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TWI537259B - 吡啶酮衍生物 - Google Patents

吡啶酮衍生物 Download PDF

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TWI537259B
TWI537259B TW102103411A TW102103411A TWI537259B TW I537259 B TWI537259 B TW I537259B TW 102103411 A TW102103411 A TW 102103411A TW 102103411 A TW102103411 A TW 102103411A TW I537259 B TWI537259 B TW I537259B
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dihydropyridine
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TW102103411A
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TW201335148A (zh
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大木仁
太田雅浩
竹內孝輔
渡邊秀昭
山口曉丈
柴田憲宏
富永裕一
神保猛
小林慶二朗
小林克弘
深津大輔
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第一三共股份有限公司
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Description

吡啶酮衍生物
本發明係關於具有Ax1阻礙活性的吡啶酮衍生物或其鹽、或彼等之結晶。
Ax1係一種受體型酪胺酸激酶，其屬於以成長停止特異性基因6(Gas6)蛋白質作為配位體的Tyro3-Ax1-Mer(TAM)受體酪胺酸激酶家族(receptor tyrosine kinase)，當初係被鑑定為慢性骨髓性白血病中的轉形基因(非專利文獻1)。
Gas6/Ax1訊號傳達系統已被報告會調節細胞生存(cell survival)、細胞分裂、自噬作用(autophagy)、細胞移動(migration)、血管新生、血小板凝集、NK細胞分化等各式各樣的細胞性反應(非專利文獻2)，亦已被多數地報告於原發性結腸癌(非專利文獻3)、胃癌(非專利文獻4)、食道癌(非專利文獻5)、黑色素瘤(非專利文獻6)、卵巢癌(非專利文獻7)、腎臓癌(非專利文獻8)、子宮內膜癌(非專利文獻9)、甲狀腺癌(非專利文獻10)等之癌組織中會過度表現。又，亦已呈現Ax1之存在與肺癌中之淋巴結狀態與階段以及乳癌中的ER表現有很大關係(非專利文獻11)。
此外，Ax1亦已呈現於免疫(非專利文獻12)、血小板機能(非專利文獻13)、精子形成(非專利文獻14)、血管石灰化(非專利文獻15)、凝血酵誘導血管平滑肌細胞(VSMC)增殖(非專利文獻16)、及各種之腎臓疾病，例如急性及慢性絲球體腎炎、糖尿病性腎症及慢性同種移植排斥反應(非專利文獻17)具有作用，Ax1阻礙劑不僅被期待於癌症(包含癌瘤、肉瘤等之固形瘤及白血病及淋巴性惡性疾病)之治療有益，而且對血管疾病(包含血栓症、粥狀性動脈硬化症及再狹窄，但未限於此等)、腎臓疾病(包含急性及慢性絲球體腎炎、糖尿病性腎症及移植排斥反應，但未限於此等)、及無秩序的血管形成為重大的疾病(包含糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、關節風濕病、粉瘤(atheroma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)及血管瘤，但未限於此等)等之多數疾病的治療亦被期待成為有益的。
就阻礙Ax1的化合物而言，已報告具有磺醯胺構造的化合物(專利文獻3)、具有吡咯并嘧啶構造的化合物(專利文獻4、專利文獻5)、具有吡啶及吡構造的化合物(專利文獻6)、具有吡構造的化合物(專利文獻7)、具有吡基苯并咪唑構造的化合物(專利文獻8)、具有吲哚酮構造的化合物(專利文獻9)、具有三唑并吡啶及三唑并嘧啶構造的化合物(專利文獻10)、具有咪唑構造的化合物(專利文獻11)、具有三唑構造的化合物(專利文獻12、專利文獻13、專利文獻14、專利文獻15、專利文獻16、專利文獻17、專利文獻20、專利文獻24、專利文獻 25、專利文獻26、專利文獻27、專利文獻28)、具有嘧啶二胺構造的化合物(專利文獻18)、具有嘧啶構造的化合物(專利文獻19、非專利文獻18、非專利文獻22)、具有喹啉基氧基苯基磺醯胺構造的化合物(專利文獻21)、具有喹啉構造的化合物(專利文獻22、專利文獻30、非專利文獻21)、具有吡啶構造的化合物(專利文獻23、非專利文獻19)、具有脲構造的化合物(專利文獻29)、具有2,4-二取代芳基醯胺構造的化合物(非專利文獻20)、具有開環甾類構造的化合物(非專利文獻23)、具有2環性嘧啶構造的化合物(專利文獻31、專利文獻32)、具有胺基吡及胺基吡啶構造的化合物(專利文獻33)等。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開公報第2008/025820號
[專利文獻2]國際公開公報第2008/074997號
[專利文獻3]國際公開公報第2008/128072號
[專利文獻4]US專利申請公開案第20100204221號
[專利文獻5]國際公開公報第2010/090764號
[專利文獻6]國際公開公報第2009/053737號
[專利文獻7]國際公開公報第2009/007390號
[專利文獻8]國際公開公報第2009/024825號
[專利文獻9]國際公開公報第2007/057399號
[專利文獻10]國際公開公報第2009/047514號
[專利文獻11]國際公開公報第2009/058801號
[專利文獻12]國際公開公報第2008/083367號
[專利文獻13]國際公開公報第2008/083353號
[專利文獻14]國際公開公報第2010/005879號
[專利文獻15]國際公開公報第2008/083357號
[專利文獻16]國際公開公報第2008/083356號
[專利文獻17]國際公開公報第2008/083354號
[專利文獻18]國際公開公報第2008/045978號
[專利文獻19]國際公開公報第2007/070872號
[專利文獻20]國際公開公報第2007/030680號
[專利文獻21]國際公開公報第2011/045084號
[專利文獻22]國際公開公報第2009/127417號
[專利文獻23]國際公開公報第2007/066187號
[專利文獻24]國際公開公報第2009/054864號
[專利文獻25]國際公開公報第2010/005876號
[專利文獻26]國際公開公報第2009/054864號
[專利文獻27]US專利申請公開案第20090111816號
[專利文獻28]US專利申請公開案第20100168416號
[專利文獻29]國際公開公報第2009/138799號
[專利文獻30]US專利申請公開案第20090274693號
[專利文獻31]US專利申請公開案第20100069369號
[專利文獻32]US專利申請公開案第20070142402號
[專利文獻33]國際公開公報第2012/121939號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]O’Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031
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[非專利文獻4]Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155
[非專利文獻5]Nemoto et al., Pathobiology, 1997, 65, 195
[非專利文獻6]Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313
[非專利文獻7]Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450.
[非專利文獻8]Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533
[非專利文獻9]Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898
[非專利文獻10]Ito et al., Thyroid, 1999, 9, 563
[非專利文獻11]Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001, 12, 819
[非專利文獻12]Lu et al., Science, 2001, 293, 306
[非專利文獻13]Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215
[非專利文獻14]Lu et al., Nature, 1999, 398, 723
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[非專利文獻23]Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873
本發明係提供新穎的Ax1阻礙化合物或其鹽、或彼等之結晶。又，本發明係提供含有Ax1阻礙化合物或其鹽、或彼等之結晶之以Ax1之機能亢進作為原因的疾病之治療劑、與Ax1之機能亢進有關的疾病之治療劑、及/或伴隨Ax1之機能亢進的疾病之治療劑，例如抗癌劑。
本發明者們，專心檢討的結果，發現具有下述通式(1)所表示的構造的化合物或其鹽、或彼等之結晶具有強Ax1阻礙活性，而完成本發明。
即，本發明係關於如下之[1]至[59]。
[1]一種通式(1)所表示的化合物或其鹽， [式(1)中，A表示伸苯基或6員之伸雜芳基，與A鍵結的胺基及含氮雜環之相對配置為對位配置，R1表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自群2之1或複數個取代基的芳基、可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基或氫原子，R2表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等鍵結的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基的1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)、可具有選自群2之1或複數個取代基的環烷基、可具有選自群2之1或複數個取代基的苯基或可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基或氫原子，R3表示A上之取代基(n表示0~4之整數，n為2以上的情形之R3彼此可相同亦可相異)、可具有選自群1之1或複 數個取代基的C1~C6烷基、可有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基、鹵素原子或羥基，R5表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基或氫原子，R6表示氫原子或可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基，W表示C-R4或氮原子(其中，R4表示：可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基；可具有選自C1~C6烷氧基、雜環烷基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基；可具有選自群3之1或複數個取代基的環烷基、可具有選自群3之1或複數個取代基的環烯基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烷基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烯基、可具有選自群3之1或複數個取代基的芳基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜芳基、鹵素原子或氫原子)；X表示CH或氮原子]；群1：鹵素原子、 -NRARB、-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)、-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)、可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基及鹵素原子之1或複數個取代基的芳基、可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的雜芳基、可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的3~7員之環烷基、可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基、及鹵素原子之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基；群2：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基、鹵素原子； 群3：可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6醯基；可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基；-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立表示為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等所取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)；-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子、3~7員之雜環烷基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)；可具有選自群2之1或複數個取代基的雜環烷基。
[2]如[1]記載之化合物或其鹽，其中A為伸苯基。
[3]如[1]或[2]記載之化合物或其鹽，其中W為C-R4。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其鹽，其中n為0。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R5為氫原子。
[6]一種選自下述群組之1種之化合物或其鹽，
[7]一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其鹽。
[8]一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3- 基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽。
[9]一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶。
[10]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第1圖所示X射線繞射樣式。
[11]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第2圖所示X射線繞射樣式。
[12]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第3圖所示X射線繞射樣式。
[13]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第4圖所示X射線繞射樣式。
[14]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第5圖所示X射線繞射樣式。
[15]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第6圖所示X射線繞射樣式。
[16]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第7圖所示X射 線繞射樣式。
[17]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第8圖所示X射線繞射樣式。
[18]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第9圖所示X射線繞射樣式。
[19]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第10圖所示X射線繞射樣式。
[20]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第11圖所示X射線繞射樣式。
[21]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第12圖所示X射線繞射樣式。
[22]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第13圖所示X射線繞射樣式。
[23]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第14圖所示X射線繞射樣式。
[24]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第15圖所示X射線繞射樣式。
[25]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第16圖所示X射線繞射樣式。
[26]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.44、10.00、13.48、14.86、16.10、19.30、20.30、22.62、23.02、23.70、24.54、25.92、28.46呈現特徵的波峰。
[27]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=4.32、9.10、15.52、18.32、18.54、19.22、20.54、20.70、23.54、24.14、25.34、27.02呈現特徵的波峰。
[28]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=13.86、15.04、19.76、20.58、22.26、22.58、23.82、24.10、24.36、24.88呈現特徵的波峰。
[29]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.34、7.22、8.20、11.68、14.54、15.74、17.54、23.24、23.72、25.12、26.16呈現特徵的波峰。
[30]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=11.02、11.86、15.56、18.20、22.12、24.70、25.80、26.04、26.26、28.62呈現特徵的波峰。
[31]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=3.58 、4.56、6.60、6.72、7.20、9.62、10.28、13.06、24.52呈現特徵的波峰。
[32]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.78、8.14、8.88、12.54、15.68、16.36、18.76、19.34、20.08、22.36、24.66、25.74、26.70、28.02呈現特徵的波峰。
[33]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.78、8.90、13.66、14.42、16.84、17.56、19.26，20.74、22.42、24.66、25.12、25.60、26.96呈現特徵的波峰。
[34]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=11.12、14.82、18.86、20.32、20.66、21.64、22.36、22.68、23.00、24.10、25.26、27.00呈現特徵的波峰。
[35]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.80、12.18、12.78、16.20、16.82、19.20、19.66、20.20、21.20、24.52、25.68、26.78呈現特徵的波峰。
[36]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=2.80、6.86、7.88、11.60、13.68、14.86、17.40、22.40、23.78、25.74呈現特徵的波峰。
[37]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.32、7.98、10.68、11.70、14.84、16.02、19.78、21.76、 23.08、25.30、25.68呈現特徵的波峰。
[38]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=8.10、10.60、12.06、14.16、14.58、15.60、18.16、20.72、20.94、22.86、23.90、24.32、27.14呈現特徵的波峰。
[39]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=3.60、6.22、9.56、10.42、14.04、14.66、15.30、16.40、19.52、22.12、26.42呈現特徵的波峰。
[40]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.46、7.98、9.54、11.00、14.00、15.36、16.56、22.00、23.54、24.00、26.56呈現特徵的波峰。
[41]如[9]記載之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.64、6.92、8.06、11.32、14.40、16.18、17.04、21.84、22.50、23.82、24.28呈現特徵的波峰。
[42]一種Ax1阻礙劑，其含有[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶。
[43]一種醫藥，其以[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶為有效成分。
[44]一種用以治療Ax1激酶機能亢進為原因的疾病、與Ax1激酶機能亢進有關的疾病、及/或伴隨Ax1激酶機能亢進的疾病之醫藥，其以[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶為有效成分。
[45]一種用以治療過度增殖性疾病之醫藥，其以[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶為有效成分。
[46]一種用以治療癌症之醫藥，其以[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶為有效成分。
[47]一種用以預防癌症轉移之醫藥，其以[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶為有效成分。
[48]一種用以解除耐藥劑性之醫藥，其以[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶為有效成分。
[49]如[46]或[47]記載之醫藥，其中癌症為選自乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、子宮癌、食道癌、鱗狀上皮細胞癌(squamous cell carcinoma)、白血病、骨肉瘤(osteosarcoma)、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)及胰臓癌。
[50]一種醫藥組成物，其含有如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶及藥學上可容許的載體。
[51]一種以Ax1激酶機能亢進為原因的疾病、與Ax1激酶機能亢進有關的疾病、及/或伴隨Ax1激酶機能亢進的疾病之治療方法，其特徵為使用如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶。
[52]一種過度增殖性疾病之治療方法，其特徵為使用如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶。
[53]一種癌症之治療方法，其特徵為使用如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶。
[54]一種預防癌症轉移之方法，其特徵為使用如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶。
[55]一種耐藥劑性解除方法，其特徵為使用如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶。
[56]如請求項[53]或[54]記載之方法，其中癌症為選自乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、子宮癌、食道癌、鱗狀上皮細胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤及神經母細胞瘤。
[57]一種如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶用於醫藥製造之用途。
[58]一種如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶用於治療癌症之用途。
[59]一種如[1]至[6]之任一項記載之化合物或其鹽、或彼等之結晶用於預防癌症轉移之用途。
依據本發明，提供具有Ax1阻礙活性之上述式(1)所表示的新穎吡啶酮衍生物。如此新穎化合物有用於作為Ax1機能亢進為原因的疾病、與Ax1機能亢進有關的疾病、及/或伴隨Ax1機能亢進的疾病之治療劑，例如抗 癌劑。
第1圖係實施例90所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第2圖係實施例91所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第3圖係實施例92所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第4圖係實施例93所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第5圖係實施例94所獲得的化合物之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第6圖係實施例95所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第7圖係實施例96所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第8圖係實施例97所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖 。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第9圖係實施例98所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第10圖係實施例99所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第11圖係實施例100所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第12圖係實施例101所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第13圖係實施例102所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第14圖係實施例103所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第15圖係實施例104所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸係呈現繞射角度2θ之值。
第16圖係實施例105所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係繞射強度以計數/秒(cps)單位呈現，橫軸 係呈現繞射角度2θ之值。
[實施發明之形態]
於本發明，Ax1係指由Ax1基因所編碼的蛋白質。「Ax1」包含由完全長度之Ax1基因所編碼的Ax1蛋白質或由Ax1基因變異體(包含缺損變異體、取代變異體或添加變異體)所編碼的Ax1蛋白質等。於本發明，「Ax1」亦包含來自各種動物種的同系物。
於本發明，「Ax1阻礙劑」係指呈現Ax1之酪胺酸激酶之機能之阻礙劑。
於本發明，用語「腫瘤」及「癌」可交換使用。又，於本發明，有將腫瘤、惡性腫瘤、癌、惡性新生物、癌瘤、肉瘤等總稱為「腫瘤」或「癌」來表現的情形。
於本發明，「C1~C6烷基」意指碳數1~6之直鏈、分枝鏈之烷基。就「C1~C6烷基」而言，例如，可舉例甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等。
「C1~C6烷氧基」意指具有碳數1~6之直鏈、分枝鏈之烷基的烷氧基。就「C1~C6烷氧基」而言，例如，可舉例甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
就「鹵素原子」而言，可舉例氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
「側氧基」只要未特別提及，意指「=O」所 表示的基。
「環烷基」只要未特別提及，意指碳數3~8之環狀之烷基，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「雜環烷基」意指一價之飽和雜環基，可舉例環中具有氮原子的飽和雜環基、環中具有氧原子的飽和雜環基等，例如，可舉例由吡咯啶、咪唑啉、哌啶、哌、吖丁啶、啉、二烷、氧呾、四氫哌喃、奎寧環(quinuclidine)衍生的一價基等。
「環烯基」可舉例上述之「環烷基」中具有1個以上之雙鍵等之不飽和鍵者，例如，可舉例環戊烯基、環己烯基等。
「雜環烯基」意指上述之「雜環烷基」中具有1個以上之雙鍵等之不飽和鍵者，例如，可舉例四氫吡啶基、二氫哌喃基。
「芳基」意指由芳香族烴衍生的一價取代基，就芳基而言，可舉例苯基、茚基、萘基、茀基、蒽基、菲基等。
「雜芳基」意指一價之芳香族雜環基，可舉例吡咯基、吡唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基等。
「伸雜芳基」意指二價之芳香族雜環基，可舉例由吡啶、嘧啶、吡、嗒、三等衍生的2價基。 以下，說明式(1)中之各取代基。
下述通式(1)中，
A表示伸苯基或6員之伸雜芳基。又，與環A鍵結的胺基與含氮雜環之相對配置係對位配置。
A為伸雜芳基的情形，A係含氮原子的基為較佳，由吡啶衍生的基為特佳。A之環中的碳以外的元素之位置並未特別限定。
就A而言，伸苯基為更佳。
R1表示上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、上述可具有選自群2之1或複數個取代基的芳基、上述可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基或氫原子。
其中，就R1為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之C1~C6烷基而言，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基為較佳。
作為C1~C6烷基之取代基之鹵素原子係氟原子、氯原子或溴原子為較佳，對C1~C6烷基可複數個取代相同或相異鹵素原子，取代的情形之取代數為1~3個較佳。
作為C1~C6烷基之取代基之-NRARB及 -CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立表示為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個之取代基的3~7員之雜環烷基)，係可經可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基取代的胺基或可經具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基取代的胺甲醯基為較佳，可經C1~C6烷基取代的胺基或可經C1~C6烷基取代的胺甲醯基為更佳，可經C1~C3烷基取代的胺基、可經C1~C3烷基取代的胺甲醯基為更佳，胺基、胺甲醯基、單甲基胺基、二甲基胺基、單甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、單乙基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、單乙基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基或甲基乙基胺甲醯基為特佳。
作為C1~C6烷基之取代基之-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)係RC為C1~C6烷基、3~7員之雜環烷基或氫原子為較佳，RC為C1~C3烷基、四氫哌喃基或氫原子為更佳。
就作為C1~C6烷基之取代基之「可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基及鹵素原子之1或複數個取代基的芳基」而言，係可具有選自：可具有選自鹵素原 子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基及鹵素原子之1或複數個取代基的苯基為較佳，可具有選自：可具有選自1~3個鹵素原子及羥基之1~3個取代基的C1~C6烷基、C1~C3烷氧基、側氧基及1~3個鹵素原子之1或複數個取代基的苯基為較佳，無取代的、經1~3個鹵素原子或C1~C3烷氧基取代的苯基為更佳。
就作為C1~C6烷基之取代基之「可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的雜芳基」之「雜芳基」而言，係含氮原子的雜芳基為較佳，就「可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的雜芳基」而言，係可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的吡啶基；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的嘧啶基；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的吡基；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的嗒基；或可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的 C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的噻吩基為較佳；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的吡啶基為特佳。各雜芳基之對C1~C6烷基之鍵結位置並未限定，但吡啶基之情形，以第2位的位置鍵結為較佳，嘧啶基之情形，以第2位之位置鍵結為較佳，吡基之情形，以第2位之位置鍵結為較佳，嗒基之情形，以第3位之位置鍵結為較佳，噻吩基之情形，以第2位之位置鍵結為較佳。就C1~C6烷基之取代基之「可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的雜芳基」而言，無取代之吡啶基、經C1~C3烷氧基取代的吡啶基或經鹵素原子取代的吡啶基為特佳。
就作為C1~C6烷基之取代基之「可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的3~7員之環烷基」而言，以無取代之3~7員之環烷基、經複數個鹵素原子取代的3~7員之環烷基為較佳，無取代之3~7員之環烷基為更佳。
就作為C1~C6烷基之取代基之「可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基」而言，無取代、或者經 C1~C6烷基或側氧基取代的3~7員之雜環烷基為較佳，其中就「3~7員之雜環烷基」而言，四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、N-哌啶基、N-福啉基、二烷基、氧環丁烷基為較佳，吡咯啶基、四氫哌喃基、二烷基為更佳。各雜環烷基之對C1~C6烷基之鍵結位置並未特別限定，但二烷基之情形，以第2位之位置鍵結為較佳，四氫呋喃基之情形，以第2位之位置鍵結為較佳，吡咯啶基之情形，以第2位之位置鍵結為較佳。
就R1為「上述可具有選自群2之1或複數個取代基的芳基」的情形之「芳基」而言，苯基為較佳。就苯基之取代基而言，可具有選自氟原子、氯原子及羥基之1~3個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、羥基、氟原子或氯原子為較佳。就R1為「上述可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基」的情形之「雜芳基」而言，含有氮原子的雜芳基為較佳，吡啶基、嘧啶基、嗒基或吡基為更佳，吡啶基為特佳。就雜芳基之取代基而言，可具有選自氟原子、氯原子及羥基之1~3個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、羥基、氟原子或氯原子為較佳。
就R1而言，經1~3個鹵素原子取代的C1~C6烷基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苄基、苯環經1~3個鹵素原子取代的苄基為特佳。其中，就鹵素原子而言，氟原子為更佳。
R2表示上述可具有選自群1之1或複數個取代 基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)、上述可具有選自群2之1或複數個取代基的環烷基、上述可具有選自群2之1或複數個取代基的苯基或上述可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基或氫原子。
R2為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之較佳範圍等係與上述R1中的「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」同義，但R2為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形，無取代之C1~C6烷基為更佳。
R2為「可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基」的情形，無取代之C1~C6烷氧基為較佳，甲氧基或乙氧基為更佳。
R2為「-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起可形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)」的情形，RA及RB係各自獨立為無取代之C1~C6烷基或氫原子，或RA與RB共同地與彼等取代 的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~6員之雜環烷基為較佳，其中就「3~6員之雜環烷基」而言，吡咯啶基、N-福啉基、吖丁啶基為較佳。
R2為「上述可具有選自群2之1或複數個取代基的環烷基」的情形之「環烷基」係環丙基、環己基為較佳，其中就R2而言，無取代之環己基為較佳。
就R2為「上述可具有選自群2之1或複數個取代基的苯基」的情形之苯基之取代基而言，選自C1~C6烷基、氟原子、氯原子及溴原子之1~3個基為較佳。
就R2為「上述可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基」的情形之「雜芳基」而言，吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻吩基、呋喃基、二唑基為較佳，吡啶基、噻吩基、二唑基為更佳。就於雜芳基取代的取代基而言，選自C1~C6烷基、氟原子、氯原子及溴原子之1~3個基為較佳。
就R2而言，經選自1~3個鹵素原子取代的C1~C6烷基及鹵素原子之1~3個基取代的苯基、無取代之苯基、氫原子、甲基、甲氧基為較佳。無取代之苯基、經1~3個之氟原子取代的苯基為更佳。
R3為A上之取代基(n表示0~4之整數，n為2以上的情形之R3彼此可相同亦可相異)，表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基、鹵 素原子或羥基。
R3為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之較佳範圍等，係與上述R1中的「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」同義，但R3為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形，可經1~3個之氟原子、氯原子、溴原子或羥基取代的C1~C6烷基為較佳，無取代之C1~C6烷基為更佳。
R3為「可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基」的情形，可經1~3個之氟原子、氯原子、溴原子或羥基取代的C1~C3烷氧基為較佳，無取代之C1~C3烷氧基為更佳。
R3為「可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基的情形，係可經1~3個之氟原子、氯原子、溴原子或羥基取代的C1~C3烷硫基為較佳，無取代之C1~C3烷硫基為更佳。
R3為「鹵素原子」的情形，以氟原子、氯原子或溴原子為較佳。
就R3而言，n係0~3為較佳，n係0或1為更佳，n係0為又更佳，n為1~3的情形，R3係氟原子、氯原子、溴原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基為更佳。
R5係表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取 代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基或氫原子。
R5為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之較佳範圍等，係與上述R1中的「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」同義，但無取代之C1~C6烷基、經1~3個鹵素原子取代的C1~C6烷基為較佳，無取代之C1~C6烷基為更佳。
R5為「-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)」的情形，以氫原子、無取代之C1~C6烷氧基或經1~3個鹵素原子取代的C1~C6烷氧基為較佳，無取代之C1~C6烷氧基為更佳。
R5為「可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基」的情形，無取代之C1~C6烷硫基為較佳。
就R5而言，C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或氫原子為較佳，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氫原子為更佳。
R6表示氫原子或可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基。
R6為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之較佳範圍等，係與上述R1中的「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」 同義，但無取代之C1~C6烷基或經1~3個之鹵素原子取代的C1~C6烷基為較佳，無取代之C1~C6烷基為更佳。
就R6而言，C1~C6烷基或氫原子為較佳，甲基、乙基、丙基、丁基或氫原子為更佳。
W表示C-R4或氮原子，其中，R4表示上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自C1~C6烷氧基、環雜烷基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、上述可具有選自群3之1或複數個取代基的環烷基、可具有選自群3之1或複數個取代基的環烯基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烷基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烯基、可具有選自群3之1或複數個取代基的芳基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜芳基、鹵素原子或氫原子。
R4為「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之較佳範圍等，係與上述R1中的「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」同義，但無取代之C1~C6烷基、經1~3個鹵素原子取代的C1~C6烷基為較佳，無取代之C1~C6烷基為更佳。
R4為「可具有選自C1~C6烷氧基、雜環烷基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基」的情形，無取代之C1~C6烷氧基或經1~3個鹵素原子取代的C1~C6烷氧基為較佳，無取代之C1~C6烷氧基為較佳。
就R4為「上述可具有選自群3之1或複數個取代基的環烷基」的情形之「環烷基」而言，環丙基、環丁基、環戊基或環己基為較佳，就R4為「上述可具有選 自群3之1或複數個取代基的環烯基」的情形之「環烯基」而言，環戊烯基或環己烯基為較佳，就R4為「上述可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烷基」的情形之「雜環烷基」而言，吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基或福啉基為較佳，就R4為「上述可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烯基」的情形之「雜環烯基」而言，四氫吡啶基或二氫哌喃基為較佳，就R4為「上述可具有選自群3之1或複數個取代基的芳基」的情形之芳基而言，苯基為較佳，就R4為「上述可具有選自群3之1或複數個取代基的雜芳基」的情形之「雜芳基」而言，吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基或三唑基為較佳。
於此等環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基取代的取代基之個數係0~3個為較佳。
此等環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基之取代基係「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」的情形之較佳範圍等，係與上述R1中的「上述可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基」之情形同義，但-ORC(其中，RC為表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)或可經可具有取代基的雜環烷基取代的C1~C6烷基為較佳，無取代之雜環烷基或可經C1~C6烷氧基取代的C1~C6 烷基或無取代之C1~C6烷基為更佳。
此等環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基之取代基為「C1~C6醯基」的情形，以乙醯基為較佳，為「可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基」的情形，以無取代之C1~C6烷硫基為較佳，為「-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立表示為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基的1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基的1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)」的情形，RA及RB係各自獨立為無取代之C1~C6烷基或氫原子，或者，RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基的1或複數個之取代基的3~6員之雜環烷基為較佳，其中，就「3~6員之雜環烷基」而言，吡咯啶基、N-福啉基、吖丁啶基或哌啶基為合適的。
此等環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基之取代基為「-ORC(其中，RC為表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子、3~7員之雜環烷基及羥基的1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基的1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)」的情形，「RC」為可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子、3~7員之雜環烷基及羥基的1或複數個之取代基的C1~C6烷基、或氫原子為較佳，無取代之C1~C6烷基或經C1~C6烷氧基或3~7員之雜環烷基取代的 C1~C6烷基為更佳。其中，就3~7員之雜環烷基而言，以吡咯烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、二烷基或四氫呋喃基為較佳。就「RC」而言，以甲基、乙基、經二烷基取代的甲基、經甲氧基取代的乙基為特佳。
此等環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基之取代基為「可具有選自群2之1或複數個取代基的雜環烷基」的情形，以可經C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基或鹵素原子取代的雜環烷基為較佳，經C1~C6烷基、鹵素原子或側氧基取代的雜環烷基或無取代之雜環烷基為更佳。
R4為「鹵素原子」的情形，以氟原子、氯原子或溴原子為較佳。
就R4而言，經1~3個之C1~C6烷氧基取代的苯基、經1~3個之C1~C6烷基取代的5員或6員之含氮雜芳基或下述群所表示的任一者之基為較佳。
其中，就含氮雜芳基而言，吡啶基或吡唑基為較佳。
W係C-R4為更佳。
X表示CH或氮原子，CH為更佳。
本發明之通式(1)所表示的化合物又為選自下列群之1之化合物為較佳。
本發明之式(1)所表示的化合物存有立體異構物或亦存有來自不對稱碳原子的光學異構物，但此等之立體異構物、光學異構物及此等之混合物之任一者亦包含於本發明。
本發明之通式(1)所表示的化合物具有胺基等之鹼性基的情形，依所欲可作成醫藥上可容許的鹽。 就如此的鹽而言，例如可舉例鹽酸鹽、碘化氫酸鹽等之鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；甲酸、乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽；鹵化氫酸鹽及有機酸鹽為較佳。
本發明之通式(1)所表示的化合物為具有羧基等之酸性基的情形，一般而言可形成鹼加成鹽。就醫藥上可容許的鹽而言，例如，可舉例鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；二苄基胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。
本發明之通式(1)所表示的化合物或其鹽亦存有游離體或溶媒合物。藉由吸收空氣中之水分等亦存有水合物。就溶媒合物而言，只要為醫藥上可容許者即可，並未特別限定，具體而言，水合物(一水合物、二水合物等)、乙醇合物等為較佳。又，通式(1)所表示的本發明化合物中存有氮原子的情形，可成為N-氧化物體，此等溶媒合物及N-氧化體亦含於本發明之範圍。
本發明之通式(1)所表示的化合物依取代基之種類或組合，可存有順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構物或d體、l體等之光學異構物等之各種異構物，但本發明之化合物於未特別限定的情形，亦包含彼等全部之異構物、立體異構物及任一比率之此等異構物及立體異構物混合物。
本發明之通式(1)所表示的化合物亦包含構成的原子之一個或複數之非天然比率的原子同位素。就原子同位素而言，例如，可舉例氘(2H)、氚(3H)、碘-125、(125I)或碳-14(14C)等。此等之化合物有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥、及診斷劑，例如，有用於作為活體內影像診斷劑。通式(1)所表示的化合物之全部同位素變種不論是否為放射性，皆含於本發明之範圍內。
又，本發明中，活體內之生理條件下經酵素或胃酸等反應變換為本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物(1)的化合物，即，經酵素引起氧化、還原、水解等而變化為化合物(1)的化合物或經胃酸等引起水解等而變化為化合物(1)的「醫藥上可容許的錢藥化合物」亦包含於本發明。
就上述前藥而言，化合物(1)存有胺基的情形，可舉例其胺基為經醯基化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，其胺基為經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基 氧基甲基化、第三丁基化的化合物等)等，化合物(1)中存有羥基的情形，可舉例其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，其羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等)等。又，化合物(I)中存有羧基的情形，其羧基經酯化、醯胺化的化合物(例如，其羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化的化合物等)等。
本發明之化合物之前藥可依周知方法由化合物(1)製造。又，本發明之化合物之前藥亦包含如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁~198頁記載之於生理的條件下變換為化合物(1)者。
其次，說明通式(1)所表示的化合物之代表的製造法。本發明之化合物可依各種製造法製造，以下所示的製造法為一例，本發明不應被限定於此等來解釋。又，反應之際，因應必要，可將取代基以適當保護基保護來進行，保護基之種類並未特別限定。
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、W及X與前述同義。式中，M1~M4表示硼酸或硼酸酯、烷基錫等。又，L1~L3表示鹵素原子等]。
式(1)所表示的化合物中，以下所示的化合物1a可藉由例如下述反應式來製造。
[製造法1]
(1)由化合物2至化合物4之變換
由化合物2至化合物4之變換可藉由使用化合物2與具有含有A的部分構造的化合物(例如化合物3)之周知之有機化學的手法的耦合反應來進行。
反應係對化合物2，於適當有機硼酸、有機錫、有機鋅、或有機鎂衍生物等(例如化合物3)及適當過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，因應必要，添加有機鹼或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙基胺等)、配位體(例如三苯基膦等)及周知之反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
於上述耦合反應，溶媒係使用對反應無不良影響的適當溶媒(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷或水等)或彼等之混合溶媒，反應溫度係0℃至300℃為較佳，室溫至200℃(最適溫度為80℃至100℃)為更佳。上述反應亦可於封管中或微波照射下處理來進行。對化合物2各自使用有機硼酸等及鹼1至過剩莫耳當量為較佳，有機硼酸等係使用1至1.5莫耳當量、 鹼係使用1至5莫耳當量為更佳。反應時間係1分鐘至60小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
(2)由化合物4至化合物6之變換
由化合物4至化合物6之變換係藉由使對化合物4使用周知之有機化學的手法而使醯胺化反應來進行。對反應無不良影響的適當溶媒(例如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、或N,N-二甲基甲醯胺等)或彼等之混合溶媒中，由-30℃至反應使用的溶媒之沸點，較佳為0℃至50℃，於N,N-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、氫基磷酸二乙基酯、(1-氫基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-N-福啉基-碳氧離子 六氟磷酸酯(COMU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-吖苯并三唑-1-基)脲 六氟磷酸酯(HATU)等之適當縮合劑之存在下使別途合成的羧酸化合物5反應來實施。
上述縮合劑係對化合物4使用過剩莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量為宜。又，因應必要，可添加鹼(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉或4-二甲基胺基吡啶等)來進行。就鹼之量而言，可使用觸媒量或過剩量。
反應時間係10分鐘至72小時為較佳，30分鐘至24小時為更佳。又，因應必要使用周知之反應促進添加物(1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-吖苯并三唑等)來進行反應。就反應促進添加物之量而言，可使用觸媒量至過剩量。
又，對化合物4，對反應無不良影響的適當溶媒(例如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、或N,N-二甲基甲醯胺等)或彼等之混合溶媒中，於-30℃至反應使用的溶媒之沸點，較佳為0℃至100℃，於適當鹼(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉或4-二甲基胺基吡啶等)之存在下，使由羧酸化合物5衍生的羧酸鹵化物反應亦可實施。就鹼之量而言，可使用觸媒量或過剩量。
反應時間係10分鐘至72小時為較佳，30分鐘至24小時為更佳。
或者化合物4於酸性溶媒(例如聚磷酸等)中，於0℃至反應使用的溶媒之沸點為止，較佳為10℃至120℃，藉由使與羧酸化合物5反應亦可實施。反應時間為10分鐘至72小時為較佳，30分鐘至24小時為更佳。
(3)由化合物6至化合物1a之變換
由化合物6至化合物1a之變換可藉由使用化合物6與具有含R4的部分構造的化合物(例如化合物7)之周知之有機化學的手法的耦合反應來進行。(1)可適用與所述耦合反應相同之一般的耦合反應。
例如，反應係對化合物6，於適當有機硼酸、有機錫、有機鋅、或有機鎂衍生物等(例如化合物7)及適當過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，因應必要添加有機鹼或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙基胺等)、配位體(例如三苯基膦等)及周知之反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
於上述耦合反應，溶媒係使用對反應無不良影響的適當溶媒(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷、或水等)或彼等之混合溶媒，反應溫度係0℃至300℃為較佳，室溫至200℃(最適溫度為80℃至120℃)為更佳。上述反應亦可藉由於封管中或微波照射下處理來進行。對化合物6，有機硼酸等及鹼各自使用1至過剩莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至60小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
[製造法2]
對上述[製造法1]之化合物4，藉由替換(2)之醯胺化反應與(3)之耦合反應之順序而使反應，可獲得1a之化合物。
(1)由化合物4至化合物8之變換
由化合物4至化合物8之變換係可藉由與上述[製造法1]之(1)記載的方法相同之一般的耦合反應來進行。
(2)由化合物8至化合物1a之變換
由化合物8及化合物5至化合物1a之變換係可藉由與上述[製造法1]記載的方法相同之通常醯胺化反應來進 行。
[製造法3]
預先合成具有含A的部分構造的化合物9，經由化合物9與化合物2之耦合反應的路徑亦可獲得化合物1a。
(1)由化合物3至化合物9之變換
由化合物3及化合物5至化合物9之變換係藉由對化合物3使用周知之有機化學的手法使醯胺化反應來進行。反應之詳細內容係與[製造法1]記載的方法(2)(通常之醯胺化反應)相同。
(2)由化合物9至化合物6之變換
由化合物2及化合物9至化合物6之變換係藉由使用化合物2於具有含有A的部分構造的化合物9之周知之有機化學的反應的耦合反應來進行。反應之詳細內容係與[製造法1]記載的方法(1)(一般的耦合反應)相同。
(3)由化合物6至化合物1a之變換
由化合物6至化合物1a之變換係如[製造法1]所示。
[製造法4]
使用化合物10亦可製造化合物1a。
反應之詳細內容係與製造法1及2相同，於各步驟，可置入使用化合物3及化合物7的順序。
[製造法4]之化合物8藉由例如依據下述反應式亦可製造。
[製造法5]
(1)由化合物11至化合物12之變換
由化合物11至化合物12之變換係對化合物11，使用周知之有機化學的手法進行鹵素-金屬交換反應。例如，對化合物11，於適當二硼酸酯、烷基錫化合物等及適當過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，因應必要添加有機或無機鹼(例如乙酸鉀、碳酸鈉、或二異丙基乙基胺 等)、配位體(例如三苯基膦等)及周知之反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
於上述耦合反應，溶媒係使用對反應無不良影響的適當溶媒(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷或水等)或彼等之混合溶媒，反應溫度係0℃至300℃為較佳，室溫至200℃為更佳。上述反應亦可藉由於封管中或微波照射下處理來進行。對化合物11各自使用二硼酸酯等及鹼1至過剩莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至60小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
(2)由化合物12至化合物8之變換
由化合物12至化合物8之變換係藉由使用化合物12與化合物13之周知之有機化學的手法的耦合反應來進行。
例如，對化合物12，於化合物13、適當過渡金屬觸媒(例如鈀化合物等)存在下，因應必要添加有機或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、二異丙基乙基胺等)、配位體(例如三苯基膦等)及周知之反應促進添加物(例如氯化鋰或碘化銅等)來進行。
於上述耦合反應，溶媒係對反應無不良影響的適當溶媒(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二烷或水等)或彼等之混合溶媒，反應溫度係0℃至300℃為較佳，室溫至200℃(最適溫度為80℃至100℃)為更佳。上述反應亦可藉由於封管中或微波照射下處理來進行。對化合物12各自使用化合物13及鹼1至過剩莫耳當 量，較佳為1至5莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至60小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
又，經由由化合物5及化合物13可合成的化合物14與前述之化合物12亦可製造化合物1a。
[製造法6]
反應之詳細內容與製造法5相同。
關於式(1)所表示的化合物中W為N或CH之化合物1b，可藉由下述之[製造法7]製造。
[製造法7]
由化合物15至化合物16之變換可藉由與[製造法1]記載之一般的耦合反應相同的操作來進行。
由化合物16至化合物1b之變換可藉由與[製造法1]記載之通常之醯胺化反應相同之操作來進行。
[製造法8]
如製造法8，即使替換[製造法7]之反應順序，亦可製造化合物1b。
反應之詳細內容係與[製造法7]記載的方法相同。
[製造法9]
化合物5之中，以下所示化合物5a可使用市售、周知或參考J. Heterocyclic Chem.1980，17，359或Chem.Pharm.Bull.1995，43,450等之已報告的報告例合成的中間體18來製造。以下，L3表示鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基等。
(1)由化合物18至化合物20之變換
由化合物18至化合物20之變換，於化合物18使用周知之有機化學的手法進行烷基化反應為宜。例如化合物18於對反應無不良影響的適當溶媒(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或乙腈等)或彼等之混合溶媒中、有機或無機鹼(碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀或三乙基胺等) 存在下，由0℃至300℃，較佳為0℃至100℃，藉由以具有含R1部分構造的化合物19(例如烷基鹵化物化合物或甲烷磺醯基氧基烷基化合物、三氟甲烷磺醯基氧基烷基化合物、p-甲苯磺醯基氧基烷基化合物等)處理來進行。化合物19及鹼係對化合物18各自使用1至過剩莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
(2)由化合物20至化合物5a之變換
由化合物20至化合物5a之變換係進行通常之水解反應為宜。例如，化合物20於對反應無不良影響的適當溶媒(例如乙醇、丙醇或水等)或彼等之混合溶媒中，反應溫度為0℃至200℃，較佳為0℃至100℃，以適當酸(例如硫酸、鹽酸等)或鹼(例如氫氧化鈉、碳酸鉀等)處理來進行。適當的酸或鹼係對化合物20使用1至過剩莫耳當量。反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
[製造法10]
於[製造法9]中的化合物20經由參考J.Org.Chem.1988,53,873等可合成的酯化合物21亦可製造。
(1)由化合物21至化合物22之變換
由化合物21至化合物22之變換係具有含有R2的部分構造的化合物21於無溶媒或對反應無不良影響的適當溶媒(例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等)或彼等之混合溶媒中，由0℃至300℃，較佳為於0℃至130℃，藉由以N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛處理來進行。N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛係可對化合物21使用2至過剩莫耳當量。反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
(2)由化合物22至化合物20之變換
由化合物22至化合物20之變換係化合物22於對反應無不良影響的適當溶媒(例如甲苯、乙酸乙酯、乙醇、1,4-二烷等)或彼等之混合溶媒中，由0℃至300℃，較佳為於0℃至130℃，藉由以具有含R1的部分構造的化合物23處理來進行。上述反應，因應必要添加有機或無機鹼(碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀或三乙基胺等)或酸(乙酸、氯化氫、溴化氫、或硫酸等)來進行。化合物23、鹼或酸係相對於化合物22，使用1至過剩莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
又，於[製造法10]，替代N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛，可使用原甲酸酯類(原甲酸乙酯等)。
又，於[製造法10]，亦可使用具有含R1的部分構造的化合物23與酸之鹽。
[製造法11]
化合物5a亦可使用於J.Med.Chem.2008，51，5330周 知之化合物24來製造。
(1)由化合物24至化合物25之變換
由化合物24至化合物25之變換係可對化合物24使用周知之有機化學的手法來進行烷基化反應。例如化合物24於對反應無不良影響的適當溶媒(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1,4-二烷、或乙腈等)或彼等之混合溶媒中，有機或無機鹼(碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀或三乙基胺等)存在下，於0℃至300℃，較佳為於0℃至100℃，藉由具有含R1的部分構造的化合物19(例如烷基鹵化物化合物或甲烷磺醯基氧基烷基化合物、三氟甲烷磺醯基氧基烷基化合物、p-甲苯磺醯基氧基烷基化合物等)處理來進行。相對於化合物24，化合物19使用2至過剩莫耳，較佳為2至10莫耳為宜。反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
(2)由化合物25至化合物27之變換係對化合物25，進行與[製造法1]記載的一般的耦合反應相同的操作為宜。
(3)由化合物27至化合物5a之變換係對化合 物27，進行與[製造法9]記載的通常之水解反應相同的操作為宜。
[製造法12]
[製造法11]之化合物27亦可由羧酸化合物28來製造。
由化合物28及化合物19至化合物27之變換，係對化合物28，進行與[製造法11]-(1)記載的烷基化反應相同的處理為宜。
[製造法13]
以下所示化合物5b之合成可參照Tetrahedron，1995，51,12745之方法來製造。
(1)由化合物21至化合物29之變換
由化合物21至化合物29之反應係於對反應無不良影響的適當溶媒(例如丙酮、甲醇、乙醇、水等)或彼等之混合溶媒中，鹼(碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等)存在下，於0℃至300℃，較佳為0℃至100℃，藉由以具有含R1的 部分構造的重氮化合物28處理來進行。相對於化合物21，化合物28係使用1至過剩莫耳當量，較佳為1莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
(2)由化合物29至化合物30之變換，係對化合物29，進行與[製造法10]記載的方法相同的操作為宜。又，N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛相對於化合物29，使用1至過剩莫耳當量為宜。
(3)由化合物30至化合物5b之變換，係對化合物29，進行與[製造法9]記載的通常之水解反應相同的操作為宜。
[製造法14]
以下所示化合物5c及5d之合成係於藉由[製造法11]合成的化合物27中，使用具有含有如下述所示的羧酸酯的部分構造的化合物27a可加以製造。以下，R7、R8表示甲基、乙基、第三丁基等。
(1)由化合物27a至化合物31之變換係對化合物27a，進行與[製造法9]記載的水解反應相同的操作為宜。
(2)由化合物31至化合物33之變換係對化合物31，進行與[製造法1]記載的通常之醯胺化反應相同的操作為宜。
(3)由化合物33至化合物34之變換，例如參考Tetrahedron Letters(2006)，47，511等，對化合物33，使用一般的二唑化之反應條件可加以合成。化合物33於對反應無不良影響的適當溶媒(例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等)或彼等之混合溶媒中，鹼(二異丙基乙基胺、或三乙基胺等)存在下，於0℃至300℃，較佳為0℃至100℃，經由以六氯乙烷、三苯基膦處理來進行。鹼、六氯乙烷及三苯基膦係相對於化合物33，各自使用1至過剩莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量為宜。反應時間係1分鐘至72小時為滿意的，5分鐘至24小時為更佳。
(4)由化合物33至化合物5c之變換，係對於化合物33，進行與[製造法9]記載的水解反應相同的操作為宜。
(5)由化合物34至化合物5d之變換可藉由鹼水解反應來進行。例如化合物34於對反應無不良影響的適當溶媒(例如乙醇、丙醇、四氫呋喃或水等)或彼等之混合溶媒中，反應溫度係0℃至200℃，較佳為室溫至150℃，以適當鹼(例如氫氧化鈉、碳酸鉀等)處理來進行。適當的鹼係相對於化合物34，使用1至過剩莫耳當量。 反應時間係1分鐘至72小時為較佳，5分鐘至24小時為更佳。
關於製造原料2、10或15，可為市售或依據周知之方法合成。
關於製造原料3，可為市售或依據周知例如文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007.17.5406等)記載之方法來合成。
關於製造原料7，可為市售或依據周知或參考例記載之方法來合成。
關於製造原料18、28、21、27a，可為市售或由周知或參考例記載之方法來合成。
關於製造原料19，可為市售或依據周知之方法合成。
如前述，Gas6/Ax1訊號傳達系統，由已報告調節細胞生存(cell survival)、細胞分裂、自噬作用(autophagy)、細胞運動(migration)、血管新生、血小板凝集、NK細胞分化等各式各樣的細胞性反應(非專利文獻2)，Ax1阻礙劑有用於治療Ax1激酶機能亢進為原因的疾病、與Ax1激酶機能亢進有關的疾病、及/或伴隨Ax1激酶機能亢進的疾病。
就Ax1激酶機能亢進為原因的疾病、與Ax1激酶機能亢進有關的疾病、伴隨Ax1激酶機能的疾病而言，可舉例具有可見到Ax1之基因及/或蛋白質之過度表現的組織的疾病、有可見到Ax1之磷酸化活性之上升的組織的疾病等。
就上述疾病之例而言，例如，可舉例過度增殖性疾病，就過度增殖性疾病之例而言，可舉例子宮內膜增殖症、凝血酶衍生的血管平滑肌細胞(VSMC)增殖良性腫瘤、惡性腫瘤(癌)、急性及慢性絲球體腎炎、糖尿病性腎症等，但並未限定於此等。
再者，Ax1於免疫(非專利文獻12)、血小板機能(非專利文獻13)、精子形成(非專利文獻14)、血管石灰化(非專利文獻15)、(非專利文獻16)及各種腎臓疾病、慢性同種移植排斥反應(非專利文獻17)亦呈現具有作用，Ax1阻礙劑有用於血管疾病(包含血栓症、動脈粥狀硬化症及再狹窄，但未限於此等)及無秩序的血管形成為重大的疾病(包含糖尿病性網膜症、網膜症、乾癬、關節類風濕、粉瘤、卡波西肉瘤及血管瘤，但未限於此等)等，有用於多數疾病之治療。
本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶會阻礙Ax1的緣故，有用於上述記載的疾病之治療。
更佳為，本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶有用於各種癌症之治療。就癌症而言，例如，可舉例乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、食道癌、鱗狀上皮細胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部癌、睾丸腫瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、胰臓癌等，但位限定於此等癌。
於癌症與Ax1之關係，由增殖阻礙、轉移．移 動(migration)．浸潤(invasion)阻礙、藥劑耐性解除之觀點，已有各種報告。
Ax1之顯性負性變異體(dominant negative mutant)已被報告抑制腦腫瘤之增殖(Vajkoczy et al.,PNAS 2006,103,5799)。於來自神經膠母細胞瘤患者的組織，可見Ax1之表現或Ax1/Gas6共表現的情形，腫瘤增殖會顯著地更早進展，患者生存期間會縮短已被報告(Hutterer et al.,Clin Cancer Res 2008,14,130)。Ax1之shRNA會抑制乳癌細胞之增殖已被報告(Yi-Xiang et al.,Cancer Res 2008,68,1905)。由此等報告，Ax1阻礙劑有用於癌之細胞增殖阻礙為明顯的。
另一方面，Ax1之顯性負性變異體會阻礙細胞之運動(migration)及浸潤(invasion)已被報告(Zhang et al.,Cancer Res 2008 68,1905,Vajkoczy et al.,PNAS 2006,103,5799,Holland et al.,Cancer Res 2005,65,9294)。Ax1-shRNA於活體中抑制轉移已被報告(Li et al.,oncogene 2009,28,3442)。抗Ax1抗體、siRNA於小鼠模式中抑制腫瘤增殖與轉移已被報告(Li et al.,Oncogene 2009 28,3442,Ye et al.,Oncogene 2010,29,5254)。Ax1促進細胞之浸潤(invasion)已被報告(Tai et al.,Oncogene 2008,27,4044)。為Ax1阻礙劑的R-428阻礙轉移性乳癌之擴散模式已被報告(Holland et al.,Cancer Res 2010,70,1544)。Ax1抗體、Ax1之shRNA及Ax1阻礙劑NA80x1阻礙乳癌細胞之移動或浸潤(invasion)已被報告(Yi-Xiang et al.,Cancer Res 2008,68 1905)。此外，Ax1參與前列腺癌 、脾臓癌、轉移性卵巢癌、胸腺癌等之轉移或惡性化有多數已被報告。由此等之報告，Ax1阻礙劑有用於癌之轉移、細胞之移動(migration)、浸潤(invasion)之抑制、治療、預防等為明顯的。
又，Ax1阻礙劑解除胃癌中的伊馬替尼(imatinib)耐性已被報告(Mahadevan et al.,Oncogene 2007,26,3909)。於阿黴素(doxorubicin)、VP16、順鉑(cisplatin)等之化學療法劑耐性，Ax1被誘導於急性骨髓性白血病中被呈現(Hong et al.,Cancer Letters 2008,268,314)。於HER-2陽性乳癌細胞中的拉帕替尼(lapatinib)耐性，可見Ax1之活性化已被報告(Liu et al.,Cancer Res 2009,69,6871)。Ax1參與PLX4032(vemurafenib)耐性機構已被報告(Johannessen et al.,Nature 2010,468,968)。此外，Ax1參與替莫唑胺(temozolomode)、卡鉑(carboplatin)、長春新鹼(vincristine)耐性已被報告(AK Keeating et al.,Mol Cancer Ther 2010,9(5),1298)。由此等報告，Ax1阻礙劑有用於藥劑耐性之解除，例如，對各種抗癌劑的耐性之解除為明顯的。
再者，Ax1參與腎臓之纖維化、糖尿病性腎症等之腎疾病已被報告(特表2005-517412)，Ax1阻礙劑有用於上述腎疾病，此外有用於特發性肺纖維症等之纖維化疾病之治療為明顯的。
化合物之Ax1阻礙活性可藉由例如，本案之試驗例記載的方法來測，但未限定於此。
本發明之其他態樣係N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(以下，於本說明書，有記載為化合物(1)的情形)或其鹽，較佳為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽。
此外，本發明之其他態樣係N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶。
其中，結晶意指其內部構造為三次元地構成原子(或其集團)之規則正的能重複作成的固體，可與不具有如此規則正的內部構造的無定形固體區別。
此外，就化合物(1)之鹽而言，可舉例實施例之任一者，化合物(1)或其鹽亦有時呈游離體或溶媒合物存在。經由吸收空氣中之水分等亦有呈水合物的情形。就溶媒合物而言，只要為醫藥上可容許即可，並未特別限定，具體而言，可舉例水合物(一水合物、二水合物等)、乙醇合物、2-丙醇合物等。
即使相同化合物之結晶，依結晶化之條件，會生成複數個具有相異的內部構造及物理化學的性質的結晶(結晶多形)，但本發明之結晶係此等結晶多形之任一者皆可，亦可為2個以上結晶多形之混合物。
本發明之結晶藉由放置於大氣中，會吸收水 分，有附著水的情形或於通常之大氣條件下經於25至150℃加熱等，有形成水合物的情形。再者，本發明之結晶於附著殘留溶媒或溶媒合物中，亦有包含結晶化時之溶媒的情形。
於本說明書，本發明之結晶基於粉末X射線繞射之資料表示，但粉末X射線繞射藉由通常於該領域使用的手法來進行測定．解析為宜，例如，可藉由實施例記載之方法來進行。又，一般而言，水合物或脫水物藉由結晶水之脫離，其格子常數會變化，對粉末X射線繞射中的繞射角(2θ)有時帶來變化。又，波峰強度亦有依結晶之成長面等的不同(結晶習慣)等而變化的情形。因此，本發明之結晶基於粉末X射線繞射之資料表示的情形，包含粉末X射線繞射中的波峰之繞射角及粉末X射線繞射樣式為一致的結晶之外，彼等獲得的水合物及脫水物亦包含於本發明之範圍。
本發明之結晶之1個較佳形態，係其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有於第1圖呈示的粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度繞射角度2θ=7.44、10.00、13.48、14.86、16.10、19.30、20.30、22.62、23.02、23.70、24.54、25.92、28.46呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第2圖所示的粉末X射線繞射樣式的結晶。又， 本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=4.32、9.10、15.52、18.32、18.54、19.22、20.54、20.70、23.54、24.14、25.34、27.02呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第3圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=13.86、15.04、19.76、20.58、22.26、22.58、23.82、24.10、24.36、24.88呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第4圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.34、7.22、8.20、11.68、14.54、15.74、17.54、23.24、23.72、25.12、26.16呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第5圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=11.02、11.86、15.56、18.20、22.12、24.70、25.80、26.04、26.26、28.62呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第6圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=3.58、4.56、6.60、6.72、7.20、9.62、10.28、13.06、24.52呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第7圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.78、8.14、8.88、12.54、15.68、16.36、18.76、19.34、20.08、22.36、24.66、25.74、26.70、28.02呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第8圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.78、8.90、13.66、14.42、16.84、17.56、19.26，20.74、22.42、24.66、25.12、25.60、26.96呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第9圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的 粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=11.12、14.82、18.86、20.32、20.66、21.64、22.36、22.68、23.00、24.10、25.26、27.00呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第10圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.80、12.18、12.78、16.20、16.82、19.20、19.66、20.20、21.20、24.52、25.68、26.78呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第11圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=2.80、6.86、7.88、11.60、13.68、14.86、17.40、22.40、23.78、25.74呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第12圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.32、7.98、10.68、11.70、14.84、16.02、19.78、21.76、23.08、25.30、25.68呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅 之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第13圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=8.10、10.60、12.06、14.16、14.58、15.60、18.16、20.72、20.94、22.86、23.90、24.32、27.14呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第14圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=3.60、6.22、9.56、10.42、14.04、14.66、15.30、16.40、19.52、22.12、26.42呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第15圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.46、7.98、9.54、11.00、14.00、15.36、16.56、22.00、23.54、24.00、26.56呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之結晶之其他1個較佳形態係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第16圖所示粉末X射線繞射樣式的結晶。又，本結晶係，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.64、6.92、8.06、11.32 、14.40、16.18、17.04、21.84、22.50、23.82、24.28呈現特徵的波峰的結晶。
本發明之其他態樣係關於含有本發明之結晶作為有效成分的醫藥。
含有本發明之結晶作為有效成分的醫藥較佳為以包含本發明之結晶與1種或2種以上之藥學上可容許的載體的醫藥組成物之形態被提供。本發明之醫藥之投與形態未特別限制，可經口或非經口投與，較佳為經口被投與。
本發明之醫藥組成物至少一部分包含化合物(I)或其鹽、或彼等之結晶。當該醫藥組成物中，作為化合物(I)，可以本發明之結晶以外的結晶形存在。於該醫藥組成物所含的本發明之結晶之比率係相對於該醫藥組成物中之化合物(I)全體，為0.01重量%~99.9重量%之範圍，例如，可包含0.01重量%以上、0.05重量%以上、0.1重量%以上、0.5重量%以上、1重量%以上、2重量%以上、3重量%以上、4重量%以上、5重量%以上、10重量%以上、20重量%以上、30重量%以上、40重量%以上、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、90重量%以上、95重量%以上、96重量%以上、97重量%以上、98重量%以上、99重量%以上、99.5重量%以上、99.6重量%以上、99.7重量%以上、99.8重量%以上或99.9重量%以上。本案發明之結晶是否含於醫藥組成物可藉由本說明書記載的機器分析方法(例如，粉末X射線繞射、熱分析、紅外線吸收光譜等)來確認。
細胞之增殖阻礙活性係可使用本項技術領域者通常使用的增殖阻礙試驗法來調查。細胞之增殖阻礙活性係可藉由比較於試驗化合物之存在下或非存在下的細胞(例如，腫瘤細胞)之增殖程度來實施。增殖之程度，例如，可使用測定活細胞的試驗系統來調查。就活細胞之測定方法而言，例如，可舉例[3H)-胸苷之併入試驗、BrdU法或MTT分析等。
又，活體內之抗腫瘤活性可使用本項技術領域者通常使用的抗腫瘤試驗法來調查。例如，將各種腫瘤細胞移植至小鼠、大鼠等，確認移植細胞之存活附著後，將本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶經口投與、靜脈內投與等，數日~數週後，藉由比較藥劑無投與組中的腫瘤增殖與化合物投與組中的腫瘤增殖，可確認本發明之活體中抗腫瘤活性。
其他關於轉移抑制活性、浸潤(invasion)阻礙活性、移動(migration)阻礙活性、藥劑耐性解除活性，與Ax1之各自之活性之關連性已被報告，而可以上述所列舉的文獻中記載之試驗方法來測定。
本發明之醫藥組成物包含本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶與藥學上可容許的載體，作為靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射等之各種注射劑，或者藉由經口投與或經皮投與等之各式各樣方法可投與。藥學上可容許的載體係指與將含有本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶、或本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶的組成物，由某器官或臓器輸送至其他器官或臓器 有關的藥學上可容許的材料(例如，賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶媒等)。
就製劑之調製方法而言，因應投與法來選擇適當的製劑(例如，經口劑或注射劑)，以通常使用的各種製劑之調製法可加以調製。就經口劑而言，例如，可例示錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、片劑(troche)、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或油性或水性之懸浮液等。經口投與之情形，可直接為游離體，亦可為鹽的型式任一者。水性製劑可使藥學上可容許的酸形成酸加成物、或與鈉等之作成鹼金屬鹽來調製。注射劑之情形，於製劑中亦可使用安定劑、防腐劑或溶解輔助劑等。亦可將某些包含此等之輔助劑等的溶液收納於容器後，經由凍結乾燥等作成固形製劑而為用時調製之製劑。又，可將一次投與量收納於一個容器，又亦可將複數次投與量收納於一個容器。
就固形製劑而言，例如，可舉例錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、或片劑。此等之固形製劑含有本發明之化合物的同時可含有藥學上可容許的添加物。就添加物而言，例如，可舉例填充劑類、增量劑類、結合劑類、崩壞劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類或潤滑劑類，因應必要選擇而混合此等，可加以製劑化。
就液體製劑而言，例如，可舉例溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或懸浮劑。此等之液體製劑含有本發明之化合物的同時可含有藥學上可容許的添加物。就添加物而言，例如，可舉例懸浮化劑或乳化劑，因應必 要選擇而混合此等，可加以製劑化。
本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶可用於哺乳類，尤其是人類之癌症治療。投與量及投與間隔係依疾病的部位、患者的身高、體重、性別或病歴，由醫師之判斷可適宜選擇。將本發明之化合物投與人類的情形，投與量之範圍係每1日約0.01mg/kg體重~約500mg/kg體重，較佳為約0.1mg/kg體重~約100mg/kg體重。投與人類的情形，較佳為每1日1次，或分2至4次投與，以適當間隔重複者為較佳。又，1日量係由醫師之判斷依必要亦可超過上述量。
本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶可與其他抗腫瘤劑併用。例如，可舉例抗腫瘤抗生素、抗腫瘤性植物成分、BRM(生物學的反應性控制物質)、荷爾蒙、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標的藥、其他之抗腫瘤劑等。
更具體而言，就烷基化劑而言，例如，可舉例氮芥類(nitrogen mustard)、氮芥類N-氧化物或氯黴素(chloram)丁基等之烷基化劑；卡波醌(carboquone)或塞替派(thiotepa)等之氮丙啶系烷基化劑；二溴甘露醇(dibromomannitol)或二溴半乳糖醇(dibromogalactitol)等之環氧化物系烷基化劑；卡氮芥(carmustine)、洛莫司丁(lomustinum)、司莫司汀(semustine)、尼莫司汀鹽酸鹽(nimustine hydrochloride)、鏈脲黴素(streptozocin)、氯脲黴素(chlorozotocin)或雷莫司汀(ranimustine)等之亞硝基脲系烷基化劑；白消安(busulfanum)、英丙舒凡甲苯 磺酸鹽(improsulfan tosilate)或達卡巴嗪(dacarbazine)等。
就各種代謝拮抗劑而言，例如，可舉例6-巰基嘌呤、6-硫鳥糞嘌呤或硫肌苷(thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、替加氟．尿嘧啶、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴去氧尿苷(bromodeoxyuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)或伊洛胞苷(enocitabin)等之嘧啶代謝拮抗劑；甲氨蝶呤(methotrexate)或三甲氨蝶呤(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。
就抗腫瘤性抗生素而言，例如，可舉例絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、柔红黴素(daunorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿黴素(doxorubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、THP-阿黴素(adriamycin)、4’-表阿黴素(epidoxorubicin)或表阿黴素(epirubicin)等之蒽環類(anthracycline)抗生素抗腫瘤劑；色黴素類(chromomycin)A3或放線菌素(Actinomycin)D等。
就抗腫瘤性植物成分而言，例如，可舉例長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或長春鹼(vinblastine)等之長春花生物鹼類(vinca alkaloid)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)等之紫杉烷類(taxane)；或依托泊(etoposide)或替尼泊甙(teniposide)等之鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)類。
就BRM而言，例如，可舉例腫瘤壞死因子或吲哚美辛(indomethacin)等。
就荷爾蒙而言，例如，可舉例氫化可的松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)、氫化潑尼松、普拉酮(prasteronum)、貝他美沙松(betamethasone)、曲安西隆(triamcinolone)、吡唑甲基睾丸素(oxymetholone)、諾隆(nandrolone)、美替諾隆(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)或甲羥孕酮(medroxyprogesterone)等。
就維生素而言，例如，可舉例維生素C或維生素A等。
就抗腫瘤性抗體、分子標的藥而言，可舉例曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)厄洛替尼尼妥單珠單抗(nimotuzumabˋ地諾單抗(denosmab)、貝伐單抗(bevacizumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesilate)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維姆非尼(vemurafenib)等。
就其他之抗腫瘤劑而言，例如，可舉例順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、它莫西芬(tamoxifen)、喜樹鹼(camptothecin)衍生物、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西佐喃(sizofiran)、必醫你舒 (Picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroma)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)或雲芝多糖(krestin)等。
本發明亦包含投與本發明化合物或其鹽、或彼等之結晶為特徵之癌症之預防方法及/或治療方法。
再者，本發明亦包含用以製造前述醫藥之本發明之化合物或其鹽、或彼等之結晶之用途。
藉由以下所示實施例以具體說明本發明，但本發明並未限定於此等例，未被此等例任一者的意義作限定性地解釋。又，於本說明書，未特別記載的試藥、溶媒及起始材料可容易地獲自市售供給源或為已報告為周知。
[實施例]
縮寫
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
HATU：N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-吖苯并三唑-1-基)脲 六氟磷酸酯
HOAt：1-羥基-7-吖苯并三唑
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
COMU：(1-氫基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-N-福啉基-碳氧離子 六氟磷酸酯
TFA：三氟乙酸
EDC．HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
PLC：分取用薄層層析法
HPLC：高速液體層析法
實施例1 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基苯基)-5-溴吡啶-2-胺
於5-溴-3-碘吡啶-2-胺(2.99g)之1,4-二烷(40ml)及水(10ml)之溶液中，於室溫添加肆(三苯基膦)鈀(1.16g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(2.48g)及碳酸鉀(4.15g)。反應混合物於100℃攪拌一晚。減壓濃縮反應混合物，殘渣以矽膠層析法純化[氯仿：甲醇=9：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物2.48g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(2H,br s),4.58(2H,br s),6.76(2H,dt,J=8.9,2.3 Hz),7.22(2H,dt,J=8.9,2.3 Hz),7.43(1H,d,J=2.3 Hz),8.05(1H,d,J=2.3 Hz).MS(ESI)m/z：264(M+H)+.
[步驟2]3-(4-胺基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
於上述步驟1獲得的化合物(2.48g)之1,4-二烷(40ml)及水(10ml)之溶液中，於室溫添加肆(三苯基膦)鈀(1.09g)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(1.92g)及碳酸鉀(3.89g)。反應混合物於95℃攪拌一晚。減壓濃縮反應混合物，殘渣以矽膠層析法純化[氯仿：甲醇=9：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物2.48g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(2H,br s),3.91(3H,s),3.93(3H,s),4.60(2H,br s),6.77-6.81(2H,m),6.93(1H,d,J=8.3 Hz),7.03(1H,d,J=2.3 Hz),7.08(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.28-7.32(2H,m),7.53(1H,d,J=2.3 Hz),8.23(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：322(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(23mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(14mg)、HATU(57mg)、DMAP(6mg)及DIPEA(29μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於室溫，反應混合物中添加上述步驟2獲得的化合物(32mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體，以PLC[氯仿：甲醇：水=7：3：1(v/v)之有機層]純化，於二烷-水之 混合溶媒凍結乾燥而獲得呈固體之標題化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：3.98-3.88(6H,m),6.92-7.19(5H,m),7.44-7.70(6H,m),7.82-7.89(2H,m),8.15-8.21(1H,m),8.58-8.61(1H,m).
MS(ESI)m/z：537(M+H)+.
實施例2 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(46mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(23mg)、HATU(97mg)、DMAP(10mg)及DIPEA(50μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於室溫、反應混合物中添加實施例1之步驟2獲得的化合物(55mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC[乙酸乙酯：甲醇=20：1(v/v)]純化，獲得呈固體之標題化合物19mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.66(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.04(1H,d,J=2.3 Hz),7.09(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.14-7.18(2H,m),7.46-7.51(3H,m),7.54-7.58(3H,m),7.86(2H,d,J=8.7 Hz),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.61(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：551(M+H)+.
實施例3 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
4-(4-氟苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(1310mg)之乙酸n-丁基(15ml)溶液中，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(3.9ml)，並於90℃攪拌5小時。減壓餾除溶媒，添加乙醇(20ml)後，添加乙基胺(2M THF溶液、4.4ml)。於60℃攪拌2小時後，添加乙基胺(2M THF溶液、3.0ml)，再於60℃攪拌2小時。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→70：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物985mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,t,J=7.3 Hz),3.95(2H,q,J=7.3 Hz),4.38(2H,q,J=7.1 Hz),7.04-7.12(2H,m),7.37(1H,d,J=2.8 Hz),7.55-7.61(2H,m),8.18(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：290(M+H)+.
[步驟2]1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(24mg)之甲醇(1.0ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.16ml)，並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，以氯仿提取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(3H,t,J=7.6 Hz),4.12(2H,q,J=7.3 Hz),7.12-7.20(2H,m),7.51-7.64(3H,m),8.55(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(60mg)及COMU(128mg)之DMF(2.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(80μl)，並攪拌30分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(81mg)，攪拌16小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以 矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=5：5：1(v/v)]。將獲得的固體以乙酸乙酯及二異丙基醚加以晶析，獲得呈固體之標題化合物107mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(3H,t,J=7.2 Hz),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.09(2H,q,J=7.2 Hz),4.63(2H,s),6.90-7.21(5H,m),7.46-7.61(6H,m),7.84-7.90(2H,m),8.27(1H,d,J=2.3Hz),8.66(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：565(M+H)+.
實施例4 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
於4-(4-氟苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(1200mg)之乙酸n-丙基(13ml)溶液，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(3.6ml)，並於90℃攪拌4小時。減壓餾除溶媒，添加乙醇(18ml)後，添加2-丙基胺(688μl)。於60℃攪拌1小時後，添加2-丙基胺(459μl)，再於60℃攪拌1小時。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→80：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物620mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.1 Hz),1.55(6H,d,J=6.9 Hz),4.13-4.25(1H,m),4.39(2H,q,J=7.1 Hz),7.04-7.12(2H,m),7.42(1H,d,J=2.8 Hz),7.54-7.61(2H,m),8.23(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：304(M+H)+.
[步驟2]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(620mg)之甲醇(4.0ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)，並攪拌1小時。減壓餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體，獲得呈固體之標題化合物327mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(6H,d,J=6.9 Hz),4.28-4.41(1H,m),7.12-7.20(2H,m),7.55-7.62(2H,m),7.67(1H,d,J=2.3 Hz),8.60(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：276(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(45mg)及COMU(91mg)之 DMF(1.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(42μl)，並攪拌40分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(58mg)，攪拌16小時後，添加水。濾取析出的固體，以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物56mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(6H,d,J=6.4 Hz),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.28-4.38(1H,m),4.72(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.01-7.11(2H,m),7.14-7.21(2H,m),7.46-7.61(6H,m),7.85-7.91(2H,m),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.72(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：579(M+H)+.
實施例5 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(200mg)及碳酸銫(499mg)之DMF(4ml)懸浮液中，於室溫添加1-溴-2-甲氧基乙烷(95μl)。反應混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物於50℃攪拌一晚。於反應混合物中，於50℃添加碳酸銫(499mg)及1-溴-2-甲氧基乙烷(95μl) 。反應混合物於50℃攪拌9小時。反應混合物於80℃攪拌3日，並回到室溫。於反應混合物中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(4ml)。反應混合物於室溫攪拌5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，以己烷及二乙基醚混合溶媒[5：1(v/v)]洗淨，獲得呈固體之標題化合物113mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.39(3H,s),3.74(2H,t,J=4.8 Hz),4.17(2H,t,J=4.8 Hz),7.13-7.19(2H,m),7.56-7.61(2H,m),7.69(1H,d,J=2.8 Hz),8.54(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：292(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(50mg)之DMF(1ml)溶液，於室溫添加HOAt(21mg)、HATU(89mg)、DMAP(10mg)及DIPEA(46μl)。反應混合物於室溫攪拌3.5小時。反應混合物中於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(50mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯：甲醇=8：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC 純化[二氯甲烷：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物60mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.40(3H,s),3.76(2H,t,J=4.8 Hz),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.15(2H,t,J=4.8 Hz),4.65(2H,s),6.90-7.20(5H,m),7.48-7.60(6H,m),7.87(2H,d,J=8.7 Hz),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=1.8 Hz).
MS(ESI)m/z：595(M+H)+.
實施例6 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(外消旋體)
於參考例9之化合物及碳酸銫(237mg)之DMF(2ml)懸浮液中，於室溫添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(83μl)。反應混合物於50℃攪拌一晚。將反應混合物回到室溫，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，獲得呈油狀物質之5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3-甲酸。
將5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3-甲酸溶於DMF(2ml)，於室溫添加HOAt(41mg)、HATU(170mg)、DMAP(18mg)及DIPEA(88μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中，於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(96mg)，並攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體，而獲得呈固體之粗純化的標題化合物281mg。其中141mg以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=20：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[乙酸乙酯：甲醇=15：1(v/v)]，獲得標題化合物72mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.80(6H,m),3.47-3.51(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.75-3.81(1H,m),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.08-4.23(3H,m),4.59-4.69(3H,m),6.93(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.11(2H,m),7.14-7.18(2H,m),7.46-7.51(2H,m),7.55-7.58(3H,m),7.66(1H,d,J=2.3 Hz),7.84-7.89(2H,m),8.26(1H,d,J=2.8 Hz),8.68(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：665(M+H)+.
實施例7 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例6獲得的粗純化之N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(141mg)溶於甲醇(4ml)及二氯甲烷(2ml)。於反應混合物中，於室溫添加4N鹽酸二烷溶液(2ml)。反應混合物於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，有機層以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：甲醇=100：0→19：1→9：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=8：1(v/v)]，獲得標題化合物9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.93(3H,s),4.05-4.14(4H,m),4.98(2H,br s),6.92(1H,d,J=8.7 Hz),6.98-7.14(4H,m),7.44-7.54(4H,m),7.59(2H,t,J=2.5 Hz),7.80(2H,d,J=8.3 Hz),8.14(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：581(M+H)+.
實施例8 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g)及碳酸銫(2.49g)之DMF(9ml)懸浮液中，於室溫添加4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(1.00g)。反應混合物於80℃攪拌2小時。將反應混合物回到室溫，添加乙酸乙酯而稀釋。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：己烷：甲醇=1：1：0→7：3：0→1：0：0→19：0：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物0.35g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.40(3H,m),4.11-4.38(4H,m),4.63-4.84(2H,m),6.99-7.09(2H,m),7.41-7.58(3H,m),8.12-8.18(1H,m).
MS(ESI)m/z：308(M+H)+.
[步驟2]1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(347mg)之甲醇(10ml)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(390mg)及水(5ml)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物添加1N鹽酸水溶液及 水，過濾析出的固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物210mg。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.47-4.59(2H,m),4.75-4.89(2H,m),7.16-7.22(2H,m),7.67-7.72(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.74(1H,d,J=1.8 Hz).
MS(ESI)m/z：280(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(38mg)及COMU(76mg)之DMF(0.9ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(47μl)，並攪拌15分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(48mg)，攪拌5小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.25-4.37(2H,m),4.66(2H,s),4.74-4.91(2H,m),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.11(2H,m),7.14-7.20(2H,m),7.47-7.60(6H,m),7.84-7.89(2H,m),8.27(1H,d,J=2.5 Hz),8.65(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：583(M+H)+.
實施例9 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將4-(4-氟苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(0.95g)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(1.59g)、及甲苯(7ml)之混合溶液於100℃至105℃一邊餾除甲醇一邊攪拌14小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮殘渣，，再添加甲苯7ml並減壓濃縮殘渣至成為3分之1。添加甲苯(3.5ml)，獲得5-(二甲基胺基)-2-[(二甲基胺基)亞甲基]-4-(4-氟苯基)-3-側氧基戊-4-烯酸乙酯之甲苯溶液。將此溶液冷卻至0℃至5℃，添加三氟乙基胺(0.43ml)及4.3M氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.57ml)，並於100℃至105℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加水而分液，濃縮有機層至3.5ml。添加甲苯(1.4ml)並於室溫攪拌，過濾獲得的固體，獲得呈固體之標題化合物1.07g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.3 Hz),4.33-4.42(4H,m),7.05-7.13(2H,m),7.32-7.37(1H,m),7.50-7.58(2H,m),8.13(1H,d,J=2.7 Hz).
MS(ESI)m/z：344(M+H)+
[步驟2]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(118mg)之甲醇(0.7ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.8ml)並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物(87mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H,q,J=7.6 Hz),7.14-7.22(2H,m),7.52-7.60(3H,m),8.55(1H,d,J=2.3 Hz).MS(ESI)m/z：316(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(60mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(25mg)、HATU(106mg)、DMAP(11mg)及DIPEA(55μl)。反應混合物於室溫攪拌3.5小時。於反應混合物中於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(65mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合 物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯展開]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=20：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物70mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.53(2H,q,J=7.8 Hz),4.65(2H,s),6.94(1H,d,J=8.7 Hz),7.04(1H,d,J=2.3 Hz),7.09(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.16-7.20(2H,m),7.48-7.57(6H,m),7.85(2H,dt,J=9.0,2.3 Hz),8.27(1H,d,J=2.8 Hz),8.66(1H,d,J=2.3 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：619(M+H)+.
實施例10 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(233mg)之DMF(5ml)溶液中，冰冷下，添加55%油性氫化鈉(131mg)，於室溫攪拌1小時。接著添加苄基溴(356μl)，並攪拌2日。之後，添加1N氫氧化鈉水溶液，攪拌一晚。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，濾取析出物，獲 得呈固體之標題化合物(253mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.19(2H,s),7.09-7.15(2H,m),7.26-7.30(2H,m),7.43-7.47(3H,m),7.51-7.56(2H,m),7.63(1H,d,J=2.3 Hz),8.62(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：324(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(35mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(14mg)、HATU(57mg)、DMAP(6mg)及DIPEA(29μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(32mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體，以PLC純化[氯仿：甲醇=9：1(v/v)]，以二烷-水之混合溶媒凍結乾燥，獲得呈固體之標題化合物37mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.73(2H,br s),5.17(2H,s),6.93(1H,d,J=8.7 Hz),7.03(1H,d,J=2.3 Hz),7.07-7.17(3H,m),7.28-7.32(2H,m),7.43-7.58(9H,m),7.86(2H,d,J=8.7 Hz),8.25(1H,d,J=2.3 Hz),8.74(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：627(M+H)+.
實施例11 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(200mg)及碳酸銫(499mg)之DMF(4ml)懸浮液中，於室溫添加1-(溴甲基)-4-氟苯(122μl)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(4ml)。反應混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，乾燥，獲得呈固體之標題化合物250mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.15(2H,s),7.10-7.19(4H,m),7.26-7.30(2H,m),7.51-7.60(3H,m),8.60(1H,d,J=1.8 Hz).
MS(ESI)m/z：342(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(58mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(21mg)、HATU(89mg)、DMAP(10mg)及DIPEA(46μl)。反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加實施例1之步驟2獲得的化合物(50mg)，於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯展開]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物61mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.66(2H,s),5.13(2H,s),6.93(1H,d,J=7.8 Hz),7.02-7.18(6H,m),7.25-7.32(2H,m),7.47-7.57(6H,m),7.85(2H,d,J=8.3 Hz),8.26(1H,d,J=1.8 Hz),8.71(1H,d,J=1.8 Hz).
MS(ESI)m/z：645(M+H)+.
實施例12 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(100mg)及碳酸銫(437mg)之DMF(2ml)懸浮液中，於室溫添加2-(溴甲基)吡啶臭化氫酸鹽(126mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。反應混合物於80℃攪拌4小時，並回到室溫。於反應混合物中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應混合物於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，乾燥，獲得呈固體之標題化合物94mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.23(2H,s),7.11-7.17(2H,m),7.30-7.38(2H,m),7.56-7.62(2H,m),7.76-7.87(2H,m),8.63(2H,s).
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(47mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(18mg)、HATU(75mg)、DMAP(8mg)及DIPEA(62μl)。反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應 混合物，於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(42mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中，於室溫添加HATU(75mg)。反應混合物於50℃攪拌1小時，並回到室溫。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯：甲醇=8：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物65mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.68(2H,s),5.24(2H,s),6.93(1H,d,J=8.3 Hz),7.03-7.17(4H,m),7.28-7.36(2H,m),7.48(2H,d,J=8.7 Hz),7.55-7.59(3H,m),7.72-7.80(2H,m),7.86(2H,d,J=8.7 Hz),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.63-8.65(1H,m),8.75(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：628(M+H)+.
實施例13 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯 (200mg)及碳酸銫(998mg)之DMF(5ml)懸浮液中，於室溫添加4-(溴甲基)吡啶溴化氫酸鹽(290mg)。反應混合物於100℃攪拌一晚。將反應混合物回到室溫，添加乙酸乙酯而稀釋。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=10：0→19：1→9：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=10：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物126mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.1 Hz),4.36(2H,q,J=7.2 Hz),5.08(2H,s),7.02-7.14(4H,m),7.35(1H,d,J=2.8 Hz),7.50-7.56(2H,m),8.19(1H,d,J=2.3 Hz),8.67-8.69(2H,m)
MS(ESI)m/z：353(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(126mg)之甲醇(4ml)溶液中，於室溫添加氫氧化鉀(136mg)。反應混合物於室溫攪拌37小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液(0.54ml)。減壓濃縮反應混合物，乾燥。將獲得的固體溶解於DMF(2ml)，於室溫添加HOAt(40mg)、HATU(169mg) 、DMAP(18mg)及DIPEA(88μl)。反應混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中，於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(95mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中，於室溫添加HATU(169mg)。反應混合物於50℃攪拌2小時，並回到室溫。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯：甲醇=8：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=15：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以胺基PLC純化[二氯甲烷：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物107mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.64(2H,s),5.19(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.03-7.17(6H,m),7.48-7.57(6H,m),7.86(2H,d,J=8.3 Hz),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.69-8.72(3H,m).
MS(ESI)m/z：628(M+H)+.
實施例14 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(100mg)及碳酸銫(264mg)之DMF(2ml)懸浮液中，於室溫，添加(2R)-1,4-二烷-2-基甲基甲烷磺酸酯(95mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於室溫添加(2R)-1,4-二烷-2-基甲基甲烷磺酸酯(32mg)。反應混合物於80℃攪拌一晚。於室溫添加(2R)-1,4-二烷-2-基甲基甲烷磺酸酯(32mg)。反應混合物於100℃攪拌3小時後，並回到室溫。於反應混合物中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，乾燥，獲得呈固體之標題化合物101mg。
MS(ESI)m/z：334(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(57mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(21mg)、HATU(89mg)、DMAP(10mg)及DIPEA(46μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物中，於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(50mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[二氯 甲烷：甲醇=20：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[乙酸乙酯：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物75mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.33-3.38(1H,m),3.55-4.03(8H,m),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.68(2H,s),6.93(1H,d,J=8.3 Hz),7.04-7.19(4H,m),7.49(2H,d,J=8.3 Hz),7.55-7.60(4H,m),7.86(2H,d,J=8.3 Hz),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.61(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：637(M+H)+.
實施例15 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1][3-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-1(4H)-基]乙酸
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(400mg)及碳酸銫(998mg)之DMF(8ml)懸浮液中，於室溫添加溴乙酸第三丁基酯(341μl)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加乙酸乙酯而稀釋。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。於殘渣中，於室溫添加二氯甲烷(15ml)及 TFA(0.59ml)。反應混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中，於室溫添加TFA(1.00ml)。攪拌反應混合物一晚。於反應混合物中，於室溫添加TFA(4.00ml)。攪拌反應混合物一晚。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=19：1→17：3(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物320mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H,t,J=7.1 Hz),4.57(2H,q,J=7.2 Hz),5.38(2H,s),7.16-7.22(2H,m),7.57-7.62(2H,m),8.50(1H,s),9.06(1H,s).
MS(ESI)m/z：320(M+H)+.
[步驟2]5-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(80mg)中，於室溫添加甲基胺(2M THF溶液；0.63ml)、EDC．HCl(96mg)、HOBt(35mg)及DMF(3ml)。攪拌反應混合物一晚。反應混合物於50℃攪拌5小時。於反應混合物中，於50℃添加水(1ml)。反應混合物於50℃攪拌1.5小時，並回到室溫。於反應混合物中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應混合物於室溫攪拌0.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，以二氯甲烷提取，以硫酸鈉乾燥。過濾 後，減壓濃縮濾液，殘渣以水洗淨，獲得呈固體之標題化合物22mg。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.81(3H,s),4.94(2H,s),7.15-7.21(2H,m),7.65-7.72(2H,m),8.10(1H,s),8.65(1H,s).
MS(ESI)m/z：305(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(22mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(9mg)、HATU(37mg)、DMAP(4mg)及DIPEA(20μl)。反應混合物於室溫攪拌3.5小時。於反應混合物中，於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(21mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體，以丙酮洗淨，獲得呈固體之標題之化合物13mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.64-2.66(3H,m),3.74(3H,s),3.80(3H,s),4.91(2H,s),5.65(2H,s),6.96(1H,d,J=8.7 Hz),7.10-7.17(2H,m),7.27(2H,t,J=8.9 Hz),7.50(2H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,d,J=2.8 Hz),7.66-7.71(2H,m),7.80(2H,d,J=8.7 Hz),8.09(1H,d,J=1.8 Hz),8.22(2H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：608(M+H)+.
實施例16 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
由實施例15之步驟1獲得的化合物(100mg)及二甲基胺(2M THF溶液；1.55ml)，藉由與實施例15之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物33mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.89(3H,s),3.00(3H,s),5.27(2H,s),7.28-7.34(2H,m),7.68-7.73(2H,m),8.28(1H,d,J=1.8 Hz),8.68(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：319(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(33mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(13mg)、HATU(53mg)、DMAP(6mg)及DIPEA(29μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(30mg)於反應混合物中。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯：甲醇=6：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=20：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物10mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06(3H,s),3.12(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.67(2H,s),4.81(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.03-7.16(4H,m),7.45-7.50(3H,m),7.55-7.60(3H,m),7.86(2H,d,J=8.3 Hz),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.51(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：622(M+H)+.
實施例17 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸 (100mg)及碳酸銫(838mg)之DMF(2ml)懸浮液中，於室溫添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基(371μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時，添加乙酸乙酯而稀釋。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以PLC純化[乙酸乙酯：己烷=2：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物123mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.37-4.46(2H,m),4.65-4.71(2H,m),7.05-7.12(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.49-7.56(2H,m),8.16(1H,d,J=2.4 Hz).
MS(ESI)m/z：398(M+H)+.
[步驟2]1-(2,2-二氟-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(123mg)之THF(2ml)溶液中，於室溫添加甲醇(2ml)及1N氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於50℃攪拌1小時。反應混合物於80℃攪拌一晚。於反應混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(3ml)，於80℃攪拌一晚，並回到室溫。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，以己烷及二乙基醚混合溶媒[4：1(v/v)]洗淨，乾燥，獲得呈固體之標題化合物58mg。
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基) 吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(58mg)之DMF(1ml)溶液中，於室溫添加HOAt(25mg)、HATU(105mg)、DMAP(11mg)及DIPEA(54μl)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於室溫於反應混合物中添加實施例1之步驟2獲得的化合物(59mg)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[乙酸乙酯展開]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=20：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC(NH)純化[二氯甲烷：甲醇=30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物16mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.66(3H,s),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.32(2H,t,J=7.3 Hz),4.69(2H,s),6.91-6.95(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.06-7.10(1H,m),7.14-7.20(2H,m),7.47-7.58(6H,m),7.84-7.88(2H,m),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.62(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：631(M+H)+.
實施例18 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
1-乙基-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(420mg)及COMU(961mg)之DMF(5.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(601μl)，並攪拌20分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(610mg)，攪拌15小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→60：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物700mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.64(3H,m),3.92(3H,s),3.95(3H,s),4.09(2H,q,J=7.3 Hz),4.70(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.12(2H,m),7.39-7.61(9H,m),7.85-7.91(2H,m),8.26(1H,d,J=2.8 Hz),8.66(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：547(M+H)+.
實施例19 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(190mg)懸浮於DMF(2.5ml)，依序加入碳酸銫(509mg)、4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(256mg)，於50℃攪拌3小時。冰冷下添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯提取，以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→40：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物181mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.2 Hz),4.09-4.22(2H,m),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),4.68-4.73(1H,m),4.79-4.85(1H,m),7.31-7.43(4H,m),7.56-7.61(2H,m),8.16(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：290(M+H)+.
[步驟2]1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(181mg)之甲醇(1.5ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物98mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26-4.39(2H,m),4.74-4.91(2H, m),7.40-7.51(3H,m),7.56-7.62(2H,m),7.68(1H,d,J=2.0 Hz),8.56(1H,d,J=2.0 Hz).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(100mg)及COMU(213mg)之DMF(5.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(133μl)，並攪拌1小時。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(135mg)，攪拌5小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=19：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物192mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.27(1H,t,J=4.6 Hz),4.33(1H,t,J=4.4 Hz),4.64(2H,s),4.77(1H,t,J=4.6 Hz),4.88(1H,t,J=4.4 Hz),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.04(1H,d,J=2.3 Hz),7.09(1H,dd,J=8.3,1.8 Hz),7.40-7.51(5H,m),7.56-7.60(4H,m),7.87(2H,d,J=8.7 Hz),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：565(M+H)+.
實施例20 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-4-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]4-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg)懸浮於DMF(1.5ml)，依序添加碳酸銫(268mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(83μl)，並於室溫攪拌3小時。冰冷下添加1N鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→40：1(v/v)]，而獲得呈油狀物質之標題化合物159mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.1 Hz),4.33-4.42(4H,m),7.33-7.44(4H,m),7.51-7.58(2H,m),8.13(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：326(M+H)+.
[步驟2]4-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(158mg)之甲醇(2.0ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.73ml)，並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物90mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.54(2H,q,J=7.6 Hz),7.42-7.64(6H,m),8.54(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：296(M-H)-.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-4-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
上述步驟2獲得的化合物(247mg)及COMU(462mg)之DMF(2.5ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(289μl)並攪拌10分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(267mg)，並攪拌17小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→40：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物320mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.51(2H,q,J=7.8 Hz),4.65(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.11(2H,m),7.42-7.59(9H,m),7.83-7.89(2H,m),8.27(1H,d,J=2.8 Hz),8.64(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：601(M+H)+.
實施例21 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(2-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將參考例1獲得的化合物(110mg)懸浮於DMF(1.5ml)，依序添加碳酸銫(274mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(85μl)，並於室溫攪拌4小時。冰冷下添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→60：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物134mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=7.1 Hz),4.33-4.41(4H,m),7.09-7.22(2H,m),7.30-7.38(1H,m),7.45(1H,br s),7.55-7.61(1H,m),8.15(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：344(M+H)+.
[步驟2]5-(2-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(134mg)之甲醇(1.2ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.78ml)，並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物103mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.54(2H,q,J=7.8 Hz),7.17-7.30(2H,m),7.40-7.48(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.70(1H,br s),8.57(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：316(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2獲得的化合物(32mg)及COMU(57mg)之DMF(1.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(35μl)，並攪拌20分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(36mg)，攪拌7小時後，添加1N鹽酸水溶液。以乙酸乙酯提取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物49mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.51(2H,q,J=7.8 Hz),4.62(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.11(2H,m),7.18-7.31(2H,m),7.40-7.62(6H,m),7.82-7.87(2H,m),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.66(1H,d,J=2.3 Hz),12.40(1H,s).
MS(ESI)m/z：619(M+H)+.
實施例22 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(3-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(3-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將參考例2獲得的化合物(75mg)懸浮於DMF，依序添加碳酸銫(140mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基(54μl)，並於室溫攪拌4小時。過濾反應溶液，以少量DMF洗淨後，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.57ml)於濾液中，並攪拌3小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物77mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.56(2H,q,J=7.8 Hz),7.12-7.19(1H,m),7.30-7.38(2H,m),7.41-7.49(1H,m),7.61-7.65(1H,m),8.54-8.59(1H,m).
MS(ESI)m/z：316(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(3-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的羧酸(77mg)及COMU(136mg)之DMF(1.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(64μl)並攪拌30分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(73mg)，並攪拌15小時後，添加水。過濾析出的固體，獲得的固體以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=10：10：1(v/v)]後，由二氯甲烷及二異丙基醚加以晶析，獲得呈固體之標題化合物92mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.48-4.56(2H,m),4.62(2H,s),6.90-7.19(4H,m),7.21-7.36(2H,m),7.42-7.61(5H,m),7.82-7.89(2H,m),8.25-8.30(1H,m),8.62-8.66(1H,m),12.43(1H,s).
MS(ESI)m/z：619(M+H)+.
實施例23 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-6’-氟-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-3,3’-聯吡啶-5-甲醯胺
[步驟1] 5-溴-4-羥基吡啶-3-甲酸
於3,5-二溴吡啶-4-醇(1200mg)之THF(10ml)溶液中，於-78℃添加甲基鋰之醚溶液(1M、4.8ml)，並攪拌30分鐘。於-78℃添加n-丁基鋰之己烷溶液(1.65M、6.0ml)，並攪拌1小時。於-78℃添加乾冰，並於0℃攪拌20分鐘後，添加4N鹽酸水溶液。濾取析出的固體，以水洗滌獲得標題化合物及3,5-二溴吡啶-4-醇之混合物。
[步驟2]5-溴-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸2,2,2-三氟乙基酯
於上述步驟1獲得的化合物中依序添加DMF(5ml)、碳酸銫(2140mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基(945μl)，並於室溫攪拌2小時。添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈與標題化合物不能分離的副生成物之混合物。
[步驟3]6’-氟-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-3,3’-聯吡啶-5-甲酸
將上述步驟2獲得的化合物懸浮於1,4-二烷/水(7.0/0.7ml)混合溶媒，依序添加(6-氟吡啶-3-基)硼酸(420mg)、碳酸鉀(659mg)、肆(三苯基膦)鈀(138mg)，並於100℃攪拌7小時。放冷後添加1N鹽酸水溶液，以氯仿提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→20：1(v/v)]，獲得呈與標題化合物不能分離的副生成物之混合物。
[步驟4]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-6’-氟-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-3,3’-聯吡啶-5-甲醯胺
於上述步驟3獲得的化合物及COMU(49mg)之DMF(1.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(31μl)，並攪拌20分鐘。於室溫添加實施例1之步驟2獲得的化合物(31mg)，攪拌7小時後，添加水。以乙酸乙酯提取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以PLC純化[氯仿：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物21mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.55(2H, q,J=7.8 Hz),4.64(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.12(3H,m),7.49-7.60(4H,m),7.82-7.88(2H,m),8.16-8.22(1H,m),8.26-8.33(2H,m),8.68(1H,d,J=2.3 Hz),12.29(1H,s).
MS(ESI)m/z：620(M+H)+.
實施例24 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-甲基苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將參考例3獲得的化合物(75mg)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(55μl)作為原料，藉由與實施例22之步驟1相同之反應，獲得標題化合物71mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H,s),4.52(2H,q,J=7.6 Hz),7.23-7.32(2H,m),7.43-7.49(2H,m),7.57-7.61(1H,m),8.50-8.54(1H,m).
MS(ESI)m/z：312(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將前述步驟1獲得的羧酸(71mg)及實施例1之步驟2獲得的化合物(67mg)作為原料，藉由與實施例3之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物60mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.45-4.54(2H,m),4.63(2H,s),6.90-7.14(3H,m),7.20-7.33(2H,m),7.42-7.59(6H,m),7.83-7.89(2H,m),8.25-8.30(1H,m),8.60-8.64(1H,m),12.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：615(M+H)+.
實施例25 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氯苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將參考例4獲得的化合物(75mg)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(51μl)作為原料，藉由與實施例22之步驟1相同之反應，獲得標題化合物76mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.51-4.60(2H,m),7.42-7.56(4H,m),7.59-7.63(1H,m),8.54-8.57(1H,m).
MS(ESI)m/z：332(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟1獲得的化合物(76mg)及實施例1之步驟2獲得的化合物(68mg)作為原料，藉由與實施例3之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物107mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.47-4.56(2H,m),4.63(2H,s),6.91-7.12(3H,m),7.44-7.59(8H,m),7.82-7.88(2H,m),8.26-8.29(1H,m),8.62-8.66(1H,m),12.43(1H,s).
MS(ESI)m/z：635(M+H)+.
實施例26 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯
於二甲基-1,3-丙酮二甲酸酯(7.22ml)之乙酸n-丁基酯(150ml)溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺 二甲基乙縮醛(25.6ml)，並於100℃攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合物，於殘渣中添加甲醇(100ml)及4-氟苄基胺(8.6ml)，並加熱回流一晚。減壓濃縮反應混合物，殘渣以矽膠層析法純化[氯仿：甲醇=9：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物(6.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(6H,s),5.00(2H,s),7.11-7.16(2H,m),7.22-7.26(2H,m),8.10(2H,s).
MS(ESI)：m/z 320(M+H)+.
[步驟2]1-(4-氟苄基)-5-(甲氧基羰基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(6.24g)之甲醇(50ml)溶液中，添加1N氫氧化鈉(19.5ml)，並於室溫攪拌一晚。之後，於50℃攪拌一日後，再添加1N氫氧化鈉(19.5ml)，並攪拌2日。使反應混合物回到室溫後，濾取析出物，於獲得的固體中添加甲醇(200ml)及酸性樹脂IR-120B(20g)並加熱回流一日。濾別樹脂，減壓濃縮濾液後，由 乙酸乙酯-醚之混合溶媒濾取析出物而獲得呈固體之標題化合物(1.48g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.81(3H,s),5.46(2H,s),7.25-7.30(2H,m)7.53-7.59(2H,m),8.84(1H,d,J=2.3 Hz),8.93(1H,d,J=1.8 Hz).
[步驟3]1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲基酯
於上述步驟2獲得的化合物(130mg)及HOBt(29mg)之DMF(1.6ml)溶液中，於室溫添加EDC‧HCl(106mg)、吡咯啶(71μl)，並攪拌90分鐘。再於60℃攪拌3小時後，於室溫添加水，並以乙酸乙酯提取。飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物45mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-1.96(4H,m),3.45(2H,t,J=6.4 Hz),3.57(2H,t,J=6.7 Hz),3.88(3H,s),4.96(2H,s),7.10-7.17(2H,m),7.22-7.28(2H,m),7.63(1H,d,J=2.5 Hz),8.19(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：359(M+H)+.
[步驟4]1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟3獲得的化合物(45mg)之甲醇(1.0ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.26ml)，並攪拌90分鐘。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物33mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86-2.01(4H,m),3.43(2H,t,J=6.7 Hz),3.61(2H,t,J=6.9 Hz),5.10(2H,s),7.12-7.19(2H,m),7.26-7.30(2H,m),7.87(1H,d,J=2.5 Hz),8.54(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：345(M+H)+.
[步驟5]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟4獲得的化合物(29mg)及實施例1之步驟2獲得的化合物(30mg)作為原料，藉由與實施例3之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物46mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-2.03(4H,m),3.46(2H,t,J=6.4 Hz),3.64(2H,t,J=6.7 Hz),3.92(3H,s),3.94(3H, s),4.63(2H,s),5.09(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.18(4H,m),7.27-7.32(2H,m),7.47-7.51(2H,m),7.55-7.58(1H,m),7.75(1H,d,J=2.8 Hz),7.82-7.87(2H,m),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.8 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：648(M+H)+.
實施例27 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲基酯
於實施例26之步驟2獲得的化合物(200mg)及COMU(365mg)之DMF(2.5ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(228μl)，並攪拌15分鐘。添加順式-2,6-二甲基啉(162μl)，並攪拌4小時。於室溫添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H,d,J=6.4 Hz),1.22(3H,d,J=6.4 Hz),2.46-2.55(1H,m),2.83-2.94(1H,m), 3.21-3.28(1H,m),3.59-3.79(2H,m),3.88(3H,s),4.43-4.51(1H,m),4.99(2H,s),7.11-7.17(2H,m),7.22-7.31(2H,m),7.62(1H,d,J=2.8 Hz),8.21(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：403(M+H)+.
[步驟2]5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(30mg)之甲醇(1.0ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.14ml)，並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，以氯仿提取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得呈油狀物質之標題化合物28mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,d,J=6.4 Hz),1.24(3H,d,J=6.0 Hz),2.49-2.58(1H,m),2.82-2.92(1H,m),3.15-3.23(1H,m),3.61-3.78(2H,m),4.44-4.52(1H,m),5.11(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.86(1H,d,J=2.3 Hz),8.56(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：389(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(28mg)及實施例1之步驟2獲得的化合物(25mg)作為原料，藉由與實施例3之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物24mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,d,J=6.4 Hz),1.25(3H,d,J=6.0 Hz),2.52-2.61(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.24-3.31(1H,m),3.64-3.76(2H,m),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.50-4.56(1H,m),4.63(2H,s),5.10(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.11(2H,m),7.12-7.19(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.48-7.53(2H,m),7.57(1H,d,J=2.3 Hz),7.72(1H,d,J=2.8 Hz),7.82-7.87(2H,m),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.66(1H,d,J=2.8 Hz),12.37(1H,s).
MS(ESI)m/z：692(M+H)+.
實施例28 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-[(2-乙醯基肼基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲基酯
將實施例26之步驟2獲得的化合物(250mg)及乙酸肼(acetohydrazide)(76mg)作為原料，藉由與實施例27之步驟1相同樣的反應，獲得標題化合物159mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H,s),3.91(3H,s),5.08(2H,s),7.11-7.18(2H,m),7.23-7.28(2H,m),7.95-8.00(1H,m),8.22(1H,d,J=2.5 Hz),8.47(1H,d,J=2.5 Hz),12.21(1H,d,J=5.5 Hz).
[步驟2]1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲基酯
於三苯基膦(346mg)之二氯甲烷(3.0ml)溶液中，冰冷下依序添加六氯乙烷(260mg)、上述步驟1獲得的化合物(159mg)、三乙基胺(368μl)，緩緩地升溫至室溫後攪拌18小時。添加水，以乙酸乙酯提取，有機層以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物105mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(3H,s),3.91(3H,s),5.04(2H,s),7.10-7.18(2H,m),7.24-7.30(2H,m),8.21-8.25(2H, m).
MS(ESI)m/z：344(M+H)+.
[步驟3]1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟2獲得的化合物(113mg)之甲醇(1.5ml)/四氫呋喃(0.2ml)混合溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.66ml)，並攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體而獲得標題化合物74mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66(3H,s),5.19(2H,s),7.14-7.21(2H,m),7.28-7.35(2H,m),8.49(1H,d,J=2.3 Hz),8.63(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：330(M+H)+.
[步驟4]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟3獲得的化合物(28mg)及實施例1之步驟2獲得的化合物(30mg)作為原料，藉由與實施例3之步驟3 相同之反應，獲得呈固體之標題化合物42mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68(3H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.63(2H,s),5.18(2H,s),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.20(4H,m),7.30-7.35(2H,m),7.48-7.59(3H,m),7.83-7.88(2H,m),8.28(1H,d,J=2.8 Hz),8.38(1H,d,J=2.3 Hz),8.74(1H,d,J=2.8 Hz),12.32(1H,s)
MS(ESI)m/z：633(M+H)+.
實施例29 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-溴吡啶-2-胺
將5-溴-3-碘吡啶-2-胺(300mg)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(238mg)、肆(三苯基膦)鈀(58mg)、碳酸鉀(416mg)懸浮於二烷(5ml)與水(0.5ml)，於80℃加熱回流2日。放冷後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[己烷：乙酸乙酯=1：2(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物248mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(2H,s),4.50(2H,s),6.44-6.56(2H,m),7.06-7.13(1H,m),7.43-7.48(1H,m),8.08-8.12(1H,m).
MS(ESI)m/z：282,284(M+H)+.
[步驟2]3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
將上述步驟1獲得的化合物(2.00g)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(1.42g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.29g)、碳酸鉀(2.94g)懸浮於二烷(20ml)及水(4.0ml)中，於100℃回流4小時。放冷後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=10：10：1(v/v)]純化。獲得的固體由二氯甲烷及二異丙基醚再結晶而獲得呈固體之標題化合物1.93g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.51(2H,s),6.49-6.58(2H,m),6.91-7.21(4H,m),7.55(1H,d,J=2.4 Hz),8.28(1H,d,J=2.4 Hz).
MS(ESI)m/z：340(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(75mg)及COMU(132mg)之DMF(1.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(83μl)，並攪拌1小時。於室溫添加上述步驟2獲得的化合物(70mg)，攪拌23小時後，添加水。過濾析出的固體，獲得的固體以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯]後，賦予使用二烷的凍結乾燥而獲得呈固體之標題化合物119mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.48-4.61(4H,m),6.90-7.22(5H,m),7.34-7.61(6H,m),7.86-7.93(1H,m),8.30-8.33(1H,m),8.62-8.66(1H,m).
MS(ESI)m/z：637(M+H)+.
實施例30 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-溴-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
將3-溴-5-碘吡啶-2-胺(7.50g)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(4.79g)、肆(三苯基膦)鈀(1.45g)、碳酸鉀(10.4g)懸浮於二烷(100ml)及水(10ml)，於80℃加熱9小時半。放冷後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯]，獲得呈固體之標題化合物7.36g。
MS(ESI)m/z：309,311(M+H)+.
[步驟2]3-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
於上述步驟1獲得的化合物(41mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(34mg)之1,4-二烷(1.0ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(55mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(5.4mg)，並於100℃攪拌26小時。放冷後以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→40：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物29mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H,s),3.72(2H,s),3.91(3H,s),3.93(3H,s),4.41(2H,s),6.55-6.68(2H,m),6.90-6.95(1H,m),6.99-7.10(3H,m),7.45-7.50(1H,m),8.27(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：336(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(20mg)及COMU(35mg)之DMF(0.8ml)溶液中，於室溫，添加DIPEA(16μl)，並攪拌15分鐘。於室溫添加上述步驟2獲得的3-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(27mg)，並攪拌3小時後，添加水。濾取析出的固體，以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→50：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物16mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H,s),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.43(2H,s),4.51(2H,q,J=7.8 Hz),6.93(1H,d,J=8.6 Hz),7.01-7.11(2H,m),7.15-7.25(3H,m),7.49-7.58(4H,m),7.68-7.73(2H,m),8.30(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz),12.40(1H,s).
MS(ESI)m/z：633(M+H)+.
實施例31 N-[4-(2-胺基-5-苯基吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]N-[4-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(500mg)與COMU(883mg)之DMF(8.0ml)溶液中，於室溫，添加DIPEA (414μl)，並攪拌25分鐘。於室溫，添加實施例1之步驟1獲得的化合物(440mg)，並攪拌19小時後，添加水。濾取析出的固體，懸浮於氯仿/二異丙基醚後，再次濾取，獲得標題化合物800mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.52(2H,q,J=7.8 Hz),4.62(2H,s),7.14-7.22(2H,m),7.39-7.58(6H,m),7.80-7.86(2H,m),8.09(1H,d,J=2.8 Hz),8.63(1H,d,J=2.8 Hz),12.47(1H,s).
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-苯基吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(95mg)、苯基硼酸(25mg)之1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(70mg)、肆(三苯基膦)鈀(19mg)，並於80℃攪拌21小時。放冷後以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→40：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物39mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.52(2H,q,J=7.8 Hz),4.68(2H,s),7.14-7.21(2H,m),7.29-7.35(1H,m),7.39-7.64(10H,m),7.82-7.88(2H,m),8.31(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H, d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：559(M+H)+.
實施例32 N-{4-[2-胺基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)及4-甲氧基苯基硼酸(31mg)作為原料，藉由與實施例31之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物50mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.78(3H,s),5.28(2H,q,J=8.6 Hz),5.68(2H,s),6.95-7.01(2H,m),7.28-7.36(2H,m),7.51-7.60(5H,m),7.65-7.72(2H,m),7.78-7.85(2H,m),8.22(1H,d,J=2.3 Hz),8.28(1H,d,J=1.8 Hz),8.88(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：589(M+H)+.
實施例33 N-{4-[2-胺基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)、3-甲氧基苯基硼酸(31mg)之1,4-二烷(1.5ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(70mg)、肆(三苯基膦)鈀(19mg)，並於90℃攪拌17小時。放冷後以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：甲醇=300：1→100：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物10mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H,s),4.52(2H,q,J=8.0 Hz),4.67(2H,s),6.84-6.90(1H,m),7.05-7.09(1H,m),7.11-7.22(3H,m),7.31-7.38(1H,m),7.47-7.63(6H,m),7.82-7.88(2H,m),8.31(1H,d,J=2.8 Hz),8.64(1H,d,J=2.8 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：589(M+H)+.
實施例34 N-{4-[2-胺基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)、2-甲氧基 苯基硼酸(31mg)之1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(70mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(6.9mg)，並於80℃攪拌20小時。放冷後以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[己烷：乙酸乙酯=3：1→1：3(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物34mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H,s),4.45-4.55(2H,m),4.63(2H,s),6.94-7.07(2H,m),7.15-7.34(4H,m),7.49-7.62(6H,m),7.83(2H,d,J=8.6 Hz),8.25(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,s),12.43(1H,s).
MS(ESI)m/z：589(M+H)+.
實施例35 N-{4-[2-胺基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)及4-甲基苯基硼酸(27mg)作為原料，藉由與實施例34相同的反應，獲得呈固體之標題化合物20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H,s),4.51(2H,q,J=7.8 Hz),4.63(2H,s),7.15-7.25(4H,m),7.42-7.62(8H,m), 7.82-7.87(2H,m),8.30(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz),12.45(1H,s).
MS(ESI)m/z：573(M+H)+.
實施例36 N-{4-[2-胺基-5-(3-氯苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)及3-氯苯基硼酸(32mg)作為原料，藉由與實施例34相同之反應，獲得呈固體之標題化合物44mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.52(2H,q,J=7.6 Hz),4.75(2H,s),7.15-7.22(2H,m),7.27-7.44(3H,m),7.46-7.61(7H,m),7.83-7.89(2H,m),8.28(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：593(M+H)+.
實施例37 N-{4-[2-胺基-5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯酚(51mg)之1,4-二烷(1.5ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(70mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(6.9mg)，並於100℃攪拌4小時。放冷後以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物43mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H,s),4.52(2H,q,J=7.8 Hz),4.65(2H,s),5.64(1H,s),6.95-7.07(3H,m),7.15-7.22(2H,m),7.47-7.58(6H,m),7.83-7.88(2H,m),8.25(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：605(M+H)+.
實施例38 N-(4-{2-胺基-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)及2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(62mg)作為原料，藉由與實施例34相同之反應 ，獲得呈固體之標題化合物34mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46(3H,s),3.78-3.83(2H,m),3.92(3H,s),4.18-4.23(2H,m),4.52(2H,q,J=7.8 Hz),4.63(2H,s),6.96-7.09(3H,m),7.15-7.22(2H,m),7.47-7.59(6H,m),7.83-7.88(2H,m),8.27(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：663(M+H)+.
實施例39 N-[4-(2-胺基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-溴-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺
於3-溴-5-碘吡啶-2-胺(5.00g)之二烷(40ml)及水(4ml)之溶液中，於室溫添加1-{2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基]乙基}吡咯啶(5.81g)、肆(三苯基膦)鈀(0.97g)及碳酸鉀(6.94g)。反應混合物於80℃攪拌一晚。將反應混合物回到室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=50：1→20：1→10：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物4.03g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(4H,s),2.63-2.68(4H,m),2.98 (2H,t,J=6.4 Hz),3.92(3H,s),4.19(2H,t,J=6.4 Hz),4.91(2H,s),6.93-7.02(3H,m),7.85(1H,d,J=1.8 Hz),8.22(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：392、394(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(216mg)之DMF(2ml)溶液中，於室溫添加COMU(391mg)及DIPEA(159μl)。反應混合物於室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中，於室溫添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(100mg)。反應混合物於50℃攪拌一晚。反應混合物於80℃攪拌2日。於反應混合物中添加水，並以乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析法純化[己烷：乙酸乙酯=1：1→1：3→0：100(v/v)]，減壓濃縮溶出液。於獲得的油狀物質之一部(50mg)份之二烷(3ml)及水(0.3ml)之溶液中，於室溫添加上述步驟1獲得的化合物(76mg)、肆(三苯基膦)鈀(22mg)及碳酸鉀(40mg)。反應混合物於100℃攪拌2日，並回到室溫。減壓濃縮反應混合物，殘渣以矽膠管柱層析法純化(NH)[乙酸乙酯：甲醇=100：0→9：1(v/v)]，減 壓濃縮溶出液。殘渣以PLC(NH)純化[二氯甲烷：甲醇=15：1(v/v)]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC(NH)純化[二氯甲烷：甲醇=40：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物1.8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.88(4H,m),2.62-2.72(4H,m),2.99(2H,t,J=6.2 Hz),3.92(3H,s),4.20(2H,t,J=6.2 Hz),4.52(2H,q,J=7.6 Hz),4.66(2H,s),6.97-7.20(5H,m),7.47-7.59(6H,m),7.85(2H,d,J=7.3 Hz),8.27(1H,s),8.64(1H,s),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：702(M+H)+.
實施例40 N-(4-{2-胺基-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺
於實施例39之步驟1獲得的化合物(375mg)之二烷(10ml)及水(1ml)之溶液中，於室溫添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(285mg)、肆(三苯基膦)鈀(110mg)及碳酸鉀(396mg)。反應混合物於100℃攪拌5小時。將反應混合物回到室溫，以氯仿提取。有機層以硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以管柱層析法[氯仿：甲醇=19：1(v/v)]純化，獲得呈油狀物質之標題化 合物407mg。
MS(ESI)m/z：405(M+H)+.
[步驟2]N-(4-{2-胺基-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例19之步驟2獲得的化合物(50mg)及COMU(106mg)之DMF(5.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(67μl)，並攪拌1小時。於室溫添加上述步驟1獲得的化合物(85mg)，攪拌5小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以逆相HPLC純化[乙腈：水：甲酸]，獲得呈固體之標題化合物51mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79-1.85(4H,m),2.62-2.69(4H,m),2.97(2H,t,J=6.4 Hz),3.92(3H,s),4.19(2H,t,J=6.4 Hz),4.27(1H,t,J=4.6 Hz),4.33(1H,t,J=4.6 Hz),4.64(2H,s),4.76(1H,t,J=4.6 Hz),4.88(1H,t,J=4.6 Hz),6.95(1H,d,J=8.3 Hz),7.03(1H,d,J=2.3 Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,1.8 Hz),7.39-7.51(5H,m),7.55-7.60(4H,m),7.87(2H,dt,J=8.3,2.3 Hz),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：648(M+H)+.
實施例41 N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(171mg)之DME(3ml)溶液中，於室溫添加EDC．HCl(152mg)、HOBt(73mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(128mg)。反應混合物於50℃攪拌一晚。於50℃添加EDC．HCl(76mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(64mg)於反應混合物中。反應混合物於50℃攪拌一晚。將反應混合物於80℃攪拌一晚。將反應混合物回到室溫，添加水而稀釋，過濾析出的固體。獲得的固體以矽膠管柱層析法純化[己烷：乙酸乙酯=5：1→4：1→3：1→1：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物112mg。
MS(ESI)m/z：525(M+H)+.
[步驟2]3-溴-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
將參考例7獲得的化合物(2.64g)、3-溴-5-碘吡啶-2-胺(2.25g)、肆(三苯基膦)鈀(430mg)、碳酸鉀(3.12g)懸浮於二烷(30ml)與水(6ml)，於80℃攪拌一晚。放冷後，以氯仿稀釋，水洗。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒後，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：己烷=1：1→氯仿：甲醇=19：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物2.05g。
MS(ESI)m/z：395,397(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(112mg)之二烷(3ml)及水(0.3ml)之溶液中，於室溫添加上述步驟2獲得的化合物(93mg)、肆(三苯基膦)鈀(49mg)及碳酸鉀(88mg)。反應混合物於100℃攪拌一晚。將反應混合物回到室溫，添加乙酸乙酯而稀釋。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以PLC純化[乙酸乙酯展開]，減壓濃縮溶出液。殘渣以PLC純化[二氯甲 烷：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物57mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.52-3.83(5H,m),3.89(3H,s),3.93-4.09(4H,m),4.72(2H,s),5.15(2H,s),6.95(1H,d,J=8.3 Hz),7.01-7.06(2H,m),7.09-7.15(2H,m),7.25-7.30(2H,m),7.40-7.56(9H,m),7.82-7.87(2H,m),8.25(1H,d,J=2.3 Hz),8.73(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：713(M+H)+.
實施例42 N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基苯基)-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
將實施例41之步驟2獲得的化合物(2.05g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(1.14g)、肆(三苯基膦)鈀(0.3g)、碳酸鉀(2.15g)懸浮於二烷(30ml)與水(6ml)，於100℃攪拌2小時。放冷後，反應液以氯仿稀釋，水洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：己烷=1：1→氯仿：乙醇=19：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物1.27g。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(51mg)之DMF(1ml)溶液中添加COMU(82mg)、DIPEA(51μl)，並於室溫攪拌5分鐘。於室溫，添加上述步驟1獲得的化合物(60mg)，並於室溫攪拌5小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取，減壓餾除以硫酸鈉進行脫水的溶媒。將獲得的殘渣懸浮於乙酸乙酯及二異丙基醚而過濾，獲得的固體通過矽膠管柱層析[乙酸乙酯：甲醇=99：1→9：1(v/v)]後，以逆相HPLC[乙腈：水：甲酸]進行純化，獲得呈固體之標題化合物14mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.50-3.55(1H,m),3.61-3.69(1H,m),3.70-3.76(1H,m),3.78-3.85(2H,m),3.88(3H,s),3.92-3.99(2H,m),4.00-4.08(2H,m),4.50(2H,q,J=7.8 Hz),4.60-4.66(2H,m),6.94(1H,d,J=8.2 Hz),6.99-7.05(2H,m),7.13-7.19(2H,m),7.45-7.50(3H,m),7.50-7.55(3H,m),7.83(2H,d,J=8.7 Hz),8.24(1H,d,J =1.8 Hz),8.62(1H,d,J=2.3 Hz),12.43(1H,s).
MS(ESI)m/z：705(M+H)+.
實施例43 N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]N-[4-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例8之步驟2獲得的化合物(91mg)及COMU(181mg)之DMF(2.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(114μl)，並攪拌20分鐘。於室溫添加實施例1之步驟1獲得的化合物(95mg)，攪拌6小時後，添加水。以乙酸乙酯提取，有機層以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物139mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.24-4.36(2H,m),4.63(2H,s),4.73-4.91(2H,m),7.13-7.21(2H,m),7.39-7.44(2H,m),7.48(1H,d,J=2.3 Hz),7.53-7.60(3H,m),7.82-7.88(2H,m),8.08(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：525(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(77mg)、參考例7獲得的化合物(56mg)之1,4-二烷(1.4ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(61mg)、肆(三苯基膦)鈀(17mg)，並於100℃攪拌6小時。放冷後以氯仿稀釋，有機層以水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以逆相HPLC純化[乙腈：水：甲酸]，獲得呈固體之標題化合物35mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.51-3.88(5H,m),3.90(3H,s),3.94-4.16(4H,m),4.24-4.37(2H,m),4.64(2H,s),4.74-4.91(2H,m),6.94-7.08(3H,m),7.14-7.20(2H,m),7.46-7.60(6H,m),7.83-7.90(2H,m),8.26(1H,d,J=2.5 Hz),8.65(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：669(M+H)+.
實施例44 N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例19之步驟2獲得的化合物(50mg)及COMU(96mg)之DMF(3.0ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(60μl)，攪拌1小時。於室溫添加實施例42之步驟1獲得的化合物(70mg)，攪拌5小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=19：1→9：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物87mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.51-3.88(5H,m),3.90(3H,s),3.94-4.11(4H,m),4.27(1H,t,J=4.6 Hz),4.33(1H,t,J=4.4 Hz),4.65(2H,s),4.77(1H,t,J=4.4 Hz),4.88(1H,t,J=4.4 Hz),6.96(1H,d,J=8.3 Hz),7.02-7.07(2H,m),7.39-7.51(5H,m),7.56-7.60(4H,m),7.87(2H,d,J=8.7 Hz),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：651(M+H)+.
實施例45 N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於1-乙基-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(168mg)及COMU(384mg)之DMF(2.3ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(240μl)，攪拌20分鐘。於室溫添加實施例42之步驟1所獲得的化合物(295mg)，攪拌15小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物235mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.63(3H,m),3.50-3.59(1H,m),3.63-3.89(4H,m),3.91(3H,s),3.94-4.14(6H,m),4.80(2H,s),6.94-7.08(3H,m),7.39-7.51(5H,m),7.54-7.61(4H,m),7.86-7.91(2H,m),8.24(1H,d,J=2.5 Hz),8.66(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：633(M+H)+.
實施例46 N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]N-[4-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例3之步驟獲得的化合物(80mg)與COMU (192mg)之DMF(1.5ml)溶液中，於室溫添加DIPEA(120μl)，並攪拌10分鐘。於室溫添加實施例1之步驟1獲得的化合物(100mg)，攪拌4小時後，添加水。濾取析出的固體而獲得標題化合物174mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(3H,t,J=7.3 Hz),4.09(2H,q,J=7.3 Hz),4.71(2H,s),7.13-7.21(2H,m),7.38-7.44(2H,m),7.47-7.61(4H,m),7.83-7.88(2H,m),8.08(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz).
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(80mg)、參考例7獲得的化合物(61mg)之1,4-二烷(1.5ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(65mg)、肆(三苯基膦)鈀(18mg)，並於100℃攪拌7小時。放冷後以乙酸乙酯稀釋，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：甲醇=300：1→50：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物21mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(3H,t,J=7.3 Hz),3.51-3.60(1H,m),3.63-3.87(4H,m),3.91(3H,s),3.94-4.14(6H,m),4.64(2H,s),6.92-7.08(3H,m),7.13-7.20(2H,m), 7.46-7.60(6H,m),7.84-7.90(2H,m),8.26(1H,d,J=2.3 Hz),8.66(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：651(M+H)+.
實施例47 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
於實施例1之步驟1獲得的化合物(1110mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(874mg)之1,4-二烷(50ml)溶液中，添加水(5ml)、碳酸鉀(1742mg)、肆(三苯基膦)鈀(242mg)，並於100℃攪拌5小時。放冷後以氯仿稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=96：4(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物638mg。
MS(ESI)m/z：266(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
實施例3之步驟2獲得的化合物(22mg)及COMU(47mg)之DMF(1.0ml)溶液中，於室溫，添加DIPEA(29μl)，並攪拌20分鐘。於室溫添加上述步驟1獲得的化合物(25mg)，攪拌7小時後，添加水。以乙酸乙酯提取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以PLC(NH)[氯仿：甲醇=30：1(v/v)]純化，獲得呈固體之標題化合物22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.62(3H,m),3.94(3H,s),4.09(2H,q,J=7.5 Hz),4.58(2H,s),7.14-7.20(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.52-7.60(4H,m),7.69(1H,s),7.84-7.89(2H,m),8.19(1H,d,J=2.5 Hz),8.66(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：509(M+H)+.
實施例48 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例8之步驟2獲得的化合物(96mg)及實施例47 之步驟1獲得的化合物(70mg)作為原料，進行與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物61mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H,s),4.25-4.36(2H,m),4.58(2H,s),4.74-4.91(2H,m),7.15-7.19(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.54-7.59(4H,m),7.69(1H,s),7.83-7.88(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：527(M+H)+.
實施例49 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(1.50g)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(2.20g)作為原料，藉由與實施例8之步驟1相同之反應，獲得呈油狀物質之標題化合物0.31g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=7.1 Hz),4.15-4.26(2H,m),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),5.95-6.28(1H,m),7.04-7.11(2H,m),7.36(1H,d,J=2.3 Hz),7.51-7.57(2H,m),8.13(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：326(M+H)+.
[步驟2]1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(0.31g)之甲醇(4ml)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(0.33g)及水(2ml)。反應混合物於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，乾燥，獲得呈固體之標題化合物0.19g。
MS(ESI)m/z：298(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(86mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(70mg)作為原料，進行與實施例1之步驟3相同的反應，獲得呈固體之標題化合物53mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),4.26-4.38(2H,m),4.61(2H,s),5.97-6.32(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.43-7.55(7H,m),7.67(1H,s),7.82(2H,d,J=8.3 Hz),8.17(1H,d,J=1.8 Hz),8.60(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：545(M+H)+.
實施例50 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(131mg)之DMF(2ml)溶液中，於室溫添加HOBt(51mg)、HATU(215mg)、DMAP(23mg)及DIPEA(131μl)。反應混合物於室溫攪拌1.5小時。於室溫添加實施例47之步驟1獲得的化合物(100mg)於反應混合物中。反應混合物於50℃攪拌1.5小時，並回到室溫。於反應混合物中添加水，過濾析出的固體。獲得的固體以PLC純化[二氯甲烷：甲醇=15：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物64mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H,s),4.51(2H,q,J=7.8 Hz),4.60(2H,s),7.15-7.23(2H,m),7.46-7.57(7H,m),7.69(1H,s),7.84(2H,d,J=8.3 Hz),8.19(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz),12.45(1H,s).
MS(ESI)m/z：563(M+H)+.
實施例51 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例10之步驟1獲得的化合物(67mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(50mg)作為原料，進行與實施例1之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物39mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H,s),4.61(2H,s),5.16(2H,s),7.09-7.16(2H,m),7.25-7.30(2H,m),7.40-7.48(6H,m),7.48-7.55(4H,m),7.68(1H,s),7.84(2H,d,J=8.3 Hz),8.19(1H,d,J=2.3 Hz),8.73(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：571(M+H)+.
實施例52 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將1-乙基-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(20mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(25mg)作為原料，進行與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.62(3H,m),3.94(3H,s),4.03-4.14(2H,m),4.58(2H,s),7.38-7.60(10H,m),7.69 (1H,s),7.83-7.90(2H,m),8.20(1H,d,J=2.29 Hz),8.66(1H,d,J=2.75 Hz).
MS(ESI)m/z：491(M+H)+.
實施例53 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例19之步驟2獲得的化合物(38mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(42mg)作為原料，進行與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物42mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H,s),4.24-4.37(2H,m),4.58(2H,s),4.74-4.91(2H,m),7.41-7.60(10H,m),7.69(1H,s),7.83-7.89(2H,m),8.20(1H,d,J=2.5 Hz),8.65(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：509(M+H)+.
實施例54 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-4-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例20之步驟2獲得的化合物(41mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(40mg)作為原料，進行與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物47mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H,s),4.45-4.64(4H,m),7.42-7.58(10H,m),7.69(1H,s),7.82-7.88(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：545(M+H)+.
實施例55 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H 吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
將實施例29之步驟1獲得的化合物(2g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.62g)、肆(三苯基膦)鈀(0.41g)、碳酸鉀(2.94g)懸浮於二烷(10ml)及水(1ml)，於100℃加熱回流61小時。放冷後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：甲醇=10：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物1.88g。
MS(ESI)m/z：284(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H 吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例19之步驟2獲得的化合物(50mg)及上述步驟1獲得的化合物(60mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物51mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H,s),4.28(1H,t,J=4.4 Hz),4.34(1H,t,J=4.6 Hz),4.53(2H,s),4.77(1H,t,J=4.6 Hz),4.88(1H,t,J=4.6 Hz),7.34(1H,t,J=8.3 Hz),7.37-7.54(5H,m),7.54-7.60(4H,m),7.68(1H,d,J=0.9 Hz),7.91(1H,dd,J=12.2,2.1 Hz),8.23(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：527(M+H)+.
實施例56 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.75g)及1-(溴甲基)-4-氟苯(1.38ml)作為原料，藉由與實施例11之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物0.91g。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.11(2H,s),6.72-6.77(1H,m),7.11-7.18(2H,m),7.24-7.27(2H,m),7.49-7.55(1H,m),8.56-8.60(1H,m).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟1獲得的化合物(72mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(70mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物33mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H,s),4.59(2H,s),5.08(2H,s),6.66(1H,d,J=7.8 Hz),7.10-7.17(2H,m),7.23-7.28(2H,m),7.41(1H,dd,J=7.6,2.5 Hz),7.45-7.49(3H,m),7.55(1H,s),7.69(1H,s),7.82-7.86(2H,m),8.20(1H,s),8.66(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：495(M+H)+.
實施例57 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基} -1-(4-氟苄基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.75g)及1-(溴甲基)-4-氟苯(1.27ml)作為原料，進行與實施例11之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物0.86g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(3H,s),5.20(2H,s),6.62(1H,s),7.05-7.14(4H,m),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟1獲得的化合物(76mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(70mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物58mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H,s),3.94(3H,s),4.61(2H,s),5.17(2H,s),6.54(1H,d,J=0.9 Hz),7.06-7.14(4H, m),7.45-7.49(3H,m),7.56(1H,s),7.69(1H,d,J=0.9 Hz),7.82-7.87(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.63(1H,s).
MS(ESI)m/z：509(M+H)+.
實施例58 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將參考例5獲得的化合物(0.40g)及1-(溴甲基)-4-氟苯(0.35ml)作為原料，藉由與實施例11之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物0.35g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.11(3H,d,J=0.9 Hz),5.30(2H,s),7.14-7.18(2H,m),7.41-7.45(2H,m),8.01-8.02(1H,m),8.73(1H,d,J=1.8 Hz).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟1獲得的化合物(70mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(75mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物28mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H,s),3.94(3H,s),4.58(2H,s),5.06(2H,s),7.14(2H,d,J=8.3 Hz),7.23-7.26(2H,m),7.34-7.37(1H,m),7.44-7.49(3H,m),7.55(1H,s),7.69(1H,s),7.86(2H,d,J=7.8 Hz),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.64(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：509(M+H)+.
實施例59 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於參考例6獲得的化合物(92mg)及碳酸鉀(129mg)之DMF(2ml)懸浮液中，於室溫添加1-(溴甲基)-4-氟苯(74μl)。反應混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中 ，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1ml)。反應混合物於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中，於室溫添加甲醇(2ml)。反應混合物於室溫攪拌2小時。於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0ml)及甲醇(10ml)於反應混合物中。反應混合物於50℃攪拌一晚。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液及水，過濾析出的固體，以水洗淨後，乾燥，獲得呈固體之標題化合物109mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(3H,s),5.12(2H,s),7.03(1H,d,J=2.3 Hz),7.13-7.18(2H,m),7.23-7.26(2H,m),8.48(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：278(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟1獲得的化合物(50mg)及實施例47之步驟1獲得的化合物(57mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物50mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H,s),3.94(3H,s),4.58(2H,s),5.11(2H,s),6.95(1H,d,J=2.3 Hz),7.12-7.17(2H,m),7.23-7.28(2H,m),7.45-7.49(3H,m),7.55(1H,s),7.69(1H,s),7.84(2H,d,J=8.7 Hz),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.59(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：525(M+H)+.
實施例60 N’-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-N,N-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺
[步驟1]5-(二甲基胺甲醯基)-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
將實施例26之步驟2獲得的化合物(200mg)及二甲基胺(2M THF溶液、0.66ml)作為原料，藉由與實施例27之步驟1相同之反應，獲得呈油狀物質之標題化合物38mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(3H,s),3.05(3H,s),3.89(3H,s),4.96(2H,s),7.10-7.17(2H,m),7.22-7.29(2H,m),7.58(1H,d,J=2.8 Hz),8.21(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：333(M+H)+.
[步驟2]5-(二甲基胺甲醯基)-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟1獲得的化合物(38mg)作為原料，藉由與實施例26之步驟4相同之反應，獲得標題化合物18mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(3H,s),3.10(3H,s),5.10(2H,s),7.12-7.19(2H,m),7.25-7.31(2H,m),7.82(1H,d,J=2.3 Hz),8.55(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：319(M+H)+.
[步驟3]N’-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-N,N-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(18mg)及實施例47之步驟1所獲得的化合物(16mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物23mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(3H,s),3.12(3H,s),3.94(3H,s),4.57(2H,s),5.10(2H,s),7.11-7.18(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.43-7.50(3H,m),7.55(1H,s),7.68-7.72(2H,m),7.80-7.86(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.66(1H,d,J=2.8 Hz),12.42(1H,s).
MS(ESI)m/z：566(M+H)+.
實施例61 N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒 -3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-甲酸乙酯
於4-甲氧基苯胺(165mg)中添加0.67N鹽酸水溶液(3ml)，於0℃添加亞硝酸鈉(138mg)之水(1ml)溶液。反應混合物於0℃攪拌5分鐘。於反應混合物中，於0℃添加乙酸鈉(329mg)及4-(4-氟苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(300mg)之乙醇(3ml)懸浮液。反應混合物於室溫攪拌一晚。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯提取。有機層以以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(3ml)於獲得的油狀物質中。反應混合物於110℃攪拌1.5小時，並回到室溫。反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：己烷]，獲得呈油狀物質之標題化合物345mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H,t,J=7.1 Hz),3.87(3H,s),4.48(2H,q,J=7.1 Hz),7.01-7.04(2H,m),7.11-7.17(2H,m),7.51-7.55(2H,m),7.75-7.80(2H,m),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z：369(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒-3-甲醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(345mg)之乙腈(5ml)溶液中，於0℃添加硝酸銨鈰(IV)(1540mg)及水(5ml)。將反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於反應混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液。減壓濃縮反應混合物，殘渣以水洗淨，以乙酸乙酯及己烷混合溶媒[1：1(v/v)]洗淨後，乾燥。將獲得的固體之一部(70mg)與實施例47之步驟1獲得的化合物(60mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物19mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(3H,s),3.94(3H,s),4.65(2H,s),7.03-7.08(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.46-7.57(4H,m),7.64-7.78(5H,m),7.91-7.96(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.47(1H,s).
MS(ESI)m/z：588(M+H)+.
實施例62 N-{4-[2-胺基-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1、4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]4-(4-{6-胺基-5-[4-({[1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1、4-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁基酯
於實施例43之步驟1獲得的化合物(75mg)與4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁基酯(59mg)之二甲氧基乙烷(4ml)溶液中，添加水(0.5ml)、碳酸銫(60mg)、肆(三苯基膦)鈀(16mg)，微波照射下，於100℃攪拌10分鐘。放冷後，以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=99：1→9：1(v/v)]。再將獲得的粗純化體以乙酸乙酯經由晶析而獲得呈固體之標題化合物120mg。
MS(ESI)m/z：696(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(120mg)之二氯甲烷(1ml)溶液中，冰冷下滴加TFA(1ml)，於室溫攪拌。減壓餾除溶媒而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(NH)[氯 仿：甲醇=99：1→19：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物60mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.74-1.82(2H,m),1.95-1.98(2H,m),2.56-2.64(2H,m),3.02-3.05(2H,m),4.12-4.17(1H,m),4.52-4.59(2H,m),4.80-4.91(2H,m),5.54(2H,s),7.28-7.32(2H,m),7.49(2H,d,J=8.6 Hz),7.57(1H,d,J=2.3 Hz),7.72-7.75(2H,m),7.80-7.82(3H,m),8.15(1H,s),8.22(2H,dd,J=8.0,2.3 Hz),8.77(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：596(M+H)+.
實施例63 N-(4-{2-胺基-5-[1-(2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}苯基)-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(外消旋體)
將實施例43之步驟1獲得的化合物(80mg)及1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-醇(50mg)作為原料，藉由與實施例62之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物43mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H,d,J=6.4 Hz),3.39(1H,s),3.98-4.06(1H,m),4.16-4.37(4H,m),4.59(2H,s),4.74-4.91(2H,m),7.14-7.20(2H,m),7.44-7.49(3H,m), 7.54-7.63(4H,m),7.74(1H,s),7.83-7.89(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：571(M+H)+.
實施例64 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基苯基)-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
於碳酸銫(75.6g)之1,4-二烷(200ml)懸浮液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(10.0g)並攪拌後，添加(2R)-1,4-二烷-2-基甲基甲烷磺酸酯(12.1g)與碘化四-n-丁基銨(0.95g)，於100℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後，添加3-(4-胺基苯基)-5-溴吡啶-2-胺(10.9g)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(2.1g)，於100℃攪拌1小時。將反應液回到室溫，添加乙酸乙酯後，濾除不溶物。獲得的有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=99：1→19：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物10.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.28-3.33(1H,m),3.55-3.83(7H, m),3.95-4.01(1H,m),4.16(1H,s),4.17(1H,s),4.56(2H,br s),6.77-6.79(2H,m),7.26-7.29(2H,m),7.43(1H,d,J=2.3 Hz),7.63(1H,s),7.70-7.70(1H,m),8.17(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：352(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例3之步驟2獲得的化合物(35mg)及上述步驟1獲得的化合物(52mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物58mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(3H,t,J=7.3 Hz),3.31(1H,dd,J=11.5,10.1 Hz),3.54-3.63(1H,m),3.67-3.85(4H,m),3.94-4.02(1H,m),4.05-4.20(4H,m),4.58(2H,s),7.14-7.20(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.51-7.60(3H,m),7.64(1H,s),7.71(1H,s),7.84-7.90(2H,m),8.21(1H,d,J=2.5 Hz),8.66(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：595(M+H)+.
實施例65 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側 氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例8之步驟2獲得的化合物(40mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(55mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物88mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.27-3.36(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.67-3.85(4H,m),3.95-4.03(1H,m),4.15-4.19(2H,m),4.25-4.37(2H,m),4.58(2H,br s),4.74-4.91(2H,m),7.14-7.20(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.54-7.60(3H,m),7.65(1H,s),7.71(1H,s),7.84-7.88(2H,m),8.22(1H,d,J=2.5 Hz),8.65(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：613(M+H)+.
實施例66 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例5之步驟1獲得的化合物(33mg)、實施例64之步驟1獲得的化合物(44mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物44mg。 1H-NMR(CDCl3)δ：3.27-3.35(1H,m),3.40(3H,s),3.53-3.62(1H,m),3.67-3.85(6H,m),3.94-4.03(1H,m),4.08-4.15(4H,m),4.57(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.54-7.61(3H,m),7.64(1H,d,J=0.92 Hz),7.71(1H,d,J=0.92 Hz),7.84-7.89(2H,m),8.20-8.23(1H,m),8.64(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：625(M+H)+.
實施例67
N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(270mg)及2-溴乙基乙基醚(196μl)作為原料，藉由與實施例19之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物251mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,t,J=6.9 Hz),1.38(3H,t,J=7.1 Hz),3.51(2H,q,J=6.9 Hz),3.73(2H,t,J=4.9 Hz),4.01(2H,t,J=4.9 Hz),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),7.03-7.11(2H,m),7.46(1H,d,J=2.5 Hz),7.54-7.62(2H,m),8.19(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：334(M+H)+.
[步驟2]1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟1獲得的化合物(250mg)作為原料，藉由與實施例19之步驟2相同之反應，獲得標題化合物109mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,t,J=7.1 Hz),3.53(2H,q,J=7.1 Hz),3.78(2H,t,J=4.8 Hz),4.16(2H,t,J=4.8 Hz),7.12-7.19(2H,m),7.55-7.63(2H,m),7.73(1H,d,J=2.3 Hz),8.54(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：306(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(37mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(47mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物59mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,t,J=6.9 Hz),3.31(1H,dd,J=11.92,10.1 Hz),3.50-3.62(3H,m),3.67-3.85(6H, m),3.94-4.03(1H,m),4.10-4.19(4H,m),4.59(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.43-7.50(3H,m),7.54-7.61(2H,m),7.62-7.66(2H,m),7.71(1H,d,J=0.92 Hz),7.83-7.90(2H,m),8.21(1H,d,J=2.5 Hz),8.65(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：639(M+H)+.
實施例68 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(400mg)懸浮於DMF(5.0ml)，依序添加碳酸銫(1200mg)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(345μl)、碘化四-n-丁基銨(56mg)，於70℃攪拌10小時。於室溫添加1N鹽酸水溶液，不溶物以矽藻土過濾去除後，以乙酸乙酯提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→60：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物57mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(6H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz),3.43(1H,s),3.79(2H,s),4.36(2H,q,J=7.1 Hz), 7.00-7.09(2H,m),7.45-7.49(1H,m),7.51-7.60(2H,m),8.16(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：334(M+H)+.
[步驟2]5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟1獲得的化合物(77mg)作為原料，進行與實施例19之步驟2相同之反應，獲得標題化合物42mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H,s),3.96(2H,s),7.10-7.18(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.77(1H,d,J=2.3 Hz),8.54(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：306(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(37mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(47mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物52mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(6H,s),3.27-3.35(1H,m),3.54-3.62(1H,m),3.67-3.85(4H,m),3.92-4.03(3H,m),4.15-4.20(2H,m),4.58(2H,s),7.11-7.19(2H,m),7.43-7.49(3H,m),7.54-7.61(2H,m),7.64(1H,s),7.68(1H,d,J=2.3 Hz),7.71(1H,s),7.83-7.89(2H,m),8.21(1H,d,J=2.3 Hz),8.61(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：639(M+H)+.
實施例69 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(270mg)懸浮於DMF(3.0ml)，依序添加碳酸銫(1180mg)、2-溴-N,N-二乙基乙基胺溴化氫酸鹽(405mg)，並於50℃攪拌6小時。冰冷下添加1N鹽酸水溶液後，藉由矽藻土過濾不溶物而去除。以乙酸乙酯提取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→60：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物89mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H,t,J=7.1 Hz),1.39(3H,t, J=7.2 Hz),2.49-2.57(4H,m),2.77(2H,t,J=5.7 Hz),3.85(2H,t,J=5.7 Hz),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),703-7.11(2H,m),7.42(1H,d,J=2.3 Hz),7.54-7.61(2H,m),8.20(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：361(M+H)+.
[步驟2]1-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(89mg)之甲醇(0.8ml)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.50ml)，並攪拌3小時。減壓下餾除溶媒，添加1N鹽酸水溶液，並以氯仿提取。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒而獲得標題化合物53mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.11(6H,m),2.48-2.75(4H,m),2.80-3.03(2H,m),3.91-4.28(2H,m),7.11-7.19(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.78(1H,br s),8.59(1H,br s).MS(ESI)m/z：333(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(39mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(45mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物46mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(6H,t,J=7.1 Hz),2.56(4H,q,J=7.1 Hz),2.80-2.86(2H,m),3.31(1H,dd,J=11.7,9.9 Hz),3.53-3.63(1H,m),3.67-3.85(4H,m),3.94-4.02(3H,m),4.15-4.19(2H,m),4.58(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.43-7.50(3H,m),7.53-7.61(3H,m),7.65(1H,s),7.71(1H,s),7.84-7.90(2H,m),8.21(1H,d,J=2.3 Hz),8.63(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：666(M+H)+.
實施例70 N’-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-N,N-二乙基-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸乙基第三丁基酯
於3-側氧基戊二甲酸乙基酯第三丁基酯(4.76g)之乙 酸n-丁基酯(60ml)溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(11.0ml)，並於100℃攪拌90分鐘。減壓餾除溶媒後，將殘渣溶解於乙醇(40ml)，添加4-氟苄基胺(2.59ml)，並於70℃攪拌5小時。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→50：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物5.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=7.1 Hz),1.55(9H,s),4.35(2H,q,J=7.1 Hz),4.95(2H,s),7.09-7.17(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.94(1H,d,J=2.8 Hz),8.04(1H,d,J=2.8 Hz).
[步驟2]5-(乙氧基羰基)-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
於上述步驟1獲得的化合物(5.81g)之二氯甲烷(40ml)溶液中，冰冷下，添加TFA(40ml)，緩緩升溫至室溫，並攪拌2小時。減壓餾除溶媒，於殘渣添加二乙基醚，濾取析出的固體而獲得標題化合物3.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H,t,J=7.1 Hz),4.41(2H,q,J=7.1 Hz),5.13(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.25-7.30(2H,m),8.33(1H,d,J=2.5 Hz),8.55(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：320(M+H)+.
[步驟3]5-(二乙基胺甲醯基)-1-(4-氟苄基)-4- 側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
於步驟2所獲得的化合物(270mg)之二氯甲烷(3.0ml)溶液中，於室溫添加二乙基胺(130μl)、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸酯(528mg)，並攪拌5小時。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→30：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物160mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.1 Hz),1.20(3H,t,J=7.1 Hz),1.36(3H,t,J=7.1 Hz),3.19-3.26(2H,m),3.47(2H,q,J=7.1 Hz),4.35(2H,q,J=7.1 Hz),4.97(2H,s),7.08-7.16(2H,m),7.21-7.25(2H,m),7.45(1H,d,J=2.8 Hz),8.17(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：375(M+H)+.
[步驟4]5-(二乙基胺甲醯基)-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟3獲得的化合物(160mg)作為原料，藉由與實施例19之步驟2相同之反應，獲得標題化合物110mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H,t,J=7.2 Hz),1.24(3H,t, J=7.2 Hz),3.22(2H,q,J=7.2 Hz),3.53(2H,q,J=7.2 Hz),5.09(2H,s),7.11-7.19(2H,m),7.22-7.29(2H,m),7.70(1H,d,J=2.3 Hz),8.54(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：347(M+H)+.
[步驟5]N’-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-N,N-二乙基-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺
將上述步驟4獲得的化合物(40mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(45mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(3H,t,J=7.1 Hz),1.24-1.30(3H,m),3.23-3.35(3H,m),3.50-3.62(3H,m),3.67-3.86(4H,m),3.94-4.02(1H,m),4.15-4.19(2H,m),4.58(2H,s),5.09(2H,s),7.11-7.18(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.57(1H,d,J=2.8 Hz),7.65(1H,s),7.71(1H,s),7.81-7.86(2H,m),8.21(1H,d,J=2.3 Hz),8.66(1H,d,J=2.3 Hz),12.39(1H,s).
MS(ESI)m/z：680(M+H)+.
實施例71 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯 啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例26之步驟4獲得的化合物(38mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(42mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物25mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-2.03(4H,m),3.27-3.35(1H,m),3.27-3.35(2H,m),3.54-3.85(7H,m),3.94-4.02(1H,m),4.16-4.19(2H,m),4.58(2H,s),5.09(2H,s),7.11-7.18(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.65(1H,d,J=0.9 Hz),7.70-7.76(2H,m),7.81-7.86(2H,m),8.21(1H,d,J=2.5 Hz),8.65(1H,d,J=2.5 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：678(M+H)+.
實施例72 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基吖丁啶-1-基)羰基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基吖丁啶-1-基)羰基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲基酯
於實施例26之步驟2獲得的化合物(110mg)之二氯甲烷/DMF(2.0/0.5ml)溶液中，於室溫添加3-甲氧基吖丁啶鹽酸鹽(67mg)、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸酯(206mg)、三乙基胺(100μl)，並攪拌7小時。添加少量的水後，以乙酸乙酯稀釋，並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→20：1(v/v)]，獲得呈油狀物質之標題化合物63mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.27(3H,s),3.88(3H,s),3.96-4.07(2H,m),4.17-4.32(2H,m),4.48-4.55(1H,m),4.97(2H,s),7.10-7.16(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.88(1H,d,J=2.5 Hz),8.16(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：375(M+H)+.
[步驟2]1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基吖丁啶-1-基)羰基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟1獲得的化合物(63mg)作為原料，藉由與實施例19之步驟2相同之反應，獲得標題化合物44mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.30(3H,s),4.00-4.06(2H,m), 4.20-4.35(2H,m),4.43-4.49(1H,m),5.10(2H,s),7.13-7.18(2H,m),7.27-7.32(2H,m),8.10(1H,d,J=2.3 Hz),8.54(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：361(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基吖丁啶-1-基)羰基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(40mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(43mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物42mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.28-3.34(4H,m),3.54-3.84(5H,m),3.95-4.09(3H,m),4.16-4.20(2H,m),4.23-4.63(5H,m),5.10(2H,s),7.11-7.19(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.46-7.50(3H,m),7.65(1H,s),7.72(1H,s),7.81-7.86(2H,m),7.97(1H,d,J=2.3 Hz),8.22(1H,d,J=2.3 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：694(M+H)+.
實施例73 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基 ]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將實施例70之步驟2所獲得的化合物(220mg)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(148mg)作為原料，藉由與實施例72之步驟1相同之反應，獲得呈異構物混合物之標題化合物148mg。
MS(ESI)m/z：409(M+H)+.
[步驟2]5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟1獲得的化合物(148mg)作為原料，藉由與實施例19之步驟2相同之反應，獲得呈異構物混合物之標題化合物118mg。
MS(ESI)m/z：381(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(40mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(41mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物52mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.21-3.93(13H,m),4.10-4.15(2H,m),5.39(2H,s),5.56(2H,s),7.25-7.33(2H,m),7.47-7.58(5H,m),7.75-7.85(3H,m),8.07(1H,s),8.20(1H,d,J=2.3 Hz),8.35(1H,d,J=2.3 Hz),8.85-8.91(1H,m).
MS(ESI)m/z：714(M+H)+.
實施例74 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例28之步驟3獲得的化合物(39mg)及實施例64之步驟1獲得的化合物(46mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物53mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68(3H,s),3.31(1H,dd,J=11.5,10.1 Hz),3.54-3.63(1H,m),3.67-3.85(4H,m),3.94-4.03(1H,m),4.15-4.20(2H,m),4.58(2H,s),5.18(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.29-7.36(2H,m),7.46-7.51(3H,m),7.65(1H,s),7.71(1H,s),7.82-7.88(2H,m),8.22(1H,d,J=2.3 Hz),8.38(1H,d,J=2.8 Hz),8.74(1H,d,J=2.8 Hz),12.32(1H,s).
MS(ESI)m/z：663(M+H)+.
實施例75 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
於實施例29之步驟1獲得的化合物(500mg)、參考例8獲得的化合物(782mg)之1,4-二烷(15ml)溶液中，添加水(1.5ml)、碳酸銫(1730mg)、肆(三苯基膦)鈀(204mg)，並於微波照射下，於100℃攪拌1小時。放冷後以氯仿稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=19：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物450mg。
MS(ESI)m/z：370(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-4-側氧基-5-苯基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例19之步驟2獲得的化合物(34mg)及上述步驟1獲得的化合物(53mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物57mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.26-3.35(1H,m),3.53-3.63(1H,m),3.67-3.85(4H,m),3.94-4.02(1H,m),4.15-4.19(2H,m),4.25-4.37(2H,m),4.49(2H,s),4.74-4.91(2H,m),7.31-7.37(1H,m),7.40-7.52(5H,m),7.55-7.61(3H,m),7.64(1H,s),7.71(1H,s),7.88-7.95(1H,m),8.26(1H,d,J=2.5 Hz),8.64(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：613(M+H)+.
實施例76 N-[4-(2-胺基-5-{1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例26之步驟4獲得的化合物(38mg)及實施例75之步驟1獲得的化合物(45mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物28mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-2.03(4H,m),3.31(1H,dd,J=11.7,9.9 Hz),3.42-3.49(2H,m),3.53-3.85(7H,m),3.94-4.02(1H,m),4.15-4.19(2H,m),4.49(2H,s),5.10(2H,s),7.11-7.19(2H,m),7.27-7.38(3H,m),7.41-7.46(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3 Hz),7.64(1H,s),7.71(1H,s),7.75(1H,d,J=2.3 Hz),7.84-7.91(1H,m),8.26(1H,d,J=2.5 Hz),8.64(1H,d,J=2.5 Hz).
MS(ESI)m/z：696(M+H)+.
實施例77 N-[4-(6-胺基-2’-甲基-3,4’-聯吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-胺基苯基)-2’-甲基-3,4’-聯吡啶-6-胺
將實施例1之步驟1獲得的化合物(2.0g)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(1.66g)作為原料，藉由與實施例47之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物871mg。
MS(ESI)m/z：277(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(6-胺基-2’-甲基-3,4’-聯吡啶 -5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例9之步驟2獲得的化合物(63mg)及上述步驟1獲得的化合物(50mg)作為原料，藉由與實施例1之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物6.5mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(3H,s),4.50(2H,q,J=7.9 Hz),4.77(2H,s),7.14-7.20(2H,m),7.31(1H,s),7.45-7.55(6H,m),7.63(1H,d,J=2.3 Hz),7.85(2H,d,J=8.7 Hz),8.36(1H,d,J=2.3 Hz),8.48(1H,d,J=5.0 Hz),8.62(1H,d,J=2.8 Hz),12.46(1H,s).
MS(ESI)m/z：574(M+H)+.
實施例78 N-[4-(6-胺基-2’-甲基-3,4’-聯吡啶-5-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例43之步驟1獲得的化合物(61mg)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(28mg)之1,4-二烷(1.2ml)溶液中，添加水(0.1ml)、碳酸鉀(48mg)、肆(三苯基膦)鈀(13mg)，並於100℃攪拌6小時 。放冷後以氯仿稀釋，有機層以水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=300：1→10：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物24mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(3H,s),4.24-4.37(2H,m),4.74-4.92(4H,m),7.13-7.21(2H,m),7.27-7.36(3H,m),7.45-7.67(5H,m),7.84-7.91(2H,m),8.38(1H,d,J=2.3 Hz),8.51(1H,d,J=5.0 Hz),8.65(1H,d,J=2.3 Hz).MS(ESI)m/z：538(M+H)+.
實施例79 N-[4-(6-胺基-1’-甲基-1’,2’,3’,6’-四氫-3,4’-聯吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例31之步驟1獲得的化合物(100mg)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(48mg)作為原料，藉由與實施例62之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物40mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.26(3H,s),2.44-2.46(2H,m),2.52-2.54(2H,m),2.96-2.98(2H,m),5.25-5.30(2H,m),5.63(2H,br s),6.03(1H,br s),7.30-7.34(2H,m),7.39(1H,d,J=2.3 Hz),7.47(2H,d,J=8.6 Hz),7.66-7.69 (2H,m),7.80(2H,d,J=8.6 Hz),8.03(1H,d,J=2.3 Hz),8.28(1H,d,J=2.3 Hz),8.87(1H,d,J=2.3 Hz).MS(ESI)m/z：578(M+H)+.
實施例80 N-[4-(1’-乙醯基-6-胺基-1’,2’,3’,6’-四氫-3,4’-聯吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]6-胺基-5-[4-({[5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]-3’,6’-二氫-3,4’-聯吡啶-1’(2’H)-甲酸第三丁基酯
將實施例31之步驟1獲得的化合物(500mg)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(302mg)作為原料，藉由與實施例62之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物300mg。
MS(ESI)m/z：664(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(6-胺基-1’,2’,3’,6’-四氫-3,4’-聯吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(300mg)之二氯甲烷(5ml)溶液中，冰冷下添加4N鹽酸-二烷溶液(1.1ml)後，於室溫攪拌5日。減壓餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物之鹽酸鹽300mg。
MS(ESI)m/z：564(M+H)+.
[步驟3]N-[4-(1’-乙醯基-6-胺基-1’,2’,3’,6’-四氫-3,4’-聯吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於上述步驟2所獲得的化合物(75mg)之DMF(3ml)溶液中，冰冷下滴加三乙基胺(32μl)與無水乙酸(12μl)，於室溫攪拌。減壓餾除溶媒獲得的殘渣以逆相HPLC純化[乙腈：水：甲酸]後，以矽膠管柱層析法(NH)[氯仿：甲醇=99：1→9：1(v/v)]純化。再將獲得的粗純化體以乙酸乙酯晶析而獲得呈固體之標題化合物35mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.02-2.06(3H,m),3.33-3.37(2H,m),3.59-3.65(2H,m),4.04-4.11(2H,m),5.25-5.30(2H,m),5.68(2H,s),6.06(1H,s),7.30-7.34(2H,m),7.42 (1H,dd,J=8.0,2.3 Hz),7.48(2H,d,J=8.6 Hz),7.66-7.69(2H,m),7.80(2H,d,J=8.6 Hz),8.05(1H,dd,J=8.0,2.3 Hz),8.28(1H,d,J=2.3 Hz),8.87(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：606(M+H)+.
實施例81 N-{4-[5-(8-乙醯基-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-胺基吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-{6-胺基-5-[4-({[1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡啶-3-基}-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁基酯
使用實施例43之步驟1獲得的化合物(150mg)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁基酯(105mg)，藉由與實施例62之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物152mg。
MS(ESI)m/z：654(M+H)+.
[步驟2]N-{4-[2-胺基-5-(8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1、4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟1獲得的化合物(152mg)作為原料，藉由與實施例62之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物77mg。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+.
[步驟3]N-{4-[5-(8-乙醯基-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-胺基吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1、4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟2獲得的化合物(77mg)作為原料，藉由與實施例80之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物65mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.62-1.88(2H,m),1.99-2.00(3H,m),2.19-2.40(2H,m),2.84-2.95(1H,m),3.30-3.32(1H,m),4.42-4.73(4H,m),4.78-4.93(2H,m),5.68-5.69(2H,m),6.38-6.43(1H,m),7.28-7.33(2H,m),7.37-7.38(1H,m),7.45(2H,d,J=8.6 Hz),7.72-7.76(2H,m),7.80(2H,d,J=8.6 Hz),8.00(1H,t,J=2.3 Hz),8.23(1H,d,J=2.3 Hz),8.77(1H,d,J=2.3 Hz).
MS(ESI)m/z：596(M+H)+.
實施例82
N-[4-(2-胺基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
於實施例9之步驟2獲得的化合物(216mg)之DMF(2ml)溶液中，於室溫添加COMU(391mg)及DIPEA(159μl)。反應混合物於室溫攪拌15分鐘。於室溫添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(100mg)於反應混合物中。反應混合物於50℃攪拌一晚。反應混合物於80℃攪拌2日。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析法純化[己烷：乙酸乙酯=1：1→1：3→0：100(v/v)]，減壓濃縮溶出液。於獲得的油狀物質之一部分(65mg)之二烷(3ml)及水(0.3ml)溶液中，於室溫添加3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺(47mg)、肆(三苯基膦)鈀(14mg)及碳酸鉀(52mg)。反應混合物於100℃攪拌一晚，回到室溫，添加乙酸乙酯而稀釋。以矽膠管柱層析法(NH)[乙酸乙酯展開]純化，減壓濃縮溶出液。殘渣以逆相HPLC[乙腈：水：甲酸]純化，獲得呈固體之標題化合物5.6mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H,s),4.50(2H,q,J=7.9 Hz),4.69(2H,s),6.40(1H,d,J=6.0 Hz),7.10-7.34(4H,m),7.49-7.56(3H,m),7.82-7.84(2H,m),7.96(1H,d,J=6.0 Hz),8.63(1H,d,J=2.3 Hz),12.40(1H,s).
MS(ESI)m/z：513(M+H)+.
實施例83 N-[4-(2-胺基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
將3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺(350mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(322mg)、[1,1’-聯(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(81mg)、氟化銫(580mg)懸浮於甲醇(5.0ml)，於80℃加熱回流19小時。放冷後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=5：5：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物245mg。
MS(ESI)m/z：216(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例8之步驟2獲得的化合物(40mg)及上述步驟 1獲得的化合物(34mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物69mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.75(3H,s),4.24-4.38(4H,m),4.73-4.91(2H,m),6.39(1H,d,J=6.0 Hz),7.14-7.20(2H,m),7.29-7.35(2H,m),7.53-7.60(3H,m),7.81-7.87(2H,m),7.99(1H,d,J=6.0 Hz),8.64(1H,d,J=2.8 Hz).
MS(ESI)m/z：477(M+H)+.
實施例84 N-[4-(2-胺基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-4-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例26之步驟4獲得的化合物(38mg)及實施例83之步驟1獲得的化合物(26mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物36mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-2.03(4H,m),3.41-3.67(4H,m),3.75(3H,s),4.33(2H,s),5.08(2H,s),6.39(1H,d,J=6.0 Hz),7.11-7.18(2H,m),7.27-7.35(4H,m),7.74(1H,d,J=2.8 Hz),7.79-7.84(2H,m),8.00(1H,d,J=6.0 Hz),8.65(1H,d,J=2.8 Hz),12.40(1H,s).MS(ESI)m/z：542(M+H)+.
實施例85 N-[4-(2-胺基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(4-氟苯 基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]3-(4-胺基-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
將3-碘-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(250mg)及4-胺基-2-氟苯基硼酸 頻哪醇酯(261mg)作為原料，藉由與實施例83之步驟1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物146mg。
MS(ESI)m/z：234(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(2-胺基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例9之步驟2獲得的化合物(75mg)及上述步驟1獲得的化合物(55mg)作為原料，藉由與實施例1之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物66mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(3H,s),4.31(2H,s),4.51(2H,q,J=7.9 Hz),6.37-6.41(1H,m),7.15-7.35(3H,m), 7.39-7.46(1H,m),7.49-7.59(3H,m),7.82-7.88(1H,m),8.02-8.05(1H,m),8.60-8.64(1H,m),12.5(1H,s).
MS(ESI)m/z：531(M+H)+.
實施例86 N-[4-(4-胺基-6-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1]5-(4-胺基苯基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
將5-溴-6-甲氧基嘧啶-4-胺(242mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(200mg)作為原料，藉由與實施例1之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物121mg。
MS(ESI)m/z：217(M+H)+.
[步驟2]N-[4-(4-胺基-6-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例9之步驟2獲得的化合物(60mg)及上述步驟1獲得的化合物(45mg)作為原料，藉由與實施例47之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物15mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(3H,s),4.51(2H,q,J=7.8 Hz), 4.72(2H,s),7.16-7.20(2H,m),7.34(2H,d,J=8.7 Hz),7.49-7.58(3H,m),7.83(2H,d,J=8.3 Hz),8.27(1H,s),8.63(1H,d,J=2.8 Hz),12.42(1H,s).
MS(ESI)m/z：514(M+H)+.
實施例87 N-[2’-胺基-5’-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3’-聯吡啶-5-基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1] 5-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-胺
於3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(300mg)之DMF(6.8ml)溶液中，於室溫添加N-溴琥珀醯亞胺(255mg)，並攪拌4小時。添加水，濾取析出的固體而獲得標題化合物210mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(12H,s),5.42(2H,s),7.88(1H,d,J=2.93 Hz),8.10(1H,d,J=2.93 Hz).
[步驟2] 5’-溴-2,3’-聯吡啶-2’,5-二胺
於上述步驟1獲得的化合物(210mg)之二烷(3.5ml)及水(0.3ml)之溶液中，添加肆(三苯基膦)鈀(41mg)、6- 碘吡啶-3-胺(216mg)及碳酸鉀(291mg)，並於80℃攪拌4小時。再於90℃攪拌4小時後，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法純化[n-己烷：乙酸乙酯=19：1→1：1(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物136mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(2H,s),6.64(2H,s),7.10(1H,dd,J=8.54,3.05 Hz),7.45-7.51(1H,m),7.78-7.83(1H,m),8.03-8.12(2H,m).
MS(ESI)m/z：265(M+H)+.
[步驟3] N-(2’-胺基-5’-溴-2,3’-聯吡啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例9之步驟2獲得的化合物(140mg)及上述步驟2獲得的化合物(130mg)作為原料，進行與實施例31之步驟1相同之反應，獲得標題化合物179mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：5.23-5.33(2H,m),7.29-7.37(2H,m),7.58(2H,s),7.65-7.72(2H,m),8.03-8.09(2H,m),8.17(1H,d,J=2.44 Hz),8.28-8.35(2H,m),8.88-8.92(1H,m),8.97(1H,d,J=2.44 Hz),12.85(1H,s).
MS(ESI)m/z：562(M+H)+.
[步驟4] N-[2’-胺基-5’-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3’-聯吡啶-5-基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟3獲得的化合物(95mg)及3,4-二甲氧基苯基硼酸(37mg)作為原料，進行與實施例31之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物38mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.50(2H,q,J=7.65 Hz),6.58-6.73(2H,m),6.93(1H,d,J=8.30 Hz),7.01-7.10(2H,m),7.13-7.20(2H,m),7.48-7.55(3H,m),7.73-7.78(1H,m),7.94-7.98(1H,m),8.26-8.32(2H,m),8.59-8.63(1H,m),8.92(1H,d,J=2.44 Hz),12.58(1H,s).
MS(ESI)m/z：620(M+H)+.
實施例88 N-{4-[2-胺基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將實施例31之步驟1獲得的化合物(95mg)及2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯酚(51mg)作為原料，進行與實施例31之步驟2相同之反應，獲得標題化合物58mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H,s),4.51(2H,q,J=7.53 Hz),4.57-4.66(2H,m),5.70(1H,s),6.88-6.93(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.11-7.22(3H,m),7.46-7.59(6H,m),7.81-7.88(2H,m),8.27(1H,d,J=2.44 Hz),8.64(1H,d,J=2.44 Hz),12.45(1H,s).
MS(ESI)m/z：605(M+H)+.
實施例89 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟-3-溴苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
[步驟1] 4-(3-溴-4-氟苯基)-3-側氧基丁酸乙酯
於3-乙氧基-3-側氧基丙烷酸鉀鹽(5.5g)之THF(100ml)懸浮液中，於室溫添加氯化鎂(3.7g)並攪拌2.5小時(反應液1)。於另一容器中，於室溫於2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸(5g)之THF(50ml)溶液少量少量地添加羰基二咪唑(4.2g)並攪拌30分鐘(反應液2)。於室溫加反應液2於反應液1中，並於60℃攪拌3小時。添加鹽酸(1N水溶液、200ml)後，以乙酸乙酯提取。獲得的有機層依序以水、飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得呈油狀物質之標題化合物7g。
MS(ESI)m/z：305(M+H)+.
[步驟2] 5-(3-溴-4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
於上述步驟1獲得的化合物(7g)之乙醇(70ml)溶液中添加1,3,5-三(2.1g)與乙醇鈉(20%乙醇溶液、9.4ml)，並於85℃攪拌5小時。減壓餾除反應液，殘渣以水稀釋後，添加鹽酸(1N水溶液)並中和。濾取析出的固體，經以水、乙酸乙酯之順序洗淨，獲得呈固體之標題化合物5.4g。
MS(ESI)m/z：342(M+H)+.
[步驟3] 5-(3-溴-4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
將上述步驟2獲得的化合物(5.4g)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(5.2g)作為原料，進行與實施例20之步驟1相同之反應，獲得呈油狀物質之標題化合物6.0g。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+.
[步驟4] 5-(3-溴-4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
將上述步驟3獲得的化合物(6.0g)作為原料，藉由與實施例20之步驟2相同之反應，獲得呈固體之標題化合物5.3g。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+.
[步驟5] N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟-3-溴苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
將上述步驟4獲得的化合物(1.6g)及實施例1之步驟2獲得的化合物(1.6g)作為原料，藉由與實施例20之步驟3相同之反應，獲得呈固體之標題化合物2.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.50-4.62(4H,m),6.93-6.95(1H,m),7.04(1H,d,J=1.8 Hz),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),7.22-7.26(1H,m),7.49-7.53(4H,m),7.57(1H,d,J=2.4 Hz),7.78(1H,dd,J=6.7,1.8 Hz),7.85(2H,d,J=8.5 Hz),8.28(1H,d,J=2.4 Hz),8.65(1H,d,J=2.4 Hz),12.37(1H,s).
MS(ESI)；m/z：699[M+H]+.
參考例1 5-(2-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
於4-(2-氟苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(697mg)、1,3,5-三(277mg)之乙醇(8.0ml)溶液中，於室溫添加乙醇鈉之乙醇溶液(20%、1270μl)，並於85℃攪拌4小時。減壓下餾除溶媒，以水稀釋。添加1N鹽酸水溶液，濾取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨，獲得呈固體之標題化合物406mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.25(3H,t,J=7.20 Hz),4.19(2H,q,J=7.20 Hz),7.18-7.25(2H,m),7.36-7.42(2H,m),7.81(1H,s),8.25(1H,s).
參考例2 5-(3-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
由4-(3-氟-苯基)-3-側氧基丁酸乙基酯(4.40g)、1,3,5-三(1.75g)，藉由與參考例1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物2.97g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.26(3H,t,J=7.1 Hz),4.19(2H,q,J=7.1 Hz),7.10-7.19(1H,m),7.38-7.55(3H,m),7.89-7.96(1H,m),8.16-8.23(1H,m),12.0(1H,br s).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+
參考例3
5-(4-甲基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
由4-(4-甲基苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(2.97g)、1,3,5-三(1.20g)，藉由與參考例1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物1.86g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.16-7.21(2H,m),7.46-7.50(2H,m),7.79(1H,br s),8.17(1H,br s),11.9(1H,br s).MS(ESI)m/z：258(M+H)+
參考例4
5-(4-氯苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
由4-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(2.97g)、1,3,5-三(1.10g)，藉由與參考例1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物1.87g。
MS(ESI)m/z：278(M+H)+
參考例5
5-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
由3-側氧基戊酸乙酯(1.4ml)、1,3,5-三(930mg)，藉由與參考例1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物928mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),7.61(1H,s),8.15(1H,d,J=3.2Hz),11.58(1H,s).
參考例6
5-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
由4-甲氧基-3-側氧基丁酸乙酯(1.3ml)、1,3,5-三(920mg)，藉由與參考例1相同之反應，獲得呈固體之標題化合物92mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.66(3H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),7.35(1H,s),8.10(1H,s),11.67(1H,s).
參考例7
2-(4-{[(2R)-1,4-二烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環
將2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯酚(10.2g)、(2R)-1,4-二烷-2-基甲基 甲烷磺酸酯(8.0g)、碳酸鉀(11.2g)懸浮於DMF(200ml)，於90℃攪拌 16小時。放冷後，除去不溶物，減壓餾除溶媒。殘渣以矽膠管柱層析法純化[己烷：乙酸乙酯=2：1(v/v)]而獲得標題化合物14.3g。
MS(ESI)m/z：351(M+H)+
參考例8 1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑
於碳酸銫(2.50g)之1,4-二烷(30ml)懸浮液中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(2.5g)並攪拌後，添加(2R)-1,4-二烷-2-基甲基甲烷磺酸酯(2.78g)，並於90℃攪拌4小時。放冷後，過濾反應液，並濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析法純化[氯仿：甲醇=19：1(v/v)]，獲得標題化合物3.79g。
MS(ESI)m/z：295(M+H)+
參考例9 5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
於5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(400mg)之甲醇(9ml)懸浮液中，於0℃添加氯化亞硫醯(0.8ml)。反應混合物於70℃攪拌一晚。將反應混合物回到室溫，減壓濃縮反應混合物。獲得的殘渣以飽和碳酸 氫鈉水及水洗淨後，再以二乙基醚洗淨，獲得呈固體之標題化合物304mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.72(3H,s),7.17-7.24(2H,m),7.61-7.65(2H,m),7.85(1H,s),8.21(1H,s),11.96(1H,s).
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
於本發明之實施例，X射線繞射資料係以下述之機器及測定條件測定。
機器製造商：Rigaku(股)
機種：RINT TTR-III
線源：Cu-Kα線
波長(埃)：1.54
檢測器：閃爍計數器
光學系：平行束法
管電壓(kV)：50
管電流(mA)：300
掃描範圍2θ(deg)：2~40
取樣間距(deg)：0.02
掃描速度(deg/min)：20 or 2
試料支架：無反射試料支架
實施例90 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽
於N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯 基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(19.64mg、31.75μmol)中，於室溫添加乙腈(383μl)、5.788mol/L之鹽酸水溶液(5.67μl，1.05eq.)、水(4.15μl)。於40℃攪拌約24小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥，獲得標題化合物(12.42mg)。回收率60%。
獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣式示於第1圖，於第1圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度28以上之波峰示於表1。
實施例91 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽
使實施例9步驟3之化合物(15.7g)懸浮於乙醇(50ml)，於室溫添加4N鹽酸-二烷(12.69ml)。於室溫攪拌後，減壓餾除溶媒。將殘渣懸浮於乙腈，並攪拌一晚。濾取獲得的固體後，將固體懸浮於己烷，並攪拌3日。濾取獲 得的固體後，減壓乾燥而獲得呈固體之標題化合物15.7g。
MS(ESI)m/z：619(M+H)+.
元素分析值為C33H26F4N4O4．1HCl．1.75H2O
計算值：C,57.73；H,4.33；F,11.06；N,8.16；Cl,5.16.
實測值：C,57.71；H,4.15；F,11.89；N,8.18；Cl,5.12.
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第2圖，於第2圖，最大波峰強度作為100的情形之相對強度31以上之波峰示於表2。
實施例92 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽水合物
於N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(2.00g、3.23mmol)中，於室溫添加水(36ml)、1.004mol/L之鹽酸水溶液(3.54ml，1.10eq.)。於40℃攪拌6日後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的固體，於室溫乾燥。於回收的固體中，於室溫添加水(38ml)、 1.004mol/L之鹽酸水溶液(1.61ml，0.50eq.)。於40℃攪拌約12小時後，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出的固體後，於室溫減壓乾燥3小時，獲得標題化合物(2.19g)。回收率100%。
獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第3圖，於第3圖中最大波峰強度為100的情形之相對強度51以上之波峰示於表3。
實施例93 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽
使實施例9步驟3之化合物(28.91g)懸浮於乙醇(100ml)，於室溫添加4N鹽酸-二烷(23.37ml)。於室溫攪拌2小時後，減壓餾除溶媒，殘渣由乙醇/異丙基醚(50ml/150ml)再結晶。濾取獲得的個體，以異丙基醚洗淨後，減壓乾燥而獲得呈固體之標題化合物30.83g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H,s),3.94(3H,s),4.66-4.73(2H,m),6.92-7.05(3H,m),7.18(2H,t,J=8.5 Hz),7.44(2H,d,J=8.5 Hz),7.51-7.58(3H,m),7.90-7.96(4H,m), 8.72(1H,d,J=1.8 Hz),12.65(1H,s).
MS(ESI)m/z：619(M+H)+.
元素分析值為C33H26F4N4O4．1HCl．0.05異丙基醚．1.25H2O
計算值：C,58.59；H,4.46；F,11.13；N,8.21；Cl,5.19.
實測值：C,58.43；H,4.16；F,11.19；N,8.11；Cl,5.24.
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第4圖，於第4圖中最大波峰強度為100的情形之相對強度31以上之波峰示於表4。
實施例94 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽2水合物
於N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(1.52g、2.46mmol)中，於室溫添加丙酮(3.0ml)、水(1.87ml)、1.004mol/l鹽酸水溶液(2.70ml，1.10eq.)。於40℃攪拌約11小時後，於室溫攪拌約30分鐘，濾取析出的固體。之後，於室溫減壓乾燥約3小時，獲 得標題化合物(1.60g)。回收率94%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽2水合物，元素分析值(理論值)所示C：57.15%(57.35%)、H：4.46%(4.52%)、N：7.99%(8.11%)、F：11.23%(11.00%)Cl：5.11%(5.13%)
又，粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣式示於第5圖，於第5圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度33以上之波峰示於表5。
實施例95 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽
於實施例92記載之N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽水合物(22.72mg)中，於室溫添加丙酮(200μl)，並於40℃攪拌約24小時。於室溫放置約30分鐘後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥，獲得標題化合物(21.11mg)。回收率89%。
獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣式示於第6圖，於第6圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度17以上之波峰示於表6。
實施例96 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽
於實施例92記載之N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽水合物(21.27mg)中，於室溫添加四氫呋喃(200μl)，並於40℃攪拌約24小時。於室溫放置約30分鐘後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥，獲得標題化合物(18.37mg)。回收率86%。
獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣式示於第7圖，於第7圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度31以上之波峰示於表7。
實施例97 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽
於N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(1.50g、2.43mmol)中，於室溫添加乙醇(14.8ml)、濃鹽酸(作成12mol/l)(219μl，1.05eq.)、水(6μl)。於40℃攪拌約11小時後，於室溫攪拌1小時，濾取析出的固體。之後，於室溫減壓乾燥3小時，獲得標題化合物(1.54g)。回收率97%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸，顯示元素分析值(理論值)C：60.41%(60.51%)、H：4.20%(4.15%)、N：8.48%(8.55%)、F：11.89%(11.60%)、Cl：5.26%(5.41%)
又，粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第8圖，於第8圖中最大波峰強度為100的情形之相對強度30以上之波峰示於表8。
實施例98 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽
於N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(20.55mg、33.22μmol)中，於室溫添加1-丙醇(401μl)、5.877mmol/L之鹽酸水溶液(6.22μl，1.10eq.)、水(4.1μl)，於40℃攪拌約24小時。於室溫放置約30分鐘後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥，獲得標題化合物(19.65mg)。回收率90%。
獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣式示於第9圖，於第9圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度38以上之波峰示於表9。
實施例99 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽
於實施例92及實施例93、實施例94記載的N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之3種類之結晶形混合物(22.15mg)中，於室溫添加丙酮(400μl)，並攪拌約24小時。濾取析出的結晶，室溫下乾燥，獲得標題化合物(19.45mg)。回收率88%。
獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣式示於第10圖，於第10圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度38以上之波峰示於表10。
實施例100 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽水合物
於實施例94之化合物(14.00g、20mmol)中，於室溫 添加水(60ml)、1-丙醇(90ml)、濃鹽酸(作成36%、d=1.18)(0.17ml，0.1eq.)，加熱至90℃後過濾不溶物，將母液冷卻至室溫。於同溫攪拌約3小時後，於0℃攪拌約27小時後，濾取析出的固體。之後，於40℃及50℃減壓乾燥整夜，獲得標題化合物(12.10g)。回收率88%。將獲得的結晶作為種晶。
於實施例9步驟3之化合物(20.00g、32.33mmol)中，於室溫添加1-丙醇(144ml)、水(96ml)、濃鹽酸(作成36%、d=1.18)(3.1ml，1.1eq.)。升溫至83℃，溶解確認後冷卻至0℃後，接種上述所獲得的種晶(20mg)，攪拌約17小時後，濾取析出的固體。之後，於40℃減壓乾燥整夜，獲得標題化合物(18.26g)。回收率82%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽2水合物，C：57.84%(57.35%)、H：4.23%(4.52%)、N：8.17%(8.11%)、F：11.44%(11.00%)、Cl：5.23%(5.13%)
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第11圖，於第11圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度37以上之波峰示於表11。
實施例101 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽水合物
於實施例9步驟3之化合物(5.00g、8.08mmol)中，於室溫添加2-丙醇(50ml)、濃鹽酸(作成36%、d=1.18)(0.76ml，1.1eq.)、含1.5%水2-丙醇(50ml)。加溫至40℃後，接種實施例93之化合物(10mg)，於40℃攪拌約2小時後，於室溫攪拌30分鐘，濾取析出的固體。之後，於40℃減壓乾燥整夜，獲得標題化合物(5.02g)。回收率92%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽1水合物，C：59.07%(58.89%)、H：4.06%(4.34%)、N：8.31%(8.32%)、F：11.58%(11.29%)、Cl：5.27%(5.27%)
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第12圖，於第12圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度17以上之波峰示於表12。
實施例102 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽
於實施例96之化合物(2.00g、為鹽酸鹽無水物3.05mmol)中，於室溫添加乙醇(40ml)。於室溫攪拌約19小時後，於40℃攪拌約33小時，濾取析出的固體。之後，於40℃減壓乾燥整夜，獲得標題化合物(1.62g)。回收率81%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽，C：60.34%(60.51%)、H：4.11%(4.15%)、N：8.47%(8.55%)、F：11.77%(11.60%)、Cl：5.35%(5.41%)
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第13圖，於第13圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度49以上之波峰示於表13。
實施例103 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫 吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽水合物
於實施例9步驟3之化合物(2.00g、3.23mmol)中，於室溫添加乙腈(39ml)、6N鹽酸(565μl，1.05eq.)、水(420μl)。於40℃攪拌約7小時後，添加水(8.75ml)，溶解確認後於0℃攪拌約10小時，之後於室溫靜置約3日，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥，獲得標題化合物(0.54g)。回收率24%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽3水合物，C：55.73%(55.90%)、H：4.37%(4.69%)、N：8.07%(7.90%)、F：10.85%(10.72%)、Cl：4.98%(5.00%)
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第14圖，於第14圖中將最大波峰強度作為100的情形之相對強度17以上之波峰示於表14。
實施例104 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽水合物
於實施例100之化合物(2.00g、2.89mmol)中，於室溫添加含40%水1-丙醇(28ml)、濃鹽酸(作成36%、d=1.18)(0.14ml，0.56eq.)，於0℃攪拌約21小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥，獲得標題化合物(1.89g)。回收率88%。
作為N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽5水合物，C：53.06%(53.19%)、H：4.78%(5.01%)、N：7.46%(7.52%)、F：10.46%(10.20%)、Cl：5.01%(4.76%)
粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第15圖，於第15圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度42以上之波峰示於表15。
實施例105 N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 1鹽酸鹽
於實施例9步驟3之化合物(50mg)之乙醇(400μl)懸浮液中，於室溫添加1N鹽酸水(400μl)後，再添加乙醇 (300μl)作成溶液。於室溫攪拌30分鐘後，固體析出的緣故，直接靜置一晚。於水(7ml)中滴加反應液，攪拌5日。濾取析出物，經風乾獲得呈固體之標題化合物52mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H,s),3.94(3H,s),4.66-4.73(2H,m),6.92-7.05(3H,m),7.18(2H,t,J=8.5 Hz),7.44(2H,d,J=8.5 Hz),7.51-7.58(3H,m),7.90-7.96(4H,m),8.72(1H,d,J=1.8 Hz),12.65(1H,s).
MS(ESI)m/z：619(M+H)+.
將粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=2°/min)之繞射樣式示於第16圖，於第16圖中最大波峰強度作為100的情形之相對強度12以上之波峰示於表16。
(試驗例1 無細胞Axl激酶阻礙活性)
使用激酶反應緩衝液(100mM HEPES(pH7.4)，0.003% Brij-35，0.004% Tween-20，1mM DTT，10mM MgCl2)，將AXL(人類AXL之細胞內功能域第464~885號之胺基酸與麩胺基轉移脢(Glutathione transferase)之融合蛋白質於桿狀病毒(Baculovirus)表現系統中表現，以Glutathione Sepharose層析法純化；Carna Biosciences, Inc.，目錄編號08-107)作成含170ng/ml的激酶稀釋溶液，於384孔盤之各孔中各添加19μl。
其次，使用DMSO將試驗化合物稀釋，將此稀釋液各添加1μl於各孔。
於室溫進行30分鐘之預培育後，基質胜肽(FL-Peptide 30(5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2)、Caliper Life Sciences，目錄編號760430)及ATP各自作成含1.5μM、10μM的溶液，將其以各5μl添加於各孔中，開始激酶反應。培養盤於28℃培育1.5小時，各孔中添加40μl之終止緩衝液(100mM HEPES(pH7.4)，0.015% Brij-35，40mM EDTA，0.1% Coating Reagent3)而使反應停止。
反應溶液中之基質胜肽與磷酸化胜肽由EZ Reader II(Caliper Life Sciences)分離、定量。
激酶反應係以由基質胜肽波峰高度(S)與磷酸化胜肽波峰高度(P)計算的生成物比(P/(P+S))來評價。
阻礙率(Inhibition)係依下列式而求得(由EZ Reader II系統之軟體自動地算出)。
阻礙率(%)=100×(1-Ci/C0)
其中，Ci表示試驗化合物被添加的情形之生成物比，C0表示添加DMSO替代試驗化合物的情形之生成物比。
由對抗試驗化合物濃度12點的阻礙率資料，由使用下列式的非線性回歸(4-parameter logistic regression)求得IC50。
阻礙率(%)=底部+(頂部-底部)/(1+([化合物]/IC50)slope)
實施例3、5、9、11、12、13、15、17、24、26~29、38、39、40、42、50、51、62、64、71、74、76、77、80、85之化合物呈現0.1nM≦IC50<1nM；實施例1、2、4、6、7、8、10、14、16、18~23、25、30、31、33、34、37、41、43~49、52~58、60、61、63、65、66、67、69、70、72、75、78、79、82、86、87、88、89之化合物呈現1nM≦IC50<10nM；實施例32、35、36、59、68、73、83、84之化合物呈現10nM≦IC50<20nM；實施例81之化合物呈現IC50=23nM之阻礙活性。
(試驗例2細胞內Axl磷酸化阻礙活性)
使用來自人類非小細胞肺癌之細胞株NCI-H1299來實施磷酸化Axl(以下pAxl)阻礙試驗。
將NCI-H1299細胞懸浮於培養基(含10%胎牛血清的RPMI1640培養基)，於96孔之多孔培養盤中各自以15000個細胞/100μl/孔接種，於37℃、5%CO2存在培養1日。隔日去除培養基，添加100μl的培養基，於37℃、5% CO2下培養1日。將試驗化合物溶解於DMSO，以培養基稀釋而作成檢體溶液(DMSO濃度2%)。將培養基或添加檢體的培養基添加25μl於孔中(DMSO濃度0.4%)、37℃5%CO2存在下培育1小時。
使用培養基稀釋GAS6(R&D，編號：885-GS)成為6μg/ml，各孔中添加25μl添加，攪拌後，於37℃、5%CO2存在下，培育10分鐘。
捨去上清液，將37%福馬林液以磷酸緩衝液(PBS)稀釋為4%的溶液(以下，4%福馬林液)添加0.1ml於孔中，於 室溫靜置10分鐘。其次，捨去4%福馬林液，添加0.2ml之TritonX-100以PBS稀釋為0.1%的溶液(以下為洗滌緩衝液(wash buffer))，以傾析器丟棄，於紙巾上去除多餘水分。
接著，於洗滌緩衝液中添加NaN3及H2O2110μl至成為0.1%(以下，淬息緩衝液(quenching buffer))，於每孔添加0.1ml而於室溫靜置15分鐘。
丟棄緩衝液，添加0.2ml洗滌緩衝液，以傾析器丟棄，於紙巾上去除多餘水分。於洗滌緩衝液以最終濃度5%添加脫脂奶(Nacalai Tesque)(阻斷緩衝液(blocking buffer))，於孔添加0.25ml，於室溫靜置1小時。
丟棄阻斷緩衝液，於1/1000之濃度使Anti-phospho-Axl(Y702)(D12B2)兔單株抗體(Cell Signaling，目錄編號5724)反應，並於4℃靜置一晚。以洗滌緩衝液重複5次洗淨操作，將Peroxidase AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch，目錄編號711-035-152)於1/2000之濃度於室溫使反應1小時。同樣地進行洗淨操作，添加Super Signal ELISA pico chemi luminescent substrate(Thermo Scientific，目錄編號37069)0.05ml，輕輕攪拌後培育20分鐘。之後，以ARVO sx(Perkin Elmer)測定發光，測定pAxl(Y702)程度。
pAxl阻礙活性係由下式求得。
阻礙%=100-(A-B)×100/(T-B)
A：被檢化合物之測定值
B：抑制大致100%磷酸的濃度之陽性對照化合物被 添加的反應液之發光值(例如添加BMS-777607 1μM之反應液之發光值)
T：未添加化合物的反應液之發光值
由複數濃度之pAxl阻礙活性的資料，由GraphPad Prism4求得50%阻礙濃度(IC50)。
實施例2~5、8~13、15~17、19~21、23~29、37~67、70、71、73~78、80、82、83、85、86、87、88之化合物係呈現0nM<IC50<50nM；實施例1、7、14、18、22、30、33、34、72、79、89之化合物係呈現50nM≦IC50<100nM；實施例6、31、32、35、36、68、69、81、84之化合物係呈現100nM≦IC50<500nM之阻礙活性。

Claims (55)

  1. 一種通式(1)所表示的化合物或其鹽， [式(1)中，A係表示伸苯基或6員之伸雜芳基，且與A鍵結的胺基與含氮雜環之相對配置為對位配置，「伸雜芳基」係指由吡啶、嘧啶、吡、嗒、或三所衍生的2價基，R1係表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自群2之1或複數個取代基的芳基、可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基或氫原子，R2係表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立表示為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個之取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等鍵結的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個之取代基的3~7員之雜環烷基)、可具有選自群2之 1或複數個取代基的3~8員之環烷基、可具有選自群2之1或複數個取代基的苯基或可具有選自群2之1或複數個取代基的雜芳基或氫原子，R3係A上之取代基(n表示0~4之整數，n為2以上的情形之R3係彼此可相同亦可相異)，其表示可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基、鹵素原子或羥基，R5係可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)、可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基或氫原子，R6表示氫原子或可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基，W表示C-R4或氮原子(其中，R4表示：可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基；可具有選自C1~C6烷氧基、雜環烷基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷氧基；可具有選自群3之1或複數個取代基的3~8員之環烷基、可具有選自群3之1或複數個取代基的3~8員之環烯基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烷基 、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜環烯基、可具有選自群3之1或複數個取代基的芳基、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜芳基、鹵素原子或氫原子)，X表示CH或氮原子]，群1：鹵素原子；-NRARB、-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立表示為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子，或RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)；-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基及鹵素原子之1或複數個取代基的芳基；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的雜芳基；可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基及鹵素原子之1或複數個取代基的3~7員之環烷基； 可具有選自：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基、及鹵素原子之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基；群2：可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、側氧基、羥基、鹵素原子；群3：可具有選自群1之1或複數個取代基的C1~C6烷基、C1~C6醯基；可具有選自鹵素原子及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷硫基；-CONRARB(其中，RA及RB係各自獨立表示為可具有選自鹵素原子、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的C1~C6烷基、或氫原子；或RA與RB共同地與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基)；-ORC(其中，RC表示可具有選自C1~C6烷氧基、鹵素原子、3~7員之雜環烷基及羥基的1或複數個取代基的C1~C6烷基、可具有選自鹵素原子、C1~C6烷基及羥基之1或複數個取代基的3~7員之雜環烷基、或氫原子)；可具有選自群2之1或複數個取代基的雜環烷基；前述「雜芳基」係指吡咯基、吡唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡 啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咔唑基、或二苯并呋喃基；前述「雜環烷基」係指由吡咯啶、咪唑啉、哌啶、哌、吖丁啶(azetidine)、啉、二烷、氧呾、四氫哌喃、或奎寧環(quinuclidine)衍生的一價基；前述「雜環烯基」係指於前述之「雜環烷基」具有1個以上之雙鍵之不飽和鍵者。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中A為伸苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中W為C-R4。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中n為0。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽，其中R5為氫原子。
  6. 一種化合物或其鹽，其係選自下述群組之任1者：
  7. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其鹽。
  8. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二 氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽。
  9. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第1圖所示X射線繞射樣式。
  10. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第2圖所示X射線繞射樣式。
  11. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第3圖所示X射線繞射樣式。
  12. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第4圖所示X射線繞射樣式。
  13. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如 第5圖所示X射線繞射樣式。
  14. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第6圖所示X射線繞射樣式。
  15. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第7圖所示X射線繞射樣式。
  16. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第8圖所示X射線繞射樣式。
  17. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第9圖所示X射線繞射樣式。
  18. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖具有如第 10圖所示X射線繞射樣式。
  19. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第11圖所示X射線繞射樣式。
  20. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第12圖所示X射線繞射樣式。
  21. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第13圖所示X射線繞射樣式。
  22. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第14圖所示X射線繞射樣式。
  23. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如 第15圖所示X射線繞射樣式。
  24. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有如第16圖所示X射線繞射樣式。
  25. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.44、10.00、13.48、14.86、16.10、19.30、20.30、22.62、23.02、23.70、24.54、25.92、28.46呈現特徵的波峰。
  26. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=4.32、9.10、15.52、18.32、18.54、19.22、20.54、20.70、23.54、24.14、25.34、27.02呈現特徵的波峰。
  27. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=13.86、15.04、19.76、20.58、22.26、22.58、23.82、24.10、24.36、24.88呈現特徵的波峰。
  28. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.34、7.22、8.20、11.68、14.54、15.74、17.54、23.24、23.72、25.12、26.16呈現特徵的波峰。
  29. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=11.02、11.86、15.56、18.20、22.12、24.70、25.80、26.04、26.26、28.62呈現特徵的波峰。
  30. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=3.58、4.56、6.60、6.72、7.20、9.62、10.28、13.06、24.52呈現特徵的波峰。
  31. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.78、8.14、8.88、12.54、15.68、16.36、18.76、19.34、20.08、22.36、24.66、25.74、26.70、28.02呈現特徵的波峰。
  32. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.78、8.90、13.66、14.42、16.84、17.56、19.26，20.74、22.42、24.66、25.12、25.60、26.96呈現特徵的波峰。
  33. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=11.12、14.82、18.86、20.32、20.66、21.64、22.36、22.68、23.00、24.10、25.26、27.00呈現特徵的波峰。
  34. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=7.80、12.18、12.78、16.20、16.82、19.20、19.66、20.20、21.20、24.52、25.68、26.78具有特徵的波峰。
  35. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射 角度2θ=2.80、6.86、7.88、11.60、13.68、14.86、17.40、22.40、23.78、25.74呈現特徵的波峰。
  36. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.32、7.98、10.68、11.70、14.84、16.02、19.78、21.76、23.08、25.30、25.68呈現特徵的波峰。
  37. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=8.10、10.60、12.06、14.16、14.58、15.60、18.16、20.72、20.94、22.86、23.90、24.32、27.14呈現特徵的波峰。
  38. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=3.60、6.22、9.56、10.42、14.04、14.66、15.30、16.40、19.52、22.12、26.42呈現特徵的波峰。
  39. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射 角度2θ=5.46、7.98、9.54、11.00、14.00、15.36、16.56、22.00、23.54、24.00、26.56呈現特徵的波峰。
  40. 一種N-{4-[2-胺基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.64、6.92、8.06、11.32、14.40、16.18、17.04、21.84、22.50、23.82、24.28呈現特徵的波峰。
  41. 一種醫藥，其係以如申請專利範圍第1至6項中任1項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶作為有效成分。
  42. 如申請專利範圍第41項之醫藥，其係用以治療Ax1激酶機能亢進為原因的疾病、與Ax1激酶機能亢進有關的疾病、及/或伴隨Ax1激酶機能亢進的疾病。
  43. 如申請專利範圍第41項之醫藥，其係用以治療過度增殖性疾病。
  44. 如申請專利範圍第41項之醫藥，其係用以治療癌症。
  45. 如申請專利範圍第41項之醫藥，其係用以預防癌症轉移。
  46. 如申請專利範圍第41項之醫藥，其係用以解除耐藥劑性。
  47. 如申請專利範圍第44或45項之醫藥，其中癌症為選自乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、子宮癌、食道癌、鱗狀上皮細胞癌(squamous cell carcinoma)、白 血病、骨肉瘤(osteosarcoma)、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)及胰臓癌。
  48. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶及藥學上可容許的載體。
  49. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶之用途，其係用於製造用以治療以Ax1激酶機能亢進為原因的疾病、與Ax1激酶機能亢進有關的疾病、及/或伴隨Ax1激酶機能亢進的疾病之醫藥組成物。
  50. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶之用途，其係用於製造用以治療過度增殖性疾病之醫藥組成物。
  51. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶之用途，其係用於製造用以治療癌症之醫藥組成物。
  52. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶之用途，其係用於製造用以預防癌症轉移之醫藥組成物。
  53. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶之用途，其係用於製造用以耐藥劑性解除之醫藥組成物。
  54. 如申請專利範圍第51或52項之用途，其中癌症為選自 乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、子宮癌、食道癌、鱗狀上皮細胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤及神經母細胞瘤。
  55. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽、或如申請專利範圍第9至40項中任一項之結晶用於醫藥製造之用途。
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