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TWI292400B - Mglur1 antagonists as therapeutic agents - Google Patents

Mglur1 antagonists as therapeutic agents Download PDF

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TWI292400B
TWI292400B TW094119693A TW94119693A TWI292400B TW I292400 B TWI292400 B TW I292400B TW 094119693 A TW094119693 A TW 094119693A TW 94119693 A TW94119693 A TW 94119693A TW I292400 B TWI292400 B TW I292400B
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TW094119693A
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Julius J Matasi
Deen Tulshian
Duane A Burnett
Wen-Lian Wu
Peter Korakas
Lisa S Silverman
Thavalakulamgara K Sasikumar
Li Qiang
Martin S Domalski
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Description

1292400 九、發明說明： 【發明所屬之技術領威】 本發明係關於可作為代謝移變麵胺酸s旨受體（mGluR)者吉 抗劑使用之三環化合物’特別是作為選擇性代謝移變麩胺 酸酯受體1拮抗劑，含有此等化合物之醫藥組合物’及使用 此等化合物與組合物之治療方法’以治療與代謝移變麵胺 酸酯受體（例如mGluRl)有關聯之疾病’例如疼痛、偏頭痛、 焦慮、尿失禁及神經變性疾病’譬如阿耳滋海默氏疾病。 【先前技術】 在哺乳動物中樞神經系統中’麩胺酸醋為一種重要刺激 神經遞質。在中樞神經系統（CNS)中之麩胺酸酯胞突接合回 應，係經由兩種受體族群之活化作用所媒介；配位體選通 陽離子通道，稱為離子移變性麩胺酸酯受體，與G-蛋白質 偶合受體，稱為代謝移變麩胺酸酯受體（mGluRs)。至今為止， 八種mGluR亞型，伴隨著疊接變種，已被無性繁殖，且於功 能性研究上經特徵鑒定（Schoepp等人，#經痹淫學1999, 3S， 1431-1476)。此八種mGluR係以結構同系性、藥理學及訊息轉 導機制為基礎，被分組成三個種類。 第I組受體（mGluRl與mGluR5)係經過GqA !蛋白質偶合至磷 脂酶C (PLC)之活化作用，而造成磷酸肌醇（PI)水解，自胞内 儲存體釋出鈣。然而，第II組（mGluR2與mGluR3)與III (mGluR4、 mGluR6、mGluR7及mGluR8)係經過Gi /G。蛋白質負面地偶合至 腺苷基環化酶（AC)，藉以抑制環AMP (cAMP)形成（Francesconi 與 Duvoisin，1998)。 101765-1 1292400 盘胺酸酯輿疚;帛_ 慢性疼痛^高未達到醫療需求之 且慢性疼隸f會反抗最。現行療法不足夠， 酸醋在感受傷害處理令係扮演—項:’包括類阿片。麵胺 關聯區 體，包括mGluR，传被、要角色。麩胺酸酯受 、 表現於腦部、脊髓及太搞^古 域中，其係涉及疼痛感覺與傳遞。 慢性疼痛可由於組織傷害與疾 梢抽叙金&，、山 、 穴性疼痛）或中樞盘末 梢神經糸統（神經病原性疼痛）所致 末 咸瞢生％ 甘士 、 係伴考嚴重慢性 U見失凋，其特徵為自發性疼 味丄 ^ 屌見過敏（對疼痛刺激之 绔大回應性）及感覺異常（非有 、關激之 在人類病患中之盛行病徵包括 、 ^ ^ 7雨見過敏、機械咸謦显舍 及較不常見之熱痛覺過敏。 "八 忮性疼痛為一種真實疾病。一 士、〜 ^ W為疋在感受傷害處理 中心内，於胞突接合處可塑性 ^ ^ i性之結果，為一種被稱為”中樞 敏化作用”之現象，其包括增加 彳 會^月側角神經元之應激 性。麵胺酸酯受體在中樞敏化作 1G邗用中已被確認其重要角色。 涉及感受傷害處理之胞突接合虚 口屣之可塑性，需要離子移變 性麩胺酸酯受體NMDA之活仆柞田 n ， 又居化作用，且此可塑性係藉由 mGluR調節，包括mGluRl。NMDA為栌妊p十丨a丄一 ^ 1NMUA文體拮抗劑已在實驗治療 劑中被測試，關於預防與治療損傷後之持續性疼痛。但是、， 有顯著不期望之副作用伴隨著觀DA拮抗劑之使用，大邛 份歸因於此等受體在整個神經系統中，於正常刺激胞突接 δ傳遞上之關鍵角色。此等副作用包括精神病、活動過度、 疲勞、眩暈，及在較高含量之轉拮抗劑之情況中广為 101765-1 1292400 健忘與神經元毒性。經設計以在感受傷害中負責持續改變 之mGluR作為標的之藥物，譬如對mGluRl之拮抗劑，或許已 降低對於刺激傳遞之作用，因其在背侧角中之NMDA受體 依賴可塑性之調制劑角色，同時其會有效地改變被認為係 成為持續疼痛狀態之基礎之異常升高之傳遞。因此，mGluR 拮抗劑或許於臨床上，在慢性疼痛狀態中，表現得很良好， 而無NMDA受體拮抗劑之固有副作用。 mGluRl與疼痛 許多行為（Fisher 等人 1998, 20，1169-1172 ; Fundytus 等人 1998,9,731-735 ; Bhave 等人 4,417-423 ; Dolan 等人淨·經# 理學，2002, 43, 319-326 ; Dolan 等人 痒痛，2003, 7紙501-512)與電生理學（Young等人經#理#， 1994, 33, 141-144;與 Young 等人 1997, 777, 161-169)研究， 已証實第I組mGluR，且特別是mGluRl受體，在CNS中之感 受傷害處理上之特定角色，包括痛覺過敏與發炎之機制。 在脊髓中，mGluRl顯示係主要被定位於突觸後構件上，在 整個背側與腹面角中（Neugebauei^rre^isiVet/rascz'.JOOl，以，550-552)。脊髓mGluRl在慢性感受傷害中之固有活化作用，已 使用拮抗劑、抗體及反有意義寡核甞酸被証實。mGluRl拮 抗劑之鞘内投藥，會在第二期福馬林引致之感受傷害行為 中產生抗感受傷害作用（Neugebauer，Γπηώ iVe繼?犯··，2001，以，550-552)。行為研究亦已著重於脊體mGluRl受體在神經病原性 疼痛之脊髓損傷與連接模式中之角色。mGluRl之表現係在 脊髓損傷後之大白鼠中增加，且這可媒介藉由損傷所引致 101765-1 (δ： 1292400
之慢性中樞疼痛（Mills 與 Hulsebosch，A^wrascz·. Z^«.，2002,3i9,59-62)。藉由鞘内灌注反有意義寡核苷酸打倒脊髓mGluRl，會 使神經病原性大白鼠中之冷痛覺過敏與機械感覺異常減弱 (Fundytus 等人价· J· P/wrmaco/·，2001，/32, 354-367 ;與 Fundytus 等人 /Tzarmaco/·所oc/zem· 2002, 73, 401-410)。此外，抗-mGluRl IgG 抗體之脊髓投藥，會在神經病原性大白鼠中降低冷痛覺過 敏，但機械感覺異常則否（Fundytus等人1998, 9, 731-735)。脊髓mGluRl受體在疼痛相關中樞敏化作用上之關鍵 性角色，係在已麻醉動物之活體内研究中，於單細胞層次 下，藉由電生理學被強調。mGluRl拮抗劑之椎管内投藥， 在辣椒素疼痛模式中，會抑制靈長類動物脊髓與丘腦道神 經元對短暫有害但並非無害之機械性皮膚刺激之回應，以 及中樞敏化作用（Neugebauer 等人 J. A^rop/^As^/.，1999, S2, 272-282)。在具有降低mGluRl表現之大白鼠中，多感受性背側 角神經元對於藉由重複局部施用C-纖維刺激性芥子油所引 起有害輸入之回應，與對照神經元比較，係顯著地被降低； 對無害皮膚刺激之回應，並無顯著不同（Young等人 1998, /5, 10180-10188)。 【發明内容】 在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎種類之三 環化合物，其可作為代謝移變麩胺酸酯受體（mGluR)拮抗劑 使用，特別是作為選擇性mGluRl拮抗劑，製備此種化合物 之方法，包含一或多種此種化合物之醫藥組合物’製備包 含一或多種此種化合物之醫藥配方之方法，及使用此種化 101765-1 1292400 &物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一或多種與 mGluR (特別是mGluR1)有關聯疾病之方法。 於一方面，本申請案係揭示式Ϊ化合物： 〇5 R4
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： J1”及J4係獨立為N、N—0或C(R)，其條件是 及J4中之0-2個為N-或N 0 ; 二二為單或雙鍵； R 係選自包括 H、鹵基、-NR6R7、-OR6、-SR6、-C]p3、_〇Ch、 •ochf2 …0Ch2F、-CN '(⑼R6、_c(〇2)r6、〇c(〇)R63、 -C(0)NR^R7 . .N(R^)C(0)R6 > -0S(02)R^ > .S(02)R6 . -S(02)NR6R7 . -N(R6)S(02)R6、-N(R6)C(0)nr6r7、烷基、芳基、雜芳基、芳 院基、雜芳烧基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烧 基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基、視情況被 一或多個（=0)或（=s)取代之環烧基烷基及視情況被一或多 個（=0)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基及 雜基烧基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自鹵基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一 或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個RU取代之環烧 基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多 101765-1 -10- 1292400 個 Rl 1 取代之雜環基、-CF3、_OCF3、_0CHF2、-OCH2 F、-CN、 -N02、-〇R6、_sr6、_NR6R7、_c(〇)R6、_c(〇2)r6、〇c〇r6、 -c(o)nr6r7、_n(r6)c(o)r6、-0S(02)R6、_S(02)R6、-S(02)NR6R7、 _N(R6)S(〇2)R6或-N(R6)C(0)NR6R7，或兩個相鄰取代基係連接 而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； X 為 0、S、N(R8)、c(0)或 C(RaRb); R1係選自包括Η、-OR6、-SR6、-NR6R7、鹵基、烷基、芳 % 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被一或多個（=0) 或（=s)取代之環烧基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之 雜環基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基烷基及 視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、 環烷基烷基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自鹵基、視情況被一或多個Ri 1取代之烧 基、視情況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個 ® R11取代之環烧基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、 視情況被一或多個R1 1取代之雜環基、-CF3、_〇CF3、-〇CHF2、 -0CH2F、-CN、-N02、_〇R6、-SR6、视6R7、-C(〇)R6、c(〇2)r6、 -0C(0)R6 - -C(0)NR6R7 > -N(R6)C(〇)R6 . -〇S(02)R6 - -S(02)R6 ^ _S(〇2)NR6R7、-N(R6)S(〇2)R6 或-N(R6)c(〇)NR6R7，或兩個相鄰取 代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； R2係選自包括Η、鹵基、烧基、2 )2、2及-sri 2， 其中該烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自鹵基、羥基或烷氧基；或R1與R2視情況一起採用而形 101765-1 -11 - ④ 1292400 成（=0)或（=S); R3係選自包括H、-NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 雜芳烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基、視 情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基、視情況被一或多 個（=0)或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一或多個（=0) 或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基及雜環 基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 鹵基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多 個R11取代之芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之環烷基、 視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個 R11 取代之雜環基、_CF3、-OCF3、-〇CHF2、-OCH2F、_CN、-N02、 -OR6 > -SR6 > -NR6R7 > -C(0)R6 ^ -C(02)R6 ^ -0C(0)R6 ^ -C(0)NR6R7 . -n(r6)c(o)r6、-〇S(〇2)R6、-s(o2)r6、-s(02)nr6r7、-N(R6)S(02)R6 或-n(r6)c(o)nr6r7，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞曱二 氧基或次乙二氧基； R4係選自包括 Η、-OR6、（=0)、（=s)、-SR6、-NR6R7、_ 基、 烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、視情況被一或 多個（=0)或（=s)取代之環烷基、視情況被一或多個（=〇)或 (=S)取代之雜環基、視情況被一或多個（=〇)或（=8)取代之環 烧基烧基及視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之雜環基烧 基；其中該烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環 烧基、雜環基、環烷基烷基及雜環基烷基係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一或多 101765-1 -12- © 1292400 個R1 1取代之烷基、視情況被一或多個Rl 1取代之芳基、視 情況被一或多個R11取代之環烷基、視情況被一或多個R1 i 取代之雜芳基、視情況被一或多個R"取代之雜環基、七、 -〇CF3、-〇CHF2、-〇CH2F、-CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、 -C(0)R6 ^ -C(02)R6 . -〇C(〇)R6 ^ -C(0)NR6R7 > -N(R6)C(0)R6 ^ -os(o2)r6、-s(o2)r6、-s(o2)nr6r7、-N(R6)S(02)R6 或 -N(H6)C(0)NR6R7，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞曱二敦 基或次乙二氧基；或R3與R4視情況和插入之原子一起採用 而形成5-8員雜環，除了插入之氮以外，具有〇_3個雜原子， 獨立選自〇、N或S; 當二二為單鍵時，R5為R3，而當=為雙鍵時，R5為不存在； R6與R7係獨立選自包括Η、烷基、烷氧烷基、芳氧基烷 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被一或多 個（-〇)或（—S)取代之環烧基、視情況被一或多個（=〇)或（=s) 取代之雜環基、視情況被一或多個（=〇)或取代之環烷基 烧基及視情況被一或多個（=〇)或（==S)取代之雜環基烧基；其 中R6與R7之各成員，惟Η除外，係視情況被一或多個取代 基取代，取代基獨立選自||基、視情況被一或多個Rl 1取代 之烷基、視情況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或 夕個R 1取代之環烧基、視情況被一或多個R1 1取代之雜芳 基、視情況被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、-0CF3、 -0CHF2、-0CH2F、-CN、-N〇2、-OR1。、-SR1 〇、-NR9R1 〇、-CCCOR1 0、 -C(02 )Ri 〇 > -〇C(0)R10 ^ -C(0)NR9 R10 > -N(R9 )C(0)Rl 0 > -0S(02 )Rl 0 ' -S(O2)r10、_S(〇2)NR9R10、_n(R9)s(〇2)r1(^-N(r9)c(〇)nr9r10, 101765-1 -13 - 1292400 或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧 基；或當連接至相同氮原子時，以與尺7視情況和氮原子— 起採用而形成3_7員雜環，除了該氮原子以外，含有〇_3個雜 原子，獨立選自〇、N或S;
Ra係選自包括Η、*基、烷基、羥烷基”完氧烷基及 N(R12)2 ;
Rb係選自包括H、i基、烷基、羥烷基及烷氧烷基； • R8係選自包括Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基、視情況被一或多個（K))4(=S)取代之環烷基、視情況 被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情況被一或多個 (〇)或（-s)取代之環烧基烧基及視情況被一或多個（=〇)或 (-S)取代之雜環基烧基；其中R8之各成員，惟H除外，係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情 况被一或多個R11取代之烧基、視情況被一或多個Ri i取代 之芳基、視情況被一或多個RH取代之環烷基、視情況被一 • 或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Rll取代之雜 環基、-CF3、-〇CF3、-OCHF2、-〇CH2 F、-CN、-N02、-OR1 〇、 -SR1 0 ^ -NR1 0 R1 0 > -C(0)R1 0 ^ -C(02 )RJ 0 > -0C(0)R1 0 > «C(0)NR9 R1 0 > -N(R9 )0(0)^0 ^ -0S(02)R10 > -S(02)R10 ^ -S(02)NR9R10 ^ -N^^O2)!^或-N(R9)C(0)NR9R1()，或兩個相鄰取代基係連 接而形成亞曱二氧基或次乙二氧基； R9為Η或烷基； R1G係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烧基、視情況被一或 101765-1 -14-
1292400 多個（ο)或（=s)取代之雜環基、視情況被一或多個（=0)或 (=s)取代之環烷基烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代 之雜環基烷基；其中Rll之各成員，惟H除外，係視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一 或多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Rl i取代之芳 基、視情況被一或多個R"取代之環烷基、視情況被一或多 個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Rl丨取代之雜環 基、-CF3、-0CHF2、-〇CH2F、-OCFs、-CN、-N02、-OR12、-SR12、 ^Rl2XRl2) 、 -C(0)R^ 、 -C(〇2)R12 、 .〇C(〇)R12 、 -C(0)N(R12)(R12)、-N(R12)C(0)R12、-〇s(〇2)r12、-S(〇2)Ri2、 'S(〇2)N(R12)(R12) λ -N(R12)S(02)R12^-N(R12)C(0)N(R12)(R12), 或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧 基，或當連接至相同氮原子時，妒與111()視情況和經連接之 氮原子一起採用而形成3-7員雜環，除了該經連接之氮以 外’含有0-3個雜原子，獨立選自〇、n或S ;且連接至相同 氮原子之兩個R12視情況和經連接之氮原子一起採用而形 成3-7員雜環，除了該經連接之氮以外，具有〇_3個雜原子， 獨立選自0、N或S; R11為 i 基、-CF3、-〇CF3、-0CHF2、-0CH2F、-CN、、 七R12、SR12、-N(R12)(R12)、_c(〇)Rl2、（(〇2)Rl2 “〇c(〇)r12、 <(〇)N(R12)(r12)、_N(Rl2)C(〇)Rl2、_〇s(〇2)Rl2、_s(〇jRi2、 -S(〇2 )N(Rl 2 )(R1 2 )…N(R1 2 )s(〇2 )Rl 2 或 _N(Rl 2 )c(〇)n(r1 2 )(Ri 2 ); 且 RU為H或烷基。 ^1765-1
r V -15 - 1292400 川匕合物可作為選擇性代謝移變麵胺酸酯受體 劑使用，且因此可用於治療與預_痛（親神經或炎性。）、几 偏頭痛、焦慮、尿失禁及神經變性疾病，譬如阿耳滋海默 詳細說明_ 於-項具體實施例中，本發明係揭示三環化合物，盆係 以結構幻表示，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋， 其中各種部份基團均如上述。 於另-項具體實施例中’本發明係揭示式j之三環化合 物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，丨中各種部 份基團均如上述，伴隨著下述附帶條件M1之一： 附帶條件1:當二二為雙鍵；R5為不存在；一起採用之Rl 與R2為（=0) ; X為〇、§或NR12時；則r3不為η ; 附f ir、件2 · ¥二!1為雙鍵；R5為不存在；一起採用之y 與R2為（=0)時；則 無論是⑻ J1，J2，J3及J4各為C(H); X為S或Ο ; R為3-(3-¾基六氮1?比σ定_2_基）同基-丙 基；且 R4不為Η ; 或 （b) "，^，户及^各為口：!!）； X 為 NH ; R3為q -C3烷基或NH2 ;且 R4不為Η、-(CH2)4 ·Ν-(視情況經取代之六 101765-1 -16- 1292400 氫外)或-S-(CH；2 h -N-(視情況經取代之六氫？比呼）； 或 （c) Ji，J2，J3 及 J4 各為 C(H); X 為 NH， R 為-NH2、-(CH2 )2 - 3 -OH、-(CH2 )2 - 3 -鹵基 或_(CH2)2-3-N-(視情況經取代之六氫吡畊）；且 R4不為Η或CVC3烷基； 或 ⑹⑴ J1為N，J2與沪各為C(H)，及J4為C(N(CH3)2); X為S ; R4為Η ;且 R3不為苄基、苯基、對·氣苯基、對-曱基 苯基或對-甲氧苯基； 或 ⑼⑻J1為Ν，J2為C(CH3)或C(NH2)，J3係為 C⑻、C(N02 )或C(C(0)CH3)，及J4為C(CH3)或C(視情況經取代 之苯基）； X為S ; R4為Η或CH3 ;且 R3不為爷基、苯基、對-氯苯基、對-曱基 苯基、對-甲氧苯基或2-曱基-4-硝基苯基； 或 （e) J1為N，且J2、J3及J4各為C(R13)，其中R13 為Η、CF3、（VC3烷基、-CONH(CrC6烷基）、-C02Et、視情況 經取代之苯基或苄基； X為Ο或S ; R4為Η、鹵基、-NR6R7、C: -C4 ：)：完基或苯 基；且 101765-1 -17- 1292400 R3不為-NH2、-NH(苯基），或視情況被鹵 基 OH、口比啶基、-Nr6r7、c〇2Rl2、c〇r12、_S_(CH2)2 3〇H、 SH 或-S(CH2)厂3c〇2r12取代之 Ci_c4烷基； 或 （f) j4 為 N，且 J1、j2及 j3 各為 c(R12); X為S ; R3為q -C4烷基、NH2或NH-(苯基）；且 R4不為Η、烷基或NH2 ; 春或 （g) Jl與J2各為N，J3與J4各為c(苯基）或C(2- 呋喃基）； X為S ; R3為NH2、視情況經取代之苯基，或視 情況被CN或C(〇>苯基取代之Cl-c4烷基；且 R4不為Η、甲基或-NR6R7 ; 或 （h) J2 為 C(R)，且 J4 為 c(H); X為S ; φ R4 為 H、ci -C3 烧基、NH2、N(CH3 )2、NH-(苯 基）；且 J1與J3不皆為N ; 附W條件3 ·當二二為雙鍵，R5為不存在；一起採用之R1 與 R2 為（=S); J1 為 N ; J2 為 C(H)、C(CH3)或 C(苯基）；J3 為 C(H)， 且 J4 為 C(CH3)或 C(N(CH3 )2) ; X 為 S ;且 R4 為 η 或 CH3 時；則 R3 不為Η、NH2、本基、鹵基、經取代之苯基或視情況被_c3 烷基）2或OH取代之Ci-q烷基； 附帶條件4 ·當二二為雙鍵，R5為不存在；尺1為c〇2段 101765-1 -18- !292400 或為H;以户⑽，且J3與j^c(苯基）；叫； 且R為苯基或對-氟苯基時；則R4不為-NR6 R7 ; 附帶條件5:當=為單鍵；114為(=〇);且一起採用之以與 R2為（=0)時；然後 無論是（a) X為0、S或N(R8);且 R3不為被N-3a，4-二氫苯并哌喃p，4-c]四氳 吡咯或N-3a，4-二氫苯并哌喃[3,4-c]六氫吡啶取代之烷基、 φ 乂1，2,3,4,4^六氫吡畊并[2，1_〇1[1，4]苯并嘮啡或队(2_苯基）四氫 p比哈’其中該苯并或苯基係視情況經取代； 或 （b) J1，^，】3及J4各為C(R14)，其中r14為Η、 鹵基、烷氧基、N02、NHS02-烧基或ΝΗ2 ; X為0、S、N(H)、N(CH3)或 Ν-(視情況經 取代之苄基）；且 R3與R5不皆為Η、OH或烷基； 或 （c) J1，J2，J3及J4各為C(H)或C(鹵基）； _ X 為 S、N(CH3 )或 N(爷基）； R5為Η或經i基取代之芊基；且R3不為 -CH2C02R12;或R5為Η或-CH2C02R12，且R3不為苄基或經_ 基取代之苄基； 或 ⑹ ^，户及”各為口：!!）； X 為 NH、N(CH3)或 S ; R5為Η或CH3 ;且 E3不為-(CH2)2·3 -N-(視情況經取代之六氫 ρ比 ρ井）、烧基）2、-(CH2)2_3-N-四氫 ρ比 口各、 101765-1 -19- 1292400 -(CH2 )2 _ 3 _N_六氫吡啶或_(Ch2 )2 _ 3界嗎福啉； 或 ⑹ Jl為N，且J2、J3及J4各為c(R); X為S ; R5為Η ;且 R3不為ΝΗ2、視情況經取代之苯基、 -(CH2)2NH(CH2)2NH2、視情況被_基、羥基或胺基取代之烷 基；
或 （f) Jl、J2及J3各為CH，且J4為N; X為s; R5為Η ;且 R3 不為被 N-l，3,3a，4,5,9b-六氫-2Η-苯并[e]異 蚓朵取代之烧基，其中苯并係視情況經取代； 或 （g) :1與j2各為N，且J3與J4各為q2-呋喃基）； X為S ; R3為苯基；且 R5不為Η ; 或 （h) J與j4各為N，且J2與j3各為c(H); X為S ; π興不皆為η ; 附：如件6· *二1為單鍵；R4為(=0); R1為視情況經取代 本土 R為H,且X為CO時；則R3與r5不皆為η ; 、 田一為早鍵，一起採用之R1與R2為（K)); j: 與J2各為Ν，且J3盘J4久為 J 4C(本基），X為s;且R4為視情況經 取代之本基時；則R3與R5不皆為h ; 101765-1 -20- 1292400 附帶條件8:當為單鍵；R4為（=S); —起採用之以與反2 為（=〇)或（=S); X為S;圮為H;且①"與卩為^^，或⑼pgN， J2為C(R15) ’ J3為Cf)或N，*j4為c(CH3)或c(視情況經取 代之苯基），其中Ris為CHS、NH2、苯基或2_嘍吩基，且 為Η、_CN、-C(0)CH3或-COdt時；則R3不為H或苯基； 附帶條件9:當J'^J3及J4各為C(H); —起採用之”與圮 為（=0); X為NH或S;且R4為（=S)或-SR6時；則圮不為_Nh2 ; • 附帶條件10··當）1為N，J3為C(H)，户為C(CH3：^c(苯基）， 且J2為C(CH3)、C(視情況經取代之苯基）或c(2_^吩基）；χ為 S ;而R4為Η、（=S)或-SR6時；則R3不為NH2、q -C4烷基、 -CI^CC^Et或視情況經取代之苯基；及 附帶條件11 :當J1，J2，J3及J4各為C(H);且圮與圮和插入之原 子一起形成環時；則X不為NH或S。 於一項具體實施例中，X為〇、S或NR8。 於另一項具體實施例中，ji_j4中至少一個為〇。 # 於另一項具體實施例中，JlJ4之一為N或N—〇，且Ri係 選自包括Η、-OR6、-SR6、鹵基、H、烷基、芳基、雜芳基、 芳烧基、雜芳烧基、視情況被一或多個（=Q)或（=;g)取代之環 烧基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情況 被一或多個（=0)或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一或 多個（=〇)或（=S)取代之雜環基烷基；其中該Η、烷基、芳基、 雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、環烧基、雜環基、環烧基烧 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自鹵基、視情況被一或多個Rl 1取代之烧基、視情況 1017654 -21 - 1292400 被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個R11取代之 環烧基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一 或多個 R11 取代之雜環基、-CF3、-〇CF3、-0CHF2、-〇CH2F、 -CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、-〇C〇R6、 -C(0)NR6R7、-n(r6)c(o)r6、-os(o2)r6、-S(02)R6、-S(〇2)NR6R7、 -N(R6)S(〇2)R6或-N(R6)C(0)NR6R7，或兩個相鄰取代基係連接 而形成亞曱二氧基或次乙二氧基。
於另一項具體實施例中，R1與R2係一起採用而形成（=〇) 或（=s)。 於另一項具體貫施例中 與R2為（=〇)，以式Ia表示。於另一項具體實施例中，X為S( Ila)或Ο (式π%。於又另一項具，實施例中，χ為s (式瓜)
la
N一R3 / R R4
Ila 於另一項具體實施例中，J1為N或N—〇，且j2 3 各為C(R)。 儿j、J及婆 於另-項具體實施例中，本發明化 峨咬并[3'，2，：4淋吩恤定领。式表示 於又另一項具體實施例中， va或式Vb表示(在式％與 s二物係以式…、 之苯環之適當取代基）。 A ， 係為如本文中定 於另-項具體實施例中 為N或N—〇，且：1、；3及^ 101765-1 -22. 1292400 為 C(R) 〇 二體實施例中，本發明化合物為以式mb表示之 疋[，.4,5]p塞吩并[3,2-d]嘧啶_4_酮。 於另一項具體實施例中，沪為 為 Qn1、；2 及 J4 各 以式IIIc表示之 且J1、J2及J3各 於另-項具體實施例中，本發明化合物為 吡0疋并[5'，4, : 4,5]喧吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮。
於另一項具體實施例中，J4為N或Ns〇， 為 C(R) 〇 …實施例中’本發明化合物為以式nid表示之 吡。疋开[2'，3, : 4,5]喧吩并[3,2-d]嘧啶冰酮。 於另一項具體實施例中，jl盥J4夂兔 於另-項W 幻與：3各為C(R)。 P卜m、 施例中’本發明化合物為以式me表示之 冲井开[3，2 . 4,5]喧吩并[3,2_d]嘴咬冰嗣。 於另一項具體實施例中，：％ :2各為N，幻3與了4各為c⑻。 ^另^項具體實施例中，本發明化合物為以式皿表示之 口合畊[4,3 · 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶·4•酮。 於另一項具體實施例中]1幻3各為與心為c⑻。 於另-項具體實施例中，本發明化合物為以式吗表示之 嘧啶并[5，，4| : 4,5]喧吩并[3,2_d]嘧啶斗酮。 於另一項具體實施例中，“J4各為N，且#j3各為c(r)。 二另-項具體實施例中，本發明化合物為以式肌表示之 口在σ疋并[4,5 · 4,5]禮吩并[3,2-d>密咬冬_。 101765-1 -23- 1292400
於又另一項具體實施例中，J2與J3為C(H)或C(鹵基）。 於另一項具體實施例中，R4為Η。 於另一項具體實施例中，R為Η、鹵基、烷基、烷氧基、 101765-1 -24- Ci 1292400 二：)：兀基雜芳基、·〇8〇2κ6或·，其中於與r7視情況和 氮原子起私用而形成4-7員雜環，除了該氮原子以外，具 有0-1個雜原子，獨立選自〇或^。 、 於另—項具體實施例中，^η、·ν((^6烧基)2、_NH(CVC6 烷基i、鹵基、_Cl七6烷氧基、-〇S〇2 CF3、-NH-(C3 _c6環烷基）、 NH苯基、N-/、氫吡啶基、N_嗎福啉基、Cl%烷基、〇3乂 環烧基K略基、㈣絲、N六氫㈣基或視情況被經 φ 基或（=0)取代之N-四氫吡咯基。 ^於另一項具體實施例中，該-NH(C「C6院基）之(Cl-c6烧基） 係視情況被-OH或-CF3取代。 :另一項具體實施例中，R3為烷基、烷氧烷基、環烷基、 雜，基、雜芳烧基、環烧基烧基、芳烧基、芳基、雜環基 或雜環基烧基；其中R3之各成員係視情況被-或多個取代 基取代，取代基獨立選自鹵基、_CN、_〇Rl2 '烷基、烷氧 土 OCF3、_〇CHF2、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、 •视12c(0)Rl2、《(〇)Ν(π)2、氰基烧基、_c〇2Rl2、_Cf3，或 兩個相^取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； 且該雜環基係另外且視情況被（=〇)取代。 、於另一項具體實施例中，R3為Cl_Q烷基、C3-C7單環狀環 燒基、9_員環燒基芳基、9_M環烯基芳基u單環狀雜芳 基或雜環基、雙環狀雜芳基或雜環基、Q環烧基 (1 Q)烷基、芳（Cl七6)烷基或芳基；其中該芳基係視情況被 或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、_CN、_〇h、 kc6烷基、（^6烷氧基…〇CF3、_〇CHF2、胺基、烷 101765-1 -25- 1292400 胺基、二-c6)烷胺基、羥基（q -c6)烷基，或該芳基之兩個 相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基。於另 一項具體實施例中，R3之芳基係經對位-取代。 於又另一項具體實施例中，R3為環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、爷基、苯乙基、ρ比唆基、正-丁基、^丨嗓基、 苯并嘧唑基、苯并咪唑基、苯并咩唑基、環己基曱基、哌 喃基、氫茚基、茚基、苯基或3,4-二氫苯并[1，4]嘮畊基；其 中該苯基係視情況被鹵基、-CN、-OMe、-OCF3、-OCHF2、 -NMe2、-OH、-CH2OH、甲基、乙基取代，或該苯基之兩個 相鄰取代基係連接而形成亞曱二氧基或次乙二氧基；且該 3,4-二氫苯并[1，4]喝畊基係視情況被(=0)取代。於另一項具體 實施例中，R3之苯基係經對位-取代。 本發明代表性化合物之清單係示於下表1中。
表1 化合物 ΙΙιΙβ^^ 化合枷: ιβ_βιβ画圖_s__ 7A N b 7B N S 7C 丫 /N、 7D 〇 7E 1 /N^ 0cK 7F 〇 101765-1 -26- 1292400
101765-1 -27- 1292400 北会物: 轉構 '1 J ^ ' 1 (^ t > f < jfJ 爭匕_ 丄4 W私也卜結構β ( < t〆」， ' 〜_ »ί« <«ί < k 〆{ < t ^ ^ < < 7W 〇 7X 〇 7Y F F 7Z 〇 ^ 7ΑΑ 〇 7AB H3CVch3 〇 7AC 〇 7AD 0 \ 7ΑΕ 7AF /° 7AG 知Ni>v 。S 7AH 〇 7ΑΙ 〇 7AJ 0 \ 7ΑΚ 〇 7AL 〇 入 101765-1 -28- (¾ 1292400
化夺物 ' ' - > 結棒 _齡 琢‘黄構’ f 7AM 7AN 0 V.N 7ΑΟ 0〜 7AP F 7AQ 0 入 7AR ◦。人 7AS 7AT 7AU 〇一 7AV OH 7AW 0飞』 7AX 〇、 7ΑΥ 〇 OH 7AZ ο νη2 7ΒΑ 7BB 0 \ 101765-1 -29- cc 1292400
化合物 V化合物 纏圍議·____醒 7BC 0 V Ν 7BD F 7BE 7BF &5分 % 入 S’ 〇 7BG 、入s 〇 7BH H3CVch3 〇 7BI 7BJ 7BK 7BL 7BM 7BN N—S 7BO hnV 〇 7BP 101765-1 30- 1292400
化合物 結構 讀匕合物 7BQ 7BR vN 7BS 7BT ^Ni>N ο \ II 7BU 知N々」。 7BV 7BW 7BX 〇b/ \ 7BY (¾¾^ 7BZ XNH 7CA XNH F 7CB \lH 〇 7CC XNH 7CD XNH ^Ni>〇H 〇 1 101765-1 -31 - 1292400
&合物 ..- 4 , ^ - vtAJL· v t .,^ '蔣齊，、，，，，，， 化合物 d卜 結構”‘ 7CE 〇 7CF \〆 ^Ni>T 〇 \ 7CG \ ^ 7CH \〆 〇'〇 J 7CI 0 HN^° 7CJ 〇 \ 7CK \ ^ 〇 7CL F 7CM \〆 〇 7CN \〆 7CO 7CP 7CQ \ ^ ^Ni>s 〇 \ 7CR 101765-1 32- 1292400
化佘物 綠構\ ) :化合物 議謂戀____|戀密繼曜|_纖^ 7CS \〆 尽 0 m-\〇 7CT ώΛΝ^>〇Η F 7CU 7CV \〆 7CW 〇 7CX 7CY \ ^ 〇 7CZ 〇 7DA 〇 \ 7DB 〇 7DC 〇 7DD 〇 7DE \ ^ 〇 7DF ^&Ni> 〇 7DG 7DH 101765-1 -33 - ⑧ 1292400
化會物 1 ,:結磁:〜:二:十 Η戀 ' v :八〕…Ί⑹ 1 14t-4& ' 一 ^ ^^σ4Ι§^ λ v - 7DI 〇 7DJ 、人 s’ 0 7DK 7DL Br 7DM 2xP〇^f 7DN 放A 7DO 7DP (¾¾气 7DQ 故A 7DR \〆 7DS 7DT \ ^ /° 7DU \ ^ 〇 7DV F 7DW 〇 7DX 101765-1 -34- 1292400
: 結構。 、、 v ， > 1 4§餘、 :n' · ' V', 7DY I 7DZ 7EA \〆 7EB 〇〜 7EC 七。、 〇 11 12A O' 0 12B 祕分’ 〇 13 〇 14 Cl^>0 〇 15A |sj^\ 0^0 N s 15B Ύ N=\ (^Κ^ν 15C (¾¾¾ 15D Ύ Ν-\ (^K^〇Me 15E $cft° 15F 丫卜 0^ΚΛ3 15G (!xR°h 15H 丫卜 0cK^ 101765-1 -35 - 1292400
化舍物 ,化合物 151 15J 〇 15K $Sh 〇 15Ν 〇 150 〇 15Ρ $SH ο 15Q 15R 〇 15S 〇 \ 15Τ 0 Η 15U ^>ο、 〇 15V 15W 〇 15Χ 〇 15Y iS{^〇 15Ζ 〇 101765-1 -36- 1292400
化合物 結構、！,Γ 化合物 〜》 k . ； Γ, f '«1 1 if [ p v ί ! « …結構’- 15AA 〇 15AB 〇 15 AC \〆 女 15 AD 15AE 知Ν々 〇 \ 15AF 〇 15 AG 15 AH \ ^ ffcN-Q-α 15AI 〇 15AJ ^>Off 〇 F 15AK 〇 19 〇 〇」 25A 25B ?Me ^JDr0^ 、广s 0 25C 〇 101765-1 -37- 1292400 化合物 結構 ” :祕物 -：mm 、 25D 0 26A 、人S ο 26C OH 〇 27A 〇 27B 〇 F3C、g 27C 〇 f3c、$ 1? Ν-\ /-v kN^S 〇 28A 28B ,Ν-\ V""Vci 28C ^NH n==x 〇 28D Ν-\ /-Λ 0cK° 28E λη /ν=νν-Γ>-°^ 28F 、广s 〇 28G ex μ— f==\ 28H Οι Γ 卜 、N^s，〇 281 〇 28J Et、rEt 一 kN^SX 〇 101765-1 -38- (§) 1292400 化合物 結構 :祕 28K Ρ「Ά 〇 28L 〇 〇 28M ς/Η 、人S 〇 28Ν PH 、广S 〇 280 28Ρ (^Κ° 28Q (^Κ° 28R 一 、人S ο 28S kN^SX ο 28Τ 、人 S’ ο 28U σ 众ΝΌ 〇 28V (i^hD 〇 28W 〇 28Χ \h 〇 28Y 〇 28Ζ 一 ΝΗ 〇 101765-1 - 39 -
Cs 1292400 化舍物 〜 ' ‘擎 t j — Γ > * 〆 t λ ^ 28AA ν，Λη 〇 28AB 〇 28AC V 〇 28AD 〇 28AE h2ns _ 〇 28AF OH ό 〇 28AG Λ 〇 28AH 乂 ΝΗ 〇 28AI 、ΝΗ 〇 28AJ ί 〇 28AK 〇 28AL 久 ΝΗ 〇 101765-1 40- (§ 1292400 化合物 illllli 28AM 〇 28AN 〇 28AO V 〇 \ 28AP 久 NH 〇 28AQ 〇 \ 28AR ^NH 〇 28AS ^NH 〇 28AT v 1 〇 28AU NH 〇 28AV NH 〇 28AW FfF NH 〇 28AX r NH 〇 101765-1 -41 - 1292400 化合物 二：减X，' 結構： ； 28AY 1 〇 28ΑΖ / 1 〇 28BA NH 〇 28ΒΒ h 〇 28BC H3C\^ch3 錢Ό 29Α h)^NH 〇 29B 〇 29C 知Ό 29D <〇 ώ^ΝΌ 〇 30Α 〇 30B 私Ό 30C &Ό 〇 37A 37Β 101765-1 -42- (§ 1292400
101765-1 -43- 1292400
化舍物 結構. '«4满雜; 51 52 S+ Η〆 如X) 〇 55 〇 58 〇 59A 〇 59Β \Ν_ 〇 59C 〇 60Α 私、〇 60B 〇 60C 60D 60Ε 60F 60G 60H \〆 0 60Ι 101765-1 -44- (ξ 1292400
化合物 i離 圖||_議^^^__ 60J 办。ό 60L \〆 〇 61A 〇 61Β 〇 〇^ 62 〇 〇 63 Vo ο 〇 64 〇- 65Α \ ^ η s 0 65B 65C 65D \ 门 65Ε C3^/N-NH2 s 0 101765-1 -45- 1292400 化合物 ，，鋒: 66A 〇 66B 〇 66C a 〇 66D 〇 66E h〇n、 〇 72A nh2 〇 72B HN> 〇 72C nh2 ^Ni>〇 〇 \ 72D (¾ 〇 72E ? 1 〇 72F 〇 72G 〇 72H nh2 〇 721 ι π 〇 101765-1 -46- 1292400
Φ合物 ' 拿二為；:V: s 痛會物 !vV·來::的.％ά構’, 73Α V^° 〇 73B ΝΗ (^hD 〇 73C ν 〇 73D ΝΗ 〇 73Ε (>^〇νη 〇 73F \。切Η 〇 76 °V-nh2 〇 77 °\-ΟΗ 〇 78 〇 80 Η°^>0 〇 83 〇 84 〇 85 1¾¾^ 人 s 0 87A 101765-1 -47- 1292400 化合物 顏b奋物 -< : ^ S \ ''<κ % 87B 〇 87C 95A 〇 95B 〇 95C 〇 95D 95E 95F 〇 95G 0?>〇V 〇 95H 〇 951 〇 95J 95K 〇 95L 〇 101765-1 -48- 1292400 :化娜 結構ϋ: :祕物 95M 95N 〇 々 950 95P ^NH 〇 95Q 0 95R 〇 95S ( NH 〇 \ 95T 〇 95U 95V ^NH F F 95W ( NH 〇 95X 〇 F F 95Y 〇 F F 95Z 久 NH 〇 101765-1 -49- 1292400 化舍物 也♦物 E'^'；： V.- ? t - 95AA 久 NH 〇 95AB ( NH 95AC ( NH 〇 95AD ( NH ^Ni>/ 〇 95AE ( NH 〇 95AF \lH 〇 95AG 、ΝΗ X^jh-OMe 〇 95AH cf3 (NH 〇 95AI NH 〇 95AJ NH 〇 95AK NH 如Ni> 〇 95AL ( NH 〇 95AM ( NH 如Ni>F 〇 95AN ^Ni>F 〇 101765-1 -50- 1292400
化令物f 牝合物 103A \ 〇 103B 〇 103C 〇 103D \〆_ 〇 103E \ ^ 〇 103F 0 104 Br 0 105 iShO NC 〇 106 o2n 0 113A 〇 113B 〇 113C 久 NH 〇 113D 〇 113E 、NH 〇 113F ( NH 〇 113G XNH 〇 101765-1 -51 - 1292400 作合物 化合物 d衿:>ίΛ仏·:海構 113H ( NH 〇 1131 〇 113J 久 〇 113K 1 〇 113L 十 NH 〇 113M V 〇 113N Η°ι NH 〇 115 〇 116 〇 116A 〇 116B 〇 116C 、N〆 〇 116D \〆 〇 \ 116E ί^α。' 〇 \ 101765-1 -52- 1292400
化合物 Μ % < \ΛΜ^ S{ ^！ < 二〆 fjl > ί 結辑 奋物 …A斤頌… 116F 〇 \ 116G 〇 \ 117 〇 117A V 0 117B 〇 \ 118 鲁 kN^S 〇 131A ( NH 〇 \ 131B ^XNH <5^n^>〇h 〇 131C ( 131D ( NH 〇 131E ( NH '0」 131F ( NH 0 I 101765-1 -53- 1292400
化合物 c r - f ， <1 * t j y. f fc «. 、結構 獅 ：',涯，i： 广 131G ( NH 0 HNi 134A 1 〇 134B 1 〇 134C \ ^ 1 ο 134D 1 0 134E 134F 1 0 134G 1 〇 134H \ ^ 1341 ΧΝΗ β 〇 135A H 〇 136 〇 101765-1 54- 1292400 化合物 結構 化菩杨？ 137A 〇 137Β 138 \〆 0 〇>- 144 A 〇 147 A h2n 〇 148 令' 人 S 〇 149 Br 150 〇 151 〇 152 B「、NH ^>〇v 〇 P-1 驳分、 P-2 祕分’ Sj 人 s/ 0 P-3 秘：° P-4 一〇 101765-1 -55- 1292400
化合物 、结構 輪物 P-5 6rNrs P-6 尸、 y0 〇 P-7 P-8 Cl P-9 Cl P-10 〇\ P-11 yV^ 〇\ P-12 S^1nX) vV-ν 〇\ P-13 F F P-14 αχΥ5γΙ)^) F木 F P-15 101765-1 -56- 1292400 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
較佳化合物包括 7A，7B，7D，7G，7H，7K，7L，7Q，7W，7X，7Y，7Z， 7AA，7AC，7AJ，7AK，7AM，7AP，7AS，7AV，7AX，7AY5 7BF，7BG，7BI，7BJ， 7BL，7BM，7BN，7BO, 7BS，7BW，7BY，7BZ，7CA，7CB，7CC，7CD，7CE， 7CF，7CG，7CK，7CM, 7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7CZ，7DB，7DC， 7DE，7DF，7DG，7DH，7DI，7DJ，7DK，7DL，7DO, 7DQ，7DR，7DU，7DV， 7DW，7DX，7DZ，7EA，15C，15Q，15Y，15Z，15AA，15AB，15AG，281，28P， 28S，28X，28Y，28Z，28AA，28AB，28AC，28AE，28AI，28AK，28AL，28AN， 28AO, 28AP，28AR，28AS，28AT，28AU，28AV，28AW，28AZ，28BB，28BC， 37E，37F，45, 46, 51，58, 60A，60B，60C，60D，60E，60G，66A，66D，71A， 72A，72B，72C，72G，72H，721，95A，95B，96C，95D，95E，95F，95G，95H， 951，95K，95L，95N，950, 95P，95Q，95R，95S，95T，95U，95W，95X，95Y， 95Z，95AA，95AC，95AD，113A，113B，113D，113E，113F，113G，113H，1131， 113K，116D，131A，131B，131C，131D，131E，131G，136, 137A，137B，138, 148, 151，及152，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 更佳化合物包括 7A，7B，7H，7L，7Q，7AC，7AP，7AS，7BI，7BJ，7BL， 7BM，7BS，7BY，7CC，7CE，7CG，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7DG， 7DH，7DK，7DL，7DR，7DU，7DV，7DW，15Q，15Z，15AA，15AG，28X，28Y， 28Z，28AA，28AE，28AI，28AK，28AL，37E，37F，60A，60D，60E，71A，72G， 72H，95A，95B，95C，95E，95F，95G，95H，95K，95L，95P，95Q，95S，95T， 95Z，95AA，95AC，131C，131D，131E，136, 148，及 152，或其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或酯。 當於上文及整個本專利說明書中使用時，下列術語，除 非另有述及，否則應明瞭係具有下述意義： 101765-1 -57-
Cs) 1292400 π病患”包括人類與動物兩者。 哺乳動物π係意謂人類及其他哺乳動物。 ’’烷基π係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約20個碳原子。較佳烷基係在此鏈中含有約 1至約12個碳原子。更佳烷基係在此鏈中含有約丨至約6個 奴原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂在此 鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝 狀。’’經取代之烷基，，一詞係意謂烷基可被一或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自包括齒基、烷 基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、 -ΝΗ(烷基）、-ΝΗ(環烷基）、(烧基h、羧基、_c(〇)〇_烷基及 -S(烷基）。適當烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正· 丙基、異丙基、正丁基、第三_ 丁基、正-戊基、庚基、壬 基、癸基、氟基甲基、三氟甲基及環丙基曱基。 π烯基11係意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 較佳烯基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。，f低碳 烯基”係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈^ 分枝狀。”經取代之烯基”一詞係意謂烯基可被一或多個可 為相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自包括鹵 基、烷基、芳基、環烷基 '氰基、烷氧基及舆_s(烧基卜適 101765-1 -58- 1292400 當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正叮婦基、 3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
π炔基π係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至约15個碳原子。 車义佳快基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。，，低碳 炔基”係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 丁块基甲基丁快基、正-戊快基及癸炔基。”經取代之 炔基一詞係意謂炔基可被一或多個可為相同或不同之取 代基取代，各取代基獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。 ’’次烷基”係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原 子所獲得之雙官能性基團。次烧基之非限制性實例，包括 亞甲基、次乙基及次丙基。
〃方基"（有時縮寫為，，ar”）係意謂芳族單環狀或多環狀環 糸統，其包含約6至約14個碳原子’較佳為約6至約1〇個碳 原子。芳基可視情況被-或多個,1系統取代基”取代，盆 ’且均如本文定義。適當芳基之非限制性 貫例’包括苯基與蓁基。 :雜芳基’’係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約 夕約^個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中一或 :個原子為碳以外之元素’例如氮、氧或硫，單獨或併 父佳雜芳基含有約5至約6個環原子。”雜芳基I，可視情 101765-1 -59- 1292400 況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同， 且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫， 係意謂至少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜 芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之n_氧化物。 適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃 基、嘍吩基、嘧啶基、異呤唑基、異嘧唑基、噚唑基、嘧 唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 • 噻二唑基、吡畊基、嗒畊基、喹喏啉基、呔畊基、咪唑并 [l，2-a]吡啶基、咪唑并嘍唑基、苯并呋咕基、啕哚基、 氮啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喳啉基、咪唑基、 噻吩并吡啶基、喹唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、 味唾开峨11定基、異4 P林基、苯并氮+朵基、1,2,4-三啡基、 苯并隹唾基等。 ”芳烷基’’或”芳基烷基”係意謂芳基-烷基_基團，其中芳 基㈣基係如前文所述。較佳芳烧基係包含低碳烧基。適 肇 t芳烧基之非限制性實例，包括辛基、2_苯乙基及審基甲 基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 烷基方基係意謂烷基_芳基…其中烷基與芳基係如前 文所述。較佳烧基芳基係包含低碳烧基。適當烧基芳基之 非限制性實例，包括鄰-甲苯基、對-甲苯基及二甲苯基。對 母體部份基團之鍵結係經過芳基。 %烷基’係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烧基 銥3有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個，， 1292400 環系統取代基”取代’其可為相同或不同，且均如上文定義。 適當單環狀環烧基之非限制性實例，包括_1、環戍基、 環己基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性實例， 包括I-十氮奈、正伯基、夺P A榮 、 "孟鋼烷基專。，丨環烷基，，包括如下 文定義之π芳基環烷基”與”環烷基芳基，，。 ”函基"係意職基、氯基、漠基或蛾基。較佳為氣基、 氯基或溴基，而更佳為氟基與氯基。 "鹵素”係意謂氟、氯、漠或填。較佳為氟、氯及漠。 ”鹵烧基”係意謂如上文定義之烧基’其中在烧基上之一 或多個氫原子係被上文所定義之鹵基置換。 "氰基燒基"係意謂如上文定義之烧基，其中在烧基上之 一或多個氫原子係被氰基置換。 ’’酮基’’係意謂（=〇)，而”硫酮基”係意謂（=；s)。 ”環系統取代基”係意謂連接至㈣或非芳族㈣統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、芳基、雜芳基、 芳燒基、烧基芳基、芳烯基、雜芳烧基、絲雜芳基、雜 芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯 基、芳醯基、_基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧 基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳 基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯 基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷 基硫基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、n队、 1 γ2Ν-烷基…Yl y2NC(0)-及Yi y2NS(V，其中Υι與Y2可為相 -61 - 101765-1 12924〇〇 12924〇〇 %系統取代基”亦意謂3 土 、元土 丨口衣你卞 < 嶮狀環， 可為雜原子，藉由同時取代^Μ個 :班β β i、雜環基或雜 衣浠基環上之兩個環氫原子’連接至芳基美雜广 基或雜環烯基環。非限制性實例包括： & P 人
同或不同，且獨立選自包括氫、烧基、 ” 玉衣稀基丨丨係音謂非笔士Α σσ 4、 Μ吻非方私早或多環狀環系統，其 至約10個碳原子，私、杜& μ t ' ’、 較侄為約5至約1(H固碳原子，J1含有至少 :個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。 %烯基可視情況被_或多個，，環系統取代基"取代，其可為 ^不㈤’且均如上文定義。適當單環狀環烯基之非限 制性貝例’包括環戊浠基、環己稀基、環庚稀基等。適當 多壤狀環烯基之非限制性實例為iMI烯基。”環烯基.，包括 如下文疋義之"芳基環烯基"與”環烯基芳基,，。 雜％烯基"係意謂非芳族單環狀或多環狀環系、統，其包 3、勺^至約1〇個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中 ，此衣系統中之—或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 ^硫原子，單獨或併用，且其含有至少-個碳·碳雙鍵或 反氮又鍵。於此環系統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。 較佳=環稀基環含有約5至約6個環原子4雜環稀基字根 名％刖之字首氮、氧或硫’係、意謂至少一個氮、氧或硫原 101765-1 -62- 12924〇〇 李_為環原子。雜環烯基可視情況被-或多個環 基取代，其中"環系統取代基"係如上文定義。雜 物： 子可視情況被氧化成其相應之N-氧化 帽生Γ匕物或s，s_二氧化物。適當單帛狀氮雜環烯基之非 :制,“列，包括U3,4_四氫峨D定、(，二氫吨咬基、4二 氫p比口定基、1，2,3,6-四笱叶卜口索、1 4 s ^ . 一 比疋M，5,6,虱噹口定、2-二氫吡咯基、
基、2二氫㈣基、氫❹基等。適當氧雜 ^之非限制性實例，包括3,4_二氯孤辰喃、二氨吱喃 _ = 基等° Μ多環狀氧雜環稀基之非限制 = ;Γ，2·2.1]庚稀基。適當單環狀硫雜環稀基 了制性貫例，包括二氯硫苯基、二氯硫代嗓喃基等。 狀i或雜環统基)係意謂非芳族飽和單環狀或多環 個環原早，二 環原子，較佳為約5至約1〇 元辛、〃在此裱系統中之-或多個原子為碳以外之 二例如氮、氧或硫，單獨或併用。於此環系統中沒有 :ΓΓ或硫原子存在。較佳雜環基含有約5至約』 原子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或 Ζ 少—個氮、氧或硫原子個別存在作為^= 或多個"環系統取代基"取代，其可為::或= 心文疋義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成 氧化物或叫 =::Γ限制性實例，包括六一基、四氫-略基、 ^ i馬褐啉基、硫代嗎福啉基 二氧伍圜[1，4-二負 ^ ^ 1?3- —㈣囫基、四氫呋喃基 101765-1 -63- (5： 1292400 四氫硫代哌喃基等。"雜環基"包括如下文定義之,,雜芳基環 烧基”與’’環烷基雜芳基”。
方&展細基’’係意謂藉由從環烯基部份移除一個氯原 子，何生自如本文中定義之稠合芳基與環烯基之基團。較 佳芳基環烯基為其中芳基為苯基，且環烯基包含約5至約6 個裱原子者。芳基環烯基可視情況被一或多個環系統取代 基取代，其中”環系統取代基，，係如上文定義。適當芳基環 烯基之非限制性實例，包括1，2-二氫荅、茚等。對母體部份 基團之鍵結係經過非芳族碳原子。 一 "環烯基芳基”係意謂藉由從芳基部份移除氫原子，衍生 自如本文中定義之稠合芳基環烯基之基團。適當環稀基芳 基之非限制性實例，均如本文中關於芳基環烯基所述，惟 對母體部份基團之鍵結係經過芳族碳原子。 環烧基"係意謂冑由從環烧基部份移個氫原 子，衍生自如本文中定義之稠合芳基與環烧基之基團。較 佳祕環烧基為其中芳基為苯基，且環烧基包含約5至約6 個％原子者。芳基環院基可視情況被—或多個環系統取代 基取代’其中"環系統取代基”係如上文定義。適當芳基環 烧基之非限制性實例，包括似4·四«基等。對母體部份 基團之鍵結係經過非芳族碳原子。 人一 1…f ,本一虱原千， 衍生自如本文中定義之稠合 门口方基％ ^元基之基團。適當環烷 基芳基之非限制性實例 庄貝例均如本文中關於芳基環烷基所述， 惟對母體部份基Η $错έ士 # / 丞图之鍵結係經過芳族碳原子。 101765-1 -64- 1292400 "雜芳基環烷基，，係意謂藉由從環烷基部份移除一個氫原 子，何生自如本文中定義之稠合雜芳基與環烷基之基團。 較佳雜芳基環烷基為其中其雜芳基包含約5至約6個環原 子，且環烷基包含約5至約6個環原子者。雜芳基前之字首 氮、氧或硫，係意謂至少-個氮、氧或硫原子存在個別作 為環原子。雜芳基環烧基可視情況被一或多個環系統取代 基取代’其中，，環系統取代基”係如上文定義。雜芳基環貌 基之雜芳基部份之氮原子可視情況被氧化成其相應之队氧 化物。適當雜芳基環烧基之非限制性實例，包括5,6,7,8_四氣 峻#基、5,6,7,8-四氫異‘林基、5,6,7,8_四氯十若琳基、$ 6 7 8 四氳❹基、4,5,6,7-四氫_1H•苯并_基、4,5,6,7_四氫苯并号 。坐基、1H-4-氧]，5_二氮審·2_酮基、氯味唾袖 酮基等。對母體部份基團之鍵結係㈣㈣族碳原子。 "環烧基雜芳基”係意謂藉由從雜芳基部份移除—個气原 子，衍生自如本文中定義之稠合雜芳基環貌基之基團。適 當環烧基雜芳基之非限制性實例均如本文中關於雜芳基考 炫基所述，惟對母體部份基圏之鍵結係經過芳族碳原子。、 ”芳稀基，，係意謂芳基縣·，其中芳基㈣基係如前文 戶斤述。車乂佳方細基係含有低碳烯基。適當芳稀基之非限制 性貫例’包括2-苯乙縣與綠基乙埽基。對母體 之鍵結係經過烯基。 土團
:方二：意謂芳基’基，其中芳基與块基係如前文 炔基係含有低碳炔基。對母體部份基團之鍵 、姑係經過诀基。適當芳块基之非限制性實例，包括苯J 101765^ -65- Ϊ292400 基與奈基乙块基。 雜芳烷基’’係意謂雜芳基_烷基_ ,_ ， 一…u 其中雜芳基與烷基係 則文所述。較佳雜芳燒基係含有低碳貌基。適當芳炫基 之非限制性實例，包括^定基甲基、2我喃爛乙基及峻 琳各基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過燒基。
二雜芳稀基"係意謂雜芳基·稀基·，其中雜芳基與稀基係 =文所述。較絲料基係含有低碳稀基。適當雜芳稀 基之非限制性實例，包括2_(切絲）乙烯基與2修林各基） 乙稀基。對母㈣份基目之鍵結偏過烯基。 胃雜芳基·块基…其中雜芳基與快基係 如則文所述。較佳雜芳块基係含有低碳块基。適當雜芳快 基之非限制性實例’包括m基乙块基與峻琳絲乙炔 基。對母體部份基團之鍵結係經過炔基。 ’’經烧基，，係意謂H0_炫基·，其中貌基係如前文定義。較 佳經烧基係含有低㈣基。適當經燒基之非限制性實例， 包括羥甲基與2-羥乙基。 ”醯基"係意謂H-C(0>、烧基_c(〇)_、稀基_c(〇>、块基 -c(0)-、環烷基_C(0)_、環烯基_c(〇)_或環炔基_哪-基團，其 中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過 碳基。較佳醯基係、含有低碳㈣。適當酸基之非限制性實 例’包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2·甲基丙醯基： 基及環己醯基。 述 芳酸基”係意謂芳基_c(0)_l團，#中芳㈣如前文所 對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 101765-1 -66- 1292400 制性實例，包括苯甲醯基及1-與2-萘甲醯基。 π雜芳醯基π係意謂雜芳基-C(O)-基團，其中雜芳基係如前 文所述。適當基團之非限制性實例，包括菸鹼醯基與吡咯 -2-基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π烷氧基’’係意謂烷基基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基及庚氧基。對母體部份基團 之鍵結係經過醚氧。 π芳氧基’’係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過醚氧。 π芳烷氧基’’係意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或 2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 η烷胺基’’係意謂-ΝΗ2或-ΝΗ3 +基團，其中在氮上之一或多 個氫原子係被如上文定義之烧基置換。 "芳胺基π係意謂-ΝΗ2或-ΝΗ3 +基團，其中在氮上之一或多 個氫原子係被如上文定義之芳基置換。 π烷硫基’’係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基、乙硫基、異-丙硫基及庚硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 π芳基硫基π係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 101765-1 -67- (ξ 1292400 ’’芳烷硫基π係意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為芊硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ’’烷氧羰基π係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基’’係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ’’烷基磺醯基’’係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 π烷基亞磺醯基’’係意謂烷基-s(o)-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過亞磺醯 基。 ”芳基磺醯基”係意謂芳基-s(o2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過績驢基。 ’’芳基亞磺醯基π係意謂芳基-s(o)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過亞磺醯基。 ’’視情況經取代n —詞係意謂以所指定之基團、原子團或 部份基團在可採用之一或多個位置上視情況取代。 關於化合物中部份基團（例如取代基、基團或環）之數 101765-1 -68- 1292400 目’除非另有定義’否則措辭 意謂可以有如化學上所允許者 部份基團最大數目之測定，係 範圍内。 "一或多個"與，，至少-個，，係 一樣多之部份基團，且此種 良好地在熟諸此藝者之知識
於本文中使用之π組合物” 量包含特定成份之產物，以 詞，係意欲涵芸— 種以特定 及直接或間接由特定 定量之組合所形成之任何產物。 乂特 被晝入環系統中之線條，例如··
係表示所指示之線條（鍵結）可連接 子0 至任何可取代環碳原 正如此項技藝中所習知，自特定原子晝出之鍵結， 沒有部份基團被描繪在鍵結之末端，係表示經過該鍵结姓 合至此原子之甲基，除非另有述及。例如··
亦應注意的是，於本文、圖式、實例、結構式及任何本 u表中’具有未滿足價鍵之任何碳或雜原子，係被假定 為具有一或多個氳原子以滿足該價鍵。 ’亦意欲被涵蓋於 一詞係表示一種藥 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物 此處。當於本文中採用時，”前體藥物” 1〇1765-1 -69- !29240〇 物先質之化合物，其在投予病患時，係藉由代謝或化學過 耘進行化學轉化，而產生式j化合物或其鹽及/或溶劑合 物。刚體藥物之討論係提供於τ· Higuchi與ν· Stella君邀痹鈐飧 4奔蒺巍（1987)A.C.S論集系列之第14卷中，及在## π #户之4: # T逆截彦/，（1987) Edward B. Roche編著，美國醫藥 協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供參考。 ”溶劑合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之 • 物理締合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結， 包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如當一 或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物 ”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之：限 制性實例，包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物，，為溶劑 合物，其中溶劑分子為H2〇。 或組合物有效拮抗mGluR (魅g丨丨j w
一詞内。藥學上可接受（意即無毒性、 "有效量”或”治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 3不又宁使用之”鹽" 生理學上可接受）之 101765-1 -70- 1292400
鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式i化合物之鹽可以下述方 式形成，例如使式I化合物與一數量之酸或驗反應，譬如等 量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中， 接著為冷凍乾燥。一般被認為適合自鹼性（或酸性）醫藥化 合物形成藥學上可使用鹽之酸（與驗）係經討論，例如由 S. Berge等人，醫#存學勒办(1977) 66⑴1-19 ; P· Gould，琢綮農# 學游芴（1986)赴201-217 ; Anderson 等人，## /fc 學實務（1996)，大 學出版社，New York ;在#左#(食品藥物管理局，Washington， D.C.，在其網站上）中；及 R Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (編 著），##鹽手册··瘦貧、選#及居途(2002)，國際純化學與應 用化學聯合會，第330-331頁。此等揭示内容係併於本文供參 考。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫 酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、 甲基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷 酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（譬如本文中所提及者）、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、曱苯石黃酸鹽（toluenesulfonate)(亦稱為甲苯石黃酸鹽 101765-1 -71 - 1292400 (tosylate))、十一烷酸鹽等。 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽’驗土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與有機驗 之i (例如有機胺類），譬如爷星（benzathine)、二乙胺、二環 己基胺、海巴胺（以N，N-雙（脫氫松香）乙二胺形成）、N_曱基 •D_葡萄糖胺、N_甲基_D_葡萄糖醯胺、第三_丁基胺類、六氫 吡畊、苯基環己胺、膽鹼、丁三醇胺，及與胺基酸之鹽， 该胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用 劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如曱基、乙基、丙基及 丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二 甘 一 土、一乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如 夭基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化 物）、芳烷基齒化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽’且對本發明之目的而纟’所有酸與驗鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 式I化合物，與其鹽、溶劑合物及前體藥物，可以其互變 異構形式存在（例如，作為醯胺或亞胺基鱗）。所有此種互 變異構形式係意欲涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 本餐明化合物（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物， 以及該前體藥物之鹽與溶劑合物）之所有立體異構物(、例如 幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之 不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式(其甚至可於不 對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非 101765-1 -72- 1292400 對映異構形式，係意欲涵蓋在本發明之範圍内。本發明化 合物之個別立體異構物可例如實f上不含其他異構物，或 可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇 之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由删。 聰建議所定義之MR組態。，,鹽"、·,溶劑合物,，、"前體 ㈣”等術語之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之 對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互
消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 义式I化合物之多晶形式’與式J化合物之鹽、溶劑合物及 則體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。 根據本發明之化合物具有藥理學性質；特別是，式工化合 物可為mGlUR(代謝移變麩胺酸醋受體）结抗齊！，更特別是: 選擇性:咖拮抗劑。因此，本發明化合物可用於治療或 預防可藉由抑制mGluR (更特別是癒欣丨）功能而治療或預 防之症狀。此種錄包括多種與刺激胺基酸傳遞之過产或 不適當刺激有關聯之急性與慢性神經病症，以及會導：麩 胺酸酯缺乏功能之症狀。 可治療或可預防之急性神經病症之實例，包括但不限於 心臟分流手術與移植後之大腦短缺、大腦絕血、中風（絕血 性或出血性）、脊髓傷害（由於損傷、梗塞形成/絕血或發、火 所致）、㈣卩損傷、出生前後缺氧、⑽停止及血糖過= 、二元知告。可治療或可預防之慢性神經病症之實例，包括 但不限於阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎:性 側索硬化（ALS)、厕引致之㈣症、遺傳失調症、眼睛傷 101765-1 1292400 告與視網膜病、認知病症及原發性與藥物引致之巴金生氏 病可藉由式I化合物治療或預防之與麵胺酸醋機能障礙有 之’、他症狀’包括但不限於肌肉痙攣、搐搦(例如癲 癇）、痙攣狀態、偏頭痛（包括月經偏頭痛）、精神病（例如 精神分裂症與兩極病症)、屎失禁、焦慮與相關病症(例如 Γ灌發作）、°區吐、腦水腫、遲發運動困難、抑f、藥物耐
2與斷除(例如阿片製劑、苯并二氮七園類、於驗、古柯 驗或乙醇）及停止吸煙。 式I化合物亦可用於治療戋防 害）或炎性（剛害神經傷 或預防神經病原性疼痛。於本文中使用φ別了用於治療 係指疼痛錢之異m丨以=3_原性疼痛 尽痛閥值等之降低係掊鋒 :之广於伴隨著神經、神經叢組織或神經周圍竿料 或變：之功能性異常所致’該傷害或變性係因受 、感染、癌症、絕血等，或代謝病症 、二 專所造成。神經病原性疼痛，包括無:/病 經傷害所造成之疼痛。其亦包括^ 中^末梢神 經病所造成之疼痛。在-些具體每=口早神經病或多神 痛係經由糖尿病所誘發。在其他神經病原性疼 性疼痛係經由神經壓縮所誘發。 彳丨中神經病原 可藉由本發明化合物治療或預防 例’包括但不限於感覺異常(因正常情;申經病原性疼痛之實 機械或熱刺激所引致之疼痛感覺）、3 下不會誘發疼痛之 下會疼痛之刺激之過度回應）、感與；見過敏（對正常情況 &見過敏（對接觸刺激之過 101765-1 74 j2924〇〇
度回應)、糖尿病多神經病、捕獲神經病、癌症疼痛、中柩 =痛、分娩4痛、心肌梗塞疼痛、中風後疼痛、胰疼痛、 I痛肌肉疼痛 '手術後疼痛、與加護有關聯之疼痛、與 齒周膜疾病(包括齒齦炎與齒周膜炎)有關聯之疼痛、月經 疼痛、偏頭痛疼痛、持續性頭痛（例如群集頭痛或慢性緊張 、、痛）持、，’Λ疼痛狀悲（例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛）、三又 中、’工痛疱療後神經痛、關節炎疼痛（例如，由於骨關節 或風濕性關節炎所致之疼痛）、黏液囊炎、與侧有關聯之 疼痛、内臟疼痛（例如間質性膀胱炎與刺激性腸徵候象 ^))、由於脊髓損傷及/或退化所致之疼痛、灼傷疼痛、、 涉性疼痛、提高疼痛之記憶以及涉及抗衡疼痛之神經元 :制。本發明化合物係特別可用於治療或預防感覺異常邀 痛覺過敏。 ^ /式1化合物亦可在哺乳動物巾用於治療或㈣與發炎或 火性疾病有關聯之疼痛。可藉由本發明化合物治療或預防 性疾病有關聯之疼痛，可源自於其中有身體 Β Χ其可為局部炎性回應及/或系統發炎。例如， 發明化合物可用以治療或預防舆炎性疾病有關聯之疼 L包括但不限於11官移植排斥；由於器官移植（包括心 臟、肺臟、肝臟或腎臟、# ^ 植）所^成之再氧合作用損傷；關 即之忮性炎性疾病，々 炎及與增加骨質耗損^即火、風濕性關節炎、骨關節 $山、 粍才貝有關聯之骨質疾病；炎性肺病，譬如 氣喘、成人啤吸困難Μ Μ Μ ， 火^ 口難欲候簇及慢性阻塞氣道疾病I眼睛之 人疾病’包括角膜失養症、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜 ^1765-1 -75- (5 1292400 炎、交感性眼炎及眼内A;齒齦之慢性炎性疾病，包括齒 齦炎與齒周膜炎；結㈣；麻風；腎臟之炎性疾病，包括 尿毒症併發症、絲球體性腎炎及腎變病；皮膚之炎性疾病， 。括更化丨生皮火、牛皮癣及濕療；中樞神經系統之炎性疾 病’包括神經系統之慢性髓誠失病、多發性硬化、厕
相關之神經變性與阿耳滋海默氏疾病、傳染性腦膜炎、腦 脊髓炎、巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、肌萎縮性側索硬化 及病毒或自身免疫腦炎；自身免疫疾病，包括“型與第π 型糖尿病；糖尿病併發症，包括糖尿病患者之白内障、青 光眼、視㈣病Ή(譬如微|3尿與進行性糖尿病患者之 腎病）、多神經病、單神經病、自主神經病、腳之壞症、動 脈粥瘤硬化性冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病、非酮性高血 糖-渗透過速昏迷、腳部潰瘍、關節問題及皮膚或黏膜併發 症（譬如感染、脛骨斑、假絲酵母屬感染及細胞壞死類脂糖 尿台）’免疫複雜脈管炎與系統紅斑狼瘡（SLE);心臟之炎性 疾病，譬如心肌病、絕血性心臟疾病、高膽固醇血症及動 脈粥瘤硬化，·以及可具有顯著炎性成份之各種其他疾病， 包括初期搐搦、慢性肝衰竭、腦部與脊髓損傷及癌症。 本發明化合物亦可用於治療或預防與炎性疾病有關聯之 疼痛，其係涉及身體之系統發炎’譬如革蘭陽性或革蘭陰 性休克、出血性或過敏性休克、因回應預發炎細胞活素之 癌症化學療法所引致之休克（例如與預發炎細胞活素有關 聯之休克），及因作為癌症治療藥劑所投予之化學治療劑所 引致之休克。 ^1765-1
-76- 1292400 本發明之一方面係關於一種在有需要之細胞中選擇性地 拮抗mGluRl之方法，其包括使該細胞與至少一種式I化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸。 代謝移變麵胺酸醋受體（例如mGluRl)之拮抗劑” 一詞， 係指一種化合物，其會結合至代謝移變麩胺酸酯受體（例如 mGluRl)但不能誘出回應藉以阻斷催動劑作用，意即抑制 mGluR (例如mGluRl)之功能。因此，mGluR (例如mGluRl)所媒
介之過程與回應，可以mGluR (例如mGluRl)之拮抗劑抑制。 拮抗劑較佳係選擇性地拮抗第I組mGluR。本發明之拮抗劑 更佳為mGluRl之選擇性拮抗劑。mGluRl之選擇性拮抗劑係 為會拮抗mGluRl者，但僅微弱地或實質上完全不拮抗其他 mGluR，或以大於其拮抗mGluR1之之至少1〇或甚至⑽ 或1000倍之ICSG，至少拮抗其他mGluR。最佳拮抗劑係為可 在低濃度下選擇性地拮抗mGluR1者，例如，會在1〇〇nM或 較低、/辰度下造成50%或較大拮抗作用程度者。 本發明之另一方面係關於一種在有需要之哺乳動物（例 如人類）中治療或預防與mGluR1有關聯之疾病或症狀之方 法，其包括對該哺乳動物投予治療上有 化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。^種式1 較佳劑量為約〇.〇〇1至5〇〇毫克/公斤體重/天之式冚化合 物。録劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式1化合物 或/、π本上可接党之鹽或溶劑合物。 本發明化合物亦可併用（一起或相繼地投藥）-或多種其 他用於、n述病症或症狀之治療劑。此種其他治療劑可 101765-1 1292400 為疼痛處理劑，包括非類阿片止痛劑，譬如乙醯柳酸、膽 鹼一柳酸鎂、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸仲叩⑺^^)、 菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新(napr〇xen); 舁類阿片止痛劑，譬如嗎啡、氫莫風____、美沙 酮（methadone)、羥甲左嗎南（lev〇_n〇1)、芬太尼__、羥 基二氳待因酮（OXyc〇d〇ne)及氧基莫風（〇xym〇rph〇ne)。其他此種 治療劑可為非類固醇消炎齊1、抗偏頭痛劑、Cox-n抑制劑、 • 止吐藥、尽腎上腺素能阻斷劑、抗搐搦藥、抗抑鬱劑、ca2 + - 通運阻斷劑、抗癌劑、治療或預防W之藥劑、治療阿耳滋 海默氏疾病之樂劑、治療或預防BD之藥劑、治療或預防 之藥劑、治療巴金生氏病與巴金生氏徵候簇之藥劑、治療 焦慮之藥劑、治療癲癇之藥劑、治療中風之藥劑、治療精 “病之某/口療了 丁頓氏舞蹈症之藥劑、、治療ALS之藥 ，、治療喔吐之藥劑、治療運動固難之藥劑或治療抑營^ 藥劑及其混合物。 __若被調配成ϋ定劑量，則此種組合產物係採用本發明化 合物，在本文所述之劑量範圍内，與其他醫藥活性劑或么 療，在其劑量範圍内。當組合配方為不適當時，式ι化合物 亦可相繼地與已知治療劑一起投予。本發明並不限於投藥 順序’式I化合物可無論是在已知治療劑投藥之前或之後投 予。此種技術係在熟諳此藝者以及負貴醫師之技術範圍内。 因此，於-方面，本發明係包括組合，其包含—數量之 亡少：種式ϊ化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物里與 —數量之-或多種上文列示之其他治療劑，其中化合物/ 101765-1 -78- 1292400 治療法之量备冼々 ㈢k成所要之治療效果。 本發明化合你 # 勿之藥理學性質可藉由多 認。針對代謝移,… 貝了精由夕種樂理學檢測確 之選擇性拮抗、、壬地 ）之本务明化合物 如利用如實例中所述之方法。 方4測，例 式化。物對於治療或預防疼痛之作用 模式評估，例如H由下述試驗： ❹各種動物
馬林4驗.使老鼠溫和地受到約束，並 林溶液(1.5%，在鹽水中)以由m 一 试升細馬 皿水中）以皮下方式注射至老鼠右後足掌之 足底表面中，佔田曰+ ^ p 使用具有27號針頭之微型注射It。於福馬林 ^ ^後，將老鼠立即放回耐熱有機玻璃觀察室⑼% 公:)：’並觀察動物對福馬林注射之感受傷害回應，歷經 ^刀4里期間。記錄經注射足掌之紙與畏縮之延續時間，且 母5分鐘進行定量，歷經全部觀察期間。早期階段（第一階 奴）之5己錄係立即開始，並持續5分鐘。晚期階段（第二階段） 係於福馬林注射後約10-15分鐘開始。 丄月神經之L5與L6脊髓神經結紮（神經病原性疼痛模 式）·末梢神經病係經由將右邊坐骨神經之L5與L6脊髓神經 結紮而產生，根據先前由Kim與Chung (1992)所述之方法，惟 有小改變。簡言之，將大白鼠以水合氯醛（4〇〇毫克/公斤腹 膜腔内）麻醉，放置在傾斜位置，並將右邊脊髓旁肌肉在 L4-S2層次處自棘突分離。使用小骨鉗小心地移除L5橫突， 以確認L4-L5脊髓神經。將右邊L5與L6脊髓神經單離，並以 7/〇絲線緊密地結紮。確認完全止血，並缝合傷口。 101765-1 -79- 1292400 坐骨神經之慢性挾縮損傷（CCI)(神經病原性疼痛模式）： 手術係根據由Bennett & Xie (1987)所述之方法淮疒 疋订。將大白氣 以水合氯醛（400毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，並於中大腿層次 處使共同坐骨神經外露。以近端方式，在距神經三分枝約^ 公分處，將間隔1毫米之四條鬆散結紮線(4/〇絲）環繞神經打 結。此結紮線係延遲，但並未制止經過表面上附於椎；神 經弓之血管分佈之循環。在第二組動物中進行相同程序，
惟結紮線安置（假裝手術）除外。 角又菜膠（炎性疼痛模式）：將每隻動物之右後足掌在足 底下層次處，以0.1毫升角叉菜膠(25GA針頭）注射。預試驗 係在角又菜膠或藥物投藥之前測定。在後處理擬案中，大 白鼠係於角叉菜膠治療後3小時測試，以建立痛^過敏之存 在’然後在藥物投藥後之不同時間下測^在預處理擬案 中，於藥物投藥後-小時，將大白鼠以角叉菜膠處理，並 將其自3小時後開始測試。 /臟d氏佐劑所引致之關節炎模式（炎性疼痛模式）：動物 係接党單次足底下注射之100毫升500毫克劑量之經熱殺死 並乾燥之結核分枝桿_37 Ra，Difco實驗室，Detr〇it，mi，㈣) 在石蠟油與乳化劑單油酸甘露糖酉旨之混合物（完全細㈣氏 佐劑)中。臟動物以㈣升礦油(不完η麵d氏佐劑) 注射。 、觸覺感覺異常（行為試驗）之度量：行為試驗係由對於此 冶療盲目之觀察者’在亮循環期間進行，以避免廿四小時 節奏波動。觸覺敏感性係使用f曲力範圍為。25至15克之一 101765-1 -80 - 1292400 系列經校準之 Semmes-Weinstein (Stoelting，von Frey 纖絲評估。 將大白鼠置於擁有金屬網地板之透明塑膠箱中，並在實驗 起始之W，使其習慣此環境。von Frey纖絲係垂直地施加至 同側後足掌之中足底表面，並藉由連續地增加與降低刺激 強度，測定機械感覺異常（纖絲呈現之"上下，，範例）。數據 係以Dixon非麥數試驗分析（chaplan等人1994)。於刺激後，足 掌拍擊或激烈搖動係被視為疼痛狀回應。 熱痛見過敏（行為試驗）：對輻射熱之熱痛覺過敏係藉由 畺縮回’曰伏期作為熱感文傷害之指標進行評估 專，1998) L擇足底试驗（Basile，Comerio, Italy)，因其對痛覺 、敏之敏感。簡s之’此試驗包括可移動紅外線來源，
置於玻璃平面下方，大白氣係被放置於其上。三個各別透 明塑膠箱允許同時測試三隻大白鼠。紅外線來源係放置在 後足掌之足底表面正下方，且足掌縮回潛伏期(岡係被定 義為大白鼠自熱源移除其後^掌所花f之時間。對各大白 鼠之兩個後足掌取得三次隱，且對各足掌之平均值表示 大白执之熱疼痛閥值。調整輻射熱來源，以造成池乜秒之 基線=·伏期。儀器截止點係以在21秒，以預防組織傷害。 忍χ(行為試驗）：採用無能力測試器，Μ測定後足 掌重量分佈。將大白鼠放置在經定位之有角度有機玻璃室 中，以：：各後足掌靜止在個別壓板上。重量忍受試驗係 :表關::：大白鼠之病理學症狀之直接度量，未施加任何 塵力二因此，此試驗係度量動物之自發性疼痛行為。 雖然活性成份可單獨投藥，但較㈣❹ 101765-1 -81 - 1292400 之哺乳動物 呈現。本發明之組合物包含至少—種如上μ義之活性成 份’以及其-或多種可接受之載劑、佐劑或媒劑，與選用 之其他治療劑。各載劑、佐劑或媒劑必須是可接受的，直 意義是可與組合物之其他成份相容，且不會傷害需要治療
因此，本發明亦關於醫藥組合物，其包含至少一種式ι 化合物’ Α其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，與至少 一種藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰 性、藥學上可接受之載劑可為無論是固冑或液冑。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎮、硬脂酸鎮、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於 口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及 各種組合物之製法，可參閱A.Gennar〇(編著）』邮_她代醫 襄存學，第 18 版，（1990)，Mack 出版公司（East〇n，p_ylvama)。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例，可指出水或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體’其可併用樂學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 101765-1 -82 - 1292400 亦包括固體巾式製齊】，其係意欲在使用t前不久被轉化 成液體形式製劑’無論是供口服或非經腸投藥。此種液體 形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥巾’如此項技藝巾所習用於此項目 的之方式。
本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。 此化合物較佳係以口服方式投藥。 ，此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再刀成含有適當量活性成份之適當大小單位劑量，例如 達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從 約1毫克至約_毫克，較佳為從約！毫克至約50毫克，更佳 為約1毫克至約25毫克，根據特定應用而定。 2㈣可依病患之需要量及心療症狀之嚴 重性：改變：測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 員技贫之技*耗圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 並在-天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/十廿μ 3，、樂+上可接受之鹽、溶劑合物或酯 類之投藥量與頻率，焱“ 刎口物双軸 、 係根據負責臨床師之判斷作調整，考 慮到一些因素，鐾加、严虫 、秦病η °w之年齡、症狀及大小，以及被治 療病徵之嚴重付。 豆® 、了# 、口服投樂之典型建議每日劑量服法， 其辄圍可涵蓋從約1亳 克/天至約500毫克/天，較佳為1毫克 101765-1 -83- 1292400 /天至㈣毫克/天，在二至 本發明之另一士 々m μ里中0 + U之另方面為_種 至少一種式1化合物，或其藥學上可=二療ΐ有效量之 酯，至少一種筚學 又之皿、洛劑合物或 本發明之又另-方面為载 -種式I化合物，或農藥=件’其包含-數量之至少 及-數量之至少—種上、:列受之鹽、溶劑合物或酿，
或多…… 之另一種治療劑，其中兩種 或夕種成會造成所要之治療效果。 於：文中所揭示之本發明，係以下述製備與實例舉例， 其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑盘 類似結構’將為熟諳此藝者所顯而易見。 【實施方式】 實例 一般而言，本發明化合物可按照熟諳此藝者已知及下文 所示之方法，製自已知或易於製成之起始物質。化合物之
所有立體異構物與互變異構形式係意欲涵蓋在内。 圖式1
101765-1 -84- 1292400 圖式2
圖式3
圖式4
101765-1 -85- a 1292400 圖式5
圖式6
方法S
圖式7
101765-1 -86- 1292400 圖式8
31 32 33
圖式10
101765-1 -87- 1292400 圖式11
49 圖式12
101765-1 -88- 1292400 圖式14
58 圖式15
C18, Z = Me2N 23, Z = OMe
60K, Z = OMe 101765-1 -89- 1292400 圖式16
64 63 圖式17
26 66 101765-1 -90- (¾ 1292400
圖式19
圖式22 〇ch3
cr n s 〇
方法AX 〇ch3
HO N S 〇 101765-1 -91 - 1292400 圖式23
方法AY
方法Q 替代1
圖式24
57 R =對-甲苯基 83R =環己基
方法AB
方法BA
\
N
101765-1 -92- 1292400 圖式25
OH
N 'OH 88
方法BB
Cl o
N 、CI 89 C!
N 、〇H 90 H 方法 BC CN l
方法BD
RiwR2
91
Ri、N-R2
n^^cn 方法 BE nA^cn 方法 BF 92 丨ίΝΗ2 nM方法E 〇Me __ R1、KTR2
替代
、、〇H 'NT、CI
方法F 替代3
圖式26
圖式27
102 103 101765-1 -93 - (S： 1292400 圖式28 \ N〆*
方法
BN
N〇2 〇 106 圖式29 HS^Y〇H+ Η2Ν-Αγ ο 107
方法BQ 108 〇Me
CN 108 方法BR 'Cl 'N 22 109
?Me NH
Me
Me
方法Q
Me
方法R
圖式30
115
CN 方法D替代 N 八 S^Y 丨、A「 114 〇
方法BS 替代
101765-1 94- 1292400 圖式31
[Ό=(
圖式32
Me方法BV
圖式33
I nc\nh2
〇 替換 得自方法A
ΐγ 方法A
N，'〇H 119 nh2
122
方法E ^-N N \ O-
123
方法B
方法D 124 101765-1 -95- 1292400 圖式34
〇 得自方法A
127 128
方法BG 替代
方法BY
方法BZ 130
圖式35
丫 nh2
方法CA 方法E R 132 f / -Ν' XN^ \ /Nz=\ 方法CB 1 zN=\ w ^方法F ,rVi^R·， rVi/^R， N丄” R 133 R 134 R = PMB H 135
圖式36
101765-1 -96- 1292400 圖式37
圖式38
方法CE
圖式39 η η η Ο
101765-1 -97- (§： 1292400 ϋ40
151
150
152 复I程序
方法 A ··(參考·· Η· Zipse 與 L _H Wang •识 乂狀 1996, l5〇l_i5〇9) 於氮大氣下，將氰基乙醯胺（8·4克，〇1莫耳）與二甲基乙 I胺一甲基縮酸（14.6毫升，〇·ι莫耳）之混合物於回流下，在 無水乙醇（150毫升）中加熱2.5小時。將所形成之2_氰基各(二 甲胺基）-2-丁烯醯胺（1〇_〇克，〇〇68莫耳）之白色結晶過濾，以 乙醇洗滌，及在真空下乾燥。於其中添加n，n_二甲基_甲醯 胺二甲基縮醛（8.1克，〇·068莫耳），並將混合物於回流下在 無水甲苯（100毫升）中加熱丨小時，然後在減壓下蒸發溶劑。 將殘留物於150 C下不含溶劑加熱3〇分鐘，冷卻，以丙酮洗 務兩次，及在真空下乾燥，而得化合物2jhnmr(dms〇斗） 5 7.22(d，lH)，5.86(d，lH)，3.13(s，6H);對(：8Η10Ν3〇+之質譜(Μ+ι): m/z計算值=164.1，實測值m/z = 164 z 或者，在氣大氣下，將中間物2_氰基_s仁甲胺基)_2_丁婦 醯胺(2.5克，0.0163莫耳）（得自上文之中間物）與二甲基乙醉 胺二甲基縮醛（2.2毫升，0.0163莫耳）於回流下在益水尹苯（J 毫升）加熱2·5小時’然後在減屋下蒸發溶劑。接著將殘留 101765-1 -98- 1292400 物於150°C下不含溶劑加熱30分鐘，冷卻，並以丙酮洗滌兩 次，及在真空下乾燥，而得化合物119。iHNMRpMSO-A) 5 11.12 (寬廣 s5 1H)，5.74 (s，1H)，3·10 (s5 6H)，2.14 (s5 3H)· 方法 B :(參考：M. Yu. Yakovlev，0· B. Romanova，S. I. Grizik，Α· V· Kadushkin V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11), 44-47) 於化合物2 (9.34克，0.057莫耳）中，添加氣化磷醯（95毫升， 1.02莫耳），並於混合物中，逐滴添加三乙胺（4毫升，0.029 莫耳）。使所形成之混合物於回流下加熱，歷經3小時期間， 冷卻至室溫，並以冰水使反應淬滅。然後，利用40%氳氧 化鈉溶液使混合物鹼化，並過濾所形成之沉澱物，以水洗 滌直到中性，並在真空烘箱中乾燥，而得氯吡啶化合物3。 1H NMR (CDC13) ： 5 7.95 (d5 1H)5 6.48 (d5 1H)? 3.20 (s? 6H). 下列化合物120與128亦可以類似方式個別自119與127製 成0 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 120 c9h10cin3 195.6 196.0 128 /^ΝΗ Μ άΤ Ν八Cl c8h8cin3 181.6 182.1 方法 C :(參考：M. Yu. Yakovlev，Ο. B. Romanova，S. I· Grizik，A. V.
Kadushkin Sl V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 37(7从 44-47) 101765-1 -99- 1292400 將化合物3 (6.02克，0.033莫耳）、硫代乙醇酸甲酯（7_05克， 0_066莫耳）及碳酸鉀（6.88克，0.050莫耳）在DMF (50毫升）中之 溶液’在室溫及氮大氣下攪拌5小時期間。添加水（2〇〇毫 升），並過濾所形成之沉澱物，且在真空烘箱中乾燥，而得 酯 4。1H NMR (CDC13): (5 7.97 (d，lH)，6.28 (d5 1H)，3.93 (s，2H)，3.70 (s， 3H)，3.18(s，6H). 下歹化合物係以類似方式劁成: 化合物 結構 式 m/ 計算值 (M+1)+ m/z 實測值 (M+1)+ 34 、〆 rVCN COOMe CiiH14N3〇2S+ 252.1 252.1 121 Α"Ν。 1H NMR(CDCI3)5 3.69 (s, 3H), 3.1 6.13 (s, 1H),： I4(s, 6H), 2.2 3.89 (s, 2H), 9 (s, 3H). 方法D : 於氮大氣下，將化合物4 (8·33克，〇 〇33莫耳）與甲醇鈉（3 77 克，0.070莫耳）在甲醇中之溶液，於回流下加熱3小時。使 反應物冷卻至至溫，添加水，並經由以二氯甲烧（I%毫升） 萃取而單離產物。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在減1下瘵發，而得所要之產物5。lHNMR(cDd3):占 (d? 1H)5 6.81 (d5 1H)5 6.70 ( t ^ s? 2H)5 3.82 (s? 3H)? 2.81 (s5 6H). #C11H14N3〇2s mJzt\ m^rnJz = 252.1. 下列化合物係以類似方式製成： 101765-1 (S: 1292400 化合物 結構 式 m/z m/z 計算值 實測值 (M+1)+ (M+1)+ 35 故。— C”Hi4N3〇2S+ 252.1 252.1 0 122 γ nh2 1H NMR (CDCI3) δ 6.67 (br. s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.55 (s, 3H). 方法 E:(參考：Ν· P. Solov’eva, A. V. Kadushkin 及 V. G. Granik，似如汝〇-
Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43)
於雙環狀酯5 (7.24克，0.029莫耳）中，添加N，N-二甲基曱醯 胺二甲基縮醛（7.7毫升，0.058莫耳），並在氮大氣下，將混 合物在曱苯中於回流下加熱，歷經5-24小時期間。在減壓 下蒸發溶劑，而得脒產物6，藉由質子NMR與質譜確認。 iHNMRCCDCU) : δ 8·24 (d，1Η)，7.35 (s，1Η)，6·54 (d，1Η)，3·76 (s，3Η)，3.11 (s，3Η)，3.01 (s， 3Η)，2.92 (s，6Η). 下列化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 m/z 計算值 (M+1)+ m/z 實測值 (M+1)+ 36 NMe2 丫 NW Ci4HigN4〇2S+ 307.1 307.1 123 丫 加:― Cl5H2lN4〇2S+ 321.1 321.1
101765-1 101 - (S 1292400
Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993? 27(3), 40-43)
於80-100°C下，將脒6 (0.22克，0.7毫莫耳）與3,4-(亞甲二氧 基）苯胺（0.20克，1.4毫莫耳）在甲苯中之10%醋酸或100%醋酸 内加熱，歷經30分鐘至24小時期間。使反應物冷卻至室溫， 添加冰水。以飽和礙酸氫納或濃氫氧化銨溶液使混合物呈 鹼性，並過濾所形成之固體。使固體溶於二氯曱烷中，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物以乙 醚、醋酸乙酯或己烷/醋酸乙酯研製，獲得所要之化合物7A。 1H NMR (CDC13) : (5 8.40 (d，1H)，8.22 (s5 1H)，6.91 (d，2H)，6.82 (dd， 1H)，6·76 (d，1H)，6.04 (s，2H)，3.11 (s，6H).對 Q 8¾ 5N4 〇3 S+ 之質譜 (M+l)+ : m/z 計算值=367.1，實測值 m/z = 367.2. 或者，將鹼性含水混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。經由預備之TLC或於矽 膠上管柱層析，使用二氯甲烷/醋酸乙酯，使殘留物純化， 而得所要之化合物。 下列化合物係以類似方式製成。 101765-1 102- 1292400 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 7A 〇 〇18 Η14 Ν4 〇3 S 366.4 367.2 7B Ν b c17h13cin4〇s 356.8 357.1 7C Ύ Ν-\ C18H16N40S 336.4 337.1 7D 〇 C17H14N40S 322.4 323.1 7E C11H10N4OS 246.3 7F 〇 c17h13cin4〇s 356.8 357.1 7G 〇 C17H13FN40S 340.4 341.1 7H 〇 Ci7Hi3BrN4〇S 401.3 403.1 101765-1 103- 1292400
71 Cl c18h15cin4〇s 370.9 371.2 7J 。（。 C19H23N503S 401.5 402.1 7K 〇 c18h13n5〇s 347.4 348.1 7L 〇 c17h13cin4〇s 356.8 357.2 7M 〇 C17H13IN40S 448.3 449.1 7N 0 c17h12ciin4〇s 482.7 483.1 70 〇 C16H13N50S 323.4 324.1 7P 〇 C15H18N40S 302.4 303.1 101765-1 -104- 1292400
7Q 〇 C17H20N4OS 328.4 329.1 7R 私匕, c18h15cin4〇s 370.9 371.1 7S 〇 C18H14CI2N40S 405.3 405.1 7T o \ C18H15CIN402S 386.9 387.2 7U 〇 C16H13N50S 323.4 324.1 7V 0 /° C19H17CIN403S 416.9 417.1 7W 〇 C16H18N40S 314.4 315.1 7X 〇 ^ C18H22N40S 342.5 343.1 101765-1 - 105 - 1292400
7Y 。λ， C18H13F3N4O2S 406.4 407.1 7Ζ 0 γ C18H14F2N4O2S 388.4 389.1 7ΑΑ 〇 C18H16N4O2S 352.4 353.1 7ΑΒ H3CVch3 〇 C14H14N4OS 286.4 287.2 7AC 〇 C19H16N4O3S 380.4 381.2 7AD 0 \ C19H18N4O3S 382.4 383.2 7ΑΕ C19H18N4O2S 366.4 367.1 7AF /° C20H20N4O4S 412.5 413.1 101765-1 -106- 1292400 7AG 0 s C20H20N4O2S 380.5 381.1 7AH 〇 C19H18N4OS 350.4 351.1 7AI 〇 C21H20N4OS 376.5 377.1 7AJ 〇 \ C19H19N5OS 365.5 366.1 7AK ώ^Ν^>〇Η 〇 Ci7Hi4N4〇2S 338.4 339.1 7AL 〇夂 C19H17N5O2S 379.4 380.1 7AM C19H15N5OS 361.4 362.1 7AN C18H14N6OS 362.4 363.1 101765-1 -107- (g 1292400
7AO \〆 〇〜 C17H13N7OS 363.4 363.1 (M+) 7AP F C18H15FN4O2S 370.4 371.1 7AQ 0 C20H20N4O2S 380.5 381.1 7AR 0 〇Λ C19H15N5O3S 393.4 394.1 7AS 4%¾ C18H13N5OS2 379.5 380.1 7AT 知Ni>s C19H15N5OS2 393.5 394.1 7AU 〇一 C17H14N4O3S2 386.4 387.1 7AV OH C17H14N4O2S 338.4 339.2 101765-1 108- (¾ 1292400 7AW 〇 w 〇18Hl4N6〇S 362.4 363.1 7AX 〇、 C19H18N4O3S 382.4 383.1 7AY 〇 OH C18H16N4O2S 352.4 353.2 7AZ 〇 nh2 C18H15N5O2S 365.4 366.2 7BA C20H20N4OS 364.5 365.2 7BB C21H22N4OS 378.5 379.2 7BC 0 V N C19H15N5OS 361.4 362.2 7BD 备>(>NH F C19H13F3N6OS 430.4 431.2 101765-1 -109- 1292400
7BE C19H15N5O2S 377.4 378.2 7BF %人s 〇 C18H16N4OS 336.4 337.1 7BG % 入 S’ 〇 C18H16N4O2S 352.4 353.1 7BH H3Vch3 卿/ 〇 C14H12N4OS 284.3 285.1 7BI C20H18N4OS 362.4 363.1 7BJ C19H18N4OS 350.4 351.1 7BK C20H20N4OS 364.5 365.1 7BL C20H16N4OS 360.4 361.1 7BM C19H14N4OS2 378.5 379.2 101765-1 -110- 1292400
7BN 0 C17H12N6OS2 380.4 381.2 7BO 。HNi C19H15N5O3S 393.4 394.2 7BP C19H15N5O2S2 409.5 410.2 7BQ C18H13N5OS2 379.5 380.2 7BR vN C17H12N6O2S 364.4 365.1 7BS C18H13N5O2S 363.4 364.2 7BT (^Qy 0人 C19H15N5O2S 377.4 378.2 7BU 0 Ν^\ C19H15N5O2S 377.4 378.2 101765-1 -Ill - 1292400
7BV CigHi6N6〇S 376.4 377.2 7BW C17H15N5O2S 353.4 354.2 7BX 〇b/ \ Ci8Hi4B「2N4〇2S 510.2 511.1 7BY 、N^S 〇 C19H14N4O2S 362.4 363.1 7BZ \lH 〇、sj C17H11N5OS2 365.4 366.1 7CA XNH F C17H13FN4O2S 356.4 357.2 7CB XNH 〇 C17H12N4O3S 352.4 353.2 7CC 、NH C18H16N4OS 336.4 337.1 7CD XNH 〇 C16H12N4O2S 324.4 325.2 101765-1 -112- 1292400
7CE 〇 C19H18N4O2S 366.4 367.1 7CF \〆 〇 \ C18H17N5OS 351.4 352.2 7CG C19H16N4O2S 364.4 365.1 7CH 0 ^J C20H18N4O3S 394.4 395.1 7CI Q 0 HN^° C19H17N5O2S 379.4 380.1 7CJ 〇 \ C19H18N4O2S 366.4 367.1 7CK \ ^ 〇 C19H18N4OS 350.4 351.1 101765-1 - 113 - 1292400
7CL F C19H17FN4O2S 384.4 385.1 7CM 〇 c18h15cin4〇s 370.9 371.1 7CN \ ^ C20H18N4O2S 378.4 379.1 7CO C19H15N50S2 393.5 394.1 7CP C20H20N4OS 364.5 365.1 7CQ ^Ni>S 〇 \ C18H16N40S2 368.5 369.1 7CR 知N々s N “ C18H13N50S2 379.5 380.1 101765-1 114- 1292400
7CS \〆 0 〇1δΗΐ4Ν6〇2δ 378.4 379.1 7CT \〆 F C17H13FN402S 356.4 357.1 7CU C18H16N40S 336.4 337.1 7CV Cl9H*i8N4〇S 350.4 351.1 7CW 〇 C18H16N40S 336.4 337.1 7CX C17H15N50S 337.4 338.1 7CY 〇 Cl8Hi5B「N4〇S 415.3 417.1 415.1 7CZ 〇 C18H22N40S 342.5 343.2 101765-1 -115-
1292400
7DA 0 \ C19H18N4OS2 382.5 383.2 7DB 〇 C18H16N4OS 336.4 337.1 7DC 〇 C18H15FN4OS 354.4 355.2 7DD 〇 C17H15N5OS 337.4 338.2 7DE 〇 c17h15n5〇s 337.4 338.1 7DF \ _ 〇 C17H15N50S 337.4 338.1 7DG c18h15cin4〇s 370.9 371.1 7DH C18H15FN40S 354.4 355.1 7DI C19H18N402S 366.4 367.1 101765-1 -116-
1292400
7DJ 〇 C19H18N4O2S 366.4 367.1 7DK 、人s 0 C18H15FN4O2S 370.4 371.1 7DL Br Ci?Hi3BrN4〇S 401.3 403.1 7DM C19H15F3N4OS 404.4 405.2 7DN Ci8Hi5B「N4〇S 415.3 415.1 417.1 7DO 故傷 C18H13F3N40S 390.4 391.2 7DP C19H15N50S 361.4 462.1 7DQ Cl8Hl5B「N4〇S 415.3 417.1 415.1 7DR \ ^ 〇18Hi5B「N4〇S 415.3 417.1 415.1 101765-1 117- 1292400
7DS Cl8Hl2B「F3N4〇S 469.3 471.1 7DT /° 〇18Hi5B「N4〇2S 431.3 433.1 7DU ^Ν^>ΒΓ 〇 C17H12BrFN4〇S 419.3 421.1 419.1 7DV \ ^ F C17H12BrFN4〇S 419.3 421.1 419.1 7DW 〇 c18h15fn4〇s 354.4 355.1 7DX c18h15fn4〇s 354.4 355.1 7DY 1 C18H15IN4OS 462.3 463.1 7DZ C18H15FN4OS 354.4 355.2 101765-1 -118. 1292400
7EA C18H15IN4OS 462.3 463.3 7EB 〇〜 C18H15FN4O2S 370.4 371.2 7EC 知七。、 〇 C18H15FN4O2S 370.4 371.2 37A C17H20N4OS 328.1 329.1 37B C18H13N5OS2 379.1 380.2 37C C19H16N4O3S 380.1 381.2 37D c17h14n4〇s 322.1 323.1 37E c17h13cin4〇s 356.1 357.2 37F C18H16N402S 352.1 353.2 37G 缺今8 C18H15FN402S 370.4 371.2 101765-1 -119- 1292400
37H C17H14N402S 338.4 339.2 40 (W C15H10N4O2S 310.1 311.0 134A I 0 C19H19N50 333.4 334.1 134B I 0 C19H19N502 349.4 350.1 134C I 〇 C19H19N50S 365.5 366.1 134D I 0 C19H17F2N502 385.4 386.1 134E I 0、SJ CigHi6N6〇S 376.4 377.1 134F \〆 I 〇 C18H16CIN5O 353.8 354.1 134G I 0 C18H23N5O 325.4 326.1 101765-1 -120- 1292400
(參考：⑻ A. D· Dunn，R· Norrie，/· i/eieracyc/zt CTzern. 1987,以，％ · (b) J. A. VanAllan, J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 2914) 於75毫升DMF中之5.00克（36.1毫莫耳）2-氯基-3-吡变甲猜 φ ⑻内，添加6·〇4克硫醇9 (36·1毫莫耳），接著為ι·95克甲醇納 (36.1毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並接著 傾倒在40 (300毫升）上。將所形成之懸浮液過濾，並使普 色固體自無水乙醇再結晶，而產生5.3〇克1〇八，為黃色固體二 ^NMRCDMSO-^) (5 9.44 (s? 1H)5 8.66 (dd? 1H)? 8.49 (dd? 1H)5 7.69 (d? 1H)5 7.67 (d? 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (bs? 2H)5 7.30 (dd5 2H)5 7.06 (t5 1H). 對q 4 Η!2 % OS+之MS m/z計算值=27〇· i ;實測值滅=27〇丄 下列化合物係以類似方式製成。 101765-1 • 121 - 1292400 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 10B C16H16N4OS 312.4 313.1 10C ζχΑ：·° C14H11N3O2 253.3 254.1 10D C20H22N4OS 366.5 367.2 方法Η :
於化合物10Α (5.00克，18.5毫莫耳）中添加原甲酸三曱酯 (116毫升）。將所形成之混合物加熱至回流，並攪拌過夜。 然後使反應物冷卻，並在真空中移除溶劑。使粗製固體經 由矽膠層析純化，以5%丙酮/二氯-甲烷溶離，而得2.52克 三環 11，為黃色固體。1H NMR (CDC13) 5 8.82 (dd，1H)，8.59 (dd， 1H)，8.29 (s，1H)，7.62-7.50 (m，4H)，7.47 (d，2H)·對 q 5 〇N3 OS+ 之 MSm/z計算值= 280.1;實測值m/z = 280.1. 方法I : 在0°C下，於化合物11 (1·42克，5.07毫莫耳）在二氯-甲烷（34 毫升）中之經攪拌溶液内，添加MCPBA(70%)(1.88克，7.61毫 莫耳）。將反應混合物在0°C下攪拌，並使其溫熱至室溫過 夜。將混合物以NaHC03(飽和水溶液）（50毫升）洗滌。分離 有機層，以MgS〇4脫水乾燥，並在真空中移除溶劑。使粗製 灰白色固體經由矽膠層析純化，以10%曱醇/二氣曱烷溶離， 而得902毫克純12A，為白色固體。iHNMRpMSO-A) 6 8.71 101765-1 -122- ⑧ 1292400 (d, 1H)? 8.71 (s5 1H)? 8.26 (d5 1H)? 7.89-7.86 (m5 1H)5 7.72 (dd5 1H)? 7.61- 7.50(m，4H).對 C14H12N3〇2S+之MSm/z計算值=296.1 ;實測值 111/2 = 2_^1·下化合H系以類似方式製成〇 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 12B N S 〇 ♦ 〇 C17H13CIN4O2S 372.8 373.1 53 C17H13CIN4O2S 372.8 373.1 56 夺 〇 C18H16N4O2S 352.4 方法J : 於化合物12(902毫克，3.04毫莫耳）中添加POCl3(3〇毫升）。 將反應混合物於回流下攪拌4小時。然後在真空中移除溶 劑，使殘留物溶於二氯曱烷（50毫升）中，並以2〇% Na〇H(5〇 毫升）洗條。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上層析，以5%丙顧j /二氯 曱烧溶離，以提供白色固體產物，其含有2與4經氯化p比咬 之混合物（13,14)。1H NMR (CDC13) (13) 5 8.51 (d，1H)，8.29 (s，1H)， 7.62-7.51 (m，4H)，7_48_7·43 (m，2H).對 q 5 H9 C1N3 OS+ 之 MS m/z 計算 值= 314.0 ;實測值ηι/ζ^^Μ.Ι·1!! NMR(CDC13 )(14) & 8.67 (bs，lH)， 8.36 (s，1H)，7.64-7.50 (m，4H)，7.50-7.43 (m，2H).對 Cl 5 h9 C1N3 os+ 之 101765-1 -123 - 1292400 MSm/Z 汁异值二314·0;實測值m/z = 314.1_ 化合物 --μ斯以万式 結構 β製成I 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 54 〇 c17h12ci2n4〇s 391.3 391.1 57 v — C'^?Ni>CH3 c18h15cin4〇s 370.9 371.2 78 C16H16CIN302S 349.8 350.1
方法K 將化合物6(0.150克，〇·49毫莫耳）與乙醇胺（0.120克，1.96 毫莫耳）於甲苯中之1〇〇/0醋酸或1〇〇〇/0醋酸（〜〇.2〇 M)内合併， 並於300 w功率微波爐中，在160°C下照射10分鐘。使混合物 在真空中濃縮，以冰水稀釋，以濃NHqOH (水溶液）鹼化。 藉過濾收集所形成之固體。然後，使固體溶於二氯曱烷中， 以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物以取〇 研製。藉過濾收集所形成之固體，以Et20洗滌，並乾燥， 而得化合物 15A，為固體。1HNMR(CDC13): 5 8.37 (d，1H)，8.23 (s，1H)，6_74 (d，1H)，4.23 (t，2H)，4.00 (q，2H)，3.09 (s，6H)，2·29 (t，1H). 對匸13^1151^4028+之]\^111/2計算值=291.1;實測值111^ = 291.1. 或者，將鹼性含水混合物以二氯甲烷萃取，以MgS04脫水 101765-1 -124- 1292400 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由預備之TLC或於矽膠 上管柱層析，使用二氯曱烷/醋酸乙酯（1 : 1)或甲醇/二氯曱 烷（1 : 10)純化，獲得所要之化合物。
下歹 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 15B Ύ N-\ C15H16N4OS 300.4 301.2 15C Ύ N-\ C18H22N4OS 342.5 343.1 15D Ύ N-\ C14H16N4O2S 304.4 305.0 15E 〇 C16H18N4O2S 330.4 331.2 15F Ύ Ν-\ C16H18N4O2S 330.4 331.1 15G &^nh 〇 C16H19N5OS 329.4 330.1 15H Ύ N-\ C16H14N4O2S 326.4 327.1 151 Ύ N-X C16H14N4OS2 342.4 343.1 101765-1 -125- 1292400 15J 〇 C15H16N40S 300.4 301.1 15K 〇 C14H14N40S 286.4 287.0 15L 〇 C14H16N40S 288.4 289.0 15M C21H28N40S 384.5 385.2 15N 0 C17H21N502S 359.5 360.1 150 0 C18H23N50S 357.5 358.1 15P 〇 C15H18N40S 302.4 303.2 15Q C19H24N40S 356.5 357.1 15R 〇 C14HHN50S2 329.4 330.1 101765-1 -126- ⑧ 1292400
15S ο \ C15H13N5O2S 327.4 328.1 15Τ 〇 Η C17H20N4O2S 344.4 345.1 15U 〇 Ci7h2iN5〇s 343.4 344.1 15V C16H14N4OS2 342.4 343.1 15W 〇 C14H12N6OS 312.3 313.2 15Χ 〇 C13H10N6OS2 330.4 331.2 15Υ Sst〇o C20H18N4OS 362.4 363.1 15Ζ 〇 C18H22N4OS 342.5 343.1 101765-1 -127· (ί 1292400 方法L : 於氮大氣下，將乙二醇二甲基醚（20毫升）中之化合物 (1·0克，5.5毫莫耳）、乙醇酸曱酯（2.47克，0.028莫耳）及氫化 鈉（1.10克，0.028莫耳，60%，於礦油中）在60°C下加熱4小時。 使反應物冷卻至室溫，並添加冰水，藉由二氯甲烧萃取， 使用硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，而得所要 之酯 16。1H NMR (CDC13) : 5 7.71 (d，1H)，6.21 (d，1H)，4.87 (s，2H)， 鲁 3.70 (s，3H)，3·20 (s，6H).對 q 丨印 4N3 03 + 之 MS m/z 計算值=236.1 ; 實測值 m/z = 236.1. 方法M : 在氮大氣下，將16 (1_00克，0.004莫耳）與甲醇鈉（2·3〇克， 0.043莫耳）在甲醇中之溶液於回流下加熱3小時。使反應物 冷卻至室溫，於水與二氯甲烷（150毫升）之間作分液處理。 利用無水硫酸鈉使二氯甲烷層脫水乾燥，過濾，及在減壓 下瘵發，而得所要之雙環狀酯17。IHNMJ^CDCIJ : 5 8.17 (d， • 1H)，6·56 (d，1H)，5·21 (寬廣 s，2H)，3·89 (s5 3H)，2·94 (s，6H)· 方法E :(替代） 於化a物17 (0.04克，0.20耄莫耳）中，添加N，N-二甲基甲醯 胺二甲基縮醛（0.20克，1.7毫莫耳），並於氮大氣及回流下將 此。物在曱苯（10毫升）中加熱，歷經1 1/2小時期間。然後， 使溶劑在減壓下蒸發，而得產物18，將其使用，而無需純 1 ci4¾9Ν4〇3 之MSm/z計算值：=291.1 ;實測值-2 = 291.1. 方法F :(替代1) 於8〇c下，將化合物18(0049克，〇·2毫莫耳）與4_氯苯胺 101765-2 -129- 1292400 (0.033克，2·6毫莫耳）在醋酸（3毫升）中加熱，歷經5小時期 間。使反應物冷卻至室溫，添加冰水，並利用濃氫氧化銨 溶液使混合物鹼化。然後藉由二氯曱烷萃取混合物，使用 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。於矽膠上，使 用預備之TLC，利用二氯甲烷/醋酸乙酯（9 : 1)純化，獲致 產物 19。1H NMR (CDC13) : 5 8.17 (d，1H)，8.08 (s，1H)，7.50 (d，2H)， 7.36 (d，2H)，6.49 (d，1H)，3.37 (s，6H).對 q 7巧 4 C1N4 02 + 之 MS m/z 計 算值=341.1 ;實測值 m/z = 341.1· 方法N : 參考：（a) S. Yano, T. Ohno, Κ· Ogawa，//eieraqyc/es11993, 3(5, 145. (b) M. Mittelbach，G_ Kastner，H_ Junek，jrc/z·尸Aarm· 1985, 3/5, 481。 根據Mittelbach與Yano之程序，使（1-乙氧基亞乙基）丙二腈 (20) (40.0克，294毫莫耳）與N，N-二甲基曱醯胺二甲基縮醛 (63.0毫升，470毫莫耳）反應，而得23.5克21，為黃橘色固體。 1H NMR(DMSOd6) δ 12.12 (bs，1H)，7.77 (d，1H)，6.33 (d，1H)，3.95 (s? 3H). 方法B :(替代） 於化合物21 (23.5克，157毫莫耳）中，添加POCl3(300毫升） 與Et3N (15毫升）。將反應混合物於回流下攪拌2小時，並在 真空中移除溶劑。以水逐滴使所形成之褐色固體淬滅，並 以40% NaOH水溶液鹼化。將含水懸浮液以三個100毫升液份 之二氯曱烷萃取，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，以 提供23.9克化合物22，為褐色固體。iHNMRCCDClJ 5 8.42 (d，1H)，6.89 (d，1H)，4.03 (s，3H). 101765-2 130-
1292400 方法〇: 於化合物22 (10.0克，59.2毫莫耳）在200毫升DMF中之溶液 内，添加硫代乙醇酸曱酯（7.15毫升，65.0毫莫耳）與曱醇鈉 (3.60克，65.0毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2小時，並傾 倒在500毫升水上。濾出固體，並自乙醇再結晶，而得10.0 克化合物 23，為黃色固體。iHNMRCCDCD 5 8.37 (d，1H)，6.64 (d，1H)，4.02 (s，2H)，3.97 (s，3H)，3·74 (s，3H). 方法 E :(替代 2)(參考：N. P· Solov’eva，A· V_ Kadushkin 及 V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43) 將化合物23 (10.0克，42.0毫莫耳）與N，N-二甲基-甲醯胺二 甲基縮醛（25.0毫升，187毫莫耳）在無水乙醇（36毫升）中之溶 液，於回流下攪拌3小時。於真空中移除溶劑，並使所形成 之固體自乙醇再結晶，而得7.50克化合物24，為黃色固體。 1H NMR (CDC13) 5 8.46 (d，1H)，7.55 (s，1H)，6.65 (d，1H)，3.94 (s，3H)，
3.82 (s，3H)，3.10 (bd，6H). 方法F :(替代2)
(參考：N. P_ Solov’eva，A_ V· Kadushkin 及 V. G. Granik，足/zZmzio-
Farmatsevticheskii Zhurmal 19935 27(3), 40-43) 於化合物24 (3.00克，10.2毫莫耳）在冰醋酸（11毫升）中之 混合物内，添加環己胺（2.40毫升，20.5毫莫耳）。將反應物 於8(TC下攪拌過夜。然後，將反應混合物傾倒在水（100毫升） 101765-2 -131 -
1292400 上，以濃NH4 OH鹼化，並以3-25毫升液份之二氯曱烷萃取。 分離有機層，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。接著， 使粗製固體經由矽膠層析純化，以10%丙酮/二氯甲烷溶離， 而得2.07克化合物25A，為白色固體。iHNMRCCDCld (5 8_62 (d， 1H)，8.34 (s，1H)，6.91 (d，1H)，4·90 (tt，1H)，4.16 (s，3H)，2.06 (d，2H)，1·96 (d，2H)，1.81 (d，1H)，1·69-1.47 (m，5H)，1.34-1.21 (m，1H).
Ci 6¾ 8N302S+= 316.1 ;實測值 m/z = 316.1.
下歹 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 25A 〇Me C16H17N3O2S 315.4 316.1 25B 、人〆 0 C17H13N3O3S 399.4 340.1 25C 〇 C17H13N3O2S 323.4 324.1 25D ° V C17H10N4O2S2 366.4 367.1 方法P :
HBr HOAc
(參考：C. L. Cywin，Z· Chen，J· Emeigh，R· W. Fleck，M· Hao, E. Hickey， 101765-2 - 132- (§) 1292400 W. Liu，D· R· Marshall，T. Morwick，R Nemoto, R· J· Sorcek，S· Sun, J· Wu， PCT Int. Appl. WO 03/103661 (2003))。
於化合物25A (2.07克，6.55毫莫耳）中，添加醋酸中之33% HBr (26.0毫升）。在100°C下，將反應混合物在密封管中攪拌 2小時，冷卻至室溫，過濾並以水洗滌。使所形成之白色固 體在真空中乾燥過夜，而得1.90克26A，為白色固體。iHNMR (CD3OD) (5 8.70 (s? 1H)? 8.69 (d5 1H)5 7.22 (d? 1H)3 4.80 (tt5 1H)? 2.08-1.75 (m，7H)，1.62-1.49 (m，2H)，1.43-1.30 (m，1H).對6N302S+之 MS m/z 計算值=302.1 ;實測值 m/z = 302.1.
26A 27A 下歹 f化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 26A 0 C15H15N302S 301.4 302.1 26C ΟΗ 〇 C16H11N302S 309.3 310.0 111 OH 〇 C16H11N302S 309.3 310.0 方法Q : (參考：C· L_ Cywin，Z. Chen，J. Emeigh，R· W· Fleck，M· Hao, E· Hickey， W. Liu，D. R. Marshall，T. Morwick，P· Nemoto, R· J. Sorcek，S. Sun，J. Wu， 101765-2 -133- 1292400 PCT Int. Appl. WO 03/103661 (2003))。
於化合物26A (1.90克，6.30毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（17毫升） 中之溶液内，添加N，N-二異丙基乙胺（1.91毫升，ι〇·9毫莫耳） 與Ν-苯基三氟曱烧磺醯亞胺（3.79克，1〇·6毫莫耳）。將反應 物在室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。然後 將混合物以50毫升水、50毫升飽和NH4 C1水溶液及50毫升飽 和NaHC〇3水溶液洗滌。分離有機層，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使所形成之粗製灰白色固體經由矽膠層 析純化，以5%丙酮/二氯甲烷溶離，而產生12〇克化合物 27A ’ 為白色固體。iHNMR(CDCl3) 5 8.84(d，lH)，8.35(s，lH)， 7.35 (d5 1H)，4.89 (tt，1H)，2.09 (d5 2H)，L98 (d，2H)，1.82 (d，1H)，1.71-1.68 (m，2H)，1.62-1.47(m，2H)，1.34_l_21(m，lH)·對 C16H15F3N304S2+ 之 MS m/z 计异值=434_i ;實測值 m/z = 434.1. 下列 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 27A 〇 C16H14F3N3O4S2 433.4 434.1 27B 〇 f3c、（ C17H10F3N3O5S2 457.4 ' 457.9 101765-2 -134- 1292400
r1r2nh
28A 27C 〇 f3c、々 N-X kN^S 〇 C17H10F3N3O4S2 441.4 441.8 112Α F3C/〇 d 〜 C18H12F3N3O4S2 455.4 456.0 112Β 〇 F3Ch Ur=\ όπΚ0 C17H10F3N3O4S2 441.4 441.9 方法R : (參考：C. L· Cywin，Z. Chen, J· Emeigh，R. W· Fleck，M.Hao, E. Hickey， W. Liu，D· R· Marshall，T· Morwick，P. Nemoto, R· J. Sorcek，S· Sun，J. Wu， PCT Int. Appl· WO 03/103661 (2003))。 於化合物27A (100毫克，0.231毫莫耳）在3毫升THF中之溶 液内，添加四氫吡咯（95毫升，1.15毫莫耳）。將反應混合物 於60°C下攪拌1小時。於完成時（藉TLC顯示），將反應物以 20毫升醋酸乙酯稀釋，並以四個25毫升液份之水洗滌。分 離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形成 之粗製白色固體施加至2000微米矽膠製備板，使其在10%丙 酮/二氯甲烷中展色兩次。譜帶係以50%丙酮/二氯甲烷溶 離，產生26毫克產物28A，為白色固體。iHNMRCCDCU) δ 101765-2 135- 1292400 8.26 (d，1Η)，8.19 (s，1H)，6.58 (d，1Η)，4.89 (tt，1H)，3.73 (t，4H)，2.13-1.99 (m，6H)，1.95 (d，2H)，1.81 (d，1H)，1.73-1.46 (m，4H)，1.33-1.19 (m，1H)· 對 C19H23N4〇S+之 MSm/z計算值m/z = 355.2 ;實測值m/z = 355.1. 類似地，於化合物27C (300毫克，0.680毫莫耳）在9毫升THF 中之溶液内，添加乙醇胺（90 5 1，1·36毫莫耳）。將反應混 合物在回流下攪拌3小時。於完成時（藉TLC顯示），在真空 中移除溶劑。使所形成之殘留物經由矽膠層析純化，以1〇% 甲醇/二氯曱烷溶離，而產生18〇毫克產物28AV，為白色固 ^ ° ^NMRCCDC^) 5 8.11 (bs5 1H)5 8.10 (s5 1H)5 7.95 (bt? 1H)? 7.24 (d5 2H), 7.22 (d? 2H)5 6.39 (d5 1H)5 3.95 (t5 2H)5 3.52 (q5 2H)5 2.39 (s5 3H). 計算值心二肌丨；實測值滅=353.2·
101765-2 (ξ -136- 1292400
28D c^K° C21H20N4OS 376.5 377.1 28E a^^〇Me 、人S 〇 C22H22N4O2S 406.5 407.1 28F N__, /=\ 、人 S’ 〇 C22H19F3N4O2S 460.5 461.3 28G cx 6^N^0Me kN^-s 0 C22H16N4O2S 400.5 401.1 28H 0^NH kN^S 〇 C21H20N4OS 376.5 377.1 281 、人S 〇 C17H14N4O2S 338.4 339.1 28J EU rEt __ kN^S 〇 C19H24N4OS 356.5 356.1 28K Pr、NrPr ^^ 0cR° C21H28N4OS 384.5 385.1 28L 0 kN^sx 0 C20H24N4OS 368.5 369.1 101765-2 -137- 1292400 28Μ γ5°η kN^s 0 C19H22N402S 370.5 371.1 28Ν PH kN^S 〇 C19H22N402S 370.5 371.1 280 〔。〕 C19H22N402S 370.5 371.1 28Ρ C17H20N4OS 328.4 329.1 28Q ^ΐΗ ^ νΛ kN^S 〇 C18H22N40S 342.5 343.1 28R (^K"° C19H24N40S 356.5 357.1 28S 、人s 0 C18H20N4OS 340.4 341.1 28Τ ac^ C20H24N4OS 368.5 369.1 28U 0 (k^NO 〇 C19H23N50S 369.5 370.1 101765-2 -138- (ξ 1292400
28V 〇 C18H20N4OS 340.4 341.1 28W NH 〇 C19H22N4OS 354.5 355.1 28X \h 〇 C16H18N4OS 314.4 315.2 28Y 〇 C18H22N4OS 342.5 353.1 28Z 一 NH 〇 C19H14N4OS 346.4 347.1 28AA 〇 C18H13N5OS 347.4 348.1 28AB 〇 C20H16N4OS 360.4 361.1 101765-2 -139- (¾ 1292400
28AC v 〇 C20H18N4OS 362.4 363.1 28AD 〇 C20H16N4OS 360.4 361.1 28AE Η2Ν、_ 〇 C17H15N5OS 337.4 338.1 28AF OH 〇 C20 Η24 Ν4 〇2 S 384.5 385.1 28AG Λ NH 〇 C17 Η20 Ν4 〇2 S 344.4 345.1 28AH Λ NH 〇 C18 Η22 Ν4 0 s 342.5 343.1 28AI ΧΝΗ 〇 C17H14N40S 322.4 323.1 101765-2 -140- 1292400
28AJ 乙 〇 C19H22N4OS 354.5 355.1 28AK 〇 C19H18N4OS 350.4 351.1 28AL 久 NH 〇 C19H16N4O2S 364.4 365.2 28AM 〇 C19H16N4O2S 364.4 365.2 28AN V 〇 C19H24N4OS 356.5 357.1 28AO V 〇 \ C20H20N4O2S 380.5 381.1 28AP \ NH 〇 C19H16N4OS 348.4 349.1 101765-2 -141 - 1292400
28AQ ο \ C20H20N4O2S 380.5 381.1 28AR 〇 〇19 H18 N4 〇2 S 366.4 367.1 28AS ^ΝΗ 〇 C19H18N4OS 350.4 351.2 28AT \一 〇 C20H20N4OS 364.5 365.2 28AU F-^F NH 〇 C18H13F3N4OS 390.4 391.2 28AV Λ NH 〇 C18H16N4O2S 352.4 353.2 101765-2 -142-
1292400
28AW NH 〇 C18H13F3N4O2S 406.4 407.2 28AX Γ NH 〇 C20H18N4O2S 378.4 379.2 28AY Γ 〇 C20H18N4OS 362.4 363.2 28AZ / l 〇 C19H18N4O2S 366.4 367.1 28BA \ NH 〇 C20H21N5OS 379.5 380.1 28BB 〇 C19H18N4O2S 366.4 367.2 101765-2 -143- 1292400
方法R (替代）： 〇Tf
113A 於化合物112A (50毫克，0.11毫莫耳）在1.4毫升THF中之溶 液内，添加THF中之2 Μ二曱胺（0.55毫升，1.1毫莫耳）。將 反應混合物攪拌，及回流1 1/2小時。於完成時（藉TLC顯示）， 使反應混合物在真空中濃縮。經由預備之矽膠TLC，利用 11%丙酮/二氯甲烷，使所形成之黃色油純化，而得36毫克 化合物 113Α，為白色泡沫物。1HNMR(CDC13) : 5 8.37 (d，1Η)， 7.33 (d，2H)，7·12 (d，2H)，6·72 (d，1H)，3.14 (s，6H)，2.41 (s，3H)，2·30 (s， 3H).對 C19H19N4OS+之 MSm/z計算值= 351.1 ;實測值ιώ/ζ = 351·1·
下歹 化合物係以類似方式製成·· 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 113A \ / Me i yN^N-^rVMe (bcH^ 、广s 0 C19H18N4OS 350.4 351.1 113B 〇 C18H16N4OS 336.4 337.1 101765-2 -144- 1292400
113C 久 〇 C19H16N4OS 348.4 349.1 113D 〇 C19H18N4OS 350.4 351.1 113E XNH 〇 C17H14N4OS 322.4 323.1 113F ( 〇 C18H16N4OS 336.4 337.1 113G XNH 〇 C18H16N4OS 336.4 337.1 113H ( 〇 Ci9Hi8N4〇S 350.4 351.1 1131 〇 C20H20N4OS 364.5 365.1 101765-2 145- 1292400 113J NH C20H18N4OS 362.4 363.1 113K NH 〇 C20H16N4OS 360.4 361.1 113L ΐ: / 〇 C19H15F3N4OS 404.4 405.2 113M 〇 C21H22N4OS 378.5 379.2 113N NH 〇 Cl9Hi8N4〇2S 366.4 367.2 方法s: 在室溫下，於〇·〇63克（〇·2毫莫耳）化合物25八在4毫升甲苯 中之懸浮液内，添加0.2毫升（〇_4毫莫耳）異丙基溴化鎂。於 攪拌2小時之後，以30毫升水使其淬滅，並以兩個3〇毫升液 份之二氯曱烷萃取。將合併之有機萃液以15毫升鹽水洗滌， 及濃縮。將殘留物藉預備之TLC純化，以二氯甲烧中之5% 101765-2 -146-
1292400 甲醇溶離，而得0.019克化合物29A。對C19H22N3OS+之MSm/z 計算值m/z = 328.1;實測值πι/ζ = 328.1. I 1化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 29B C20H23N3OS 353.5 354.1 29C C17H19N3OS 313.4 314.2 29D C16H17N3OS 299.4 300.1 方法Τ : 在0 C下’於0.04克（〇_6毫莫耳）吡咯在3毫升THF中之溶液 内’添加0.38毫升（〇·6毫莫耳）n_BuLi。於攪拌15分鐘之後， • 添加0·063克化合物25Α(0·2毫莫耳），為固體。將混合物於室 溫下攪拌2小時，並於回流下18小時，然後冷卻至室溫。以 〇·2笔升水使其淬滅，及濃縮。將殘留物藉預備之純化， 以含有0·2%ΝΗ4〇Η之二氣曱烷中之4%甲醇溶離，而得〇〇38 克化合物30Α。對^心仏收之細牆計算值—=351.1;實 測值 m/z = 351.1. 下列化合物係以類似方式製成： 101765-2 -147 - 1292400
在〇 C下’於5·21克（37.2毫莫耳）二異丙基胺在i〇毫升THF 中之溶液内，添加己烷中之23.1毫升（37毫莫耳）n-BuLi。30 分鐘之後，將其以30毫升THF稀釋，並冷卻至-78°C。於此 >谷液中’添加5.00克（33.8毫莫耳）3,5-二氯吡啶在60毫升THF 中之溶液。於1小時後，逐滴添加314毫升（50·7毫莫耳）N，N-一甲基甲酸醋在15毫升THF中之溶液，歷經30分鐘。將反 應物於-78 C下攪拌2小時，並倒入4〇〇毫升碳酸氫鈉中。將 混合物激烈攪拌，並以600-700毫升醋酸乙酯分配。將合併 之有機萃液以兩個1〇〇毫升液份之碳酸氫鈉、1〇〇毫升鹽水 洗滌’並以硫酸鎂脫水乾燥。將其過濾，並使濾液濃縮。 將殘留物於Si〇2上層析，以己烷中之1〇%醋酸乙酯溶離，而 得 4.81 克（81°/〇)產物 31。1H NMR (CDCl3)占 〇·42 (s，1H)，8 61 (s，2Η)· 方法V : 將4·71克（26.8毫莫耳）醛31、2〇毫升甲酸、2·42克（34·8毫莫 耳）類:胺鹽酸鹽及2-3滴濃硫酸之混合物於回流下加熱4小 時。使反應物冷卻至室溫，並在真空下蒸發甲酸。使殘留 101765-2 -148- 1292400 物於8〇毫㈣與4G毫升水之間作分液處理。將有機層以兩 個5〇宅升液份之飽和碳酸氫納與4〇毫升鹽水洗蘇。以無水 硫酸納使其脫水乾燥，及過滹 ^，愿使濾液濃縮，而得4.48克 (96%)化合物 32。！ η NMR (CDci3 以 8 % (s，2h) 方法W : —將T有6-8毫升二甲胺與4.18克（242毫莫耳）化合物32之 詒封吕，自-78 C溫熱至室溫，歷經j小時，然後在5〇〇c下再 加熱1小％。使反應混合物冷卻至〇它，並於2〇毫升水與％ 耄升醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以1〇毫升水、2〇 笔升鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。將其過濾，並使濾 液濃縮，而得4.37克（98〇/。）化合物33。對（：8119〇^之]^計算 值= 182.1 ;實測值= 182.1. 方法X : 於0.13克（0.40耄莫耳）化合物7q在5毫升乙腈中之溶液 内’添加0.10克（0.8毫莫耳）N-氯基琥珀醯亞胺（NCS)。將混 合物於回流下攪拌18小時，及濃縮。將殘留物藉層析純化， 以二氯曱烷中之1至3%曱醇加上1%氫氧化銨溶離，而得 0-11克化合物41。對（：17112()(^408之MS計算值= 363.1 ;實測 值 m/z = 363丄 化合物42係以類似方式製成。對Cl6Hl8C1N4〇S2MS計算 值=349.1 ;實測值 m/z = 349.2. 101765-2 -149- 1292400 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 41 CL /Ν 知Ό C17H19CIN4OS 362.9 363.1 42 CI V ί%) c16h17cin4〇s 348.8 349.2 方法γ:
於0.16克（0.5毫莫耳）化合物7Q在4毫升THF中之溶液内， 添加0.086克（0.3毫莫耳）1，3-二溴基乙内醯脲。將混合物於室 溫下授拌30分鐘’以20毫升飽和碳酸氫納使反應淬滅。將 其以兩個30毫升液份之二氯曱烷萃取。將合併之有機萃液 以10毫升鹽水洗滌，然後濃縮。將殘留物藉預備之TLC純 化，以二氣甲烷中之3%甲醇溶離，而得0.060克化合物43與 0·〇22克化合物Φ1。化合物43，對C76H2GBrN4OS之MS計算值
= 409.1;實測值m/z = 409.2·化合物 44，對 C16H18BrN4OS 之 MS 計算值=395.1 ;實測值m/z = 395.2. 方法Z : 在-78 C下’於0.10克（〇·25耄莫耳）化合物43在4毫升_中 之經攪拌溶液内，添加〇_25毫升（〇·4毫莫耳）n-BuLi。於1小 枯後’引進0·1耄升DMF在1毫升_之溶液。將混合物授拌3 小時，並以30毫升水使反應淬滅。將其以兩個3〇毫升液份 之醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以2〇毫升鹽水洗滌， 及/辰纟借。將殘留物藉預備之TLC純化，以二氯曱烧中之7〇/〇 101765-2 -150- 1292400 甲醇溶離，而得0.03克化合物45。對018112以4023之％3計算 值= 357.1 ;實測值m/z = 357.2. 方法A A : 在 120 C 下’使用微波照射（Personal Chemistry)，將 0.285 克（0.7 毫莫耳）化合物43、0.082克（0.7毫莫耳）氰化鋅及0.025克 (0.021毫莫耳）？(1(??113)4在5毫升DMF中之混合物加熱5分鐘， 並濃縮。將殘留物藉層析純化，以二氯曱烷中之1至4〇/〇曱 醇加上1%氫氧化銨溶離，而得0.225克化合物46。 對 C18H2〇N5OS 之 MS 計算值= 354.1 ;實測值 m/z = 354.2. 化合物55可以類似方式製自化合物54 : 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 46 Vr C18H19N5OS 353.4 354.2 55 c18h12cin5〇s 381.8 382.1 方法AB : 於120°C下，在密封管中，使用微波照射（Pers〇nalchemist^)， 將0.04克（0.1耄莫耳）化合物43、〇 〇2克（〇135毫莫耳）氰基苯 基二羥基硼烷、0.015克（觸媒）Pd(PPh3)4在4毫升甲苯_甲醇 (1 . 1)與0.2毫升2N碳酸鈉中之混合物加熱5分鐘。將其以 2：) *升甲醇稀釋，及過濾。使濾液濃縮；將殘留物藉預備 之TLC純化，以二氯甲烷中之5%甲醇溶離，而得⑽％克化 101765-2 -151 - 1292400 合物47A。對C24H24N5OS之MS計算值=430.2 ;實測值m/z = 430.2.
化合物47B係以類似方式製成。 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 47A h^Q Y C24H23N5OS 429.5 430.2 47B C23H24FN4OS 422.5 423.2 下歹1 化合物係以類似方式製自化合物57或83。 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 86A C24H26N4OS 418.6 419.2 86B 〇 C24H20N4OS 412.5 413.1 86C C25H19N5OS 437.5 438 1 101765-2 -152- 1292400 86D C25H22N4OS 426.5 427.1 86E \ 一 C23H19N5OS 413.5 414.1 方法AC : 於0.042克（0·12宅莫耳）化合物46在4毫升乙腈中之溶液内 ’添加0.023克（0.13毫莫耳瓜溴基琥珀醯亞胺⑼耶）之溶液。 將混合物在相同溫度下攪拌3小時，及濃縮。將殘留物藉預 備之TLC純化，以二氯甲烷中之4%甲醇溶離，而得〇〇3克化 δ 物 48。對 Cl7Hl8N5〇SiMS 計算值= 340.1;實測值m/z = 340.1.
將0·036克（〇·ι耄莫耳）化合物恥在Μ毫升濃硫酸之溶液 於60 C下攪拌18小時，並倒人4()毫升水中。以碳酸氫納使 其鹼化，並以兩份4〇毫升二氯甲烷萃取。將合併之有機萃 101765-2 -153- 1292400 液以20毫升鹽水洗滌，及濃縮。將殘留物藉預備之tlc純 化，以二氯甲烷中之7%甲醇溶離，而得〇 〇21克化合物49。 對Ci8 H2 2 Ns 〇2 S之MS計算值=372·2 ;實測值滅=372 2. 方法ΑΕ : 於密封管中，將0.039克（0.11毫莫耳）化合物46與〇5毫升（1 毫莫耳）乙胺（2·0 M THF溶液）在2毫升乙腈中之溶液，在8〇 。(：下加熱18小時，以及在120艺下16小時，並濃縮。將殘留 物藉預備之TLC純化，以二氯甲烷中之4%甲醇溶離，而得 0.030克化合物50。對C! 8H2〇N5〇S之MS計算值=354.1 ;實測 值 m/z = 354.2· 方法AF : 在〇°C下，於0.066克（0.2毫莫耳）化合物7Q在2毫升濃硫酸 中之洛液内，添加0.2宅升濃石肖酸。將混合物於室溫下攪拌 1小時，並倒入20毫升冰水中。以碳酸鈉使其鹼化，並以兩 個30毫升液份之二氯甲烷萃取。將合併之有機萃液以2〇毫 φ 升鹽水洗滌，及濃縮。將殘留物藉預備之TLC純化，以二 氯曱烷中之4%甲醇溶離，而得0 021克化合物51。 對 ci7H2〇N5〇3S 之 MS 計算值=374.1 ;實測值 m/z：^ 374.1. 方法AG : 在密封管中，將0.075克（0.2毫莫耳）化合物57、〇11克（2毫 莫耳）甲醇鈉在3毫升曱醇中之混合物於8(rc下加熱5〇小時 ，並冷卻至室溫。以30毫升之95%甲醇使其淬滅，及濃縮。 將留物藉預備之TLC純化’以二氯曱烧中之4〇/〇甲醇溶 離，而得0.05克化合物58。對之MS計算值 101765-2 -154- 1292400 = 367.1 ;實測值 m/z = 367.1. 方法AH : 在密封管中，將0.022克（0.06毫莫耳）化合物57、0.02克（0·2 毫莫耳）1-甲基六氫吡畊在3毫升乙醇中之混合物於120°C下 加熱90小時，並冷卻至室溫。使其濃縮；將殘留物藉預備 之TLC純化，以二氯甲烷中之10%甲醇加上1%氫氧化銨溶 離，而得0.027克化合物59A。C23H27N6OS之MS計算值= 435.2; 實測值m/z = 435.1.
化合物59B與59C可以類似方式製成。化合物79可以氯吡 啶78開 始，以類似方式製成。 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 59A 〇 C23H26N60S 434.6 435.1 59B 〇 C22H24N60S 420.5 421.1 59C \ ^ 〇 C22H23N502S 421.5 422.1 79A 〇 C18H22N402S 358.5 359.1 101765-2 155- 1292400 方法AI : 將0.092克（0.3毫莫耳人你Γ18 ΛΛ/1 ^ 今）化&物C18、〇·〇4克（〇·2毫莫耳）丨_胺 基六氫峨。定及G.1毫升醋酸在5毫升甲苯中之混合物於回流 下加熱2小時，並冷卻至室溫。使其濃縮；將殘留物藉預備 之TLC純化，以二氯甲烷中之5%曱醇加上1%氫氧化銨溶離 ’而得0.083克化合物60Α。對C! 6H2〇N5OS之MS計算值=330.1; 實測值m/z = 330.1. 「」1_!1_1^>物可以類似方式製自適當起始物質： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 60A 〇 C16H19N5OS 329.4 330.1 60B 〇 c17h15n5〇s 337.4 338.1 60C C18H17N50S 351.4 352.1~ 60D &Ό C17H21N50S 343.4 344.2~ 60E 4%¾ C18H21N50S 355.5 356.1
101765-2
(I -156- 1292400 60F C18H23N5OS 357.5 358.1 60G C17H21N5OS 343.4 344.1 60H \ ^ C11H11N5OS 261.3 262.1 601 c15h17n5os 315.4 316.1 60J fe'p 办。ό C23H19N50S 413.5 414.1 60L Νί^Ν、0 〇 C16H19N50S 329.4 330.1 下歹1 1化合物可以類似方式製自化合物23。 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 60K 〇 C15H17N4〇2S 337.4 338.1
方法AJ : 於室溫下，將0.037克（0.1毫莫耳）化合物28U、0.1毫升37% 101765-2 -157- 1292400 曱醛及0·05克（〇·23毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉在25毫升 二氯甲烷中之混合物攪拌18小時。藉層析使其純化，以二 氯甲烧中之1至7%甲醇加上1%氫氧化銨溶離，而得〇·㈣克 化合物61A。對QgHmN5 OS之MS計算值=384·2 ;實測值= 384.1. 化巧物61B可以類似方式製成： 化合物 結構 / 一 今、"八 · 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 61Α 〇 C20H25N5OS 383.5 384.1 61Β 〇 *------- C23H29N502S 423.6 424.1 方法AK : 將〇·037克（0.1毫莫耳）化合物28U、0.02克（0.2毫莫耳）醋酸 酐及0.05克（0.5毫莫耳）三乙胺在2毫升二氯甲烷中之混合 物於室溫下攪拌70小時。藉層析使其純化，以二氯甲烷中 之1至7%甲醇加上1%氫氧化銨溶離，而得〇 〇37克化合物 62。對 C21H26N502S 之 MS 計算值=412.2;實測值 方法AL : 將〇·037克（0.1毫莫耳）化合物28U、0.028克（0.2毫莫耳）氯化 甲烷磺醯及0.05克（0.5毫莫耳）三乙胺在2毫升二氯甲烷中 101765-2 1292400 之混合物於室温下攪拌70小時。藉層析使其純化，以二氯 甲烷中之1至6%甲醇加上ι〇/0氫氧化銨溶離，而得〇 〇36克化 合物63。對CmHmNsC^S2之MS計算值=448.2;實測值m/z = 448.2. 方法AM : 將0.037克（0.1毫莫耳）化合物28U、0.027克（0.2毫莫耳）ν，Ν·
二乙胺基氯化碳醯及〇·〇5克（〇·5毫莫耳）三乙胺在2毫升二 氯曱烧中之混合物於室溫下攪拌70小時。藉層析使其純化， 以二氯甲垸中之1至6%甲醇加上1%氫氧化銨溶離，而得 0.036克化合物64。對C^HwN^S之MS計算值=：469·2;實測 值 m/z = 469.3·
於5 (0·2克，0.796毫莫耳）在乙醇（2毫升）中之溶液内，添 加肼水合物（0·5毫升，過量），並於i〇〇°c下，在密封管中， 將混合物加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉過 濾分離已沉殿之醯肼。將產物以戊烧洗滌數次，獲得中間 物醯肼。1 H NMR (CDC13): 5 8.45 (d5 1H)，6.88 (d，1H)，6.87 (s，2H)，6.8 (s’ 1H)，4.03 (s，1H)，2.87 (s，6H)·對 C! qH! 4N5 OS+ 之 MS 計算值 ni/z = 252.09,實測值 m/z = 252.1 使醯肼（0_1克，0.398毫莫耳）溶於冰醋酸（1()毫升）中，並 於l〇〇°C下加熱48小時。於真空中移除溶劑，並藉管柱層析 101765-2 -159- 1292400 分離產物，使用二氯甲烷中之0-5%甲醇作為溶離劑，而得 化合物 65A。1H NMR (CDC13) : δ 8.83 (s5 1H)? 8.35 (d5 1H)? 6.74 (d5 lH)，3.18(s，6H)，2.64(s，3H)，2.30(s，3H).對 C14H16N502S+之 MS 計 算值= 318.1，實測值 m/z = 318.1
下列化合物可以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 65A η s 0 C14H15N502S 317.4 318.1 65B Γ^ίΝΗ F S^〇 〇Hp C14H9F6N502S 425.3 426.1 65C C18H19N502S 369.4 370.1 65D \ 门 C20H23N5O2S 397.5 398.1 65E iNJ^A.N-NH2 s 0 C17H15N50S 337.4 338.1 101765-2 -160- 1292400 方法AO :
使髮基p比°疋26C (0.05克’ 0.16¾莫耳）溶於dmf (2毫升）中， 並以K：2C〇3(0.05克’ 0.36宅莫耳）處理，接著為炔丙基氯（〇 〇5 克，0.67毫莫耳），及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添 加水，並以二氯甲烷萃取混合物。使有機層脫水乾燥，及 在真空中濃縮。藉矽膠層析分離產物，以二氯甲烧中之 0-10% 甲醇溶離，而得化合物 66A。1HNMR(CDC13) : 5 8.68 (d5 1H)? 8.34 (s5 1H)? 7.33 (m? 4H)5 7.H (d5 1H)? 5.10 (s5 2H), 2.65 (s? 1H), 2.45(8,311).對(^191114化028+之]^8計算值=：348.1， 實測值m/z = 348.1 下歹u 丨化合物可以類似方戎寧4 · 化合物 結構 式 MW m/ 實測值 (M+1)+ 66A C19H13N3O2S 347.4 348.1 66B C20H15N3O2S 361.4 362.1 -— 101765-2 -161 - 1292400
在〇C下’於對_甲苯胺（2.5克，0.0233莫耳）在曱苯（50毫升） 中之溶液内，添加三甲基鋁（2M，在THF中，12毫升），並 將反應物攪拌10分鐘。將化合物67 (5克，0.0219莫耳）引進 上述溶液中，並於12〇°C下，將内含物加熱16小時。使反應 此口物冷部至室溫，並藉由添加水（5毫升）使反應淬滅，及 以一氯甲;t兀與醋酸乙酯萃取數次。將合併之萃液以洛瑟爾 |洗I ’脫水乾燥’並在真空中移除溶劑。將殘留物68a 使用於下一步驟中，無需進一步純化。1hnmr(cdc13):占 7’32(d，2H)，7.11(d，2H)，6.82(s，lH)56.00 (s，2H)，2.63(s，3H)，2.30(s，3H)· Q 4 A 4 % OS: + 之 MS 計算值=3〇4·〇6,實測值滅=3〇4.1 101765-2 ③ -162- 1292400 方法Aq :
68A 69A
使固體68A懸浮於原甲酸三乙酯（50毫升）中，並以醋酸酐 (1〇毫升）處理。將内容物在1〇〇它下加熱7小時。於真空中移 除溶劑，並與藉管柱層析分離產物，使用〇_5% Me〇H/二氯甲 烧作為溶離劑，而得化合物69A。iHNMR(CDCl3): 58.52(s， 1H)，7.40 (m，4H)，2.87 (s，3H)，2_39 (s5 3H)·對 q 5 Η! 2 N3 OS2 + 之 MS 計 算值=314.04,實測值 tn/z = 314.2 方法AR :
使化合物69A (2.5克，7·98毫莫耳）溶於冰醋酸（5〇毫升）中， 並以10毫升30%過氧化氫處理。將反應混合物在i〇〇°c下加 熱2小時。使反應混合物冷卻至〇它，並將已沉澱之砜7〇A 以水與醚洗滌數次。1H NMR (CDCI3): 5 8.70 (s，1H)，7·42 (m，4H)， 3.66 (s，3H)，2·40 (s5 3H)·對 q 5 Η! 2N3 03 S2 + 之 MS 計算值=346.03, 實測值m/z = 346.1 方法AS :
70A
101765-2 163- 1292400 在100°C下，將化合物70A (0.05克，0.1449毫莫耳）與胍鹽酸 鹽（0.02克，0.2毫莫耳）在DMF中之溶液加熱16小時。於真空 中移除溶劑，並藉逆相HPLC分離產物，使用CH3CN/H20作 為溶離劑，而得化合物 71A。1H NMR (CDC13) : 5 8.43 (s，1H)， 7.62 (s，1H)，7·34 (d，2H)，7.29 (d，2H)，6.9 (s，1H)，6.76 (s，1H)，2.33 (s，3H). 對之 MS 計算值= 325.09,實測值 m/z = 325.1 替代方法T :
替換 方法τ
;νΌ 於化合物25Α(0·60克，0.0019莫耳）中，添加醋酸銨（5克）， 亚於150°C下，在密封管中，將内容物加熱16小時。使反應 此合物冷部至室溫，並添加水（5〇毫升）。藉過濾收集已沉 澱之固體，並真空乾燥。將粗製固體藉矽膠管柱層析純化， 使用一氣甲烷中之5%曱醇作為溶離劑，而得化合物72A。
H NMR (CDs OD) 5 δ·56 (s，1H)，s u (d，1H)，6 64 m)，3⑴ 3HX 1.99 1.36 (m，l〇H)·對 c15H16N4〇S+之 MSm/z 計算值= 301.4 ; 實測值m/z = 301.2.
101765-2 (§) -164- 1292400
72B HN> 〇 Cl8H2〇N4〇S 340.4 341.2 72C nh2 ο \ C16H12N4O2S 324.4 325.2 72D (¾ 〇 C24H24N4OS 416.5 417.1 72E ? 〇 C22H22N4OS 390.5 391.1 72F 〇 C23H24N4OS 404.5 405.1 72G ^ΝΗ 〇 C18H18N4OS 338.4 339.1 72H νη2 Ki?Ni>cH3 〇 C16H12N4OS 308.4 309.0 101765-2 -165- 1292400
:ν^Ό 〇 721 (NH 〇〜^ C19H16N4OS 348.4 349.1 方法AT : 將二氯乙烧（1毫升）中之化合物72Α (0.010克，0.033毫莫 耳）以三乙胺（0.025毫升，0.018毫莫耳）與氯化丙醯（0.040毫 升，0.46毫莫耳）處理，並將其在室溫下攪拌3小時。在真 空中蒸發溶劑，並將所形成之殘留物藉預備之TLC純化， 以5%甲醇/94.5%二氯甲烷/0·5%氨氫氧化物溶離，而得化合 物73入。111丽11仰(：13)(5 8.61((1，111)，8.51((15111)5 8.30 (8，邱52.62· 2.11(q，2H)，2.11-2.09(d，2H)，2.00-1.95 (d，2H)，1.8(M.82(d，lH)，L55·
1·68 (m，5H)，1.36-1.32 (t，3H).對 q 8H2〇N402S+ 之 MS m/z 計算值= 357.4 ;實測值 m/z = 357.1. 下列 丨化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 73A NH 〇 C18H20N4O2S 356.4 357.1 101765-2 - 166 - d 1292400
73B NH 〇 Ci7 His N4 〇2 S 342.4 343.2 73C n 〇 C22H20N4O2S 404.5 405.1 73D O^0NH 〇 C20H22N4O2S 382.5 383.1 73E 〇 C20H18N4O3S 394.4 395.1 73F 〇 C23H22N4O3S 434.5 435.1 73G 〇^NH 〇 C22H19CIN4O2S 438.9 439.1 方法AU :
Zn(CN)2 Pd2(dba)3 26C
101765-2 167- 1292400
在氮大氣下，將DMF (1毫升）中之化合物26C (〇 〇2〇克， 〇·〇45毫莫耳）以氰化鋅（0_005克，〇 〇43毫莫耳）、如试(〇 〇〇5克， 0.009毫莫耳）、水（5微升）處理，接著為參（二苯亞曱基丙酮） 二鈀⑼（0.004克，0.0044毫莫耳），並於13(rc下，將内容物在 密封管中加熱3小時。使反應混合物通過矽藻土之短墊片， 並於減壓下蒸發所有溶劑。使殘留物再溶解於二氯甲烷（1〇 毫升）中，並以水（10毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾 燥’及在減壓下蒸發。將所形成之殘留物藉預備之TLC純 化’以二氯甲烧溶離，而得化合物74A。1H NMR (CDCl3)占 8.94 (d，1H)，8.40 (s5 1H)，7.80 (d，1H)，7.38-7.26 (m，4HX 2.47 (s5 3H). 對 之 MS m/z 計算值= 319.4 ;實測值 m/z = 319.1. 方法AV :
使化合物74Α(0·025克，0·079毫莫耳）懸浮於甲醇（i〇毫升） 中’並在0°c下使HC1氣體起泡5分鐘。將反應混合物在室溫 下攪拌20分鐘，然後於回流下加熱1〇分鐘。使反應混合物 冷卻’並於真空中移除溶劑。使殘留物再溶解於二氯甲烷 (20毫升）中，並以碳酸氫鈉溶液〇〇毫升）洗滌。使有機層以 硫酸納脫水乾燥，及在減壓下蒸發。將所形成之殘留物藉 預備之TLC純化，以2%甲醇/97.5%二氯甲烷/0.5%氫氧化銨溶 離，而得化合物 75A。1H NMR (CDC13) 5 8_82 (s5 1H)，8.20 (s5 1H)， 7.47 (d，1H)，7.33-7.26 (m，4H)，4.02 (s，3H)，2.41 (s，3H)· 101765-2 -168- 1292400 對 C18H13N303S+之MSm/z計算值= 352.4 ;實測值m/z = 352.1· 方法AW :
於化合物74A (0.038克，0.11毫莫耳）中，添加PPA (0.25毫 升），並於130°C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並以水（30毫升）稀釋。藉過濾收集白色沉澱物，及在真空 下乾燥。使固體溶於1毫升60% DMSO/30% MeCN/10°/〇曱酸中， 並藉由BHK aC-18管柱純化，從95%水/5% MeCN/0.1%甲酸移 動至5%水/95% MeCN/0.1%曱酸，歷經12分鐘，於20毫升/分 鐘之流率下，而得化合物76與77。化合物76 iHNMRCDMSO) 5 8.88-8.85 (m，1H)，8.60 (d5 1H)，7.65-7.62 (m5 1H)，7.47-7.37 (m，4H)， 2.48(s，3H).對 C17H12N402S+之 MSm/z 計算值=337.4 ;實測值 m/z = 337.1.化合物 771 H NMR(DMSO) (5 8.88-8.85 (m，lH)，8.60 (d5 1H)，7·66-7·62 (m5 1H)，7.47-7.37 (m，4H)，2.48 (s，3H).對 q 7 & i N3 03 S+ 之 MS m/z 計算值=338.4 ;實測值 m/z = 338.1. 方法AX :
將化合物78 (0.400克，1_21毫莫耳）在醋酸酐（5.00毫升）中 之正在攪拌混合物於130至135°C下加熱3小時。監測反應， 101765-2 -169- 1292400
其方式是以飽和碳酸氫鈉使試樣淬滅，並以醋酸乙酯萃 取。將醋酸乙酯藉由tic (5%丙酮/二氯甲烷）分析。於完成時， 將反應物分次添加至正在攪拌之冰冷飽和碳酸氫鈉溶液 (200毫升）中。將水相以二氯曱烷（15〇毫升）分配。將有機萃 液以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）與鹽水（5〇毫升）洗滌。將此二 氣曱烷以無水硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至固體（〇·44〇克）。 於石夕膠上，藉急驟式管柱層析，使此物質純化（2〇克），以 溶劑梯度液1%丙酮/二氯曱烷至以5〇/〇丙酮/二氯甲烷溶 離’產生所形成之乙醯氧基類似物，為固體（0174克，4〇%)。 於室溫下，將此醋酸@旨（0.100克，〇·268毫莫耳）在Me〇H (15 毫升）中之正在攪拌之懸浮液，以1N_NaOH (丨毫升）處理，而 得溶液。將溶液持續攪拌20分鐘，並藉由tic (5%丙酮/二氯 曱烧）分析。逐滴添加1N-HC1(1毫升），以產生沉澱物。接著 添加飽和碳酸氫鈉，直到呈微弱鹼性②Η 8)。藉真空過濾收 集物質，並以水（1-2毫升）洗滌。使羥基產物在真空下乾燥， 而得化合物80，為固體（0.075克，85%)。對C16H18N303S+之 MSm/z計算值= 332.1;實測值m/z = 332.1. 方法AY : 101765-2
在室溫下，將甲氧基化合物78 (0.101克，0_286毫莫耳）在 二氯曱烷（10毫升）中之溶液，以逐滴添加之二氯甲烷中之 1 M二溴化硼（1.15毫升，1.15毫莫耳）進行處理。將反應物在 •170- 1292400 室溫下授拌20小時。使其冷卻至叱，並逐滴添加甲醇Μ 升）。然後將溶液於室溫下攪拌20分鐘，接著加熱至回流， 歷經1小時。使反應物冷卻，並在真空下濃縮❶將固體^水 (3毫升）攪拌，並以飽和碳酸氫鈉使呈鹼性。攪拌固體，並 藉過濾收集。將此物質以水洗滌，及在真空下乾燥，而得 羥基產物 81，為粉末（0.082 克，85%)。對Ci5Hi5CiN3〇2s+2 MS m/z 計算值=336.0 (M+l)+ ;實測值 _ = 336 〇
TfO, Et3N CH2CI2 CI^N^S- 81 方法Q (替代1):
OH
、N|AS 82 在室溫下，將羥基化合物81 (〇 〇5〇克，〇149毫莫耳）與三 乙胺（0.030克，0.298毫莫耳）在二氯甲烷（1·5〇毫升）中之正在 攪拌混合物’以逐滴添加之三氟甲烷磺酐（〇 〇84克，〇·298毫 莫耳）處理。將反應物在室溫下攪拌4小時。將反應物以二 氯甲烧（5毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉（3毫升）洗滌。分 離液層，並將水層以二氯甲烷（5毫升）洗滌。使合併之二氯 甲烧萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至半固體 (0.097克）。於矽膠上，藉由急驟式管柱，使此物質純化（5 克），以100%二氣甲烷溶離，而得三氟甲烷磺酸酯82，為固 體（0.059 克，84%)。對 c16H14C1F3N304S2+之 MSm/z 計算值= 468·0 (M+l)+ ;實測值 m/z = 467.9. 101765-2 • 171 - 1292400 方法AZ : 〇Tf
於室溫下，將2M-二曱胺/Me〇H(0.555毫升，Ul毫莫耳） 添加至三氟甲烷磺酸酯82 (〇 4〇〇克，〇·855毫莫耳）在曱醇（6 毫升）中之正在攪拌之混合物内。將此懸浮液於室溫下持續 攪拌3小時。在真空下蒸發甲醇，使固體殘留物於二氣甲烷 (7〇毫升）與飽和碳酸氫鈉（15毫升）之間作分液處理。將有機 相以水（15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌。使二氯甲烷溶液以無 水硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至固體，於矽膠上，藉急驟式 管柱層析，使其純化（1〇克），以溶劑梯度液1〇〇%二氯甲烷 至2%丙酮/二氯甲烷溶離，產生二甲胺基產物汩，為固體 (0.200 克，65%)。對 Ci7h2()C1N4OS+之 MS 計算值 _ = 363 1，實 測值 m/z = 363.1.
方法AA (替代1)
Zn(CN)2, Pd(PPh3)4 DMF,微波
NCT、N 於180°c下，使氯基化合物83(0_010克，〇〇28毫莫耳）、氰 化鋅（0.0033克，0.028毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼汍〇〇5克， 0.0043毫莫耳）在DMF(L50毫升）中接受微波條件，歷經…分 鐘。在真空下蒸發DMF。將所獲得之固體殘留物以二氯甲 烷洗滌數次。使合併之洗液蒸發成固體（〇.〇18克）。於矽膠 101765-2 -172- 1292400 上’藉急驟式管柱層析，使此粗產物純化（1克），以1%丙酉同 /二氯甲烧溶離’獲得氰基產物84，為固體（〇·〇〇9克，90%)。 對 C! 8H2〇N5OS 之 MS 計算值 πι/ζ = 354_1，實測值 m/z = 354.1. 方法AH (替代1):
於100 C下’將氯基化合物83 (0.010克，0.028毫莫耳）與四 氫被略（0.100克，1.41毫莫耳）在甲醇（0·80毫升）中之正在授 拌混合物，於油浴中加熱L50小時。使反應物冷卻，及在真 空下濃縮，而得油狀殘留物（0.013克）。於矽膠上，藉急驟 式管柱層析，使此物質純化（1克），以溶劑梯度液1%丙酮/ 二氯曱烷至4%丙酮/二氯曱烷溶離，而得四氫吡咯基產物 85(0·009克，81%)。對計算值牆：观·2,實 測值 m/z = 398.2.
方法AH (替代2): \ N 一
ch3nh2 微波 140°C, 1 hr
於14〇°C下，使氯基化合物57(0.020克，0.054毫莫耳）在 MeOH(l毫升）/甲醇中之2%曱胺（2·5〇毫升）内之正在攪拌混 合物接受微波條件，歷經1小時。在真空下蒸發溶劑。於矽 膠上，藉急驟式管柱層析，使殘留物純化（2克），以溶劑梯 101765-2 173. 1292400 度液100%二氯曱烷至8%丙酮/二氯甲烷溶離，而得甲胺基 產物 59D ’ 為固體（〇·〇ΐ4 克 ’ 70%)。對 C19H2〇lSi5〇S+之 MS 計算 值 m/z = 366· 1，實測值 m/z = 366.2. 方法AH (替代3) ··
將氯基化合物57 (0.250克，0.674毫莫耳）在甲醇中之7N氨 (50毫升）内之正在攪拌之混合物密封於帕爾鋼製反應容器 中，並於180-185°C下，在油浴中加熱20小時。使反應物冷 卻至室溫，於真空下濃縮成固體（0.269克）。於石夕膠上，藉 急驟式管柱層析，使固體純化（25克），以溶劑梯度液1〇〇〇/〇 二氯曱烷至二氯甲烷中之2%甲醇溶離，而得59E，為固體 (0.101 克，43%)。對 C18H18N5OS+之 MS 計算值 m/z = 352.1，實測 值 m/z = 352.1· 方法BA : \ N 一
CIMg
THF/NMP Fe(acac)3
57 87A
於室溫下，使氯基化合物57 (0.015克，0.040毫莫耳）溶於 含有NMP (0.20毫升）之THF (2毫升）中。添加乙醯基丙酮酸鐵 (ΠΙ)(1.4毫克，〇·〇〇4毫莫耳）。獲得橘紅色溶液。逐滴添加THF 101765-2 •174- 1292400 中之2M異丙基氯化鎂（0.034毫升，0.068毫莫耳）。將反應物 在室溫下攪拌40分鐘。以飽和碳酸氫鈉（1_2毫升）使反應淬 滅，並以水（3-4毫升）稀釋。將其以醋酸乙酯（15毫升）萃取。 將醋酸乙酯萃液以鹽水（10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水 乾燥，並蒸發成油。於石夕膠上，藉急驟式管柱層析，使粗 製物質純化（10克），以溶劑梯度液100%二氯甲烷至二氯甲 烷中之3%丙酮溶離，而得異丙基衍生物87A，為固體（0.003 克，20%)。
OH
OH 88
DMF P〇CI3
Η 89 下歹 化合物可以57或以83開始，以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 87A C21H22N4OS 378.5 379.1 87B \〆 〇 C20H20N4OS 364.5 365.1 87C C20H26N4OS 370.5 371.2 方法BB : (參考：A. Gomtsyan，S. Didomenico, C-H. Lee，M. A. Matulenko, K. Kim， 101765-2 -175 - 1292400 Ε· A_ Kowaluk，C· T. Wismer，J. Mikusa，H. Yu，K. Kohlhass，M. F. Jarvis， S. S. Bhagwat ； J. Med. Chem., 2002, 453 3639-3648)
於0°C下，將DMF (32毫升）與POC13(100毫升）之混合物攪拌 1小時，以4,6-二羥基嘧啶（25·0克，223毫莫耳）處理，並在室 溫下攪拌0.5小時。然後，將非均質混合物加熱至回流，並 攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，並將所形成之黏稠黑色 液體倒在冰水上，且以乙醚（6 X 100毫升）萃取。接著，將有 機相以NaHC03與水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而 得 89，為黃色固體（20_0 克，57% 產率）。iHNMRCCDClJ δ 10.41 (s，1Η)，8·85 (s，1Η). 方法BC :
Cl 〇 Cl 1. H2NOH, HOAc ΝΛγ^〇Ν ^N^CI 2.二氯化亞硫醯 89 9〇 步驟 1 :(參考：A.A.Santilli，D.ELKim 與 S.V.Wanser ; //eteracyc/z’c C/zem·，1971，5, 445-453)經由力ϋ 熱至回流，使酸 89 (29.0克，164毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽溶於AcOH (0.83 Μ，198毫 升）中。將反應物在回流下攪拌0·5小時，然後冷卻至室溫。 在真空中移除溶劑。使所形成之黃色固體溶於Η2 0中，並 濾出產物。然後，使固體產物在真空下乾燥過夜，以提供 肟，為黃色固體，使其在真空下乾燥，並以粗產物使用於 下一步驟中。 步驟 2 :(參考：A.A.Santilli，D· Η. Kim 與 S.V.Wanser ; J· C/zem·，1971，5, 445-453)將上述肟（5·〇〇 克，26.0 毫莫 101765-2 - 176 - (S' 1292400 耳）在二氯化亞硫醯（104毫升）中之溶液在回流下攪拌3小 時。使反應物冷卻至室溫，並在真空中移除溶劑。使所形 成之黃褐色固體在真空下乾燥過夜，而產生90 (3.90克，96% 產率）。13CNMR(DMSO-d6) δ 164.7, 159.5, 152.3, 117.4, 102·2· ?丨
N^YCN Me2N' n/L/CN
^n^oh ^n^OH
90 91A
於化合物90 (3.00克，19.2毫莫耳）在THF (65毫升）中之溶液 内，添加二甲胺（2.0 Μ，在THF中，11.5毫升）。將反應混合 物於回流下攪拌3小時，接著冷卻至室溫。然後，在真空中 移除溶劑，以提供91Α，為黃褐色固體（3.0克，95%產率）。 對 C7H8N40+ 之質譜（Μ+1): m/z 計算值=165.1，實測值 m/z = 165.2. 下列 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 91A 人CN C7H7N4〇 164.2 165.2 91B 产N， V工。H 〇δΗι〇Ν4〇 178.2 179.2 91C 产NH n-Vcn V工。H C7H8N4〇 164.2 165.2 91D ^NH nVCN vi〇H 〇δΗβΝ4〇 176.2 177.2 101765-2 -177- 1292400
P〇CI3
Et3N
92A 91E f3c^nh nVN C7H5F3N4O 218.1 219.1 91F ~NH nVcn V工OH c6h6n4o 150.1 151.1 方法BE :
於化合物91A (3.00克，18_2毫莫耳）中，添加P0C13 (35·2毫 升）與Et3N (2.0毫升）。將反應混合物於回流下攪拌3小時， 並在真空中移除溶劑。以水逐滴使所形成之褐色固體淬滅， 並以40% NaOH水溶液鹼化。將含水懸浮液以二氯曱烷（100 毫升X 3)萃取，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提 供2.50克92A，為褐色固體。對C7H7N4C1+之質譜（M+1) ·· m/z 計算值=183.1，實測值m/z= 183.1. 下歹lj 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 92A nVcn 认i c7h6n4ci 182.6 183.1 92B 产N， nVcn 、工Cl C8H9CIN4 196.6 197.2 92C n-VCN 认I C7H7CIN4 182.6 182.1 101765-2 -178· 1292400 92D ΝΗ n\-CN 认 c8h7cin4 194.6 195.1 92Ε f3c^nh nVN V工Cl C7H4CIF3N4 236.6 237.0 92F ~NH n-VCN Λ c6h5cin4 168.6 169.1 方法BF :
I nh2 nVcn Me〇2CCH2SH N^r -i_y0Me 1 X Na2C03 1 J 、s 〇 93A N^CI 92A N
於92A (2·50克，13.7毫莫耳）在乙醇（70毫升）中之溶液内， 添加硫代乙醇酸甲酯（1.65毫升，15.0毫莫耳）與碳酸鈉（2.20 克，20.5毫莫耳）。將反應物在回流下攪拌3小時，並冷卻 至室溫。在真空中移除溶劑。使所形成之固體溶於H20中， 並過濾，而產生93A，為黃色固體（3.10克，90%產率）。iHNMR
(CDC13) 5 8.56 (s，1H)，6·23 (bs，2H)，3.83 (s，3H)，3·03 (s，6H). 下歹1J 丨化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 93A 丫 nh2 N\^L/〇Me C10H12N4O2S 252.3 253.1 93B nh2 N^SA/〇Me CnHi4N4〇2S 266.3 267.2 101765-2 179- (β) 1292400
93C 产〒H叫 v工K C*i〇Hi2N4〇2S 252.3 253.2 93D NH NH2 AH C11H12N4O2S 264.3 265.2 93E F3C 八 rjJH NH2 visH C10H9F3N4OS 306.3 307.1 93F ^NH Nh2 N"V^^/〇Me AH C9H10N4O2S 238.3 239.1 方法BG : 將93A (3.10克，12.3毫莫耳）與N，N-二曱基甲醯胺二甲基縮 醛（8,21毫升，61.3毫莫耳）在無水EtOH (13毫升）中之溶液在 回流下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，並將所形成之固體 以沸騰之乙醇研製，而得94A，為黃色固體（2.0克，53%產 率）。1H NMR (CDC13 ) 5 8.38 (s，1H)，7.35 (s，1H)，3.74 (s，3H)，3.17 (s， 6H)?3.10(s? 3H)?3.02 (s5 3H). 下歹 丨化合物係以類似方式製自化合物93 : 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 94A / Ν \ N"\^/0Me C13H17N502S 307.4 308.1 101765-2 -180- 1292400
方法F (替代3):
94B CuHi9N5〇2S 321.4 322.2 96A N^V^/0Me C11H10N4O2S 262.3 263.1 96B N^N N^i/0Me C12H10N4O2S 274.3 275.1 94C f3c 八 rjiH NrN\ C13H14F3N5O2S 361.3 362.0 96C N"V^/〇Me C10H8N4O2S 248.3 249.1 96D H0—n-^n π\\ΡΜβ C11H10N4O3S 278.3 279.1 於94A (200毫克，·649毫莫耳）在甲苯（2毫升）與冰醋酸(400 微升）中之混合物内，添加對-曱氧基苯胺（160毫克，1.30毫 莫耳）。將反應物於80°C下攪拌1小時。然後，將反應混合 物傾倒在水（100毫升）上，以濃NH4OH鹼化，並以二氯甲烷 (25毫升x3)萃取。分離有機層，以MgS04脫水乾燥，及在真 空中濃縮。然後，經由矽膠層析，使粗製固體純化，以10% 101765-2 -181 - 1292400 丙酮/二氯曱烷溶離，而得95A，為白色固體（77.6毫克，34% 產率）。對C17H16N502S+之質譜（M+1) : m/z計算值= 354.1，實
測值 m/z = 354.1 下歹1j 化合物可以類似方式製自無論是94或96 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 95A 〇 C17H15N502S 353.4 354.1 95B 〇 C17H15N50S 337.4 338.1 95C 〇 C17H12N60S2 380.4 381.1 95D C16H14N602S 354.4 355.2 95E C18H15N502S 365.4 366.2 95F 〇 C17H15N50S2 369.5 370.1 101765-2 -182- 1292400
95G 〇 C18H17N5O2S 367.4 368.1 95H 〇 C18H17N5OS 351.4 352.1 951 〇 C18H14N6OS2 394.5 395.1 95J C15H12N6OS 324.4 325.1 95K 如π 〇 C19H17N5O2S 379.4 380.1 95L 〇 C18H17N5OS2 383.5 384.1 95M (^Ό Ci6HuN6〇S 338.4 339.1 101765-2 -183- (¾ 1292400
95N 〇 斤 C17H12F3N5O2S 407.4 408.1 950 C16H14N6OS 338.4 339.1 95P ^NH 〇 C17H15N5OS 337.4 338.1 95Q 〇 F>g C17H13F2N5O2S 389.4 390.2 95R ^Ni>〇HF 〇 C18H14F3N5O2S 421.4 422.2 95S ( NH o \ C17H15N5O2S 353.4 354.2 95T 〇 C18H15F2N5O2S 403.4 404.1 101765-2 -184- 1292400
95U C17H16N6OS 352.4 353.1 95V ^NH F F C17H12F3N502S 407.4 408.2 95W ( NH 〇 C17H13F2N502S 389.4 390.1 95X 〇 F F C17H12F3N50S 391.4 392.2 95Y 〇 F F C18H14F3N50S 405.4 406.2 95Z 久 NH 如Ni>。， 〇 C18H15N502S 365.4 366.1 95AA 久 NH 〇 C18H15N50S 349.4 350.1 101765-2 -185· ⑧ 1292400
95AB ( NH C16H14N6OS 338.4 339.1 95AC ( NH 〇 C18H15N502S 365.4 366.1 95AD ( NH 〇 C17H15N50S2 369.5 370.1 95AE ( NH 〇 c16h12cin5〇s 357.8 358.2 95AF 、NH 〇 C16H13N50S 323.4 324.2 95AG XNH Vy^OMe 〇 C16H13N502S 339.4 340.1 95AH CF3 NH 〇 C17H12F3N502S 407.4 408.2 101765-2 -186- 1292400
95AI NH 〇 C17H15N5O3S 369.4 370.2 95AJ NH 〇 c16h12cin5〇2s 373.8 374.2 95AK NH 〇 C17H15N502S 353.4 354.2 95AL ( NH 〇 Cl6Hl2B「N5〇S 402.3 402.2 95AM ( NH 献Ni>F 〇 c16h12fn5〇s 341.4 342.1 95AN ^Ni>F 〇 c16h12fn5〇s 341.4 342.1 方法BG : Cl Cl nVCN POCI3 ,nVcn V工。H Et3N 认丨 90 97 101765-2 -187- 1292400 於化合物90(2.50克，16.0毫莫耳）中，添加p〇cl3(31毫升） 與Et3N(2.0毫升）。將反應混合物於回流下攪拌3小時，並在 真空中移除溶劑。以水逐滴使所形成之褐色固體淬滅，並 以40%NaOH水溶液鹼化。將含水懸浮液以二氣甲烷毫 升x3)萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提2 2.64克97，為褐色固體。對之質譜(M+1): 計算 值=183.1，實測值 m/z = 183.1. 方法BH :
ί 考· J· Clark, M· S. Shahhet，D· Korakas，G. Va⑽unis ; J·
Chem., 1993, 30, 1065-1072 於丁HF (2_5毫升）令之化合物97 (1〇〇毫克，〇·58毫莫耳）與硫 代乙醇酸甲酯（127微升，U6毫莫耳）内，添加Et3N(1625L， U6写莫耳）。反應物立即形成黃色沉澱物，並將其在室溫 下攪拌10分鐘。接著於真空中移除溶劑，並使所形成之黃 色固體/谷於最少量之1^0中。將含水懸浮液於室溫下攪拌5 刀知，亚過濾，而產生15〇毫克兇，為黃色固體。對
CllHllN3〇4S2 +之質譜（M+1) : m/z 計算值=314.0,實測值 m/z: 314.0. 101765-2 -188- 1292400 方法BI :
〇Me
Me〇,
Et3N
99 參考：J· Clark，Μ· S. Shahhet，D. Korakas，G_ Varvounis ; 乂/
Chem., 1993, 30, 1065-1072
於甲苯（3.1毫升）中之化合物98 (156毫克，0.50毫莫耳）内， 添加Et3N (80微升，0.55毫莫耳）。將反應物於回流下攪拌4 小時。接著使混合物冷卻至室溫，並在真空中移除溶劑， 以提供150毫克99，為黃色固體。iHNMRCCDClJ (5 8.71 (s，1H)，6.43 (bs，2H)，4.17 (s5 2H)，3.84 (s，3H)，3.74(s，3H)· 方法BJ : Me〇
〇Me
H2NCH2CH2〇H
於甲醇（14.5毫升）中之化合物99 (1.34克，4_27毫莫耳）内， 添加乙醇胺（7.0毫升，113毫莫耳）。將反應物於回流下攪拌 0.5小時。使混合物冷卻至室溫，並在真空中移除溶劑。使 所形成之殘留物溶於1 : 1二氯甲烷：水（50毫升）中。將水 層以二氯甲烷（3 X 25毫升）萃取。合併有機層，以MgS04脫水 乾燥，並在真空中移除溶劑，而產生1.0克93G，為黃色固 體。對C10H12N4O3S+之質譜（M+1): m/z計算值= 269.1，實測值 m/z = 269.1 101765-2 -189. 1292400 方法ΒΚ :
&：
HS八C〇2Me K2CO3/DMF/70°C
〇 101 100
在室溫下，於DMF (100毫升）中之化合物100 (9·5克，0.0578 莫耳）内，添加K2C03 (10克，0.0723莫耳）。將硫代乙醇酸曱 酯（5.5毫升，0.0615莫耳）添加至上述溶液中，並於70°C下加 熱48小時。將反應混合物倒入500毫升冰水中，並以醋酸乙 酯萃取。於真空中移除溶劑，而得101，將其使用於下一步 驟中，無需進一步純化。iHNMRCCDClJ ·· 5 7.32 (t，1H)，6.94 (d，1H)，6·78 (d，1Η)，3.72 (s，3H)，3.71 (s，2H)，3.01 (s，6H). 對 q 2Hi 4N202 S+ 之質譜（M+l) : m/z 計算值=251.1，實測值 m/z = 251.0. Y /NH^〇_ NaOMe ^ 〇、MeOH ^ 102 使上述油101溶於曱醇（200毫升）中，並以甲醇鈉在甲醇 (50毫升）中之25%溶液處理，及將内容物在80°C下加熱1小 時。於真空中移除溶劑，並將沉澱物以水洗滌數次，而得 化合物 102，為白色固體。iHNMRCCDClJ: 5 7.34 (d，1H)，7.28 (t， m)，6.99(d，lH)，3/78(s，3H)，2.68(s，6H).對 C12H14N202S+ 之質譜 (M+1) : m/z 計算值= 251.08,實測值 m/z = 251.0. 方法BL :
CNS"Y 〇 101 101765-2 -190- 1292400 方法BM :
r-nh2
CH(OEt)3 HOAC/150°C
使化合物102 (0.1克，0.399毫莫耳）溶於1毫升原曱酸三乙 酯中，並以醋酸（0.1毫升）與4-氯苯胺（0.15克，1.17毫莫耳） 處理。於150°C下，在密封管中，將内容物加熱16小時。於 真空中移除溶劑，並藉預備之TLC，使用二氯甲烷中之5% 曱醇分離產物，而得化合物103A，為灰白色固體。1HNMR (CDC13) : 5 7.30 (s，1H)，7.50 (m，6H)，7.05 (d，1H)，3.01 (s，6H). 對 C18H15C1N30S+之質譜(M+1): m/z 計算值= 356.1，實測值 m/z = 356.2. 下歹1j 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 103A \ _ 〇 c18h14cin3〇s 355.8 356.2 103B 〇 C18H21N30S 327.4 328.2 103C 〇 C18H15N30S 321.4 322.2 103D 〇 C19H17N30S 335.4 336.2 101765-2 -191 - 1292400
103E 0 C19H17N3O2S 351.4 352.2 103F 〇 C19H14N4OS2 378.5 379.2
使化合物103B (0.05克，0.152毫莫耳）溶於乙腈（2毫升）中， 並以NBS (0.03克，0.168毫莫耳）處理，及將反應混合物在室 溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，並藉預備之TLC，使 用二氯甲烷中之4%曱醇分離產物，而得化合物104，為灰 白色固體。1HNMR(CDC13): 5 8.36 (s，1H)，7.55 (d，1H)，6.91 (d，1H)， 4.92 (m，1H)，2.99 (s，6H)，2.09-1.25 (m，10H).對 Q 8H2 i BrN3 OS+ 之質 譜（M+1) : m/z 計算值=406.1，實測值 m/z = 406.2. 方法B〇：
104 105 使化合物104 (0_023克，0.0567毫莫耳）溶於DMF (2毫升）中， 並以 Zn(CN)2(0.01 克，0.0851 毫莫耳）處理，接著為 Pd(PPh3 )4(0.01 克，0.0086毫莫耳）。將内容物於180°C下，在微波爐中加熱 10分鐘。於真空中移除溶劑，並藉預備之TLC分離產物， 獲得化合物 105。1H NMR (CDC13): 5 8.33 (s，1H)，7.72 (d，1H)，6.97 101765-2 -192- 1292400 (d，1Η)，4·91 (m，1Η)，3·10 (s，6H)，2.09-1.25 (m，10H)·對 C! 9H2 #4 08+ 之質譜（M+1): m/z計算值= 353.1，實測值m/z = 353.2· 方法BP : \
103B
於〇°C下，使化合物103B (0.2克，0.61毫莫耳）溶於曱酸（3 毫升）中，並以濃HN03 (0.05毫升，1.25當量）處理。在〇。〇下 攪拌30分鐘，並溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下授拌2 小時。於真空中移除溶劑，並藉預備之TLC分離產物，使 用50%醋酸乙酯-己烷作為溶離劑，而得化合物1〇6。 'HNMRCCDC^)： 5 8.45 (d5 1H)? 8.31 (s5 1H)5 6.97 (d5 1H)? 4.91 (m5 1H)? 3.18 (s，6H)，2.10_ 1.26 (m，10H).對 C! 8H2 iN403 S+之質譜（M+l): m/z 計算值=373.1，實測值 m/z = 373.1. 方法BQ :
〇 、Me 108A hs^Y〇h . 〇 107 在裝有Dean Stark裝置、回流冷凝管及N2入口管線之單頸 圓底燒瓶中，將硫基乙醇酸(20克，217毫莫耳）與對_曱苯胺 (23.26克，217毫莫耳）及苯（110毫升）合併。將混合物攪拌， 並於回流下加熱7小時’然後冷卻至室溫’且於Ν'〗下儲存48 小時。經由真空過濾快速地收集所形成之固體，且立即以 110毫升苯（以數滴濃HC1酸化）洗滌。接著將固體迅速地轉 移至含有250毫升水（以濃HC1酸化至pH = 3)之燒瓶。將燒瓶 101765-2 . 193 - 1292400 以玻璃基岔封’並於室溫下儲存1週。經由真空過濾收集所 形成之白色結晶，以水（以濃^^酸化至pH = 3)洗滌，並乾 燥，而得13.56克108A，將其儲存於暗色玻璃瓶中，密封於 N2 下。1 H NMR (CDC13) (5 8.40 (bs5 1H)，7.38 (d，2H)，7.10 (d，2H)，3.35 (d，2H)，2_28 (s，3H)，1·97 (UH).對 2NOS+ 之 MS m/z 計算值= 182.0 ;實測值
〇Me
22 〇Me
Me 下列 化合物係以類似方式製成。 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 108B HS^N^O-0Me C9H11 NOgS 197.3 198.2 方法BR :
將化合物22 (l.o克，5.92毫莫耳）、化合物108A (1.18克，6.51 毫莫耳）、碳酸鉀（L23克，8.89毫莫耳）及DMF (23毫升）合併， 於N2下擾拌’並於〜80°C下加熱2小時。將反應混合物倒入 冰水中，並激烈攪拌。經由真空過濾收集所形成之固體， 以水洗滌，及在真空下乾燥，而得1.75克淡粉紅色固體，將 其與曱醇鈉（0.408克，7.55毫莫耳）及甲醇（87毫升）合併，於 A下攪拌，回流2小時，然後在室溫下攪拌過夜。使混合 物在真空中濃縮，並與冰水激烈混合。經由真空過渡收集 所形成之固體，以水洗滌，並在真空烘箱中於4〇°C下乾燥， 而得1.59克化合物109A，為淡黃色固體。1HNMR(CDC13): 101765-2 -194- 1292400 (5 8.45 (d? 1H)5 7.39 (d? 2H)? 7.12 (d3 2H)5 6.99 (s? 1H)? 6.82 (bs? H)? 6.67 (d? 1H)，4·01 (s，3H)，2.29 (s，3H).對 C! 6 H! 6 N3 02 S+ 之質譜(M+1): m/z 計 算值= 314.1，實測值 m/z = 314.1.
?Me NH
Me (EtO)3CCH3 Ac20 109A
Me
110A 下歹1 化合物係以類似方式芻点。 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 109B C16H15N3O3S 329.4 330.1 109C ΟΜθ MU 峨~〇 c15h13n3〇2s 299.4 300.0 圖式BS : 將化合物109A (L0克，3.20毫莫耳）、原醋酸三乙酯（11·2毫 升）及醋酸酐（5.60毫升）合併，攪拌，並於3〇〇 W功率微波爐 中’在180°C下照射20分鐘。使混合物在真空中濃縮，以冰 水稀釋’以濃NH4 OH (水溶液）驗化，並激烈授拌過夜。藉 過濾收集所形成之固體，以水洗滌，並乾燥，而得丨.05克化 合物 110A，為淡黃褐色固體。iHNMR(CDCl3) : (5 8.58 (d，1H)， 7.33 (d，2H)，7·11 (d，2H)，6.86 (d5 1H)，4.11 (s5 3H)，2.41 (s5 3H)，2·33 (s， 3H).對 C18H16N302S+ 之 MSm/z 計算值= 338.1 ;實測值 m/z = 338.1. 下列化合物係以類似方式製成。 101765-2 -195- 1292400
化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 110B Me 〇Me μ一（厂二 〇 C18H15N303S 353.4 354.2 110C Me OMe C17H13N302S 323.4 324.1 116A 〇 C20H20N4OS 364.5 365.2 116B 〇 C21H22N40S 378.5 379.1 116C 〇 C22H24N40S 392.5 393.1 116D 〇 \ C19H18N402S 366.4 367.1 116E ί^α。' 〇 \ C20H20N4O2S 380.5 381.1 116F 〇 \ C21H22N402S 394.5 395.1 101765-2 -196- @ 1292400
(cf3co)2o
116G C22H24N402S 408.5 409.2 O ' 方法BS (替代）：
將化合物115A (50毫克，〇·15毫莫耳）、三氟醋酸酐（0.25毫 升）及甲苯（1毫升）合併，攪拌，並於300 W功率微波爐中， 在150°C下照射15分鐘。使混合物在真空中濃縮，以冰水稀 釋，以濃NH4OH(水溶液）鹼化，並激烈攪拌過夜。藉過濾
收集所形成之固體，以水洗滌，並在真空烘箱中於4〇°C下 乾燥，而得30毫克化合物U7A，為淡黃色固體。！HNMR (CDC13) : δ 8.38 (d，1H)，7.31 (d，2H)，7·16 (d，2H)，6·73 (d，1H)，3.17 (s， 6H)，2·42 (s，3H).對 Q 9Η! 6F3N4 OS+ 之 MS m/z 計算值=405.1 ;實測 值 m/z = 405.1. 下列 Llk . ·合^係藉此方法寧点： 化合物 117A 結構 式 C19H15F3N4OS MW 404.4 m/z實測值 (M+1)+ 405.1 117B C19H15F3N4O2S 420.4 421.2 101765-2 -197- 1292400
將化合物3 (1.5克，8.26毫莫耳）、化合物108A (1.65克，9.09 毫莫耳）、碳酸鉀（1.71克，12.4毫莫耳）及DMF (20毫升）合併， 於仏下攪拌，並在65°C下加熱3小時。將反應混合物倒入冰 水中，並激烈攪拌。經由真空過濾收集所形成之固體，以 水洗滌，並在真空烘箱中於40°C下乾燥，而得2.62克化合物 114A，為淡黃色固體。1HNMR(CDC13) : 5 9.65 (bs，1Η)，8·09 (d， 1Η)，7.29 (d，2H)，7·04 (d，2H)，6.39 (d，1H)，3.86 (s，2H)，3.23 (s，6H)，2.24 (s，3H).對 C17H19N4OS+之 MSm/z 計算值=327.1 ;實測值 m/z = 327.1. 下歹1j 化合物係以類似方式製成。 化合物 結構 式 MW m/z實測值 (M+1)+ 114A Y ([Υ〇Ν Η V人 ° ^Me C17H18N4OS 326.4 327.1 114B Y |[Υ〇Ν Η V人 ° ^OMe C17H18N4O2S 342.4 343.1 101765-2 -198- (s) 1292400
方法D (替代）： \|S|/ .CN
、N
S"Y 〇 114A
NaOMe MeOH
-〇-Me
將化合物114A (2.62克，8.03毫莫耳）、曱醇鈉（0.59克，10.8 毫莫耳）及甲醇（125毫升）合併，於N2下攪拌，在回流下加 熱2 1/2小時，然後在室溫下攪拌過夜。使混合物在真空中 濃縮，並以冰水激烈混合。經由真空過濾收集所形成之固 體，以水洗滌，並在真空烘箱中於40°C下乾燥，而得2.53克 化合物 115A，為淡黃色固體。1HNMR(CDC13): 5 8.42 (dd，1H)， 7.40 (d，2H)，7.12 (d，2H)，7.02 (s5 1H)，6.96 (bs5 2H)，6.86 (d，1H)，2.84 (s， 6H)，2.30 (s，3H)·對 C! 7 9N4 OS+ 之 MS m/z 計算值=327.1;實測值 m/z = 327.1. 下列 丨化合物係以類似方式製成。 化合物 結構 式 MW m/z實測 值 (M+1)+ 115A 、人 s^b C17H18N4OS 326.4 327.1 115B S]人 C17H18N4O2S 342.4 343.1 方法BT :
HCI MeOH
15AI 101765-2 -199- 1292400 在室溫下，於甲醇（35毫升）中之化合物ι5ΑΗ (78〇毫克， 2.02¾莫耳）内，添加6ΝΗα(水溶液）（7毫升）。將反應混合物 於N2下攪拌，並於90°C下加熱18小時，於此段時間後，反 應為〜50%完成（藉TLC顯示）。因此，於n(rc下之回流係再 持續6小時，於此段時間後，反應為〜9〇%完成（藉TLC顯示）。 添加另外之6 NHC1(水溶液）（1.5毫升）至反應混合物中，並將 ii〇°c下之回流再持續15小時。於冷卻至室溫後，添加水（3 毫升）至反應混合物中，並於真空及25。〇下移除MeOH。使 殘留物於二氯甲烷與飽和NaHC〇32間作分液處理。移除有 機層，並將水層以二氯甲烷再萃取。合併有機物質，以飽 和NaCl洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得656毫克化合物15AI，為灰白色固體。iHNMR(CDCl3): δ 8.38 (d5 1H)5 8.21 (s, 1H)5 6.75 (d5 1H)5 5.37 (m? 1H)5 3.09 (s? 6H)5 2.69-2.13(m，8H).對 C17H19N402S+之MSm/z計算值=343.1 ;實測值 m/z = 343.1.
方法BU
將化合物15AI (70毫克，0.21毫莫耳）、DAST (〇·〇8毫升，0.62 毫莫耳）及二氯乙烷（1·5毫升）合併，攪拌，並於300 W功率 微波爐中，於100°C下（高吸收）照射10分鐘。使反應混合物 於二氯甲烷與1 NNaOH之間作分液處理。移除有機層，並 將水層以二氯曱烷再萃取。合併有機物質，以飽和NaCl洗 101765-2 -200- 1292400
滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃褐 色殘留物，經由預備之矽膠TLC，使用5%甲醇/二氯甲烷使 其純化，而得35毫克化合物al6與al7之〜1 : 1混合物，伴隨 著其他少許不純物，為淡黃色泡沫物。自醋酸乙酯/己烷結 晶，獲得25毫克分析上純之化合物15AJ與15AK之1 : 1混合 物，為淡黃色固體。15AJ 1H NMR (CDC13): 6 8.39 (d,lH)，8.24 (s， 1H)，6·75 (d，1H)，5.15 (m，1H)，3·09 (s，6H)，2·35_1·95 (m，8H)_ 對0：171119?2凡〇3+之 MSm/z 計算值= 365.1 ;實測值111^ = 365.1· 15AK 1H NMR (CDC13) : 5 8·38 (d，1Η)，8·23 (s，1H)，6·74 (d，1H)，5.28 (m，1H)，5·06 (m，1H)，3.09 (s，6H)，2_65·2·20 (m，6H).對 q 7 8 FN4 OS+ 之 MS m/z 計算值=345.1 ;實測值 m/z = 345.1. 方法BV :
Me
光氣 Et3N
參考：M· D· Meyer，I. Drizin，R· J· Altenbach，等人，J· Med CAem. 2000, A 1586-1603。 於化合物115A (100毫克，0.31毫莫耳）與Et3N (69毫克，0.68 毫莫耳）在二氯甲烷（2_5毫升）中，在N2下經冷卻至-78°C之混 合物内，添加甲苯中之1·9 Μ光氣（0.16毫升，0.31毫莫耳）。 將混合物於-78°C下攪拌2小時，然後在室溫下48小時。於 真空中濃縮反應混合物後，使殘留物懸浮於THF (2毫升）中， 以THF中之lMKOtBu(0.37毫升）處理，並於N2及室溫下攪拌 4天。經由過濾將不溶性物質自反應混合物移除，並以二氯 101765-2 -201 - 1292400 甲烧洗務。使濾、液在真空中濃縮，並經由預備之石夕膠TLC， 使用40%醋酸乙酯/二氯曱烷純化，而得22毫克化合物118， 為黃橘色固體。經由預備之矽膠TLC，使用40%醋酸乙酯/ 二氯甲烷使此固體再純化，而得3.3毫克化合物118，為黃色 固體。1H NMR (CDC13) : 5 9.28 (bs5 1H)，8.57 (d，1H)，7.30 (d，2H)， 7.17(d，2H)，7.01(d，lH)，2.88(s，6H)，2.38(s，3H)·對 C18H17N402S+2 MSm/z計算值= 353.1;實測值m/z = 353.1. 方法BW :
(參考：#環族允合#之允學，39⑺，2003, 328-334) 將2-氰基-3-(二曱胺基）-2-丁烯醯胺（5克，0.0327莫耳）（得自 方法A之中間物）與乙胺（49毫升，THF中之2·0 Μ溶液）在乙 醇（40毫升）中之混合物於室溫下攪拌，歷經22小時期間。 過濾沉澱物，而得產物125，為白色結晶。^NMR^DMSOA): δ 6.63 (寬廣 s，2H)，3.31 (q5 2H)，2.15 (s，3H)，1.11 (t，3H). 方法BX與BY ··
將乙醇（33毫升）中之化合物125 (5 〇克，〇·〇327)與N，N-二甲 基曱醯胺二甲基縮醛（26.1毫升）於回流及氮大氣下加熱3〇 101765-2 -202- 1292400 分知。使反應混合物在減壓下濃縮，而得化合物126。將化 合物126 (7.12克，0.0327莫耳）於回流下以5%氫氧化鈉溶液 (130 t升）加熱1小時，冷卻至室溫，然後以稀鹽酸酸化至 pH 6-7，並藉過濾分離產物127。於真空烘箱中乾燥之後， 使用127，無需進一步純化。ifjNMR(DMSO-d6) 3 11.04 (寬廣 s，1H)，7.31 (寬廣 s，2H)，5·86 (m，1H)，3.26 (m，2H)，1.08 (t，3H)· 方法D (替代2):
/^NH
128
將DMF (20毫升）中之化合物128 (1·42克，0.0079莫耳）、硫 醇（1.41毫升，0.0157莫耳）及碳酸鉀（1_63克，0.0118莫耳）於室
溫下攪拌。然後添加水，並過濾所形成之沉澱物。接著， 使沉澱物在真空烘箱中乾燥，以提供產物U9，將其使用於 後續反應中，無需純化。iHNMRCCDClJ 5 8.09 (d，1H)，6.80 (寬 廣 s，3H)，6·44 (d，1H)，3·74 (s5 3H)，3.25 (q，2HX 1.20 (t5 3H). 方法BG (替代1):
129 130 將甲苯（15毫升）中之化合物129 (1.44克，0.0057莫耳）與N，N-二甲基曱醯胺二甲基縮醛（1.53毫升，0.0114莫耳）於回流下 加熱2小時。使反應物冷卻至室溫，並藉過濾收集已沉澱之 產物 130。1H NMR (CDC13): 5 8.36 (d，1H)，7.58 (s，1H)，6.32 (d，1H)， 101765-2 -203 - 1292400 方法BZ : 3.88(s，3H)，3.75(q，2H)，1.37(t，3H)·對 C12H12N302S+ 之 MSm/z 計 算值= 262.1;實測值m/z = 262.1 (M+1).
將對-甲氧基苯胺（0.26克，0.0021莫耳）與氫化鈉（0·132克， 0.0033莫耳，礦油中之60%漿液）在THF (10毫升）中之混合物， 於室溫下攪拌30分鐘，然後添加化合物130 (〇·145克，0.00055 莫耳）。將所形成之混合物於回流下加熱3小時，冷卻至室 溫，並添加冰水。藉過濾收集沉澱物，溶於二氯甲烷中， 脫水乾燥（Na〗 SO#) ’並蒸發，而得所要之產物131Α。1H NMR (CDC13) : 5 8.27 (d，1Η)，8.16 (s5 1Η)，7·60 (寬廣 s，1Η)，7.31 (d，2Η)， 7.02 (d，2H)，6.42 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3.37 (q，2H)，1.36 (t，3H)· 對 C18H17N402S+之 MSm/z 計算值=353·!;實測值牆=353 1 (M+1 )· 下列 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 131A ( NH 0 \ C18H16N402S 352.4 353.1 131B 〆VNH 〇 C17H14N402S 338.4 339.1 101765-2 -204- 1292400 131C ( C18H13N50S2 379.5 380.1 131D ( NH 〇 C18H16N40S 336.4 337.1 131E ( NH '〇」 C18H14N403S 366.4 367.1 131F ( NH 〇 C19H18N40S 350.4 351.1 131G ( NH 0 ΗΝι C18H15N502S2 397.5 397.1 方法CA :
將NMP (50毫升）中之化合物3 (4·89克，0.0269莫耳）、N-曱 基甘胺酸乙酯（8.25克，0.0537莫耳）及碳酸鉀（11.14克，0.0806 莫耳）在135t及氮大氣下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫， 101765-2 -205 - 1292400 並添加冰水。藉由醋酸乙酯（100毫升x 3)將其萃取，將合併 之溶離份以水洗滌，並使用硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 減壓下蒸發。於矽膠上，藉管柱層析，使用二氣曱烷/醋酸 乙酯（9 : 1 至 4 : 1)純化，獲致產物 132A。iHNMR^CDCls): δ 8.17 (d? 1H)? 6.36 (d? 1H)? 5.28 ( ^ s5 2H)5 4.35 (q5 2H)5 3.91 (s5 3H)5 2.87(8,6取1.37〇,311).對(3131119凡02 + 之]^滅計算值=263.2; 實測值 m/z = 263.3 (M+1).
下列化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 132 A C13H18N4O2 262.3 263.3 132B 0 1HNMR(CDCI3):5 8.20 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.69! (d,1H), 5.65 (s, 2H), 5.30 (br. s, (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.87 (s, 6h (d, 2H), 6.40 ，2H)，3.79 方法CB :
將化a物134H (0.017克，0.00004莫耳）在三氟醋酸（ι ·5亳升） 中之溶液，於微波爐中，在120°C下攪拌2小時。於蒸發溶 劑後，將殘留物轉移至預備之TLC，並使用二氯甲烷/醋酸 101765-2 -206- 1292400 乙酯（4 : 1)溶離，而得產物 135A。i H NMR (CDC13) : 5 8·33 (寬 廣 s，1H)，8.03 (s5 1H)，7.31 (m5 4H)，6·40 (d，1H)，(s5 6H)，2.41 (s，3H)· 對 G 88N5 0+ 之 MS m/z 計算值=320.2;實測值 m/z = 320.2 (M+1). 方法cc :
將化合物7H (0.12克，0.3毫莫耳）、乙烯基三丁基錫(0.099 克，0.31毫莫耳）及肆（三苯膦）|巴（0.017克，0.015毫莫耳）在甲 苯（10毫升）中之混合物，於回流及氮大氣下加熱16小時。 使反應混合物冷卻至室溫，並轉移至預備之TLC，及使用 二氯曱烧/醋酸乙酯（9 : 1)溶離數次，而得產物136。1H NMR (CDC13) : 5 8.40 (d，1Η)，8·25 (s，1Η)，7.55 (d，2Η)，7·39 (d，2Η)，6·76 (d5 1H)，6.74 (dd，1H)，5.81 (d，1H)，5·34 (d5 1H)，3·12 (s，6H)· 對 C19H17N4OS+ 之 MSm/z 計算值= 349.1 ;實測值 m/z = 349.1 (M+1 )· 方法CD :
(參考·· Tetrahedron Lett· 43, 2⑽2, 6987-6990) 在氮大氣下，於溴化物7H (0·40克，0.99毫莫耳）、環丙基 二羥基硼烷（0.11克，1.3毫莫耳）、磷酸鉀（0·74克，0.0035莫 101765-2 -207- 1292400
耳）及三環己基膦（0.028克，0.99毫莫耳）在甲苯（5毫升）與水 (200微升）中之懸浮液内，添加醋酸鈀（〇 〇11克，〇 〇5毫莫耳）。 將混合物在l〇〇°C下加熱3小時，然後冷卻至室溫。將反應 物轉移至預備之TLC，並使用二氯曱烷/醋酸乙酯（9: 1)溶 離，而得產物 137A。iHNMRCCDCL) : 5 8.39 (d，1H)，8.23 (s，1H)， 7·29 (d，2H)，7.19 (d，2H)，6·76 (d，1H)，3.13 (s5 6H)，1.94 (m，1H)，1·02 (m， 2H), 0.73 (m，2H).對 C20H19N4〇S+ 之 MS m/z 計算值=363.1 ;實測 值 m/z = 363.1 (M+1).
7AK 138 下列 化合物係以類似方式製成： 化合物 結構 式 MW m/z 實測值 (M+1)+ 137B c2〇h18n4os 362.4 363.1 方法CE : 將化合物7AK (0.056克’ 0.17毫莫耳）於回流下，在醋酸酐 (3毫升）中加熱15分鐘。使反應物冷卻至室溫，並轉移至預 備之TLC。使用二氯甲烷/醋酸乙酯（9 ·· 1)溶離，獲致產物 138。1H NMR (CDC13) : 5 8_40 (d，1H)，8.25 (s，1H)，7.45 (d，2H)，7.26 (d，2H)，6·77 (d，1H)，3.13 (s，6H)，2·31 (s，3H)·對 q 9¾ 7N4 〇3 s+ 之 MSm/z計算值= 381.1 ;實測值m/z = 381.1 (M+1)· 101765-2 -208- 1292400 方法CF :
(參考：2^ra/zMran59,2003,341-352)
在0°C下，於化合物139 (10.54克，0.0752莫耳）在無水DMF (60毫升）中之溶液内，添加氯化磷蘼（14毫升，0.150莫耳）， 並將混合物在90°C下加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑，並添 加冰水。經由以二氯曱烧萃取水溶液數次，脫水乾燥 (Na2S04)，及濃縮，獲得產物 140。iHNMRCCDCld: δ9·99 (s，1Η)，8.02 (s，1Η)，3.49 (s，3Η)，3.45 (s，3Η). 方法CG :
(參考：J· Org· Chem· 1981，46, 3949-3953) 於NaOEt在乙醇中之溶液（藉由慢慢添加鈉（4.78克）至無 水乙醇（600毫升）中而製成）内，添加醛140 (10.59克，0.063莫 耳）與氰基乙醯胺（17.50克，0.208莫耳）。然後，將混合物於 回流下加熱，歷經2小時期間，接著在減壓下蒸發溶劑。然 後，添加水至殘留物中，並藉由緩慢添加濃HC1而酸化，直 到結晶開始形成為止。使此混合物在冰中冷卻，並過渡， 而得產物 141。iHNMRCDMSOd : δ 8.41 (d，1Η)，8·27 (d，1H)， 4.19 (q，2H)，1.22 (t，3H). 101765-2 -209- 1292400 方法CH :
[參考··醫藥化學期刊31(11)，199Ί，6\5_6]&)
將141 (6·75克，0.0352莫耳）在氯化磷醯（4〇毫升）中之溶液 於回流下加熱1小時，並在減壓下蒸發過量溶劑。然後添加 水，並使用1Ν氫氧化鈉溶液將？11值調整至？11〜75。收集所 ⑩ 形成之沉澱物142，以水洗滌，及在真空下乾燥。1H NMR (CDC13) ·· 5 9.11 (d，1H)，8·54 (d，m)，4.22 (q，2H)，1.39 (t，3H)· 方法Cl :
將2_氯基-3-吡啶甲腈衍生物M2 (ι·97克，〇·〇〇94莫耳）、硫 醇衍生物108Α(1·95克，0.0108莫耳）及碳酸鉀（1.94克，〇〇14 莫耳）在DMF (30毫升）中之混合物於60°c下攪拌2小時。使反 應物冷卻至室溫，然後添加冰水。藉過濾收集沉澱物143， 以水洗滌，並在真空烘箱中乾燥。iHNMR(CDCl3): 5 9.22(d， 1H)，8.55 (d，1H)，7.41 (d5 2H)，7.14 (d，2H)，7.13 (s，1Η)，6.24 (s，2H)，4.43 化，211)，2.30(5,311)，1.41〇,311).對(：181118]^3〇33+之1^111^計算值 = 356.1;實測值ηι/ζ = 356.1 (M+1). 101765-2 -210- 1292400 方法cj :
143A 144A
將化合物143A (3.06克，0.0086莫耳）與原甲酸三乙酯（7.2毫 升’ 0.0431莫耳）於醋酸在甲苯（30毫升）中之1%溶液内之混 合物’於回流下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，以醚稀 釋，並過濾固體沉澱物。將固體以更多醚洗滌，及在真空 下乾燥，而得所要之產物 144A。！ΗΝΜΙΙ(ΡΧ：13)·· 5 9.37 (d，1H)， 9.15 (d，1H)，8.27 (s，1Η)，7.26-7.34 (m，4H)，4·45 (q，2H)，2.42 (s，3H)，1.43 (t，3H)·對 C! 96N3 03 S+ 之 MS m/z 計算值=366.1 ;實測值 m/z = 366.1 (M+1). 方法CK :
將化合物144A (1.02克，0.00279莫耳）與氳氧化鉀（0.25克， 0.0062莫耳）於正在回流之乙醇中加熱1小時。在真空下蒸發 溶劑，然後以水使反應淬滅。以濃HC1使所形成之溶液酸化， 並過濾沉澱物，以水洗滌，並在真空烘箱中乾燥，而得所 要之酸 145A。1H NMR (CDC13) : δ 9.24 (d，1H)，8.91 (d，lH)，8.63 (s， 1H)，7.42 (d，2H)，7.34 (d，2H)，2_35 (s，3H)_ 對 C! 7¾ 2N3 03 S+ 之 MS m/z 計算值=338.1 ;實測值 m/z = 338.0 (M+1). 101765-2 -211 - 1292400 方法CL :
二氯化 亞硫醯 ο
將化合物145Α (0.656克，0.00195莫耳）於回流下在二氯化亞 硫醯（10毫升）中加熱，歷經2小時期間。在減壓下蒸發溶劑， 並將殘留物使用於後續反應中，無需純化。iHNMR(CDa3): δ 9.34 (d3 1H)5 9.22 (d5 1H)5 8.27 (s5 1H)5 7.33 (d5 2H)5 7.28 (d5 2H)? 2.40 (s5 3H)·對Q A ! CIN3 O〆之MS m/z計算值=356 〇 ;實測值她= 356.0 (M+1). 方法CM : 〇
1. NaNc 2. Δ 3. H+
於90 C及氮大氣下，將化合物146A (0.692克，0.00195莫耳） 與疊氮化鈉（0.127克，0.00195莫耳）在甲苯與DMF (1 : 1)之混 合物中加熱2小時。然後，在減壓下蒸發溶劑，留下固體殘 留物。於其中添加8N鹽酸（15毫升），並將混合物於回流下 加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，及過濾。利用濃氫氧化 銨使濾液鹼化，並以二氯甲烷萃取。使有機層脫水乾燥 (NasSO4)，及在真空中蒸發。藉預備之TLC，使用二氯甲烷 / 丙酮（9 : 1)純化，獲致產物 147A。1HNMR(DMSO-d6) ·· 5 8.47 (s，1H)，8.23 (d，1H)，7.61 (d，1H)，7.39 (d，2H)，7.32 (d5 2H)，5.72 (s5 2H)， 2.34(s，3H).對 CmHuT^OS—之 MSm/z 計算值= 309.1 ;實測值 101765-2 -212- 1292400 m/z-309.1 (M+1). 方法Y(替代）：
於化合物148 (4·70克，0.0134莫耳）在醋酸（60毫升）中之溶 液内，添加溴（1·4毫升，0.0267莫耳），並將混合物於回流下 加熱過仪。然後’在減壓下蒸發溶劑，留下固體殘留物， 於其中添加水。利用濃氫氧化銨使此混合物鹼化，並以二 氯曱烷萃取，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下蒸發。 於石夕膠上，藉管柱層析，接著為預備之TLC純化，獲致化 合物 149-152 之單離。化合物 149: 1HNMR (CDC13): 3 8·60 (s，1H)， 8_19 (s，1Η)，7.62 (d，1Η)，7.37 (dd，1Η)，7.02 (d5 1Η)，3·94 (s，3Η)，3·20 (s， 6H)·化合物 150 : i H NMR (CDC13) : (5 8.51 (d，1H)，8_31 (s，1H)，7.69 (d，1H)，7.33 (d，2H)，7.03 (d，2H)，3.85 (s，3H).化合物 151 : 1H NMR (CDC13) : 5 8.60 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.33 (d，2H)，7.02 (d，2H)，3.84 (s， 3H)，3.21 (s，6H)·對 Q 8 氏 6BrN4 02 S+ 之 MS m/z 計算值=433.0 ; 實測值m/z = 433.1 (M+1).化合物 41: iHNMRCDMSOO: 58.58 (s，1H)，8.38 (s，1H)，8_30 (m，1H)，7.44 (d，2H)，7.06 (d，2H)，3.78 (s，3H)， 3·38 (d，3H)·對 q 74 BrN4 02 S+ 之 MS m/z 計算值=419.0 ;實測值 m/z = 419.1 (M+1). 101765-2 -213 - 1292400 ic5_〇_m^ 建立會安定地表現hmGluRl受體之ch〇細胞系。在檢測前 一天，使細胞在生長培養基中，於5〇，_個細胞/井之濃度 下，在100微升體積中分裂，並接種至黑色透明底部井板。 於二至六小時後，當細胞良好地貼附至板時，將生長培養 基以包含DMEM高葡萄糖，經補充证丁^…毫升）與丙酮酸 鈉ImM之檢測培養基（100毫升）置換。在過夜培養之後，拋 棄培養基，並使細胞負載染料，歷經2小時，該染料係得自 躬3檢測試劑套件（分子裝置，# R8〇33)，根據製造者說明 書製成。使用96-尖端吸量管/螢光計成像板讀取器（FLn>R 384 ;分子裝置），並在6秒基線度量後，於催動劑如㈣⑽㈣ 刺激日守’錯由金光上之增加’度置胞内轉移動。於QuiSqUaiate 之前10分鐘，添加待測化合物。關於經測試化合物之IC5 〇 測定，係對著1 //M Quisqualate產生，其係相應於標準劑量回 應曲線中之EC80值。 關於代表性化合物之IC5 〇係示於下表2中。具有ic5 〇值大 於ΙΟΟΟηΜ之化合物係被稱為D種類化合物。具有ic5G值在 150nM與ΙΟΟΟηΜ間之化合物係被稱為C種類化合物。具有 ICS 〇值在50 nM與150 nM間之化合物係被稱為B種類化合物。 具有IC5 Q值低於50 ηΜ之化合物係被稱為Α種類化合物。 101765-2 -214- 1292400
101765-2 -215 · 1292400
101765-2 -216- 1292400
101765-2 217- 1292400
化德 ^f'uR1 a 化舍物 Ue … u , jrJ ** ^ V"** TS：ti», %Jr\ 雜 麵， 7AS A 7AT D 〇 Ά 7AU D 0一 7AV A OH 7AW B HN> 7AX A 知N々、 0、 7AY A 〇 OH 7AZ D 〇 νη2 7BA C 7BB D ο \ 7BC D 0 V N 7BD D F 7BE D 7BF A 101765-2 -218- 1292400
101765-2 219- 1292400
101765-2 -220- 1292400
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101765-2 -223 - 1292400
101765-2 -224- 1292400
化合爽 〆 ' > >ί V^e ΐ 〆 ΡΐΛ ί« V ‘ 賴明 IGso -' ν· :¾ 一，？: ki·擊 15Η c 丫卜 151 C 丫卜 15J B ο 15Κ D ο 15L D 0 15Μ D 15Ν D ζ$^Ν，0〇 0 150 D 0 15Ρ C $SH 0 15Q A ζ$^〇 15Τ C 〇 Η 15U C 〇 15V C 15W D ό^Ν^/ΝΗ 〇 15Χ D \ ^ 〇 15Υ A 101765-2 225 - 1292400
101765-2 -226 - 1292400
101765-2 -227- 1292400
101765-2 -228 - 1292400
101765-2 229 - 1292400
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101765-2 -236 - 1292400
101765-2 - 237- 1292400
101765-2 -238 - 1292400
101765-2 - 239 - 1292400
101765-2 -240- Φ： 1292400
101765-2 241 - 1292400
化口搿 ’ _1: 化合物 : mr 酶' 113M B V 〇 113Ν B NH 〇 115 D \ ^ 〇 116 C \ ^ 〇 116A B 〇 116Β C I 〇 116C C 〇 116D A I 〇 \ 116E B 〇 \ 116F C 〇 \ 116G C 〇 \ 117 B %仏 〇 117A C XN^ FVF 〇 117Β C 〇 \ 101765-2 -242- 1292400
101765-2 -243 - 1292400 化合物 > - 參R1 (nM) 結構—^ M li _ ?‘Ά Έ si_ 134G D I 〇 134H D 〇 1341 D 、NH j。 135A D H 〇 136 A \ ^ 〇 137A A \ ^ 137B A 138 ! A I i 0 大 144 A B 〇 147 A c h2n 〇 148 A 人 S 〇 149 D Br 150 C Br 〇 151 A \ ^ 〇 101765-2 -244- 1292400
化合物 '%，尤 .A) i tl t i~ ^ ^ m6luR1 * * IC5〇 詹 '雜· 化乂物 ;°： VM) 瞧:： 152 A Br XNH 〇 Ρ-1 A SAs 〇 P-2 A 砍分1 Ρ·3 A &R° N b P-4 C l〇 /0OrTs Ρ·5 C > rNrv N^° 6^5s P-6 C S)P。、 彻IX 0 〜 Ρ-7 C 〇〜 P-8 C Cl Ρ-9 C Cl P-10 C ν^^ΝΧΤ 〇\ Ρ-11 C 灯。' 〇\ P-12 C 〇\ Ρ-13 C TF 101765-2 >245 - 1292400 入V、…今 化令物 lapei amS!uR1 ；1) 公:，;:哼 « Ϊ滅二物 靡獄暮ΐ P-14 C F-^p-F F P-15 C 衫"矿 代表性較佳化合物係具有如表3中所示之IC5〇值。 表3 合物； J ^ ^ ^ f，t 1? * < 1 .I* ·« νίΛ^\^\ 4 ^ < μ ；mGIURI IC5〇 (nM) 7Q 0.35 95Α 1.68 7X 0.68 7DV 1.71 95B 1 7DR 1.73 28AI 1.27 28ΑΑ 1.81 28Z 1.47 7AC 1.84 7BM 1.48 7DH 2.02
101765-2 -246 - ⑧

Claims (1)

129，14轉9693鮮利申請案 1 U修(更)正本
’中文申請專利範圍替換本(96年9月） 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物： R4
式I 或其樂學上可接受之鹽或溶劑合物，其中·· 11，户，沪及户係獨立為1^、^0或（：(11)，其條件是】1，了2，卩 及J4中之0-2個為N或N·— 〇 ; =為單或雙鍵； R 係選自包括 Η、鹵基、-NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-〇CF3、 OCHF2、-〇CH2F、_CN、-C(0)R6、-C(02)R6 ' -〇c(〇)R6、 -C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-〇s(〇2)R6、_s(〇2)R6、_s(〇2)nr6r7、 -N(R6)S(02)R6、-N(R6)C(0)NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基、雜芳烷基、視情況被一或多個或幻取代之環 烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情 況被一或多個（=0)或（=S)取代之環烷基烷基及視情況被一 或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烧 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自li基、視情況被一或多個Ri 1取代之烧基、視情 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個Rll取代 之環烧基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況 被一或多個R取代之雜環基、-CF3、-〇cf3、、 101765-3-960926.doc 1292400 t -OCH2F、-CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、 •OCOR6、_C(0)NR6r7、-N(R6)c(〇)R6、_〇s(〇2)R6 …s(02)R6、 _S(02)NR6R7、-N(R6)s(〇2)r6 或-N(R6 )(3(0^6 R7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞曱二氧基或次乙二氧基； X 為 0、S 或 N(R8); R與R2 —起採用而形成（=〇);
R3係選自包括Η、-NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷 基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情況 被一或多個（=0)或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一或 多個（=0)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自_基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個Ri 1取代 之環烷基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況 被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、-〇CF3、_0CHF2、 -〇CH2F、-CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、 -〇C(0)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-〇S(02)R6、-S(02)R6、 -S(02)NR6R7、_n(r6)s(〇2)r6 或 _n(r6)c(〇)nr6r7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； R4 係選自包括 Η、-OR6、（=〇)、（=S)、-SR6、-NR6R7、_ 基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被 一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基、視情況被一或多個（=〇) 101765-3 -960926.doc -2- 1292400 或（=S)取代之雜環基、視情況被一或多個（=：〇)或取代之 環烷基烷基及視情況被一或多個（==〇)或（=S)取代之雜環基 烷基；其中該烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 環烷基、雜環基、環烷基烷基及雜環基烷基係視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、視情況被一或 多個R11取代之烷基、視情況被一或多個取代之芳基、 視情況被一或多個R11取代之環烷基、視情況被一或多個 R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之雜環基、
-CF3、_OCF3、，〇CHF2、-OCH2F、-CN、_N〇2、-OR6、-SR6、 -NR6R7、_C(〇)r6、_c(02)R6、-〇C(0)R6、-C(0)NR6R7、 -N(R6)C(0)R6、-0S(02)R6、_S(02)R6、-S(02)NR6R7、-N(R6)S(02)R6 或_N(R6 )C(0)NR6R7，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲 二氧基或次乙二氧基；或R3與R4視情況和插入之原子一起 採用而形成5-8員雜環，除了插入之氮以外，具有〇-3個雜 原子，獨立選自Ο、N或S ; 當IZIIZ為單鍵時，R5為R3，而當二二為雙鍵時，R5為不存 在， R6與R7係獨立選自包括Η、烷基、烷氧烷基、芳氧基烷 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被一或多 個（=0)或（=S)取代之環烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=：s) 取代之雜環基、視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之環烷 基燒基及視情況被一或多個（=〇)或（==S)取代之雜環基烧 基；其中R6與R7之各成員，惟Η除外，係視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一或多個 101765-3-960926.doc !292400 Rl 1取代之烷基、視情況被一或多個Rl 1取代之芳基、視情 況被一或多個R11取代之環烷基、視情況被一或多個Rl i取 代之雜芳基、視情況被一或多個Rl 1取代之雜環基、_CF3、 -〇CF3、-〇chf2、-0CH2F、-CN、-N02、-0R1 〇、-SR1。、一咖以 〇、 •c(o)ri〇、_c(〇2)ri〇、_0C(0)rig、_c(0)nr9r1()、_n(r9)c⑼r1〇、 -〇S(02)Ri〇、-S(〇2)Ri〇、-S(02)NR9Ri〇、-N(R9)s(〇2)Rl0 或 _N(R )C(〇)NR9 R1 Q ’或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二 氧基或次乙二氧基；或當連接至相同氮原子時，^^與及7 視情況和氮原子一起採用而形成3-7員雜環，除了該氮原 子以外，含有0-3個雜原子，獨立選自〇、N或8 ; R係選自包括H'_基、烧基、經烧基、烧氧烧基及 N(R12)2 ； Rb係選自包括Η、_基、烷基、羥烷基及烷氧烷基； R8係選自包括Η、烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳 烧基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基、視情 況被一或多個（=0)或（=S)取代之雜環基 '視情況被一或多 個（=0)或（=S)取代之環烷基烷基及視情況被一或多個 或（=S)取代之雜環基烷基；其中R8之各成員，惟η除外， 係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、 視情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Rii 取代之芳基、視情況被一或多個Rl 1取代之環烷基、視情 況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Ru取 代之雜環基、-CF3、-0CF3、-〇CHF2、-〇CH2F、-CN、·Ν02、 -OR10 ' -SR10 > -NR10R10 > -C(0)R10 ^ -C(02)R10 ' -0C(0)R10 ^ 101765-3-960926.doc -4- l2924〇〇 -C(0)NR9Rl〇、-N(R9)c(〇)r1。、-〇s(〇2)r1G、s(〇2)r10、 -S(O2)NR9Rl0、-N(r9)s(〇2)r1〇 或-n(r9)c(〇)nr9r10，或兩個相 鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； R9為Η或烷基； R係選自Η、烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、 視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基、視情況被一或 多個（=〇)或（=S)取代之雜環基、視情況被一或多個（=〇)或 (-S)取代之環烧基烧基、視情況被一或多個（=〇)或（=幻取代 之雜環基烷基；其中R11之各成員，惟H除外，係視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一 或夕個R取代之烧基、視情況被一或多個y丨取代之芳 基、視情況被一或多個R11取代之環烷基、視情況被一或多 取代之雜基、視情況被一或多個汉丨丨取代之雜環 基、-CF3、_〇CHF2、_0CH2F、_〇Cf3、CN、N〇2、〇r12、sr12、 -N(R2)(R12)、_c(q)r12、_c(q2)r12、⑼ Rl2、 -C(0)N(R12)(R12} , -NCR12 )0(0)^2 . -0S(02)R12 . .S(02)R12 > "S(02 ^ 5 或兩個相鄰取代基係、連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧 基；或當連接至相同氮原子時，R4R1G視情況和經連接之 鼠原子-起採用而形成3_7員雜環，除了經連接之氮以外， 有3個雜原子’獨立選自〇、n*s丨且連接至相同氮原 個W視情況和經連接之氮原子—起採㈣形成^ ％，除了經連接之氮以外’具有〇·3個 自〇、Ν或s ; 101765O-960926.doc 1292400 R 1 為鹵基、-CF3、-〇CF3、_〇CHF2、、-CN、-N02、 OR 、-SR12、-N(R12)(r12)、-C(〇)ri2、_c(〇2)r12、〇c(〇)r12、 -C(0)N(R^)(Ri2) . .N(R^)C(0)R^ . .〇S(〇2)Ri2 . -S(02)R^ . S(〇2 )N(R )(Rl 2 ) , .N(R1 2 ^s^〇2 ^R1 2 ^ ^Rl 2 )C(〇)N(Rl 2 ^R1 2 ^ ； 且 R12為H或烷基； 其中
燒基係意謂脂族煙基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約20個碳原子； 芳基係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約6至 約14個碳原子； 至 雜芳基係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，Α包含約5 約14個環原子，其中—或多個環原子為選自氮、氧或硫 之元素； 雜芳烷基係意謂雜芳基-烷基_;
雜環基係意謂㈣族飽和單環狀或多環狀環系統，其 包含約3至約1 〇個環屌羊，甘士 ^ ^ y "Λ 技 衣原子其中一或多個環原子為選自 氮、氧或硫之元素； 環烷基係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其 至约10個碳原子；伴隨著至少—個下列附帶條件μ:、’ 附帶條件1 ··當二二為雙鍵5 :埏，Κ為不存在，Χ為〇 時；則R3不為Η，· 附帶條件2:當=為雙鍵；R5為不存在，·則 ⑷ J1，J2，J3 及 J4 各為 C(H); 101765-3-960926.doc 1292400 或 X為S或0 ; R3為3-(3-羥基六氫吡啶-2-基）-2-酮基丙 基；且 R4不為Η ; (b) Ρ，：Γ2，Ι3 及 J4 各為 C(H); X 為 NH ; R3為Ci -C3烷基或NH2 ;且 R4不為Η、-(CH2 )4 -N-(視情況經取代之六氫 p比啡）或-S-(CH2 )3-N-(視情況經取代之六氫p比 畊）； 或 (c) 广:^户及户各為以!!）； X 為 NH， R3 為-NH2、-(CH2)2-3-0H、-(CH2)2.3_鹵基或 _(CH2 )2 _ 3 -N-(視情況經取代之六氫P比喷）；且 R4不為Η或q -C3烷基； 或 (d)(i) J1 為 N，J2與 J3 各為 C(H)，且 J4 為 C(N(CH3)2); X為S ; R4為Η ;且 R3不為苄基、苯基、對-氣苯基、對-甲基 苯基或對·甲氧苯基； 或 (dXii)J1為 Ν，护為 C(CH3)或 c(nh2)，心為^印、 C(N〇2)4C(C(0)Ch3)，且 J4 為 C(CH3)或 c(視 情況經取代之苯基）； X為S ; 101765-3-960926.doc 1292400 R4為Η或CH3 ;且 R3不為苄基、苯基、對-氯苯基、對-甲基 苯基、對-甲氧苯基或2-甲基-4-硝基苯基； 或 （e) J1為N，且J2、J3及與J4各為QR13)，其中 R13 為 Η、CF3、CVC3 烷基、-CONI^CVC^ 烷基）、-C02Et、視情況經取代之苯基或苄 基； X為Ο或S ;
R4為Η、鹵基、-NR6R7、烷基或苯基； 且 R3不為-NH2、-NH(苯基）或視情況被鹵基、 OH、吡啶基、-NR6R7、c〇2R12、COR12、 各(CH2 )2 - 3 OH、-SH 或 _S(CH2 )2 - 3 C02 R12 取代 之Cl -C4烧基； 或 （f) J4 為 N，且 J1、J2 及 J3 各為 c(R12); X為s;
R^Ci-C4烧基、nh2或νη·(苯基）；且 R4不為Η、q -C4烷基或νη2 ; 或 （g) Jl與J2各為N，且J3與j4各為c(苯基）或c(2- 呋喃基）； X為s ; R3為NH2、視情況經取代之苯基或視情況 被CN或C(O)-苯基取代之Ci_C4烷基；且 R4不為Η、甲基或_NR6R7 ; 101765-3-960926.doc ,12924〇〇 战 （h) J2 為 C(R)，且 J4 為 c(H); X為s; R4為 H、烷基、NH2、N(CH3)2、NH-(苯 基）；且 J1與J3不皆為N ; 附帶條件3 :當二二為單鍵且圮為（=〇);則 (a) X 為 0、S 或 N(R8);且
R3不為被N-3a，4-二氫苯并哌喃[3,4-c]四氫吡 咯或N_3a，4·二氫苯并哌喃[3,4-c]六氫吡啶取 代之烷基，N-l，2,3,4,4a，5-六氫吡畊并 [2，l-c][l，4]苯并嘮畊或N-(2-苯基)四氫吡咯， 其中該苯并或苯基係視情況經取代； 或 （b) J1，J2, J3 及 J4 各為 C(R14)，其中 R14 為 Η、鹵 基、烷氧基、νο2、nhso2-烷基或ΝΗ2 ; X為Ο、S、Ν(Η)、N(CH3)或Ν-(視情況經取 代之苄基）；且 R3與R5不皆為η、〇Η或烷基； 或 ⑷ J1/』及J4各為C(H)或C(鹵基）； X 為 S、N(CH3)或 N(苄基）； R5為Η或經_基取代之芊基；且R3不為 -CH2C02R12;或 R5 為 Η 或-CH2C02R12,而 R3 不為苄基或經i基取代之芊基； 或 （d) "，^，户及产各為^!!); X 為 NH、N(CH3)或 S ; 101765-3_960926.doc 1292400 R5為Η或CH3 ;且 R3不為-(CH2)2_3-N-(視情況經取代之六氫 吡畊）、_(CH2 )2 _ 3 -N(Ci _C3 烷基）2、-(CH2 )2 _ 3 -N-四氫外1：嘻、-(CH2)2-3-N-六氫外1：唆或 -(CH〗)2 - 3 嗎福口林， 或 （e) J1 為 N，且 J2、J3 及 J4 各為 C(R); X為S ; R5為Η ;且
R3不為ΝΗ2、視情況經取代之苯基、 -(CH2)2NH(CH2)2NH2，視情況被鹵基、羥基 或胺基取代之烷基； 或 （f) J1、J2及J3各為CH，且J4為N ; X為S ; R5為Η ;且
R3不為被化1，3,3&，4,5,91>六氫-211-苯并间異啕 哚取代之烷基，其中苯并係視情況經取 代； 或 （g) J1與J2各為N，且J3與J4各為C(2·呋喃基）； X為S ; R3為苯基；且 R5不為Η ; 或 （h) J1與J4各為N，且J2與J3各為C(H); X為S ; R3與R5不皆為Η ; 101765-3-960926.doc -10- 1292400 附▼條件4 ·當二^為單鐽；一起採用之Ri與r2為^ ” J各為N ’且$與各為c(苯基广X為s ;而^4為視情況 經取代之苯基時；則:^與反1不皆為H; 附V條件5 ·當二二為單鍵；R4為X為s ; R1為Η ;且 (i)J 契1 為Ν ’ 或⑻ ，了2 為 c(Rl5)，了 3為 c(r16wn， 而J4為C(CH3)或C(視情況經取代之苯基），其中R15為CH3、 NH2、苯基或 2-p塞吩基，且 Ru 為 H、_CN、_c(〇)CH3 或 _c〇2Et 時；則R3不為Η或苯基； 附帶條件2:當j1，j2，j3及j4各為C(H); X為NR或S;且r4 為（=s)或-SR2時；則R3不為-Njj2 ; 附帶條件7 :當J1為N，J3為C(H)，J4為C(CH3)或C(苯基）， 且J2為C(CH3)、C(視情況經取代之苯基）或c(2-p塞吩基）；X 為S ;且R4為η、（=s)或_SR6時，·則r3不為Nh2、q &烷基、 -CH2C02Et或視情況經取代之苯基；及 附帶條件8 :當ji，J2，J3及J4各為C(H);且R3與R4和插入之原 子形成環時；則X不為NH或S。 2·如請求項1之化合物，其中Ji -J4中至少一個為N或〇。 3·如請求項2之化合物，其中J1 -J4之一為N或N^〇。 4·如請求項1之化合物，其係以式Ia表示： R4
la 101765-3-960926.di :oc -11 - 1 ·如請求項4之化合物，其中X為〇或S 2 ·如請求項4之化合物，其中X為S。 1292400 I 7·如明求項5之化合物，豆 為 C(R) /、T J 為 N 或 N—>〇，且 J2、J3 及 J4 各 8·如明求項5之化合物，盆 為C(R) 切，、甲J為N或N—0，且jl、j3及j4各 9. 如請求項5 為 C(R) 0 之化合物，其中j3為N或N^O，且ji、j2及j4各 I請求項5之化合物，其H4為N或N—Q，幻1、户及户各 肩7 L(R) 〇 上长員5之化合物’其中ji與j3各為N，且户與j4各為c(R)。 士月求項5之化合物，其中户與j3為c⑻或c(画基）。 13.如請求項4之化合物，其中R4為η。 請求項13之化合物，其中"Η、函基、烧基、烧氧基、 %烷基、雜芳基_〇S〇2r6或-NW，其中R6與R7視情況和氮 原子一起採用而形成4-7員雜環，除了該氮原子以外，具 有〇_1個雜原子，獨立選自〇或N。 15·如请求項14之化合物，其中r為H、_N(Ci ^烧基、-仰％ ^ 烷基）、_ 基、-Q-Q烷氧基、-0S02CF3、-NH-(C3-C6環烷基）、 -NH-苯基、N_六氫吡啶基、N_嗎福啉基、Cl _C6烷基、c3 _c6 環烧基、N-p比洛基、N-p比嗤基、N-六氫p比喷基或視情況被 羥基或（=0)取代之N-四氫吡咯基。 16. 如請求項15之化合物，其中該烷基）之（CrC6烷基） 係視情況被-OH或-CF3取代。 17. 如請求項4之化合物，其中R3為烷基、烷氧烷基、環烷基、 雜芳基、雜芳烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜環基 101765-3-960926.doc -12- Π92400 或雜環基烷基；其中R3之各成員係視情況被一或多個取代 基取代，取代基獨立選自i基、-CN、-OR12、烷基、烷氧 基、-OCF3、-OCHF2、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、 -NR12C(0)R12、-C(0)N(R12)2、氰基烷基、_C02R12、-CF3，或 兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； 而該雜環基係另外且視情況被（=0)取代。 18.如請求項17之化合物’其中以3為c^c：6烷基、q-C7單環狀環 烧基、9-員環烧基芳基、9-員環烯基芳基、6-員單環狀雜 芳基或雜環基、9-至10-員雙環狀雜芳基或雜環基、q環燒 基(c^Q)烷基、芳（Cl-C0)烷基或芳基；其中該芳基係視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、-CN、 -〇H、q -c6 烷基、Cl -c6 烷氧基、-ocf3、-〇chf2、胺基、Cl -c6 烧胺基、二（CrQ)烷胺基、羥基（CrQ)烷基，或該芳基之 兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基。 19·如請求項18之化合物，其中R3為環丁基、環戊基、環己基、 %庚基、苄基、α_苯乙基、吡啶基、正_ 丁基、吲哚基、苯 并嘍唑基、苯并咪唑基、苯并呤唑基、環己基甲基、哌喃 基、氫茚基、茚基、苯基或3,4_二氫苯并[丨⑷嘮畊基；其中 本基係視f月況取代被鹵基、_CN、、_〇cf3、-OCHF2、 甲基、乙基，或該苯基之兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基；且該3,4· 一氯笨并[1，4]嘮畊基係視情況被（=〇)取代。 2〇.如凊求項18之化合物，其中該芳基或苯基係係經對位-取 代。 101765-3-960926.doc • 13 - 1292400 21.如請求項1之化合物，其中化合物係選自包括下文所列示 之組群，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物 「 Λ I , 、 :^ " 7 Γ 、 y τ, : 7 Λ ""!""「
..../ {匕合物， 「ΰ'， ή - .- ^ Λ、,: ιββι^^ι ν' liiSISi 纖_穩 mai ν ϋ. -", #樣：m: 秦 ^VV£：X 7Α Ν b 7F &七 0 7G 0 7H 0 71 Cl 7J 。（。 7Κ 0 7L ο 7Μ 0 7N 70 0 7P 〇 7Q 0 7R 101765-3-960926.doc • 14- 1292400
101765-3-960926.doc -15- 1292400
化合物 化合& 。 ，構 7AI 〇 7AJ 0 \ 7AK 〇 7AL ^n^Nh 〇於 7AM 7AN 0 V.ri 7AO 0 n;n 7AP F 7AQ ° λ~~ 7AR 0 οΑ 7AS 7AT 知N々」s 〇 \ νΆ 7AU 0 一 7AV OH 7AW HN> 7AX 〇、 101765-3-960926.doc -16- 1292400
化合物 化合物 7AY 〇 OH 7AZ 〇 νη2 7BA 7BB 7BC 〇 Ϊ 7BD ° VnJvff F 7BE 7BF 〇 7BG 分、 、入S 〇 7BH Η3〇νΝ-ΌΗ3 〇 7BI 7BJ 7BK 7BL 7BM 7BN N^s 101765-3-960926.doc -17- 1292400
化合物 化合物 7BO 。ην乂 7BP 4%¾。/ 7BQ 7BR 7BS 7BT °^\ 7BU 〇 \ νΆ 7BV (¾¾% 7BW 7BX 〇β/ \ 7BY 、人s 0 7BZ ΧΝΗ (¾% 7CA XNH F 7CB \|Η 〇 101765-3-960926.doc -18- 1292400
化合物、 結構〜二 化修 ^ 、结構 ICC XNH 7CD 、NH 〇 7CE 〇 7CF \〆 ^Ni>T 〇 \ 7CG 7CH \ ^ 0 ^J 7CI 〇 ΗΝχ〇 7CJ ^>o。' 0 \ 7CK 〇 7CL F 7CM 〇 7CN 7CO s-^ 7CP 101765-3-960926.doc •19- 1292400
化合物 化合物 結構 7CQ 0 \ 7CR \ 7CS 0 m-\Q 7CT F 7CU 7CV 今 7CW 〇 7CX 7CY 〇 7CZ 〇 7DA 0 \ 7DB 〇 7DC 〇 7DD 〇 7DE 〇 7DF \〆 (k^N^cy 〇 101765-3-960926.doc -20- 1292400
101765-3-960926.doc -21 - 1292400
101765-3-960926.doc -22-
1292400 化合物 rn^m 15F Ύ Ν-\ 15G 15H 丫 /Ν' 151 (¾¾^ 15J ο 15Κ 0 15L 0 15Μ $S^SH 15N 0 150 ο 15P 〇 15Q 15R 0 15S 0 \ 15T Ο Η 15U ^>ο、 〇 15V 15W 〇 101765-3-960926.doc •23- 1292400
雜 化合物 15X 〇 15Υ 15Z 〇 15ΑΑ 0 15AB 〇 15AC 15AD 15ΑΕ 〇 \ 15AF 〇 15AG 15AH 15ΑΙ ^>α。 〇 15AJ O F 15ΑΚ 〇 19 ο ο—7 25Α 0cK° 101765-3-960926.doc -24- 1292400
π合物 議 25Β 〇Me 25C 〇 25D 0 26A 26C OH 〇 27A 〇 27Β 〇 F3Cj、 kN^S/ 〇 27C 〇 F3C、占 l? N-\ rv 你分 28Α kN^S/ 〇 C19H22N4OS 28B kN^S 〇 28C c^K° 28D %R° 28Ε α6Α^〇Μβ 、人S 0 28F 28G Ql. Γ 7N^N-TV0Me 28H 〇L |H ^ 65λ^ 、八s 0 101765-3-960926.doc -25- 1292400 北_ 結構 * 281 28J EUM.Et 一 〇 28K ρ「Ά ^一^^ ^tsT^s 〇 28L 、NAS 0 28M (/Η 0cR° 28Ν PH 280 〔。〕 kN^SX 〇 28Ρ 28Q 〜Γ η ^/Λ 0cK° 28R ^ νΛ (Scir0 kN^S 〇 28S kN^S 〇 28Τ N-\ ΛΛ 0CK° 28U 0 0 28V 0 28W \η 0 28Χ \h 0 101765-3-960926.doc -26- 1292400
化合物 結構 28Y 0 28Z 〇 28AA n^"nh 〇 28AB 〇 28AC \一 〇 28AD 〇 28AE H2N、_ 〇 28AF OH ό (^hD 〇 28AG NH 0 28AH 乂 NH 0 28AI XNH 〇 28AJ 〇 28AK 〇 28AL 久 NH 〇 101765-3-960926.doc -27- 1292400 化舍椒 結〃 化合物 _纖纏 _義 28AM 〇 28AN V d^>〇 〇 28AO \一 Ο \ 28AP A NH 〇 28AQ 0 \ 28AR ^NH N 八 ^^OMe 0 28AS ^NH 〇 28AT V 奴Ni> 〇 28AU F-^F NH 〇 28AV Λ NH 〇 28AW t： 〇 28AX r NH 〇 -28 · 101765-3-960926.doc 1292400
化令物 藤:ϊ£_»ϊν 鮮:乂 28AY X NH 〇 28ΑΖ I / 1 〇 28BA / Λ NH 〇 28ΒΒ η^ΛΝΗ 〇 28BC H3y〇H3 29Α V^NH 〇 29B 29C ^Sto 29D <〇 30Α 的Ό 30B 30C ο=30 〇 ^ 37A 1 37Β 101765-3-960926.doc -29- 1292400
101765-3-960926.doc -30- 1292400 化合物, '。.'..，…猶:㈣过 51 52 1 HIS|/ 53 \ ^ 〇 54 〇 55 0 57 cl^iiNi>cH3 0 58 〇 59A 〇 59B 0 59C 0 60A 私、〇 60B ($^Ν、ίρ 〇 60C 60D ί^Ό 60E 60F 101765-3-960926.doc -31 - 1292400
化合物 蒙 1 驗纖 、结構 化合物 、结構· 60G 〇 60H 601 60J 60L Νίί>0 〇 61A ό ώ^ΝΌ 61B 〇 ώΛΝΌ 0 62 0 <^:Ό 63 64 v) 〔y 65A 〇 65B ί^Η； 101765-3-960926.doc -32- 1292400
101765-3-960926.doc -33- 1292400
化合构 '1 % Λ1. Ij* 〜 72F NH 〇 72G 〇 72H nh2 <5^N^>CH3 〇 721 \ 〇 73A NH 〇 73B NH ^>o. 0 73C O^H N 〇 73D (yl 〇 73E 〇 73F V〇^NH ^nO 0 73G C^O^H 〇 76 °%^m2 〇 77 °y-〇H 〇 78 〇 101765-3-960926.doc -34- 1292400
101765-3-960926.doc -35- 1292400
化合物 4 - * .化合物 麵_繼___。 95J 95K 〇 95L 〇 95M feO 95N 0 950 95P ^ΝΗ 你Ni> 〇 95Q ° f/^F 95R 0 95S ( NH (切介' 0 \ 95T 0 95U 95V ( NH ^Ni>〇VF F F 95W ^NH 0 101765-3-960926.doc •36- 1292400
彳匕合物 '结構' 化合物 95X 〇 F F 95Y 〇 F F 95Z 久 NH 〇 95AA 久 NH 〇 95AB ^ΝΗ 95AC ^NH 〇 95AD ( NH 0 95AE ( NH 〇 95AF XNH 〇 95AG 、NH N 八 s^( Vy^OMe 〇 95AH CF3 NH 〇 95AI H) NH 〇 95AJ NH 〇 95AK NH 〇 101765-3-960926.doc -37- 1292400
95AL ( NH 〇 95AM ( NH ^Ni>F 〇 95AN ^Ni>F 〇 103A 〇 103B 0 103C 0 103D 0 103E 0 103F 0 104 $SH) Br 0 105 ^SH) NC 0 106 $SK> o2n 0 113A 〇 113B 〇 113C A 〇 113D 〇 101765-3-960926.doc -38 - 1292400 / ::，結_6 卞 〜’ 結構 113E ΧΝΗ 〇 113F ( NH 〇 113G ΧΝΗ 〇 113H ( NH 〇 1131 〇 113J 久 Ο 113K i 〇 113L 十 〇 113M V 〇 113N 〇 115 \ ^ 〇 116 \〆 〇 116A 〇 116B 〇 101765-3-960926.doc -39- 1292400 化舍物 、结構 * '； ? % ' ^ ：V ' .-結構-— 116C 〇 116D 〇 \ 116E 〇 \ 116F 〇 \ 116G 0 \ 117 〇 117A fvf 〇 117B 〇 \ 118 131A ( ΝΗ 〇 \ 131B ^^ννη ^Ni>〇H 〇 131C ( 131D ( NH 〇 131E ( ΝΗ \〇」 101765-3-960926.doc -40- 1292400 化舍物- 、结構 131F ( NH 〇 131G ( NH 〇 HN飞 134A 1 0 134B 1 〇 134C 1 0 134D 1 0 134E 134F 1 0 134G ίίκ) 1 0 134H 、。以。 1341 、ΝΗ j 〇 135A Η 〇 101765-3-960926.doc •41 - 1292400 化合# 圓 136 〇 137A -as--------«««« \〆 〜 〇 137B 138 〇 入 % 144A 。^>〇 〇 147A h2n 〇 149 Br 150 伽 0 151 \ ^ 0 % 152 Br )ΝΗ 〇 22.如請求項21之化合物，其中化合物係選自包括7A，7B，7D， 7G，7H，7K，7L，7Q，7W，7X，7Y，7Z，7AA，7AC，7AJ，7AK，7AM，7AP， 7AS，7AV，7AX，7AY，7BF，7BG，7BI，7BJ，7BL，7BM，7BN，7BO, 7BS， 7BW，7BY，7BZ，7CA，7CB，7CC，7CD，7CE，7CF，7CG，7CK，7CM，7CQ， 7CR，7CT，7CU，7CV，7CY5 7CZ，7DB，7DC，7DE，7DF，7DG，7DH，7DI， 101765-3-960926.doc -42- 1292400 7DJ，7DK，7DL，7DO, 7DQ，7DR，7DU，7DV，7DW，7DX，7DZ，7EA，15C， 15Q，15Y，15Z，15AA，15AB，15AG，281，28P，28S，28X，28Y，28Z，28AA， 28AB，28AC，28AE，28AI，28AK，28AL，28AN，28AO, 28AP，28AR， 28AS，28AT，28AU，28AV，28AW，28AZ，28BB，28BC，37E，37F，45,46， 51，58, 60A，60B，60C，60D，60E，60G，66A，66D，71A，72A，72B，72C，
72G，72H，721，95A，95B，96C，95D，95E，95F，95G，95H，951，95K，95L， 95N，950, 95P，95Q，95R，95S，95T，95U，95W，95X，95Y，95Z，95AA， 95AC，95AD，113A，113B，113D，113E，113F，113Q 113H，1131，113K， 116D，131A，131B，131C，131D，131E，131G，136, 137A，137B，138, 148， 151，及152，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 23.如請求項22之化合物，其係選自包括7A，7B，7H，7L，7Q，7AC， 7AP，7AS，7BI，7BJ，7BL，7BM，7BS，7BY，7CC，7CE，7CG，7CQ，7CR， 7CT，7CU，7CV，7CY，7DG，7DH，7DK，7DL，7DR，7DU，7DV，7DW，15Q， 15Z，15AA，15AG，28X，28Y，28Z，28AA，28AE，28AI，28AK，28AL，37E， 37F，60A，60D，60E，71A，72G，72H，95A，95B，95C，95E，95F，95G，95H， 95K，95L，95P，95Q，95S，95T，95Z，95AA，95AC，131C，131D，131E，136, 148及152，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 24· —種用於治療對可抑制代謝移變麩胺酸酯受體（mGluRl) 功能之化合物會產生反應之疾病或症狀之醫藥組合物，其 包含至少一種如請求項1-23中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載 劑、佐劑或媒劑。 25.如請求項24之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他治 療劑。 101765-3-960926.doc 43- 1292400 h求項25之百藥組合物’其中該其他治療劑係選自包括 L用於疼痛處理H療劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑及適用 於治療尿失禁之治療劑。 種在有而要之細胞中選擇性地拮抗代謝移變麵胺酸醋 又體1 (mGluRl)活性之活體外方法，&包括使該細胞與治療 上有效里之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽或 溶劑合物接觸： 〇5 R4
其中： J'J2，}3及J4係獨立為N4Q；R)，其條件是J^J2，】3及J4中 之0-2個為N ; 二II為單或雙鍵；
R 係選自包括 H、鹵基、-NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-OCF3、 _OCHF2、-〇CH2F、-CN、_C(0)R6、-C(02)R6、-0C(0)R6、 -C(0)NR6R7 > -N(R6)C(0)R6 ^ -0S(02)R6 ^ -S(02)R6 > -S(02)NR6R7 ^ -N(R6)S(02)R6、-N(R6)C(0)NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基、雜芳烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環 烷基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基、視情 況被一或多個（=〇)或（=s)取代之壞烧基烧基及視情況被一 或多個（=0)或（=s)取代之雜環基烧基；其中該烧基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 101765-3-960926.doc -44 - l29?4〇〇 基及雜環基烧基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自_基、視情況被一或多個R11取代之烧基、視情 况被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個Rl i取代 之環烷基、視情況被一或多個Rn取代之雜芳基、視情況 被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、_〇CF3…〇CHP2、 -〇CH2F、-CN、-NCV -〇r6、-SR6、-NR6R7、_c(〇)r6、_c(〇2)r6、 -OCOR6、-C(〇輝6R7、_n(r6)c(〇)r6、_〇s(〇2)r6、_s(〇2)r6、
-S(02)NR6R7 …n(r6)s(〇2)r6 或 _n(r6)c(〇)nr6r7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； X 為 0、S 或N(R8); R1與R2視情況一起採用而形成（=〇); R3係選自包括Η、-NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之環烷 基、視情況被一或多個（=0)或（=S)取代之雜環基、視情況 被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一或 多個（=0)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自函基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個R11取代 之環烷基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況 被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、-0CF3、-0CHF2、 -0CH2F、-CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、 -〇C(0)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-0S(02)R6、-S(02)R6、 101765-3-960926.doc -45- 1292400 κ > _s(o2)nr6r7、-n(r6)s(o2)r6 或-n(r6)c(o)nr6r7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基；
R4 係選自包括 Η、-OR6、（=0)、（=S)、-SR6、-NR6R7、鹵 基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被 一或多個（=0)或（=s)取代之環烷基、視情況被一或多個（=〇) 或（=s)取代之雜環基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之 環烷基烷基及視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基 烧基；其中該烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳院基、 環烷基、雜環基、環烷基烷基及雜環基烷基係視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一或 多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Ri 1取代之芳基、 視情況被一或多個Rii取代之環烷基、視情況被一或多個 R11取代之雜芳基、視情況被一或多個ri 1取代之雜環基、 _CF3、-0CF3、-0CHF2、-〇CH2F、-CN、-N02、-〇R6、_SR6、 -NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、-0C(0)R6、-C(0)NR6R7、 -N(R6)C(0)R6 . .〇S(〇2)R6 . -S(02)R6 ^ -S(02)NR6R7 > -N(R6)S(02)R6 或-n(r6)c(o)nr6r7，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲 二氧基或次乙二氧基；或R3與R4視情況和插入之原子一起 抓用而形成5-8員雜環，除了插入之氮以外，具有〇_3個雜 原子，獨立選自〇、N4S; 當=為單鍵時，R5為R3，而當=為雙鍵時，R5為不存 在； R6與R7係獨立選自包括！^、烷基、烷氧烷基、芳氧基烷 ^芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被一或多 101765-3-960926.doc -46· 1292400 個（=〇)或（=S)取代之環烷基、視情況被一或多個（=0)或（=s) 取代之雜環基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烷 基烷基及視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基烷 基；其中R6與R7之各成員，惟Η除外，係視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一或多個 R11取代之烷基、視情況被一或多個R11取代之芳基、視情 況被一或多個R11取代之環烷基、視情況被一或多個Ri 1取 代之雜芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之雜環基…Qp3、
-OCF3、-〇CHF2、-OCH2F、-CN、-N02、-OR1。、-SR1 G、-NR9R1 〇、 -C(0)R10 > -C(02)R10 - -0C(0)R10 - -C(0)NR9R10 > -N(R9 )0(0)^ 0 - -0S(02)R10、-S(02)R10、_s(o2)nr9r10、-N(R9)S(02)R10 或 -N(R9^(CONR9!^1 G ’或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二 氧基或次乙二氧基；或當連接至相同氮原子時，R6與R7 視情況和氮原子一起採用而形成3-7員雜環，除了該氮原 子以外，含有〇_3個雜原子，獨立選自〇、n或s ; Ra係選自包括Η、_基、烷基、羥烷基、烷氧烷基及 N(R12)2 ； Rb係選自包括Η、鹵基、烷基、羥烷基及烷氧烷基； R8係選自包括Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烷基、視情 況被一或多個（=〇)或（=S)取代之雜環基、視情況被一或多 個（=〇)或（=S)取代之環烷基烷基及視情況被一或多個（=〇) 或（=s)取代之雜環基烷基；其中圮之各成員，惟h除外， 係視情況被-❹個取代基取代，取代基獨立選自齒基、 101765-3-960926.doc -47- ,1292400 視情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Rl 1 取代之芳基、視情況被一或多個R1 1取代之環烷基、視情 況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Rll取 代之雜環基、_CF3、-〇CF3、-〇CHF2、-〇CH2F、-CN、-N02、 •OR10、-SR10、-NR10R10、-(3(0)1110、-c(02 )1110、-OC(0)R10、 -C(0)NR9R10 > -N(R9 )0(0)^0 > -0S(02)R10 > -S(02)R10 --S(02)NR9R1()、-N(R9^OJR1 0，或兩個相 鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； R9為Η或烷基； R10係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷 基、視情況被一或多個（=0)或（=S)取代之環烷基、視情況 被一或多個（=0)或（=S)取代之雜環基、視情況被一或多個 (=0)或（=s)取代之環烷基烷基、視情況被一或多個（=〇)或 (=s)取代之雜環基烷基；其中R11之各成員，惟Η除外，係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視 情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Ri 1取 代之芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之環烷基、視情況 被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Rii取代 之雜環基、-CF3、-〇CHF2、-0CH2F、-〇CF3、-CN、-N〇2、-OR12、 -SR12、-N(R12)(R12)、_c(0)R12、-C(02)R12、-〇C(0)R12、 -C(0)N(R12)(R12) > ^(R12 )0(0)^2 > -〇S(02)R12 ^ -S(02)R12 . -S(02 MR12 XR12 ) > -NCR12 )S(02 )R! 2 ^ ^(R12 )C(0)N(Rl 2 )(Ri 2 ), 或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧 基，或當連接至相同氮原子時，R9與Ri 〇視情況和經連接 101765-3-960926.doc -48- 1292400 之氮原子起採用而形成3-7員雜環，除了經連接之氮以 外，含有〇_3個雜原子，獨立選自〇、N或S;且連接至相 同氮原子之兩似12視情況和經連接之氮原子-起採用而 形成3-7員雜環，除了你、鱼拉十>、t ’、了、、、工連接之氮以外，具有個雜原子， 獨立選自〇、N或s ; R ^ i ^ ^ -cf3 > -〇cf3 ^ -ochf2 . -〇ch2f > -cn > -no2 >
咖2、-SR"、娜12)(R12)、娜心、_c(〇2)ru -C(〇)N(RI2)(r12) . _N(r12)C(〇)r12 ^ _〇s(〇2)Ri2 ^ _s(〇2)Ri2 ^ S(〇2 )N(R )(R 2 )、_N(Rl 2 )s(〇2 )Rl 2 或娜i2 )卿峨 2 )⑻ 2); 且 R12為Η或燒基； 其中 ,f基係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鍵中包含約1至約20個碳原子； 芳基係意謂芳族單環狀或多環狀環系統， 約14個碳原子； 八 ' 雜芳基係意謂芳族單環狀或多 ’衣狀蜋糸統，其包含約5 =固環原子’其中一或多個環原子為選自 雜芳烷基係意謂雜芳基_烷基_ ; 雜環基係意謂非芳族飽和單環 包含約3至約Π)個環科，：中狀或多環狀環系統’其 原子其中-或多個環原子為選自 氮、氧或硫之元素； 衣席千為k自 環烷基係意謂非芳族單-或多 衣狀^系統，其包含約3 101765-3-960926.doc -49- 1292400 声 至約ίο個碳原子。 28· —種式I化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑 製造上之用途，該藥劑係在需要治療之哺乳動物中治療與 代謝移變麩胺酸酯受體i (mGluR1)功能有關聯之疾病或症 狀：
其中： 及J4係獨立為N或C(R)，其條件是j1，j2，j3及j4中 之0-2個為N ; 二二為單或雙鍵；
R 係選自包括 H、鹵基、-NR6r7、-OR6、-SR6、-CF3、-〇CF3、 -OCHF2、-〇CH2F、_CN、-C(0)R6、_C(02)R6、_〇C(Q)R6、 -C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-OSCC^R6、-S(02)R6、-S(02)NR6R7、 -n(r6)s(o2)r6、-n(r6)c(o)nr6r7、烷基、芳基、雜芳基、芳 烧基、雜方烧基、視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之環 烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情 況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一 或多個（=0)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自_基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情 101765-3-960926.doc -50- I292400 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個rU取代 之環烧基、視情況被一或多個Rl 1取代之雜芳基、視情況 被一或多個R1 1取代之雜環基、-CF3、_〇αρ3、_〇CHf2、 -OCH2F、-CN、-N02、-0R6、_SR6、-NR6R7、_c(〇)r6、_c(〇2)r6、 -OCOR6 ^ -C(0)NR6R7 ^ -N(R6)C(0)R6 > -〇S(02)R6 . -S(02)R6 ' _S(〇2)NR6R7、-N(R6)S(〇2)r6 或 _n(r6)c(〇)nr6r7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基；
X 為 0、S 或N(R8); R1與R2視情況一起採用而形成（=〇); R3係選自包括Η、-NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烧基、視情況被一或多個（==〇)或（=S)取代之環烧 基、視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之雜環基、視情況 被一或多個（=0)或（=S)取代之環烷基烷基及視情況被一或 多個（=0)或（=S)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自i基、視情況被一或多個ri 1取代之烷基、視情 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個ri 1取代 之環烧基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況 被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、-〇CF3、-〇CHF2、 -0CH2F、-CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(〇2)R6、 _0C(0)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-〇S(〇2)R6、_S(〇2)R6、 -S(〇2)NR6R7 …N(R6)S(〇2)r6 或·n(r6)c(〇)nr6r7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； 101765-3-960926.doc -51- 1292400 A r R4係選自包括 H、-OR6、（=〇)、（=s)、-SR6、·ΝΙ16Ι17、_ 基、烧基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被 一或多個（=0)或（=s)取代之環烷基、視情況被一或多個 或（=s)取代之雜環基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之 環烧基烷基及視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基 烧基；其中該烷基'芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 環烧基、雜環基、環烷基烷基及雜環基烷基係視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、視情況被一或 多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Ri 1取代之芳基、 視情況被一或多個Ri 1取代之環烷基、視情況被一或多個 R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之雜環基、 -CF3、_〇CF3、-〇CHF2、-〇CH2F、-CN、-N〇2、-OR6、-SR6、 _NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、·〇ς：(〇)Ι16、-C(0)NR6R7、 -N(R6)C(0)R6 > .〇S(02)R6 > -S(02)R6 > -S(02)NR6R7 > -N(R6)S(02)R6 或-n(r6)c(o)nr6r7，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲 一氧基或次乙二氧基；或R3與R4視情況和插入之原子一起 採用而形成5-8員雜環，除了插入之氮以外，具有0_3個雜 原子，獨立選自〇、N或S; 當=為單鍵時，R5為R3，而當二二為雙鍵時，R5為不存 在； R6與R7係獨立選自包括H、烷基、烷氧烷基、芳氧基烷 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被一或多 個（=〇)或（=s)取代之環烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=s) 取代之雜環基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烷 101765-3-960926.doc -52 - J292400 基燒基及視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之雜環基烷 基；其中R6與R7之各成員，惟Η除外，係視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自_基、視情況被一或多個 Rl 1取代之烧基、視情況被一或多個Ri 1取代之芳基、視情 況被一或多個R11取代之環烷基、視情況被一或多個Ri 1取 代之雜芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之雜環基、-C]p3、
-OCF3、-〇CHF2、_〇CH2F、、CN、-NO〗、-OR10、-SR10、：NR9R10、 -C(0)R1()、-C(02)R1G、-0C(0)R1G、-C(0)NR9R10、-N(R9)C(0)R10、 OS(02)R1()、-S(〇2)R1()、、-N(R9)S(02)R10 或 -NCR^CCCONE^R1 G，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二 氧基或次乙二氧基；或當連接至相同氮原子時，R6與R7 視情況和氮原子一起採用而形成3-7員雜環，除了該氮原 子以外，含有0_3個雜原子，獨立選自〇、n或S ; Ra係選自包括Η、齒基、烷基、羥烷基、烷氧烷基及 I^R12)2;Rb係選自包括η、鹵基、烷基、羥烷基及烷氧烷 基’R8係選自包括Η、烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜 芳烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之環烷基、視 情況被一或多個（=0)或（=S)取代之雜環基、視情況被一或 多個（=0)或（=S)取代之環烷基烷基及視情況被一或多個 (=0)或（=S)取代之雜環基烷基；其中Rs之各成員，惟η除 外，係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多 個R1 1取代之芳基、視情況被一或多個Rl 1取代之環烧基、 視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個 101765-3-960926.doc -53· 1292400 Λ > R11取代之雜環基、-CF3、-OCF3、_OCHF2、-0CH2F、-CN、 -N〇2、-OR1。、-SR10、-NR1 GR10、-C(0)R10、-0:(02)1110、 -OC(0)R10 ^ -C(0)NR9R10 ^ -N(R9 )0(0)^0 > -0S(02)R10 > -S(02 )Ri0、-S(02 )NR9 R1 〇、-N(R9 )S(02 )1110 或-N(R9 )C(0)NR9 R1 〇， 或兩個相鄰取代基係連接而形成亞曱二氧基或次乙二氧 基； R9為Η或烷基；RW係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基、雜芳烷基、視情況被一或多個（=〇)或（=S)取代之環 ^ 烷基、視情況被一或多個（=0)或（=S)取代之雜環基、視情 況被一或多個（=0)或（=S)取代之環烷基烷基、視情況被一 或多個（=0)或（=S)取代之雜環基烷基；其中Rii之各成員， 惟Η除外，係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自鹵基、視情況被一或多個R11取代之烧基、視情況被 一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之環 烷基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一 或多個 R11 取代之雜環基、-CF3、-〇CHF2、-〇CH2 F、、 擊 _CN、-N02、-OR”、-SRi 2、_N(Rl 2 )(Rl 2)、_c(〇)Rl 2 一c(〇2 )Rl 2、 -oc(o)r12、-c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)c(o)r12、·03(〇2)κ12、 -S(02 )Ri 2 、 ·8(〇2 )N(Rl 2 )(Rl 2 ) 、 _N(Rl 2 )s(〇2 )Rl 2 或 -n(r12)c(o)n(r12)(r12)，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞 甲二氧基或次乙二氧基；或當連接至相同氮原子時，R9 與R1 G視情況和經連接之氮原子一起採用而形成3_7員雜 環，除了經連接之氮以外，含有0-3個雜原子，獨立選自〇、 N或S;且連接至相同氮原子之兩個視情況和經連接之 101765-3-960926.doc -54-
環狀環系統，其包含約5 環原子為選自氮、氧或硫 .1292400 氮原子一起採用而形成3-7員雜環，除了經連接之氮以外， 具有0-3個雜原子，獨立選自〇、N或s ; R11A i > -cf3 ^ -ocf3 > -0CHF2 > _〇ch2F ^ -CN > -no2 -OR12 > -SR^ . -N(R^XR^) . -C(0)R12 , .C(〇2)r12^ _〇c(〇)r12 -C(0)N(R-)(R12) . .N(R-)C(0)R12 , .OS(〇2)r12 ^ _s(〇2)r12， -S(02)N(R-)(R12) , -N(R-)S(02)R124.N(r12)c(〇)n(rI2)(r12) 且R12為H或烷基； 其中 烧基係意謂脂族烴基，苴可A /、j為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約20個碳原子； 芳基係意謂芳族單環狀或吝 平衣狀A夕％狀環系統，其包含約6至 約14個碳原子； 雜芳基係意謂芳族單環狀或多 至約14個環原子，其中一或多個 之元素； 雜芳烷基係意謂雜芳基_烷基 雜環基係意謂非芳族飽和 4入方矢飽和早裱狀或多環狀環系統 包含約3至約10個環原 氣、氧或硫之元素；其中—或多個環原子為 其 環烷基係意謂非芳族單 至約10個碳原子。 -或多環狀環系統 其包含約3 29_如請求項28之用途， 30·如請求項28之用途， 痛0 其中該疾病或症狀為疼痛。 其中该疾病或症狀為神經病原性疼 101765-3-960926.doc -55- 1292400 ’其中該疾病或症狀為感覺異常。 ，其中該疾病或症狀為痛覺過敏。 其中該疾病或症狀為與發炎或炎性疾 4·如請求項28-33中任一項之用途， ，、運步包括投予一式容 種其他適用於疼痛處理之治療劑。 〆 35.如請求項34之用途，其中該其他治療劑為類阿片止痛劑。
36·如請求項34之用途，其中該其 ^ ，、他/σ療劑為非類阿片止痛 劑0 .明求微用途’其中該疾病或症狀係選自包括肌肉痙 奪、搐搦、痙攣狀態、偏頭痛、精神病、尿失禁、隹慮盘 相關病症、呕吐、腦水腫、遲發運動困難、抑鬱、藥物耐 藥性與斷除及停止吸煙。 38. 如請求項37之用途，其中該疾病或症狀為隹慮。 39. Γ求項38之料，其進—步包括投卜❹種其他抗焦
31·如請求項28之用途 32.如請求項28之用途 33·如請求項28之用途 病有關聯之疼痛。 慮劑。 40. 如請求項35之用途’其中該疾病或症狀為偏頭痛。 札如請求項38之用途，其進—步包括投予—或多種其他抗偏 頭痛劑。 42. 如請求項37之用途，其中該疾病或症狀為尿失禁。 43. 如請求項42之用途，其進一步句衽於 乂巴祜杈予一或多種其他適用 於治療尿失禁之治療劑。 44. 如請求項28之料，其中該疾病或症狀係選自包括心臟分 流手術或移植後之大腦短缺、大腦絕血、中風、脊髓傷害 101765-3-960926.doc -56- •1292400 P損铋出生如後缺氧、心動停止、血糖過少神經元傷 害、阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索 $ t AIDS引致之癡呆症、遺傳失調症、眼睛傷害 與視網膜病、認知病症及原發性或藥物所引致之巴金生氏 病0 45.如明求項44之用途，其進_步包括投予—或多種其他 劑。
46·如請求項28之用途’其中該式I化合物係以“表示：
la 47·如請求項46之用途，其中又為〇或s。 48·如請求項47之用途，其中xgs。 49·如明求項46之用途，其中^為N或〇，J2、J3及 C(R) 〇 、、 5〇·如請求項47之用途，其中J2為N或Ν—Ο，且Ji、各為 C(R)。 ’ 51.如明求項47之用途，其巾^為^^或〜〇，且^、户及】4各為 52.如請求項47之用途 C(R) 〇 53·如請求項47之用途 54·如晴求項47之用途 55·如請求項46之用途 其中J4為N或Ν—Ο，且J1、J2及J3各為 〇 ’其中J1與尸各為N，且J2與J3各為C(R) ，其中J2與J3為C(H)或C(鹵基）。 ’其中R4為Η。 101765-3-960926.doc •57· 1292400 56·如請求項55之用途，其中R為H、鹵基、烷基、烷氧基、 ^燒基、雜芳基、-〇S02R6或-NR6R7，其中R6與R7視情況和 氮原子一起採用而形成4-7員雜環，除了該氮原子以外， 具有0_1個雜原子，獨立選自〇或N。 57·如請求項56之用途，其中尺為]^、-N(Ci_C6烷基)2、-NH(Ci_C6 燒基）、_ 基、-Cl <6烷氧基、-〇S02CF3、-NH-(C3-C6環烷基）、 -NH-苯基、N_六氫吡啶基、N_嗎福啉基、q %烷基、A% 環烧基、N-吨咯基、N•吡唑基、诈六氫吡畊基或視情況被 备基或（=0)取代之N-四氫卩比洛基。 58·如請求項55之用途，其中r3為烷基、烷氧烷基、環烷基、 雜芳基、雜芳烷基、環烷基烷基、芳烷基'芳基、雜環基 或雜環基烧基；其中R3之各成員係視情況被一或多個取代 基取代’取代基獨立選自鹵基、_CN、-〇Rl 2、烷基、烷氧 基、-OCF3、-OCHF2、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、 -nr12c(0)r12、_c(〇)n(r12)2、氰基烷基、-C〇2r12 _CF3，或 _ 兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧 基’及该雜環基係另外且視情況被（=Q)取代。 59.如請求項58之用途，其中R3為Cl_C6烷基、eye?單環狀環烷 基、9-員環烷基芳基、9_員環烯基芳基、6_員單環狀雜芳 基或雜環基、9-至10-員雙環狀雜芳基或雜環基、Q環烷基 烷基、芳（Cl_C0)烷基或芳基；其中該芳基係視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、_cn、 -OH、Q -C6 烷基、C! -C6 烷氧基、-〇CF3、-〇CHF2、胺基、q c 烷胺基、二（q-C6)烷胺基、羥基（Cl_C6)烷基，或該芳基之 101765-3-960926.doc -58 - 1292400 兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基。 6〇·如請求項59之用途，其中R3為環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、苄基、仏苯乙基、吡啶基、正_丁基、吲哚基、苯 并嘧唑基、苯并咪唑基、苯并呤唑基、環己基甲基、哌喃 基、氳印基、茚基、苯基或3,4_二氫苯并[1，4]嘮畊基；其中 該苯基係視情況被齒基、CN、_〇Me、_〇α?3、、
OH CH2 OH、甲基、乙基取代，或該苯基之兩個相鄰取 代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基；及該3,‘二 氫苯并[1，4]噚畊基係視情況被(=〇)取代。
61·如#求項59之用途’其中該芳基或笨基係經對位專代。
101765-3-960926.doc -59- 1292400 » »
、 r * .化M物 ΓΛ' 病'譯_繼_顯，r an變 7Q 0 7W 0 7Χ ^SK) o 7Y 7Ζ 0 7AA ^>0。、 0 7AC 0 7AJ 0 \ 7ΑΚ 介。Η 0 7AM 7ΑΡ F 7AS 7AV OH , 7AX 0、 101765-3-960926.doc -60- 1292400
wm '\'；.v -，V： 7AY 〇 OH 7BF %入s 〇 7BG 秘令' 7BI 7BJ 7BL 7BM 7BN N-S 7BO 。乂 7BS (¾¾ o-^ 7BW S b \ 7BY 7BZ \lH 7CA XNH F 101765-3-960926.doc -61 - 1292400
趟編 • ί' _ 7CB XNH 〇 ICC 、NH 7CD \lH 〇 7CE 〇 7CF ^Ni>T 〇 \ 7CG 7CK 〇 7CM \ ^ 〇 7CQ \ ^ 0 \ 7CR 7CT \ ^ F 7CU 7CV 7CY 〇 101765-3-960926.doc -62- 1292400
，、口 »癒》1» 化合, 1¾¾ 證, • 7CZ 〇 7DB 〇 7DC 〇 7DE \ 〇 7DF 0 7DG 祕 7DH 7DI 7DJ 祕' 7DK 7DL Br 7DO 7DQ 7DR 101765-3-960926.doc -63 - 1292400 ¥ 祀合如1 elliiMiS 1 * 口 :· 7DU 〇 7DV F 7DW 〇 7DX 7DZ 7EA 15C Ν-\ 0Kb 15Q ί^ΝΌ 15Y 15Z 〇 15AA 〇 15AB 15AG 281 101765-3-960926.doc -64- 1292400
化谷ir ' ^ ^ / f r ' , ν ",ι *·，λ* - . *； 4 化合物 28Ρ 28S 28Χ \h ο 28Y ζί?>0 o 28Ζ 一 NH 〇 28AA ν^Λη 〇 28ΑΒ 〇 28AC V 〇 28ΑΕ Η2Ν、/ 〇 28AI XNH 〇 28ΑΚ 〇 28AL 久 NH 〇 28ΑΝ V ^k^N~o 〇 28AO V o \ 101765-3-960926.doc -65- 1292400
繼燃 <· i *.*/.„> i>s> 画 戀議· 28AP 〇 28AR \jT-0Ue 0 28AS 义Η 〇 28AT V 〇 28AU F-^F NH 〇 28AV NH 〇 28AW NH 〇 28AZ / l 〇 28BB 〇 28BC H3y〇H3 37E 37F 101765-3-960926.doc -66- 1292400 化谷物 '结構' _ EMIT 賢 45 46 \ V 51 58 \ 一 〇 60Α 私、〇 60Β 〇 60C 〇 60D ί^Ό 60Ε 60G (^Ν、ίΡ 〇 66Α 一0 〇 66D 〇 71Α νη2 η^ΛΛ^ν^{^ 〇 72Α νη2 ο 72Β ΗΝ> 0 72C νη2 W^Ni>〇 Ο \ 101765-3-960926.doc -67· 1292400
麵 _ 72G 0 72H nh2 <5iK>CH3 〇 721 l 〇 95A 〇 95Β 〇 95C 〇 95D 95E 95F 〇 95G 〇 95Η 〇 951 〇 95Κ 〇 95L 〇 101765-3-960926.doc -68 - 1292400
· J 、 "Ί * *Λ 'V * * < ，5礙餐 k、V 2 … 此合物: 1 ' v * X* ^ -*· » t *f "- > 、 ^ # ^ f ^ ^ » 結構4 95N ^>αν 0 Λρ 950 95P ( NH 如Ni> 〇 95Q 0 f>-f 95R 0 95S ( NH ^Ni>〇 o \ 95W NH 0 95X 0 F F 95Y 0 F F 95Z 久 NH 〇 95AA 久 NH 〇 95AC ( NH 〇 95AD ( NH ^Ni>/ 〇 113A 〇 101765-3-960926.doc -69- 1292400 化合叙 爾;於;雜賴顧擊 賴鉍滿|懸·類腦瓣 :擊 «·*\ »* ?r -··，*-/#: 、？ ·，、'*i # ,v*、、-* * # vv* . 議藤戀戀編 113Β 〇 113D 〇 113Ε ΧΝΗ 〇 113F ( ΝΗ 〇 113G ΧΝΗ 〇 113Η ^ΝΗ 〇 1131 〇 113Κ ι ΝΗ 〇 116D 0 \ 131Α ( ΝΗ ^Ν^>〇 ο \ 131Β ^^\η <^QNi>〇H 〇 131C ( ΝΗ 101765-3-960926.doc 70- 1292400
Ο Ο 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 63.如請求項62用途，其中該化合物係選自包括7Α，7Β，7Η， 7L，7Q，7AC，7ΑΡ，7AS，7ΒΙ，7BJ，7BL，7ΒΜ，7BS，7ΒΥ，7CC，7CE，7CG， 7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7DG，7DH，7DK，7DL，7DR，7DU，7DV， 7DW，15Q，15Ζ，15ΑΑ，15AG，28Χ，28Υ，28Ζ，28ΑΑ，28ΑΕ，28ΑΙ，28ΑΚ， 28AL，37Ε，37F，60Α，60D，60Ε，71Α，72Q 72Η，95Α，95Β，95C，95Ε，95F， 101765-3-960926.doc -71- 1292400 95G，95H，95K，95L，95P，95Q，95S, 95T，95Z，95AA，95AC，131C，131D， 131E，136, 148及152，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 64· —種式I化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑 製造上之用途，該藥劑係於細胞中選擇性地拮抗代謝移變 麩胺酸酯受體1 (mGluRl)活性：
其中： ：[1，户，户及14係獨立為1^或（：(11)，其條件是：[1，12，：[3及：[4中 之0-2個為N ; =為單或雙鍵；
R 係選自包括 H、鹵基、_NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-OCF3、 -OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(〇)R6、-C(02)R6、-0C(0)R6、 -C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-0S(02)R6、-S(02)R6、-S(02)NR6R7、 -n(r6)s(o2)r6、-N(R6)C(0)NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基、雜芳烷基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環 院基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情 況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一 或多個（〇)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自鹵基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情 101765-3-960926.doc -72- 1292400 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個R11取代 之環烷基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況 被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、 OCOR6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-0S(02)R6、-S(02)R6、 -S(02)NR6R7、-n(r6)s(o2)r6 或-N(R6)C(0)NR6R7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； X 為 Ο、S 或 N(R8);
R1與R2視情況一起採用而形成（=0); R3係選自包括Η、-NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烧基、視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之環烧 基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之雜環基、視情況 被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烧基烧基及視情況被一或 多個（=〇)或（=s)取代之雜環基烷基；其中該烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基及雜環基烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自鹵基、視情況被一或多個R11取代之烷基、視情 況被一或多個R11取代之芳基、視情況被一或多個R11取代 之環烷基、視情況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況 被一或多個R11取代之雜環基、-CF3、-0CF3、-0CHF2、 -0CH2F、_CN、-N02、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(0)R6、-C(02)R6、 -0C(0)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-0S(02)R6、-S(02)R6、 -S(02)NR6R7、-N(R6)S(02)R6 或-N(R6)C(0)NR6R7，或兩個相鄰 取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； 101765-3-960926.doc -73 · 1292400 R 係選自包括 Η、-〇R6、（=〇)、（=s)、-SR6、、鹵 基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被 、或夕個（〜〇)或（==S)取代之環烧基、視情況被一或 多個（=0) 或（-S)取代之雜環基、視情況被一或多個或（=s)取代之 壌烷基烷基及視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基 烷基，其中該烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 %烷基、雜裱基、環烷基烷基及雜環基烷基係視情況被一 $多個取代基取代，取代基獨立選自ώ基、視情況被一或 夕個R取代之烷基、視情況被一或多個R11取代之芳基、 視情況被一或多個Ru取代之環烷基、視情況被一或多個 R11取代之雜芳基、視情況被一或多個Rll取代之雜環基、 -CF3、-OCF3、-〇chf2、-0Ch2f、_CN、_N〇2、_〇r6、sr6、 -NR R ^ -C(0)R6 , -C(02)R6 , -〇C(〇)R6 > -C(0)NR6R7 > -N(R6)C(0)R6 ^ 'os(°2)R6 ' -S(02)R6 . .S(02)NR^R^ ^ -N(R^)S(〇2)R6 或-N(R6)C(0)NR6R7，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞甲 二氧基或次乙二氧基；或以3與圮視情況和插入之原子一起 採用而形成5-8員雜環，除了插入之氮以外，具有⑽個雜 原子，獨立選自〇、N或S; 當=為單鍵時，R5為R3，而當=為雙鍵時，R5為不存 在； R6與R7係獨立選自包括η、烷基、烷氧烷基、芳氧基烷 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視情況被一或多 個（=0)或（=S)取代之環烷基、視情況被一或多個（=〇)或 取代之雜裱基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷 101765-3-960926.doc •74· 1292400 基烷基及視情況被一或多個（=0)或（=s)取代之雜環基烷 基；其中R6與R7之各成員，惟Η除外，係視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視情況被一或多個 Rl 1取代之烷基、視情況被一或多個Rl 1取代之芳基、視情 況被一或多個Rl 1取代之環烷基、視情況被一或多個Rl!取 代之雜芳基、視情況被一或多個r1 1取代之雜環基、_CF^、 -OCF3、-〇CHF2、-〇CH2F、-CN、_N02、-OR10、-SR10、_NR9Ri 〇、 -C(0)Ri〇、_c(02 )111 Q、-〇C(0)R10、-C(0)NR9R1G、-N(R9 )(:(0)1110、 •〇s(o2)r10、-s(o2)r10、-s(o2)nr9Ri〇、_N(R9)s(〇2)Ri〇 或 -N(R9)C(〇)NR9R1G，或兩個相鄰取代基係連接而形成亞曱二 氧基或次乙二氧基；或當連接至相同氮原子時，^與以7 視情況和氮原子一起採用而形成3_7員雜環，除了該氮原 子以外，含有0-3個雜原子，獨立選自〇、n或S ; Ra係選自包括Η、鹵基、烷基、羥烷基、烷氧烷基及 N(R12)2 ; Rb係選自包括Η、鹵基、烷基、羥烷基及烷氧烷基； R8係選自包括Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烧基、視情況被一或多個（=〇)或（==s)取代之環烷基、視情 況被一或多個（=〇)或（=S)取代之雜環基、視情況被一或多 個H))或（=s)取代之環烷基烷基及視情況被一或多個（=〇) 或（=S)取代之雜環基烷基；其中R8之各成員，惟Η除外， 係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、 視情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Rn 取代之芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之環烷基、視情 101765-3-960926.doc -75· 400 況被一或多個R11取代之雜芳基、視情況被一或多個R11取 代之雜環基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-0CH2F、-CN、·νο2、 -OR1 Q、-SR10、-NR1 〇R10、-C(0)R10、_C(02 )1110、-0(:(0)1110、 -C(0)NR9R1G、-N(R9 )(:(0)1110、-0S(02 )111 G、-S(〇2)R10、 -S(02)NR9Rl〇、-N(R9)s(〇2)Rio 或-n(R9)c(〇)NR9R10，或兩個相 鄰取代基係連接而形成亞甲二氧基或次乙二氧基； R9為Η或烷基； R1G係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷 S 基、視情況被一或多個（=〇)或（=s)取代之環烷基、視情況 被一或多個（==〇)或（=s)取代之雜環基、視情況被一或多個 (=〇)或（=s)取代之環烷基烷基、視情況被一或多個（=0)或 (=S)取代之雜環基烷基；其中RU之各成員，惟Η除外，係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、視 情況被一或多個R11取代之烷基、視情況被一或多個Ri 1取 代之芳基、視情況被一或多個Ri 1取代之環烷基、視情況 1 被一或多個Ru取代之雜芳基、視情況被一或多個Rll取代 之雜環基、-cf3、_〇chf2、-〇ch2f、、-CN、-M)2、《OH12、 -SR12、-N(Rl2)(Rl2)、_c(〇)r12、_c(〇^r12、_〇c(⑺Ri2、 -C(0)N(R12)(R12) > -N(R12)C(〇)Ri2 , .〇S(〇2)R12 > -S(02)R12 --S(〇2 MR12 XR12 ) ^ .N(R! 2 )S(〇2 )Ri 2 ^ -N(R12 )C(0)N(Rl 2 )(Rl 2 ) ^ 或兩個相鄰取代基係連接而形成亞曱二氧基或次乙二氧 基，或當連接至相同氮原子時，圮與尺^視情況和經連接 之氮原子一起採用而形成3_7員雜環，除了經連接之氮以 外’含有0-3個雜原子，獨立選自〇、N或s ;且連接至相 101765-3-960926.doc -76-
η J292400 同氮原子之兩個R1 2視情況和經連接之氮原子一起採用而 形成3-7員雜環，除了經連接之氮以外，具有〇_3個雜原子， 獨立選自〇、N或S ; R11 為 i 基、-CF3、-0CF3、-OCHF2、-0CH2F、-CN、七〇2、 -OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、_c(0)Rl2、_c(〇2)Rl2、_〇c(〇)r12、 -C(0)N(R^)(R12) . .N(R^)C(0)R12 , .〇s(〇2)R12 . .S(〇2)r12 ^ -S(〇2 )N(RX 2 )(Rl 2 ) > -NCR12 )S(〇2 )R12,^ ^(R12 )C(0)N(R1 2 )(Ri 2 ^ ; 及 R12為H或烷基； 其中 烷基係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約2 0個碳原子； 芳基係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約^至 約14個碳原子； 雜芳基係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，盆包含約5 至約14個環原子’其中一或多個環原子為選自i氧或硫 之元素； 雜芳烷基係意謂雜芳基_烷基_ ; 雜環基係意謂非芳族飽和單 ^早％狀或多％狀環系統，豆 包含約3至約1〇個環原子，发 .^ . 八 产^ ^ ^ 中一或多個環原子為選自 氮、氧或硫之元素； 環烧基係意謂非芳族單 至巧10個碳原子。 -或多環狀環系統 其包含約3 101765-3-960926.doc -77-
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