[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI539951B - 製備４-｛４-〔（｛〔４-氯-３-（三氯甲基）-苯基〕胺基｝羰基）胺基〕-３-氟苯氧基｝-ｎ-甲基吡啶-２-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法 - Google Patents

製備４-｛４-〔（｛〔４-氯-３-（三氯甲基）-苯基〕胺基｝羰基）胺基〕-３-氟苯氧基｝-ｎ-甲基吡啶-２-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI539951B
TWI539951B TW103141317A TW103141317A TWI539951B TW I539951 B TWI539951 B TW I539951B TW 103141317 A TW103141317 A TW 103141317A TW 103141317 A TW103141317 A TW 103141317A TW I539951 B TWI539951 B TW I539951B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
amino
acid
weight
Prior art date
Application number
TW103141317A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201509415A (zh
Inventor
尤爾根 史泰爾
華納 海爾曼
邁可 羅格斯
約其姆 雷斯
邁可 戈特弗里德
薩斯基亞 衛奇曼
Original Assignee
拜耳保健有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44070712&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI539951(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 拜耳保健有限責任公司 filed Critical 拜耳保健有限責任公司
Publication of TW201509415A publication Critical patent/TW201509415A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI539951B publication Critical patent/TWI539951B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Containers And Plastic Fillers For Packaging (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

製備4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法
本發明係關於一種製備4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法。
4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係描述於WO 05/009961中並相當於式(I)化合物：
式(I)化合物之單水合物係於WO 08/043446中提及。此外，式(I)化合物之鹽如其氫氯化物、甲磺酸鹽及苯基磺酸鹽係於WO 05/009961中提及並可藉以對應酸處理式(I)化合物而形成。式(I)化合物經描述係用於治療過度增生病症如癌症、腫瘤、淋巴瘤、肉瘤及白血病。
WO 05/009961描述一種製備式(I)化合物之方法，其以下列流程進行說明：
在第一步驟中，4-胺基-3-氟酚係經第三丁氧化鉀處理並將4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺加入N,N-二甲基乙醯胺以形成4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺，經萃取後，最後以4-氯-3-(三氯甲基)苯基異氰酸酯之甲苯溶液處理之以形成4-{4-[3-(4-氯-3-三氯甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲醯胺，其即為式(I)化合物。
雖然先前技術所揭示之方法本身對製備式(I)化合物、其單水合物、氫氯化物、甲磺酸鹽及苯基磺酸鹽係有效的，然如純度、產物產率、製程效率、安全性及經濟等因素對醫藥產物之工業規模製程而言係非常重要的。
本發明目的係提供一種以工業規模(公斤至公噸範圍)製備式(I)化合物、其鹽及單水合物之方法，其符合製造之施用標準並提供純度、環境相容性、工業可利用性、安全態樣及體積產率之改善。藥劑之製備係特別考慮純度及安全態樣。利用本發明可達到此目的。
本發明式(I)化合物之製備係顯示於下列流程中：
式(I)化合物、其單水合物或鹽之製備
本發明包括一種製備式(I)化合物、其鹽或單水合物之方法， 其係藉於反應混合物中以式(V)化合物，即4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯
處理式(IV)化合物，即4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，
之後以酸處理式(I)之溶解化合物以形成式(I)化合物之鹽，該鹽係由含該式(I)之溶解化合物之溶液沉澱，然後視情況以鹼性水溶液處理式(I)化合物之鹽以沉澱式(I)化合物之單水合物並視情況在低壓下乾燥該單水合物直到形成式(I)化合物的方式進行。
式(I)化合物之鹽可以下列方式製得：於反應混合物中以式(V)化合物處理式(IV)化合物，之後以酸處理式(I)之溶解化合物以形成式(I)化合物之鹽，該鹽係由含該式(I)之溶解化合物之溶液沉澱。
式(I)化合物之單水合物可以下列方式製得：於反應混合物中以式(V)化合物處理式(IV)化合物，之後以酸處理式(I)之溶解化合物以形成式(I)化合物之鹽，該鹽係由含該式(I)之溶解化合物之溶液沉澱，然後較佳在35℃至45℃，最佳在38℃至42℃之溫度下以鹼性水溶液處理式(I)化合物之鹽以沉澱式(I)化合物之單水合物。
式(I)化合物可以下列方式製得：於反應混合物中以式(V)化合物處理式(IV)化合物，之後以酸處理式(I)之溶解化合物以形成式(I)化合物之鹽，該鹽係由含該式(I)之溶解化合物之溶液沉澱，然後以鹼性水溶液處理式(I)化合物之鹽以沉澱式(I)化合物之單水合物且較佳在85℃至120℃之溫度及較佳在低於30毫巴之壓力下，低壓乾燥該單水合物直到形成式(I)化合物。
根據上述方法，含該式(I)之溶解化合物之溶液與由其沉澱出式(I)化合物之鹽較佳可為該反應混合物或可為一含式(I)化合物之分離溶液。該分離溶液可在(例如)藉由(例如)WO 05/009961所述標準處理程序由該反應混合物隔離出式(I)化合物並將該式(I)化合物溶於適合有機溶劑中之後製得。
在上述製備式(I)化合物、其單水合物或鹽之方法之較佳實施例中，該酸係在含式(I)之溶解化合物之溶液中藉將質子物質及酸前驅物加入該反應混合物中而原位產生。
在製備式(I)化合物、其單水合物或鹽之方法之更佳實施例中，該酸係在反應混合物中藉將醇及酸前驅物加入該反應混合物中而形成式(I)化合物後原位產生。
在製備式(I)化合物、其單水合物或鹽之方法之最佳實施例中，該酸係在反應混合物中藉將醇及醯基氯，較佳係乙醯基氯加入反應混合物中而形成式(I)化合物後原位產生。
在製備式(I)化合物、其單水合物或鹽之方法中，式(IV)化合物與式(V)化合物之反應係在適合的有機溶劑，例如四氫呋喃中，高於15℃及低於70℃之溫度，較佳係在15℃及60℃之溫度，更佳係在15℃及50℃之溫度，最佳係在室溫下進行。較佳係起初裝入溶於適合有機溶劑，例如四 氫呋喃之式(IV)化合物並在30至300分鐘內，較佳係在60至150分鐘內，最佳係在80至100分鐘內與較佳溶於或懸浮於適合有機溶劑中(可不同於第一適合有機溶劑)，例如甲苯之式(V)化合物混合。形成式(I)化合物之後，將酸加入反應混合物中。該酸較佳係在反應混合物中藉由下列方式原位產生：在(例如)5至60分鐘內，較佳係在10至30分鐘內加入質子物質(例如水及/或醇，較佳係甲醇)及酸前驅物(較佳係醯氯)以原位產生對應酸。較佳先加入質子物質。式(I)化合物之鹽可藉由沉澱隔離出。
另外以鹼性水溶液，較佳係以有機溶劑與鹼性水溶液之混合物處理式(I)化合物之鹽以製備式(I)化合物之單水合物。式(I)化合物之單水合物可藉由沉澱，較佳係在35℃至45℃，最佳係在38℃至42℃之溫度下隔離出。
式(I)化合物之單水合物較佳在85℃至120℃之溫度及低壓下，較佳係在低於30毫巴之壓力下乾燥以製備式(I)化合物。
在製備式(I)化合物、其單水合物或鹽之方法中，適合的酸包括(但不限於)無機酸、羧酸及磺酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸。較佳係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸及萘二磺酸，更佳係氫氯酸、苯磺酸、甲苯磺酸或及甲烷磺酸，最佳係氫氯酸。
醫藥上可接受鹽之式(I)化合物之鹽包括(但不限於)無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸 之鹽。較佳係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸及萘二磺酸之鹽，更佳係氫氯酸、苯磺酸、甲苯磺酸或甲烷磺酸之鹽，最佳係氫氯酸鹽。
根據本發明，醇係具有至少一個羥基之有機物質。醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、異丁醇、正戊醇、甘油及其混合物。較佳係使用甲醇、乙醇及異丙醇作為本發明方法之醇。
為原位製備酸，適合的酸前驅物包括(但不限於)有機酸鹵化物，較佳係醯基鹵化物如醯基氯及醯基溴，更佳係乙醯基氯、乙醯基溴、丙醯基氯或丙醯基溴，最佳係乙醯基氯。
較佳係上述無水原位製備酸之方法。
在製備式(I)化合物、其單水合物或鹽之方法中，適合的有機溶劑包括(但不限於)四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二噁烷、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮或所述溶劑之混合物。更佳係使用四氫呋喃、甲苯及其混合物。
在製備式(I)化合物之單水合物之方法中，適合的鹼性水溶液包括(但不限於)鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、鹼土金屬烷氧化物、有機胺及氨之水溶液，較佳係氫氧化鈉及氫氧化鉀，更佳係氫氧化鈉水溶液。鹼性水溶液可與有機溶劑如丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃，較佳係與丙酮混合。
根據本發明方法，可能副產物，具體言之苯胺副產物如起始化合物4-胺基-3-氟酚及式(IV)化合物可非常有效地與式(I)化合物之鹽，較佳係氫氯酸鹽分離，因為苯胺副產物之鹽，具體言之式(IV)化合物之鹽，較佳係式(IV)化合物之氫氯酸鹽在根據本發明方法之條件下不沉澱並留在濾液 中。此外，在該酸利用醯基鹵化物原位產生時，可容易地由式(I)化合物之鹽，較佳係氫氯酸鹽分離出苯胺副產物，具體言之式(IV)化合物之對應醯化衍生物，因為醯化衍生物在根據本發明方法之條件下不沉澱並留在濾液中。因此，可製得極高純度之式(I)化合物、其鹽及其單水合物。
本發明另一實施例係極高純度之式(I)化合物、其單水合物或鹽，其包含一或多種以式(I)化合物之量計各為等於或小於0.05重量%(意指0.0001重量%至最高0.05重量%)之量，較佳係各為等於或小於0.025重量%(意指0.0001重量%至最高0.025重量%)之量，最佳係各為等於或小於0.01重量%(意指0.0001重量%至最高0.01重量%)之量之苯胺物質或經其污染。換言之，另一實施例係式(I)化合物、其單水合物或鹽與一或多種苯胺物質之混合物，其中各苯胺物質之量以式(I)化合物之量計為等於或小於0.05重量%(意指0.0001重量%至最高0.05重量%)，較佳係各等於或小於0.025重量%(意指0.0001重量%至最高0.025重量%)之量，最佳係各等於或小於0.01重量%(意指0.0001重量%至最高0.01重量%)之量。
苯胺物質包括(但不限於)4-胺基-3-氟酚、4-氯-3-三氟甲基苯胺、式(IV)化合物之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲醯胺。
較佳係含有以式(I)化合物之量計各為等於或小於0.05重量%(意指0.0001重量%至最高0.05重量%)之量，較佳係各為等於或小於0.025重量%(意指0.0001重量%至最高0.025重量%)之量，最佳係各為等於或小於0.01重量%(意指0.0001重量%至最高0.01重量%)之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲醯胺或經其污染之式(I)化合物、其單水合物或鹽。換言之，較佳係式(I)化合物、其單水合物或鹽與4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲醯胺之混合物，其中各苯胺物質之量以式(I)化合物之量計為等於或小於0.05重量%(意指0.0001重量%至 最高0.05重量%)，較佳係各等於或小於0.025重量%(意指0.0001重量%至最高0.025重量%)之量，最佳係各等於或小於0.01重量%(意指0.0001重量%至最高0.01重量%)之量。
式(IV)化合物之製備：
本發明同樣包括一種製備式(IV)化合物之方法，其係藉由式(III)化合物
其中R1及R2係獨立地選自由下列各者組成之群：氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基及3-己基，或R1及R2結合並與其所連接之碳原子一起形成4-至7-員環烷基環與式(II)化合物，即4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺 在鹼的存在下反應，接著加入酸以產生式(IV)化合物的方式進行。
在一製備式(IV)化合物之方法之較佳實施例中，使用呈適合有機溶劑之溶液形式並藉由4-胺基-3-氟酚與式(IV)化合物反應所形成之式(III)化合物，
其中R1及R2係獨立地選自由下列各者組成之群：氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基及3-己基，或R1及R2結合並與其所連接之碳原子一起形成4-至7-員環烷基環。
在另一製備式(IV)化合物之方法之較佳實施例中，使用呈適合有機溶劑之溶液形式之式(II)化合物，其中該溶液係藉由鹼，較佳係氫氧化鈉，更佳係氫氧化鈉水溶液中和式(II)化合物之氫氯酸鹽所製得。
在製備式(IV)化合物之方法中，4-胺基-3-氟酚與式(VI)化合物在20℃至高達式(IV)化合物之迴流溫度之溫度下，較佳係在50℃至高達式(IV)化合物之迴流溫度，最佳係在式(IV)化合物之迴流溫度下反應，其中可使用過量之式(IV)化合物並以其作為溶劑。視情況可加入另一種不同的溶劑如甲苯、乙酸乙酯、環己環或其混合物。揮發性反應組分可藉由視情況在低壓下進行共沸蒸餾而去除。可使用呈適合有機溶劑之溶液形式，較佳係呈1-甲基-2-吡咯啶酮溶液形式並在無鹼存在下經較佳使用含適合有機溶劑之溶液形式，更佳係呈1-甲基-2-吡咯啶酮溶液形式之4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺處理之式(III)之形成化合物。將該反應混合物加熱至50℃至高達150℃，較佳係80℃至高達120℃之溫度。在1至5小時，較佳係2至4小時之後，將該溫度調整至50℃至高達90℃，較佳係70℃至高達90℃並加入酸，較佳係乙酸水溶液。冷卻後，較佳係冷卻至0℃至10℃之溫度並視情況以式(IV)化合物之晶體植晶後，可藉沉澱隔離出式(IV)化合物。
較佳係其中R1及R2為獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或R1及R2結合並與其所連接之碳原子一起形成4-至7-員環烷基環之式(VI)化合物。式(VI)化合物更佳係選自由下列各者組成之群：4-甲基-2-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-丁酮、2-戊酮、4-庚酮、2,4-二甲基-3-戊酮及環己酮。
在製備式(IV)化合物之方法中，適合的有機溶劑包括(但不限於)1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、環丁碸或所述溶劑之混合物。較佳使用1-甲基-2-吡咯啶酮及/或二甲基甲醯胺。
在製備式(IV)化合物之方法中，適合的鹼係鹼金屬氫氧化物及鹼金屬烷氧化物。較佳係第三丁氧化鉀。較佳係使用呈溶液形式，更佳係呈四氫呋喃溶液形式之第三丁氧化鉀。
為了提供高度純化形式之式(II)化合物，其係溶於適合有機溶劑中，經藉由添加質子物質及酸前驅物原位產生，以式(II)化合物之鹽形式，較佳係式(II)化合物之氫氯酸鹽形式沉澱並藉由添加鹼水溶液中和。
為達該目的，將該起始化合物4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺溶於適合的有機溶劑(較佳係甲苯)中並經藉於例如5至60分鐘內，較佳在10至30分鐘內添加質子物質(例如水及/或醇，較佳係醇)及酸前驅物(較佳係醯基氯)以原位產生對應酸而原位產生之酸處理。較佳係先加入質子物質。4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺之鹽，較佳係4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺之氫氯酸鹽可藉由沉澱隔離出。將此4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺之純化鹽係溶於適合的有機溶劑(較佳係甲苯)中並藉由添加鹼之水溶液，較佳係氫氧化鈉水溶液中和。分離各相後，視情況在低壓下濃縮有機相並加入適合的有機溶劑，較佳係1-甲基-2-吡咯啶酮以製備一可直接用於製備上述式(IV)化合物之溶液。
在製備4-氯-N-甲基-2-吡啶甲醯胺之方法中，適合的有機溶劑包括(但不限於)四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二噁烷、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮或所述溶劑之混合物。更佳係使用四氫呋喃、甲苯及其混合物。
根據本發明，醇係具有至少一個羥基之有機物質。醇包括(但不限於)甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、異丁醇、正戊醇、甘油及其混合物。較佳係使用甲醇、乙醇及異丙醇作為本發明方法之醇。
為了原位製備酸，適合的前驅物包括(但不限於)有機酸鹵化物，較佳係醯基鹵化物如醯基氯及醯基溴，更佳係乙醯基氯、乙醯基溴、丙醯基氯或丙醯基溴，最佳係乙醯基氯。
較佳係無水原位製備酸。
或者，可如WO 05/009961或Bankston等人(Organic Process Research & Development,2002,6,777-781)中所述般製備式(II)化合物及其氫氯酸鹽。
式(V)化合物，即4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯可如WO 00/42012所述般製得。
縮寫：
實施例：
1H-NMR光譜係在室溫下利用購自Bruker Deuterium之光譜儀紀錄。利用二甲基亞碸作為溶劑，其包含四甲基矽烷作為內標準品(若無另外提及)。
MS光譜係利用購自Waters and Applied Biosystems之光譜儀紀錄。紀錄相對訊號強度(以佔基本峰之百分率表示)。
HPLC係利用購自Hewlett Packard之HP 1100進行。以個別實施例陳述明確條件。
4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺、其氫氯化物及其單水合物之製備
階段1：
4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺氫氯化物：
將420克之4-氯-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(根據WO2006/034796製得)之甲苯溶液(近30%重量/重量)及48.8克之乙醇裝入反應燒瓶中。隨攪拌加入67.2克乙醯基氯至反應混合物之溫度不超過30℃之程度。在室溫下另外攪拌1.5小時後，濾掉產物，以甲苯(212克)清洗並在低壓(30℃，80毫巴)下乾燥之。依此方式獲得156克(定量產率)之4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺氫氯化物。
m.p.173.5-174.5℃
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.93(d,3H),7.79-7.97(m,1H),8.13-8.26(m,1H),8.71(d,1H),9.03(br.S,1H),13.16(br.S,1H)。
MS[DCI,NH3]：m/e=171[M+H]+(M=游離鹼)
HPLC：靜相：Nucleodur Gravity C18(150釐米長，3釐米ID，3.0微米粒徑)；移動相A：1.15克之磷酸氫二銨+0.68毫升之鄰-磷酸(85%水溶液)/1公升之水；移動相B：乙腈；在254毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：45℃，注射體積：3微升，流量：0.5毫升/分鐘；線性梯度：5%B→80%B(20分鐘)，在80%B下之保持時間：10分鐘；純度：>98%(Rt=17.9分鐘)。
階段2：
4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
方法2a：
將41.4克之4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺氫氯化物及100克作為溶劑之甲苯裝入具有攪拌器之反應燒瓶中。加入68.4克之水及19.6克之氫氧化鈉水溶液(45%重量/重量)之後，攪拌反應混合物30分鐘。分離兩相並丟 棄水層。藉由真空蒸餾濃縮有機層並以1-甲基-2-吡咯啶酮(70克)取代甲苯以產生4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺之1-甲基-2-吡咯啶酮溶液。
將26.7克之4-胺基-3-氟酚及100克之4-甲基-2-戊酮裝入具有攪拌器之第二反應燒瓶中。藉由加熱至迴流並另外攪拌1小時，藉由共沸蒸餾去除水。然後藉由真空蒸餾去除過量之4-甲基-2-戊酮並以1-甲基-2-吡咯啶酮(70克)取代之以製備含有式(III)之亞胺化合物之溶液。於所得反應混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺之1-甲基-2-吡咯啶酮溶液。將反應混合物加熱至近100℃。(在近70分鐘內)逐滴加入123.2克之第三丁氧化鉀之四氫呋喃溶液(20%重量/重量)並藉由蒸餾去除四氫呋喃。之後，另外在100℃下攪拌反應混合物3小時以完成反應。調整至80℃後，加入350毫升之甲苯、392毫升之水及8克之乙酸。在80℃下攪拌混合物10分鐘，冷卻至50℃並以4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之晶體植晶。冷卻至0℃後，攪拌懸浮液近30分鐘。濾掉產物，以甲醇/水(1：3體積/體積，144毫升)清洗並在低壓(30℃，80毫巴)下乾燥之。依此方式獲得40.7克(理論值之78%)之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺的棕色晶體。
m.p.140.5-141.2℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.86(d,3H),5.24-5.35(s,2H),6.80-6.86(m,1H),6.89-6.99(m,1H),7.01-7.09(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.45(d,1H),8.49(d,1H),8.75-8.85(m,1H)。
MS[ES]：m/e=262[M+H]+
HPLC：靜相：Agilent Zorbax SB-AQ(150釐米長，3釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.40克之磷酸氫二銨+5.8毫升之鄰-磷酸(8.5%水溶液)/1公升之水；移動相B：乙腈；在268毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：0.8毫升/分鐘；以兩步驟進行線性梯度： 10%B→37%B(10分鐘)，37%B→80%B(10分鐘)，在80%B下之保持時間：10分鐘；純度：>97%(Rt=9.2分鐘)。
方法2b：
將41.4克之4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺氫氯化物及100克作為溶劑之甲苯裝入具有攪拌器之反應燒瓶中。加入68.4克之水及19.6克之氫氧化鈉水溶液(45%重量/重量)之後，攪拌反應混合物30分鐘。分離兩相並丟棄水層。藉由真空蒸餾濃縮有機層並以1-甲基-2-吡咯啶酮(70克)取代甲苯以產生4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺之1-甲基-2-吡咯啶酮溶液。
將26.7克之4-胺基-3-氟酚及100克之3-甲基-2-丁酮裝入具有攪拌器之第二反應燒瓶中。藉由加熱至迴流並另外攪拌3小時，藉由共沸蒸餾去除水。然後藉由真空蒸餾去除過量之3-甲基-2-丁酮並以1-甲基-2-吡咯啶酮(70克)取代之以製備含有式(III)之亞胺化合物之溶液。於所得反應混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺之1-甲基-2-吡咯啶酮溶液。將反應混合物加熱至近100℃。(在近3小時內)逐滴加入123.2克之第三丁氧化鉀之四氫呋喃溶液(20%重量/重量)並藉由蒸餾去除四氫呋喃。之後，另外在100℃下攪拌反應混合物2.5小時以完成反應。調整至80℃後，加入350毫升之甲苯、392毫升之水及8克之乙酸。在80℃下攪拌混合物10分鐘，冷卻至50℃並以4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之晶體植晶。冷卻至0℃後，攪拌懸浮液近30分鐘。濾掉產物，以甲醇/水(1：3體積/體積，144毫升)清洗並在低壓(30℃，80毫巴)下乾燥之。依此方式獲得44.4克(理論值之84%)之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺的淡棕色晶體。
m.p.142.2-142.8℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.83(d,3H),5.27(s,2H), 6.78-6.85(m,1H),6.86-6.94(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.41(d,1H),8.49(d,1H),8.71-8.87(m,1H)。
MS[ES]：m/e=262[M+H]+
HPLC：靜相：Agilent Zorbax SB-AQ(150釐米長，3釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.40克之磷酸氫二銨+5.8毫升之鄰-磷酸(8.5%水溶液)/1公升之水；移動相B：乙腈；在268毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：0.8毫升/分鐘；以兩步驟進行線性梯度：10%B→37%B(10分鐘)，37%B→80%B(10分鐘)，在80%B下之保持時間：10分鐘；純度：>99%(Rt=9.1分鐘)。
方法2c：
將41.4克之4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺氫氯化物及100克作為溶劑之甲苯裝入具有攪拌器之反應燒瓶中。加入68.4克之水及19.6克之氫氧化鈉水溶液(45%重量/重量)之後，攪拌反應混合物30分鐘。分離兩相並丟棄水層。藉由真空蒸餾濃縮有機層並以1-甲基-2-吡咯啶酮(70克)取代甲苯以產生4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺之1-甲基-2-吡咯啶酮溶液。
將26.7克之4-胺基-3-氟酚、73克之環己烷及20.6克之環己酮裝入具有攪拌器之第二反應燒瓶中。藉由加熱至迴流並另外攪拌3小時，藉由共沸蒸餾去除水。然後藉由真空蒸餾去除溶劑環己烷及過量之環己酮並以1-甲基-2-吡咯啶酮(70克)取代之以製備含有式(III)之亞胺化合物之溶液。於所得反應混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺之1-甲基-2-吡咯啶酮溶液。將反應混合物加熱至近100℃。(在近40分鐘內)逐滴加入126克之第三丁氧化鉀之四氫呋喃溶液(20%重量/重量)並藉由蒸餾去除四氫呋喃。之後，另外在100℃下攪拌反應混合物3小時以完成反應。調整至80℃後，加入350 毫升之甲苯、392毫升之水及8克之乙酸。在80℃下攪拌混合物10分鐘，冷卻至50℃並以4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之晶體植晶。冷卻至3℃後，攪拌懸浮液近30分鐘。濾掉產物，以甲醇/水(1：3體積/體積，144毫升)清洗並在低壓(30℃，80毫巴)下乾燥之。依此方式獲得40.2克(理論值之76%)之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺的淡棕色晶體。
m.p.141℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.83(d,3H),5.27(s,2H),6.78-6.85(m,1H),6.86-6.94(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.41(d,1H),8.49(d,1H),8.71-8.87(m,1H)。
MS[ES]：m/e=262[M+H]+
HPLC：靜相：Agilent Zorbax SB-AQ(150釐米長，3釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.40克之磷酸氫二銨+5.8毫升之鄰-磷酸(8.5%水溶液)/1公升之水；移動相B：乙腈；在268毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：0.8毫升/分鐘；以兩步驟進行線性梯度：10%B→37%B(10分鐘)，37%B→80%B(10分鐘)，在80%B下之保持時間：10分鐘；純度：>98%(Rt=9.1分鐘)。
階段3
4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺單水合物
將20.0克之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺及180克作為溶劑之四氫呋喃裝入具有攪拌器之反應燒瓶中。在室溫下近90分鐘內逐滴加入18.7之4-氯-3-三氯甲基-苯基異氰酸酯及21.1克之甲苯之溶液。攪拌所得溶液3小時以完成反應。之後，將30克之四氫呋喃及7.8克之甲 醇加入反應混合物中。之後，在近15分鐘內將9.0克之乙醯基氯逐滴加入反應混合物中。另外攪拌近2小時後，過濾懸浮液並以四氫呋喃(18.2克)及丙酮(136.4克)清洗固體。在40℃下將固體加入丙酮(268.6克)、水(55.8克)及氫氧化鈉水溶液(8.2克，45%重量/重量)之混合物中。另外攪拌混合物30分鐘。然後，藉以4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺單水合物之晶體植晶引發結晶。冷卻至20℃之後，加入31.6克之水。將懸浮液冷卻至近3℃並攪拌30分鐘。濾掉產物，以丙酮(106克)與水(44克)之冷混合物清洗並在低壓(30℃，80毫巴)下乾燥之。依此方式獲得31.8克(理論值之83%)之4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺單水合物之白色晶體。
1H-NMR(500MHz,METHANOL-d4)：
δ[ppm]=2.94(s,3H),6.96-7.01(m,1H),7.05-7.11(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.61-7.65(m,1H),8.00-8.03(m,1H),8.15-8.20(m,1H),8.46-8.51(m,1H)。
MS[ES]：m/e=483[M+H]+
HPLC：靜相：Eclipse XDB-C8(150釐米長，2.1釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.0克己烷-磺酸鈉鹽+1.0毫升之三氟乙酸/1公升之水；移動相B：乙腈；在232毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：43℃，注射體積：3微升，流量：0.5毫升/分鐘；以三步驟進行線性梯度：5%B→36%B(14.5分鐘)，36%B→44%B(6分鐘)，44%B→80%B(9.5分鐘)，在80%B下之保持時間：10分鐘；純度：>99.5%(Rt=25.7分鐘)，相關可能副產物：在0.10之RRT(相對滯留時間)下之4-胺基-3-氟酚：一般<0.01%(2.6分鐘)，在0.37之RRT下之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺：一般<0.01%(9.5分鐘)；在0.46之RRT下之(4-(3-氟-4-{[2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]胺基}苯氧基)-N-甲基吡 啶-2-甲醯胺：一般<0.15%(11.7分鐘)；在0.69之RRT下之(4-(3-氟-4-{[(2-氟-4-{[2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]氧基}苯基)胺甲醯基]胺基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺：一般<0.15%(17.7分鐘)。
HPLC(用於定量4-胺基-3-氟酚之微量分析方法)：靜相：X-Bridge Shield C18(150釐米長，3.0釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.5克磷酸二氫鉀+0.5克之磷酸氫二鉀/1公升之水；移動相B：乙腈；在228毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：0.5毫升/分鐘；在5%B下之保持時間：5分鐘；以單步驟進行線性梯度：5%B→80%B(10分鐘)，4-胺基-3-氟酚之RT：1.7分鐘，以4-胺基-3-氟酚之外標準品定量。
HPLC(用於定量4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之微量分析方法)：靜相：X-Bridge Shield C18(150釐米長，3.0釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.5克磷酸二氫鉀+0.5克之磷酸氫二鉀/1公升之水；移動相B：乙腈；在228毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：1.0毫升/分鐘；以單步驟進行線性梯度：8%B→80%B(15分鐘)，4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之RT：7.0分鐘，以4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之外標準品定量。
階段4
4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
10.2克之4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺單水合物在低壓(21毫巴)及90℃下乾燥3小時。依此方式獲得9.8克之4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之白色晶體。
m.p.187-188℃
1H-NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ[ppm]=2.94(s,3H),6.94-7.13(m,3H),7.51(d,1H),7.58(d,1H),7.61-7.67(m,1H),8.01(d,1H),8.17(t,1H),8.45-8.53(m,1H)。
MS[ES]：m/e=483[M+H]+
HPLC：靜相：Eclipse XDB-C8(150釐米長，2.1釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.0克己烷-1-磺酸鈉鹽+1.0毫升之三氟乙酸/1公升之水；移動相B：乙腈；在232毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：43℃，注射體積：3微升，流量：0.5毫升/分鐘；以三步驟進行線性梯度：5%B→36%B(14.5分鐘)，36%B→44%B(6分鐘)，44%B→80%B(9.5分鐘)，在80%B下之保持時間：10分鐘；純度：>99.5%(Rt=25.2分鐘)，相關可能副產物：在0.10之RRT(相對滯留時間)下之4-胺基-3-氟酚：一般<0.01%(2.5分鐘)，在0.36之RRT下之4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺：一般<0.01%(9.1分鐘)；在0.46之RRT下之(4-(3-氟-4-{[2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]胺基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺：一般<0.15%(11.3分鐘)；在0.69之RRT下之(4-(3-氟-4-{[(2-氟-4-{[2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]氧基}苯基)胺甲醯基]胺基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺：一般<0.15%(17.2分鐘)。
HPLC(用於定量4-胺基-3-氟酚之微量分析方法)：靜相：X-Bridge Shield C18(150釐米長，3.0釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.5克磷酸二氫鉀+0.5克之磷酸氫二鉀/1公升之水；移動相B：乙腈；在228毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：1.0毫升/分鐘；在5%B下之保持時間：5分鐘；以單步驟進行線性梯度：5%B→80%B(10分鐘)，4-胺基-3-氟酚之RT：1.7分鐘，以4-胺基-3-氟酚之外標準品定量。
HPLC(用於定量4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯 胺之微量分析方法)：靜相：X-Bridge Shield C18(150釐米長，3.0釐米ID，3.5微米粒徑)；移動相A：1.5克磷酸二氫鉀+0.5克之磷酸氫二鉀/1公升之水；移動相B：乙腈；在228毫微米下進行UV偵測；烘箱溫度：50℃，注射體積：3微升，流量：1.0毫升/分鐘；以單步驟進行線性梯度：8%B→80%B(15分鐘)，4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之RT：7.0分鐘，以4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺之外標準品定量。

Claims (7)

  1. 一種組成物，其包含式(I)化合物、其單水合物、鹽或其組合，其包含一或多種以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.05重量%之量的苯胺物質。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.05重量%之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.025重量%之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.01重量%之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺。
  5. 一種組成物，其包含式(I)化合物、其單水合物、鹽或其組合， 其包含以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.05重量%之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺。
  6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其包含以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.025重量%之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺。
  7. 如申請專利範圍第5項之組成物，其包含以組成物中式(I)化合物之總計算量計各為0.0001重量%至最高0.01重量%之量之4-胺基-3-氟酚及/或4-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲醯胺。
TW103141317A 2010-04-15 2011-04-14 製備４-｛４-〔（｛〔４-氯-３-（三氯甲基）-苯基〕胺基｝羰基）胺基〕-３-氟苯氧基｝-ｎ-甲基吡啶-２-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法 TWI539951B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10004022 2010-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201509415A TW201509415A (zh) 2015-03-16
TWI539951B true TWI539951B (zh) 2016-07-01

Family

ID=44070712

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103141317A TWI539951B (zh) 2010-04-15 2011-04-14 製備４-｛４-〔（｛〔４-氯-３-（三氯甲基）-苯基〕胺基｝羰基）胺基〕-３-氟苯氧基｝-ｎ-甲基吡啶-２-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法
TW100112905A TWI475992B (zh) 2010-04-15 2011-04-14 製備4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100112905A TWI475992B (zh) 2010-04-15 2011-04-14 製備4-{4-[({[4-氯-3-(三氯甲基)-苯基]胺基}羰基)胺基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法

Country Status (39)

Country Link
US (5) US8748622B2 (zh)
EP (1) EP2558448B1 (zh)
JP (1) JP5934182B2 (zh)
KR (2) KR20170129276A (zh)
CN (2) CN103980191A (zh)
AR (2) AR081060A1 (zh)
AU (1) AU2011240113B2 (zh)
BR (1) BR112012026117B1 (zh)
CA (1) CA2796238C (zh)
CL (1) CL2012002840A1 (zh)
CO (1) CO6630136A2 (zh)
CR (1) CR20120526A (zh)
CU (2) CU24123B1 (zh)
DK (1) DK2558448T3 (zh)
DO (2) DOP2012000268A (zh)
EC (1) ECSP12012234A (zh)
ES (1) ES2542610T3 (zh)
GT (1) GT201200280A (zh)
HK (1) HK1200831A1 (zh)
HR (1) HRP20150885T1 (zh)
HU (1) HUE026821T2 (zh)
IL (2) IL222348B (zh)
JO (1) JO3158B1 (zh)
MA (1) MA34156B1 (zh)
MX (1) MX2012011734A (zh)
MY (2) MY162359A (zh)
NZ (1) NZ602997A (zh)
PE (2) PE20160838A1 (zh)
PL (1) PL2558448T3 (zh)
PT (1) PT2558448E (zh)
RS (1) RS54219B1 (zh)
RU (1) RU2581585C2 (zh)
SG (2) SG184172A1 (zh)
SI (1) SI2558448T1 (zh)
TN (1) TN2012000492A1 (zh)
TW (2) TWI539951B (zh)
UA (1) UA110613C2 (zh)
UY (2) UY33290A (zh)
WO (1) WO2011128261A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1797038B1 (en) * 2004-09-29 2012-06-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
KR101335932B1 (ko) 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
AR092439A1 (es) 2012-09-06 2015-04-22 Bayer Healthcare Llc Composicion farmaceutica recubierta que contiene regorafenib
SG11201501963RA (en) 2012-09-25 2015-04-29 Bayer Pharma AG Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
CN104250227A (zh) * 2013-06-29 2014-12-31 广东东阳光药业有限公司 瑞戈非尼新晶型及其制备方法
WO2015049698A2 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Hetero Research Foundation Process for regorafenib
CN105218439B (zh) * 2014-06-06 2018-11-20 连云港润众制药有限公司 一种瑞格非尼的晶体及其制备方法
WO2016005874A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms
CN104557689B (zh) * 2015-01-26 2016-06-29 重庆两江药物研发中心有限公司 制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的方法
CN104592105B (zh) * 2015-02-10 2017-01-18 杭州朱养心药业有限公司 瑞戈非尼及其制法
CN105330600B (zh) * 2015-11-30 2018-05-22 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种瑞戈菲尼的制备方法
CA3011662A1 (en) * 2016-01-18 2017-07-27 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of regorafenib
CN107118153A (zh) * 2016-02-25 2017-09-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种瑞戈非尼一水合物晶型及其制备方法
CN105879049B (zh) * 2016-05-13 2019-03-26 浙江大学 一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法
BR112019025478A8 (pt) 2017-06-02 2022-12-06 Bayer Ag Combinação de regorafenib e inibidores de pd-1/pd-l1(2) para tratamento de câncer
CN109438337B (zh) * 2018-11-27 2019-08-09 广东安诺药业股份有限公司 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺
CN109438336B (zh) * 2018-11-27 2019-11-22 广东安诺药业股份有限公司 一种瑞戈非尼水合物的制备方法
EP3861989A1 (en) 2020-02-07 2021-08-11 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition containing regorafenib and a stabilizing agent
WO2021160708A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Bayer Aktiengesellschaft Combination of regorafenib and msln-ttc for treating cancer
CN114315710B (zh) * 2022-01-07 2024-04-26 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备或纯化瑞戈非尼的方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080269265A1 (en) 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
MXPA04005137A (es) 2001-12-03 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos de aril urea en combinacion con otros agentes citostaticos para el tratamiento de canceres humanos.
CN1318404C (zh) 2002-02-11 2007-05-30 拜耳制药公司 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP1478358B1 (en) 2002-02-11 2013-07-03 Bayer HealthCare LLC Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
UA84156C2 (ru) * 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
ES2306216T3 (es) 2004-08-27 2008-11-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Composiciones farmaceuticas en forma de dispersiones solidas para el tratamiento de cancer.
ES2532377T3 (es) 2004-09-29 2015-03-26 Bayer Healthcare Llc Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-[cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}N-metilpiridina-2-carboxamida
EP1797038B1 (en) 2004-09-29 2012-06-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
KR101335932B1 (ko) 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
JP2009513706A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー ソラフェニブを用いた癌の治療
CA2629863A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Scott Wilhelm Use of sorafenib for the treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
US20100063112A1 (en) * 2006-11-09 2010-03-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-(amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
CA2669158A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
MX2009006579A (es) 2006-12-20 2009-07-22 Bayer Healthcare Llc 4-{4-[({3-terbutil-1-[3-(hidroximetil]fenil]-1h-pirazol-5-il}carb amoil)-amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida asi como precursores y sales de los mismos para el tratamiento de cancer.
CA2675980C (en) 2007-01-19 2016-06-21 Bayer Healthcare Llc Use of dast for treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
JP2010516692A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 化学療法剤に対し抵抗性を有する癌の処置
EP2156834A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-24 S.I.F.I - Società Industria Farmaceutica Italiana - S.P.A. Ophthalmic pharmaceutical compositions comprising Sorafenib for the treatment of neoangiogenic pathologies of the eye
CA2741087A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
MX2011012201A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de cinasa de fosfoinositida-3 y un compuesto anti-diabetico.
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
WO2012012404A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
PE20140165A1 (es) 2010-10-01 2014-02-26 Bayer Ip Gmbh Combinaciones que contienen n-(2-arilamino)arilsulfonamida
EP2726057A1 (en) 2011-06-28 2014-05-07 Bayer HealthCare LLC Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib
PE20141031A1 (es) 2011-06-28 2014-08-21 Bayer Healthcare Llc Composicion farmaceutica oftalmologica topica que contiene regorafenib
US8841500B2 (en) 2011-11-08 2014-09-23 Chevron U.S.A. Inc. Preparation of alkyl aromatic compounds
JP2014032346A (ja) 2012-08-06 2014-02-20 Japan Display Inc 液晶表示パネル
AR092439A1 (es) 2012-09-06 2015-04-22 Bayer Healthcare Llc Composicion farmaceutica recubierta que contiene regorafenib

Also Published As

Publication number Publication date
CU20120147A7 (es) 2013-01-30
JP2013523851A (ja) 2013-06-17
JP5934182B2 (ja) 2016-06-15
UA110613C2 (uk) 2016-01-25
HK1200831A1 (zh) 2015-08-14
SG184172A1 (en) 2012-11-29
EP2558448B1 (en) 2015-05-20
CO6630136A2 (es) 2013-03-01
TW201509415A (zh) 2015-03-16
TWI475992B (zh) 2015-03-11
CN103980191A (zh) 2014-08-13
US20190144391A1 (en) 2019-05-16
PE20160838A1 (es) 2016-09-24
IL222348B (en) 2018-08-30
CA2796238A1 (en) 2011-10-20
RU2012148386A (ru) 2014-05-20
US9458107B2 (en) 2016-10-04
US20130116442A1 (en) 2013-05-09
CR20120526A (es) 2013-03-11
BR112012026117B1 (pt) 2022-08-30
US10822305B2 (en) 2020-11-03
DOP2016000285A (es) 2016-11-30
UY39590A (es) 2022-01-31
HRP20150885T1 (hr) 2015-10-09
PL2558448T3 (pl) 2015-10-30
GT201200280A (es) 2014-07-23
MA34156B1 (fr) 2013-04-03
IL253119A0 (en) 2017-08-31
SI2558448T1 (sl) 2015-11-30
WO2011128261A1 (en) 2011-10-20
HUE026821T2 (en) 2016-07-28
SG10201501221UA (en) 2015-04-29
AU2011240113B2 (en) 2014-12-18
BR112012026117A8 (pt) 2017-12-19
MY177066A (en) 2020-09-03
IL222348A0 (en) 2012-12-31
CL2012002840A1 (es) 2013-01-18
DOP2012000268A (es) 2012-12-15
PE20130181A1 (es) 2013-02-23
TN2012000492A1 (en) 2014-04-01
JO3158B1 (ar) 2017-09-20
US20170334857A1 (en) 2017-11-23
KR20170129276A (ko) 2017-11-24
MX2012011734A (es) 2012-12-17
DK2558448T3 (en) 2015-08-24
US8748622B2 (en) 2014-06-10
KR101800041B1 (ko) 2017-11-21
US20170057918A1 (en) 2017-03-02
RU2581585C2 (ru) 2016-04-20
PT2558448E (pt) 2015-09-01
AR081060A1 (es) 2012-06-06
MY162359A (en) 2017-06-15
ECSP12012234A (es) 2012-11-30
UY33290A (es) 2011-12-01
BR112012026117A2 (pt) 2015-09-08
TW201204356A (en) 2012-02-01
KR20130061670A (ko) 2013-06-11
CU24123B1 (es) 2015-08-27
ES2542610T3 (es) 2015-08-07
CA2796238C (en) 2019-12-31
IL253119B (en) 2018-03-29
RS54219B1 (en) 2015-12-31
US20140221661A1 (en) 2014-08-07
AU2011240113A1 (en) 2012-10-11
NZ602997A (en) 2014-10-31
EP2558448A1 (en) 2013-02-20
CN102947271B (zh) 2016-11-09
CN102947271A (zh) 2013-02-27
AR116395A2 (es) 2021-05-05
CU20140060A7 (es) 2014-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI539951B (zh) 製備４-｛４-〔（｛〔４-氯-３-（三氯甲基）-苯基〕胺基｝羰基）胺基〕-３-氟苯氧基｝-ｎ-甲基吡啶-２-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法
KR101263032B1 (ko) 4-｛4-［（｛［4-클로로-3-（트리플루오로메틸）페닐］아미노｝카르보닐）아미노］페녹시｝-ｎ-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조 방법
CN108290867B (zh) 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法
EP2872500A2 (en) An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and its intermediates thereof
US8604208B2 (en) Polymorphs of sorafenib acid addition salts
WO2011019781A1 (en) Process for preparing 2-arylamino or heteroarylamino substituted benzimidazole compounds
AU2015201426B2 (en) Process for the preparation of 4- {4-[({[4 -chloro-3 -(trifluoromethyl)-phenyl]amino} carbonyl)amino]-3-fluorophenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide, its salts and monohydrate
CN108341771B (zh) 一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法
TW202342451A (zh) Kif18a抑制劑之合成
CN116410125A (zh) 一种2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法