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CN103717593A - 调节激酶的组合物和方法 - Google Patents

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CN103717593A CN201280028167.8A CN201280028167A CN103717593A CN 103717593 A CN103717593 A CN 103717593A CN 201280028167 A CN201280028167 A CN 201280028167A CN 103717593 A CN103717593 A CN 103717593A
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Abstract

本发明涉及调节激酶信号级联的一种或多种组分的式（Ⅰ）化合物和方法。

Description

调节激酶的组合物和方法
本申请涉及如下美国临时申请，2011年6月7日提交的No.61/520256；2011年11月22日提交的No.61/562700；和2012年4月30日提交的No.61/640139。上述申请的整个教导在此引入作为参考。
背景技术
信号转换是一种过程，通过该过程细胞将一类信号或者刺激转化成另一类信号。信号转换过程经常包括细胞内的一定次序的生物化学反应，其是通过酶来进行的和通过第二信使来联系。在许多转换过程中，越来越多数目的酶和其他分子参与到来源于初始刺激的事件中。在这样的情况中，一连串的步骤被称作“信号级联”或“第二信使路径”并且经常是小刺激产生引起大的响应。信号转换中所包括的一类分子是激酶族的酶。最大的激酶组是蛋白激酶，其作用于和改变了特定蛋白质的活性。它们被广泛用于传输信号和控制细胞内复杂的过程。
蛋白激酶是一大类酶，其催化了γ-磷酸酯从ATP向蛋白质和肽中的Ser/Thr或Tyr的侧链上的羟基的转移，并且密切的包括在不同的重要细胞功能的控制中，可能最显著的是：生长、增殖、分化、存活、附着、迁移。据估计在人体内有大约2000种不同的蛋白激酶，并且虽然它们的每个磷酸化了具体蛋白质/肽基底，但是它们全部结合到在高保存性囊内的相同的第二基底ATP上。蛋白质磷酸酶在相反方向上催化了磷酸酯的转移。
酪氨酸激酶是一种酶，其可以将磷酸酯基团从ATP转移到蛋白质中的酪氨酸残基上。蛋白质通过激酶的磷酸化是用于调节酶活性的信号转换中的一个重要机理。酪氨酸激酶分为两组；细胞质蛋白质激酶和跨膜受体连接的激酶。在人体内，存在着32种细胞质蛋白质酪氨酸激酶和58种受体连接的蛋白质-酪氨酸激酶。作用于细胞表面酪氨酸激酶连接的受体上的激素和生长因子通常是促进生长的和起到了刺激细胞分裂的作用(例如胰岛素、胰岛素类生长因子1、表皮生长因子)。
不同的已知的蛋白激酶或者蛋白质磷酸酶的抑制剂具有多种治疗应用。一种用于蛋白激酶或者蛋白质磷酸酶抑制剂的有前景的潜在治疗是作为抗癌剂。大约50%的已知的致癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，并且它们的激酶活性已经显示出导致了细胞变化。
因为激酶包括在广泛的多种正常细胞信号转换路径(例如细胞生长、增殖、分化、存活、附着、迁移等)的调节中，因此激酶被认为在多种疾病和失调中起到一定作用。因此，激酶信号级联的调节可以是治疗或预防这样的疾病和失调的一种重要方式。
发明内容
本发明的化合物可以用于调节在正常的细胞信号转换路径(例如细胞生长，增殖，分化，存活，附着，迁移等)中包括的一种或多种组分，或者在疾病或失调中包括的组分。这样的疾病和失调包括但不限于细胞增殖性失调，包括癌症；发炎失调；免疫失调，包括自体免疫失调，免疫系统功能障碍，和移植排斥，和干眼病(眼球干燥症)。例如本发明的化合物可以用作酪氨酸激酶的调节剂(例如抑制剂)，例如激酶信号级联的一种或多种组分如JAK、SYK和/或BTK。
本发明的化合物也可以用于治疗由信号转换路径调节的疾病和失调，例如通过脾酪氨酸激酶(SYK)调节的路径如BCR信号路径。例如本发明的化合物可以用于治疗由SYK抑制调节的疾病和失调。本发明的化合物也可以用于治疗另外或者可选择的，由不包括脾酪氨酸激酶的信号转换路径所调节的疾病和失调。
本发明的化合物也可以用于治疗由信号转换路径调节的疾病和失调，例如由布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)调节的路径。例如本发明的化合物可以用于治疗由BTK抑制调节的疾病和失调。本发明的化合物也可以用于治疗另外或者可选择的，由不包括布鲁顿酪氨酸激酶的信号转换路径调节的疾病和失调。
本发明的化合物也可以用于治疗由信号转换路径调节的疾病和失调，例如通过Janus激酶(JAK)调节的路径。例如本发明的化合物可以用于治疗由JAK抑制(例如JAK3)调节的疾病和失调。本发明的化合物也可以用于治疗另外或者可选择的，由不包括Janus激酶的信号转换路径调节的疾病和失调。
例如本发明的化合物可以用作抗增殖剂，用于治疗哺乳动物，例如用于治疗人和动物。本发明的化合物可以无限制的使用，例如用作抗癌剂、消炎剂和/或免疫抑制剂。
在一方面，本发明包括式I的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
Figure BDA0000432809190000031
其中R1、Y、Z、X、V和W如此处所述。
在一方面，本发明的化合物可以用作药物试剂。例如本发明的化合物用作抗增殖剂，用于治疗人和/或动物，例如用于治疗人和/或其他哺乳动物。本发明的化合物可以无限制使用，例如用作抗癌剂、消炎剂和/或免疫抑制剂。另外，本发明的化合物可以用于细胞增殖相关的失调和自体免疫失调。本发明的化合物可以用于干眼病。
在一方面，本发明的化合物可以用于治疗或者预防受治疗者的细胞增殖失调。在一方面，细胞增殖失调是早期癌症或癌症。在另一方面，细胞增殖失调是过度增殖性失调。在某些实施方案中，预防或治疗细胞增殖失调，癌症或者过度增殖性失调是通过抑制酪氨酸激酶例如JAK(JAK3)、SYK或BTK来进行的。在某些实施方案中，受治疗者是哺乳动物，例如人。
在一方面，本发明包括通过给药包括有效量的本发明化合物的药物组合物，来治疗或者预防受治疗者的癌症和/或细胞增殖失调的方法。例如该癌症或细胞增殖失调是癌症、早期癌症或过度增殖性失调。在一些实施方案中，前述方法是用于预防或治疗癌症和/或细胞增殖失调的单治疗。在一些实施方案中，前述方法是具有其他治疗剂(例如癌症代谢调节剂或细胞毒素试剂)和/或非药物治疗(例如外科，免疫疗法或放射治疗)的组合治疗的一部分。在组合治疗的一些实施方案中，辅助治疗是与药物组合物的给药基本上同时或者同时进行的。在一些实施方案中，药物组合物的给药是在组合治疗的辅助治疗之前进行的。在一些实施方案中，药物组合物的给药是在辅助治疗之后进行的。在一些实施方案中，药物组合物是慢性给药的(例如作为维持治疗的一部分)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是血液系统的细胞增殖性失调(例如白血病或者淋巴瘤)。在一些实施方案中，血液系统癌症是白血病。在一些实施方案中，白血病是骨髓纤维变性。在一些实施方案中，白血病是急性骨髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，细胞增殖失调选自真性红细胞增多症(红细胞增多症)和自发血小板增多症。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是肺的细胞增殖性失调(例如肺癌)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是大肠的细胞增殖性失调(例如结肠癌)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是胰腺的细胞增殖性失调(例如胰腺癌)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是前列腺的细胞增殖性失调(例如前列腺癌症)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是皮肤的细胞增殖性失调(例如皮肤癌)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是卵巢的细胞增殖性失调(例如卵巢癌)。在一些实施方案中，癌症和/或细胞增殖失调是胸部的细胞增殖性失调(例如乳癌)。
在一方面，本发明包括调节受治疗者免疫系统活性的方法，其包含给药本发明的化合物。例如调节免疫系统活性包括调节自体免疫性疾病例如移植排斥(例如肾脏，心脏，肺，肝脏，胰腺，皮肤，宿主抗移植物反应(HVGR)等)，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和肌萎缩性侧索硬化。在一种实施方案中，自体免疫性疾病选自银屑病，类风湿性关节炎和银屑病关节炎。在一方面，本发明包括本发明的化合物在制造调节免疫系统活性的药物中的用途。在某些实施方案中，免疫系统调节通过抑制淋巴细胞增殖来进行。在某些实施方案中，免疫系统调节通过抑制淋巴细胞活动来进行。例如抑制T-细胞增殖和/或活动。另外或者可选择的，抑制B-细胞增殖和/或活动。在某些实施方案中，受治疗者是哺乳动物，例如人。在一方面，本发明包括本发明的化合物在制造用于治疗或者预防发炎失调或者疾病的药物中的用途。在一种实施方案中，发炎疾病选自肠炎疾病和关节强直脊椎炎。在一种实施方案中肠炎疾病选自溃疡性结肠炎和克罗恩疾病。在一方面，本发明包括本发明的化合物在制造用于治疗或者预防干眼病的药物中的用途。
在一方面，给药本发明的化合物是口服，胃肠外，皮下，静脉内，肌肉，腹膜内，鼻内滴灌，腔内或者膀胱内滴灌，局部使用，动脉内，损害内，通过计量泵或者通过施用到黏膜来进行的。在一方面，本发明的化合物是用药物学上可接受的载体来给药的。在一方面，本发明的化合物是在免疫系统不规律发病之前给药的。在一方面，本发明的化合物是在免疫系统不规律发病之后给药的。
本申请还涉及2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺和2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-l H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的盐酸盐的某些多晶型体及其药物组合物。
化合物2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺或者其药物学上可接受的盐或者该化合物或其盐的多晶型体可用于调节在正常信号转换路径(例如细胞生长，增殖，分化，存活，附着，迁移等)中涉及的一种或多种组分。更明确的，这种化合物调节了激酶信号路径的一种或多种组分，例如通过Janus激酶(JAK例如JAK3)，脾酪氨酸激酶(SYK)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)调节的路径。这种化合物可用于治疗由信号转换路径调节的疾病和失调。例如2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐可用于治疗细胞增殖性失调，包括癌症；发炎失调；免疫失调，包括自体免疫失调，免疫系统功能障碍和移植排斥；和干眼病。
2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的多晶型体形式或者其药物学上可接受的盐还没有被公开。但是，药物的晶型会影响溶解性、溶解速率、硬度、可压缩性和熔点等其他物理和机械性能。因为这些性能会依次影响药物的制造和它的效用，因此在化学和治疗领域需要鉴别药物晶型和制造它们的方式。这里公开了2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺和2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的盐酸盐可以其新晶型存在。本发明的多晶型体表现出赋予它们优于现有已知的化合物及其药物学上可接受的盐的性能。
可以预期在适当之处，本发明的任何实施方案可以与本发明的一种或多种其他实施方案相结合，即使该实施方案是在本发明的不同方面中描述的。
上述说明书阐述了本发明更宽的更重要的特征，目的是能够理解随后的其的详细说明，和目的是能够更好的认识本发明对于现有技术的贡献。本发明的其他目标和特征将从下面的详细说明，结合考虑实施例而变得显而易见。
附图说明
图1是一个线图，其显示了在口服给药对照物或者化合物7A(100mg/kg和300mg/kg)的动物的6天安全性研究中，体重的变化。
图2是一个线图，其显示了当小鼠用载体或化合物7A(100mg/kg和300mg/kg)治疗时，在用B-细胞淋巴瘤(Daudi细胞系)的小鼠异种移植物研究中在28天内肿瘤体积的变化。
图3A是一个图表，其显示了当小鼠用载体或化合物7A(100mg/kg和300mg/kg)治疗时，在用B-细胞淋巴瘤(Daudi细胞系)的小鼠异种移植物研究中肿瘤尺寸的变化。
图3B是一个条线图，其比较了在用B-细胞淋巴瘤(Daudi细胞系)的小鼠异种移植物研究中在28天内，用载体或者化合物7A(100mg/kg和300mg/kg)治疗的小鼠的肿瘤重量。
图3C是一个线图，其显示了在用B-细胞淋巴瘤(Daudi细胞系)的小鼠异种移植物研究中在28天内，用载体或者化合物7A(100mg/kg和300mg/kg)治疗的小鼠的体重变化。
图4A是一个线图，其显示了使用缓慢发展CIA（胶原诱导性关节炎）疾病模型，用载体或者CP-690550(30mg/kg)或R-788(60mg/kg)治疗的小鼠在20天的研究中CIA得分的变化。
图4B是一个线图，其显示了使用半治疗模型，在用载体或者CP-690550(10和30mg/kg)治疗的小鼠中，在20天的胶原诱导性关节炎研究中疾病严重性得分的变化。
图4C是一个线图，其显示了使用缓慢发展CIA疾病模型，用载体，CP-690550(30mg/kg)，R-788(60mg/kg)或者化合物7A(100mg/kg)治疗的小鼠在20天研究中CIA得分的变化。
图4D是一个条线图，其比较了使用缓慢发展CIA疾病模型，在20天研究的最后一天，用CP-690550(30mg/kg)、R-788(60mg/kg)或者化合物7A(100mg/kg)治疗的小鼠相比于用组合的载体治疗的小鼠的CIA的得分降低。
图4E是一个线图，其显示了在20天CIA研究过程中，用载体，CP-690550(30mg/kg)，R-788(60mg/kg)或者化合物7A(100mg/kg)治疗的小鼠的平均后爪厚度的变化(mm)。
图4F是一个条线图，其比较了在20天CIA研究过程中，用载体，CP-690550(30mg/kg)，R-788(60mg/kg)或化合物7A(100mg/kg)治疗的小鼠的后爪厚度曲线的AUC。
图4G是一个线图，其显示了在使用缓慢发展CIA疾病模型的20天CIA研究过程中，用载体或化合物7A(15，30和100mg/kg)治疗的小鼠的平均CIA得分变化。
图4H是一个线图，其显示了在使用缓慢发展CIA疾病模型的20天CIA研究过程中，用载体或化合物7A(15，30和100mg/kg)治疗的小鼠的平均后爪厚度变化(mm)。
图4I是一个条线图，其比较了在使用缓慢发展CIA疾病模型的20天CIA研究过程中，用载体或化合物7A(15，30和100mg/kg)治疗的小鼠的后爪厚度曲线的平均AUC。
图5是通过实施例11的方法获得并通过色谱法提纯的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物7A(样品1))的特征X射线衍射图。
图6是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物7A(样品2))的特征X射线衍射图。
图7是化合物7A(样品1)(在上部)的X射线衍射图与化合物7A(样品2)(在下部)的X射线衍射图的叠合。
图8是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)，化合物9X(样品1)的特征X射线衍射图。
图9是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)，化合物9X(样品2)的特征X射线衍射图。
图10是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)，化合物9X(样品1)(实施例14)的DSC温谱图。
图11是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)化合物9X(样品2)(实施例14)的差示扫描量热法（DSC）温谱图。
图12是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(实施例14)的DSC温谱图。
图13是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(实施例15)的甲烷磺酸盐的DSC温谱图。
图14是吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(实施例15)的甲烷磺酸盐的特征X射线衍射图。
图15是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物10X)的一种晶型的特征X射线衍射图。
图16是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)(化合物9X(样品3))的晶型的特征X射线衍射图。
图17是化合物10X(在上部)的X射线衍射图与化合物9X(样品3)(在下部)的X射线衍射图的叠合。
图18是2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺化合物10X(实施例14)的DSC温谱图。
具体实施方式
本发明的一种或多种实施方案的细节是在下面伴随的说明书中阐明。虽然类似于或等价于这里所述那些的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，但是现在描述一些的方法和材料。本发明的其他特征、目标和优点将从说明书中显而易见。在说明书中，除非上下文另有明确指示，否则单数形式还包括复数。除非另有定义，否则这里所用的全部科技术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。在相矛盾之处，以本说明书为准。
因为激酶包括在广泛的多种正常细胞信号转换路径(例如细胞生长，增殖，分化，存活，附着，迁移等)的调节中，因此激酶被认为在多种疾病和失调中起到一定作用。因此，调节激酶信号级联会是治疗或者预防这样的疾病和失调的一种重要方式。这样的疾病和失调包括例如细胞增殖性失调，包括癌症；发炎失调；免疫失调，包括自体免疫失调，免疫系统功能障碍，和移植排斥，和干眼疾病(眼球干燥症)。
在一方面，本发明的化合物可以用于调节在信号转换路径中所涉及的一种或多种组分，来预防或治疗该路径在其中起作用的疾病或者失调，例如通过酪氨酸激酶调节的路径，例如JAK、SYK和/或BTK。在一方面，本发明的化合物可以用于治疗这样的疾病和失调，包括且不限于细胞增殖性失调，包括癌症；发炎失调，免疫失调，包括自体免疫失调，免疫系统功能障碍，和移植排斥，和干眼疾病(眼球干燥症)。
Janus激酶
在一方面，本发明的化合物可以用于调节在信号转换路径中所涉及的一种或多种组分，来预防或治疗该路径在其中起作用的疾病或者失调，例如由Janus激酶(JAK)调节的路径。
Janus激酶(JAK)是一族细胞内非受体酪氨酸激酶，由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)组成。JAK在细胞因子信号中起到了至关重要的作用。JAK族激酶的下游基底包括转录信号转换器激活器(STAT)蛋白。JAK/STAT信号已经包含在许多异常免疫响应的调节中，例如敏感症，哮喘，自体免疫性疾病例如移植(同种异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及在固体和血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤。关于AK/STAT路径的药物干涉的综述，参见Frank，1999，Mol.Med.5：432：456和Seidel等人，2000，Oncogene19：2645-2656。
JAK3是Janus族蛋白激酶的一个成员。虽然这个族的其他成员是通过基本上全部的组织来表达的，但是JAK3表达被限制到造血细胞和经由酪氨酸磷酸化，通过白细胞介素受体转换响应它的活动的信号。JAK3通过与受体非共价结合而参与到信号转换中，其使用了类型I的细胞因子受体族(例如IL-2R，IL-4R，IL-7R，IL-9R，IL-15R和IL-21R)的共同的γ链(γC)。消除JAK3功能的突变导致了正染色体的SCID(严重联合免疫缺陷疾病)，这表明阻止JAK3应当是具有免疫抑制的结果。这些观察受到动物数据的支持，其表明JAK3不仅在B和T细胞成熟中起作用，维持T细胞功能也需要它(Fujimoto，M.等人，2000.J.Immunol165：1799-806，Baird等人，2000.JImmunol.165：3680-3688)。
JAK3与多种人类癌症相关。具有唐氏综合症(DS)的个体首先倾向于发展成急性成巨核细胞白血病(AMKL)。DS中白血病随后的发展在一生中经常早于短暂的脊髓增殖性失调(TMD)。JAK3中已获得的突变已经报道在具有TMD的DS患者和具有AMKL的非DS患者二者中(Walters DK等人，2006.Cancer Cell.10：65-75，De Vita S.等人，2007.Br.J.Haematol.137：337-341)。进一步的分析揭示了JAK3的点突变影响了它的假激酶区域和赋予该激酶结构活性。另外的支持获自动物研究，这里用JAK3的不同变种转染的鼠科动物骨髓诱导了几种形式的白血病，导致了T细胞淋巴增殖性失调或者脊髓增殖性疾病。经由这种机理的调节或抑制所以可以证明治疗免疫增殖性失调的有效性，例如自体免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)或者不同形式的白血病。因此本领域需要信号转换路径的调节剂，例如JAK3的抑制剂等等。
在一方面，本发明的化合物可以用作JAK激酶信号级联的一种或多种组分如JAK3的调节剂(例如抑制剂)。在一方面，本发明的化合物可以用于调节JAK激酶信号级联的大于一种组分。在一方面，本发明的化合物也可以用于治疗另外或者可选择的，由不包括Janus激酶的信号转换路径调节的疾病和失调。
措辞“调节JAK激酶信号级联的一种或多种组分”表示影响JAK激酶信号级联的一种或多种组分，从而改变细胞的功能。蛋白激酶信号级联的组分包括直接或间接在JAK激酶信号路径中包括的任何蛋白质，包括第二信使和上游和下游靶子。
脾酪氨酸激酶
在一方面，本发明的化合物可以用于调节在信号路径中所涉及的一种或多种组分，来预防或治疗该路径在其中起作用的疾病或者失调，例如包括脾酪氨酸激酶(SYK)的路径。
脾酪氨酸激酶(SYK)是酪氨酸蛋白激酶SYK族成员，细胞质酪氨酸激酶族特征在于在单个激酶区域的氨基端中存在两个SH2区域。SYK族蛋白激酶的同族体已经在许多物种中得以鉴定，包括人ZAP-70。已经报道了SYK包括在几个细胞信号事件中。例如SYK参与了免疫受体信号，整合素信号和G蛋白质偶合受体信号。已知的是SYK在造血细胞中以及在纤维原细胞、上皮细胞、肝细胞、神经元细胞、内皮细胞和肥大细胞中表达。SYK也包括在造血响应中例如增殖中，例如已经建议将SYK抑制剂作为凝血酶诱导的ASM细胞增殖、分化和噬菌作用的调节剂。
另外，SYK抑制剂也已经证实了在非造血细胞以及例如在纤维原细胞、上皮细胞、胸部组织、肝细胞、神经元细胞和脉管内皮细胞中是重要的。因此SYK已经表明在内皮细胞功能中起到关键作用，包括形态形成细胞生长，迁移和存活，和有助于保持活体内脉管完整性。进一步的综述，参见Yanagi等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.288：495-498(2001)。
SYK反义和特异性抑制剂已经显示出在哮喘模型中具有一些活性，并且SYK被认为是用于治疗哮喘和其他气管疾病以及用于敏感症、炎症和自体免疫性的靶子。还建议将SYK作为用于在癌症治疗中形成拮抗剂的靶子，这归因于它在细胞生长中的作用。
SYK对于通过BCR信号的B-细胞活动是基本的。SYK通过结合到磷酸化的BCR上而变成活化的，和因此在BCR活动后引发了早期的信号事件。缺乏SYK的小鼠表现出B-细胞形成中的早期封闭(Cheng等人，Nature378：303，1995；Turner等人，Nature378：298，1995)。所以提出了抑制细胞中的SYK酶活性，来通过它在自体抗体产生上的作用而治疗自体免疫性疾病。
在一方面，本发明的化合物可以用作SYK的调节剂(例如抑制剂)。一些化合物可以用于调节包括SYK的信号级联的大于一种的组分。在一方面，本发明的化合物也可以用于治疗疾病和失调，其另外或者可选择的，由不包括BTK的信号路径来调节。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)
在一方面，本发明的化合物可以用于调节信号路径中所涉及的一种或多种组分，来预防或者治疗该路径在其中起作用的疾病或者失调，例如由BTK调节的路径。
通过B-细胞受体(BCR)的信号控制了一定范围的B-细胞响应，包括增殖和分化成产生细胞的成熟抗体。BCR是用于B-细胞活性的一个关键调节点，并且异常的信号会引起解除调节的B-细胞增殖和形成致病的自体抗体，其导致了多重自体免疫和/或发炎疾病。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非BCR相关的激酶，其是最接近和在BCR紧下游的隔膜。缺乏BTK已经显示出阻断BCR信号，和因此BTK的抑制可以是一种阻断B-细胞调节的疾病方法的有用的治疗方案。
BTK是Tec族酪氨酸激酶的一个成员，并且已经显示出是早期B-细胞形成和成熟B-细胞活动和存活的一个关键调节剂(Khan等人，Immunity19953：283；Ellmeier等人J.Exp.Med.2000192：1611)。BTK在人体内的突变导致了条件X相关的血中丙球蛋白缺乏(XLA)(在综述Rosen等人，NewEng.J.Med.1995333：431和Lindvall等人，Immunol.Rev.2005203：200)。这些患者是免疫损害的，并且显示出削弱的B-细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B-细胞水平，减小的T-细胞独立的免疫响应以及在BCR刺激后降低的钙流通。
BTK在自体免疫和发炎疾病中的作用的证据还通过BTK缺乏的小鼠模型来提供。在全身狼疮红斑水肿(SLE)潜伏期的鼠科动物模型中，Btk缺乏的小鼠表现出疾病进程的显著改善。另外，Btk缺乏的小鼠是耐胶原诱导的关节炎的(Jansson and Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394：459)。一种选择性BTK抑制剂已经证实了在小鼠关节炎模型中依赖于剂量的功效(Z.Pan等人，Chem.Med Chem.20072：58-61)。
BTK也是通过非B-细胞的细胞来表达的，其可以包括在疾病过程中。例如BTK是通过肥大细胞表达的，并且来源于肥大细胞的BTK缺乏的骨髓证实了削弱的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人，J.Biol.Chem.2005280：40261)。这显示了BTK能够用于治疗病态肥大细胞响应例如敏感症和哮喘。同样来自XLA患者的单核细胞(在其中不存在BTK活性)表现出在刺激后降低的TNFα产生(Horwood等人，J Exp Med2003197：1603)。所以TNFα调节的炎症可以通过小分子的Btk抑制剂来调节。同样，已经报道了Btk在凋亡中起到一定作用(Islam and Smith Immunol.Rev.2000178：49，)和因此BTK抑制剂能够用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等人J.Exp.Med.2005201：1837)。
在一方面，本发明的化合物可以用作BTK的调节剂(例如抑制剂)。在一方面，本发明的化合物可以用于调节大于包括BTK的信号级联的一种组分。在一方面，本发明的化合物也可以用于治疗疾病和失调，其另外或者可选择的，由不包括BTK的信号路径来调节。
在一方面，本发明的化合物可以用作药物试剂，例如作为用于治疗人和动物的治疗剂。在一方面，本发明的化合物可以用作不限于例如抗癌剂、消炎剂和/或免疫抑制剂。在一方面，本发明的化合物可以用于其他细胞增殖相关的失调和自体免疫失调。
在一方面，本发明的化合物可以用于调节受治疗者的免疫系统活性，由此保护抗或者预防自体免疫性疾病，例如狼疮，移植排斥(例如肾脏，心脏，肺，肝脏，胰腺，皮肤，宿主抗移植物反应(HVGR)等)，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和肌萎缩性侧索硬化，脓血症，T-细胞调节的自体免疫性疾病例如多发性硬化，银屑病和舍格伦综合症和超敏性反应。在一方面，本发明的化合物也可以用于防护或者预防固体和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。在一方面，本发明包括本发明的化合物制造药物来调节免疫系统。在一方面，本发明的化合物可以用于治疗受治疗者的自体免疫性疾病。在一方面，本发明包括本发明的化合物在制造药物来防护或者治疗固体和血液恶性肿瘤中的用途。例如本发明的化合物会导致症状严重性的降低或者停止自体免疫性疾病的急性发展，或者受治疗者的固体或者血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，免疫系统的调节通过抑制淋巴细胞增殖来进行。在某些实施方案中，免疫系统的调节通过抑制淋巴细胞活动来进行。例如抑制T-细胞增殖和/或活动。另外或者可选择的，抑制B-细胞增殖和/或活动。在某些实施方案中，该受治疗者是哺乳动物，例如人。
在一方面，本发明的化合物可以包括在激酶信号级联的调节中，例如Janus激酶(JAK)抑制剂例如JAK1、JAK2、JAK3或TYK2抑制剂。因此，不希望受限于理论，据猜测给药本发明的化合物调节了JAK激酶族(例如JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)的一个或多个成员，并且可用于治疗免疫调节的疾病例如超敏性反应、移植排斥(例如急性和慢性移植排斥)、敏感症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、肌萎缩侧索硬化和恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。在一方面，用于治疗、预防或者改善免疫调节的疾病的方法的本发明的化合物是酪氨酸激酶抑制剂。在一方面，用于治疗、预防或者改善免疫调节的疾病的方法的本发明的化合物是本发明的化合物是选自JAK(JAK3)、SYK和BTK的酪氨酸激酶的抑制剂。
JAK3激酶结合了细胞动力学受体的共用的γ链。这种共用的γ链(其包括在配位体结合和信号转换二者中)是用于细胞因子IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21的多链受体的共用的子单元。不希望受限于理论，因为JAK3激酶结合了这些受体的共用的γ链，在一方面，本发明的化合物可以用于调节和特别是抑制这些和其他细胞因子受体信号级联，其利用了共用的γ链。因此，在一方面，本发明包括调节和特别是抑制信号转换级联的方法，其中JAK激酶起到了一定作用，例如利用共用的γ链的细胞因子受体的信号转换级联，包括但不限于IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21信号转换级联。在一方面，该方法通常包括将JAK依赖性受体或者表达性JAK依赖性受体的细胞与有效量的本发明的化合物接触，来调节或者抑制信号转换级联。该方法也可以用于调节和特别是抑制下游过程或者是通过具体的JAK依赖性信号转换级联的活动引起的细胞响应。该方法可以实践来调节任何的信号转换级联，这里JAK激酶现在是已知的或者随后被发现起到一定作用。该方法可以实际用于活体外情况或者活体内情况中，作为治疗或者预防特征在于由JAK依赖性信号转换级联的活动引起的或者与之相关的疾病的治疗方案。至少部分的通过JAK激酶调节的疾病的例子(其可以根据所述方法治疗或预防)包括但不限于敏感症，哮喘，自体免疫性疾病例如移植排斥(例如肾脏，心脏，肺，肝脏，胰腺，皮肤，宿主抗移植物反应(HVGR)等)，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，银屑病和舍格伦'综合症，II型发炎疾病例如脉管发炎(包括脉管炎，动脉炎，动脉硬化症和冠状动脉疾病)，慢性发炎疾病例如关节强直脊椎炎(也称作别赫捷列夫疾病，别赫捷列夫综合症和强直性脊柱炎疾病)，中枢神经系统疾病例如卒中，肺部疾病例如闭塞性支气管炎和原发和原发肺部高血压，延迟的或者细胞调节的IV型超敏性和固体和血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤。
在一方面，本发明的化合物可以包括在激酶信号级联的调节中，例如脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂例如SYK或Zap-70抑制剂。因此，不希望受限于理论，但是据推测给药本发明的化合物调节了SYK激酶族的一种或多种成员(例如SYK或Zap-70)，并且可用于治疗免疫调节的疾病，例如超敏性反应，移植排斥(例如急性和慢性移植排斥)，敏感症，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，肌萎缩侧索硬化和恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。在一方面，治疗、预防或者改善免疫调节的疾病的方法所用的本发明的化合物是酪氨酸激酶抑制剂。在一方面，治疗、预防或者改善免疫调节的疾病的方法所用的本发明的化合物是选自JAK(JAK3)、SYK和BTK的酪氨酸激酶的抑制剂。
Syk族酪氨酸激酶包括例如SYK和Zap-70。SYK在来自某些细胞表面受体(例如CD74、Fc受体和整合素)的信号级联中起到一定的作用。不希望受限于理论，因为SYK激酶结合了细胞表面受体如CD74、Fc受体和整合素，因此一方面，本发明的化合物可以用于调节和特别是抑制这些和类似的受体。因此在一方面，本发明包括调节和特别是抑制信号转换级联的方法，在其中SYK激酶起到了一定在用。在一方面，该方法通常包括将SYK依赖性受体或者表达SYK依赖性受体的细胞与有效量的本发明的化合物接触，来调节或者抑制信号转换级联。该方法也可以用于调节和特别是抑制下游方法或者是通过具体的SYK依赖性信号转换级联的活动引起的细胞响应。该方法可以实践来调节任何的信号转换级联，这里SYK激酶现在是已知的或者随后被发现起到一定作用。该方法可以实际用于活体外情况或者活体内情况中，作为治疗或者预防特征在于由SYK依赖性信号转换级联的活动引起的或者与之相关的疾病的治疗方案。至少部分的通过SYK激酶调节的疾病的例子(其可以根据所述方法治疗或预防)包括但不限于敏感症，哮喘，自体免疫性疾病例如移植排斥(例如肾脏，心脏，肺，肝脏，胰腺，皮肤，宿主抗移植物反应(HVGR)等)，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，银屑病和舍格伦'综合症，II型发炎疾病例如脉管发炎(包括脉管炎，动脉炎，动脉硬化症和冠状动脉疾病)，慢性发炎疾病例如关节强直脊椎炎(也称作别赫捷列夫疾病，别赫捷列夫综合症和强直性脊柱炎疾病)，中枢神经系统疾病例如卒中，肺部疾病例如闭塞性支气管炎和原发和原发肺部高血压，延迟的或者细胞调节的IV型超敏性和固体和血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤。
此外和不希望受限于理论，本发明的化合物在下面的实施例中显示，来调节除了JAK依赖性信号转换级联的其他路径，例如在淋巴细胞中发现的那些(例如B-细胞和T-细胞)。不打算受限于理论，这里所述的化合物可以用于调节和特别是抑制淋巴细胞增殖和/或活动(例如T-细胞增殖和/或活动和/或B-细胞增殖和/或活动)。
化合物
在一方面，本发明包括根据式I的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
Figure BDA0000432809190000161
其中：
Y和V彼此独立的选自O、S或NH；
Z和X彼此独立的选自CH或N；
W是CONR2R3或NR2R3，并且限定当W是NR2R3时，则R1是芳基或取代的芳基，
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中在每个出现之处Ra独立选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，CF3，C(O)CH3；直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3每个是
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，和CORe，其中Re选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，或者杂环烷基；
或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的杂环烷基或者杂芳族环是未取代的。
在一方面，本发明的化合物包括式I的化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中：
Y和V彼此独立的选自O、S或NH；
Z和X彼此独立的选自CH或者N；
W是CONR2R3或NR2R3，并且限定当W是NR2R3时，则R1是芳基或取代的芳基，
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C3-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，或者杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，和杂芳基；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，杂环烷基，和CORe，其中Re选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基或者杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五到七元杂环烷基或者杂芳族环。
在一些实施方案中，V是NH。在一些实施方案中，V是O。在一些实施方案中，V是S。在一些实施方案中，Z是N。在一些实施方案中，Z是CH。在一些实施方案中，V是NH和Z是N。在一些实施方案中，Y是NH。在一些实施方案中，Y是O。在一些实施方案中，Y是S。在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是CH。在一些实施方案中，Y和V都不是S。
在一些实施方案中，W是CONR2R3。在一些实施方案中，W是NR2R3。在一些实施方案中，W是NR2R3，R2和R3之一是CORe而另一个是氢。
在一方面，本发明包括式II的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
其中：
Y选自O或S；
X选自CH或N；
W是CONR2R3或NR2R3，并且限定当W是NR2R3时，则R1是芳基或取代的芳基，
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C3-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，和CORe，其中Re选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基或者杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的杂环烷基或者杂芳族环是未取代的。
在一方面，本发明包括式II的化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中：
Y选自O或S；
X选自CH或N；
W是CONR2R3或NR2R3，并且限定当W是NR2R3时，则R1是芳基或取代的芳基，
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，饱和的或不饱和的C3-C8环烷基或者杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基和杂环烷基，和CORe，其中Re选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基或者杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五到七元杂环烷基或者杂芳族环。
在一些实施方案中，Y是O。在一些实施方案中，Y是S。在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，W是CONR2R3。在一些实施方案中，W是NR2R3。在一些实施方案中，W是NR2R3，和R2和R3之一是CORe而另一是氢。
在一方面，本发明包括根据式III的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000241
其中：
Y和V彼此独立的选自O、S或NH；
Z和X彼此独立的选自CH或者N；
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8烯基，和杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的杂环烷基或者杂芳族环是未取代的。
在一方面，本发明包括式III的化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中：
Y和V彼此独立的选自O、S或NH；
Z和X彼此独立的选自CH或N；
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，和杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五到七元杂环烷基或者杂芳族环。
在一些实施方案中，V是NH。在一些实施方案中，V是O。在一些实施方案中，V是S。在一些实施方案中，Z是N。在一些实施方案中，Z是CH。在一些实施方案中，V是NH和Z是N。在一些实施方案中，Y是NH。在一些实施方案中，Y是O。在一些实施方案中，Y是S。在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是CH。在一些实施方案中，Y和V都不是S。
在一方面，本发明包括根据式IV的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
Figure BDA0000432809190000281
其中：
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，和杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的环是未取代的。
在一方面，本发明包括式IV的化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中：
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
R2和R3每个
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，和杂环烷基；或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五到七元杂环烷基或者杂芳族环。
在一方面，本发明包括根据式V的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
Figure BDA0000432809190000321
其中W是CONR2R3，
R1选自
1)NRaRa，其中a)一个Ra是H，一个Ra是用一种或多种Rb取代的苯基，和b)一个Ra是直链或支链的C1-C6烷基，一个Ra是未取代的苯基或者用一种或多种Rb取代的苯基，和
2)用一种或多种NHCORb取代的苯基，其中Rb是a)未取代的苯基或者用一种或多种Rd取代的苯基，或者b)是直链或支链的C1-C6烷基，其中所述的烷基是用五、六或七元杂环烷基取代的，任选的用直链或支链的C2-C6烷基取代的，限定该杂环烷基不是吗啉，
R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环；
Rb选自卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基。
在一方面，R1是NRaRa和一个Ra是H。在一方面，R1是NRaRa，一个Ra是H，一个Ra是用一个或多个Rb取代的苯基。在一方面，R1是NRaRa和一个Ra是H和一个Ra是用一种或多种卤素或者C(O)CH3取代的苯基。
在一方面，R1是NRaRa，一个Ra是CH3。在一方面，R1是NRaRa，一个Ra是CH3，一个Ra是未取代的苯基。
在一方面，R1是用一个NHCORb取代的苯基。在一方面，R1是用一个NHCORb取代的苯基，Rb是未取代的苯基。在一方面，R1是用一个NHCORb取代的苯基，Rb是直链C1-C6烷基。在一方面，R1是用一个NHCORb取代的苯基和Rb是用杂环烷基取代的CH2。在一方面，R1是用一个NHCORb取代的苯基和Rb是用哌嗪取代的C1-C6烷基，其中所述的哌嗪是用甲基取代的。
在一方面，R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五元杂环烷基。
在一方面，本发明包括式VI的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、或者多晶型体或者前药，
Figure BDA0000432809190000331
其中R2和R3如式I或者这里进一步所述；Ra1，Ra2，Ra3，Ra4和Ra5彼此独立的选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
1)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，
w)NRbRc，和
x)氢，
或者Ra1，Ra2，Ra3，Ra4，Ra6和Ra7中两个与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基，或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，CF3，C(O)CH3直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺，和杂芳基；
两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环。
在一方面，本发明包括式VII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000351
其中Ra3、Ra4、R2和R3如式VI和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式VIII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000352
其中Ra3、R2和R3如式VI和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式IX的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
其中Ra4、R2和R3如式VI和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式X的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000361
其中Ra4、Rb、R2和R3如式VI和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式XI的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药：
Figure BDA0000432809190000362
其中Ra3、Rb、R2和R3如式VI和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式XII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000363
其中Ra3、Rd、R2和R3如式VI和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式XIII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、前药：
Figure BDA0000432809190000364
其中R2和R3如式I和这里进一步所述；
其中Ra6和Ra7彼此独立的选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，
w)NRbRc，和
x)氢，
或者Ra6和Ra7与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基，或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，CF3，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺，和杂芳基；两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环。
在一方面，本发明包括式XIV的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000381
其中Ra7、R2和R3如式XIII和I和这里进一步所述。
在一方面，本发明包括式XV的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
其中R2和R3如式I和这里进一步所述；Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，卤素，CF3，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺，和杂芳基；或者两个Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环。
在一方面，本发明包括式XVI的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、R2和R3如式XV和I和此处进一步所述。
在一方面，本发明包括式XVII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000392
其中Rb1、R2和R3如式XVII和I和此处进一步所述。
在一方面，本发明包括式XVIII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure BDA0000432809190000393
其中Rb2、R2和R3如式XV和I和此处进一步所述。
在一方面，本发明包括式XIX的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
其中Rb3、R2和R3如式XV和I和此处进一步所述。
虽然本发明全部的化合物都是有用的，但是某些种类是优选的。下面的段落描述了这样的优选的种类：
1)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV，XVI，XVII，XVIII或XIX的化合物，其中R2和R3彼此独立的选自直链或支链的C1-C6烷基，氢和C3-C8环烷基，或者R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基。
2)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV，XVI，XVII，XVIII或XIX的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基环。
3)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV，XVI，XVII，XVIII或者XIX的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一种形成五或六元杂环烷基环。
4)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV，XVI，XVII，XVIII或者XIX的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五元杂环烷基环。
5)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV，XVI，XVII，XVIII或者XIX的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成吡咯烷或者哌啶环。
6)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV，XVI，XVII，XVIII或者XIX的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成吡咯烷环。
7)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5彼此独立的选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，C1-C6烷基，CF3和NRbRc。
8)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是NHC0Rb和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
9)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是卤素和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
10)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是氟或者氯和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
11)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是C1-C6烷氧基，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
12)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是甲氧基或者乙氧基和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
13)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是CF3和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
14)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中一个或两个的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是C1-C6烷基和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
15)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中一个或两个的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是甲基和其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
16)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra1和Ra3不是氢。
17)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra5不是氢。
18)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra4不是氢。
19)在一方面，本发明包括式VI的化合物，其中Ra3不是氢。
20)在一方面，本发明包括式VI或VII的化合物，其中Ra3和Ra4彼此独立的选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链C1-C6烷基和NRbRc。
21)在一方面，本发明包括式VI或VII的化合物，其中Ra3和Ra4之一是NHCORb，和其余的Ra3或Ra4选自C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链C1-C6烷基和NRbRc。
22)在一方面，本发明包括式VI或VII的化合物，其中Ra3和Ra4之一是NHCORb和其余的Ra3或Ra4选自氢，C1-C6烷氧基和卤素。
23)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，XI或XII的化合物，其中Ra3选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链或支链的C1-C6烷基和NRbRc。
24)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，XI或XII的化合物，其中Ra3选自氢，NHCORb，甲氧基，乙氧基，氟，氯，羟基，甲基和二甲基胺。
25)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，XI或XII的化合物，其中Ra3选自氢，甲氧基，乙氧基，氟，氯，羟基，甲基和二甲基胺。
26)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，XI或XII的化合物，其中Ra3是氢。
27)在一方面，本发明包括式VI，VII，IX或X的化合物，其中Ra4选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链或支链的C1-C6烷基和NRbRc。
28)在一方面，本发明包括式VI，VII，IX或X的化合物，其中Ra4选自氢，NHCORb，甲氧基，甲基和氯。
29)在一方面，本发明包括式VI，VII，IX或X的化合物，其中Ra4选自氢，甲氧基，甲基和氯。
30)在一方面，本发明包括式VI，VII，IX或X的化合物，其中Ra4是氢。
31)在一方面，本发明包括式VI，VII，IX或X的化合物，其中Rb选自直链或支链的C1-C6烷基，未取代的C3-C8环烷基，未取代的芳基和未取代的杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的。
32)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，IX，X或XI的化合物，其中Rb选自-CH2Rd，直链或支链的未取代的C1-C6烷基，未取代的杂环烷基，和未取代的C3-C8环烷基。
33)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，IX，X或XI的化合物，其中Rb是甲基。
34)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，IX，X或XI的化合物，其中Rb是-CH2Rd。
35)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，IX，X或XI的化合物，其中，其中Rb不是环丙基或者
Figure BDA0000432809190000421
36)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII的化合物，其中Rd选自杂环烷基，二烷基胺，单烷基胺和C3-C8环烷基。
37)在一方面，本发明包括式VI，VII，VIII，IX，X，XI或者XII的化合物，其中Rd选自甲基哌嗪，哌啶，二甲基胺，吗啉，二甲基胺和环丙基。
38)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII的化合物，其中Rd不是吗啉或者环丙基。
39)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI和XII的化合物，其中Rd是甲基哌嗪。
40)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI和XII的化合物，其中Rd是哌啶。
41)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI和XII的化合物，其中Rd是二甲基胺。
42)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI和XII的化合物，其中Rd是吗啉。
43)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII的化合物，其中Rd是C3-C8环烷基。
44)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII的化合物，其中Rd是环丙基。
45)在一方面，本发明包括式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI或XII的化合物，限定R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起不形成吡咯烷环。
46)在一方面，本发明包括式XIII的化合物，其中Ra6和Ra7彼此独立的选自氢，直链C1-C6烷基，芳基，C3-C8环烷基和杂环烷基，其中所述的芳基或者烷基是未取代的或者用一种或多种Rb取代的，或者Ra6和Ra7一起与它们连接到其上的原子形成五或六元杂环烷基。
47)在一方面，本发明包括式XIII的化合物，其中Ra6和Ra7彼此独立的选自氢，甲基，苯基，环丙基，环戊基和环己基，其中所述的甲基或者苯基是未取代的或者用一种或多种Rb取代的，或者Ra6和Ra7一起采用形成甲基哌嗪或者吗啉。
48)在一方面，本发明包括式XIII或者XIV的化合物，其中Ra7选自苯基，环丙基，环戊基和环己基，其中所述的甲基或者苯基是未取代的或者用一种或多种Rb取代的。
49)在一方面，本发明包括式XIII或者XIV的化合物，其中Ra7选自未取代的苯基或者用一种或多种Rb取代的苯基。
50)在一方面，本发明包括式XIII或XV的化合物，其中Ra6是甲基。
51)在一方面，本发明包括式XV或XVI的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，卤素，C(O)CH3，直链C1-C6烷基，CF3和C1-C6烷氧基，或者Rb3和Rb4一起采用形成五或六元杂环烷基环。
52)在一方面，本发明包括式XV或XVI的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基，或者Rb3和Rb4一起采用形成二氧杂环乙烷环。
53)在一方面，本发明包括式XV或XVI的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
54)在一方面，本发明包括式XV或XVI的化合物，其中Rb2和Rb4是氢。
55)在一方面，本发明包括式XV或XVI的化合物，其中Rb1、Rb3和Rb5是氟。
56)在一方面，本发明包括式XV或XVI的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，限定当Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5之一是氟时，其余的Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5是氢。
57)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb1选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，直链C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
58)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb1选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基和环丙基。
59)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb1选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
60)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb1是氟。
61)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb1是甲氧基。
62)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb1是CF3。
63)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb2选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，直链C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
64)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb2选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基和环丙基。
65)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb2选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
66)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb2是氯或者氟。
67)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XVII的化合物，其中Rb2是甲氧基。
68)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XIX的化合物，其中Rb3选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，直链C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
69)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XIX的化合物，其中Rb3选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基和环丙基。
70)在一方面，本发明包括式XV，XVI或XIX的化合物，其中Rb3选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
71)在一方面，本发明包括式XV，XVII或XIX的化合物，其中Rb3选自氟，C(O)CH3和甲氧基，未取代的吗啉，甲氧基和甲基。
72)在一方面，本发明包括式XV，XVII或XIX的化合物，其中R3b是氟。
73)在一方面，本发明包括式XV，XVII或XIX的化合物，其中R3b是甲氧基。
74)在一方面，本发明包括式XIII，XIV，XV，XVI，XVII，XVIII或XIX的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起不形成吡咯烷环。
将理解上面的种类可以组合来形成另外的优选的种类，例如两种或更多种取代基的优选的选择的组合。
在一方面，本发明包括表A的化合物。在一方面，本发明包括表B的化合物。在一方面，本发明包括表C的化合物。在一方面，本发明包括表B或表C的化合物的用途。在一方面，本发明不包括表B和C的化合物。
表A
Figure BDA0000432809190000451
Figure BDA0000432809190000461
Figure BDA0000432809190000471
Figure BDA0000432809190000481
表B
Figure BDA0000432809190000482
Figure BDA0000432809190000491
Figure BDA0000432809190000501
Figure BDA0000432809190000511
Figure BDA0000432809190000521
表C
Figure BDA0000432809190000531
Figure BDA0000432809190000541
Figure BDA0000432809190000571
Figure BDA0000432809190000591
Figure BDA0000432809190000601
Figure BDA0000432809190000611
Figure BDA0000432809190000621
Figure BDA0000432809190000631
Figure BDA0000432809190000641
Figure BDA0000432809190000651
Figure BDA0000432809190000661
Figure BDA0000432809190000681
Figure BDA0000432809190000691
Figure BDA0000432809190000711
Figure BDA0000432809190000721
Figure BDA0000432809190000731
Figure BDA0000432809190000741
Figure BDA0000432809190000761
Figure BDA0000432809190000771
Figure BDA0000432809190000781
Figure BDA0000432809190000791
Figure BDA0000432809190000801
Figure BDA0000432809190000811
Figure BDA0000432809190000821
Figure BDA0000432809190000831
Figure BDA0000432809190000841
Figure BDA0000432809190000851
Figure BDA0000432809190000901
Figure BDA0000432809190000911
Figure BDA0000432809190000921
Figure BDA0000432809190000931
Figure BDA0000432809190000941
Figure BDA0000432809190000951
Figure BDA0000432809190000961
Figure BDA0000432809190000971
Figure BDA0000432809190000981
Figure BDA0000432809190000991
Figure BDA0000432809190001001
Figure BDA0000432809190001011
Figure BDA0000432809190001031
Figure BDA0000432809190001041
Figure BDA0000432809190001051
Figure BDA0000432809190001081
Figure BDA0000432809190001091
Figure BDA0000432809190001101
Figure BDA0000432809190001111
Figure BDA0000432809190001121
Figure BDA0000432809190001131
Figure BDA0000432809190001141
Figure BDA0000432809190001151
Figure BDA0000432809190001161
Figure BDA0000432809190001171
在一方面，本发明包括选自化合物13A，14A，15A，16A，17A和18A的化合物。
在一方面，本发明包括本发明化合物的溶剂化物。在一方面，本发明包括溶剂化物，其中该溶剂化物是本发明的化合物的水合物。在一方面，本发明包括本发明化合物的酸加成盐例如盐酸盐。在一方面，本发明包括本发明化合物的药物学上可接受的盐。在一方面，本发明包括本发明化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一方面，本发明包括表C所列的任何化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中该化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的酪氨酸激酶。
在一方面，本发明的化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的酪氨酸激酶。
在一方面，本发明包括表C所列的任何化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中该化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的JAK。在一方面，JAK是JAK3。
在一方面，本发明的化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的JAK。在一方面，JAK是JAK3。
在一方面，本发明包括表C所列的任何化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中该化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的SYK。
在一方面，本发明的化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的SYK。
在一方面，本发明包括表C所列的任何化合物或者其盐、溶剂化物或者前药，其中该化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的BTK。
在一方面，本发明的化合物抑制了至少大约10%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约90%，或者大约95%或更高的BTK。
本发明的化合物是使用本领域技术人员已知的方法合成的。
Figure BDA0000432809190001191
例如上面所示的式V-I的化合物可以如下所述来合成。在一方面，用于上面所示的式V-1的值：R3，R4，Y，X，R1和R2对应于在式VI中所述的值：R3是Rb，R4是Ra1-Ra5，Y是S，X是CH，R1和R2是R2和R3。起始材料4-乙酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯可以由市售化合物1H-吡咯-2-羧酸乙酯，根据公开的方法，使用酰基氯作为酰化剂来制备(参见例如Journal of theAmerican Chemical Society，129(11)，3078-3079；2007；Chemical&Pharmaceutical Bulletin，44(1)，48-54；1996；Heterocycles，27(8)，1855-60；1988)。可选择的，它可以由同样是市售化合物的4-乙酰基-1H-吡咯-2-羧酸开始来制备(方案1)。
类似的，咪唑类似物可以由市售的1H-咪唑-2-羧酸乙酯开始来制备(方案2)
Figure BDA0000432809190001192
接下来的步骤是根据公开的方法保护吡咯或咪唑的氮，然后是乙酰基溴化(方案3)(参见例如Heterocycles，55(8)，1475-1486；2001；Journal of MedicinalChemistry，33(2)，543-52；1990；Eur.Pat.Appl.，259085，1988年3月9日)。
Figure BDA0000432809190001201
可选择的，上面的起始材料可以用2-溴乙酰基溴经历酰化反应，来直接得到期望的产物(参见例如方案4)。
Figure BDA0000432809190001202
在接下来的步骤，中间体4-(2-溴乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯或者它的咪唑类似物经历与3-取代的苯并噻唑衍生物的缩合反应，来得到噻唑化合物[2](方案5)。
方案5所用的硫代酰胺衍生物可以使用BF3-醚合物附着的转化，用劳森试剂（Lawesson’s regant）将腈转化成硫代酰胺来制备(参见例如合成，(24)，4012-4018；2008；Farmaco，54(8)，533-541；1999)(方案6)。
可选择的，中间体[1]与3-取代的苯酰胺衍生物的缩合将得到噁唑化合物[3](方案7)(Letters in Drug Design&Discovery，6(1)，21-28；2009；Journal ofHeterocyclic Chemistry，18(5)，885-8；1981)。
Figure BDA0000432809190001211
参见方案8，所获得的中间体[3]在两侧上经历了酰胺化反应，在硝基还原后，一个在乙酯部分，第二个在胺上获得。当W是羟基时，它会经历烷基化反应。
Figure BDA0000432809190001212
2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基噻唑-2-基苯基)乙酰胺 的结晶盐酸盐
本发明包括通过X射线衍射图表征的结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)，制造方法，包含这种多晶型体的药物组合物和治疗由信号转换路径调节的疾病和失调的方法。例如2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基苯基)乙酰胺盐酸盐晶型I可用于治疗细胞增殖性失调，包括癌症；发炎失调；免疫失调，包括自体免疫失调，免疫系统功能障碍和移植排斥；和干眼疾病。
该盐酸盐可以在多种不同的条件下制备。但是，根据本发明，某些多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基苯基)乙酰胺盐酸盐晶型I是如下来制备的：将游离碱2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺溶解在甲苯(通过加热)中，并且逐滴加入在EtOH中的HCl。当添加完成时，过滤收集沉淀物，清洗和真空干燥来提供结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)。
可选择的，2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物8)可以在乙醇或甲醇中重结晶，来提供N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)。
2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)具有与朝着药物配方中所用的普通赋形剂的惰性相组合的特性，这使得它非常适于药物配方使用。此外，2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)表现出优异的溶解性。
在一方面，本发明提供下式所示的多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐（晶型I)：
Figure BDA0000432809190001221
所述的多晶型体经由于下面的至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供下式所示的多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)：
Figure BDA0000432809190001231
所述的多晶型体经由于下面的至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8。
在一方面，本发明提供多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)，其的X射线衍射图表征包括在大约26.4，24.1，22.8，20.0，18.9和9.8度2θ的特征峰。在一方面，该多晶型体X射线衍射图表征包括在大约26.4，24.1，22.8，21.4，20.0，19.6，18.9，18.0，16.4，16.0，13.7和9.8度2θ的特征峰。在一方面，多晶型体X射线衍射图表征中不存在在大约4.3，19.2和22.1度2θ的峰。
在一方面，本发明提供多晶型体，其中所述的X射线衍射是用铜X射线源测量的。在一方面，所述的X射线衍射图是通过Bruker D8Advance测量的。
在一方面，本发明提供多晶型体，其中所述的DSC温谱图是通过DSCQ2000V24.4Build116测量的。
在一方面，本发明提供多晶型体，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过这样的方法获得的，其包含步骤：1)在甲苯中加热2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺，和2)在甲苯中用盐酸的乙醇溶液来处理所述的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺。在一方面，所述的处理是用盐酸的1.4M乙醇溶液来进行的。
在一方面，本发明提供多晶型体，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的盐酸盐来获得的。在一方面，该有机溶剂选自乙醇和甲醇。在一方面，该有机溶剂是乙醇。在一方面，该有机溶剂是甲醇。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)组成：
Figure BDA0000432809190001241
其中所述的活性成分经由于下面的至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)组成：
Figure BDA0000432809190001242
其中所述的活性成分经由于下面的至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其X射线衍射图表征包括在大约26.4，24.1，22.8，20.0，18.9和9.8度2θ的特征峰。在一方面，该活性成分的特征在于X射线衍射图包括在大约26.4，24.1，22.8，21.4，20.0，19.6，18.9，18.0，16.4，16.0，13.7和9.8度2θ的特征峰。在一方面，活性成分特征在于X射线衍射图不存在在大约4.3，19.2和22.1度2θ的峰。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其中所述的X射线衍射是用铜X射线源测量的。在一方面，所述的X射线衍射图是通过Bruker D8Advance测量的。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其中所述的DSC温谱图是通过DSC Q2000V24.4Build116测量的。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过包含下面步骤的方法获得的：1)在甲苯中加热2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺，和2)在甲苯中用盐酸的乙醇溶液来处理所述的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺。在一方面，所述的处理是用HCl的1.4M乙醇溶液来进行的。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的盐酸盐来获得的。在一方面，该有机溶剂选自乙醇和甲醇。在一方面，有机溶剂是乙醇。在一方面，有机溶剂是甲醇。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure BDA0000432809190001251
其中所述的活性成分的特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
其中所述的活性成分的特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有包含下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure BDA0000432809190001253
其中所述的活性成分的特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有包含下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure BDA0000432809190001261
其中所述的活性成分的特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中活性成分特征在于X射线衍射图包括在大约26.4，24.1，22.8，20.0，18.9和9.8度2θ的特征峰。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中该活性成分特征在于X射线衍射图包括在大约26.4，24.1，22.8，21.4，20.0，19.6，18.9，18.0，16.4，16.0，13.7和9.8度2θ的特征峰。在一方面，该活性成分特征在于X射线衍射图不存在在大约4.3，19.2和22.1度2θ的峰。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中所述的活性成分的X射线衍射是用铜X射线源测量的。在一方面，所述的X射线衍射图是用Bruker D8Advance测量的。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中所述的活性成分的DSC温谱图是用DSC Q2000V24.4Build116测量的。
在一方面，一种药物组合物，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过包含下面步骤的方法获得的：1)在甲苯中加热2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺，和2)在甲苯中用盐酸的乙醇溶液来处理所述的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺。在一方面，所述的处理是用盐酸的1.4M乙醇溶液来进行的。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的盐酸盐来获得的。在一方面，该有机溶剂选自乙醇和甲醇。在一方面，该有机溶剂是乙醇。在一方面，该有机溶剂是甲醇。
2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺 的游离碱
在一方面，本发明提供一种下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的多晶型体：
Figure BDA0000432809190001271
其中所述的多晶型体经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图18所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供一种下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的多晶型体：
其中所述的多晶型体经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示。
在一方面，本发明提供一种2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的多晶型体，特征在于X射线衍射图包括在大约21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。在一方面，该多晶型体特征在于X射线衍射图包括在大约18.4，21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。在一方面，多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)特征在于X射线衍射图包括在大约15.4，18.4，19.5，21.3，22.7，24.5，25.2和28.0度2θ的特征峰。
在一方面，本发明提供一种多晶型体，其中X射线衍射是用铜X射线源测量的。在一方面，X射线衍射图是通过Bruker D8Advance测量的。
在一方面，本发明提供一种多晶型体，其中DSC温谱图是通过DSCQ2000V24.4Build116测量的。
在一方面，本发明提供一种多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺，其中该2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺来获得的。在一方面，有机溶剂是乙醇。
在一方面，本发明提供一种由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分：
Figure BDA0000432809190001281
其中所述的活性成分经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图18所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供了一种由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分：
Figure BDA0000432809190001282
其中所述的活性成分经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示。
在一方面，本发明提供一种2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的活性成分，特征在于X射线衍射图包括在大约21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。在一方面，该活性成分特征在于X射线衍射图包括在大约18.4，21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。在一方面，该活性成分特征在于X射线衍射包括在大约15.4，18.4，19.5，21.3，22.7，24.5，25.2和28.0度2θ的特征峰。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的X射线衍射是用铜X射线源测量的。在一方面，所述的X射线衍射图是用Bruker D8Advance测量的。
在一方面，本发明提供一种活性成分，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的DSC温谱图是通过DSC Q2000V24.4Build116测量的。
在一方面，本发明提供一种活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)，其是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺来获得的。在一方面，有机溶剂是乙醇。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure BDA0000432809190001291
其中所述的活性成分经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图19所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure BDA0000432809190001292
其中所述的活性成分经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure BDA0000432809190001293
其中所述的活性成分分经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图18所示的分解痕迹。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
其中所述的活性成分分经由下面至少之一表征：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示。
在一方面，本发明提供一种包含活性成分的药物组合物，特征在于X射线衍射图包括在大约21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。在一方面，该药物组合物包含活性成分，特征在于X射线衍射图包括在大约18.4，21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。在一方面，该药物组合物包含活性成分，特征在于X射线衍射图不存在在大约15.4，18.4，19.5，21.3，22.7，24.5，25.2和28.0度2θ的峰。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中活性成分的X射线衍射是用铜X射线源测量的。在一方面，X射线衍射图是通过Bruker D8Advance测量的。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中活性成分的DSC温谱图是通过DSC Q2000V24.4Build116测量的。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺来获得的。在一方面，有机溶剂是乙醇。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其中所述的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)基本上无杂质。
使用方法
在一方面，本发明包括预防或治疗细胞增殖相关的失调的方法，其包括，癌症；发炎失调；免疫失调，包括自体免疫性疾病，免疫系统功能障碍，和移植排斥和/或干眼疾病，该方法通过将包括本发明的化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物给药于需求其的受治疗者来进行。当该药物组合物包括具有大于一种立体异构形式的本发明的化合物时，该药物组合物可以用纯净的或者基本纯净的对映体形式的该化合物来制备，对映体纯度是至少90%对映体过量(EE)，至少95%EE，至少98%EE和至少99%EE。可选择的，该药物组合物可以由所述化合物的对映体形式的混合物来制备(例如作为外消旋混合物或者作为对映体形式之间的比例为60：40，70：30，80：20或者90：10的混合物)。本发明还包括本发明化合物的用途，其用于制造用来预防或者治疗细胞增殖相关失调的药物，包括癌症；发炎失调；免疫失调，包括自体免疫性疾病，免疫系统功能障碍和移植排斥和/或干眼疾病。当该药物组合物包括具有大于一种立体异构形式的本发明的化合物时，该药物可以用纯净的或者基本纯净的对映体形式的该化合物来制备，对映体纯度是至少90%对映体过量(EE)，至少95%EE，更优选至少98%EE和至少99%EE。可选择的，该药物可以由本发明化合物的对映体形式的混合物来制备(例如作为外消旋混合物或者作为对映体形式之间的比例为60：40，70：30，80：20或者90：10的混合物)。
本发明涉及治疗或者预防通过一种或多种酪氨酸激酶(JAK，SYK和/或BTK)的抑制来调节的疾病或者失调的方法，该方法通过将包括本发明的化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物给药于需要其的受治疗者来进行。当该药物组合物包括具有大于一种立体异构形式的本发明的化合物时，该药物组合物可以用纯净的或者基本纯净的对映体形式的该化合物来制备，对映体纯度是至少90%对映体过量(EE)，至少95%EE，至少98%EE和至少99%EE。可选择的，该药物组合物可以由本发明化合物的对映体形式的混合物来制备(例如作为外消旋混合物或者作为对映体形式之间的比例为60：40，70：30，80：20或者90：10的混合物)。例如通过一种或多种酪氨酸激酶抑制所调节的疾病或者失调是癌症，早期癌症或者过度增殖性失调。
在一些实施方案中，给药本发明的化合物是通过口服，胃肠外，皮下，静脉内，肌肉，腹膜内，通过鼻内滴灌，通过腔内或者膀胱内灌输，局部，动脉内，损害内，通过计量泵或者通过施用到黏膜来进行的。在一些实施方案中，本发明的化合物是用药物学上可接受的载体给药的。
本发明的一方面包括调节受治疗者的免疫系统活性的方法，其包含给药本发明的化合物。本发明的实施方案还包括本发明的化合物在制造用于调节免疫系统活性的药物中的用途。能够根据前述方法治疗或者预防的疾病的例子包括但不限于敏感症，哮喘，自体免疫性疾病例如移植排斥(例如肾脏，心脏，肺，肝脏，胰腺，皮肤，宿主抗移植物反应(HVGR)等)，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，银屑病和舍格伦综合症，II型发炎疾病例如脉管炎症(包括脉管炎，动脉炎，动脉硬化症和冠状动脉疾病)，慢性发炎疾病例如关节强直脊椎炎(AS)(也称作别赫捷列夫疾病，别赫捷列夫综合症和强直性脊柱炎疾病)，中枢神经系统疾病例如卒中，肺部疾病例如闭塞性支气管炎和原发和原发肺部高血压，延迟的或者细胞调节的IV型超敏性和固体和血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了酪氨酸激酶信号级联的一种或多种组分。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了JAK。例如JAK是JAK3。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了SYK。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了BTK。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了JAK和SYK。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了JAK和BTK。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了BTK和SYK。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了JAK、SYK和BTK。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制了JAK3，在JAK2上不具有活性。在一些实施方案中，免疫系统的调节是通过抑制淋巴细胞增殖来进行的。在某些实施方案中，免疫系统的调节是通过抑制淋巴细胞活动来进行的。例如抑制了T-细胞增殖和/或活动。另外或者可选择的，抑制了B-细胞增殖和/或活动。在某些实施方案中，受治疗者是哺乳动物，例如人。
在一些实施方案中，给药本发明的化合物是通过口服，胃肠外，皮下，静脉内，肌肉，腹膜内，通过鼻内滴灌，通过腔内或者膀胱内灌输，局部，动脉内，损害内，通过计量泵或者通过施用到黏膜来进行的。在一些实施方案中，本发明的化合物是用药物学上可接受的载体给药的。
本发明的实施方案还涉及治疗或者预防受治疗者的癌症或增殖失调的方法，包含给药有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以是JAK激酶抑制剂(例如JAK3抑制剂)。本发明的化合物可以直接抑制JAK激酶，或者它可以影响JAK激酶路径。本发明的化合物可以是SYK抑制剂。本发明的化合物可以直接抑制SYK或者它可以影响SYK路径。本发明的化合物可以是BTK抑制剂。本发明的化合物可以直接抑制BTK或者它可以影响BTK路径。
在某些实施方案中，细胞增殖失调包括任何类型的癌症，包括固体肿瘤和非固体肿瘤。在具体的实施方案中，固体肿瘤选自CNS(中枢神经系统)肿瘤，肝癌，结肠直肠癌，胸部癌症，胃癌，胰腺癌，膀胱癌，子宫颈癌，头颈肿瘤，外阴癌症和皮肤病学赘生物，包括黑素瘤，鳞片细胞癌和基细胞癌。在其他实施方案中，非固体肿瘤包括淋巴增殖性失调，包括白血病和淋巴瘤。在其他实施方案中，失调是代谢疾病。
本发明的化合物还可以用于在组合治疗中治疗癌症或者细胞增殖失调，该组合治疗具有一种或多种的抗癌症治疗例如外科，放射治疗，免疫疗法和/或一种或多种抗癌剂，选自抗增殖性剂，调节癌症细胞代谢的试剂，细胞毒素剂，细胞生长抑制剂和化学治疗试剂及其盐和衍生物。在一方面，本发明的化合物可以用于在组合治疗中治疗癌症或者细胞增殖失调，该组合治疗具有选自下面的任何一种药剂：生物碱，烷基化剂，抗癌抗生素，抗代谢物，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，核苷类似物，抗多药剂逆转剂，DNA结合剂，微管结合药剂，毒素和DNA拮抗剂。本领域技术人员将认可化学治疗剂归类为上述的一种或多种具体类别的化学治疗剂。
当与另外的抗增殖剂组合使用时，本发明的化合物能够增强(例如增效)这些试剂的活性。此外，这样的增效作用将允许本发明的化合物，另外的抗增殖剂或者二者以较低的剂量给药，和/或能够明显增强化合物在任何给定剂量的抗增殖性。
定义
为了方便，将说明书、实施例和附加的权利要求中所用的某些术语收集与此。
为了避免疑义，术语“本发明的化合物”指的是式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XVI，XVII，XVIII或XIX的化合物或者表A，表B或表C的化合物。在本发明上下文中使用时，应当理解可以指的是其游离碱和相应的盐，溶剂化物，多晶型体和前药，限定它们在所述情况下是可能的和/或适当的。
作为与表达或者活性相关而使用的术语“抑制剂”、“活化剂”和“调节剂”分别指的是抑制性、活化性或者调节性分子。本发明的抑制剂包括本发明的化合物或者组合物，其抑制了酪氨酸蛋白激酶信号级联，例如JAK激酶信号级联(例如JAK3)，SYK信号级联和/或BTK信号级联的一种或多种组分的表达或者结合到，部分或者全部的阻挡激励，降低，预防，延迟活动，失活化，脱敏化或者向下调节蛋白激酶信号级联的一种或多种组分的活性，例如JAK激酶信号级联(例如JAK3)，SYK信号级联和/或BTK信号级联。包含蛋白激酶信号级联，例如JAK激酶信号级联(例如JAK3)，SYK信号级联和/或BTK信号级联的一种或多种组分的样品或化验物可以用本发明的化合物处理，并且与无本发明的化合物的对照样品比较。对照样品(未用本发明的化合物处理)可以被赋予100%的相对活性值。在某些实施方案中，当相对于对照物的活性值是大约80%或更低时，实现了对于蛋白激酶信号级联的一种或多种组分的抑制，例如JAK激酶(例如JAK3)，SYK和/或BTK信号级联。
“治疗”，包括任何效应，例如减轻、减少、调节或者消除，其导致了病情、疾病、失调等的改善。疾病状态的“治疗中”或者“治疗”包括：(1)抑制疾病状态，即，限制疾病状态或它的临床症状的发展，或者(2)缓解疾病状态，即，引起疾病状态或它的临床症状的临时或者永久回复。
“预防”表示引起疾病状态的临床症状不发展，即，抑制受治疗者(其会曝露于或者先倾向于疾病状态)的疾病的发作，但是尚未经历或者显示疾病状态的症状。
“疾病状态”表示任何疾病，失调，条件，症状或者迹象。
作为此处使用的，术语“细胞增殖性失调”和“细胞增殖相关的失调”指的是这样的病情，在其中细胞不调节的和/或不正常的生长会导致形成不想要的病情或者疾病，其可以是癌症的或非癌症的，例如银屑病病情。
在一些实施方案中，细胞增殖失调是癌症。作为此处使用的，术语“癌症”包括固体肿瘤，例如肺，胸部，大肠，卵巢，大脑，肝脏，胰腺，前列腺，恶性黑素瘤，非黑素瘤皮肤癌症以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤，例如儿童白血病和淋巴瘤，多发性骨髓瘤，霍奇金疾病，淋巴球和皮肤来源的淋巴瘤，急性和慢性白血病例如急性成淋巴细胞的，骨髓纤维变性，急性髓细胞或者慢性髓细胞白血病，血浆细胞赘生物，淋巴赘生物和与AIDS相关的癌症。
“有效量”的化合物是这样的量，其当给药于具有疾病或者失调的受治疗者时，导致了受治疗者的疾病或者失调的回复。因此例如对于细胞增殖失调来说，本发明化合物的有效量是这样的量，其当给药于具有细胞增殖失调的受治疗者时，导致受治疗者细胞生长的回复。本发明的化合物对于受治疗者的给药量将取决于具体的失调，给药模式，共同给药的化合物(如果存在任何的话)和受治疗者的特征，例如整体健康、其他疾病、年龄、性别、遗传型、体重和对药剂的耐受性。本领域技术人员能够根据这些和其他因素来确定适当的剂量。
“治疗有效量”表示化合物这样的量，其当给药于哺乳动物，例如人，用于治疗疾病时，足以进行该疾病这样的治疗。“治疗有效量”将根据化合物，疾病和它的严重性和待治疗的哺乳动物的年龄，重量等而变化。
治疗有效量的一种或多种化合物可以用药物学上可接受的载体来配制，用于给药于人或动物。因此，本发明的化合物或者其配方可以例如经由口服、胃肠外或局部路线给药，来提供有效量的化合物。在一方面，本发明的化合物可以用于包覆或者浸渍医学装置例如斯滕特印模。
术语“防病有效量”表示有效量的本发明的化合物，其给药来预防或降低疾病状态的风险。
作为此处使用的，“药理学效果”包括在受治疗者中得到的效果，其实现了治疗打算的目的。
作为此处使用的，术语“结晶”表示具有分子或者外面平面的规则的重复排列。术语“结晶纯度”表示样品中结晶化合物的百分比，该样品可以包含无定形的同样的化合物、至少一种其他晶型的化合物或者其混合物。在一方面，2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的结晶纯度是大约97.0%，99.0%，100%的结晶纯度。
此外，多晶型体可以作为水合或者未水合(无水)形式或者作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物非限定性的例子包括一水合物、二水合物等。溶剂化物非限定性的例子包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
作为此处使用的，“本发明的多晶型体”表示2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)或者2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)。
“溶剂化物”表示溶剂加成形式，其包含化学计量比或者非化学计量比量的溶剂。一些多晶型体具有以结晶固体状态捕集固定摩尔比的溶剂分子，因此形成溶剂化物的倾向。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与水在其中保持它的分子状态H2O的物质之一相组合来形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
关于在本发明中有用的化合物，下面的术语可以适用：
作为此处使用的，术语“取代的”表示所指定原子上的任何一个或多个氢被选自所示基团的基团取代，限定不超过所指定原子的正常化合价，和限定该取代得到了稳定的化合物。当取代基是酮(即，=O)时，则原子上2个氢被取代。酮取代基不存在于芳族部分上。作为此处使用的，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C=C，C=N或N=N)。
本发明预期包括在本发明化合物中存在的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子数，但是不同质量数的那些原子。作为通用的例子和不限制，氢的同位素包括氚和氘，和碳的同位素包括C-13和C-14。
此处所述的本发明的化合物可以具有非对称中心。本发明的含有非对称的取代的原子的化合物可以分离成光学活性或者外消旋形式。本领域公知的是如何制备光学活性形式，例如通过解析外消旋形式或者通过由光学活性起始材料合成来制备。烯烃的许多几何异构体，C=N双键等也可以存在于此处所述的化合物中，并且全部这样的稳定的异构体是本发明可预期的。顺式和反式几何异构体可以作为异构体的混合物或者作为分离的异构体形式来分离。全部的手性、非对映异构体、外消旋和几何异构体形式的结构是预期的，除非明确规定了特定的立体化学或异构体形式。所示或所述化合物的全部互变异构体也被认为是本发明的一部分。
当任何变量(例如Rd)在本发明化合物的任何组成或者式中出现大于1次时，它的定义在每个出现之处独立于它在每个其他出现之处的定义。因此，例如如果基团显示为用0-2个Rd部分取代的，则该基团可以任选的用高到两个Rd部分取代和Rd在每个出现之处独立选自Rd的定义。同样，取代基和/或变量的组合是允许的，但是仅仅为这样的组合得到了稳定的化合物的情况。
当原子或化学部分之后是下标的数字范围(例如C1-6)时，本发明表示包括了该范围以及全部中间范围内的每个数字。例如“C1-6烷基”表示包括具有1，2，3，4，5，6，1-6，1-5，1-4，1-3，1-2，2-6，2-5，2-4，2-3，3-6，3-5，3-4，4-6，4-5和5-6个碳的烷基。
作为此处使用的，“烷基”目的是包括具有特定数目的碳原子的支化的和直链(线性)饱和的脂肪族烃基团。例如C1-6烷基目的是包括C1，C2，C3，C4，C5，和C6烷基。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基和正己基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在它的主链中具有六个或者更少个碳原子(例如用于直链的C1-C6，用于支链的C3-C6)，和在其他实施方案中，直链(线性)或支链烷基具有4个或者更少个碳原子。作为此处使用的，“C3-C8环烷基”在环结构中具有3-8个碳原子，和在其他实施方案中，“C5-C6环烷基”在环结构中具有五或六个碳。
除非碳原子数另有规定，“低级烷基”包括如上定义的烷基，但是在它的主链结构中具有1-10个，或者在其他实施方案1-6个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”的链长是例如2-6个碳原子。
术语“取代的烷基”指的是烷基部分，其具有取代烃主链上的一个或多个碳上的氢原子的取代基。这样的取代基可以包括例如烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫羰基，烷氧基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。环烷基可以是进一步取代的，例如用上述取代基取代。“烷基芳基”或者“芳烷基”部分是芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。
“烯基”包括不饱和的脂肪族基团长度类似物，并且可能取代上述烷基，但是其包含至少一个双键。术语“烯基”包括直链(线性)烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，支链的烯基，环烯基(例如脂环族)基团(例如环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基)，烷基或者烯基取代的环烯基，和环烷基或者环烯基取代的烯基。在某些实施方案中，直链或支化的烯基在它的主链中具有6个或者更少个碳原子(例如对于直链(线性)是C2-C6，对于支链是C3-C6)。同样，环烯基可以在它们的环结构中具有3-8个碳原子，和在一些实施方案中，环烯基在环结构中具有5或6个碳。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的烯基。
术语“取代的烯基”指的是烯基部分，其具有取代一个或多个烃主链碳原子上的氢原子的取代基。这样的取代基可以包括例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫羰基，烷氧基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。
“炔基”包括不饱和的脂肪族基团长度类似物，并且可能取代上述烷基，但是其包含至少一个叁键。例如“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，支链炔基，和环烷基或者环烯基取代的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在它的主链中具有6个或者更少个碳原子(例如对于直链是C2-C6，对于支链是C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的炔基。
术语“取代的炔基”指的是炔基部分，其具有取代一个或多个烃主链碳原子上的氢原子的取代基。这样的取代基可以包括例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫羰基，烷氧基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。
“芳基”包括苯基和萘基。芳基环可以在一个或多个环位置上用上述这样的取代基取代，例如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基硫羰基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。芳基也可以稠合或者与脂环族或者杂环环(其不是芳族的)桥连，来形成多环体系(例如四氢化萘，亚甲基二氧苯基)。
作为此处使用的，“卤代”或者“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。术语“全卤化”通常指的是这样的部分，其中全部的氢被卤素原子取代。
“抗衡离子”用于表示小的、带负电荷的物质例如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐和硫酸盐。
术语“非氢取代基”指的是非氢的取代基。非限定性例子包括烷基，烷氧基，卤素基团，羟基，芳基等。
作为此处使用的，“碳环”或“碳环的环”表示任何稳定的单环、双环或者三环，其具有规定的碳数，其的任何可以是饱和的、不饱和的或者芳族的。例如C3-14碳环打算表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单-、二-或者三环。碳环的例子包括但不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环庚烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环亚辛基，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基和四氢化萘基。桥连的环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷，[4.3.0]双环壬烷，[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]双环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个非相邻的碳原子时，出现了桥连的环。在一些实施方案中，桥连环是一个或两个碳原子。要注意的是桥总是将单环的环转化成三环的环。当环桥连时，用于该环所述的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合的(例如萘基和四氢化萘基)和螺环。
作为此处使用的，术语“杂环”或“杂环的”目的是表示任何稳定的单环的、双环的或者三环的环，其是饱和的、不饱和的或者芳族的，并且包含碳原子和一个或多个环杂原子，例如1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6个杂原子，独立的选自氮、氧和硫。双环的或者三环的杂环可以具有位于一个环上的一个或多个杂原子，或者该杂原子可以位于大于1个的环中。氮和硫杂原子可以任选的氧化(即，N→O和S(O)p，这里p=1或2)。当氮原子包括在环中时，它是N或NH，这取决于它是否连接到环中的双键上(即，如果需要维持氮原子的三价，则存在氢)。该氮原子可以是取代的或者未取代的(即，N或NR，其中R是H或者另一取代基，如所定义的)。该杂环的环可以在任何杂原子或碳原子处连接到它的侧基上，这得到了稳定的结构。这里如果所形成的化合物是稳定的，则所述的杂环的环可以在碳上或者在氮原子上取代。该杂环中的氮可以任选的季铵化。在一些实施方案中，当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此相邻。桥连的环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C，O，N或者S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，发生了桥连环。桥连包括但不限于1个碳原子，2个碳原子，1个氮原子，2个氮原子和碳-氮基团。要注意的是桥连总是将单环的环转化成三环的环。当环桥连时，用于该环所述的取代基也可以存在于桥上。还包括螺环和稠合环。
作为此处使用的，术语“杂环烷基”目的是表示任何稳定的单环的、双环的或者三环的环，其是饱和的和包含碳原子和一个或多个环杂原子，例如1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6个杂原子，独立的选自氮、氧和硫。
作为此处使用的，术语“芳族杂环”或“杂芳基”目的是表示稳定的5，6或7元的单环的或者双环的芳族杂环的环或者7，8，9，10，11或12元的双环的芳族杂环的环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如1或者1-2或者1-3或者1-4或者1-5或者1-6个杂原子，其独立的选自氮、氧和硫。在双环的杂环的芳族环的情况中，两个环仅仅一个需要是芳族的(例如2，3-二氢吲哚)，虽然两个环也都可以是芳族的(例如喹啉)。第二个环也可以是稠合的或者桥连的，如上面在杂环中定义的。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另一取代基，如所定义的)。氮和硫杂原子可以任选的是氧化的(即，N→O和S(O)p，这里p=1或2)。还要注意的是芳族杂环中的S和O原子总数不大于1。
杂环的例子包括但不限于吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫苯基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，曾啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢芴[2,3-b]]四氢呋喃，呋喃基，呋吖基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，靛红基，异苯并呋喃基，异色满麝香基，异吲唑基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，l,2,4-噁二唑5(4H)-酮，噁唑烷基，噁唑基，噁吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩氧硫杂己二烯基，吩恶嗪基，二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶咪唑，吡啶噻唑，吡啶基，氮苯基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹诺啉基，喹啉基，4H-喹诺啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻重氮基，1,2,4-噻重氮基，1,2,5-噻重氮基，1,3,4-噻重氮基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩噻唑基，噻吩噁唑基，噻吩咪唑基，硫苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基和吨基。
“酰基”指的是酰基基团(CH3CO-)。“取代的酰基”包括这样的酰基，这里一个或多个氢原子被例如下面的基团取代：烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫羰基，烷氧基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。
“酰基氨基”包括这样的部分，其中酰基部分键合到氨基上。例如该术语包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基基团。
“芳酰基”包括这样的化合物和部分，其具有键合到羰基上的芳基或者杂芳族部分。芳酰基的例子包括苯基羧基，萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫烷氧基烷基”包括上述烷基，其进一步包括代替一个或多个烃主链碳原子的氧，氮或硫原子，例如氧、氮或硫原子。
术语“烷氧基”包括取代的和未取代的烷基，烯基和炔基，其共价连接到氧原子上。烷氧基(或烷氧基团)的例子包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的例子包括卤代的烷氧基。该烷氧基可以用例如下面的基团取代：烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫羰基，烷氧基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的例子包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“硫羰基”或“硫羧基”包括这样的化合物和部分，其包含双键连接到硫原子上的碳。
语“醚”或“烷氧基”包括这样的化合物或部分，其包含键合到两个不同的碳原子或杂原子上的氧。例如该术语包括“烷氧基烷基”，其指的是共价键合到氧原子上的烷基、烯基或者炔基，该氧原子共价键合到另一烷基上。
术语“酯”包括这样的化合物和部分，其包含键合到氧原子上的碳或者杂原子，该氧原子键合到羰基的碳上。术语“酯”包括烷氧基羧基例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基等。烷基，烯基或炔基定义如上。
术语“硫醚”包括这样的化合物和部分，其包含键合到两个不同的碳或者杂原子上的硫原子。硫醚的例子包括但不限于烷硫烷基，烷硫烯基和烷硫炔基。术语“烷硫烷基”包括这样的化合物，其具有键合到硫原子上的烷基，烯基或者炔基，该硫原子键合到烷基上。类似的，术语“烷硫烯基”和“烷硫炔基”指的是这样的化合物或者部分，其中烷基，烯基或者炔基键合到硫原子上，该硫原子共价键合到炔基上。
术语“羟基”指的是-OH基团。
“多环”或“多环的基团”指的是两个或更多个环的环(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)，在其中两个或更多个碳是两个相邻的环共用的。通过非相邻的原子结合的环被称作“桥连的”环。多环的每个环可以用上述这样的取代基取代，例如卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，氨基羰基，烷基硫羰基，烷氧基，磷酸酯基，膦酸酯基，亚膦酸酯基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，酰胺基，亚氨基，氢硫基，烷基硫，芳基硫，硫羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸酯基，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮化物基，杂环，烷基，烷基芳基或者芳族或者杂芳族部分。
作为此处使用的，“阴离子基团”指的是在生理pH时带负电的基团。阴离子基团包括羧酸盐，硫酸盐，磺酸盐，磺酸盐，氨基磺酸盐，四唑基，磷酸盐，膦酸盐，亚膦酸盐或者磷硫酸盐或者其功能等价物。阴离子基团的“功能等价物”目的是包括生物等排物，例如羧酸酯基团的生物等排物。生物等排物包括常规的生物等排等价物和非常规的生物等排等价物二者。常规和非常规生物等排物是本领域已知的(参见例如Silverman，R.B.The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.：San Diego，Calif，1992，第19-23页)。在一些实施方案中，阴离子基团是羧酸酯。
在本说明书中，化合物的结构式在一些情况中为了方便而表示了某些异构体，但是本发明包括其在结构上出现的全部的异构体例如几何异构体，基于非对称碳的光学异构体，立体异构体，互变异构体等和异构体混合物，并且不限于为了方便的式中所述，和可以是任何已知异构体或者混合物。所以，非对称碳原子可以存在于分子中，并且光学活性化合物和外消旋化合物可以存在于该化合物中，但是本发明不限于它们，并且包括任何一种。另外，晶体多晶型可以存在，但非限制，而是任何晶形可以是单晶形或晶形混合物，或者无水的或者水合的。此外，所谓的代谢物(其是通过所述化合物在活体内降解得到的)包括在本发明范围内。
“异构性”表示化合物具有相同的分子式，但是性质或者它们的原子键合次序或者它们的原子空间排列不同。它们的原子空间排列不同的异构体被称作“立体异构体”。立体异构体(其不是彼此的镜像)被称作“非对映异构体”，和立体异构体(其是非超级施加镜像)被称作“对映体”，或者有时候称作光学异构体。键合到四个不同取代基上的碳原子被称作“手性中心”。
“手性异构体”表示具有至少一个手性中心的化合物。它具有相反手性的两个对映体形式，并且可以作为单个对映体或者作为对映体的混合物存在。含有相等量的相反手性的单个对映体形式的混合物被称作“外消旋混合物”。具有大于1个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，这里n是手性中心的数目。具有大于1个手性中心的化合物可以作为单个非对映异构体或者作为非对映异构体的混合物(称作“非对映异构体混合物”)而存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型指的是连接到手性中心上的取代基的空间排列。连接到所考虑的手性中心上的取代基是根据Sequence Rule of Cahn，Ingold and Prelog.来分级的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn and Ingold，J.Chem.Soc.1951(伦敦)，612；Cahn等人，Experientia1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”表示这样的非对映异构体，其由于它们的存在而阻止了围着双键的旋转。这些构型是根据Cahn-Ingold-Prelog法则，通过在它们名字的前缀顺式和反式或者Z和E来区分的，其表示了该基团处于分子双键的同一侧还是相反侧上。
此外，本发明的化合物包括其全部的限制构型异构体。“阿托异构体”是一种类型的立体异构体，在其中两个异构体的原子排列在不同的空间中。阿托异构体由于它们的存在而限制了大基团绕着中心键的旋转受阻引起的旋转。这样的阿托异构体典型的作为混合物存在，但是作为色谱法最新进展的结果，在所选择的情况中可以分离两个阿托异构体的混合物。
术语“晶体多晶型体”或“多晶型体”或“晶形”表示这样的晶体结构，在其中本发明的化合物可以以不同的，晶体填充排列来结晶，其全部具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图，红外光谱，熔点，密度硬度，晶体形状，光学和电学性能，稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、存储温度和其他因素会导致一种晶形占优。本发明化合物的晶体多晶型体可以通过在不同条件下结晶来制备。
此外，本发明的化合物例如本发明化合物的盐，可以以水合的或者未水合的(无水)形式或者作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物非限定性的例子包括一水合物、二水合物等。溶剂化物非限定性的例子包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”表示溶剂加成形式，其包含化学计量的或者非化学计量的量的溶剂。一些化合物具有以结晶固体状态捕集固定摩尔比的溶剂分子，因此形成溶剂化物的倾向。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与水在其中保持它的分子状态H2O的物质之一相组合来形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“互变异构体”指的是这样的化合物，它的结构的明显差异在于原子排列，但是其以容易的和快速的平衡而存在。应当理解本发明的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应当理解当本发明的化合物具有互变异构体形式时，全部的互变异构体形式目的是处于本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何的互变异构体形式。
本发明的一些化合物可以以互变异构体形式存在，其也打算包括在本发明的范围内。
在一方面，本发明的化合物可以以几个互变异构体形式存在，包括烯醇和亚胺形式，和酮和烯胺形式和几何异构体及其混合物。全部这样的互变异构体形式包括在本发明的范围内。互变异构体作为溶液中的互变异构体组的混合物而存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优。即使描述了一种互变异构体，但是本发明包括该化合物的全部互变异构体。
互变异构体是平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，并且容易从一种异构体转化成另一种。这种反应导致了氢原子的形式迁移，并且伴随着相邻共轭双键的转变。在其中互变异构化是可能的溶液中，将实现互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率将取决于几个因素，包括温度，溶剂和pH。互变异构体(其可以通过互变异构化而互相转化)的概念是所谓的互变异构性。
在可能的不同类型的互变异构性中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构性中，发生了电子和氢原子的同时移位。环-链互变异构性是通过葡萄糖来表现的。它是作为糖链分子中的醛基(-CHO)与相同分子中的一个羟基(-OH)反应来赋予它成环的(环形的)形式而出现的。
互变异构化是通过下面来催化的：碱：1.脱质子化；2.形成离位阴离子(例如烯醇化物)；3.在阴离子不同位置上的质子化；酸：1.质子化；2.形成离位阳离子；3.在该阳离子邻近的不同位置上脱质子。
常见的互变异构体对是：酮-烯醇，酰胺-腈，内酰胺-内酰亚胺，杂环的环中酰胺-酰亚胺酸互变异构性(例如在核碱鸟嘌呤、胸腺嘧啶和氧氨嘧啶中)，胺-烯胺和烯胺-烯胺。
本发明的化合物可以包括不对称碳原子。因此应当理解来源于这样的非对称的异构体(例如全部的对映体和非对映异构体)包括在本发明的范围内，除非另有指示。这样的异构体可以通过常规分离技术和通过立体化学控制的合成以基本纯净的形式来获得。此外，本申请中所讨论的结构和其他化合物和部分也包括其全部的互变异构体。在适当之处，链烯烃可以包括E-或者Z-几何结构。本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，所以可以作为单个立体异构体或者作为混合物来得到。
作为此处使用的，术语“类似物”指的是这样的化合物，其结构上类似于另一种，但是组成稍有不同(如用不同元素的原子代替一个原子或者在具体的官能团存在下，或者用另一官能团代替一个官能团)。因此，类似物是这样的化合物，其功能和外观与参照化合物类似或者相当但是结构或者来源与之不同。
如此处定义的，术语“衍生物”指的是这样的化合物，其具有共用的核结构，但是用此处所述的不同的基团取代。例如式IV所示的全部化合物是4-(噻唑-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺衍生物和具有作为共用的核的4-(噻唑-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
“药物组合物”是含有处于适于给药于受治疗者的形式的化合物的配方。在一些实施方案中，该药物组合物是散装的或者处于单位剂形中。该单位剂形是任何的多种形式，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器中的单泵、或者小瓶。在单位剂量组合物中活性成分(例如本发明的化合物或者其盐、溶剂化物、多晶型体或前药的配方)的量是有效量，并且根据具体涉及的治疗而变化。本领域技术人员将理解有时候必需根据患者的年龄和病情来对剂量进行常规的改变。该剂量还取决于给药路线。多种路线是可预期的，包括口服，肺部，直肠，胃肠外，经皮，皮下，静脉内，肌肉的，腹膜内，吸入的，口腔，舌下，胸膜，鞘内，鼻内等。用于局部或者经皮给药本发明的化合物的剂形包括粉末、喷剂、药膏、糊、乳霜、洗液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，活性化合物是在消毒条件下与药物学上可接受的载体和与任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂(其是所需的)相混合。
术语“闪剂量”指的是化合物配方，其是快速分散剂形。
术语“立即释放”定义为化合物是在相当短的时间内，通常高到大约60分钟内从一种剂量晶型释放的。术语“改变的释放”定义为包括延迟的释放，延长的释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为药剂从一种剂形的一系列释放。术语“持续释放”或“延长的释放”定义为化合物在延长的时间内从一种剂形的连续释放。
“受治疗者”包括哺乳动物例如人，伙伴动物(例如狗、猫、鸟等)，农场动物(例如牛、羊、猪、马、家禽等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、鸟等)。在一些实施方案中，受治疗者是人。
作为此处使用的，措辞“药物学上可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂形，其在健康医学判断的范围内，适用于人类和动物的组织接触，而无过多的毒性、刺激、变态反应或者其他问题或者并发症，与合理的益处/风险比相适应。
“药物学上可接受的赋形剂”表示这样的赋形剂，其用于制备药物组合物，该组合物通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上的，也不是其他的不期望的，并且包括对于兽医使用以及人类药物使用而言可接受的赋形剂。作为此处使用的，“药物学上可接受的赋形剂”包括一种和大于一种这样的赋形剂二者。
在一方面，本发明的化合物能够进一步形成盐。全部这些形式也是本发明范围内可以预期的。
本发明化合物的“药物学上可接受的盐”表示这样的盐，其是药物学上可接受的和其具有亲体化合物的期望的药理学活性。
作为此处使用的，“药物学上可接受的盐”指的是本发明化合物的衍生物，这里该亲体化合物是通过制造其酸性或者碱性盐而改变的。药物学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残留物例如胺的无机或有机酸盐，酸性残留物例如羧酸的碱金属或有机盐等。该药物学上可接受的盐包括所形成的亲体化合物的常规的非毒性盐或者季铵盐，例如来自非毒性无机或者有机酸。例如这样的常规非毒性盐包括但不限于衍生自选自下面的无机和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基乙烷磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，氢碳酸，碳酸，柠檬酸，乙底酸，乙烷二磺酸，1,2-乙烷磺酸，富马酸，葡糖庚酸，葡糖酸，谷氨酸，乙醇酸，乙醇酰二甲砷酸，己基间苯二酸，海巴明，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟基马来酸，羟基萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，月桂基磺酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，萘磺酸，硝酸，草酸，亚甲基双羟萘酸，泛酸，苯基乙酸，磷酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，亚乙酸，琥珀酸，氨基磺酸，磺胺酸，硫酸，丹宁酸，酒石酸，甲苯磺酸和通常存在的胺酸，例如氨基乙酸，丙胺酸，苯基丙胺酸，精氨酸等。
其他实施例包括己酸，环戊烷丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，粘液酸等。当酸性质子存在于亲体化合物中时，本发明还包括用金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或者铝离子取代；或者用有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等配位所形成的盐。
应当理解全部提及的药物学上可接受的盐包括此处定义的相同的盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或者晶体形式(多晶型体)。
本发明的药物学上可接受的盐可以由亲体化合物(其包含碱性或酸性部分)，通过常规化学方法来合成。通常这样的盐可以通过在水或有机溶剂或二者的混合物中，通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱或酸反应来制备；可以适于非含水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。合适的盐的列表在Remington's Pharmaceutical Sciences第18版(Mack Publishing Company，1990)中找到。
本发明的化合物也可以作为前药例如药物学上可接受的前药来制备。术语“前-药”和“前药”在此是可交替使用的，并且指的是任何化合物，其在活体内释放了活性亲体。因为已知的前药增强了药物许多令人期望的品质(例如溶解性、生物可利用性、制造等)，因此本发明的化合物可以以前药形式传递。因此，本发明打算覆盖本发明要求保护的化合物的前药、传递其的方法和含有其的组合物。“前药”打算包括任何共价键合的载体，其在当这样的前药给药于受治疗者时，在活体内释放了本发明的活性亲体药剂。前药可以通过以这样的方式改性所述化合物中存在的官能团来制备，即，该改性是以常规操作或者在活体内裂解成亲体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基、氢硫基、羧基或者羰基键合到任何能够在活体内裂解来分别形成游离羟基、游离氨基、游离氢硫基、游离羧基或者游离羰基的基团上。
前药的例子包括但不限于本发明化合物中的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)的羟基官能团，酯基(例如乙基酯、吗啉乙醇酯)的羧基官能团，N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼奇碱，席夫碱和烯胺酮的氨基官能团，肟，缩醛，缩酮和酮和醛官能团的烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指这样的化合物，其足够坚固来经受从反应混合物到有用的纯度的分离，和配制成有效的治疗剂。
在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确指示。除非另有定义，否则这里所用的全部科技术语具有本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。在矛盾的情况中，以本说明书为准。
这里所用的全部的百分比和比率是重量百分比，除非另有指示。
本发明提供治疗需要其的受治疗者的细胞增殖性失调的方法，该方法通过将治疗有效量的本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型体或者溶剂化物给药于需要这样的治疗的受治疗者来进行。该细胞增殖性失调可以癌症或者早期癌症病情。本发明进一步提供本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型体或者溶剂化物的用途，其用于制备用于治疗细胞增殖性失调的药物。
本发明还提供保护需要其的受治疗者抗细胞增殖性失调的方法，该方法通过将治疗有效量的本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型体或者溶剂化物给药于需要这样的治疗的受治疗者来进行。该细胞增殖性失调可以癌症或者早期癌症病情。本发明还提供本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型体或者溶剂化物的用途，其用于制备用于预防细胞增殖性失调的药物。
作为此处使用的，“需要其的受治疗者”是具有细胞增殖性失调的受治疗者，或者具有相对于大多数群体提高的形成细胞增殖性失调的风险的受治疗者。需要其的受治疗者会具有早期癌症病情。一方面，需要其的受治疗者具有癌症。“受治疗者”包括哺乳动物。该哺乳动物可以是例如任何哺乳动物，例如人，灵长类，鸟，小鼠，大鼠，家禽，狗，猫，牛，马，山羊，骆驼，绵羊或者猪。在一方面，哺乳动物是人。
作为此处使用的，术语“细胞增殖性失调”指的是这样的病情，在其中细胞无调节的或不正常的生长或者二者会导致形成不需要的病情或者疾病，其可以是或者可以不是癌症。本发明的示例性的细胞增殖性失调包括多种病情，其中细胞分裂是无调节的。示例性的细胞增殖性失调包括但不限于赘生物，良性肿瘤，恶性肿瘤，早期癌症病情，原位肿瘤，包囊肿瘤，代谢肿瘤，液体肿瘤，固体肿瘤，免疫肿瘤，血液肿瘤，癌症，癌，白血病，淋巴瘤，肉瘤和快速分裂的细胞。作为此处使用的，术语“快速分裂的细胞”定义为任何的细胞，其以超过或者大于在相同组织中所预期的或者所观察的相邻或者并列的细胞的速率分裂。细胞增殖性失调包括早期癌症或早期癌症病情。细胞增殖性失调包括癌症。这里提供的方法用于治疗或缓解癌症的症状。术语“癌症”包括固体肿瘤以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“早期癌症细胞”或“早期癌症细胞”是这样的细胞，其表现出早期癌症或者早期癌症病情的细胞增殖性失调。“癌症细胞”或“癌细胞”是表现出癌症的细胞增殖性失调的细胞。任何可再生的表达的测量可以用于鉴别癌症细胞或早期癌细胞。癌症细胞或者早期癌细胞可以通过组织样品(例如活检样品)的组织学类型或分级来鉴别。癌症细胞或者早期癌细胞可以通过使用适当的分子标记物来鉴别。
示例性的非癌病情或者失调包括但不限于类风湿性关节炎；银屑病关节炎，炎症；自体免疫性疾病；干眼疾病，淋巴增殖性病情；肢端肥大症；风湿脊椎炎；骨关节炎；痛风，其他关节炎病情；脓血症；败血性休克；神经毒性休克；革兰氏阴性菌脓血症；毒性休克综合症；哮喘；成人呼吸困难综合症；慢性阻塞性肺部疾病；慢性肺炎；肠炎疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩疾病)；银屑病；湿疹；胰腺纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；刺激性肠综合症；胃灼热；再狭窄；脑型疟疾；卒中和缺血伤害；神经系统外伤；阿尔茨海默疾病；亨廷顿疾病；帕金森疾病；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合症；恶疾体质；疟疾；麻风病；利士曼病；莱姆关节炎疾病；奈特尔综合症；急性滑膜炎；肌肉退化，粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；脱肠、破裂或者下垂椎间盘综合症；骨骼石化症；血栓症；再狭窄；硅肺病；肺部肉瘤病；骨再吸收疾病例如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其他滤过性病毒疾病例如带状疱疹，单纯疱疹I或II，流感病毒和细胞巨化病毒；和糖尿病。
示例性的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌，AIDS相关的癌症，AIDS相关的淋巴瘤，肛门癌症，肛门直肠癌症，肛道癌症，阑尾癌症，儿童小脑星状细胞瘤，儿童大脑星状细胞瘤，基细胞癌，皮肤癌症(非黑素瘤)，胆汁癌症，外肝胆管癌症，内肝胆管癌症，膀胱癌症，泌尿膀胱癌症，骨和关节癌症，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，脑癌，脑肿瘤，脑干神经胶质瘤，小脑星状细胞瘤，中枢神经星状细胞瘤/恶性神经胶质瘤，室鼓膜瘤，成神经管细胞瘤，幕上原始神经外皮层肿瘤，视觉路径和下丘脑神经胶质瘤，胸部癌症，支气管腺瘤/良性肿瘤，良性肿瘤，胃肠，神经系统癌症，神经系统淋巴瘤，中枢神经系统癌症，中枢神经系统淋巴瘤，子宫颈癌症，儿童癌症，慢性淋巴白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病(固体肿瘤)，慢性脊髓增殖性失调，大肠癌症，结肠直肠癌症，皮肤T-细胞淋巴瘤，淋巴赘生物，霉菌病，Seziary综合症，子宫内膜癌症，食道癌症，颅外病菌细胞肿瘤，外生殖腺病菌细胞肿瘤，外肝胆管癌症，眼癌，眼内黑素瘤，遗传性眼癌，膀胱癌症，胃(胃部)癌症，胃肠良性肿瘤，胃肠基质肿瘤(GIST)，微生物细胞肿瘤，卵巢病菌细胞肿瘤，怀孕坯胎滋养层肿瘤神经胶质瘤，头颈癌症，肝细胞(肝)癌症，霍奇金淋巴瘤，下咽骨癌症，眼内黑素瘤，眼癌症，胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)，卡波西肉瘤，肾脏(肾)癌症，肾脏细胞癌(肾上腺样瘤)，喉癌，急性成淋巴细胞的白血病，急性骨髓白血病(AML)(也称作急性骨髓性白血病)，慢性淋巴白血病，慢性骨髓性白血病，多毛细胞白血病，唇和口腔癌症，肝脏癌症，肺癌症，非小细胞肺癌症，小细胞肺癌症，AIDS相关的淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，原发中枢神经系统淋巴瘤，瓦尔登特伦巨球蛋白血症，成神经管细胞瘤，黑素瘤，眼内(眼)黑素瘤，梅克尔细胞癌，恶性间皮瘤，间皮瘤，转移的鳞片颈癌，口癌，舌癌，多发性内分泌瘤形成综合症，霉菌病，脊髓发育不良综合症，脊髓发育不良/脊髓增殖性疾病，慢性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，慢性脊髓增殖性失调，鼻咽癌，成神经细胞瘤，口癌，口腔癌，口咽癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢下恶性潜在肿瘤，胰腺癌症，胰岛细胞胰腺癌症，鼻窦和鼻腔癌，副甲状腺癌，阴茎癌，咽癌，嗜铬细胞瘤，松果体和幕上原始神经外皮肿瘤，垂体肿瘤，血浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤，胸膜肺部母细胞瘤，前列腺癌症，直肠癌，肾脏骨盆和尿管，过渡细胞癌症，遗传性眼癌，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，尤因族肉瘤，卡波西肉瘤，软组织肉瘤，子宫癌症，子宫肉瘤，皮肤癌症(非黑素瘤)，皮肤癌症(黑素瘤)，梅克尔细胞皮肤癌，小肠癌症，软组织肉瘤，鳞片细胞癌，胃部(胃)癌症，幕上原始神经外皮肿瘤，睾丸癌，咽喉癌，胸腺瘤，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，肾脏骨盆和尿道和其他泌尿器的过渡细胞癌，怀孕坯胎滋养层肿瘤，尿道癌，子宫内膜子宫癌症，子宫肉瘤，子宫原体癌，阴道癌，外阴癌症和肾母细胞肿瘤。
“血液系统细胞增殖性失调”是在血液系统的细胞中所涉及的细胞增殖性失调。血液系统的细胞增殖性失调可以包括淋巴瘤，白血病，骨髓赘生物，肥大细胞赘生物，骨髓发育不良，良性单克隆丙球蛋白病，淋巴瘤肉芽肿病，淋巴瘤丘疹病，红血球增多(红细胞增多症)，慢性髓细胞白血病，起因不明的骨髓组织变形，和自发血小板增多症。血液系统的细胞增殖性失调可以包括血液系统细胞的增生，发育异常和组织变形。在一方面，本发明的组合物可以用于治疗选自本发明的血液癌或者本发明的血液细胞增殖性失调的癌症。本发明的血液癌症可以包括多发性骨髓瘤，淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，儿童淋巴瘤和淋巴和皮肤来源的淋巴瘤)，白血病(包括儿童白血病，多毛细胞白血病，急性淋巴白血病，急性髓细胞白血病，慢性淋巴白血病，慢性髓细胞白血病，慢性骨髓性白血病和肥大细胞白血病)，骨髓赘生物和肥大细胞赘生物。
“肺细胞增殖性失调”是在肺的细胞中所涉及的细胞增殖性失调。肺细胞增殖性失调可以包括全部形式的影响肺细胞的细胞增殖性失调。肺细胞增殖性失调可以包括肺癌症、肺早期癌症或者早期癌病情，肺的良性生长或损伤，和肺的恶性生长或者损伤，和身体内除了肺之外的组织和器官中的转移的损伤。本发明的组合物可以用于治疗肺癌或者肺细胞增殖性失调。肺癌可以包括肺的全部形式的癌症。肺癌可以包括恶性肺赘生物，原位癌，典型的良性肿瘤，和典型的良性肿瘤。肺癌可以包括小细胞肺癌症(“SCLC”)，非小细胞肺癌症(“NSCLC”)，鳞片细胞癌，腺癌，小细胞癌，大细胞癌，腺苷细胞癌和间皮瘤。肺癌可以包括“疤痕癌”，支气管泡癌，巨大细胞癌，纺锤细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌症可以包括肺赘生物，其具有组织学和超结构异种性(例如混合的细胞类型)。
肺细胞增殖性失调可以包括影响肺细胞的全部形式的细胞增殖性失调。肺细胞增殖性失调可以包括肺癌，肺早期癌病情。肺细胞增殖性失调可以包括肺的增生、组织变形和发育不良。肺细胞增殖性失调可以包括石棉诱导的增生，鳞片组织变形和良性反应性间皮组织变形。肺细胞增殖性失调可以包括用成层的鳞片上皮细胞代替柱形上皮细胞，和黏膜发育不良。曝露于吸入的有害环境试剂例如香烟烟雾和石棉的个体会增加形成肺细胞增殖性失调的风险。预先的肺疾病(其会使得个体优先倾向于形成肺细胞增殖性失调)可以包括慢性间隙肺疾病，坏死肺病，硬皮病，风湿疾病，肉状瘤病，间隙肺炎，肺结核，反复性肺炎，先天性肺部纤维化，肉芽瘤，石棉肺，成纤齿槽症和霍奇金疾病。
“大肠细胞增殖性失调”是大肠细胞中所涉及的细胞增殖性失调。大肠细胞增殖性失调是大肠癌。本发明的组合物可以用于治疗大肠癌或者大肠细胞增殖性失调。大肠癌症可以包括全部形式的大肠癌。大肠癌可以包括后发的和遗传的大肠癌。大肠癌可以包括恶性大肠赘生物，原位癌，典型的良性肿瘤，和典型的良性肿瘤。大肠癌症可以包括腺癌，鳞片细胞癌和腺苷细胞癌。大肠癌会与选自下面的遗传性综合症有关：遗传性非息肉病结肠直肠癌症，家族性腺瘤息肉病，加德纳综合症，波伊茨-耶格综合症，特科特综合症和青少年息肉病。大肠癌症可以由选自下面的遗传性综合症引起：遗传性非息肉病结肠直肠癌症，家族性腺瘤息肉病，加德纳综合症，波伊茨-耶格综合症，特科特综合症和青少年息肉病。
大肠细胞增殖性失调可以包括影响大肠细胞的全部形式的细胞增殖性失调。大肠细胞增殖性失调可以包括大肠癌，早期大肠癌病情，大肠腺瘤息肉和大肠异时损伤。大肠细胞增殖性失调可以包括腺瘤。大肠细胞增殖性失调可以表征为大肠增生，组织变形和发育不良。预先的大肠疾病(其会使得个体优先倾向于形成大肠细胞增殖性失调)可以包括预先的大肠癌症。目前的疾病(其会使得个体优先倾向于形成大肠细胞增殖性失调)可以包括克罗恩疾病和溃疡性结肠炎。大肠细胞增殖性失调会与选自p53，ras，FAP和DCC的基因突变有关。个体会由于存在选自p53，ras，FAP和DCC的基因突变而具有形成大肠细胞增殖性失调的增加的风险。
“胰腺细胞增殖性失调”是胰腺细胞所涉及的细胞增殖性失调。胰腺细胞增殖性失调可以包括全部形式的影响胰腺细胞的细胞增殖性失调。胰腺细胞增殖性失调可以包括胰腺癌，胰腺早期癌症或者早期癌病情，胰腺增生和影响触觉障碍，胰腺良性生长或损伤，和胰腺恶性生长或损伤，和身体中除了胰腺之外的组织和器官中的转移的损伤。胰腺癌包括全部形式的胰腺癌。胰腺癌可以包括管道腺癌，腺苷癌，多形态巨大细胞癌，粘液腺癌，破骨细胞类巨大细胞癌，粘液囊腺癌，腺泡癌，未分类的大细胞癌，小细胞癌，胰-母细胞瘤，乳突状赘生物，粘液囊腺瘤，乳突状胞囊赘生物和严重的胞囊腺瘤。胰腺癌也可以包括胰腺赘生物，其具有组织学和超结构异种性(例如混合的细胞类型)。
“前列腺细胞增殖性失调”是前列腺细胞所涉及的细胞增殖性失调。前列腺细胞增殖性失调可以包括全部形式的影响前列腺细胞的细胞增殖性失调。前列腺细胞增殖性失调可以包括前列腺癌症，前列腺早期癌症或者早期癌病情，前列腺良性生长或损伤，和前列腺恶性生长或损伤，和身体中除了前列腺之外的组织和器官的转移的损伤。前列腺细胞增殖性失调可以包括前列腺增生，组织变形和发育不良。
“皮肤细胞增殖性失调”是皮肤细胞所涉及的细胞增殖性失调。皮肤细胞增殖性失调可以包括全部形式的影响皮肤细胞的细胞增殖性失调。皮肤细胞增殖性失调可以包括皮肤早期癌症或者早期癌病情，皮肤良性生长或者损伤，黑素瘤，恶性黑素瘤和皮肤其他恶性生长或者损伤，和身体内除了皮肤之外的组织和器官中的转移的损伤。皮肤细胞增殖性失调可以包括皮肤的增生，组织变形和发育不良。
“卵巢细胞增殖性失调”是卵巢细胞所涉及的细胞增殖性失调。卵巢细胞增殖性失调可以包括全部形式的影响卵巢细胞的细胞增殖性失调。卵巢细胞增殖性失调可以包括卵巢早期癌症或者早期癌病情，卵巢良性生长或者损伤，卵巢癌，卵巢恶性生长或者损伤，和身体内除了卵巢之外的组织和器官中的转移的损伤。皮肤细胞增殖性失调可以包括卵巢增生，组织变形和发育不良。
“胸部细胞增殖性失调”是胸部细胞所涉及的细胞增殖性失调。胸部细胞增殖性失调可以包括全部形式的影响胸部细胞的细胞增殖性失调。胸部细胞增殖性失调可以包括胸部癌症，胸部早期癌症或者早期癌病情，胸部良性生长或者损伤，和胸部恶性生长或者损伤，和身体中除了胸部之外的组织和器官中的转移的损伤。胸部细胞增殖性失调可以包括胸部增生，组织变形和发育不良。
胸部细胞增殖性失调可以是胸部早期癌病情。本发明的组合物可以用于治疗胸部早期癌病情。胸部早期癌病情可以包括胸部典型的增生，原位管道癌(DCIS)，管内癌，原位小叶片癌(LCIS)，小叶片瘤形成和胸部0阶段或者0级生长或者损伤(例如0阶段或0级胸部癌症，或者原位癌)。胸部早期癌病情可以根据TNM分类方案来分级，如美国癌症联合委员会(AJCC)所认可的，这里原发肿瘤(T)被赋值为T0或Tis阶段；和这里区域性淋巴结(N)被赋值为N0阶段；和这里远迁移(M)被赋值为M0阶段。
胸部细胞增殖性失调可以是胸部癌症。胸部癌症包括全部形式的胸部癌症。胸部癌症可以包括原发上皮胸部癌症。胸部癌症可以包括癌症，在其中胸部涉及到其他肿瘤例如淋巴瘤，肉瘤或者黑素瘤。胸部癌症可以包括乳癌，胸部管道癌，胸部小叶片癌，胸部未分化的癌，胸部囊性肉瘤叶状，胸部血管肉瘤，和胸部原发淋巴瘤。胸部癌症可以包括第I，II，IIIA，IIIB，IIIC和IV阶段胸部癌症。胸部管道癌可以包括侵入性癌，具有占优的管内组分的原位侵入性癌，发炎胸部癌症，和具有选自下面的组织学类型的胸部管道癌：粉刺，粘液(胶体)，骨髓，具有淋巴渗透的骨髓，乳突，硬癌和管状。胸部小叶片癌可以包括具有占优的原位组分的侵入性小叶片癌，侵入性小叶片癌和渗透性小叶片癌。胸部癌症可以包括佩吉特疾病，具有管内癌的佩吉特疾病和具有侵入性管道癌的佩吉特疾病。胸部癌症可以包括胸部赘生物，其具有组织学和超结构异种性(例如混合的细胞类型)。
打算治疗的胸部癌症包括家族胸部癌症。打算治疗的胸部癌症可以包括后发的胸部癌症。打算治疗的胸部癌症可以出现在男性受治疗者中。打算治疗的胸部癌症可以出现在女性受治疗者。打算治疗的胸部癌症可以出现在绝经前女性受治疗者或者绝经后女性受治疗者。打算治疗的胸部癌症可以出现在等于或者大于30岁的受治疗者中，或者小于30岁的受治疗者中。打算治疗的胸部癌症出现在等于或者大于50岁的受治疗者中，或者小于50岁的受治疗者。打算治疗的胸部癌症可以出现在等于或者大于70岁的受治疗者中，或者小于70岁的受治疗者中。
打算治疗的胸部癌症可以分类来确定BRCA1，BRCA2或者p53中的家族性或自发性突变。打算治疗的胸部癌症可以分类为具有HER2/神经鞘基因增殖，过表达的HER2/神经鞘或者具有低的、中间的或者高水平的HER2/神经鞘表达。打算治疗的胸部癌症可以分类为HER2-阴性或者HER2-阳性。HER2-类型的胸部癌症可以通过任何可再生的表达来进行。打算治疗的胸部癌症可以对于选自下面的标记剂进行分类：雌激素受体(ER)，黄体酮受体(PR)，人表皮生长因子受体-2，Ki-67，CA15-3，CA27-29和c-Met。打算治疗的胸部癌症可以分类为ER-未知的、ER-富含的或者ER-贫含的。打算治疗的胸部癌症可以分类为ER-阴性或ER-阳性。ER-类型胸部癌症可以通过任何可再生表达来进行。ER-类型胸部癌症可以如Onkologie27：175-179(2004)所述来进行。打算治疗的胸部癌症可以分类为PR-未知的、PR-富含的或者PR-贫含的。打算治疗的胸部癌症可以分类为PR-阴性或PR-阳性。PR-类型胸部癌症可以通过任何可再生表达来进行。打算治疗的胸部癌症可以分类为受体阳性或者受体阴性。打算治疗的胸部癌症可以具有多个受体，彼此独立的分类为受体阳性或者受体阴性。例如打算治疗的胸部癌症可以是“三倍阴性胸部癌症”(即，分类为ER-阴性，PR-阴性和HER2-阴性)。打算治疗的胸部癌症可以分类为与CA15-3或者CA27-29或者二者提高的血液水平有关。
打算治疗的胸部癌症可以包括胸部局部化肿瘤。打算治疗的胸部癌症可以包括与阴性标记淋巴结(SLN)活检有关的胸部肿瘤。打算治疗的胸部癌症可以包括与阳性标记淋巴结(SLN)活检有关的胸部肿瘤。打算治疗的胸部癌症可以包括与一种或多种阳性腋窝淋巴结有关的胸部肿瘤，这里腋窝淋巴结已经通过任何可用的方法分阶段。打算治疗的胸部癌症可以包括这样的胸部肿瘤，其已经分类为具有结阴性状态(例如结-阴性)或者结阳性状态(例如节-阳性)。打算治疗的胸部癌症可以包括这样的胸部肿瘤，其已经转移到身体的其他位置。打算治疗的胸部癌症可用分类为已经转移到选自骨，肺，肝脏或者脑的位置。打算治疗的胸部癌症可以根据选自下面的特性来分类：转移的，定位，区域，局部区域，局部发展，远端，多中心，两侧，身体同侧，对侧，最新诊断，再发生和不能手术。
本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物可以用于治疗或者预防具有相对于大多数人群体具有提高的形成胸部癌症风险的受治疗者的胸部细胞增殖性失调，或者治疗或者预防胸部癌症。具有相对于大多数人群体具有提高的形成胸部癌症风险的受治疗者是具有胸部癌症家族历史或个人历史的女性受治疗者。具有相对于大多数人群体具有提高的形成胸部癌症风险的受治疗者是具有病毒系或者自发的BRCA1或者BRCA2或者二者的突变的女性受治疗者。具有相对于大多数人群体具有提高的形成胸部癌症风险的受治疗者是具有胸部癌症家族历史和病毒系或者自发的BRCA1或者BRCA2突变或二者的女性受治疗者。具有相对于大多数人群体具有提高的形成胸部癌症风险的受治疗者是大于30岁，大于40岁，大于50岁，大于60岁，大于70岁，大于80岁或者大于90岁的女性。具有相对于大多数人群体具有提高的形成胸部癌症风险的受治疗者是这样的受治疗者，其具有典型的胸部增生，原位管道癌(DCIS)，管内癌，原位小叶片癌(LCIS)，小叶片瘤形成或者胸部0阶段生长或损伤(例如0阶段或0级胸部癌症，或者原位癌)。
打算治疗的胸部癌症可以是根据Scarff-Bloom-Richardson系统组织学分级的，其中胸部肿瘤已经赋值为1，2或3的有丝分裂数字分数；1，2或3的核多向型分数；1，2或3的小叶片形成分数；和3-9的总Scarff-Bloom-Richardson分数。打算治疗的胸部癌症可以根据在胸部癌症治疗的International Consensus Panel而赋值选自下面的肿瘤等级：1级，1-2级，2级，2-3级或3级。
打算治疗的癌症可以根据美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分类体系来分级，这里肿瘤(T)被赋值为TX，Tl，Tlmic，Tla，Tib，Tic，T2，T3，T4，T4a，T4b，T4c或T4d阶段；和这里区域淋巴结(N)被赋值为NX，NO，Nl，N2，N2a，N2b，N3，N3a，N3b或者N3c等级；和这里远迁移(M)可以被赋值为MX，M0或Ml的等级。打算治疗的癌症可以根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类来分级为阶段I，阶段IIA，阶段IIB，阶段IIIA，阶段IIIB，阶段IIIC或者阶段IV。打算治疗的癌症可以根据AJCC分类来分级为阶段GX(例如不可评估的阶段)，阶段1，阶段2，阶段3或者阶段4。打算治疗的癌症可以根据AJCC病理分类来分级(pN)为pNX，pNO，PN0(I-)，PN0(I+)，PN0(mol-)，PN0(mol+)，PN1，PNl(mi)，PNla，PNlb，PNlc，pN2，pN2a，pN2b，pN3，pN3a，pN3b或pN3c。
打算治疗的癌症可以包括已经被确定为直径小于或等于大约2厘米的肿瘤。打算治疗的癌症可以包括已经被确定为直径是大约2-大约5厘米的肿瘤。打算治疗的癌症可以包括已经被确定为直径大于或等于大约3厘米的肿瘤。打算治疗的癌症可以包括已经被确定为直径大于5厘米的肿瘤。打算治疗的癌症可以通过显微镜外观分类为充分分化的，中等分化的，很少分化的或者没有分化的。打算治疗的癌症可以通过显微镜外观分类为有丝分裂数(例如细胞分裂量)或者核多向型(例如细胞变化)。打算治疗的癌症可以通过显微镜外观分类为与坏疽面积有关(例如垂死或者退化的细胞面积)。打算治疗的癌症可以分类为具有异常的染色体组型，具有异常的染色体数或者具有外观异常的一种或多种染色体。打算治疗的癌症可以分类为是非整倍的，三倍的，四倍的或者分类为具有改变的倍性。打算治疗的癌症可以分类为具有染色体迁移或者整个染色体删除或复制，或者一部分染色体的删除、复制或者放大的区域。
打算治疗的癌症可以通过DNA血细胞计数，流动血细胞计数或者图像血细胞计数来评价。打算治疗的癌症可以分类为具有细胞分裂合成阶段中的细胞的10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%或者90%(例如细胞分裂中的S阶段)。打算治疗的癌症可以分类为具有低的S-阶段分数或者高的S阶段分数。
作为此处使用的，“正常细胞”是不能分类为“细胞增殖性失调”的一部分的细胞。正常细胞不存在未调节的或者异常的生长或二者，其会导致形成不想要的病情或疾病。在一方面，正常细胞具有正常功能细胞环检查点控制机理。
作为此处使用的，“接触细胞”指的是这样的条件，其中化合物或者其他物质组合物与细胞直接接触，或者足够接近来诱导细胞中期望的生物效应。
作为此处使用的，“候选化合物”指的是本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物，其已经或者将要在活体外或者在活体内进行一种或多种生物检测的测试，来确定该化合物是否可能在细胞，组织，系统，动物或者人(其是研究者或者临床医师所寻求的)导致期望的生物学或医学响应。候选化合物是本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物。生物学或医学响应可以是癌症的治疗。生物学或医学响应可以是治疗或者预防细胞增殖性失调。活体外或者在活体内生物学检测可以包括但不限于酶活性检测，电泳淌度迁移检测，报告者基因检测，活体外细胞生存能力检测，和这里所述的检测。
作为此处使用的，“单治疗”指的是将单活性或者治疗化合物给药于需要其的受治疗者。在一方面，单治疗将包括给药治疗有效量的活性化合物。例如癌症单治疗将一种的本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，类似物或衍生物给药于需要治疗癌症的受治疗者。单治疗可以与组合治疗形成对比，在其中给药多个活性化合物的组合物或者组合物的每个组分以治疗有效量存在。在一方面，用本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物的单治疗比组合治疗在诱导期望的生物学效应方面更有效。
作为此处使用的，“治疗中”或“治疗”描述了抗击疾病，病情或者失调目的患者的管理和护理，病情包括给药本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物，来缓解疾病，病情或者失调的症状或者并发症，或者消除疾病，病情或失调。
本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物也可以用于预防疾病，病情或者失调。作为此处使用的，“预防着”或“预防”描述了降低或者消除疾病，病情或者失调的症状或者并发症的开始。
作为此处使用的，术语“缓解”意思是描述一种方法，通过其来降低失调迹象或者症状的严重性。重要的，迹象或者症状可以缓解而非消除。在一种实施方案中，给药本发明的药物组合物导致消除了迹象或者症状，但是，消除不是必需的。有效剂量被预期降低了迹象或症状的严重性。例如如果癌症的严重性在多个位置的至少一个上被降低，则缓解了失调例如癌症的迹象或者症状(其会在多个位置发生。
作为此处使用的，术语“严重性”意思是描述癌症从早期癌或者良性状态转化成恶性状态的潜力。可选择的或另外，严重性意思是描述癌症阶段，例如根据TNM体系(被International Union Against Cancer(UICC)和the AmericanJoint Committee on Cancer(AJCC))公认或者被其他本领域公知的方法公认。癌症阶段指的是癌症的程度或者严重性，基于因素例如原发肿瘤的位置，肿瘤尺寸，肿瘤数和淋巴结包含(癌症向淋巴结的扩散)。可选择的或者另外，严重性意思是描述本领域公认方法的肿瘤等级参见National CancerInstitute，www.Cancer.gov)。肿瘤等级是一个用于分类癌症细胞的体系，其体现在它们在显微镜下看起来多么不正常和肿瘤可能生长和扩散的多快。当确定肿瘤等级时要考虑诸多因素，包括细胞的结构和生长图案。用于确定肿瘤等级的具体因素将随时每个类型的癌症而变化。严重性还描述了组织学等级，也称作分化，其指的是在相同的组织类型中多少肿瘤细胞类似于正常细胞参见National Cancer Institute，www.Cancer.gov)。此外，严重性描述了核等级，其指的是肿瘤细胞核的尺寸和形状和分裂的肿瘤细胞的百分数参见National Cancer Institute，www.Cancer.gov)。
在本发明的另一方面，严重性描述了这样的程度，即，肿瘤已经分泌的生长因子，降解的外细胞基质，变成脉管化的，失去到并列组织上的附着或者转移。此外，严重性描述了原发肿瘤已经转移的位置的数目。最后，严重性包括治疗不同类型和位置的肿瘤的难度。例如不宜手术的肿瘤，具有更大的对多个身体系统接近性的那些癌症(血液和免疫肿瘤)，并且最耐传统治疗的那些被认为是最严重的。在这些情形中，延长受治疗者的平均寿命和/或减少疼痛，降低癌细胞的比例或者将细胞限制到一个系统，和改进癌症阶段/肿瘤等级/组织学等级/核等级被认为缓解了癌症的迹象或者症状。
作为此处使用的，术语“症状”定义为疾病、病态、伤害的表示，或者身体内的不适的某些事情。症状是由经历所述症状的个体感觉或者注意的，但是不容易由他人注意到。他人定义为非健康护理专家。
作为此处使用的，术语“迹象”也定义为身体内的不适的某些事情的指示。但是迹象定义为由医生、护士或者其他健康护理专家所看到的事情。
癌症是一组疾病，其会导致几乎任何迹象或者症状。该迹象和症状将取决于癌症的位置，癌症尺寸和它对邻近器官或结构有多大影响。如果癌症扩散(转移)，则症状会出现在身体的不同部分中。
当癌症生长时，它开始在邻近的器官、血管和神经上推进。这个压力得到了癌症的一些迹象和症状。如果癌症处于关键区域例如脑部的某些部分上，甚至最小的肿瘤也会导致早期症状。
但是有时候癌症在这样的地方开始，在这里它不引起任何症状，直到癌症已经变得相当大。胰腺癌症例如通常不长大到足以从身体外感觉。一些胰腺癌症不会导致症状，直到它们开始在附近的神经周围生长(这导致了背痛)。其他在胆管周围生长，其堵塞了胆汁流动和导致皮肤变黄，被称作黄疸。到胰腺癌症引起这些迹象或者症状的时候，它通常已经达到了后期。
癌症也会导致症状例如发烧、疲劳或者体重减轻。这可能是因为癌症细胞耗尽了大量的体能供给或者释放了改变身体代谢的物质。或者癌症会导致免疫系统以得到这些症状的方式反应。
有时候，癌细胞将物质释放到血流中，其导致症状通常不被认为是癌症的结果。例如一些胰腺癌会释放导致在腿部静脉中形成血块的物质。一些肺癌产生了激素类物质，其影响了血钙水平，影响了神经和肌肉和导致虚弱和头晕。
癌症带来了几个通常的迹象或症状，其在多种亚型的癌细胞存在时出现。大部分患癌症的人将由于他们的疾病而有时候体重减轻。10磅或更多的无法解释的(无意识的)体重减轻会是癌症，特别是胰腺、胃、食道或者肺癌的第一症状。
发烧是非常常见的癌症症状，但是更经常的是在疾病后期观察到。几乎全部的癌症患者有时候会发烧，特别是如果癌症或者它的治疗影响了免疫系统和使得身体更难以抗击感染时更是如此。不太经常的，发烧可以是癌症例如白血病或淋巴瘤的早期症状。
疲劳会是随着癌症发展的一个重要症状。它可以早期发生，通过在癌症例如白血病中，或者如果癌症引起了血液开始损失，如一些大肠或者胃癌那样。
疼痛可以是一些癌症例如骨癌或者睾丸癌的早期症状。但是大多数经常疼痛是疾病后期的症状。
与皮肤癌症(见下节)一起，一些内部癌症会导致可见的皮肤迹象。这些变化包括皮肤看起来更黑(色素沉着)，变黄(黄疸)或者变红(红斑)；发痒；或者过多的头发生长。
可选择的或者另外，癌症亚型具有特定的迹象或症状。肠习惯或者膀胱功能的变化会指示癌症。长期便秘、腹泻或者大便尺寸变化会是大肠癌的迹象。小便疼痛、尿血或者膀胱功能变化(例如更频繁或者不太频繁小便)会与膀胱或者前列腺癌症有关。
皮肤状况的变化或者新皮肤状况的外观会指示癌症。皮肤癌会渗血和看起来像没有愈合的疼痛。嘴中长时间持续的疼痛会是口癌，特别是吸烟、咀嚼烟草或者经常喝酒的患者。阴茎或阴道疼痛会是感染或早期癌症的迹象。
异常的渗血或者流出会指示癌症。异常的渗血会在癌症早期或后期发生。唾液(痰)中的血液会是肺癌症的迹象。大便中的血液(或深色或者黑色大便)会是大肠或直肠癌的迹象。子宫颈或者子宫内膜(子宫衬里)癌可以导致阴道渗血。尿血会是膀胱或者肾癌的迹象。乳头出血会是胸部癌症的迹象。
胸部或身体其他部位的增厚或起块会是癌症存在的指示。许多癌症可以通过皮肤感觉到，大部分在胸部、睾丸、淋巴结(腺体)，和身体软组织。起块或者增厚可以是癌症的早期或后期迹象。任何起块或增厚可以是癌症的指示，特别是如果形成新的或者尺寸增长时更是如此。
消化不良或吞咽困难会指示癌症。随着这些症状通常具有其他原因，但是消化不良或者吞咽问题会是食道，胃或者咽(喉)癌的迹象。
疣或者胎块的最近变化会是癌症的指示。任何疣、胎块或者雀斑(其颜色、尺寸或形状发生改变或者失去了它的明确边界)指示了潜在形成的癌症。例如皮肤损伤会是黑素瘤。
持续咳嗽或者嘶哑会是癌症的指示。无法根除的咳嗽会是肺癌的迹象。嘶哑会是喉部(喉)或甲状腺癌的迹象。
虽然上面所列的迹象和症状是癌症更常见的情况，但是还存在许多不常见的癌症，并且没有在此列出。但是，全部公认的癌症迹象和症状是可预期的，并且包括在本发明中。
治疗癌症会导致肿瘤尺寸降低。肿瘤尺寸降低也可以称作“肿瘤衰退”。在一方面，在治疗后，相对于治疗前它的尺寸，肿瘤尺寸降低了大约5%或者更大；肿瘤尺寸降低了大约10%或者更大；降低了大约20%或者更大；降低了大约30%或者更大；降低了大约40%或者更大；降低了大约50%或者更大；和降低了大约大于75%或者更大。肿瘤尺寸可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤尺寸可以作为肿瘤直径来测量。
治疗癌症会导致肿瘤体积降低。在一方面，在治疗后，相对于治疗前它的尺寸，肿瘤体积降低了大约5%或者更大；肿瘤体积降低了大约10%或者更大；降低了大约20%或者更大；降低了大约30%或者更大；降低了大约40%或者更大；降低了大约50%或者更大；和降低了大于大约75%或者更大。肿瘤体积可以通过任何可再现的测量手段来测量。
治疗癌症导致肿瘤数的降低。在一方面，在治疗后，相对于治疗前的数目，肿瘤数降低了大约5%或者更大；肿瘤数降低了大约10%或者更大；降低了大约20%或者更大；降低了大约30%或者更大；降低了大约40%或者更大；降低了大约50%或者更大；和降低了大于大约75%。肿瘤数可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤数可以通过裸眼目视计数肿瘤或者以规定的放大倍数计数来测量。在一方面，该规定的放大倍数是2x，3x，4x，5x，10x或50x。
治疗癌症会导致远离原发肿瘤位置的其他组织或器官中转移的损伤数的降低。在一方面，在治疗后，相对于治疗前的数目，转移的损伤数降低了大约5%或者更大；转移的损伤数降低了大约10%或者更大；降低了大约20%或者更大；降低了大约30%或者更大；降低了大约40%或者更大；降低了大约50%或者更大；和降低了大于大约75%。转移的损伤数可以通过任何可再现的测试手段来测量。转移的损伤数可以通过裸眼目视转移的损伤或者以规定的放大倍数计数来测量。在一方面，该规定的放大倍数是2x，3x，4x，5x，10x或50x。
治疗癌症会导致所治疗的受治疗者群体相比于接受单独载体的群体的平均存活时间的增加。在一方面，平均存活时间增加了大于30天；大于60天；大于90天；和大于120天。群体平均存活时间的增加可以通过任何可再现的手段来测量。群体平均存活时间的增加可以例如通过计算群体从用活性化合物开始治疗的平均存活长度来测量。群体平均存活时间的增加也可以例如通过计算群体从用活性化合物完成第一轮治疗的平均存活长度来测量。
治疗癌症会导致所治疗的受治疗者群体相比于未接受治疗的受治疗者群体的平均存活时间的增加。在一方面，平均存活时间增加了大于30天；大于60天；大于90天；和大于120天。群体平均存活时间的增加可以通过任何可再现的手段来测量。群体平均存活时间的增加可以例如通过计算群体从用活性化合物开始治疗的平均存活长度来测量。群体平均存活时间的增加也可以例如通过计算群体从用活性化合物完成第一轮治疗的平均存活长度来测量。
治疗癌症会导致所治疗的受治疗者群体相比于接受非本发明化合物或者其药物学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药剂单治疗的群体的平均存活时间的增加。在一方面，平均存活时间增加了大于30天；大于60天；大于90天；和大于120天。群体平均存活时间的增加可以通过任何可再现的手段来测量。群体平均存活时间的增加可以例如通过计算群体从用活性化合物开始治疗的平均存活长度来测量。群体平均存活时间的增加也可以例如通过计算群体从用活性化合物完成第一轮治疗的平均存活长度来测量。
治疗癌症会导致所治疗的受治疗者群体相比于接受单独载体的群体的死亡率的降低。治疗癌症会导致所治疗的受治疗者群体相比于未治疗的群体的死亡率的降低。治疗癌症会导致所治疗的受治疗者群体相比于接受非本发明化合物或者其药物学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药剂单治疗的群体的死亡率的降低。在一方面，死亡率降低了大于大约2%；大于大约5%；大于大约10%；和大于大约25%。所治疗的受治疗者群体的死亡率的降低可以通过任何可再现的手段来测量。群体死亡率的降低可以例如通过计算群体从用活性化合物开始治疗的单位时间内与死亡有关的疾病的平均数来测量。群体死亡率的降低也可以例如通过计算群体从用活性化合物完成第一轮治疗的单位时间内与死亡有关的疾病的平均数来测量。
治疗癌症会导致肿瘤生长速率的降低。在一方面，在治疗后，相对于治疗前的数目，肿瘤生长速率降低了至少大约5%；肿瘤生长速率降低了至少大约10%；降低了至少大约20%；降低了至少大约30%；降低了至少大约40%；降低了至少大约50%；降低了至少大约50%；和降低了至少大约75%。肿瘤生长速率可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤生长速率可以根据单位时间内肿瘤直径的变化来测量。
治疗癌症会导致肿瘤再生长的降低。在一方面，在治疗后，肿瘤再生长小于大约5%；肿瘤再生长小于大约10%；小于大约20%；小于大约30%；小于大约40%；小于大约50%；小于大约50%；和小于大约75%。肿瘤再生长可以通过任何可再现的测量手段来测量。肿瘤再生长例如是通过测量治疗后前期的肿瘤收缩后，肿瘤直径的增加来测量。肿瘤再生长的降低是通过在治疗停止后，重新出现肿瘤失效来指示的。
治疗或者预防细胞增殖性失调会导致细胞增殖率的降低。在一方面，在治疗后，细胞增殖率降低了至少大约5%；至少大约10%；至少大约20%；至少大约30%；至少大约40%；至少大约50%；和至少大约75%。细胞增殖率可以通过任何可再现的测量手段来测量。细胞增殖率是通过例如测量单位时间内组织样品的细胞分裂数来测量的。
治疗或者预防细胞增殖性失调会导致增生扩散细胞比例的降低。在一方面，在治疗后，增生扩散细胞的比例降低了至少大约5%；至少大约10%；至少大约20%；至少大约30%；至少大约40%；至少大约50%；和至少75%。增生扩散细胞的比例可以通过任何可再现的测量手段来测量。在一方面，增生扩散细胞的比例是通过例如量化相对于组织样品中未分裂的细胞数，分裂的细胞的数目来测量的。增生扩散细胞的比例可以等价于有丝分裂指数。
治疗或者预防细胞增殖性失调会导致细胞增殖面积或区域的尺寸的降低。在一方面，在治疗后，细胞增殖面积或区域的尺寸降低了至少大约5%，相对于它治疗前的尺寸；降低了至少大约10%；降低了至少大约20%；降低了至少大约30%；降低了至少大约40%；降低了至少大约50%；和降低了至少大约75%。细胞增殖面积或区域的尺寸可以通过任何可再现的测量手段来测量。细胞增殖面积或区域的尺寸可以作为细胞增殖面积或区域的直径或宽度来测量。
治疗或者预防细胞增殖性失调会导致具有不正常的外观或者形态的细胞的数目或者比例的降低。在一方面，在治疗后，具有不正常的形态的细胞数降低了至少大约5%，相对于它治疗前的尺寸；降低了至少大约10%；降低了至少大约20%；降低了至少大约30%；降低了至少大约40%；降低了至少大约50%；和降低了至少大约75%。不正常的细胞外观或者形态可以通过任何可再现的测量手段来测量。不正常的细胞形态可以通过显微镜来测量，例如使用反转组织培育显微镜来测量。不正常的细胞形态可以采用核多型性的形式。
作为此处使用的，术语“选择性的”表示相比于另一群体，倾向于在较高频率的一个群体中发生。所对比的群体可以是细胞群。在一方面，本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物选择性作用于癌症或者早期癌细胞，但不作用于正常细胞。在一方面，本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物选择性作用来调节一种分子靶子(例如JAK3)，但是不明显调节另一种分子靶子(例如JAK2)。本发明还提供一种选择性抑制或者活化酶的活性例如激酶(例如JAK3)的方法。在一方面，如果它在群体A中的发生频率比群体B中高了大于两倍，则将相对于群体B在群体A中选择性发生事件。如果它在群体A中的频率高了大于5倍，则将发生选择性事件。如果它在群体A中的频率比群体B高了大于10倍；大于15倍；大于100倍；和大于1000倍，则将发生选择性事件。例如如果癌症细胞发生频率大于正常细胞两倍，则细胞死亡据称在癌细胞中选择性发生。
本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物可以调节分子靶子(例如JAK3)的活性。调节指的是刺激或抑制分子靶子的活性。在一方面，相对于在相同条件下，但是仅仅不存在所述化合物时的分子靶子活性，如果它刺激或者抑制了分子靶子至少10%的活性，则本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物调节了分子靶子的活性。在一方面，相对于在相同条件下，但是仅仅不存在所述化合物时的分子靶子活性，如果它刺激了或者抑制分子靶子至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍的活性，则本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物调节了分子靶子的活性。分子靶子的活性可以通过任何可再现的手段来测量。分子靶子的活性可以在活体外或者活体内测量。例如分子靶子的活性可以在活体外或者在活体内通过酶活性检测来测量。
如果相对于在相同条件下，但是仅仅不存在所述化合物时的分子靶子活性，化合物的加入不活化或者抑制分子靶子大于10%的活性，则本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物不明显调节分子靶子的活性。
作为此处使用的，术语“同工酶选择性”表示相比于第二同工型的酶，优先抑制或者刺激第一同工型的酶(例如优先抑制或者刺激激酶同工酶α，而非激酶同工酶β)。
本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物导致的酶活性的变化可以在公开的检测中测量。酶活性的变化可以通过某些基底的磷酸化程度的变化来表征。作为此处使用的，“磷酸化”指的是加入磷酸酯基到基底(包括蛋白质和有机分子上)；并且在调节蛋白质的生物活性方面起到重要作用。在一方面，所检测和测量的磷酸化包括加入磷酸酯基团到酪氨酸残留物上。基底可以是肽或蛋白质。
在一些检测中使用免疫试剂例如抗体和抗原。荧光可以用于在一些检测中测量酶活性。作为此处使用的，“荧光”指的是这样的方法，通过其，分子由于相同分子吸收了较高能量的入射光子而发射光子。评价本发明的化合物的生物学活性的具体方法描述在实施例中。
活化指的是将物质组合物(例如蛋白质或核酸)置于适于进行期望的生物学功能的状态。能够活化的物质组合物还具有不活化的状态。活化的物质组合物会具有抑制剂或者刺激剂的生物学功能，或者二者。
升高指的是物质组合物(例如蛋白质或核酸)的期望的生物学活性的增加。升高可以通过提高物质组合物的浓度来发生。
治疗癌症或者细胞增殖性失调会导致细胞死亡，并且细胞死亡导致群体中细胞数至少大约10%的降低。在一方面，细胞死亡表示至少大约20%的降低；至少大约30%的降低；至少大约40%的降低；至少大约50%的降低；至少大约75%的降低。群体中的细胞数可以通过任何可再现的手段来测量。群体中细胞数可以通过荧光活化的细胞排序(FACS)，免疫荧光显微镜法和光学显微镜法来测量。测量细胞死亡的方法如Li等人，Proc Natl Acad SciUSA.100(5)：2674-8，2003所示。在一方面，细胞死亡通过细胞凋亡而发生。
在一方面，有效量的本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物不明显是正常细胞的细胞毒素。如果以治疗有效量给药该化合物没有引起大于10%的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物不是正常细胞的明显细胞毒素。如果以治疗有效量给药该化合物没有引起大于10%的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物不明显影响正常细胞的生存能力。在一方面，细胞死亡通过细胞凋亡而发生。
将本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物与细胞接触会引起或者激活癌细胞中的细胞死亡选择性。对于需要其的受治疗者给药本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物会引起或者激活癌细胞中的细胞死亡选择性。将本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物与细胞接触会引起受到细胞增殖性失调影响的一个或多个细胞内的细胞死亡选择性。在一方面，对于需要其的受治疗者给药本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物引起了受到细胞增殖性失调影响的一个或多个细胞内的细胞死亡选择性。
本领域技术人员可以参考一般的参考文献的关于这里所讨论的已知的技术或者等级技术的详细说明。这些文献包括Ausubel等人，Current Protocolsin Molecular Biology，John Wiley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning，A Laboratory Manual(第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，纽约(2000)；Coligan等人，Current Protocols inImmunology，John Wiley&Sons，N.Y.；Enna等人，Current Protocols inPharmacology，John Wiley&Sons，N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basisof Therapeutics(1975)，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，Easton，PA，第18版(1990)。这些文献当然也可以在本发明的制造或使用方面参考。
“组合治疗”(或“共治疗”)包括给药本发明的化合物和至少第二试剂，作为特定治疗方案的一部分，目的是提供来自这些治疗剂的共同作用的有益的效应。组合的有益效应包括但不限于由治疗剂的组合所形成的药物动力学或者药效学共同作用。组合给药这些治疗剂典型的是在规定的时间(通常是几分钟，小时，天或周，取决于所选择的组合)上进行。“组合治疗”可以但通常不打算包括给药两种或更多种这些治疗剂，作为分别的单治疗方案的一部分，其顺带的和任意的得到了本发明的组合。
“组合治疗”目的是包括以依次方式给药这些治疗剂，即，其中每个治疗剂是在不同的时间给药的，以及以基本同时的方式给药这些治疗剂或者至少两种治疗剂。基本同时给药可以例如给药于受治疗者具有固定比率的每个治疗剂的单胶囊或者每个治疗剂的多个单胶囊来完成。依次或者基本同时给药每个治疗剂可以通过任何适当的路线来进行，包括但不限于口服路线，静脉内路线，肌肉的路线，和通过黏膜组织直接吸收。该治疗剂可以通过相同的路线或不同的路线来给药。例如所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉注射给药，而该组合的其他治疗剂可以口服给药。可选择的，例如全部的治疗剂可以口服给药或者全部的治疗剂可以静脉内注射给药。治疗剂给药次序没有严格限制。
“组合治疗”还包括给药上述治疗剂和相组合的其他生物学活性成分和/或非药物治疗(例如外科，免疫疗法或放射治疗)。这里该组合治疗包含非药物治疗，该非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要能够实现获自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效应就行。例如在适当的情况中，该有益效应在非药物治疗临时从治疗剂给药中除去(可能是几天或者甚至几周)也是仍然能够获得的。
本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，类似物或者衍生物可以与第二抗癌症剂组合给药。第二抗癌症剂(也称作抗瘤形成剂或者抗增殖性剂)可以是调节癌症代谢的试剂，烷基化剂；抗生素；抗代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫衫烷或者紫衫烷衍生物，芳香酶抑制剂，蒽环抗生素，微管靶药剂，拓扑异构酶毒药，分子靶子或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)，胞啶类似物牵引剂或者任何的化学治疗，抗瘤形成或者抗增殖性剂，列于www.Cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp。
示例性的烷基化剂包括但不限于环磷酰胺(Cytoxan；Neosar)；苯丁酸氮芥(Leukeran)；美法伦(Alkeran)；卡氯芥(BiCNU)；白消安(Busulfex)；莫洛司汀(CeeNU)；达卡巴嗪(DTIC-Dome)；奥沙利铂（乐沙定）；亚硝脲氮芥(Gliadel)；异环磷酰胺(Ifex)；盐酸氮芥(Mustargen)；白消安(Myleran)；卡铂(Paraplatin)；顺铂(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(Temodar)；噻替哌(Thioplex)；苄达氮芥(Treanda)；或者链佐星(Zanosar)。
示例性的抗生素包括但不限于阿霉素(阿霉素)；阿霉素脂质体(Doxil)；盐酸米托蒽醌(Novantrone)；博莱霉素(Blenoxane)；道诺霉素(Cerabidine)；道诺霉素脂质体(DaunoXome)；更生霉素(Cosmegen)；表柔比星(Ellence)；伊达比星(Idamycin)；普卡霉素(Mithracin)；丝裂霉素(Mutamycin)；喷司它丁(Nipent)；或者戊柔比星(Valstar)。
示例性的抗代谢物包括但不限于氟尿嘧啶(Adrucil)；卡西他滨(Xeloda)；羟基脲(Hydrea)；巯基嘌呤(Purinethol)；培美曲噻(Alimta)；氟达拉滨(Fludara)；奈拉滨(Arranon)；克拉屈滨(Cladribine Novaplus)；氯法拉滨(Clolar)；阿糖胞苷(Cytosar-U)；地西他滨(Dacogen)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普拉曲沙(Folotyn)；氟脲苷(FUDR)；吉西他滨(Gemzar)；克拉屈滨(Leustatin)；氟达拉滨(Oforta)；甲氨喋啶(MTX；Rheumatrex)；甲氨喋啶(Trexall)；硫鸟嘌呤(Tabloid)；TS-1或者阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
示例性的解毒剂包括但不限于氨磷汀(Ethyol)或者美司钠(Mesnex)。
示例性的干扰素包括但不限于干扰素α-2b(Intron A)或者干扰素α-2a(Roferon-A)。
示例性的多克隆或者单克隆抗体包括但不限于曲他单抗(Herceptin)；ofatumumab(Arzerra)；贝伐单抗(Avastin)；利妥单抗(Rituxan)；西妥昔单抗(Erbitux)；帕尼单抗(Vectibix)；tositumomab/碘131tositumomab(Bexxar)；阿妥单抗(Campath)；ibritumomab(Zevalin；In-111；Y-90Zevalin)；吉妥单抗(Mylotarg)；艾库组单抗(Soliris)地诺单抗。
示例性的EGFR抑制剂包括但不限于吉非替尼(Iressa)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(Erbitux)；厄洛替尼(Tarceva)；帕尼单抗(Vectibix)；PKI-166；卡拉替尼(CI-1033)；马妥珠单抗(Emd7200)或者EKB-569。
示例性的HER2抑制剂包括但不限于曲他单抗(Herceptin)；拉帕替尼(Tykerb)或者AC-480。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括但不限于伏立诺他(Zolinza)。
示例性的激素包括但不限于它莫西芬(Soltamox；Nolvadex)；雷洛昔芬(Evista)；甲地孕酮(Megace)；亮脯利特(Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur)；氟维司群(Faslodex)；来曲唑(Femara)；曲普瑞林(Trelstar LA；Trelstar Depot)；依西美坦(Aromasin)；戈舍瑞林(Zoladex)；比卡鲁胺(Casodex)；阿那曲唑(Arimidex)；氟羚甲基睾丸素(Androxy；Halotestin)；甲孕酮(Provera；DepotoProvera)；雌氮芥(Emcyt)；氟他胺(Eulexin)；法乐通(Fareston)；地加瑞克(Firmagon)；尼鲁米特(Nilandron)；阿巴瑞克(Plenaxis)；或者睾内酯(Teslac)。
示例性的有丝分裂抑制剂包括但不限于紫衫酚(Taxol；Onxol；Abraxane)；紫杉萜(Taxotere)；长春新碱(Oncovin；Vincasar PFS)；长春碱(Velban)；依托泊甙(Toposar；Etopophos；VePesid)；替尼泊甙(Vumon)；伊沙匹隆(Ixempra)；诺考达唑；埃博霉素；长春瑞滨(Navelbine)；喜树碱(CPT)；依立替康(Camptosar)；拓扑替康(Hycamtin)；安吖啶或者片螺素D(LAM-D)。
示例性的MTOR抑制剂包括但不限于依维莫司(Afinitor)或者替西莫司(Torisel)；西罗莫司，地磷莫司；或者AP23573。
示例性的多激酶抑制剂包括但不限于索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；BIBW2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫特塞尼；或者AP24534。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于ruboxistaurin；eril/easudil盐酸盐；flavopiridol；seliciclib(CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；苔藓虫素；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azdl152；Arry-142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或者PD332991。
示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼(Tarceva)；吉非替尼(Iressa)；伊马替尼(Gleevec)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；曲他单抗(Herceptin)；贝伐单抗(Avastin)；利妥单抗(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(Erbitux)；帕尼单抗(Vectibix)；依维莫司(Afmitor)；阿妥单抗(Campath)；吉妥单抗(Mylotarg)；替西莫司(Torisel)；帕唑帕尼(Votrient)；达沙替尼(Sprycel)；尼洛替尼(Tasigna)；瓦他拉尼(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或者AMG888。
示例性的VEGF VEGFR抑制剂包括但不限于贝伐单抗(Avastin)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；雷珠单抗；哌加他尼；或者凡德他尼。
示例性的微管靶子药剂包括但不限于紫衫酚，紫杉萜，长春花新碱，长春灭瘟碱，诺考达唑，埃博霉素和诺维本。
示例性的拓扑异构酶毒药包括但不限于替尼泊苷，依托泊苷，阿霉素，喜树碱，道诺霉素，更生霉素，盐酸米托蒽醌，安吖啶，表柔比星和伊达比星。
示例性的紫衫烷或紫衫烷衍生物包括但不限于紫衫酚和紫杉醇。
示例性的通用化学治疗，抗瘤形成，抗增殖性剂包括但不限于六甲蜜胺(Hexalen)；异视黄酸(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；视黄酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(Vidaza)；硼替佐米(Velcade)天门冬酰胺酶(Elspar)；左咪唑(Ergamisol)；米托坦(Lysodren)；甲苄肼(Matulane)；培加帕酶(Oncaspar)；地尼白介素(Ontak)；卟菲尔钠(Photofrin)；阿地白介素(Proleukin)；来那度胺(Revlimid)；贝沙罗汀(Targretin)；擦里多米德(Thalomid)；替西莫司(Torisel)；三氧化砷(Trisenox)；verteporfm(Visudyne)；含羞草素(Leucenol)；(1M替加氟-0.4M的5-氯-2，4-二羟基嘧啶-1M的氧嗪酸钾)或者洛夫斯塔特因。
在另一方面，第二化学治疗剂可以是细胞因子例如G-CSF(粒细胞大肠刺激因子)。在另一方面，本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，类似物或衍生物可以与放射治疗组合给药。放射治疗也可以与本发明的化合物和此处所述的作为多试剂治疗的一部分的另外一种化学治疗剂组合给药。在仍然的另一方面，本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，类似物或者衍生物可以与常规的化学治疗组合物来组合给药，该组合物例如是但不限于CMF(环磷酰胺，甲氨喋啶和5-氟尿嘧啶)，CAF(环磷酰胺，阿霉素和5-氟尿嘧啶)，AC(阿霉素和环磷酰胺)，FEC(5-氟尿嘧啶，表柔比星和环磷酰胺)，ACT或者ATC(阿霉素，环磷酰胺和紫衫酚)，利妥单抗，Xeloda(卡西他滨)，顺铂(CDDP)，卡铂，TS-1(替加氟，吉美司特和氧嗪酸钾，摩尔比1：0.4：1)，喜树碱-11(CPT-11，Irinotecan或者Camptosar(TM))或者CMFP(环磷酰胺，甲氨喋啶，5-氟尿嘧啶和强的松)。
在一方面，本发明的化合物或其药物学上可接受的盐，前药，代谢物，多晶型体或者溶剂化物可以与酶抑制剂例如受体或非受体激酶组合给药。本发明的受体和非受体激酶是例如酪氨酸激酶或者丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂是小分子，多核酸，多肽或抗体。
示例性的激酶抑制剂包括但不限于贝伐单抗(靶子VEGF)，BIBW2992(靶子EGFR和Erb2)，西妥昔单抗/爱必妥(靶子Erbl)，伊马替尼/Gleevic(靶子Bcr-Abl)，曲他单抗(靶子Erb2)，吉非替尼/Iressa(靶子EGFR)，雷珠单抗(靶子VEGF)，Pegaptanib(靶子VEGF)，厄洛替尼/Tarceva(靶子Erbl)，尼洛替尼(靶子Bcr-Abl)，拉帕替尼(靶子Erbl和Erb2/Her2)，GW-572016/拉帕替尼二甲苯磺酸盐(靶子HER2/Erb2)，帕尼单抗/Vectibix(靶子EGFR)，Vandetinib(靶子RET/VEGFR)，E7080(多个靶子，包括RET和VEGFR)，Herceptin(靶子HER2/Erb2)，PKI-166(靶子EGFR)，卡拉替尼/C1-1033(靶子EGFR)，舒尼替尼/SU-11464/Sutent(靶子EGFR和FLT3)，Matuzumab/Emd7200(靶子EGFR)，EKB-569(靶子EGFR)，Zd6474(靶子EGFR和VEGFR)，PKC-412(靶子VEGR和FLT3)，Vatalanib/Ptk787/ZK222584(靶子VEGR)，CEP-701(靶子FLT3)，SU5614(靶子FLT3)，MLN518(靶子FLT3)，XL999(靶子FLT3)，VX-322(靶子FLT3)，Azd0530(靶子SRC)，BMS-354825(靶子SRC)，SKI-606(靶子SRC)，CP-690(靶子JAK)，AG-490(靶子JAK)，WHI-P154(靶子JAK)，WHI-P131(靶子JAK)，索拉非尼/Nexavar(靶子RAF激酶，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-[β]，KIT，FLT-3，和RET)，达沙替尼/Sprycel(BCR/ABL和Src)，AC-220(靶子Flt3)，AC-480(靶子全部的HER蛋白质，“panHER”)，Motesanib二磷酸酯(靶子VEGF1-3，PDGFR和ctokit)，Denosumab(靶子RANKL，抑制了SRC)，AMG888(靶子HER3)，和AP24534(多个靶子，包括Flt3)。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于Rapamune(靶子mTOR/FRAPl)，Deforolimus(靶子mTOR)，Certican/依维莫司(靶子mTOR/FRAPl)，AP23573(靶子mTOR/FRAPl)，Eril/Fasudil盐酸盐(靶子RHO)，Flavopiridol(靶子CDK)，Seliciclib/CYC202/Roscovitrine(靶子CDK)，SNS-032/BMS-387032(靶子CDK)，Ruboxistaurin(靶子PKC)，Pkc412(靶子PKC)，Bryostatin(靶子PKC)，KAI-9803(靶子PKC)，SF1126(靶子PI3K)，VX-680(靶子Aurora激酶)，Azdl152(靶子Aurora激酶)，Arry-142886/AZD-6244(靶子MAP/MEK)，SCIO-469(靶子MAP/MEK)，GW681323(靶子MAP/MEK)，CC-401(靶子JNK)，CEP-1347(靶子JNK)，和PD332991(靶子CDK)。
在整个说明书中，在组合物被描述为具有包括或者包含特定的组分之处，可以预期该组合物的基本组成或者组成还有所述的组分。类似的，在方法被描述为具有包括或者包含特定的方法步骤之处，该方法的基本组成或者组成还有所述的方法步骤。此外，应当理解步骤次序或者进行某些动作的次序不是实质的，只要本发明保持可操作就行。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
在一方面，本发明的化合物或其药物学上可接受的盐是口服，鼻服，经皮，肺部，吸入，口腔，舌下，腹膜内，皮下，肌肉，静脉内，直肠，胸膜，鞘内和胃肠外给药的。在一些实施方案中，本发明的化合物是口服给药的。本领域技术人员将认可某些给药路线的优点。
使用本发明化合物的剂量方案是根据多种因素选择的，包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和身体条件；打算治疗的病情的严重性；给药路线；患者的肾和肝功能；和特别是所用的其化合物或者盐。本领域的医师或兽医能够容易的确定和规定预防、治疗或者限制病情发展所需的药剂的有效量。
用于配制和给药本发明的化合物的技术可以在Remington：the Scienceand Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)中找到。在一方面，本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐是与药物学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制备中的。合适的药物学上可接受的载体包括惰性固体填料或者稀释剂和消毒水溶液或有机溶液。该化合物将在这样的药物组合物中以足以提供在上述范围内的期望的剂量的量而存在。
在一些实施方案中，本发明的化合物制备用于口服给药，其中本发明的化合物或者其盐是与合适的固体或液体载体或稀释剂相组合，来形成胶囊，片剂，丸剂，粉末，糖浆，溶液，悬浮液等。
片剂，丸剂，胶囊等包含大约1-大约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如黄蓍胶，阿拉伯树胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉，马铃薯淀粉或者褐藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和/或甜味剂例如蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇等。当剂量单位形式是胶囊时，它除了上述类型的材料之外，经常包含液体载体例如脂肪油。
在一些实施方案中，不同的其他材料是作为涂层存在或者用于改变剂量单位的物理形式。例如在一些实施方案中，片剂是用虫漆、糖或二者包覆的。在一些实施方案中，除了活性成分之外，糖浆或者西也剂包含蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，染料和调味剂例如樱桃或者橙子调味剂等。
对于涉及到胃肠外给药的一些实施方案，本发明的化合物可以与消毒的含水或有机介质组合来形成可注射溶液或悬浮液。在一些实施方案中，可注射组合物是含水等渗压溶液或悬浮液。该组合物可以消毒和/或包含辅助剂，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节等渗压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其他有治疗价值的物质。该组合物是根据常规混合、造粒或包覆方法分别来制备的，并且包含大约0.1-75%，在另一种实施方案中，该组合物包含大约1-50%的活性成分。
例如可注射溶液是使用溶剂例如芝麻油或者花生油或者丙二醇水溶液以及本发明化合物的水溶性药物学上可接受的盐的溶液来生产的。在一些实施方案中，分散体是在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物来制备的。在常规的存储和使用条件下，这些制剂包含防腐剂来防止微生物生长。作为此处使用的，术语“胃肠外给药”和“在胃肠外给药”表示不同于肠和局部给药的给药模式，通常通过注射给药，并且包括不限于静脉内，肌肉的，动脉内，鞘内，囊内，眼窝内，心脏内，真皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内和胸骨内注射和灌输。
对于直肠给药，合适的药物组合物是例如局部制剂，栓剂或者灌肠剂。栓剂有利的是由脂肪乳液或悬浮液来制备的。该组合物可以消毒和/或包含辅助剂，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其他有治疗价值的物质。该组合物是根据常规混合、造粒或包覆方法分别来制备的，并且包含大约0.1-75%，在另一种实施方案中，该组合物包含大约1-50%的活性成分。
在一些实施方案中，本发明的化合物配制来通过肺部给药传递活性剂，例如气溶胶配方给药，其含有来自例如手动泵喷雾、喷雾器或者加压计量吸入器的活性剂。在一些实施方案中，这种类型的合适的配方还包括其他试剂，例如抗静电剂，来保持本发明的化合物作为有效气溶胶。
用于传递气溶胶的药剂传递装置包含合适的具有计量阀的气溶胶罐，其含有所述的药物气溶胶配方和用于保持该罐和允许药剂传递的传动器外壳。药剂传递装置中的罐具有占该罐总体积的大于大约15%的顶部空间。经常的，打算用于肺部给药的聚合物溶解、悬浮或者乳化在溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中。该混合物在已经用计量阀密封的罐中保持在压力下。
对于鼻部给药，可以使用固体或液体载体。固体载体包括粒度是例如大约20-大约500微米的粗粉，并且这样的配方是通过鼻道快速吸入来给药的。在一些其中使用液体载体的实施方案中，该配方是作为鼻喷雾或者滴给药的，并且包括活性成分的油或者水溶液。
还可以预期的是快速分散剂形的配方，也称作“闪剂量”形式。具体的，本发明的一些实施方案是配制为组合物，其在短时间内例如典型的小于大约五分钟内释放它们的活性成分，在另外一种实施方案中，小于大约90秒，在另外一种实施方案中小于大约30秒和在另外一种实施方案中小于大约10或者15秒。这样的配方适于经由多种路线给药于受治疗者，例如插入体腔或者施用到潮湿体表或者开放伤口。
典型的，“闪剂量”是一种固体剂形，其是口服给药的，其快速分散在口腔中，并且因此不需要大的吞咽努力和允许化合物通过口腔黏膜快速摄取或吸收。在一些实施方案中，合适的快速分散剂形也用于其他应用中，包括治疗伤口和其他身体受伤和疾病状态，在其中药物不可能通过外部提供的湿气来释放。
“闪剂量”形式是现有技术已知的；参见例如美国专利No.5578322和5607697中的冒泡剂形和不溶性微粒的快速释放覆层；美国专利No.4642903和5631023中的冻干泡沫和液体；美国专利No.4855326、5380473和5518730中的熔体纺丝剂形；美国专利No.6471992中的固体自由形态制作；美国专利No.5587172、5616344、6277406和5622719中的糖基载体基质和液体粘合剂；和现有技术已知的其他形式。
本发明的化合物还配制为“脉冲释放”配方，在其中化合物是以一系列释放(即，脉冲)从药物组合物中释放的。本发明的化合物还配制为“持续释放”配方，在其中化合物在延长的时间内从药物组合物持续释放。
还预期的是配方例如液体配方，包括成环的或者非环的胶囊化或者溶剂化剂，例如环糊精，聚醚或者多糖(例如甲基纤维素)，或者在另一种实施方案中，具有磺酸钠盐基团的多阴离子β-环糊精衍生物通过烷基醚隔离基团或者多糖与亲脂性空穴隔开。在一些实施方案中，所述试剂是甲基纤维素。在另外一种实施方案中，所述试剂是具有磺酸钠盐的多阴离子β-环糊精衍生物，其通过丁基醚隔离基团与亲脂性空穴隔开，例如CAPTISOL(R)(CyDexPharmaceuticals Inc.，Lenexa，KS)。本领域技术人员可以如下来评价合适的试剂/化合物配料比例：制备试剂的水溶液例如40重量%溶液；制备连续的稀释，例如来制造20%，10，5%，2.5%，0%溶液(对照)等；加入过量的(相比于可以被试剂增溶的量)化合物；在适当的条件下混合，例如加热、搅拌、超声波等；离心分离或过滤所形成的混合物来获得透明溶液；和分析该溶液的化合物浓度。
这里引用的全部公开文献和专利文献在此引入作为参考，如同每个这样的公开文献或者文件明确的和单个的在此显示引入作为参考。公开文献和专利文件的引用并非打算认可任何的是相关的现有技术，它也不构成对其内容或者日期的任何认可。本发明现在已经通过写出的说明书来描述，本领域技术人员将认可本发明可以在多种实施方案中实践和前述说明书和下面的实施例是用于说明目的，而非限制随后的权利要求。
实施例
实施例1：
本发明的化合物和相关的衍生物是通过本领域技术人员已知的方法合成的。
Figure BDA0000432809190001781
例如式V-I的化合物可以如下所述来合成。在一方面，用于上面所示的式V-1的值：R3，R4，Y，X，R1和R2对应于在式VI中所述的值：R3是Rb，R4是Ra1-Ra5，Y是S，X是CH，R1和R2是R2和R3。起始材料4-乙酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯可以由市售化合物1H-吡咯-2-羧酸乙酯，根据公开的程序，使用酰基氯作为酰化剂来制备(参见例如Journal of the American ChemicalSociety，129(11)，3078-3079；2007；Chemical&Pharmaceutical Bulletin，44(1)，48-54；1996；Heterocyclos，27(8)，1855-60；1988)。可选择的，它可以由同样是市售化合物的4-乙酰基-1H-吡咯-2-羧酸开始来制备(方案1)。
Figure BDA0000432809190001782
类似的，咪唑类似物可以由市售的1H-咪唑-2-羧酸乙酯开始来制备(方案2)
Figure BDA0000432809190001783
接下来的步骤是根据公开的程序保护吡咯或咪唑氮，然后是乙酰基溴化(方案3)(参见例如Heterocycles，55(8)，1475-1486；2001；Journal of MedicinalChemistry，33(2)，543-52；1990；Eur.Pat.Appl.，259085，1988年3月9日)。
Figure BDA0000432809190001791
可选择的，上面的起始材料可以用2-溴乙酰基溴经历酰化反应，来直接得到期望的产物(参见例如方案4)。
Figure BDA0000432809190001792
在接下来的步骤，中间体4-(2-溴乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯或者它的咪唑类似物经历与3-取代的苯并噻唑衍生物的缩合反应，来得到噻唑化合物[2](方案5)。
Figure BDA0000432809190001793
方案5所用的硫代酰胺衍生物可以使用BF3-醚合物辅助的转化，用劳森试剂将腈转化成硫代酰胺来制备(参见例如合成，(24)，4012-4018；2008；Farmaco，54(8)，533-541；1999)(方案6)。
Figure BDA0000432809190001801
可选择的，中间体[1]与3-取代的苯酰胺衍生物的缩合将得到噁唑化合物[3](方案7)(Letters in Drug Design&Discovery，6(1)，21-28；2009；Journal ofHeterocyclic Chemistry，18(5)，885-8；1981)。
参见方案8，所获得的中间体[3]在两侧上经历了酰胺化反应，在硝基还原后，一个在乙酯部分上活动，第二个在胺上获得。当W是羟基时，它会经历烷基化反应。
Figure BDA0000432809190001803
Figure BDA0000432809190001811
要注意的是这里所述的合成中提及的化合物数对应于相关的方案(其进行了所述的合成)所示的数目。
实施例2：合成2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺：
2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(式VI-1)是如下来合成的：
Figure BDA0000432809190001812
反应物-1的合成
Figure BDA0000432809190001821
1的合成
冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯的DCM（二氯甲烷）(30mL)溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3和氯乙酰基氯在DCM(70mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。2小时后，HPLC分析显示了90%转化率，将另外的25mmol的络合物加入以完成反应。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入100mL水和碎冰中和搅拌1小时。收集有机相和将产物(部分为沉淀物)用大量DCM萃取几次。将有机部分合并，在Na2SO4上干燥和蒸发，得到白色固体产物(6.85g，68%产率)。
反应物-2的合成
Figure BDA0000432809190001822
2的合成
将劳森试剂(Lawesson's reagent)加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF2:1的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(150mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(1.4g，77%产率)。
反应物-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182.2 2.73g 15
劳森试剂 404 4.04g 10
NaHCO3 84 1g 12
1,2二甲氧基乙烷 60mL
THF（四氢呋喃） --- 30mL ---
3的合成
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流6-8小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。减压除去溶剂，将残留物置于DCM和水中。收集有机相，将产物用大量DCM萃取(归因于差的溶解性)。蒸发有机相，得到3.4g(69%)绿色固体。
反应物-4的合成
Figure BDA0000432809190001831
4的合成
将NaOH加入到在2:1二氧杂环乙烷-H2O中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中，在Na2SO4上干燥和蒸发得到黄色-绿色粉末(2.9g，92%产率)。
反应物-5的合成
Figure BDA0000432809190001832
5的合成：
将三乙胺加入到酸和活化剂在乙腈中的混合物中，得到透明溶液。将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺。加入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。然后减压下除去溶剂，加入氯仿，将该混合物用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。蒸发有机溶剂，得到绿色粉末(2g，73%)。
反应物-6的合成
Figure BDA0000432809190001833
6的合成：
将起始硝基化合物溶解在THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物-7和8的合成
*8的合成
7的合成：
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在THF中的溶液(30mL)逐滴加入到起始材料在苯胺和三乙胺在THF(50mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成：
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物搅拌2-3小时。当反应完成时，减压除去溶剂。将残留物置于沸腾的EtOAc中，并且用饱和的碳酸氢盐溶液清洗，蒸发有机相，得到橙色固体(1.5g，90%纯度)，将其进一步通过闪色谱法(PE-THF梯度)净化，得到280mg(11.1%)的纯产物。
可选择的，2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(式VI)是如下来合成的：
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA（乙酸乙酯）中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-(2-(3-硝基苯基)噻唑-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 329.33 6.6g 20
NaOH 40 3.2g 80
二氧杂环乙烷 --- 100mL ---
H2O --- 50mL ---
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中，在Na2SO4上干燥和蒸发得到黄-绿色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190001871
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。加入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤收集固体，用水清洗(70mL)和真空干燥(2g，73%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190001872
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190001873
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液(30mL)逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM(50mL)中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2-3小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌30分钟。过滤除去固体，减压除去溶剂。将油状残留物从EtOH中结晶(2g，80%)。HPLC-99%纯度。LCMS-(ES+)计算为465.58，发现为466.56(MH+)。
实施例3A：JAK3酶活性检测
使用
Figure BDA0000432809190001881
生物化学激酶检测(Invitrogen，Madison，WI)，通过几个化合物来确定了JAK3在1%的DMSO中的抑制。除了在激酶反应之前，将它们在4℃预培育2小时，以便能够检测时间依赖性抑制，该检测是根据制造商的方案进行的。
除了所述化合物之外，每个10μL的JAK3激酶反应包含0.43-1.89ngJAK3和2μM肽基底，在50mM HEPES(pH7.5)，0.01%BRIJ-35，10mM MgCl2和1mM EGTA中。使得该激酶反应进行1小时。用于JAK3活性细胞无(在4℃预培育2小时)本发明的化合物的Ki在下表1中给出(第3列)。提出所述数据，由此字母“A”表示化合物的Ki是0.0000001μM≤1μM，字母“B”表示化合物的Ki是1.1μM≤10μM，字母“C”表示化合物的Ki＞10μM。
用于本发明化合物的细胞基JAK3路径抑制的IC50也在下表1中给出(第4列)。用于本发明化合物的细胞基JAK3路径抑制的IC50是如下确定的：将STAT6-bla RA1细胞解冻和在检测介质(OPTI-MEM，0.5%透析的FBS，0.1mM NEAA，1mM丙酮酸钠，100U/mL/100μg/mL Pen/Strep（青霉素/链霉素），和550ng/mL CD40L)重新悬浮到浓度为781250个细胞/mL。将32μL的细胞悬浮液(25000个细胞)加入到384孔TC-处理的检测板的每个孔中。将检测介质中的细胞在该板中，在37℃/5%的CO2中，在加湿的培育器中培育16-24小时。将4μL的10X连续稀释的本发明化合物加入到所述板的适当孔中，在具有细胞的37℃/5%的CO2的加湿的培育器中预培育30分钟。将4μL的10X对照活化剂IL-4以预定的EC80浓度加入到含有本发明化合物的孔中。将该板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5小时。将8μL的1μM带有基质的溶液加入到每个孔中，并且将该板在室温培育2小时。将该板在荧光板阅读器上阅读。
数据被展示，由此字母“E”表示化合物的IC50是0.0000001μM≤1μM，字母“F”表示化合物的IC50是0.11μM≤1.0μM，字母“G”表示化合物的IC50是1.1μM≤10μM，和字母“H”表示化合物的IC50＞10μM。
本领域技术人员公认的是化合物可以依靠其他酪氨酸激酶来评价，并且所提出的数据是说明性的，绝非打算限制本发明的范围。本发明的化合物可以依靠一定范围的酪氨酸激酶来检测，这取决于期望收集的性能活性。此外，字母“A”、“B”、“C”、“E”、“F”、“G”和“H”也是说明性的，绝非打算限制本发明的范围。例如符号“C”意思不是表示化合物必然缺乏活性或者效应，而是表示它的抗所示的酪氨酸激酶的Ki值大于10μM。
实施例3B：B细胞受体NFAT-bla RA1抑制活性检测
使用筛选方案和检测条件(Invitrogen，Madison，WI)，通过几个化合物，确定了B细胞受体NFAT-bla RA1的抑制(其通过山羊抗人类IgM来活化，其刺激了SYK信号路径)。该检测是根据制造商的方案进行的。细节参见实施例4，Ramos细胞中细胞系特定方案B细胞受体活性。
用于本发明化合物的B细胞受体NFAT-bla RA1抑制的IC50在下表1中给出(第6列)。
所述数据被展示，其中字母“I”表示化合物的IC50是0.0000001μM≤.1μM，字母“J”表示化合物的IC50是.11μM≤1.0μM，字母“K”表示化合物的IC50是1.1μM≤10μM，和字母“L”表示化合物的IC50大于10μM。字母“I”，“J”，“K”和“L”也是说明性的，绝非打算限制本发明的范围。
实施例3C：白细胞介素4/STAT6-STAT6-bla RA1抑制活性检测
使用筛选方案和检测条件(Invitrogen，Madison，WI)，通过几个化合物，确定了白细胞介素4/STAT6-STAT6-bla RA1(通过IL-4活化)的抑制。该检测是根据制造商的方案进行的。细节参见实施例4，Ramos细胞中细胞系特定方案IL-4-刺激的STAT6活性。用于本发明化合物的白细胞介素4/STAT6-STAT6-bla RA1抑制的IC50在下表1中给出(第7列)。
所述数据被展示，其中字母“M”表示化合物的IC50是0.0000001μM≤.1μM，字母“N”表示化合物的IC50是.11μM≤1.0μM，字母“O”表示化合物的IC50是1.1μM≤10μM，和字母“P”表示化合物的IC50大于10μM。字母“M”，“N”，“O”和“P”也是说明性的，绝非打算限制本发明的范围。
表1.
Figure BDA0000432809190001911
Figure BDA0000432809190001921
Figure BDA0000432809190001931
Figure BDA0000432809190001941
Figure BDA0000432809190001951
Figure BDA0000432809190001961
空细胞=未测试
#N/A=没有获得的数
实施例4：活体外细胞检测
这个实施例描述了这样的检测，其用于测量本发明的化合物抑制多种细胞系的细胞增殖的能力和抑制几个信号转换路径的能力。
基于机理检测方案
通用方案
使用化合物7A(表1)的基于机理的抑制检测是使用
Figure BDA0000432809190001971
工艺(Invitrogen Corporation)，根据制造商说明书来进行的。简而言之，
Figure BDA0000432809190001972
工艺使用了哺乳动物优化的β-内酰胺酶受体基因(bla)，其与FRET-激活的基质相组合来提供在原细胞中可靠的和灵敏的检测。细胞装载有工程化的荧光基底，其含有两个荧光团、香豆素和荧光素。没有bla表达，该基底分子保持原始状态。在这个状态，香豆素的激励导致荧光共振能量转移到荧光素部分并发绿光。但是当bla表达时，该基底分裂，荧光团分离，并且能量转移被破坏。在β-内酰胺酶活性存在下香豆素的激励得到了蓝色荧光信号。所形成的香豆素：荧光素比率提供了标准化的受体响应，其会使得实验噪音最小，其会掩蔽所感兴趣的潜在的生物学响应。更多的具体细节在下面提供。
通用的活化剂检测方案
1.将32μL的在检测介质中稀释到适当的细胞密度的细胞加入到检测板中。如果需要，在加入化合物之前，将细胞在37℃/5%的CO2培育6或16-24小时(取决于细胞系种类)。
2.将40nL的1000X化合物或者已知的活化剂滴定加上4μL的检测介质加入到检测板中的细胞中。
3.将4μL的检测介质加入到全部的孔中，来使得最终的检测体积是40μL。
4.将该检测板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5或16小时(取决于细胞系种类)。
5.将8μL的基底装载溶液加入到该检测板中。
6.将该检测板室温和黑暗中培育2小时。
7.将该检测板在荧光板阅读器(Tecan Safire)上阅读，并分析数据。
通用抑制剂检测方案
运行活化剂检测筛来获得在步骤3添加的已知的活化剂的EC80浓度。
1.将32μL的在检测介质中稀释到适当的细胞密度的细胞加入到检测板中。如果需要，在加入化合物之前，将细胞在37℃/5%的CO2培育6或16-24小时(取决于细胞系种类)。
2.将40nL的1000X化合物或者已知的抑制剂滴定加上4μL的检测介质加入到检测板中的细胞中，并且在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育30分钟。
3.将4μL的EC80浓度的活化剂(在活化剂检测中所确定的)加入到全部的含有化合物和已知的抑制剂的孔中，来使得最终的检测体积是40μL。
4.将4μL的检测介质加入到其余的对照孔中，来使得体积高到40μL。
5.将该检测板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5或16小时(取决于细胞系种类)。
6.将8μL的基底装载溶液加入到该检测板中。
7.将该检测板室温和黑暗中培育2小时。
8.将该检测板在荧光板阅读器(Tecan Safire)上阅读，并分析数据。
细胞系特定方案
在Ramos细胞中IL-4-刺激的STAT6活性
将STAT6-bla RA1细胞解冻。将32μL的细胞悬浮液加入到384孔TC-处理的检测板的每个孔中。将检测介质中的细胞在该板中，在37℃/5%的CO2中，在加湿的培育器中培育16-24小时。将4μL的10X连续稀释的JAK抑制剂I(对照抑制剂起始浓度，10000nM)或者化合物加入到所述板的适当孔中，在37℃/5%的CO2的加湿的培育器中预培育细胞30分钟。将4μL的10X对照活化剂IL-4以预定的EC80浓度加入到含有对照抑制剂或者化合物的孔中。将该板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5小时。将8μL的1μM带有基质的溶液加入到每个孔中，并且将该板在室温培育2小时。将该板在荧光板阅读器上阅读。
Ramos细胞中的B细胞受体活性
将NFAT-bla RA1细胞解冻。将4μL的10X连续稀释的Syk抑制剂II(对照抑制剂起始浓度，10000nM)或者化合物加入到Poly-D-Lysine检测板的适当孔中，将32μL的细胞悬浮液是加入到该孔中并在37℃/5%的CO2的加湿的培育器中预培育，并且用化合物和对照抑制剂滴定30分钟。将4μL的10X对照活化剂山羊抗人类IgM以预定的EC80浓度加入到含有对照抑制剂或者化合物的孔中。将该板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5小时。将8μL的1μM带有基质的溶液加入到每个孔中，并且将该板在室温培育2小时。将该板在荧光板阅读器上阅读。
在CTLL-2细胞中IL-2-刺激的STAT5活性
将Irf1-bla CTLL-2细胞解冻，并且如上所述制备用于活化剂筛。将32μL的细胞悬浮液加入到384孔TC-处理的检测板的每个孔中。将检测介质中的细胞在该板中，在37℃/5%的CO2中，在加湿的培育器中培育16-24小时。将4μL的10X连续稀释的JAK抑制剂I(对照抑制剂起始浓度，1000nM)或者化合物加入到所述板的适当孔中，在7℃/5%的CO2的加湿的培育器中预培育细胞30分钟。将4μL的10X对照活化剂EPO以预定的EC80浓度加入到含有对照抑制剂或者化合物的孔中。将该板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5小时。将8μL的1μM带有基质的溶液加入到每个孔中，并且将该板在室温培育2小时。将该板在荧光板阅读器上阅读。
NFkB-NFkB-bla THP-1-活化剂筛
将NFkB-bla THP-1细胞解冻，并且重新悬浮于检测介质中(RPMI，10%透析的FBS，0.1mM NEAA，1mM丙酮酸钠，100U/mL/100μg/mL Pen/Strep)到625000个细胞/mL浓度。将32μL的细胞悬浮液(20000个细胞)加入到384孔TC-处理的检测板的每个孔中。将检测介质中的细胞在该板中，在37℃/5%的CO2中，在加湿的培育器中培育16-24小时。将4μL的10X连续稀释的TNF-α(对照活化剂起始浓度，1nM)或者化合物加入到所述板的适当孔中。将4μL的检测介质加入到全部孔中，使得最终检测体积是40μL。将该板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5小时。将8μL的1μM带有基质的溶液加入到每个孔中，并且将该板在室温培育2小时。将该板在荧光板阅读器上阅读。
NFkB/Ramos
在检测前一天将细胞装入板中。所需介质包括：
Figure BDA0000432809190002001
备注：除非另有说明，否则在将它们加入细胞之前，全部的介质和溶液至少处于室温(为了最佳性能，我们推荐37℃)。
1.采集在生长介质中的培养的细胞，并且在检测介质中以1.6 x106个细胞/ml的密度重新悬浮。
2.将32μL/孔的检测介质加入到无细胞的对照孔中。将32μL/孔的细胞悬浮液加入到未刺激的和刺激的孔中。
3.在装板之后，将该板在37℃/5%的CO2培育器中培育16-20小时。
制备DMSO溶液：
制备了5%DMSO溶液(10x)在检测介质中的溶液。
制备储液：
制备了10X TNFα溶液在检测介质中的溶液。推荐运行剂量响应曲线来确定刺激溶液的EC80。
细胞刺激
1.将4μL的10X DMSO溶液加入到每个孔。
2.将4μL的检测介质加入到未刺激的孔和加入到无细胞的孔中。
3.间4μL的10X TNFα加入到刺激的孔中。
4.将该检测板在加湿的37℃/5%的CO2培育器中培育5小时。
基底装载和培育
这个方案被设计用于用LiveBLAzerTM-FRET B/G基底(CCF4-AM)或者CCF2-AM装载细胞。如果使用其它基底，则推荐按照基底所带的装载方案来进行。制备了6X LiveBLAzerTM-FRET B/G基底(CCF4-AM)或者CCF2-AM混合物，细胞装载是在不存在直接的强光下进行的。
1.制备溶液A：1mM LiveBLAzerTM-FRET B/G基底(CCF2-AM，MW=1096)储液在干燥DMSO中。将该储液的等分部分在-20℃存储，直到使用。
2.如下进行来制备6X Live BLAzerTM-FRET B/G(CCF4-AM)基底混合物：
加入6μL的溶液A到60μL的溶液B中，并且进行涡流处理。
加入934μL的溶液C到来自上述步骤的合并的溶液，并且进行涡流处理。
3.从加湿的37℃/5%CO2培育器中移除检测板。
4.加入8μL的来自步骤2的6X基底混合物到每个孔中。
5.覆盖所述板来保护它防止光线和蒸发。
6.在室温培育2.5小时。
上述方案所用的细胞的详细生长条件
解冻方法
1.将无杀稻瘟菌素的14ml生长介质置于T75烧瓶中。
2.将该烧瓶置于加湿的37℃/5%的CO2培育器中15分钟，使得该介质均衡到正确的pH和温度。
3.将待解冻的细胞的小瓶从液氮中除去，并且通过置于37℃的水浴中，并且轻轻搅拌1-2分钟来快速解冻。
4.在II类生物学安全舱中打开之前，将该小瓶用70%乙醇擦拭来净化。
5.将小瓶内容物逐滴转移到消毒的15ml圆锥管中的无杀稻瘟菌素的10ml的生长介质中。
6.将细胞在200xg离心分离5分钟。
7.吸出上清液，和将细胞球重新悬浮在1ml的无杀稻瘟菌素的新的生长介质中。
8.将该内容物转移到T75组织培育烧瓶中，该烧瓶含有预先平衡的生长介质，无杀稻瘟菌素，和将该烧瓶置于加湿的37℃/5%的CO2培育器中。
9.在第一次通过时，切换到具有杀稻瘟菌素的生长介质。
繁殖方法
1.细胞是每周至少两次输送或者供给的。细胞保持在2x105-1x106个细胞/ml的密度。
2.为了输送细胞，将期望量的细胞悬浮液离心分离，并且以200000个细胞/ml重新悬浮于新的生长介质中。
冷冻方法
1.细胞是如7.2节所述来获得的。将该细胞计数，然后旋转细胞向下，并且以5x106个细胞/ml重新悬浮在4℃的冷冻介质中。
2.将1.0ml的等分部分分配到低温小瓶中。
3.将等分部分置于绝缘的容器中缓慢冷却，并且在-80℃存储过夜。
4.第二天转移到液氮中存储。
JAK2/STAT5-irfl-bla TF1-活化剂筛
将irfl-bla TF1细胞解冻，并且重新悬浮在检测介质(OPTI-MEM，0.5%透析的FBS，0.1mM NEAA，1mM丙酮酸钠，100U/mL/100μg/mL Pen/Strep)到1562500个细胞/mL的浓度。将32μL的细胞悬浮液(50000个细胞)加入到384孔TC-处理的检测板的每个孔中。将检测介质中的细胞在该板中，在37℃/5%的CO2中，在加湿的培育器中培育16-24小时。将4μL的10X连续稀释的EPO(对照活化剂起始浓度，10nM)或者化合物加入到所述板的适当孔中。将4μL的检测介质加入到全部孔中，使得最终检测体积是40μL。将该板在37℃/5%的CO2在加湿的培育器中培育5小时。将8μL的1μM带有基质的溶液加入到每个孔中，并且将该板在室温培育2小时。将该板在荧光板阅读器上阅读。
PBMC的IL-2-刺激的增殖
收集新的血液，并且进行PBMC分离检测
1.使用三个捐赠者来收集足够的血液样品。将该新鲜血液存储在肝磷脂钠管中。
2.转移血液到50ml的离心管中。将15ml的血液置入管中。
3.加入相同体积的DPBS到该血液管中，并且轻轻混合。
4.使用吸液管缓慢在下面铺10ml的聚蔗糖(仔细不要扰动2个相)。
5.在室温和800g离心分离30分钟，无中断。
6.吸出和聚蔗糖界面处的淡黄色覆层(包含PBMC)。将PBMC用足够的DPBS清洗，并且在900g离心分离来除去聚蔗糖。
7.加入RPMI-1640介质来收集PBMC和计数PBMC的浓度。至少1百万的PBMC从1ml血液中分离。
通过Cell Titer Glow检测的PBMC的IL-2诱导的增殖
1.计数PBMC的数目和调整细胞密度到1.0*106个/ml。
2.在PHA(植物血球凝集素，10ug/ml)存在下在完成的RPMI中种入细胞。
3.根据计划的板地图，加入100μL的细胞悬浮液到96孔板(白色)中。以使得每个孔中有1.0*105个细胞。培养3天。
4.用完成的RPMI加上IL-2，100单位/ml和化合物代替介质，例如化合物仅仅在IL-2培育步骤加入。培养2天。
5.根据计划的板地图，通过向孔中加入IL-2来进行刺激的增/减。
6.将该板在37℃在CO2细胞培育器中培育2天。在5天的培养中，96孔板的外孔经常干燥。优选的是竖起该板，以使得外孔可以用消毒水或PBS填充。
7.在终点，将该板室温平衡大约30分钟。
8.加入100μL的Cell Titer-Glo反应物到板的每个孔中。
9.将内容物在轨道摇动器上混合2分钟，来诱导细胞溶解。
10.使得该板在室温培育10分钟，来稳定发光信号。
11.用Flexstation3记录发光，并且输出该数据。
RS4；ll，Ramos，Namalwa，RL，Molt-4和Daudi细胞的增殖
使用PromegaCell
Figure BDA0000432809190002031
检测测定了抗人肿瘤细胞系，RS4；11和Daudi的生长抑制剂活性。将该人肿瘤细胞置于96孔微培养板中(Costar白，平底#3917)，总体积90μL/孔。在37℃和5%的CO2和95%空气的加湿的培育器中培育24小时后，将在生长介质中的10μL连续稀释的测试剂加入到每个孔中。在CO2培育器中培养总共96小时后，将装入板中的细胞和Cell
Figure BDA0000432809190002044
(Promega#G7571)反应物调至室温来平衡30分钟。将100μL的Cell反应物加入到每个孔中。将该板摇动2分钟，然后放置平衡10分钟，随后在Tecan GENios微板阅读器上读取发光。
计算了相对于未处理的对照孔，细胞生长的抑制百分比。全部的测试在每个浓度水平重复进行两次。用于测试剂的IC50值是使用Prism3.03，通过曲线拟合所述数据，使用下面的四个参数-数理等式来评估的：
Y = Top - Bottom 1 + ( X / IC 50 ) n + Bottom
这里Top是在最高试剂浓度时最大的对照吸光率%，Bottom是最小的对照吸光率%，Y是对照吸光率%，X是试剂浓度，IC50是与对照细胞相比，抑制了50%的细胞生长的试剂浓度，和n是曲线斜率。
NALM-6细胞的增殖
人B细胞前体白血病肿瘤细胞系NALM-6的细胞增殖是通过细胞增殖指数检测来测量的。这个检测基于荧光隔膜标记剂的稀释率，其与细胞分裂直接相关。简而言之，该检测是通过在播种之前，用非毒性荧光磷脂类似物装载所述细胞来进行的。将探针稳定的插入原生质隔膜中，并且在分裂后分布在子细胞之间。荧光探针的流动血细胞计数分析是在细胞装载之后和96小时培养之后直接进行的。荧光探针在单细胞水平的稀释率直接与细胞分裂数有关。全部的实验重复进行了三次。
细胞事件的检测是通过自动流动血细胞计数处理72小时后，在96孔板中重复三次进行的。用GraphPad Prism4.01软件进行了非线性回归。
实验的时间过程如下：
细胞事先解冻和在常规培养条件(37℃，5%CO2)中放大。将NALM-6细胞在RPMI1640+10%失活的胎牛血清中培养。
第0天：将细胞标记，用于随后的增殖测量，并且按照标准培育条件在96孔培养板中种入8000个细胞/孔。
第1天：在24小时培养后，将细胞用Staurosporine(抗增殖性参照化合物)以剂量响应(8个浓度，包括0)；和用六个化合物以剂量响应(8个浓度，包括0)处理。
第4天：在72小时处理后，将该细胞用自动流动血细胞计数进行分析。
结果
该使用化合物7A的机理基和细胞增殖基检测的结果汇总在下表中。在表2中，*较低的细胞-自由力归因于“非类型I”抑制。
表2
Figure BDA0000432809190002051
表3
Figure BDA0000432809190002052
实施例5：药理学概况
在一方面，本发明的化合物口服给药。例如化合物7A的药理学概况在下表5中显示。它满足用于口服临床开发侯选品的标准。
表5。
Figure BDA0000432809190002061
实施例6：安全性
本发明的化合物是给药安全的。例如优异的安全性数据是在6天的最大耐受剂量研究中，以100mg/kg和300mg/kg的化合物7A，PO给药于6-8周年老的雌性ICR裸鼠来获得的。动物给药化合物7没有显示死亡率，没有体重减轻，没有食量变化，临床观察无异常，并且尸检正常(内和外)。图1显示了研究的体重变化和下表6显示了在研究第1和6天个体的食量(g)。
表6。
实施例7：用B-细胞淋巴瘤在活体内异种移植物研究
本发明化合物的抗肿瘤效果可以在活体内评价。例如化合物7A的抗肿瘤效果是使用小鼠异种移植物研究，用B-细胞淋巴瘤(Daudi细胞系)来测量的。在28天内小鼠(n=8全部)给药化合物7A。化合物给药剂量是100mg/kg IPQD和300mg/kg PO QD。随时间变化测量肿瘤体积。
Daudi细胞系培育是使用Daudi细胞系(ATCC，USA)，RPMI1640介质(Invitrogen，USA)和FBS(Invitrogen，澳洲)来进行的。使得雌性Balb/c裸鼠(Slac Laboratory Animal Co.，Ltd.，中国上海)进行3天环境适应期，然后对该小鼠在右腰窝皮下(s.c.)植入200μL的在50%Matrigel中的10×106Daudi细胞。当肿瘤达到平均体积100-200mm3时，将带有肿瘤的小鼠随机分8个组，然后给药10ml/kg的载体或者化合物7A持续28天。在治疗过程中，化合物7A的悬浮液每天在0.5%的CMC(Sigma，USA)和1%的吐温80(Sigma，USA)中制成新鲜的。
在每个剂量对小鼠称重，并每天记录。肿瘤尺寸是使用卡钳在两个维度上每隔一天测量的，并且该体积是以mm3但是，使用式：V=0.5a×b2来表达的，这里a和b分别是肿瘤的长和短直径。在实验终点，将小鼠在最后剂量的第二天通过CO2曝露来安乐死。测量和记录肿瘤体积，切割的肿瘤的重量和小鼠体重。将肿瘤拍照，然后在-80℃保持用于将来的检测。
在治疗和载体组中肿瘤体积平均值之间的差异是使用一路式ANOVA测试，在每个时间点在对数转化后分析了有效性。在治疗和载体组中肿瘤重量平均值之间的差异是使用t-测试分析了有效性。在两种分析中，P＜0.05被认为是统计有效的。
用100mg/kg IP QD治疗的小鼠表现出89%的肿瘤生长抑制和用300mg/kg PO QD治疗的小鼠表现出87%的肿瘤生长抑制。这个研究的结果表示在图2和3中。图2显示了肿瘤体积的变化。图3A和3B比较了肿瘤尺寸和重量和图3C比较了体重的变化。
实施例8在活体内CIA模型
本发明的化合物是在小鼠胶原质诱导的关节炎(CIA)模型中评价的。存在着几个已知的CIA模型，如下表所示：
Figure BDA0000432809190002071
CIA研究利用了中等(缓慢进展的)疾病模型。DBA/1小鼠在用HookeKitTM小鸡胶原质/完全弗洛伊德辅药(CFA)乳液(EK-0210)免疫后形成了胶原质诱导的关节炎(CIA)，随后是激发剂量的Hooke KitTM小鸡胶原质/不完全弗洛伊德辅药(IFA)乳液(EK-0211)。每个研究使用54个雌性DBA/1小鼠(Taconic Farms model DBA1BO，9周大)，后者分为4个实验组，每组10个小鼠。4个小鼠没有免疫也没有治疗，和将它们作为
Figure BDA0000432809190002081
对照组，用于可能的组织学al分析。其他50个小鼠进行了治疗。
一个研究包含组1-载体，组2-CP-690550，30mg/kg PO QD，组3-R-788，60mg/kg PO QD和组4-化合物7，100mg/kg，IP QD。其他研究包含组1-载体，组2-化合物7，15mg/kg PO QD，组3-化合物7，30mg/kg PO QD和组4-化合物7，100mg/kg，IP QD。
小鼠在适应环境至少7天后首先在第0天用胶原质/CFA乳液免疫。免疫程序如下：将小鼠使用抑制物固定。将尾巴用70%乙醇清洁，并且将该区域用消毒棉纱擦干。将含有胶原质/CFA乳液的注射器平行于尾巴放置，并且针尖在尾巴的背部和侧脉之间的空间插入小鼠身体。该针插入7-10mm到皮下空间，来确保针在皮肤下可见。将针进入位置压稳，来防止注射过程中乳液任何的后泄漏。注入0.05ml乳液，看到白色乳液进入皮下空间。在注射后将针保持插入10-15秒，来避免乳液泄漏。然后将小鼠放回笼子。对全部小鼠重复该程序。
在第21天用小鸡胶原质/IFA激发的程序如下：免疫的小鼠是使用抑制物固定的。将尾巴用70%乙醇清洁，并且将该区域用消毒棉纱擦干。将含有II型胶原质/IFA乳液的注射器/针平行于尾巴放置，并且针尖插入小鼠身体。乳液是在尾侧注入的，其没有受到初始的免疫注射。并且选择苍白区域用于注射，来避免刺破扩大的血管或者它的邻近区域。该针插入7-10mm到皮下空间，来确保针在皮肤下可见。将针和尾巴在针进入位置非常紧的压挤，来防止注射过程中乳液任何的后泄漏。非常缓慢的注入0.05ml乳液(或者两个位置0.025ml的乳液)。在注射后将针保持插入10-15秒，来避免乳液泄漏。然后将小鼠放回笼子。对全部的免疫小鼠重复该程序。
每2-3天检查小鼠的CIA迹象，从免疫后第14天开始。一旦出现首次的关节炎症迹象，则在笼子底板上为小鼠提供食物球和湿食物，和容易获得的水。使用Transgel(Charles River Laboratories)作为水源。
免疫的小鼠最初被认为是一个组，直到在第21天用小鸡胶原质/IFA激发。在第21天具有任何关节炎迹象的小鼠被从该研究中排除。每个具有新形成的CIA临床迹象的小鼠以平衡方式分为5个实验组之一，并且同一天开始治疗那些小鼠。
小鼠在每天的同一时间(+/-1小时)给药，直到研究结束。本发明的化合物每周配制(总共3个制剂)。
采取包括CIA得分、僵硬得分、体重和后爪厚度的全部读数，直到研究结束，其是每个小鼠登记后20天。研究的持续天数对于不同的小鼠是不同的。
CIA得分：每日CIA得分从21天开始，并且持续直到40个小鼠加入研究。在加入后，每隔一天对小鼠得分。CIA得分是通过不知道两种治疗和每个小鼠前面得分的人来盲测的。小鼠使用下面的标准在0-16的分数上得分(每个爪子0-4，加和是全部4个爪子的得分)：
Figure BDA0000432809190002091
僵硬得分：僵硬得分是通过不知道两种治疗和每个小鼠前面得分的人来盲测的。在进行CIA得分的同时(在加入过程中和之后)，僵硬是使用下面的标准对每个爪子0-3的得分求和来得分的：
爪子得分 临床观察
0 没有僵硬
1 轻度僵硬
2 中等僵硬
3 严重僵硬
体重：体重是在第1天测量的(免疫前1天)，然后在此在登记那一天进行。在登记后，每隔一天测量体重。
后爪厚度：免疫后(登记开始前)在第1和14天之间两次，全部小鼠的两个后爪是使用卡钳测量的，来建立爪子厚度的基线值。通过加入到实验组之一中，检查了每个小鼠后爪的膨胀。具有膨胀后爪的那些小鼠在那时具有用卡钳测量的爪子。如果两个后爪都膨胀，则测量较大膨胀的爪子。其后那些小鼠具有同时用卡钳测量的相同的后爪，作为CIA得分。在前爪首先形成爪子膨胀的小鼠在登记后不具有所测量的它们的爪子任何的厚度。
图4A和4B显示了在轻度疾病模型中正对照的结果。对照化合物是CP-690，550(托法替尼)，一种在用于Pfizer和R-788(福他替尼)的第III阶段临床实验中的pan-JAK抑制剂，一种在用于Rigel/Astra Zeneca的第III阶段临床实验中的非选择性SYK抑制剂。图4A显示了在已知的中等疾病模型中，具有正对照的20天治疗中的CIA分数。CP-690，550是以30mg/kg PO QD给药的，和R-788是以60mg/kg PO QD给药的。图4B显示了在已知的半治疗CIA模型(Pfizer2010)具有正对照的20天后治疗中疾病严重性分数(H.T.Lin等人，Arthritis Rheum。(2010)，62：2283-93)。CP-690，550是10mg/kg和30mg/kg给药的。图4C显示了化合物7A在中等CIA模型中的结果，与对照物对比。化合物7A是100mg/kg IP QD给药的，n=10全部；PO.05。化合物7A在最后一天显示出相比于合并的载体降低的CIA分数(图4D)。后爪厚度增加是关节炎的迹象。图4E和4F显示了在20天以100mg/kg IP QD给药化合物7A治疗后，与正对照相比，后爪厚度的结果。图4G显示了化合物7A以3个不同的剂量(15mg/kg PO QD，30mg/kg PO QD和100mg/kg IP QD)给药20天的CIA得分。
实施例9：合成本发明的化合物
下面提供的是本发明化合物的说明性合成实施例。要注意的是此处所述的合成中提及的化合物数目对应于相关的方案中所示的数目，其进行了合成说明。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002101
Figure BDA0000432809190002111
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
苯胺 93 9.11mL 100
异硫代氰酸铵 76 11.4g 150
HCl1N --- 100mL ---
程序
所有反应物在HCl1N中回流过夜。当观察到完全转化时，停止反应和将混合物在冰浴上冷却。过滤收集所形成的沉淀物和用水清洗(30mL)。产率4.5g(30%)。
反应物表-5合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
苯基硫脲 152.22 3.04g 20
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 4.03g 20
乙酸钠 82 3.28g 40
乙酸 --- 20mL ---
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(定量，黄色粉末)。
反应物表-6的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-(2-(苯氨基)噻唑-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 299 5.98g 20
NaOH 40 3.2g 80
二氧杂环乙烷 --- 100mL ---
H2O --- 50mL ---
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O2:1(150mL)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化到pH-5。将产物萃取到乙酸乙酯中(如果萃取失败，应当加入另外的HCl1N)，在Na2SO4上干燥和蒸发得到绿色粉末(定量产率)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002121
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。加入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。减压除去有机溶剂。将DCM与饱和的碳酸氢盐溶液一起加入。过滤收集通过在分液漏斗中摇动所形成的沉淀物，并且用沸腾的MeOH清洗。(1.3g，38%)。HPLC-98%纯度。LCMS-(ES+)计算为338.43，发现为339.25(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002131
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，25mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002141
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中，在Na2SO4上干燥和蒸发得到黄-绿色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002151
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。加入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。减压除去有机溶剂。加入饱和的碳酸氢盐溶液，将产物置于DCM(～1000mL，用另外部分的碳酸氢盐清洗，在Na2SO4上干燥和蒸发得到黄色粉末(定量产率)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002152
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002153
7的合成
将该组分在混合物DCM-THF3：1中搅拌。减压除去溶剂和将产物从MeOH中结晶。(170mg，25%)，HPLC-98%纯度。LCMS-(ES+)计算为442.53，发现为443.46(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002161
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF2:1的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002171
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中，在Na2SO4上干燥和蒸发得到黄色-绿色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-(2-(3-硝基苯基)噻唑-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸 315.3 3.15g 10
双(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)碳酸酯 256.17 2.56g 10
乙腈 --- 200mL ---
三乙胺 101 4.15mL 22
吡咯烷 71.12 1.25mL 15
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。加入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。减压除去有机溶剂。加入饱和的碳酸氢盐溶液，将产物置于DCM(～1000mL，用另外部分的碳酸氢盐清洗，在Na2SO4上干燥和蒸发得到黄色粉末(定量产率)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002181
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002182
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液(30mL)逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM(50mL)中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与1-甲基哌嗪和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2小时(如果出于反应完全的需要，则加入1-甲基哌嗪)。当反应完成时，停止加热，减压除去溶剂。将油状残留物在沸腾的丙酮中弄成粉。(产率-150mg，20%)。HPLC-100%纯度。LCMS-(ES+)计算为478.61，发现为479.56(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002192
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-氟苯胺 111.12 5.55g 50
异硫氰酸铵 76 5.7g 75
HCl1N --- 50mL ---
程序
将两个反应物在HCl1N中回流过夜。1小时后橙色的苯胺消失。将该混合物冷却，并且过滤收集形成的沉淀物，用水(30mL)清洗。产率3g(35%)。
反应物表-5的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-氟苯基硫脲 170.2 1.70g 10
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 2.01g 10
乙酸钠 82 1.64g 20
乙酸 --- 10mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。白色粉末，定量产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002201
Figure BDA0000432809190002211
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O2:1(150mL)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用盐酸(1N)进行酸化到pH～1-2。将产物萃取到乙酸乙酯中，在Na2SO4上干燥和蒸发得到绿色粉末(2.5g，84%产率)。
反应物表-7的合成
程序
将三乙胺加入到酸和活化剂在乙腈的混合物中。没有观察到溶解，加入二氧杂环乙烷，得到透明溶液。通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。加入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。减压除去有机溶剂。将乙酸乙酯与饱和的碳酸氢盐溶液一起加入。过滤收集通过在分液漏斗中摇动所形成的沉淀物。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发得到棕色油，将其使用EtOH弄成粉(产率25mg，3.5%)。HPLC-100%纯度。LCMS-(ES+)计算为356.42，发现为357.33(MH+)。
合成化合物
Figure BDA0000432809190002213
Figure BDA0000432809190002221
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
N-甲基苯胺 166 8.3g 50
异硫氰酸铵 76 5.7g 75
HCl1N --- 50mL ---
程序
将两个反应物在HCl1N中回流过夜。将产物萃取到乙酸乙酯(100mL)。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到油状残留物。
反应物表-5的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1-甲基-1-苯基硫脲 166.2 1.16g 7
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 1.41g 7
乙酸钠 82 1.15g 14
乙酸 --- 7mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液。当观察到完全转化时，将有机相置于乙酸乙酯中和水洗。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到棕色油状产物(2.1g，95%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002231
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O2:1(150mL)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用盐酸(1N)进行酸化到pH～1-2。将产物萃取到乙酸乙酯中，在Na2SO4上干燥和蒸发得到棕色泡沫(1.6g，84%产率)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002232
程序
将酸、Et3N和活化剂置于乙腈-二氧杂环乙烷1：1(100mL)的混合物中。通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到完全转化。然后加入吡咯烷，将该混合物室温搅拌。减压除去有机溶剂。加入乙酸乙酯和将有机相用饱和的碳酸氢盐溶液清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发得到棕色泡沫，将其使用沸腾的EtOH粉化(棕色粉末，160mg，8%)。HPLC-100%纯度。LCMS-(ES+)计算为352.45，发现为353.32(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002241
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1-(4-氨基苯基)乙酮 135 2.5g 18.5
异硫氰酸铵 76 2.11g 27.7
HCl1N 15mL
程序
将两个反应物在HCl1N中回流过夜。形成沉淀，加入HCl1N(10mL)和将该混合物在冰浴上冷却。过滤收集黄色固体(2.5g，70%)。
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1-(4-乙酰基苯基)硫脲 194.25 1.36g 7
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 1.41g 7
乙酸钠 82 1.15g 14
乙酸 --- 7mL ---
反应物表-5的合成
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流。当观察到完全转化时，将该混合物冷却到室温。过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗得到黄色粉末(定量产率)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002251
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O2:1(150mL)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用盐酸(1N)进行酸化到pH～1-2。过滤收集产物(1.34g，58%)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002261
程序
将酸、Et3N和活化剂置于乙腈-二氧杂环乙烷1：1(100mL)的混合物中。加入DMF来实现溶解。通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到完全转化。然后加入吡咯烷，将该混合物室温搅拌。减压除去有机溶剂，将残留物使用水和乙醇粉化。将该混合物沸腾，过滤收集固体。产率60mg(5%)。HPLC-100%纯度。LCMS-(ES+)计算为380.46，发现为381.38(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002262
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM - 100mL -
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
2,4,6-三氟苯胺 147 2.2g 15
异硫氰酸铵 76 1.37g 18
HCl1N 15mL
程序
将两个反应物在HCl1N中回流过夜。当观察到完全转化时；将该混合物在冰浴上冷却。将产物通过过滤收集(2.1g，68%)。
反应物表-5的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1-(2,4,6-三氟苯基)硫脲 206 1.03g 5
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 1.008g 5
乙酸钠 82 0.82g 10
乙酸 - 5mL -
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流。当观察到完全转化时，将混合物冷却到室温。过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗得到黄色粉末(定量产率)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002271
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O2:1(60mL)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用盐酸(1N)进行酸化到pH～1-2。过滤收集产物(1.45g，85%)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002281
程序
将酸、Et3N和活化剂置于乙腈-二氧杂环乙烷1：1的混合物中。通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到完全转化点。然后加入吡咯烷，将该混合物室温搅拌。减压除去有机溶剂，将残留物在丙酮中沸腾。过滤除去白色沉淀。蒸发滤出液和从EtOH-水中结晶。将该混合物沸腾，过滤收集固体。产率300mg(38%)。HPLC-100%纯度。LCMS-(ES+)计算为392.40，发现为393.36(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002282
Figure BDA0000432809190002291
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-4的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
苯甲酰氯 140.57 1.74mL 15
异硫氰酸铵 76 1.29g 17
4-吗啉苯胺 178 2.67g 15
丙酮 --- 15mL ---
NaOH 5%NaOH 100mL ---
程序
将苯甲酰氯的丙酮溶液逐滴加入到异硫氰酸铵的丙酮溶液中。将所形成的混合物回流30分钟，随后加入苯胺和回流另外30分钟。将该组分倾倒入碎冰(100mL)中，得到深色固体，将其过滤收集和加入到NaOH(5%，100mL)溶液中。将该混合物在80℃搅拌。过滤收集水解的产物(1.5g，42%)。
反应物表-5的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1-(4-吗啉本机)硫脲 237 1.19g 5
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 1.01g 5
乙酸钠 82 0.82g 10
乙酸 --- 5mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流。当观察到完全转化时，将混合物冷却到室温。由此形成沉淀物。过滤收集固体，用大量冰水清洗得到1.56g(80%)的绿色固体。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002301
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O2:1(60mL)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用盐酸(1N)进行酸化到pH～1-2。过滤收集产物(0.9g，60%)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002302
二氧杂环乙烷 --- 75mL ---
DMF --- 30mL ---
三乙胺 101 0.83mL 6
吡咯烷 71.12 0.5mL 6
程序
将酸、Et3N和活化剂在乙腈-二氧杂环乙烷1：1(150mL)的混合物中搅拌。为了实现溶解而加入DMF(30mL)。通过HPLC监控活性酯的形成，并且加入少部分的活化剂，直到完全转化点。然后加入吡咯烷，将该混合物室温搅拌。减压除去有机溶剂，将残留物使用粉化，将残留物用另外量的水清洗，过滤收集。将所获得的固体用沸腾的EtOH清洗，过滤收集得到绿色固体(60mg，7%)。HPLC-95%纯度。LCMS-(ES+)计算为423.53，发现为424.43(MH+)。
合成化合物：
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF2:1的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 - 20mL -
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002331
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002332
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤收集固体，用水清洗(70mL)和真空干燥(2g，73%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002333
Figure BDA0000432809190002341
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002342
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与哌啶和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2-3小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热。将产物从MeOH中重结晶(159mg，34%)。HPLC-99%纯度。MS-(ES+)计算为463.2，发现为464.2(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002343
Figure BDA0000432809190002351
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002361
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002362
Figure BDA0000432809190002371
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤收集固体，用水清洗(70mL)和真空干燥(2g，73%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002372
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002373
程序
在冰浴冷却下降乙酰基氯的DCM溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中。观察到部分溶解，随后形成白色沉淀。过滤收集固体，水洗和真空干燥得到白色粉末(0.128g，22%)。HPLC-100%纯度。LCMS-(ES+)计算为380.13，发现为381.1(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002374
Figure BDA0000432809190002381
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-硝基苯并酰胺 182.2 6.64g 40
劳森试剂 404 12.12g 30
NaHCO3 84 2.52g 30
1,2二甲氧基乙烷 --- 100mL ---
THF --- 50mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的4-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(600mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到30℃，得到橙色晶体。(4.5g，61%产率)。
反应物表-3的合成
Figure BDA0000432809190002391
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(2.86g的79%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002392
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。过滤收集产物。黄色粉末(定量产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002401
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂(1.28g，总共5mmol)，直到95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤收集固体，用水清洗(100mL)和真空干燥(1.6g，50%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002402
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色粉末(0.8g，55%)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002403
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2-3小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，将产物从MeOH中重结晶，过滤收集和水洗(109mg，23%)。HPLC-96%纯度。MS-(ES+)计算为465.18，发现为466.3(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002411
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002421
Figure BDA0000432809190002431
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002432
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入二甲胺，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的二甲胺直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供作为棕色固体的期望的产物：580mg，84.7%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002433
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛48小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体产物：470mg，89%产率。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002441
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2-3小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上过滤(用PE：THF梯度来洗提)来提供作为白色固体的纯产物：35mg，15.9%产率，100%纯度。HPLC-100%纯度。MS-(ES+)计算为439.5，发现为440.1(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002442
Figure BDA0000432809190002451
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1h。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002461
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002471
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入二甲胺，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的二甲胺直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供作为棕色固体的期望的产物：580mg，84.7%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002472
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛48小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体：470mg，89%产率。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002481
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与哌啶和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流1小时(如果出于反应完全的需要，则加入哌啶)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)来提供作为黄色固体的纯产物：15mg，6.9%产率，96%纯度。HPLC-96%纯度。MS-(ES+)计算为437.5，发现为438.1(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002482
Figure BDA0000432809190002491
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 - 20mL -
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002501
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002511
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入二甲胺，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的二甲胺直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供作为棕色固体的期望的产物：580mg，84.7%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002512
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛48小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体：470mg，89%产率。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002513
Figure BDA0000432809190002521
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与1-甲基哌嗪和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流1小时(如果出于反应完全的需要，则加入1-甲基哌嗪)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)来提供作为的纯产物：156mg，69%产率，100%纯度。HPLC-100%纯度。MS-(ES+)计算为452.6，发现为453.1(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002522
Figure BDA0000432809190002531
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 ---- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002541
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002551
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤收集固体，用水清洗(70mL)和真空干燥(2g，73%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002552
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002553
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与二甲胺和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2-3小时(如果出于反应完全的需要，则加入二甲胺)。当反应完成时，停止加热。减压蒸发溶剂。将残留物使用异丙醇分化，过滤收集和水洗。在高真空干燥提供55mg(13%)。HPLC-96%纯度。MS-(ES+)计算为423.17，发现为424.2(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002561
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002581
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002582
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入环丙基胺，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，并将滤出液(90%纯度)蒸发和将所形成的固体在水中搅拌(30mL)。真空干燥提供0.46g(43%)的黄色固体。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002591
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(0.32g，76%)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002592
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入后该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热。减压除去溶剂。将残留物置于EtOH中和加入活性炭。将该混合物搅拌30分钟，过滤除去木炭。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)。20mg(4.46%)。HPLC-98%纯度。MS-(ES+)计算为451.17，发现为451.6(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002601
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002621
程序
将三乙胺加入到酸在乙腈-二氧杂环乙烷混合物中的混合物中，得到透明溶液。然后加入活化剂，将该组分室温搅拌，并且通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤收集固体，用水清洗(70mL)和真空干燥(2g，73%)。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002622
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002623
7的合成
将该组分在70℃在乙腈-THF1:1混合物中搅拌。反应进程通过HPLC监控。在过夜搅拌后观察到完全转化，减压除去溶剂。将产物在正常相二氧化硅上净化(使用PE-THF洗提)梯度。(32mg，7%)。HPLC-98%纯度。MS-(ES+)计算为451.17，发现为451.7(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002631
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中，用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002641
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002651
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到95%转化率的点。然后加入氨溶液，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的氨直到观察到活性酯完全转化。过滤收集所获得的固体，水洗，置于EtOH中和蒸发干燥得到0.32g(1.02mmol，40%产率)黄色粉末。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002652
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.8g，定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002653
Figure BDA0000432809190002661
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热。减压除去溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)。20mg(5%)。HPLC-96%纯度。MS-(ES+)计算为411.14，发现为411.8(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002662
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中，用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002681
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到97%转化率的点。然后加入二乙胺。引入另外部分的二乙胺直到观察到活性酯完全转化。减压除去溶剂。加入DCM和将该溶液用饱和的碳酸氢钠溶液清洗。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到0.8g(86%)黄色粉末。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002692
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002693
Figure BDA0000432809190002701
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入后该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热。减压除去溶剂。将溶液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)。合并所述部分并蒸发。该油状产物进一步使用少量的THF粉化。(87mg，9.3%)。HPLC-100%纯度。MS-(ES+)计算为467.2，发现为467.9(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002711
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002721
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002731
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入哌啶，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，将滤出液(90%纯度)蒸发和将所形成的固体在水(30mL)中搅拌。真空干燥提供0.33g(34%)黄色固体。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002732
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(0.3g，定量产率)。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002733
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，减压除去溶剂。将残留物置于EtOH中和加入活性炭。将该混合物搅拌30分钟，过滤除去木炭。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)。104mg(25%)。HPLC-97.4%纯度。MS-(ES+)计算为479.59，发现为480.9(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002741
Figure BDA0000432809190002751
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-甲氧基-3-硝基苯并酰胺 196.16 1.1g 5.6
劳森试剂 404 1.6g 4.0
NaHCO3 84 0.53g 6.0
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的4-甲氧基-3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体。(0.9g，76%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-甲氧基-3-硝基苯并硫酰胺 212.22 0.85g 4.2
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 0.9g 4.2
乙酸钠 82 0.7g 8.5
乙酸 - 4mL -
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流2小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(1.04g，68%的橙色固体)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002761
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)混合物中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。橙色固体(980mg，98%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002771
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供作为橙色固体的期望的产物：1.04g，91.9%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002772
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛48小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体产物：950mg，98.8%产率。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002773
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流1小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE:THF梯度洗提)来提供作为黄色固体的纯产物：7.5mg，2.3%产率，100%纯度。HPLC-100%纯度。MS-(ES+)计算为495.59，发现为496.27(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002781
Figure BDA0000432809190002791
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM - 100mL -
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-甲氧基-3-硝基苯并酰胺 196.16 1.1g 5.6
劳森试剂 404 1.6g 4.0
NaHCO3 84 0.53g 6.0
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的4-甲氧基-3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(0.9g，76%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-甲氧基-3-硝基苯并硫酰胺 212.2 0.85g 4.2
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 0.9g 4.2
乙酸钠 82 0.7g 8.5
乙酸 - 4mL -
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流2小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(1.04g，68%橙色固体)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002801
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)混合物中的酯悬浮液中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。橙色固体(980mg，98%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002811
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供作为橙色固体的期望的产物：1.04g，91.9%产率。
反应物表-6的合成
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛48小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体产物：950mg，98.8%产率。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002813
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与哌啶和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流1小时(如果出于反应完全的需要，则加入哌啶)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE：EtOAc梯度洗提)来提供作为黄色固体的纯产物：31mg，9.7%产率，99%纯度。HPLC-99%纯度。MS-(ES+)计算为493.62，发现为494.51(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002822
Figure BDA0000432809190002831
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM - 100mL -
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-甲氧基-3-硝基苯并酰胺 196.16 1.1g 5.6
劳森试剂 404 1.6g 4.0
NaHCO3 84 0.53g 6.0
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的4-甲氧基-3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(0.9g，76%产率)。
反应物表-3的合成
Figure BDA0000432809190002841
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流2小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(1.04g，68%橙色固体)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002842
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓HCl进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。橙色固体(980mg，98%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002851
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供作为橙色固体的期望的产物：1.04g，91.9%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002852
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛48小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体产物：950mg，98.8%产率。
反应物表-7和8的合成
Figure BDA0000432809190002853
*8的合成
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
8的合成
将二氧杂环乙烷与二乙胺和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流1小时(如果出于反应完全的需要，则加入二乙胺)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物在正常相二氧化硅上净化(通过PE：EtOAc梯度洗提)来提供作为黄色固体的纯产物：32mg，10.3%产率，99%纯度。HPLC-99%纯度。MS-(ES+)计算为481.61，发现为482.23(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002861
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2a的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-氟-3-硝基苯甲酸 185.1 1.1g 6.0
亚硫酰氯 --- 5mL ---
在MeOH中的NH3 84 1.7mL 12.0
甲苯 --- 15mL ---
程序
步骤A：向4-氟-3-硝基苯甲酸在甲苯中的混合物中加入亚硫酰氯。将该混合物在80℃搅拌20小时和蒸发溶剂来得到酰基氯。
步骤B：将酰基氯溶解在甲苯中。将MeOH中的氨逐滴加入该溶液中，导致形成黄色沉淀。将该混合物室温搅拌15分钟。然后加入1M的HCl。过滤收集固体，水洗和真空干燥来提供作为黄色固体的纯产物：740mg，67%产率。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-氟-3-硝基苯并酰胺 184.1 1.5g 8.0
劳森试剂 404 2.4g 6.0
NaHCO3 84 0.5g 6.0
1,2二甲氧基乙烷 --- 16mL ---
THF --- 8mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的4-氟-3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(60mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(1.23g，75.4%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
4-氟-3-硝基苯并硫酰胺 200.2 1.24g 6.14
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 1.24g 6.14
乙酸钠 82 1.0g 12.3
乙酸 --- 5mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流2小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥(1.5g，70.3%橙色固体)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002891
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛72小时。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到棕色固体产物：680mg，100%产率。
反应物表-5和6的合成
Figure BDA0000432809190002892
*6的合成
5的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
6的合成
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌20分钟。过滤除去木炭，
减压蒸发溶剂。将滤出液蒸发和将油状产物无需进一步处理的用于接下来的步骤中：1.2g，100%产率。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002893
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到80℃持续2h，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物过滤收集和水洗。真空干燥后，获得了作为棕色固体的期望的产物(380mg，32.7%产率)。
反应物表-8的合成
Figure BDA0000432809190002901
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(反应变化的颜色)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，水洗和高真空干燥来提供粗产物。将该粗产物通过组合闪蒸塔净化，来得到94%纯度的产物。从热MeOH中结晶提供了作为白色固体的纯净的期望产物：15mg，3.5%产率，100%纯度。HPLC-100%纯度。MS-(ES+)计算为483.56，发现为484.36(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002902
Figure BDA0000432809190002911
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002922
Figure BDA0000432809190002931
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，蒸发滤出液(90%纯度)和将所形成的固体在水(30mL)中。真空干燥提供纯的期望的产物：3.68g，100%产率。
反应物表-6的合成
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.0g，80%)。
反应物表-7的合成
7的合成
在冰浴冷却下将3-甲基丁酰氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中。将该反应混合物搅拌1小时。产物逐渐从混合物中沉淀出来，过滤收集和水洗。160mg，31%产率。HPLC-100%纯度。MS-(ES+)计算为422.54，发现为423.31(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002934
Figure BDA0000432809190002941
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190002951
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002952
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，和蒸发滤出液(90%纯度)，将所形成的固体在水(30mL)中搅拌。真空干燥提供纯的期望的产物：3.68g，100%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002961
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.0g，80%)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002962
7的合成
在冰浴冷却下将乙酰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中。将该反应混合物搅拌1小时。产物逐渐从混合物中沉淀出来，过滤收集和水洗。产物从MeOH中结晶。83mg，22%产率。HPLC-97.6%纯度。MS-(ES+)计算为380.46，发现为381.30(MH+)。
合成化合物：
Figure BDA0000432809190002963
Figure BDA0000432809190002971
反应物表-1的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
1H-吡咯-2-羧酸甲酯 125.13 6.25g 50
AlCl3 133.34 16.67g 125
氯乙酰基氯 113 10mL 125
DCM --- 100mL ---
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.25g，50mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(16.67g，125mmol)和氯乙酰基氯(10mL，125mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(300mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到EA中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体(9g，90%产率)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并酰胺 182.2 3.32g 20
劳森试剂 404 6.06g 15
NaHCO3 84 2g 12
1,2二甲氧基乙烷 --- 80mL ---
THF --- 40mL ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在二甲氧基乙烷-THF(2:1)的混合物中。将该反应在50℃搅拌2小时，并且当完成时加入碳酸氢钠，将该混合物室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(300mL)。将该牛奶状混合物加热到沸腾，然后放置冷却到室温，得到黄色晶体(2.8g，77%产率)。
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol
3-硝基苯并硫酰胺 182 4.55g 25
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 5.04g 25
乙酸钠 82 4.1g 50
乙酸 --- 20mL ---
程序
将该反应物在乙酸中搅拌和加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流3-5小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)。将该混合物冷却到室温，过滤收集固体，用冰水(80mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥。(90%芥末黄色粉末)。
反应物表-4的合成
程序
将NaOH加入到在二氧杂环乙烷-H2O(2:1)中的酯混合物中。将该反应混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。当反应完成时，蒸发有机溶剂，和将残留物使用浓盐酸进行酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中或者过滤收集。黄色粉末(5.8g，92%产率)。
反应物表-5的合成
Figure BDA0000432809190002982
程序
将DSC加入到酸和三乙胺在二氧杂环乙烷-乙腈中的溶液中，并且将该组分室温搅拌。通过HPLC监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化。过滤除去所获得的固体，和蒸发滤出液(90%纯度)和将所形成的固体在水(30mL)中搅拌。真空干燥提供纯的期望的产物：3.68g，100%产率。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190002991
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF中。加入催化剂和将该混合物经历氢气氛过夜。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色泡沫(1.0g，80%)。
反应物表-7的合成
Figure BDA0000432809190002992
7的合成
在冰浴冷却下将环丙烷羰基氯在DCM中的溶液逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM中的混合物中。将该反应混合物搅拌1小时。产物逐渐从混合物中沉淀出来，过滤收集和水洗。87.6mg，31%产率。HPLC-99%纯度。MS-(ES+)计算为406.50，发现为407.40(MH+)。
实施例10：Daudi细胞的增殖
本发明的化合物是在Daudi增殖上，根据实施例4的程序(用于Daudi细胞)来测试的：RS4；11，Ramos，Namalwa，RL，Molt-4和Daudi细胞的增殖。本发明的化合物是在Daudi增殖(72小时)上，3倍稀释和9个重复点来测试的。本发明化合物的上限浓度是10uM；参考化合物7A的上限浓度是10uM；紫衫酚是500nM。细胞生存能力是使用Cell Titer Glo(CTG)反应物来测定的，并且通过EnVision检测。EC50S是通过Prism5计算的。
检测原理在下面的方案中描述：
Figure BDA0000432809190003001
Cell Titer-GloTM发光细胞生存能力检测使用了ATP(荧光素酶反应中所需的共因子)作为代谢活性细胞的指示剂。酶荧光素酶在Mg2+和ATP存在下作用于虫荧光素来得到氧合虫荧光素和来释放发光形式的能量。因为荧光素酶反应需要ATP，因此所产生的发光与ATP(细胞代谢活性指示剂)的存在量成比较。
下表7显示了Daudi CTG检测结果。提出了数据，由此字母“A”表示化合物的IC50是0.0000001μM≤.1μM，字母“B”表示化合物的IC50是.11μM≤1.0μM，字母“C”表示化合物的IC50是1.1μM≤10μM，和字母“D”表示化合物的IC50＞10μM。
表7
Figure BDA0000432809190003002
紫衫酚和化合物7A对照物的IC50是4.495nM和101.5nM，并且分别用历史数据4.691nM和122.1nM来证实。将化合物32A和33A加热到60℃和70℃来溶解它们，在它们加入到细胞中化合物出现沉淀。重复该检测，并且结果是相当的。
实施例11：制备游离碱2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物7A(样品1))
Figure BDA0000432809190003011
反应物表-1的合成
Figure BDA0000432809190003012
程序
在冰浴冷却下将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(12.5g，100mmol)在DCM(150mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的AlCl3(33.3g，250mmol)和氯乙酰基氯(20mL，250mmol)在DCM(100mL)中的混合物中，导致形成白色沉淀。当加入完成时，将该混合物回流并通过HPLC监控。当观察到完全转化时，将反应物倾倒入水和碎冰混合物(600mL)中和搅拌直到有机相消失。将产物萃取到乙酸乙酯中和用饱和的碳酸氢盐溶液清洗3次。将有机相在Na2SO4上干燥和蒸发得到灰色固体纯产物(19.9g，98.7%产率，100%纯度)。
反应物表-2的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol 摩尔比
3-硝基苯并酰胺 166.1 9.0g 54.2 1.0
劳森试剂 404 16.4g 40.6 0.75
NaHCO3 84 3.41g 40.6 0.75
1,2二甲氧基乙烷/THF(2:1) --- 300mL --- ---
程序
将劳森试剂加入到搅拌的3-硝基苯并酰胺在DME/THF(2:1)的混合物中。将该反应混合物在50℃搅拌2小时，并且当完成时(根据HPLC)加入碳酸氢钠，在室温持续搅拌另外1h。减压除去溶剂，将油状残留物缓慢加入到搅拌的水和碎冰的混合物中(400mL)，形成黄色晶体。将该混合物加热到70-80℃，并且搅拌15分钟。然后放置冷却到室温。过滤收集固体，水洗，空气干燥和然后真空干燥。获得了作为黄色结晶固体的纯产物(9.9g，100%产率，100%纯度)
反应物表-3的合成
反应物/原料 MW(g/mol) 量 mmol 摩尔比
3-硝基苯并硫酰胺 182.2 11.5g 63.1 1.0
4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 201.6 12.7g 63.1 1.0
乙酸钠 82 10.4g 126.2 2.0
乙酸 --- 50mL --- ---
程序
将3-硝基苯并硫酰胺和4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯悬浮于乙酸中，加入乙酸钠。将该反应混合物加热到回流，得到透明溶液，随后形成沉淀。将该混合物回流1-2小时(起始材料的转化率通过HPLC监控)，然后冷却到室温。过滤收集固体，用冰水(200mL)清洗，空气干燥和然后真空干燥提供作为芥末黄色固体的纯产物(15.6g，75%产率，100%纯度)。
反应物表-4的合成
Figure BDA0000432809190003021
程序
将4-(2-(3-硝基苯基)噻唑-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯溶解在二氧杂环乙烷/H2O(2:1)的混合物中，加入NaOH。将该混合物加热到70-80℃，在此期间形成深色溶液。使用HPLC和LCMS监控进展。当反应完成时(1小时)，蒸发降低了有机溶剂的体积(减到～30mL)，然后使用浓盐酸酸化。将所形成的固体在冰浴中冷却10分钟。然后过滤收集和水洗。真空干燥后，获得了作为黄色粉末的期望的产物(21.4g，95%产率，100%纯度)。
反应物表-5的合成
程序
向酸在ACN/二氧杂环乙烷混合物中的混合物中加入三乙胺，得到透明溶液。然后加入活化剂和将该组分室温搅拌来制备中间体产物。通过HPLC和LCMS监控活性酯的形成。加入额外部分的活化剂，直到90-95%转化率的点(2小时)。然后加入吡咯烷，并且观察到立即形成酰胺(沉淀物)。引入另外部分的吡咯烷直到观察到活性酯完全转化成期望的产物(1小时)。过滤收集所获得的固体，用水清洗(200mL)和真空干燥来提供作为黄色固体的纯产物(7.9g，71.5%)。蒸发滤出液，向获得的残留物中加入EtOAc和1M HCl。将酸相中所形成的固体过滤分离和水洗来得到更多的纯产物(1.5g，13.6%产率)。产物总产率是：9.4g，85.1%产率，100%纯度。
反应物表-6的合成
Figure BDA0000432809190003032
程序
将该硝基化合物溶解在沸腾的THF(HPLC)中。加入催化剂反应物和将该混合物经历氢气氛过夜。室温48小时后，HPLC和LCMS显示起始材料被完全消耗。在寅式盐上过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到白色固体(10.0g，定量产率)。
反应物表-7和7A(样品1)的合成
Figure BDA0000432809190003041
*7A的合成(样品1)
7的合成
在冰浴冷却下，将氯乙酰基氯在DCM中的溶液(30mL)逐滴加入到苯胺和三乙胺在DCM(50mL)中的混合物中(加入时该混合物变成透明溶液)。将该反应混合物搅拌1小时。(根据需要加入另外一部分的氯乙酰基氯)。减压除去溶剂和将油状残留物用于接下来的步骤中。
合成化合物7A(样品1)、7A(样品2)和10X
将二氧杂环乙烷与吗啉和三乙胺一起加入到所述油状残留物中。将该混合物强力回流2-3小时(如果出于反应完全的需要，则加入吗啉)。当反应完成时，停止加热，加入活性炭，并将该混合物搅拌30分钟。
过滤除去固体，减压蒸发溶剂。产物通过闪蒸色谱法(CombiFlash)净化。
图5显示了通过上述方法制备的化合物7A(样品1)的特征X射线衍射图。化合物7A(样品1)是无定形晶体。
化合物7A(样品1)从乙醇中重结晶来提供化合物10X。图15显示了化合物10X的特征X射线衍射图。表10列出了化合物10X的XRD参数。图18显示了化合物10X的DSC温谱图。
表8.化合物7A(样品1)的XRD参数列表
Figure BDA0000432809190003051
将化合物7A(样品1)的X射线衍射图与2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物7A(样品2)的样品的X射线衍射图比较，其来自Enamine/www.enamine.net；序列号：Z134827882)(图6)。
表9.2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物7A(样品2))的XRD参数列表：
图7显示了两个光谱的叠合。两个样品的晶型是相同的。发现对于强度高于10%的峰，该XRD图案100%类似。
表10.2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物10X)的XRD列表：
Figure BDA0000432809190003061
实验：
仪器：Bruker D8Advance
CuK源(=1.54056埃)，最小在40kV和200mA运行，将每个样品在4-40度2-θ之间扫描。
实施例12：制备2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)(化合物9X)
反应物表-9的合成
Figure BDA0000432809190003063
9X-HCl盐的程序
将2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物7A(样品1))溶解在甲苯中(加热)和将HCl(1.41M的EtOH溶液)逐滴加入，导致形成黄色沉淀。当完成完成时，将沉淀物在室温放置30分钟。然后过滤收集，水洗和真空干燥，来提供化合物9X(样品3)。
从热EtOH中重结晶提供了浅白色结晶固体纯产物：360mg，70%产率(化合物9X(样品2))。可选择的，从热甲醇中重结晶提供了浅白色结晶固体纯产物(化合物9X(样品1))。化合物9X全部三种样品的晶型是相同的。
分析(化合物7A(样品1))
1H-NMR-DMSO-d6，ppm.：1.87-1.98(4H，m，-CH2-CH2-)；2.45-2.55(4H，m，-CH2-CH2-)；3.17(2H，s，-CH2-CO-NH)；3.53(2H，宽，-CH2-N)；3.66(4H，t，-CH2-O-CH2-)；3.78(2H，宽，-N-CH2-)；7.08(1H，宽，CHAr)；7.42(1H，t，CHAr)；7.67(1H，d，CHAr)；7.72(1H，s，CH-S)；7.77(1H，d，CHAr)；8.31(1H，s，CH-)；9.94(1H，s，CH-NH)；11.58(1H，s，NH)。HPLC-100%纯度。
MS-(ES+)计算为465.18，发现为466.0(MH+)。
图8显示了通过上述方法制备的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)(化合物9X(样品1))的特征X射线衍射图。
表11.化合物9X(样品1)的XRD参数列表：
Figure BDA0000432809190003081
将化合物9X(样品1)的X射线衍射图(参见表11)与样品2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)(化合物9X(样品2))的X射线衍射图(参见图9)进行比较。发现发现对于强度高于10%的峰，该样品具有92.31%类似度的相同的XRD图案。
表12.化合物9X(样品3)的XRD参数列表：
化合物9X(样品3)的XRD与化合物9X(样品1)和化合物9X(样品2)相同。
实验：
仪器：Bruker D8Advance
CuK源(=1.54056埃)，最小在40kV和40mA运行，将每个样品在4-40度2-θ之间扫描。
实施例13：
比较通过实施例11的方法获得的化合物7A(样品1)和通过实施例12的方法获得的化合物9X(样品1)的X射线衍射图。相比于化合物9X(样品1)，化合物7A(样品1)分别在4.262°，19.126°，22.072°具有不同的峰，这表明它具有不同的晶形。发现该样品对于强度高于10%的峰具有相似度30.77%的不同的XRPD图案。
实施例14；
差示扫描量热法(DSC)分析是在根据本发明的方法所获得的化合物7A(样品1)、化合物9X(样品1和2)和化合物10X上进行的。DSC温谱图显示在图10，11，13和18中。亲体化合物(自由碱)在217.6℃熔融。相反，2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)在熔融前经历了分解，因此没有被认可的外观峰。
装置：DSC Q2000V24.4Build116
差示扫描量热计条件：
气体1：氮气50.0ml/分钟
盘质量：29.76528.364mg
盘类型：铝
方法对数：
1：在25.00℃平衡
2：以10.00℃/分钟的速率升温到400.00℃
3：方法结束
实施例15：水溶解性测试
测试化合物的动态溶解性是在100mM磷酸盐缓冲液(7.4)中评估的。测试浓度是100μM(对于测试化合物是0%的DMSO，对于参照化合物是1%的DMSO)。测试系统是100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)。样品尺寸是双重的(n=2),生物分析方法是LC-UV(Agilent-1200)。移动相A：H2O-1%TFA，B：MeOH-1%TFA；column Boston Symmetrix ODS-H(2.1x50mm，5Μm)；LC条件0.4mL/分钟。
对于测试化合物：
Figure BDA0000432809190003101
结果表示在下表13中。它莫西芬是低溶解性对照物，并且表现出在PBS中小于1μM；酮康唑是中等溶解性对照物，并且表现出在PBS中是15.9μM；普萘洛尔是高溶解性对照物，并且表现出在PBS中的溶解性在剂量浓度100μM左右。表13的结果表明结晶盐酸盐(化合物9X(样品2))表现出优于亲体化合物7A(样品1)的溶解性。具体的，化合物的溶解度在PBS中是低10μM，而化合物9X(样品2)在PBS中表现出10-80μM的溶解度。
表13
Figure BDA0000432809190003112
检测程序
1.对于参照化合物：
√加入8μL的10mM的DMSO储液到792μL的100mM的磷酸盐缓冲液中(n=2)。最终浓度=100μM(1%的DMSO)
对于测试化合物：
√加入8μL的10mM的DMSO储液到管(n=2)中。
√在氮气下干燥该样品。
√加入8μL的10mM的磷酸盐缓冲液到该管中。最终浓度=100μM(0%的DMSO)
2.将样品管在室温和37℃摇动1小时(1000rpm)。
3.将样品离心分离(10分钟-12000rpm)来沉淀未溶解的颗粒。
4.将上清液转移到新管中。
5.离心分离后的上清液浓度是通过LC-UV检测来测定的。
实施例16：制备其他结晶盐形式
尝试了制备2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的其他结晶盐形式。具体的，尝试制备H2SO4、甲烷磺酸和乙酸盐的晶型。硫酸盐和乙酸盐从甲苯中的重结晶没有提供适于进一步研究的晶型。甲烷磺酸盐从甲苯中的重结晶得到了无定形形式。图13和14显示了从这种甲烷磺酸盐获得的DSC和XRPD数据。
其他实施方案
虽然已经结合其详细说明来描述了本发明，但是前述说明书目的是说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的范围是通过附加的权利要求的范围来定义的。其他的方面、优点和改进将处于下面的权利要求的范围内。本领域技术人员将理解可以在其中进行形式和细节的不同的变化，而不脱离附加的权利要求所包括的本发明的范围。

Claims (175)

1.一种根据式I的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
Figure FDA0000432809180000011
其中：
Y和V彼此独立的选自O、S或NH；
Z和X彼此独立的选自CH或N；
W是CONR2R3或NR2R3，并且限定当W是NR2R3时，则R1是芳基或取代的芳基，
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
P)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，CF3，C(O)CH3；直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3是
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，和CORe，其中Re选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，或者杂环烷基；
或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的杂环烷基或者杂芳族环是未取代的。
2.一种根据式II的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
Figure FDA0000432809180000031
其中：
Y选自O或S；
X选自CH或N；
W是CONR2R3或NR2R3，并且限定当W是NR2R3时，则R1是芳基或取代的芳基，
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C3-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3是
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，和CORe，其中Re选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基或者杂环烷基；
或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的杂环烷基或者杂芳族环是未取代的。
3.一种根据式III的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多
其中：
Y和V彼此独立的选自O、S或NH；
Z和X彼此独立的选自CH或N；
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc，
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3是
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，和杂环烷基；
或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的杂环烷基或者杂芳族环是未取代的。
4.一种根据式IV的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多
Figure FDA0000432809180000071
其中：
R1选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，或者杂烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，胺，芳基和杂芳基，
其中所述的烷基，烯基，炔基，杂烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，胺或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Ra取代的，
其中Ra独立的在每个出现之处选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，和
w)NRbRc
或者两个Ra与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基；或者两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环；
R2和R3是
(i)彼此独立的选自氢，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，和杂环烷基；
或者
(ii)与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环，其中所述的环是未取代的。
5.一种根据式V的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药，
其中W是CONR2R3，
R1选自1)NRaRa，其中a)一个Ra是H，一个Ra是用一种或多种Rb取代的苯基，和b)一个Ra是直链或支链的C1-C6烷基，一个Ra是未取代的苯基或者用一种或多种Rb取代的苯基，和
2)用一种或多种NHCORb取代的苯基，其中Rb是a)未取代的苯基或者用一种或多种Rd取代的苯基，或者b)是直链或支链的C1-C6烷基，其中所述的烷基是用五、六或七元杂环烷基取代的，任选的用直链或支链的C2-C6烷基取代的，限定该杂环烷基不是吗啉，R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基或者杂芳族环；
Rb选自卤素，C(O)CH3，CF3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺和杂芳基。
6.根据权利要求1的式VI的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、或者多晶型体或者前药，
其中Ra1，Ra2，Ra3，Ra4和Ra5彼此独立的选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
1)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，
w)NRbRc，和
x)氢，
或者Ra1，Ra2，Ra3，Ra4，Ra6和Ra7中两个与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基，或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，CF3，C(O)CH3直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺，和杂芳基；两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环。
7.根据权利要求6的式VII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000121
8.根据权利要求6的式VIII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000122
9.根据权利要求6的式IX的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000123
10.根据权利要求6的式X的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000131
11.根据权利要求6的式XI的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药：
Figure FDA0000432809180000132
12.根据权利要求6的式XII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
13.根据权利要求1的式XIII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、前药：
Figure FDA0000432809180000134
其中Ra6和Ra7彼此独立的选自：
a)直链或支链的C1-C6烷基，
b)直链或支链的C2-C6烯基，
c)直链或支链的C2-C6炔基，
d)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷基，
e)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷氧基或者芳氧基，
f)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6卤烷氧基，
g)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基磺酰基，
h)直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C6硫烷基或者硫芳基，
其中a)-h)中所述的烷基，烯基，炔基和芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
i)C3-C8环烷基，其中所述的环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
j)C3-C8环烯基，其中所述的环烯基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
k)芳基，其中所述的芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
l)杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
m)杂环烷基，其中所述的杂环烷基是未取代的或者独立的在每个出现之处用一种或多种Rb取代的，
n)羟基，
o)氰基，
p)氨基，
q)硝基，
r)卤素，
s)CORb，
t)COORb，
u)CONRbRc，
v)NHCORb，
w)NRbRc，和
x)氢，
或者Ra6和Ra7与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基，芳基，或者杂芳族环；
其中Rb和Rc彼此独立的是氢或者选自下面的基团：卤素，CF3，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺，和杂芳基；两个Rb与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环。
14.根据权利要求13的式XIV的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000151
15.根据权利要求13的式XV的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000152
其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，卤素，CF3，C(O)CH3，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基和杂芳基；其中所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或者杂芳基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的，其中Rd独立的在每个出现之处选自直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基，直链或支链的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环烷基，芳基，二烷基胺，单烷基胺，和杂芳基；
或者Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5中两个与它们连接到其上的原子一起形成五或六元杂环烷基环。
16.根据权利要求15的式XVI的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000161
17.根据权利要求16的式XVII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000162
18.根据权利要求16的式XVIII的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000163
19.根据权利要求16的式XIX的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药：
Figure FDA0000432809180000171
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R2和R3彼此独立的选自直链或支链的C1-C6烷基，氢，和C3-C8环烷基，或者R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五、六或七元杂环烷基环。
22.根据权利要求21的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五或六元杂环烷基环。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成五元杂环烷基环。
24.根据权利要求23的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成吡咯烷或者哌啶环。
25.根据权利要求24的化合物，其中R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起形成吡咯烷环。
26.根据权利要求6或20-25任一项的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5彼此独立的选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，C1-C6烷基，CF3和NRbRc。
27.根据权利要求26的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是NHCORb，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
28.根据权利要求26的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是卤素，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
29.根据权利要求28的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是氟或氯，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
30.根据权利要求26的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是C1-C6烷氧基，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
31.根据权利要求30的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是甲氧基或者乙氧基，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
32.根据权利要求26的化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5之一是CF3，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
33.根据权利要求26的化合物，其中一个或两个的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是C1-C6烷基，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
34.根据权利要求33的化合物，其中一个或两个的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是甲基，其余的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5是氢。
35.根据权利要求33或34的化合物，其中Ra1和Ra3不是氢。
36.根据权利要求6或20-34任一项的化合物，其中Ra5不是氢。
37.根据权利要求6或20-34任一项的化合物，其中Ra4不是氢。
38.根据权利要求6或20-34任一项的化合物，其中Ra3不是氢。
39.根据权利要求6-7或20-25任一项的化合物，其中Ra3和Ra4彼此独立的选自氢、NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链C1-C6烷基和NRbRc。
40.根据权利要求39的化合物，其中Ra3和Ra4之一是NHCORb，其余的Ra3或Ra4选自C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链C1-C6烷基和NRbRc。
41.根据权利要求40的化合物，其中Ra3和Ra4之一是NHCORb，其余的Ra3或Ra4选自氢，C1-C6烷氧基和卤素。
42.根据权利要求6-8、11-12或20-25任一项的化合物，其中Ra3选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链或支链的C1-C6烷基和NRbRc。
43.根据权利要求42的化合物，其中Ra3选自氢，NHCORb，甲氧基，乙氧基，氟，氯，羟基，甲基和二甲基胺。
44.根据权利要求43的化合物，其中Ra3选自氢，甲氧基，乙氧基，氟，氯，羟基，甲基和二甲基胺。
45.根据权利要求6-10和20-25任一项的化合物，其中Ra4选自氢，NHCORb，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，直链或支链的C1-C6烷基和NRbRc。
46.根据权利要求45的化合物，其中Ra4选自氢，NHCORb，甲氧基，甲基和氯。
47.根据权利要求46的化合物，其中Ra4选自氢，甲氧基，甲基和氯。
48.根据权利要求1-4、6-11或20-25任一项的化合物，其中Rb选自直链或支链的C1-C6烷基，未取代的C3-C8环烷基，未取代的芳基和未取代的杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基是未取代的或者用一种或多种Rd取代的。
49.根据权利要求48的化合物，其中Rb选自-CH2Rd，直链或支链的未取代的C1-C6烷基，未取代的杂环烷基和未取代的C3-C8环烷基。
50.根据权利要求49的化合物，其中Rb是甲基。
51.根据权利要求49的化合物，其中Rb是-CH2Rd。
52.根据权利要求1-4、6-12、20-25、39-43、46、48-49或51任一项的化合物，其中Rd选自杂环烷基，二烷基胺，单烷基胺和C3-C8环烷基。
53.根据权利要求52的化合物，其中Rd选自甲基哌嗪，哌啶，二甲基胺，吗啉，二甲基胺和环丙基。
54.根据权利要求1-12、20-25、39-43、46、48-49、51-52或53任一项的化合物，其中Rd不是吗啉或环丙基。
55.根据权利要求53的化合物，其中Rd是甲基哌嗪。
56.根据权利要求53的化合物，其中Rd是哌啶。
57.根据权利要求53的化合物，其中Rd是二甲基胺。
58.根据权利要求53的化合物，其中Rd是吗啉。
59.根据权利要求52的化合物，其中Rd是C3-C8环烷基。
60.根据权利要求59的化合物，其中Rd是环丙基。
61.根据权利要求1-24或26-60任一项的化合物，限定R2和R3与它们连接到其上的氮原子一起不形成吡咯烷环。
62.根据权利要求13或20-25任一项的化合物，其中Ra6和Ra7彼此独立的选自氢，直链C1-C6烷基，芳基，C3-C8环烷基，和杂环烷基，其中所述的芳基或者烷基是未取代的或者用一种或多种Rb取代的，或者Ra6和Ra7一起与它们连接到其上的原子形成五或六元杂环烷基。
63.根据权利要求62的化合物，其中Ra6和Ra7彼此独立的选自氢，甲基，苯基，环丙基，环戊基和环己基，其中所述的甲基或者苯基是未取代的或者用一种或多种Rb取代的，或者将Ra6和Ra7一起形成甲基哌嗪或者吗啉。
64.根据权利要求62或63的化合物，其中Ra7选自苯基，环丙基，环戊基和环己基，其中所述的甲基或者苯基是未取代的或者用一种或多种Rb取代的。
65.根据权利要求62-64的化合物，其中Ra7选自未取代的苯基或者用一种或多种Rb取代的苯基。
66.根据权利要求61-65任一项的化合物，其中Ra6是甲基。
67.根据权利要求15-16或20-25任一项的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，卤素，C(O)CH3，直链C1-C6烷基，CF3和C1-C6烷氧基，或者Rb3和Rb4一起采用形成五-或六元杂环烷基环。
68.根据权利要求67的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基，或者Rb3和Rb4一起形成二氧杂环乙烷环。
69.根据权利要求68的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
70.根据权利要求67-69任一项的化合物，其中Rb2和Rb4是氢。
71.根据权利要求67-69任一项的化合物，其中Rb1、Rb3和Rb5是氟。
72.根据权利要求15-16或20-25任一项的化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5彼此独立的选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，限定当Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5之一是氟时，其余的Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5是氢。
73.根据权利要求15-17、20-25或67-72任一项的化合物，其中Rb1选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，直链C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
74.根据权利要求73的化合物，其中Rb1选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基以及环丙基。
75.根据权利要求74的化合物，其中Rb1选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
76.根据权利要求75的化合物，其中Rb1是氟。
77.根据权利要求74的化合物，其中Rb1是甲氧基。
78.根据权利要求74的化合物，其中Rb1是CF3。
79.根据权利要求15-16、18、20-25或67-78任一项的化合物，其中Rb2选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，直链C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
80.根据权利要求79的化合物，其中Rb2选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基以及环丙基。
81.根据权利要求80的化合物，其中Rb2选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
82.根据权利要求79的化合物，其中Rb2是氯或氟。
83.根据权利要求80的化合物，其中Rb2是甲氧基。
84.根据权利要求15-16、19、20-25或67-83任一项的化合物，其中Rb3选自氢，卤素，C(O)CH3，杂环烷基，直链C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
85.根据权利要求84的化合物，其中Rb3选自氢，氟，C(O)CH3，未取代的吗啉，甲基，CF3和甲氧基以及环丙基。
86.根据权利要求85的化合物，其中Rb3选自氢，氟，C(O)CH3和未取代的吗啉。
87.根据权利要求85的化合物，其中Rb3选自氟，C(O)CH3和甲氧基，未取代的吗啉，甲氧基和甲基。
88.根据权利要求85的化合物，其中Rb3是氟。
89.根据权利要求85的化合物，其中Rb3是甲氧基。
90.根据权利要求13-23或62-89任一项的化合物，其中R2和R3一起与它们连接到其上的氮原子不形成吡咯烷环。
91.一种选自表A的化合物。
92.一种下式所代表的多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)：
所述的多晶型体的特征在于下面的至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
93.根据权利要求92的多晶型体，特征在于X射线衍射图包括在大约26.4，24.1，22.8，20.0，18.9和9.8度2θ的特征峰。
94.根据权利要求93的多晶型体，特征在于X射线衍射图包括在大约26.4，24.1，22.8，21.4，20.0，19.6，18.9，18.0，16.4，16.0，13.7和9.8度2θ的特征峰。
95.根据权利要求92-94任一项的多晶型体，特征在于X射线衍射图不存在在大约4.3，19.2和22.1度2θ的峰。
96.根据权利要求92-95任一项的多晶型体，其中所述的X射线衍射是用铜X射线源来测量的。
97.根据权利要求92的多晶型体，其中所述的DSC温谱图是通过DSCQ2000V24.4Build116来测量的。
98.根据权利要求92-97任一项的多晶型体，其中所述的X射线衍射图是通过Bruker D8Advance来测量的。
99.根据权利要求92-98任一项的多晶型体，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过包含下面步骤的方法获得的：
1)在甲苯中加热2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺，和
2)在甲苯中用盐酸的乙醇溶液来处理所述的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺。
100.根据权利要求99的多晶型体，其中所述的处理是用盐酸的1.4M乙醇溶液来进行的。
101.根据权利要求92-98任一项的多晶型体，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺的盐酸盐来获得的。
102.根据权利要求101的多晶型体，其中有机溶剂选自乙醇和甲醇。
103.根据权利要求102的多晶型体，其中有机溶剂是乙醇。
104.根据权利要求102的多晶型体，其中有机溶剂是甲醇。
105.一种活性成分，其由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)组成：
Figure FDA0000432809180000231
其中所述的活性成分特征在于下面的至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
106.一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure FDA0000432809180000232
其中所述的活性成分的特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图8所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图10所示的分解痕迹。
107.下式所示的多晶型体2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)：
Figure FDA0000432809180000233
其中所述的多晶型体的特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图19所示的分解痕迹。
108.根据权利要求107的多晶型体，特征在于X射线衍射图包括在大约21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。
109.根据权利要求108的多晶型体，特征在于X射线衍射图包括在大约18.4，21.3，22.7和24.5度2θ的特征峰。
110.根据权利要求109的多晶型体，特征在于X射线衍射图包括在大约15.4，18.4，19.5，21.3，22.7，24.5，25.2和28.0度2θ的特征峰。
111.根据权利要求107-110任一项的多晶型体，其中所述的X射线衍射是用铜X射线源测量的。
112.根据权利要求107的多晶型体，其中所述的DSC温谱图是通过DSC Q2000V24.4Build116测量的。
113.根据权利要求107-112任一项的多晶型体，其中所述的X射线衍射图是通过Bruker D8Advance测量的。
114.根据权利要求107-113任一项的多晶型体，其中2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)是通过从有机溶剂中重结晶2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺来获得的。
115.根据权利要求114的多晶型体，其中有机溶剂是乙醇。
116.一种活性成分，其由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成：
Figure FDA0000432809180000241
其中所述的活性成分特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图18所示的分解痕迹。
117.一种药物组合物，其包含由下式所示的2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)组成的活性成分，和药物学上可接受的载体：
Figure FDA0000432809180000251
其中所述的活性成分特征在于下面至少之一：X射线衍射图特征在于X射线衍射峰图案基本类似于图15所示或者差示扫描量热法(DSC)温谱图具有基本类似于图18所示的分解痕迹。
118.根据权利要求1-91任一项的化合物，其中所述的化合物抑制了一种或多种酪氨酸激酶路径。
119.根据权利要求118的化合物，其中所述的化合物抑制了至少大约10%的一种或多种酪氨酸激酶路径。
120.根据权利要求119的化合物，其中路径中抑制的酪氨酸激酶选自JAK、SYK和BTK。
121.根据权利要求120的化合物，其中酪氨酸激酶是JAK3和/或SYK。
122.表B或表C中的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物或者前药，并且其中所述的化合物抑制了至少大约10%的一种或多种酪氨酸激酶路径。
123.根据权利要求122的化合物，其中所抑制的酪氨酸激酶路径选自JAK和/或SYK和BTK。
124.根据权利要求123的化合物，其中酪氨酸激酶路径是JAK3。
125.根据权利要求123的化合物，其中酪氨酸激酶路径是SYK。
126.一种药物组合物，其包含权利要求122的化合物和至少一种药物学上可接受的载体或者赋形剂。
127.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药的用途，其用于制造用来预防或治疗癌症和/或细胞增殖失调的药物。
128.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗癌症/或细胞增殖性失调的药物。
129.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗癌症/或细胞增殖性失调的药物。
130.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是血液系统的细胞增殖性失调。
131.根据权利要求130的用途，其中所述的癌症是白血病。
132.根据权利要求131的用途，这里所述的白血病是骨髓纤维变性。
133.根据权利要求131的用途，其中所述的白血病是急性骨髓性白血病。
134.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的细胞增殖失调选自真性红细胞增多症和自发血小板增多症。
135.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是肺的细胞增殖性失调。
136.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是大肠的细胞增殖性失调。
137.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是胰腺的细胞增殖性失调。
138.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是前列腺的细胞增殖性失调。
139.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是皮肤的细胞增殖性失调。
140.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是卵巢的细胞增殖性失调。
141.根据权利要求127-129任一项的用途，其中所述的癌症和/或细胞增殖失调是胸部的细胞增殖性失调。
142.根据权利要求127-141任一项的用途，其中该药物是作为慢性治疗或维持治疗给药的。
143.根据权利要求127-141任一项的用途，其中该药物是作为包含辅助治疗的组合治疗的一部分来给药的。
144.根据权利要求143的用途，其中该组合治疗包含给药所述的药物和给药至少一种辅助治疗剂。
145.根据权利要求144的用途，其中该组合治疗包含非药物治疗。
146.根据权利要求145的用途，其中该非药物治疗选自外科、免疫疗法和放射治疗。
147.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或前药的用途，其用于制造用来预防或治疗选自免疫系统功能障碍、自体免疫性疾病和移植排斥的失调的药物。
148.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗选自免疫系统功能障碍、自体免疫性疾病和移植排斥的失调的药物。
149.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗选自免疫系统功能障碍、自体免疫性疾病和移植排斥的失调的药物。
150.根据权利要求147-149任一项的用途，其中该失调是移植排斥。
151.根据权利要求150的用途，其中移植排斥是肾脏、心脏、肺、肝脏或胰腺的排斥，或者是移植物抗宿主疾病(GVHD)。
152.根据权利要求147-149任一项的用途，其中自体免疫系统疾病选自银屑病、类风湿性关节炎和银屑病关节炎。
153.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药的用途，其用于制造用来预防或治疗受治疗者的发炎失调或者疾病的药物。
154.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗受治疗者的发炎失调或者疾病的药物。
155.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗受治疗者的发炎失调或者疾病的药物。
156.根据权利要求153-155任一项的用途，其中该发炎疾病选自肠炎疾病和关节强直脊椎炎。
157.根据权利要求156的用途，其中该肠炎疾病选自溃疡性结肠炎和克罗恩疾病。
158.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药的用途，其用于制造用来预防或治疗干眼疾病的药物。
159.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗受治疗者干眼疾病的药物。
160.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来预防或治疗受治疗者干眼疾病的药物。
161.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药的用途，其用于制造用来抑制受治疗者淋巴细胞增殖的药物。
162.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来抑制受治疗者淋巴细胞增殖的药物。
163.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来抑制受治疗者淋巴细胞增殖的药物。
164.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药的用途，其用于制造用来抑制受治疗者淋巴细胞活动的药物。
165.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来抑制受治疗者淋巴细胞活动的药物。
166.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来抑制受治疗者淋巴细胞活动的药物。
167.权利要求164-166任一项的用途，其中该淋巴细胞是T-细胞。
168.权利要求164-166任一项的用途，其中该淋巴细胞是B-细胞。
169.根据权利要求1-91或118-125任一项的化合物或者其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或者前药的用途，其用于制造用来治疗或预防受治疗者的疾病或者失调的药物，其中所述的疾病或者失调是通过酪氨酸激酶抑制来调节的。
170.根据权利要求92-105任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(晶型I)的用途，其用于制造用来治疗或预防受治疗者的疾病或者失调的药物，其中所述的疾病或者失调是通过酪氨酸激酶抑制来调节的。
171.根据权利要求107-116任一项的多晶型体或者活性成分2-吗啉-N-(3-(4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺(晶型I)的用途，其用于制造用来治疗或预防受治疗者的疾病或者失调的药物，其中所述的疾病或者失调是通过酪氨酸激酶抑制来调节的。
172.权利要求169-171任一项的用途，其中酪氨酸激酶选自JAK、SYK和BTK。
173.权利要求172的用途，其中酪氨酸激酶是JAK3。
174.权利要求172的用途，其中酪氨酸激酶是SYK。
175.权利要求127-174任一项的用途，其中该药物是口服、局部或静脉内给药的。
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