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TWI786049B - 化合物、組合物及方法 - Google Patents

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TWI786049B
TWI786049B TW106120263A TW106120263A TWI786049B TW I786049 B TWI786049 B TW I786049B TW 106120263 A TW106120263 A TW 106120263A TW 106120263 A TW106120263 A TW 106120263A TW I786049 B TWI786049 B TW I786049B
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安東尼 A 艾斯特達
健文 馮
喬瑟夫 P 利希卡托斯
札克利 K 史溫利
強維爾 迪 文森 費達戈
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美商戴納立製藥公司
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Abstract

本發明大體上係關於LRRK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，以及其製造及使用方法。

Description

化合物、組合物及方法
本發明大體上係關於新穎經雜芳基取代之嘧啶及其作為治療劑(例如作為LRRK2抑制劑)之用途。
諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、路易體性癡呆(Lewy body dementia)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之神經退化性疾病影響數百萬人。帕金森氏病為一種慢性進行性運動系統病症，其特徵在於大腦之黑質區域中的多巴胺激導性神經元選擇性變性及細胞死亡。此使得患者引導及控制其運動的能力減弱。儘管通常認為該疾病之病因係偶發性且未知的，但在最近15年中對其理解已取得重大進展。 該疾病之遺傳學依據及相關致病機制已探索出編碼富白胺酸重複激酶2 (LRRK2)蛋白質的基因及其與遺傳性帕金森氏病的聯繫(Paisan-Ruiz等人, Neuron, 第44(4)卷, 2004, 601-607)。LRRK2為ROCO蛋白質家族的一員，並與所有其他家族成員共用五個保守結構域。LRRK2基因之許多誤義突變已與家族研究中之常染色體顯性帕金森氏病有關(Trinh及Farrar, Nature Reviews in Neurology, 第9卷, 2013, 445-454；Paisan-Ruiz等人, J. Parkinson's Disease, 第3卷, 2013, 85-103)。最常見的致病突變G2019S出現在LRRK2之高度保守激酶結構域中(參見Gilk等人, Lancet, 第365卷, 2005, 415-416)。活體外研究指示，帕金森氏病相關聯之突變導致LRRK2活性提高及GTP水解速率降低(Guo等人, Experimental Cell Research, 第313(16)卷, 2007, 3658-3670)。此證據表明，LRRK2之激酶及GTP酶活性對於發病機制而言係重要的，且LRRK2激酶結構域可調節整體LRRK2功能(參見Cookson, Nat. Rev. Neurosci., 第11卷, 2010, 791-797)。 儘管已在本領域中取得進展，但仍需要適用於治療各種神經退化性疾病(諸如帕金森氏病、阿茲海默氏症及肌肉萎縮性側索硬化)之LRRK2受體的經改良抑制劑。
相關申請案之交叉參考 本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2016年6月16日申請之美國臨時申請案第62/350,876號、2016年11月3申請之第62/417,151號、2017年3月24日申請之第62/476,581號及2017年5月24日申請之第62/510,711的權益，且其均以引用之方式併入。 本文提供適用作LRRK2之抑制劑的化合物。本發明亦提供包括醫藥組合物之組合物、包括該等化合物之套組、及使用(或投與)及製造該等化合物之方法。本發明進一步提供化合物或其組合物，其用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病、病症或病狀的方法中。此外，本發明提供化合物或其組合物之用途，其用於製造用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病、病症或病狀之藥物。 在一個實施例中，提供一種式I化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0004-1
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基，或當R5為-CR5aR6R7時，其中R5a為視情況經取代之三唑-2-基，R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R2為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R3為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R11)(R12)；R4為氫或鹵基；R5為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R6及R7各自獨立地為H或視情況經取代之C1-6烷基；各R10獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且R11 及R12 各自獨立地為氫、視情況經取代之C1 - 6 烷基、視情況經取代之環烷基，或R11 及R12 一起形成視情況經取代之雜環基。 在一個實施例中，提供一種式II化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中： R20 為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基或-C(O)R23 ； R21 為視情況經取代之環烷基、雜芳基、C1 - 6 烷氧基、-S-C1 - 6 烷基或-N(R24 )(R25 )； m為0、1、2、3或4； 各R22 獨立地為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 烷氧基烷基、C1 - 6 氰基烷基、C1 - 6 胺基烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷磺醯烷基、環烷基、氰基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基雜芳烷基、雜芳基環烷基、烷雜芳基環烷基、醯胺基、醯胺基烷基或-C(O)R26 ，其中各C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 烷氧基烷基、C1 - 6 氰基烷基、C1 - 6 胺基烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷磺醯烷基、環烷基、氰基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基雜芳烷基、雜芳基環烷基及烷雜芳基環烷基視情況經取代；或 兩個R22 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基，其中各環烷基及雜環基視情況經取代； R23 為C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、-N(R27 )2 或雜環基，其中各C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基及雜環基視情況經取代； R24 及R25 各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 6 烷基；或 R24 及R25 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環基； R26 為C1 - 6 烷基或雜環基，其中C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基及雜環基獨立地視情況經選自以下之一或多個取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C1 - 6 烷氧基及C1 - 6 烷磺醯基； 各R27 獨立地為H或視情況經取代之C1 - 6 烷基； 且A為稠合至吡唑之雜環基環或雜芳基環。 在一些實施例中，化合物係在表1A、表1B、表2A或表2B中的化合物，或為其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物。 在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含如表1A、表1B、表2A或表2B中示出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如表1A或表1B中示出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含如表1A或表1B中示出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如表1A或表1B中示出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如表1A、表1B、表2A或表2B中示出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 本文之描述闡述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到，此描述不欲作為對本發明之範疇的限制，實情為作為例示性實施例之描述提供。1. 定義 如本說明書中所使用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有說明之情況除外。 不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端之短劃係出於方便起見；可在具有或不具有一或多個短劃之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。在結構中所繪穿過線條的波浪線或虛線指示基團之特定連接點。除非化學或結構上需要，否則不由化學基團所書寫或提出的次序指示或暗示方向性或立體化學。 前綴「Cu-v 」指示，以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」指示，該烷基具有1至6個碳原子。 本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如提及「該化合物」包括複數個此等化合物，且提及「該分析」包括熟習此項技術者已知之一或多個分析及其等效物的參考。 「烷基」係指未分支或分支飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1 - 20 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1 - 8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1 - 6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1 - 4 烷基)。烷基之實例包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目個碳之烷基殘基由化學名稱命名或利用分子式辨識時，可包涵具有彼數目個碳之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即，-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即，-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即，-CH(CH3 )2 )。 可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則當本文中將基團之組合稱為一個部分(例如芳烷基(arylalkyl/aralkyl))時，最後提及之基團含有原子，該部分藉由該原子連接至分子之其他部分。 「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2 - 20 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2 - 8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2 - 6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2 - 4 烯基)之烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。 「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2 - 20 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2 - 8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2 - 6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2 - 4 炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。 「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。 「烷氧基烷基」係指基團「烷基-O-烷基」。 「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。 「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。 「烷磺醯基」係指基團「烷基-S(O)2 -」。 「烷磺醯烷基」係指-烷基-S(O)2 -烷基。 「醯基」係指基團-C(O)Ry ，其中Ry 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義該等基團中之各者可視情況經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。 「醯胺基」係指指代基團-C(O)NRy Rz 之「C-醯胺基」及指代-NRy C(O)Rz 之「N-醯胺基」兩者，其中Ry 及Rz 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代，或Ry 及Rz 結合在一起以形成環烷基或雜環基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「醯胺基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經醯胺基置換。 「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「胺基烷基」係指基團「-烷基-NRy Rz 」，其中Ry 及Rz 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「甲脒基」係指-C(NRy )(NRz 2 )，其中Ry 及Rz 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之包括稠合系統之芳族碳環基。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6 - 20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6 - 12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6 - 10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基無論如何不涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。 若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。 「芳烷基(Arylalkyl/Aralkyl)」係指基團「芳基-烷基-」。 「胺甲醯基」係指指代基團-O-C(O)NRy Rz 之「O-胺甲醯基」及指代基團-NRy C(O)ORz 之「N-胺甲醯基」兩者，其中Ry 及Rz 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)Rx 及-C(O)ORx 兩者，其中Rx 為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「氰基烷基」係指如上所定義之烷基，其中一或多個氫原子經氰基置換。 「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋聯及螺環系統)之飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環基)及具有至少一個sp3 碳原子碳環稠環系統(亦即，至少一個非芳環)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6 環烷基)。單環基團包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括(例如)雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及類似基團。另外，術語環烷基意欲涵蓋任何可稠合至芳環之非芳環，不論與分子其餘部分之連接如何。又另外，在同一碳原子上存在兩個取代位置時環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]十二烷基基或螺[5.5]十一烷基。 「環烷氧基」係指「-O-環烷基」。 「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。 「環烷基烷氧基」係指「-O-烷基-環烷基」。 「胍基」係指-NRy C(=NRz )(NRy Rz )，其中各Ry 及Rz 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「肼基」係指-NHNH2 。 「亞胺基」係指基團-C(NRy )Rz ，其中Ry 及Rz 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「醯亞胺基」係指基團-C(O)NRy C(O)Rz ，其中Ry 及Rz 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表之VIIA族的原子，諸如氟基、氯基、溴基或碘基。 「鹵烷基」係指如上文所定義之未分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來指代。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須)相同鹵素。鹵烷基之實例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似基團。 「鹵代烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。 「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個氫原子經羥基置換。 「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關聯氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基，其限制條件為對分子其餘部分之連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之未分支或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)：-NRy -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及類似基團，其中Ry 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。雜烷基之實例包括醚(例如，-CH2 OCH3 、-CH(CH3 )OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 等)、硫醚(例如，-CH2 SCH3 、-CH(CH3 )SCH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CH2 SCH2 CH2 SCH3 等)、碸(例如，-CH2 S(O)2 CH3 、-CH(CH3 )S(O)2 CH3 、-CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-CH2 CH2 S(O)2 CH2 CH2 OCH3 等)及胺(例如，-CH2 NRy CH3 、-CH(CH3 )NRy CH3 、-CH2 CH2 NRy CH3 、-CH2 CH2 NRy CH2 CH2 NRy CH3 等，其中Ry 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代)。如本文所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。 「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C1 - 20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C3 - 12 雜芳基)或3至8碳環原子(亦即，C3 - 8 雜芳基)；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。在某些情況下，雜芳基包括5至10員環系統、5至7員環系統或5至6員環系統，該等環系統各自獨立地具有獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括：吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、㖠啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、啡嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。含有至少一個雜原子之具有單個或多個稠環之任何芳環被視為雜芳基，不論與分子其餘部分之連接如何(亦即，經由稠環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。 「雜芳烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。 「雜環基」係指飽和或部分不飽和環烷基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋聯雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單環或多環(其中多環可為稠環、橋聯環或螺環)，且可包含一或多個側氧基(=O)部分或N-氧化物(-O- )部分。含有至少一個雜原子之任何非芳環被視為雜環基，不論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合，不論與分子其餘部分的連接如何。如本文中所使用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即，C2 - 20 雜環基)、2至12個環碳原子(亦即，C2 - 12 雜環基)、2至10個環碳原子(亦即，C2 - 10 雜環基)、2至8個環碳原子(亦即，C2 - 8 雜環基)、3至12個環碳原子(亦即，C3 - 12 雜環基)、3至8個環碳原子(亦即，C3 - 8 雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C3 - 6 雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括：吖丁啶基、氮雜卓基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、二氫咪唑基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、環氧乙基、氧雜環丁烷基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、苯硫基(亦即，噻吩基)、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。當同一碳原子上存在兩個取代位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺雜環基環之實例包括雙環及三環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-噁-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於)：1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。 「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。 術語「脫離基」係指帶著其成鍵電子在化學反應中鍵合被置換為穩定物種之原子或原子團。脫離基之非限制性實例包括：鹵基、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基及類似基團。 「肟」係指基團-CRy (=NOH)，其中Ry 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 「磺醯基」係指基團-S(O)2 Ry ，其中Ry 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。磺醯基之實例為甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。 「亞磺醯基」係指基團-S(O)Ry ，其中Ry 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。亞磺醯基之實例為甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、苯亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。 「磺醯胺基」係指基團-SO2 NRy Rz 及-NRy SO2 Rz ，其中Ry 及Rz 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。 術語「視情況的」或「視情況地」意謂，隨後所描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。 本文所使用之術語「經取代」意謂以上基團(亦即，烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中至少一個氫原子被與非氫原子結合之鍵置換，該非氫原子諸如(但不限於)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、肼、腙、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、亞磺酸、磺酸、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry )3 ，其中各Ry 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。 在一個實施例中，「經取代」包括以上基團(例如，烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中一或多個氫原子經-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、-NRg SO2 Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-SORg 、-SO2 Rg 、-OSO2 Rg 、-SO2 ORg 、=NSO2 Rg 及-SO2 NRg Rh 置換。「經取代」亦意謂以上基團中之任一者，其中一或多個氫原子經-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-C(=O)NRg Rh 、-CH2 SO2 Rg 、-CH2 SO2 NRg Rh 置換。在前文中，Rg 及Rh 為相同或不同的且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳烷基。「經取代」進一步意謂以上基團中之任一者，其中一或多個氫原子被結合以下基團之鍵置換：胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳烷基。另外，上述取代基中之各者亦可視情況經以上取代基中之一或多者取代。 藉由無限地用所附接之其他取代基定義取代基(例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步經經取代之雜烷基取代等)達成之聚合物或類似無限結構不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中之連續置換之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。該等不允許的取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有包括羥基、鹵基、烷氧基、醯基、側氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之一或多個取代基的烷基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之各者經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之各者未經取代。 本文中所給出之任何化合物或結構亦意欲表示該等化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。除了一或多個原子經具有所選原子質量或質量數的原子置換以外，經同位素標記之化合物具有本文中所描繪之結構。可併入所揭示化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。本發明的經各種同位素標記之化合物，例如將諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素併入的化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。 本發明亦包括本文中所述化合物的「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫的數目。此類化合物呈現增加之代謝抗性，且因此適用於增加任何化合物投與哺乳動物(尤其人類)時之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係利用此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。 本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質，關於分佈、代謝及排泄(ADME)。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加活體內半衰期、降低劑量需求及/或改良治療指數。18 F、3 H、11 C標記之化合物可適用於PET或SPECT或其他成像研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下述之實例及製備中所揭示之程序，藉由容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此氘視為本文所述化合物的取代基。 可由同位素增濃因子來定義此類較重同位素(特別是氘)之濃度。在本發明之化合物中，未特別指定為特定同位素之任何原子意謂該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特別指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有氫在其天然豐度同位素組成中。因此，在本發明之化合物中，特別指定為氘(D)之任何原子意謂表示氘。 在許多情況下，本發明之化合物能夠由於胺基及/或羧基或與其類似基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。 亦提供本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、立體異構體及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於製備適合於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。 所給出之化合物的術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給出之化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括(例如)與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。此外，若本文中所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽溶液鹼化獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，特定言之醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅藉助於實例，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)：一級、二級及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即，NH2 (烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)2 )、三烷基胺(亦即，N(烷基)3 )、經取代之烷基胺(亦即，NH2 (經取代烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代烷基)2 )、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代烷基)3 )、烯基胺(亦即，NH2 (烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)2 )、三烯基胺(亦即，N(烯基)3 )、經取代之烯基胺(亦即，NH2 (經取代烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代烯基)2 )、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代烯基)3 、單-、二-或三-環烷基胺(亦即，NH2 (環烷基)、HN(環烷基)2 、N(環烷基)3 )、單-、二-或三-芳基胺 (亦即，NH2 (芳基)、HN(芳基)2 、N(芳基)3 )或混合胺等。僅藉助於實例，適合胺之特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似胺。 術語「水合物」係指由組合本文所描述之化合物及水形成之複合物。 「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物的締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)：水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。 化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡狀態。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將理解，化合物包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其就絕對立體化學而言可定義為胺基酸的(R )-或(S )-或為(D)-或(L)-。本發明意謂包括所有此類可能異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於個別對映異構體之製備/分離的習知技術包括由適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則意欲化合物包括E幾何異構體及Z幾何異構體兩者。 「立體異構體」係指由相同鍵所鍵合之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指其分子互為不可重迭鏡像之兩種立體異構體。 「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。 「前藥」意謂當向哺乳動物個體投予此類前藥時根據本文所描述之結構而活體內釋放出活性母藥之任何化合物。藉由以使修飾可在活體內裂解從而釋放母化合物之方式來修飾存在於本文所描述之化合物中的官能基，來製備本文所描述之化合物之前藥。可藉由以使修飾可在活體內裂解從而釋放母化合物之方式來修飾存在於化合物中的官能基，來製備前藥。前藥包括本文所描述之化合物，其中本文所描述之化合物之羥基、胺基、羧基或硫氫基鍵合至可在活體內裂解從而分別再生出游離羥基、胺基或硫氫基的任何基團。前藥之實例包括(但不限於)本文所描述之化合物的羥基官能基的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如，N,N-二甲胺基羰基)及類似物。前藥之製備、選擇及使用論述於T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard, Elsevier編, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其中之各者特此以全文引用之方式併入。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」或「賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知的。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療組合物中。補充活性成分亦可併入組合物中。
2.化合物
本文提供適用作LRRK2之抑制劑的化合物。
在一個實施例中，提供一種式I化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0024-2
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基，或當R5為-CR5aR6R7時，其中R5a為視情況經取代之三唑-2-基，R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R2為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R3為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R11)(R12)；R4為氫或鹵基；R5為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R6及R7各自獨立地為H或視情況經取代之C1-6烷基；各R10獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且R11及R12各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基，或R11及R12一起形成視情況經取代之雜環基。
在一個實施例中，提供一種表示為式Ia的式I化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0025-3
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R2、R3、及R4如本文所定義，且R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R6及R7各自獨立地為氫或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；且R8及R9各自獨立地為氫、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基或視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R6及R7為甲基。
在某些實施例中，R8 及R9 為氫。 在某些實施例中，R8 及R9 中之至少一者為氫。 在某些實施例中，R1 為視情況經取代之環丙基或視情況經取代之環丁基。 在某些實施例中，R1 為經一或多個鹵基、羥基、氰基或雜芳基獨立取代的環烷基。 在某些實施例中，R1 為環丙基、環丁基、羥基環丁-3-基、氰基環丁-3-基、三唑-2基-環丁-3-基、三唑-1-基-環丁-3-基或氟環丁-3-基。 在某些實施例中，R1 為CD3 、乙基或丙-2-基。 在某些實施例中，R2 為鹵基、氰基、視情況經鹵基取代之C1 - 6 烷基。 在某些實施例中，R2 為溴基。 在某些實施例中，R2 為-CF3 。 在某些實施例中，R3 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1 - 6 烷氧基或-N(R11 )(R12 )。 在某些實施例中，R3 為環丙基、甲氧基、1,1-二氟乙-2-基胺基、環丙胺基、-NH(CH3 )或-NH(CH2 CH3 )。 在某些實施例中，R4 為氫。 在某些實施例中，R5 為氰基、視情況經取代之C1 - 6 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1 - 6 烷磺醯基、-C(O)R10 或-C(O)N(R11 )(R12 )。 在某些實施例中，R5 為氰基、-C(O)R10 、-C(O)N(R11 )(R12 )、C1 - 6 烷磺醯基、醯基、視情況經C1 - 6 烷基取代之雜芳基、視情況經一至三個側氧基或C1 - 6 烷基取代之環烷基、視情況經一至三個鹵基取代之雜環基、C1 - 6 烷基，經氰基、羥基烷磺醯基、雜環基、羥基、烷氧基或雜芳基取代之C1 - 6 烷基或經氰基、胺基羰基，或烷氧羰基取代之C1 - 6 環烷基。在某些實施例中，R5 為氰基、-C(O)R10 、-C(O)N(R11 )(R12 )、C1 - 6 烷磺醯基、醯基、視情況經C1 - 6 烷基取代之雜芳基、視情況經C1 - 6 烷基取代之雜環基，經氰基、羥基、烷磺醯基、雜環基、羥基、烷氧基或雜芳基取代之C1 - 6 烷基，或經氰基、胺基羰基或烷氧羰基取代之C1 - 6 環烷基。 在某些實施例中，R5 為2-(三唑-2-基)丙-2-基、2-嘧啶-2-基丙-2-基、N,N-二甲基胺基、2-甲基丙-2-基、甲磺醯基、氰基、2-羥基丙-2-基、甲基羰基、5-甲基吡咯啶-2-酮-5-基、1-(三唑-2-基)乙基、2-甲磺醯基丙-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基)吡唑-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、1-氰基-環丙-2-基、吡咯啶-2-酮-5-基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基、7-甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基、1-乙氧羰基-環丙-2-基、1-胺基羰基-環丙-2-基、7-甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基、2-甲氧基丙-2-基、2-氰丙-2-基、3-甲基氧雜環戊-2-酮-3-基、氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮-3-基、1-甲基-吡咯啶-2-酮-基、環丙基、1-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基、4,4-二氟哌啶-3-基或2-甲基-1-側氧基-環戊-2-基。在某些實施例中，R5 為2-(三唑-2-基)丙-2-基、2-嘧啶-2-基丙-2-基、N,N-二甲基胺基、2-甲基丙-2-基、甲磺醯基、氰基、2-羥基丙-2-基、甲基羰基、5-甲基吡咯啶-2-酮-5-基、1-(三唑-2-基)乙基、2-甲磺醯基丙-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基)吡唑-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、1-氰基-環丙-2-基、吡咯啶-2-酮-5-基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基、7-甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基、1-乙氧羰基-環丙-2-基、1-胺基羰基-環丙-2-基、7-甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基、2-甲氧基丙-2-基、2-氰丙-2-基、3-甲基氧雜環戊-2-酮-3-基、氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮-3-基或1-甲基-吡咯啶-2-酮-基。
在某些實施例中，R1為經一或多個羥基、氰基或雜芳基獨立取代的環烷基；R2為鹵基或C1-6氟烷基；R3為-N(R11)(R12)或C1-6烷氧基；且R4為氫。
在某些實施例中，本文所提供之某些化合物出人意料地為大腦滲透劑。在某些實施例中，該等化合物進一步具有小於或等於約五之MDR1-MDCK流出比。在某些實施例中，此等化合物具有式Ia或式Ib。
在一個實施例中，提供一種表示為式Ib的式I化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0028-4
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R2為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R10為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且各R11及R12獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基，或R11及R12一起形成視情況經取代之雜環基。
在某些實施例中，R1 為視情況經取代之環丙基。 在某些實施例中，R1 為環丙基。 在某些實施例中，R1 為視情況經鹵基取代之甲基。 在某些實施例中，R1 為-CD3 。 在某些實施例中，R1 為-CF3 。 在某些實施例中，R2 為鹵基、氰基或視情況經鹵基取代之C1 - 6 烷基。 在某些實施例中，R2 為溴基。 在某些實施例中，R2 為-CF3 。 在某些實施例中，R12 為視情況經取代之C1 - 6 烷基。 在某些實施例中，R12 為乙基。 在某些實施例中，R1 為視情況經取代之環丙基或視情況經鹵基取代之甲基；R2 為鹵基、氰基或視情況經鹵基取代之C1 - 6 烷基；且R12 為視情況經取代之C1 - 6 烷基。 在一個實施例中，提供一種式II化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中： R20 為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基或-C(O)R23 ； R21 為視情況經取代之環烷基、雜芳基、C1 - 6 烷氧基、-S-C1 - 6 烷基或-N(R24 )(R25 )； m為0、1、2、3或4； 各R22 獨立地為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 烷氧基烷基、C1 - 6 氰基烷基、C1 - 6 胺基烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷磺醯烷基、環烷基、氰基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基雜芳烷基、雜芳基環烷基、烷雜芳基環烷基、醯胺基、醯胺基烷基或-C(O)R26 ，其中各C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 烷氧基烷基、C1 - 6 氰基烷基、C1 - 6 胺基烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷磺醯烷基、環烷基、氰基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基雜芳烷基、雜芳基環烷基及烷雜芳基環烷基視情況經取代；或 兩個R22 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基，其中各環烷基及雜環基視情況經取代； R23 為C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、-N(R27 )2 或雜環基，其中各C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基及雜環基視情況經取代； R24 及R25 各自獨立地為H或視情況經取代之C1 - 6 烷基；或 R24 及R25 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環基； R26 為C1 - 6 烷基或雜環基，其中C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基及雜環基獨立地視情況經選自以下之一或多個取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C1 - 6 烷氧基及C1 - 6 烷磺醯基； 各R27 獨立地為H或視情況經取代之C1 - 6 烷基；且 A為稠合至吡唑之雜環基環或雜芳基環。 在一個實施例中，環A含有額外雜原子。在一個實施例中，環A僅含有與吡唑環共用之橋頭氮。 在一個實施例中，提供一種式IIA化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R20 、R21 、R22 及m係如本文所定義。 在一個實施例中，提供一種式IIB化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R20 、R21 、R22 及m係如本文所定義。 在一個實施例中，提供一種式IIA-a化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R20 、R21 、R22 及m係如本文所定義。 在一個實施例中，提供一種式IIA-b化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R20 、R21 、R22 及m係如本文所定義。 在某些實施例中，R20 為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基或C1 - 6 鹵烷基。在某些實施例中，R20 為C1 - 6 鹵烷基。在某些實施例中，R20 為C1 - 6 鹵烷基。 在某些實施例中，R21 為視情況經取代之環烷基或-N(R24 )(R25 )。在某些實施例中，R21 為視情況經取代之環烷基、C1 - 6 烷氧基或-N(R24 )(R25 )。 在某些實施例中，R22 獨立地為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 烷氧基烷基、C1 - 6 氰基烷基、C1 - 6 胺基烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷磺醯烷基、環烷基、氰基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基雜芳烷基、雜芳基環烷基、烷雜芳基環烷基、醯胺基、醯胺基烷基或-C(O)R26 ，其中各C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 烷氧基烷基、C1 - 6 氰基烷基、C1 - 6 胺基烷基、C1 - 6 烷磺醯基、C1 - 6 烷磺醯烷基、環烷基、氰基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基雜芳烷基、雜芳基環烷基及烷雜芳基環烷基視情況經取代。 在某些實施例中，R22 獨立地為鹵基、氰基、C1 - 6 烷基或雜芳基。 在某些實施例中，兩個R22 與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基，其中各環烷基及雜環基視情況經取代。在某些實施例中，兩個R22 與其所連接之原子一起形成雜環基。
在一個實施例中，提供一種式III化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0033-5
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：n為0或1；R30為鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基或-C(O)R33；R31為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R35)(R36)；R32為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之C1-6鹵代烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)；R33為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R35)(R36)2或雜環基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基及雜環基視情況經取代；R34為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且 R35及R36各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基，或R35及R36一起形成視情況經取代之雜環基。
在一個實施例中，提供一種式IIIA化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0034-7
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R30為鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基或-C(O)R33；R31為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R35)(R36)；R32為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之C1-6鹵代烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)；R33為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R35)(R36)2或雜環基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基及雜環基視情況經取代；R34為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；R35及R36各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代 之環烷基，或R35及R36一起形成視情況經取代之雜環基。
在一個實施例中，提供一種式IIIB化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0035-8
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R30為鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基或-C(O)R33；R31為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R35)(R36)；R32為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之C1-6鹵代烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)；R33為C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R35)(R36)2或雜環基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基及雜環基視情況經取代；R34為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且R35及R36各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代 之環烷基，或R35及R36一起形成視情況經取代之雜環基。
在某些實施例中，R30為鹵基、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。在某些實施例中，R30為C1-6鹵烷基。
在某些實施例中，R31為視情況經取代之環烷基、C1-6烷氧基或-N(R35)(R36)。在某些實施例中，R31為視情況經取代之環烷基或-N(R35)(R36)。在某些實施例中，R31為環烷基或-N(R35)(R36)。在某些實施例中，R31為-N(R35)(R36)。
在某些實施例中，R32為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、雜芳基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺醯基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)。在某些實施例中，R32為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基或視情況經取代之C1-6鹵代烷氧基。在某些實施例中，R32為氫。在某些實施例中，R32為鹵基。在某些實施例中，R32為甲基。
在一個實施例中，提供一種式IVA化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0036-10
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：W為O、C(R46)(R47)或N(R46)；R40為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯 基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R48或-C(O)N(R49)(R50)；R41為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R49)(R50)；R42為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R43為氫或鹵基；R44為H或視情況經鹵基取代之C1-3烷基；各R45獨立地為鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-3烷基；n為1、2、3或4；R46及R47獨立地為H、鹵基、視情況經取代之C1-3烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環基；R48為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且R49及R50各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基，或R49及R50一起形成視情況經取代之雜環基。
在一個實施例中，提供一種式IVA-a化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0037-11
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中W、R43、R44、R45及n如本文所定義，且R40 為鹵基或C1 - 6 鹵烷基； R41 為-N(R49 )(R50 )； R42 為視情況經取代之環丙基； R49 為氫；且 R50 為視情況經取代之C1 - 6 烷基。 在一個實施例中，該化合物不為3-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-2-酮、3-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮、3-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-2-酮或3-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮或其立體異構體。 在一個實施例中，提供一種式IVA-b化合物：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中W、R43 、R44 、R45 及n如本文所定義，且 R40 為鹵基或C1 - 6 鹵烷基； R41 為-N(R49 )(R50 )； R42 為視情況經取代之環丙基； R49 為氫；且 R50 為視情況經取代之C1 - 6 烷基。
在一個實施例中，提供一種式IVB化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0039-13
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R40為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R48或-C(O)N(R49)(R50)；R41為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R49)(R50)；R42為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R43為氫或鹵基；各R44獨立地為H或視情況經鹵基取代之C1-3烷基；各R45獨立地為鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-3烷基；n為1、2、3或4；R46為H、鹵基、視情況經取代之C1-3烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環基；R48為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；且R49及R50各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基，或R49 及R50 一起形成視情況經取代之雜環基。 在一個實施例中，提供一種式IVB-a化合物：
Figure 02_image037
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R43 、R44 、R45 、R46 及n如本文所定義，且 R40 為鹵基或C1 - 6 鹵烷基； R41 為-N(R49 )(R50 )； R42 為視情況經取代之環丙基； R49 為氫；且 R50 為視情況經取代之C1 - 6 烷基。 在一個實施例中，該化合物不為5-(4-(4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-(4-(4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮，5-(5-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮、N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺、N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺、N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺或N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺或其立體異構體。 在一個實施例中，該化合物不為5-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、5-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、5-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、N-(5-氯-1-(4,4-二氟-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，或5-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、5-(4-((4-環丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮或其立體異構體。 在一個實施例中，提供一種式IVB-b化合物：
Figure 02_image039
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中R43 、R44 、R45 、R46 及n如本文所定義，且 R40 為鹵基或C1 - 6 鹵烷基； R41 為-N(R49 )(R50 )； R42 為視情況經取代之環丙基； R49 為氫；且 R50 為視情況經取代之C1 - 6 烷基。
在一個實施例中，提供一種式V化合物：
Figure 106120263-A0305-02-0042-14
或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物，其中：R60為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R64或-C(O)N(R65)(R66)；R61為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R65)(R66)；R62為氫或鹵基；R63氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R64或-C(O)N(R65)(R66)；各R64獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；及R65及R66各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基，或R65及R66一起形成視情況經取代之雜環基。
在一個實施例中，該化合物不為N2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺、N2-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺、1-(3-環丙基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、1-(3-環丙基-4-(4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、2-(3-環丙基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈或2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-3-環丙基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙腈，或其立體異構體。 在一個實施例中，提供一種如表1A中示出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。表 1A
Figure AA1
Figure AA1-1
Figure AA1-2
Figure AA1-3
Figure AA1-4
Figure AA1-5
Figure AA1-6
Figure AA1-7
Figure AA1-8
Figure AA1-9
Figure AA1-10
Figure AA1-11
Figure AA1-12
Figure AA1-13
Figure AA1-14
 在一些實施例中，該化合物為表1B中的化合物或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物。表 1B
Figure BB1
Figure BB1-1
Figure BB1-2
Figure BB1-3
Figure BB1-4
Figure BB1-5
Figure BB1-6
Figure BB1-7
Figure BB1-8
 在一個實施例中，化合物可選自表1A中之彼等化合物。本發明內亦包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。在某些實施例中，提供供本文所描述之方法使用的表1A之化合物。 在一個實施例中，化合物可選自表1B中之彼等化合物。本發明內亦包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。在某些實施例中，提供供本文所描述之方法使用的表1B之化合物。 所涵蓋之特定立體異構體包括在下列表2A及表2B中的化合物。表 2A
Figure AA2
Figure AA2-1
Figure AA2-2
Figure AA2-3
Figure AA2-4
 或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。表 2B
Figure BB2
Figure BB2-1
 或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。 在一個實施例中，化合物可選自表2A中之彼等化合物。本發明內亦包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。在一個實施例中，化合物可選自表2B中之彼等化合物。本發明內亦包括其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、前藥、立體異構體或立體異構體混合物。在某些實施例中，提供供本文所描述之方法使用的表2A之化合物。在某些實施例中，提供供本文所描述之方法使用的表2B之化合物。3. 治療方法及用途 「治療(treatment/treating)」為一種用於獲得有利或所要結果(包括臨床結果)之途徑。有利或所要臨床結果可包括以下各者中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀及/或減輕疾病或病狀之程度)；b)減緩或停滯與疾病或病狀相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，使疾病或病狀穩定，預防或延遲疾病或病狀之惡化或進展及/或預防或延遲疾病或病狀之擴散(例如，轉移))；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態，提供該疾病或病狀之部分或總體緩解，增強另一藥物療法之作用，延遲疾病之進展，提高生活品質及/或延長存活期)。 「預防(prevention/preventing)」意謂引起該疾病或病狀之臨床症狀不發展之任何疾病或病狀的治療。在一些實施例中，化合物可向處於該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)投與。 「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。 本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的術語「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以提供治療效益(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以減輕如本文所描述之疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度及投藥方式而變化，其可容易地由一般技術者判定。 本文中所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣本，包括自個體獲得之流體或組織樣本。此類樣本可利用此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣本包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此情況下，本文中所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療性及實驗性目的。舉例而言，可離體使用本文中所描述之化合物及組合物以測定就本發明化合物針對既定適應症、細胞類型、個體及其他參數之最佳投藥時程及/或劑量。自此類用途搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本文中所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知的方法檢查。 LRRK2已與自輕度認知障礙至以下病症之轉變相關聯：阿茲海默氏症；L-多巴誘發性運動障礙(Hurley等人, Eur. J, Neurosci., 第26卷, 2007, 171-177)；與神經母細胞增生及遷移相關聯之CNS病症，且LRRK2之調節可用於缺血性損傷後改良神經效果及神經元損傷(諸如缺血性中風、創傷性腦損傷或脊髓損傷)後刺激CNS官能復原(Milosevic等人, Neurodegen.,第4卷, 2009, 25；參見Zhang等人, J. Neurosci. Res. 第88卷, 2010, 3275-3281)；帕金森氏病、阿茲海默氏症、多發性硬化症及HIV誘發性癡呆症(參見Milosevic等人, Mol. Neurodegen., 第4卷, 2009, 25)；腎癌、乳癌、前列腺癌(例如實體腫瘤)血癌及肺癌，以及急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤及白血病(參見Ray等人, J. Immunolo., 第230卷, 2011, 109)；多發性骨髓瘤(Chapman等人, Nature, 第471卷, 2011, 467-472)；乳頭狀腎癌及甲狀腺癌；多發性骨髓瘤(Chapman等人, Nature, 第471卷, 2011, 467-472)；免疫系統疾病，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、自體免疫溶血性貧血、純紅血球形成不全、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、血管炎、大皰性皮膚病、1型糖尿病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、德維克氏病(Delvic's disease)及發炎性肌病(Nakamura等人, DNA Res.第13(4)卷, 2006, 169-183；參見Engel等人, Pharmacol. Rev.第63卷, 2011, 127-156；Homam等人, J. Clin. Neuromuscular Disease, 第12卷, 2010, 91-102)；強直性脊椎炎及麻風病感染(DAnoy等人, PLoS Genetics, 第6(12) 2010, e1001195, 1-5；參見Zhang等人, N. Eng. J. Med. 第361卷, 2009, 2609-2618)；α突觸核蛋白病、滔蛋白病變(參見Li等人, 2010 Neurodegen. Dis. 第7卷, 2010, 265-271)；高歇病(Gaucher disease) (參見Westbroek等人, Trends. Mol. Med. 第17卷, 2011, 485-493)；特徵在於Tau之過磷酸化的tau蛋白病，諸如嗜銀顆粒病、皮克氏病(Pick's disease)、皮質基底核退化症、進行性核上麻痹以及與染色體17相關聯的遺傳性額顳葉型癡呆及帕金森氏症(參見Goedert, M及Jakes, R, Biochemica et Biophysica Acta, 第1739卷, 2005, 240-250)；特徵在於多巴胺含量下降之疾病，諸如與藥物成癮相關聯之停藥症狀/復發(參見Rothman等人, og. Brain Res., 第172卷, 2008, 385)；小神經膠質促炎性反應(參見Moehle等人, J. Neuroscience 第32卷, 2012, 1602-1611)；克羅恩氏病(Crohn's disease)發病機制(參見Barrett等人, Nature Genetics, 第40卷, 2008, 955-962)；及肌肉萎縮性側索硬化(ALS)。 表明，LRRK2活性提高可能係ALS的特徵。已在C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick Type C；NPC)患者之纖維母細胞中觀察到顯著提高之LRRK2 mRNA含量，從而指示不正常LRRK2功能可能在溶酶體病症中起作用。 在另一態樣中，本發明係關於一種治療至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀的方法。特定言之，本發明提供用於預防或治療與哺乳動物體內LRRK2相關聯之病症的方法，該等方法包含以下步驟：向該哺乳動物投與治療有效量之表1A或表1B之化合物或本發明之治療性製劑。在一些實施例中，至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀為神經退化疾病，例如，中樞神經系統(CNS)病症(諸如帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、癡呆症(包括路易體性癡呆及血管性癡呆))、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、年齡相關記憶功能障礙、輕度認知障礙(例如，包括自輕度認知障礙轉變至阿茲海默氏症)、嗜銀顆粒病、溶酶體病(例如，C型尼曼-皮克病、高歇病)、皮質基底核退化症、進行性核上麻痹、與染色體17相關聯的遺傳性額顳葉型癡呆及帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮相關聯之停藥症狀/復發、L-多巴誘發性運動障礙、亨廷頓氏病(HD)及HIV關聯性癡呆症(HAD)。在其他實施例中，病症為包括(但不限於)大腦、心臟、腎臟及肝臟之器官之缺血性疾病。 在一些其他實施例中，至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀為癌症。在某些特定實施例中，癌症為甲狀腺癌、腎癌(包括乳頭狀腎癌)、乳癌、肺癌、血癌及前列腺癌(例如實體腫瘤)、白血病(包括急性骨髓性白血病(AML))或淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。 在其他實施例中，本發明之化合物用於治療發炎性病症之方法。在一些實施例中，病症為發炎性腸疾病，諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎(兩者一般一起稱為發炎性腸病)。在其他實施例中，發炎性疾病為麻風病、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。在一些實施例中，發炎性疾病為麻風病、克羅恩氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。 在其他實施例中，本發明之化合物用於治療以下之方法：多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡症、自體免疫溶血性貧血、純紅血球形成不全、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、伊凡氏症候群、血管炎、大皰性皮膚病、1型糖尿病、休格連氏症候群、德維克氏病及發炎性肌病。 其他實施例包括用於增強個體之認知記憶之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含表1A、表1B、表2A、或表2B之化合物的組合物。 其他實施例包括本發明之化合物在療法中的用途。一些實施例包括其治療神經退化疾病、癌症或發炎性疾病之用途。 在其他實施例中，提供本發明之化合物以用於治療阿茲海默氏症、L-多巴誘發性運動障礙、帕金森氏病、癡呆症、ALS、腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、麻風病、克羅恩氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。 在其他實施例中，提供本發明之化合物的用途，其用於製造用於治療神經退化疾病、癌症或發炎性疾病之藥物。 在其他實施例中，提供本發明之化合物之用途，其用於製造治療以下之藥物：阿茲海默氏症、L-多巴誘發性運動障礙、帕金森氏病、癡呆症、肌肉萎縮性側索硬化、腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、麻風病、克羅恩氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。 本文所使用之術語「創傷」係指由暴力、事故、骨折等引起之身體的任何實體損傷。術語「缺血」係指特徵在於通常歸因於導致組織中低氧的動脈血液供應阻塞或不充分血流之低氧狀態的心血管病症。術語「中風」係指由腦中之血凝塊或出血引起，最通常由凝塊阻斷血管之腦中血流中斷所引起之心血管病症，且在本發明之某些實施例中，術語中風係指缺血性中風或出血性中風。術語「心肌梗塞」係指特徵在於血液供應阻塞所產生之局部壞死的心血管病症。 在某些實施例中，本發明係關於用於抑制細胞死亡之化合物，其中該等化合物展示於表1A、表1B、表2A或表2B中。在某些實施例中，本發明之化合物為細胞死亡之抑制劑。在任何情況下，本發明之化合物較佳地在小於約50微莫耳之濃度下、更佳地小於約10微莫耳之濃度下且最佳在小於1微莫耳之濃度下發揮其抑制細胞死亡之功效。4. 套組 本文中亦提供包括本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物之套組及合適封裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體的混合物、前藥或氘化類似物，及使用該等化合物治療適應症(包括本文所述之疾病或病狀)之標籤及/或說明書。 本文亦提供製造製品，其包括處於適合容器中之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。5. 醫藥組合物及投藥模式 本文中所提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，其含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物中之一或多者及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑的醫藥學上可接受之媒劑。適合的醫藥學上可接受之媒劑可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。 醫藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可利用各種方法投與，該等方法包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投與。 一種投藥模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所描述之醫藥組合物可併入用於藉由注射投與之形式包括(例如)水性或油性懸浮液或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。 經口投藥可為用於投與本文中所描述之化合物之另一途徑。舉例而言，可經由膠囊或包覆腸溶包衣錠劑投與。在製造包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的醫藥組合物中，活性成分通常由賦形劑稀釋及/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器形式之此類載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。 適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。 可藉由採用此項技術中已知之程序來調配包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的組合物以便在向個體投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投藥之受控釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及含有經聚合物塗佈的儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。經皮貼片可用於提供本文中所描述之化合物以控制量連續或非連續輸注。經皮貼片可經構造以用於連續、脈衝式或按需求遞送藥劑。 對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主活性成分與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組合物，該固體預調配組合物含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的勻相混合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以使得組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。 本文中所描述之化合物之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式混配以得到提供長作用時間之優勢的劑型或保護免受胃之酸性條件。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩個組分可由腸溶衣層隔開，該腸衣層用以阻止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於該等腸溶衣層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。 用於吸入或吹入之組合物可包括含溶液及懸浮液之醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物以及散劑。液體或固體組合物可含有如本文中所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，針對局部或全身性作用，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物。在其他實施例中，含組合物之醫藥學上可接受之溶劑可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。可以適合之方式自遞送調配物之裝置投與(較佳經口或經鼻)溶液、懸浮液或粉末組合物。6. 劑量 本申請案之化合物用於任何特定個體的具體劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所採用特定化合物之活性、經受治療之個體的年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重的本文中所描述之化合物之毫克數(mg/kg)。在約0.1 mg/kg與150 mg/kg之間的劑量可為恰當的。在一些實施例中，在約0.1 mg/kg與100 mg/kg之間的劑量可為恰當的。在其他實施例中，在0.5 mg/kg與60 mg/kg之間的劑量可為恰當的。在一些實施例中，介於每天每公斤體重約0.0001 mg至約100 mg、介於每公斤體重約0.001 mg至約50 mg化合物或介於每公斤體重約0.01 mg至約10 mg化合物之劑量可為恰當的。當在大小廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在孩子及成人中使用藥物時或當將諸如狗之非人類個體中之有效劑量轉換成適用於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重標準化為特別適用的。 日劑量亦可描述為每劑量或每天投與之本文中所描述之化合物之總量。表1A、表1B、表2A或表2B之化合物之日劑量可在約1 mg與4,000 mg之間、在每天約2,000 mg至4,000 mg之間、在每天約1 mg至2,000 mg之間、在每天約1 mg至1,000 mg之間、在每天約10 mg至500 mg之間、在每天約20 mg至500 mg之間、在每天約50 mg至300 mg之間、在每天約75 mg至200 mg之間或在每天約15 mg至150 mg之間。 當經口投與時，人類個體之總日劑量可在1 mg與1,000 mg之間，在每天約1,000 mg至2,000 mg之間，在每天約10 mg至500 mg之間，在每天約50 mg至300 mg之間，在每天約75 mg至200 mg之間或在每天約100 mg至150 mg之間。 本申請案之化合物或其組合物可使用上文所描述之任何適合之模式每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次。 在一特定實施例中，該方法包含向個體投與約1 mg至800 mg本文中所描述之化合物的初始日劑量，且遞增地增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約5 mg、10 mg、25 mg、50 mg或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。7. 組合療法 在本發明之另一態樣中，化合物可與其他藥劑組合投與，該等藥劑包括(但不限於)：為細胞凋亡抑制劑之化合物、PARP聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、Src抑制劑、用於治療心血管疾病、高血壓、高膽固醇血症及II型糖尿病之藥劑、抗發炎劑藥劑、抗栓塞劑、纖維蛋白溶解劑、抗血小板藥劑、降脂劑、直接凝血酶抑制劑、醣蛋白IIb/IIIa受體抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、β腎上腺素激導性受體阻斷劑、環加氧酶(例如，COX-1及COX-2)抑制劑、血管緊張素系統抑制劑(例如，血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑)、腎素抑制劑，及/或與細胞黏著分子結合並抑制白血細胞與此類分子連接之能力的藥劑(例如，多肽抗體、多株抗體及單株抗體)。 在其他實施例中，本發明之化合物可與具有治療神經退化疾病之活性的額外藥劑組合投與。舉例而言，在一些實施例中，化合物可與適用於治療帕金森氏病之一或多種額外治療劑組合投與。在一些實施例中，額外治療劑為L-多巴(例如，Sinemet®)、多巴胺激導性促效劑(例如，羅賓奈索(Ropinerol)或普拉克索(Pramipexole))、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(例如恩他卡朋(Entacapone))、L-單胺氧化酵素(MAO)抑制劑(例如，司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline))或增加多巴胺釋放之藥劑(例如，唑尼沙胺(Zonisamide))。 本發明亦提供抑制細胞壞死之兩種或多於兩種化合物之組合(例如，如本文中所揭示之化合物及抑制壞死之額外藥劑)。本發明亦提供一或多種額外藥劑或化合物(例如，用於治療疾病、病狀或感染之其他治療性化合物)的抑制細胞壞死之一或多種化合物之組合。8. 化合物之合成 化合物可使用本文中所揭示之方法及其常規修改(鑒於本文中的揭示內容及此項技術中熟知之方法其將為顯而易見的)來製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知的合成方法。本文中所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商購(例如)自Sigma Aldrich或其他化學品供應商。 本發明之化合物可使用本文中所揭示之方法及其常規修改(鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法其將為顯而易見的)來製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知的合成方法。本文中所描述之化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商購(例如)自Sigma Aldrich或其他化學品供應商。 本發明之化合物可由可容易獲得之起始物質使用(例如)以下通用方法及程序來製備。應瞭解，當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化程序來測定。 此外，如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基對於防止某些官能基經歷非所需反應而言可能係必需的。用於各種官能基之適合保護基以及用於保護特定官能基且去保護特定官能基之適合條件在此項技術中為熟知的。舉例而言，許多保護基描述於Wuts, P. G. M.、Greene, T. W.及Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience，及其中所引用之參考文獻中。 此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若需要，則此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即為個別對映異構體或非對映異構體，或為立體異構體增濃混合物。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用(例如)此項技術中熟知的光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。可替代地，此類化合物之外消旋混合物可使用(例如)對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似者來分離。 以下反應之起始物質為一般已知之化合物或可利用已知程序或其明顯修改來製備。舉例而言，許多起始物質可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始物質可利用描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions，第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似物)。除非相反地說明，否則本發明反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應係在惰性氣體、較佳地氮氣下進行。 術語「足量(q.s.)」意謂添加足以達成規定功能的量(例如)以使得溶液達到所要體積(亦即100%)。 亦應瞭解，在以上流程中之各者中，添加任何取代基可導致產生多種異構產物(包括(但不限於)對映異構體或一或多種非對映異構體)，其中之任一者或全部可使用習知技術分離及純化。當需要對映異構純或增濃化合物時，對掌性層析及/或對映異構純或增濃起始物質可如習知地用於此項技術或如實例中所描述地採用。通用合成 以下通用反應流程I說明製造本文所揭示之化合物的通用方法。流程 I
Figure 02_image655
參考通用反應流程I，藉由將式(Y)之經取代嘧啶與式(Z)之胺偶合來製備式(X)化合物，其中R2 、R3 、環B及m如本文提供之任何式中所定義，或由表1A、表1B、表2A或表2B中所例示之特定化合物所定義，且X為脫離基。在某些實施例中，X為鹵基。可根據以下實例中描述之更具體方法或利用熟習此項技術者已知之方法來製備合適的式(Y)或式(Z)化合物。在酸之存在下將式(Y)化合物與式(Z)化合物偶合，得到式(X)化合物。在一些實施例中，酸為甲苯磺酸或三氟乙酸。在一些實施例中，在鹼之存在下將式(Y)化合物與式(Z)化合物偶合，得到式(X)化合物。在一些實施例中，鹼為三乙胺。 在一個實施例中，提供一種製備式(X)化合物的方法，該方法包含在一定條件下將式(Y)化合物與式(Z)化合物偶合以得到式(X)化合物，其中R1 、R2 、R3 、環B及m如本文提供之任何式中所定義，或由表1A、表1B、表2A、或表2B中所例示之特定化合物所定義，且X為脫離基。在某些實施例中，X為鹵基。 當不可商購時，式(Z)之胺可由可商購起始物質製備。舉例而言，在某些實施例中，式(Z)之胺可由還原對應經硝基取代的化合物來製備。式(Z)之胺在與式(Y)之經取代嘧啶偶合之前被典型地官能化。當需要某種立體異構體(例如，式III、式IIIA或式IIIB之順式異構體或反式異構體)時，可在與式(Y)之經取代嘧啶偶合之前製備對應胺之單一立體異構體。可在安裝氰基部分在環丁基環上之前，藉由選擇性地反相立體化學來製備順式立體異構體及反式立體異構體中之各者。在某些實施例中，可經由1,3-偶極環加合反應，使用經恰當官能化之起始物質來製備式(Z)之胺。可在環加合反應之前或之後執行進一步官能化或官能基相互轉化。 在某些實施例中，可根據製備流程II製備式Ia化合物。流程 II
Figure 02_image657
參考通用反應流程II，藉由將經恰當取代之三唑(2-1)與經恰當取代的酯(2-2)偶合來製備式(2-3)化合物。可在取代反應條件下使用強鹼(例如，丁基鋰)及乙腈來實現化合物(2-3)之酯至α-氰基酮化合物(2-4)之轉換。將化合物(2-4)與經恰當取代之肼(2-5)或其鹽接觸，得到式(2-6)之胺。可根據流程I來實現式(2-6)之胺與式(Y)之經恰當取代之嘧啶之偶合，由此得到式Ia化合物。
實例 包括以下實例以展現本發明之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。通用實驗方法： 在氮氣氛圍下在經烘乾或經火焰乾燥之玻璃器皿中進行所有非水性反應。除非另外規定，否者所有化學製品均購自商業供應商且按其原狀使用。反應物經磁力攪拌並利用具有250 μm預塗矽膠培養盤之薄層層析(TLC)用UV或在碘腔室中顯影來監測。使用矽膠(100目至200目)進行急驟管柱層析。報告相對於氯仿(δ7.26)、甲醇(δ3.31)或DMSO (δ2.50)之1 H NMR化學位移。在具備光電二極體陣列偵測器及Luna-C18(2) 2.0×50 mm, 5 μm管柱之Shimadzu 20AB HPLC系統上在以下條件下執行HPLC分析：1.2 mL/min之流動速率，梯度溶液行動相A (MPA，H2 O+0.037% (v/v) TFA)，行動相B (MPB，ACN+0.018% (v/v) TFA) (0.01 min，10% MPB；4 min, 80% MPB；4.9 min，80% MPB；4.92 min，10% MPB；5.5 min，10% MPB)。在220 nm及254 nm下或使用蒸發光散射(ELSD)偵測以及陽性電噴霧電離(MS)來偵測LCMS。在酸性或中性條件下執行半製備型HPLC。酸性：Luna C18 100×30 mm, 5μm；MPA：HCl/H2 O=0.04%，或甲酸H2 O = 0.2% (v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150 × 25，5 μm；MPA：10 mM含NH4 HCO3 之H2 O；MPB：ACN。兩種條件之梯度：在12 min內10% MPB至80% MPB，流速20 mL/min 之；接著100% MPB歷時2 min，10% MPB歷時2 min，UV偵測器。在具備UV/Vis偵測器及一系列對掌性管柱(包括AD-3、AS-H、OJ-3、OD-3、AY-3及IC-3, 4.6 × 100mm, 3 μm管柱)之Thar分析型SFC系統上在以下條件下執行SFC分析：4 mL/min之流動速率，梯度溶液行動相A (MPA，CO2 )，行動相B (MPB，MeOH+0.05% (v/v) IPAm) (0.01 min，10% MPB；3 min，40% MPB；3.5 min，40% MPB；3.56-5 min，10% MPB)。在具有UV/Vis偵測器及一系列對掌性製備型管柱(包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H及IC-H, 30 × 250 mm, 5 μm管柱)之Thar 80製備型SFC系統上在以下條件下執行SFC製備：65 mL/min之流動速率，梯度溶液行動相A (MPA，CO2 )，行動相B (MPB，MeOH+0.1% (v/v) NH3 H2 O) (0.01 min，10% MPB；5 min，40% MPB；6 min，40% MPB；6.1-10 min，10% MPB)。 藉由使用ChemBioDraw Ultra 13.0或chemaxon來命名化合物。 化合物製備 當不描述起始物質之製備時，此等起始物質為可商購的、文獻中已知的或可易於由熟習此項技術者使用標準程序獲得。當陳述化合物與更早實例或中間物類似地製備時，技術人員應瞭解，反應時間、試劑當量數目及溫度可針對各特定反應調節且採用不同處理或純化技術可能係必須或必要的。當使用微波照射進行反應時，所使用之微波為Biotage Initiator。所供應之實際功率在反應過程期間變化以便維持恆定溫度。實例 1 合成N4-乙基-N2-[1-(3-異氰基環丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(26)3 -( 苯甲氧基 ) 環丁醇 ： 在-20℃、在N2 下，經4 h之時段，向3-苯甲氧基環丁酮(125 g，709.38 mmol)於MeOH (1.5 L)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (26.84 g，709.38 mmol)。添加後，使混合物升溫至25℃並攪拌30 min。向混合物添加水(50 mL)並攪拌混合物30 min。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。(相同比例的兩份批料經合併，以供處理。)利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 6:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀之(1S,3S)-3-(苯甲氧基)環丁醇。1 -( 3 -( 苯甲氧基 ) 環丁基 )- 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 ： 在0℃、在N2 下，向(1S,3S)-3-(苯甲氧基)環丁醇(250 g，1.40 mol)及4-硝基-1H-吡唑(158.3 g，1.40 mol)於THF (5 L)中之混合物逐滴添加PPh3 (477.37 g，1.82 mol)及DIAD (368.02 g，1.82 mol，353.87 mL)。添加後，在25℃下攪拌混合物16 h。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。用PE:EtOAc = 2:1 (2 L)濕磨殘餘物並過濾。用PE: EtOAc = 2:1 (2 × 1 L)洗滌濾餅並濃縮經合併濾液，以得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 6:1)純化粗產物，以得到呈白色固體狀之1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)-4-硝基-1H-吡唑。LCMS：RT 0.851 min，m/z = 274.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 2.63-2.84 (m, 4H)。1 -( 3 -( 苯甲氧基 ) 環丁基 )- 5 - 氯 - 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 ： 在-75℃、在N2 下，經1 h之時段，向1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)-4-硝基-1H-吡唑(80 g，292.73 mmol)於THF (1.6 L)中之溶液逐滴添加LiHMDS (1 M，567.90 mL)。在添加後，攪拌混合物1 h，隨後在-78℃下逐滴添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(83.16 g，351.28 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物，並攪拌1 h。將混合物傾入NH4 Cl水溶液(1.5 L)中。分離有機相並用EtOAc (2 × 500 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(1 L)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE: EtOAc = 10:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H)。1 -( 3 -( 苯甲氧基 ) 環丁基 )- 5 - 甲基 - 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 ： 在25℃、在N2 下，向1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑(65 g，211.22 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(212.12 g，844.90 mmol，235.69 mL)以及Na2 CO3 (44.78 g，422.45 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 L)及H2 O (150 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (27.6 g，33.80 mmol)。隨後，將混合物加熱至100℃並攪拌40 h。將混合物冷卻至25℃，並且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於PE:EtOAc = 2:1 (2 L)中，隨後添加無水Na2 SO4 (100 g)、矽藻土(100 g)並攪拌30 min。經由矽藻土墊過濾混合物。用PE: EtOAc = 2:1 (2 × 1 L)洗滌濾餅並在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑。LCMS：RT 0.844 min，m/z = 288.2 [M+H]+ 。3 -( 5 - 甲基 - 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁醇 ： 在0℃下、在N2 下，經2 h之時段，向1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(59.5 g，207.09 mmol)於DCM (1.2 L)中之溶液逐滴添加BCl3 (1 M，621.27 mL)。隨後，在0℃下攪拌混合物1小時。將混合物傾入冰水(600 mL)中。用DCM (2 × 600 mL)萃取水相。經合併有機相用NaHCO3 水溶液(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。(相同比例之四個批料經合併，以供處理)利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之(1R,3R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丁醇。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (br d,J =4.63 Hz, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H)。1 -( 3 - 碘環丁基 )- 5 - 甲基 - 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 ： 在0℃下、在N2 下，向(1R,3R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環丁醇(70 g，354.99 mmol)、PPh3 (139.66 g，532.49 mmol)及咪唑(36.25 g，532.49 mmol)於THF (1.2 L)中之混合物逐滴添加I2 (135.15 g，532.49 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。此後，在25℃下攪拌混合物16 h。將混合物傾入冰水(500 mL)中。用EtOAc (2 × 300 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(500 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之1-((1R,3R)-3-碘環丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 4.61-4.83 (m, 1H), 4.12-4.34 (m, 1H), 3.09-3.36 (m, 4H), 2.61 (s, 3H)。3 -( 5 - 甲基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁腈 ： 在0℃下，向1-(3-碘環丁基)-5-甲基-4-硝基-吡唑(2 g，6.51 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加KCN (2.5 g，39.06 mmol)。隨後，在70℃下攪拌混合物2天。混合物用水(60 mL)稀釋，用EtOAc (4 × 20 mL)萃取。經合併有機層用水(2 × 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至1:1)純化粗產物，以得到呈黃色固體狀之3-(5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)環丁腈。LCMS：RT 1.066 min，m/z = 207.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 5.11 (quin,J = 7.81 Hz, 1 H), 3.32 - 3.47 (m, 1 H), 3.08 - 3.21 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.59 (s, 1 H)。3 -( 4 - 胺基 - 5 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁腈 ： 在15℃下，向3-(5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)環丁腈(200 mg，969.93 μmol)、NH4 Cl (259 mg，4.85 mmol)於EtOH (4.8 mL)與H2 O (1.2 mL)之混合物中的混合物中添加Fe (270 mg，4.85 mmol)。在80℃下攪拌混合物2 h。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。殘餘物用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (10 × 5 mL)萃取。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到3-(4-胺基-5-甲基-吡唑-1-基)環丁腈。LCMS：RT 0.101 min，m/z = 177.2 [M+H]+ 。2 - 氯 - N - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 胺： 在0℃下、在N2 下，經1 h之時段，向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(70 g，322.61 mmol)於THF (1.4 L)中之溶液逐滴添加乙胺(32 g，709.74 mmol，46.37 mL)於THF (100 mL)中之溶液。添加後，在25℃下攪拌混合物1 h。過濾混合物並在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物。殘餘物用DCM (200 mL)濕磨並過濾。用正庚烷(600 mL)及MTBE (400 mL)再結晶濾液。沈澱相為糖漿狀。丟棄液體。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 20:1)純化糖漿狀殘餘物，以得到呈白色固體狀之2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.22-8.27 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.29 (t,J = 7.22 Hz, 3H)。HPLC：RT: 2.68 min。N4 - 乙基 - N2 -[ 1 -( 3 - 異氰基環丁基 )- 5 - 甲基 - 吡唑 - 4 - 基 ]- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 在90℃下，攪拌1-(3-異氰基環丁基)-5-甲基-吡唑-4-胺(170 mg，964.70 μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(217 mg，964.70 μmol)、p-TsOH.H2 O (55 mg，289.41 μmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物2 h。在減壓下濃縮混合物。殘餘物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，以得到N4-乙基-N2-[1-(3-異氰基環丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 1 H), 6.15 - 6.60 (m, 1 H), 4.91 - 5.15 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 2.75 - 2.89 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.61 (br s, 1 H), 1.25 (t,J = 7.1 Hz, 3 H)。HPLC：RT: 1.73 min。MS：m/z = 366.2 [M+H]+ 。實例 2 合成 [ 9 ] N4 - 乙基 - N2 -[ 1 -( ² H 3 )) 甲基 - 3 -[ 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 5 - 基 ]- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (34) 2 - 甲基 - 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 丙酸乙酯 ： 在0℃下，向2H-三唑(20 g，289.56 mmol)於DMF (200 mL)中之混合物添加t-BuOK (48.74 g，434.34 mmol)。在添加後，在0℃下逐滴添加2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(78.63 g, 434.34 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物3 h。將混合物傾入冰水(70 mL)中並攪拌5 min。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，以得到2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯及異構體2-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯。LCMS：RT 0.565 min， m/z = 184.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.64 (s, 2 H), 4.12 - 4.18 (m, 2 H), 1.95 (s, 6 H), 1.18 (t,J = 7.28 Hz, 3 H)。非所需異構體：2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm7.70 (d,J =6.40 Hz,2 H), 4.14 - 4.19 (m, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.20 (t,J = 7.28 Hz, 3 H)。4 - 甲基 - 3 - 側氧基 - 4 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 戊腈 ： 在-78℃下、在N2 下，向MeCN (96.88 mg，2.36 mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加正BuLi (2.5 M，0.94 mL)。在0.5 h後，在-78℃下歷時1 h逐滴添加2-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯(200 mg，2.36 mmol)，隨後在-78℃下攪拌反應物2 h。將混合物傾入冰水(20 mL)中並攪拌5 min。利用HCl (1 M)將混合物調節至pH = 5~6。用乙酸乙酯EtOAc (3 × 10 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至1:1)純化殘餘物，以得到4-甲基-3-側氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)戊腈。LCMS： RT 0.945 min，m/z = 179.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.76 (s, 1 H), 3.11 (s, 2 H), 1.90 (s, 6 H)。1 -( ² H 3 ) 甲基 - 3 -[ 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 5 - 胺 ： 在0℃下，向4-甲基-3-側氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)戊腈(250 mg，1.4 mmol)、三氘甲肼(512.4 mg，4.2 mmol 2HCl，3當量)於EtOH (20 mL)中之溶液逐滴添加TEA (992 mg，9.8 mmol，1.36 mL，7當量)。在添加後，在95℃下攪拌混合物4 h。濃縮反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物用H2 O (5 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到1-(²H)甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-胺。LCMS：RT 0.236 min，m/z = 210.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.61 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 2.05 (s, 3 H)。N4 - 乙基 - N2 -[ 1 -( ² H 3 ) 甲基 - 3 -[ 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 5 - 基 ]- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 向1-(²H3 )甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-胺(100 mg，477.85 μmol)及2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(107.8 mg，477.85 μmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加p-TsOH (24.69 mg，143.36 μmol)。在90℃下攪拌混合物3 h。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用H2 O (5 mL)稀釋並用NaHCO3 水溶液調節至pH = 8-9，且用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物並用正庚烷濕磨，以得到N4-乙基-N2-[1-(²H3 )甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.18 - 1.21 (t, J=7.28 Hz, 3 H)。HPLC：RT 2.24 min，m/z: 399.2 [M+H]+ 。實例 3 合成 N2 -[ 2 - 環丙基 - 5 -[ 1 - 甲基 - 1 -( 三唑 - 2 - 基 ) 乙基 ] 吡唑 - 3 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (78) 4 - 甲基 - 3 - 側氧基 - 4 -( 三唑 - 2 - 基 ) 戊腈 ： 在0℃下、在N2 下，向2H-三唑(20 g，289.56 mmol)於DMF (200 mL)中之混合物一次性添加t -BuOK (48.74 g，434.34 mmol)。在添加後，逐滴添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(78.63 g，434.34 mmol，56.16 mL)。在25℃下攪拌混合物3 h。將殘餘物傾入冰水(700 mL)中並攪拌5 min。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至3:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之2-甲基-2-(三唑-2-基)丙酸甲酯。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.649 (s, 2H), 3.701 (s, 3 H), 1.963 (s, 6 H)。4 - 甲基 - 3 - 側氧基 - 4 -( 三唑 - 2 - 基 ) 戊腈 ： 在-78℃下，歷時10 min，向CH3 CN (485.21 mg，11.82 mmol)於THF (20 mL)溶液中逐滴添加正BuLi (2.5 M，4.73 mL)。在添加後，在此溫度下攪拌混合物50 min，並隨後在-78℃下逐滴添加2-甲基-2-(三唑-2-基)丙酸甲酯(1 g，5.91 mmol)。所得混合物在-78℃下攪拌2 h。將反應混合物傾入冰水(50 mL)中，用HCl (1N)調節至pH = 5-6，並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE: EtOAc = 10:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之4-甲基-3-側氧基-4-(三唑-2-基)戊腈。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.761 (s, 2H), 3.106 (s, 2 H), 1.904 (s, 6 H)。2 - 環丙基 - 5 -[ 1 - 甲基 - 1 -( 三唑 - 2 - 基 ) 乙基 ] 吡唑 - 3 - 胺： 在25℃下、在N2 下，向4-甲基-3-側氧基-4-(三唑-2-基)戊腈(400 mg，2.24 mmol)及環丙基肼二鹽酸鹽(974.6 mg，6.72 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物添加HCl (12 M，560 μL)。在90℃下攪拌混合物12 h。濃縮混合物。將殘餘物傾入NaHCO3 水溶液(10 mL)中並攪拌5 min。用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水相。經合併有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (PE: EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之2-環丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-胺。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.756-7.722 (d,J = 13.6 Hz, 1 H), 7.616 (s, 1 H), 2.041 (s, 6 H), 1.139~1.100 (m, 2 H), 1.022-1.004 (m, 2 H)。N2 -[ 2 - 環丙基 - 5 -[ 1 - 甲基 - 1 -( 三唑 - 2 - 基 ) 乙基 ] 吡唑 - 3 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 在90℃下、在N2 下，攪拌2-環丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-胺(77 mg，331.5 μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(74.79 mg，331.5 μmol)及p-TsOH.H2 O (31.53 mg，165.75 μmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物攪拌3 h。反應混合物用飽和NaHCO3 (10 mL)猝滅，並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物利用製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)純化並利用製備型HPLC (FA)進一步純化，以得到N2-[2-環丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.24 (tt,J = 3.59, 6.95 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.24 (t,J = 7.22 Hz, 3H), 1.09-1.21 (m, 4H)。HPLC：RT 2.61 min。MS：m/z : 422.3 [M+H]+ 。實例 4 合成 ( 3S )- 及 ( 3R )- 3 -[ 1 環丙基 - 5 -[[ 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 3 - 基 ]- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮 ( 143 及 144 ) N -( 1 - 甲基環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 在100℃下，經3 h之時段，向鈉(5.34 g，232.32 mmol)於碳酸二乙酯(50 mL)中之混合物添加四氫呋喃-2-酮(20 g，232.32 mmol)於碳酸二乙酯(25 mL)中之溶液。將混合物冷卻至20℃並用冰冷飽和NH4 Cl猝滅，隨後藉由添加1N HCl調節至pH = 5。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE: EtOAc = 10:1至0:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀之2-側氧基四氫呋喃-3-羧酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 4.49 (td,J = 8.47, 5.52 Hz, 1 H), 4.34 (dt,J = 8.69, 7.45 Hz, 1 H), 4.24 - 4.30 (m, 2 H), 3.55 (dd,J = 9.35, 7.59 Hz, 1 H), 2.69 (dq,J = 13.07, 7.57 Hz, 1 H), 2.51 (dddd,J = 13.08, 9.32, 7.59, 5.52 Hz, 1 H), 1.32 (t,J = 7.09 Hz, 3 H)。3 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 四氫呋喃 - 3 - 羧酸乙酯： 在0℃下，歷時30 min，向2-側氧基四氫呋喃-3-羧酸乙酯(6.9 g，43.63 mmol)於THF (150 mL)中之溶液添加NaH (1.92 g，47.99 mmol，60%純度)。添加後，在20℃下攪拌混合物30 min，並隨後在0℃下歷時30 min逐滴添加MeI (9.29 g，65.45 mmol，4.07 mL)。在20℃下攪拌所得混合物10.5 h。在0℃下將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液中，並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE: EtOAc = 20:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-甲基-2-側氧基-四氫呋喃-3-羧酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 4.24 (q,J = 7.20 Hz, 2 H), 2.76 (ddd,J = 13.01, 7.06, 4.19 Hz, 1 H), 2.20 (dt,J = 13.23, 8.38 Hz, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.30 (t,J = 7.17 Hz, 3 H)。3 -( 3 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 四氫呋喃 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 丙腈 ： 在-78℃下、在N2 下，歷時30 min，向CH3 CN (1.2 g，30.03 mmol，1.58 mL)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加正BuLi (12.01 mL，2.5 M)。在添加之後，在此溫度下攪拌混合物30 min。在-78℃下，歷時30 min，向3-甲基-2-側氧基-四氫呋喃-3-羧酸乙酯(4.7 g，27.30 mmol)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加懸浮液混合物。將所得混合物升溫至-40℃並在-40℃下攪拌1.5 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl來猝滅反應混合物，並隨後用1N HCl調節至pH = 4-5，並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之3-(3-甲基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-丙腈，其無需進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 4.29 - 4.46 (m, 2 H), 3.79 - 4.12 (m, 2 H), 3.03 (ddd,J = 13.40, 7.55, 6.17 Hz, 1 H), 2.10 (dt,J = 13.73, 7.14 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H)。3 -( 5 - 胺基 - 1 - 環丙基 - 吡唑 - 3 - 基 )- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮 ： 在50℃下、在N2 下，攪拌3-(3-甲基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基)-3-側氧基-丙腈(200 mg，1.2 mmol)及環丙基肼二鹽酸鹽(174 mg，1.2 mmol)於異PrOH (5 mL)中之混合物16 h。用飽和NaHCO3 將反應溶液調節至pH = 7，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。有機層經合併，用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，以得到呈黃色油狀之3-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 5.47 (s, 1 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 3.76 - 3.94 (br, 2 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 0.95 - 1.04 (m, 4 H)。( 3S ) 及 ( 3R ) N2 -[ 5 - 環丙基 - 1 -[ 3 -( 三唑 - 2 - 基 ) 環丁基 ] 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 向3-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮(90 mg，406.76 µmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液添加2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(91.77 mg，406.76 μmol)及p-TsOH (14.01 mg，81.35 μmol)。在90℃下攪拌混合物10 h。用飽和NaHCO3 將反應溶液調節至pH = 7，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。有機層經合併，用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)純化粗產物，以得到由SFC分離之對映異構體之混合物。第一溶離異構體 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.09 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.17 (br s, 1 H), 4.20 - 4.32 (m, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.93 (ddd,J = 12.58, 6.49, 4.02 Hz, 1 H), 2.19 (dt,J = 12.58, 8.52 Hz, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 1.24 (t,J = 7.22 Hz, 3 H), 1.02 - 1.13 (m, 4 H)。HPLC：RT: 2.33 min。MS：m/z : 411.2 [M+H]+ 。第二溶離異構體 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.17 (d,J = 0.75 Hz, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.26 (br s, 1 H), 4.28 - 4.42 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 1 H), 3.01 (ddd,J = 12.61, 6.46, 4.02 Hz, 1 H), 2.26 (dt,J = 12.55, 8.47 Hz, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H), 1.32 (t,J = 7.22 Hz, 3 H), 1.10 - 1.21 (m, 5 H)。HPLC：RT: 2.33 min。MS：m/z : 411.2 [M+H]+ 。實例 5 合成 1 -( 1 - 環丙基 - 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 (153) 1 - 環丙基 - 1H - 吡唑 - 3 , 5 - 二胺 ： 在105℃下加熱丙二腈(6.15 g，93.09 mmol)及環丙基肼(9 g，62.06 mmol，2HCl鹽)於異PrOH (10 mL)中之混合物5 h。將反應溶液冷卻至0℃，用飽和NaHCO3 調節至pH = 7，在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1至10:1)純化粗產物，以得到呈褐色糖漿狀之1-環丙基吡唑-3,5-二胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 4.88 (s, 1 H), 3.80 (br s, 2 H), 2.98 (tt,J = 6.89, 3.47 Hz, 1 H), 2.84 (br s, 2 H), 1.05 (dq,J = 7.86, 3.70 Hz, 2 H), 0.93 - 1.00 (m, 2 H)。N -( 5 - 胺基 - 1 - 環丙基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 )- 4 - 氯丁醯胺 ： 在0℃下，歷時30 min，向1-環丙基吡唑-3,5-二胺(2.25 g，16.28 mmol)及TEA (3.29 g，32.56 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液逐滴添加添加4-氯丁醯氯(2.07 g，14.65 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，並在15℃下攪拌1 h。反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用DCM:異PrOH (V:V = 3:1，3 × 30 mL)萃取。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至0:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之N-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)-4-氯-丁醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.97 (br s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.63 (t,J = 6.21 Hz, 2 H), 3.08 (tt,J = 6.82, 3.59 Hz, 1 H), 2.49 (t,J = 7.09 Hz, 2 H), 2.16 (quin,J = 6.62 Hz, 2 H), 0.93 - 1.13 (m, 4 H)。1 -( 5 - 胺基 - 1 - 環丙基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮： 在0℃下，歷時10 min，向N-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)-4-氯-丁醯胺(1.3 g，5.36 mmol)於THF (390 mL)中之溶液添加NaH (536 mg，13.40 mmol，60%純度)。在添加後，在0℃下攪拌混合物20 min，並隨後在15℃下攪拌1.5 h。反應混合物藉由在0℃下添加NH4 Cl水溶液(100 mL)猝滅，並隨後用DCM:異PrOH (V:V = 3:1，3 × 100 mL)萃取。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至0:1)純化殘餘物，以得到呈灰白色固體之1-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 6.10 (s, 1 H), 3.89 (t,J = 7.06 Hz, 4 H), 3.10 (tt,J = 6.86, 3.61 Hz, 1 H), 2.52 (t,J = 8.05 Hz, 2 H), 2.11 (quin,J = 7.61 Hz, 2 H), 1.06 - 1.12 (m, 2 H), 1.00 - 1.06 (m, 2 H)。1 -( 1 - 環丙基 - 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮： 向1-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(180 mg，872.77 μmol)及2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(197 mg，872.77 μmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加p-TsOH.H2 O (45 mg，261.83 μmol)。在90℃下攪拌混合物12 h。反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋，並在0℃下用NaHCO3 水溶液(10 mL)調節至pH = 8-9，並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型HPLC (FA)純化殘餘物，以得到1-(1-環丙基-5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 3.93 (t,J = 7.06 Hz, 2 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 2.56 (t,J = 8.16 Hz, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.34 (t,J = 7.28 Hz, 3 H), 1.15 - 1.20 (m, 2 H), 1.09 - 1.15 (m, 2 H)。HPLC：RT 2.11 min。MS：m/z : 396.2 [M+H]+ 。實例 6 合成 N2 -[ 3 - 環丙基 - 1 -( 1 , 1 - 二氧雜硫雜環丁 - 3 - 基 ) 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (110) 3 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 硫雜環丁烷 1 , 1 - 二氧化物： 在0℃下、在N2 下，向3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑(500 mg，3.26 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物添加NaH (156 mg，3.91 mmol，60%純度)。在20℃下攪拌混合物30 min，隨後用3-溴硫雜環丁烷1,1-二噁烷(1.01 g，3.26 mmol)處理，並在20℃下攪拌15.5 h。將混合物傾入冰水(30 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至3:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物。3 - 環丙基 - 1 -( 1 , 1 - 二氧雜硫雜環丁 - 3 - 基 ) 吡唑 - 4 - 胺： 在20℃下，向3-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(160 mg，621.91 µmol)於EtOH (8 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液添加Fe (174 mg，3.11 mmol)及NH4 Cl (166 mg，3.11 mmol，108.71 μL)。在70℃下加熱反應混合物2 h，隨後在減壓下濃縮。用DCM及MeOH之混合溶劑(10 mL，10:1)洗滌殘餘物，過濾且在減壓下濃縮濾液，以得到呈褐色油狀之3-環丙基-1-(1,1-二氧雜硫雜環丁-3-基)吡唑-4-胺。N2 -[ 3 - 環丙基 - 1 -( 1 , 1 - 二氧雜硫雜環丁 - 3 - 基 ) 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ：向3-環丙基-1-(1,1-二氧雜硫雜環丁-3-基)吡唑-4-胺(100 mg，439.99 μmol)及2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(99 mg，439.99 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液添加p-TsOH (15 mg，88 μmol)。在80℃下攪拌反應溶液1 h。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH = 7，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型HPLC (中性)純化粗產物，以得到N2-[3-環丙基-1-(1,1-二氧雜硫雜環丁-3-基)吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.16 (s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 6.62 - 7.03 (m, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 5.07 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 4.58 (br s, 2 H), 3.58 (br d,J = 5.90 Hz, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.32 (br t,J = 6.78 Hz, 3 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 0.81 - 0.90 (m, 2 H)。HPLC：RT: 1.92 min。MS:m/z = 417.2 [M+H]+ 。實例 7 合成 ( 1R , 5S )- 1 -[ 1 - 環丙基 - 5 -[[ 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 3 - 基 ]- 3 - 氧雜雙環 [3.1.0] 己 - 2 - 酮 (162) ( 1R , 5S )- 2 - 側氧基 - 3 - 氧雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 1 - 甲酸甲酯： 將Na (8.27 g，359.52 mmol)添加至MeOH (500 mL)中，並在20℃下攪拌混合物3 h，直至Na溶解。在0℃下添加丙二酸二甲酯(50 g，378.44 mmol)，30 min之後，在20℃下、在N2 下添加(2S)-2-(氯甲基)環氧乙烷(31.51 g，340.6 mmol)。在90℃下攪拌混合物12 h。在45℃下在減壓下濃縮混合物。將殘餘物傾入冰水(100 mL)中並攪拌5 min。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE: EtOAc = 100:1至5:1)純化殘餘物，以得到呈油狀之(1R,5S)-2-側氧基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 4.35 (dd, J = 9.37, 4.74 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 9.48 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 2.74 (dt, J = 7.94, 5.18 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1 H), 1.39 (t, J = 5.07 Hz, 1 H)。3 - 側氧基 - 3 -[( 1R , 5S )- 2 - 側氧基 - 3 - 氧雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 1 - 基 ] 丙腈 ： 在‑78℃下、在N2 下，向MeCN (1.45 g，35.22 mmol)於THF (20 mL)中之混合物添加正BuLi (2.5 M，14.09 mL)。在1 h之後，在-78℃下將混合物添加至(1R,5S)-2-側氧基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(5 g，32.02 mmol)於THF (30 mL)中之溶液，隨後在-78℃下攪拌混合物2 h。將混合物傾入NH4 Cl水溶液(30 mL)中並攪拌5 min，並用經稀釋HCl (1N)調節pH = 3。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:MTBE = 50:1至0: 1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之3-側氧基-3-[(1R,5S)-2-側氧基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基]丙腈。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 4.25 - 4.47 (m, 3 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 3.02 (dt, J = 7.99, 5.26 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 8.16, 4.41 Hz, 1 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H)。( 1R , 5S )- 1 -( 5 - 胺基 - 1 - 環丙基 - 吡唑 - 3 - 基 )- 3 - 氧雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 酮： 在25℃下、在N2 下，向3-側氧基-3-[(1R,5S)-2-側氧基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基]丙腈(800 mg，4.84 mmol)於異PrOH (20 mL)中之混合物一次性添加環丙基肼二鹽酸鹽(632.28 mg，4.36 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物12 h。將混合物傾入NaHCO3 水溶液(50 mL)中並攪拌10 min。用DCM/MeOH (3:1，3 × 20 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，以得到呈褐色油狀之(1R,5S)-1-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮。LCMS：RT 0.370 min, m/z = 220.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ ppm 5.76 (s, 1 H), 4.38 (dd, J = 9.15, 4.74 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 2 H), 3.06 (tt, J = 6.89, 3.58 Hz, 1 H), 2.61 (dt, J = 7.72, 4.63 Hz, 1 H),1.81 (dd, J = 7.72, 4.41 Hz, 1 H), 1.24 (t, J = 4.74 Hz, 1 H), 0.94 - 1.11 (m, 4 H)。( 1R , 5S )- 1 -[ 1 - 環丙基 - 5 -[[ 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 3 - 基 ]- 3 - 氧雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 酮： 在20℃下、在N2 下，向(1R,5S)-1-(5-胺基-1-環丙基-吡唑-3-基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(150 mg，684.18 μmol)及2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(154.35 mg，684.18 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液一次性添加p-TsOH.H2 O (26.03 mg, 136.84 μmol)。在90℃下攪拌混合物12 h。將混合物傾入NaHCO3 水溶液(30 mL)中並攪拌10 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型HPLC (中性條件)純化殘餘物，以得到(1R,5S)-1-[1-環丙基-5-[[4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-3-基]-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.35 (dd, J = 9.22, 4.71 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 1.81 (dd, J = 7.72, 4.45 Hz, 1 H), 1.22 - 1.30 (m, 4 H), 0.98 - 1.12 (m, 3 H), 1.09 (br s, 1 H)。HPLC：反應時間：2.17 min。MS：m/z: 409[M+H]+ 。實例 8 合成 ( 1R , 3R )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁腈 (181) 3 -[ 2 -( 3 - 苯甲氧基環丁亞基 ) 肼基 ] 丙腈 ： 在20℃下，將3-苯甲氧基環丁酮(10 g，56.75 mmol)及3-肼基丙腈(4.83 g，56.75 mmol)於EtOH (150 mL)中之混合物攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，以得到呈黃色油狀之3-[2-(3-苯甲氧基環丁亞基)肼基]丙腈(13.81 g，粗產物)。LCMS：RT 0.686 min，m/z = 244.2 [M+H]+ 。2 -( 3 - 苯甲氧基環丁基 ) 吡唑 - 3 - 胺： 在N2 下，向3-[2-(3-苯甲氧基環丁亞基)肼基]丙腈(13.81 g，56.76 mmol)於t -BuOH (130 mL)中之混合物添加t-BuONa (5.45 g，56.76 mmol)。在110℃下攪拌混合物3 h。將混合物傾入冰水(100 mL)中且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。有機相利用2N HCl來調節至pH=3並用水(3 × 100 mL)洗滌。水相利用6 N NaOH來調節至pH = 8，用EtOAc (3 × 100 mL)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色油狀之2-(3-苯甲氧基環丁基)吡唑-3-胺。LCMS：RT 0.625 min，m/z = 244.2 [M+H]+ 。3 -( 5 - 胺基吡唑 - 1 - 基 ) 環丁醇 ： 在0℃下、在N2 下，向2-(3-苯甲氧基環丁基)吡唑-3-胺(5 g，20.55 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液添加BCl3 (1 M，8.02 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h。將混合物傾入飽和NaHCO3 (200 mL)中並在減壓下濃縮水相。殘餘物用DCM:MeOH (v:v = 10:1，100 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色油狀之3-(5-胺基吡唑-1-基)環丁醇。LCMS：RT 0.096 min，m/z = 154.1 [M+H]+ 。( 1S , 3S )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁醇及 ( 1R , 3R )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁醇 ： 在20℃下、在N2 下，向3-(5-胺基吡唑-1-基)環丁醇(2.2 g，14.36 mmol)於NMP (22 mL)中之混合物一次性添加2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(2.59 g，11.49 mmol)及p-TsOH.H2 O (819.59 mg，4.31 mmol)。隨後將混合物加熱至100℃並攪拌16 h。混合物冷卻至20℃，傾入水(150 mL)中並利用NaHCO3 水溶液調節至pH = 7-8。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。利用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1)純化殘餘物，以得到呈黃色膠狀之(1S,3S)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇及(1R,3R)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇。甲磺酸 ( 1S , 3S )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁酯 、 甲磺酸 ( 1R , 3R )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁酯 ： 在0℃、在N2 下，向(1S,3S)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇及(1R,3R)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇(2 g，5.84 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物添加TEA (709.14 mg，7.01 mmol)及MsCl (802.77 mg，7.01 mmol)。隨後在0℃下攪拌混合物1 h。向混合物添加水(10 mL)並攪拌3 min。有機相經分離，用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以得到殘餘物。利用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯與甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯的混合物。( 1R , 3R )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁腈 ： 在20℃下、在N2 下，向甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯及甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯(200 mg，475.73 μmol)於DMSO (4 mL)中之混合物添加18-冠-6 (12 mg，47.57 µmol)及NaCN (140 mg，2.85 mmol)。隨後將混合物加熱至120℃並攪拌8 h。將混合物冷卻至20℃並傾入水(50 mL)中。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。利用製備型HPLC (FA)純化殘餘物以得到產物，該產物利用製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)進一步純化，以得到(1R,3R)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁腈及副產物2-(6,7-二氫-5,7-甲橋吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。( 1R , 3R )- 3 -( 5 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丁腈。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.08 (s, 1H), 7.57 (d,J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.19 (d,J = 1.76 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 5.06 (quin,J = 7.87 Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 1.20 (t,J = 7.22 Hz, 3H)。LCMS：RT: 0.652 min。MS：m/z : 352.1 [M+H]+ 。實例 9 合成 N2 -( 1 -(( 1R , 3R )- 3 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 環丁基 )- 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ( 182 ) 及 N2 -( 1 -(( 1R , 3R )- 3 -( 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 環丁基 )- 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (183) N2 -( 1 -(( 1R , 3R )- 3 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 環丁基 )- 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺及 N2 -( 1 -(( 1R , 3R )- 3 -( 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 環丁基 )- 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 在20℃下、在N2 下，向甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯及甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯(300 mg，713.59 μmol)於DMF (5 mL)中之混合物一次性添加K2 CO3 (148 mg，1.07 mmol)及2H-三唑(74 mg，1.07 mmol) 。隨後將混合物加熱至120℃並攪拌8 h。將混合物冷卻至20℃並傾入水(50 mL)中。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型HPLC (FA條件)將殘餘物分離，以得到N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺及N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。N2 -( 1 -(( 1R , 3R )- 3 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 環丁基 )- 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ( 182 ) 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.61 (d,J = 1.88 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.29 (d,J = 1.76 Hz, 1H), 5.50 (tt,J = 4.49, 8.69 Hz, 1H), 5.17-5.27 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 1.21 (t,J = 7.22 Hz, 3H)。 LCMS：RT: 0.706 min。 MS：m/z : 394.3 [M+H]+ 。N2 -( 1 -(( 1R , 3R )- 3 -( 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 環丁基 )- 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (183) 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d,J = 1.63 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.28 (d,J = 1.76 Hz, 1H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.31 (ddd,J = 5.77, 8.31, 13.65 Hz, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.22 Hz, 3H)。 LCMS： RT: 0.660 min。 MS：m/z : 394.2 [M+H]+ 。實例 10 合成 N2 -( 5 - 環丙基 - 1 - 吡嗪 - 2 - 基 - 吡唑 - 4 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (105) 2 -( 4 - 硝基吡唑 - 1 - 基 ) 吡嗪 ： 在0℃下、在N2 下，向4-硝基-1H-吡唑(1 g，8.84 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加NaH (424 mg，10.61 mmol，60%純度)。在0℃下攪拌混合物1 h。隨後，在0℃下添加2-氯吡嗪(1.01 g，8.84 mmol，790.99 μL)，且將混合物加熱至80℃並攪拌12 h。將混合物冷卻至20℃，藉由冰冷飽和NH4 Cl水溶液(60 mL)猝滅。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至0:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之2-(4-硝基吡唑-1-基)吡嗪。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 9.54 (s, 1 H), 9.31 (d,J = 1.13 Hz, 1 H), 8.81 (d,J = 2.51 Hz, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.69 (dd,J = 2.45, 1.32 Hz, 1 H)。2 -( 5 - 氯 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 吡嗪 ： 在-78℃下、在N2 下，向2-(4-硝基吡唑-1-基)吡嗪(0.78 g，4.08 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加LiHMDS (1 M，4.49 mmol，4.49 mL)。在-78℃下攪拌混合物30 min，隨後在-78℃下、在N2 下添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(1.06 g，4.49 mmol，508.45 μL)於THF (10 mL)中之溶液，並將混合物攪拌3.5 h。利用冰冷飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)猝滅混合物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之2-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪。LCMS：RT 1.066 min。MSm/z = 226.0 [M+H]+ 。2 -( 5 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 吡嗪 ： 在20℃下、在N2 下，向2-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪(200 mg，886.56 μmol)及環丙基硼酸(380 mg，4.43 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物添加KF (154 mg，2.66 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (145 mg，177.31 μmol)。將混合物加熱至110℃並攪拌12 h。將混合物冷卻至20℃並過濾。向殘餘物添加水(15 mL)。用EtOAc (3 × 8 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(8 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至0:1)純化殘餘物，以得到2-(5-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.71 (d,J = 2.38 Hz, 1 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 2.36 (tt,J = 8.52, 5.79 Hz, 1 H), 1.07 - 1.17 (m, 2 H), -0.17 (tt,J = 8.96, 5.91 Hz, 2 H)。5 - 環丙基 - 1 - 吡嗪 - 2 - 基 - 吡唑 - 4 - 胺： 在20℃下，向2-(5-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪(240 mg，1.04 mmol)於EtOH (16 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液添加NH4 Cl (277 mg，5.19 mmol)及Fe (290 mg，5.19 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌2 h。將混合物冷卻至20℃，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM:MeOH (10 mL，v : v = 10:1)洗滌，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色油狀之5-環丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-胺。LCMS：RT 0.711 min。MS：m/z = 202.1 [M+H]+ 。N2 -( 5 - 環丙基 - 1 - 吡嗪 - 2 - 基 - 吡唑 - 4 - 基 )- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 在20℃下，向5-環丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-胺(100 mg，496.95 μmol)及2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(112 mg，496.95 µmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物添加p-TsOH.H2 O (34 mg，198.78 μmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌2 h。將混合物冷卻至20℃，添加水(10 mL)並利用飽和NaHCO3 調節至pH = 7-8。用EtOAc (3 × 8 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至0:1)純化殘餘物，以得到N2-(5-環丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.04 (br s, 2 H), 3.53 (q, J = 6.82 Hz, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 1 H), 1.20 (br t, J = 7.03 Hz, 3 H), 0.91 (br d, J = 6.90 Hz, 2 H), 0.55 (br d, J = 4.77 Hz, 2 H)。HPLC：RT: 2.06 min。MS：m/z : 391.2 [M+H]+ 。實例 11 合成 ( 3S )- 3 -[ 3 - 環丙基 - 4 -[[ 4 -( 甲胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 1 - 基 ]- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮及 ( 3R )- 3 -[ 3 - 環丙基 - 4 -[[ 4 -( 甲胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 1 - 基 ]- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮 (113 及 122) 3 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 四氫呋喃 - 2 - 酮 ： 在0℃下、在N2 下，向3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑(1 g，6.53 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加NaH (313 mg，7.84 mmol，60%純度)。混合物在20℃下攪拌30 min，隨後用3-溴四氫呋喃-2-酮(1.19 g，7.18 mmol，670 μL)處理並攪拌15.5 h。將混合物傾入冰水(20 mL)中並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc =1:0至1:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.31 (s, 1 H), 4.96 (t,J = 9.16 Hz, 1 H), 4.65 (td,J = 8.88, 3.45 Hz, 1 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 2.95 (dq,J = 13.25, 8.92 Hz, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 1.01 - 1.09 (m, 2 H), 0.93 - 1.01 (m, 2 H)。LCMS：RT 0.746 min，m/z = 252.1 [M+H]+ 。3 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮： 在-78℃下、在N2 下，向3-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮(780 mg，3.29 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加LDA (4.93 mmol，2 M，2.47 mL)。混合物在-78℃下攪拌30 min，隨後在-78℃下用MeI (700 mg，4.93 mmol，307 μL)處理且升溫至0℃並攪拌1.5 h。將混合物傾入飽和NH4 Cl (15 mL)中，並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至1:1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀之3-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.40 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.55 (td,J = 8.53, 5.77 Hz, 1 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.49 (ddd,J = 13.49, 7.59, 5.90 Hz, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 3 H)。 LCMS：RT 0.746 min，m/z = 252.1 [M+H]+ 。3 -( 4 - 胺基 - 3 - 環丙基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮 ： 在N2 下，向3-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮(555 mg，2.21 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加Pd-C (10%，220 mg)。將懸浮液在減壓下脫氣並用H2 淨化三次。在20℃下、在H2 (15 psi)下將混合物攪拌2 h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色油狀之3-(4-胺基-3-環丙基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.18 (s, 1 H), 4.43 - 4.51 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.25 (ddd,J = 13.05, 7.53, 5.02 Hz, 1 H), 2.91 (br s, 2 H), 2.36 (dt,J = 13.43, 7.47 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.79 (ddd,J = 7.81, 4.99, 2.38 Hz, 2 H)。( 3S )- 3 -[ 3 - 環丙基 - 4 -[[ 4 -( 甲胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 1 - 基 ]- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮及 ( 3R )- 3 -[ 3 - 環丙基 - 4 -[[ 4 -( 甲胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] 吡唑 - 1 - 基 ]- 3 - 甲基 - 四氫呋喃 - 2 - 酮 ： 在20℃下、在N2 下，向2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(143 mg，677.95 μmol)及3-(4-胺基-3-環丙基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮(150 mg，677.95 μmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物添加p-TsOH.H2 O (40 mg，203.39 µmol)，並在90℃下攪拌4 h。將混合物傾入冰水(10 mL)中並用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(8 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，以得到3-[3-環丙基-4-[[4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氫呋喃-2-酮。利用SFC分離對映異構體，以得到(3S)-3-[3-環丙基-4-[[4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氫呋喃-2-酮及(3R)-3-[3-環丙基-4-[[4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氫呋喃-2-酮。第一溶離異構體 -1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.28 (br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.47 (br d,J = 7.53 Hz, 1 H), 4.38 (td,J = 8.38, 4.83 Hz, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.11 (br s, 3 H), 2.43 (dt,J = 13.52, 7.48 Hz, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 0.77 - 0.95 (m, 4 H)。HPLC：RT: 2.00 min。 MS：m/z = 397.2 [M+H]+ 。第二溶離異構體 -1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.28 (br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.47 (br d,J = 7.40 Hz, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 3.32 (br s, 1 H), 3.11 (br s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 0.79 - 0.94 (m, 4 H)。HPLC：RT: 2.00 min。MS：m/z = 397.2 [M+H]+ 。實例 12 合成 2 -[ 4 -[[ 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ] - 3 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 ]- 2 - 甲基 - 環戊酮 (194) 2 -( 4 - 溴 - 3 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環戊酮及 2 -( 4 - 溴 - 5 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環戊酮 ： 在0℃下，向4-溴-3-甲基-1H-吡唑(10 g，62.11 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液添加NaH (3.23 g，80.75 mmol，60%純度)，並在15℃下攪拌1 h。隨後，將2-氯環戊酮(8.84 g，74.53 mmol，7.43 mL)添加至混合物並在15℃下攪拌15 h。反應混合物藉由在0℃下添加NH4 Cl水溶液(300 mL)來猝滅，並隨後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:MTBE = 2:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈黃色膠狀之2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)環戊酮及2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)環戊酮的混合物。LCMS：RT 2.119 min，m/z = 243.1 [M+H]+ 。2 -( 4 - 溴 - 3 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 環戊酮及 2 -( 4 - 溴 - 5 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 環戊酮： 向2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)環戊酮及2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)環戊酮(6.5 g，26.74 mmol)於THF (30 mL)中之混合物添加LiHMDS (1 M，34.76 mL)，並在-78℃下攪拌1 h。隨後，在-78℃下添加MeI (4.93 g，34.76 mmol，2.16 mL)並在15℃下攪拌15 h。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(200 mL)猝滅，並隨後用EtOAc (3 × 70 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 4:1至2:1 )純化殘餘物，以得到呈黃色膠狀之2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-環戊酮)及2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-環戊酮的混合物。LCMS：RT 0.747 min，m/z = 257.1 [M+H]+ 。N -[ 3 - 甲基 - 1 -( 1 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 環戊基 ) 吡唑 - 4 - 基 ] 胺基甲酸第三丁酯及 N -[ 5 - 甲基 - 1 -( 1 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 環戊基 ) 吡唑 - 4 - 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ： 將2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-環戊酮及2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-環戊酮(160 mg，622.26 μmol)、NH2 Boc (437 mg，3.73 mmol)、t-BuONa (120 mg，1.24 mmol)以及[2-(2-胺基乙基)苯基]-氯-鈀；二第三-丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(107 mg，155.57 μmol)於THF (2 mL)中之混合物脫氣並用N2 淨化3次，且隨後在90℃下、在N2 下將混合物攪拌2 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。利用製備型HPLC (中性)純化殘餘物，以得到呈黃色膠狀之N-[3-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基-環戊基)吡唑-4-基]胺基甲酸第三丁酯及N-[5-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基-環戊基)吡唑-4-基]胺基甲酸第三丁酯。LCMS：RT 1.203 min，m/z = 294.3 [M+H]+ 。2 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 環戊酮： 在0℃下，將N-[3-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基-環戊基)吡唑-4-基]胺基甲酸第三丁酯(80 mg，272.7 μmol)於HCl/EtOAc (3 mL)中之溶液攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈黃色固體狀之2-(4-胺基-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-環戊酮。LCMS：RT 1.032 min，m/z = 194.2 [M+H]+ 。2 -[ 4 -[[ 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ]- 3 - 甲基 - 吡唑 - 1 - 基 ]- 2 - 甲基 - 環戊酮 ： 將2-(4-胺基-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-環戊酮(55 mg，284.61 μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(64 mg，284.61 μmol)及TEA (86 mg，853.84 μmol，118.84 μL)送入含正BuOH (1 mL)之微波管中。在微波下、在110℃下將密封管加熱1 h。在減壓下濃縮混合物。利用製備型HPLC (中性)及製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，以得到2-[4-[[4-(乙胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-環戊酮。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)：δ ppm 8.12 (br s, 2 H), 6.66 (br s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 3.58 (br s, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 2.38 - 2.58 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.31 (br t, J = 7.09 Hz, 3 H)。HPLC：反應時間：2.557 min。MS：(M+H+ ) m/z: 383.2。實例 13 合成 ( S )- 3 -( 4 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 3 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 -( 氟甲基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮 及 ( R )- 3 -( 4 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 3 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 -( 氟甲基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮 (216 及 217) 3 -( 羥甲基 )- 3 - ( 3 - 甲基 - 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮： 在-78℃下、在N2 下，向3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮(2 g，9.47 mmol)於THF (25 mL)中之混合物添加LiHMDS (1 M，12.31 mL)，並隨後在-78℃下將混合物攪拌0.5 h。隨後將多聚甲醛(1.02 g，11.37 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加至反應混合物，並隨後在10℃下將混合物攪拌2.5 h。反應物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)來猝滅，並隨後用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 2:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之3-(羥甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮。LCMS：RT 0.497 min，m/z = 242.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.54 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。3 -( 氟甲基 )- 3 -( 3 - 甲基 - 4 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮： 在0℃下，向3-(羥甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮(1.1 g，4.56 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加DAST (5.88 g，36.48 mmol，4.82 mL)，隨後在20℃下將混合物攪拌15 h。混合物藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)來猝滅，並用EtOAc (3 × 70 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(70 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 3:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之3-(氟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮。LCMS：RT 0.576 min，m/z = 244.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.56 (s, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。3 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 -( 氟甲基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮： 在70℃下，將3-(氟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-酮(0.7 g，2.88 mmol)、Fe (804 mg，14.39 mmol)及NH4 Cl (770 mg，14.39 mmol)於EtOH (8 mL)及H2 O (2 mL)之混合物攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物經DCM:MeOH (50 mL，比率=10:1)稀釋、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體狀之3-(4-胺基-3-甲基-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)四氫呋喃-2-酮。LCMS：RT 0.087 min，m/z = 214.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.30 (s, 1H), 4.89 - 4.66 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.31 (br dd,J = 6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 3H)。( R )- 3 -( 4 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 3 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 -( 氟甲基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮 及 ( S )- 3 -( 4 -(( 4 -( 乙胺基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 3 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 3 -( 氟甲基 ) 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮： 在90℃下、在N2 下，將3-(4-胺基-3-甲基-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)四氫呋喃-2-酮(0.2 g，938.05 μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(190 mg，844.24 μmol)及p-TsOH.H2 O (71 mg，375.22 μmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物攪拌6 h。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)來猝滅，並隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 3:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈褐色油狀、由SFC分離的所需化合物。SFC ， 第一溶離異構體 ： 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.30 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.01 - 6.61 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (br t, J = 7.0 Hz, 3H)。HPLC：反應時間：2.02 min。MS：(M+H+ ) m/z = 403.3。SFC ， 第二溶離異構體 ： 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.30 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.01 - 6.61 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (br t, J = 7.0 Hz, 3H)。HPLC： 反應時間：1.99 min。MS：(M+H+ ) m/z = 403.3。實例 14 合成 N2 -[ 5 - 氯 - 1 -[( 3S )- 1 - 乙基 - 4 , 4 - 二氟 - 3 - 哌啶基 ] 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺及 N2 -[ 5 - 氯 - 1 -[( 3R )- 1 - 乙基 - 4 , 4 - 二氟 - 3 - 哌啶基 ] 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 (204 及 205) 3 -( 4 - 硝基吡唑 - 1 - 基 )- 4 - 側氧基 - 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯： 在20℃下、在N2 下，向3-溴-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 g，71.91 mmol)及4-硝基-1H-吡唑(8.94 g，79.10 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加K2 CO3 (19.88 g，143.81 mmol)。在20℃下攪拌混合物16 h。將混合物傾入冰水(300 mL)中並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至3:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-(4-硝基吡唑-1-基)-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS：RT 1.306 min，m/z = 255.2 [M-56]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 4.97 (dd,J = 10.85, 6.34 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 3.64 (br t,J = 11.86 Hz, 1 H), 3.30 (br d,J = 5.77 Hz, 1 H), 1.41 - 1.58 (m, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 2 H)。4 , 4 - 二氟 - 3 -( 4 - 硝基吡唑 - 1 - 基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯： 在-78℃下、在N2 下，向3-(4-硝基吡唑-1-基)-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，3.22 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DAST (2.6 g，16.11 mmol，2.13 mL)。在20℃下攪拌混合物16 h。將混合物傾入冰冷飽和NaHCO3 (15 mL)中，並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至3:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之4,4-二氟-3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS：RT 1.335 min， m/z = 277.1 [M-56]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.30 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 4.52 (ddq,J = 14.23, 9.60, 4.65, 4.65, 4.65 Hz, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.66 (br t,J = 11.36 Hz, 1 H), 3.30 (br t,J = 11.42 Hz, 1 H), 2.26 - 2.42 (m, 1 H), 1.95 - 2.18 (m, 1 H), 1.37 - 1.57 (m, 9 H)。3 -( 5 - 氯 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 4 , 4 - 二氟 - 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯： 在-78℃下、在N2 下，向4,4-二氟-3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(740 mg，2.23 mmol)於THF(10 mL)中之溶液逐滴添加LiHMDS (1 M，3.34 mmol，3.34 mL)。在-78℃下攪拌反應物1 h。隨後逐滴添加含1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(1.05 g，4.45 mmol，504.49 μL)之THF (5 mL)，並在-78℃下將混合物攪拌1 h。將混合物傾入飽和NH4 Cl (15 mL)中，並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至3:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS：RT 1.352 min，m/z = 311.2 [M-56]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.22 (s, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.55 (br d,J = 9.03 Hz, 1 H), 2.38 - 2.54 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 1.39 - 1.56 (m, 9 H)。3 -( 5 - 氯 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 4 , 4 - 二氟 - 哌啶： 在20℃下，將3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，4.91 mmol)於HCl/EtOAc (40 mL)中之混合物攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，並用飽和NaHCO3 水溶液將混合物調節至pH = 7-8。隨後水相擁EtOAc (3 × 15 mL)萃取，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體狀之3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶。1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d ): δ 8.17 - 8.32 (m, 1 H), 4.57 - 4.81 (m, 1 H), 3.59 (br dd,J = 13.68, 4.89 Hz, 1 H), 3.36 (br dd,J = 13.93, 4.02 Hz, 1 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 2.37 (br s, 1 H), 2.14 - 2.34 (m, 1 H)。3 -( 5 - 氯 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 )- 1 - 乙基 - 4 , 4 - 二氟 - 哌啶： 向3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶(0.5 g)及乙醛(2.07 g，18.75 mmol，2.63 mL)於MeOH (10 mL)中之混合物添加NaBH3 CN (589 mg，9.38 mmol)並攪拌15 min。隨後，在20℃下將CH3 COOH (1.13 g，18.75 mmol，1.07 mL)添加至溶液，並在20℃下將混合物攪拌1 h。用飽和NaHCO3 水溶液將混合物調節至pH = 7-8，並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取水相。合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE：EtOAc = 100：1至0：1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-1-乙基-4,4-二氟-哌啶。LCMS：RT 0.939 min，m/z = 295.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ: 8.19 - 8.33 (m, 1 H), 4.78 - 4.95 (m, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.39 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.13 (t,J = 7.22 Hz, 3 H)。5 - 氯 - 1 -( 1 - 乙基 - 4 , 4 - 二氟 - 3 - 哌啶基 ) 吡唑 - 4 - 胺： 在20℃下，向3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-1-乙基-4,4-二氟-哌啶(0.15 g，509.02 μmol)於EtOH (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物添加Fe (142 mg，2.55 mmol)及NH4 Cl (136 mg，2.55 mmol，88.98 μL)。隨後在80℃下攪拌混合物1 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物用DCM：MeOH (V：V = 10：1) (30 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮濾液，以得到呈紅色固體狀之5-氯-1-(1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基)吡唑-4-胺。LCMS：RT 1.150 min，m/z = 265.1 [M+H]+ 。N2 -[ 5 - 氯 - 1 -[( 3S )- 1 - 乙基 - 4 , 4 - 二氟 - 3 - 哌啶基 ] 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺及 N2 -[ 5 - 氯 - 1 -[( 3R )- 1 - 乙基 - 4 , 4 - 二氟 - 3 - 哌啶基 ] 吡唑 - 4 - 基 ]- N4 - 乙基 - 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 , 4 - 二胺 ： 在20℃下，向5-氯-1-(1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基)吡唑-4-胺(0.13 g，491.12 μmol)及2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(110 mg，491.12 μmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物添加p-TsOH.H2 O (25 mg，147.33 μmol)，並在90℃下將混合物攪拌5 h。用飽和NaHCO3 水溶液將混合物調節至pH = 7-8，並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(8 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備型TLC (SiO2 ，EtOAc)純化殘餘物以得到呈白色糖漿狀之所需化合物，該化合物由SFC進一步分離，以得到呈白色糖漿狀之N2-[5-氯-1-[(3S)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺及N2-[5-氯-1-[(3R)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。SFC ， 第一溶離異構體 ： 1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d ): δ 8.23 (br s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 3.48 - 3.64 (m, 2 H), 3.14 (br d,J = 8.41 Hz, 2 H), 2.99 (br d,J = 10.67 Hz, 1 H), 2.60 (q,J = 7.15 Hz, 2 H), 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 2.04 - 2.34 (m, 2 H), 1.27 (t,J = 7.22 Hz, 3 H), 1.13 (t,J = 7.15 Hz, 3 H)。HPLC：RT: 1.116 min。MS: m/z = 454.4 [M+H]+ 。SFC：反應時間：1.621 min。SFC ， 第二溶離異構體 ： 1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d ): δ 8.23 (br s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 4.60 - 4.81 (m, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 3.15 (br d,J = 8.28 Hz, 2 H), 2.99 (br d,J = 11.80 Hz, 1 H), 2.60 (q,J = 7.15 Hz, 2 H), 2.43 (br t,J = 12.05 Hz, 1 H), 2.06 - 2.33 (m, 2 H), 1.27 (t,J = 7.22 Hz, 3 H), 1.13 (t,J = 7.15 Hz, 3 H)。HPLC：反應時間：1.108 min。MS：m/z = 454.4 [M+H]+ 。SFC：反應時間：1.785 min。實例 15 合成 ( 1S , 2R )- 2 -[ 4 -[( 5 - 溴基 - 4 - 甲氧基 - 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 3 - 環丙基 - 吡唑 - 1 - 基 ] 環丙烷甲腈及 ( 1R , 2S )- 2 -[ 4 -[( 5 - 溴基 - 4 - 甲氧基 - 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 3 - 環丙基 - 吡唑 - 1 - 基 ] 環丙烷甲腈 (213 及 214) 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 1 - 乙烯基 - 吡唑 ： 在20℃下、在N2 下，向3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑(7 g，45.71 mmol)及苯甲基三乙基氯化銨(1.04 g，4.57 mmol)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之混合物添加NaOH (9.14 g，228.55 mmol)及水(9 mL)。在80℃下攪拌混合物8 h。過濾反應混合物並濃縮濾液。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc= 100:1至1:1)純化粗產物，以得到呈黃色固體狀之3-環丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.23 (s, 1 H), 6.87 (dd,J = 15.55, 8.71 Hz, 1 H), 5.70, (d,J = 15.66 Hz, 1 H), 5.06 (d,J = 8.60 Hz, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 0.97 - 1.11 (m, 4 H)。( 1S , 2R )- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲酸乙酯及 ( 1S , 2S )- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ： 在20℃下、在N2 下，歷時3 h，向3-環丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑(4.7 g，26.23 mmol)及3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)苯基]-2,2-二甲基-丙酸；紅景天銠(200 mg，262.31 μmol)於DCM (100 mL)中之混合物逐滴添加含2-重氮乙酸乙酯(17.96 g，157.39 mmol)之DCM (30 mL)。在20℃下攪拌混合物12 h。濃縮混合物。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc= 100:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈褐色油狀之(1S*,2R*)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲酸乙酯及(1S*,2S*)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲酸乙酯。( 1S *, 2R *)- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲酸酯 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 8.15 (s, 1 H), 4.12 - 4.37 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.90 (td,J = 7.50, 5.71 Hz, 1 H), 2.43 - 2.71 (m, 1 H), 2.13 - 2.37 (m, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 1 H), 1.59 (td,J = 8.06, 6.46 Hz, 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.17 (t,J = 7.15 Hz, 3 H), 0.84 - 1.06 (m, 4 H)。( 1S *, 2S *)- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲酸酯 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 8.18 (s, 1 H), 4.08 - 4.32 (m, 3 H), 3.98 (ddd,J = 7.97, 4.89, 3.07 Hz, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.30 (ddd,J = 9.54, 6.27, 3.01 Hz, 1 H), 1.79 (dt,J = 9.91, 5.21 Hz, 1 H), 1.65 (dt,J = 8.03, 5.96 Hz, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 4 H), 0.92 - 1.10 (m, 4 H)。( 1S , 2R )- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲酸 ： 在20℃下、在N2 下，向(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲酸乙酯(2.2 g，8.29 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物添加HCl (2 M，20 mL)。在60℃下攪拌混合物12 h。濃縮混合物，以得到呈褐色固體狀之(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲酸。1 H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.84 (s, 1 H), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 1.98 (q,J = 6.03 Hz, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 0.76 - 0.89 (m, 2 H)。( 1S , 2R )- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲醯胺 ： 在20℃下、在N2 下，向(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲酸(2 g，8.43 mmol)、NH4 Cl (2.71 g，50.59 mmol)及DIPEA (6.54 g，50.59 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物添加HATU (6.41 g，16.86 mmol)。在20℃下攪拌混合物4 h。將混合物傾入冰水(100 mL)中。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體狀之(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺。1 H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 6.87 (br s, 1 H), 3.81 - 3.98 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.04 (q,J = 7.57 Hz, 1 H), 1.93 (q,J = 5.73 Hz, 1 H), 1.37 (td,J = 8.05, 5.95 Hz, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 0.94 - 1.01 (m, 2 H), 0.78 - 0.84 (m, 1 H)。( 1S , 2R )- 2 -( 3 - 環丙基 - 4 - 硝基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲腈 ： 在20℃下、在N2 下，向(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(1.7 g，7.2 mmol)於EtOAc (80 mL)中之混合物添加T3P (18.32 g，28.79 mmol，17.12 mL, 50%純度) 。在75℃下攪拌混合物12 h。將混合物傾入NaHCO3 水溶液(200 mL)中。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(150 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 100:1至1:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲腈。LCMS: RT 1.20 min, m/z = 219.2 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 8.26 (s, 1 H), 3.90 - 4.09 (m, 1 H), 2.62 (tt,J =8.05, 5.29 Hz, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.01 (dt,J = 9.43, 6.64 Hz, 1 H), 1.75 (dt,J = 9.26, 7.39 Hz, 1 H), 1.00 - 1.11 (m, 4 H)。( 1S , 2R )- 2 -( 4 - 胺基 - 3 - 環丙基 - 吡唑 - 1 - 基 ) 環丙烷甲腈 ： 在20℃下、在N2 下，向(1S,2R)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)環丙烷甲腈(0.8 g，3.67 mmol)及Fe (1.02 g，18.33 mmol)於EtOH (20 mL)及水(5 mL)中之混合物添加NH4 Cl (981 mg，18.33 mmol)。在75℃下攪拌混合物1 h。過濾混合物並濃縮濾液。殘餘物用DCM:MeOH (10:1，3 × 10 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮濾液，以得到呈褐色油狀之(1S,2R)-2-(4-胺基-3-環丙基-吡唑-1-基)環丙烷甲腈(0.75 g，粗產物)。LCMS：RT 0.81 min，m/z = 189.3 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 6.97 - 7.15 (m, 1 H), 3.74 - 3.91 (m, 1 H), 2.03 (q,J = 6.25 Hz, 1 H), 1.80 (dt,J = 9.43, 6.42 Hz, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 0.78 - 0.93 (m, 4 H)。( 1S , 2R )- 2 -[ 4 -[( 5 - 溴基 - 4 - 甲氧基 - 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 3 - 環丙基 - 吡唑 - 1 - 基 ] 環丙烷甲腈及 ( 1R , 2S )- 2 -[ 4 -[( 5 - 溴基 - 4 - 甲氧基 - 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 3 - 環丙基 - 吡唑 - 1 - 基 ] 環丙烷甲腈 ： 在20℃、在N2 下，向(1S,2R)-2-(4-胺基-3-環丙基-吡唑-1-基)環丙烷甲腈(0.1 g，531.27 μmol) 及5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶(119 mg，531.27 μmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物添加p-TsOH.H2 O (30 mg，159.38 μmol)。在85℃下攪拌混合物4 h。將混合物傾入NaHCO3 水溶液(5 mL)中並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物利用矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 100:1至1:1)純化並利用SFC進行分離，以得到(1S,2R)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺基]-3-環丙基-吡唑-1-基]環丙烷甲腈及(1R,2S)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)胺基]-3-環丙基-吡唑-1-基]環丙烷甲腈。SFC ， 第一溶離異構體 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 8.23 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 2.11 (q,J = 6.27 Hz, 1 H), 1.88 (dt,J = 9.29, 6.46 Hz, 1 H), 1.60 - 1.78 (m, 2 H), 0.84 - 0.97 (m, 4 H)。LCMS：反應時間：1.475 min。MS：M+H]+ m/z: 375.2。SFC ， 第一溶離異構體 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 8.22 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 2.11 (q,J = 6.27 Hz, 1 H), 1.88 (dt,J = 9.29, 6.53 Hz, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 0.85 - 0.97 (m, 4 H)。LCMS：反應時間：1.465 min。MS：[M+H]+ m/z: 375.2。 根據上文實例及/或本文所描述之通用程序，使用適當之起始物質來製備或可製備表1A、表1B、表2A、及表2B中之其他化合物。實例 16 化合物之生物化學分析 材料： · LRRK2 G2019S酶 · 受質(LRRKtide) · ATP · TR-FRET稀釋液緩衝液 · pLRRKtide抗體 · 384孔分析培養盤 · DMSO 酶反應條件 · 50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、2 mM DTT · 5 nM LRRK2 · 134 µM ATP · 60分鐘反應時間 · 23℃反應溫度 · 10 µL總反應體積 偵測反應條件 · 1×TR-FRET稀釋液緩衝液 · 10 mM EDTA · 2 nM抗體 · 23℃反應溫度 · 10 µL總反應體積 藉由首先用DMSO稀釋至1 mM來製備化合物。將35 μL之參考化合物溶液、35 μL之測試化合物溶液及35 μL HPE相繼添加至源培養盤(384孔分析培養盤，Labcyte)。將培養盤在2500 rpm下離心1分鐘並用箔片密封。使用POD進行3.162倍連續稀釋，且將100 nL之參考化合物溶液、測試化合物溶液、HPE及ZPE轉移至分析培養盤。將分析培養盤在2500 rpm下離心1分鐘，並用箔片密封。 為進行酶反應，將5 μL之含LRRKtide受質及激酶混合物之分析緩衝液添加至分析培養盤的所有孔。離心培養盤，以將混合物濃縮在孔之底部。在23℃下培育分析培養盤20分鐘。培育之後，將5 μL之含2×ATP之分析緩衝液添加至各孔，且離心培養盤以將混合物濃縮在孔的底部。在23℃下培育培養盤60分鐘。 為進行反應之偵測，將完全混合在TR-FRET稀釋緩衝液中之EDTA添加至抗體試劑。將10 μL之偵測試劑添加至分析培養盤之各孔之所有孔，並離心培養盤以將混合物濃縮在孔之底部。隨後，在23℃下培育培養盤60分鐘。使用340 nm激發濾波器、520 nm螢光發射濾波器及490或495 nm鋱發射濾波器，在TR-FRET模式下的Perkin Elmer Envision 2104儀器上讀取培養盤。 本文中所揭示之若干化合物根據上文方法來測試，且發現呈現如表3中所指示之LRRK2 G2019S IC50 。在下表中，如下提供活性： +++ = IC50 小於30 nM；++ = IC50 在30 nM與60 nM之間；+ = IC50 大於60 nM。表 3
Figure 106120263-A0304-0001
 實例 17 代謝穩定性 使用96孔培養盤分析格式，在人類肝臟微粒體(來自Corning或XenoTech，LLC)中評估化合物之代謝穩定性。在存在或不存在NADPH輔因子的情況下，在微粒體基質(0.5 mg/mL總蛋白質)中、在37℃下、在1 μM最終濃度下培育化合物。由NADP、MgCl2 、異檸檬酸、及異檸檬酸去氫酶組成之NADPH再生系統用於分析。在藉由添加含有甲苯磺丁脲及拉貝洛爾(labetalol)內標(100 ng/mL)之乙腈來終止之前，進行酶反應0 min、5 min、10 min、20 min、30 min或60 min。在震盪10 min之後，對培養盤進行離心(4000 rpm、在4℃下) 20 min並將清液層與HPLC級水以1:3混合。利用LC-MS/MS使用各分析物及內標(IS)之恰當MRM轉換來分析樣本。分析物/IS峰面積比率用於判定在每個時間點處剩餘的化合物百分比。由測試物品衰減之一級消除常數(k，min- 1 )及培育體積來計算內在清除率(Clint ；表示為mL·min- 1 ·mg- 1 )。使用人特定的比例因數(每公克肝臟48.8毫克微粒體蛋白質，每公斤體重25.7公克肝臟)來將此等值按比例調整為內在器官清除率(Clint )。隨後，使用肝臟排除之充分攪拌模型來將器官Clint 轉換成肝臟清除率(CLhep ，mL·min- 1 ·kg- 1 )，其中Qh 為人類肝臟血流率(20.7 mL·min- 1 ·kg- 1 )。
Figure 02_image659
CLhep 為基於以上活體外分析之預計人類肝臟清除率。值愈低指示由肝臟移除的化合物愈少。出人意料地，相比於效能未顯著改變的具有連接至胺基嘧啶核心之C4-吡唑之化合物，具有連接至胺基嘧啶核心之C5-吡唑之化合物產生更低清除率(亦即，經改良穩定性)。表 4
Figure AA4
Figure AA4-1
 實例 18 MDR1-MDCK 滲透性 血腦屏障(BBB)將循環血與中樞神經系統(CNS)之細胞外流體分離。使用MDR1-MDCK細胞株作為化合物穿過BBB之有效滲透性之體外模型來測定被動膜滲透性(Papp)及MDR1 (P-醣蛋白)受質流出潛能。使用12或96孔培養盤在存在或不存在MDR1抑制劑(GF120918或伐司撲達(Valspodar))之情況下，在預塗MDR1-MDCK細胞中進行雙向分析。使用1 μM之測試物品濃度，在輸送緩衝液(HBSS，pH 7.4)中、在37℃下進行兩次重複分析，持續90或120 min (分鐘)。使用螢光黃確定單層完整性，且被動滲透性及MDR1輸送之合適陽性對照包括於各實驗中。培育之後，來自供體室及接收室之樣本被移除，並用含有合適內標(IS)之乙腈淬滅。藉由在3220 g下離心10 min來沈澱蛋白質，且在利用LC-MS/MS使用分析物及IS的合適MRM轉換進行分析之前，用超純水(必要時)稀釋清液層。根據以下方程式計算Papp (以cm/sec [公分/秒]表示之表觀滲透性)值：
Figure 02_image681
其中VR 為接收室(頂部或底外側)中之溶液體積，面積為(插入膜之)表面面積，時間為以秒錶達之培育時間，CR 為接收室中之峰面積比率(分析物/IS)，CA 為供體室中之初始與最終濃度之平均值，且Co 為供體腔室中之初始峰面積比率。在頂部至底外側(A®B)及底外側至頂部(B®A)兩個方向測定Papp 。 使用以下方程式導出單層流出比(ER)：
Figure 02_image683
具有小於或等於五之MDR1-MDCK流出比之化合物可能展現跨過血腦屏障之能力。 相比於具有1,2,4-三唑部分之分子，具有1,2,3-三唑取代基之化合物出人意料地為大腦滲透劑。表 5
Figure AA5
Figure AA5-1
 除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。 本文中所說明性地描述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任何一或多個要素、一或多個限制之情況下合適地實踐。因此，舉例而言，術語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應解讀為廣泛性且非限制性地。另外，本文中所使用之術語及表達已被用作為描述且非限制之術語，且在使用此等術語及表達時不存在排除所示及所描述之特徵或其部分之任何等效物之意圖，但將認識到，各種修改可能在所主張的本發明之範疇內。 因此，應理解，儘管已由較佳實施例及視情況存在之特徵特定地揭示本發明，但本文中所揭示之實施於本文中的本發明之修改、改良及變化可由熟習此項技術者採用，且認為此類修改、改良及變化在本發明之範疇內。本文中提供之材料、方法及實例代表較佳實施例，為例示性且不意欲作為對本發明之範疇之限制。 已在本文中廣泛且一般地描述本發明。屬於一般揭示內容的更狹義類型及亞類分組中之各者亦形成本發明之一部分。此包括本發明之一般描述，其限制條件或負面限制自該類中移除任何主題，不管所刪除之材料是否在本文中特定敍述。 另外，在本發明之特徵或態樣以馬庫西組(Markush group)之方式進行描述的情況下，熟習此項技術者將認識到本發明亦因此以該馬庫西組之任何個別成員或子組成員形式進行描述。 本文中提及的所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻皆以全文引用之方式明確併入，其程度如同各文獻以引用的方式個別地併入一般。倘若有衝突，以本說明書(包括定義)為準。 應理解，儘管已結合以上實施例描述本發明，但前述描述及實例意欲說明本發明之範疇，而並非限制本發明之範疇。本發明範疇內之其他態樣、優點及修改將為熟習本發明相關技術者顯而易見。
Figure 106120263-A0101-11-0001-1

Claims (64)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，
    Figure 106120263-A0305-02-0145-15
     其中：R1為視情況經取代之環烷基，或當R5為-CR5aR6R7時，其中R5a為視情況經取代之三唑-2-基，R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R2為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R3為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R11)(R12)；R4為氫或鹵基；R5為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)； R6及R7各自獨立地為氫或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；各R10獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；及R11及R12各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之環烷基；其中該視情況取代之取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、肼、腙、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、亞磺酸、磺酸、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中各Ry獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中該化合物具有式Ia：
    Figure 106120263-A0305-02-0146-16
     其中：R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R6及R7各自獨立地為氫或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；及 R8及R9各自獨立地為氫、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基或視情況經取代之雜芳基；其中該視情況取代之取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、肼、腙、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、亞磺酸、磺酸、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中各Ry獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R6及R7為甲基。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R8及R9中之至少一者為氫。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R8及R9兩者均為氫。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R1為視情況經取代之環丙基或視情況經取代之環丁基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R1為經一或多個鹵基、羥基、氰基或雜芳基獨立取代之環烷基。
  8. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R1為環丙基、環丁基、羥基環丁-3-基、氰基環丁-3-基、三唑-2基-環丁-3-基、三唑-1-基-環丁-3-基或氟環丁-3-基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R1為CD3、乙基或丙-2-基。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R2為鹵基、氰基、視情況經鹵基取代之C1-6烷基。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R2為溴基。
  12. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R2為-CF3。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R3為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基或-N(R11)(R12)。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R3為環丙基、甲氧基、1,1-二氟乙-2-基胺基、環丙胺基、-NH(CH3)或-NH(CH2CH3)。
  15. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R4為氫。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為視情況經取代之雜環基。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異 構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為視情況經取代之環烷基。
  19. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為氰基、-C(O)R10、-C(O)N(R11)(R12)、C1-6烷磺醯基、醯基、視情況經C1-6烷基取代之雜芳基、視情況經一個至三個側氧基(oxo)或C1-6烷基取代之環烷基、視情況經一個至三個鹵基或C1-6烷基取代之雜環基、C1-6烷基、經氰基、羥基、烷磺醯基、雜環基、烷氧基或雜芳基取代之C1-6烷基，或經氰基、胺基羰基或烷氧羰基取代之C3-6環烷基。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為視情況經一個至三個C1-6烷基取代之雜環基。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為雜環基，其具有側氧基且經C1-6烷基取代。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變 異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為
    Figure 106120263-A0305-02-0150-17
    。
  23. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異 構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為經氰基、胺基羰基或烷氧羰基取代之C3-6環烷基。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為2-(三唑-2-基)丙-2-基、2-嘧啶-2-基丙-2-基、N,N-二甲基醯胺基、2-甲基丙-2-基、甲磺醯基、氰基、2-羥基丙-2-基、甲基羰基、5-甲基吡咯啶-2-酮-5-基、1-(三唑-2-基)乙基、2-甲磺醯基丙-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基)吡唑-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、1-氰基-環丙-2-基、吡咯啶-2-酮-5-基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基、7-甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基、1-乙氧羰基-環丙-2-基、1-胺基羰基-環丙-2-基、7-甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基、2-甲氧基丙-2-基、2-氰丙-2-基、3-甲基氧雜環戊(oxolan)-2-酮-3-基、氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮-3-基、1-甲基-吡咯啶-2-酮-基、環丙基、1-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基、4,4-二氟哌啶-3-基或2-甲基-1-側氧基-環戊-2-基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R5為1-胺基羰基-環丙-2-基。
  26. 如請求項1至5及16至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中R1為經一或多個羥基、氰基或雜芳基獨立取代之環烷基；R2為鹵基或C1-6氟 烷基；R3為-N(R11)(R12)或C1-6烷氧基；且R4為H。
  27. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中該化合物係選自：
    Figure 106120263-A0305-02-0152-18
    Figure 106120263-A0305-02-0153-19
    Figure 106120263-A0305-02-0154-20
    Figure 106120263-A0305-02-0155-21
    Figure 106120263-A0305-02-0156-22
    Figure 106120263-A0305-02-0157-23
    Figure 106120263-A0305-02-0158-24
    Figure 106120263-A0305-02-0159-25
    Figure 106120263-A0305-02-0160-26
    Figure 106120263-A0305-02-0161-27
    Figure 106120263-A0305-02-0162-28
    Figure 106120263-A0305-02-0163-29
    Figure 106120263-A0305-02-0164-30
    Figure 106120263-A0305-02-0165-31
    Figure 106120263-A0305-02-0166-32
    Figure 106120263-A0305-02-0167-33
    Figure 106120263-A0305-02-0168-34
    Figure 106120263-A0305-02-0169-35
    Figure 106120263-A0305-02-0170-36
    Figure 106120263-A0305-02-0171-37
    Figure 106120263-A0305-02-0172-38
    Figure 106120263-A0305-02-0173-39
    Figure 106120263-A0305-02-0174-40
    Figure 106120263-A0305-02-0175-41
    Figure 106120263-A0305-02-0176-42
    Figure 106120263-A0305-02-0177-43
    Figure 106120263-A0305-02-0178-44
    Figure 106120263-A0305-02-0179-45
    Figure 106120263-A0305-02-0180-46
    Figure 106120263-A0305-02-0181-47
    Figure 106120263-A0305-02-0182-48
    Figure 106120263-A0305-02-0183-49
    Figure 106120263-A0305-02-0184-50
    Figure 106120263-A0305-02-0185-51
    Figure 106120263-A0305-02-0186-52
    Figure 106120263-A0305-02-0187-53
    Figure 106120263-A0305-02-0188-54
    Figure 106120263-A0305-02-0189-55
    Figure 106120263-A0305-02-0190-56
    Figure 106120263-A0305-02-0191-58
    Figure 106120263-A0305-02-0192-59
    Figure 106120263-A0305-02-0193-60
    Figure 106120263-A0305-02-0194-61
  28. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中該化合物係選自：
    Figure 106120263-A0305-02-0194-62
    Figure 106120263-A0305-02-0195-63
    Figure 106120263-A0305-02-0196-64
    Figure 106120263-A0305-02-0197-65
    Figure 106120263-A0305-02-0198-66
  29. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中該化合物係選自：
    Figure 106120263-A0305-02-0198-67
    Figure 106120263-A0305-02-0199-68
    Figure 106120263-A0305-02-0200-69
    Figure 106120263-A0305-02-0201-70
    Figure 106120263-A0305-02-0202-71
  30. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中該化合物係選自：
    Figure 106120263-A0305-02-0202-72
    Figure 106120263-A0305-02-0203-73
    Figure 106120263-A0305-02-0204-74
    Figure 106120263-A0305-02-0205-75
    Figure 106120263-A0305-02-0206-76
  31. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物，其中該化合物係選自：
    Figure 106120263-A0305-02-0207-77
    Figure 106120263-A0305-02-0208-78
    Figure 106120263-A0305-02-0209-79
    Figure 106120263-A0305-02-0210-80
    Figure 106120263-A0305-02-0211-81
    Figure 106120263-A0305-02-0212-82
    Figure 106120263-A0305-02-0213-83
    Figure 106120263-A0305-02-0214-84
    Figure 106120263-A0305-02-0215-85
    Figure 106120263-A0305-02-0216-86
    Figure 106120263-A0305-02-0217-87
    Figure 106120263-A0305-02-0218-88
    Figure 106120263-A0305-02-0219-89
    Figure 106120263-A0305-02-0220-90
    Figure 106120263-A0305-02-0221-91
    Figure 106120263-A0305-02-0222-92
  32. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106120263-A0305-02-0222-93
  33. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106120263-A0305-02-0223-94
  34. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106120263-A0305-02-0223-95
  35. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106120263-A0305-02-0223-97
  36. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106120263-A0305-02-0223-98
  37. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體 或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0224-99
  38. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0224-100
  39. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0224-101
  40. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0225-102
  41. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106120263-A0305-02-0225-103
  42. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0225-104
  43. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0226-105
  44. 一種具有下式結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物：
    Figure 106120263-A0305-02-0226-106
  45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  46. 一種如請求項45之醫藥組合物之用途，其用於製備治療至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀之藥劑。
  47. 如請求項46之用途，其中該疾病或病狀為神經退化疾病。
  48. 如請求項47之用途，其中該神經退化疾病為帕金森氏病(Parkinson's disease)或癡呆症。
  49. 如請求項46之用途，其中該疾病或病狀為中樞神經系統(CNS)病症。
  50. 如請求項49之用途，其中該CNS病症為阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)或L-多巴誘發性運動障礙(dyskinesia)。
  51. 如請求項46之用途，其中該疾病或病狀為癌症。
  52. 如請求項51之用途，其中該癌症為腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
  53. 如請求項46之用途，其中該疾病或病狀為發炎性疾病。
  54. 如請求項53之用途，其中該發炎性疾病為麻風病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。
  55. 一種如請求項45之醫藥組合物之用途，其用於製備增強認知記憶之藥劑。
  56. 一種如請求項1之化合物，其用於治療神經退化疾病、癌症或發炎性疾病。
  57. 一種如請求項1之化合物，其係用於治療阿茲海默氏症、L-多巴誘發性運動障礙、帕金森氏病、癡呆症、ALS、腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、麻風病、克羅恩氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。
  58. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物的用途，其用於製造用於治療神經退化疾病、癌症或發炎性疾病之藥物。
  59. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物的用途，其用於製造治療以下之藥物：阿茲海默氏症、L-多巴誘發性運動障礙、帕金森氏病、癡呆症、肌肉萎縮性側索硬化、腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、麻風病、克羅恩氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊椎炎。
  60. 一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體、立體異構體或立體異構體混合物之方法：
    Figure 106120263-A0305-02-0228-107
     其包含將式(Y)化合物與式(Z)化合物偶合：
    Figure 106120263-A0305-02-0229-108
     其中： 環B係
    Figure 106120263-A0305-02-0229-109
    ； R1為視情況經取代之環烷基，或當R5為-CR5aR6R7時，其中R5a為視情況經取代之三唑-2-基，R1為視情況經取代之環烷基或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；R2為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R3為視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基或-N(R11)(R12)；R4為氫或鹵基；R5為氫、鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C1-6烷磺醯基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；R6及R7各自獨立地為氫或視情況經鹵基取代之C1-6烷基；各R10獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基；及 R11及R12各自獨立地為氫、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之環烷基；其中該視情況取代之取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、肼、腙、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、亞磺酸、磺酸、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中各Ry獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
  61. 如請求項60之方法，其中該偶合包含酸。
  62. 如請求項61方法，其中該酸為甲苯磺酸或三氟乙酸。
  63. 如請求項60之方法，其中該偶合包含鹼。
  64. 如請求項63之方法，其中該鹼係三乙胺。
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