[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN109438337B - 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺 - Google Patents

一种瑞戈非尼中间体的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN109438337B
CN109438337B CN201811428080.5A CN201811428080A CN109438337B CN 109438337 B CN109438337 B CN 109438337B CN 201811428080 A CN201811428080 A CN 201811428080A CN 109438337 B CN109438337 B CN 109438337B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
rui gefeini
preparation process
rui
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811428080.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109438337A (zh
Inventor
曹祺
黄慧云
陈锐东
黄钦盛
杨瑾
陈少帆
潘翠萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Annol Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Annol Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Annol Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Guangdong Annol Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201811428080.5A priority Critical patent/CN109438337B/zh
Publication of CN109438337A publication Critical patent/CN109438337A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109438337B publication Critical patent/CN109438337B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼中间体的制备工艺。所述瑞戈非尼中间体结构如式(I)所示，由4‑甲基‑2‑戊酮和4‑氨基‑3‑氟苯酚缩合得式(II)化合物，再加入N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺与式(II)化合物缩合而得。本发明一种瑞戈非尼中间体的制备工艺，操作简单，容易监控，收率高达90％以上、效率高，适用于大规模工业化生产瑞戈非尼；所制备的瑞戈非尼中间体，杂质含量低，显著的减少了除杂纯化的时间，安全性高，为后续合成瑞戈非尼奠定了坚实的基础。

Description

一种瑞戈非尼中间体的制备工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼中间体的制备工艺。
背景技术
瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国Bayer Healthcare Pharma公司开发，于美国FDA批准上市，商品名为Stivarga，是一种具有口服活性、多靶点、广谱的新型二苯脲类酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括VEGFRI-2、PDGFR-β、FGFR1、KIT等激酶，从而发挥抗肿瘤作用，临床上用于治疗转移性结肠直肠癌。
目前，关于瑞戈非尼的合成主要包括以下几种方案：
技术方案1：刘亚方等(精细化工中间体，2012,42(6),31-34页)公开了一种制备瑞戈非尼的方法，具体为：
在该合成路线中，步骤1的反应液纯度低(50％以下)，杂质多，导致最终瑞戈非尼成品里的杂质较多，容易超标，而其式(I)中间体更是需要柱层析才能除去杂质，操作繁琐，不利于工业化生产。
技术方案2：王亚博(中国抗生素杂质，2015年8月第40卷第8期，590-592)公开了一种制备瑞戈非尼的方法，具体为：
该方法以对氨基苯磺酸为初始原料，经重氮化、偶合、还原、亲核取代及CDI缩合反应制得瑞戈非尼，但该方法收率一般，整个工艺耗时非常长，操作繁琐，并且N,N’-羰基二咪唑价格较高，在湿度高的环境下不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，同时其合成也需要使用光气，不利于工业化生产。
上述2种合成瑞戈非尼的技术方案中，均需要先制备式(I)瑞戈非尼中间体再继续合成瑞戈非尼，但都存在现有技术中制备式(I)瑞戈非尼中间体面临的技术难题：一是合成式(I)瑞戈非尼中间体过程中存在较多的杂质，增加纯化除杂难度；二是合成步骤多、操作复杂、收率低。
因此，迫切需要一种操作简单、收率高、杂质含量低的瑞戈非尼中间体的制备工艺。
发明内容
本发明旨在提供一种操作简单、收率高、杂质含量低的瑞戈非尼中间体的制备工艺。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种瑞戈非尼中间体的制备工艺，所述瑞戈非尼中间体结构如式(I)所示，由4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚缩合得式(II)化合物，再加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与式(II)化合物缩合而得；
进一步地，所述式(I)瑞戈非尼中间体的制备工艺反应化学方程式为：
更进一步地，所述制备工艺包括以下步骤：
S1、式(II)化合物的制备：将4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反应釜中，109～114℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温至80～90℃，置于旋转蒸发仪中，60～75℃，-0.08～-0.10MPa减压浓缩，得式(II)化合物；
S2、式(I)瑞戈非尼中间体的制备：于步骤S1所得式(II)化合物中加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇钾，在氮气保护下，10～25℃搅拌10～15min，开启加热，45～65min升至97～103℃，HPLC监控反应完全后，再加入甲苯、纯化水、冰乙酸，设置温度为70～80℃，保温1～1.5h，最后加入纯化水，控制温度为35～45℃，加入式(I)瑞戈非尼中间体晶种，降低温度至3～8℃，析晶10～12h，所得晶体经洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，即得。
进一步的，所述步骤S1中4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚的重量比为(2～3):1。
更进一步地，所述步骤S1中回流分水的分水量大于等于305g。
进一步地，所述步骤S1中TLC监控以石油醚：乙酸乙酯＝2:1做为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全。
更进一步地，所述步骤S1中式(I)瑞戈非尼中间体晶种加入的量为6～8g。
进一步地，所述步骤S2中HPLC监控为取0.1ml反应液，加1滴2M盐酸，用甲醇稀释到1ml，用HPLC检测，当产物峰面积与4-氨基-3-氟苯酚峰面积的比值大于24时，反应完全。
另外的，本发明还提供了一种所述制备工艺在制备抗肿瘤药物瑞戈非尼中的应用。
进一步地，所述肿瘤包括肠癌、乳癌、胰癌和非小细胞肺癌。
更进一步地，所述抗肿瘤药物瑞戈非尼可制成口服剂或注射剂。
本发明采用4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚再加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺合成式(I)瑞戈非尼中间体。该制备方法操作简单，容易监控，所得式(I)瑞戈非尼中间体收率高、杂质含量低。由试验例1可见，本发明制备方法制备的式(I)瑞戈非尼中间体收率均高达90％以上，生产效率高；由试验例2可见，本发明制备方法制备的式(I)瑞戈非尼中间体外观和水分含量均符合标准规定，并且杂质含量低，减少了后续合成瑞戈非尼水合物的杂质含量，安全性高，也减少了除杂纯化的步骤，由试验例3可见，由发明制备的式(I)瑞戈非尼中间体制备的瑞戈非尼水合物外观、溶解性、水分含量等指标均符合标准规定，并且杂质含量极低，基本没有溶剂残留，安全性高。
本发明具有以下优点：
(1)本发明一种瑞戈非尼中间体的制备工艺，操作简单，容易监控，收率高达90％以上、效率高，适用于大规模工业化生产瑞戈非尼。
(2)本发明一种瑞戈非尼中间体的制备工艺制备的瑞戈非尼中间体，杂质含量低，显著的减少了除杂纯化的时间，安全性高，为后续合成瑞戈非尼奠定了坚实的基础。
附图说明
图1为瑞戈非尼中间体有关物质对照品HPLC图谱。
图2为本发明实施例1制备的瑞戈非尼中间体有关物质HPLC图谱。
图3为本发明实施例2制备的瑞戈非尼中间体有关物质HPLC图谱。
图4为本发明实施例3制备的瑞戈非尼中间体有关物质HPLC图谱。
图5为瑞戈非尼有关物质对照品HPLC图谱。
图6为本发明实施例4制备的瑞戈非尼水合物有关物质检测HPLC图谱。
图7为本发明实施例5制备的瑞戈非尼水合物有关物质检测HPLC图谱。
图8为本发明实施例6制备的瑞戈非尼水合物有关物质检测HPLC图谱。
图9为瑞戈非尼对照品HPLC图谱。
图10为本发明实施例4制备的瑞戈非尼水合物含量检测HPLC图谱。
图11为本发明实施例5制备的瑞戈非尼水合物含量检测HPLC图谱。
图12为本发明实施例6制备的瑞戈非尼水合物含量检测HPLC图谱。
图13为本发明瑞戈非尼中间体的制备工艺的化学反应方程式。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
其中，所用试剂均为常用试剂，均可购于常规试剂生产销售公司。
实施例1式(I)瑞戈非尼中间体的制备
化学反应方程式为：
制备方法：
S1、式(II)化合物的制备：边搅拌边将4-甲基-2-戊酮10.320kg、4-氨基-3-氟苯酚4.300kg和甲苯26.140kg加入反应釜中，112℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温至85℃，置于旋转蒸发仪中，70℃，-0.10MPa减压浓缩，得式(II)化合物；
S2、式(I)瑞戈非尼中间体的制备：于步骤S1所得式(II)化合物中加入N-甲基吡咯烷酮12.900kg、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺5.830kg和叔丁醇钾3.980kg，在氮气保护下，15℃搅拌15min，开启加热，55min升至101℃，HPLC监控反应完全后，再加入甲苯18.750kg、纯化水5.000kg、冰乙酸1.370kg，设置温度为75℃，保温1.5h，加入纯化水53.710kg，控制温度为40℃，加入式(I)瑞戈非尼中间体晶种8g，降低温度至4℃，析晶12h，所得晶体经洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，即得；
其中，TLC监控以石油醚：乙酸乙酯＝2:1做为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全；HPLC监控为取0.1ml反应液，加1滴2M盐酸，用甲醇稀释到1ml，用HPLC检测，当产物峰面积与4-氨基-3-氟苯酚峰面积的比值大于24时，反应完全。
实施例2～3式(I)瑞戈非尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述实施例2～3的原料投料量不同，具体参见表1。
表1实施例2～3式(I)瑞戈非尼中间体原辅料投料量
制备方法参考实施例1。
实施例4瑞戈非尼水合物的制备
化学反应方程式为：
制备方法：
边搅拌边加入实施例1制备的式(I)瑞戈非尼中间体和其重量8.300倍量的四氢呋喃于反应釜中，置换氮气，控制温度为25℃，25min内滴加式(I)瑞戈非尼中间体重量2.948倍量的32％的4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯-四氢呋喃溶液，25℃反应3h，加入式(I)瑞戈非尼中间体重量0.906倍量的甲醇，25℃反应1h；滴加式(I)瑞戈非尼中间体重量0.457倍量的盐酸，于25℃反应4h，抽滤、洗涤、干燥，得式(III)化合物；
取式(III)化合物、式(III)化合物重量6.550倍量的丙酮、式(III)化合物重量1.070倍量的纯化水加入反应釜中，控制温度为40℃，滴加式(III)化合物重量0.3886倍量20％的氢氧化钠溶液，滴毕，40℃搅拌至反应液溶清；再加入式(III)化合物重量0.001倍量的瑞戈非尼晶种，降温至15℃，20min滴完式(III)化合物重量0.930倍量的纯化水，继续降温至4℃，搅拌析晶3h；离心、洗涤、干燥、溶解、重结晶、干燥，即得。
实施例5瑞戈非尼水合物的制备
取实施例2制备的式(I)瑞戈非尼中间体制备瑞戈非尼，制备方法参考实施例4。
实施例6瑞戈非尼水合物的制备
取实施例3制备的式(I)瑞戈非尼中间体制备瑞戈非尼，制备方法参考实施例4。
对比例1式(I)瑞戈非尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述对比例1制备式(I)瑞戈非尼中间体的化学反应方程式为：
其余参数及操作参考实施例1。
对比例2式(I)瑞戈非尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述对比例2制备式(I)瑞戈非尼中间体的化学反应方程式为：
其余参数及操作参考实施例1。
对比例3式(I)瑞戈非尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述对比例3制备式(I)瑞戈非尼中间体的化学反应方程式为：
其余参数及操作参考实施例1。
对比例4式(I)瑞戈非尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述对比例4制备式(I)瑞戈非尼中间体的化学反应方程式为：
其余参数及操作参考实施例1。
对比例5式(I)瑞戈非尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述对比例5制备式(I)瑞戈非尼中间体的化学反应方程式为：
其余参数及操作参考实施例1。
试验例1式(I)瑞戈非尼中间体的收率
测定并计算实施例1～3和对比例1～5制备的式(I)瑞戈非尼中间体的收率，计算公式如下所示：
4-氨基-3-氟苯酚:式(I)瑞戈非尼中间体＝127.12:261.25
2.试验结果
表2式(I)瑞戈非尼中间体收率计算结果
组别 收率(％)
实施例1 93.1
实施例2 91.6
实施例3 90.7
对比例1 79.2
对比例2 76.4
对比例3 72.0
对比例4 71.6
对比例5 75.9
由表2可见，本发明实施例1～3制备的式(I)瑞戈非尼中间体收率均高达90％以上，生产效率高，而对比例1～5(改变生产原料基团)产率则显著降低10～20％左右。
试验例2式(I)瑞戈非尼中间体的质量检测
检测实施例1～3制备的式(I)瑞戈非尼中间体外观、水分和有关物质参数，相关图谱参见图1～4，具体数据参见表3。
表3实施例1～3制备的式(I)瑞戈非尼中间体检测结果
其中，有关物质的基本信息见表4。
表4式(I)瑞戈非尼中间体有关物质基本信息
检测对比例1～5制备的式(I)瑞戈非尼中间体的外观、水分和有关物质。测定检测标准参考表3，具体数据参见5。
表5对比例1～5制备的式(I)瑞戈非尼中间体检测结果
检测项目 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
外观 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
水分(％) 0.06 0.07 0.05 0.06 0.04
GN-SM1(％) 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
GN-SM2(％) 未检出 0.005 0.006 0.007 未检出
GN-II-IP-B(％) 0.53 0.61 0.70 0.55 0.48
GN-II-IP-C(％) 0.31 0.53 0.61 0.42 0.37
GN-II-IP-D(％) 0.53 0.67 0.69 0.70 0.52
GN-II-IP-E(％) 0.27 0.42 0.39 0.28 0.43
其他单个杂质(％) 0.21 0.10 0.09 0.17 0.11
总杂质(％) 1.85 2.33 2.48 2.12 1.91
由表3和表5可见，本发明实施例1～3制备的式(I)瑞戈非尼中间体各项指标均符合规定，杂质含量少，纯度高；而对比例1～5(改变生产原料基团)制备的式(I)瑞戈非尼中间体相关杂质较多，超出了规定范围。
试验例3瑞戈非尼水合物的质量检测
检测实施例4～6制备的瑞戈非尼水合物外观、溶解性、水分、有关物质、溶剂残留等参数，相关图谱参见图5～12，具体数据参见表6。
表6实施例4～6瑞戈非尼水合物质量检测结果
表7瑞戈非尼水合物有关物质基本信息
由表6可见，本发明实施例4～6制备的瑞戈非尼水合物各项指标均符合规定，杂质含量少，几乎没有溶剂残留，纯度高。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种瑞戈非尼中间体的制备工艺，其特征在于，所述瑞戈非尼中间体结构如式(I)所示，由4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚缩合得式(II)化合物，再加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与式(II)化合物缩合而得；
其中，所述制备工艺包括以下步骤：
S1、式(II)化合物的制备：将4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反应釜中，109～114℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温至80～90℃，置于旋转蒸发仪中，60～75℃，-0.08～-0.10MPa减压浓缩，得式(II)化合物；
S2、式(I)瑞戈非尼中间体的制备：于步骤S1所得式(II)化合物中加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇钾，在氮气保护下，10～25℃搅拌10～15min，开启加热，45～65min升至97～103℃，HPLC监控反应完全后，再加入甲苯、纯化水、冰乙酸，设置温度为70～80℃，保温1～1.5h，最后加入纯化水，控制温度为35～45℃，加入式(I)瑞戈非尼中间体晶种，降低温度至3～8℃，析晶10～12h，所得晶体经洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，即得；
其中，所述步骤S1中4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚的重量比为(2～3):1。
2.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中回流分水的分水量大于等于305g。
3.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中TLC监控以石油醚：乙酸乙酯＝2:1做为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全。
4.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤S2中式(I)瑞戈非尼中间体晶种加入的量为6～8g。
5.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤S2中HPLC监控为取0.1ml反应液，加1滴2M盐酸，用甲醇稀释到1ml，用HPLC检测，当产物峰面积与4-氨基-3-氟苯酚峰面积的比值大于24时，反应完全。
6.根据权利要求1～5任一所述制备工艺在制备抗肿瘤药物瑞戈非尼中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述肿瘤为肠癌、乳癌、胰癌或非小细胞肺癌。
8.根据权利要求6或7所述应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物瑞戈非尼制成口服剂或注射剂。
CN201811428080.5A 2018-11-27 2018-11-27 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺 Active CN109438337B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811428080.5A CN109438337B (zh) 2018-11-27 2018-11-27 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811428080.5A CN109438337B (zh) 2018-11-27 2018-11-27 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109438337A CN109438337A (zh) 2019-03-08
CN109438337B true CN109438337B (zh) 2019-08-09

Family

ID=65555868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811428080.5A Active CN109438337B (zh) 2018-11-27 2018-11-27 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109438337B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102947271A (zh) * 2010-04-15 2013-02-27 拜耳制药股份公司 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法
CN104592105A (zh) * 2015-02-10 2015-05-06 杭州朱养心药业有限公司 瑞戈非尼及其制法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102947271A (zh) * 2010-04-15 2013-02-27 拜耳制药股份公司 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法
CN104592105A (zh) * 2015-02-10 2015-05-06 杭州朱养心药业有限公司 瑞戈非尼及其制法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
瑞戈非尼的合成;郑德强等;《中国医药工业杂志》;20161231;第47卷(第5期);528-530 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109438337A (zh) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9199970B2 (en) 4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor
CN108570086B (zh) 含阿拉伯糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN109438336B (zh) 一种瑞戈非尼水合物的制备方法
EP3549932A1 (en) New crystal forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid and preparation method therefor
CN109438337B (zh) 一种瑞戈非尼中间体的制备工艺
JP2021508319A (ja) Ａｋｔ阻害剤としての塩形態及びその結晶形態
CN110437156B (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
EP3527556A1 (en) Method for preparing deuterated imidazole diketone compound
CN107098866A (zh) 药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法
CN112028849A (zh) 一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法
CN109293590A (zh) 一种提升三嗪环产品质量的方法
CN113493443B (zh) 一种厄洛替尼衍生物在制备治疗食管癌的药物中的应用
CN108558745A (zh) 一种帕博西林中间体的合成方法
CN108623604B (zh) 一种d-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN108570085B (zh) 含木糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN108558968B (zh) 含葡萄糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN111004166A (zh) 一种spdib的制备方法
CN112441970A (zh) 一类2，5-二取代-3-氨基吡啶化合物及其制法和用途
CN108727383B (zh) 一种l-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN109320511A (zh) 一种高纯度帕博西尼中间体产品及其制备方法
CN113402415B (zh) 一种含苯胺基丙烯酮类衍生物及制备方法和医药用途
WO2023236199A1 (zh) N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物的晶体及其药物组合物、制备方法和用途
CN110105371B (zh) 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法
CN108570087B (zh) 含半乳糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN108690028B (zh) 一种l-缬氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant