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TWI382857B - A pharmaceutical composition that improves the solubility of the oxazole compound to water - Google Patents

A pharmaceutical composition that improves the solubility of the oxazole compound to water Download PDF

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TWI382857B
TWI382857B TW095126526A TW95126526A TWI382857B TW I382857 B TWI382857 B TW I382857B TW 095126526 A TW095126526 A TW 095126526A TW 95126526 A TW95126526 A TW 95126526A TW I382857 B TWI382857 B TW I382857B
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Junichi Kawasaki
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

經改善噁唑化合物對水的溶解性之醫藥組成物
本發明係有關於一種醫藥組成物。
已知以下列通式(1)所示之2,3-二氫-6-硝基咪唑[2,1-b]噁唑化合物、其等光學活性體及其等可在藥理學上容許之鹽(以下前述簡稱為「噁唑化合物」)乃對於結核菌、抗多劑性結核菌及非定型抗酸菌具有優異之殺菌作用者(參考日本國發明專利申請案第2004-149527號及PCT申請案第WO2005-042542號)。
通式(1)
式中，R1 表示氫原子或C1~C6烷基。n為0~6的整數。R2 則為下列通式(A)~(F)中任一基團，即：以通式(A)所示之基團：
式(A)，R3 為下列(1)~(6)中任一基團，即：(1)苯氧基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；(2)苯基C1~C6烷氧基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵 素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中選出之基團取代)；(3)基-NR4 R5 在此，R4 為C1~C6烷基；R5 為苯基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；(4)苯基C1~C6烷基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；(5)苯氧基C1~C6烷基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；及，(6)苯並基呋喃基C1~C6烷基(苯並呋喃環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；通式(B)所示之基團：
式中，R6 為苯基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)； 通式(C)所示之基團：
式中，R7 為苯基C2~C10烯基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)，或，聯苯基C1~C6烷基(在1個或2個苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；通式(D)所示之基團：
式中，R8 為苯基C1~C6烷基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；通式(E)所示之基團：
式中，R8 為與前述同一者；及，通式(F)所示之基團：
該式中，R8 為與前述同一者。
以上述通式(1)所示之噁唑化合物或其鹽係對水之溶解性極低，因此期能改善溶解性。
本發明之課題係於提供一種醫藥組成物，藉以改善上述噁唑化合物對水之溶解性。
本發明為解決上述課題乃反覆進行各種研究後，結果發現一種期望的醫藥組成物，藉以對噁唑化合物調合特定的纖維素化合物，即可大幅改善噁唑化合物對水之溶解性者。本發明係根據上述見識而完成者。
本發明係提供下列第1-15項所示之醫藥組成物。
第1項 一種醫藥組成物，含有：(I)通式(1)所示噁唑化合物，其係選自於由2,3-二氫-6-硝基咪唑基[2,1-b]噁唑化合物、其等之光學活性體及其等之藥理學上可容許之鹽所構成群組中之至少1種；及，(Ⅱ)纖維素化合物，其係選自於由羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所構成群組中之至少1種；通式(1)
式中，R1 為氫原子或C1~C6烷基，n表示0~6的整數，R2 表示下列通式(A)~(F)中之任一基團； 通式(A)所示之基團：
式中，R3 為下列(1)~(6)中之任一基團：苯氧基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；苯基C1~C6烷氧基(苯環上可經選自於由1個或2個以上之鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；基-NR4 R5
(在此，R4 為C1~C6烷基；R5 為苯基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代))；苯基C1~C6烷基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成組群中之基團取代)；苯氧基C1~C6烷基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；及苯並基呋喃基C1~C6烷基(苯並吹喃環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之 基團取代)；通式(B)所示之基團： 式中，R6 為苯基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；通式(C)所示之基團：
式中，R7 為苯基C2~C10烯基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)，或，聯苯基C1~C6烷基(在1個或2個苯環上，可經選自於由1個或2個以上之鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)；通式(D)所示之基團：
式中，R8 為苯基C1~C6烷基(苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代)； 通式(E)所示之基團：
式中，R8 為與前述同一者；及，通式(F)所示之基團：
式中，R8 為與前述同一者。
第2項 如上述第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
第3項 如上述第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
第4項 如上述第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
第5項 如上述第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
第6項 如上述第1項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
第7項 如上述第6項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
第8項 如上述第2項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
第9項 如上述第8項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
第10項 如上述第3項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
第11項 如上述第10項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
第12項 如上述第4項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
第13項 如上述第12項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
第14項 如上述第5項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
第15項 如上述第14項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
本發明之醫藥組成物中所使用之噁唑化合物即為上述通式(1)所示之2,3-二氫-6-硝基咪唑[2,1-b]噁唑化合物。
上述通式(1)所示之噁唑化合物係包含有下列化合物，即：2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱為「化合物A」)；4-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基酯(以下稱為「化合物B」)；2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-胺基]哌啶 -1-基}苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物C」)；2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物D」)；2-{4-[4-(3,4-二氯苯甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物E」)；6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物F」)；6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌嗪-1-基]苯並噻唑(以下稱之為「化合物G」)；6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯甲基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物H」)；2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物I」)；2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物J」)；6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌 啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物K」)；6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物L」)；2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯甲基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物M」)；2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物N」)；2-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物O」)；6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物P」)；2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物Q」)；2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物R」)；6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基] 哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物S」)；5-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯甲基)哌啶-1-基]-吡啶(以下稱之為「化合物T」)；2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯並呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物U」)；6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯甲基)哌啶-1-基]喹啉(以下稱之為「化合物V」)；及，6-硝基-2-{4-[4-(4’-三氟甲基聯苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑(以下稱之為「化合物W」)。
在本發明中，宜使用選自於由上述噁唑化合物、其等光學活性體及其等可在藥理學上容許之鹽構成之群中之1種者。
噁唑化合物的光學活性體中含有R體及S體。
可在藥理學上容許之鹽係諸如有氯酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽等鹽。
較佳之噁唑化合物係選自由化合物A、化合物H、化合物N、化合物Q、其等光學活性體及其等可在藥理學上容許之鹽構成之群中至少1種者。
本發明醫藥組成物所使用之纖維素化合物係選自由羥 基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯構成之群中至少1種者。
調合其等纖維素化合物時，可大幅提昇噁唑化合物對水之溶解性。
羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯係一使鄰苯二甲酸與羥基丙基纖維素進行半酯鍵結而成之高分子化合物。羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯為公知者，例如有信越化學工業股份有限公司出售之商品名稱HP-55、HP-55S及HP-50。本發明中可使用其等商品任一者。羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯係以甲氧基18%~24%、羥基丙氧基5%~10%、羧基苯甲醯基21%~35%取代其羥基。
羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯係一使乙酸及琥珀酸與羥基丙基纖維素進行酯鍵結而成之高分子化合物。羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯為公知者，例如有信越化學工業股份有限公司出售之商品名稱AS-L、AS-M及AS-H。本發明中可使用其等商品任一者。羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯係以甲氧基20%~26%、羥基丙氧基5%~10%、乙醯基5%~14%、琥珀醯基4%~18%取代其羥基。
上述纖維素化合物中乃以可溶解於pH5~5.5的磷酸氫二鈉-檸檬酸(McIlvaine)緩衝液之纖維素化合物為佳。如此纖維素化合物中含有HP-55、HP-55S、HP-50及AS-L。
上述纖維素化合物中尤以可溶解於pH5的McIlvaine緩衝液之纖維素化合物為佳。如此纖維素化合物係含有HP-50。
為展現本發明所具優異之效果，本發明的醫藥組成物中之(I)成分及(Ⅱ)成分之調合比例係於：相對於(I)成分1重量份，通常(Ⅱ)成分佔0.5重量份以上，較佳者為約1重量份以上，約1.5重量份以上者為更佳。考慮本發明醫藥組成物的投藥形態時其等比例則為：相對於(I)成分1重量份，通常(Ⅱ)成分佔15重量份以下，較佳者為約10重量份以下，更佳者為約5重量份以下，尤以約3重量份以下者為佳。
本發明醫藥組成物中更可調合維生素E。
維生素E係諸如有：d-α-生育酚、d-δ-生育酚、乙酸d-α-生育酚、琥珀酸d-α-生育酚、d1-α-生育酚、乙酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚鈣、煙酸d1-α-生育酚等天然及合成維生素E等等。其中又以d1-α-生育酚、乙酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚及煙酸d1-α-生育酚為佳，且以d1-α-生育酚為較佳。
本發明中以能調合維生素E者為佳。藉維生素E之調合，可顯著提昇醫藥組成物的穩定性。不使用維生素E而採用後述與維生素E同樣具有抗氧化作用之化合物，倒不能顯著提昇醫藥組成物之穩定性，其等化合物諸如為二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、大豆卵磷脂、軟脂酸抗壞血酸酯、鹽酸半胱胺酸、抗壞血酸、檸檬酸、異抗壞血酸、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉、硫代乙酸鈉、硫代蘋果酸鈉等等。這是本發明人初次發現的事項。
調合其等維生素E其中特別是d1-α-生育酚時，對於 噁唑化合物對於水的溶解性不會造成不良影響，且可明顯提昇醫藥組成物的穩定性。
本發明之醫藥組成物所調合之維生素E的量係相對於(I)成分1重量份，通常佔0.001~1重量份程度，較佳者為0.01~0.8重量份程度，且以0.03~0.5重量份程度者為更佳。
本發明之醫藥組成物中可適當調合與pH無關型水溶性高分子化合物(pH-independent water-soluble polymers)、可塑劑等各種輔助成分。
與pH無關型水溶性高分子化合物係諸如有羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、環糊精等等。
可塑劑係舉諸如檸檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、三乙酸甘油酯、篦麻油、丙二醇、聚山梨酸酯等為例。
本發明之醫藥組成物可適當使用賦形劑、散解劑、黏合劑、流動化劑、潤滑劑、塗層劑、著色劑、懸浮化劑、甜味劑、界面活性劑等載體，並按照公知方法製造成一般所知之醫藥製劑的形態。醫藥製劑的形態係可舉諸如粉劑、錠劑、球形劑、膠囊劑等等為例。
賦形劑係諸如為：乳糖、乳糖酐、精製白糖、白糖、D-干露糖醋、D-山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、糊精、晶體纖維素、微晶體纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、磷酸氫鈣酐等等。
崩解劑係可舉諸如：羧基甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥基丙基纖維素、局部α化澱粉等等。
黏合劑係可舉諸如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、α化澱粉、糖漿、黏糖等等。
流動化劑係可舉諸如輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、含水二氧化矽、硬脂酸鈣、矽酸鋁酸鎂、滑石等等為例。
潤滑劑係諸如為：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽酸鎂、氧化鎂、滑石、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂醯鈉等等。
塗層劑係可舉諸如羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、Macrogol(聚乙二醇之商品名稱)、滑石等等為例。
著色劑可為諸如：黃色三氧化二鐵、褐色氧化鐵、三氧化二鐵、氧化鈦、食品用藍色1號、食品用紅色2號、食品用紅色3號、食品用黃色4號等等。
懸浮化劑係可以諸如聚山梨酸酯、聚乙二醇、阿拉伯樹膠、甘油、明膠等等。
甜味劑係可舉阿斯巴甜(代糖；aspartame)、糖精、糖精鈉、黏糖、果糖等為例。
界面活性劑係可舉諸如月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯、聚環氧乙烷固化篦麻油等為例。
膠囊劑係按公知方法，將(I)成分、(Ⅱ)成分等與上述所舉例的各種載體相混合，填入由明膠、羥基丙基甲基纖維 素、聚乙烯醇等構成之硬質膠囊及以明膠為基底之軟質膠囊而調製成者。
依本發明，對噁唑化合物調合羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及/或羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，即可大幅改善噁唑化合物對水之溶解性。因此，可提供一種噁唑化合物對水之溶解性的醫藥組成物。對噁唑化合物及上述纖維素化合物進一步調合維生素E，可顯著提昇醫藥組成物的穩定性。
[圖式簡單說明]
第1圖係一線圖，顯示含有實施例1-2及比較例1-3所得到之醫藥組成物之溶液的吸光度與時間的關係。
第2圖係一線圖，顯示含有實施例5及比較例4、5所得到之醫藥組成物之溶液的吸光度與時間的關係。
以下揭露實施例，使本發明特徵可更為彰顯。
製劑例1
將上述各成分含於1錠中，製成錠劑。
製劑例2
將上述各成分含於1膠囊中，製成膠囊劑。
實施例1
將化合物A(R體)1g及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50、日商信越化學工業股份有限公司製造)3g溶解於二氯甲烷-乙醇混合溶劑(二氯甲烷：乙醇的重量比=8：2)100ml中。其次利用噴霧乾燥機(GS-310、日商大和科學公司(Yamato Scientific Co.,Ltd.)製造)而對混合物噴霧且使其乾燥。並進一步對所得到之噴霧乾燥物，利用真空乾燥機(LCV-323、塔拜公司(Tabai Espec Corp.)製造)在60℃下進行12小時以上的乾燥處理後，製成粉劑形態之本發明醫藥組成物。
實施例2
使用羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AS-L；日商信越化學工業股份有限公司製造)，取代羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯外，其餘與實施例1同樣進行，製成粉劑形態之本發明醫藥組成物。
比較例1
使用噴射磨碎機(A-O；日商SEISIN企業公司製造)將化合物A(R體)1g磨碎，當作為比較用醫藥組成物。
比較例2
使用羥基丙基纖維素(HPC-SL；日商曹達股份有限公司製造)，以代替羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯外，其餘與實施例1同樣進行，製成粉劑形態的醫藥組成物。
比較例3
使用羥基丙基甲基纖維素(TC-5E；日商曹達股份有限公司製造)，以代替羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯外，其餘與實施例1同樣進行，製成粉劑形態的醫藥組成物。
試驗例1
如下所示，檢視按實施例1-2及比較例1-3所得到之醫藥組成物的溶解性。
首先在100ml大的燒杯放入0.3重量%月桂基硫酸鈉水溶液100ml，且以磁力攪拌器進行攪拌(轉數：500rpm)。另外，在瑪瑙研砵裡使化合物A的量形成5mg之狀態下計量取入上述各醫藥組成物，並加入數ml之燒瓶中的試驗液。分散約1分鐘後，再將混合物放入燒瓶中。放入分散液後經過5分鐘、10分鐘及20分鐘，各取樣燒瓶中的混液6ml，並以孔徑0.5μm以下的膜濾器過濾各液。除去一開始的濾液2ml，取後面的濾液4ml作為試料溶液。
針對各試料溶液，使用層長10mm的細胞，並藉紫外線可見光吸光度測定法，測定各液的波長(335nm)下之吸光 度。
將其等結果示於第1圖。
由第1圖可知，按實施例1及實施例2所得到之醫藥組成物可大幅改善對於水的溶解性者。
實施例3
使用羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯2g，以取代羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯3g外，其餘與實施例1同樣進行，製成粉劑形態之本發明醫藥組成物。
實施例4
使用羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯1.5g，以取代羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯3g外，其餘與實施例1同樣進行，製成粉劑形態之本發明醫藥組成物。
針對實施例3及實施例4所得到之醫藥組成物，亦與試驗例1同樣進行，檢視對水之溶解性，結果可知溶解性係與實施例1所得到之醫藥組成物的組成物同一等級者。且由其結果可明白，即：將羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的調合量對化合物A1g變化1.5g~3g範圍內時，亦可觀察到本發明效果。
實施例5
將化合物Q(R體)1g及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50、日商信越化學工業股份有限公司製造)3g溶解於氯乙烯-乙醇混合溶劑(氯乙烯：乙醇之重量比=8：2)100ml。其次利用噴霧乾燥機(GS-310、日商大和科學公司(Yamato Scientific Co.,Ltd.)製造)而對混合物噴霧且使其 乾燥。並進一步對所得到之噴霧乾燥物，利用真空乾燥機(LCV-323、塔拜公司(Tabai Espec Corp.)製造)在60℃下進行12小時以上的乾燥處理後，製成粉劑形態之本發明醫藥組成物。
比較例4
使用噴射磨碎機(A-O；日商SEISIN企業公司製造)將化合物Q(R體)1g磨碎，當作為比較用醫藥組成物。
比較例5
使用羥基丙基纖維素(HPC-SL；日商曹達股份有限公司製造)，以代替羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯外，其餘與實施例5同樣進行，製成粉劑形態的醫藥組成物。
試驗例2
與試驗例1同樣進行，檢視按實施例5、比較例4及比較例5所得到之醫藥組成物的溶解性。
將其等結果示於第2圖。
由第2圖可知，按實施例5所得到之醫藥組成物可大幅改善對於水的溶解性者。
實施例6
將化合物A(R體)2g、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50、日商信越化學工業股份有限公司製造)3g及d1-α-生育酚(抗氧化劑；日商和光純藥工業股份有限公司製造)0.08g溶解於氯乙烯-乙醇混合溶劑(氯乙烯：乙醇之重量比=8：2)100ml中。其次利用噴霧乾燥機(GS-310、日商大和科學公司(Yamato Scientific Co.,Ltd.)製造)而對混合物噴 霧且使其乾燥。並進一步對所得到之噴霧乾燥物，利用真空乾燥機(LCV-323、塔拜公司(Tabai Espec Corp.)製造)在60℃下進行12小時以上的乾燥處理後，製成粉劑形態之本發明醫藥組成物。
實施例7
使用二丁基羥基甲苯(抗氧化劑)0.04g，以代替d1-α-生育酚外，其餘與實施例6同樣進行，製成粉劑形態的醫藥組成物。
實施例8
使用丁基羥基茴香醚(抗氧化劑)0.004g，以代替d1-α-生育酚外，其餘與實施例6同樣進行，製成粉劑形態的醫藥組成物。
實施例9
除抗氧化劑不調合在內外，其餘與實施例6同樣，製成粉劑形態的醫藥組成物。
試驗例3
將實施例6-9所得到之醫藥組成物以40℃保存1週後，檢視各醫藥組成物所含之化合物A的純度。化合物A的純度是以面積百分率算出的。
將其等結果示於下列表中。
由表1可知，調合d1-α-生育酚時，可將化合物A的穩定性格外提昇者。
實施例10
使用化合物B(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例11
使用化合物C(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例12
使用化合物D(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例13
使用化合物G(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例14
使用化合物H(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例15
使用化合物N(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與 實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例16
使用化合物T(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例17
使用化合物U(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
實施例18
使用化合物V(R體)1g以取代化合物A(R體)外，其餘與實施例1同樣實施，製成粉劑形態的本發明醫藥組成物。
試驗例3
與試驗例1同樣進行，調查實施例10-18所得到之醫藥組成物的溶解性。
由其結果可明白：實施例10-18所得到之各醫藥組成物可大幅改善對水之溶解性者。
第1圖係一線圖，顯示含有實施例1-2及比較例1-3所得到之醫藥組成物之溶液的吸光度與時間的關係。
第2圖係一線圖，顯示含有實施例5及比較例4、5所得到之醫藥組成物之溶液的吸光度與時間的關係。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，含有：(I)通式(1)所示噁唑化合物，其係選自於由2,3-二氫-6-硝基咪唑基[2,1-b]噁唑化合物、其等之光學活性體及其等之藥理學上可容許之鹽所構成群組中之至少1種；及(Ⅱ)纖維素化合物，其係選自於由羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯構成群組中之至少1種；通式(1) 式中，R1 為氫原子或C1~C6烷基，n表示0~6的整數，R2 表示下列通式(A)~(F)中之任一基團；通式(A)所示之基團： 式中，R3 為下列(1)~(6)中之任一基團：(1)苯氧基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；(2)苯基C1~C6烷氧基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~ C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；(3)基-NR4 R5 ，在此，R4 為C1~C6烷基；R5 為苯基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；(4)苯基C1~C6烷基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；(5)苯氧基C1~C6烷基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；及(6)苯並基呋喃基C1~C6烷基，其苯並呋喃環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；通式(B)所示之基團： 式中，R6 為苯基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經 鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；通式(C)所示之基團： 式中，R7 為苯基C2~C10烯基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；或是聯苯基C1~C6烷基，其1個或2個苯環上，可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；通式(D)所示之基團： 式中，R8 為苯基C1~C6烷基，其苯環上可經1個或2個以上選自於由鹵素原子、經鹵素取代或未取代之C1~C6烷基及經鹵素取代或未取代之C1~C6烷氧基所構成群組中之基團取代；通式(E)所示之基團： 式中，R8 為與前述同一者；及， 通式(F)所示之基團： 式中，R8 為與前述同一者。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該噁唑化合物為2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑[2,1-b]噁唑。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
  8. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
  10. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
  12. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
  14. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其更含有維生素E。
  15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該維生素E為d1-α-生育酚。
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