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JP4258630B2 - 1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物及びその製造法 - Google Patents

1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物及びその製造法 Download PDF

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JP4258630B2
JP4258630B2 JP2003354575A JP2003354575A JP4258630B2 JP 4258630 B2 JP4258630 B2 JP 4258630B2 JP 2003354575 A JP2003354575 A JP 2003354575A JP 2003354575 A JP2003354575 A JP 2003354575A JP 4258630 B2 JP4258630 B2 JP 4258630B2
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Description

本発明は、1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物及びその製造法に関する。
一般式(2)
Figure 0004258630
[式中、Xは、ハロゲン原子又は基−S(O)n−R1を示す。ここでR1は、フェニル環上にニトロ基、ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選ばれた少なくとも1種の置換基を1〜3個有することのあるフェニル基を示し、nは0、1又は2を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物及びその塩は、種々の医薬、農薬等の合成中間体、殊に抗結核薬を製造するための中間体として有用な化合物である。
従来、Xがハロゲン原子を示す一般式(2a)の4−ニトロイミダゾール化合物の製造法としては、例えば、下記反応式−1及び反応式−2に示す方法が知られている(非特許文献1参照)。
Figure 0004258630
Figure 0004258630
[式中、XAは、ハロゲン原子を示す。]
しかしながら、これらの方法には、種々の欠点があり、工業的製造方法として不適である。
例えば、反応式−1に示す方法では、反応中間体である化合物(6)及び化合物(7)が、化学的に不安定な化合物であり、落下、摩擦等の衝撃により爆発する危険がある。また、この方法では、化合物(6)を加熱して化合物(7)に導く反応(130℃付近)において化合物(6)のTNR温度(Temperature of No Return:化学プロセス内の装置で安全に取り扱うことができる最大温度60〜70℃付近)を超えていること等から、目的化合物を工業的に大量生産するには、非常な危険が伴っていた。
反応式−2に示す方法は、化合物(8)をニトロ化する反応であるが、このニトロ化では、化合物(2a)が低収率で得られるに過ぎず、工業的に不利である。
スウィンスキーら、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第56巻、第1261−1272頁(1982年)(Jerzy SUWINSKI,Ewa SALWINSKA、Jan WATRAS and Maria WIDEL, Polish Jounal of Chemistry, 56, 1261-1272 (1982))
本発明は、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率、高純度で一般式(2a)で表される4−ニトロイミダゾール化合物を製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために一般式(2a)で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(3)で表される4−ニトロイミダゾール化合物、下記一般式(4)で表される4−ニトロイミダゾール化合物等を中間体として用いることより、一般式(2a)で表される4−ニトロイミダゾール化合物を、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、しかも高収率、高純度で製造できることを見い出した。
本発明者らは、また、抗結核薬を製造するための中間体として有用な一般式(1)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物が、文献未記載の新規化合物であることをも見い出した。
本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
1.本発明は、一般式(1)
Figure 0004258630
[式中、Rは、水素原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルキル基又は基−CH2Aを示す。ここでRAは、
Figure 0004258630
を示す。RBは、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Xは、ハロゲン原子又は基−S(O)n−R1を示す。ここでR1は、フェニル環上にニトロ基、ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選ばれた少なくとも1種の置換基を1〜3個有することのあるフェニル基を示し、nは0、1又は2を示す。
但し、Xがハロゲン原子を示す場合、Rは水素原子であってはならない。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物又はその塩を提供する。
2.本発明は、Rが基−CH2Aを示し、RBがメチル基を示し、Xがクロロ又はブロモ原子を示す上記1に記載の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物又はその塩を提供する。
3.本発明は、一般式(3)
Figure 0004258630
[式中、R'は、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルキル基を示す。XA及びX1は、それぞれハロゲン原子を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物を還元し、次いで得られる一般式(1a)
Figure 0004258630
[式中、R'及びXAは前記に同じ。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を脱R'基化することを特徴とする一般式(2a)
Figure 0004258630
[式中、XAは前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
4.本発明は、一般式(4)
Figure 0004258630
[式中、XA及びX1は、前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物を還元することを特徴とする一般式(2a)
Figure 0004258630
[式中、XAは前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
5.本発明は、一般式(2)
Figure 0004258630
[式中、Xは前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物と一般式(11)
Figure 0004258630
[式中、RAは前記に同じ。RCは、基
Figure 0004258630
を示す。RDは、ニトロ基を示す。REは、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。aは、0、1又は2を示す。aが2を示す場合、2つのREは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。]
で表されるグリシジルベンゼンスルホネート化合物とを反応させることにより、一般式(1b)
Figure 0004258630
[式中、RA及びXは前記に同じ。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を得ることを特徴とする1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
6.本発明は、一般式
Figure 0004258630
[式中、R'、R1及びnは前記に同じ。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を脱R'基化することを特徴とする一般式
Figure 0004258630
[式中、R1及びnは前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
7.本発明は、一般式(25)
Figure 0004258630
[式中、R'及びR1は前記に同じ。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を脱R'基化することを特徴とする一般式(2b)
Figure 0004258630
[式中、R1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
8.本発明は、一般式(25a)
Figure 0004258630
[式中、R'及びR1は前記に同じ。n1は1又は2を示す。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を脱R'基化することを特徴とする一般式(2c)
Figure 0004258630
[式中、R1及びn1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
9.本発明は、一般式(26)
Figure 0004258630
[式中、R1は前記に同じ。]
で表される1−ニトロイミダゾール化合物を転移反応に付すことを特徴とする一般式(2b)
Figure 0004258630
[式中、R1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
10.本発明は、一般式
Figure 0004258630
[式中、R及びR1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物を酸化することを特徴とする一般式
Figure 0004258630
[式中、R及びR1は前記に同じ。n1は1又は2を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
11.本発明は、一般式(25)
Figure 0004258630
[式中、R’及びR1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物を酸化することを特徴とする一般式(25a)
Figure 0004258630
[式中、R’及びR1は前記に同じ。n1は1又は2を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
12.本発明は、一般式(2b)
Figure 0004258630
[式中、R1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物を酸化することを特徴とする一般式(2c)
Figure 0004258630
[式中、R1は前記に同じ。n1は1又は2を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
13.本発明は、 一般式(1c)
Figure 0004258630
[式中、RA及びR1は前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物を酸化することを特徴とする一般式(1d)
Figure 0004258630
[式中、RA及びR1は前記に同じ。n1は1又は2を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
14.本発明は、一般式(15)
Figure 0004258630
[式中、XAは前記に同じ。]
で表されるイミダゾール化合物を、ニトロニウムハロゲン化ボレート類の存在下にニトロ化することを特徴とする一般式(15a)
Figure 0004258630
[式中、XAは前記に同じ。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
15.本発明は、ニトロニウムハロゲン化ボレート類がニトロニウムテトラフルオロボレートである上記14に記載の製造法を提供する。
16.本発明は、ニトロ化反応をニトロメタン中で行う上記14又は15に記載の製造法を提供する。
17.本発明は、一般式(27)
Figure 0004258630
[式中、RA及びR1は前記に同じ。]
で表される1位置換イミダゾール化合物をニトロ化することを特徴とする一般式(1c)
Figure 0004258630
[式中、RA及びR1は前記に同じ。]
で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物の製造法を提供する。
18.本発明は、一般式(41)
Figure 0004258630
[式中、XBは臭素原子又は基−S(O)n−R1を示す。ここでR1及びnは前記に同じ。
J
Figure 0004258630
を示す。ここで、RK及びRLは、各々水素原子、テトラヒドロピラニル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す。]
で表される4−ニトロイミダゾール化合物又はその塩を提供する。
本発明の一般式(1)の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物及び一般式(1b)の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、文献未記載の新規化合物である。
本発明の一般式(1)の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、医薬、農薬の合成中間体、殊に抗結核薬を製造するための中間体として有用である。
本発明の一般式(1b)の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、抗結核薬を製造するための中間体として有用である。
一般式(1)の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物のうち、Rが基−CH2Aを示し、RBがメチル基を示し、Xがクロロ又はブロモ原子を示す化合物が好ましい。
このような化合物は、具体的には、(S)−2−ブロモ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール又はその塩、(R)−2−ブロモ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール又はその塩、(S)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール又はその塩及び(R)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール又はその塩である。
本明細書において、ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
低級アルコキシ基置換低級アルキル基としては、例えば、メトキシメチル、3−メトキシプロピル、エトキシメチル、1−エトキシエチル、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、3−エトキシプロピル、4−エトキシブチル、5−イソプロポキシペンチル、6−(n−プロポキシ)ヘキシル、1,1−ジメチル−2−ブトキシエチル、2−メチル−3−tert−ブトキシプロピル、2−(n−ペンチルオキシ)エチル、n−ヘキシルオキシメチル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が1〜2個置換した炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を例示できる。
フェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基としては、例えば、ベンジルオキシメチル、(2−フェニルエトキシ)メチル、(1−フェニルエトキシ)メチル、3−(3−フェニルプロポキシ)プロピル、4−(4−フェニルブトキシ)ブチル、5−(5−フェニルペンチルオキシ)ペンチル、6−(6−フェニルヘキシルオキシ)ヘキシル、1,1−ジメチル−(2−フェニルエトキシ)エチル、2−メチル−3−(3−フェニルプロポキシ)プロピル、2−ベンジルオキシエチル、1−ベンジルオキシエチル、3−ベンジルオキシプロピル、4−ベンジルオキシブチル、5−ベンジルオキシペンチル、6−ベンジルオキシヘキシル基等のアルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基であるフェニルアルコキシ基が置換した炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を例示できる。
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルキル基としては、例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシル、1,1−ジメチル−2−フェニルエチル、2−メチル−3−フェニルプロピル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、2−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、2−(4−エトキシフェニル)エチル、1−(3−プロポキシフェニル)エチル、3−(2−ブトキシフェニル)プロピル、4−(4−ペンチルオキシフェニル)ブチル、5−(4−ヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6−(2,4−ジエトキシフェニル)ヘキシル、1,1−ジメチル−2−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)エチル、2−メチル−3−(2−メトキシ−6−プロポキシフェニル)プロピル基等のフェニル環上に炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を1〜3個有することがあり、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であるフェニルアルキル基を例示できる。
シアノ置換低級アルキル基としては、例えば、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、6−シアノヘキシル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、2−メチル−3−シアノプロピル基等のシアノ基が1個置換した炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を例示できる。
フェニル環上にニトロ基、ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選ばれた少なくとも1種の置換基を1〜3個有することのあるフェニル基としては、例えば、フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、3−(n−ブチル)フェニル、4−(n−ペンチル)フェニル、3−(n−ヘキシル)フェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジエチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメチルフェニル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3,4−ジニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、2,5−ジニトロフェニル、2,6−ジニトロフェニル、3,4,5−トリニトロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、3,5−ジブロモフェニル、2,4−ジブロモフェニル、2,5−ジブロモフェニル、2,6−ジブロモフェニル、3,4,5−トリブロモフェニル、2−ヨードフェニル、3−ヨードフェニル、4−ヨードフェニル、3,4−ジヨードフェニル、3,5−ジヨードフェニル、2,4−ジヨードフェニル、2,5−ジヨードフェニル、2,6−ジヨードフェニル、3,4,5−トリヨードフェニル、2−クロロ−4−ニトロフェニル、3−ニトロ−4−メチルフェニル、3−エチル−2−ニトロフェニル、2−フルオロ−4−ニトロ−6−メチルフェニル基等のフェニル環上にニトロ基、ハロゲン原子及び炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基からなる群より選ばれた少なくとも1種の置換基を1〜3個有することのあるフェニル基を挙げることができる。
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を例示できる。
本発明の一般式(1b)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物には、下記一般式(1ba)及び一般式(1bb)で表される化合物が包含される。
Figure 0004258630
本発明の一般式(2a)の4−ニトロイミダゾール化合物の製造法について、以下に説明する。
一般式(2a)の4−ニトロイミダゾール化合物は、下記反応式−3に示す方法により製造される。
Figure 0004258630
[式中、R'、XA及びX1は前記に同じ。X2は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。]
ここで、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。これらのうちメトキシ基又は2−エトキシ基が特に好ましい。
上記反応式−3において、化合物(5)を化合物(4)に導く反応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下に行うことができる。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素、沃素等のハロゲン分子、塩化沃素、スルフリルクロリド、臭化第二銅等の銅化合物、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド等のN−ハロゲン化コハク酸イミド、ヘキサクロロエタン等のハロゲン化アルキル等を例示できる。かかるハロゲン化剤は、化合物(5)に対して、通常等モル〜10倍モル、好ましくは等モル〜5倍モル量使用するのがよい。
溶媒としては、例えば、水、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、n−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸、二硫化炭素等やこれらの混合溶媒等を例示できる。
該反応には、反応系内に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、n−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等を添加するのがよい。
該反応は、通常−50〜150℃付近、好ましくは−50〜100℃付近にて行われ、通常5分〜10時間にて終了する。
化合物(4)と化合物(9)との反応において、X2がハロゲン原子を示す場合は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下にて行われる。
用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ピリジン、2,4,6−コリジン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基、ピリジン、2,4,6−コリジン、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等の有機塩基等を挙げることができる。
塩基性化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常1〜5モル程度とするのがよい。
化合物(9)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常少なくとも等モル程度、好ましくは1〜5モル程度とするのがよい。
該反応は、通常−50〜200℃程度、好ましくは−50〜150℃程度にて行われる。反応時間は、通常1〜30時間程度である。
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属等を添加してもよい。
化合物(4)と化合物(9)との反応において、X2が低級アルコキシ基を示す場合は、上記の反応条件において、塩基性化合物に変えてカンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸を用いるのがよい。
酸の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常触媒量、好ましくは0.01〜0.2モル程度とするのがよい。
化合物(3)を化合物(1a)に導く反応及び化合物(4)を化合物(2a)に導く反応は、いずれも適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
使用される還元剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の金属亜硫酸物、水素化硼素テトラメチルアンモニウム、水素化硼素テトラエチルアンモニウム、水素化硼素テトラ−n−ブチルアンモニウム、水素化シアノ硼素テトラ−n−ブチルアンモニウム等の水素化硼素テトラ低級アルキルアンモニウム類、シアノ化水素化硼素ナトリウム、シアノ化水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元剤等を例示できる。
使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、1,4−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
尚、還元剤としてジボラン等を用いた場合は、無水の溶媒を用いるのがよい。
還元剤の使用量は、化合物(3)又は(4)1モルに対して、通常は少なくとも等モル量、好ましくは1〜10モル程度がよい。
該反応は、通常0〜150℃付近、好ましくは0〜120℃付近にて行われ、一般に1〜30時間程度にて終了する。
また、化合物(3)を化合物(1a)に導く反応及び化合物(4)を化合物(2a)に導く反応は、適当な溶媒中、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム等の接触水素還元剤及び蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩の存在下に行うことができる。
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
接触水素還元剤は、化合物(3)又は化合物(4)に対して、通常0.001〜0.4倍重量程度、好ましくは0.001〜0.2倍重量程度使用される。また、脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩は、化合物(3)又は化合物(4)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜20モル程度使用される。
これらの反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃程度で好適に進行し、一般に1〜30時間程度で終了する。
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類、トリ−オルト−トリルホスフィン等のリン化合物等を添加してもよい。
また、化合物(3)を化合物(1a)に導く反応及び化合物(4)を化合物(2a)に導く反応は、いずれも適当な溶媒中、接触水素還元剤の存在下に行うことができる。
接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を挙げることができる。かかる接触水素還元剤は、化合物(3)又は化合物(4)に対して、通常0.02〜1倍重量程度使用される。
使用される溶媒としては、例えば、水、酢酸等の脂肪酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、n−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
これらの反応は、通常−20〜100℃程度、好ましくは0〜80℃程度で好適に進行し、一般に0.5〜20時間程度で終了する。水素圧は、通常1〜10気圧程度がよい。
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類を添加するのがよく、アミン類の添加により該反応が有利に進行する。
また、化合物(3)を化合物(1a)に導く反応及び化合物(4)を化合物(2a)に導く反応は、いずれも適当な溶媒中、触媒の存在下に行うことができる。
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
触媒としては、例えば、パラジウムアセテート−トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム化合物を使用することができる。かかる触媒は、化合物(3)又は化合物(4)1モルに対して、通常0.01〜5モル程度、好ましくは0.01〜1モル程度使用される。
これらの反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃程度で好適に進行し、一般に1〜10時間程度で終了する。
これらの反応系内には、トリエチルシラン等のアルキルシラン化合物を添加するのがよく、アルキルシラン化合物の添加により該反応が有利に進行する。
上記各還元反応では、イミダゾール環の5位が選択的に脱ハロゲン化され所望の一般式(1a)又は(2a)の化合物を得ることができる。これらは、本発明者らが初めて見つけた事実である。
化合物(1a)を化合物(2a)に導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物又は酸の存在下に行われる。
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、蟻酸等の脂肪酸類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、前記化合物(4)と化合物(9)との反応において、X2がハロゲン原子を示す場合に使用される塩基性化合物をいずれも使用することができる。
酸としては、公知のものを広く使用でき、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等を挙げることができる。
該反応は、通常0〜150℃程度、好ましくは0〜100℃程度にて好適に進行し、一般に5分〜30時間程度で終了する。
該反応で酸を使用する場合には、反応系内にアニソール等を添加してもよい。
本発明の一般式(1b)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、例えば、下記反応式−4に示す方法により製造される。
Figure 0004258630
[式中、RA、RC及びXは前記に同じ。]
一般式(2)で表される4−ニトロイミダゾール化合物と化合物(11)との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下で行われる。
用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、2,3−ジクロロベンゼン、o−クロロベンゼン、m−クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ピリジン、2,4,6−コリジン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム等のアルカリ金属燐酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、2,4,6−コリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。
化合物(2)の使用量は、化合物(11)1モルに対して、通常0.1〜5モル程度、好ましくは0.5〜3モル程度である。塩基性化合物の使用量は、化合物(11)1モルに対して、通常1〜10モル程度、好ましくは等モル〜5モルである。
化合物(2)と化合物(11)との反応は、通常0〜150℃程度、好ましくは0〜100℃程度にて行われ、一般に1〜100時間程度で該反応は終了する。
上記反応においては、弗化セシウム等のハロゲン化物を反応系内に添加してもよい。
より具体的には、一般式(1ba)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、下記反応式に示すように化合物(2a)と化合物(11a)との反応により製造され、また、一般式(1bb)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、下記反応式に示すように化合物(2)と化合物(11b)との反応により製造される。
Figure 0004258630
上記反応において、一般式(2)の化合物としては、例えば、上記反応式−2、反応式−3又は後記反応式−8に示す方法で製造される化合物を出発原料として使用する。
他の一方の出発原料として用いられる化合物(11)(化合物(11a)及び化合物(11b))は、例えば、下記反応式−5に示す方法により公知の化合物から容易に製造される。
Figure 0004258630
[式中、RB及びRCは前記に同じ。X1は前記に同じ。]
化合物(11a)は、化合物(12)を酸化し、次いで、酸化により得られた化合物に化合物(13)を反応させることにより製造される。
化合物(12)の酸化反応は、適当な溶媒中、右旋光性光学活性化合物の存在下、酸化剤を用いて行われる。
使用される酸化剤としては、公知の過酸化物を広く使用でき、例えば、クメンヒドロペルオキシド、tert−ブチルペルオキシド等を挙げることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル類、n−ヘキサン、n−ブタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
右旋光性光学活性化合物としては、例えば、D−(−)−酒石酸ジイソプロピル、(D)−(−)−酒石酸、(D)−(−)−ジパラトルオイル酒石酸、(D)−(−)−リンゴ酸、(D)−(−)−マンデル酸、(D)−(−)−カンファー10−スルホン酸等の右旋光の光学活性な酸又はそのアルキルエステル等が挙げられる。
酸化剤の使用量としては、化合物(12)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜3モル程度である。
光学活性化合物の使用量としては、化合物(12)1モルに対して、通常0.01モル〜1モル程度、好ましくは0.01〜0.5モル程度である。
化合物(12)の酸化反応は、通常−50℃〜室温付近、好ましくは−30℃〜室温付近にて行われ、一般に1〜30時間程度で終了する。
化合物(12)の酸化反応の際に、反応系内に反応促進剤を添加するのが好ましい。反応促進剤としては、例えば、チタンテトライソプロポキシド等のアルコキシチタン類、モレキュラーシ−ブス5A,モレキュラーシ−ブス4A,モレキュラーシ−ブス3A等のモレキュラーシーブス等が挙げられ、これらは1種単独で又は2種以上混合して使用される。アルコキシチタン類の使用量は、化合物(12)1モルに対して、通常0.01モル〜1モル程度、好ましくは0.01〜0.5モル程度である。モレキュラーシーブスの使用量は、化合物(12)に対して、通常0.1〜1倍重量である。
上記酸化反応により得られた化合物(化合物(14a))と化合物(13)との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
使用される溶媒としては、上記化合物(12)の酸化反応の際に使用した溶媒をいずれも使用することができる。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム等のアルカリ金属燐酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、2,4,6−コリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。
化合物(13)の使用量は、化合物(12)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜2モル程度である。
塩基性化合物の使用量は、化合物(12)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜2モル程度である。
化合物(14a)と化合物(13)との反応は、通常−50℃〜室温付近、好ましくは−30℃〜室温付近にて行われ、一般に1〜20時間程度で終了する。
本発明においては、化合物(12)を酸化した後、生成する化合物(14a)を単離することなく、反応混合物に化合物(13)を反応させることにより、目的とする化合物(11a)を製造することができる。これら一連の反応は、反応に使用される溶媒が同一であるので、化合物(12)を酸化した後、反応混合物に化合物(13)を反応させる方法が、作業性、効率性等の観点から好ましい。
化合物(11b)は、化合物(12)を酸化し、次いで、酸化により得られた化合物に化合物(13)を反応させることにより製造される。
化合物(12)の酸化反応は、右旋光性光学活性化合物の代わりに左旋性光学活性化合物を用いる以外は、上記化合物(12)の酸化反応と同様の反応条件下に行われる。
使用される左旋光性光学活性化合物としては、例えば、L−(+)−酒石酸ジイソプロピル、(L)−(+)−酒石酸、(L)−(+)−ジパラトルオイル酒石酸、(L)−(+)−リンゴ酸、(L)−(+)−マンデル酸、(L)−(+)−カンファー10−スルホン酸等の左旋性の光学活性な酸又はそのアルキルエステル等が挙げられる。
上記酸化反応により得られた化合物(化合物(14b))と化合物(13)との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
化合物(14b)と化合物(13)との反応は、上記化合物(14a)と化合物(13)との反応と同様の反応条件下に行われる。
本発明においては、化合物(12)を酸化した後、生成する化合物(14b)を単離することなく、反応混合物に化合物(13)を反応させることにより、目的とする化合物(11b)を製造することができる。これら一連の反応は、反応に使用される溶媒が同一であるので、化合物(12)を酸化した後、反応混合物に化合物(13)を反応させる方法が、作業性、効率性等の観点から好ましい。
前記反応式−3において用いられる化合物(4)は、反応式−6に示す方法によっても製造される。
Figure 0004258630
[式中、XA及びX1は前記に同じ。X3及びX4は、それぞれハロゲン原子を示す。]
化合物(15)を化合物(16)に導く反応は、前記反応式−3における化合物(5)を化合物(4)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(16)を化合物(17)に導く反応は、前記反応式−3における化合物(3)を化合物(1a)に導く反応及び化合物(4)を化合物(2a)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(16)又は化合物(17)を化合物(4a)に導く反応は、一般に芳香族化合物のニトロ化反応と同様の反応条件下に行われる。例えば、このニトロ化反応は、溶媒中又は無溶媒中、ニトロ化剤の存在下に行われる。
ここで使用される溶媒としては、例えば、酢酸、無水酢酸等の脂肪酸又はこれらの無水物、濃硫酸等の無機酸、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ニトロメタン等が挙げられる。
ニトロ化剤としては、例えば、発煙硝酸、濃硝酸、混酸(硫酸、発煙硫酸、燐酸又は無水酢酸と硝酸)、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等の硝酸アルカリ金属塩と硫酸との混合物、硝酸テトラn−ブチルアンモニウム等の硝酸アルキルアンモニウム、ニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロニウムハロゲン化ボレート等が挙げられる。
ニトロ化剤は、化合物(16)又は(17)1モルに対して少なくとも1モル、通常は大過剰量使用するのがよい。ニトロ化剤として硝酸アルキルアンモニウム及びニトロニウムハロゲン化ボレートを使用する場合は、化合物(16)又は(17)1モルに対して少なくとも1モル、好ましくは1〜5モル程度使用するのがよい。
ニトロ化剤として硝酸アルキルアンモニウムを使用する場合には、反応系内に無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物を化合物(16)又は(17)1モルに対して少なくとも1モル、好ましくは、1〜3モル程度使用するのがよい。
該ニトロ化反応は、通常−30℃〜室温付近にて好適に進行し、一般に10分〜20時間程度にて終了する。
出発原料として使用される化合物(15)は、公知の化合物であるが、例えば、下記反応式−7に示す方法でも製造することができる。
Figure 0004258630
[式中、XA、X2及びR'は前記に同じ。]
化合物(18)と化合物(9)との反応は、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(19)を化合物(20)に導く反応は、前記反応式−3における化合物(5)を化合物(4)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(20)を化合物(15)に導く反応は、前記反応式−3における化合物(1a)を化合物(2a)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
一般式(2b)の4−ニトロイミダゾール化合物及び一般式(2c)の4−ニトロイミダゾール化合物は、下記反応式−8に示す方法により製造される。
Figure 0004258630
[式中、R1、R'及びX2は前記に同じ。n1は1又は2を示す。X5はハロゲン原子を示す。]
化合物(21)と化合物(22)との反応及び化合物(23)と化合物(9)との反応は、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応と同様の反応条件下に行われる。
また、化合物(24)は、化合物(23)とアクリロニトリルとの反応によっても製造することができる。この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。ここで使用される溶媒及び塩基性化合物は、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することができる。アクリロニトリルの使用量は、化合物(23)1モルに対して、通常少なくとも1モル、好ましくは1〜15モル程度使用するのがよい。該反応は、通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃付近にて好適に進行し、通常10分〜5時間程度にて終了する。
化合物(24)を化合物(25)に導く反応及び化合物(23)を化合物(26)に導く反応は、前記反応式−6における化合物(16)又は化合物(17)を化合物(4a)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(24)を化合物(25)に導く反応において、ニトロ基がイミダゾール骨格の5位に入った化合物(25b)も同時に得られるが、この化合物(25b)も化合物(25)を化合物(2b)に導く反応条件と同様の反応条件下に反応させることにより化合物(2b)に導くことができる。
Figure 0004258630
化合物(25)を化合物(2b)に導く反応及び化合物(25a)を化合物(2c)に導く反応は、前記反応式−3における化合物(1a)を化合物(2a)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(26)を化合物(2b)に導く反応は、適当な溶媒中で化合物(26)を加熱することにより行われる。ここで使用される溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃程度にて行われる。反応時間は、通常10分〜5時間程度である。
化合物(2b)を化合物(2c)に導く反応及び化合物(25)を化合物(25a)に導く反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行われる。
ここで使用される溶媒としては、例えば水、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
酸化剤としては、例えば過蟻酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、o−カルボキシ過安息香酸等の過酸、過酸化水素、メタ過沃素酸ナトリウム、重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム等の重クロム酸塩、過マンガン酸、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム等の過マンガン酸塩、四酢酸鉛等の鉛塩等が挙げられる。
酸化剤は、通常化合物(2b)又は化合物(25)に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜2倍モル量使用される。尚、n1が2のスルホニル基に導く酸化反応の場合には、酸化剤の使用量を化合物(2b)又は化合物(25)に対して少なくとも2倍モル、好ましくは2倍モル〜4倍モルとするのがよい。該反応は、通常−10〜40℃、好ましくは−10℃〜室温付近にて行われ、一般に1〜30時間程度で終了する。
本発明の一般式(1b)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール誘導体(化合物(1c))は、下記反応式−9に示す方法によっても製造することができる。
Figure 0004258630
[式中、R1、RA及びRCは前記に同じ。]
化合物(23)と化合物(11)との反応は、前記反応式−4における化合物(2)と化合物(11)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(27)を化合物(1c)に導く反応は、前記反応式−6の化合物(16)又は化合物(17)を化合物(4a)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
Figure 0004258630
[式中、R1、RA及びn1は前記に同じ。]
化合物(1c)を化合物(1d)に導く反応は、前記反応式−8における化合物(2b)を化合物(2c)に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
Figure 0004258630
[式中、XAは前記に同じ。]
化合物(15)を化合物(2a)に導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒中、ニトロ化剤としてニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロニウムハロゲン化ボレートの存在下に行われる。
ここで使用される溶媒としては、酢酸、無水酢酸等の脂肪酸又はこれらの無水物、濃硫酸等の無機酸、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ニトロメタン等が例示できる。これらの中で、ニトロメタンが好ましい。
ニトロ化剤は、化合物(15)1モルに対して少なくとも1モル、好ましくは1〜5モル程度使用するのがよい。該反応は、通常−30℃〜室温付近にて好適に進行し、一般に10分〜20時間程度にて終了する。
ニトロ化反応としては、硝酸−硫酸の公知のニトロ化剤を用いる方法が知られている。しかしながら、化合物(15)を公知のニトロ化剤を用いてニトロ化すると、化合物(2a)が低収率で得られるに過ぎず、工業的に不利であった。これに対して、ニトロ化剤としてニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロニウムハロゲン化ボレートを用いることにより、化合物(2a)を高収率且つ高純度で製造することができる。
本発明の一般式(1b)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物(化合物(1ba)及び化合物(1bb))は、例えば、下記反応式−12に示す方法により、抗結核剤として有用な化合物(30a)及び化合物(30b)に導くことができる。
Figure 0004258630
[式中、RB及びXは前記に同じ。R2は、下記一般式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)又は(G)で表される基を示す。

一般式(A)で表される基:
−OR3 (A)
(式中、R3は、
A1) 水素原子;
A2) C1〜6アルキル基;
A3) C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル基;
A4) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、フェニルC1〜6アルコキシ基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及びフェノキシ基[フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基が少なくとも1個置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
A5) ビフェニリルC1〜6アルキル基;
A6) フェニルC2〜6アルケニル基;
A7) C1〜6アルキルスルホニル基;
A8) C1〜6アルキル基が置換していてもよいベンゼンスルホニル基;
A9) C1〜6アルカノイル基;
A10) 一般式(Aa)で表される基:
Figure 0004258630
(ここでR4は、C1〜6アルコキシカルボニル基;フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基[フェニル環上には、フェニルC1〜6アルコキシ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]又はフェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、フェニルC1〜6アルコキシ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]を示す。);
A11) ビフェニリルC1〜6アルコキシカルボニル基;
A12) ベンゾオキサゾリルC1〜6アルキル基(ベンゾオキサゾール環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
A13) ベンゾオキサゾリル基;
又は
A14) オキサゾリルC1〜6アルキル基(オキサゾール環上には、フェニル基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。

一般式(B)で表される基:
−SR5 (B)
(式中、R5は、テトラゾリル基[テトラゾール環上には、C1〜6アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるフェニル基が置換していてもよい]又はベンゾオキサゾリル基を示す)、

一般式(C)で表される基:
−COOR6 (C)
(式中、R6はC1〜6アルキル基を示す。)

一般式(D)で表されるカルバモイルオキシ基:
−OOCNR78 (D)
(式中、R7及びR8は、同一又は異なって、
D1) 水素原子;
D2) C1〜8アルキル基;
D3) ハロゲン置換C1〜6アルキル基;
D4) C1〜6アルコキシカルボニル−C1〜6アルキル基;
D5) C3〜8のシクロアルキル基;
D6) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
D7) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基、C1〜6アルカノイル基、カルボキシル基、C1〜6アルコキシカルボニル基、フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1〜6アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基及びモルホリノ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい);
D8) ナフチル基;
又は
D9) ピリジル基
を示す。
D10) R7及びR8は、これらが隣接する窒素原子と共に、他のヘテロ原子もしくは炭素原子を介し又は介することなく互いに結合して下記(D10-1)〜(D10-3)に示す飽和複素環基又は下記(D10-4)〜(D10-7)に示すベンゼン縮合複素環基を形成していてもよい。
(D10-1) 一般式(Da)で示されるピペラジニル基:
Figure 0004258630
(ここでR9は、
(Da1) 水素原子;
(Da2) C1〜6アルキル基;
(Da3) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Da4) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Da5) C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Da6) フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Da7) フェニルC3〜6アルケニルオキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
又は
(Da8) フェニルC1〜6アルキリデン置換アミノ基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい)
を示す。);
(D10-2) 一般式(Db)で示される基:
Figure 0004258630
(式中、点線は二重結合であってもよいことを示す。R10は、
(Db1) 水素原子;
(Db2) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Db3) フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
又は
(Db4) フェニルアミノ基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい)
を示す。);
(D10-3) モルホリノ基;
(D10-4) インドリニル基(インドリン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
(D10-5) イソインドリニル基(イソインドリン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
(D10-6) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
又は
(D10-7) 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル基(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい)
を示す。)

一般式(E)で表されるフェノキシ基:
Figure 0004258630
[式中、Xはハロゲン原子又は置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ置換C1〜6アルキル基を示す。mは0〜3の整数を示す。R11は、
E1) 水素原子;
E2) ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;
E3) ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基;
E4) 一般式(Ea)で表される基:
−(W)o−NR1213 (Ea)
(式中、Wは基−CO−又はC1〜6アルキレン基を示す。oは0又は1を示す。R12及びR13は同一又は異なって、
(Ea1) 水素原子;
(Ea2) C1〜6アルキル基;
(Ea3) C1〜6アルカノイル基;
(Ea4) C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Ea5) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及びフェノキシ基[フェニル環上には、置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい。また、C1〜6アルキル部分には、C1〜6アルコキシイミノ基が置換していてもよい。);
(Ea6) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ea7) ベンゾイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ea8) ピリジル基(ピリジン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
(Ea9) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ea10) フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
又は
(Ea11) ベンゾイルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。);
E5) イミダゾリル基;
E6) トリアゾリル基;
E7) モルホリノ基;
E8) チオモルホリノ基;
E9) s−オキシドチオモルホリノ基;
E10) 一般式(Eaa)で示されるピペリジル基:
Figure 0004258630
(式中、W及びoは前記に同じ。R14Aは、水素原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基又はフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子が置換していてもよい。]を示す。点線は二重結合であってもよいことを示す。点線が二重結合を示すときは、R14のみが置換しているものとする。R14及びR14Aは、これらが隣接する炭素原子と共に互いに結合してC1〜4アルキレンジオキシ基を形成してもよい。R14は、
(Eaa1) 水素原子;
(Eaa2) C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Eaa3) フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基;C1〜4アルキレンジオキシ基;C1〜6アルコキシカルボニル基;シアノ基;C2〜6アルケニル基;ニトロ基;フェニル基;置換基としてフェニル基、C1〜6アルキル基、カルバモイル基及びC1〜6アルカノイル基からなる群より選ばれた基を有することのあるアミノ基;C1〜6アルカノイル置換C1〜6アルキル基;水酸基;C1〜6アルコキシカルボニル置換C1〜6アルキル基;フェニルC1〜6アルキル基;C1〜6アルカノイル基;C1〜6アルキルチオ基;1,2,4−トリアゾリル基;イソオキサゾリル基;イミダゾリル基;ベンゾチアゾリル基;2H−ベンゾトリアゾリル基;ピロリル基;ベンゾオキサゾリル基;ピペラジニル基[ピペラジン環上には、置換基としてC1〜6アルコキシカルボニル基及びフェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];ピペリジル基[ピペリジン環上には、少なくとも1個のアミノ基が置換していてもよい。該アミノ基上には置換基としてC1〜6アルキル基及びフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい。]及びカルバモイル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eaa4) 水酸基;
(Eaa5) カルボキシ基;
(Eaa6) フェニル基(フェニル環上には、置換基としてフェノキシ基[フェニル環上には、置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eaa7) C1〜6アルコキシ基;
(Eaa8) C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルコキシ基;
(Eaa9) フェニルカルバモイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eaa10) テトラヒドロピラニルオキシ基;
(Eaa11) 1,3−ジオキソラニル基;
(Eaa12) オキソ基;
(Eaa13) ナフチルオキシ基(ナフタレン環上には、少なくとも1個のC1〜6アルキル基が置換していてもよい);
(Eaa14) 2,3−ジヒドロベンゾフリルオキシ基(2,3−ジヒドロベンゾフラン環上には、C1〜6アルキル基及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eaa15) ベンゾチアゾリルオキシ基(ベンゾチアゾール環上には、少なくとも1個のC1〜6アルキル基が置換していてもよい);
(Eaa16) 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルオキシ基(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(Eaa17) 1,3−ベンゾオキサチオラニルオキシ基(1,3−ベンゾオキサチオラン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(Eaa18) イソキノリルオキシ基;
(Eaa19) ピリジルオキシ基;
(Eaa20) キノリルオキシ基(キノリン環上には、少なくとも1個のC1〜6アルキル基が置換していてもよい);
(Eaa21) ジベンゾフリルオキシ基;
(Eaa22) 2H−クロメニルオキシ基(2H−クロメン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(Eaa23) ベンゾイソオキサゾリルオキシ基;
(Eaa24) キノキサリルオキシ基;
(Eaa25) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニルオキシ基(2,3−ジヒドロ−1H−インデン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(Eaa26) ベンゾフラザニルオキシ基;
又は
(Eaa27) フェニルC2〜6アルケニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。];
E11) 一般式(Eab)で表される基:
Figure 0004258630
(式中、oは前記に同じ。W1は、低級アルキレン基を示す。R15は、
(Eab1) 水素原子;
(Eab2) C1〜6アルキル基(アルキル基上には、モルホリノ基、ベンゾイル基、置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるカルバモイル基又はシアノ基が置換していてもよい);
(Eab3) C3〜8シクロアルキル基;
(Eab4) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルホニル基、フェニルC1〜6アルコキシ基、C2〜6アルカノイルオキシ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及び1,2,3−チアジアゾール基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab5) C2〜6アルケニル基;
(Eab6) フェニル基(フェニル環上にハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab7) C1〜6アルカノイル基;
(Eab8) フェニルC2〜6アルカノイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab9) ベンゾイル基(ベンゼン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab10) C1〜20アルコキシカルボニル基(アルコキシ基上には、ハロゲン原子、置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基及びC1〜6アルコキシ置換C1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab11) フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルカノイル基を有することのあるアミノ基、フェニルC1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基及び1,2,3−チアジアゾリル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab12) フェニルC3〜6アルケニルオキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab13) フェノキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab14) フェニルC1〜6アルキルカルバモイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab15) フェニルカルバモイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab16) ベンゾフリル置換C1〜6アルコキシカルボニル基(ベンゾフラン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい。);
(Eab17) ベンゾチエニルC1〜6アルコキシカルボニル基(ベンゾチオフェン環上には、ハロゲン原子及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab18) ナフチル置換C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Eab19) ピリジル置換C1〜6アルコキシカルボニル基(ピリジン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
(Eab20) フリル置換C1〜6アルコキシカルボニル基(フラン環上には、少なくとも1個のニトロ基が置換していてもよい);
(Eab21) チエニル置換C1〜6アルコキシカルボニル基(チオフェン環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
(Eab22) チアゾリル置換C1〜6アルコキシカルボニル基(チアゾール環上には、C1〜6アルキル基及びフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab23) テトラゾリル置換C1〜6アルコキシカルボニル基(テトラゾール環上には、C1〜6アルキル基及びフェニル基[フェニル環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Eab24) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニルオキシカルボニル基;
(Eab25) アダマンタン置換C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Eab26) フェニルC3〜6アルキニルオキシカルボニル基;
(Eab27) フェニルチオC1〜6アルコキシカルボニル基;
(Eab28) フェニルC1〜6アルコキシ置換C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Eab29) C2〜6アルケニルオキシカルボニル基;
(Eab30) C2〜6アルキニルオキシカルボニル基;
(Eab31) C3〜8シクロアルキル置換C1〜6アルコキシカルボニル基;
又は
(Eab32) ベンゾイル置換C1〜6アルコキシカルボニル基
を示す。);
E12) 一般式(Eb)で表される基:
Figure 0004258630
(式中、点線は二重結合であってもよいことを示す。R16は、R15と同一の基を示す。)
E13) 一般式(Ec)で示される基:
Figure 0004258630
(式中、R17は、
(Ec1) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ec2) C1〜6アルコキシカルボニル基;
又は
(Ec3) フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。);
E14) ピリジル基;
E15) 一般式(Ee)で示される基:
Figure 0004258630
(式中、R46は、フェニル基[フェニル環上には、置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];フェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]又はC1〜6アルコキシカルボニル基を示す。);
E16) フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
E17) ベンゾイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
E18) 8−アザビシクロ[3,2,1]オクチル基(8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン環上には、少なくとも1個のフェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)が置換していてもよい);
E19) 一般式(Ef)で示される基:
−CH=N−NR4748 (Ef)
(式中、R47及びR48は、同一又は異なって、水素原子;C1〜6アルキル基;フェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]又はピリジル基[ピリジン環上には、置換基としてハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基を少なくとも1個が置換していてもよい]を示す。また、このR47及びR48は、これらが隣接する窒素原子と共に、他のヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合して5〜7員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、置換基として少なくとも1個のフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]が置換していてもよい。);
E20) フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
E21) アミノ置換C2〜6アルケニル基(該アミノ基上には、C1〜6アルキル基及びフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれる基の少なくとも1種が置換していてもよい);
又は
E22) オキサゾリジニル基(オキサゾリジン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい)
を示す。]

一般式(F)で表される基:
−NR1920 (F)
[式中、R19及びR20は、同一又は異なって、
F1) 水素原子;
F2) C1〜6アルキル基;
F3) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、フェノキシ基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基;アミノ基(アミノ基上には、C1〜6アルキル基及びフェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);ピペラジニル基[ピペラジン環上には、少なくとも1個のフェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)が置換していてもよい]及びピペリジル基[ピペリジン環上には、少なくとも1個のアミノ基が置換していてもよい。該アミノ基上には、フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい。]なる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F4) フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F5) アミノC1〜6アルキル基(アミノ基上には、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシカルボニル基及びフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F6) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、フェノキシ基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]及びC1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F7) C1〜6アルコキシカルボニル基;
F8) フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F9) 一般式(Fa)で表される基:
Figure 0004258630
(ここで、R21は、C1〜6アルコキシカルボニル基;フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)又はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);
F10) 一般式(Fb)で表される1−置換−4−ピペリジル基:
Figure 0004258630
(ここで、R22は、C1〜6アルコキシカルボニル基;フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)又はフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基又はハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)を示す。);又は
F11) ピペリジルC1〜6アルキル基(ピペリジン環上には、少なくとも1個のフェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい)が置換していてもよい)
を示す。;
F12) 更に、R19及びR20は、これらが隣接する窒素原子と共に、他のヘテロ原子もしくは炭素原子を介し又は介することなく互いに結合して下記(F12-1)〜(F12-10)に示す複素環を形成していてもよい。;
(F12-1) 一般式(Fc)で表される基:
Figure 0004258630
[ここで、点線は二重結合であってもよいことを示す。R23は、
(Fc1) C1〜6アルキル基;
(Fc2) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fc3) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基;置換基としてC1〜6アルキル基及びフェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれる基を有することのあるアミノ基;フェノキシ基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]、フェニルC1〜6アルコキシ基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]及びピペリジル基[ピペリジン環上には、少なくとも1個のアミノ基が置換していてもよい。該アミノ基上には、フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)及びC1〜6アルキル基なる群より選ばれる基の少なくとも1種が置換していてもよい。]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fc4) フェニルC1〜6アルコキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fc5) ビフェニリルC1〜6アルコキシ基;
(Fc6) フェニル環上に少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよいフェニルC3〜6アルケニルオキシ基;
(Fc7) フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fc8) ベンゾイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fc9) C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Fc10) フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fc11) フェニル環上に少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよいフェニルC1〜6アルキルカルバモイル基;
(Fc12) フェニルカルバモイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fc13) フェニルチオ基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fc14) フェニルスルホキシド(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fc15) ピリジルC1〜6アルコキシ基;
又は
(Fc16) 一般式(Fca)で表される基:
−(C=O)o−NR2425 (Fca)
(式中、oは前記に同じ。R24及びR25は、各々
(Fca1) 水素原子;
(Fca2) C1〜6アルキル基;
(Fca3) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fca4) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fca5) C1〜6アルカノイル基;
(Fca6) フェニル環上に少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよいフェニルC2〜6アルカノイル基;
(Fca7) ベンゾイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fca8) C1〜6アルコキシカルボニル基;
(Fca9) フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fca10) フェニルカルバモイル基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
又は
(Fca11) ピペリジルオキシカルボニル基(ピペリジン環上には、置換基としてフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい]が少なくとも1個置換していてもよい。)
を示す。;
(Fca12) R24及びR25は、これらが隣接する窒素原子を介して5〜6員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、C1〜6アルコキシカルボニル基;ベンゾイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);フェノキシ基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);フェニルC2〜6アルケニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)及びフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。];
F12-2) 一般式(Fd)で表される4−置換−1−ピペラジニル基:
Figure 0004258630
(式中、R26は、
(Fd1) 水素原子;
(Fd2) C1〜6アルキル基;
(Fd3) C3〜8シクロアルキル基;
(Fd4) C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル基;
(Fd5) C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル基;
(Fd6) フェニルC2〜6アルケニル基;
(Fd7) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;シアノ基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;C3〜8シクロアルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基;置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基;C1〜6アルコキシカルボニル基;フェノキシ基;フェニルC1〜6アルキル基;フェニルC2〜6アルケニル基;ピリジル基;イミダゾリル基及びピペリジル基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい);
(Fd8) ビフェニリルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及び置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd9) ナフチルC1〜6アルキル基;
(Fd10) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;シアノ基;置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基;C1〜6アルコキシカルボニル基;カルボキシル基;フェノキシ基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];アミノC1〜6アルキル基[アミノ基上にはフェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基を少なくとも1種が置換していてもよい]及びフェニルC1〜6アルコキシ基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd11) ビフェニリル基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fd12) アミノ基、C1〜6アルコキシカルボニル基が置換したアミノ基、フェニルC1〜6アルキルアミノ基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい)又はフェニルアミノ基(フェニル環上には、ハロゲン原子及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd13) ベンゾイルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、少なくとも1個のハロゲン原子が置換していてもよい);
(Fd14) フェニルカルバモイルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fd15) チアゾリルC1〜6アルキル基(チアゾール環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd16) オキサゾリルC1〜6アルキル基(オキサゾ−ル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd17) インドリルC1〜6アルキル基;
(Fd18) フリルC1〜6アルキル基(フラン環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fd19) イミダゾリルC1〜6アルキル基(イミダゾ−ル環上には、フェニル基が置換していてもよい);
(Fd20) キノリルC1〜6アルキル基;
(Fd21) テトラゾリル基(テトラゾール環上には、フェニル基が置換していてもよい);
(Fd22) フェニル基が置換していてもよいピリミジル基;
(Fd23) ピリジル基;
(Fd24) ベンゾオキサゾリル基;
(Fd25) ベンゾチアゾリル基;
(Fd26) ベンゾオキサゾリルC1〜6アルキル基(ベンゾオキサゾール環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(Fd27) フェニル環上にハロゲン原子が置換していてもよいフェノキシC2〜6アルカノイル基;
(Fd28) フェニル環上にハロゲン原子が置換していてもよいフェニルチオC2〜6アルカノイル基;
(Fd29) フェニルC2〜6アルカノイル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd30) ベンゾイル基(フェニル環上にはハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及び置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd31) ビフェニリルカルボニル基;
(Fd32) ピリジルカルボニル基;
(Fd33) フェニル環上にハロゲン原子が置換していてもよいフェニルC2〜6アルケニルカルボニル基;
(Fd34) フェニル環上にハロゲン原子が置換していてもよいフェニルC1〜6アルキルスルホニル基;
(Fd35) ベンゼンスルホニル基(ベンゼン環上には、ハロゲン原子及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fd36) 一般式(Fda)で表される基:
−COOR27 (Fda)
(式中、R27は、
(Fda1) ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜8アルキル基;
(Fda2) C3〜C8シクロアルキル基;
(Fda3) C3〜C8シクロアルキル−C1〜6アルキル基;
(Fda4) C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル基;
(Fda5) C1〜6アルキル基を有することのあるアミノ−C1〜6アルキル基;
(Fda6) 一般式(Fdb)で表される基
Figure 0004258630
(ここで R28、R29及びR30は、各々水素原子;C1〜6アルキル基;フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]を示す。);
(Fda7) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキルチオ基、フェニルC1〜6アルコキシ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、C1〜6アルキルスルホニルオキシ基、シアノ基、C1〜6アルカノイル基、ベンゾイル基、アルキル部分にC1〜6アルコキシ基を有することのあるフェニルC1〜6アルキル基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、C1〜6アルカノイルアミノ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6アルキルアミノカルボニル基、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ基、トリC1〜6アルキルシロキシ基、ピロリル基、テトラヒドロピラニルオキシ基及びイミダゾリル基からなる群より選ばれた基が1〜5個置換していてもよい);
(Fda8) ビフェニリルC1〜6アルキル基;
(Fda9) ベンズヒドリル基(ベンゼン環上には、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda10) フェノキシC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda11) フェニルC2〜6アルキニル基(フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Fda12) ピリジルC1〜6アルキル基;
(Fda13) 一般式(Fdc)で表される基
Figure 0004258630
(ここで、R31は、フェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];フェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]又はベンゾイル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]を示す。);
(Fda14) ピペリジノC1〜6アルキル基(ピペリジン環上には、フェニル環上に置換基としてハロゲン置換もしくは未置換のアルキル基を少なくとも1個有することのあるフェノキシ基が置換していてもよい);
(Fda15) アミノC1〜6アルキル基(アミノ基上には、C1〜6アルキル基及びフェニル環上に置換基としてハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基を有することのあるフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda16) 1,2,3,6−テトラヒドロピリジルC1〜6アルキル基(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環上には、少なくとも1個のフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基が少なくとも1個置換していてもよい]が置換していてもよい);
(Fda17) ナフチルC1〜6アルキル基;
(Fda18) フルオレニルC1〜6アルキル基;
(Fda19) ピリジルC1〜6アルキル基;
(Fda20) フリルC1〜6アルキル基(フラン環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基が置換していてもよい);
(Fda21) チエニルC1〜6アルキル基;
(Fda22) オキサゾリルC1〜6アルキル基(オキサゾール環上には、ハロゲン原子又はハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基が置換していてもよい);
(Fda23) オキサジアゾリルC1〜6アルキル基(オキサジアゾール環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基が置換していてもよい);
(Fda24) ピラゾリルC1〜6アルキル基(ピラゾール環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基が置換していてもよい);
(Fda25) ベンゾチエニルC1〜6アルキル基(ベンゾチオフェン環上には、ハロゲン原子及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda26) チオフェン環上にハロゲン原子が置換していてもよいチエニルC1〜6アルキル基;
(Fda27) ベンゾチアゾリルC1〜6アルキル基;
(Fda28) ベンゾフラン環上にハロゲン原子が置換していてもよいベンゾフリルC1〜6アルキル基;
(Fda29) インドリニルC1〜6アルキル基(インドリン環上には、C1〜6アルキル基及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda30) ベンゾオキサゾリルC1〜6アルキル基(ベンゾオキサゾール環上には、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda31) クロメニルC1〜6アルキル基;
(Fda32) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリルC1〜6アルキル基(キノリン環上には、C1〜6アルキル基及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fda33) チアゾリルC1〜6アルキル基(チアゾール環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
又は
(Fda34) テトラゾリルC1〜6アルキル基(テトラゾール環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。);
(Fd37) 一般式(Fe)であらわされる基:
−Z−NR3233 (Fe)
(式中、Zは−C=O又は−C=Sを示す。R32及びR33は、同一又は異なって、
(Fe1) 水素原子;
(Fe2) C1〜6アルキル基;
(Fe3) C3〜8シクロアルキル基;
(Fe4) フェニルC1〜6アルキル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Fe5) フェニルC2〜6アルケニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
又は
(Fe6) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)
を示す。;
(Fe7) 或いは、R32及びR33は、これらが隣接する窒素原子と共に他の炭素原子を介して互いに結合してピペリジン環又は1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環を形成してもよい。該ピペリジン環及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環上には、フェニル基が置換してもよく、該フェニル基にはハロゲン原子及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい。);
(Fd38) 一般式(Ff)で表される基:
Figure 0004258630
(式中、R34は水素原子又はC1〜6低級アルキル基を示す。R35は、
(Ff1) C3〜8シクロアルキル基;
(Ff2) C3〜8シクロアルケニル基;
(Ff3) 一般式(Ffa)で表される基:
Figure 0004258630
(ここで、R36、R37及びR38は、各々水素原子;C1〜6アルキル基;フェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基、C1〜4アルキレンジオキシ基、C1〜6アルキルスルホニル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキルチオ基、ニトロ基及び置換基としてC1〜6アルカノイル基を有することのあるアミノ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が1〜5個置換していてもよい];ベンゾフリル基[ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];ビフェニリル基、フリル基[フラン環上には、置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェニル基が置換していてもよい]又はチアゾリル基[チアゾール環上には、ハロゲン原子を有することのあるフェニル基が少なくとも1個置換していてもよい]を示す。);
(Ff4) フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6のアルキル基;C3〜8シクロアルキル基;ヒドロキシル基;ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜8のアルコキシ基;C3〜8シクロアルコキシ基;C1〜4アルキレンジオキシ基;シアノ基;ニトロ基;フェニルC2〜6アルケニル基;C2〜6アルカノイルオキシ基;置換基としてC1〜6アルカノイル基を有することのあるアミノ基;C1〜6アルキルスルホニルアミノ基;フェニルC1〜6アルコキシ基;フェノキシ基;C1〜6アルキル基が少なくとも1個置換したアミノ基;フェニル基が少なくとも1個置換したアミノ基;アミノC1〜6アルコキシ基[アミノ基上には、C1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい];C1〜6アルコキシカルボニル基;C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルコキシ基;C1〜6アルキルチオ基;ピロリル基;イミダゾリル基;ピペリジル基;モルホリノ基;ピロリジニル基;チエニル基;ベンゾフリル基;ピペラジニル基[ピペラジン環上には、置換基としてC1〜6アルキル基、フェニルC1〜6アルキル基及びC1〜6アルキル基を少なくとも1種有することのあるベンゾイル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];キノリル基[キノリン環上にC1〜6アルコキシ基及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];ピペリジン環上にカルボスチリル基が置換していてもよいピペリジルカルボニル基及びトリアゾリル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff5) ナフチル基(ナフタレン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及び置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff6) ビフェニリル基(ビフェニリル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜9アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff7) フルオレニル基;ピレニル基;
(Ff8) ベンゾフリル基(ベンゾフラン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff9) ベンゾチエニル基(ベンゾチオフェン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff10) ピリジル基(ピリジン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、フェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が少なくとも1種が置換していてもよい]、フリル基及びチエニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff11) フリル基(フラン環上には、C1〜6のアルキル基、ニトロ基及びフェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6のアルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれた基が少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい);
(Ff12) ベンゾチアゾール基(ベンゾチアゾール環上には、置換基としてフェニル環上にC1〜6のアルコキシ基を有することのあるフェニル基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Ff13) チエニル基(チオフェン環上には、ハロゲン原子、ニトロ基、C1〜6アルキル基、ピラゾール環上にハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよいピラゾリル基及びチオフェン環上にハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff14) インドリル基(インドール環上には、置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル基、フェニルC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシカルボニル基及びフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff15) ピロリル基(ピロール環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよいフェニル基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff16) クマリル基;
(Ff17) ベンゾイミダゾリル基(ベンゾイミダゾール環上には、少なくとも1個のチエニル基が置換していてもよい);
(Ff18) オキサゾリル基(オキサゾール環上には、ハロゲン原子を有することのあるフェニル基が少なくとも1個置換していてもよい);
(Ff19) チアゾリル基(チアゾール環上には、少なくとも1個のフェニル基が置換していてもよい。該フェニル環上には、ハロゲン原子、ニトロ基及びフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい。);
(Ff21) キノリル基;
(Ff22) 3,4−ジヒドロカルボスチリル基(3,4−ジヒドロカルボスチリル環上には、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキル基及びフェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)、カルボスチリル基(カルボスチリル環上には、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキル基及びフェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(Ff23) イミダゾ[2,1−b]チアゾリル基;
(Ff24) イミダゾ[2,1−a]ピリジル基;
(Ff25) クロマニル基(クロマン環上には、少なくとも1個のC1〜6アルキル基が置換していてもよい);
又は
(Ff26) 2,3−ジヒドロベンゾフリル基
を示す。);
又は
(Fd39) 一般式(Ffb)で表される基:
Figure 0004258630
(式中、R45は、C1〜6アルコキシカルボニル基;フェニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];アミノ置換C1〜6アルキル基[アミノ基上には、フェニル基(フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい)及びC1〜6アルキル基なる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);ベンゾイル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];フェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい];フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]又はフェニルC2〜6アルケニル基[フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換C1〜6アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]を示す。)
を示す。)
F12-3) モルホリノ基;
F12-4) イミダゾリル基;
F12-5) 1,4−ジオキサアザスピロ[4,5]デシル基(1,4−ジオキサアザスピロ[4,5]デカン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
F12-6) ホモピペラジニル基(ホモピペラジン環上には、C1〜6アルコキシカルボニル基、フェニルC1〜6アルコキシカルボニル基及びフェニル置換もしくは未置換のフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F12-7) ピペラジニル基(ピペラジン環上には、オキソ基、C1〜6アルキル基、フェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基の少なくとも1個が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
F12-8) ピペリジル基(ピペリジン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
F12-9) ピロリジニル基(ピロリジン環上には、置換基としてハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基を有することのあるフェノキシC1〜6アルキル基が少なくとも1個置換していてもよい);
又は
F12-10) イソインドリニル基
を示す。;
F13) 更に、R19及びR20は、これらが隣接する窒素原子と共にヘテロ原子を介しもしくは介することなく互いに結合して、下記(F13-1)〜(F13-11)に示す環状イミド又はアミドを形成していてもよい。
(F13-1) スクシンイミド基;
(F13-2) オキサゾリジニル基(オキサゾリジン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(F13-3) ベンゾ−1,3−オキサゾリジニル基(ベンゾ−1,3−オキサゾリジン環上には、オキソ基、ハロゲン原子及びフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(F13-4) イミダゾリジニル基(イミダゾリジン環上には、オキソ基、フェニルC1〜6アルキル基[フェニル環上には、ハロゲン原子及びC1〜6アルコキシ基からなる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい]及びフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(F13-5) ベンゾイミダゾリジニル基(ベンゾイミダゾリジン環上には、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、置換基としてC1〜6アルキル基を有することのあるアミノ基、C1〜6アルコキシカルボニル基及びピペリジル基[ピペリジン環上には、C1〜6アルキル基、フェニル環上にハロゲン原子が1〜3個置換していてもよいフェニル基、C1〜6アルコキシカルボニル基及びフェニルC1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい]からなる群より選ばれた基を少なくとも1種が置換していてもよい);
(F13-6) フタルイミド基;
(F13-7) インドリニル基(インドリン環上には、C1〜6アルキル基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(F13-8) 2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル基(2,3−ジヒドロベンゾチアゾール環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(F13-9) 1H−2,4−ベンゾオキサジニル基(1H−2,4−ベンゾオキサジン環上には、少なくとも1個のオキソ基が置換していてもよい);
(F13-10) 一般式(Fga)で表される基:
Figure 0004258630
(式中、R39は、水素原子;フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェニルC1〜6アルキル基;フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェノキシC1〜6アルキル基;フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェニルC2〜6アルケニル基;フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のC1〜6アルコキシ基及びフェニル基からなる群より選ばれた基の少なくとも1種が置換していてもよいフェニル基;ピリジル基又はピラジニル基を示す。)
(F13-11) 1,3−チアゾリジニル基(1,3−チアゾリジン環上には、置換基としてオキソ基及びフェニル環上にハロゲン置換又は未置換のC1〜6アルキル基を有していてもよいフェニルC1〜6アルキリデン基からなる群より選ばれる基の少なくとも1種が置換していてもよい)

一般式(G)で表される基:
Figure 0004258630
(式中、R40は、C1〜6アルキル基又はハロゲン置換もしくは未置換のフェニル基を示す。)

化合物(1ba)又は化合物(1bb)と化合物(28)との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。
ここで使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、o−クロロベンゼン、m−クロロベンゼン、2,3−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジプロピルエーテル等のエーテル類、n−ヘキサン、n−ブタン、シクロヘキサン、流動パラフィン等の飽和炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム等のアルカリ金属金属燐酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、1−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN),1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU),1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等が挙げられる。
化合物(28)の使用量は、化合物(1ba)又は化合物(1bb)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜5モル程度である。
塩基性化合物の使用量は、化合物(1ba)又は化合物(1bb)1モルに対して、通常0.1〜1モル程度、好ましくは0.1〜0.5モル程度である。
化合物(1ba)又は化合物(1bb)と化合物(28)との反応は、通常室温〜150℃、好ましくは室温〜120℃付近にて行われ、一般に10分〜24時間程度で終了する。
化合物(29a)を化合物(30a)に導く反応及び化合物(29b)を化合物(30b)に導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物の存在下で行われる。
ここで使用される溶媒及び塩基性化合物は、前記化合物(1ba)又は化合物(1bb)と化合物(28)との反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することができる。
塩基性化合物の使用量は、化合物(29a)又は(29b)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜2モル程度である。
該反応は、通常0〜150℃、好ましくは0〜120℃付近にて行われ、一般に10分〜48時間程度にて終了する。
本発明の一般式(2)で表される4−ニトロイミダゾール化合物は、抗結核薬として有用な化合物(38)に誘導することもできる。
Figure 0004258630
[式中、R51及びR52は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、アルコキシアルコキシアリール基、アルキルヘテロ環基又はアルコキシヘテロ環基を示す。]
化合物(38)が抗結核薬として有用であることは、例えば、WO第97/01562号公報(特表平11−508270号公報)に記載されている。
化合物(2)は、例えば、下記反応式−13に示す方法に従い、化合物(38)に誘導される。
Figure 0004258630
[式中、X及びX1は前記に同じ。RD’及びRE’は、同一又は異なって、テトラヒドロピラニル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す。RFは、置換又は未置換のアリールアルキル基、アルキル基、置換又は未置換のアリールアルコキシアルキル基又は置換又は未置換のヘテロ環アルキル基を示す。RGは、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン又はRI1を示す。X1は前記に同じ。RIは、トリ低級アルキルシリル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す。]
ここでトリ低級アルキルシリル基としては、例えば、tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、n−ブチルエチルメチルシリル、tert−ブチルジプロピルシリル、n−ペンチルジエチルシリル、n−ヘキシルn−プロピルメチルシリル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が3個置換したシリル基を例示できる。
低級アルカノイル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基が挙げられる。
化合物(2)と化合物(31b)との反応及び化合物(2)と化合物(31d)との反応は、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応においてX2がハロゲン原子を示す場合の反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(33b)を化合物(34)に導く反応及び化合物(33d)を化合物(34a)に導く反応において、RD'がトリ低級アルキルシリル基を示す場合は、適当な溶媒中、脱シリル化剤の存在下に行われる。
使用される溶媒としては、前記反応式−3における化合物(1a)を化合物(2a)に導く反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。
脱シリル化剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等のアルキルアンモニウムハライドを例示できる。脱シリル化剤は、化合物(33b)又は(33d)1モルに対して少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用するのがよい。該反応は、通常0〜100℃、好ましくは、0〜70℃付近にて好適に進行し、一般に1〜30時間程度にて終了する。
上記反応において、RDがテトラヒドロピラニル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す場合には、前記反応式−3における化合物(1a)を化合物(2a)に導く反応と同様の反応条件下に行うことができる。
化合物(2)と化合物(31a)との反応及び化合物(2)と化合物(31c)との反応は、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応においてX2がハロゲン原子を示す場合の反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(33a)と化合物(32)との反応及び化合物(33c)と化合物(32)との反応は、後記反応式−14における化合物(40a)と化合物(32)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(34)を化合物(35)に導く反応、化合物(34a)を化合物(35a)に導く反応、化合物(35)を化合物(36)に導く反応、化合物(35a)を化合物(36a)に導く反応、化合物(36)と化合物(37)との反応及び化合物(36a)と化合物(37)との反応は、公知である。これらの反応条件は、例えば、WO第97/01562号公報(特表平11−508270号公報)に詳細に記載されている。
化合物(33a)、(33b)、(33c)、(33d)、(34)及び(34a)のうちXが臭素原子又は基−S(O)nR1(R1及びnは前記に同じ。)を示す4−ニトロイミダゾール誘導体は新規化合物であり、上記の通り、抗結核薬を合成するための中間体として使用できる。
出発原料として用いられる化合物(31a)又は(31d)は、例えば下記反応式−14に示す方法に従い製造される。
Figure 0004258630
[式中、X1、RD、RG及びREは前記に同じ。]
化合物(39a)又は化合物(39b)と化合物(32)との反応及び化合物(40a)又は化合物(40b)と化合物(32)との反応は、RGが3,4−ジヒドロ−2H−ピランの場合、適当な溶媒中にて行われる。ここで溶媒としては、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応においてX2がハロゲン原子を示す場合の反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。該反応は、通常0〜100℃、好ましくは0〜70℃付近にて好適に進行し、一般に1〜30時間程度にて終了する。
該反応は、反応系内に、酸、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又はピリジニウムp−トルエンスルホン酸等の有機酸を存在させることにより、有利に進行する。
化合物(39a)又は化合物(39b)と化合物(32)との反応及び化合物(40a)又は化合物(40b)と化合物(32)との反応において、RGが基RI1の場合、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応において、X2がハロゲン原子を示す場合の反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(39a)又は化合物(39b)と化合物(32)との反応及び化合物(40a)又は化合物(40b)と化合物(32)との反応において、RGが基RI1を示し、RIがトリ低級アルキルシリル基を示す場合、適当な溶媒中、イミダゾールの存在下に反応を行うことによっても化合物(40a)及び(40b)を製造することができる。
ここで溶媒としては、前記反応式−3における化合物(4)と化合物(9)との反応においてX2がハロゲン原子を示す場合の反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。
化合物(32)は、化合物(39a)、化合物(39b)、化合物(40a)又は化合物(40b)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル程度使用するのがよい。イミダゾールは、化合物(39a)、化合物(39b)、化合物(40a)又は化合物(40b)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル程度使用するのがよい。これらの反応は、通常0〜100℃、好ましくは0〜70℃付近にて好適に進行し、一般に1〜30時間程度にて終了する。
上記各々の反応で得られる目的化合物は、通常の分離手段により反応混合物から分離され、更に精製することができる。斯かる分離及び精製手段としては、例えば、蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラテイヴ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を挙げることができる。
本発明の一般式(1)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。
本発明の一般式(1)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物には、立体異性体、光学異性体が包含される。
本発明の一般式(1)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、上記反応式−12及び反応式−13に示すように抗結核薬を合成するための中間体として好適に使用できる。
本発明の一般式(1b)で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物は、化合物(11)を出発原料として使用することにより製造される。化合物(11)(即ち、化合物(11a)又は化合物(11b))を出発原料に用いることにより、4−ニトロイミダゾール化合物(2a)との反応が、下記に示す特定位置(b)で選択的に起こり、その結果光学純度の高い本発明化合物(1b)(化合物(1ba)又は化合物(1bb))を1工程で、高収率で製造することができる。
Figure 0004258630
本発明によれば、爆発の危険性のある中間体を経ないで、目的とする一般式(2a)の4−ニトロイミダゾール化合物を製造することができる。
本発明の製造方法は、操作が簡便であり、煩雑な精製工程を必要としない。
本発明の製造方法によれば、安価に、高収率、高純度にて、目的とする一般式(2a)の4−ニトロイミダゾール化合物を製造し得る。
従って、本発明の方法は、工業的に極めて有利である。
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
参考例1
2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾールの製造
4−ニトロイミダゾール25g、炭酸水素ナトリウム40.87g及び水100mlの懸濁液中に10℃以下で臭素26.5mlを滴下し、25〜30℃で1時間、50〜60℃で4時間攪拌した。その後反応液に10℃以下で濃塩酸を加えてpH1として析出晶を濾取し、十分に水で洗浄した。結晶を50℃で1昼夜減圧乾燥して、淡黄色粉末状の2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾール51.01g(85.2%)を得た。
参考例2
2,5−ジブロモ−1−メトキシメチル−4−ニトロイミダゾールの製造
2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾール20.08gのN,N−ジメチルホルムアミド100ml溶液中に氷冷下、水素化ナトリウム3.56gを少量ずつ加えた。10分後、これに10〜15℃でクロロメチルメチルエーテル6.75mlを滴下し、室温にした。この混合物を5時間攪拌後、氷冷下、水素化ナトリウム0.30g及びクロロメチルメチルエーテル0.56mlを追加して、室温でさらに1時間攪拌した。その後氷冷して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、50℃で1昼夜減圧乾燥して、黄色粉末状の2,5−ジブロモ−1−メトキシメチル−4−ニトロイミダゾール19.68g(84.3%)を得た。
参考例3
(S)−2−メチルグリシジル−4−ニトロベンゼンスルホネートの製造
−10℃に冷却したβ−メタリルアルコール(83.0g)、D‐(−)‐酒石酸ジイソプロピル(16.19g)及びモレキュラーシーブズ4A(41.5g)のトルエン(830ml)溶液に、チタンテトライソプロポキシド(17.0ml)を滴下し、−10℃で30分間攪拌した後、80%クメンヒドロペルオキシド(415ml)を−10℃〜−2℃で滴下した。反応混合物を0℃で22時間攪拌した後、トリメチルホスファイト(141.1ml)を−20℃〜−5℃で滴下し、過剰のクメンヒドロペルオキシドを還元した。この還元反応は、ヨウ化亜鉛デンプン紙によりその終点を確認した。
反応混合物にトリエチルアミン(219ml)を加え、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(332g)のトルエン(830ml)溶液を−30℃〜−16℃で滴下し、−10℃で1時間攪拌した。反応懸濁液をセライト濾過し、濾液を15%酒石酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して褐色オイル(695g)を得た。
得られた褐色オイルにジイソプロピルエーテル(3320ml)を加えて結晶化し、濾取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン)により精製した後、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(5/1)から再結晶して、淡黄色結晶の標記化合物119.1g(収率37.9%)を得た。
融点:71−72℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,s),2.67(1H,d,J=4.8Hz),2.72(1H,d,J=4.5Hz),4.03(1H,d,J=11.1Hz),4.27(1H,d,J=11.1Hz),8.10−8.15(2H,m),8.39−8.44(2H,m)
光学純度:96.6%e.e.
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/イソプロパノール=800/200
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
参考例4
(R)−2−メチルグリシジル−4−ニトロベンゼンスルホネートの製造
−15℃に冷却したβ−メタリルアルコール(10.0g)、L−(+)−酒石酸ジイソプロピル(1.95g)、モレキュラーシーブズ3A(5.13g)のトルエン(100ml)溶液に、チタンテトライソプロポキシド(2.0ml)を滴下し、−10℃で30分間攪拌した後、80%クメンヒドロペルオキシド(49.6ml)を−10℃〜−2℃で滴下した。反応混合物を−5℃で18時間攪拌した後、トリメチルホスファイト(18.1ml)を−10℃〜−2℃で滴下し、過剰のクメンヒドロペルオキシドを還元した。この還元反応は、ヨウ化亜鉛デンプン紙によりその終点を確認した。
反応混合物にトリエチルアミン(23.2ml)及びN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(1.02g)のトルエン(20ml)溶液を加え、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(35.15g)のトルエン(80ml)溶液を−10℃〜−2℃で滴下し、−5℃で3時間攪拌した。反応懸濁液をセライト濾過し、濾液を15%酒石酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して褐色オイル(101.0g)を得た。
得られた褐色オイルにn−ヘキサン(100ml)を加え結晶化し、濾取した結晶をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(5/1)から再結晶して、淡黄色結晶の標記化合物18.6gを得た(収率48.9%)。
融点:71−72℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,s),2.67(1H,d,J=4.8Hz),2.72(1H,d,J=4.5Hz),4.03(1H,d,J=11.1Hz),4.27(1H,d,J=11.1Hz),8.10−8.15(2H,m),8.39−8.44(2H,m)
光学純度:97.0%e.e.
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/イソプロパノール=800/200
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
参考例5
(R)−2−メチルグリシジル−3−ニトロベンゼンスルホネートの製造
−5℃に冷却したβ−メタリルアルコール(10.0g)、L−(+)−酒石酸ジイソプロピル(3.89g)及びモレキュラーシーブズ4A(10.0g)のトルエン(200ml)溶液に、チタンテトライソプロポキシド(4.07ml)を滴下し、−5℃で30分間攪拌した後、80%クメンヒドロペルオキシド(49.6ml)を−13℃〜−10℃で滴下した。反応混合物を−10℃で3.5時間攪拌した後、トリメチルホスファイト(18.1ml)を−15℃〜−5℃で滴下し、過剰のクメンヒドロペルオキシドを還元した。この還元反応は、ヨウ化亜鉛デンプン紙によりその終点を確認した。
反応混合物にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(2.0g)の塩化メチレン(10ml)溶液及びトリエチルアミン(23.2ml)を加え、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(33.9g)の塩化メチレン(50ml)溶液を−15℃〜−5℃で滴下し、−10℃で17時間攪拌した。反応懸濁液をセライト濾過し、濾液を15%酒石酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して褐色オイル(129.2g)を得た。
得られた褐色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、(R)−2−メチルグリシジル−3−ニトロベンゼンスルホネートを淡黄色オイルとして24.14g得た(収率63.5%)。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,s),2.67(1H,d,J=4.8Hz),2.73(1H,d,J=4.8Hz),4.05(1H,d,J=11.0Hz),4.28(1H,d,J=11.0Hz),7.81(1H,d,J=8.2,7.8Hz),8.26(1H,ddd,7.8,1.8,1.0Hz),8.53(1H,ddd,8.2,2.1,1.0Hz),8.78(1H,dd,J=2.1,1.8Hz)
光学純度:92.6%e.e.
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/イソプロパノール=850/150
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
実施例1
2−ブロモ−1−メトキシメチル−4−ニトロイミダゾールの製造
2,5−ジブロモ−1−メトキシメチル−4−ニトロイミダゾール17.15g、亜硫酸ナトリウム13.73g、ジメチルホルムアミド100ml及び水50mlの懸濁液を室温で8時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、白色粉末状の2−ブロモ−1−メトキシメチル−4−ニトロイミダゾール11.17g(86.8%)を得た。
EI(m/z) M+:235,237
1H−NMR(CDCl3)δppm:7.93(s,1H),5.34(s,2H),3.41(s,3H)。
実施例2
2−ブロモ−4−ニトロイミダゾールの製造
2−ブロモ−1−メトキシメチル−4−ニトロイミダゾール11.17g、メタノール10ml及び5N−塩酸60mlの溶液を還流下2.5時間攪拌した。反応液を室温で1昼夜放置後、氷冷下1時間攪拌し、析出晶を濾過し、50℃で1昼夜減圧乾燥させて、白色粉末状の2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール6.0g(66.0%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.42(s,1H),14.10(bs,1H)。
実施例3
2−ブロモ−4−ニトロイミダゾールの製造
水素化硼素テトラ−n−ブチルアンモニウム638mgの1,4−ジオキサン1ml溶液中に2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾール89.5mgの1,4−ジオキサン1ml溶液を室温で滴下し、その後23時間還流攪拌した。濃塩酸で過剰の試薬をクエンチし、水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィー(展開液;酢酸エチル)で精製して、白色粉末状の2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール44.9mg(71%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.42(s,1H),14.10(bs,1H)。
実施例4
(S)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールの製造
(R)−2−メチルグリシジル−4−ニトロベンゼンスルホネート(0.5g,96.5%e.e.)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液に、2−クロロ−4−ニトロイミダゾール(0.324g)及び炭酸カリウム(0.330g)を室温で加えた。50℃で4時間攪拌した後、室温まで冷却し、水に注ぎ反応を停止した。酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧濃縮して黄色固体を得た。
得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3)により精製し、(S)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールを淡黄色結晶として0.341g得た(収率85.6%)。
融点:65.5−67.0℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,s),2.62(1H,d,J=3.6Hz),2.79(1H,d,J=3.6Hz),3.99(1H,d,J=14.7Hz),4.38(1H,d,J=14.7Hz),7.87(1H,s)
光学純度:95.4 %e.e
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/エタノール=850/150
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
実施例5
(S)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールの製造
(R)−2−メチルグリシジル−3−ニトロベンゼンスルホネート(0.5g,92.6%e.e.)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液に、2−クロロ−4−ニトロイミダゾール(0.270g)及び炭酸カリウム(0.330g)を室温で加えた。この混合物を50℃で3時間攪拌した後、室温まで冷却し、水に注ぎ反応を停止した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色固体を得た。
得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3)により精製し、(S)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールを淡黄色結晶として得た(0.307g,77.0%収率)。
融点:65.5−67.0℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,s),2.62(1H,d,J=3.6Hz),2.79(1H,d,J=3.6Hz),3.99(1H,d,J=14.7Hz),4.38(1H,d,J=14.7Hz),7.87(1H,s)
光学純度:91.9%e.e.
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/エタノール=850/150
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
実施例6
(R)−2−ブロモ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールの製造
2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール100g、(S)−4−ニトロベンゼンスルホン酸2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル142.4g、炭酸カリウム93.6g、フッ化セシウム15.8g及びジメチルホルムアミド420mlの懸濁液を35〜40℃にて26時間攪拌した。反応液を水1.2リットル中に注ぎ、酢酸エチル1リットルにより2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水1.2リットルにより2回洗浄後、飽和食塩水800mlにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することにより、黄色粉末の(R)−2−ブロモ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール(110.9g、収率81%)を得た。
融点:93.0−94.0℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,s),2.61(1H,d,J=4.0Hz),2.78(1H,d,J=4.0Hz),4.00(1H,d,J=14.9Hz),4.38(1H,d,J=14.9Hz),7.92(1H,s)
光学純度:96.6%ee
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/エタノール=4/1
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
実施例7
(R)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールの製造
(S)−2−メチルグリシジル−4−ニトロベンゼンスルホネート(50.0g,97.8%e.e.)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、2−クロロ−4−ニトロイミダゾール(26.99g)及び炭酸カリウム(27.82g)を室温で加えた。この混合物を50℃で9時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチル(150ml)を加えて不溶物を濾過により除去した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して淡褐色固体(38.2g)を得た。
得られた淡褐色固体をトルエン(380ml)に溶解し、シリカゲル(7.6g)を加え、室温で攪拌した後シリカゲルを濾過した。この処理を2回繰り返した後に母液を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化して、(R)−2−クロロ−1−(2−メチルオキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールを淡黄色結晶として25.54g得た(64.1%収率)。
融点:65.5−67.0℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,s),2.62(1H,d,J=3.6Hz),2.79(1H,d,J=3.6Hz),3.99(1H,d,J=14.7Hz),4.38(1H,d,J=14.7Hz),7.87(1H,s)
光学純度:95.9%e.e.
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/エタノール=850/150
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
参考例6
(S)−1−(2−クロロ−4−ニトロイミダゾール−1−イル)−2−メチル−3−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オールの製造
実施例7で製造した(R)−2−クロロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール(2.50g、11.5ミリモル)及び4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン(3.11g、12.6ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の混合物を70℃にて7時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにより2回抽出した。有機相を合わせ、3回水洗し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、微黄色油状物の(S)−1−(2−クロロ−4−ニトロイミダゾール−1−イル)−2−メチル−3−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール(5.55g、収率100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.18(3H,s),2.41(1H,d,J=13.8Hz),2.56(1H,d,J=13.8Hz),2.67−2.80(2H,m),2.85−2.96(2H,m),3.13−3.25(4H,m),4.03(2H,s),6.83−6.93(2H,m),7.07−7.17(2H,m),8.07(1H,s)。
参考例7
(S)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールの製造
参考例6で製造した(S)−1−(2−クロロ−4−ニトロイミダゾール−1−イル)−2−メチル−3−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール(5.85g,12.61ミリモル)のTHF(150ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(076g,18.92ミリモル)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、氷冷し、水及び酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、イソプロパノールから再結晶し、微黄色固体の(S)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(2.58g、収率48%)を得た。
光学純度 99.8%ee
[α]D 26=8.80°(濃度:1.000,CHCl3
融点 129−130℃。
参考例8
N−(ジエトキシメチル)イミダゾールの製造
イミダゾール13.6g、オルトギ酸トリエチル133ml及びp−トルエンスルホン酸・1水和物1.00gの混合物を140℃で2時間加熱撹拌した。その後、反応液を減圧蒸留して無色油状のN−(ジエトキシメチル)イミダゾール22.8g(収率67.0%)を得た。
bp106−108℃(1torr)。
参考例9
2−クロロイミダゾールの製造
N−(ジエトキシメチル)イミダゾール50.0gをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、−35℃以下で2.6M n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液120mlを滴下し、続いてヘキサクロロエタン73.9gのテトラヒドロフラン100ml溶液を滴下した。5分同温度にて放置後、昇温し、−20℃で6N塩酸100mlを加えた後、室温に戻し、5分放置した。水層を分取し、有機層を1N塩酸にて抽出し、先の水層とあわせてジエチルエーテルにて洗浄後、6N水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して粗生成物を得た。これを塩化メチレンにてトリチュレートし、淡褐色固体として2−クロロイミダゾール26.0g(収率85.0%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:10.64(bs,1H),7.05(s,1H)。
参考例10
2−クロロ−4,5−ジヨードイミダゾールの製造
2−クロロイミダゾール5.13gを水150mlに懸濁させ、6N水酸化ナトリウム水溶液17mlを加えた。次にヨウ素25.9gを加え室温で3時間撹拌した。その後、反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液にて処理し、析出物を濾取、乾燥し、黄色固体として2−クロロ−4,5−ジヨードイミダゾール16.4g(収率92.5%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:13.61(bs,1H)
13C−NMR(DMSO−d6)δppm:133.07。
参考例11
2−クロロ−4−ヨードイミダゾールの製造
2−クロロ−4,5−ジヨードイミダゾール7.09g及び亜硫酸ナトリウム20.2gを30%エタノール50mlに溶解し、5時間加熱還流した。その後濃縮し、残渣に水を加えて析出物を濾取した。これを希塩酸にてトリチュレートし、淡褐色固体として2−クロロ−4−ヨードイミダゾール885mg(収率19.5%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.34(s,1H)。
参考例12
2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾールの製造
2−クロロ−4,5−ジヨードイミダゾール354mgを濃硝酸(d、1.42)5mlに懸濁し、氷冷しながら濃硫酸1mlを加え、室温で15時間撹拌した。その後反応液を氷水にあけ、アンモニア水にてpH=3とし、析出物を濾取し乾燥させ、黄色固体として2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾール222mg(収率81.2%)を得た。
EI(m/z):M+ 273。
参考例13
2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾールの製造
2−クロロ−4−ヨードイミダゾール431mgを濃硝酸(d、1.38)2.5mlに懸濁し、氷冷しながら濃硫酸2.5mlを加え、室温で6時間撹拌した。その後析出物を濾取、乾燥させ、黄色固体として2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾール348mg(収率67.0%)を得た。
参考例14
2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
2−メルカプトイミダゾール5.0g、4−クロロニトロベンゼン8.7g及び炭酸カリウム8.3gのアセトニトリル100ml懸濁液を還流下で1日撹拌した。反応液を氷水中に注いだ。析出した固体を濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を乾燥して黄色粉末状の2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール9.5g(収率86%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.22(2H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,br.s),8,14(2H,d,J=9.0Hz),13.06(1H,br.s)。
参考例15
2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
2−メルカプトイミダゾール1.0g、2,3−ジクロロニトロベンゼン2.1g及び炭酸カリウム1.7gのアセトニトリル20ml懸濁液を還流下で6.5時間撹拌した。反応液を氷水中に注いだ。析出した固体を濾取し、n−ヘキサンで洗浄した。得られた固体を乾燥して黄色粉末状の2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)イミダゾール2.4g(収率94%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:6.75−7.33(2H,m),7.64(1H,t,J=8.0Hz),7.87(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.97(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),12.55(1H,br.s)。
参考例16
1−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール1.0g及び硝酸テトラn−ブチルアンモニウム2.1gのクロロホルム15ml懸濁液に−10℃で無水トリフルオロ酢酸1.3mlのクロロホルム5ml溶液を加え、同温で25分撹拌した。反応液に氷水を加え、しばらく撹拌した後にジクロロメタンを加え、分液した。ジクロロメタン層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、黄色粉末状の1−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール1.0g(収率84%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:6.91(1H,d,J=2.0Hz),7.82(1H,d,J=2.0Hz),7.84(2H,d,J=8.8Hz),8.30(2H,d,J=8.8Hz)。
参考例17
1−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール500mg及び硝酸テトラn−ブチルアンモニウム1.0gのクロロホルム10ml懸濁液に−20℃で無水トリフルオロ酢酸0.64mlを加え、その後−10℃で30分撹拌した。反応液に氷水を加え、しばらく撹拌した後に酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=13:7)で精製して、黄色粉末状の1−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール510mg(収率87%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:6.98(1H,d,J=2.0Hz),7.49−7.69(3H,m),7.85(1H,d,J=2.0Hz),8.11−8.19(1H,m)。
参考例18
2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−1−ニトロイミダゾールの製造
2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)イミダゾール500mg及び硝酸テトラn−ブチルアンモニウム893mgのクロロホルム10ml懸濁液に−20℃で無水トリフルオロ酢酸0.55mlを加え、その後−10℃で3時間撹拌した。反応液に氷水を加え、しばらく撹拌した後に酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=13:7)で精製して、黄色粉末状の2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−1−ニトロイミダゾール506 mg(収率85%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.60(1H,t,J=8.0Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,dd,J=1.3,8.0Hz),7.81(1H,dd,J=1.3,8.0Hz)。
参考例19
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール500mgのN,N−ジメチルホルムアミド5ml溶液に0℃で水素化ナトリウム90mgを加え、その後室温にて30分撹拌した。反応液を再び0℃まで冷却した後に(S)−4−ニトロベンゼンスルホン酸2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル618mgを加え、その後室温にて3.5時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:酢酸エチル=17:3)で精製して、黄色油状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール604mg(収率91%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,s),2.52(1H,d,J=4.3Hz),2.63(1H,d,J=4.3Hz),3.98(1H,d,J=14.8Hz),4.39(1H,d,J=14.8Hz),7.21(2H,d,J=9.0Hz),7.32(1H,d,J=1.3Hz),7.34(1H,d,J=1.3Hz),8.10(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例20
1−(2−シアノエチル)−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール500mgのアクリロニトリル10ml懸濁液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7 0.04mlを加え、還流下で1時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン)で精製して得られた固体をジクロロメタン−tert−ブチルメチルエーテルから再結晶して無色粒状の1−(2−シアノエチル)−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール454mg(収率74%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.72(2H,t,J=6.8Hz),4.35(2H,t,J=6.8Hz),7.20(2H,d,J=9.0Hz),7.34(1H,d,J=1.3Hz),7.38(1H,d,J=1.3Hz),8.13(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例21
(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール100mg及びピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル103mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液を60℃にて1日撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:メタノール=50:1→30:1)と塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン)で精製して淡黄色アモルファス状の(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル173mg(収率90%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.01(3H,s),2.25−2.64(6H,m),3.15−3.50(4H,m),4.12(1H,d,J=14.0Hz),4.35(1H,d,J=14.0Hz),4.71(2H,d,J=5.3Hz),5.00(1H,s),6.55(1H,td,J=5.3,16.0Hz),6.74(1H,d,J=16.0Hz),7.49(2H,d,J=9.0Hz),7.69(4H,s),8.18(2H,d,J=9.0Hz),8.55(1H,s)。
参考例22
(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール50mg及びピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル51mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.25ml)溶液を60℃にて1日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製して黄色アモルファス状の(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル 86mg(収率87%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.08(3H,s),2.29(1H,d,J=14.0Hz),2.40−2.71(5H,m[2.44,d,J=14.0Hzを含む]),3.20(1H,br.s),3.50(4H,br.s),4.09(2H,s),4.77(2H,d,J=6.0Hz),6.39(1H,td,J=6.0,16.0Hz),6.65(1H,d,J=16.0Hz),6.96(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.39(1H,dt,J=1.0,8.0Hz),7.46−7.53(3H,m[7.49,d,J=8.0Hzを含む]),7.58(2H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),8.30(1H,s)。
参考例23
(S)−4−{3−[2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−4−ニトロイミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(R)−2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール55mg及びピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル51mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.25ml)溶液を60℃にて1日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製して黄色アモルファス状の(S)−4−{3−[2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−4−ニトロイミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル91mg(収率87%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,s),2.42(1H,d,J=14.0Hz),2.48−2.77(5H,m[2.52,d,J=14.0Hzを含む]),3.10(1H,br.s),3.55(4H,br.s),4.13(1H,d,J=14.5Hz),4.24(1H,d,J=14.5Hz),4.78(2H,d,J=6.0Hz),6.40(1H,td,J=6.0,16.0Hz),6.66(1H,d,J=16.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.67(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.80(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.97(1H,s)。
参考例24
(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール36mg及びピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル34mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.18ml)溶液を60℃にて1日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製して淡黄色アモルファス状の(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル45mg(収率67%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,s),2.44(1H,d,J=14.0Hz),2.53−2.81(5H,m[2.62,d,J=14.0Hzを含む]),3.40(1H,br.s),3.56(4H,br.s),4.54(2H,s),4.79(2H,d,J=6.0Hz),6.40(1H,td,J=6.0,16.0Hz),6.66(1H,d,J=16.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.58(2H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,s),8.29(2H,d,J=9.0Hz),8.46(2H,d,J=9.0Hz)。
上記の反応では、更に環化した(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル7mg(収率14%)も得られた。
参考例25
(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製法
(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル100mgのN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に0℃にてナトリウムtert−ブトキシド19mgを加え、同温にて20分撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を5%−炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:酢酸エチル=9:1)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=20:20:1)で精製して黄色アモルファス状の(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル40mg(収率54%)を得た。
参考例26
(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル83mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.9ml)溶液に0℃にてナトリウムtert−ブトキシド16mgを加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を5%−炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=15:15:1)で精製して淡黄色アモルファス状の(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル38mg(収率59%)を得た。
参考例27
(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(S)−4−{3−[2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−4−ニトロイミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル89mgのN,N−ジメチルホルムアミド0.9ml溶液に0℃にてナトリウムtert−ブトキシド16mgを加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を5%炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=15:15:1)で精製して淡黄色アモルファス状の(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル32mg(収率51%)を得た。
参考例28
(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(S)−4−{3−[4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール−1−イル]−2−ヒドロキシ―2−メチルプロピル}ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル45mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に0℃にてナトリウムtert−ブトキシド8mgを加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を5%−炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=15:15:1)で精製して淡黄色アモルファス状の(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル13mg(収率39%)を得た。
参考例29
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールの製造
4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノール(693mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム(86mg)を加え、70−75℃にて20分攪拌した。この混合物を氷冷し、実施例6で製造した(R)−2−ブロモ−4−ニトロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)イミダゾール(720mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した溶液を加え、70−75℃にて20分攪拌した。反応液を室温に戻し、氷水(25ml)を加え、塩化メチレン(50ml)により3回抽出した。有機層を合わせ、3回水洗後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=3:1)により精製した。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより微黄色粉末の(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(343mg、33%)を得た。
参考例30
(1)(S)−4−[3−(2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
実施例6で製造した(R)−2−ブロモ−4−ニトロ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)イミダゾール(2.04g)、ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(2.69g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を50℃にて20時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水(45ml)を加え、酢酸エチル(15ml)により2回抽出した。有機相を合わせ、3回水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−へキサン:酢酸エチル=1:2)により精製することにより、黄色油状物質の(S)−4−[3−(2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(3.77g、84%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.16(3H,s),2.36(1H,d,J=14.0Hz),2.43−2.76(5H,m),3.21(1H,s),3.41−3.57(4H,m),4.01(2H,s),4.78(2H,dd,J=1.0Hz,6.1Hz),6.29−6.43(1H,m),6.66(1H,d,J=16.0Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz),7.58(2H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,s)。
(2)(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステルの製造
(S)−4−[3−(2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(3.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10.5ml)に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム(316mg)を加え、同温度下にて1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(3.5ml)及び水(24.5ml)を加え、30分攪拌した。析出晶を濾取し、水洗した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)により精製した。2−プロパノ−ル−水から再結晶することにより微黄色粉末の(S)−4−(2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸 3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペニルエステル(2.07g、69%)を得た。
参考例31
(R)−(−)−1−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロプロパン−2−オールの製造
(R)−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に氷冷撹拌下、tert−ブチルジメチルクロロシラン(10.6g)、イミダゾール(5.2g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に氷水(120ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、抽出液を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、無色液体の(R)−(−)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロプロパン−2−オール(13.24g、収率92.4%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.09(6H,s),0.91(9H,s),3.57−3.62(2H,m),3.67−3.72(2H,m),3.81−3.89(1H,m)。
参考例32
1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロパンの製造
参考例31で製造した(R)−(−)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロプロパン−2−オール(11.19g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5.87ml)及びピリジニウムp−トルエンスルホネート(触媒量)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、無色液体の1−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロパン(14.14g、収率92.0%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.07(6H,s),0.89(9H,s),1.45−1.89(6H,m),3.43−4.03(7H,m),4.76−4.80(1H,m)。
実施例8
2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造
ニトロメタン5mlにニトロニウムテトラフルオロボレート398mgを溶解し、次に2−クロロイミダゾール205mgを加え、室温で1時間撹拌した。その後重曹水で中和し、塩酸で酸性に戻し、析出した2−クロロ−4−ニトロイミダゾール137mgを濾取した。濾液を酢酸エチル−メタノールにて抽出し、有機層から得られた固体をジエチルエーテルにてトリチュレートし、2−クロロ−4−ニトロイミダゾール103mgを得た。合計240mg(収率81.3%)の2−クロロ−4−ニトロイミダゾールを無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.44(s,1H),14.19(bs,1H)。
実施例9
2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造
2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾール273mgをエタノール5mlに溶解し、トリエチルアミン420μl、10%パラジウム−炭素27mgを加え、常温常圧で3時間水素添加を行い、無色固体として2−クロロ−4−ニトロイミダゾール124mg(収率84.1%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.44(s,1H),14.19(bs,1H)。
実施例10
2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造
2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾール 273mgをエタノール5mlに溶解し、トリエチルアミン420μl及び20%水酸化パラジウム−炭素(27mg)を加え、常温常圧で5時間水素添加を行い、無色固体として2−クロロ−4−ニトロイミダゾール123mg(収率83.4%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.44(s,1H),14.19(bs,1H)。
実施例11
2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造
2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾール545mgをエタノール10mlに溶解し、トリエチルアミン840μl、10%パラジウム−炭素54mgを加え、パール還元装置を用い4kg/cm2の水素圧で水素添加を行い、無色固体として2−クロロ−4−ニトロイミダゾール246mg(収率83.4%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.44(s,1H),14.19(bs,1H)。
実施例12
2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造
2−クロロ−5−ヨード−4−ニトロイミダゾール273mgを1,4−ジオキサン5mlに懸濁させ、テトラn−ブチルアンモニウムボロヒドリド515mgを加え10時間加熱還流した。その後、反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られたものを濃塩酸で処理し、析出物を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層から得られたものと先に得られた固体をあわせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1)で精製し、無色固体として2−クロロ−4−ニトロイミダゾール107mg(収率72.5%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.44(s,1H),14.19(bs,1H)。
実施例13
4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
1−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール250mgのクロロベンゼン5ml溶液を85〜95℃で20分撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン−ジクロロメタン:メタノール=50:1)及び薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、黄色粉末状の4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール108mg(収率44%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.44(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=9.0Hz),8.63(1H,s),14.24(1H,br.s)。
実施例14
4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
1−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール464mgのクロロベンゼン10ml懸濁液を70〜80℃で30分撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1)で精製して、黄色粉末状の4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール223mg(収率49%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:6.94(1H,dd,J=1.3,8.0Hz),7.51(1H,dt,J=1.3,8.0Hz),7.67(1H,dt,J=1.3,8.0Hz),8.31(1H,dd,J=1.3,8.0Hz),8.66(1H,s),14.21(1H,br.s)。
実施例15
2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−4−ニトロイミダゾールの製造
2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−1−ニトロイミダゾール300mgのクロロベンゼン6ml溶液を70〜80℃で30分撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1)で精製して、黄色粉末状の4−ニトロ−2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)イミダゾール138mg(収率46%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.75(1H,t,J=8.0Hz),7.97(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),8.07(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),8.44(1H,s),13.82(1H,br.s)。
実施例16
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール500mg、(S)−4−ニトロベンゼンスルホン酸 2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル513mg、炭酸カリウム337mg及びフッ化セシウム57mgのN,N−ジメチルホルムアミド1.6ml懸濁液を室温にて1.5日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=13:7→11:9)で精製して、淡黄色粉末状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール456mg(収率74%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.28(3H,s),2.54(1H,d,J=3.5Hz),2.72(1H,d,J=3.5Hz),4.04(1H,d,J=14.5Hz),4.51(1H,d,J=14.5Hz),7.42(2H,d,J=9.0Hz),8.07(1H,s),8.17(2H,d,J=9.0Hz)。
実施例17
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール100mg、(S)−4−ニトロベンゼンスルホン酸 2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル119mg、炭酸カリウム71mg及びフッ化セシウム11mgのN,N−ジメチルホルムアミド0.5ml懸濁液を室温にて3.5日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=11:9→1:1)で精製して黄色粉末状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(2−ニトロフェニルチオ)イミダゾール102mg(収率79%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.26(3H,s),2.54(1H,d,J=4.0Hz),2.72(1H,d,J=4.0Hz),3.98(1H,d,J=14.5Hz),4.51(1H,d,J=14.5Hz),6.95(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.40(1H,dt,J=1.0,8.0Hz),7.51(1H,dt,J=1.0,8.0Hz),8.14(1H,s),8,29(1H,dd,J=1.0,8.0Hz)。
実施例18
(R)−2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールの製造
2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−4−ニトロイミダゾール113mg、(S)−4−ニトロベンゼンスルホン酸 2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル119mg、炭酸カリウム71mg及びフッ化セシウム11mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)懸濁液を室温にて3.5日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=11:9→1:1)で精製して黄色粉末状の(R)−2−(2−クロロ−6−ニトロフェニルチオ)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール85mg(収率61%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.43(3H,s),2.56(1H,d,J=4.0Hz),2.76(1H,d,J=4.0Hz),4.20(1H,d,J=15.0Hz),4.53(1H,d,J=15.0Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.68(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),8.82(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),7.87(1H,s)。
実施例19
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾールの製造
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール100mgのジクロロメタン4ml溶液に0℃にてm−クロロ過安息香酸160mgを加え、同温にて14時間撹拌した。反応液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン)で処理して粗製物を得た。先で得た粗製物のジクロロメタン(4ml)溶液に0℃にてm−クロロ過安息香酸110mgを加え、その後室温にて1日撹拌した。反応液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン)で処理して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、白色粉末状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール85mg(収率77%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.46(3H,s),2.56(1H,d,J=3.9Hz),2.80(1H,d,J=3.9Hz),4.43(1H,d,J=14.7Hz),5.03(1H,d,J=14.7Hz),7.94(1H,s),8.32(2H,d,J=9.0Hz),8.46(2H,d,J=9.0Hz)。
実施例20
4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾールの製造
4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール1.0gのジクロロメタン(20ml)−エタノール20ml懸濁液に室温にてm−クロロ過安息香酸2.0gを加え、同温にて8時間撹拌した。反応液に5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、終夜撹拌した。更に水を加え、激しく撹拌後、不溶物を濾取した。得られた固体を水洗後に、メタノール中、還流下で分散洗浄した。不溶物を濾取した後に、得られた固体を更にジジクロロメタン−メタノール中で同様に分散洗浄後、乾燥して白色粉末状の4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール919mg(収率82%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.25(2H,d,J=9.0Hz),8.48(2H,d,J=9.0Hz),8.58(1H,s)。
実施例21
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾールの製造
4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−1H−イミダゾール200mg、(S)−4−ニトロベンゼンスルホン酸 2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル183mg、炭酸カリウム120mg及びフッ化セシウム20mgのN,N−ジメチルホルムアミド(0.57ml)懸濁液を室温にて1.5日撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=11:9→1:1)で精製して白色粉末状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)イミダゾール76mg(収率31%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.46(3H,s),2.56(1H,d,J=3.9Hz),2.80(1H,d,J=3.9Hz),4.43(1H,d,J=14.7Hz),5.03(1H,d,J=14.7Hz),7.94(1H,s),8.32(2H,d,J=9.0Hz),8.46(2H,d,J=9.0Hz)。
実施例22
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール200mg及び硝酸テトラ−n−ブチルアンモニウム230mgのクロロホルム5ml溶液に−20℃で無水トリフルオロ酢酸0.11mlを加え、−20〜0℃で7.5時間撹拌した。反応液に1N−水酸化ナトリウム2mlを加えて30分撹拌後、酢酸エチル及び水を加え、分液した。酢酸エチル層を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:酢酸エチル=9:1)で精製して、黄色アモルファス状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール15mg(収率6.7%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.28(3H,s),2.54(1H,d,J=3.5Hz),2.72(1H,d,J=3.5Hz),4.04(1H,d,J=14.5Hz),4.51(1H,d,J=14.5Hz),7.42(2H,d,J=9.0Hz),8.07(1H,s),8.17(2H,d,J=9.0Hz)。
実施例23
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−2−メチルチオ−4−ニトロイミダゾールの製造
(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−2−メチルチオイミダゾール128mg及び硝酸テトラ−n−ブチルアンモニウム230mgのクロロホルム5ml溶液に−20℃で無水トリフルオロ酢酸0.11mlを加え、−20〜0℃で5時間撹拌した。反応液に1N−水酸化ナトリウム2mlを加えて30分撹拌後、酢酸エチルと水を加え、分液した。酢酸エチル層を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、淡黄色油状の(R)−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−2−メチルチオ−4−ニトロイミダゾール13mg(収率8.3%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.36(3H,s),2.59(1H,d,J=4.0Hz),2.73(3H,s),2.74(1H,d,J=4.0Hz),3.92(1H,d,J=15.0Hz),4.23(1H,d,J=15.0Hz),7.85(1H,s)。
実施例24
1−(2−シアノエチル)−5−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール及び1−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
1−(2−シアノエチル)−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール250mg及び硝酸テトラ−n−ブチルアンモニウム333mgのクロロホルム5ml溶液に−10℃で無水トリフルオロ酢酸0.16mlを加え、その後0℃で6.5時間撹拌した。反応液に1N−水酸化ナトリウム2.4mlを加えて30分撹拌後、酢酸エチル及び水を加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2→11:9→2:3)で精製して、黄色油状の1−(2−シアノエチル)−5−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール36mg(収率12%)と紫色油状の1−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール29mg(収率10%)を得た。
5−ニトロ化合物;
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.99(2H,t,J=6.5Hz),4.82(2H,d,J=6.5Hz),7.64(2H,d,J=9.0Hz),8.13(1H,s),8.24(2H,d,J=9.0Hz)
4−ニトロ化合物;
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.84(2H,t,J=6.5Hz),4.43(2H,t,J=6.5Hz),7.43(2H,d,J=9.0Hz),8.09(1H,s),8.21(2H,d,J=9.0Hz)。
実施例25
4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
1−(2−シアノエチル)−5−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール36mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に室温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7 0.02mlを加え、同温にて5時間撹拌した。反応液に1N塩酸0.2ml、水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:ジクロロメタン:酢酸エチル=4:1)で精製して、淡黄色粉末状の4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール27mg(収率91%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.44(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=9.0Hz),8.63(1H,s),14.24(1H,br.s)。
実施例26
4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾールの製造
1−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール27mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に室温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7 0.02mlを加え、同温にて3時間撹拌した。反応液に1N塩酸0.7ml、水及び酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:酢酸エチル=9:1)で精製して、赤褐色粉末状の4−ニトロ−2−(4−ニトロフェニルチオ)イミダゾール13mg(収率58%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.44(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=9.0Hz),8.63(1H,s),14.24(1H,br.s)。
実施例27
(S)−2−ブロモ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾールの製造
2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール100g、(R)−4−ニトロベンゼンスルホン酸2−メチル−2−オキシラニルメチルエステル142.4g、炭酸カリウム93.6g、フッ化セシウム15.8g及びN,N−ジメチルホルムアミド420mlの懸濁液を35〜40℃にて26時間攪拌した。反応液を水1.2リットル中に注ぎ、酢酸エチル1リットルにより2回抽出した。酢酸エチル相を合わせ、水1.2リットルにより2回洗浄後、飽和食塩水800mlにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製することにより、黄色粉末の(S)−2−ブロモ−1−(2−メチル−2−オキシラニルメチル)−4−ニトロイミダゾール(112.3g、収率82%)を得た。
融点:93.0−94.0℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,s),2.61(1H,d,J=4.0Hz),2.78(1H,d,J=4.0Hz),4.00(1H,d,J=14.9Hz),4.38(1H,d,J=14.9Hz),7.92(1H,s)
光学純度:96.4%ee
光学純度は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm)(ダイセル化学工業製)
移動層:n−ヘキサン/エタノール=4/1
流速:1.0ml/分
検出波長:254nm。
実施例28
2−ブロモ−1−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ルの製造
2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(7.63g)及び1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロパン(12g)をN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解させ、炭酸カリウム(6.6g)及びヨウ化ナトリウム(6.3g)を加え、110℃で12時間加熱撹拌した。氷水(240ml)を加え、酢酸エチル(150ml)で2回抽出し、抽出液を飽和食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(塩化メチレン:酢酸エチル=100:1)にて精製し、無色液体の2−ブロモ−1−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ル(12.69g、収率68.7%)を得た。
EI(m/z)M+=464
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.08(3H,s),0.10(3H,s),0.91(4.5H,s),0.93(4.5H,s),1.39−1.80(6H,m),3.35−4.45(8.5H,m),4.65−4.68(0.5H,m),7.90(0.5H,s),8.01(0.5H,s)。
実施例29
2−ブロモ−1−[3−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ルの製造
実施例28で製造した2−ブロモ−1−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ル(12.7g)のテトラヒドロフラン(120ml)溶液に氷冷攪拌下、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド1M−テトラヒドロフラン溶液(30ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(塩化メチレン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、無色液体の2−ブロモ−1−[3−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ル(8.51g、89%)を得た。
EI(m/z)M+=350
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.50−1.94(6H,m),3.38−4.31(8.5H,m),4.67−4.71(0.5H,m),7.87(0.5H,s),8.01(0.5H,s)。
実施例30
1−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ルの製造
2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ル(2.15g)及び1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロパン(12g)を用い、実施例28と同様して、無色液体の1−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ル(3.03g、収率74.3%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.08(3H,s),0.10(3H,s),0.91(4.5H,s),0.92(4.5H,s),1.46−1.80(6H,m),3.40−4.45(8.5H,m),4.65−4.68(0.5H,m),7.84(0.5H,s),7.96(0.5H,s)。
実施例31
2−クロロ−1−[3−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ルの製造
1−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ル(3.03g)を用い、実施例29と同様にして、無色液体の2−クロロ−1−[3−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロイミダゾ−ル(1.96g、収率89%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.44−1.90(6H,m),3.37−4.25(8.5H,m),4.65−4.70(0.5H,m),7.84(0.5H,s),7.97(0.5H,s)。
参考例33
(3R)テトラヒドロピラニルオキシ−6−ニトロ−2H−3,4−ジヒドロ[2−1b]イミダゾピランの製造
実施例29で製造した2−ブロモ−1−[3−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−4−ニトロ−1H−イミダゾ−ル(8.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に氷冷攪拌下、水素化ナトリウム(1.07g、)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル(200ml)で2回抽出し、抽出液を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン:酢酸エチル=10:1)により精製し、塩化メチレン−ジイソプロピルエーテルで結晶化することで白色粉末の(3R)テトラヒドロピラニルオキシ−6−ニトロ−2H−3,4−ジヒドロ[2−1b]イミダゾピラン(3.3g、収率50%)を得た。
試験例1(寒天平板希釈法による抗菌試験)
参考例7で得られた(S)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル−2−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(試験化合物)について、結核菌属(M.tuberculosis H37Rv)に対する最小発育阻止濃度を、7H11培地(BBL社製)を用いて求めた。上記菌株は、予め7H9培地(BBL社製)で培養し、生菌数を算出し、−80℃で凍結保存した菌液を使用し、最終生菌数を約106CFU/mlに調製しておいた。このように調製した菌液を、試験化合物含有の7H11寒天培地に5μl接種し、37℃で14日間培養した後、最小発育阻止濃度を測定するための試験に供した。
M.tuberculosis H37Rv に対する最小発育阻止濃度は、0.024μg/mlであった。

Claims (7)

  1. 一般式(1)
    Figure 0004258630
    [式中、Rは、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルキル基又は基−CHを示す。ここでRは、
    Figure 0004258630
    を示す。Rは、水素原子又は低級アルキル基を示す。
    Xは、ハロゲン原子又は基−S(O)−Rを示す。ここでRは、フェニル環上にニトロ基、ハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選ばれた少なくとも1種の置換基を1〜3個有することのあるフェニル基を示し、nは0、1又は2を示す。
    但し、Xがハロゲン原子を示す場合、Rは−CH を示しかつR 中のR が水素原子であってはならない。また、Xが塩素原子を示す場合、Rが−CH CH CNで表されるシアノ置換低級アルキル基であってはならない。]
    で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物又はその塩。
  2. Rが基−CHを示し、Rがメチル基を示し、Xがクロロ又はブロモ原子を示す請求項1に記載の1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物又はその塩。
  3. 一般式(2)
    Figure 0004258630
    [式中、Xは前記に同じ。]
    で表される4−ニトロイミダゾール化合物と一般式(11)
    Figure 0004258630
    [式中、Rは前記に同じ。Rは、基
    Figure 0004258630
    を示す。Rは、ニトロ基を示す。Rは、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。aは、0、1又は2を示す。aが2を示す場合、2つのRは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。]
    で表されるグリシジルベンゼンスルホネート化合物とを反応させることにより、一般式(1b)
    Figure 0004258630
    [式中、R及びXは前記に同じ。]
    で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を得ることを特徴とする1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物の製造法。
  4. 一般式
    Figure 0004258630
    [式中、R 及びnは前記に同じ。R'は、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルキル基を示す。
    で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物を脱R'基化することを特徴とする一般式
    Figure 0004258630
    [式中、R及びnは前記に同じ。]
    で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法。
  5. 一般式
    Figure 0004258630
    [式中、R及びRは前記に同じ。]
    で表される4−ニトロイミダゾール化合物を酸化することを特徴とする一般式
    Figure 0004258630
    [式中、R及びRは前記に同じ。n1は1又は2を示す。]
    で表される4−ニトロイミダゾール化合物の製造法。
  6. 一般式(27)
    Figure 0004258630
    [式中、R及びRは前記に同じ。]
    で表される1位置換イミダゾール化合物をニトロ化することを特徴とする一般式(1c)
    Figure 0004258630
    [式中、R及びRは前記に同じ。]
    で表される1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物の製造法。
  7. 一般式(41)
    Figure 0004258630
    [式中、Xは臭素原子又は基−S(O)−Rを示す。ここでR及びnは前記に同じ。

    Figure 0004258630
    を示す。ここで、R及びRは、各々水素原子、テトラヒドロピラニル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルカノイル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す。]
    で表される4−ニトロイミダゾール化合物又はその塩。
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