MX2008001210A - Composicion farmaceutica que comprende derivados de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo{2,1-b]oxazol. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende derivados de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo{2,1-b]oxazol.Info
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Abstract
Una composicion farmaceutica de conformidad con la presente invencion comprende: (I) por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de compuestos de oxazol, isomeros opticamente activos de los mismos, y sales de los mismos, el compuestos de oxazol estando representado por la formula general (1): (ver formula (1)) en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o grupo alquilo de C1-6; n represnta un entero de 0 a 6; y R2 representa, por ejemplo, un grupo de la formula general (A) mostrado a continuacion. (ver formula (A)) en donde R3 representa un grupo fenoxi, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o mas miembros seleccionados del grupo que consiste de atomos de halogeno, grupos alquilo de C1-6 halogeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C1-6 halogeno-sustituidos o no sustituidos; y (II) por lo menos un compuesto de celulosa seleccionado del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; la composicion farmaceutica de la presente tiene una solubilidad en agua del compuesto de oxazol mejorada.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE DERIVADOS DE 2.3- DIHIDRO-6-NITROIMIDAZO.2.1-B.OXAZOL
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Compuestos de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representados por la fórmula general (1 ) mostrada más adelante, isómeros ópticamente activos de los mismos, y sales farmacológicamente aceptables de los mismos (todos los cuales se refieren simplemente como "compuestos de oxazol" más adelante) se sabe que presentan excelentes efectos bactericidas contra Mycobacterium tuberculosis, bacilos de tubérculos resistentes a múltiples fármacos, y bacterias ácido-resistentes atípicas (véase publicación de patente no examinada japonesa No. 2004-149527 y WO 2005-042542): Fórmula general (1 ):
en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de C-i-ß; n
representa un entero de 0 a 6; y R2 representa cualesquiera de los grupos representados por las fórmulas generales (A) a (F) siguientes: grupos representados por la fórmula general (A):
en donde R3 representa cualquiera de los grupos (1 ) a (6) mostrados a continuación: (1 ) grupos fenoxi, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (2) grupos fenil-alcoxi de C-?-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (3) grupos -NR4R5, en donde R4 representa un grupo alquilo de C1-6, y R5 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?.6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (4) grupos fenil-alquilo de C?.6) opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste
de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?.6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (5) grupos fenoxi-alquilo de C?-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de
halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; y (6) grupos benzofurilo-alquilo de C-?.6, opcionalmente sustituidos en el anillo de benzofurano con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?*ß halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (B):
N— COOCH2CH=CH— R6 (B)
en donde R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (C):
— 0 ~XJ -N N— R7 (C)
en donde R7 representa un grupo fenil-alquenilo de C2-10, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo bifenil-alquilo de C?.6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (D):
en donde R8 representa un grupo fenil-alquilo de C-i-ß, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (E):
en donde R8 es el mismo que el anterior; y
grupos representados por la fórmula general (F):
en donde R8 es el mismo que el anterior. Los compuestos de oxazol representados por la fórmula general (1 ) anterior tienen bajas solubilidades en agua, y por lo tanto hay una demanda de mejoras en sus solubilidades.
DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
Problema que ha de ser resuelto por la invención Un objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica en donde la solubilidad en agua de un compuesto de oxazol mostrado anteriormente es mejorada.
Medios para resolver el problema Los inventores de la presente llevaron a cabo una extensiva investigación para superar el problema antes mencionado, y encontraron que las solubilidades en agua de los compuestos de oxazol pueden ser sustancialmente mejoradas añadiendo a las mismas un compuesto de celulosa particular, para dar composiciones farmacéuticas deseadas. La presente invención se ha logrado con base en este hallazgo. La presente
invención provee composiciones farmacéuticas como se muestra en los puntos 1 a 15 siguientes: Punto 1. Una composición farmacéutica que comprende: (I) por lo menos un compuesto de oxazol seleccionado del grupo que consiste de compuestos de 2,3-dih¡dro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representados por la fórmula general (1 ), isómeros ópticamente activos de los mismos, y sales farmacológicamente aceptables de los mismos: fórmula general (1 ):
en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de C-i-ß; n representa un entero de 0 a 6; y R2 representa cualquiera de los grupos de las fórmulas generales (A) a (F) siguientes: grupos representados por la fórmula general (A):
en donde R3 representa cualquiera de los grupos (1 ) a (6) mostrados a continuación: (1 ) grupos fenoxi, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?.6 halógeno-
sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (2) grupos fenil-alcoxi de C-?_6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C1-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (3) grupos -NR4R5, en donde R4 representa un grupo alquilo de C?-6, y R5 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (4) grupos fenil-alquilo de C?-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (5) grupos fenoxi-alquilo de C-?-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; y
(6) grupos benzofurilo-alquilo de C?-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de benzofurano con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a
3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?.6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (B):
-N N— COOCH2CH=CH— R6 (B)
en donde R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-suslituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (C):
en donde R7 representa un grupo fenil-alquenilo de C2-?o, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo bifenil-alquilo de
C-?-6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?.6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de
halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (D):
en donde R8 representa un grupo fenil-alquilo de C?-6, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros, preferiblemente de 1 a 3, seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C^e halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (E):
en donde R8 es el mismo que el anterior; y grupos representados por la fórmula general (F):
en donde R es el mismo que el anterior; y
(II) por lo menos un compuesto de celulosa seleccionado del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. Punto 2. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 1 , en donde el compuesto de oxazol es 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol. Punto 3. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 1 , en donde el compuesto de oxazol es 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluoromeíoxibenciloxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J-b] oxazol. Punto 4. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 1 , en donde el compuesto de oxazol es 2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1-¡l}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo [2J-b]oxazol. Punto 5. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 1 , en donde el compuesto de oxazol es 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 -il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J -b] oxazol. Punto 6. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 1 , que comprende además vitamina E. Punto 7. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 6, en donde la vitamina E es dl-a-tocoferol. Punto 8. Una composición farmacéutica de conformidad con el
punto 2, que comprende además vitamina E. Punto 9. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 8, en donde la vitamina E es dl-a-tocoferol. Punto 10. Una composición farmacéutica, de conformidad con el punto 3, que comprende además vitamina E. Punto 11. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 10, en donde la vitamina E es dl-a-tocoferol. Punto 12. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 4, que comprende además vitamina E. Punto 13. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 12, en donde la vitamina E es dl-a-tocoferol. Punto 14. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 5, que comprende además vitamina E. Punto 15. Una composición farmacéutica de conformidad con el punto 14, en donde la vitamina E es dl-a-tocoferol. El compuesto de oxazol usado en la composición farmacéutica de la presente invención es un compuesto de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2J-b]oxazol representado por la fórmula general (1 ) mostrada antes. Los compuestos de oxazol representados por la fórmula general (1 ) anterior abarcan los siguientes compuestos: 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto A");
éster 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenílico de ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -carboxílico (de aquí en adelante "compuesto B"); 2-(4-{4-[N-(4-clorofenil)-N-metil-amino]piperidin-1-il}fenoximetil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto C"); 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto D"); 2-{4-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1 -il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro- 2,3-dihidroimidazo [2J-b] oxazol (de aquí en adelante "compuesto E"); 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto F"); 6-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol-2-ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperazin-1-il]benzotiazol (de aquí en adelante "compuesto G"); 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-dihidro¡midazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto H"); 2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperidin-1 -il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto I"); 2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2-metil-6-
nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto J"); 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto K"); 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-1-il]fenoximetil}- 2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto L"); 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto M"); 2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil] piperazin-1-il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto N"); 2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)p¡peridin-1-¡l]fenox¡metil}-6-nitro-2,3-dihidroimidazo [2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto O"); 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto
P"); 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenox¡metil)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto Q"); 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto
R");
6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperidin-1-il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto S"); 5-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-¡lmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-1-il]p¡ridina (de aquí en adelante "compuesto
T); 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetil) piper¡din-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto U"); 6-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2J-b]oxazol-2-ilmetoxi)-2-[4- (4-trifluorometoxibencil)pipehdin-1-il]quinolina (de aquí en adelante "compuesto V"); y 6-nitro-2-{4-[4-(4'-trifluorometilbifenil-4-¡lmetil)piperazin-1-il] fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (de aquí en adelante "compuesto W"). En la presente invención, por lo menos un miembro preferiblemente usado se selecciona del grupo que consiste de los compuestos de oxazol antes mencionados, isómeros ópticamente activos de los mismos, y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Isómeros ópticamente activos de los compuestos de oxazol abarcan aquellos de las configuraciones R y S. Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables incluyen clorhidratos, citratos, succinatos, fumaratos y similares.
Un compuesto de oxazol preferido es por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de compuesto A, compuesto H, compuesto N, y compuesto Q así como isómeros ópticamente activos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. El compuesto de celulosa usado en la presente composición farmacéutica es por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. La adición de dicho compuesto de celulosa permite la solubilidad en agua del compuesto de oxazol que ha de ser mejorado remarcablemente. El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es un polímero que resulta de ácido ftálico semi-esterificante con hidroxipropilcelulosa. El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es un compuesto conocido y, por ejemplo, está disponible de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Bajo los nombres comerciales HP-55, HP-55S y HP-50. Cualquiera de estos productos comerciales se puede usar en la presente invención. El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es sustituido en los grupos hidroxilo con 18 a 24% de grupos metoxi; 5 a 10% de grupos hidroxipropoxi; y 21 a 35% de grupos carboxibenzoilo. El acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa es un polímero que resulta de ácido acético esterificante y ácido succínico con hidroxipropilcelulosa. El acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa es un compuesto conocido, y, por ejemplo, está disponible de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. bajo los nombres comerciales AS-L, AS-M, y AS-H. Cualquiera de
estos productos comerciales se puede usar en la presente invención. El acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa es sustituido en los grupos hidroxilo con 20 a 26% de grupos metoxi; 5 a 10% de grupos hidroxipropilo; 5 a 14% de grupos acetilo; y 4 a 18% de grupos succinoilo. Entre los compuestos de celulosa antes mencionados, aquellos que son solubles en soluciones reguladoras de pH de Mcllvaine a pH 5 a 5.5 son preferibles. Dichos compuestos de celulosa incluyen los productos HP-55, HP-55S, HP-50 y AS-L Entre dichos compuestos de celulosa, aquellos que son solubles en soluciones reguladoras de pH de Mcllvaine a pH 5 son especialmente preferibles. Dichos compuestos de celulosa incluyen el producto HP-50. Para lograr los excelentes efectos de la presente invención, la proporción de ingrediente (II) a ingrediente (I) en la presente composición farmacéutica es tal que el ingrediente (II) típicamente se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 parte en peso o más, preferiblemente aproximadamente 1 parte en peso o más, y muy preferiblemente aproximadamente 1.5 partes en peso o más, por parte en peso de ingrediente (I). Al considerar las formas de dosis de las presentes composiciones farmacéuticas, el ingrediente (II) típicamente se usa en una cantidad de aproximadamente 15 partes en peso o menor, preferiblemente aproximadamente 10 partes en peso o menor, muy preferiblemente aproximadamente 5 partes en peso o menor, y muy preferiblemente aún aproximadamente 3 partes en peso o menor, por parte en peso de ingrediente
O) - La composición farmacéutica además puede incluir vitamina E. Ejemplos de formas de vitamina E incluyen formas naturales y sintéticas de vitamina E, tales como d-a-tocoferol, d-d-tocoferol, acetato de d-a-tocoferol, succinato de d-a-tocoferol, dl-a-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferol, succinato de dl-a-tocoferol, succinato de dl-a-tocoferol-calcio, nicotinato de dl-a-tocoferol y similares. Formas preferibles de vitamina E son dl-a-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferol, succinato de dl-a-tocoferol y nicotinato de dl-a-tocoferol; y dl-a-tocoferol es especialmente preferible. La presente composición farmacéutica preferiblemente incluye vitamina E. La adición de vitamina E permite que la estabilidad de la composición farmacéutica sea remarcablemente mejorada. Cuando los compuestos con efectos antioxidantes similares a la vitamina E se usan en lugar de la vitamina E, tales como dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, lecitina de soya, palmitato de ascorbilo, clorhidrato de cisteína, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido eritórbico, nitrito de sodio, sulfito de sodio, tioglicolato de sodio, tiomalato de sodio y similares, la estabilidad de la composición farmacéutica no puede ser remarcablemente mejorada, lo cual es un hecho descubierto por los inventores de la presente. La adición de la vitamina E, particularmente dl-a-tocoferol, remarcablemente incrementa la estabilidad de la composición farmacéutica sin afectar adversamente la solubilidad en agua del compuesto de oxazol. La cantidad de vitamina E añadido a la composición
farmacéutica es usualmente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 parte en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.8 parte en peso, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.5 parte en peso, por parte en peso de ingrediente (I) . La composición farmacéutica de la presente invención además puede comprender una variedad de ingredientes auxiliares adecuados, tales como polímeros solubles en agua independientes del pH, plastificantes y similares . Ejemplos de polímeros solubles en agua independientes del pH incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, ciclodextrinas y similares. Ejemplos de plastificantes incluyen citrato de trietilo, glicerol, esteres de ácido graso de glicerol, triglicéridos de cadena mediana, triacetina, aceite de ricino, propilenglicol, polisorbatos y similares. La composición farmacéutica de la presente invención se puede hacer en la forma de una preparación farmacéutica típica por un método conocido, usando vehículos tales como excipientes, disintegradores, aglutinantes, fluidizantes, lubricantes, agentes de revestimiento, agentes colorantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes y agentes tensoactivos, según sea necesario. Las formas de preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, polvos, tabletas, pildoras, cápsulas y similares. Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, lactosa anhidra, azúcar refinada, azúcar blanca, D-man-lol, D-sorbitol, xilitol, eritritol, dextrina,
celulosa cristalina, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de papa, fosfato ácido de calcio anhidro y similares. Ejemplos de desintegradores incluyen carboximetilalmidón de sodio, carmelosa, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa baja-sustituida, almidón parcialmente pregelatinicado y similares. Ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, jarabes, jarabe de almidón y similares. Ejemplos de fluidizantes incluyen ácido silícico anhidro ligero, silicatos de aluminio sintéticos, dióxido de silito hidratado, estearato de calcio, aluminato de metasilicato de magnesio, talco y similares. Ejemplos de lubricantes ¡ncluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, silicato de magnesio, óxido de magnesio, talco, aceite hidrogenado, esteres de ácido graso de sacarosa, estearilfumarato de sodio y similares. Ejemplos de agentes de revestimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polisorbatos, macrogol, talco y similares. Ejemplos de agentes colorantes incluyen óxido férrico amarillo, óxido de hierro café, óxido férrico rojo, óxido de titanio, azul alimenticio No. 1 , rojo alimenticio No. 2, rojo alimenticio No. 3, amarillo alimenticio No. 4 y similares.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen polisorbatos, polietilenglicol, goma arábiga, glicerol, gelatina y similares. Ejemplos de agentes edulcorantes incluyen aspartame, sacarina, sacarina de sodio, jarabe de almidón, fructosa y similares. Ejemplos de agentes tensoactivos incluyen laurilsulfato de sodio, polisorbatos, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, y similares. Las cápsulas se pueden preparar de conformidad con un procedimiento conocido mezclando los ingredientes (I), (II) y similares con cualquiera de los vehículos antes mencionados, y cargando dicha mezcla en cápsulas duras hechas de gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico y similares, o en cápsulas blandas basadas en gelatina.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
La presente invención permite que la solubilidad en agua de un compuesto de oxazol sea sustancialmente mejorado añadiendo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa al compuesto de oxazol. Por lo tanto, se provee una composición farmacéutica en donde la solubilidad en agua de un compuesto de oxazol es mejorada. La estabilidad de dicha composición farmacéutica puede ser remarcablemente mejorada añadiendo adicionalmente vitamina E al compuesto de oxazol y compuesto(s) de celulosa antes mencionado.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es una gráfica que muestra la relación entre el tiempo y la absorbancia de soluciones que contienen la composición farmacéutica obtenida en el ejemplo 1 ó 2, o ejemplo comparativo 1 , 2 ó 3. La figura 2 es una gráfica que muestra la relación entre el tiempo y la absorbancia de soluciones que contienen la composición farmacéutica obtenida en el ejemplo 5 o ejemplo comparativo 4 ó 5.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
La presente invención se hará más evidente por referencia a los siguientes ejemplos.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1
Compuesto A 50 mg Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 mg Lactosa (SuperTab HP-OI, fabricado por Lactose Company de NZ) 100 mg Celulosa cristalina (CEOLUS PH 301 , fabricado por Asahi Kasei Corporation) 100 mg
Carboximetilalmidón de sodio (Primogel, fabricado por DMV) 40 mg Carmelosa de calcio (E.C.G. -505, fabricado por Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 mg Acido silícico anhidro ligero (Adsolider 101 , fabricado por Freund
Corporation) 6 mg Estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 mg Se formularon tabletas que contenían los contenidos de ingredientes por tableta antes mencionados.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2
Compuesto A 50 mg Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin- Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 mg Acido silícico anhidro ligero (Adsolider 101 , fabricado por Freund Corporation) 20 mg Se formularon cápsulas que contenían los contenidos de ingredientes por cápsula.
EJEMPLO 1
1 g de compuesto A (configuración R) y 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50 , fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se disolvieron en 100 ml de una mezcla de cloruro de metileno/etanol (cloruro de metileno:etanol = 8:2 en peso). La mezcla después se secó por aspersión con un secador de aspersión (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). El producto secado por aspersión resultante se secó adicionalmente a 60°C durante más de 12 horas usando un secador de vacío (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), para dar una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo.
EJEMPLO 2
Una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo se formuló como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (AS-L, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO COMPARATIVO 1
1 g de compuesto A (configuración R) se trituró usando un molino de chorro (A-O, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD), para dar una
composición farmacéutica para comparación.
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Una composición farmacéutica en forma de polvo se formuló como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL, Nippon Soda Co., LTD.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO COMPARATIVO 3
Una composición farmacéutica en forma de polvo se formuló como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de hidroxipropilcelulosa (TC-5E, Nippon Soda Co., LTD.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO DE PRUEBA 1
Las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los ejemplos 1 y 2 y los ejemplos comparativos 1 a 3 se examinaron como sigue. Primero, 100 ml de una solución acuosa de laurilsulfato de sodio al 0.3 % en peso se vació en un vaso de precipitado de 100 ml, y se agitó con un agitador magnético (número de revoluciones: 500 rpm). Por separado, se peso una de cada una de las composiciones farmacéuticas antes
mencionadas que contenía 5 mg de compuesto A, y se colocó en un mortero de ágata, después de lo cual unos cuantos ml de la solución de prueba en el vaso de precipitado se añadió a la composición farmacéutica. Después de la dispersión durante aproximadamente 1 minuto, la mezcla se vació en el vaso de precipitado. Después de 5, 10 y 20 minutos de vaciar la dispersión en el vaso de precipitado, 6 ml de la solución en el vaso de precipitado se muestreó, y se filtró a través de un filtro de membrana con un diámetro de poro de 0.5 µm o menor. Los 2 ml iniciales de cada filtrado se removieron, y los 4 ml subsecuentes se usaron como una solución de muestra. La absorbancia de cada solución de muestra a una longitud de onda de 335 nm se midió por espectroscopia de absorbancia de visible de UV usando una celda de 10 mm de largo. Los resultados se muestran en la figura 1. La figura 1 muestra que las solubilidades en agua de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los ejemplos 1 y 2 son remarcablemente mejoradas.
EJEMPLO 3
Una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo se formuló como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en lugar de 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO 4
Una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo se formuló como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1.5 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en lugar de 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las solubilidades en agua de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los ejemplos 3 y 4 también se examinaron como en el ejemplo de prueba 1. Como resultado, solubilidades en agua de estas composiciones farmacéuticas se encontró que estaban al mismo nivel que las de la composición farmacéutica del ejemplo 1. Los resultados revelan que el efecto de la presente invención se puede obtener en todos los casos en los cuales la cantidad de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa varió en el intervalo de 1.5 a 3 g por g de compuesto A.
EJEMPLO 5
1 g de compuesto Q (configuración R) y 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se disolvieron en 100 ml de una mezcla de cloruro de metileno/etanol (cloruro de metileno: etanol = 8:2 en peso). La mezcla después se secó por aspersión con un secador de aspersión (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). El producto secado por aspersión resultante se secó adicionalmente a
60°C durante más de 12 horas usando un secador de vacío (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), para dar una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo.
EJEMPLO COMPARATIVO 4
1 g de compuesto Q (configuración R) se triluró con un molino de chorro (A-O, fabricado por SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD), para dar una composición farmacéutica para comparación.
EJEMPLO COMPARATIVO 5
Una composición farmacéutica en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 5, excepto por el uso de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO DE PRUEBA 2
Las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en el ejemplo 5, el ejemplo comparativo 4, y el ejemplo comparativo 5 se examinaron como en el ejemplo de prueba 1. Los resultados se muestran en la figura 2.
La figura 2 muestra que la solubilidad en agua de la composición farmacéutica del ejemplo 5 es remarcablemente mejorada.
EJEMPLO 6
2 g de compuesto A (configuración R), 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y 0.08 g de dl-a-tocoferol (agente antioxidante, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvieron en 100 ml de una mezcla de cloruro de metileno/etanol (cloruro de metileno: etanol = 8:2 en peso). La mezcla después se secó por aspersión con un secador de aspersión (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). El producto secado por aspersión resultante se secó adicionalmente a 60°C durante más de 12 horas usando un secador de vacío (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), para dar una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo.
EJEMPLO 7
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 6, excepto por el uso de 0.04 g de dibutilhidroxitolueno (agente antioxidante) en lugar de dl-a-tocoferol.
EJEMPLO 8
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 6, excepto por el uso de 0.004 g de butilhidroxianisol (agente antioxidante) en lugar de dl-a-tocoferol.
EJEMPLO 9
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 6, excepto por el uso de un agente antioxidante.
EJEMPLO DE PRUEBA 3
Después de mantener las composiciones farmacéuticas obtenidas en los ejemplos 6 a 9 a 40°C durante una semana, la pureza del compuesto A contenido en cada composición se examinó. La pureza del compuesto A se determinó por el por ciento de área. Los resultados se muestran en el cuadro 1 siguiente.
CUADRO 1
El cuadro 1 muestra que la estabilidad del compuesto A es significativamente mejorada por la adición de dl-a-tocoferol.
EJEMPLO 10
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto B (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 11
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto C (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 12
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto D (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 13
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto G (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 14
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto H (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 15
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto N (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 16
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto T (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 17
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto U (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 18
Una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo se preparó como en el ejemplo 1 , excepto por el uso de 1 g de compuesto V (configuración R) en lugar de compuesto A (configuración R).
EJEMPLO DE PRUEBA 3
Las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los ejemplos 10 a 18 se examinaron de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1. Los resultados revelaron que las composiciones obtenidas en los
ejemplos 10 a 18 poseían todas ellas solubilidades remarcablemente mejoradas en agua.
Claims (15)
1.- Una composición farmacéutica que comprende: (I) por lo menos un compuesto de oxazol seleccionado del grupo que consiste de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2J-b]compuestos de oxazol representado por la fórmula general (1 ), isómeros ópticamente activos de los mismos, y sales farmacológicamente aceptables de los mismos: fórmula general (1 ): en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de C?_6; n representa un entero de 0 a 6; y R2 representa cualesquiera de los grupos representados por las fórmulas generales (A) a (F) siguientes: grupos representados por la fórmula general (A): en donde R3 representa cualquiera de los grupos (1 ) a (6) mostrados a continuación: (1) grupos fenoxi, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (2) grupos fenilalcoxi de C-?-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?.6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (3) grupos -NR4R5, en donde R4 representa un grupo alquilo de C?.6, y R5 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de d-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (4) grupos fenil-alquilo de C?-6l opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; (5) grupos fenoxi-alquilo de C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; y (6) grupos benzofurilo-alquilo de C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo de benzofurano con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (B):
-N N— COOCH2CH=CH— R6 (B) en donde R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?_6 halógeno-sustituidos o no sustiíuidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-suslituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (C): en donde R7 representa un grupo fenil-alquenilo de C2-?0, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?_6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo bifenil-alquilo de C?-6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (D): en donde R8 representa un grupo fenil-alquilo de C-?.6, opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi de C-?-6 halógeno-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (E): en donde R es el mismo que el anterior; y grupos representados por la fórmula general (F): en donde R8 es el mismo que el anterior; y (II) por lo menos un compuesto de celulosa seleccionado del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de oxazol es 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2J -b]oxazol.
3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de oxazol es 6-nitro-2-{4-[4-(4-tr¡fluorometoxibenciloxi)piper¡din-1-il]fenox¡metil}-2,3-d¡hidroim¡dazo[2,1 -b]oxazol.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de oxazol es 2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2~propenil]piperazin-1-il}fenoximetil)-2,3-d¡hidroimidazo[2J-b]oxazol.
5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de oxazol es 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroim¡dazo[2,1-b]oxazol.
6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente vitamina E.
7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la vitamina E es dl-a-tocoferol.
8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende adicionalmente vitamina E.
9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la vitamina E es dl-a-tocoferol.
10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende adicionalmente vitamina E.
11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la vitamina E es dl-a-tocoferol.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque comprende adicionalmente vitamina E.
13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la vitamina E es dl-a-tocoferol.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende adicionalmente vitamina E.
15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la vitamina E es dl-a-tocoferol.
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