス化合物の５’末端に付加されていても（５’付加）、あるいはアンチセンス化合物の３’末端に付加されてもよい（３’付加）。あるいは、付加されるサブユニットはアンチセンス化合物全体に分散させてもよく、例えば、あるアンチセンス化合物中で、１つのサブユニットが５’末端に付加され、１つのサブユニットが３’末端に付加されていてもよい。
活性を失うことなく、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンス化合物の長さを増加もしくは減少させること、および／またはミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５−７３０９，１９９２）において、卵母細胞注入モデルで標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について、１３〜２５核酸塩基長の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドを試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端付近に８個または１１個のミスマッチ塩基を含む、２５核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも程度は低かったものの、標的ｍＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、標的特異的切断は、１個または３個のミスマッチを有するものを含む、１３核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて達成された。
Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３−４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ−２ ｍＲＮＡに対して１００％相補性を有し、ｂｃｌ−ｘＬ ｍＲＮＡに対して３個のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドのｂｃｌ−２およびｂｃｌ−ｘＬ両者の発現をインビトロおよびインビボで減少させる能力を証明した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボでの強力な抗腫瘍活性を示した。
Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１−３３５８，１９８８）は、ウサギ網状赤血球アッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止
させる能力について、一連のタンデム１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドと、これらタンデムアンチセンスオリゴヌクレオチドのうちの２個または３個の配列で構成されるそれぞれ２８および４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドを試験した。３つの１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドの各々は、２８または４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも軽度なレベルではあるが、単独で翻訳を阻害することができた。

アンチセンス化合物モチーフ
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、向上した阻害活性、増加した標的核酸に対する結合親和性、またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する耐性等の特性をアンチセンス化合物に付与する、パターンまたはモチーフに配置された化学修飾サブユニットを有する。
キメラアンチセンス化合物は、典型的には、ヌクレアーゼ分解に対する耐性の増加、細胞取り込みの増加、標的核酸に対する結合親和性の増加、および／または阻害活性の増加を付与するように修飾された、少なくとも１つの領域を含有する。キメラアンチセンス化合物の第２の領域は、場合により、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼであるＲＮａｓｅＨの基質としての役割を果たし得る。
ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物とみなされる。ギャップマーでは、ＲＮａｓｅＨ切断を支持する複数のヌクレオチドを有する内部領域が、内部領域のヌクレオシドとは化学的に異なる複数のヌクレオチドを有する外部領域間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、ウィングセグメントが修飾ヌクレオシドを含む一方、ギャップセグメントは、一般にエンドヌクレアーゼ切断の基質としての役割を果たす。特定の実施形態では、ギャップマーの領域は、各々異なる領域を含む糖部分の種類によって区別される。ギャップマーの領域を区別するために使用される糖部分の種類として、一部の実施形態では、β−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−修飾ヌクレオシド（かかる２’−修飾ヌクレオシドは、とりわけ２’−ＭＯＥ、および２’−Ｏ−ＣＨ３を含み得る）、および二環式糖修飾ヌクレオシド（かかる二環式糖修飾ヌクレオシドは、拘束エチルを有するものを含み得る）を挙げることができる。特定の実施形態では、ウィング中のヌクレオシドは、例えば、２’−ＭＯＥ、および拘束エチルまたはＬＮＡ等の二環式糖部分を含む、いくつかの修飾糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、ウィングは、いくつかの修飾および非修飾糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、ウィングは、２’−ＭＯＥヌクレオシド、拘束エチルヌクレオシドまたはＬＮＡヌクレオシド等の二環式糖部分、および２’−デオキシヌクレオシドの種々の組み合わせを含んでもよい。
各々の異なる領域は、均一の糖部分、変異体、または交互の糖部分を含んでもよい。ウィング−ギャップ−ウィングモチーフは、しばしば「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載され、式中、「Ｘ」は、５’ウィングの長さを表し、「Ｙ」は、ギャップの長さを表し、「Ｚ」は、３’ウィングの長さを表す。「Ｘ」および「Ｚ」は、均一、変異型、または交互の糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、「Ｘ」および「Ｙ」は、１つ以上の２’−デオキシヌクレオシドを含んでもよい。「Ｙ」は、２’−デオキシヌクレオシドを含んでもよい。本明細書で使用する際、「Ｘ−Ｙ−Ｚ」として記載されるギャップマーは、ギャップが５’ウィングおよび３’ウィングの各々に直接隣接して位置付けられるような立体配置を有する。したがって、５’ウィングとギャップ、またはギャップと３’ウィングとの間に、介在ヌクレオチドは存在しない。本明細書に記載のいずれのアンチセンス化合物もギャップマーモチーフを有してよい。特定の実施形態では、「Ｘ」および「Ｚ」は同一であり、他の実施形態では、これらは異なる。特定の実施形態では、「Ｙ」は、８〜１５個のヌクレ
オシドである。Ｘ、Ｙ、またはＺは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２５個、３０個、またはそれ以上のヌクレオシドのいずれであってもよい。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、１−９−１のモチーフを有する、１１−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、１−９−２、２−９−１、または１−１０−１のモチーフを有する、１２−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、１−９−３、２−９−２、３−９−１、１−１０−２、または２−１０−１のモチーフを有する、１３−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、１−９−４、２−９−３、３−９−２、４−９−１、１−１０−３、２−１０−２、または３−１０−１のモチーフを有する、１４−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、１−９−５、２−９−４、３−９−３、４−９−２、５−９−１、１−１０−４、２−１０−３、３−１０−２、または４−１０−１のモチーフを有する、１５−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、４−８−４、２−９−５、３−９−４、４−９−３、５−９−２、１−１０−５、２−１０−４、３−１０−３、４−１０−２、３−８−５、または５−１０−１のモチーフを有する、１６−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、３−９−５、３−１０−４、４−９−４、５−９−３、２−１０−５、３−１０−４、４−１０−３、５−１０−２、２−９−６、５−８−４、５−７−５、６−７−４、または６−９−２のモチーフを有する、１７−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、４−９−５、５−９−４、３−１０−５、４−１０−４、または５−１０−３のモチーフを有する、１８−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、５−９−５、４−１０−５、または５−１０−４のモチーフを有する、１９−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるギャップマーは、例えば、５−１０−５、２−１０−８、８−１０−２、３−１０−７、７−１０−３、４−１０−６、または６−１０−４のモチーフを有する、２０−ｍｅｒである。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、ウィング−ギャップまたはギャップ−ウィング立体配置、すなわち、ギャップマー立体配置について上述したようなＸ−ＹまたはＹ−Ｚ立体配置を有する「ウィングマー」モチーフを有する。したがって、本明細書において提供されるウィングマー立体配置としては、例えば、５−１０、８−４、４−１２、１２−４、３−１４、１６−２、１８−１、１０−３、２−１０、１−１０、８−２、２−１３、５−１３、５−８、または６−８が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−１０−２ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−１０−３ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、４−１０−４ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、５−１０−５ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−１０−４ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−１０−４ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−１０−８ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、８−１０−２ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−１０−７ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、７−１０−３ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、４−１０−６ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、６−１０−４ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−９−６ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、６−９−２ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、４−９−４ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、５−９−３ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−９−５ギャ
ップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、５−９−２ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−９−５ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、４−９−３ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−９−４ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、ギャップ拡張モチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、ギャップが６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、または１６個の連結されたヌクレオシドからなる、ギャップマーモチーフを有する。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、以下の糖モチーフのいずれかを有し：
ｋ−ｄ（１０）−ｋ
ｅ−ｄ（１０）−ｋ
ｋ−ｄ（１０）−ｅ
ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ
ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ
ｋ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｋ
ｅ−ｅ−ｅ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｋ
ｋ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｅ−ｅ−ｅ
ｋ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｋ
ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｄ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ−ｅ
ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ−ｅ
ｅ−ｄ−ｄ−ｋ−ｄ（９）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｄ（９）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｄ（１０）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
ｋ−ｄ−ｋ−ｄ−ｋ−ｄ（９）−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（９）−ｅ−ｋ−ｅ−ｅ
ｋ−ｄ−ｋ−ｄ−ｋ−ｄ（１０）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
ｋ−ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ
ｅ−ｅ−ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（８）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（７）−ｋ−ｋ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｋ−ｄ（９）−ｋ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（７）−ｋ−ｋ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（７）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｋ−ｅ−ｋ−ｄ（９）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｋ−ｅ−ｋ−ｄ−ｋ−ｄ（７）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（７）−ｋ−ｋ−ｅ−ｅ−ｅ
ｋ−ｄ−ｋ−ｄ−ｋ−ｄ（８）−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｅ
式中、ｋは、拘束エチルヌクレオシドであり、ｅは、２’−ＭＯＥ置換ヌクレオシドであり、ｄは、２’−デオキシヌクレオシドである。
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の式Ａによって記載される糖モチーフを有する：（Ｊ）ｍ−（Ｂ）ｎ−（Ｊ）ｐ−（Ｂ）ｒ−（Ａ）ｔ−（Ｄ）ｇ−（Ａ）ｖ−（Ｂ）ｗ−（Ｊ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ｊ）ｚ
式中、
各Ａは、独立して、２’−置換ヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、二環式ヌクレオシドであり、
各Ｊは、独立して、２’−置換ヌクレオシドまたは２’−デオキシヌクレオシドのいずれかであり、
各Ｄは、２’−デオキシヌクレオシドであり、
ｍは０〜４であり、ｎは０〜２であり、ｐは０〜２であり、ｒは０〜２であり、ｔは０〜２であり、ｖは０〜２であり、ｗは０〜４であり、ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ｚは０〜４であり、ｇは６〜１４であり、
ただし、
ｍ、ｎ、およびｒのうち少なくとも１つは、０以外であり、
ｗおよびｙのうち少なくとも１つは、０以外であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの合計は、２〜５であり、
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、およびｚの合計は、２〜５である。

標的核酸、標的領域、およびヌクレオチド配列
ＨＢＶをコードするヌクレオチド配列には、限定するものではないが、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１（配列番号１として本明細書に組み込まれる）が含まれる。
本明細書に含まれる実施例において、各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するいかなる修飾とも無関係であると理解されたい。したがって、配列番号によって定義されるアンチセンス化合物は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する１つ以上の修飾を独立して含んでもよい。Ｉｓｉｓ番号（ＩｓｉｓＮ ｏ）によって記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列およびモチーフの組み合わせを示す。
特定の実施形態では、標的領域は、標的核酸の構造的に規定される領域である。例えば、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロン接合部、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の規定される核酸領域を包含し得る。ＨＢＶの構造的に規定される領域は、ＮＣＢＩ等の配列データベースから受託番号によって入手可能であり、かかる情報は参照することによって本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、標的領域は、標的領域内の１つの標的セグメントの５’標的部位から、同じ標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含し得る。
標的とすることには、所望の効果を生じるようにアンチセンス化合物がハイブリダイズする、少なくとも１つの標的セグメントの決定を含む。特定の実施形態では、所望の効果は、ｍＲＮＡ標的核酸レベルの減少である。特定の実施形態では、所望の効果は、標的核酸によってコードされるタンパク質のレベルの低下、または標的核酸に関連する表現型の
変化である。
標的領域は、１つ以上の標的セグメントを含んでもよい。標的領域内の複数の標的セグメントは、重複していてもよい。あるいは、これらは重複していなくてもよい。特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、約３００個以下のヌクレオチドによって分離されている。特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の多数のヌクレオチドによって分離されており、この数は、（約）２５０個、２００個、１５０個、１００個、９０個、８０個、７０個、６０個、５０個、４０個、３０個、２０個、または１０個（以下）、あるいは前述の値のうちのいずれか２つによって画定される範囲である。特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の５個以下または約５個以下のヌクレオチドによって分離されている。特定の実施形態では、標的セグメントは連続的である。本明細書に記載する５’標的部位または３’標的部位のいずれかである、開始核酸を有する範囲によって画定される標的領域が企図されている。
好適な標的セグメントは、５’ＵＴＲ、コード領域、３’ＵＴＲ、イントロン、エクソン、またはエクソン／イントロン接合部内に認めることができる。開始コドンまたは終止コドンを含有する標的セグメントも、好適な標的セグメントである。好適な標的セグメントは、特定の構造的に規定される領域、例えば開始コドンまたは終止コドンを特異的に除外してもよい。
好適な標的セグメントの決定は、標的核酸の配列を他の配列とゲノム全体で比較することを含み得る。例えば、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して、異なる核酸間の類似領域を特定することができる。この比較により、選択される標的核酸以外の配列（すなわち、非標的またはオフターゲット配列）に非特異的にハイブリダイズする可能性があるアンチセンス化合物配列の選択を防ぐことができる。
アンチセンス化合物の活性（例えば、標的核酸レベルの減少率によって定義される）は、活性標的領域内で変動し得る。特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルの減少がＨＢＶ発現の阻害を示す。また、ＨＢＶタンパク質レベルの減少も標的ｍＲＮＡ発現の阻害を示す。さらに、表現型の変化は、ＨＢＶ発現の阻害を示す。特定の実施形態では、疲労の軽減、インフルエンザ様症状の軽減、食欲増加、悪心の軽減、関節痛の軽減、黄疸の軽減、腹部痛の軽減、衰弱の軽減、体重減少の軽減、男性の乳房肥大の軽減、手のひらの発疹の軽減、血液凝固困難の軽減、硬変の軽減、皮膚のクモ状血管の軽減、ビタミンＡおよびＤの吸収増加、腫瘍成長の低下、腫瘍体積の減少、頭痛の軽減、発熱の軽減、下痢の軽減、身体の肝臓範囲にわたる疼痛の軽減、粘土色または灰色の便の軽減、そう痒の軽減、濃い色の尿の軽減、および悪心嘔吐の軽減は、ＨＢＶ発現の阻害を示し得、特定の実施形態では、ＨＢＶ関連状態、疾患、および障害に付随する症状の改善は、ＨＢＶ発現の阻害を示し得る。特定の実施形態では、硬変の軽減がＨＢＶ発現の阻害を示す。特定の実施形態では、肝癌マーカーの減少がＨＢＶ発現の阻害を示し得る。

ハイブリダイゼーション
一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に記載されるアンチセンス化合物とＨＢＶ核酸との間で生じる。最も一般的なハイブリダイゼーションの機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間での水素結合（例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合）を含む。
ハイブリダイゼーションは、様々な条件下で生じ得る。ストリンジェント条件は、配列依存的であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質および組成によって決定される。
ある配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるかどうかを決定する方法は、当該技術分野において周知である。特定の実施形態では、本明細書において提供されるアンチセンス化合物は、ＨＢＶ核酸に特異的にハイブリダイズ可能である。

相補性
十分な数のアンチセンス化合物の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができるとき、アンチセンス化合物と標的核酸とは互いに相補的であり、所望の効果が生じることになる（例えば、ＨＢＶ核酸等の標的核酸のアンチセンス阻害）。
アンチセンス化合物とＨＢＶ核酸との間の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物が標的核酸に依然として特異的にハイブリダイズすることができるのであれば、容認することができる。さらに、アンチセンス化合物は、介在セグメントまたは隣接セグメント（例えば、ループ構造、ミスマッチ、またはヘアピン構造）がハイブリダイゼーション事象に関与しないように、ＨＢＶ核酸１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズしてもよい。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるアンチセンス化合物、またはその特定の部分は、ＨＢＶ核酸、その標的領域、標的セグメント、または特定の部分に、少なくとも、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的である。アンチセンス化合物の標的核酸との相補性パーセントは、常法を使用して決定することができる。
例えば、アンチセンス化合物の２０個の核酸塩基中１８個が標的領域に相補的であり、したがって特異的にハイブリダイズすることになるアンチセンス化合物は、９０％の相補性を表すことになる。本例では、残りの非相補的核酸塩基は、相補的核酸塩基とクラスターを形成しても、相補的核酸塩基が散在していてもよく、互いまたは相補的核酸塩基と隣接している必要はない。したがって、標的核酸との完全な相補性を有する２つの領域が隣接する４つの非相補的核酸塩基を有する、１８核酸塩基長のアンチセンス化合物は、標的核酸と７７．８％の全体相補性を有することになり、したがって本発明の範囲に含まれることになる。標的核酸のある領域とアンチセンス化合物の相補性パーセントは、当該技術分野において既知のＢＬＡＳＴプログラム（基本ローカルアラインメント検索ツール）およびＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０、Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）を使用して、常法により定量化することができる。相同性パーセント、配列同一性または相補性は、例えば、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）を用いたデフォルト設定を使用するＧａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８
ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）によって決定することができる。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるアンチセンス化合物またはその特定の部分は、標的核酸またはその特定の部分に完全に相補的（すなわち、１００％相補的）である。例えば、アンチセンス化合物は、ＨＢＶ核酸、またはその標的領域、または標的セグメント、または標的配列に完全に相補的であり得る。本明細書で使用する際、「完全に相補的」とは、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確に塩基対合することが可能であることを意味する。例えば、２０核酸塩基アンチセンス
化合物は、このアンチセンス化合物に完全に相補的である標的核酸の対応する２０核酸塩基部分が存在する限り、４００核酸塩基長の標的配列に完全に相補的である。完全に相補的はまた、第１および／または第２の核酸の特定の部分に関連して使用することもできる。例えば、３０核酸塩基アンチセンス化合物の２０核酸塩基部分は、４００核酸塩基長の標的配列に「完全に相補的」であり得る。この３０核酸塩基オリゴヌクレオチドの２０核酸塩基部分は、標的配列が対応する２０核酸塩基部分を有し、各核酸塩基がアンチセンス化合物の２０核酸塩基部分に相補的である場合、標的配列に完全に相補的である。同時に、３０核酸塩基アンチセンス化合物全体は、そのアンチセンス化合物の残りの１０核酸塩基も標的配列に相補的であるかどうかに応じて、標的配列に完全に相補的であり得るか、またはあり得ない。
非相補的核酸塩基の位置は、アンチセンス化合物の５’末端または３’末端であってよい。あるいは、１つまたは複数の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物の内部位置にあってよい。２つ以上の非相補的核酸塩基が存在するとき、これらは連続的（すなわち、連結された）であっても、または非連続的であってもよい。一実施形態では、非相補的核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメント内に位置する。
特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基長、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基長のアンチセンス化合物は、ＨＢＶ核酸等の標的核酸またはその特定の部分に対して、４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下の非相補的核酸塩基を含む。
特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基長、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基長のアンチセンス化合物は、ＨＢＶ核酸等の標的核酸またはその特定の部分に対して、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下の非相補的核酸塩基を含む。
提供されるアンチセンス化合物には、標的核酸の部分に相補的なものも含まれる。本明細書で使用する際、「部分」とは、標的核酸の領域またはセグメント内の規定の数の連続（すなわち、連結）核酸塩基を指す。「部分」はまた、アンチセンス化合物の規定の数の連続核酸塩基も指し得る。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも８核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも９核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１０核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１１核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１２核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１３核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１４核酸塩基部分に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１５核酸塩基部分に相補的である。また、標的セグメントの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上、あるいはこれらの値のうちのいずれか２つによって画定される範囲の核酸塩基部分に相補的なアンチセンス化合物も企図されている。

同一性
本明細書において提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のＩｓｉｓ番号で表される化合物、あるいはそれらの部分に対して、規定の同一性パーセントを有し得る。本明細書で使用する際、アンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシルおよびチミジンの両者がアデニンと対合することから、そのＤＮＡ配列と同一であるとみなされることになる。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短縮型または延長型、ならびに本明細書において提供するアンチセンス化合物に対して非同一塩基を有する化合物も企図される。この非同一塩基は、互いに隣接していても、またはアンチセンス化合物全体に分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較される配列に対する、同一塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはその部分は、本明細書に開示されるアンチセンス化合物または配列番号、あるいはそれらの部分のうちの１つ以上に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物の部分は、標的核酸の等長部分と比較される。特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分が、標的核酸の等長部分と比較される。
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの部分は、標的核酸の等長部分と比較される。特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分が、標的核酸の等長部分と比較される。

修飾
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知られる）部分は、通常は、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドでは、リン酸基は、糖の２’、３’、または５’ヒドロキシル部分に連結可能である。オリゴヌクレオチドは、互いに隣接するヌクレオシドの共有結合によって形成され、直鎖ポリマーオリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造の内部で、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結を形成するとみなされている。
アンチセンス化合物に対する修飾には、ヌクレオシド間連結、糖部分、または核酸塩基に対する置換あるいは変更が含まれる。修飾アンチセンス化合物は、多くの場合、例えば、細胞取り込みの強化、核酸標的への親和性の強化、ヌクレアーゼ存在下での安定性の増加、または阻害活性の増加等の望ましい特性により、天然型よりも好ましい。
化学修飾ヌクレオシドはまた、短縮または切断されたアンチセンスオリゴヌクレオチドのその標的核酸に対する結合親和性を増加させるために利用することもできる。結果として、かかる化学修飾ヌクレオシドを有するより短いアンチセンス化合物を用いて、多くの場合、同等の結果を得ることができる。

修飾ヌクレオシド間連結
ＲＮＡおよびＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間連結は、３’−５’リン酸ジエステル連結である。１つ以上の修飾された、すなわち非天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、多くの場合、例えば、細胞取り込みの強化、核酸標的に対する親和性の強化、およびヌクレアーゼ存在下での安定性の増加等の望ましい特性により、天然に存在するヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物よりも選択される。
修飾ヌクレオシド間連結を有するオリゴヌクレオチドには、リン原子を保持するヌクレオシド間連結、ならびにリン原子を有さないヌクレオシド間連結が含まれる。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結としては、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、およびホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有連結の調製方法は周知である。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１つ以上の修飾ヌクレオシド間連結を含む。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。

修飾糖部分
本明細書において提供されるアンチセンス化合物は、場合により、糖基が修飾されている１つ以上のヌクレオシドを含んでもよい。かかる糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の強化、結合親和性の増加、または他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。特定の実施形態では、ヌクレオシドは、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例としては、限定するものではないが、置換基（５’および２’置換基を含む）の付加、非ジェミナル環原子の架橋形成による二環式核酸（ＢＮＡ）の形成、リボシル環酸素原子のＳ、Ｎ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ）２（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または保護基）での置換、およびそれらの組み合わせが挙げられる。化学修飾糖の例として、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示されている５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日公開のＰＣＴ国際出願第２００８／１０１１５７号を参照）、リボシル環酸素原子のＳでの置換と２’位でのさらなる置換（２００５年６月１６日公開の公開米国特許出願第２００５／０１３０９２３号を参照）、または代替として、ＢＮＡの５’置換（ＬＮＡが、例えば５’−メチル基または５’−ビニル基で置換される、２００７年１１月２２日公開のＰＣＴ国際出願第２００７／１３４１８１号を参照）が挙げられる。
修飾糖部分を有するヌクレオシドの例としては、限定するものではないが、５’−ビニル、５’−メチル（ＲまたはＳ）、４’−Ｓ、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含む、ヌクレオシドが挙げられる。２’位の置換基はまた、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択することができ、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
本明細書で使用する際、「二環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを指す。二環式ヌクレオシドの例としては、限定するものではないが、４’リボシル環原子と２’リボシル環原子との間に架橋を含むヌクレオシドが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書において提供されるアンチセンス化合物は、１つ以上の二環式ヌクレオシドを含み、この架橋は、４’−２’二環式ヌクレオシドを含む。かかる４’−２’二環式ヌクレオシドの例としては、次の式のうちの１つが挙げられるが、これらに限定され
ない：４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）および４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’、ならびにそれらの類似体（２００８年７月１５日発行の米国特許第７，３９９，８４５号を参照）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’およびその類似体（２００９年１月８日公開の公開ＰＣＴ国際出願第２００９／００６４７８号を参照）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’およびその類似体（２００８年１２月１１日公開の公開ＰＣＴ国際出願第２００８／１５０７２９号を参照）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（２００４年９月２日公開の公開米国特許出願第２００４／０１７１５７０号を参照）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日発行の米国特許第７，４２７，６７２号を参照）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８−１３４を参照）；ならびに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’およびその類似体（２００８年１２月８日公開の公開ＰＣＴ国際出願第２００８／１５４４０１号を参照）。また、例えば：Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５−４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３−５６３８、Ｋｕｍａｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（２６）８３６２−８３７９（Ｊｕｌ．４，２００７）、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８−５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１−７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９−２４３、米国特許第６，６７０，４６１号、第７，０５３，２０７号、第６，２６８，４９０号、第６，７７０，７４８号、第６，７９４，４９９号、第７，０３４，１３３号、第６，５２５，１９１号、第７，３９９，８４５号、公開ＰＣＴ国際出願第２００４／１０６３５６号、第９４／１４２２６号、第２００５／０２１５７０号、および第２００７／１３４１８１号、米国特許出願第２００４／０１７１５７０号、第２００７／０２８７８３１号、および第２００８／００３９６１８号、ならびに米国特許第１２／１２９，１５４号、第６０／９８９，５７４号、第６１／０２６，９９５号、第６１／０２６，９９８号、第６１／０５６，５６４号、第６１／０８６，２３１号、第６１／０９７，７８７号、および第６１／０９９，８４４号、ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、および第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号を参照されたい。前述の二環式ヌクレオシドの各々は、例えば、α−Ｌ−リボフラノースおよびβ−Ｄ−リボフラノースを含む、１つ以上の立体化学的な糖立体配置を有するように調製することができる（国際公開第９９／１４２２６号として１９９９年３月２５日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３号を参照）。
特定の実施形態では、ＢＮＡヌクレオシドの二環式糖部分としては、ペントフラノシル糖部分の４’位と２’位との間に少なくとも１つの架橋を有する化合物であって、かかる架橋が、独立して、［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および−Ｎ（Ｒａ）−
（式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル
、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である）から独立して選択される１個または２〜４個の連結基を含む化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、二環式糖部分の架橋は、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、または-Ｃ（ＲａＲ
ｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−である。特定の実施形態では、この架橋は、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−であり、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、異性体立体配置によってさらに定義される。例えば、４’−２’メチレン−オキシ架橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ立体配置またはβ−Ｄ立体配置であってもよい。以前は、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡは、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチド中に組み込まれていた（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２）。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドとしては、以下に示すような、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2019022521
 （式中、Ｂｘは、塩基部分であり、Ｒは独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである）。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、式Ｉ：
Figure 2019022521
 を有し、

式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
−Ｑａ−Ｑｂ−Ｑｃ−は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−ＣＨ２であり、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり、
ＴａおよびＴｂは各々、独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分、または支持体との共有結合である。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、式ＩＩ：
Figure 2019022521
 を有し、

式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
ＴａおよびＴｂは各々、独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分、または支持体との共有結合であり、
Ｚａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである。
一実施形態では、置換される基は各々、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪｃ、ＮＪｃＪｄ、ＳＪｃ、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊｃ、およびＮＪｅＣ（＝Ｘ）ＮＪｃＪｄから独立して選択される置換基で一置換または多置換され、式中、各Ｊｃ、ＪｄおよびＪｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘは、ＯまたはＮＪｃである。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、式ＩＩＩ：
Figure 2019022521
 を有し、

式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
ＴａおよびＴｂは各々、独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分、または支持体との共有結合であり、
Ｚｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または置換アシル（Ｃ（＝Ｏ）−）である。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、式ＩＶ：
Figure 2019022521
 を有し、

式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
ＴａおよびＴｂは各々、独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分、または支持体との共有結合であり、
Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、
各ｑａ、ｑｂ、ｑｃ、およびｑｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アシル、置換アシル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、または置換Ｃ１−Ｃ６アミノアルキルである。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、式Ｖ：
Figure 2019022521
 を有し、

式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
ＴａおよびＴｂは各々、独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分、または支持体との共有結合であり、
ｑａ、ｑｂ、ｑｅ、およびｑｆは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり、
あるいはｑｅおよびｑｆは、一緒になって＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、
ｑｇおよびｑｈは各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡモノマーである、アデニン、シトシン、グアニン、５−メチル−シトシン、チミン、およびウラシルの合成および調製、ならびにそれらのオリゴマー化および核酸認識特性について記載されている（例えば、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０を参照）。ＢＮＡおよびその調製は、国際公開第９８／３９３５２号および第９９／１４２２６号にも記載されている。
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡの類似体、メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、および２’−チオ−ＢＮＡも調製されている（例えば、Ｋｕ
ｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２を参照）。核酸ポリメラーゼの基質としてオリゴデオキシリボヌクレオチド二重鎖を含むロックドヌクレオシド類似体の調製についても記載されている（例えば、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９９／１４２２６号を参照）。さらに、新規の立体配置制限された高親和性オリゴヌクレオチド類似体である２’−アミノ−ＢＮＡの合成について、当該技術分野で記載されている（例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９）。さらに、２’−アミノ−ＢＮＡおよび２’−メチルアミノ−ＢＮＡが調製されており、相補的ＲＮＡ鎖およびＤＮＡ鎖を含むその二重鎖の熱安定性がすでに報告されている。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、式ＶＩ：
Figure 2019022521
を有し、
式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
ＴａおよびＴｂは各々、独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分、または支持体との共有結合であり、
各ｑｉ、ｑｊ、ｑｋ、およびｑｌは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり、
ｑｉおよびｑｊ、またはｑｌおよびｑｋは、一緒になって＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、ｑｇおよびｑｈは各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
４’−（ＣＨ２）３−２’架橋を有する１つの炭素環式二環式ヌクレオシドおよび架橋４’−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−２’であるアルケニル類似体が記載されている（例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９−４４４３、およびＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１−７７４０を参照）。炭素環式二環式ヌクレオシドの合成および調製、ならびにそれらのオリゴマー化および生化学的研究についても記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２−８３７９を参照）。
本明細書で使用する際、「二環式ヌクレオシド」とは、糖環の２つの炭素原子を接続する架橋を含み、それにより二環式糖部分を形成するヌクレオシドを指す。特定の実施形態では、この架橋は、糖環の２’炭素と別の炭素とを接続する。
本明細書で使用する際、「４’−２’二環式ヌクレオシド」または「４’〜２’二環式ヌクレオシド」とは、２’炭素原子と４’炭素原子とを接続する架橋を含むフラノース環
を含む二環式ヌクレオシドを指す。
本明細書で使用する際、「単環式ヌクレオシド」とは、二環式糖部分ではない修飾糖部分を含むヌクレオシドを指す。特定の実施形態では、ヌクレオシドの糖部分、または糖部分類似体は、任意の位置において修飾または置換されてもよい。
本明細書で使用する際、「２’−修飾糖」とは、２’位で修飾されたフラノシル糖を意味する。特定の実施形態では、かかる修飾は、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換チオアルキル、置換および非置換アミノアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリル、ならびに置換および非置換アルキニルを含むが、これらに限定されないハロゲン化物から選択される置換基を含む。特定の実施形態では、２’修飾は、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、およびＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２を含むが、これらに限定されない置換基から選択され、式中、ｎおよびｍは、１〜約１０である。また、他の２’−置換基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリルもしくはＯ−アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、インターカレータ、薬物動態特性を改善するための基、およびアンチセンス化合物の薬力学的特性を改善するための基、ならびに同様の特性を有する他の置換基から選択してもよい。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ側鎖を含む（例えば、Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１１９４４−１２０００を参照）。かかる２’−ＭＯＥ置換は、非修飾ヌクレオシド、および他の修飾ヌクレオシド、例えば２’−Ｏ−メチル、Ｏ−プロピル、およびＯ−アミノプロピルと比較して、改善された結合親和性を有するとされている。また、２’−ＭＯＥ置換基を有するオリゴヌクレオチドは、インビボ使用のための有望な特徴を有する、遺伝子発現のアンチセンス阻害物質であることも示されている（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６−５０４、Ａｌｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｍｉａ，１９９６，５０，１６８−１７６、Ａｌｔｍａｎｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９６，２４，６３０−６３７、およびＡｌｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９７，１６，９１７−９２６を参照）。
本明細書で使用する際、「修飾テトラヒドロピランヌクレオシド」または「修飾ＴＨＰヌクレオシド」とは、通常のヌクレオシド中のペントフラノシル残基の代わりに挿入された６員テトラヒドロピラン「糖」（糖代用物）を有するヌクレオシドを意味する。修飾ＴＨＰヌクレオシドとしては、当該技術分野でヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸（ＡＮＡ）、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２） １０：８４１−８５４を参照）、フルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）と称されるもの、または式Ｘ：
式Ｘ：
Figure 2019022521
 （式中、式Ｘの当該少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の各々について、独立して、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であるか、あるいはＴ３およびＴ４の一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３およびＴ４の他方が、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結共役基、または５’もしくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮから選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ｑｍ、ｑｎ、ｑｐ、ｑｒ、ｑｓ、ｑｔ、およびｑｕが各々Ｈである、式Ｘの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、ｑｍ、ｑｎ、ｑｐ、ｑｒ、ｑｓ、ｑｔ、およびｑｕの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、ｑｍ、ｑｎ、ｑｐ、ｑｒ、ｑｓ、ｑｔ、およびｑｕの少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の１つがＦである、式ＸのＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、かつＲ２はＨであり、Ｒ１はメトキシであり、かつＲ２はＨであり、ならびにＲ１はメトキシエトキシであり、かつＲ２はＨである。
本明細書で使用する際、「２’−修飾ヌクレオシド」または「２’−置換ヌクレオシド」とは、ＨまたはＯＨ以外のフラノース環の２’位に置換基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。２’−修飾ヌクレオシドとしては、糖環の２つの炭素原子を接続する架橋が糖環の２’炭素と別の炭素とを接続する二環式ヌクレオシド、ならびにアリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである）等の非架橋２’置換基を含むヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。２’修飾ヌクレオシドはさらに、例えば、糖の他の位置におけるおよび／または核酸塩基における、他の修飾を含んでもよい。
本明細書で使用する際、「２’−Ｆ」とは、２’位にフルオロ基を含む糖を指す。
本明細書で使用する際、「２’−ＯＭｅ」または「２’−ＯＣＨ３」または「２’−Ｏ−メチル」は各々、糖環の２’位に−ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
本明細書で使用する際、「オリゴヌクレオチド」とは、複数の連結されたヌクレオシドを含む化合物を指す。特定の実施形態では、複数のヌクレオシドのうちの１つ以上が修飾されている。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のリボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）を含む。
アンチセンス化合物に取り込むためのヌクレオシドを修飾するために使用できる、多くの他の二環式および三環式糖代用環系も当該技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅ
ｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０，８４１−８５４を参照）。かかる環系に様々な付加的な置換を行って活性を向上させてもよい。
修飾糖の調製のための方法は、当業者に周知である。
修飾糖部分を有するヌクレオチドにおいて、核酸塩基部分（天然、修飾、またはそれらの組み合わせ）は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために維持される。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、修飾糖部分を有する１つ以上のヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾糖部分は２’−ＭＯＥである。特定の実施形態では、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフに配置される。特定の実施形態では、修飾糖部分はｃＥｔである。特定の実施形態では、ｃＥｔ修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフのウィング全体に配置される。

組成物および医薬組成物を製剤化するための方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために、薬学的に許容される活性または不活性物質と混合してもよい。組成物および医薬組成物の製剤化のための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与すべき用量を含むがこれらに限定されない、いくつかの基準によって決まる。
ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物を好適な薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせることによって、医薬組成物に利用することができる。薬学的に許容される希釈剤としては、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。ＰＢＳは、非経口的に送達される組成物での使用に好適な希釈剤である。したがって、一実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるのは、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物と、薬学的に許容される希釈剤とを含む医薬組成物である。特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤はＰＢＳである。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、またはかかるエステルの塩、あるいは任意の他のオリゴヌクレオチドが含まれ、これらはヒトを含む動物への投与時に、生物活性代謝産物またはその残留物を（直接または間接的に）提供することができる。したがって、例えば、本開示はまた、アンチセンス化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、かかるプロドラッグの薬学的に許容される塩、および他の生物学的同等物に引用される。好適な薬学的に許容される塩として、ナトリウム塩とカリウム塩が挙げられるが、それらに限定されない。
プロドラッグは、アンチセンス化合物の一端または両端への付加的なヌクレオシドの組み込みを含んでもよく、これは身体内で内因性ヌクレアーゼによって切断されて、活性アンチセンス化合物を形成する。

共役アンチセンス化合物
アンチセンス化合物は、結果として生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞取り込みを強化する１つ以上の部分または共役体と共有結合されてもよい。典型的な共役基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。さらなる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色
素が挙げられる。
アンチセンス化合物また、例えば、一般にアンチセンス化合物の一末端または両末端に結合される１つ以上の安定化基を有するように修飾して、ヌクレアーゼ安定性等の特性を向上させることができる。安定化基に含まれるのは、キャップ構造である。これらの末端修飾は、末端核酸を有するアンチセンス化合物をエクソヌクレアーゼ分解から保護し、送達および／または細胞内局在化を支援し得る。キャップは、５’−末端（５’−キャップ）または３’−末端（３’−キャップ）に存在してもよく、あるいは両末端に存在してもよい。キャップ構造は、当該技術分野において周知であり、例えば、逆位デオキシ脱塩基キャップが挙げられる。さらに、アンチセンス化合物の一端または両端をキャップしてヌクレアーゼ安定性を付与するために使用可能なさらなる３’および５’−安定化基としては、２００３年１月１６日公開の国際公開第０３／００４６０２号に開示されているものが挙げられる。

細胞培養とアンチセンス化合物処理
ＨＢＶ核酸のレベル、活性、または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、様々な細胞型でインビトロで試験することができる。かかる分析に使用する細胞型は、市販業者（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓｕｓ，ＶＡ、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ
Ｐａｒｋ，ＮＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手可能であり、市販の試薬（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて、業者の指示に従って培養される。例示的な細胞型としては、ＨｕＶＥＣ細胞、ｂ．ＥＮＤ細胞、ＨｅｐＧ２細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、および初代肝細胞が挙げられるが、これらに限定されない。

アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
アンチセンスオリゴヌクレオチドで細胞を処理するための方法が本明細書に記載され、これは他のアンチセンス化合物での処理のために適切に修正することができる。
培養細胞がおよそ６０〜８０％の集密度に達したときに、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理してもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するために一般に使用される１つの試薬には、カチオン性脂質トランスフェクション試薬ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）がある。アンチセンスオリゴヌクレオチドをＯＰＴＩ−ＭＥＭ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中のＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮと混合して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の最終濃度と、アンチセンスオリゴヌクレオチド１００ｎＭ当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲であってよいＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ濃度を達成し得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するために使用される別の試薬には、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）がある。アンチセンスオリゴヌクレオチドをＯＰＴＩ−ＭＥＭ１低濃度血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中のＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥと混合して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の濃度と、アンチセンスオリゴヌクレオチド１００ｎＭ当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲であってよいＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ濃度を達成する。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞へ導入するために使用される別の技法としては、エレクトロポレーションが挙げられる。
常法によって、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理する。アンチセンスオリゴヌクレオチド処理後１６〜２４時間で細胞を採取し、この時点で、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載される方法によって、標的核酸のＲＮＡまたはタンパク質レベルを測定する。一般に、処理を複数回実施するとき、データは、その反復処理の平均として提示する。
使用するアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、細胞株間で異なる。特定の細胞株に最適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を決定する方法は、当該技術分野において周知である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥでトランスフェクトする場合、１ｎＭ〜３００ｎＭの範囲の濃度で使用される。エレクトロポレーションを用いてトランスフェクトする場合には、６２５〜２０，０００ｎＭの範囲のより高い濃度でアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する。

ＲＮＡ単離
ＲＮＡ分析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡで実施することができる。ＲＮＡ単離方法は、当該技術分野で周知である。ＲＮＡは、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、製造業者の推奨プロトコルに従ってＴＲＩＺＯＬ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、調製される。

標的レベルまたは発現の阻害の分析
ＨＢＶ核酸のレベルまたは発現の阻害は、当該技術分野において既知の様々な方法でアッセイすることができる。例えば、標的核酸レベルは、例えばノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、または定量的リアルタイムＰＣＲによって定量化することができる。ＲＮＡ分析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡに実施することができる。ＲＮＡ単離方法は、当該技術分野で周知である。ノーザンブロット分析も、当該技術分野では常法である。定量的リアルタイムＰＣＲは、好都合なことに、市販のＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７６００、７７００、または７９００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から入手可能であり、製造業者の指示に従って使用される）を使用して達成することができる。

標的ＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ分析
標的ＲＮＡレベルの定量化は、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７６００、７７００、または７９００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を製造業者の指示に従って使用する、定量的リアルタイムＰＣＲによって達成することができる。定量的リアルタイムＰＣＲの方法は、当該技術分野において周知である。
リアルタイムＰＣＲに先立って、単離したＲＮＡを逆転写酵素（ＲＴ）反応に供し、これにより相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を産生し、その後これをリアルタイムＰＣＲ増幅の基質として使用する。ＲＴ反応とリアルタイムＰＣＲ反応とは、同じ試料ウェルで順次実施する。ＲＴおよびリアルタイムＰＣＲの試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手できる。ＲＴリアルタイム−ＰＣＲ反応は、当業者に周知の方法によって行う。
リアルタイムＰＣＲによって得られる遺伝子（またはＲＮＡ）標的の量は、シクロフィリンＡ等、その発現が一定である遺伝子の発現レベルを使用して、またはＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して全ＲＮＡを定量化することによって正規化する。シクロフィリンＡの発現は、標的と同時に、多重化して、または別個に実行することによって、リアルタイムＰＣＲにより定量化する。全ＲＮＡは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ ＲＮＡ定量化試薬（Ｉｎｖｅｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して定量化する。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮによるＲＮＡ定量化の方法は、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，２６５，３６８−３７４）に教示されている。ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ ４０００機器（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ蛍光を測定する。
ＨＢＶ核酸にハイブリダイズするようにプローブおよびプライマーを設計する。リアルタイムＰＣＲプローブおよびプライマーを設計するための方法は、当該技術分野で周知であり、ＰＲＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）等のソフトウェアの使用を含んでもよい。

標的ＤＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ分析
標的ＤＮＡレベルの定量化は、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７６００、７７００、または７９００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を製造業者の指示に従って使用する、定量的リアルタイムＰＣＲによって達成することができる。定量的リアルタイムＰＣＲの方法は、当該技術分野において周知である。
リアルタイムＰＣＲによって得られる遺伝子（またはＤＮＡ）標的の量は、シクロフィリンＡのような、その発現が一定である遺伝子の発現レベルを使用して、またはＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して全ＤＮＡを定量化することによって、正規化する。シクロフィリンＡの発現は、標的と同時に、多重化して、または別個に実行することによって、リアルタイムＰＣＲにより定量化する。全ＤＮＡは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ ＲＮＡ定量化試薬（Ｉｎｖｅｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して定量化する。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮによるＤＮＡ定量化の方法は、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，２６５，３６８−３７４）に教示されている。ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ ４０００機器（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ蛍光を測定する。
ＨＢＶ核酸にハイブリダイズするようにプローブおよびプライマーを設計する。リアルタイムＰＣＲプローブおよびプライマーを設計するための方法は、当該技術分野で周知であり、ＰＲＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）等のソフトウェアの使用を含んでもよい。

タンパク質レベルの分析
ＨＢＶ核酸のアンチセンス阻害は、ＨＢＶタンパク質レベルを測定することによって判定することができる。ＨＢＶのタンパク質レベルは、免疫沈降、ウエスタンブロット分析（免疫ブロット法）、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ）、免疫組織化学、免疫細胞化学、または蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）等、当該技術分野で周知の様々な方法で評価
または定量化することができる。標的を対象とする抗体は、ＭＳＲＳ抗体カタログ（Ａｅｒｉｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＭＩ）等の多様な供給源から特定および入手することができ、あるいは当該技術分野で周知の従来のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体作製法により製造することができる。

アンチセンス化合物のインビボ試験
アンチセンス化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドを動物で試験して、ＨＢＶの発現を阻害し、表現型の変化をもたらすその能力を判定する。試験は、正常な動物または実験用疾患モデルで実施することができる。動物に投与するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを薬学的に許容される希釈剤、例えばリン酸緩衝食塩水に配合した。投与には、非経口投与経路、例えば、腹腔内、静脈内、皮下、髄腔内、および脳室内が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチド投薬量および投与頻度の計算は、当業者の能力の範囲内であり、投与経路および動物の体重等の因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置期間後、肝組織からＲＮＡを単離し、ＨＢＶ核酸発現の変化を測定する。ＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化も測定する。ＨＢＶタンパク質レベルの変化も測定する。ＨＢＶ ＨＢｅＡＧレベルの変化も測定する。ＨＢＶ ＨＢｓＡＧレベルの変化も測定する。

特定の適応症
特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、個人を治療する方法、化合物、および組成物が本明細書において提供される。特定の実施形態では、個人はＨＢＶ関連状態を有する。特定の実施形態では、慢性ＨＢＶ感染、炎症、線維症、硬変、肝癌、血清肝炎、黄疸、肝癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、およびＨＢＶウイルス血症。特定の実施形態では、ＨＢＶ関連状態は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在の陽性結果、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在の陽性結果に伴って、インフルエンザ様疾病、衰弱、疼痛、頭痛、発熱、食欲不振、下痢、黄疸、悪心嘔吐、身体の肝臓範囲にわたる疼痛、粘土色または灰色の便、全身のそう痒感、および濃い色の尿のうちのいずれかまたは全てを含み得るものを有してもよい。特定の実施形態では、個人はＨＢＶ関連状態の危険性がある。これには、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個人への性的暴露、Ｂ型肝炎ウイルス終生感染症を有する個人と同じ家での生活、Ｂ型肝炎ウイルスに感染したヒト血液への暴露、違法薬物の注射、血友病患者であること、およびＢ型肝炎が一般的な地域の訪問を含む、ＨＢＶ関連状態を発症する１つ以上の危険因子を有する個人が含まれる。特定の実施形態では、個人は、ＨＢＶ関連状態の治療の必要があると特定されている。特定の実施形態では、個人においてＨＢＶ発現を予防的に減少させる方法が本明細書において提供される。特定の実施形態には、ＨＢＶ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物を個人に投与することによって、それを必要とする個人を治療することを含む。
重複する伝染経路により、多くの人々がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）とＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）との双方に暴露され、これより低い割合の人々が両方のウイルスに慢性的に感染しているが、これは特にＨＢＶが風土病であるアジア等の地域で生じる。推定によると、ＨＣＶを有する人々の最大１０％がＨＢＶも有する可能性があり、一方ＨＢＶを有する人々の恐らく２０％がＨＣＶにも同時感染していることが示唆される。しかしながら、ＨＢＶ−ＨＣＶ同時感染した個人におけるＢ型肝炎の治療またはＢ型肝炎についてはそれほど研究されていない。ＨＣＶおよびＨＢＶが互いの複製を阻害すると考えられ（全ての研究でこの相互作用が観察されたわけではないが）、これが治療を困難にしている。したがって、完全にＨＢＶを阻害する治療は、ＨＣＶを再発生させる可能性があり、逆もまた
同様である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物は、ＨＢＶおよびＨＣＶの双方に感染している患者を治療するために有利に使用することができる。Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の代表的な治療選択肢としては、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１が挙げられる。ペグ化インターフェロン（その薬物動態プロファイルを改善するポリエチレングリコール部分に結合したインターフェロン）を使用して、より低頻度のインターフェロン投与を達成することも可能である。インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ化および非ペグ化）とリバビリンとの併用療法も、一部の患者集団に対して効果的であることが示されている。現在開発されている他の薬剤としては、ＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害剤（例えば、ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ社のＶＰ５０４０６シリーズ）、ＨＣＶアンチセンス薬剤、ＨＣＶ治療ワクチン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、およびＨＣＶ抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法、化合物、および組成物による治療は、Ｂ型肝炎ウイルスの存在に付随するＨＢＶ関連状態を防止するために有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法、化合物、および組成物による治療は、ＨＢＶ関連状態を防止するために有用である。
一実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物の投与と同時に、個人の血清中のＨＢＶ ｍＲＮＡレベルをモニターし、アンチセンス化合物の投与に対する個人の応答を判定する。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物の投与と同時に、個人の血清中のＨＢＶ ＤＮＡレベルをモニターし、アンチセンス化合物の投与に対する個人の応答を判定する。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物の投与と同時に、個人の血清中のＨＢＶタンパク質レベルをモニターし、アンチセンス化合物の投与に対する個人の応答を判定する。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物の投与と同時に、個人の血清中のＨＢＶ Ｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）レベルをモニターし、アンチセンス化合物の投与に対する個人の応答を判定する。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とする治療有効量のアンチセンス化合物の投与と同時に、個人の血清中のＨＢＶ Ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）レベルをモニターし、アンチセンス化合物の投与に対する個人の応答を判定する。アンチセンス化合物の投与に対する個人の応答は、治療介入の量および期間を決定するために、医師により使用される。
特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％、あるいはこれらの値のうちのいずれか２つにより画定される範囲のＨＢＶ発現の減少をもたらす。特定の実施形態では、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、ＨＢＶ関連状態に付随する症状の軽減、および血液中のＨＢＶ関連マーカーの減少をもたらす。特定の実施形態では、ＨＢＶアンチセンス化合物の投与は、ＨＢＶ ＲＮＡレベル、ＨＢＶ ＤＮＡレベル、ＨＢＶタンパク質レベル、ＨＢｓＡｇレベル、またはＨＢｅＡｇレベルを少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％、あるいはこれらの値のうちのいずれか２つにより画定される範囲で低下させる。
特定の実施形態では、ＨＢＶを標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ＨＢＶ関連状態を患っている、またはこれを起こしやすい患者を治療するための薬剤の調製に使用される。

特定の併用療法
特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物は、１つ以上の他の医薬品と同時投与される。特定の実施形態では、かかる１つ以上の他の医薬品は、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物と同じ疾患、障害、または状態を治療することを目的としている。特定の実施形態では、かかる１つ以上の他の医薬品は、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物とは異なる疾患、障害、または状態を治療することを目的としている。特定の実施形態では、かかる１つ以上の他の医薬品は、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物の望ましくない副作用を治療することを目的としている。特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物は、他の医薬品の望ましくない効果を治療するために、別の医薬品と同時投与される。特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物は、併用効果を引き起こすために、別の医薬品と同時投与される。特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物は、相乗効果を引き起こすために、別の医薬品と同時投与される。
特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物と１つ以上の他の医薬品とは、同時に投与される。特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物と１つ以上の他の医薬品とは、異なる時間に投与される。特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物と１つ以上の他の医薬品とは、一緒に単一製剤に調製される。特定の実施形態では、本明細書において提供される１つ以上の医薬組成物と１つ以上の他の医薬品とは、別個に調製される。特定の実施形態では、開示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＣＶ薬剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、ＨＣＶ化合物はアンチセンス化合物と同時に投与され、他の実施形態では、ＨＣＶ薬剤およびアンチセンス化合物の各々の用量がやがて患者の体内で重複するように、ＨＣＶ化合物は別個に投与される。関連する実施形態では、ＨＣＶ薬剤は、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１（ペグ化または非ペグ化）；リバビリン；ＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害剤（例えば、ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ社のＶＰ５０４０６シリーズ）；ＨＣＶアンチセンス薬剤；ＨＣＶ治療ワクチン；ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤；およびＨＣＶ抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択することができる。
他の実施形態では、本発明のＨＢＶアンチセンス化合物は、１つ以上のＨＢＶ治療薬と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者に投与してもよく、この１つ以上のＨＢＶ治療薬は、ＨＢＶ ＡＳＯ化合物と同じ製剤として投与してもよく、または別個の製剤として投与してもよい。１つ以上のＨＢＶ治療薬は、ＡＳＯ ＨＢＶ化合物と同時に投与してもよく、またはＨＢＶ ＡＳＯ化合物およびＨＢＶ治療薬の各々の用量がやがて患者の体内で重複するように、別個に投与してもよい。関連する実施形態では、１つ以上のＨＢＶ治療薬は、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１（ペグ化または非ペグ化）、リバビリン；ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤；第２のＨＢＶアンチセンス化合物；ＨＢＶ治療ワクチン；ＨＢＶ予防ワクチン；ラミブジン（３ＴＣ）；エンテカビル；テノホビル；テルビブジン（ＬｄＴ）；アデホビル；およびＨＢＶ抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択することができる。

実施例

非限定的開示および参照による組み込み
本明細書に記載の特定の化合物、組成物、および方法を特定の実施形態に従って特異的に説明したが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を説明するために過ぎず、これを限定するものではない。本出願に列挙される参考文献は各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。


実施例１
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＭＯＥギャップマーによるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果を試験した。エレクトロポレーションを用いて、１ウェル当たり２５，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を１５，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０（本明細書において配列番号２に指定する、順方向配列ＣＴＴＧＧＴＣＡＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＧ、本明細書において配列番号３に指定する、逆方向配列ＣＧＧＣＴＡＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＡＧＴＡ、本明細書において配列番号４に指定する、プローブ配列ＴＧＣＧＴＧＧＡＡＣＣＴＴＴＴＣＧＧＣＴＣＣ）を使用してｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
新たに設計された表１のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５−１０−５ＭＯＥギャップマーまたは３−１０−４ＭＯＥギャップマーのいずれかとして設計した。５−１０−５ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。３−１０−４ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個および４個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾を有する。中央ギャップセグメントの各ヌクレオシドは、デオキシ糖修飾を有する。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各ギャップマー全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。「モチーフ」欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィング構造を示す。表１に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例２
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＭＯＥギャップマーによるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、
インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果を試験した。エレクトロポレーションを用いて、１ウェル当たり２５，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を１５，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＴＳ３３７０は、全長ｍＲＮＡ、ならびにｐｒｅ−Ｓ１、ｐｒｅ−Ｓ２、およびｐｒｅ−Ｃ ｍＲＮＡ転写物の第２の部分を検出する。ギャップマーは、さらなるプライマープローブセットでも検査した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７１（本明細書において配列番号３１１に指定する、順方向配列ＣＣＡＡＡＣＣＴＴＣＧＧＡＣＧＧＡＡＡ、本明細書において配列番号３１２に指定する、逆方向配列ＴＧＡＧＧＣＣＣＡＣＴＣＣＣＡＴＡＧＧ、本明細書において３１３に指定する、プローブ配列ＣＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＴＴＣＧＧＡＡＡＡＴ）もｍＲＮＡレベルを測定するために使用した。ＲＴＳ３３７１は、ＲＴＳ３３７０と同様であるが異なる領域で、全長ｍＲＮＡ、ならびにｐｒｅ−Ｓ１、ｐｒｅ−Ｓ２、およびｐｒｅ−Ｃ
ｍＲＮＡ転写物の第２の部分を検出する。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７２（本明細書において配列番号３１４に指定する、順方向配列ＡＴＣＣＴＡＴＣＡＡＣＡＣＴＴＣＣＧＧＡＡＡＣＴ、本明細書において配列番号３１５に指定する、逆方向配列ＣＧＡＣＧＣＧＧＣＧＡＴＴＧＡＧ、本明細書において配列番号３１６に指定する、プローブ配列ＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＧＣＡＧＡＣＧ）を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＴＳ３３７２は、全長ゲノム配列を検出する。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７３ＭＧＢ（本明細書において配列番号３１７に指定する、順方向配列ＣＣＧＡＣＣＴＴＧＡＧＧＣＡＴＡＣＴＴＣＡ、本明細書において配列番号３１８に指定する、逆方向配列ＡＡＴＴＴＡＴＧＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＡＧＴＡＣＡ、本明細書において配列番号３１９に指定する、プローブ配列ＴＴＡＡＡＧＡＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＴＴＧ）を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＴＳ３３７３ＭＧＢは、全長ｍＲＮＡ、ならびにｐｒｅ−Ｓ１、ｐｒｅ−Ｓ２、ｐｒｅ−Ｃ、およびｐｒｅ−Ｘ ｍＲＮＡ転写物の第２の部分を検出する。
ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
新たに設計された表２のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５−１０−５ＭＯＥギャップマー、３−１０−３ＭＯＥギャップマー、または２−１０−２ＭＯＥギャップマーのいずれかとして設計した。５−１０−５ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。３−１０−３ＭＯＥギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。２−１０−２ＭＯＥギャップマーは、１４ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、２個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾を有する。中央ギャップセグメントの各ヌクレオシドは、デオキシ糖修飾を有する。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各ギャップマー全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。「モチーフ」欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィン
グ構造を示す。表２に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例３
ＨｅｐＡＤ３８（Ｔｅｔ−ＨＢＶ）細胞におけるＭＯＥギャップマーによるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
実施例２に記載した研究から選択された特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドを別の細胞株であるヒト肝癌ＨｅｐＡＤ３８細胞におけるＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験し、このときＨＢＶ産生をテトラサイクリン調節プロモーターの制御下においた。エレクトロポレーションを用いて、１ウェル当たり４５，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＡＤ３８（Ｔｅｔ−ＨＢＶ）細胞を１５，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７２およびＲＴＳ３３７３ＭＧＢを個別に使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として表３に提示する。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例４
ＨｅｐＡＤ３８（Ｔｅｔ−ＨＢＶ）細胞におけるＭＯＥギャップマーによるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
実施例１および２に記載の研究からの特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドをインビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。エレクトロポレーシ
ョンを用いて、１ウェル当たり４５，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＡＤ３８（Ｔｅｔ−ＨＢＶ）細胞を１５，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７２を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルはまた、ＲＴＳ３３７３ＭＧＢプライマープローブセットも使用して測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として表４に提示する。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例５
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＭＯＥギャップマーによるウイルスＨＢＶ ＲＮＡの用量依存的阻害
実施例３および４に記載の研究からの特定のギャップマーをヒトＨｅｐＧ２．２．１５細胞において様々な用量で試験した。１ウェル当たり２５，０００細胞の密度で細胞を蒔き、エレクトロポレーションを用いて、表５で指定するように、２．５μＭ、５．０μＭ、１０．０μＭ、および２０．０μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ１６時間の処理時間終了後、ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
各オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）も表５に提示する。表５に示すように、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞で用量依存的に著しく減少した。
Figure 2019022521
 実施例６
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＭＯＥギャップマーによるウイルスＨＢＶ ＲＮＡの用量依存的阻害
実施例３および４に記載の研究からのさらなるギャップマーをヒトＨｅｐＧ２．２．１５細胞において様々な用量でさらに試験した。１ウェル当たり２８，０００細胞の密度で細胞を蒔き、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００（登録商標）試薬を用いて、表６で指定するように、１５．６２５ｎＭ、３１．２５ｎＭ、６２．５ｎＭ、１２５．０ｎＭ、および２５０．０ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ１６時間の処理時間終了後、ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
各オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）も表６に提示する。表６に示すように、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、一部のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞で用量依存的に著しく減少した。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
ｍＲＮＡレベルもまた、プライマープローブセットＲＴＳ３３７１で測定した。結果は表７に提示する。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例７
ＨＢＶを標的とするＭＯＥギャップマーのＢＡＬＢ／ｃマウスにおける忍容性
ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，ＭＡ）は、安全性および有効性試験にしばしば利用される汎用マウスモデルである。これらのマウスを上述の研究から選択
されたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置し、種々の代謝マーカーのレベルの変化を評価した。
研究１
各々ＢＡＬＢ／ｃマウス４匹からなる群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７７９、ＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５０５３１７、ＩＳＩＳ ５０５３１９、ＩＳＩＳ ５０５３３０、ＩＳＩＳ ５０５３３２、ＩＳＩＳ ５０５３３９、ＩＳＩＳ ５０５３４６、ＩＳＩＳ ５０５３４７、ＩＳＩＳ ５０５３５８、ＩＳＩＳ ５０９９２９、ＩＳＩＳ ５０９９３１、ＩＳＩＳ ５０９９３２、ＩＳＩＳ ５０９９３４、ＩＳＩＳ ５０９９５７、ＩＳＩＳ ５１０１００、ＩＳＩＳ ５１０１０６、ＩＳＩＳ ５１０１１６、およびＩＳＩＳ ５１０１４０を週２回３週間にわたり皮下注射した。ＢＡＬＢ／ｃマウス４匹からなる１つの群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４１９２３（ＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣ（配列番号３２０））（いかなるヒトまたはマウス遺伝子配列とも既知の相同性を有さない５−１０−５ＭＯＥギャップマー）を週２回３週間にわたり皮下注射した。ＢＡＬＢ／ｃマウス４匹からなる別の群に、ＰＢＳを週２回３週間にわたり皮下注射した。このマウス群は、対照群としての役割を果たした。最終投与の３日後の各時点に、体重を測定し、マウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
体重および臓器重量
投与前および各処置期間の最後にマウスの体重を測定した。体重は表８に示され、処置開始前に測定した体重からの変化率として表記される。肝臓、脾臓、および腎臓の重量を研究の最後に測定し、ＰＢＳ対照のそれぞれの臓器重量とのパーセント差として表９に示す。この結果は、ほとんどのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドが、体重または臓器重量に対して有害影響を全く引き起こさなかったことを示している。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析器（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて、トランスアミナーゼの血漿濃度を測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）およびＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿濃度を測定し、ＩＵ／Ｌで表した結果を表１０に示す。また、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルも同じ臨床化学分析器を用いて測定し、その結果も表１０に示す。
Figure 2019022521
腎機能
腎機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿濃度を、自動臨床化学分析器（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果をｍｇ／ｄＬ表示で表１１に示す。
Figure 2019022521
研究２
各々ＢＡＬＢ／ｃマウス４匹からなる群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５０５３２９、ＩＳＩＳ ５０９９２６、ＩＳＩＳ ５０９９２７、ＩＳＩＳ ５０９９５８、ＩＳＩＳ ５０９９５９、ＩＳＩＳ ５０９９６０、ＩＳＩＳ ５０９９７４、ＩＳＩＳ ５０９９７５、ＩＳＩＳ ５１００３８、ＩＳＩＳ ５１００３９、ＩＳＩＳ ５１００４０、ＩＳＩＳ ５１００４１、およびＩＳＩＳ ５１００５０を週２回３週間にわたり皮下注射した。ＢＡＬＢ／ｃマウス４匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回３週間にわたり皮下注射した。このマウス群は、対照群としての役割を果たした。最終投与の３日後の各時点に、体重を測定し、マウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
臓器重量
肝臓、脾臓、および腎臓の重量を研究の最後に測定し、ＰＢＳ対照のそれぞれの臓器重量についての変化率として表１２に示す。
Figure 2019022521
肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析器（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて、トランスアミナーゼの血漿濃度を測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）およびＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿濃度を測定し、ＩＵ／Ｌで表した結果を表１３に示す。
Figure 2019022521
腎機能
腎機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿濃度を、自動臨床化学分析器（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４
００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果をｍｇ／ｄＬ表示で表１４に示す。
Figure 2019022521
実施例８
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＨＢＶを標的とするＭＯＥギャップマーの用量反応確認
実施例７および８に記載の研究で測定した配列保存、活性、および忍容性に基づいてギャップマーを選択し、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞において様々な用量で試験した。１ウェル当たり２８，０００細胞の密度で細胞を蒔き、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００試薬を用いて、１５．６２５ｎＭ、３１．２５ｎＭ、６２．５ｎＭ、１２５．０ｎＭ、および２５０．０ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。トランスフェクション２日後に、培地を新鮮培地と交換した。トランスフェクション４日後に試料を回収した。上清中のＤＮＡ、ＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ、およびＨＢｅＡＧレベルを測定した。
ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ＨＢＶプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。表１５に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞のほとんどで、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルが用量依存的に減少された。
上清中のＨＢＶ抗原は、ＥＬＩＳＡ法によって検出した。ＨＢｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）レベルは、ＥＬＩＳＡ（Ａｂａｚｙｍｅ ＬＬＣ，ＭＡ）によって検出した。表１６に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド１４６７７９、１４６７８６、５０５３２９、５０５３３０、５０５３３９、５０５３４７、５０５３５８、５０９９２７、５０９９３４、５０９９５８、５０９９５９、５０９９６０、５０９９７４、５１０００３８、５１００３９、５１００４０、５１００４１、５１０１００、５１０１０６、および５１０１１６での処理は、ＨＢｓＡｇレベルの顕著な減少をもたらした。ＨＢｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）レベルは、ＥＬＩＳＡ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏ−ｄｉａｇｎｏｓｔｉ
ｃｓ，ＣＡ）によって検出した。表１７に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド１４６７７９、１４６７８６、５０５３２９、５０５３３０、５０５３３９、５０５３４７、５０５３５８、５０９９２７、５０９９３４、５０９９５８、５０９９５９、５０９９６０、５０９９７４、５１０００３８、５１００３９、５１００４０、５１００４１、５１０１００、５１０１０６、および５１０１１６での処理は、ＨＢｅＡｇレベルの顕著な減少をもたらした。ＨＢＶ ＤＮＡレベルは、プライマープローブセットＲＴＳ３３７０を用いて測定した。表１８に示すように、ＩＳＩＳ オリゴヌクレオチド１４６７７９、１４６７８６、５０５３２９、５０５３３０、５０５３３９、５０５３４７、５０５３５８、５０９９２７、５０９９３４、５０９９５８、５０９９５９、５０９９６０、５０９９７４、５１０００３８、５１００３９、５１００４０、５１００４１、５１０１００、５１０１０６、および５１０１１６での処理は、ＨＢＶ ＤＮＡレベルの顕著な減少をもたらした。上清中の総タンパク質は、表１９に示すように、ＤＣタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲａｄ）によって測定した。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
実施例９
ＨＢＶトランスジェニックマウスにおけるＭＯＥギャップマーによるＨＢＶ ｍＲＮＡのインビボ阻害
ともにＨＢＶ ｍＲＮＡの顕著な阻害を示す、５−１０−５ＭＯＥギャップマーであるＩＳＩＳ １４６７８６および３−１０−４ＭＯＥギャップマーであるＩＳＩＳ ５１０１００をＨＢＶ遺伝子（Ｃｈｉｓａｒｉ １．３．３２株）を含むトランスジェニックマウスで試験し（Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９５，６９，６１５８−６１６９）、ギャップマーの有効性を評価した。
処置
各々雄雌１０〜１１匹のＨＢＶトランスジェニックマウスからなる２群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６またはＩＳＩＳ ５１０１００を週２回４週間にわたり皮下投与した。雌雄１４匹のＨＢＶトランスジェニックマウスからなる別の群に、Ｂ型肝炎感染症の治療に使用される経口抗ウイルス剤であるエンテカビルを１日１ｍｇ／ｋｇで２週間にわたり投与した。雌雄１０匹のＨＢＶトランスジェニック雌マウスからなる別の群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。ＰＢＳを注射したマウスは、対照群としての役割を果たした。肝臓ＨＢＶ ｍＲＮＡおよびＤＮＡレベル、血漿ＡＬＴ、ならびに体重および臓器重量を測定した。
ＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７０、ＲＴＳ３３７１、およびＲＴＳ３３７２を用いたＨＢＶのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。結果は、ＰＢＳ対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡ阻害率として提示する。表２０に示すように、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、測定に使用したプライマープローブセットに関係なく、ＰＢＳ対照と比較してＨＢＶ ｍＲＮＡの顕著な減少をもたらした。エンテカビルは、ＨＢＶ ｍＲＮＡ発現を低下させなかった。
Figure 2019022521
ＤＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７０およびＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＤＮＡを抽出した。レベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。結果は、ＰＢＳ対照と比較したＨＢＶ ＤＮＡ阻害率として提示する。表２１に示すように、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、測定に使用したプライマープローブセットに関係なく、ＰＢＳ対照と比較してＨＢＶ ＤＮＡの顕著な減少をもたらした。エンテカビルでの処置も予想通りＤＮＡレベルを減少させた。
Figure 2019022521
肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、手動臨床化学分析器（Ｔｅｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ）を用いて、トランスアミナーゼの血漿濃度を測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）の血漿濃度を測定し、ＩＵ／Ｌで表した結果を表２２に示す。この結果は、ＨＢＶのアンチセンス阻害が、マウスの肝機能に有害影響を与えなかったことを示している。
Figure 2019022521
本研究からのデータは、ＩＳＩＳ １４６７８６およびＩＳＩＳ ５１０１００の両者が、肝臓ＨＢＶ ＲＮＡおよびＤＮＡの強力な減少をもたらし、これらのオリゴヌクレオチドでの処置がトランスジェニックマウスにおいて良好な忍容性を示したことを示唆している。
実施例１０
ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。上述の研究からのアンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかもこのアッセイに含めた。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００（登録商標）試薬を用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
新たに設計された表２３のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計した。このギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方
向および３’方向）に、５個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾を有する。中央ギャップセグメントの各ヌクレオシドは、デオキシ糖修飾を有する。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各ギャップマー全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。表２３に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。

Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１１
ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。上述の研究からのアンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかもこのアッセイに含めた。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００（登録商標）試薬を用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を７０ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。これらのギャップマーのうちの一部のｍＲＮＡレベルもＲＴＳ３３７２を使用して測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
新たに設計された表２４および２５のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計した。このギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾を有する。中央ギャップセグメントの各ヌクレオシドは、デオキシ糖修飾を有する。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各ギャップマー全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。表２４に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。表２５に記載の各ギャップマーは、本明細書
において配列番号１２８６（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１の配列変更型）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。「データなし」は、その特定のギャップマーの阻害データが、その特定のプライマープローブセットで測定されていないことを示す。

Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
実施例１２
ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるウイルスＨＢＶ ＲＮＡの用量依存的阻害
実施例１１および１２に記載の研究からの特定のギャップマーをヒトＨｅｐＧ２．２．１５細胞において様々な用量で試験した。１ウェル当たり２８，０００細胞の密度で細胞を蒔き、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００（登録商標）試薬を用いて、表２６で指定するように、５．５６ｎＭ、１６．６７ｎＭ、５０．０ｎＭ、および１５０．０ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ１６時間の処理時間終了後、ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
各オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）も表２６に提示する。表２６に示すように、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞で用量依存的に減少した。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
ＩＳＩＳ−オリゴヌクレオチドの一部もプライマープローブセットＴＳ３３７２を用いて試験した。結果は表２７に提示する。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１３
ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるウイルスＨＢＶ ＲＮＡの用量依存的阻害
上述の研究からの特定のギャップマーをヒトＨｅｐＧ２．２．１５細胞において様々な用量で試験した。１ウェル当たり３０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ ２０００（登録商標）試薬を用いて、表２８で指定するように、７．８１２５ｎＭ、１５．６２５ｎＭ、３１．２５ｎＭ、６２．５ｎＭ、１２５．０ｎＭ、および２５０．０ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ１６時間の処理時間終了後、ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
各オリゴヌクレオチドの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）も表２８に提示する。表２８に示すように、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、いくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞で用量依存的に減少した。
Figure 2019022521
実施例１４
ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果を試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドを同様の培養条件を有する一連の実験で試験した。各実験の結果を別々の表に示す。上述の試験からのＩＳＩＳ １４６７８６、５０９９３４、ＩＳＩＳ ５０９９５９、およびＩＳＩＳ ５１０１００も含めた。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）を用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を７０ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０（本明細書において配列番号２に指定する、順方向配列ＣＴＴＧＧＴＣＡＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＧ、本明細書において配列番号３に指定する、逆方向配列ＣＧＧＣＴＡＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＡＧＴＡ、本明細書において配列番号４に指定する、プローブ配列ＴＧＣＧＴＧＧＡＡＣＣＴＴＴＴＣＧＧＣＴＣＣ）を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。レベルは、プライマープローブセットＲＴＳ３３７１（本明細書において配列番号３１１に指定する、順方向配列ＣＣＡＡＡＣＣＴＴＣＧＧＡＣＧＧＡＡＡ、本明細書において配列番号３１２に指定する、逆方向配列ＴＧＡＧＧＣＣＣＡＣＴＣＣＣＡＴＡＧＧ、本明細書において３１３に指定する、プローブ配列ＣＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＴＴＣＧＧＡＡＡＡＴ）も使用して測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。表３２、３５、４２、４５、および４６に示すアッセイの一部では、ＩＳＩＳ １４６７８６の効力を単一プレートの２つのウェルで測定した。そのような場合、両ウェルの阻害レベルの値を示している。
下表の新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、２−９−５ＭＯＥギャップマー、２−９−６ＭＯＥギャップマー、２−１０−８ＭＯＥギャップマー、３−９−４ＭＯＥギャップマー、３−９−５ＭＯＥギャップマー、３−１０−３ＭＯＥギャップマー、３−１０−４ＭＯＥギャップマー、３−１０−７ＭＯＥギャップマー、４−９−３ＭＯＥギャップマー、４−９−４ＭＯＥギャップマー、４−１０−６ＭＯＥギャップマー、５−９−２ＭＯＥギャップマー、５−９−３ＭＯＥギャップマー、５−１０−５ＭＯＥギャップマー、６−９−２ＭＯＥギャップマー、６−１０−４ＭＯＥギャップマー、７−１０−３ＭＯＥギャップマー、または８−１０−２ＭＯＥギャップマーのいずれかとして設計した。２−９−５ＭＯＥギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャッ
プセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、２個および５個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。２−９−６ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、２個および６個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。２−１０−８ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、２個および８個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。３−９−４ＭＯＥギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個および４個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。３−９−５ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個および５個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。３−１０−３ＭＯＥギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。３−１０−４ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個および４個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。３−１０−７ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、３個および７個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。４−９−３ＭＯＥギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、４個および３個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。４−９−４ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、４個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。４−１０−６ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、４個および６個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。５−９−２ＭＯＥギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個および２個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。５−９−３ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個および３個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。５−１０−５ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。６−９−２ＭＯＥギャップマーは、１７ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、６個および２個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。６−１０−４ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、６個および４個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。７−１０−３ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、７個および３個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。８−１０−２ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、８個および２個のヌクレオシドをそれぞれ含むウィングが隣接する。５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドおよび３’ウィングセグメントの各ヌクレオ
シドは、ＭＯＥ糖修飾を有する。「モチーフ」欄は、各々のオリゴヌクレオチドのウィングセグメントおよびギャップセグメント内のヌクレオシド数でモチーフを示す。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各オリゴヌクレオチド全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。「モチーフ」欄は、各々のギャップマーのギャップ・ウィング構造を示す。これらの表に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。新たに設計されたオリゴヌクレオチドの効力をＩＳＩＳ １４６７８６、５０９９３４、ＩＳＩＳ ５０９９５９、およびＩＳＩＳ ５１０１００と比較し、その情報を各表の最上部に示した。

Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１５
デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果を試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドを同様の培養条件を有する一連の実験で試験した。各実験の結果を下記の別々の表に示す。先願（２０１１年４月２１日出願の米国特許仮出願第６１／４７８，０４０号）に記載されているＩＳＩＳ １４６７８６およびＩＳＩＳ ５０９９３４も比較のためにこれらの研究に含めた。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）を用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を７０ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０（本明細書において配列番号１に指定する、順方向配列ＣＴＴＧＧＴＣＡＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＧ、本明細書において配列番号２に指定する、逆方向配列ＣＧＧＣＴＡＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＡＧＴＡ、本明細書において配列
番号３に指定する、プローブ配列ＴＧＣＧＴＧＧＡＡＣＣＴＴＴＴＣＧＧＣＴＣＣ）を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。レベルは、プライマープローブセットＲＴＳ３３７１（本明細書において配列番号３１１に指定する、順方向配列ＣＣＡＡＡＣＣＴＴＣＧＧＡＣＧＧＡＡＡ、本明細書において配列番号３１２に指定する、逆方向配列ＴＧＡＧＧＣＣＣＡＣＴＣＣＣＡＴＡＧＧ、本明細書において３１３に指定する、プローブ配列ＣＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＴＴＣＧＧＡＡＡＡＴ）も使用して測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
下表の新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーとして設計した。ギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各オリゴヌクレオチド全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。これらの表に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。新たに設計されたオリゴヌクレオチドの効力をＩＳＩＳ １４６７８６、５０９９３４、ＩＳＩＳ ５０９９５９、およびＩＳＩＳ ５１０１００と比較した。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１６
ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶ ｍＲＮＡの用量依存的アンチセンス阻害
ＨＢＶ ｍＲＮＡのインビトロ阻害を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドを実施例１４に記載の研究から選択し、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量で試験した。１ウェル当たり２８，０００細胞の密度で細胞を蒔き、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）を用いて、表５３で指定するように、９．２６ｎＭ、２７．７８ｎＭ、８３．３３ｎＭ、および２５０．００ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ１６時間の処理時間終了後、ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶプライマープローブセットＲＴＳ３３７１を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
表５３に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞で、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルが用量依存的に減少された。「データなし」は、その投薬量のデータが利用できないことを示す。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１７
デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶ ｍＲＮＡの用量依存的アンチセンス阻害
ＨＢＶ ｍＲＮＡのインビトロ阻害を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドを実施例１５に記載の研究から選択し、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量で試験した。１ウェル当たり２８，０００細胞の密度で細胞を蒔き、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）を用いて、表５４で指定するように、９．２６ｎＭ、２７．７８ｎＭ、８３．３３ｎＭ、および２５０．００ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ１６時間の処理時間終了後、ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶプライマープローブセットＲＴＳ３３７１を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
表５４に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞で、ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルが用量依存的に減少された。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１８
デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。米国特許第５９８５６６２号において開示されているＩＳＩＳ ５８０８およびＩＳＩＳ ９５９１、
ならびにＩＳＩＳ １４６７８１、ＩＳＩＳ １４６７８６、５２４５１８、ＩＳＩＳ ５５２８５９、およびＩＳＩＳ ５５２８７０も比較のためにこれらの研究に含め、これらに星印を付して区別する。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）を用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７０およびＲＴＳ３３７１を使用して、ｍＲＮＡレベルを別個に測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
下表の新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥギャップマー、またはデオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーとして設計した。５−１０−５ＭＯＥギャップマーは、２０ヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、両側（５’方向および３’方向）に、５個のヌクレオシドを各々含むウィングが隣接する。デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、あるいは「ｄ」はデオキシヌクレオシドを示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各オリゴヌクレオチド全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。表５５に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例１９
トランスジェニックマウスにおけるＨＢＶを標的とするギャップマーの有効性
複数の研究において、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスジェニックマウスを処置して、ギャップマーの有効性を評価した。ＨＢＶ ＤＮＡレベルおよびＲＮＡレベルを判定した。
研究１
各々マウス１２匹からなる群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５１０１０６、ＩＳＩＳ
５１０１１６、ＩＳＩＳ ５０５３４７、またはＩＳＩＳ ５０９９３４を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１２匹からなる対照群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために肝臓を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７０、ＲＴＳ３３７１、およびＲＴＳ３３７２を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ
ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７０およびＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。対照群と比較した阻害率として示されるデータを表５６に提示する。表５６に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドのほとんどは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率と
して提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィングモチーフを示す。
Figure 2019022521
 研究２
各々マウス６匹からなる群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７７９、ＩＳＩＳ ５０５３５８、ＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５０９９７４、ＩＳＩＳ ５０９９５８、またはＩＳＩＳ ５０９９５９を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１０匹からなる対照群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために肝臓を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７０を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７０でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。対照群と比較した阻害率として示されるデータを表５７に提示する。表５７に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドのほとんどは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィングモチーフを示す。
Figure 2019022521
 研究３
各々マウス６匹からなる群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５０９９６０、ＩＳＩＳ ５０５３２９、ＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５０５３３９、またはＩＳＩＳ ５０９９２７を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス６匹からなる別の群に、Ｂ型肝炎感染症の治療に使用される経口抗ウイルス剤であるエンテカビルを１日１ｍｇ／ｋｇで２週間にわたり投与した。マウス１０匹からなる対照群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために肝臓を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。対照群と比較した阻害率として示されるデータを表５８に提示する。表５８に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドのほとんどは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィングモチーフを示す。
Figure 2019022521
 研究４
各々マウス６匹からなる群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５５２１７６、およびＩＳＩＳ ５５２０７３を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。データを表５９に提示する。表５９に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィングモチーフを示す。
Figure 2019022521
 肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分
析器（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて、ＡＬＴの血漿濃度を測定した（Ｎｙｂｌｏｍ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ＆Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ ３９：３３６−３３９，２００４、Ｔｉｅｔｚ ＮＷ（Ｅｄ）：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９９５）。ＩＵ／Ｌで表した結果を表６０に示す。両ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、それらの肝臓トランスアミナーゼプロファイルにより示されるように、マウスにおいて忍容性があるとみなされた。
Figure 2019022521
 研究５
各々マウス６匹からなる群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５５２０５６、ＩＳＩＳ ５５２０８８、およびＩＳＩＳ ５５２３０９を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。表６１に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィングモチーフを示す。
Figure 2019022521
 研究６
各々マウス６匹からなる群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６、ＩＳＩＳ ５０５３３０、ＩＳＩＳ ５０９９３２、ＩＳＩＳ ５５２０３２、ＩＳＩＳ ５５２０５７、ＩＳＩＳ ５５２０７５、ＩＳＩＳ ５５２０９２、およびＩＳＩＳ ５５２２５５を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週
２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。表６２に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィングモチーフを示す。
Figure 2019022521
 研究７
各々マウス６匹からなる群に、２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５５２８５９、ＩＳＩＳ ５７７１２１、ＩＳＩＳ ５７７１２２、ＩＳＩＳ ５７７１２３、ＩＳＩＳ ５７７１３２、ＩＳＩＳ ５７７１３３、およびＩＳＩＳ ５７７１３４を週２回４週間にわたり皮下注射した。これらのギャップマーは、デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔ化学を有する。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。表６３に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、あるいは「ｄ」はデオキシヌクレオシドを示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。
Figure 2019022521
 研究８
マウス６匹からなる群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６（５−１０−５ＭＯＥギャップマー）を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス６匹からなる１つの群に、１０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５５２８０３、ＩＳＩＳ ５５２９０３、ＩＳＩＳ ５５２８１７、ＩＳＩＳ ５５２８２２、およびＩＳＩＳ ５５２９０７を週２回４週間にわたり皮下注射した。これらのギャップマーは全て、デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔ化学を有した。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。

ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。データを表６４に提示する。表６４に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、あるいは「ｄ」はデオキシヌクレオシドを示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示し、ＭＯＥギャップマーの場合、化学欄はギャップ・ウィング構造を定義する。
Figure 2019022521
 研究９
マウス６匹からなる１つの群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６を週２回４
週間にわたり皮下注射した。各々マウス６匹からなる群に、１０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５５２８５３、ＩＳＩＳ ５５２８５４、ＩＳＩＳ ５５２９３２、およびＩＳＩＳ ５５２９３８を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。表６５に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、あるいは「ｄ」はデオキシヌクレオシドを示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示し、ＭＯＥギャップマーの場合、化学欄はギャップ・ウィング構造を定義する。
Figure 2019022521
 研究１０
マウス６匹からなる１つの群に、２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ １４６７８６を週２回４週間にわたり皮下注射した。各々マウス６匹からなる群に、１０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ５５２９２２、ＩＳＩＳ ５５２９２３、ＩＳＩＳ ５５２９４２、ＩＳＩＳ ５５２８７２、ＩＳＩＳ ５５２９２５、ＩＳＩＳ ５５２９３７、およびＩＳＩＳ ５５２９３９を週２回４週間にわたり皮下注射した。マウス１０匹からなる１つの群に、ＰＢＳを週２回４週間にわたり皮下注射した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血漿を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７１を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。表６６に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、あるいは「ｄ」はデオキシヌクレオシドを示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示し、ＭＯＥギャップマーの場合、化学欄はギャップ・ウィング構造を定義する
。
Figure 2019022521
 実施例２０
トランスジェニックマウスにおけるＨＢＶを標的とするギャップマーの有効性
ＨＢＶ遺伝子断片を含むマウス（Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９５，６９，６１５８−６１６９）を使用した。マウスを上述の実験から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置し、このモデルにおけるそれらの有効性を評価した。ＨＢＶ ＤＮＡ、ＲＮＡ、および抗原レベルを判定した。
各々マウス１０匹からなる群に、最初の週は５０ｍｇ／ｋｇで週２回、その後３週間にわたり２５ｍｇ／ｋｇで週２回、ＩＳＩＳ １４６７８６またはＩＳＩＳ ５１０１００を皮下注射した。各々マウス１０匹からなる対照群をＩＳＩＳ １４１９２３（ＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣ、配列番号３２０；既知のマウス標的を有さない５−１０−５ＭＯＥギャップマー）、またはＩＳＩＳ ４５９０２４（ＣＧＧＴＣＣＴＴＧＧＡＧＧＡＴＧＣ、配列番号１３５１；既知のマウス標的を有さない３−１０−４ＭＯＥギャップマー）で同様に処置した。最終投与４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために臓器および血清を採取した。
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析
プライマープローブセットＲＴＳ３３７０、ＲＴＳ３３７１、またはＲＴＳ３３７２（配列番号３１４に指定する、順方向配列ＡＴＣＣＴＡＴＣＡＡＣＡＣＴＴＣＣＧＧＡＡＡＣＴ、配列番号３１５に指定する、逆方向配列ＣＧＡＣＧＣＧＧＣＧＡＴＴＧＡＧ、配列番号３１６に指定する、プローブ配列ＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＧＣＡＧＡＣＧ）を用いたＨＢＶ ＤＮＡのリアルタイムＰＣＲ分析のために肝組織からＲＮＡを抽出した。ＤＮＡレベルをｐｉｃｏｇｒｅｅｎに対して正規化した。ＲＴ−ＰＣＲ分析後、ＨＢＶ ＲＮＡ試料もプライマープローブセットＲＴＳ３３７０およびＲＴＳ３３７１でアッセイした。ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化した。データを表６７に提示する。研究期間終了後、血清ＤＮＡ試料を分析した。対照群で測定されたレベルと比較して表されるデータを表６８に提示する。表６７および６８に示すように、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照に優るＨＢＶ ＤＮＡおよびＲＮＡの減少を達成した。結果は、対照と比較したＨＢＶ ｍＲＮＡまたはＤＮＡの阻害率として提示する。化学欄は、各ギャップマーのギャップ・ウィング構造を定義する。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 ＨＢＶ抗原分析
上清中のＨＢＶ抗原をＥＬＩＳＡ法によって検出した。ＨＢｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）レベルをＥＬＩＳＡ（Ａｂａｚｙｍｅ ＬＬＣ，ＭＡ）によって検出した。表５７に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド１４６７８６または５１０１００での処置は、ＨＢｓＡＧレベルの減少をもたらした。ＨＢｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）レベルをＥＬＩＳＡ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏ−ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＣＡ）によって検出した。表６９に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド１４６７８６または５１０１００での処置は、ＨＢｅＡｇレベルの減少をもたらした。
Figure 2019022521
 実施例２１
デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶウイルスｍＲＮＡのアンチセンス阻害
ＨＢＶウイルス核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。２０１１年４月２１日出願の米国特許仮出願第６１／４７８，０４０号において開示される、ＩＳＩＳ
１４６７８６、ＩＳＩＳ ５０５３５８、ＩＳＩＳ ５０９９３２、およびＩＳＩＳ ５１０１００、２０１２年２月８日出願の米国特許仮出願第６１／５９６６９２号において開示されるＩＳＩＳ ５５２８５９、ならびに上述の研究において開示されるＩＳＩＳ
５７７１２１、ＩＳＩＳ ５７７１２２、ＩＳＩＳ ５７７１２３、ＩＳＩＳ ５７７１３２、ＩＳＩＳ ５７７１３３、およびＩＳＩＳ ５７７１３４もこのアッセイに含めた。Ｃｙｔｏｆｅｃｔｉｎを用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を９．３７５ｎＭ、１８．７５ｎＭ、３７．５０ｎＭ、７５．００ｎＭ、１５０．００ｎＭ、または３００．００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７１を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。結果は、未処理対照細胞と比較したＨＢＶ阻害率として提示する。
下表の新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、デデオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーとして設計した。デオキシ、ＭＯＥ、および（Ｓ）−ｃＥｔギャップマーは、１６、１７、または１８ヌクレオシド長であり、ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。「化学」欄は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を記載している。「ｋ」は（Ｓ）−ｃＥｔ糖修飾を示し、数字はデオキシヌクレオシドの数を示し、あるいは「ｄ」はデオキシヌクレオシドを示し、「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。各ギャップマー全体のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）連結である。各オリゴヌクレオチド全体のシトシン残基は全て、５−メチルシトシンである。
「ウイルス標的開始部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、ギャップマーが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。表７０に記載の各ギャップマーは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
 実施例２２
ＨｅｐＧ２細胞における均一なデオキシオリゴヌクレオチドのＨＢＶ ｍＲＮＡ阻害効力の分析
さらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドをインビトロでのＨＢＶ ｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。米国特許第５９８５６６２号において開示されるＩＳＩＳ ５８０８およびＩＳＩＳ ９５９１もこのアッセイに含めた。ＩＳＩＳ １４６７８６をベンチマークとしてこのアッセイに含めた。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００（登録商標）を用いて、１ウェル当たり２８，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を１８．７５ｎＭ、３７．５０ｎＭ、７５．００ｎＭ、１５０．００ｎＭ、または３００．００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。およそ２４時間の処理時間終了後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲでＨＢＶ ｍＲＮＡレベルを測定した。ウイルスプライマープローブセットＲＴＳ３３７１を使用して、ｍＲＮＡレベルおよびＤＮＡレベルを測定した。ＨＢＶ ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量によって調節した。Ｓ抗原レベルおよびＥ抗
原レベルもＥＬＩＳＡにより測定した。結果は、未処理対照細胞と比較した阻害率として提示する。
試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ５８２６９９、ＩＳＩＳ ５８２７００、およびＩＳＩＳ ５８２７０１は、Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，Ｖｏｌ．２８，２２５−２４２において開示される配列および化学によって設計したものであり、当該参考文献中でのこれらのオリゴヌクレオチドに対応する名称は、それぞれＳ１、Ｃ１、およびＬ２ｃである。下表のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドがデオキシ修飾を有する、１６または２１ヌクレオシド長の均一なデオキシオリゴヌクレオチドとして設計された。「ウイルス標的開始部位」は、オリゴヌクレオチドが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオチドを示す。「ウイルス標的終結部位」は、オリゴヌクレオチドが標的とするウイルス遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオチドを示す。表７３に記載の各オリゴヌクレオチドは、本明細書において配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号Ｕ９５５５１．１）として指定するウイルスゲノム配列を標的とする。結果は、デオキシオリゴヌクレオチドが、ＨＢＶ ｍＲＮＡ発現レベル、ＤＮＡレベル、およびＨＢＶ抗原レベルにごくわずかな影響を与えたことを示している。
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
Figure 2019022521
他の実施形態では、本発明のＨＢＶアンチセンス化合物は、１つ以上のＨＢＶ治療薬と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者に投与してもよく、この１つ以上のＨＢＶ治療薬は、ＨＢＶ ＡＳＯ化合物と同じ製剤として投与してもよく、または別個の製剤として投与してもよい。１つ以上のＨＢＶ治療薬は、ＡＳＯ ＨＢＶ化合物と同時に投与してもよく、またはＨＢＶ ＡＳＯ化合物およびＨＢＶ治療薬の各々の用量がやがて患者の体内で重複するように、別個に投与してもよい。関連する実施形態では、１つ以上のＨＢＶ治療薬は、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１（ペグ化または非ペグ化）、リバビリン；ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤；第２のＨＢＶアンチセンス化合物；ＨＢＶ治療ワクチン；ＨＢＶ予防ワクチン；ラミブジン（３ＴＣ）；エンテカビル；テノホビル；テルビブジン（ＬｄＴ）；アデホビル；およびＨＢＶ抗体治療薬（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択することができる。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、または１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２］１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号１に相補的である、化合物。
［態様３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９６％相補的である、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９７％相補的である、態様１または２に記載の化合物。
［態様５］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９８％相補的である、態様１または２に記載の化合物。
［態様６］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９９％相補的である、態様１または２に記載の化合物。
［態様７］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に１００％相補的である、態様１または２に記載の化合物。
［態様８］１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様９］少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、態様１または２に記載の化合物。
［態様１０］各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、態様９に記載の化合物。
［態様１１］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１または２に記載の化合物。
［態様１２］前記少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様１１に記載の化合物。
［態様１４］前記修飾糖が２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基を含む、態様１１に記載の化合物。
［態様１５］前記修飾糖が４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基を含む、態様１１に記載の化合物。
［態様１６］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様１または２に記載の化合物。
［態様１７］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１または２に記載の化合物。
［態様１９］前記ギャップセグメントが、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、または１６個の連結されたヌクレオシドからなる、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２〜３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
３〜４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、態様１８に記載の化合物。
［態様２１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、態様２０に記載の化合物。
［態様２２］前記５’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドの各々が、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドの各々が、拘束エチル糖を含む、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］前記５’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル糖、および拘束エチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、拘束エチル糖、拘束エチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む、態様２１に記載の化合物。
［態様２４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、態様２０に記載の化合物。
［態様２５］前記５’ウィングセグメントの前記２個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの前記４個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、拘束エチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２７］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２９］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様３０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様３１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１〜５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
１〜５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、態様１８に記載の化合物。
［態様３２］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結されたヌクレオシドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様３３］前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結されたヌクレオシドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様３４］前記修飾オリゴヌクレオチドが１５〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様３５］前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結されたヌクレオシドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様３６］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様３７］配列番号１のヌクレオチド１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、
１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、または３１６１〜３１８２内で相補的な１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９０％相補的である、化合物。
［態様３８］核酸塩基１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、１７７９〜１７９
５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、または３１６１〜３１８２の等長部分に１００％相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１に相補的である、化合物。
［態様３９］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含む、態様３６に記載の化合物。
［態様４０］１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様４１］態様１〜４０のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、組成物。
［態様４２］態様１〜４１のいずれかに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
［態様４３］前記動物がヒトである、態様４２に記載の方法。
［態様４４］前記化合物の投与が、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、治療、改善する、またはその進行を遅延させる、態様４３に記載の方法。
［態様４５］前記疾患、障害、または状態が肝疾患である、態様４４に記載の方法。
［態様４６］前記疾患、障害、または状態が、黄疸、肝臓炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、または肝疾患に関連する移植である、態様４４に記載の方法。
［態様４７］前記疾患または状態が過剰増殖状態である、態様４４に記載の方法。
［態様４８］前記過剰増殖状態が肝癌である、態様４７に記載の方法。
［態様４９］動物において抗原レベルを減少させる方法であって、態様１〜４１のいずれかに記載の化合物または組成物を前記動物に投与することを含む方法。
［態様５０］ＨＢｓＡＧレベルが減少される、態様４９に記載の方法。
［態様５１］ＨＢｅＡＧレベルが減少される、態様４９に記載の方法。
［態様５２］前記動物がヒトである、態様４９に記載の方法。
［態様５３］前記化合物または組成物と第２の薬剤とを同時投与することを含む、態様４９に記載の方法。
［態様５４］前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが併用投与される、態様５３に記載の方法。
実施例
非限定的開示および参照による組み込み

Claims (54)

  1. １０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、または１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  2. １０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号１に相補的である、化合物。
  3. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９６％相補的である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９７％相補的である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９８％相補的である、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９９％相補的である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に１００％相補的である、請求項１または２に記載の化合物。
  8. １本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１または２に記載の化合物。
  9. 少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項１または２に記載の化合物。
  10. 各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  12. 前記少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、請求項１１に記載の化合物。
  14. 前記修飾糖が２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基を含む、請求項１１に記載の化合物。
  15. 前記修飾糖が４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基を含む、請求項１１に記載の化合物。
  16. 少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  17. 前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１６に記載の化合物。
  18. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  19. 前記ギャップセグメントが、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、または１６個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ２〜３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ３〜４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項１８に記載の化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記５’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドの各々が、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドの各々が、拘束エチル糖を含む、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記５’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル糖、および拘束エチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの前記３個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、拘束エチル糖、拘束エチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む、請求項２１に記載の化合物。
  24. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項２０に記載の化合物。
  25. 前記５’ウィングセグメントの前記２個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の
    方向で、２’−Ｏ−メトキシエチル糖および拘束エチル糖を含み、前記３’ウィングセグメントの前記４個の連結されたヌクレオシドが、５’から３’の方向で、拘束エチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、拘束エチル糖、および２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１８に記載の化合物。
  27. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ４個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１８に記載の化合物。
  28. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１８に記載の化合物。
  29. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ２個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１８に記載の化合物。
  30. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１８に記載の化合物。
  31. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    １〜５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    １〜５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメ
    ントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項１８に記載の化合物。
  32. 前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１または２に記載の化合物。
  33. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１または２に記載の化合物。
  34. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１５〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１または２に記載の化合物。
  35. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１または２に記載の化合物。
  36. 前記修飾オリゴヌクレオチドが２０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１または２に記載の化合物。
  37. 配列番号１のヌクレオチド１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、
    ４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２
    〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜
    １７９６、１７７９〜１７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜
    １７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、または３１６１〜３１８２内で相補的な１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１に少なくとも９０％相補的である、化合物。
  38. 核酸塩基１〜２０、１０〜２９、１０〜５６、１３〜３８、１３〜３５、１９〜３８、２５〜４７、２５〜５０、２５〜５６、４３〜６８、４３〜６３、５５〜７４、５８〜７３、５８〜７４、５８〜７７、５８〜７９、５８〜８０、５８〜８４、５９〜７４、５９〜７５、５９〜８０、６０〜７５、６０〜７６、６０〜７９、６１〜７６、６１〜７７、６１〜８０、６２〜７７、６３〜８４、６８〜１１４、１０１〜１２３、９８〜１２３、１１３〜１３８、１１６〜１３８、１３１〜１５０、１３７〜１６２、１５２〜１８６、１５８〜１７７、１６７〜１８６、１９１〜２１５、１９６〜２２４、１９６〜２１５、１９６〜２１８、１９９〜２２８、１９９〜２１８、１９９〜２２４、２００〜２２４、２０５〜２２４、２０６〜２２８、２１８〜２３７、２２４〜２４３、２３３〜２６４、２４２〜２６３、２４３〜２６２、２４４〜２６３、２４５〜２７４、２４５〜２６０、２４５〜２６４、２４６〜２６６、２４７〜２６６、２４７〜２６９、２４７〜２７０、２４５〜２６７、２５１〜２６７、２４５〜２６６、２５０〜２６９、２５１〜２６６、２５１〜２６８、２５１〜２６９、２４５〜２６９、２４５〜２６６、２４５〜２６１、２５０〜２６５、２５０〜２６６、２５０〜２６７、２５０〜２６８、２５０〜２６９、２５１〜２７０、２５２〜２６７、２５３〜２６８、２５３〜２６９、２５３〜２７２、２５３〜２７４、２５４〜２６９、２５４〜２７０、２５４〜２７４、２５５〜２７０、２５５〜２７１、２５５〜２７４、２５５〜４０１、２５５〜４００、２５５〜２７４、２５５〜２７３、２５５〜２７２、２５５〜２７１、２５６〜２７１、２５６〜２７５、２５５〜２７６、２５６〜２７２、２５６〜２７６、２５３〜２７５、２５６〜２７９、２５７〜２７６、２５８〜２７３、２５９〜２７４、２６０〜２７９、２６２〜２８１、２６２〜３２１、２６２〜３１５、２６２〜３１２、２６５〜３１２、２６６〜２８８、２６６〜２９１、２６６〜２８５、２８１〜３２１、２８１〜３０３、２９０〜３２１、２９０〜３１２、２９２〜３１１、２９０〜３１２、２９３〜３１２、２９３〜３１５、２９３〜３２１、２９６〜３２１、３０２〜３２１、３２４〜３４３、３３９〜３６１、３３９〜３６７、３４８〜３６７、３４２〜３６７、３５８〜３９２、３５８〜３７８、３６０〜３９２、３６０〜３８３、３６０〜３８８、３６０〜３８５、３６２〜３８１、
    ３６６〜３８８、３６９〜３８８、３６６〜３８５、３６６〜３９２、３７０〜３８９、３７０〜３９２、３８０〜３９９、３８２〜４０１、３８４〜４３３、３８４〜４００、３８４〜４０１、３８５〜４０１、４０５〜４２４、４０９〜４２８、４０５〜４２８、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１１〜４３０、４１１〜４３１、４１１〜４３７、４１２〜４３１、４１１〜４２６、４１１〜４２７、４１２〜４２８、４１２〜４３１、４１２〜４２７、４１３〜４３３、４１３〜４３２、４１３〜４２８、４１３〜４２９、４１３〜４３２、４１３〜４３３、４１４〜４２７、４１５〜４２７、４１４〜４２９、４１４〜４３０、４１４〜４３３、４１５〜４２８、４１５〜４２９、４１５〜４３０、４１５〜４３１、４１５〜４３４、４１６〜４３１、４１６〜４３２、４１６〜４２９、４１６〜４３５、４１７〜４３２、４１７〜４３３、４１７〜４３６、４１８〜４３３、４１８〜４３５、４１８〜４３４、４１８〜４３７、４１９〜４３５、４１９〜４３４、４２０〜４３５、４１９〜４３２、４１９〜４３４、４２１〜４３６、４２２〜４３７、４２２〜４４１、４２３〜４３６、４２５〜４６５、４５４〜４７３、４５４〜４７２、４５７〜４７６、４５７〜４７２、４５７〜４７３、４５４〜４７６、４５５〜４７２、４５７〜４８５、４５８〜４８５、４５８〜４８３、４５８〜４７７、４５８〜４７３、４５９〜４８５、４６０〜４８５、４６３〜４９８、４６３〜４８５、４６６〜４８５、４６３〜４８２、４５７〜４９１、４５８〜４９１、４５９〜４９１、４６０〜４９１、４６３〜４９１、４６６〜４９１、４７２〜４９１、４７２〜４９３、４７３〜４９２、４７５〜４９１、４５９〜４９４、４６０〜４９４、４６３〜４９４、４６６〜４９４、４６７〜４９８、４７２〜４９４、４７５〜４９４、４５７〜４７３、４５７〜４７２、４５８〜４９４、４５４〜４９４、４５７〜４９４、４５７〜４７３、４８５〜５１３、４７０〜４９３、４７６〜５１９、４８５〜５１９、５００〜５１９、５１２〜５３４、５１２〜５５０、５２４〜５４６、５３６〜５５９、５４８〜５６７、５４８〜５７０、５５０〜５７０、５４８〜５９４、５５４〜５７３、５４８〜５７６、５６０〜５９４、５８４〜６０６、６１１〜６４５、６１７〜３６３、６２３〜６４２、６１７〜６４５、６３９〜７５４、６３９〜６５８、６３９〜６５４、６４１〜６５６、６４２〜６５７、６４３〜６５８、６４２〜７５４、６５３〜６７２、６６２〜６８５、６６５〜６８５、６６５〜６８９、６６８〜６８７、６７０〜７５４、６７０〜７０６、６７０〜６８５、６７０〜６８６、６７０〜６８９、６７１〜６９０、６７１〜６９１、６７１〜６８６、６７１〜６８７、６７２〜６９３、６７２〜６９７、６７２〜７０７、６７２〜６８７、６７２〜６８８、６７３〜６８８、６７４〜６９３、６７８〜６９３、６７９〜６９４、６７９〜７０７、６７９〜６９８、６７９〜７０１、６７９〜７０２、６７９〜７０７、６８０〜６９５、６８０〜６９９、６７９〜６９９、６８１〜７０６、６８１〜６９６、６８２〜６９７、６８２〜７０６、６８２〜７０７、６８２〜７０２、６８２〜７０１、６８３〜６９８、６８４〜６９９、６８５〜７００、６８６〜７０１、６８７〜７５４、６８８〜７０４、６８９〜７０９、６８９〜７１０、６９０〜７０５、６７９〜７０５、６７９〜７１０、６７９〜７０６、６９０〜７１０、６９１〜７１０、６９０〜７５４、６９０〜７０６、６８４〜７０３、６８７〜７０５、６８７〜７０２、６８７〜７０３、６８７〜７０６、６８８〜７０３、６８８〜７０４、６８８〜７０５、６８９〜７０４、６８９〜７０５、６８９〜７０８、６９０〜７０５、６９０〜７０６、６９０〜７０９、６９１〜７０６、６９２〜７１１、６９３〜７１６、６９３〜７１２、６９５〜７１５、６９７〜７１６、６９７〜７１６、６９０〜７１６、７２４〜７４６、７２４〜７５２、７２４〜７５４、７２４〜７５８、７３３〜７５２、７３８〜７５４、７３８〜７５３、７３９〜７５８、７３９〜７５４、７３９〜７７５、７３９〜７５４、７４０〜７５４、７４２〜７８５、７４２〜７７３、７５７〜７７６、７５７〜７８５、７９０〜８１５、７９３〜８１２、８１１〜８３３、８１１〜８４４、８１４〜８３３、８１１〜９０６、８２０〜８３９、８２２〜８４４、８２２〜８６７、８２３〜８４２、８４５〜８６４、８４５〜８６７、８５４〜９０６、８４５〜９０９、８４５〜９０６、８５４〜８７６、８６３〜８８２、８６３〜８８５、８７８〜９００、８８７〜９０６、８９９〜９１８、８９９〜９３３、８９９〜９５８、９０５〜９２７、９０５〜９３３、９１４〜９３３、
    ９３６〜９５８、９３６〜９５５、９４５〜９６４、９５１〜９７０、９５１〜９８５、９５１〜１０４４、９５１〜１０２４、９５１〜１０５６、９５１〜９９７、９６０〜９８５、９６３〜１０４４、９６３〜１０２４、９６３〜９９７、９７２〜１０１５、１０２５〜１０４４、１０３１〜１０５６、１０３７〜１０５６、１０４６〜１０８３、１０４９〜１０６８、１０７０〜１０８９、１０７０〜１０９５、１０８２〜１１０１、１０８１〜１１３４、１０８１〜１１４３、１０８２〜１１０１、１０８８〜１１０７、１０８８〜１１３４、１０９４〜１１１９、１０９７〜１１１９、１１１２〜１１３４、１１１８〜１１４３、１１１８〜１１４６、１０８８〜１１４６、１１２１〜１１４０、１１２７〜１１４６、１１２７〜１１９３、１１５０〜１１９３、１１５６〜１１８７、１１６５〜１１８７、１１７０〜１１９２、１１７１〜１１９１、１１７２〜１１９１、１１７６〜１１９２、１１７６〜１２８５、１１７７〜１１９２、１１７６〜１１９１、１２０３〜１２９７、１２０６〜１２２８、１２０６〜１２５５、１２０９〜１２２８、１２１５〜１２５５、１２４５〜１２６５、１２５１〜１２８０、１２６２〜１２８５、１２５１〜１２８５、１２５９〜１２９６、１２５９〜１２９０、１２５９〜１２８７、１２６１〜１２９６、１２６１〜１２８５、１２６１〜１２７６、１２６１〜１２７７、１２６１〜１２８０、１２６２〜１２９６、１２６２〜１２７７、１２６２〜１２７８、１２６２〜１２８１、１２６３〜１２７８、１２６３〜１２７９、１２６３〜１２８２、１２６４〜１２７９、１２６４〜１２８０、１２６４〜１２８３、１２６４〜１２９７、１２６５〜１２８０、１２６５〜１２８１、１２６５〜１２８４、１２６６〜１２８１、１２６６〜１２８２、１２６６〜１２８５、１２６７〜１２８２、１２６７〜１２８３、１２６８〜１２８３、１２６８〜１２８４、１２６８〜１２９６、１２６９〜１２８４、１２６９〜１２８５、１２６９〜１２８８、１２７０〜１２８５、１２７１〜１２９０、１２７１〜１２９６、１２７７〜１２９６、１２６１〜１２９０、１２６２〜１２９０、１２６８〜１２９０、１２６３〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２５９〜１３０５、１２６６〜１３０５、１２５９〜１３０２、１２７５〜１２９４、１２８１〜１３０６、１２８１〜１３２４、１２８１〜１３３６、１２８２〜１３０１、１２８６〜１３０６、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１８、１２９０〜１３２４、１２９３〜１３１５、１２９６〜１３１５、１３１１〜１３３６、１３１１〜１３３３、１３２６〜１３４５、１３５３〜１３８１、１３５９〜１３７８、１３９５〜１４１４、１４９８〜１５３２、１４９８〜１５２３、１４９８〜１５３５、１５１０〜１５２９、１５１５〜１５３５、１５１５〜１５６３、１５１５〜１５９６、１５１５〜１６０５、１５１５〜１６０２、１５１５〜１５４０、１５１５〜１５３５、１５１８〜１６０５、１５１８〜１６０２、１５１８〜１５３７、１５２１〜１５６３、１５２１〜１５４０、１５５０〜１６５５、１５５０〜１５６３、１５５０〜１５６９、１５５３〜１５７８、１５５３〜１５９９、１５５３〜１５９０、１５６５〜１５８４、１５７１〜１５９５、１５７７〜１６０５、１５７７〜１６０６、１５７７〜１５９２、１５７７〜１５９３、１５７７〜１５９６、１５７８〜１５９３、１５７８〜１５９４、１５７８〜１５９７、１５７８〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９４、１５７９〜１５９８、１５８０〜１５９５、１５８０〜１５９６、１５８０〜１５９９、１５８０〜１６０５、１５８０〜１６０２、１５８１〜１５９６、１５８１〜１５９７、１５８１〜１６００、１５８２〜１５９７、１５８２〜１５９８、１５８２〜１６０１、１５８２〜１６０２、１５５３〜１６５５、１５８３〜１５９８、１５８３〜１５９９、１５８３〜１６０２、１５８４〜１５９９、１５８４〜１６００、１５８４〜１６０３、１５８５〜１６００、１５８５〜１６０１、１５８５〜１６０４、１５８６〜１６０１、１５８６〜１６０２、１５８６〜１６０５、１５８７〜１６０２、１５８７〜１６０３、１５８７〜１６０６、１５８８〜１６０３、１５８８〜１６０４、１５８９〜１６０４、１５８９〜１６０５、１５９０〜１６０５、１５９０〜１６０６、１５９１〜１６０６、１５８６〜１６５２、１６４２〜１６６４、１６５１〜１７２０、１６５１〜１６７３、１６５５〜１６７９、１６９５〜１７２０、１７１６〜１７３８、１７４３〜１７６３、１７４３〜１７６８、１７６４〜１７８３、１７７３〜１７９２、１７７７〜１７９６、１７７７〜１８００、１７
    ７８〜１８００、１７７８〜１７９３、１７７８〜１７９４、１７７８〜１７９７、１７７９〜１７９８、１７７９〜１７９７、１７７９〜１７９６、１７７９〜
    １７９５、１７７９〜１７９４、１７８０〜１７９９、１７８０〜１７９６、１７８０〜１７９５、１７８１〜１７９７、１７８１〜１７９６、１７８１〜１７９６、１７８１〜１８００、１７８１〜１７９７、１７８２〜１７９９、１７８２〜１７９７、１７８２〜１７９８、１７８３〜１７９８、１７８３〜１７９９、１７８４〜１８００、１７８４〜１７９９、１７７９〜１７９９、１７７８〜１８８９、１７７８〜１７９４、１７７９〜１７９５、１７８０〜１７９９、１７８５〜１８００、１７９４〜１８１３、１８０６〜１８３７、１８０６〜１８２８、１８０６〜１８２５、１８０９〜１８２８、１８１２〜１８４３、１８１２〜１８３７、１８１２〜１８３１、１８１５〜１８４３、１８１５〜１８４４、１８１５〜１８４０、１８１５〜１８３４、１８１８〜１８３７、１８２１〜１８４０、１８２１〜１８４４、１８２１〜１８３７、１８２２〜１８４３、１８２２〜１８３９、１８２２〜１８３７、１８２３〜１８４３、１８２３〜１８３８、１８２４〜１８３９、１８２７〜１８４６、１８６１〜１８８４、１８６１〜１８８０、１８６５〜１８８５、１８６６〜１８８１、１８６７〜１８８２、１８６７〜１８８６、１８６８〜１８８３、１８６９〜１８８５、１８６９〜１８８４、１８７０〜１８８５、１８７１〜１８８６、１８７２〜１８８７、１８７４〜１８８９、１８７６〜１８９５、１８８８〜１９１４、１８８８〜１９０８、１８９１〜１９１０、１８９１〜１９１４、１８９５〜１９３８、１８９５〜１９３５、１９１３〜１９３５、１８９８〜１９２０、１９０７〜１９２９、１９１３〜１９３５、１９１８〜１９３４、１９１９〜１９３８、１９１９〜１９３４、１９２１〜１９３４、１９２８〜１９５６、１９５７〜１９７６、２０３５〜２０５７、２０８３〜２１４１、２２３０〜２２６１、２３６８〜２３９３、２３８１〜２３９７、２３６８〜２３９４、２３７９〜２３９４、２３８１〜２３９６、２３６８〜２３９７、２３６８〜２３９６、２４２０〜２４３９、２４５８〜２４７６、２４５９〜２４７８、２８１９〜２８３８、２８１８〜２８３８、２８７３〜２８９２、または３１６１〜３１８２の等長部分に１００％相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、１０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１に相補的である、化合物。
  39. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含む、請求項３６に記載の化合物。
  40. １０〜３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号１、１２７３、１２７４、１２７５、１２７６、１２７７、１２７８、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１３５２、１３５３、１３５４、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、および１３６３の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  41. 請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、組成物。
  42. 請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
  43. 前記動物がヒトである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記化合物の投与が、ＨＢＶ関連疾患、障害、または状態を防止、治療、改善する、またはその進行を遅延させる、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記疾患、障害、または状態が肝疾患である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記疾患、障害、または状態が、黄疸、肝臓炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、ＨＢＶウイルス血症、または肝疾患に関連する移植である、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記疾患または状態が過剰増殖状態である、請求項４４に記載の方法。
  48. 前記過剰増殖状態が肝癌である、請求項４７に記載の方法。
  49. 動物において抗原レベルを減少させる方法であって、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物または組成物を前記動物に投与することを含む方法。
  50. ＨＢｓＡＧレベルが減少される、請求項４９に記載の方法。
  51. ＨＢｅＡＧレベルが減少される、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記動物がヒトである、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記化合物または組成物と第２の薬剤とを同時投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが併用投与される、請求項５３に記載の方法。
JP2018199169A 2011-04-21 2018-10-23 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節 Active JP6743106B2 (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161478038P 2011-04-21 2011-04-21
US201161478040P 2011-04-21 2011-04-21
US61/478,038 2011-04-21
US61/478,040 2011-04-21
US201261596692P 2012-02-08 2012-02-08
US201261596690P 2012-02-08 2012-02-08
US61/596,692 2012-02-08
US61/596,690 2012-02-08

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016219348A Division JP6426678B2 (ja) 2011-04-21 2016-11-10 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019022521A true JP2019022521A (ja) 2019-02-14
JP6743106B2 JP6743106B2 (ja) 2020-08-19

Family

ID=47041953

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014506595A Active JP6042871B2 (ja) 2011-04-21 2012-04-20 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節
JP2016219348A Active JP6426678B2 (ja) 2011-04-21 2016-11-10 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節
JP2018199169A Active JP6743106B2 (ja) 2011-04-21 2018-10-23 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014506595A Active JP6042871B2 (ja) 2011-04-21 2012-04-20 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節
JP2016219348A Active JP6426678B2 (ja) 2011-04-21 2016-11-10 Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節

Country Status (34)

Country Link
US (7) US8642752B2 (ja)
EP (4) EP2699583A4 (ja)
JP (3) JP6042871B2 (ja)
KR (3) KR20200110822A (ja)
CN (3) CN106191060B (ja)
AU (1) AU2012245243B2 (ja)
CA (1) CA2833766C (ja)
CL (1) CL2013003053A1 (ja)
CO (1) CO6862103A2 (ja)
CR (2) CR20190207A (ja)
CY (1) CY1124327T1 (ja)
DK (1) DK3505528T3 (ja)
DO (1) DOP2013000246A (ja)
EA (1) EA029137B1 (ja)
ES (1) ES2856266T3 (ja)
HR (1) HRP20210244T1 (ja)
HU (1) HUE053401T2 (ja)
IL (2) IL228874B (ja)
LT (1) LT3505528T (ja)
MX (2) MX340408B (ja)
MY (1) MY169474A (ja)
NZ (2) NZ705820A (ja)
PE (2) PE20141177A1 (ja)
PH (1) PH12013502157B1 (ja)
PL (1) PL3505528T3 (ja)
PT (1) PT3505528T (ja)
RS (1) RS61447B1 (ja)
RU (1) RU2667524C2 (ja)
SG (2) SG10201604074TA (ja)
SI (1) SI3505528T1 (ja)
TW (1) TWI548745B (ja)
UA (1) UA118951C2 (ja)
WO (1) WO2012145697A1 (ja)
ZA (1) ZA201307620B (ja)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575327B2 (en) 2003-06-12 2013-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
EP2410054B2 (en) 2006-10-18 2019-12-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
LT2496691T (lt) 2009-11-02 2017-06-12 University Of Washington Terapinės nukleazės kompozicijos ir būdai
WO2012024170A2 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2012109395A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
KR102428875B1 (ko) 2011-04-29 2022-08-05 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 치료적 뉴클레아제 조성물 및 방법
CN113430196A (zh) 2011-06-30 2021-09-24 箭头药业股份有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒的基因表达的组合物和方法
EP2742136B1 (en) 2011-08-11 2017-09-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomeric compounds comprising 5'-modified deoxyribonucleosides in the gap and uses thereof
EP3336189A1 (en) * 2012-04-20 2018-06-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
AU2013308045B2 (en) 2012-08-30 2018-10-04 Replicor Inc. Methods for the treatment of hepatitis B and hepatitis D infections
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
BR112015008399A8 (pt) 2012-10-15 2017-10-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Composto para modular a expressão de c90rf72, seu uso, oligonucleotídeo modificado, composto de fita dupla e composição
WO2014062686A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating c9orf72 expression
BR112015011112A2 (pt) 2012-11-15 2018-11-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S composto oligomérico, oligômero, composição farmacêutica, uso do composto oligomérico, método de síntese de um composto oligomérico e método de tratamento de uma doença.
MX2015009056A (es) 2013-01-30 2015-10-05 Hoffmann La Roche Conjugados de oligonucleotidos de acido nucleico bloqueado y carbohidratos.
CN105378085B (zh) 2013-05-01 2019-02-15 Ionis制药公司 用于调节hbv和ttr表达的组合物和方法
US9943604B2 (en) 2013-09-20 2018-04-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CA2926408A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10988745B2 (en) 2013-10-31 2021-04-27 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease-albumin fusions and methods
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HUE059109T2 (hu) * 2014-04-01 2022-10-28 Biogen Ma Inc A SOD-1 expresszió modulálására szolgáló készítmények
JP2017521045A (ja) 2014-05-01 2017-08-03 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． アンジオポエチン様因子３発現を調節するための組成物及び方法
PE20190626A1 (es) 2014-05-01 2019-04-26 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion del factor b del complemento
GB201408623D0 (en) * 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
EP2966170A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-13 Heinrich-Pette-Institut Leibniz-Institut für experimentelle Virologie-Stiftung bürgerlichen Rechts - HBV inactivation
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
EA039127B1 (ru) * 2015-03-24 2021-12-08 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9605263B2 (en) * 2015-04-16 2017-03-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating C9ORF72 expression
WO2017015175A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against hepatitis b virus and uses thereof
US20170137821A1 (en) 2015-07-17 2017-05-18 Arcturus Therapeutics, Inc. Molecules and agents for treating hepatitis b virus
CN108271387B (zh) 2015-08-07 2023-06-27 箭头药业股份有限公司 乙型肝炎病毒感染的RNAi疗法
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
EP3370708A4 (en) 2015-11-06 2019-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF APOLIPOPROTEIN EXPRESSION (A)
KR102348425B1 (ko) 2016-03-07 2022-01-10 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 치료용 화합물을 위한 표적화 리간드
AU2017235278C1 (en) 2016-03-14 2022-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotides for reduction of PD-L1 expression
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
AU2017290389B2 (en) 2016-07-01 2024-09-26 Resolve Therapeutics, Llc Optimized binuclease fusions and methods
JOP20170161A1 (ar) * 2016-08-04 2019-01-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب
EP3506913A4 (en) 2016-09-02 2020-06-10 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. TARGETING LIGANDS
BR112019004911A2 (pt) 2016-09-14 2019-06-25 Janssen Biopharma Inc oligonucleotídeos modificados e métodos de uso
EP3522898A4 (en) 2016-10-06 2020-05-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR CONJUGATING OLIGOMERIC COMPOUNDS
CA3043637A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Janssen Biopharma, Inc. Oligonucleotide targeting strategy for hbv cccdna
CN110177544A (zh) 2016-11-29 2019-08-27 普尔泰克健康有限公司 用于递送治疗剂的外泌体
MX2019006803A (es) * 2016-12-13 2019-11-18 Am Sciences Inc Composicion farmaceutica para prevenir o tratar la hepatitis b.
CA3046504A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Meharry Medical College Antiviral agents
CN106729753A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 谭旭 抗乙型肝炎病毒的递送系统和生物制剂
CN106701763B (zh) * 2016-12-30 2019-07-19 重庆高圣生物医药有限责任公司 CRISPR/Cas9靶向敲除人乙肝病毒P基因及其特异性gRNA
CN106916905B (zh) * 2017-01-17 2018-06-08 重庆医科大学附属儿童医院 隐匿性乙肝病毒检测试剂盒及其检测方法
BR112019021852A2 (pt) 2017-04-18 2020-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Agente de rnai e uma vacina contra hbv, uso ou método e kit para tratamento
US11324820B2 (en) 2017-04-18 2022-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection
WO2019040674A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Sanabio, Llc SOLUBLE INTERFERON RECEPTORS AND USES THEREOF
JP7332585B2 (ja) 2017-09-01 2023-08-23 アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム） Ｂ型肝炎ウイルス感染症を予防し且つ／又は処置するのに使用するための阻害剤
CN118048356A (zh) 2017-10-16 2024-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 减少PAPD5和PAPD7 mRNA的核酸分子用于治疗乙型肝炎感染
CR20200163A (es) 2017-10-20 2020-11-02 Dicerna Pharmaceuticals Inc Oligonucleótidos y composiciones para tratar la infección por hepatitis
EP3752612A4 (en) 2018-02-12 2021-11-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODIFIED COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2020010383A (es) 2018-04-05 2020-12-10 Hoffmann La Roche Uso de inhibidores de fubp1 para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis b.
NZ770352A (en) 2018-07-03 2024-07-05 Hoffmann La Roche Oligonucleotides for modulating tau expression
PE20211306A1 (es) 2018-07-13 2021-07-20 Hoffmann La Roche Oligonucleotidos para modular la expresion de rtel1
TW202023574A (zh) 2018-08-13 2020-07-01 美商阿尼拉製藥公司 Ｂ型肝炎病毒（ＨＢＶ）ｄｓＲＮＡ劑組合物及其使用方法
CN109234275A (zh) * 2018-08-30 2019-01-18 山东省立医院 一种可以同时抑制乙肝病毒dna和乙肝表面抗原的反义核苷酸
BR112021017584A2 (pt) 2019-03-05 2021-11-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime e composições de imunização contra hepatite b
CA3141874A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Aligos Therapeutics, Inc. Modified gapmer oligonucleotides and methods of use
WO2021107097A1 (ja) * 2019-11-28 2021-06-03 株式会社ボナック Ｂ型肝炎治療用核酸分子
JP2023506547A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｃｏｐｓ３阻害剤の使用
JP2023506546A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ エージー． Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのｓｅｐｔ９阻害剤の使用
EP4077669A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Use of sbds inhibitors for treating hepatitis b virus infection
WO2021122993A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114829599A (zh) 2019-12-19 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 Scamp3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
WO2021226019A2 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating viral infections
TW202223089A (zh) * 2020-07-27 2022-06-16 美商艾利格斯醫療公司 與hbv結合之寡核苷酸及使用方法
EP4200419A2 (en) 2020-08-21 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Use of a1cf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114507663A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 寡核苷酸及其在抗乙型肝炎和丁型肝炎病毒中的应用
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
IL312704A (en) * 2021-11-29 2024-07-01 Shanghai Argo Biopharmaceutical Co Ltd Compositions and methods for inhibiting hepatitis B virus (HBV) protein expression
EP4448106A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Hoffmann-La Roche Inc. Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
WO2023131926A2 (en) * 2022-01-10 2023-07-13 Ausper Biopharma Co., Ltd. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CN118660704A (zh) 2022-01-28 2024-09-17 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合疗法
WO2023187612A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Method of treating chronic hepatitis b
WO2024214041A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating chronic hepatitis b

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039502A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hybridon Inc. Oligonucleotides specific for hepatitis b virus
JPH09511382A (ja) * 1994-01-12 1997-11-18 ターゲテック インコーポレイテッド 抗ｂ型肝炎性ポリ及びオリゴヌクレオチド
US5843770A (en) * 1996-03-11 1998-12-01 The Immune Response Corporation Antisense constructs directed against viral post-transcriptional regulatory sequences
US20030206887A1 (en) * 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2008011473A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
WO2008146251A2 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A primary micro rna expression cassette

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US4806463A (en) 1986-05-23 1989-02-21 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides
US5194428A (en) 1986-05-23 1993-03-16 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5124246A (en) 1987-10-15 1992-06-23 Chiron Corporation Nucleic acid multimers and amplified nucleic acid hybridization assays using same
US5004810A (en) 1988-09-30 1991-04-02 Schering Corporation Antiviral oligomers
US5780219A (en) 1989-07-11 1998-07-14 Gen-Probe Incorporated Nucleic acid amplification oligonucleotides and probes to human hepatitis B virus
GB9006924D0 (en) 1990-03-28 1990-05-23 Imperial College Prognosis of hepatitis infection
ES2091928T3 (es) 1990-04-20 1996-11-16 Gen Hospital Corp Metodos de prevencion de la replicacion virica.
US5610050A (en) 1990-04-20 1997-03-11 The General Hospital Corporation Methods of preventing viral replication
US5166195A (en) 1990-05-11 1992-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides
WO1992002526A1 (en) * 1990-07-27 1992-02-20 Chiron Corporation Large comb-type branched polynucleotides
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
CA2124928C (en) 1991-12-23 2003-06-17 Bruce D. Irvine Hbv amplifier probes for use in solution phase sandwich hybridization assays
US20040054156A1 (en) * 1992-05-14 2004-03-18 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B viral replication
US20040127446A1 (en) 1992-05-14 2004-07-01 Lawrence Blatt Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis B virus and hepatitis C virus replication
US6017756A (en) 1992-05-14 2000-01-25 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting hepatitis B virus replication
US20030068301A1 (en) 1992-05-14 2003-04-10 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B virus replication
JPH08504559A (ja) 1992-12-14 1996-05-14 ハネウエル・インコーポレーテッド 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム
US5736334A (en) 1993-04-12 1998-04-07 Abbott Laboratories Nucleotide sequences and process for amplifying and detection of hepatitis B viral DNA
EP0785996A1 (en) 1993-07-13 1997-07-30 Abbott Laboratories Nucleotide sequences and process for amplifying and detection of hepatitis b virus
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
EP0751949A4 (en) * 1993-12-23 1997-08-20 Apollon Inc VIRAL ANTI-HEPATITIS B OLIGONUCLEOTIDES
GB9401987D0 (en) 1994-02-02 1994-03-30 Imperial College Modified nucleic acid
US5646262A (en) 1994-07-28 1997-07-08 Georgetown University Antisense oligonucleotides against hepatitis B viral replication
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
US6217858B1 (en) 1997-02-11 2001-04-17 Hadasit & Medical Research Services & Development Company, Ltd. Pharmaceutical composition for treating hepatitis B virus (HBV) infection
ZA973367B (en) 1996-04-19 1997-11-18 Innogenetics Nv Method for typing and detecting HBV.
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
DE19725803C1 (de) 1997-06-18 1999-02-11 Deutsches Krebsforsch HBV-gerichtete Antisense-Nukleinsäuren
CN1057302C (zh) * 1997-08-27 2000-10-11 中国科学院上海生物化学研究所 抑制乙型肝炎病毒复制的反义脱氧寡核苷酸
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
EP1015469B2 (en) 1997-09-12 2015-11-18 Exiqon A/S Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
CN1081069C (zh) * 1998-08-14 2002-03-20 饶纬华 乙型肝炎治疗性疫苗及其制备方法
US7053207B2 (en) 1999-05-04 2006-05-30 Exiqon A/S L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US20040002153A1 (en) * 1999-07-21 2004-01-01 Monia Brett P. Modulation of PTEN expression via oligomeric compounds
EP1212416A2 (en) 1999-08-31 2002-06-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid based modulators of gene expression
EP1238061A2 (en) 1999-11-24 2002-09-11 Pharmasset, Ltd. A new genotype of hepatitis b virus
EP1234040A2 (en) 1999-12-03 2002-08-28 Innogenetics N.V. Hbv sequences
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US8273866B2 (en) 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
EP1152063A1 (en) 2000-05-03 2001-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Method of diagnosing HBV infection stages
WO2002000613A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Axxima Pharmaceuticals Ag Inhibitors of hepatitis b virus infection
US6277640B1 (en) * 2000-07-31 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Her-3 expression
JP2004532022A (ja) * 2001-03-26 2004-10-21 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルスおよびｃ型肝炎ウイルスの複製のオリゴヌクレオチド媒介性阻害
US20080161256A1 (en) 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US10590418B2 (en) 2001-07-23 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals
WO2003031934A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Chiron Corporation Identification of oligonucleotides for the capture, detection and quantitation of hepatitis b viral dna
CN100547071C (zh) 2001-10-16 2009-10-07 Avi生物制药公司 用于治疗单链rna病毒感染的抗病毒反义核酸的试剂和方法
US20050266422A1 (en) 2002-02-20 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. Fluoroalkoxy, nucleosides, nucleotides, and polynucleotides
EP1499712A4 (en) 2002-04-12 2008-04-16 Melbourne Health HEPATITIS B VIRUS VARIANTS WITH REDUCED SENSITIVITY TO NUCLEOSIDANALOGES AND USE THEREOF
US7015317B2 (en) 2002-05-02 2006-03-21 Abbott Laboratories Polynucleotides for the detection and quantification of hepatitis B virus nucleic acids
ATE519861T1 (de) 2002-06-14 2011-08-15 Gen Probe Inc Zusammensetzungen zum nachweis von hepatitis-b- virus
US7956176B2 (en) 2002-09-05 2011-06-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
WO2004024095A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Idenix (Cayman) Limited ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
AU2003290597A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
US20060263764A1 (en) 2003-02-27 2006-11-23 Nucleonics Inc. Methods and constructs for evaluation of rnai targets and effector molecules
CN1257284C (zh) 2003-03-05 2006-05-24 北京博奥生物芯片有限责任公司 一种体外阻断乙肝病毒表达的方法
US20040191776A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 Pei-Jer Chen Method for genotyping and quantifying Hepatitis B Virus
US20040185452A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Pei-Jer Chen Identification of single nucleotide polymorphisms
US7067249B2 (en) 2003-05-19 2006-06-27 The University Of Hong Kong Inhibition of hepatitis B virus (HBV) replication by RNA interference
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
AU2004263832B2 (en) * 2003-06-12 2010-07-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
US8575327B2 (en) 2003-06-12 2013-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
EP1493822A1 (de) 2003-07-02 2005-01-05 Labor Becker, Olgemoeller & Kollegen GbR Detektionsverfahren für Nucleinsäuren mit interner Amplifikationskontrolle
KR100647277B1 (ko) 2003-08-14 2006-11-17 삼성전자주식회사 Ｂ형 간염 검사용 ｐｃｒ 프라이머 세트 및 이를 포함하는 ｂ형 간염 검사 키트
WO2005021800A2 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Sirna Therapeutics, Inc. Detection and quantitation of nucleic acid molecules in biological samples
EP1661905B9 (en) 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
DE10339927A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Rhein Biotech Gesellschaft für neue Biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Zusammensetzung zur Prophylaxe/Therapie von HBV-Infektionen und HBV-vermittelten Erkrankungen
US20080207539A1 (en) 2003-09-01 2008-08-28 Patrick Arbuthnot Self-Processing Rna Expression Cassette
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
ATE449194T1 (de) 2003-12-16 2009-12-15 Bio Rad Pasteur Oligonukleotide zur detektion von hepatitis b viren
US20080145346A1 (en) 2003-12-16 2008-06-19 Agency For Science, Technology And Research Methods And Compounds For Altering The Load Of Hepatitis Virus
KR20070085113A (ko) 2004-05-11 2007-08-27 가부시키가이샤 알파젠 Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법
AU2005327517B2 (en) * 2004-06-30 2011-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
ATE503830T1 (de) 2004-09-28 2011-04-15 Melbourne Health Varianten des hepatitis-b-virus mit resistenz gegenüber antiviralen nukleosidagentien und anwendungen davon
WO2006039739A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Melbourne Health Hepatitis b viral (hbv) mutants detection and application
WO2006069064A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Nucleonics, Inc. Conserved hbv and hcv sequences useful for gene silencing
EP1696040A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Eurofins Viralliance, Inc. Method of genotyping and phenotyping hepatitis B viruses resistant to antiviral molecules
WO2006094238A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for use in identification of adventitious viruses
KR20100060018A (ko) 2005-03-09 2010-06-04 재단법인 목암생명공학연구소 작은 간섭 ｒｎａ 및 이를 포함하는 ｂ형 간염 바이러스 치료용 약학 조성물
US20060258610A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of STAT 6 expression for the treatment of airway hyperresponsiveness
GB0519169D0 (en) 2005-09-21 2005-10-26 Leuven K U Res & Dev Novel anti-viral strategy
GB0522578D0 (en) 2005-11-04 2005-12-14 King S College London Ribozymal nucleic acid
WO2007078029A1 (en) 2006-01-05 2007-07-12 Catch By Gene Co., Ltd. A quantitative method for hbv-dna, a primer and probe for detecting hbv-dna, and a detecting kit comprising the same
WO2007084567A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Detection and discrimination of hepatitis c virus, human immunodeficiency virus type-1 and hepatitis b virus
EP2428227B1 (en) 2006-01-26 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to Huntingtin
DE602007009487D1 (de) 2006-01-27 2010-11-11 Isis Pharmaceutical Inc 6-modifizierte bicyclische nukleinsäureanaloga
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
AU2007249349B2 (en) 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
DE602006008150D1 (de) 2006-10-12 2009-09-10 Bio Rad Pasteur Doppelsträngige Sonden zur Fluoreszenzdetektion von Nukleinsäuren
EP2410054B2 (en) 2006-10-18 2019-12-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
US8093222B2 (en) * 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101589143A (zh) * 2006-11-27 2009-11-25 Isis药物公司 用于治疗高胆固醇血症的方法
AU2007337897A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Imuthes Limited Lipids and their use as non-viral delivery vehicle
WO2008101157A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP2010519203A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 生物活性分子の活性を強化するための組成物及び方法
WO2008119000A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 University Of Iowa Research Foundation Zinc-finger nuclease and rna interference mediated inactivation of viral genomes
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
ES2386492T3 (es) 2007-06-08 2012-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos
AU2008272918B2 (en) 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US9434997B2 (en) 2007-08-24 2016-09-06 Lawrence Livermore National Security, Llc Methods, compounds and systems for detecting a microorganism in a sample
WO2009038266A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Mogam Biotechnology Research Institute Method for enhancing serum stability and lowering immune response of sirna down-regulating gene expression of hbv or hcv
WO2009061640A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Hepatitis b virus (hbv) specific oligonucleotide sequences
TW200927176A (en) * 2007-12-03 2009-07-01 Santaris Pharma As RNA antagonist compounds for the modulation of PIK3CA expression
WO2009100990A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Dsm Ip Assets B.V. Process for the production of a peptide
CN101565756B (zh) 2008-04-25 2013-07-10 中山大学达安基因股份有限公司 一种乙型肝炎病毒核苷类似物耐药相关突变检测试剂盒
CN101603042B (zh) * 2008-06-13 2013-05-01 厦门大学 可用于乙型肝炎病毒感染治疗的rna干扰靶点
US20100015708A1 (en) 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
US8293474B2 (en) 2008-07-02 2012-10-23 National Health Research Institutes Oligonucleotides and use thereof for determining deletion in HBV Pre-S region
WO2010012244A1 (zh) 2008-08-01 2010-02-04 苏州瑞博生物技术有限公司 乙型肝炎病毒基因的小核酸干扰靶位点序列和小干扰核酸及组合物和应用
CN109797150A (zh) 2008-10-15 2019-05-24 Ionis制药公司 因子11表达的调节
US20100211327A1 (en) 2009-02-03 2010-08-19 Prosetta Bioconformatics, Inc. Methods and Systems for Viral Diagnosis
US8815514B2 (en) 2009-07-02 2014-08-26 Co-Diagnostics, Inc. Detection primers for nucleic acid extension or amplification reactions
JP5892938B2 (ja) 2009-10-16 2016-03-30 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｂｖアンチセンス阻害剤
US9410189B2 (en) 2010-04-30 2016-08-09 Co-Diagnostics, Inc. Methods of preventing non-specific reactions of nucleotide sequences
US20130137090A1 (en) 2010-07-06 2013-05-30 Aptateck Bio Ltd. Nucleic acid aptamer-based diagnostic methods with novel techniques for signal enhancement
WO2012024170A2 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2012045894A1 (es) 2010-10-05 2012-04-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades debidas a la infección por el virus de la hepatitis b
CA2853613C (en) 2010-10-28 2020-03-24 Benitec Biopharma Limited Hbv treatment
WO2012109395A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012145674A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CN113430196A (zh) 2011-06-30 2021-09-24 箭头药业股份有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒的基因表达的组合物和方法
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping
US11511972B1 (en) 2019-09-26 2022-11-29 Versatile, Inc. System for tracking lifting events at a construction site

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206887A1 (en) * 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
JPH09511382A (ja) * 1994-01-12 1997-11-18 ターゲテック インコーポレイテッド 抗ｂ型肝炎性ポリ及びオリゴヌクレオチド
WO1996039502A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hybridon Inc. Oligonucleotides specific for hepatitis b virus
US5843770A (en) * 1996-03-11 1998-12-01 The Immune Response Corporation Antisense constructs directed against viral post-transcriptional regulatory sequences
WO2008011473A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
WO2008146251A2 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A primary micro rna expression cassette

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GENE REGULATION AND SYSTEMS BIOLOGY, vol. 2, JPN6017039111, 2008, pages 275 - 295, ISSN: 0004090856 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013027046A2 (pt) 2016-11-29
SG10201604074TA (en) 2016-07-28
PE20181267A1 (es) 2018-08-03
CN106191060B (zh) 2020-03-31
MY169474A (en) 2019-04-12
EP3312189A1 (en) 2018-04-25
SI3505528T1 (sl) 2021-04-30
DOP2013000246A (es) 2014-04-30
EP2699583A1 (en) 2014-02-26
EP3505528B1 (en) 2020-11-25
MX340408B (es) 2016-07-07
US20140107184A1 (en) 2014-04-17
RU2667524C2 (ru) 2018-09-21
US20220064650A1 (en) 2022-03-03
MX2013012196A (es) 2014-10-06
US9034841B2 (en) 2015-05-19
EP3816288A3 (en) 2021-07-14
AU2012245243A1 (en) 2013-05-02
US20130035366A1 (en) 2013-02-07
US20200190520A1 (en) 2020-06-18
IL268257A (en) 2019-09-26
CL2013003053A1 (es) 2014-08-08
US9127278B2 (en) 2015-09-08
EP2699583A4 (en) 2015-04-15
US8642752B2 (en) 2014-02-04
CR20190207A (es) 2019-06-26
KR102247463B1 (ko) 2021-05-04
TWI548745B (zh) 2016-09-11
CO6862103A2 (es) 2014-02-10
JP6042871B2 (ja) 2016-12-14
KR102055331B1 (ko) 2019-12-12
HRP20210244T1 (hr) 2021-04-30
SG194555A1 (en) 2013-12-30
PH12013502157A1 (en) 2017-05-29
TW201249988A (en) 2012-12-16
KR20200110822A (ko) 2020-09-25
ZA201307620B (en) 2014-08-27
IL228874A0 (en) 2013-12-31
CY1124327T1 (el) 2022-07-22
JP6743106B2 (ja) 2020-08-19
RU2013151843A (ru) 2015-05-27
PT3505528T (pt) 2021-02-23
CN106191060A (zh) 2016-12-07
PE20141177A1 (es) 2014-09-19
LT3505528T (lt) 2021-04-26
PL3505528T3 (pl) 2021-08-02
CA2833766A1 (en) 2012-10-26
JP2014513954A (ja) 2014-06-19
JP2017046713A (ja) 2017-03-09
DK3505528T3 (da) 2021-02-08
AU2012245243B2 (en) 2015-03-12
CN103582648B (zh) 2016-08-31
NZ705820A (en) 2015-11-27
RS61447B1 (sr) 2021-03-31
JP6426678B2 (ja) 2018-11-21
ES2856266T3 (es) 2021-09-27
WO2012145697A1 (en) 2012-10-26
IL228874B (en) 2019-08-29
US20140357701A1 (en) 2014-12-04
EP3816288A2 (en) 2021-05-05
PH12013502157B1 (en) 2017-05-29
HUE053401T2 (hu) 2021-06-28
KR20140026498A (ko) 2014-03-05
US20170369883A1 (en) 2017-12-28
EA201391572A1 (ru) 2014-06-30
MX347253B (es) 2017-04-20
EP3505528A1 (en) 2019-07-03
BR112013027046A8 (pt) 2017-10-03
CR20130551A (es) 2014-02-21
EA029137B1 (ru) 2018-02-28
UA118951C2 (uk) 2019-04-10
CN103582648A (zh) 2014-02-12
KR20190140485A (ko) 2019-12-19
US20160046945A1 (en) 2016-02-18
NZ616512A (en) 2015-05-29
CN111172162A (zh) 2020-05-19
CA2833766C (en) 2022-05-17
US9677076B2 (en) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6743106B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）発現の調節
US20120295961A1 (en) Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
AU2017201608B2 (en) Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
BR112013027046B1 (pt) Compostos de oligonucleotídeo modificado, seus usos na modulação da expressão do vírus da hepatite b (hbv) e composição farmacêutica dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181031

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181031

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190806

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191001

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200206

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200629

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200729

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6743106

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250