TWI840378B

TWI840378B - 二芳基吡啶衍生物之製造方法

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Publication number: TWI840378B
Application number: TW108123125A
Authority: TW
Inventors: 安藝祐一; 鳥山史彥; 櫻井夏樹; 龜田藍; 小倉友和
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2018-07-04
Filing date: 2019-07-01
Publication date: 2024-05-01
Also published as: ES2925365T3; EP3819296B1; CN112368271A; JP2023159297A; US20210188823A1; US11999724B2; IL279070A; JPWO2020009132A1; TW202005962A; IL279070B2; IL279070B1; AU2019299152A2; CA3105328A1; WO2020009132A1; EP3819296A1; AU2019299152A1; EP3819296A4; JP7337058B2

Abstract

本發明係關於二芳基吡啶衍生物之新穎的製造方法，其係以提供工業上有用的新穎方法作為目的。

本發明係開發出吡啶環的新穎合成方法，其不使用在鈀、強鹼、及高溫下之反應。特別是成功地開發出一種可以極溫和的反應條件合成之方法，其係關於中間體之亞銨鹽(iminium salt)的合成、將亞銨鹽合成為氰化物、及將吡啶環化。

Description

二芳基吡啶衍生物之製造方法

本發明係關於二芳基吡啶衍生物之新穎的製造方法，特別是關於包含不使用鈀的吡啶環之新穎的合成方法之製造方法。

二芳基吡啶衍生物已知可用於作為醫藥或其製造原料，可用於腫瘤之治療(專利文獻1)。

專利文獻1中揭示各種二芳基吡啶衍生物及其製造方法。該文獻中所揭示之二芳基吡啶衍生物之製造方法均係將經鹵素原子取代之吡啶衍生物作為起始化合物，藉由使用鈀之耦合反應於吡啶環中導入芳基者(例如：實施例中、中間體9a及中間體10a)。然而，被複數個鹵素原子取代之吡啶衍生物是昂貴的，而多次使用鈀變得需要留意目標物中之鈀的殘留。

作為不使用鈀的吡啶環之合成方法，已知有例如：一種合成吡啶環之方法，其係使用下述所示之化合物A作為起始化合物，

將化合物A氰化，合成下述所示之化合物B，

並藉由使化合物B與氨等之具有胺基的化合物反應，而使之環化(非專利文獻1、2、3)。

然而，化合物A的合成，需要進行在超低溫下使用強鹼的反應(非專利文獻1)、或在高溫下之反應(非專利文獻3、4)。再者，從化合物A到化合物B的轉換反應，在強鹼存在下(非專利文獻2、3)反應是必須的，化合物B的環化反應必須在高溫條件下(非專利文獻1、2)、大量的強鹼存在下(非專利文獻2)、或其兩者(非專利文獻3)等，而為不易處理者。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] WO2016006706

[非專利文獻]

[非專利文獻1] Synthesis Issue05, 1979, 376

[非專利文獻2] J. Prakt. Chem., 5, 1990, 332

[非專利文獻3] J.Org.Chem. 60, 1995, 3750

[非專利文獻4] Org.Proc.Res.Dev., vol.9, No.2, 2005, 141

本發明係關於二芳基吡啶衍生物之新穎的製造方法，特別是以提供一種於工業上有利的新穎的製造方法作為目的，其係吡啶環之新穎的合成方法，其不使用在鈀、強鹼、及高溫下之反應。

本發明係關於下述之(1)~(13)。

(1)一種式(II)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含使式(I)所示之化合物與氯化劑及二甲基甲醯胺反應之步驟，

(2)如(1)記載之製造方法，其中氯化劑為草醯氯。

(3)一種式(IV)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如(1)或(2)記載之製造方法製造式(II)所示之化合物後，於鹼存在下，使之與式(III)所示之化合物反應之步驟，

(4)如(3)記載之製造方法，其中鹼為2,6-二甲吡啶。

(5)一種式(V)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如(3)或(4)記載之製造方法製造式(IV)所示之化合物或其鹽後，使之與苄胺反應之步驟，

(6)一種上述式(V)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：

(i)使式(I')所示之化合物與Wittig試劑反應之步驟、

(ii)使於步驟(i)所得之化合物與氯化劑及二甲基甲醯胺反應之步驟、

(iii)使於步驟(ii)所得之化合物於鹼存在下與上述式(III)所示之化合物反應之步驟、及

(iv)使於步驟(iii)所得之化合物與苄胺反應之步驟。

(7)如(6)記載之方法，其中步驟(i)中之Wittig試劑為Ph₃(Cl)CH₂OMe。

(8)如(6)或(7)記載之製造方法，其中步驟(ii)中之氯化劑為草醯氯。

(9)如(6)至(8)中任一項記載之製造方法，其中步驟(iii)中之鹼為2,6-二甲吡啶。

(10)一種式(VI)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如(5)至(9)中任一項記載之製造方法製造式(V)所示之化合物或其鹽後，於溶劑中、鈀碳觸媒存在下，使之與氫反應之步驟，

(11)如(10)記載之製造方法，其中式(V)所示之化合物或其鹽為式(V)所示之化合物之鹽酸鹽，溶劑為1-丙醇或N-甲基吡咯啶酮。

(12)一種如式(VIII)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如(10)或(11)記載之製造方法製造式(VI)所示之化合物或其鹽後，使之與式(VII)所示之化合物或其鹽縮合之步驟，

(13)如(12)記載之製造方法，其中式(VIII)所示之化合物或其鹽為式(VIII)所示之化合物的硫酸鹽。

作為本發明之製造方法中之其他態樣，可列舉一種製造方法，其於使用如(13)記載之製造方法製造式(VIII)所示之化合物的硫酸鹽後，進行結晶化，而得到式(VIII)所示之化合物之硫酸鹽的結晶。

本發明中式(VIII)所示之化合物的硫酸鹽之結晶，為例如：使用CuKα放射線之粉末X射線繞射中，在自3.71±0.2、6.48±0.2、7.37±0.2、9.80±0.2、10‧29±0.2、11.01±0.2、18.44±0.2、20.53±0.2、22.91±0.2及24.15±0.2選擇之繞射角度(2θ)中具有至少5個波峰之結晶。

根據本發明，可提供一種吡啶環之新穎的合成方法，其係不使用鈀、強鹼、及高溫下之反應。特別是發現了一種可以在極溫和的反應條件下合成過去需要在超低溫下使用強鹼、在高溫下反應之亞銨鹽(iminium salt)的方法；此外，可以提供一種合成方法，即使是將亞銨鹽合成為氰基化合物及將吡啶環化，該合成方法亦不需要進行使用習知強鹼的反應或在高溫下的反應。

圖1係顯示實施例7記載之化合物(26)的XRD圖(X射線繞射圖)之圖。

[用以實施發明之態樣]

本發明中，所謂的「氯化劑」，只要是可與二甲基甲醯胺反應，產生Vilsmeier試劑即可，可列舉例如：氯、草醯氯、亞硫醯氯、三氯一氧化磷(phosphorus oxychloride)等。較佳為草醯氯。

本發明中，製造式(IV)所示之化合物或其鹽時所使用之「鹼」，其只要是可將式(III)所示之化合物的苄基位的質子拔除即可，可列舉例如：1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、N-甲基

啉、四甲基乙二胺(TMEDA)等。較佳為吡啶、2,6-二甲吡啶、TMEDA，進一步較佳為2,6-二甲吡啶。

本發明可使用之「鈀碳觸媒」亦可為用於脫苄基化反應、及用於將硝基還原成胺基之還原反應之鈀碳觸媒。可列舉例如：M(Kawaken Fine Chemicals)、PH(Kawaken Fine Chemicals)、PE type(NE Chemcat)、AER type(NE Chemcat)等。較佳為PE type(NE Chemcat)。

本發明中可使用於使用鈀碳觸媒之反應的「溶劑」，可列舉例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N-甲基吡咯啶酮等。較佳為1-丙醇、或N-甲基吡咯啶酮。

本發明中所謂的「Wittig試劑」係指可與醛及酮反應，而構築碳-碳雙鍵之試劑。較佳為可得到於雙鍵上有被烷氧基取代之化合物之Wittig試劑。可列舉例如：Ph₃(Cl)CH₂OMe、Ph₃(Br)CH₂OMe及Ph₃(I)CH₂OMe等。

本發明的式(I)所示之化合物、式(II)所示之化合物或其鹽、及式(IV)所示之化合物或其鹽，包含幾何異構物。

本發明的式(II)所示之化合物、式(IV)所示之化合物、式(V)所示之化合物、式(VI)所示之化合物、式(VII)所示之化合物、及式(VIII)所示之化合物，可藉由使與酸反應而變成鹽。可列舉例如：如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之C₁-C₆烷磺酸鹽、如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽。

本發明中「鹽」不僅包含透過離子鍵形成之分子，亦包含通過氫鍵或/及凡得瓦鍵形成之分子。

本發明的式(I)所示之化合物、式(I')所示之化合物、式(II)所示之化合物、式(III)所示之化合物、式(IV)所示之化合物或其鹽、式(V)所示之化合物或其鹽、式(VI)所示之化合物或其鹽、式(VII)所示之化合物或其鹽、及式(VIII)所示之化合物或其鹽，藉由將其放置於大氣中、或再結晶，進而吸收水分子成為水合物的情形，而這種水合物亦包含在本發明中。

本發明的式(I)所示之化合物、式(I')所示之化合物、式(II)所示之化合物或其鹽、式(III)所示之化合物、式(IV)所示之化合物或其鹽、式(V)所示之化合物或其鹽、式(VI)所示之化合物或其鹽、式(VII)所示之化合物或其鹽、及式(VIII)所示之化合物或其鹽，藉由將其放置於溶劑中、或再結晶，進而吸收某種溶劑成為溶劑合物的情形，而這種溶劑合物亦包含在本發明中。

本發明中所謂的結晶，係指其內部結構為三維規律地由構成原子、分子重複組成的固體，而與不具有此種規律的內部結構之無定形固體、或非晶質體有所區別。

本發明中，式(VIII)所示之化合物或其鹽為結晶形態一事，可藉由透過偏光顯微鏡觀察，利用粉末X線結晶分析、或單結晶X射線繞射測定來確認。進一步，可藉由將結晶之特徴與基於預先測定之各指標的數據比較，而特定其結晶態樣。因而，根據本發明之較佳態樣，利用此種測定手段可確認本發明之結晶為結晶。

本發明中，不僅包含粉末X射線繞射中繞射角度完全一致之結晶，繞射角度為與±0.2之範圍內一致之結晶亦包含在本發明中。此係一種常見的做法，其通常起因於計測器、試料及試料調製之誤差，而在波峰值有固有之變動。其原因為由於粉末X射線繞射中之繞射角度(2θ)可能產生±0.2之範圍內的誤差，故上述繞射角度之值需要被理解為包含±0.2左右之範圍內的數值。

接著針對本發明進行說明。不應將本發明之反應條件解釋成限定於此等。在本發明中，有以適當保護基保護化合物之官能基的情形。作為此種官能基，可列舉例如：羥基、羧基、胺基等；保護基的種類、以及彼等之保護基的導入與去除條件，可參考例如：Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Green and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2006)中所記載者。

[實施例]

以下，列舉實施例，進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並非限定於此等。

實施例中所使用之簡稱，係具有如下之意義。

mg：毫克，g：公克，kg：公斤，mL：毫升，L：公升，mol：莫耳，MHz：百萬赫。

以下之實施例中，核磁共振(以下，¹H NMR：500MHz)光譜係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂圖形係將單峰表示為s、雙重峰表示為d、三重峰表示為t、四重峰表示為q、多重峰表示為m、寬峰表示為br。

實施例中所使用的粉末X射線繞射裝置之測定條件如下。

測定範圍：3-40deg

步進：0.020deg

速度：10deg/min

靶：Cu(Ka)

管電壓：40kV

管電流：15mA

測定溫度：室溫(25℃)

(參考例1)

(5-甲基吡啶-2-基)乙酸鉀(2)之製造

氮氣環境下，於反應容器中添加自來水(25.7L)、及(5-甲基吡啶-2-基)乙酸鹽酸鹽(1)(19.0kg，101mol)，於0℃攪拌。一邊維持在-5℃以上10℃以下，一邊添加48%氫氧化鉀水溶液(23.24kg)後，使用濃鹽酸(0.15kg)將pH調整至12.6。在確認氯化鉀析出後，於0℃攪拌20分鐘，滴加1-丙醇(143L)。滴加結束後，升溫至25℃攪拌15分鐘，將液量減壓濃縮至成為66.5L。於20℃滴加1-丙醇(143L)，再將液量減壓濃縮至成為66.5L。而後，於25℃滴加1-丙醇(143L)，於50℃熱過濾(hot filtration)後，以50℃之1-丙醇(57L)洗淨，去除不溶物。將所得之濾液之液量減壓濃縮至成為95L，於40℃滴加1-丙醇水溶液(1-丙醇19L、自來水1.9L)。而後，將液量減壓濃縮至成為38L，於40℃滴加乙酸丙酯(181L)。於25℃攪拌18小時後，濾取析出之固體，以乙酸丙酯/1-丙醇溶液(乙酸丙酯51.3L、1-丙醇5.7L)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(2)(18.15kg、產率94.7%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=2.21(s,3H),3.25(d,J=3.5Hz,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),8.16(s,1H).

(參考例2)

(5-甲基吡啶-2-基)乙酸鉀(2)之製造

氮氣環境下，於反應容器中添加甲苯(315mL)、2-氟-4-甲基吡啶(3)(45g、405mmol)、乙腈(20.0g、487mmol)，於0℃攪拌。將六甲基二矽氮化鉀(Potassium hexamethyldisilazide)之甲苯溶液(0.5mol/L、1.78L、890mmol)一邊維持在0℃以上10℃以下，一邊緩緩滴下。於25℃ 攪拌1小時後，再於50℃攪拌6小時。冷卻至5℃後，添加自來水(450mL)，攪拌30分鐘。直接在5℃進行分液，並將水層廢棄。對有機層添加2N鹽酸水溶液(522mL)而將pH調整至2.4。升溫至25℃並攪拌15分鐘後，使用4N氫氧化鈉水溶液使pH變成8.7。於25℃攪拌15分鐘後，將水層廢棄，於5℃添加濃鹽酸135mL。於25℃攪拌15分鐘，將有機層廢棄。將水層升溫至80℃，並攪拌4小時。一邊維持在-5℃以上25℃以下，一邊添加48%氫氧化鉀水溶液(204g)後，於25℃攪拌45分鐘。接著添加1-丙醇(450mL)，並將液量進行減壓濃縮至成為225mL。添加48%氫氧化鉀水溶液(11.8g)，將pH調整至11.8後，添加1-丙醇(450mL)，並將液量進行減壓濃縮至成為225mL。進一步添加1-丙醇(450mL)，並將液量進行減壓濃縮至成為338mL，對其添加1-丙醇(338mL)。升溫至50℃，於同溫度下進行熱過濾，以50℃之1-丙醇(135mL)洗淨去除不溶物。冷卻至25℃確認起晶後，將液量濃縮至成為135mL。於50℃滴加乙酸丙酯585mL。於25℃攪拌8小時後，濾取析出之固體，以乙酸丙酯/1-丙醇溶液(乙酸丙酯122mL、1-丙醇13.5mL)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(2)(68.9g、產率89.9%)。

(參考例3)

(5-甲基吡啶-2-基)乙酸鉀(2)之製造

(步驟1)(5-甲基吡啶-2-基)丙二腈(6)之製造

氮氣環境下，於反應容器中添加N-甲基吡咯啶酮(7L)、丙二腈(797g、12.1mol)，分成四次添加三級丁醇鈉(2.64kg、27.4mol)。接著，添加2-氯-4-甲基吡啶(5)(1.40kg、11.0mol)，藉由通氮氣來降低溶液中之氧濃度。添加雙三苯基膦二氯化鈀(77.0g、0.11mol)，於55℃攪拌1.5小時攪拌後，再於80℃攪拌1小時。冷卻至50℃後，於同溫度下滴加乙酸水溶液(乙酸1.0kg、自來水2.1kg)，進一步添加自來水(18.9kg)並攪拌。冷卻至25℃後，以6N鹽酸水溶液(0.95kg)將pH調整至5.6。進一步攪拌1小時後，濾取析出之固體，依序以N-甲基吡咯啶酮水溶液(N-甲基吡咯啶酮1.4L、自來水4.2L)、自來水(5.6L)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(6)(1.67kg、產率96.7%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=2.15(s,3H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),12.85(brs,1H).

(步驟2)(5-甲基吡啶-2-基)乙酸鉀(2)之製造

氮氣環境下，於40℃攪拌濃鹽酸(150mL)，將(5-甲基吡啶-2-基)丙二腈(6)(50g、318mmol)分成5份耗時1小時添加。添加結束後於40℃攪拌1小時，進一步於80℃攪拌1.5小時。一邊維持在-5℃以上10℃以下，一邊添加48%氫氧化鉀水溶液(241.7g)，升溫至25℃後，進一步添加自來水(50mL)。升溫至50℃後，進行熱過濾，以50℃之自來水(75mL)洗淨去除不溶物。將所得到之溶液的液量減壓濃縮至成為250mL，於45-50℃滴加1-丙醇(500mL)。使用濃鹽酸(12.4mL)將pH調整至12.6後，將液量減壓濃縮至成為250mL，於45-50℃滴加1-丙醇(500mL)。再者，將液量減壓濃縮至成為250mL，於45-50℃滴加1-丙醇(500mL)。於50℃進行熱過濾，以50℃之1-丙醇(150mL)洗淨，去除不溶物。於濾液中添加自來水(50mL)，將液量減壓濃縮至成為200mL。於40℃添加乙酸丙酯(400mL)，將液量減壓濃縮至成為200mL。再次，於40℃添加乙酸丙酯(400mL)，將液量減壓濃縮至成為200mL。將此濃縮液冷卻至25℃，進一步攪拌1小時後，濾取析出之固體，以乙酸丙酯/1-丙醇溶液(乙酸丙酯135mL、1-丙醇15mL)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(2)(57.05g、產率94.8%)。

(參考例4)

5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲酸乙酯(9)之製造

氮氣環境下，於反應釜中添加乙腈(257L)、(5-甲基吡啶-2-基)乙酸鉀(2)(17.15kg、90.6mol)，於82℃加熱回流2小時。將液量常壓濃縮至成為86L，於25℃添加乙腈(171.5L)。於0℃添加吡啶鹽酸鹽(12.57kg、109mol)，攪拌30分鐘，於0℃添加羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)(16.16kg、100mol)，攪拌40分鐘。接著，於0℃添加丙二酸乙酯鉀鹽(23.14kg、136mol)、三乙胺(18.34kg、181mol)，並將氯化鎂(12.08kg、127mol)分成10份添加。於0℃攪拌1小時後，於55℃攪拌1小時。添加甲苯(137.2L)、自來水(51.5L)，以6N鹽酸水溶液使pH成為5.01。將水層廢棄後，以10%氯化鈉水溶液(51.5L)洗淨2次。將有機層減壓濃縮至液量成為69L，添加甲苯(85.8L)，再將液量減壓濃縮至成為69L。將其用於下一個反應，作為4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧丁酸乙酯(7)溶液。

氮氣環境下，於其他反應釜中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal)(76.8kg、 645mol)，使其成為60℃。將4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧丁酸乙酯(7)溶液去鹽過濾，於60℃添加至反應釜。以甲苯(17.2L)洗淨，並直接於60℃攪拌2小時半。接著，重複4次後述作業，該作業係將液量減壓濃縮至成為86L，添加甲苯(85.8L)。再將液量減壓濃縮至成為86L，於25℃添加1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(10.44kg、90.6mol)。於25℃攪拌4小時後，添加種晶(9)(2g)。確認起晶後，冷卻至-5℃，攪拌16小時。濾取析出之固體，以冷卻至-5℃之甲苯(51.5L)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(9)(17.84kg、產率55.2%)。

＊種晶(9)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=1.24-1.29(m,5H),1.42-1.45(m,2H),1.99-2.02(m,1H),2.32(s,3H),3.26(dd,J=10.0,10.0Hz,2H),3.85(dd,J=11.5,3.0Hz,2H),4.01(d,J=7.5Hz,2H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),7.63(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.44(s,1H),8.49(d,J=2.5Hz,1H).

(參考例5)

氮氣環境下，於反應釜中添加乙腈(97.5mL)、(5-甲基吡啶-2-基)乙酸一鹽酸鹽(1)(6.5g、0.035mol)，於0℃添加三乙胺(2.74g、0.027mol)，攪拌30分鐘，於0℃添加羰基二咪唑(6.18g、0.038mol)，攪拌1小時。接著，於0℃添加丙二酸乙酯鉀鹽(8.84g、0.052mol)、三乙胺(7.01g、0.069mol)，並將氯化鎂(4.62g、0.049mol)分成10份添加。於0℃攪拌1小時後，於57℃攪拌2小時。添加甲苯(52mL)、自來水(20mL)，以5N鹽酸水溶液使pH成為約5。於約50℃進行分液，將水層廢棄後，以10%氯化鈉水溶液(20mL)洗淨。於50℃進行分液，將水層廢棄後，冷卻至室溫，添加2N鹽酸水溶液32.5mL，攪拌約5分鐘。將經分液之有機層廢棄後，添加甲苯32.5mL，以25%氯化鈉水溶液調整至約pH5後、攪拌約5分鐘。於經分液之水層中添加甲苯20mL，攪拌約5分鐘。將水層廢棄後，合併有機層，將液量減壓濃縮至成為26mL，添加甲苯(32.5mL)，再次將液量減壓濃縮至成為26mL。將其用於下一個反應，作為4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧丁酸乙酯(7)溶液。

氮氣環境下，於其他反應容器中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(29.12g、0.244mol)，使其成為60℃。將4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧丁酸乙酯(7)溶液去鹽過濾，於60℃耗時約1小時將其滴加至反應容器中。以甲苯(6.5mL)洗淨，並直接於60℃攪拌2小時。接著，重複4次後述作業，該作業係將液量減壓濃縮至成為32.5mL，添加甲苯(32.5mL)。再將液量減壓濃縮至成為32.5mL，於25℃添加1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷胺(3.96g、0.034mol)。於25℃攪拌4小時後，添加種晶(9)(7mg)。確認起晶後，冷卻至-5℃，攪拌整夜。濾取析出之固體，以冷卻至-5℃之甲苯(20mL)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(9)(5.87kg、產率47.5%)。

＊種晶(9)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

(參考例6)

5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲酸(10)之製造

氮氣環境下，於反應容器中添加乙醇(50mL)、自來水(225mL)、5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)- 1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲酸乙酯(9)(50g、14.0mmol)、25%氫氧化鈉水溶液(26.9g、16.8mmol)，於25℃攪拌2小時半。添加甲苯(150mL)、自來水(50mL)，將有機層廢棄。於水層中添加乙醇(185mL)，以6N鹽酸水溶液(28mL)將pH調整至4.8。進一步於25℃攪拌30分鐘後，濾取析出之固體，依序以乙醇水溶液(乙醇75mL、自來水75mL)、自來水(150mL)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(10)(42.93g、產率93.1%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=1.29-1.33(m,2H),1.43-1.45(m,2H),2.06-2.07(m,1H),2.36(s,3H),3.27(dd,J=10.0,9.5Hz,2H),3.84(dd,J=11.5,2.5Hz,2H),4.23(d,J=7.5Hz,2H),7.72(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.84(s,1H).

(參考例7)

(2-氟-4-硝苯基)乙腈(13)之製造

氮氣環境下，將N,N-二甲基乙醯胺(5.00L)於25℃攪拌，添加碳酸鉀(0.956kg、6.92mol)、1,2-二氟-4-硝基苯(11)(1.00kg、6.29mol)、氰乙酸乙酯(0.782kg、6.91 mol)後，升溫至90℃。於同溫度攪拌4小時後，冷卻至25℃。於此溶液中耗時30分鐘滴加自來水(3.50L)，接著耗時15分鐘滴加2N鹽酸水溶液(6.91L)後，添加乙酸乙酯(10.0L)。於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將水層廢棄。於有機層中添加自來水(8.50L)、氯化鈉(1.50kg)，於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將水層廢棄。將所得到之有機層減壓濃縮至液量3.0L，添加二甲亞碸(2.50L)。將此溶液減壓濃縮至液量4.0L後，添加自來水(1.50L)與氯化鋰(0.400kg)之混合物。升溫至100℃後，於同溫度攪拌5小時，冷卻至50℃。於此溶液中添加甲醇(5.00L)後，耗時10分鐘滴加自來水(2.00L)，接著添加種晶(13)(1.00g)，使析出結晶。確認結晶析出後，於50℃攪拌30分鐘，耗時1小時滴加自來水(2.50L)。於同溫度攪拌1小時後，耗時1小時冷卻至25℃。而後，升溫至50℃，耗時45分鐘滴加自來水(4.50L)。於同溫度攪拌30分鐘後，耗時1小時冷卻至25℃。於同溫度攪拌1小時後，濾取析出之固體，以水/甲醇溶液(水3.00L、甲醇1.00L)洗淨，於50℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(1.05kg、產率92.8%)。

＊種晶(13)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ=3.89(s,2H),7.71(dd,J=8.5,8.0Hz 1H),8.01(dd,J=2.0,8.5Hz,,1H),8.12(dd,J=8.0,2.0Hz,1H).

(參考例8)

甲烷磺酸(2R)-1,4-二

烷-2-基甲酯(17)之製造

(步驟1)(2S)-1,4-二

烷-2-基甲醇(16)之製造

氮氣環境下，於反應容器中添加2-氯乙醇(210.0kg)、三氟化硼四氫呋喃(0.26kg、1.86mol)，並攪拌，升溫至75℃。耗時1小時滴加(R)-表氯醇(14)(35.00kg、378.3mol)，添加二甲苯(17.5L)。於75℃攪拌1.5小時後，將其減壓濃縮至液量70L。於此溶液中添加二甲苯(105.0L)，再次將其減壓濃縮至液量70L。添加二甲苯，合計重複3次減壓濃縮之操作。將所得到之濃縮液冷卻至15℃，並添加25%(w/w)氫氧化鈉水溶液(302.64kg、1.89kmol)。升溫至65℃，於同溫度攪拌5.5小時後，冷卻至25℃。於此溶液中添加甲苯(105.0L)，於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將有機層廢棄。於水層中再次添加甲苯(105.0L)，於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將有機層廢棄。於所得到之水層中添加濃鹽酸(127.89kg)，將pH調整至7.2。於此溶液中添加1-丙醇(175.0L)，將其減壓濃縮至液量350L。於此溶液中添加1-丙醇(210.0L)，將其減壓濃縮至液量290L。於此溶液中添加1-丙醇(297.5L)，將液量減壓濃縮至210L。於此溶液中添加1-丙醇(367.5L)，將其減壓濃縮至液量175L。於此溶液中添加1-丙醇(70.0L)，將液量減壓濃縮至175L。使用1-丙醇(175.0L)過濾濃縮所得到之懸濁液，去除析出之無機鹽。將所得之濾液減壓濃縮至液量30L，添加甲苯(52.5L)。使用甲苯(17.5L)將此懸濁液過濾，去除析出之無機鹽。將所得之濾液減壓濃縮至液量30L，添加甲苯(70.0L)。進一步將液量進行減壓濃縮至約20L，得到標題化合物(16)(22.47kg、產率45.3%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=3.26(dd,J=10.0,11.5Hz,1H),3.25-3.49(m,4H),3.54(ddd,J=2.5,11.0,11.5Hz,1H),3.62(dd,J=2.5,11.5Hz,1H),3.68(dd,J=3.0,11.5Hz,1H),3.73(dd,J=2.5,11.0Hz,1H),4.68(t,J=5.5Hz,1H).

(步驟2)甲烷磺酸(2R)-1,4-二

烷-2-基甲酯(17)之製造

將所得到之(2S)-1,4-二

烷-2-基甲醇(16)(22.00kg、186.2mol)添加至其他反應容器中，接著添加乙酸乙酯(440.0L)、三乙胺(26.57kg、262.6mol)、甲磺醯氯(32.64kg、284.9mol)後，於30℃攪拌1小時。於此溶液中添加自來水(112.2L)，於25℃攪拌15分鐘，靜置後，將水層廢棄。將所得到之有機層減壓濃縮至液量40L。於此溶液中添加甲醇(68.2L)，將其減壓濃縮至液量40L。於此溶液中添加甲醇(68.2L)，再次將其減壓濃縮至液量40L。於此溶液中添加甲醇(220.0L)，冷卻至 5℃後，添加種晶(17)(1g)，使結晶析出。結晶析出後，於5℃攪拌1小時。而後，耗時2小時冷卻至-15℃後，於同溫度攪拌24小時。濾取析出之固體，以冷卻至-15℃之甲醇(88.0L)洗淨，於25℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(17)(21.19kg、產率63.6%)。

＊種晶(17)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=3.07(s,3H),3.46(dd,J=10.0,11.5Hz,1H),3.62(dt,J=3.0,11.0Hz,1H),3.70-3.92(m,5H),4.16-4.25(m,2H).

(參考例9)

4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯甲醛(18)之製造

氮氣環境下，添加N,N-二甲基乙醯胺(45.5L)、碳酸鈉(9.96kg、93.97mol)、香草精(13.00kg、85.44mol)，於20℃攪拌5分鐘。於此懸濁液中添加甲烷磺酸(2R)-1,4-二

烷-2-基甲酯(17)(17.60kg、89.70mol)，升溫至120℃後，於同溫度攪拌6.5小時。冷卻至70℃後，一邊維持此溫度，一邊耗時1小時滴加自來水(97.5L)。於此溶液中添加種晶(18)(13g)，使結晶析出。結晶析出後，於70℃攪拌1小時。於此懸濁液中，一邊維持60℃，一邊耗時1.5小時滴加自來水(84.5L)，於同溫度攪拌1小時。耗時1小時冷卻至30℃後，於同溫度攪拌30分鐘。進一步耗時1.5小時冷卻至0℃後，於同溫度攪拌15小時。濾取析出之固體，以自來水(104.0L)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(18)(20.51kg、產率95.2%)。

＊種晶(18)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=3.40(dd,J=10.0,11.0Hz,1H),3.47-3.53(m.1H),3.60-3.70(m,2H),3.74-3.79(m,1H),3.80-3.86(m,4H),3.87-3.93(m,1H),4.03-4.10(m,2H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),9.84(s,1H).

(實施例1)

N-苄基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-氟-4-硝苯基)吡啶-2-胺一鹽酸鹽(22)之製造

氮氣環境下，添加甲苯(475mL)、4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯甲醛(18)(39.0g、0.155mol)、(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(58.3g、0.17mol)，減壓濃縮至液量220g。添加甲苯(136g)，進行減壓濃縮至135g之操作，實施2次上述操作。添加四氫呋喃(243g)，冷卻至0℃。於此溶液中耗費2小時滴加28%甲醇鈉/甲醇溶液(13.31g、0.185mol)，於同溫度攪拌36小時。於反應液中添加自來水(156.0mL)，於25℃攪拌1分鐘，靜置後，將水層廢棄。於有機層中添加自來水(156.0mL)、食鹽(15.6g)，於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將水層廢棄。將所得到之有機層減壓濃縮至流出液成為477g。接著添加甲苯(169.7g)，再次將流出液減壓濃縮至成為166g。於此溶液中添加二甲基甲醯胺(33.9g、0.464 mol)、甲苯(18g)，並冷卻至約0℃。而後，一邊將草醯氯(27.5g、0.217mol)維持在10℃以下，一邊耗時20分鐘進行滴加，升溫至30℃後，於同溫度攪拌14小時。反應終了後，冷卻至25℃後，進行4次除氣操作。而後，冷卻至15℃，耗時20分鐘滴加N,N-二甲基乙醯胺(110g)、(2-氟-4-硝苯基)乙腈(13)(30.6g、0.17mol)之混合溶液，並耗時20分鐘滴加N,N-二甲基乙醯胺(147g)，最後一邊將2,6-二甲吡啶(49.7g、0.464、mol)維持在15℃，一邊耗時15分鐘進行滴加。升溫至25℃，並於同溫度攪拌17小時。將反應液冷卻至10℃，一邊將苄胺(49.7g、0.464mol)維持在20℃以下，一邊耗時15分鐘進行滴加。升溫至25℃，並於同溫度攪拌9小時。反應終了後，添加自來水(546mL)、甲基異丁基酮(468g)、4N氫氧化鈉水溶液(39g)，於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將水層廢棄。而後，於有機層添加自來水(585L)，於25℃攪拌5分鐘，靜置後，將水層廢棄。於所得到之有機層中添加甲基異丁基酮(156g)、自來水(156g)，升溫至40℃後，一邊將7%鹽酸水溶液(58.5g)維持在40℃，一邊耗時20分鐘進行滴加。於此溶液中添加種晶(22)(39mg)，使結晶析出。確認結晶析出後，於40℃攪拌30分鐘，使用2N鹽酸水溶液(39g)，將懸濁液之pH調整至6.67。冷卻至25℃後，使用2N鹽酸水溶液(19.5g)，將懸濁液之pH調整至6.78。攪拌15分以上後，濾取析出之固體，以甲基異丁基酮(374g)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(22)(62.56g、產率69.5%)。

＊種晶(22)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=3.39(dd,J=11.5, 10Hz,1H),3.49(dt,J=3,11Hz,1H),3.58-3.70(m,2H),3.72-3.78(m,1H),3.79-3.90(m,5H),3.93-4.04(m,1H),5.80(s,2H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.52(m,7H),7.91(dd,J=7.0,8.0Hz,1H),8.26-8.38(m,4H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.87(d,J=1.5Hz,1H).

(實施例2)

N-苄基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-氟-4-硝苯基)吡啶-2-胺一鹽酸鹽(22)之製造條件之研究

以與實施例1同樣的方法，使用各種鹼進行吡啶環化反應之研究。

[表1]

(實施例3)

3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺一鹽酸鹽(23)之製造

氮氣環境下，添加自來水(41.7L)、N-苄基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-氟-4-硝苯基)吡啶-2-胺一鹽酸鹽(22)(6.95kg、119mol)、1-丙醇(97.3L)、5%Pd/C(TYPE PE、0.76kg)，以0.3MPaG之壓力進行3次氮取代。升溫至50℃，以0.3MPaG之壓力進行3次氫取代。而後，於50℃，於氫0.3MPaG之壓力下攪拌2小時。升溫至70℃，攪拌7小時後，將系統內進行氮取代。於同溫度進行過濾，去除觸媒後，於70℃以自來水/1-丙醇溶液(自來水6.3L、1-丙醇14.6L)洗淨，將所得之濾液冷卻至40℃。一邊維持40℃，一邊將此濾液減壓濃縮至52L，添加1-丙醇(69.5L)。再一次一邊維持40℃，一邊將液量減壓濃縮至52L，添加1-丙醇(52.1L)。將此溶液加溫至55℃，攪拌2小時。而後，冷卻至25℃，攪拌18小時後，濾取析出之固體，以1-丙醇(34.8L)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(23)(4.97kg、產率90.1%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=3.43(dd,J=10,11Hz,1H).3.53(dtJ=3.0,11Hz,1H),3.64-3.72(m, 2H),3.80(dd,J=2.0,11.5Hz,1H),3.85-3.92(m,5H),3.97-4.04(m,2H),5.86(br,1H),6.51(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),6.57(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),7.17(t,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.65(br,2H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H).

(實施例4)

3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺一鹽酸鹽(23)之製造

氮氣環境下，添加N-苄基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-氟-4-硝苯基)吡啶-2-胺一鹽酸鹽(22)(40g、0.069mol)、N-甲基吡咯啶酮(200mL)、5%Pd/C(TYPE PE、4.5g)，以0.3MPaG之壓力各進行3次氮取代、氫取代。而後，升溫至50℃，於氫0.3MPaG之壓力下攪拌1小時。升溫至70℃，攪拌2小時後，將系統內進行氮取代。冷卻至室溫，添加50%氫氧化鈉水溶液(8.08g、0.069mol)，攪拌整夜。而後，進行過濾，去除觸媒後，以N-甲基吡咯啶酮(40mL)洗淨，於同溫度添加2-丙醇(240mL)，6N-鹽酸水溶液(4g)，添加種晶(23)(40mg)。起晶確認後，攪拌2小時，添加2-丙醇(240mL)，以6N-鹽酸水溶液調整至pH3.5後，攪拌3小時。濾取析出之固體，第1次以N-甲基吡咯啶酮(28mL)與2-丙醇(56mL)之混合液洗淨，第2次以2-丙醇(80mL)洗淨。而後，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(23)(29.90kg、產率94.2%)。

＊種晶(23)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

(實施例5)

N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲醯胺(25)之製造

氮氣環境下，添加N,N-二甲基乙醯胺(35.6L)、5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲酸(10)(3.56kg、10.8mol)、精製水(152g)，冷卻至-8℃。而後，耗費50分鐘滴加亞硫醯氯(2.46kg、20.7mol)，於同溫度攪拌1.5小時。接著添加3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺一鹽酸鹽(23)(4.77kg、10.3mol)、N,N-二甲基乙醯胺(3.6L)，於-8℃攪拌40小時。而後，添加N,N-二甲基乙醯胺(14.3L)與自來水(3.6L)之混合液，於-8℃攪拌1.5小時後，升溫至60℃。於此溶液中添加自來水(7.1L)後，使用三乙胺，將溶液之pH調整至5.5。而後，添加種晶(25)(0.4g)，使結晶析出。結晶之析出確認後，於60℃攪拌3.5小時，一邊維持同溫度，一邊耗時1小時滴加自來水(16.0L)。於此懸濁液中添加三乙胺，將pH調整至5.7後，耗時1小時冷卻至25℃。於同溫度攪拌14小時後，濾取析出之固體，依序以33%N,N-二甲基乙醯胺水溶液(N,N-二甲基乙醯胺11.7L，自來水23.8L)與自來水(35.6L)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(25)(7.17kg、產率94.4%)。

＊種晶(25)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ=1.42-1.62(m,4H),2.16(m,1H),2.40(s,3H),3.39(dt,J=2.0,12Hz,2H),3.55(dd,J=12,10Hz,1H),3.65-3.89(m,4H),3.91(s,3H),3.93-4.10(m,8H),4.55(br,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.50(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.59(d,J=2.5Hz,1H),7.62(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),7.92(dd,J=4.0,12Hz,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.47-8.48(m,2H),8.56 (d,J=2.5Hz,1H),13.01(s,1H).

(實施例6)

N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二

於反應容器1中，氮氣環境下，添加N,N-二甲基乙醯胺(67.5mL)、5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲酸(10)(6.72g、0.020mol)，冷卻至-10℃。而後，耗時50分鐘滴加亞硫醯氯(2.55g、0.021mol)，於同溫度攪拌4小時。

於反應容器2中，氮氣環境下，添加N,N-二甲基乙醯胺(49.5mL)、3-(4-胺基-2-氟苯基)-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺一鹽酸鹽(23)(9.00g、0.019mol)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(3.11g、0.020mol)，於室溫攪拌0.5小時，使之完全溶解後，冷卻至-10℃。

接著，一邊將反應容器2之溶液維持在-10℃，一邊耗時1小時將其滴加至反應容器1。於同溫攪拌2小時後，添加自來水(18mL)，升溫至60℃。於此溶液中添加三乙胺，將溶液之pH調整至7.5後，添加種晶(25)(1.0mg)，使結晶析出。結晶之析出確認後，於60℃攪拌3小時，一邊維持同溫度，一邊耗時1小時滴加自來水(45.0mL)。而後，耗時1小時冷卻至25℃。於同溫度攪拌16小時後，濾取析出之固體，依序以33%N,N-二甲基乙醯胺水溶液(N,N-二甲基乙醯胺45.2mL，自來水22.3mL)與自來水(67.5mL)洗淨，於40℃減壓乾燥，藉此得到呈固體之標題化合物(25)(13.55g、產率94.5%)。

＊種晶(25)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

(實施例7)

N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫- 2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲醯胺硫酸鹽水合物(26)之製造

氮氣環境下，添加丙酮(49mL)、N-[4-(2-胺基-5-{4-[(2R)-1,4-二

烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-側氧-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氫-2,3'-聯吡啶-5'-甲醯胺(25)(10.00g、0.014mol)、精製水(1.7mL)，升溫至45℃後，一邊維持在45℃，一邊添加25%硫酸水溶液(5.87g)。確認結晶溶解後，為了去除不溶物，於同溫度進行過濾操作，以精製水/丙酮之混合溶液(精製水9mL，丙酮21mL)洗淨。而後，依序添加25%硫酸水溶液(4.27g)、種晶(26)(10mg)，使結晶析出。確認結晶析出，攪拌整夜後，添加精製水(3mL)，升溫至55℃，攪拌1小時。冷卻至45℃後，耗時30分鐘滴加丙酮(40mL)。於45℃攪拌30分鐘後，耗時30分鐘滴加丙酮(40mL)。於45℃攪拌30分鐘後，耗時30分鐘滴加丙酮(40mL)。於45℃攪拌30分鐘後，耗時1小時滴加丙酮(80mL)。而後，耗時60分鐘冷卻至25℃，於同溫度攪拌整夜。濾取析出之固體，第1次以丙酮/精製水之混合液(丙酮44mL、精製水6mL)洗淨結晶，第2次以丙酮(50mL)洗淨結晶，以35℃、3kPa之條件減壓乾燥，得到呈固體之標題化合物(26)(11.95g)。

＊種晶(26)係藉由採取一部分反應溶液，減壓濃縮而得。

針對所得到之結晶進行粉末X線結晶構造解析。將結果顯示於圖1及表2。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ=1.37(dq,J=4.0,12Hz,2H),1.52(d,J=11.5Hz,2H),2.15(m,1H),2.49 (s,1H),3.31(dt,J=1.5,11.5Hz,2H),3.44(dd,J=10,11.5Hz,1H),3.53(dt,J=1.5,11Hz,1H),3.64-3.73(m,2H),3.80(dd,J=2.0,12Hz,1H),3.85-3.92(m,5H),3.98-4.05(m,2H),4.26(d,J=7.5Hz,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.36(d,J=2.5Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.77(br,2H),8.04(dd,J=2.0,13Hz,1H),8.11(br,1H),8.38(dd,J=2.5,9.0Hz,2H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.88(dd,2.0,7.0Hz,2H),13.02(br,1H).

[表2]

Claims

一種式(II)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含使式(I)所示之化合物與氯化劑及二甲基甲醯胺反應之步驟，
如請求項1之製造方法，其中氯化劑為草醯氯。
一種式(IV)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如請求項1或2之製造方法製造式(II)所示之化合物後，於鹼存在下，使之與式(III)所示之化合物反應之步驟，
如請求項3之製造方法，其中鹼為2,6-二甲吡啶。
一種式(V)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如請求項3或4之製造方法製造式(IV)所示之化合物或其鹽後，使之與苄胺反應之步驟，
一種式(V)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：(i)使式(I')所示之化合物與Wittig試劑反應之步驟、
(ii)使於步驟(i)所得之化合物與氯化劑及二甲基甲醯胺反應之步驟、(iii)使於步驟(ii)所得之化合物於鹼存在下與式(III)所示之化合物反應之步驟、及
(iv)使於步驟(iii)所得之化合物與苄胺反應之步驟
如請求項6之製造方法，其中步驟(i)中之Wittig試劑為Ph₃(Cl)CH₂OMe。
如請求項6或7之製造方法，其中步驟(ii)中之氯化劑為草醯氯。
如請求項6或7之製造方法，其中步驟(iii)中之鹼為2,6-二甲吡啶。
如請求項8之製造方法，其中步驟(iii)中之鹼為2,6-二甲吡啶。
一種式(VI)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如請求項5至10中任一項之製造方法製造式(V)所示之化合物或其鹽後，於溶劑中、鈀碳觸媒存在下，使之與氫反應之步驟，
如請求項11之製造方法，其中式(V)所示之化合物或其鹽為式(V)所示之化合物之鹽酸鹽，溶劑為1-丙醇或N-甲基吡咯啶酮。
一種式(VIII)所示之化合物或其鹽之製造方法，其包含：於使用如請求項11或12之製造方法製造式(VI)所示之化合物或其鹽後，使之與式(VII)所示之化合物或其鹽縮合之步驟，
如請求項13之製造方法，其中式(VIII)所示之化合物或其鹽為式(VIII)所示之化合物的硫酸鹽。