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TWI381840B - 固態醫藥劑量配方 - Google Patents

固態醫藥劑量配方 Download PDF

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TWI381840B
TWI381840B TW095105975A TW95105975A TWI381840B TW I381840 B TWI381840 B TW I381840B TW 095105975 A TW095105975 A TW 095105975A TW 95105975 A TW95105975 A TW 95105975A TW I381840 B TWI381840 B TW I381840B
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TW
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lopinavir
weight
ritonavir
surfactant
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TW095105975A
Other languages
English (en)
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TW200716119A (en
Inventor
Joerg Rosenberg
Ulrich Reinhold
Bernd Liepold
Gunther Berndl
Jorg Breitenbach
Laman L Alani
Soumojeet Ghosh
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of TW200716119A publication Critical patent/TW200716119A/zh
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Description

固態醫藥劑量配方
本發明係關於一種醫藥劑型配方，且更特定言之，本發明係關於一種包含HIV蛋白酶抑制劑之醫藥劑型配方。
世界上數百萬人罹患HIV/AIDS，且每年另有數百萬人可能受感染。目前可獲得許多用於治療HIV/AIDS的藥物，包括HIV蛋白酶抑制劑(PI)、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)及非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)。目前許多療法需要至少三種藥物之組合，最常見為兩種NRTI及PI或NNRTI中任意種。
PI為不良溶解的且難以調配。最初作為其中溶解PI組份之液體配方提供PI。目前最普遍使用的PI劑型為含有其中溶解活性成份之填充溶液之明膠膠囊。溶解PI所需要的填充溶液經常含有引起不適或刺激胃腸系統之賦形劑。此外，僅有限量PI可溶解於此等劑型中，其因此限制在各明膠膠囊中負載的PI量。
為獲得個體PI之必需劑量，患者必須於任何給定給藥時期服用若干明膠膠囊，該給定給藥時期在一天內重複出現若干次。如上所述，對HIV患者之療法包括多種藥物，該等藥物中通常包括PI。此外，此等患者時常需要諸如抗生素及降脂劑之額外的藥物以控制其可罹患之伺機性感染及其他疾病或病症。因此，此等患者在給定的一天中可服用各種不同劑型之非常數目之藥物。
有些該等劑型(包括一些PI劑型)需要冷藏條件以防止有效成份降解之事實進一步複雜化該等療法。對於居住於冰箱在家庭中並不常見之經濟困難或發展中國家的受檢者而言，該等儲藏條件代表尤其挑戰性的難題。
已觀察到以明膠膠囊方式投予PI時，存在受檢者之間甚至同一受檢者內有效成份之血液含量之變化。即一些接受治療的患者可具有PI之非常高或非常低的血液含量。此又可在經受該藥物之高血液含量之彼等患者中導致不期望的不利事件或在經受該藥物之低血液含量之彼等患者中導致不足或無效治療。
為增加PI之生物可用性，推薦患者在飯後服用明膠膠囊配方以增加有效成份之總體生物可用性。視每餐中的脂肪含量而定生物可用性可進一步變化。不幸地是，由於治療方法的複雜性及其他原因，許多患者不是總能堅持此慣例。患者經常空腹服用該藥物，此導致該藥物之低生物可用性且可能無效的治療。
因此需要一種降低或消除胃腸不利事件之PI劑型。亦需要可負載更多有效成份以降低對患者的丸劑負荷之劑型。此外，需要一種在一個受檢者及整個患者群之PI血液含量中提供很小變化性之劑型。另一需要的特徵為一種提供PI之類似血液含量之劑型，而與患者是否在飯後服用該藥物無關。又一需要的特徵為一種不需要冷藏以防止PI降解之劑型。
令人驚奇的是，已發現藉由在一醫藥劑型中調配不溶解形式之PI(尤其洛匹那韋(lopinavir)及洛匹那韋/利托那韋(ritonavir)組合)，可克服所有上述與含有溶解的PI之劑型相關的缺點。特定言之，因為可增加在含有不溶解PI之醫藥劑型中之藥物負載，所以此等配方很大程度上降低對HIV患者的丸劑負荷。另外，該等配方可儲存於室溫且不需要冷凍。此外，此等配方在採用該療法的患者中提供更恆定的PI血液含量，其有助於保證有效的治療效益及更少不利事件。此外，與患者是否進食或食用何種類型膳食無關，以本文提供之配方可達成此等恆定血液含量。認為此為首次在固態劑型中調配不溶解形式之洛匹那韋。給出該配方中存在的優勢，此代表在HIV療法中之另一突破，其將有助於簡易化目前為HIV患者所開處方之複雜療法。
定義
術語"AUC ∞"為在濃度時間曲線下之面積(AUC)外推至無限大或AUC外推至最後量測時間點+(最後量測濃度/消除速率常數)。
術語"Cmax"係定義為所觀察之有效成份的最大血漿濃度。
本文所使用之"醫藥上可接受"意謂在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及較低等動物之組織接觸而無不適當的毒性、刺激、過敏反應或類似症狀且與合理的利益/風險比率相匹配之部分或化合物。
術語"重量百分比"或"重量%"係定義為在該配方中個體組份之重量除以該配方所有組份之總重量接著乘以100。在一些其中配方具有外塗層之狀況下，則塗層之重量可或者包括於或者不包括於總重量中。
短語"禁食狀態或條件"通常界定為給藥前10小時及給藥後4小時禁止進食，但熟習此項技術者將認識到各種其他同樣符合禁食狀態之時間選擇。
短語"中脂肪膳食條件"係定義為接收在給藥約30分鐘前提供之接近500-600 Kcal之膳食，其中該等熱量之20-30%來自脂肪。
短語"高脂肪膳食條件"係定義為接收在給藥約30分鐘前提供之接近1000 Kcal之膳食，其中該等熱量之50-55%來自脂肪，且在本文中係指"飽食狀態"，但熟習此項技術者將認識到各種其他同樣符合飽食狀態之膳食條件。
術語"固態溶液"係定義為在固態狀態之系統，其中該藥物在分子上分散於基質中使得該系統在化學上及物理上完全均一或均質。
術語"固態分散液"係定義為具有分散於一相(載劑相)中之小顆粒相之系統，該等小顆粒通常為尺寸小於400 μm，更通常為尺寸小於100 μm且最通常為尺寸小於10 μm。
適合根據本發明使用的PI包括(但不限於)：(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)胺基)羰基)-L-纈胺酸基(valinyl))胺基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基-羰基)-胺基)-胺基-1,6-二苯基-3羥基己烷(利托 那韋)；(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙醯基)胺基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁醯基]-胺基-1,6-二苯基己烷(ABT-378；洛匹那韋)；N-(2(R)-羥基-1(S)-二氫茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(t-丁基甲醯胺基)-六氫吡嗪基))-戊醯胺(茚地那韋(indinavir))；N-第三丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-(4aS,8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺(沙喹那韋(saquinavir))；5(S)-第三丁氧基-羰基-胺基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯基甲基己醯基-(L)-纈胺醯-(L)-苯丙胺醯-嗎啉-4-基醯胺；1-萘氧基乙醯基-β-甲硫基-丙胺醯-(2S,3S)3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1,3-噻唑烷-4第三-丁基醯胺；5-異喹啉氧基乙醯基-β-甲硫基-丙胺醯-(2S,3S)-3胺基-2-羥基-4-丁醯基-1,3-噻唑烷-4-第三丁基醯胺；[1S-[1R-(R-),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-二甲基乙基)胺基]羰基]-(2-甲基丙基)胺基]-2羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)胺基]-丁二醯胺；安普那韋(amprenavir)(VX-478)；DMP-323；DMP-450；AG1343(奈非那韋(nelfinavir))；阿紮那韋(atazanavir)(BMS 232,632)；替拉那韋(tipranavir)；帕利那韋(palinavir)；TMC-114；RO033-4649；佛薩普那韋(fosamprenavir)(GW433908)；P-1946；BMS 186,318；SC-55389a；BILA 1096 BS；及U-140690，或其無論是否用於PI活性或其他之任意組合，例如在利托那韋有時可用作細胞色素P450單氧化酶抑制劑(別名為"pK輔助劑")之狀況。較佳PI為單獨的或組合的洛匹 那韋及利托那韋。
一般而言，本發明之劑型將包含治療上有效量之至少一種PI。對於特定患者而言特定治療上有效劑量水平將視各種因素而定，包括：失調症之嚴重度；所使用特定化合物之活性；所使用之特定組成；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；所使用特定化合物之投藥時間及排出速率；治療之持續時間；與所使用特定化合物組合或同時使用的藥物；及彼等一般熟習醫藥技術者已知之其他因素。舉例而言，熟習此項技術者充分瞭解該化合物之起始劑量水平低於達成所要治療效果所需要的水平且應逐漸增加該劑量直至達成所要效果。然而通常本發明之醫藥劑型將包含總劑型之約5至約30重量%，較佳地總劑型之約10至約25重量%的一種HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑之組合。較佳地，該劑型將含有介於約10 mg至約1500 mg之間的PI。最佳地，該劑型將以約4：1之比率分別包含洛匹那韋及利托那韋。洛匹那韋及利托那韋之較佳劑量分別為400 mg及100 mg，其可在多劑型(較佳地二劑型)之間均勻分割。應理解可在一給定天內給予多劑型，通常二劑型。
本文提供之醫藥劑型通常將包含"不溶解的"PI。與以溶解於溶劑中的PI填充之已有明膠膠囊相對照，如本文所使用之不溶解的PI意謂該PI係處於固態形式且在其最終劑型中不溶解於液體載劑中。固態形式之PI可包括(例如)PI之結晶、微粉化結晶、結晶奈米微粒、非晶形、微粉化非晶形、非晶形奈米微粒或較佳地非晶形固態形式。
根據本發明可接受使用許多醫藥劑型，基於本文所提供之劑型性質，一般熟習此項技術者能夠對其適當選擇。舉例而言，口服投藥的固態劑型包括(但不限於)膠囊、糖衣藥丸、顆粒劑、丸劑、粉劑及錠劑。通常用於調配該等劑型之賦形劑包括封入膠囊材料或配方添加劑，諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗布劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑及其混合物。固態劑型口服投藥化合物之賦形劑包括瓊脂、褐藻酸、氫氧化鋁、苯甲酸苯甲酯、1,3-丁二醇、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、乙醇、醋酸乙酯、碳酸乙酯、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、丙二醇、滑石粉、黃耆膠、水、紅花籽油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸鈉鹽、黃豆油、蔗糖、四氫糠醇及其混合物。
較佳劑型將通常以治療上有效之量包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑、至少一種醫藥上可接受的水溶性聚合物及至少一種醫藥上可接受的界面活性劑。
更佳地，可使固態溶液或固態分散液形成以上醫藥劑型之一種。可以適當醫藥上可接受的水溶性聚合物製造該等溶液或分散液，該等水溶性聚合物包括(但不限於)Tg為至 少約50℃、較佳地至少約60℃、最佳地約80℃至約180℃之水溶性聚合物。測定有機聚合物Tg值之方法描述於John Wiley & Sons,Inc.出版的L.H.Sperling之"Introduction to Physical Polymer Science"第2版，1992。Tg值可計算為衍生自單個單體(意即組成該聚合物者)之均聚物的Tg值之加權和：Tg=Σ Wi Xi，其中W為單體i在該有機聚合物中之重量百分比且X為衍生自單體i之均聚物之Tg值。該等均聚物之Tg值可自J.Brandrup及E.H.Immergut編輯、John Wiley & Sons,Inc.出版之"Polymer Handbook"第2版，1975取得。
具有以上定義Tg值之水溶性聚合物可允許用於製備以下性質之固態溶液或固態分散液：機械上穩定且在一般溫度範圍內足夠熱穩定使得該固態溶液或固態分散液可不經進一步加工即用作劑型或可僅與少量製錠助劑壓縮為錠劑。
包含於該較佳劑型中的該水溶性聚合物為當於20℃以2%(w/v)溶解於水溶液時視黏度較佳地為約1至約5000 mPa.s且更佳地為約1至約700 mPa.s且最佳地為約5至約100 mPa.s之聚合物。
適合用於本發明之較佳劑型的水溶性聚合物包括(但不限於)N-乙烯基內醯胺之均聚物及共聚物，尤其N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物及共聚物，例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)，N-乙烯基吡咯啶酮及醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物，尤其甲基纖維素及乙基纖維素之纖維素酯及纖維素醚，尤其羥丙基纖維素之羥烷基纖維素，尤其羥丙基甲基纖維素之羥烷基-烷基纖維素，尤其苯二甲酸醋酸纖維素及苯二甲 酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素或琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素之苯二甲酸或琥珀酸纖維素；諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物之高分子聚氧化烷烯，諸如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、聚丙烯醯胺之聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯，諸如醋酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(亦稱為部分皂化的"聚乙烯基醇")、聚乙烯基醇之醋酸乙烯酯聚合物，諸如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及三仙膠(xanthan gum)之寡醣及多醣，或其一或多種之混合物。
此等中，較佳的為N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物，尤其N-乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚物。尤其較佳的聚合物為約60重量%之共聚物N-乙烯基吡咯啶酮與約40重量%之共聚物醋酸乙烯酯之共聚物。
根據本發明較佳劑型，該醫藥劑型包含總劑型之約50至約85重量%、較佳地總劑型之約60至約80重量%之水溶性聚合物或該等聚合物之任何組合。
如本文所使用之術語"醫藥上可接受的界面活性劑"係指醫藥上可接受的非離子界面活性劑。在一個實施例中，本發明提供一種包含至少一種親水性親脂性平衡(HLB)值為約4至約10、較佳地約7至約9之界面活性劑之劑型。HLB系統(Fiedler,H.B.,Encylopedia of Excipients，第5版， Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))以數值表徵界面活性劑，其中親脂性物質接收較低HLB值且親水性物質接收較高HLB值。
適合用於本發明的HLB值為約4至約10之界面活性劑包括(但不限於)聚環氧乙烷烷基醚例如聚環氧乙烷(3)月桂基醚、聚環氧乙烷(5)鯨蠟基醚、聚環氧乙烷(2)硬脂基醚、聚環氧乙烷(5)硬脂基醚；聚環氧乙烷烷芳基醚，例如聚環氧乙烷(2)壬基苯基醚、聚環氧乙烷(3)壬基苯基醚、聚環氧乙烷(4)壬基苯基醚、聚環氧乙烷(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；烷二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol®)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或諸如脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Span® 20)、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span® 40)或脫水山梨糖醇硬脂酸酯之脫水山梨糖醇脂肪酸單酯，或其之一或多種之混合物。
較佳的為脫水山梨糖醇單脂肪酸酯，其中尤其較佳的為脫水山梨糖醇單月桂酸酯及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯。
本發明較佳劑型包含總劑型之約2至約20重量%、較佳地總劑型之約3至約15重量%之界面活性劑或界面活性劑之組合。
除HLB值為約4至約10之界面活性劑外，該較佳劑型可包 含額外的醫藥上可接受界面活性劑，例如諸如聚環氧乙烷甘油三蓖麻油酸酯或聚烴氧基35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF Corp.)之聚環氧乙烷蓖麻油衍生物或諸如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor® RH 40)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor® RH 60)之聚環氧乙烷甘油氧化硬脂酸酯；或氧化伸乙基與氧化伸丙基之嵌段共聚物(亦已知為聚環氧乙烷聚環氧丙烷嵌段共聚物或聚環氧乙烷聚丙二醇)，諸如Poloxamer® 124、Poloxamer® 188、Poloxamer® 237、Poloxamer® 388、Poloxamer® 407(BASF Wyandotte Corp.)；或聚環氧乙烷(20)脫水山梨糖醇之單脂肪酸酯，例如聚環氧乙烷(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween® 80)、聚環氧乙烷(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween® 60)、聚環氧乙烷(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween® 40)、聚環氧乙烷(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween® 20)。
當使用該等額外界面活性劑時，HLB值為約4至約10之界面活性劑通常占所使用界面活性劑總量之至少約50重量%、較佳地至少約60重量%。
本發明劑型可包括額外的賦形劑或添加劑(例如)流動調節劑、潤滑劑、增積劑(填充劑)及崩解劑。該等額外賦形劑可包含總劑型之約0至約15重量%。
可藉由在水溶性聚合物及界面活性劑之基質中製備HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑之組合的固態溶液或固態分散液接著定形為所要求錠劑形式，產生本發明之基於固態分散液或固態溶液的較佳劑型。較佳地，該固態溶液 或固態分散液產品可藉由例如研磨或碾磨細分為顆粒劑，且該等顆粒劑可隨後經壓縮為錠劑。
用於製備固態溶液或固態分散液之各種已存在技術包括熔體擠出、噴霧乾燥及溶液蒸發，其中最佳的為熔體擠出。
熔體擠出方法包含以下步驟：製備HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑之組合、水溶性聚合物及界面活性劑的均質熔體，且冷卻該熔體直至其固化。"熔化"意謂轉變為其中一種組份可能均勻地嵌入另一種組份中之液體或橡膠狀態。通常一種組份將熔化且另一種組份將溶解於該熔體中因此形成溶液。熔化通常涉及加熱至該水溶性聚合物之軟化點之上。熔體之製備可以各種方式發生。可在熔體形成前、形成中或形成後混合該等組份。舉例而言，可首先混合該等組份接著使其熔化或同時混合及熔化。通常使該熔體均質化以使有效成份充分分散。同樣，可便利地首先熔化水溶性聚合物接著混入該等有效成份並使其均質化。
通常，熔融溫度係處於約70至約250℃、較佳地約80至約180℃、最佳地約100至約140℃之範圍內。
可同樣使用該等有效成份或該等有效成份可作為在諸如醇類、脂族烴類或酯類之適當溶劑中之溶液或分散液使用。可使用之另一溶劑為液態二氧化碳。一旦製備該熔體，該溶劑即例如經蒸發移除。
可在該熔體中包括各種添加劑，例如諸如矽膠之流動調節劑；潤滑劑，填充劑，崩解劑，增塑劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基捕獲劑、抵抗微生物侵襲的穩定劑之穩 定劑。
在一習慣用於此目的之裝置中進行熔化及/或混合。尤其適合的裝置為擠壓機或捏合機。適合的擠壓機包括單螺桿擠壓機、嚙合螺桿擠壓機或另外多螺桿擠壓機，較佳地為雙螺桿擠壓機，其可共轉或反轉且視情況以捏合盤裝備。應瞭解亦可藉由擠壓機之種類或擠壓機內所使用組態之種類確定工作溫度。可由加熱元件提供使在擠壓機中之該等組份熔化、混合及溶解之部分能量。然而，在該擠壓機中材料之摩擦及剪切亦可向該混合物提供實質量之能量且幫助形成該等組份之均質熔體。
該熔體自漿糊狀變為黏性的。藉由一具有兩個反轉捲筒之壓延機方便地進行擠出物之定形，其中在該等兩個反轉捲筒之表面上具有相互匹配的凹陷處。藉由使用具有不同形式之凹陷處的捲筒可獲得寬範圍之錠劑形式。或者，該擠出物經切塊，或者在固化前(熱切)或者在固化後(冷切)。
視情況，所得固態溶液或固態分散液產品經碾磨或研磨為顆粒劑。接著可使該等顆粒劑壓縮。壓縮意謂一種方法，其中包含該等顆粒劑之粉劑塊在高壓下經密化以獲得具有低孔隙率之壓縮物，例如錠劑。通常在一製錠機中，更特定言之在一介於兩個移動沖頭之間的鋼沖模內完成粉劑塊之壓縮。當本發明之固態劑型包含多於一種HIV蛋白酶抑制劑之組合(或具有一或多種其他有效成份之HIV蛋白酶抑制劑之一組合)時，當然可能分別製備各個有效成份之固態溶液或固態分散液產品且將經碾磨或研磨之產品在壓縮前摻 合。
至少一種選自流動調節劑、崩解劑、增積劑(填充劑)及潤滑劑之添加劑較佳地用於壓縮該等顆粒劑。崩解劑促進壓縮物在胃中快速崩解且保持所釋放顆粒劑彼此分離。適當崩解劑為諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉之交聯聚合物。適當增積劑(亦稱為"填充劑")係選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicell®)、矽酸鹽，尤其二氧化矽、氧化鎂、滑石粉、馬鈴薯或玉米澱粉、異麥芽酮糖醇(isomalt)、聚乙烯基醇。
適合流動調節劑係選自高度分散的二氧化矽(Aerosil®)及動物或植物脂肪或蠟。
潤滑劑係較佳地用於壓縮該等顆粒劑。適合潤滑劑係選自聚乙二醇(例如Mw為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及其類似物。
可使用各種其他添加劑，例如諸如偶氮染料、有機或無機顏料(例如氧化鋁或二氧化鈦)或天然來源的染料之染料；諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基捕獲劑、抵抗微生物侵襲的穩定劑之穩定劑。
可作為由若干層組成之劑型提供根據本發明之劑型，例如疊層或多層錠劑。其可處於開放或閉合形式。"閉合劑型"為其中一層由至少另一層完全圍繞之彼等劑型。多層形式可具有以下優點：可加工彼此不相容之兩種有效成份或可控制有效成份之釋放特徵。舉例而言，可藉由使有效成份包括於該等外層之一中提供初始劑量，且藉由使有效成份 包括於該(等)內層中提供維持劑量。可藉由壓縮兩層或兩層以上顆粒劑層產生多層錠劑類型。或者，可藉由已知為"共擠出"之方法產生多層劑型。本質上，該方法包含如上所述製備至少兩種不同熔體組合物且使該等熔融的組合物通入接合共擠出沖模。共擠出沖模之形狀視所要求藥物形式而定。舉例而言，適合的為稱為槽模之具有平沖模間隙的沖模及具有環形狹縫之沖模。
為促進哺乳動物對該劑型之吸收，有利的為賦予該劑型一適當的形狀。可舒適吞服的大錠劑因此較佳地經拉長而不是圓形的。
錠劑上之薄膜衣進一步有助於易化吞咽。薄膜衣亦改良味覺且提供優美的外觀。若需要，則該薄膜衣可為腸衣。該薄膜衣通常包括諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物之聚合物膜形成材料。除成膜聚合物外，該薄膜衣可另外包含例如聚乙二醇之增塑劑、例如Tween®型之界面活性劑及視情況之例如二氧化鈦或氧化鐵之顏料。該薄膜衣亦可包含滑石粉作為抗黏劑。該薄膜衣通常占低於該劑型之約5重量%。
目前認為本發明提供之益處可歸因於該劑型之藥物動力學(pK)性質。藥物動力學性質通常理解為意謂藥物吸收的方式及程度。常用pK參數包括AUC(或"曲線下面積(area under the curve)")，其通常係指隨著時間的過去在服用該藥物者血液或血液產物中可量測的藥物量。AUC可不同地稱為患者對於藥物之曝露度。Cmax為另一pK術語，其係指在 一藥物給定的療法期間最大血液(或血液產物)含量。其中量測pK參數之藥物療法包括"臨床研究"。一些臨床研究在健康志願患者之有限群體中執行，且設計為確定藥物(例如上述彼等)之pK參數而非治療患者。因此各患者稱為該研究群體之一成員。因為不同的臨床研究於不同的患者群體中執行，所以雖然該等臨床研究經仔細控制及監測，但各臨床研究之間的pK參數變化程度可能很大。雖然在臨床研究之間存在偏差，但熟習此項技術者將容易地認識到一旦大體上瞭解一特定組之pK參數，調配藥物以達成類似的pK參數組為慣例的問題。
如先前所述，本發明提供一種可與患者是否進食無關(有時稱為"與膳食無關"、"可在有或無食物狀況下服用"、"無食物影響"或類似短語)而服用之劑型。特定言之，與未進食患者("禁食狀態")相比較，該藥物之Cmax及該藥物之AUC在進食患者("飽食狀態")中為類似的。因此，本文提供之劑型可有利地於任何時間服用，而與患者最近是否進食無關。
儘管先前定義，但對於飽食及禁食狀態並無完全標準定義。然而通常禁食狀態係指患者在服用一劑量藥物前在給定時間量內未進食以及服用該劑型後給定時間量內未進食之事實。給藥前後的此等時間段係為選擇的問題，且可例如介於2小時至4小時範圍之間。飽食狀態通常係指在服用特定藥物之給定時間段內已進食之事實。此時間段為可變的，但可由例如剛好在該藥物服用前、服用中或剛好服用後之膳食組成，通常在給藥之約一個小時內進食。將符合 飽食狀態之進食的食物量同樣為可變的且通常可包含介於約500至約1500 Kcal間之食物。
與所給劑量無關，本文提供之劑型在處於禁食狀態以及處於飽食狀態之患者中將具有大體上相同的Cmax及AUC ∞值。特定言之，對於Cmax或AUC ∞而言，在一患者群中各個患者飽食狀態與禁食狀態之比率之平均值將處於約0.7至約1.43之範圍內；更佳地介於約0.75與約1.35之間；且最佳地介於約0.8與約1.25之間。因此舉例而言，在30個患者之研究群體中，在飽食狀態給予各患者一劑藥物，且適當時間段後再在禁食狀態給予一劑藥物。計算每個患者兩種膳食狀態的Cmax及AUC ∞。接著對各個患者，將飽食狀態之AUC ∞值除以禁食狀態的AUC ∞。接著把各個患者值加起來接著除以完成該研究的患者數目，以得到完成該研究之所有患者的平均AUC ∞值。以類似方式計算平均Cmax值。若在一給定研究中所有患者的Cmax或AUC ∞值之飽食與禁食比率之平均值係處於例如0.7至1.43，則認為提供給患者的劑型能夠與患者是否處於飽食或禁食狀態無關地投藥。
如先前亦提及的，本文提供之劑型比其他含有溶解形式藥物或複數種藥物的基於明膠膠囊之配方具有較小的變化性。在圖1及圖2中此變化性之缺乏為顯著的，在該等圖中比較本發明之一實施例之AUC ∞及Cmax資料與來自含有溶解的PI之市售明膠膠囊之資料。如該等圖式所顯示，與本發明之一實施例相關的AUC ∞及Cmax資料顯示較小變 化。特定言之，該等圖式為比較該等兩個配方之資料"盒鬚"圖，其中任何給定"鬚"之底部(在圖1之第一盒鬚圖中標註為A)係稱為"第5百分位數"，意謂在該研究中5%之患者落於特定鬚之指定AUC ∞或Cmax值之下。鬚之頂部(在圖1之第一盒鬚圖中標註為D)表示"第95百分位數"，意謂在該研究中5%之患者具有在任何特定鬚頂部所指定值以上之AUC ∞或Cmax值。類似地，任何特定盒之底部(在圖1之第一盒鬚圖中標註為B)表示第25百分位數。任何特定盒之頂部(在圖1之第一盒鬚圖中標註為C)表示第75百分位數。穿過任何特定盒之線為第50百分位數或任何特定研究群之中部。
如該等圖式所示，該等資料通常證明：與本發明實施例相關的變化性係小於與已存在明膠膠囊配方相關的變化性。參看(例如)圖1中禁食條件下給出劑型，介於該明膠膠囊中第95百分位數與第5百分位數之間的差係大於介於本發明實施例中第95百分位數與第5百分位數之間的差。此可理解為以下事實：大部分研究人群自PI獲得治療益處而不經歷過度曝露於該藥物之不利事件。出於例如減少副作用及達成治療含量之目的，通常較佳的為：介於服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群(與該人群是飽食還是禁食無關)之AUC ∞的第95百分位數與AUC ∞的第5百分位數之間的差係小於約180，較佳地小於約175，更佳地小於約165且最佳地小於約160。在禁食條件下，較佳的為介於服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第95百分位數與AUC ∞的第5百分位數之間的差係小於約 170，更佳地小於約160且最佳地小於約150。在飽食狀態下，較佳的為介於服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第95百分位數與AUC ∞的第5百分位數之間的差係小於約130，更佳地小於約120且最佳地小於約110。
類似於以上提供之介於第95與第5百分位數之間的差，在圖1中介於AUC資料之第75百分位數與第25百分位數之間的差在證明本發明之劑型缺少變化性中同樣非常重要。通常較佳的為：介於服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群(與該人群是飽食還是禁食無關)之AUC ∞的第75百分位數與AUC ∞的第25百分位數之間的差係小於約60，較佳地小於約55，更佳地小於約50。在禁食條件下，較佳的為介於服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第75百分位數與AUC ∞的第25百分位數之間的差係小於約65，更佳地小於約60且最佳地小於約55。在飽食狀態下，較佳的為介於服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第75百分位數與AUC ∞的第25百分位數之間的差係小於約60，更佳地小於約50且最佳地小於約40。
在AUC ∞值範圍方面，較佳的為在禁食狀態下，服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第5百分位數至AUC ∞的第95百分位數介於約33 μg‧h/mL與約175 μg‧h/mL之間範圍內；且服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第25百分位數至第75百分位數 介於約54 μg‧h/mL與約107 μg‧h/mL之間範圍內。在飽食狀態下較佳的為，服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第5百分位數至第95百分位數介於約57 μg‧h/mL與約142 μg‧h/mL之間範圍內；且服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第25百分位數至第75百分位數介於約75 μg‧h/mL與約109 μg‧h/mL之間範圍內。較佳的為服用如本文所提供之劑型之任何給定研究人群之AUC ∞的第5百分位數在禁食狀態下大於約30 μg‧h/mL且在飽食狀態下大於約50 μg‧h/mL。最後關於AUC ∞，較佳的為對於服用所提供之劑型之任何給定研究人群而言，在禁食狀態下平均AUC ∞係介於約60 μg‧h/mL與約95 μg‧h/mL之間。
類似於與圖1相關之AUC參數，顯示於圖2中之Cmax參數同樣證明與本文提供之劑型相關的變化性缺乏。舉例而言，參看圖2中患者在禁食狀態下服用一劑根據本發明調配的PI之盒鬚圖，較佳的為介於第95百分位數與第5百分位數之間的差係小於約15，更佳地小於約13且最佳地小於約11。在禁食狀態下亦較佳的為：服用一劑根據本發明調配之有效成份之給定研究人群之Cmax的第5百分位數係大於約2.5 μg/mL。轉向圖2中患者在飽食狀態下服用本發明之劑型之盒鬚圖，較佳的為介於第95百分位數與第5百分位數之間的差係小於約12，更佳地小於約11。
關於以上所提供圖式之描述，應指出當涉及服用本發明之劑型之患者時，其以多劑型形式接收一劑PI。特定言之， 所謂劑型含有在兩劑型中均勻分割之400 mg洛匹那韋及100 mg利托那韋。因為並非出於利托那韋作為PI的作用而是作為藥物動力學增強劑或輔助劑提供利托那韋(利托那韋抑制洛匹那韋的新陳代謝)，所以洛匹那韋為此等研究中量測之僅有藥物。此外，應瞭解當使用利托那韋時可分別給藥而非作為組合劑型之部分給藥。此外，應瞭解因為(例如)進食時間及量以及研究人群組成之變化，該等給出值可變化。熟知來自不同國家的研究人群可具有不同的藥物新陳代謝速率。因此，在其中研究資料取自該等人群之狀況下，如此項技術中熟知可使該等資料標準化。此外，在向研究人群提供增加的洛匹那韋劑量或減少的劑量之狀況下，如此項技術中所知，自該給藥獲得的資料可需要使用適當模型進行標準化。最後，關於以上關注該等圖式之討論中，認為如圖式中所描述之"高脂肪膳食"為飽食狀態。
除提供治療罹患HIV/AIDs的人類患者之方法外，本發明提供減少與HIV治療相關的副作用之方法、增加PI生物可用性之方法、降低HIV/AIDs患者丸劑負荷之方法、降低在採用PI療法之患者中PI血液含量的變化性之方法及向採用PI療法之患者提供PI之方法。所有此等方法包含向患者提供包含治療上有效量之不溶解形式PI的醫藥劑型之步驟。較佳地，該PI為(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙醯基)胺基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁醯基]-胺基-1,6-二苯基己烷(ABT-378；洛匹那韋)。更佳地，該劑型將包含(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑 基)-甲基)胺基)羰基)-L-纈胺酸基)胺基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基-羰基)-胺基)-胺基-1,6-二苯基-3羥基己烷(利托那韋)。
實例
提供以下實例以進一步瞭解及說明本發明且並非限制如附加申請專利範圍所界定之本發明之精神及範疇。
實例1
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40)與利托那韋(4.17重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)及矽膠(1.0重量份)混合。接著將粉狀混合物於2.0 kg/h之速率及133℃之熔融溫度下饋入雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18 mm)。將澄清、全透明熔體饋入具有兩個反轉捲筒之壓延機，其中在該等兩個捲筒表面上具有相互匹配的空穴。因此獲得1080 mg之錠劑。DSC及WAXS分析並不揭示在該配方中結晶藥物材料之任何證據。
使用接收具有27%脂肪之平衡膳食且允許隨意飲水之米格魯犬(beagle dog)(混合性別，重約10 kg)評估該配方之生 物可用性。各犬在給藥前約30分鐘接收100 μg/kg皮下劑量之組織胺。向各犬投予分別對應於約200 mg洛匹那韋、約50 mg利托那韋或約200 mg洛匹那韋及約50 mg利托那韋之單劑量。該劑量隨後為約10毫升水。獲取各動物給藥前及投藥後0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12及24小時之血液樣品。藉由離心法自紅血球分離血漿且將其冷凍(-30℃)直至分析。血漿樣品液-液萃取後藉由以低波長UV偵測之逆相HPLC測定HIV蛋白酶抑制劑之濃度。在研究時程上藉由梯形法計算曲線下面積(AUC)。在含有8隻犬之組中評估各劑型；報導值在各組犬中取平均值。
對於利托那韋而言在各犬中劑量調整AUC為0.52 μg.h/ml/100 mg且對於洛匹那韋而言為4.54 μg.h/ml/100 mg。此實例顯示未添加界面活性劑之HIV蛋白酶抑制劑的固態溶液或固態分散液產生非常不良的生物可用性。
實例2
以上組合物經熔體擠出法加工。所得擠出物可直接使用或可經碾磨及壓縮為錠劑，較佳地藉由使用諸如硬脂醯反 丁烯二酸鈉、矽膠、乳糖、異麥芽酮糖醇、矽酸鈣及硬脂酸鎂、纖維素或磷酸氫鈣之適當製錠助劑。
實例3
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40；78.17重量份)與利托那韋(4.16重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)及矽膠(1.0重量份)混合。接著將粉狀混合物於2.0 kg/h之速率及於133℃之熔融溫度下饋入雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18 mm)。將澄清、全透明熔體饋入具有兩個反轉捲筒之壓延機，其中在該等兩個捲筒表面上具有相互匹配的空穴。因此獲得1080 mg之錠劑。DSC及WAXS分析並不揭示在該配方中結晶藥物材料之任何證據。
實例4
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40；68.17重量份)與Cremophor RH40(聚環氧乙烷-甘 油氧化硬脂酸酯；10.00重量份)在一Diosna高剪切混合機中摻合。所得顆粒劑與利托那韋(4.17重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)及矽膠(1.00重量份)混合。接著於2.3 kg/h之速率及126℃之熔融溫度將粉狀混合物饋入Leistritz Micro 18雙螺桿擠壓機。將擠出物切片並允許其固化。使用高衝擊萬能銑床碾磨擠出片。使經碾磨材料(86.49重量份)與單水合乳糖(6.00重量份)、交聯PVP(6.00重量份)、矽膠(1.00重量份)及硬脂酸鎂(0.51重量份)在一箱式混合器(bin blender)中摻合。在Fette E 1單沖頭製錠機上使粉狀混合物壓縮為1378.0 mg之錠劑。接著在塗布盤中藉由於60℃之溫度噴塗用於薄膜衣(Opadry，獲得自Colorcon)之水分散液使該等錠劑覆以薄膜衣。
如實例1使用米格魯犬評估該配方之生物可用性。對於利托那韋而言在各犬中劑量調整AUC為0.60 μg.h/ml/100 mg且對於洛匹那韋而言為7.43 μg.h/ml/100 mg。此實例顯示在HIV蛋白酶抑制劑的固態溶液或固態分散液中包括界面活性劑改良所獲得的生物可用性。
實例5
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40；853.8重量份)與Span 20(脫水山梨糖醇單月桂酸 酯；83.9重量份)在一Diosna高剪切混合器中摻合。所得顆粒劑與利托那韋(50重量份)、洛匹那韋(200重量份)及矽膠(12重量份)混合。接著將粉狀混合物於2.1 kg/h之速率及於119℃之熔融溫度饋入雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18 mm)。將擠出物饋入具有兩個反轉捲筒之壓延機，其中在該等兩個捲筒表面上具有相互匹配的空穴。因此獲得1120 mg之錠劑。
如實例1使用米格魯犬評估該配方之生物可用性。對於利托那韋而言在各犬中劑量調整AUC為10.88 μg.h/ml/100 mg且對於洛匹那韋而言為51.2 μg.h/ml/100 mg。此實例顯示在HIV蛋白酶抑制劑的固態溶液或固態分散液中包括HLB為4至10之界面活性劑顯著改良所獲得的生物可用性。
實例6
重複實例5，但是將擠出物切片且允許其固化。使用高衝擊萬能銑床將所擠出片碾磨成粒徑為約250 μm。使經碾磨材料與硬脂醯反丁烯二酸鈉(12.3重量份)及矽膠(8.0重量份)在一箱式混合器中摻合20分鐘。在一具有3個沖頭的旋轉製錠機上使粉狀摻合物壓縮(6500片/小時)。接著在塗布盤中藉由於60℃之溫度噴塗用於薄膜衣(Opadry，獲得自Colorcon)之水分散液使該等錠劑覆以薄膜衣。
如實例1使用米格魯犬評估該配方之生物可用性。對於利托那韋而言在各犬中劑量調整AUC為14.24 μg.h/ml/100 mg且對於洛匹那韋而言為52.2 μg.h/ml/100 mg。
實例7
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40；841.3重量份)與Cremophor RH40(聚環氧乙烷-甘油氧化硬脂酸酯；36.2重量份)、Span 20(脫水山梨糖醇單月桂酸酯；60.2重量份)在一Diosna高剪切混合器中摻合。所得顆粒劑與利托那韋(50重量份)、洛匹那韋(200重量份)及矽膠(12重量份)混合。接著將粉狀混合物於2.1 kg/h之速率及於114℃之熔融溫度饋入雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18 mm)。將擠出物饋入具有兩個反轉捲筒之壓延機，其中在該等兩個捲筒表面上具有相互匹配的空穴。因此獲得1120 mg之錠劑。
如實例1使用米格魯犬評估該配方之生物可用性。對於利托那韋而言在各犬中劑量調整AUC為10.96 μg.h/ml/100 mg且對於洛匹那韋而言為46.5 μg.h/ml/100 mg。此實例顯示可成功使用HLB為4至10之界面活性劑與另一界面活性劑之組合。
實例8
重複實例7，但是將擠出物切片且允許其固化。使用高衝擊萬能銑床將所擠出片碾磨成粒徑為約250 μm。使經碾磨材料與硬脂醯反丁烯二酸鈉(13.9重量份)、矽膠(7.0重量 份)、異麥芽酮糖醇DC100(159.4重量份)及矽酸鈣(7.0重量份)在一箱式混合器中摻合20分鐘。壓縮摻合物且接著在塗布盤中藉由於60℃之溫度噴塗用於薄膜衣(Opadry，獲得自Colorcon)之水分散液使其覆以薄膜衣。
如實例1使用米格魯犬評估該配方之生物可用性。對於利托那韋而言在各犬中劑量調整AUC為10.38 μg.h/ml/100 mg且對於洛匹那韋而言為42.7 μg.h/ml/100 mg。
實例9
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40；683.3重量份)與Span 40(脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯；67.2重量份)在一Diosna高剪切混合器中摻合。所得顆粒劑與洛匹那韋(200重量份)及矽膠(9.6重量份)混合。接著將粉狀混合物於2.1 kg/h之速率及於119℃之熔融溫度饋入雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18 mm)。將擠出物切片且允許其固化。使用高衝擊萬能銑床碾磨擠出片。使經碾磨材料與硬脂醯反丁烯二酸鈉(7.9重量份)、矽膠(11.3重量份)、異麥芽酮糖醇DC100(129.1重量份)及十二烷基硫酸鈉(15.6重量份)在一箱式混合器中摻合。壓縮摻合物且接著在塗布盤中藉 由於60℃之溫度噴塗用於薄膜衣(Opadry，獲得自Colorcon)之水分散液使其覆以薄膜衣。
如實例1使用米格魯犬評估該配方之生物可用性。對應於200 mg洛匹那韋之錠劑與50 mg利托那韋共同向犬投藥。洛匹那韋之劑量調整AUC為38.8 μg.h/ml/100 mg。
實例10
使共聚乙烯吡咯酮(N-乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚物60：40；151.5重量份)與Cremophor RH40(24重量份)及PEG 6000(12重量份)在一Diosna高剪切混合器中摻合。所得顆粒劑與利托那韋(50重量份)及矽膠(2.4重量份)混合。接著將粉狀混合物饋入雙螺桿擠壓機且經熔體擠出。將擠出物切片且允許其固化。使用高衝擊萬能銑床碾磨擠出片。使經碾磨材料與矽膠(1.4重量份)、異麥芽酮糖醇DC100(31.9重量份)及矽酸鈣(4.2重量份)在一箱式混合器中摻合。壓縮摻合物且接著在塗布盤中藉由於60℃之溫度噴塗用於薄膜衣(Opadry，獲得自Colorcon)之水分散液使其覆以薄膜衣。
實例11
擠出材料經碾磨、與製錠賦形劑一起壓縮且經塗覆。該配方由洛匹那韋(200 mg/片)、利托那韋(50 mg/片)、作為載劑聚合物之共聚乙烯吡咯酮及作為界面活性劑之聚烴氧基40氫化蓖麻油組成。對於壓縮而言，將外相賦形劑添加至該經碾磨的擠出物。在擠出前藉由與一部分聚合物顆粒化併入界面活性劑。
實例12
自分別擠出的洛匹那韋與利托那韋粉劑混合物壓縮該錠劑配方。在擠出前藉由與一部分聚合物顆粒化併入界面活 性劑。
實例13
藉由研磨擠出物、與製錠賦形劑混合及壓縮為錠劑製備該配方。將基於羥丙基甲基纖維素之薄膜衣水溶液塗覆於該等壓縮錠劑以增加醫藥美觀度。在擠出前藉由與一部分聚合物顆粒化併入界面活性劑。
實例14
藉由研磨擠出物、與製錠賦形劑混合及壓縮為錠劑製備該配方。將基於羥丙基甲基纖維素之薄膜衣水溶液塗覆於 該等壓縮錠劑以增加醫藥美觀度。在擠出前藉由與一部分聚合物顆粒化併入界面活性劑。
實例15
在無碾磨、壓縮及塗覆之額外加工步驟狀況下以錠劑形狀擠出該配方。配方組合物包括利托那韋、洛匹那韋、共聚乙烯吡咯酮、界面活性劑及膠狀二氧化矽，其中該等兩種配方使用不同類型界面活性劑。該擠出錠劑配方含有脫水山梨糖醇單月桂酸酯作為界面活性劑，其在擠出前藉由與一部分聚合物顆粒化而併入。
實例16
在無碾磨、壓縮及塗覆之額外加工步驟狀況下以錠劑形狀擠出該配方。配方組合物包括利托那韋、洛匹那韋、共聚乙烯吡咯酮、界面活性劑及膠狀二氧化矽，其中該等兩種配方使用不同類型界面活性劑。該擠出錠劑配方含有聚 烴氧基40氫化蓖麻油及脫水山梨糖醇單月桂酸酯兩者作為界面活性劑。該等界面活性劑在擠出前藉由與一部分聚合物顆粒化而併入。
此劑型之特徵在於優良的穩定性且尤其展示對有效成份之再結晶及降解的高抗性。因此於40℃及75%濕度儲存6週(例如保存於無乾燥劑之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)，根據本發明之劑型並不展示任何結晶跡象(如DSC或WAXS分析所證明)且含有至少約98%之初始有效成份含量(由HPLC分析所證明)。
對以上實例揭示之若干配方執行活體外溶解測試。測試方法及條件顯示於下表中。
結果顯示如下。表1顯示在實例9-10及12-16中揭示的配方隨分鐘釋放洛匹那韋之平均%。
表2顯示在實例9-10及12-16中揭示的配方隨分鐘釋放利 托那韋之平均%。
因此，在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約0至約15分鐘釋放出約20%至約30%之洛匹那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約0至約15分鐘釋放出約20%至約30%之洛匹那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約15至約30分鐘釋放出約43%至約63%之洛匹那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效 量之洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約30至約45分鐘釋放出約61.3%至約81.7%之洛匹那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約45至約60分鐘釋放出約75.4%至約93.2%之洛匹那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之利托那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約0至約15分鐘釋放出約19.8%至約34.4%之利托那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之利托那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約15至約30分鐘釋放出約41.6%至約76.5%之利托那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之利托那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約30至約45分鐘釋放出約59.4%至約91.1%之利托那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之利托那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供其中自約45至約60分鐘釋放出約73.4%至約95%之利托那韋之活體外溶解曲線。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供一活體外溶解曲線，其中：自約0至約15分鐘釋放約20%至約30%之洛匹那韋；自約15至約30分鐘釋放約43%至約63%之洛匹那韋；自約30至約45分鐘釋放約61.3%至約81.7%之洛匹那韋；及自約45至約60分鐘釋放約75.4%至約93.2%之洛匹那韋。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效量之利托那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供一活體外溶解曲線，其中：自約0至約15分鐘釋放約19.8%至約34.4%之利托那韋；自約15至約30分鐘釋放約41.6%至約76.5%之利托那韋；自約30至約45分鐘釋放約59.4%至約91.1%之利托那韋；及自約45至約60分鐘釋放約73.4%至約95%之利托那韋。
在本發明之一實施例中提供(例如)一種包含治療上有效 量之利托那韋及洛匹那韋之醫藥劑型，於37℃利用0.06 M POE10LE(聚環氧乙烷10月桂基醚)介質使用USP裝置2(槳)於75 rpm下，該劑型提供一活體外溶解曲線，其中：自約0至約15分鐘釋放約19.8%至約34.4%之利托那韋及約20%至約30%之洛匹那韋；自約15至約30分鐘釋放約41.6%至約76.5%之利托那韋及約43%至約63%之洛匹那韋；自約30至約45分鐘釋放約59.4%至約91.1%之利托那韋及約61.3%至約81.7%之洛匹那韋；及自約45至約60分鐘釋放約73.4%至約95%之利托那韋及約75.4%至約93.2%之洛匹那韋。
為瞭解在接收本發明劑型及目前市售Kaletra明膠膠囊之人群中洛匹那韋之曝露，自以下描述之研究建構機率分佈。假設洛匹那韋Cmax及AUC ∞之自然對數遵循具有各配方平均(μ)及方差(σ2)之正態分佈。此等值取自控制膳食條件下(禁食、中等脂肪或高脂肪條件下)在健康人類志願者中的單個400/100 mg洛匹那韋/利托那韋劑量、4或5個週期、隨機化、開放標記交叉研究。各研究具有介於48與63之間的受檢者，其中介於週期之間的清除為至少7天。如彼等一般熟習此項技術者通常已知，在中等脂肪膳食條件下洛匹那韋Cmax及AUC ∞之平均值獲得自生物等價性之交叉研究統合分析中之中心值。如彼等一般熟習此項技術者通常已知，該分佈之方差值係獲得自使用SAS Procedure Mixed對本發明劑型及目前市售Kaletra明膠膠囊評估的受檢者間 變化性。
使用來自下述本發明劑型及目前市售Kaletra明膠膠囊之研究C及A之點估計值調整在禁食及高脂肪膳食條件下洛匹那韋Cmax及AUC ∞之機率分佈。使用來自以下更詳細描述之研究A、B及C之資料，根據相對於中等脂肪膳食條件之變化性量值，射影在禁食及高脂肪膳食條件下之各自方差。
使用下式基於平均值及方差計算相對於各配方AUC ∞之機率密度： 以相同方式建構洛匹那韋Cmax之機率分佈。
研究A為在63個健康受檢者中之單劑量(洛匹那韋/利托那韋400/100 mg)、五週期、隨機化、開放標記、樞軸生物可用性研究。開始四個週期根據完全交叉設計進行。在1至4週期期間，受檢者平等地隨機化至療法A、B、C及D之四個序列。自完成1至4週期之各序列組隨機選擇五個受檢者參加週期5且接收療法E。至少7天的清除間隔分離五個研究週期之劑量。該等五個療法為：療法A：在中等脂肪早餐後服用三粒洛匹那韋/利托那韋133.33/33.3 mg目前市售Kaletra明膠膠囊；療法B：在禁食條件下服用三粒洛匹那韋/利托那韋133.33/33.3 mg目前市售Kaletra明膠膠囊；療法C：在中等脂肪早餐後服用兩劑洛匹那韋/利托那韋 200/50 mg本發明劑型；療法D：在禁食條件下服用兩劑洛匹那韋/利托那韋200/50 mg本發明劑型；及療法E：在高脂肪早餐後服用兩劑洛匹那韋/利托那韋200/50 mg本發明劑型。
研究B為在48個健康受檢者中之單劑量(洛匹那韋/利托那韋400/100 mg)、非禁食、中等脂肪、開放標記、四週期、隨機化、完全交叉、樞軸生物可用性研究。隨機分配等數目受檢者接收以下定義療法A、B、C及D之四個序列之一：療法A：服用兩劑洛匹那韋/利托那韋200/50 mg本發明劑型(批次1)；療法B：服用兩劑洛匹那韋/利托那韋200/50 mg本發明劑型(批次2)；療法C：服用兩劑洛匹那韋/利托那韋200/50 mg本發明劑型(批次3)；療法D：服用三粒洛匹那韋/利托那韋133.33/33.3 mg目前市售Kaletra明膠膠囊。
在各週期的第1個研究日早上中等脂肪早餐後投予單個劑量。7天的清除週期分離四個研究週期之劑量。
研究C為在56個健康受檢者中之1期、單劑量、禁食及非禁食、開放標記、隨機化、五週期、部分交叉、單中心研究。投予目前市售Kaletra液體及明膠膠囊配方以提供單劑量洛匹那韋/利托那韋400/100 mg。在禁食條件下及中等脂肪及高脂肪膳食後給予兩者配方。
已發現，無論在飽食或禁食狀況下投予受檢者時，本發明劑型較明膠膠囊配方在洛匹那韋第5至第95百分位數之Cmax及AUC ∞中提供大體上較低變化。即，本發明之劑型比Kaletra明膠膠囊配方提供在洛匹那韋第5至第95百分位數中較小△Cmax及△AUC ∞。此在圖1及圖2中在圖示上顯示以及在表3-5中在數字上顯示。
無論在飽食或禁食狀況下投予受檢者時，本發明劑型較明膠膠囊配方在洛匹那韋第25至第75百分位數之Cmax及AUC ∞中提供大體上較低變化。即，本發明之劑型比Kaletra明膠膠囊配方提供在洛匹那韋第25至第75百分位數中較小△Cmax及△AUC ∞。此在圖1及圖2中在圖示上顯示以及在表3-5中在數字上顯示。
表4在中等脂肪膳食條件下Kaletra®明膠膠囊與所主張劑型之洛匹那韋生物可用性
舉例而言，在表3中顯示Kaletra明膠膠囊配方提供：第5至第95百分位數之△AUC ∞為257.9 μg‧h/mL及第5至第95百分位數之△Cmax為20.21 μg/mL。形成對比的為，本發明之劑型提供：第5至第95百分位數之△AUC ∞為141.15 μg‧h/mL及第5至第95百分位數之△Cmax為11.98 μg/mL。
換言之，當給予Kaletra明膠膠囊配方時在表3中90%之研究受檢者將具有257.9 μg‧h/mL之△AUC ∞及20.21 μg/mL之△Cmax，而當給予本發明劑型時90%之研究受檢者將具有141.15 μg‧h/mL之△AUC ∞及11.98 μg/mL之△Cmax。
再次參看表3，在第25至第75百分位數中此差異更顯著，其中Kaletra明膠膠囊配方向50%的研究受檢者提供75.53 μg‧h/mL之△AUC ∞及6.36 μg/mL之△Cmax。形成明顯對比的為，本發明之劑型向50%的研究受檢者提供52.71 μg‧h/mL之△AUC ∞及4.5 μg/mL之△Cmax。
本發明之劑型證明無食物影響。使用下式計算洛匹那韋飽食狀態AUC ∞與禁食狀態AUC ∞之比率"X"：
對於一給定試驗的研究群體之各個成員執行計算。藉由合計每個受檢者的"X"值接著使總數除以在該試驗中之受檢者數目計算平均值。當"X"值係處於約0.7至約1.43範圍內時，確定該劑型無食物影響。即，無論飽食或空腹投藥該劑型將具有大體上相同的生物可用性。
使用下式計算洛匹那韋飽食狀態Cmax與禁食狀態Cmax之比率"Y"：
對於一給定試驗的研究群體之各個成員執行計算。藉由合計每個受檢者的"Y"值接著使總數除以在該試驗中之受檢者數目計算平均值。當"Y"值係處於約0.7至約1.43範圍內時，確定該劑型無食物影響。即，無論飽食或空腹投藥該劑型將具有大體上相同的生物可用性。
下表6更好地說明如何自總數為20個受檢者的研究群體 之各個成員計算"X"及"Y"值。
表6顯示平均Cmax值為1.04且平均AUC ∞值為1.28。此等值各個位於約0.7至約1.43範圍內且顯示本發明之劑型無食物影響。
在進行比較本發明劑型與目前市售Kaletra明膠膠囊配方之若干研究中，亦發現本發明之劑型最小化或消除許多不利事件。特定言之，已發現本發明之劑型最小化或消除腸胃不利事件。下表7依據研究人群百分數比較當投予本發明劑型與目前市售Kaletra明膠膠囊配方時不利事件之數目及類型。
圖1顯示在各種進餐條件下洛匹那韋AUC之盒(下及上四分位數)鬚(第5及第95百分位數)圖；及圖2顯示在各種進餐條件下洛匹那韋Cmax之盒(下及上四分位數)鬚(第5及第95百分位數)圖。

Claims (15)

  1. 一種包含不溶解形式之洛匹那韋(lopinavir)之固態醫藥劑型之用途，其係用於製造治療HIV/AIDS的藥物，其中該藥物係供病人在無食物或禁食的狀態下服用，其中該洛匹那韋係包含在基質中，且該基質包含Tg為至少約50℃之醫藥上可接受的水溶解性聚合物及HLB值為4至10之醫藥上可接受的界面活性劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該不溶解形式之洛匹那韋係包含在基質中的洛匹那韋之固態分散液。
  3. 如請求項2之用途，其中該劑型包含總劑型之50至85重量%之水溶解性聚合物及總劑型之2至20重量%之界面活性劑。
  4. 如請求項3之用途，其中該固態分散液進一步包含利托那韋(ritonavir)。
  5. 如請求項4之用途，其中該水溶解性聚合物為N-乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚物。
  6. 如請求項4之用途，其中該界面活性劑為脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
  7. 如請求項4之用途，其中該水溶解性聚合物為N-乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚物，且該界面活性劑為脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
  8. 如請求項4之用途，其中該水溶解性聚合物為共聚乙烯吡咯酮，且該界面活性劑為脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
  9. 如請求項1之用途，其中該不溶解形式之洛匹那韋係包含 在基質中的洛匹那韋之固態溶液。
  10. 如請求項9之用途，其中該劑型包含總劑型之50至85重量%之水溶解性聚合物及總劑型之2至20重量%之界面活性劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該固態溶液進一步包含利托那韋。
  12. 如請求項11之用途，其中該水溶解性聚合物為N-乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚物。
  13. 如請求項11之用途，其中該界面活性劑為脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
  14. 如請求項11之用途，其中該水溶解性聚合物為N-乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚物，且該界面活性劑為脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
  15. 如請求項11之用途，其中該水溶解性聚合物為共聚乙烯吡咯酮，且該界面活性劑為脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
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