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ES2580406T3 - Radioligandos marcados con fluor-18 y carbono-11 para formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) para LRRK2 - Google Patents

Radioligandos marcados con fluor-18 y carbono-11 para formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) para LRRK2 Download PDF

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ES2580406T3
ES2580406T3 ES12797828.6T ES12797828T ES2580406T3 ES 2580406 T3 ES2580406 T3 ES 2580406T3 ES 12797828 T ES12797828 T ES 12797828T ES 2580406 T3 ES2580406 T3 ES 2580406T3
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ES
Spain
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alkyl
cycloalkyl
halo
alkoxy
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ES12797828.6T
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English (en)
Inventor
Bryan K. CHAN
Anthony Estrada
Jan Marik
Zachary Kevin Sweeney
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un método para la formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) de LRRK2 en tejido de un sujeto, comprendiendo el método: administrar un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, en el que el compuesto incluye al menos un marcador C11 o F18 en el mismo; permitir que el compuesto penetre en el tejido del sujeto; y obtener una imagen PET del tejido del SNC o cerebral del sujeto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: m es de 0 a 3; X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo C1-6; R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; o R1 y Ra, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que está sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6; R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; R4 es: hidrógeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; R5 es: hidrógeno; o alquilo C1-6; n es 0 o 1; R6 es: hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6;**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Radioligandos marcados con fluor-18 y carbono-11 para formacion de imagenes por tomograffa de emision de positrones (PET) para LRRK2
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a compuestos que tienen afinidad por LRRK2 y son utiles como ligandos PET para estudio y tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por LRRK2 tales como enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington afectan a millones de individuos. La enfermedad de Parkinson es un trastorno cronico y progresivo del sistema motor que afecta a aproximadamente una de cada 1000 personas, representando la enfermedad de Parkinson hereditaria el 5-10 % de todos los pacientes. La enfermedad de Parkinson esta causada por perdida progresiva de neuronas de dopamina del mesencefalo, dejando a los pacientes con capacidad alterada para dirigir y controlar sus movimientos. Los smtomas principales de la enfermedad de Parkinson son temblores, rigidez, lentitud de movimientos, y equilibrio alterado. Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson tambien experimentan otros smtomas tales como cambios emocionales, perdida de memoria, problemas en el habla, y trastornos del sueno.
El gen que codifica la protema quinasa 2 con repeticiones ricas en leucina (LRRK2) se ha identificado en asociacion con enfermedad de Parkinson hereditaria (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pag. 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudios in vitro muestran que la mutacion asociada con enfermedad de Parkinson conduce a actividad quinasa LRRK2 aumentada y tasa disminuida de hidrolisis de GTP en comparacion con el tipo silvestre (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pag. 3658-3670). Se han usado anticuerpos anti-LRRK2 para marcar cuerpos de Lewy del tronco encefalico asociados con enfermedad de Parkinson y anticuerpos corticales asociados con demencia con cuerpos de Lewy, lo que sugiere que LRRK2 puede desempenar un papel importante en la formacion de cuerpos de Lewy y la patogenesis asociada con estas enfermedades (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10,1186/1750-1326-1-17). LRRK2 tambien se ha identificado como un gen potencialmente asociado con susceptibilidad aumentada a enfermedad de Crohn y susceptibilidad a lepra (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pag.2609-2618).
LRRK2 tambien se ha asociado con la transicion de la alteracion cognitiva leve a enfermedad de Alzheimer (documento WO2007/149789); disquinesia inducida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pag. 171-177); trastornos de SNC asociados con diferenciacion de progenitores neuronales (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, pag. 25); canceres tales como canceres de rinon, mama, prostata, sangre y pulmon y leucemia mielogena aguda (documento WO2011/038572); carcinomas renales papilares y de tiroides (Looyenga et al.,
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108): mieloma multiple (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pag. 467-472); esclerosis lateral amiotrofica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pag. 1-7); artritis reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pag. 169-183); y espondilitis anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pag. 1-5).
Por consiguiente, compuestos y composiciones eficaces en modular la actividad LRRK2 y utiles como ligandos PET pueden ayudar en el desarrollo y prestacion de tratamiento para enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy, para trastornos del SNC tales como enfermedad de Alzheimer y disquinesia inducida por L-Dopa, para canceres tales como canceres de rinon, mama, prostata, sangre, papilar y de pulmon, leucemia mielogena aguda y mieloma multiple, y para enfermedades inflamatorias tales como lepra, enfermedad de Crohn, esclerosis lateral amiotrofica, artritis reumatoide, y espondilitis anquilosante.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona un metodo para formacion de imagenes por tomograffa de emision de positrones (PET) de LRRK2 en el tejido del sistema nervioso central (SNC) o cerebral de un sujeto, comprendiendo el metodo:
administrar un compuesto de formula I, formula II o formula IN, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo al sujeto, donde el compuesto incluye al menos un marcador C11 o F18 en el mismo:
permitir que el compuesto penetre en el tejido del SNC o cerebral del sujeto; y
obtener una imagen PET del tejido del SNC o cerebral del sujeto.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, metodos de uso de los compuestos, y metodos de preparacion de los compuestos.
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Descripcion de los dibujos
Fig. 1: Imagenes PET en SNC - POC en ratones Pgp/bcrp KO con (3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona marcada con F18 ((3-(2-18F-etoxi)-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona).
La FIG. 2A es una representacion grafica de la captacion cerebral en ratones (% de dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) para tres analogos radiomarcados del compuesto G1023 ((3-metoxi-4-((4-(metilamino)- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino) metanona).
La FIG. 2B es una representacion grafica de la captacion cerebral en ratones (% de la dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) para tres analogos radiomarcados del compuesto G7915 ((4-((4-(etilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-metoxifenil) (morfolino)metanona).
La FIG. 2C es una representacion grafica de la captacion cerebral en ratones (% de la dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) para tres analogos radiomarcados del compuesto G4337 ((4-((4-(ciclopropilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)metanona).
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes terminos usados en esta Solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuacion. Debe apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte otra cosa.
"Alquilo" se refiere al resto hidrocarburo monovalente lineal o ramificado saturado, que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que tiene de uno a doce atomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis atomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente lineal de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, y similares.
"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis atomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.
"Alcoxi" y "alquiloxi", que pueden usarse de forma intercambiable, se refieren a un resto de la formula -OR, en la que R es un resto alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares.
"Alcoxialquilo" se refiere a un resto de la formula Ra-O-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define en el presente documento. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3- metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo, y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alcoxialcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-R', en la que R es alquileno y R' es alcoxi como se define en el presente documento.
"Alquilcarbonilo" se refiere a un resto de la formula -C(O)-R, en la que R es alquilo como se define en el presente documento.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la formula -C(O)-R, en la que R es alcoxi como se define en el presente documento.
"Alquilcarbonilalquilo" se refiere a un grupo de la formula -R-C(O)-R, en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en el presente documento.
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"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un grupo de la formula -R-C(O)-R, en la que R es alquileno y R' es alcoxi como se define en el presente documento.
"Alcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-C(O)-R', en la que R es alquileno y R' es alcoxi como se define en el presente documento.
"Hidroxicarbonilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-C(O)-OH, en la que R es alquileno como se define en el presente documento.
"Alquilaminocarbonilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-C(O)-NHR', en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en el presente documento.
"Dialquilaminocarbonilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-C(O)-NR'R", en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilaminoalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-NHR', en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en el presente documento.
"Dialquilaminoalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-NR'R', en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un resto de la formula - SO2-R, en la que R es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilalquilo se refiere a un resto de la formula -R-SO2-R", en la que R' es alquileno y R" es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-SO2-R', en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en el presente documento.
"Amino se refiere a un resto de la formula -NRR', en la que cada uno de R y R' es independientemente hidrogeno o alquilo como se define en el presente documento. Por lo tanto, "amino" incluye "alquilamino (donde uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrogeno) y "dialquilamino (donde R y R' son ambos alquilo.
"Aminocarbonilo" se refiere a un grupo de la formula -C(O)-R, en la que R es amino como se define en el presente documento.
"Alcoxiamino" se refiere a un resto de la formula -NR-OR', en la que R es hidrogeno o alquilo y R' es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfanilo" se refiere a un resto de la formula -SR, en la que R es alquilo como se define en el presente documento.
"Aminoalquilo" se refiere a un grupo -R-R', en el que R' es amino y R es alquileno como se define en el presente documento. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, y similares. El resto amino de "aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces con alquilo para proporcionar "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, y similares.
"Aminoalcoxi" se refiere a un grupo -OR-R', en el que R' es amino y R es alquileno como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilamido" se refiere a un resto de la formula -NRSO2-R, en la que R es alquilo y R' es hidrogeno o alquilo.
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" se refiere a un grupo de la formula -R-O-C(O)-NR'R", en la que R es alquileno y cada R', R" es independientemente hidrogeno o alquilo como se define en el presente documento.
"Alquinilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-R', en la que R es alquileno y R' es alquinilo como se define en el presente documento.
"Arilo" se refiere a un resto hidrocarburo aromatico dclico monovalente que consiste en un anillo aromatico mono, bi o tridclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
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benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, y similares, de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento.
"Arilalquilo" y "Aralquilo", que pueden usarse de forma intercambiable, se refieren a un radical-RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en el presente documento; por ejemplo, fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo de la formula -SO2-R, en la que R es arilo como se define en el presente documento.
"Ariloxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R, en la que R es arilo como se define en el presente documento.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-R", en la que R es alquileno y R' es arilo como se define en el presente documento.
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo", que pueden usarse de forma intercambiable, se refieren a un grupo de la formula - C(O)-OH.
"Cianoalquilo" se refiere a un resto de la formula -R'-R", donde R' es alquileno como se define en el presente documento y R" es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un resto carbodclico saturado monovalente que consiste en anillos mono o bidclicos. Los cicloalquilos particulares estan sin sustituir o sustituido con alquilo. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. A menos que se defina otra cosa, cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, incluyendo derivados (cicloalquenilo) parcialmente insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un resto de la formula -R'-R", donde R' es alquileno y R" es cicloalquilo como se define en el presente documento.
"Cicloalquilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-R', en la que R es alquileno y R' es cicloalquilo como se define en el presente documento.
"Heteroarilo" se refiere a un radical monodclico o bidclico de 5 a 12 atomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromatico que contiene uno, dos o tres heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, los atomos restantes en el anillo C, con el entendimiento de que el punto de union del radical heteroarilo estara en el anillo aromatico. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo de la formula -R-R', en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en el presente documento.
"Heteroarilsulfonilo" se refiere un grupo de la formula -SO2-R, en la que R es heteroarilo como se define en el presente documento.
"Heteroariloxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R, en la que R es heteroarilo como se define en el presente documento.
"Heteroaralquiloxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-R", en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en el presente documento.
Las expresiones "halo", "halogeno" y "haluro", que pueden usarse de forma intercambiable, se refieren a un sustituyente fluor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a alquilo como se define en el presente documento en el que uno o mas hidrogeno se han reemplazado con el mismo o diferente halogeno. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, - CH2CH2F, -CD2CD2F, -CH2CD2F, -CH2F, -CD2F, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3), y similares.
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"Haloalcoxi" se refiere a un resto de la formula -OR, en la que R es un resto haloalquilo como se define en el presente documento. Un haloalcoxi ejemplar es difluorometoxi.
"Heterocicloamino" se refiere a un anillo saturado en el que al menos un atomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los atomos restantes en el anillo forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" se refiere a un resto saturado monovalente, que consiste en uno a tres anillos, que incorporan uno, dos o tres o cuatro heteroatomos (elegidos entre nitrogeno, oxfgeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero sin limitacion, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoMo, oxetanilo y similares. Dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un resto de la formula -R-R', en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Heterocicliloxi" se refiere a un resto de la formula -OR, en la que R es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un resto de la formula -OR-R', en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialcoxi" se refiere a un resto de la formula -OR, en la que R es hidroxialquilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialquilamino" se refiere a un resto de la formula -NR-R', en la que R es hidrogeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialquilaminoalquilo" se refiere a un resto de la formula -R-NR'-R", en la que R es alquileno, R' es hidrogeno o alquilo, y R" es hidroxialquilo como se define en el presente documento.
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" se refiere a un grupo de la formula -R-(CO)-OH donde R es alquileno como se define en el presente documento.
"Hidroxicarbonilalcoxi" se refiere a un grupo de la formula -O-R-C(O)-OH, en la que R es alquileno como se define en el presente documento.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" se refiere a un grupo de la formula -R-C(O)-O-R-OH, en la que cada R es alquileno y puede ser igual o diferente.
"Hidroxialquilo" se refiere a un resto alquilo como se define en el presente documento, sustituido con uno o mas, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condicion de que el mismo atomo de carbono no lleve mas de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2- hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" se refiere a un resto cicloalquilo como se define en el presente documento en el que uno, dos o tres atomos de hidrogeno en el radical cicloalquilo se han reemplazado con un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexilo, y similares.
"Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo", que pueden usarse de forma intercambiable, se refieren a un alquilo como se define en el presente documento que esta sustituido al menos una vez con hidroxi y al menos una vez con alcoxi. Por lo tanto, "alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo" incluyen, por ejemplo, 2-hidroxi-3-metoxi-propan-1- ilo, y similares.
"Urea" o "ureido" se refiere a un grupo de la formula -NR'-C(O)-NR"R'", en la que cada uno de R', R" y R'" es independientemente hidrogeno o alquilo.
"Carbamato" se refiere a un grupo de la formula -O-C(O)-NR'R" en la que cada uno de R' y R" es independientemente hidrogeno o alquilo.
"Carboxi" se refiere a un grupo de la formula -O-C(O)-OH.
"Sulfonamido" se refiere a un grupo de la formula -SO2-NR'R", en la que cada uno de R', R" y R'" es independientemente hidrogeno o alquilo.
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"Opcionalmente sustituido" cuando se usa junto con un resto "arilo", fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterocidilo" significa que dicho resto puede estar sin sustituir (es decir, todas las valencias abiertas estan ocupadas por un atomo de hidrogeno) o sustituido con grupo espedficos como se relaciona en el presente documento.
"Grupo saliente" se refiere al grupo con el significado asociado convencionalmente con este en la qrnmica organica sintetica, es decir, un atomo o grupo desplazable en condiciones de reaccion de sustitucion. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitacion, halogeno, alcano o arilenosulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, y similares.
"Modulador" significa una molecula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, aunque sin limitacion, agonistas, antagonistas, y similares, como se define en este documento.
"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede suceder pero no necesariamente, y que la descripcion incluye casos en que el evento o circunstancia sucede y casos en que no.
"Enfermedad" y "estado patologico" significan cualquier enfermedad, afeccion, smtoma, trastorno o indicacion.
"Disolvente organico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reaccion que se describe junto con el mismo, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, cetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, eter dietflico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferc-butanol, dioxano, piridina, y similares. Salvo que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invencion son disolventes inertes.
"Farmaceuticamente aceptable" significa que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que generalmente es segura, no toxica, y ni biologicamente indeseable ni indeseable de otro modo e incluye que es aceptable para uso veterinario, asf como uso farmaceutico humano.
"Sales farmaceuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmaceuticamente aceptables, como se define en este documento, y que poseen la actividad farmacologica deseada del compuesto precursor.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen formas de adicion de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal de adicion de acidos.
"Grupo protector" se refiere al grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal forma que una reaccion qrnmica puede realizarse selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado con este en la qrnmica sintetica. Ciertos procesos de esta invencion dependen de los grupos protectores para bloquear los atomos de nitrogeno y/o oxfgeno reactivos presentes en los reactantes. Por ejemplo, las expresiones "grupo protector amino" y "grupo protector nitrogeno" se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a los grupos organicos destinados a proteger el atomo de nitrogeno frente a reacciones no deseables durante los procedimientos sinteticos. Los grupos protectores nitrogeno ejemplares incluyen, pero sin limitacion, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC), y similares. El experto en la tecnica sabra como escoger un grupo por la facilidad de eliminacion y por la capacidad de soportar las siguientes reacciones.
"Solvatos" se refiere a formas de adiciones de disolvente que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relacion molar fija de moleculas de disolvente en el estado solido cristalino, formando asf un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinacion de una o mas moleculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular como H2O, siendo dicha combinacion capaz de formar uno o mas hidrato.
"Enfermedad de Parkinson" significa un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que altera las habilidades motoras, el habla, y la funcion cognitiva. Los smtomas de enfermedad de Parkinson pueden incluir, por ejemplo, rigidez muscular, temblores, ralentizacion del movimiento ffsico (bradiquinesia) y perdida de movimiento ffsico (aquinesia).
"Enfermedad con cuerpos de Lewy" tambien llamada "demencia con cuerpos de Lewy", "enfermedad difusa con cuerpos de Lewy", "enfermedad cortical con cuerpos de Lewy", significa un trastorno neurodegenerativo caracterizado anatomicamente por la presencia de cuerpos de Lewy en el cerebro.
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"Sujeto" significa mairnferos y no mairnferos. Mairnferos significa cualquier miembro de la clase Mammalia incluyendo, aunque sin limitacion, seres humanos; primates no humanos tales como chimpances y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domesticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y cobayas; y similares. Ejemplos de no mairnferos incluyen, aunque sin limitacion, aves, y similares. El termino "sujeto" no indica una edad o sexo particular.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patologico, es suficiente para lograr dicho tratamiento para el estado patologico. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, estado patologico que se esta tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la via y forma de administracion, el juicio del facultativo medico o veterinario que esta atendiendo, y otros factores.
Las expresiones "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos en este documento" cuando se refirieren a una variable incorpora por referencia la definicion amplia de la variable, asf como definiciones particulares, si las hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patologico incluye, inter alia, inhibir el estado patologico, es decir, detener el desarrollo del estado patologico o sus smtomas clmicos, y/o aliviar el estado patologico, es decir, causar la regresion temporal o permanente del estado patologico o sus smtomas clmicos.
Las expresiones "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" al referirse a una reaccion qmmica se refiere a anadir o mezclar dos o mas reactivos en las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Debe apreciarse que la reaccion que produce el producto indicado y/o deseado puede no ser resultado necesariamente directamente de la combinacion de dos reactivos que se anadieron inicialmente, es decir, puede haber uno o mas intermedios que se producen en la mezcla que conduce finalmente a la formacion del producto indicado y/o deseado.
"C1-6" junto con cualquier otro termino en el presente documento se refiere al intervalo de uno a seis carbonos, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos, "C2-6" se refiere al intervalo de dos a seis carbonos, es decir 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos, "C3-6" se refiere al intervalo de uno a seis carbonos, es decir 3, 4, 5 o 6 carbonos.
Nomenclatura y estructuras
En general, la nomenclatura y nombres qmmicos usados en esta Solicitud se basan en ChembioOffice™ de CambridgeSoft™. Cualquier valencia abierta que aparece en el atomo de carbono, oxfgeno, azufre o nitrogeno en las estructuras en el presente documento indica la presencia de un atomo de hidrogeno a menos que se indique otra cosa. Cuando se muestra un anillo heteroarilo que contiene nitrogeno con una valencia abierta en un atomo de nitrogeno, y se muestran variables tales como Ra, Rb o Rc en el anillo heteroarilo, dichas variables pueden unirse o juntarse con el nitrogeno de valencia abierta. Cuando existe un centro quiral en una estructura pero no se muestra ninguna estereoqmmica espedfica para el centro quiral, ambos enantiomeros asociados al centro quiral se incluyen por la estructura. Cuando una estructura mostrada en el presente documento puede existir en multiples formas tautomericas, todos estos tautomeros se incluyen por la estructura. Los atomos representados en las estructuras en el presente documento pretenden incluir todos los isotopos de origen natural de dichos atomos. Por lo tanto, por ejemplo, los atomos de hidrogeno representados en el presente documento pretenden incluir deuterio (D) y tritio (T), y los atomos de carbono pretenden incluir isotopos C13 y C14.
Compuestos de ligando PET para LRRK2
La invencion proporciona un metodo para la formacion de imagenes por tomograffa de emision de positrones (PET) de LRRK2 en tejido de un sujeto, comprendiendo el metodo:
administrar un compuesto de formula I, formula II o formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo al sujeto, donde el compuesto incluye al menos un marcador C11 o F18 en el mismo:
permitir que el compuesto penetre en el tejido del SNC o cerebral del sujeto; y
obtener una imagen PET del tejido del SNC o cerebral del sujeto.
En ciertas realizaciones, el compuesto es de formula I.
En ciertas realizaciones, el compuesto es de formula II.
En ciertas realizaciones, el compuesto es de formula III.
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En ciertas realizaciones, las imagenes PET se realizan en el tejido del sistema nervioso central (SNC) o cerebral de un sujeto.
En ciertas realizaciones, las imagenes PET se realizan en tejido del sistema nervioso central (SNC) de un sujeto.
En ciertas realizaciones, las imagenes PET se realizan en tejido cerebral de un sujeto.
El metodo puede comprender adicionalmente introducir al menos un marcador C11 o F18 en el compuesto de formula I, formula II o formula III.
En una realization, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con C11.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18 o C11 en un resto alcoxi C1-6.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18 en un resto alcoxi C1-6.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con C11 en un resto alcoxi C1-6.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18 en un resto metoxi o etoxi.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18 en un resto metoxi o etoxi que pueden incluir adicionalmente remplazos de deuterio para hidrogeno.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18 en un resto metoxi.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con F18 en un resto etoxi.
En una realizacion, los compuestos usados en el presente metodo se marcan con C11 en un resto metoxi.
La invention tambien proporciona un compuesto de formula I, II o III, o una sal farmaceutica del mismo, donde el compuesto incluye al menos un marcador C11 o F18 en el mismo.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I, o una sal farmaceutica del mismo, en la que el compuesto incluye al menos una etiqueta C11 o F18 en el mismo.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula II, o una sal farmaceutica del mismo, en la que el compuesto incluye al menos una etiqueta C11 o F18 en el mismo.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula III, o una sal farmaceutica del mismo, en la que el compuesto incluye al menos una etiqueta C11 o F18 en el mismo.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula III, o una sal farmaceutica del mismo, en la que el compuesto incluye -O11CHs, -CH2CH218F, - CD2CD218F, -CH2CD218F, -CH218F, - -CD218F en el mismo.
En una realizacion, el compuesto del ligando PET incluye un resto alcoxi C1-6 capaz de marcarse con C11, o un resto fluoro-alcoxi C1-6 capaz de marcarse con F18.
En una realizacion, el compuesto de ligando PET de LRRK2 es de formula I:
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o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
m es de 0 a 3;
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X es: -NRa-; -O-; o -S(O)n en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-
alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1- 6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
R es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranil-alquilo C1- 6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
n es 0 o 1;
R6 es: hidrogeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y
R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6.
En una realization, el compuesto de ligando PET de LRRK2 es de formula I:
imagen2
o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
m es de 0 a 3;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi- alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-
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6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1.6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1.6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
R3 es: halo; ciano; alquilo C1.6; halo-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1.6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1.6;
R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
n es 0 o 1;
R6 es: hidrogeno; alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1.6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1.6; halo-alcoxi C1.6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1.6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y
R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1.6.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
el compuesto se marca con F
el compuesto se marca con F18 en un resto alcoxi C1-6. el compuesto se marca con C11. el compuesto se marca con C11 en un resto alcoxi C1-6. n es 0. n es 1.
m es de 0 a 2. m es 0 o 1. m es 0. m es 1. r es 0. r es 2.
X es -NRa- o -O-.
X es -NRa.
X es -O-.
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65
En ciertas realizaciones de formula I, X es -NH- o -O-.
En ciertas realizaciones de formula I, Ra es hidrogeno.
En ciertas realizaciones de formula I, Ra es alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C3.6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1.6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; amino-alquilo C1.6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1.6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; amino-alquilo C1.6; o alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es halo-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es alcoxi C1-6-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es amino-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es tetrahidropiranilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es tetrahidrofuranoflo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es oxetan-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo;
ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo;
ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o
tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo;
ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es etilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; o ciclopropiletilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: ciclopropilo.
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En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la
que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo Ci-6; ciano; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3- 6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6- alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es halo; halo-alquilo Ci-6; o ciano.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es halo; o halo-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es halo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es halo-alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es halo-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es cicloalquilo C3-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es tetrahidrofuranoflo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es oxetanilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es oxetan-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es halo, trifluorometilo o ciano.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es cloro, trifluorometilo o ciano.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es fluor, cloro o bromo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es cloro.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es fluor.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es Fi8fluor.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es bromo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es trifluorometilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es trifluorometilo, en la que uno de los grupos fluor es Fi8
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es ciano.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es alquinilo C2-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R2 es alquenilo C2-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es -OR4.
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En ciertas realizaciones de formula I, R3 es: halo; o -OR4.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es: halo; alcoxi Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquiloxi C3-6; o cicloalquil C3-6- alquiloxi C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es: alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1.6; cicloalquiloxi C3-6; o cicloalquil C3-6-alquiloxi
C1-6.
En ciertas realizaciones de formula
En ciertas realizaciones de formula
En ciertas realizaciones de formu trihaloetoxi.
R3 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; o halo-alcoxi Cu
1-6.
R3 es: halo; alcoxi C1.6; o halo-alcoxi C1.6.
a I, R3 es: metoxi; halo; trifluorometoxi; difluorometoxi; 2-halo-etoxi o 2,2,2-
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es metoxi; o halo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es metoxi; cloro; o fluor.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es cloro.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es fluor.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alcoxi C1-6; ciano; o halo-alcoxi C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alcoxi C1-6; o halo-alcoxi C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alcoxi C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alcoxi C1-6
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alcoxi C1-6 con un atomo F18 o 11C en el mismo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alcoxi C1-6, en el que al menos un carbono es C11.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es alquilo C1.6, en el que al menos un carbono es C11.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es C11metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es C11metilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es halo-alquilo C1.6, en el que al menos un halo es F18
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es halo-alcoxi C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es halo-alcoxi C1-6, en el que al menos un halo es F18.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es fluorometoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es 2-fluoroetoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es fluoro-di-deuterometoxi (FCD2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es 2-fluoro-tetra-deuteroetoxi (FCD2CD2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es F18fluorometoxi (F18CH2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es 2-F18fluoroetoxi (F18CH2CH2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es F18fluoro-di-deuterometoxi (F18CD2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R3 es 2-F18fluoro-tetra-deuteroetoxi (F18CD2CD2O-).
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En ciertas realizaciones de formula I, R3 es F18.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es ciano.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es cicloalquilo C3-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es tetrahidrofuranoflo. En ciertas realizaciones de formula I, R3 es tetrahidrofuranil-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es oxetanilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R3 es oxetan-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R4 es: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan- alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula I, R4 es: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; o cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I
R4 es: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; o cicloalquilo C3-a R4 es alquilo Ci-a.
R4 es halo-alquilo Ci-a.
R4 es alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a.
R4 es cicloalquilo C3-a.
R4 es cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a.
R4 es tetrahidrofuranoflo.
R4 es tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a.
R4 es oxetanilo.
R4 es oxetan-alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula I, R4 es: metilo; etilo; isopropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; 2-haloetilo; o 2,2,2-trihaloetilo.
En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I
R4 es metilo.
R5 es hidrogeno. R5 es alquilo Ci-a.
R5 es metilo.
R5 es etilo.
Ra es hidrogeno.
Ra es alquilo Ci-a.
Ra es alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a. Ra es hidroxi-alquilo Ci-a.
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En ciertas realizaciones de formula I, R6 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi- alquilo C1.6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 del mismo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1.6; halo-alcoxi C1.6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1.6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula I, en la que R6 es heterociclilo, dicho heterociclo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept- 5-ilo; o 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula I, en la que R6 es heterociclilo, dicho heterociclo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento, es decir, dicho heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi- alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula I, en la que R6 es heterociclil-alquilo C1-6, la porcion heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento, es decir, dicha porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi- alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula I, en la que R6 es heterociclil-alquilo C1-6, la porcion heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es heterociclil-alquilo C1-6 en la que la porcion heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituida con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo- alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es: hidrogeno; metilo; etilo; isopropilo; o ciclopropilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es: hidrogeno; metilo; etilo; isopropilo;2-amino-propilo; oxetan-3-ilo; 2- metoxi-etilo; 2-hidroxi-etilo; ciclopropilo; piperidin-4-ilo; 1 -metil-piperidin-4-ilo; terc-butilo; 2-hidroxi-2-metil-propilo; ciclobutilo; 1-metilciclobutilo; 2-hidroxi-propilo; 1-ciano-ciclopropilo; 3,3-difluoro-ciclobutilo; ciclopropilmetilo; 3-fluoro- ciclobutilo; o 2,2-difluoroetilo;
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es hidrogeno.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es etilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es isopropilo.
5
10
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20
25
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35
40
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50
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65
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 2-amino-propilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es oxetan-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 2-metoxi-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 2-hidroxi-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es ciclopropilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es piperidin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es i-metil-piperidin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es terc-butilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 2-hidroxi-2-metil-propilo
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es i-metil-ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 2-hidroxi-propilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es i-ciano-ciclopropilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 3,3-difluoro-ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es ciclopropilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 3-fluoro-ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R6 es 2,2-difluoroetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquilcarbonilo Ci-6, alquil Ci-6- sulfonilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, o heterociclilo, o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En realizaciones de formula I, en la que R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, dicho anillo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; azepinilo; 3- oxa-8-aza-biciclo[3.2.i]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.i]hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.i]oct-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula I, en la que R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, dicho anillo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo morfolinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-
carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino, o
heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo morfolinilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo piperidinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-
carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino, o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo piperazinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-
carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino, o
heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo pirrolidinilo que esta opcionalmente sustituido una o dos veces con grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-
carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino, o
heterociclilo, o los dos grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo seleccionado entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-i-ilo; octahidro-pirido[i,2-a]pirazin-2-ilo; 2-hidroxi-piperidin-i-ilo;
4.4- dimetil-piperidin-i-ilo; 3,5-dimetil-piperidin-i-ilo; i-hidroxi-i-metil-etil)-piperidin-i-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin-i-ilo; 4-
metil-piperidin-i-ilo; piperidin-i-ilo; azetidin-i-ilo; 4,4-difluoro-piperidin-i-ilo; 3-metil-piperidin-i-ilo; 4-metoxi-piperidin-
i-ilo; 3,3-difluoro-piperidin-i -ilo; 4-ciano-piperidin-i -ilo; 4-fluoro-piperidin-i-ilo; 3-metoxi-piperidin-i -ilo; 4-etil-
piperazin-i -ilo; 4-acetil-piperazin-i-ilo; 3-trifluorometil-piperidin-i -ilo; 4-terc-butil-piperidin-i-ilo; 2-hidroxi-etil)- piperazin-i -ilo; 2-metil-pirrolidin-i -ilo; 4-hidroximetil-piperidin-i-ilo; 2-metil-piperidin-i-ilo; pirrolidin-i -ilo; 4- metanosulfonil-piperazin-i-ilo; 3-trifluorometil-pirrolidin-i -ilo; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-i-ilo; 2-metil-morfolin-4- ilo; (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2,2-dietil-morfolin-4-ilo; 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2- hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-i-ilo; 4-isopropil-piperazin-i-ilo; piperazin-i-ilo;
3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.i]oct-8-ilo; (S)-3-metil-morfolin-4-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.i]hept-5-ilo; 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.i]oct-3-ilo; (R)-3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-i-ilo; 4-(i-hidroxi-i-metil-etil)- piperidin-i-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-i-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-i-ilo; 4-oxetan-3-il-piperazin-i-ilo; 3-morfolin-4-il- azetidin-i-ilo; 4-(i-metil-piperidin-4-il)-piperazin-i-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-i-ilo; 4-dimetilamino-piperidin-i-ilo; 4- piperidin-4-il-piperazin-i-ilo; (4,4-difluoro-piperidin-i-ilo; (3-morfolin-4-il-azetidin-i-ilo; 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6- ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.i]hept-5-ilo); 4-metoxi-piperidin-i-ilo); [i,4]oxazepan-4-ilo; 2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4- ilo; 3-hidroxi-azetidin-i-ilo; 3-ciano-pirrolidin-i-ilo; 3,5-dimetil-piperazin-i-ilo; (3R,5S)-dimetil-piperazin-i-ilo; 3-Fluoro- pirrolidin-i -ilo; (S)-3-Fluoro-pirrolidin-i-ilo; piperazin-i-ilo; 3,3-Difluoro-pirrolidin-i-ilo; 3,3-Difluoro-azetidin-i-ilo; 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ilo; 2-metoximetil-pirrolidin-i -ilo; (S)-2-metoximetil-pirrolidin-i-ilo; (iS,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.i]heptan-5-ilo; (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidin-i-ilo; 3,4-difluoropirrolidin-i-ilo; y 3-metoxipirrolidin-i -ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo seleccionado entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-i-ilo; octahidro-pirido[i,2-a]pirazin-2-ilo; 2-hidroxi-piperidin-i-ilo;
4.4- dimetil-piperidin-i-ilo; 3,5-dimetil-piperidin-i-ilo; i-hidroxi-i-metil-etil)-piperidin-i-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin-i-ilo; 4-
metil-piperidin-i-ilo; piperidin-i-ilo; azetidin-i-ilo; 4,4-difluoro-piperidin-i-ilo; 3-metil-piperidin-i-ilo; 4-metoxi-piperidin-
i-ilo; 3,3-difluoro-piperidin-i -ilo; 4-ciano-piperidin-i -ilo; 4-fluoro-piperidin-i-ilo; 3-metoxi-piperidin-i -ilo; 4-etil-
piperazin-i-ilo; 4-acetil-piperazin-i-ilo; 3-trifluorometil-piperidin-i -ilo; 4-terc-butil-piperidin-i-ilo; 2-hidroxi-etil)- piperazin-i-ilo; 2-metil-pirrolidin-i -ilo; 4-hidroximetil-piperidin-i-ilo; 2-metil-piperidin-i-ilo; pirrolidin-i-ilo; 4- metanosulfonil-piperazin-i-ilo; 3-trifluorometil-pirrolidin-i -ilo; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-i-ilo; 2-metil-morfolin-4- ilo; (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2,2-dietil-morfolin-4-ilo; 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2- hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-i-ilo; 4-isopropil-piperazin-i-ilo; piperazin-i-ilo;
3- oxa-8-aza-biciclo[3.2.i]oct-8-ilo; (S)-3-metil-morfolin-4-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.i]hept-5-ilo; 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.i]oct-3-ilo; (R)-3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-i-ilo; 4-(i-hidroxi-i-metil-etil)- piperidin-i-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-i-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-i-ilo; 4-oxetan-3-il-piperazin-i-ilo; 3-morfolin-4-il- azetidin-i-ilo; 4-(i -metil-piperidin-4-il)-piperazin-i-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-i -ilo; 4-dimetilamino-piperidin-i-ilo; y 4- piperidin-4-il-piperazin-i-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolin-
4- ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-hidroxi- piperidin-i-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman octahidro- pirido[i,2-a]pirazin-2-ilo.
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En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3,5- dimetil-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 1 -hidroxi- 1-metil-etil)-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-hidroxi- pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-metil- piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman piperidin- 1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman azetidin- 1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4,4- difluoro-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-metil- piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-metoxi- piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3,3- difluoro-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-ciano- piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-fluoro- piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-metoxi- piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-etil- piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-acetil- piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3- trifluorometil-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-terc- butil-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-hidroxi- etil)-piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-metil- pirrolidin-1-ilo.
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En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman pirrolidin
1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula metanosulfonil-piperazin-1-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-
En ciertas realizaciones de formula trifluorometil-pirrolidin-1-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-
En ciertas realizaciones de formula I, trifluoro-etil)-piperazin-1-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-(2,2,2-
En ciertas realizaciones de formula I, morfolin-4-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-metil-
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (2,6- dimetil-morfolin-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2,2-dietil-
morfolin-4-ilo. En ciertas realizaciones de formula hidroximetil-morfolin-4-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-isobutil
morfolin-4-ilo. En ciertas realizaciones de formula hidroximetil-morfolin-4-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-
En ciertas realizaciones de formula dimetil-morfolin-4-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3,3-
En ciertas realizaciones de formula I, piperazin-1-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-metil-
En ciertas realizaciones de formula isopropil-piperazin-1-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman piperazin
1-ilo. En ciertas realizaciones de formula I, aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-oxa-8-
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (S)-3-
metil-morfolin-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-oxa-5-
En ciertas realizaciones de formula I, aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 8-oxa-3-
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (R)-3-
metil-morfolin-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula ciclopropanocarbonil-piperazin-1-ilo.
I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-
En ciertas realizaciones de formula I hidroxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -ilo.
, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-(1-
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En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (R)-3- hidroxi-pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-oxetan- 3-il-piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3- morfolin-4-il-azetidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-(1-metil- piperidin-4-il)-piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3,3- difluoro-azetidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4- dimetilamino-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4- piperidin-4-il-piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (4,4- difluoro-piperidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (3- morfolin-4-il-azetidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-oxa-6- aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2-oxa-5- aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo). En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 4-metoxi-piperidin-1-ilo).
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman [1,4]oxazepan-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2R,6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-hidroxi- azetidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-ciano- pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3,5- dimetil-piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (3R,5S)- dimetil-piperazin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 3-Fluoro- pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (S)-3- Fluoro-pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman piperazin- 1-ilo.
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En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2,2,6,6- tetrafluoro-morfolin-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 2- metoximetil-pirrolidin-1-ilo. En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (1S,4S)-
2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman (3S,4S)-
3,4-difluoropirrolidin-1-ilo; 3,4-difluoropirrolidin-1-ilo; y 3-metoxipirrolidin-1-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es alquilo C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo-alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo o metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es fluor, cloro o metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es fluor o cloro.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es cloro.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es fluor.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es alcoxi Ci-6, en el que al menos un carbono es C11.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es alquilo C1-6, en el que al menos un carbono es C11.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es C11 metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es C11 metilo.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo-alquilo C1-6, en el que al menos un halo es F18
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo-alcoxi C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es halo-alcoxi C1-6, en el que al menos un halo es F18.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es fluorometoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es 2-fluoroetoxi.
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es fluoro-di-deuterometoxi (FCD2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es 2-fluoro-tetra-deuteroetoxi (FCD2CD2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es F18 fluorometoxi (F18CH2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es 2-F18 fluoroetoxi (F18CH2CH2O-).
En
ciertas realizaciones de formula I, R7 es F18 fluoro-di-deuterometoxi (F18CD2O-).
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En ciertas realizaciones de formula I, R7 es 2-F18fluoro-tetra-deuteroetoxi (F18CD2CD2O-).
En ciertas realizaciones de formula I, R7 es -O11CHs, -CH2CH218F, -CD2CD218F,-CH2CD218F, -CH218F, o -CD218F En ciertas realizaciones de formula I, R7 es F18.
En ciertas realizaciones, el compuesto de ligando PET de LRRK2 es de formula II:
o sales farmaceuticamente aceptables en la que:
imagen3
X es: -NRa-; o -O-, en la que Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino- alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con alquilo C1-6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; o heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
o X y R1 juntos forman alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6;
o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de tres a seis miembros opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
R2 es: alquilo C1-6; halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C1-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; -ORb, en la que Rb es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
R3 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1- 6; ciano-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6. cicloalquil C3-6-sulfonilo, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; aril-alquilo C1-6, en la que la porcion arilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; heteroaril-alquilo C1-6, en la que la porcion heteroarilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R8; o -Y-C(O)-Rd;
Y es alquileno C2-6 o un enlace;
Rd es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, halo-alquil C1-6-amino, di-halo-alquil C1-6- amino, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquilsulfonil C1-6- alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6, - heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7, o heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7;
R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo; ciano; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; alcoxi C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1- 6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; o -Y-C(O)-Rd;
R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
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cada R6 es independientemente: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; oxo; ciano; halo; o Y-C(O)-Rd;
cada R7 es independientemente: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; halo; oxo; alcoxi C1.6; alquilsulfonilo C1-6; alcoxi C1-6- alquilo C1.6; ciano; -Y-C(O)-Rd; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; o cicloalquilsulfonilo C3-6; y
cada R8 es independientemente: oxo; alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; halo; alquilsulfonilo C1.6; alcoxi C1.6; alcoxi C1-6- alquilo C1-6; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1.6; -Y-C(O)-Rd; cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, o cicloalquil C3-6-sulfonilo.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
II, el compuesto se marca con F .
II, el compuesto se marca con F18 en un resto alcoxi C1-6. II, el compuesto se marca con C11.
II, el compuesto se marca con C11 en un resto alcoxi C1-6. II, X es -NRa-o -O-.
II, X es -NRa.
II, X es -O-.
II, X es -NH-o -O-.
II, X es -NH-.
II, X es -O-.
II, Ra es hidrogeno.
II, Ra es alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6- alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; amino-alquilo C1.6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; amino-alquilo C1.6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: alquilo C1.6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; amino-alquilo C1.6; o alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
R1 es alquilo C1-6 o halo-alquilo C1-6.
R1 es alquilo C1-6.
R1 es halo-alquilo C1-6.
R1 es alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
R1 es amino-alquilo C1-6.
R1 es alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6.
R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
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En ciertas realizaciones de formula II, R1 es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6.
En realizaciones de formula II, en la que R1 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoMo u oxetanilo, cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula II, en la que R1 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho heterociclilo puede ser tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoflo u oxetanilo, cada uno opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
R1 es tetrahidrofuranoflo.
R1 es tetrahidropiranilo.
R1 es tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6 u oxetanilo. R1 es tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6.
R1 es oxetanilo.
R1 es oxetan-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; 2,2-difluoroetilo; o tetrahidro furanilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; 2,2-difluoroetil ; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es 2,2-difluoroetilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es etilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; o ciclopropiletilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopentilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 es: ciclopropilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de tres a seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de tres miembros.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de cuatro miembros.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de cinco miembros.
En ciertas realizaciones de formula II, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de seis miembros.
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En ciertas realizaciones de formula II, X y R1 juntos forman alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula II, X y Ri juntos forman cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula II, X y R1 juntos forman cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es: alquilo Ci-a; halo; alcoxi Ci-a; ciano; alquinilo C2-a; alquenilo C2-a; halo- alquilo Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; -ORb, en la que Rb es alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a, o cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; o -C(O)-Rc.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es: halo; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquilo C3-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es: halo; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; ciano; alquinilo C2-a; alquenilo C2-a; cicloalquilo C3-a; o cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es: halo; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; ciano; cicloalquilo C3-a; o cicloalquil
C3-a-alquilo Ci-a.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es: halo; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; o cicloalquil C3-a-
R2 es: halo; halo-alquilo Ci-a o ciano.
R2 es: fluor; bromo; cloro; yodo; trifluorometilo; o ciano.
R2 es: cloro; trifluorometilo; o ciano.
R2 es: halo; o halo-alquilo Ci-a. jilo Ci-a.
.
xi Ci-a.
R2 es halo-alcoxi Ci-a.
R2 es halo-alquilo Ci-a.
R2 es cicloalquilo C3-a.
R2 es cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a.
R2 es tetrahidrofuranoflo.
R2 es tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a.
R2 es oxetanilo.
R2 es oxetan-alquilo Ci-a.
R2 es fluor, cloro o bromo.
alquilo Ci-
En
ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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ciertas realizaciones de formula II, R2 es
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En ciertas realizaciones de formula II, R2 es bromo.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es yodo.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es trifluorometilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es metoxi.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es ciano.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es alquinilo C2-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es alquenilo C2-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es -ORb, en la que Rb es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R2 es -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; ciano-alquilo C1.6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6; amino-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; o -Y-C(O)-Rd.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; ciano-alquilo C1.6; alquilsulfonilo C1.6; alquilsulfonilalquilo C1.6; amino- alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1.6; arilo; heteroarilo; o -C(O)-Rc.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; hidroxi-alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; o -C(O)-Rb en la que Rb es alquilo C1.6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1.6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1.6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1. 6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1.6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7; o -C(O)-Rd.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1.6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1.6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1.6; o alcoxi C1-6-alquilo C1.6.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoflo u oxetanilo.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoflo u oxetanilo, cada
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uno opcionalmente sustituido una o mas veces, o una o dos veces, con R7 como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoMo u oxetanilo.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo u oxetanilo, cada uno opcionalmente sustituido una o mas veces, o una o dos veces, con R7 como se define en el presente documento.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; 2- (morfolin-4-il)-etilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-1-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; o morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; 2- (morfolin-4-il)-etilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-1-ilo; o tetrahidropiran-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I En ciertas realizaciones de formula I
R3 es hidrogeno.
R3 es alquilo C1-6.
R3 es halo-alquilo C1-6.
R3 es halo-alquilo C1-6, en el que al menos un halo es F1
R3 es 2-fluoroetilo.
R3 es 2-F'°fluoroetilo.
-18.
R3 es 2-F fluoro-tetra-deuteroetilo (F18CD2CD2-).
R3 es alquenilo C2-6.
R3 es alquinilo C2-6.
R3 es hidroxi-alquilo C1-6.
R3 es alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
R3 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6 R3 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es heterociclil-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es -C(O)-Rc.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es ciano-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es alquilsulfonilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es amino-alquilo C1-6.
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En ciertas realizaciones de formula II, R3 es arilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es fenilo opcionalmente sustituido una o mas veces, o una o dos veces, con R8.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, o una o dos veces, con R .
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es heteroarilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es cicloalquil C3-6-sulfonilo, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: hidrogeno; metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilo; metanosulfonilo; etilsulfonilo; ciclopropilsulfonilo; sec-butilsulfonilo; morfolin-4-il-etilo; oxetan-3-ilo; 2-metoxietilo; 2-hidroxi-2-metil-propilo; 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo; 2-metoxi-propilo; tetrahidro-2H- piran-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-3-ilo); fenilo; 4- (metilsulfonil)fenilo); 4-ciano-fenilo; 4-fluoro-fenilo; 4-cloro-fenilo; 3,5-difluorofenilo; 4-(dimetilamino-carbonil)-fenilo);
4-(ciclopropilsulfonil)fenilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-fluoroetilo; difluorometilo; 2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo; 1-metil- ciclopropil-carbonilo; 3-metilpiridin-4-ilo; 2-metilpiridin-4-ilo; piridin-2-ilo; pirimidin-2-ilo; pirimidin-5-ilo; piridin-2- ilmetilo; 1-(piridin-2-il)etilo; ciclopropilsulfonilo; 1-ciano-1-metil-etilo (tambien denominado 2-ciano-propan-2-ilo); 2- ciano-etilo; 1-ciano-etilo; 2-ciano-2-metilpropilo; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo; 1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilo; (3- metiloxetan-3-il)metilo; (1S,5S)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo; 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilo; 1 -acetil-piperidin-4-ilo; 1- (ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo; 1 -metil-piperidin-4-ilo; 1-metil-2-oxo-piperidin-5-ilo; 2-oxo-piperidin-5-ilo; 1- (isopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo; 1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilo; 1-(ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo; 2- metoxiciclopentilo; 3-metoxiciclopentilo; 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo; tetrahidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo; 3-fluoro-
1- (oxetan-3-il)piperidin-4-ilo; 1-metoxipropan-2-ilo; 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-ilo); 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilo; 1- isopropilazetidin-3-ilo; 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilo; 1-etil-3-fluoropiperidin-4-ilo; 1 -metilpirrolidin-3-ilo; 2- metoxietil)piperidin-4-ilo); 1-metil-1-(metilamino-carbonil)-etilo; 2-metil-2-morfolino-propilo; 4,4-difluorociclohexilo; morfolin-4-il-carbonilo; dimetilamino-carbonil-metilo; metilamino-carbonil-metilo; 1-metil-1-(dimetilamino-carbonil)- etilo; pirrolidin-'-il-carbonilo; 1-ciamo-ciclopropilo; 1 -(pirrolidin-'-il-carbonil)-etilo; 1-(dimetilamino-carbonil)-etilo; 1- (metoxi-carbonil)-etilo; 1-(terc-butilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1 -(2,2,2-trifluoroetillamino-carbonil)-1 -metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1-(ciclopropilmetilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1-(etilaminocarbonil)-ciclo butilo; 1- (isopropilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1-ciano-ciclobutilo; 2-metoxi-1-metil-etilo; 1-metil-1-(metoxi-carbonil)-etilo; 2- metoxi-2-metil-propan-1-ilo; 1-(oxetan-3-il)-pirrolidin-3-ilo; isopropilsulfonilo; butano-2-sulfonilo; 1 -(2-fluoroetil)- piperidin-4-ilo; 3-fluoro-1 -metil-piperidin-4-ilo; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-ilo; piridin-3-ilmetilo; 6-metil-piridin-2-ilmetilo;
2- (morfolin-1-il)-1,1,dimetil-etilo; pirimidin-2-il-metilo; 3-fluoro-1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo; 1-(oxetan-3-il)-piperidin-3- ilo; 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-piperidin-4-ilo; piridazin-3-ilmetilo; piperidin-3-ilo; pirazin-2-ilmetilo; 2-hidroxi-3-metil- butan-1-ilo; 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilo; pirimidin-4-ilmetilo; 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetilo; 1-metil-1-(4H- [1,2,4]triazol-3-il)-etilo; 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilo; 3-fluoro-piperidin-4-ilo; 2-hidroxi-ciclopentilo; dimetil-[1,3]dioxan-5-ilo, 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo; 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; 2-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-ilo; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ilo;
2-(1-metil-1H-pirazol-5-ilo; 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; o 1-metil-1H-pirazol-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilo; metanosulfonilo; etilsulfonilo; ciclopropilsulfonilo; sec-butilsulfonilo; morfolin-4-il-etilo; oxetan-3-ilo; 2- metoxietilo; 2-hidroxi-2-metil-propilo; 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo; 2-metoxi-propilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidrofurano-3-ilo; 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-3-ilo); fenilo; 4-(metilsulfonil)fenilo); 4- ciano-fenilo; 4-fluoro-fenilo; 4-cloro-fenilo; 3,5-difluorofenilo; 4-(dimetilamino-carbonil)-fenilo); 4- (ciclopropilsulfonil)fenilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-fluoroetilo; difluorometilo; 2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo; 1 -metil-ciclopropil- carbonilo; 3-metilpiridin-4-ilo; 2-metilpiridin-4-ilo; piridin-2-ilo; pirimidin-2-ilo; pirimidin-5-ilo; piridin-2-ilmetilo; 1 -(piridin- 2-il)etilo; ciclopropilsulfonilo; 1-ciano-1-metil-etilo (tambien denominado 2-ciano-propan-2-ilo); 2-ciano-etilo; 1-ciano- etilo; 2-ciano-2-metilpropilo; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo; 1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilo; (3-metiloxetan-3- il)metilo; (1S,5S)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo; 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilo; 1 -acetil-piperidin-4-ilo; 1 -(ciclopropil- carbonil)-piperidin-4-ilo; 1 -metil-piperidin-4-ilo; 1-metil-2-oxo-piperidin-5-ilo; 2-oxo-piperidin-5-ilo; 1 -(isopropil-
carbonil)-piperidin-4-ilo; 1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilo; 1-(ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo; 2-metoxiciclopentilo; 3- metoxiciclopentilo; 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo; tetrahidro-2H-1,1 -dioxo-tiopiran-4-ilo; 3-fluoro-1-(oxetan-3- il)piperidin-4-ilo; 1-metoxipropan-2-ilo; 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-ilo); 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilo; 1- isopropilazetidin-3-ilo; 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilo; 1-etil-3-fluoropiperidin-4-ilo; 1 -metilpirrolidin-3-ilo; 2- metoxietil)piperidin-4-ilo); 1-metil-1-(metilamino-carbonil)-etilo; 2-metil-2-morfolino-propilo; 4,4-difluorociclohexilo; morfolin-4-il-carbonilo; dimetilamino-carbonil-metilo; metilamino-carbonil-metilo; 1-metil-1-(dimetilamino-carbonil)- etilo; pirrolidin-'-il-carbonilo; 1-ciano-ciclopropilo; 1 -(pirrolidin-'-il-carbonil)-etilo; 1-(dimetilamino-carbonil)-etilo; 1- (metoxi-carbonil)-etilo; 1-(terc-butilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1 -(2,2,2-trifluoroetillamino-carbonil)-1 -metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1-(ciclopropilmetilamino-carbonil)-1-metil-etilo; 1-(etilaminocarbonil)-ciclo butilo; 1-
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(isopropilamino-carbonil)-l-metil-etilo; 1-ciano-ciclobutilo; 2-metoxM-metN-etNo; 1-metil-1-(metoxi-carbonil)-etilo; 2- metoxi-2-metil-propan-1-ilo; 1-(oxetan-3-il)-pirrolidin-3-ilo; isopropilsulfonilo; butano-2-sulfonilo; 1 -(2-fluoroetil)- piperidin-4-ilo; 3-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilo; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-ilo; piridin-3-ilmetilo; 6-metil-piridin-2-ilmetilo; 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetil-etilo; pirimidin-2-il-metilo; 3-fluoro-1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo; 1-(oxetan-3-il)-piperidin-3- ilo; 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-piperidin-4-ilo; piridazin-3-ilmetilo; piperidin-3-ilo; pirazin-2-ilmetilo; 2-hidroxi-3-metil- butan-1-ilo; 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilo; pirimidin-4-ilmetilo; 1-metil-lH-pirazol-3-ilmetilo; 1-metil-1-(4H- [1,2,4]triazol-3-il)-etilo; 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilo; 3-fluoro-piperidin-4-ilo; 2-hidroxi-ciclopentilo; dimetil-[1,3]dioxan-5-ilo; 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo; 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; 2-(1- metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-ilo; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ilo; 2-(1-metil-1H-pirazol-5-ilo; 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; o 1-metil-1H-pirazol-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: hidrogeno; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-1-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; o morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; 2-hidroxi- 2-metil-propan-1-ilo; o tetrahidropiran-4-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: metilo; etilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; o 2-hidroxi-2-metil- propan-1-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es: metilo; etilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; o 2-hidroxi-2-metil- propan-1-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es metilo; etilo; o isopropilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es hidrogeno.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es metilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es n-propilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es isopropilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-metoxi-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es oxetan-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-hidroxi-2-metil-propan-1-ilo
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es tetrahidropiran-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es morfolin-4-il-carbonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es butilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es ciclopropilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es ciclopropilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es metanosulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es etilsulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es ciclopropilsulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es sec-butilsulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es morfolin-4-il-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-hidroxi-2-metil-propilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo
5
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35
40
45
50
55
60
65
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-metoxi-propilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es tetrahidrofuran-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es tetrahidro-2H-piran-3-ilo).
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es fenilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 4-(metilsulfonil)fenilo).
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 4-ciano-fenilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 4-fluoro-fenilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 4-cloro-fenilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 3,5-difluorofenilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 4-(dimetilamino-carbonil)-fenilo).
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 4-(ciclopropilsulfonil)fenilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2,2,2-trifluoroetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-fluoroetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es difluorometilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-metil-ciclopropil-carbonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 3-metilpiridin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-metilpiridin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es piridin-2-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es pirimidin-2-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es pirimidin-5-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es piridin-2-ilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(piridin-2-il)etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es ciclopropilsulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-ciano-1-metil-etilo (tambien denominado 2-ciano-propan-2-ilo)
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-ciano-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-ciano-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-ciano-2-metil-propilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(metilsulfonil)azetidin-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es (3-metiloxetan-3-il)metilo.
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65
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es
(1S,5S)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo.
1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilo.
1 -acetil-piperidin-4-ilo. 1-(ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo. 1 -metil-piperidin-4-ilo.
1- metil-2-oxo-piperidin-5-ilo.
2- oxo-piperidin-5-ilo. 1-(isopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo. 1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilo.
1- (ciclopropil-carbonil)-piperidin-4-ilo.
2- metoxiciclopentilo.
3- metoxiciclopentilo. 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo. tetrahidro-2H-1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo.
3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilo. 1-metoxipropan-2-ilo. 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-ilo). 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilo.
1 -isopropilazetidin-3-ilo.
3-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilo.
1- etil-3-fluoropiperidin-4-ilo.
1 -metilpirrolidin-3-ilo.
2- metoxietil)piperidin-4-ilo).
1- metil-1-(metilamino-carbonil)-etilo.
2- metil-2-morfolino-propilo.
4,4-difluorociclohexilo. dimetilamino-carbonil-metilo. metilamino-carbonil-metilo. 1-metil-1-(dimetilamino-carbonil)-etilo. pirrolidin-'-il-carbonilo. 1-ciano-ciclopropilo.
1 -(pirrolidin-'-il-carbonil)-etilo. 1-(dimetilamino-carbonil)-etilo.
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65
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(metoxi-carbonil)-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(terc-butilamino-carbonil)-1-metil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(2,2,2-trifluoroetillamino-carbonil)-1-metil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(etilamino-carbonil)-1-metil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(ciclopropilmetilamino-carbonil)-1-metil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(etilamino-carbonil)-ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(isopropilamino-carbonil)-1-metil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-ciano-ciclobutilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es dimetil-[1,3]dioxan-5-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-metoxi-2-metil-propan-1 -ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-metoxi-1 -metil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-metil-1-(metoxi-carbonil)-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es isopropilsulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es butano-2-sulfonilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 3-fluoro-1 -metil-piperidin-4-ilo.
En ciertas realizaciones piridin-3-ilmetilo.
de formula II, R3 es 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-ilo. En ciertas realizaciones de formula II, R3 es
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 6-metil-piridin-2-ilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetil-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es pirimidin-2-il-metilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 3-fluoro-1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-(oxetan-3-il)-piperidin-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil)-piperidin-4-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es piridazin-3-ilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es piperidin-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es pirazin-2-ilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-hidroxi-3-metil-butan-l-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es pirimidin-4-ilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazo 1-3-il)-etilo.
En
ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1 -metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilo.
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En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-ilo; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan- 2-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(1-metil-1H-pirazol-5-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R3 es 1-metil-1H-pirazol-4-ilo.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es arilo, dicho arilo puede ser fenilo sin sustituir o fenilo sustituido una o mas veces con R8, o en ciertas realizaciones, una vez, dos veces o tres veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, hidroxi o ciano.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6, dicho resto heteroarilo puede ser pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiaolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o dos veces con R8, o en ciertas realizaciones, sustituidos una o dos veces con alquilo Ci-6.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6, dicho resto heteroarilo puede ser pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo u oxadiaolilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o dos veces con R8, o en ciertas realizaciones, sustituidos una o dos veces con alquilo Ci-6.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci-6, dicho resto heteroarilo puede ser pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o mas veces con R8
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heterociclilo, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo, [i,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o mas veces con R7.
En realizaciones de formula II, en la que R3 es heterociclil-alquilo Ci-6, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo,
[i,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o mas veces con R7
En ciertas realizaciones de formula
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
I, R3 es -Y-C(O)-Rd.
I, Y es un enlace.
I, Y es alquileno C2-6.
I, Y es isopropilidino.
I, Y es metileno.
I, Y es etileno.
I, Y es -C(CH3)2-.
I, Y es -CH2-.
I, Y es -CH(CH3)-.
I, Y es -CH2-(CH3)2-.
I, Y es -C(CH3)2-CH2-.
I, Rd es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo.
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En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II
Rd es alquilo C1-6
Rd es alcoxi C1-6
Rd es amino.
Rd es halo-alquilo C1-6.
Rd es hidroxi-alquilo C1-6.
Rd es alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
Rd es ciano-alquilo C1.6.
Rd es alquilsulfonil C1-6-alquilo C1.6.
Rd es amino-alquilo C1.6.
Rd es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6
En ciertas realizaciones de formula II, Rd es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6
En ciertas realizaciones de formula II, Rd es heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7.
En ciertas realizaciones de formula II, Rd es heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7.
En ciertas realizaciones de formula II, Rd es 1-metil-ciclopropilo; metilamino; dimetilamino; pirrolidin-1-ilo; metoxi; ciclopropil-metilo; etilo; 2,2,2-trifluoroetilo; terc-butilo; o isopropilo.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
Rd es 1-metil-ciclopropilo. Rd es metilamino.
Rd es dimetilamino.
Rd es pirrolidin-1-ilo.
Rd es metoxi.
Rd es ciclopropil-metilo. Rd es etilo.
Rd es 2,2,2-trifluoro-etilo. Rd es terc-butilo.
Rd es isopropilo.
En realizaciones de formula II, en la que R es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoflo u oxetanilo, cada uno opcionalmente sustituido una o mas veces, o una o dos veces, con R7 como se define en el presente documento.
En realizaciones de formula II, en la que Rd es heterociclilo, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o mas veces con R7.
En realizaciones de formula II, en la que Rd es heterociclil-alquilo C1-6, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo,
[1,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada uno sin sustituir o sustituido una o mas veces con R7.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la
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porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R es: alquilo C1-6; halo; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1.6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1.6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1.6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realiz con alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es hidrogeno o alquilo C1-6.
1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es alcoxi C1-6-alquilo C1.6.
1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es hidrogeno o metilo
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1.6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es -C(O)-Rc, en la que Rc es heterociclilo.
En realizaciones de formula II, en la que Rc es heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En realizaciones de formula II, en la que Rc es heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es: hidrogeno; metilo; isopropilo; ciclopropilo; cloro; o morfolin-4-il- carbonilo.
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
de formula II,
R4
En ciertas realizaciones de formula
En ciertas realizaciones de formula
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En ciertas realizaciones de formula
En ciertas realizaciones de formula
R4 es: hidrogeno; metilo; isopropilo; ciclopropilo; o cloro.
R4 es hidrogeno.
R4 es metilo.
R4 es isopropilo.
R4 es ciclopropilo.
R4 es cloro.
4
R4 es morfolin-4-il-carbonilo.
R4 es 2-fluoro-etilo.
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veces, con R
En deltas realizaciones de formula II, R4 es cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces, o una o dos veces, con R6
En ciertas realizaciones de formula II, R4 es -Y-C(O)-Rd.
En ciertas realizaciones de formula II, o R3 y R4, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo seleccionado entre O, N y S.
En ciertas realizaciones de formula II, R5 es hidrogeno.
En ciertas realizaciones de formula II, R5 es alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R5 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula II, cada R6 es independientemente alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; ciano; o halo.
En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II
R6 es alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; o halo.
R6 es alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo.
R6 es alquilo C1-6.
R6 es halo-alquilo C1-6.En ciertas realizaciones de formula II, R6 es alcoxi C1-6. R es ciano.
R6 es halo.
R6 es Y-C(O)-Rd.
R es oxo.
En ciertas realizaciones de formula II, cada R7 es independientemente alquilo C1-6; halo-alquilo C1.6; halo; alquilsulfonilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; ciano; heterociclilo; o cicloalquilsulfonilo C3-6 en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6.
En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II En ciertas realizaciones de formula II
R7 es alquilo C1-6.
R7 es halo-alquilo C1-6.
R7 es halo.
R7 es alquilsulfonilo C1-6.
R7 es alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
R7 es ciano.
R7 es -Y-C(O)-Rd.
R7 es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es cicloalquilsulfonilo C3-6 en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es oxo.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es alcoxi C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es heterociclil-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es cicloalquilo C3-6.
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En realizaciones de formula II, en la que R7 es heterociclilo, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En realizaciones de formula II, en la que R7 es heterociclil-alquilo C1-6, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo,
[1,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En ciertas realizaciones de formula II, cada R8 es independientemente oxo; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo; alcoxi C1-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; ciano; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, cicloalquil C3-6- alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6, o cicloalquil C3-6-sulfonilo, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6
En ciertas realizaciones de formula II, R8 es oxo. En ciertas realizaciones de formula II, R7 es alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es halo-alquilo Ci-6. En ciertas realizaciones de formula II, R7 es halo. En
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I, R7 es alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6. I, R7 es ciano.
I, R7 es heterociclilo.
I, R7 es -Y-C(O)-Rd.
I, R7 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6.
En ciertas realizaciones de formula II, R7 es cicloalquil C3-6-sulfonilo, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6.
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8
R es oxo.
R8 es alquilo Ci-6.
R8 es halo-alquilo Ci-6.
R8 es halo.
R8 es alquil Ci-6-sulfonilo.
R8 es alcoxi Ci-6
R8 es alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6. R8 es ciano; heterociclilo.
R8 es heterociclil-alquilo Ci-6.
R8 es -Y-C(O)-Rd.
R8 es cicloalquilo C3-6.
R8 es cicloalquil C3-6-alquil Ci-6- cicloalquil C3-6-sulfonilo.
En realizaciones de formula II, en la que R8 es heterociclilo, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo, [i,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En realizaciones de formula II, en la que R8 es heterociclil-alquilo Ci-6, dicho resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoflo, azetidinilo,
[i,3]dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
ciertas realizaciones de formula II, R es alcoxi Ci-6
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En otra realization, el compuesto de ligando PET de LRRK2 es de formula III:
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o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
m es de 0 a 3;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-6;
Y es C, CH o N,
R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo Ci-6; alquinilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino- alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6- alquilo Ci-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-6;
R2 es: halo; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo Ci-6; alquenilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; cicloalquil Ci-6-alquilo Ci-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
cada uno de R3y R4 es independientemente: halo; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6; y R5 es: alquil Ci-6-sulfonilo; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; y carboxi.
En otra realization, el compuesto de ligando PET de LRRK2 de formula III es de formula III':
imagen5
o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
m es de 0 a 3;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-6;
R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo Ci-6; alquinilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino- alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6- alquilo Ci-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C1-6; alquenilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la
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portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoNo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
cada uno de R3y R4 es independientemente: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6; y R5 es: alquil C1-6-sulfonilo; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; y carboxi.
En otra realization, el compuesto de ligando PET de LRRK2 de formula III es de formula IN":
imagen6
o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
m es de 0 a 3;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C1-6; alquinilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino- alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoNo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C1-6; alquenilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoNo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
cada uno de R3y R4 es independientemente: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6; y
R5 es: alquil C1-6-sulfonilo; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; y carboxi.
En ciertas realizaciones de formula III, el compuesto se marca con F18.
En ciertas realizaciones de formula III, el compuesto se marca con F18 en
En ciertas realizaciones de formula III, el compuesto se marca con C11.
En ciertas realizaciones de formula III, el compuesto se marca con C11 en
En ciertas realizaciones de formula III, Y es C.
En ciertas realizaciones de formula III, Y es CH.
En ciertas realizaciones de formula III, Y es N.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que puede estar opcionalmente con oxo, halo o alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un grupo pirolidinilo, piperidinilo u oxazoladinonilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R2 es acetilo.
un resto alcoxi C1-6.
un resto alcoxi C1-6.
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En ciertas realizaciones de formula III, cuando R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-alquilo Ci-6 o ciclobutil-alquilo C1.6, entonces X es -O-.
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III, m es de 0 a 2.
III, m es 0 o 1.
III, m es 0.
III, m es 1.
III, r es 0.
III, r es 2.
III, X es -NRa-o -O-. III, X es -NRa.
III, X es -O-.
III, X es -S(O)n-.
III, X es -NH-o -O-. III, Ra es hidrogeno. III, Ra es alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6; o cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; o alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es amino-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es tetrahidrofuranoflo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es oxetan-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
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En ciertas realizaciones de formula III, Ri es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo;
ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidro furanilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo;
ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranoilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es etilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; o ciclopropiletilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: ciclopropilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopentilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula III, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1.6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1.6; ciano; alquinilo C1.6; alquenilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula III
R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; ciano; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil
alquilo C1-
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es
C3-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula III, R2 es: halo; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquil C3-6-
R2 es: halo; halo-alquilo C1-6; o ciano.
R2 es: halo; o halo-alquilo C1-6.
.
>xi C1-6.
R2 es halo-alcoxi C1.6.
R2 es halo-alquilo C1-6.
R2 es cicloalquilo C3-6.
R2 es cicloalquil C3-6-alquilo C1.6.
R2 es tetrahidrofuranoflo.
R es cloro, trifluorometilo o ciano. R2 es fluor, cloro o bromo.
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En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es fluor.
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es bromo.
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es trifluorometilo.
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es ciano.
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es alquinilo C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R2 es alquenilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es: alquilo Ci-6;
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es halo.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es alquilo C1-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es halo-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es halo-alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es halo o metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es fluor, cloro o metoxi
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es fluor o cloro.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es metilo.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es cloro.
En
ciertas realizaciones de formula III, R3 es fluor.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es: alquilo Ci-6;
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es halo.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es halo-alquilo Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es halo-alcoxi Ci-6.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es halo o metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es fluor, cloro o metoxi
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es fluor o cloro.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es metoxi.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es metilo.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es cloro.
En
ciertas realizaciones de formula III, R4 es fluor.
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La invention tambien proporciona compuestos precursores de ligando PET de LRRK2 de formula IV:
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o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-
alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci- 6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
R es: hidrogeno; o alquilo Ci-6;
R6 es: hidrogeno; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquilcarbonilo C1-6; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquilcarbonilo C3-6; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y
R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6.
En ciertas realizaciones de formula IV, R1, R2, R5, R6, y R7 son como se definen en el presente documento para la formula I.
En ciertas realizaciones el compuesto se selecciona entre
(4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-
metoxifenil)metanona;
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
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(5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)fenil)metanona;
N4-etil-N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona;
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
(5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
(2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
5-(fluorometoxi)-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida;
(5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(2-fluoro-5-(fluorometoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-metilfenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(4-(2-fluoroetoxi)-6-morfolinopiridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
5-cloro-N-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2-amina;
N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
N2-(5-(fluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
N2-(1-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
N2-(1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(3-(2-fluoroetoxi)-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona
(4-((5-cloro-4-metoxipirimidin-2-il)amino)-3-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
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N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-
metoxifenil)metanona;
(5-cloro-4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)metanona;
(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(2-fluoro-5-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(1-(2-fluoro-1,1,2,2-tetradeutero-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; y
(4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona.
En ciertas realizaciones el compuesto se selecciona entre
(4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-
metoxifenil)metanona;
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-
metoxifenil)metanona;
(5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil)metanona;
N4-etil-N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona;
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
(5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
(5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
(2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
5-(fluorometoxi)-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida;
(5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(2-fluoro-5-(fluorometoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
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5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
(4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(4-(2-fluoroetoxi)-6-morfolinopiridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
(3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
5-cloro-N-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2-amina;
N2-(1-(-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
N2-(5-(fluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
N2-(1-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; y
N2-(1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina.
En una determinada realizacion de la invencion el compuesto es ((3-11Cmetoxi-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona), (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2- fluoro-5-(2-18F-etoxi)fenil)(morfolino)metanona o (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5- (18F-metoxi)fenil)(morfolino)metanona.
En una determinada realizacion de la invencion el compuesto es (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-2-fluoro-5-11Cmetoxifenil)(morfolino)metanona, (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-
fluoro-5-(2-18F-etoxi)fenil)(morfolino)metanona o (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(2- 18F-metoxi)fenil)(morfolino)metanona.
En una determinada realizacion de la invencion el compuesto es (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F-etoxi)fenil)(morfolino)metanona y (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F-metoxi)fenil)(morfolino)metanona.
En una determinada realizacion de la invencion el compuesto es ((3-(2-18Fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona o (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F-metoxi)fenil)(morfolino)metanona.
La invencion tambien proporciona un metodo para preparar ligandos PET de LRRK2, mostrado en el Esquema A, en el que R es alquilo C1-6, R* es alquilo Ci-6 que tiene un atomo 11C o 18F en el mismo, L es un grupo saliente, y R1, R2, R5, R6 y R7 son como se describen en el presente documento para la Formula I.
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En la etapa 1 del Esquema A, el compuesto de acido arilo a se hace reaccionar con amina b para proporcionar el compuesto aril amida c. La amina b en muchas realizaciones puede ser morfolina. Despues, el compuesto amida c se desalquila en la etapa 2 usando tribromuro de boro o un reactivo similar para proporcionar el compuesto fenol d. Despues, se realiza una reaccion de alquilacion en la etapa 3 por tratamiento del compuesto d con un compuesto pirimidina e para producir el compuesto aminopirimidina f. En la etapa 4, se realiza una O-alquilacion haciendo reaccionar el agente de alquilacion radiomarcado g con el compuesto aminopirimidina f para dar el compuesto aminopirimidina radiomarcado g de acuerdo con la invencion. El grupo R* en el agente de alquilacion puede ser un alcoxi Ci-6 con un atomo F18 o flC en el mismo, tal como -O11CHa, -CH2CH218F, -CD2CD218f, -CH2CD2 18f, -CH2I8F, - CD218F o similares, y un grupo saliente L puede ser tosilo o similar.
Por lo tanto, el metodo puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula f con un agente de alquilacion radiomarcado g para proporcionar un compuesto aminopirimidina radiomarcado de formula h. El metodo puede comprender adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de formula d con un compuesto de formula e para proporcionar el compuesto de formula f. El metodo puede comprender adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de formula c con tribromuro de boro para proporcionar el compuesto de formula f. El metodo puede comprender adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de formula a con un compuesto de formula b para proporcionar el compuesto de formula c.
Una cierta realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto definido en este documento para imagenes de diagnostico de LRRK2 en el tejido de un sujeto.
Una cierta realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto definido en este documento para imagenes de diagnostico de LRRK2 en tejido del sistema nervioso central (SNC) o cerebral de un sujeto.
Se muestran compuestos representativos de acuerdo con los metodos de la invencion en la siguiente Tabla 1, junto con la afinidad por LRRK2 (micromolar).
Tabla 1
Nombre Estructura Ki ^M
1
(4-(4-(ddopropNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro- 5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona r# HN^N^NH F~°rxr A •xi 0,0006
2
(5-(fluorometoxi)-2-metN-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona •ft LI- 0,0010
3
(3,3-difluoropirrolidin-1-N)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxifenil)metanona jc& 0,0010
4
(5-doro-4-(4-(etNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2-Namino)-2- (fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona rk r^N^o 0,0015
Nombre Estructura Ki ^M
5
(5-doro-4-(4-(etNamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-Namino)-2- (fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona HN^N^ NH "XU" O 0 0,0015
6
(3,3-difluoropirrolidin-1-N)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-metoxifenil)metanona x# HN N NH k F 0,0004
7
(5-(fluorometoxi)-2-metN-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona JC& <r° 0,0007
8
(3,3-difluoropirrolidin-1-N)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil)metanona X# HN N NH r 0,0011
Nombre Estructura Ki ^M
9
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)(5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-((4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanona HN^N^NH 0,0015
10
N4-etil-N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfoNnometN)fenN)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Oo 0,0015
11
(5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona HN^N^NH 0 0 0,0016
12
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2- fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona JC& Cr 0,0020
Nombre Estructura Ki |j,M
13
(5-(2-fluoroetoxi)-2-metN-4-(4-(metNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona JC& U 0,0023
14
(5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona X# HN N NH ^' O 0 0,0032
15
N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina n^%AF HN^N^NH o=s=o 1 0,0033
16
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2- (fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona HN'SAn''^ o^O 0,0034
Nombre Estructura Ki ^M
17
(2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metNamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona HN^NT^NH a° 0,0035
18
N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfoNnometil)feml)-N4-metN-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina jo$, r^°A o 0,0037
19
5-(fluorometoxi)-2-metoxi-N,N-dimetN-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida iKi^r o > U- 0,004
20
(5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona HN^NT^NH O 0 0,0047
21
N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina O 0,0066
Nombre Estructura Ki ^M
22
(2-fluoro-5-(fluorometoxi)-4-(4-(metNamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona n'V'Y HN^N^NH Y ' Cj 0,0065
23
5-doro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfoNnometil)fenN)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina n-Y' HN^IST^NH 1 O 0,0089
24
(4-(5-doro-4-metoxipirimidin-2-Namino)-5-(fluorometoxi)-2- metilfenil)(pirrolidin-1-il)metanona iT Y 0,011
25
5-doro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfoNnometil)fenN)-4-metoxipirimidin- 2-amina N 'Y' HN^lAo Y 0° 0,012
26
5-doro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metNsulfonil)fenN)-4-metoxipirimidin-2- amina HN^fYo Y> o=s=o 1 0,012
Nombre Estructura Ki |j,M
27
5-doro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metNsulfonN)feml)-N4-metNpirimidina- 2,4-diamina lY o=s=o 0,012
28
(4-(5-doro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-(2- fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona n^Yci 0,015
29
N2-(4-(2-fluoroetoxi)-6-morfolinopiridin-3-N)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina HN N NH f^°Y 1 Yn 0 0,021
30
(3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona iY' 0,0023
31
N2-(1-(1-(2-fluoroetN)piperidin-4-N)-5-metiMH-pirazol-4-N)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina rtf HI\YnYnH Y 1 N-N 0 r1 F 0,0042
Nombre Estructura Ki |aM
32
5-cloro-N-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4- metoxipirimidin-2-amina ' & —o o 0,021
33
N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-N)-3-metiMH-pirazol-4-N)-N4-metN- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina .VC; HN^N^NH hr ' N-N 0 N'V r' F 0,025
34
N2-(5-(fluorometil)-1-metiMH-pirazol-4-N)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina d< p HN N NH V> N-N / 0,024
35
N2-(1-(2-fluoroetil)-3-metiMH-pirazol-4-N)-N4-metN-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina HN^N^NH "<S 1 N-N l F 0,0011
36
N2-(1-(2-fluoroetil)-5-metiMH-pirazol-4-N)-N4-metN-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina hn^Sm^nh hr ' N-N F 0,0018
Nombre Estructura Ki ^M
37
(3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metNamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona oV HN^N^NH 1 Cr
38
(3-metoxi-4-(4-(metNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona HN^N^NH T) ' i^-n^d <U 0,0027
39
(3-(2-fluoroetoxi)-4-((4-(metNamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)fenil)(morfolino)metanona hn-^n^nh r^iAo &
40
(4-((5-doro-4-metoxipirimidin-2-il)amino)-3-(2- fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona i^rcl HN-^N^O - Cr 0,014
41
(5-doro-2-(fluorometoxi)-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona n^cf= hn-^-n^nh XC r'~'iAo F °o
Nombre Estructura Ki ^M
42
N2-(1-(1-(2-fluoroetN)piperidin-4-N)-5-metiMH-pirazol-4-N)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina hn^n^nH V> N"N a F
43
(3,3-difluoropirroNdin-1-il)(4-((4-(etNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin- 2-il)amino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxifenil)metanona LL 0,047
44
(5-doro-4-((4-(etNamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-N)amino)-2- (fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona HN N u 0,084
45
(4-((4-(etNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2-N)amino)-2-fluoro-5- metoxifenil)(morfolino)metanona ifY* HN^NT^NH 'A K r^N^O &
46
(4-((4-(etNamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2-N)amino)-2-fluoro-5- (fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona n^Vcf’ XX HIM N NH i^N^O &
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Nombre Estructura Ki |j,M
47
(2-fluoro-5-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)fenil)(morfolino)metanona HN^Sr^NH i^N^O u
48
N2-(1-(2-fluoro-1,1,2,2-tetradeutero-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina N^YCF3 hn^nT'n'' V> " D N-n 0,002
49
(4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro- 5-(2-fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona HN N ^NH A a°
Administration y composiciones
La invention incluye composiciones que comprenden al menos un compuesto del ligando PET de la presente invention, o un isomero individual, mezcla racemica o no racemica de isomeros o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos y/o profilacticos.
En general, los compuestos del ligando PET pueden administrarse en una cantidad terapeuticamente eficaz por cualquiera de los modos aceptados de administracion para agentes que cumplen utilidades similares. Los intervalos adecuados de dosificacion son normalmente 1-500 mg al dia, por ejemplo 1-100 mg al dia, y mucho mas preferiblemente 1-30 mg al dia, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la via y forma de administracion, la indication hacia la cual esta dirigida la administracion, y las preferencias y experiencia del facultativo medico implicado. Un experto en la materia de imagenes PET sera capaz, sin experimentation excesiva y dependiendo del conocimiento personal y la description de esta solicitud, de averiguar una cantidad eficaz de los compuestos del ligando PET de la invencion. Los compuestos del ligando PET de la invencion pueden administrarse como formulaciones incluyendo aquellas adecuadas para administracion oral o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutanea e intravenosa) o en una forma adecuada para administracion por inhalation o insuflacion. Los compuestos del ligando PET de la invencion pueden administrarse junto con uno o mas adyuvantes, vehiculos o diluyentes convencionales. Formulaciones que contienen aproximadamente uno (1) miligramo de ingrediente activo o, mas ampliamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas monodosis representativas adecuadas.
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Ejemplos
Preparation 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
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En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitation se le anadieron 9,0 g de 5-fluoro-
2,4-dicloro-pirimidina, 40 ml de metanol y 15 ml de metilamina 8 M en etanol. La reaction se calento (exotermia leve) y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante ~30 minutos. Una comprobacion por TLC (1:1 de EtOAc:heptano) y LCMS mostro la reaccion completa. La reaccion se concentro para dar 9,77 g de material en bruto que se purifico sobre una columna de sflice que transcurria a un gradiente de MeOH del 1 % al 10% en DCM durante 35 minutos para dar 6,77 g de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina pura.
Se uso el mismo procedimiento para preparar los compuestos mostrados en la Tabla 1 que se muestra a continuation, usando las 2,4-dicloro-pirimidinas y aminas sustituidas disponibles en el mercado apropiadas.
Tabla 2
1
2-cloro-5-cloro-N-metilpirimidin-4-amina o O
2
2-cloro-5-bromo-N-metilpirimidin-4-amina L_ CD
3
2-cloro-5-trifluorometil-N-metilpirimidin-4-amina HN^ F3°Y^n Va
4
2-cloro-N-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina HN^ FsCY^n ^rAci
Ejemplo 1 (3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
imagen10
Una mezcla de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol), (4-amino-3-(2- fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona (0,13 g, 0,47 mmol), acido trifluoroacetico (0,07 ml, 0,9 mmol) en 2- metoxietanol (2,5 ml) se agito a 95 °C durante 6 horas. La reaccion se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (61 mg, 29 %).
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De forma analoga, se prepararon:
[3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,31 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (d, 9H), 2,92 (d, 3H); y
[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 3,54 (d, J = 36,7 Hz, 8H), 2,91 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 2: Radiomarcado
El radiomarcado del ligando LRRK2 consistio en dos etapas como se indica a continuation (Esquema 1): Etapa 1. Se incorporo [18F]fluoruro a 18F-alquil-R2 por sustitucion nucleofila usando R1-alquil-R2 como material de partida (R1,2 = p-toluenosulfonilo, metilsilfonilo, trifluorometilsulfonilo, haluro; alquil=metilo, etilo, propilo. Etapa 2. El precursor fenol se alquila con F-alquil-R2 (por ejemplo, F-alquiltosilato tal como tosilato de F-etilo, tosilato de 18F-metilo) para proporcionar el producto deseado. El producto en bruto se purifica por HPLC y se formula para inyeccion. La preparation de dichos agentes de 18F-alquilacion se conoce bien y se describe por Muschio y col., J. Labeled Compound and Radiopharmaceuticals, 2005: 48: 735-747; Lu y col., J. Labeled Compound and Radiopharmaceuticals, 2004: 47: 289-297; y otros.
imagen11
ilamino)fenil)(morfolino)metanona Etapa 1: 2- 18F-Etilenglicol
Se cargo 18F-fluoruro sobre un cartucho de QMA y se eluyo con 1 ml de solution que contema K222 ("Kryptofix 222" 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano, 5 mg) y K2CO3 (0,5 mg) en 1:1 de agua/ACN. El cartucho se lavo con ACN (1 ml) y el complejo de K18F/K222 se eluyo usando ACN (4 x 0,5 ml). Se anadio ditosilato de etilenglicol (1,5 mg) en 0,3 ml de ACN y la mezcla se calento a 110-120 °C durante 15 min. La mezcla de reaction se enfrio por debajo de 60 °C antes de abrir el recipiente. El ACN se evaporo en MeCN a ~100 pl usando calentamiento por microondas para dar tosilato de 18F-etileno (MO: 20 W, 60 °C, 300 ccm). Se anadio el precursor para G1023 ((3-hidroxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona, 2 mg) en 300 pl de que contema 10 mg de K2CO3 y la mezcla de reaccion se calento usando un calentador de microondas MO: 40 W, 100 °C, 400-600 s. La mezcla de reaccion se diluyo con H2O (2 ml) y se administro a un bucle HPLC. Las fracciones recogidas que conteman el producto se diluyeron con H2O (10 ml), se cargaron en un cartucho HLB plus, se aclararon con H2O (6 ml), se eluyeron con EtOH (3 ml), y se evaporaron a casi sequedad usando un calentador por microondas (MO: 40 W, 90 °C, 800 ccm). El producto se disolvio a una concentration de 50 mCi/ml con 10 mg/ml de acido gentfsico, pH 5,5 y las formulas para inyeccion con PEG-400 al 50 %, H2O al 50 %.
Ejemplo 3: Preparacion de (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F-
metoxi)fenil)(morfolino)metanona
El procedimiento del Ejemplo 3 se muestra en el Esquema II.
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Etapa 1: (4-Amino-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)metanona
Una mezcla de acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (600mg, 3,24 mmol), morfolina (564mg, 6,48mmol), HATU hexafluorofosfato de ((O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,85 g, 4,86 mmol), DIPEA (diisopropil etilamina, 836mg, 6,48 mmol), y CH2Cl2 (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por columna de gel de sflice para proporcionar el compuesto del titulo (560 mg, 68 %).
Etapa 2: (4-Amino-2-fluoro-5-hidroxifenil)(morfolino)metanona
Una mezcla de (4-amino-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)metanona (260 mg, 1,02 mmol), BBr3 (1,28g, 5,10mmol) y CH2Cl2 (15 ml) se agito a 0°C durante 2 h. La reaccion se interrumpio por agua a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. La cromatografia en columna sobre gel de silice proporciono el producto del titulo en forma de un solido de color amarillo (200 mg, 81 %).
Etapa 3: (4-(4-(Ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-hidroxifenil)(morfolino)metanona
Una mezcla de (4-amino-2-fluoro-5-hidroxifenil)(morfolino)metanona (200 mg, 0,83mmol), 2-cloro-N-ciclopropil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (198mg, 0,83mmol), HCl concentrado (0,1 ml) y n-BuOH (10 ml) se agito a 100°C durante 10 h. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC RP para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (125 mg, 34 %); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 58,55 - 8,49 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 -8,08 (m, 1H), 7,45 (s a, 1H), 6,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,62 -3,53 (m, 4H), 3,48 - 3,46 (m, 2H), 3,30 - 3,11 (m, 2H), 2,84 - 2,82 (m, 1H), 0,84 - 0,78 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 2H); LCMS: m/z = 442,3 [M+H]+.
Etapa_____________4:______________(4-(4-(Ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F-
metoxi)fenil)(morfolino)metanona
Se disolvio tosilato de 18F-metilo en 0,4 ml de DMF y se anadio en un vial de reaccion que contema (4-(4- (ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-hidroxifenil)(morfolino)metanona (1 mg) y K2CO3 (30 mg). La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 10 min usando un calentador por microondas ajustado a 40 W. La mezcla de reaccion se diluyo con 2,0 ml de acido acetico al 1 % y se suministro a un sistema HPLC semi- preparativa (columna Luna 5 ^ C18 100 A, 250 mm x 10 mm, caudal 3 ml/min) y se eluyo con el siguiente acetonitrilo
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(ACN)/acido formico. Las fracciones recogidas se diluyeron 10 veces con agua y se pasaron a traves de Strata-X (60 mg) SPE que despues se aclaro con 8 ml mas de agua y se seco pasando 1000 ccm de nitrogeno a traves del SPE durante 3 minutos. El producto se eluyo del SPE usando etanol (3 ml) que posteriormente se evaporo. El producto se formulo en 1:1 de PEG400/agua esteril para inyeccion, para inyeccion iv.
Ejemplo 3: Imagenes microPET
Se anestesiaron ratones con aproximadamente un 3 % de sevoflurano para lograrlo, y se les inyectaron i.v., mediante la vena de la cola, 0,2-0,3 mCi de trazador radiomarcado con 18F en solucion isotonica. Las imagenes PET se realizaron en un escaner Inveon PET/CT. Los animales se colocaron en decubito prono, con la cabeza por delante en la camilla del escaner y se obtuvieron escaneres estaticos y dinamicos. Se obtuvieron datos dinamicos durante 0-120 minutos tras la inyeccion del trazador. Se midio la temperatura corporal mediante una sonda rectal y se mantuvo con aire caliente. Se obtuvieron reconstrucciones de imagenes iterativas del cuerpo completo usando el algoritmo maximo a posteriori (MAP, hiperparametro beta = 0,05) y se corrigieron para atenuacion de la senal usando la densidad tisular obtenida de CT. Se crearon proyecciones con el software IRW software (Siemens Preclinical Solutions) y se usaron para obtener niveles de actividad cuantitativa en cada organo de interes usando analisis de region de interes.
Captacion de compuestos radiomarcado y resultados de imagenes
Las imagenes obtenidas con [18F]fluoroetil-G1023 ((3-hidroxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)fenil)(morfolino)metanona usando escaner dinamico de 30 min y analisis cinetico, asf como la captacion cerebral (% de dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) para varias dosificaciones, y el diagrama parametrico con Vt (Logan) 0-3 ml/g, se muestran en la FIG. 1
La FIG. 2A ilustra la captacion (% de dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) en ratones para los compuestos radiomarcados ((3-Cmetoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)fenil)(morfolino)metanona), (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(2-18F-
etoxi)fenil)(morfolino)metanona y (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(18F-
metoxi)fenil)(morfolino)metanona.
La FIG. 2B ilustra la captacion (% de dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) en ratones para los compuestos radiomarcados (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-
11Cmetoxifenil)(morfolino)metanona, (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(2-18F-
etoxi)fenil)(morfolino)metanona y (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(2-18F- metoxi)fenil)(morfolino)metanona.
La FIG. 2C ilustra la captacion (% de dosis inyectada por gramo de tejido frente al tiempo) en ratones para los compuestos radiomarcados (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F-
etoxi)fenil)(morfolino)metanona y (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-18F- metoxi)fenil)(morfolino)metanona.

Claims (13)

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    10
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    1. Un metodo para la formation de imagenes por tomografia de emision de positrones (PET) de LRRK2 en tejido de un sujeto, comprendiendo el metodo:
    administrar un compuesto de formula I, formula II o formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo al sujeto, en el que el compuesto incluye al menos un marcador C11 o F18 en el mismo; permitir que el compuesto penetre en el tejido del sujeto; y obtener una imagen PET del tejido del SNC o cerebral del sujeto,
    imagen1
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-
    alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1- 6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la portion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
    R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6; n es 0 o 1;
    R6 es: hidrogeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6;
    cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6;
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    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    X es: -NRa-; o -O-, en la que Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-
    alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con alquilo C1-6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; o heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
    o X y R1 juntos forman alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6;
    o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de tres a seis miembros opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
    R2 es: alquilo C1-6; halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; -ORb, en la que Rb es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, o heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
    R3 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1- 6; ciano-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6. cicloalquil C3-6-sulfonilo, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; aril-alquilo C1-6, en la que la porcion arilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; heteroaril-alquilo C1-6, en la que la porcion heteroarilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R8; o -Y-C(O)-Rd;
    Y es alquileno C2-6 o un enlace;
    Rd es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, halo-alquil C1-6-amino, di-halo-alquil C1-6- amino, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquilsulfonil C1-6- alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6, heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7, o heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7;
    R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo; ciano; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; alcoxi C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1- 6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; o -Y-C(O)-Rd;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
    cada R6 es independientemente: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; oxo; ciano; halo; o Y-C(O)-Rd; cada R7 es independientemente: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo; oxo; alcoxi C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alcoxi C1-6- alquilo C1-6; ciano; -Y-C(O)-Rd; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o cicloalquilsulfonilo C3-6; y
    cada R8 es independientemente: oxo; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo; alquilsulfonilo C1-6; alcoxi C1-6; alcoxi C1-6- alquilo C1-6; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; -Y-C(O)-Rd; cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, o cicloalquil C3.6-sulfonilo;
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    m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-a;
    Y es: C, CH o N,
    R1 es: alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; amino- alquilo Ci-a; alquilsulfonil Ci-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a- alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-a;
    R2 es: halo; alcoxi Ci-a; ciano; alquinilo C2-a; alquenilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquilo C3-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    cada uno de R3 y R4 es independientemente: halo; alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alquilo Ci-a; o halo-alcoxi Ci-a; y R5 es: alquil Ci-a-sulfonilo; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-a; y carboxi.
  2. 2. Un metodo para la formacion de imagenes por tomograffa de emision de positrones (PET) de LRRK2 en tejido del sistema nervioso central (SNC) o cerebral de un sujeto, comprendiendo el metodo:
    administrar un compuesto de formula I, formula II o formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo al sujeto, en el que el compuesto incluye al menos un marcador C11 o Fi8 en el mismo; permitir que el compuesto penetre en el tejido del SNC o cerebral del sujeto; y obtener una imagen PET del tejido del SNC o cerebral del sujeto.
  3. 3. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende adicionalmente introducir al menos un marcador C11 o Fi8 en el compuesto de formula I, formula II o formula III.
  4. 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que compuesto esta marcado con Fi8.
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que compuesto esta marcado con C11.
    a. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que compuesto esta marcado con Fi8 en un resto alcoxi Ci-a.
  6. 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-a, en el que compuesto esta marcado con C11 en un resto alcoxi Ci-a.
  7. 8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto es de formula I y en la que: m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-a;
    R1 es: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-
    alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; alquilsulfonil Ci-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Cia o halo; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Cia; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a; o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-a;
    R2 es: halo; alcoxi Ci-a; ciano; alquinilo C2-a; alquenilo C2-a; halo-alquilo Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; cicloalquilo C3-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    R3 es: halo; ciano; alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, en la que la porcion cicloalquilo C3-a esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-a; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-a; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-a;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo Ci-a; n es 0 o 1;
    Ra es: hidrogeno; alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a; hidroxi-alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-a; en la que el cicloalquilo C3-a, cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-a pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo Ci-a; halo-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-a; halo-alcoxi Ci-a; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-a; halo; nitrilo; alquil Ci-a-carbonilo; alquil Ci-a-sulfonilo; cicloalquilo C3-a; cicloalquil C3-a-
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    alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6.
  8. 9. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto de formula III es de formula III':
    imagen4
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r-, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino- alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
    R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    cada uno de R3y R4 es independientemente: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6; y R5 es: alquil C1-6-sulfonilo; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; y carboxi.
  9. 10. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto se selecciona entre:
    (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-
    metoxifenil)metanona;
    (5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-
    metoxifenil)metanona;
    (5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
    il)amino)fenil)metanona;
    N4-etil-N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona;
    (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    (2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    5-(fluorometoxi)-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida;
    (5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
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    (2-fluoro-5-(fluorometoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
    (4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-metilfenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
    5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
    5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
    (4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(4-(2-fluoroetoxi)-6-morfolinopiridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    5-cloro-N-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2-amina;
    N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    N2-(5-(fluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    N2-(l-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    N2-(l-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (3-(2-fluoroetoxi)-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona
    (4-((5-cloro-4-metoxipirimidin-2-il)amino)-3-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-cloro-2-(fluorometoxi)-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-
    metoxifenil)metanona;
    (5-cloro-4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-metoxifenil)(morfolino)metanona;
    (4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-5-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (2-fluoro-5-metoxi-4-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(1-(2-fluoro-1,1,2,2-tetradeutero-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; y
    (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona,
    (4-(4-(ciclopropilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)-2-
    metoxifenil)metanona;
    (5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-cloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-
    metoxifenil)metanona;
    (5-(fluorometoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxifenil)metanona;
    N4-etil-N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona;
    (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    (5-(fluorometoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-(fluorometoxi)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    (2-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(5-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    5-(fluorometoxi)-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida;
    (5-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (2-fluoro-5-(fluorometoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
    (4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-5-(fluorometoxi)-2-metilfenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
    5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(morfolinometil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
    5-cloro-N-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-4-metoxipirimidin-2-amina;
    5-cloro-N2-(2-(2-fluoroetoxi)-4-(metilsulfonil)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina;
    (4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-(2-fluoroetoxi)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(4-(2-fluoroetoxi)-6-morfolinopiridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    (3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona;
    N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    5-cloro-N-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoxipirimidin-2-amina;
    N2-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    N2-(5-(fluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;
    N2-(l-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina; y
    N2-(l-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina.
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    imagen5
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)n en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-
    alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1- 6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6; o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1-6;
    R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R3 es: -OR4; halo; ciano; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6 o halo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6; n es 0 o 1;
    R6 es: hidrogeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6;
    cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6;
    en el que compuesto esta marcado con F18.
  10. 12. El compuesto de formula II:
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    X es: -NRa-; o -O-, en la que Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
    R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino- alquilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con alquilo C1-6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7; o heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
    o X y R1 juntos forman alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6;
    o R1 y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico de tres a seis miembros opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
    R2 es: alquilo C1-6; halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; C3-6 cicloalquil-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; -ORb, en la que Rb es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6
    esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; o -C(O)-Rc, en la que Rc es alquilo C1-6, C1-6 alcoxi, amino, o
    heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7;
    R3 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1- 6; ciano-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; C3-6 cicloalquil-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6. cicloalquil C3-6-sulfonilo, en la que la porcion cicloalquilo C3-6
    esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con
    R7; heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; aril-alquilo C1-6, en la que la porcion arilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R8; heteroaril-alquilo C1-6, en la que la porcion heteroarilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R8; o -Y-C(O)-Rd;
    Y es alquileno C2-6 o un enlace;
    Rd es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, halo-alquil C1-6-amino, di-halo-alquil C1-6- amino, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquilsulfonil C1-6- alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6heterociclilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R7, o heterociclil-alquilo C1-6, en la que la porcion heterociclilo esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R7;
    R4 es: hidrogeno; alquilo C1-6; halo; ciano; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; C2-6 alquinilo; alcoxi C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; cicloalquil C3-6-alquilo C1- 6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida una o mas veces con R6; o -Y-C(O)-Rd;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
    cada R6 es independientemente: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; oxo; ciano; halo; o Y-C(O)-Rd; cada R7 es independientemente: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo; oxo; alcoxi C1-6; C1-6 alquilsulfonilo; alcoxi C1-6- alquilo C1-6; ciano; -Y-C(O)-Rd; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; o cicloalquilsulfonilo C3-6; y
    cada R8 es independientemente: oxo; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo; alquilsulfonilo C1-6; alcoxi C1-6; alcoxi C1-6- alquilo C1-6; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; -Y-C(O)-Rd; cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, o cicloalquil C3-6-sulfonilo.
    en el que compuesto esta marcado con F18
  11. 13. El compuesto de formula III':
    imagen7
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    m es de 0 a 3;
    X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r, en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o C1-6 alquilo;
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    R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino- alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6- alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
    o Ri y Ra, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-6;
    R2 es: halo; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
    cada uno de R3y R4 es independientemente: halo; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6; y R5 es: alquil Ci-6-sulfonilo; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; y carboxi.
    en el que compuesto esta marcado con Fi8.
  12. 14. Compuestos precursores del ligando PET de LRRK2 de formula IV:
    imagen8
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que:
    R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-
    alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci- 6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
    R2 es: halo; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo Ci-6;
    R6 es: hidrogeno; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halo; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    comprendiendo el metodo:
    hacer reaccionar un compuesto de formula f
    imagen9
    con un agente de alquilacion radiomarcado g R*-L
    para proporcionar el compuesto aminopirimidina radiomarcado de formula h:
    en la que:
    R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi- alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo Ci- 6 o halo; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo Ci- 6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo Ci-6;
    R2 es: halo; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, en la que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranoflo; tetrahidrofuranoil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetan-alquilo C1-6;
    R5 es: hidrogeno; o alquilo C1-6;
    R6 es: hidrogeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; en la que el cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6- alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    o R5 y R6, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S(O)n, y que esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6- sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; o heterociclilo; o dos de los grupos, junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
    R7 es: halo; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6;
    R* es alquilo Ci-6 con un atomo de F18 o 11C en el mismo; y L es un grupo saliente.
  13. 16. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 11-15 para imagenes de diagnostico de LRRK2 en el tejido de un sujeto.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038230B (zh) * 2010-06-04 2016-05-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
CA2812669C (en) * 2010-11-10 2018-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
MX358172B (es) * 2012-05-03 2018-08-08 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de la proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) para usarse en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2015210554A1 (en) 2014-01-29 2016-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
MX367370B (es) 2014-01-29 2019-08-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos.
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
SG10201912632YA (en) 2016-06-16 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
EP3582771A4 (en) 2017-02-17 2020-12-30 Yale University RADIOACTIVELY LABELED MEDICINAL PRODUCTS AND THE METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF
CN107827870B (zh) * 2017-10-24 2019-11-08 江苏仁明生物科技有限公司 一种正电子药物[18f]fpmmp及其制备方法与中间体
WO2019126383A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Denali Therapeutics Inc. Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
PT3966207T (pt) 2019-05-10 2023-12-20 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inibidores de autofagia de fenilaminopirimidina amida e métodos de utilização dos mesmos
EP4295846A3 (en) 2019-05-10 2024-02-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
BR112021025544A2 (pt) 2019-06-17 2022-05-17 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inibidores de autofagia de aminopirimidina amida e métodos de uso dos mesmos
CN111138439B (zh) * 2020-01-17 2021-06-25 厦门大学 氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111646978B (zh) * 2020-06-11 2021-12-21 浙江大学 N2-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及应用
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途
MX2023004342A (es) 2020-10-20 2023-05-04 Hoffmann La Roche Politerapia de antagonistas de union al eje de pd-1 e inhibidores de lrrk2.
CN115819405A (zh) * 2022-12-20 2023-03-21 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448763A (en) * 1980-11-10 1984-05-15 The University Of Kentucky Research Foundation Alteration of gallium biodistribution using indium complexes for enhanced early imaging
WO2007149789A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Applera Corporation Conversion of target specific amplification to universal sequencing
US20100322858A1 (en) * 2006-08-23 2010-12-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiohaloimatinibs and Methods of Their Synthesis and Use in PET Imaging of Cancers
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
BR112012006859A2 (pt) 2009-09-29 2019-09-24 Glaxo Group Ltd compostos
CN103038230B (zh) * 2010-06-04 2016-05-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
CA2812669C (en) * 2010-11-10 2018-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

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