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MXPA06014913A - Compuestos triciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato 1. - Google Patents

Compuestos triciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato 1.

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Publication number
MXPA06014913A
MXPA06014913A MXPA06014913A MXPA06014913A MXPA06014913A MX PA06014913 A MXPA06014913 A MX PA06014913A MX PA06014913 A MXPA06014913 A MX PA06014913A MX PA06014913 A MXPA06014913 A MX PA06014913A MX PA06014913 A MXPA06014913 A MX PA06014913A
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MX
Mexico
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alkyl
nr6r7
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA06014913A
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Inventor
Deen Tulshian
Lisa S Silverman
Julius J Matasi
Wen-Lian Wu
Martin S Domalski
Li Qiang
Duane A Burnett
Thavalakulamgara K Sasikumar
Peter Korakas
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invencion proporciona compuestos triciclicos de formula (1) (en donde J1J4-, X y R1-R5 son como se definen en la presente) utiles como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato (mGluR), particularmente como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato 1, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y metodos para el tratamiento utilizando los compuestos y composiciones para tratar enfermedades relacionadas con el receptor metabotropico de glutamato (por ejemplo, mGluRl) tal como, por ejemplo dolor, migrana, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR METABOTROPICO DE GLUTAMATO 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos útiles como antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR), en especial como antagonistas del receptor 1 metabotrópico del glutamato, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con el receptor metabotrópico del glutamato (por ej. mGluRI ) tales como, por ejemplo, dolor, migraña, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glutamato es un neurotransmisor excitador importante en el sistema nervioso centrar de los mamíferos. Las respuestas sinápticas del giutamato en el sistema nervioso central (SNC) están mediadas por la activación de dos familias de receptores; canales de catión regulado por ligando denominados receptores ionotrópicos del glutamato y receptores acoplados por proteína G conocidos como receptores metabotrópicos del glutamato (mGLuRs). Por lo tanto, ocho subtipos mGluR, junto con variantes separados, se clonaron y se caracterizaron en estudios funcionales (Schoepp et al. Neuropharmacology, 1999, 38, 1431-1476). Los ocho mGluR se agrupan en tres clases basados en la homología estructural, farmacología y mecanismos de transducción de señal. Los receptores del grupo I (mGluRI y mGluRd) se acoplan a través de las proteínas Gq/n a la activación de la fosfolipasa C (PLC) dando lugar a la hidrólisis de fosfoinositósidos (Pl) y a la liberación de calcio de almacenamientos intracelulares. Mientras que el grupo li (mGluR2 y mGluR3) y III (mGluR4, mGluR6 mGluR7 y mGluRd) se acoplan negativamente a la adenil ciclasa (AC) a través de proteínas G^Go inhibiendo la formación de AMP cíclico (AMPc) (Francesconi y Duvoisin, 1998).
Glutamato y dolor El dolor crónico es un área de gran necesidad médica. Las terapias actuales no son adecuadas y el dolor crónico con frecuencia es refractario para los analgésicos más usados comúnmente, incluyendo opioides. El glutamato desempeña un rol principal en el proceso nociceptivo. Los receptores de glutamato, incluyendo mGluR, se expresan en áreas relevantes del cerebro, médula espinal y periferia que se encuentran relacionadas con la sensación de dolor y la transmisión. El dolor crónico puede ser debido a la lesión de tejido y enfermedades (dolor inflamatorio) o del sistema nervioso central y periférico (dolor neuropático) y se asocia con trastornos sensoriales crónicos graves mediante dolor espontáneo, hiperalgesia (respuesta exagerada a estímulos dolorosos) y alodinia (percepción errónea de estímulos no nocivos como dolorosos). Los síntomas persistentes en pacientes humanos incluyen hiperalgesia fría, alodinia mecánica y menos comúnmente, hiperalgesia caliente. El dolor crónico es una enfermedad real. Se considera que es un resultado de la plasticidad en sinapsis en centros de procesamiento nociceptivo, un fenómeno denominado como "sensibilidad central" que consiste en la excitabilidad incrementada de las neuronas de trompa de la médula espinal. Los receptores del glutamato se identificaron por su rol clave en la sensibilidad central. La plasticidad en sinapsis relacionada en el procesamiento nociceptivo requiere la activación de receptores ionotrópicos de glutamato NMDA y esta plasticidad se modula mediante mGluR incluyendo mGluRL Los antagonistas del receptor de NMDA se analizaron en terapias experimentales para la prevención y tratamiento del dolor persistente a continuación de la lesión. No obstante, existen efectos secundarios no deseables significativos asociados con el uso de antagonistas de NMDA debido en gran parte al rol crítico de aquellos receptores en la transmisión sináptica excitadora normal a lo largo del sistema nervioso. Estos efectos secundarios incluyen psicosis, hiperactividad, fatiga, mareos y en el caso de niveles superiores de antagonistas de NMDA, amnesia y toxicidad neuronal. Los fármacos diseñados para identificar a los mGluR responsables de alteraciones persistentes poseen efectos reducidos en la transmisión excitadora debido a su rol de moduladores de plasticidad dependiente del receptor de NMDA en la trompa dorsal, mientras que modifican de manera efectiva la elevación anormal de la transmisión que se supone que se encuentra detrás de los estados de dolor persistente. Por lo tanto, los antagonistas mGluR se podrían desempeñar bien clínicamente en estados de dolor crónico sin los efectos secundarios inherentes a los antagonistas del receptor NMDA. mGluRI y dolor Una cantidad de estudios de comportamiento (Fisher et al. Neuroreport, 1998, 20, 1169-1172; Fundytus et a!. Neuroreport, 1998, 9, 731-735; Bhave et al. Nature Neurosci., 2001 , 4, 417-423; Dolan et al. Neuropharmacology, 2002, 43, 319-326; Dolan et al. Pain, 2003, 106, 501-512) y electrofisiológicos (Young et al. Neuropharmacology, 1994, 33, 141-144; y Young et al. Brain Res., 1997, 777, 161-169) demostraron un rol específico para los mGluR del Grupo I y, en especial, receptores mGluRI , en el procesamiento nociceptivo en el SNC, incluyendo mecanismos de hiperalgesia e inflamación. En la médula espinal, mGluRI parece estar localizado primariamente en elementos a lo largo de las trompas dorsales y ventrales. (Neugebauer, Trends Neuros '., 2001 , 24, 550-552). La activación intrínseca de mGluRI espinal en la nonicepción crónica se demostró usando antagonistas, anticuerpos y oligonucleótidos antisentido. La administración intratecal, de un antagonista MgluR produjo efectos antinociceptivos en la segunda fase del comportamiento nociceptivo inducido por forrnalina (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001 , 24, 550-552). Los estudios de comportamiento también hicieron referencia al rol de los receptores espinales de mGluRI en la lesión espinal y modelos de unión de dolor neuropático. La expresión de mGluRI se incrementa en ratas a continuación de la lesión de la médula espinal y esto puede mediar el dolor central inducido por la lesión (Mills y Hulsebosch, Neurosci. Lett., 2002, 319, 59-62). La caída del mGluRI espinal mediante infusión intratecal de nucleótidos antisentido atenuó la hiperalgesia fría y la alodinia en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Br. J. Pharmacol., 2001 , 132, 354-367; y Fundytus et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, 73, 401-410). Adicionalmente, la administración espinal de anticuerpos IgG anti-mGluR1 redujo la hiperalgesia fría, pero no la alodinia mecánica, en ratas (Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735). El rol crítico de los receptores de mGluRI espinales en la sensibilidad central relacionada con el dolor se enfatíza en el nivel de la célula simple mediante estudios electrofisio lógicos in vivo en animales anestesiados. La administración intraespinal de un antagonista mGluRI inhibió las respuestas de las neuronas del tracto espinotalámico de primates para resumir estímulos cutáneos mecánicos, nocivos pero no inocuos, al igual que la sensibilidad central en el modelo de dolor de capsaicina (Neugebauer et al. J. Neurophysiol., 1999, 82, 272-282). En ratas con la expresión vencida de rnGluRI , las respuestas de las neuronas d de la trompa dorsal multirreceptora para la entrada nociva evocada por las aplicaciones tópicas repetidas del aceite de mostaza irritante de la fibra C se redujeron de manera significativa en comparación con las neuronas de control; las respuestas a estímulos cutáneos inocuos no fueron significativamente diferentes (Young et al. J. Neurosci., 1998, 18, 10180-10188).
Síntesis de la Invención En sus varias realizaciones, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos tricíclicos útiles como antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR), en especial como antagonistas selectivos de mGluRI , métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos para el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con mGluR, en especial mGluRI , usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud revela un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de la misma, donde: J , J2, J3 y J4 son independientemente N, N?O, o C(R), siempre que 0-2 de J1, J2, J3 y J4 sean N o N?O; es un enlace simple o doble; R se selecciona del grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(02)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cícloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cícloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(02)R6, -S(02)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; X es O, S, N(R8), C(O), o C(RaRb); R se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cícloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquiio, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, heteroarilo opcíonalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -N(R12)2, -OR12 y -SR12, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxí o alcoxi; o R1 y R2 tomado opcionalmente forma (=O) o (=S); R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquílo opcíonalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -0S(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquílo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(02)NR6R7, -N(R6)S(02)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con átomos que intervienen forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno que interviene; R5 es R3 cuando es un enlace simple y R5 se encuentra ausente cuando — es un enlace doble; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R6 y R7 cvon la salvedad de H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcional mente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02í -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(0)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R6 y R7, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; Ra se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxiaiquilo, y N(R12)2; Rb se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterocíclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R8 con la salvedad H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcíonalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR 0R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(0)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R 1 con la salvedad de H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(0)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R9 y R10, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; y dos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3> -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo. Los compuestos de fórmula I son útiles como antagonistas del receptor 1 metabotrópíco selectivo de glutamato y por lo tanto son útiles en el tratamiento y prevención del dolor (neurotrópico o inflamatorio), migrañas, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tal como Enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una realización, la presente invención revela compuestos tricíclicos que se representan mediante la fórmula estructural I o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de la misma, donde los diversos restos son según se describió anteriormente. En otra realización, la presente invención revela compuestos tricíclicos de fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de la misma, donde los diversos restos son según se describió anteriormente con una de las siguientes condiciones 1-11 : condición 1 : cuando — es un enlace doble; R5 se encuentra ausente, R y R2 tomados juntos son (=O); X es O, S o NR12; entonces R3 no es H; condición 2: cuando — es un enlace doble; R5 se encuentra ausente, R1 y R2 tomados juntos son (=O); entonces o (a) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es S o O; R3 es 3-(3-hidroxipiperidin-2-il)-2-oxo-propilo; y R4 no es H; o (b) J\ J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es NH; R3 es alquilo C C3 o NH2; y R4 no es H, -(CH2) -N-( píperazina sustituida opcionalmente) o -S-(CH2)3-N-( piperazina sustituida opcionalmente); o (c) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es NH, R3 es -NH2, -(CH2)2-3-OH, -(CH2)2-3-halo o -(CH2)2-3-N-(piperazina sustituida opcionalmente); y R4 no es H o alquilo CrC3; o (d)(i) J es N, J2 y J3 son cada uno C(H), y J4 es C(N(CH3)2); X es S; R4 es H; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, o p-metoxifenilo; o (d)(ii) J1 es N, J2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2) o C(C(0)CH3) y J4 es C(CH3) C(fenilo sustituido opcionalmente); X es S; R4 es H o CH3; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, p-metoxifenilo, o 2-metil-4-nítrofenilo; o (e) J1 es N y J2, J3 y J4 son cada uno C(R13), donde R13 es H, CF3, C C3 alquilo, -CONH(alquilo d-C6), -CO2Et, fenilo sustituido opcionalmente o bencilo; X es O o S; R4 es H, halo, -NR6R7, C C4 alquilo, o fenilo; y R3 no es -NH2, -NH(fenilo), o alquilo C C4 opcionalmente sustituido con halo, OH, piridilo, -NR6R7, C02R12, COR12, -S-(CH2)2-3OH, -SH, o -S(CH2)2-3CO2R12; o (f) J4 es N y J1 , J2 y J3 son cada uno C(R12); X es S; R3 es C1-C4 alquilo, NH2, o NH-(fenilo); y R4 no es H, alquilo CrC4, o NH2; o (g) J1 y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(fenilo) o C(2-furanilo); X es S; R3 es NH2, fenilo sustituido opcionalmente, o alquilo C C4 opcionalmente sustituido con CN o C(O)-fenilo; y R4 no es H, metilo, o -NR6R7; o (h) J2 es C(R) y J4 es C(H); X es S; R4 es H, alquilo C1-C3, NH2, N(CH3)2, NH-(fenilo); y J1 y J3 no son ambos N; condición 3: cuando — es un enlace doble; R5 se encuentra ausente, R1 y R2 tomados juntos son (=S); J1 es N; J2 es C(H), C(CH3) o C(fenilo); J3 es C(H), y J4 es C(CH3) o C(N(CH3)2); X es S; y R4 es H o CH3; entonces R3 no es H, NH2, fenilo, fenilo sustituido por halo , o alquilo Ci-Cd opcionalmente sustituido con N(alquilo C C3)2 o OH; condición 4:cuando es un enlace doble; R5 se encuentra ausente, R1 es -CH2CO2Et o -CH2CN; R2 es H; J1 y J2 are N y J3 y J4 son C(fenilo); X es S; y R3 es fenilo o p-fluorofenilo; entonces R4 no es -NR6R7; condición 5: cuando — es un enlace simple; R4 es (=O); y R1 y R2 tomados juntos son (=O); entonces ya sea (a) X es O, S o N(R8); y R3 no es alquilo sustituido por N-3a,4-dihidrobenzopirano [3,4-c]pirrolidina o N-3a,4-dihidrobenzopirano[3,4-c]p¡per¡dina, N-1 ,2,3,4,4a, 5-hexahidropírazino[2,1-c][1 ,4]benzoxazina, o N-(2-fenil)pirrolidina, donde dicho benzo o fenilo está opcionalmente sustituido; o (b) J\ J2, J3 y J4 son cada uno C(R14), donde R14 es H, halo, alcoxi, NO2, NHSO2-alquilo, o NH2; X es O, S, N(H), N(CHs) o N-( bencílo sustituido opcionalmente); y R3 y R5 no son ambos H, OH o alquilo; o (c) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H) o C(halo); X es S, N(CH3) o N(bencilo); R5 es H o bencilo sustituido por halo; y R3 no es -CH2CO2R12; o R5 es H o -CH2CO2R12 y R3 no es bencilo o bencilo sustituido por halo; o (d) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es NH, N(CH3) o S; R5 es H o CH3; y R3 no es -(CH2)2-3-N-(piperazina sustituida opcionalmente), -(CH2)2-3-N(alquilo C C3)2. -(CH2)2-3-N-pirrolidina, -(CH2)2-3-N-piperídina, o -(CH2)2-3-N-morfolina; o (e) J1 es N y J2, J3 y J4 son cada uno C(R); X es S; R5 es H; y R3 no es NH2> fenilo sustituido opcionalmente, -(CH2)2NH(CH2)2NH2, alquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxi o amino; o (f) J1, J2 y J3 son cada uno CH y J4 es N; X es S; R5 es H; y R3 no es alquilo sustituido por N-1 ,3,3a,4,5,9b-hexahidro-2H-benzo[e]isoindol donde benzo está opcionalmente sustituido; o (g) J1 y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(2-furanilo); X es S; R3 es fenilo; y R5 no es H; o (h) J y J4 son cada uno N y J2 y J3 son cada uno C(H); X es S; R3 y R5 no son ambos H; condición 6: cuando — es un enlace simple; R4 es (=0); R está opcionalmente sustituido fenilo; R2 es H; y X es CO; entonces R3 y R5 no son ambos H; condición 7: cuando — es un enlace simple; R1 y R2 tomados juntos son (=O); J1 y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(fenilo); X es S; y R4 está opcíonalmente sustituido fenilo; entonces R3 y R5 no son ambos H; condición 8: cuando : es un enlace simple; R4 es (=S); R1 y R2 tomados juntos son (=0) o (=S); X es S; R5 es H; y (i) J1 y J3 are N o (ii) J1 es N, J2 es C(R15), J3 es C(R16) o N, y J4 es C(CH3) o C(fenilo sustituido opcionalmente), donde R 5 es CH3, NH2, fenilo o 2-tienilo y R16 es H, -CN, -C(O)CH3 o -CO2Et; entonces R3 no es H o fenilo; condición 9: cuando J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); R y R2 tomados juntos son (=0); X es NH o S; y R4 es (=S) o -SR6; entonces R3 no es -NH2; condición 10: cuando J1 es N, J3 es C(H), J4 es C(CH3) o C(fenilo) y J2 es C(CH3), C(fenilo sustituido opcionalmente) o C(2-tienilo); X es S; y R4 es H, (=S) o -SR6; entonces R3 no es NH2, C-,-C4 alquilo, -CH2C02Et, o fenilo sustituido opcionalmente; y condición 11 : cuando J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); y R3 y R4 forman un anillo con los átomos que intervienen; entonces X no es NH o S. En una realización, X es O, S, o NR8' En otra realización, al menos uno de J1-J4 es N o N?O. En otra realización, uno de J -J4 es N o N?O y R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclílalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquílo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R1 , -CF3, -OCF3, -OCHF2l -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi. En otra realización, R1 y R2 se toman juntos para formar (=0) o (=S). En otra realización, ^ i es un enlace doble y R1 y R2 tomados juntos son (=O) representados mediante fórmula la. En otra realización, X es S (fórmula Ha) o O (fórmula llb). En aún otra realización, X es S (fórmula Ha).
En otra realización, J es N o N?O y J2, J3 y J4 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son piridofS'^'^.djtienofS^-djpirimidin^-onas representadas mediante la fórmula Illa. En aún otra realización, los presentes compuestos son representadas mediante fórmula IVa, fórmula Va o fórmula Vb (en las dos fórmulas Va y Vb, R15 es un sustituyente adecuado del anillo fenilo según se define en la presente). En otra realización, J2 es N o N?O y J1, J3 y J4 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son pirido[4\5 ,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas mediante la fórmula lllb. En otra realización, J3 es N o N?O y J1, J2 y J4 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son piridofd'^'^djtienoß^-djpirimidin^-onas representadas mediante la fórmula Hlc. En otra realización, J4 es N o N?O y J1, J2 y J3 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son piridoß'.S'^.dJtienofS^-djpirimidin^-onas representadas mediante la fórmula llld. En otra realización, J1 y J4 son cada uno N y J2 y J3 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son pirazino[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas mediante fórmula lile. En otra realización, J y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son pir¡dazino[4 3,:4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-onas representadas mediante la fórmula Hlf. En otra realización, J1 y J3 son cada uno N y J2 y J4 son cada uno C(R). En otra realización, los presentes compuestos son p??imido[5\4^4,5]t¡eno[3,2-d]pir¡mid¡n-4-onas representadas mediante fórmula lllg. En otra realización, J2 y J4 son cada uno N y J1 y J3 son cada uno C(R).
En otra realización, los presentes compuestos son p¡rim¡do[4\5\4,d]tieno[3,2-d]pirim¡din-4-onas representadas mediante fórmula lllh. lile llld d En aún otra realización, J2 y J3 son C(H) o C(halo). En otra realización, R4 es H. En otra realización, R es H, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, -OSO2R6, o -NR6R7 donde R6 y R7 tomados opcionalmente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que posee 0 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente de O o N además de dicho átomo de nitrógeno. En otra realización, R es H, -N(alquilo C?-C6)2, -NH(alquilo C-i- C6), halo, alcoxi C C6, -OSO2CF3l -NH-(cicloalquilo C3-C6), -NH-fenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, d N-pirazolilo, N-piperazinilo, o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi o (=O). En otra realización, el (alquilo C-rC6) de dicho -NH(alquilo CtC6) está opcionalmente sustituido con -OH o -CF3, En otra realización, R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, 0 heteroarilo, heteroaralquilo, cícloalquilalquilo, aralquílo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; donde cada miembro de R3 está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(O)N(R12)2> cianoalquilo, -CO2R12, -CF3, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; y dicho heterociclilo se sustituye adicionalmente y opcionalmente por (=O). En otra realización, R3 es alquilo C-pCß, cicloalquilo C3-C7 monocíclico, cicloalquílarílo de 9 miembros, cícloalquenilarilo de 9 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 6 miembros heteroarilo heterociclilo bicíclico de 9 a 10 miembros, cicloalquil C6-alquilo (C-?-C6), ar-alquilo (C-?-C6), o arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CN, -OH, C -C6 alquilo, CtC6 alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, C C6 alquilamino, di(CrC6)alquilam¡no, h¡drox¡(C-?.-C6)alquilo, o dos sustituyentes adyacentes de dicho arilo se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi. En otra realización, arilo de R3 es p-sustituido. En aún otra realización, R3 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, bencilo, a-fenetilo, piridilo, n-butilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano, indanilo, ¡ndenilo, fenilo, o 3,4-díhidrobenzo[1,4]oxazin¡lo; donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, -OH, -CH2OH, metilo, etilo o dos sustituyentes adyacentes de dicho fenilo se unen para formar un metilendioxí o etilendioxi; y dicho 3,4-dihidrobenzo[1 ,4]oxaziniIo está opcionalmente sustituido con (=O). En otra realización, fenilo de R3 es p-sustítuído. En el siguiente cuadro 1 se muestra un listado de compuestos representativos de la presente invención. CUADRO 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de la misma.
Los compuestos preferidos incluyen 7A, 7B, 7D, 7G, 7H, 7K, 7L, 7Q, 7W, 7X, 7Y, 7Z, 7AA, 7AC, 7AJ, 7AK, 7AM, 7AP, 7AS, 7AV, 7AX, 7AY, 7BF, 7BG, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BN, 7BO, 7BS, 7BW, 7BY, 7BZ, 7CA, 7CB, 7CC, 7CD, 7CE, 7CF, 7CG, 7CK, 7C , 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7CZ, 7DB, 7DC, 7DE, 7DF, 7DG, 7DH, 7DI, 7DJ, 7DK, 7DL, 7DO, 7DQ, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 7DX, 7DZ, 7EA, 15C, 15Q, 15Y, 1dZ, 15AA, 15AB, 15AG, 28I, 28P, 28S, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AB, 28AC, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 28AN, 28AO, 28AP, 28AR, 28AS, 28AT, 28AU, 28AV, 28AW, 28AZ, 28BB, 28BC, 37E, 37F, 45, 46, 51 , 58, 60A, 60B, 60C, 60D, 60E, 60G, 66A, 66D, 71 A, 72A, 72B, 72C, 72G, 72H, 72I, 95A, 95B, 96C, 95D, 9dE, 9dF, 9dG, 95H, 95!, 95K, 9dL, 9dN, 950, 95P, 95Q, 95R, 95S, 95T, 95U, 95W, 95X, 95Y, 95Z, 95AA, 95AC, 9dAD, 113A, 113B, 113D, 113E, 113F, 113G, 113H, 1131, 113K, 116D, 131A, 131B, 131C, 131D, 131E, 131G, 136, 137A, 137B, 138, 148, 151 , y 152, o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de los mismos. Los compuestos de mayor preferencia incluyen 7A, 7B, 7H, 7L, 7Q, 7AC, 7AP, 7AS, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BS, 7BY, 7CC, 7CE, 7CG, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7DG, 7DH, 7DK, 7DL, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 15Q, 15Z, 15AA, 15AG, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 37E, 37F, 60A, 60D, 60E, 71A, 72G, 72H, 9dA, 9dB, 9dC, 9dE, 9dF, 9dG, 9dH, 95K, 95L, 95P, 96Q, 9dS, 9dT, 9dZ,9dAA, 9dAC, 131C, 131 D, 131 E, 136, 148, y 1d2, o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster de los mismos.
Según se emplea anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, se entiende que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario poseen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. d "Mamífero" significa seres humanos u otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos 0 alquilo de mayor preferencia contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que posee alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede d ser recto o ramificado. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), 0 -N(alquilo)2, carboxi, -C(O)O-alquilo y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo .
"Alquenilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 1d átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos poseen alrededor de 2 a d alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que 0 puede ser recto o ramificado. El término "alquenilo sustituido " significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo d adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n- pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 1d átomos de 0 carbono en la cadena. Grupos alquínilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen, etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió anteriormente, ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Arilo" (algunas veces se abrevia "ar") significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular " que pueden ser iguales o diferentes, y son según se define en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en los cuales uno o más de los átomos anulares es un elemento que no carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen alrededor de d a alrededor de 6 átomos anulares. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son d según se define en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular, un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N- óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados 0 incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4- tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2- ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, d tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos 0 aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son según se describió anteriormente. Alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace al resto progenitor es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o d multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de d a alrededor de 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos contienen alrededor de d a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden 0 ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalin, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilo" incluye "arilcicloalquilo" y "cicloalquilarilo" d según se define a continuación. "Halo" significa grupos de fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere fluoro, cloro o bromo, y son de mayor preferencia fluoro y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo. 0 "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza por un grupo halo definido anteriormente. "Cianoalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza por un grupo ciano. "Oxo" significa (=0) y "tioxo" significa (=S). "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido d a un sistema anular no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, 0 hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulf inilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y-?Y2NC(O)- y Y?Y2NSO2-, d donde Yi y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos anulares de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo medíante sustituir de 0 manera simultánea dos átomos de hidrógeno anulares en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitativos incluyen: y similares. "Cicloalquenilo" significa un anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, los anillos cicloalquenilo preferidos contienen alrededor de d a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquenilo" incluye "arilcicloalquenilo" y "cicloalquenilarilo" según se define a continuación. "Heterociclenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de d a alrededor de 10 átomos anulares, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. No se encuentran presentes átomos de oxígeno adyacentes y/o azufre en el sistema anular. Anillos heterociclenilo preferidos contienen alrededor de d a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente como un átomo anular. El heterociclenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se definió anteriormente, el átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropírimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirán, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen alrededor de d a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre , respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular, el heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden d ser iguales o diferentes, y son según se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente para el N- óxido, N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos heterociclilos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 0 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" incluye "heteroarilcicloalquilo" y "cicloalquilheteroarilo" según se define a continuación. "Arilcicloalquenilo" significa un grupo que deriva de un arilo y cicloalquenilo fusionado según se define en la presente mediante la remoción d de un átomo de hidrógeno de la porción de cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en alrededor de d a alrededor de 6 átomos anulares. El arilcicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es 0 según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquenilos adecuados incluyen 1 ,2-dihidronaftaleno, indeno, y similares. El enlace al resto progenitor es a través de un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquenilarilo" significa un grupo que deriva de un arilcicloalquenilo fusionado según se define en la presente mediante la remoción del átomo de hidrógeno de la porción arilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilarilos adecuados son según se describe en la presente para un arilcicloalquenilo, con la salvedad que el enlace al resto progenitor es a través de un átomo de carbono aromático. "Arilcicloalquilo" significa un grupo que deriva de un arilo fusionado y cicloalquilo según se define en la presente mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en alrededor 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El arilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquilos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. El enlace al resto progenitor es a través un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquilarilo" significa un grupo que deriva de un arilcicloalquilo fusionado según se define en la presente mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilarilos adecuados son según se describe en la presente para un grupo arilcicloalquilo, con la salvedad que el enlace al resto progenitor es a través de un átomo de carbono aromático. "Heteroarilcicloalquilo" significa un grupo que deriva de un heteroarilo y cicloalquilo fusionado según se define en la presente mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos preferidos son aquellos donde el heteroarilo del mismo consiste en alrededor de d a alrededor de 6 átomos anulares y el cicloalquilo consiste en alrededor de d a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, d oxa o tia antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente respectivamente como un átomo anular. El heteroarilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se definió anteriormente, el átomo de nitrógeno de la porción 0 heteroarilo del heteroarilcicloalquilo se puede oxidar opcionalmente para el N- óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilcicloalquilos adecuados incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, d,6,7,8-tetrahidro¡soquinolilo, d,6,7,8- tetrahidroquinoxalinilo, d,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,d,6,7-tetrahidro- 1 H- benzimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1 H-4-oxa-1 ,5-d diazanaftalen-2-onilo, 1 ,3-dih¡droimidizol-[4,d]-piridin-2-onilo y similares. El enlace al resto progenitor es a través un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquilheteroarilo" significa un grupo que deriva de un heteroarilcicloalquilo fusionado según se define en la presente mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de la porción heteroarilo. Ejemplos no 0 limitativos de cicloalquilheteroarilos adecuados son según se describe en la presente para heteroarilcicloalquilo, con la salvedad que el enlace al resto progenitor es a través de un átomo de carbono aromático. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual el arilo y alquenilo son según se describió anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquenilo. d "Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinil- en el cual el arilo y alquinilo son según se describió anteriormente. Los aralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del alquinilo. Ejemplos no limitativos de grupos aralquinilo adecuados incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo. 0 "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil-en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3- il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. d "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el cual el heteroarilo y alquenilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3- il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace al resto progenitor es a través del 0 alquenilo. "Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil-en el cual el heteroarilo y alquinilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquinilo adecuados incluyen pirid-3-ilacetilenilo y quinoün-3-ilacetilenilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquinilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según se definió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen d alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según se describió anteriormente. El enlace al 0 resto progenitor es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. El enlace al resto progenitor es a través del d carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo. "Heteroaroílo" significa un grupo heteroaril-C(O)- en el cual el grupo heteroarilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen nicotinoílo y pirrol-2-ilcarbonilo. El enlace al 0 resto progenitor es a través del carbonilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto progenitor es a través del éter oxígeno. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto progenitor es a través d del éter oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual los grupos aralquilo son según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto progenitor es a través del éter oxígeno. 0 "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno se reemplaza por un grupo alquilo según se definió anteriormente. "Arilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno se reemplaza con un grupo d arilo según se definió anteriormente. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. 0 "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- adecuados en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre, d "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y 0 naftoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alqui!-S(O2)-. Los grupos d preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfinilo. 0 "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfinilo.
El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional de los grupos, radicales o restos especificados, en posición o posiciones disponibles. En referencia a la cantidad de restos (por ej., sustituyentes, d grupos o anillos) en un compuesto, salvo que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "al menos uno" significa que pueden existir tantos restos como sea químicamente posible, y la determinación de la cantidad máxima de tales restos es de conocimiento para aquellas personas con experiencia en la técnica. 0 Según se usa en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. d Las líneas dibujadas en los sistemas anulares, tales como por ejemplo: 0 indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono anulares que se pueden sustituir. Según es de conocimiento en la técnica, un enlace trazado desde un átomo en especial donde no se describe ningún resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través del enlace al átomo, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo: Se debe observar que, se asume que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no cubiertas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier cuadro de la presente poseen el átomo o átomos de hidrógeno para cubrir las valencias. Los pro-fármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son considerados en la presente. El término "pro-fármaco", según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato de la misma. Se provee una discusión de pro-fármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambos se incorporan a la presente a modo de referencia a la misma. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presenta invención con una o más moléculas del solvente. Esta asociación física comprende diversos grados de unión iónica y covalente, incluyendo la unión de hidrógenos. En determinadas instancias el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando una o más moléculas del solvente se incorporan en el marco de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución y solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" pretende describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para antagonizar mGluR, en especial mGluRI , y por lo tanto, produciendo el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En la presente se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I incluye la referencia a sales del mismo, salvo que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u u orgánicos, al igual que sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a los mismos, piridina o ¡midazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitarse al mismo, ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas" y se comprenden en el término el término "sal(es)" según se usa en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente, aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, por medio de hacer reaccionar un compuesto de fórmula l con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por la liofilización. Se discuten los ácidos (y bases) que en general se consideran adecuadas para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos básicos (o ácidos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry ( 996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use, (2002) Int'l. Union of Puré y Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas revelaciones se incorporan a la presente a modo de referencia a los mismos. Las sales acidas de adición incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotínatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3- fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pívalatos, propionatos, salicilatos, d succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos, y similares. Sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tal como sales de sodio, litio y de potasio, sales de metal 0 alcalino terreo tal como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tal como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N- bis(dehidroabietilo) etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, d trometamina y sales con amino ácidos tal como arginina, lisina y similares. Grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ej. cloruros de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros), dialquil sulfatos (por ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ej. cloruros de decilo, 0 laurilo, miristilo y cloruros, bromuros y yoduros de estearilo), haluros de aralquilo (por ej. bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Se pretende que todas tales sales acidas y sales de base sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la presente invención y se considera que todas las sales de base son equivalentes a las tres formas de los compuestos correspondientes para los fines de la presente invención. Los compuestos de fórmula I, y sales, solvatos y pro-fármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y pro-fármacos de los compuestos, al igual que las sales y solvatos de los pro-fármacos), tal como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, encontrarse sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración S o R, según lo definido por las Recomendaciones de IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "pro-fármaco" y similares, se aplique de igual manera a la sal, solvato y pro-fármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o pro-fármacos de los presentes compuestos. Se pretende que las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, y pro-fármacos de los compuestos de fórmula I, se incluyan en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención poseen propiedades farmacológicas; en especial, los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas de mGluR (receptor de glutamato metabotrópico), más en especial, antagonistas selectivos de mGluRI . Por consiguiente, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de mGluR, más en especial, la función de mGluRL Tales afecciones incluyen una variedad de trastornos neurológicos agudos y crónicos asociados con la estimulación excesiva o inadecuada de la transmisión excitadora de amino ácidos al igual que condiciones que producen las funciones deficientes del glutamato. Ejemplos de trastornos neurológicos agudos tratables o prevenibles incluyen, pero sin limitarse, déficits cerebrales posteriores a la cirugía de bypass cardíaco e injertó, isquemia cerebral, colapso (isquémico o hemorrágico), lesiones de médula espinal (debido al trauma, infarto/isquemia o inflamación), trauma en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco y lesión neuronal hipoglicémica. Ejemplos de trastornos crónicos tratables o prevenibles incluyen, pero sin limitarse, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrópica lateral (EAL), demencia inducida por SIDA, ataxias heredadas, lesión ocular y retinopatía, trastornos cognitivos e idiopáticos y Parkinson inducido por fármacos. Otras condiciones asociadas con disfunciones de glutamato tratables o prevenibles mediante compuestos de fórmula 1 incluyen, pero sin limitarse, espasmos musculares, convulsiones, (por ej., epilepsia), espasticidad, migrañas (incluyendo migrañas menstruales), d psicosis (por ej., esquizofrenia y trastorno bipolar), incontinencia urinaria, ansiedad y trastornos relacionados (por ej. ataques de pánico), vómitos, edema cerebral, disquinesia tardía, depresión, tolerancia al fármaco y abstinencia (por ej., opiatos, benzodiazepinas, nicotina, cocaína o etanol), y dejar de fumar. 0 Los compuestos de fórmula I también son útiles para el tratamiento o prevención del dolor que puede ser neuropático (lesión del nervio) o inflamatorio (lesión del tejido). Estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de dolor neuropático. El dolor neuropático que se usa en la presente se refiere a un estado anormal d de sensación de dolor, en el cual una reducción del umbral de dolor y similares, se continúa debido a las anormalidades funcionales que acompañan la lesión o degeneración de un nervio, tejido blanco plexo o perineuronal, que se produce por una herida, compresión, infección, cáncer, isquemia y similares, o trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus y similares. El 0 dolor neuropático incluye el dolor causado ya sea por la lesión del nervio central o periférico. También incluye el dolor causado ya sea por mononeuropatía o polineuropatía. En algunas realizaciones, el dolor neuropático es inducido por la diabetes. En otras realizaciones, el dolor neuropático está inducido por la compresión de nervios. Ejemplos de dolor neuropático tratable o prevenible mediante los presente compuestos incluyen, pero sin limitarse, alodinia (una sensación de dolor inducida por estímulos mecánicos o térmicos que comúnmente no d provoca dolor), hiperalgesia (una respuesta excesiva a un estímulo que es comúnmente doloroso), hiperestesia (una respuesta excesiva a los estímulos de contacto), polineuropatía diabética, neuropatía de trampa, dolor debido al cáncer, dolor central, dolor por trabajo, dolor del infarto al miocardio, dolor posterior al infarto, dolor de páncreas, dolor de cólico, dolor muscular, dolor 0 posterior a la operación, dolor asociado con cuidados intensivos, dolor asociado con una enfermedad periodontal (incluyendo gingivitis y periodontitis), dolor menstrual, dolor de migrañas, dolores de cabeza persistentes (por ej., dolor de cabeza de clúster o dolor de cabeza de tensión crónica), estados de dolor persistente (por ej., fibromialgia o dolor miofacial), d neuralgia trigémina, neuralgia posherpetica, dolor debido a la artrosis (por ej., dolor debido a osteoartritis o artritis reumatoidea), bursitis, dolor asociado con SIDA, dolor de entrañas (por ej., cistitis intersticial y síndrome de hígado irritable (IBS)), dolor debido a trauma y/o degeneración espinal, dolor por quemaduras, dolor referido, memoria mejorada del dolor y mecanismos 0 neuronales relacionados con soportar el dolor. Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de la alodinia o hiperalgesia. Los compuestos de fórmula I también son útiles para tratar o prevenir el dolor asociado con la inflamación o una enfermedad inflamatoria en un mamífero. El dolor asociado con la inflamación o una enfermedad inflamatoria tratable o prevenible mediante los presentes compuestos puede surgir donde existe una inflamación del tejido corporal que puede ser una d respuesta inflamatoria y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar para tratar o prevenir el dolor asociado con enfermedades inflamatorias incluyendo, pero sin que se limite, rechazo al transplante de órganos; lesión de reoxigenación producida por el transplante de órganos incluyendo el transplante de corazón, pulmón, hígado o riñon, 0 enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoidea, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con la resorción ósea incrementada; enfermedades de inflamación del pulmón, tal como asma, síndrome de deficiencia respiratoria de adultos y enfermedad de obstrucción crónica de vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, d incluyendo distrofia de córnea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, 0 psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y de Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de pies, enfermedad arterial coronaria ateroesclerótica, enfermedad arteria periférica, coma no quetócica hiperglicémica-hiperosmolar, úlceras de pie, problemas de articulaciones y una complicación de membrana de mucosa o de piel (tal como una infección, una mancha de espinilla,, una infección candida y necrobiosis lipoidica diabeticorum); vasculitis compleja inmune y lupus sistémico eritematoso (LSE); enfermedades inflamatorias del corazón, tai como cardiomiopatía, hipercolesterolemia de la enfermedad isquémica del corazón, y aterosclerosis; al igual que otras diversas enfermedades que pueden poseer componentes inflamatorios significativos, incluyendo preclampsia, insuficiencia crónico del hígado, trauma de la médula espinal y cerebral y cáncer. Los presentes compuestos también se pueden emplear para tratar o prevenir el dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que comprende una inflamación sistémica del cuerpo, tal como shock gram-positivo o gram-negativo, shock hemorrágico o anafiláctico, shock inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias (por ej., shock asociado con citoquinas pro-inflamatorias) y shock inducido por un agente quimioterapéutico que se administra como tratamiento para el cáncer. Un aspecto de la invención se refiere a un método para antagonizar de manera selectiva mGluRI en una célula que lo necesita, que comprende contactar dicha célula con al menos un compuesto de fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo. El término "antagonista del receptor metabotrópico del glutamato (por ej., mGluRI )" se refiere a un compuesto que se une al receptor metabatrópico del glutamato (por ej., mGluRI) pero que fracasa en obtener una respuesta bloqueando de esa manera la acción del agonista, es decir, inhibiendo una función de los mGluR (por ej., mGluRI ). Por consiguiente, los procesos y respuestas mediados por mGluR (por ej., mGluRI) se pueden inhibir con un antagonista de mGluR (por ej., mGluRI). Preferentemente, un antagonista antagoniza selectivamente los mGluR del grupo I. Con mayor preferencia, un antagonista de la presente invención es un antagonista selectivo de mGluRL Un antagonista selectivo de mGluRI es uno que antagoniza al mGluRI , pero que antagoniza a otros mGluR sólo levemente o prácticamente nada, o al menos antagoniza a otros mGluR con una IC50 al menos 10 o hasta 100 o 1000 veces mayor que la IC50 a el cual antagoniza a mGluRI . Los antagonistas de mayor preferencia son aquellos que pueden antagonizar selectivamente a mGluRI a concentraciones bajas, por ejemplo aquellos que causan un nivel de antagonismo del 50% o mayor en una concentración de 100 nM o menor. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección asociada con mGluRI en un mamífero (por ej., ser humano) que lo necesita que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato d de la misma a dicho mamífero. Una dosificación preferida es de alrededor de 0.001 a dOO mg/kg en peso corporal /día del compuesto de fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es de alrededor de 0.01 a 2d mg/kg en peso corporal /día del compuesto de fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o 0 solvato de la misma. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o consecutivamente) con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de los trastornos o afecciones mencionados anteriormente. Tales agentes terapéuticos d adicionales pueden ser un agente para manejar el dolor, incluyendo analgésicos no opioides tal como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio y colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; y analgésicos opioides, tal como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Otros de tales 0 agentes terapéuticos puede ser un agente anti-inflamatoria no esteroideo, un agente ani-migrañas, un inhibidor Cox-ll, un antiemético, un bloqueador ß adrenérgico, un anti-convulsivo, un anti-depresivo, un bloqueador de canales de Ca2+, un agente antineoplásico, un agente para tratar o prevenir Ul, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar un infarto, un agente d para tratar la psicosis, un agente para tratar corea de Huntington, un agente para tratar ALS, un agente para tratar vómitos, un agente para tratar la disquinesia o un agente para tratar la depresión y mezclas de los mismos. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del 0 rango de dosificación que se describe en la presente y el otro agente o tratamiento activo farmacéuticamente dentro de este rango de dosificación. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar en secuencia con agentes terapéuticos conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. La invención no está limitada en la secuencia de administración; d los compuestos de fórmula I se pueden administrar ya sea antes o después de la administración del agente terapéutico conocido. Tales técnicas se encuentran dentro de la experiencia de las personas expertas en la técnica al igual que los médicos que asisten. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención incluye 0 combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato de la misma, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente donde las cantidades de los compuestos / tratamientos producen el efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se pueden confirmar mediante una cantidad de ensayos farmacológicos. La actividad de antagonistas selectiva de los presentes compuestos hacia el receptor 1 metabotrópico de glutamato (mGluRI ) se puede analizar mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de métodos, según se describe en los ejemplos. Las acciones de los compuestos de fórmula 1 para el tratamiento o prevención del dolor se puede estimar mediante varios modelos animales, por ejemplo, mediante las siguientes pruebas: Prueba de Formalina: se retuvieron ratones cuidadosamente y se inyectaron por vía subcutánea 30 µl de solución de formalina (1.5% en salina) en la superficie plantar de la pata trasera derecha del ratón usando una microjeringa con una aguja de 27 de medida. Después de la inyección de formalina, se colocó inmediatamente el ratón de vuelta en la cámara de observación de Plexiglás (30 x 20 x 20 cm) y se observó la respuesta nociceptiva del animal a la inyección durante un período de 60 minutos. Se registró la duración de la succión y retroceso de la pata inyectada y se cuantificó cada 5 minutos durante el período de observación total. El registro de la fase temprana (primera fase) inicia inmediatamente y dura d minutos. La fase tardía (segunda fase) comienza 10-1 minutos después de la inyección de formalina. Unión de los nervios espinales Ld y L6 del nervio ciático (modelo de dolor neuropático): la neuropatía periférica se produce por medio de unir los nervios espinales Ld y L6 del nervio ciático derecho, de acuerdo con el método descripto anteriormente por Kim y Chung (1992) con la salvedad de algunos cambios. En seguida, las ratas se anestesiaron con hidrato de doral d (400 mg/kg, i.p.), se colocaron en una posición boca abajo y los músculos paraespinales se separaron de los procesos espinosos en los niveles L4-S2. El proceso transversal Ld se removió cuidadosamente con un pequeño rongeur para identificar los nervios espinales L4-Ld. Los nervios espinales Ld y L6 derechos se aislaron y se unieron de manera ajustada con hebra de seda 0 7/0. Se confirmó una hemostasis completa y se suturó la herida. [Lesión de constricción crónica (LCC) del nervio ciático (modelo de dolor neuropático): se llevó a cabo la cirugía de acuerdo con el método descripto por Bennett & Xie (1987). Las ratas se anestesiaron con hidrato de doral (400 mg/kg, i.p.) y se expuso el nervio ciático común a nivel de la media d pierna. De manera próxima, a alrededor de 1 cm de la trifurcación del nervio, cuatro ligaduras sueltas (4/0 silk) espaciadas por 1 mm se unieron alrededor del nervio. La ligadura retarda, pero no detiene, la circulación a través de la vasculatura superficial epineural. Se llevó a cabo el mismo procedimiento, con la salvedad que la ligadura se colocó (cirugía de simulación) en un segundo 0 grupo de animales. Carragenano (modelo de dolor inflamatorio): la pata trasera derecha de cada animal se inyectó a nivel subplantar con 0.1 ml de carragenano (aguja de 2d GA). Se determinaron análisis previos antes de la administración de carragenano o de fármaco. En el protocolo POS-TRATAMIENTO, se analizaron las ratas tres horas después del tratamiento con carragenano para establecer la presencia de hiperalgesia y luego en diferentes oportunidades, después de la administración del fármaco. En el protocolo PRE-TRATAM1ENTO, una hora después de la administración del fármaco, las ratas se trataron con carragenano y se analizaron a partir de 3 horas posteriores. Modelo artrítico inducido por el adyuvante de Freund (modelo de dolor inflamatorio): los animales reciben una inyección simple subplantar de 100 ml de una dosis de 500 mg de Mycobacterium tuberculosis muerta por calor y seca (H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, Ml, USA) en una mezcla de aceite de parafina y un agente emulsionante, monooleato de manida (adyuvante completo de Freund). Se inyectaron animales de control con 0.1 m de aceite mineral (adyuvante incompleto de Freund). Medición de la alodinia táctil (análisis de comportamiento): Los análisis de comportamiento se llevan a cabo por parte de un observador cegado al tratamiento durante el ciclo de luz para evitar la fluctuación del ritmo circundante. La sensibilidad táctil se evalúa usando una serie de filamentos de von Frey Semmes-Weinstein (Stoelting, IL), la fuerza de flexión oscila de 0.25 a 15 g. Las ratas se colocan en una caja de plástico transparente provista de un piso de rejilla y se habitúan a este entorno antes del inicio de la experimentación. Los filamentos von Frey se aplican de manera perpendicular a la superficie microplantar de las patas traseras ipsilaterales y la alodinia mecánica se determinar por medio de incrementar y disminuir secuencialmente la fuerza del estímulo (paradigma "arriba-abajo" de la presentación del filamento). Los datos se analizan con un análisis no paramétrico Dixon (Chaplan et al. 1994). Lamerse y agitar vigorosamente las d patas después de la estimulación se consideran respuestas al dolor. Hiperalgesia térmica (prueba de comportamiento): La hiperalgesia térmica al calor radiante se estima por medio de medir la latencia de abstinencia como un índice de nocicepción térmica (Hargreaves et al., 1998). Se elige el análisis plantar (Basile, Comerio, Italia) debido a su 0 sensibilidad a ia hiperalgesia. En breve, la prueba consiste en una fuente móvil infrarroja debajo de un plano de vidrio sobre el cual se coloca la rata. Tres cajas perspex individuales permiten el análisis simultáneo de tres ratas. La fuente infrarroja se coloca directamente debajo de la superficie plantar de las patas traseras y la latencia de retiro de las patas (LRP) se define como el d tiempo que le toma a la rata retirar sus patas traseras de la fuente de calor. Las LRP se toman tres veces para ambas patas traseras de cada rata y el valor de la media para cada pata representó el umbral de dolor térmico de la rata. La fuente de calor radiante se regula para producir latencias de línea basal de 10-12 seg. El corte del instrumento se fijó a 21 segundos para evitar 0 el daño de tejido. Carga de peso (prueba de comportamiento): Se empleó un analizador de incapacidad para determinar la distribución de peso de las patas traseras. Las ratas se colocaron en una cámara en ángulo de plexiglás, colocada de manera que cada pata trasera repose sobre una placa de fuerza separada. El análisis de carga de peso representa una medición directa del estado patológico de las ratas artríticas sin aplicar ninguna fuerza o estímulo, por lo tanto esta prueba mide un comportamiento de dolor espontáneo de los d animales. Al mismo tiempo que es posible que el componente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un componente activo, según se definió anteriormente, junto con uno o más 0 portadores aceptables, adyuvantes o vehículos de los mismos y opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Cada portador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con otros componentes de la composición y que no perjudiquen al mamífero que necesita tratamiento. d Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo y al menos un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico. 0 Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descriptos por la presente invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico, inertes, pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender alrededor de d a alrededor de 9d por ciento de componente activo. Vehículos sólidos adecuados son conocidos en lá técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o d lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólida adecuada para administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, 0 Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, se pueden mencionar soluciones de agua o agua-glicol propileno para inyección parenteral o adición de edulcorantes o opacantes para soluciones, suspensiones, y emulsiones d orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, 0 tal como un gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir, brevemente después del uso, en preparaciones de forma líquida, ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden entregar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un d parche transdérmico de la matriz o tipo de reserva, según sea convencional en la técnica para este fin. Los compuestos de la presente invención también se pueden entregar por vía subcutánea. Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral. 0 Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ej. una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. d La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o regular desde alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, preferentemente desde alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, más preferentemente desde alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg, de acuerdo con la aplicación en especial. 0 La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Para conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en partes durante el día, según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo considerando factores tales como edad, estado, y tamaño del paciente al igual que la gravedad de los síntomas que se someten a tratamiento. Un régimen de dosificación diario recomendado típicamente para administración oral puede oscilar de alrededor de 1 mg/día a alrededor de dOO mg/día, preferentemente 1 mg/día a 200 mg/día, en dosis divididas en 2 a 4. Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo y al menos un portador aceptable para uso farmacéutico, adyuvante o vehículo. Aún otro aspecto de la presente invención, es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional mencionado anteriormente, donde las cantidades de los dos o más componentes producen el efecto terapéutico deseado. La invención que se revela en la presente se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no se deben considerar como limitativos del alcance de la revelación. Rutas de mecanismos alternativas y estructuras análogas serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica.
EJEMPLOS 5 En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos o preparados con facilidad, siguiendo métodos conocidos para una persona con experiencia en la técnica y aquellos que se muestran a continuación. Se consideran todos los 0 estereoisómeros y formas tautoméricas de los compuestos.
ESQUEMA 1 S e 7A ESQUEMA 2 Mét ESQUEMA 3 15A ESQUEMA 4 19 13 ESQUEMA 5 23 24 25 ESQUEMA 6 25A 23A ESQUEMA 7 ESQUEMA 8 31 32 33 E ESQUEMA 9 38 39 Método F Md 40 ESQUEMA 10 7Q 41 42 ESQUEMA 11 ESQUEMA 12 ESQUEMA 13 Método J 53 55 ESQUEMA 14 58 ESQUEMA 15 C1B, Z=Me2N eOAJ, Z = Me2N 23,Z=0Me GOK, Z = 0Me ESQUEMA 16 64 E3 ESQUEMA 17 ESQUEMA 18 ESQUEMA 19 71 ESQUEMA 20 25 72 73 ESQUEMA 21 ESQUEMA 22 ESQUEMA 23 Método Q l Alternativo 1 79 81 Método AH 84 85 ESQUEMA 24 ESQUEMA 25 SS 89 90 Método BD Método BF 91 92 94 ESQUEMA 26 99 ESQUEMA 27 ESQUEMA 28 ' ^Método BP ESQUEMA 29 ESQUEMA 30 ESQUEMA 31 15AH 15AI fMétodo BU 15AJ 15A ESQUEMA 32 ESQUEMA 33 122 123 124 ESQUEMA 34 (Método BY [. Método D [JWétodo BG Alternativo 2 Alternativo 129 127 128 ESQUEMA 35 Método CA • A Método F 133 ESQUEMA 36 7H 136 ESQUEMA 37 7? 137A ESQUEMA 38 7AK 138 ESQUEMA 39 14Z 143 144 ESQUEMA 40 Procedimientos experimentales Método A (ref: H. Zipse y L.-H. Wang, Liebigs Ann. 1996, 1501-1609.) Se calentó bajo reflujo una mezcla de cianoacetamida (8.4 g, 0.1 mol) y dimetilacetamida dimetilacetal (14.6 ml, 0.1 mol) en etanol seco (1d0 ml) durante 2.5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Los cristales blancos resultantes de 2-ciano-3-(dimetilamino)-2-butenamida (10.0 g, 0.068 mol) se filtraron, se lavaron con etanol y se secaron en vacío. A esto, se agregó N, N-dimetil-formamida dimetilacetal (8.1 g, 0.068 mol) y la mezcla se calentó bajo reflujo en tolueno seco (100 ml) durante 1 h antes de evaporar el solvente a presión reducida. El residuo se calentó puro a 150 °C durante 30 min, se enfrió, se lavó dos veces con acetona y se secó en vacío para dar el compuesto 2. 1H RMN (DMSO-d6) .67.22 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 3.13 (s, 6H); Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C8H?0N3O+ = 164.1 , m/z de experimental = 164.2. De manera alternativa, se calentaron bajo reflujo el intermediario 2-ciano-3-(dimetilamino)-2-butenamida (2.5 g, 0.0163 mol) (intermediario de arriba) y dimetil acetal dimetilacetamida (2.2 ml, 0.0163 mol) en tolueno seco (2d ml) durante 2.d h bajo una atmósfera de nitrógeno antes de evaporar el solvente bao presión reducida. El residuo puro se calentó entonces a 150 °C durante 30 minutos, se enfrió y se lavó dos veces con acetona y se secó en vacío para dar el compuesto 119. 1H RMN (DMSO-de) .611.12 (br. s, 1 H), d.74 (s, 1 H), 3.10 (s, 6H), 2.14 (s, 3H). d Método B (ref.: M. Yu. Yakovlev, O. B. Romanova, S. I. Grizik, A. V. Kadushkin, y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11), 44-47) Se agregó oxicloruro de fósforo (9d ml, 1.02 mol) al compuesto 2 0 (9.34 g, 0.0d7 mol) y a la mezcla se agregó trietilamina (4 ml, 0.029 mol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante un período de 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con hielo-agua. La mezcla se hizo básica entonces usando 40% de solución de hidróxido de sodio y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua hasta que se neutralizó y se d secó en un horno de vacío para dar el compuesto de cloropiridina 3. 1H RMN (CDCI3): d7.9d (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.20 (s, 6H). Los siguientes compuestos 120 y 128 también se podrían preparar de manera análoga a partir de 119 y 127, respectivamente.
Método C (ref.: M. Yu. Yakovlev, O. B. Romanova, S. I. Grizik, A. V. Kadushkin, y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11 ), 44-47,) Se agitó una solución del compuesto 3 (6.02 g, 0.033 mol), tioglicolato de metilo (7.05 g, 0.066 mol) y carbonato de potasio (6.88 g, 0.050 mol) en DMF (50 ml) durante un período de 5 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (200 ml), y el precipitado resultante se filtró y se secó en un horno de vacío para dar éster 4. 1H RMN (CDCI3): 57.97 (d, 1H), 6.28 (d, 1 H), 3.93 (s, 2H), 3.70 (8, 31-0, 3.18 (8, 61-1).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método D Se calentó una solución del compuesto 4 (8.33 g, 0.033 mol) y metóxido de sodio (3.77 g, 0.070 mol) en metanol a reflujo durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó agua y el producto se aisló mediante extracción con diclorometano (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado 5. 1H RMN (CDCI3): d 8.41 (d, 1 H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (br.s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.81 (s, 6H). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para CnH14N3O2S+ = 252.1 , m/z de experimental = 252.1.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método E (ref.: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin, y V. G. Granik, Khimiko- Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43.) Se agregó N, N-dimetilformamida dimetilacetal (7.7 ml, 0.058 mol) al éster bicíclico 5 (7.24 g, 0.029 mol) y se calentó la mezcla en tolueno bajo reflujo durante un período de d.-24 h bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó a presión reducida para dar producto de amidina 6 mediante RMN de protón y espectro de masa. 1H RMN (CDCI3): d 8.24 (d, 1 H), 7.35 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método F (ref: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin, y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43,) Se calentó amidina 6 (0.22 g, 0.7 mmol) y 3,4-(metilendioxi)anilina (0.20 g, 1.4 mmol) en 10% de ácido acético en tolueno o 100% de ácido acético a 80-100°C durante un período de 30 minutos a 24h.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó hielo-agua. La mezcla se hizo básica con soluciones de bicarbonato de sodio saturado o hidróxido de amonio concentrado, y se filtró el sólido resultante. El sólido se disolvió en diclorometano, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La trituración del residuo con dietil éter, acetato de etilo, o hexano/acetato de etilo da el compuesto deseado 7A. 1H RMN (CDCI3): d8.40 (d, 1 H), 8.22 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.82 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.04 (s, 2H), 3.11 (s, 6H). Espectro de Masa (M+1 )+: m/z cale, para Ci8H-?5N4?3S+ = 367.1 , m/z de experimental = 367.2. De manera alternativa, la mezcla acuosa básica se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa o cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo para dar el compuesto deseado. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga. 7K C18H13N5OS 347.4 348.1 7L C17H13CIN4OS 356.8 357.2 7M C17H13IN4OS 448.3 449.1 7N C17H12CIIN4OS 482.7 483.1 70 C16H13N5OS 323.4 324.1 S C-?8H-|4CI N4OS 40d.3 405.1 11 C18H?5CIN4O2S 386.9 387.2 7U C16H13N5OS 323.4 324.1 7V C19H17CIN4O3S 416.9 417.1 7W Ci6Hid 4OS 314.4 315.1 IX C?8H22N OS 342.5 343.1 Método G (refs.: (a) A. D. Dunn, R. Norrie, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 85; (b) J. A. VanAllan, J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 2914) A 5.00 g (36.1 mmol) de 2-cloro-3-piridin carbonitrilo (8) en 75 ml de DMF se agregó 6.04 g de tiol 9 (36.1 mmol) seguido por la adición de 1.95 g de metóxido de sodio (36.1 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se vertió en H20 (300 ml). La suspensión resultante se filtró y los sólidos amarillos se recristalizaron a partir de etanol absoluto para dar 5.30 g de 10A como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.44 (s, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.38 (bs, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.06 (t, 1 H). MS m/z cale, para C-i4H?2N3OS+ = 270.1 ; m/z de experimental = 270.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
Método H Al compuesto 10A (d.OO g, 18.6 mmol) se agregó trimetilortoformato (116 ml). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo y se agitó hasta el día siguiente. La reacción luego se enfrió y los solventes se removieron in vacuo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 5% de acetona/dicloro-metano para dar 2.52 g del triciclo 11 como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 8.82 (dd, 1 H), 8.59 (dd, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.47 (d, 2H). MS m/z cale, para C15H?0N3OS+ = 280.1 ; m/z de experimental = 280.1.
Método I A una solución agitada del compuesto 11 (1.42 g, 5.07 mmol) en dicloro-metano (34 ml) se agregó MCPBA (70%) (1.88 g, 7.61 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se dejó calentar hasta temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se lavó con NaHCO3 (sat. ac.) (60 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4 y los solventes se removieron in vacuo. El sólido bruto blancuzco se purificó mediante cromatografía de sílice eluyendo con 10% de metanol/diclorometano para dar 902 mg de 12A puro como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.71 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H). MS m/z cale, for C14H?2N3O2S+ = 296.1 ; m/z de experimental = 296.1.
El siguiente compuesto se preparó de manera análoga.
Método J Al compuesto 12 (902 mg, 3.04 mmol) se agregó POCI3 (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4h. Luego los solventes se eliminaron in vacuo, el residuo se capturó en diclorometano (50 ml) y se lavó con 20% de NaOH (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS?4 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% de acetona/diclorometano para dar un producto sólido blanco que contiene una mezcla de piridinas cloradas 2 y 4 (13, 14). 1H RMN (CDCI3) (13) .88.51 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 2H). MS m/z cale, para C15H9CIN3OS+ = 314.0; m/z de experimental = 314.1 , 1H RMN (CDCI3) (14) & 8.67 (bs, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H). MS m/z cale, para C1 HgCIN3OS+ = 314.0; m/z de experimental = 314.1. Los siguientes análogos se pueden preparar de manera similar: Método K Se combinaron el Compuesto 6 (0.150 g, 0.49 mmol) y etanolamlna (0.120 g, 1.96 mmol) en 10% de ácido acético en tolueno o 100% de ácido acético (~ 0.20 M) y se irradiaron en un horno microondas de 300 W de potencia a 160 ° C durante 10 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con hielo-agua, se hizo básica con NH4OH concentrado (ac). El sólido resultante se recolectó mediante filtración. Luego el sólido se disolvió en diclorometano, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con Et2O. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con Et2O, y se secó para dar el compuesto 15A como un sólido. 1H RMN (CDCI3): d 8.37 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 6.74 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.29 (t, 1 H). MS m/z cale, para C13H15N4O2S+ = 291.1 ; m/z de experimental = 291.1. De manera alternativa, la mezcla acuosa básica se extrajo con dicloro-metano, se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante TLC preparativa o cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/ acetato de etilo (1 :1) o metanol/diclorometano (1 :10) dio el compuesto deseado. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método L Se calentaron Compuesto 3 (1.0 g, 5.5 mmol), metil gliocato (2.47 g, 0.028 mol) e hidruro de sodio (1.10 g, 0.028 mol de 60 % en aceite mineral) en dimetil éter de etilén glicol (20 ml) a 60 °C durante 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó hielo-agua, se extrajo con diclorometano, se secó usando sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el éster deseado 16, 1H RMN (CDCI3): & 7.71 (d, 1H), 6.21 (d, 1 H), 4.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 6H). MS m/z cale, para CnH?4N3O3+ = 236.1 ; m/z de experimental = 236.1.
Método M Se calentó una solución de 16 (1.00 g, 0.004 mol) y metóxido de sodio (2.30 g, 0.043 mol) en metanol bajo reflujo durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió entre agua y diclorometano (150 ml). La capa de diclorometano se secó usando sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el éster bicíclico deseado 17, 1H RMN (CDCI3): d 8.17 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.21 (br. s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (s, 6H).
Método E: (Alternativo) Al compuesto 17 (0.04 g, 0.20 mmol) se agregó N, N-dimetilformamida dimetilo acetal (0.20 g, 1.7 mmol) y la mezcla se calentó en tolueno (10 ml) bajo reflujo durante un período de 11/2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó luego a presión reducida para dar el producto 18 que se usó sin purificación. MS m/z cale, para Ci4H?gN4O3+ = 291.1 ; m/z de experimental = 291.1.
Método F: (Alternativo 1 ) Se calentaron Compuesto 18 (0.049 g, 0.2 mmol) y 4-cloroanilina (0.033 g, 2.6 mmol) en ácido acético (3 ml) a 80 °C durante un período de 5h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó hielo-agua y la mezcla se hizo básica usando solución de hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se extrajo luego mediante diclorometano, se secó usando sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación usando TLC preparativa sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo (9:1 ) dio el producto 19. 1H RMN (CDCI3): 68.17 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.49 (d, 1 H), 3.37 (s, 6H). MS m/z cale, para C?7H-i4CIN4O2+ = 341.1 ; m/z de experimental = 341.1, Método N Ref.: (a) S. Yano, T. Ohno, K. Ogawa, Heterocycles 1993, 36, 145, (b) M. Mittelbach, G. Kastner, H. Junek, Arch. Pharm. 1985, 318, 481. (I-Etoxietilideno)malononitrilo (20) (40.0 g, 294 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilo acetal (63.0 ml, 470 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con los procedimientos de Mittelbach y Yano para dar 23.5 g de 21 como un sólido amarillo-naranja. 1H RMN (DMSO-d6) .612.12 (bs, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H).
Método B: (alternativo) Al compuesto 21 (23.5 g, 157 mmol) se agregó POCI3 (300 ml) y Et3N (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2h y los solventes se removieron in vacuo. El sólido marrón resultante se desactivó gota a gota con agua y se hizo básico con 40% de NaOH ac. La suspensión acuosa se extrajo con tres porciones de 100 ml de diclorometano, se secó sobre MgSO y se concentró in vacuo para dar 23.9 g del compuesto 22 como un sólido marrón. 1H RMN (CDCI3) .68.42 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.03 (s, 3H).
Método O A una solución del compuesto 22 (10.0 g, 59.2 mmol) en 200 ml sw DMF se agregó metiltioglicolato (7.15 ml, 65.0 mmol) y metóxido de sodio (3.60 g, 65.0 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2h y se vertió en 500 ml de agua. El sólido se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar 10.0 g del compuesto 23 como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) 68.37 (d, 1H), 6.64 (d, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Método E: (alternativo 2) (ref.: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin, y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43.) Se dejó en agitación una solución del compuesto 23 (10.0 g, 42.0 mmol), y N,N-dimetil-formamida dimetilo acetal (25.0 ml, 187 mmol) en etanol abs. (36 ml) a reflujo durante 3h. El solvente se eliminó in vacuo y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol para dar 7.50 g del compuesto 24 como un sólido amarillo. H RMN (CDCI3) d8.46 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (bd, 6H).
Método F: (alternativo 2) (ref.: N. P. Solov'eva, A. V. Kadushkin, y V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1993, 27(3), 40-43,) A una mezcla de compuesto 24 (3.00 g, 10.2 mmol) en ácido acético glacial (11 ml) se agregó ciciohexilamina (2.40 ml, 20.5 mmol). La reacción se dejó en agitación a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua (100 ml), se hizo básica con NH4OH conc. y se extrajo con 3-25 ml de porciones de diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró in vacuo. El sólido bruto se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% de acetona/diclorometano para dar 2.07 g del compuesto 25A como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) 88.62 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.90 (tt, 1 H), 4.16 (s, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.81 (d, 1 H), 1.69-1.47 (m, 5H), 1.34-1.21 (m, 1 H). C16HidN3?2S+ = 316.1 ; m/z de experimental = 316.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método P 25A 2EA (ref.: C. L. Cywin, Z. Chen, J. Emeigh, R. W. Fleck, M. Hao, E. Hickey, W. Liu, D. R. Marshall, T. Morwick, P. Nemoto, R. J. Sorcek, S. Sun, J. Wu, PCT Int. Appl. WO 03/103661 (2003)). Se agregó 33% de HBr en ácido acético (26.0 ml) al compuesto 25A (2.07 g, 6.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante 2h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua. El sólido blanco resultante se secó in vacuo hasta el día siguiente para dar 1.90 g de 26A como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) 58.70 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 4.80 (tt, 1 H), 2.08-1.75 (m, 7H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 1 H). MS m/z cale, para Ci5H?6N3O2S+ = 302.1 ; m/z de experimental = 302.1.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método Q 26A 27A (Ref.: C. L. Cywin, Z. Chen, J. Emeigh, R. W. Fleck, M. Hao, E. Hickey, W. Liu, D. R. Marshall, T. Morwick, P. Nemoto, R. J. Sorcek, S. Sun, J. Wu, PCT Int. Appl. WO 03/103661 (2003)). A una solución del compuesto 26A (1.90 g, 6.30 mmol) en 1,4-dioxano (17 ml) se agregó N, N-diisopropiletilamina (1.91 ml, 10.9 mmol) y N-feniltrifluorometano sulfonimida (3.79 g, 10.6 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó entonces con 50 ml de agua, 50 ml de NH CI acuoso saturado, y 50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. El sólido blancuzco bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 6% de acetona/diclorometano para dar 1.20 g del compuesto 27A como un sólido blanco. H RMN (CDCI3) 68.84 (d, 1H), 8.35 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 4.89 (tt, 1 H), 2.09 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.82 (d, 1H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H). MS m/z cale, para C 6H15F3N3?4S2+ = 434.1 ; . m/z de experimental = 434.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método R 27A 28A (ref: C. L. Cywin, Z. Chen, J. Emeigh, R. W. Fleck, M. Hao, E. Hickey, W. Liu, D. R. Marshall, T. Morwick, P. Nemoto, R. J. Sorcek, S. Sun, J. Wu, PCT Int. Appl. WO 03/103661 (2003)). A una solución del compuesto 27A (100 mg, .231 mmol) en 3 ml de THF se agregó pirrolidina (95 dl, 1.15 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 60 °C durante 1h. Una vez completada (según lo indicado mediante TLC), la reacción se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con cuatro porciones de 25 ml de agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO , y se concentró in vacuo. El sólido blanco bruto resultante se aplicó a una placa prep. De gel de sílice de 2000 micrones que se desarrolló dos veces en 10% de acetona/diclorometano. La banda se eluyó con 50% de acetona/diclorometano para dar 26 mg del producto 28A como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.26 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.89 (tt, 1 H), 3.73 (t, 4H), 2.13-1.99 (m, 6H), 1.95 (d, 2H), 1.81 (d, 1 H), 1.73-1.46 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 1 H). MS m/z cale, para C19H23N4OS+ m/z = 355.2; m/z de experimental = 356.1. De manera análoga, a una solución del compuesto 27C (300 mg, .680 mmol) en 9 ml de THF se agregó etanolamina (90 dl, 1.36 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a reflujo durante 3h. Una vez completada (según lo indicado mediante TLC) los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol/diclorometano para dar 180 mg del producto 28AV como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) 68.11 (bs, 1H), 8.10 (s, 1 H), 7.95 (bt, 1 H), 7.24 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.39 (d, 1 H), 3.95 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.39 (s, 3H). MS m/z cale, para C?8H16N4?2S+ m/z = 353.1 ; m/z de experimental = 353.2.
Los siguientes compuestos adicionales se prepararon de manera análoga: Método R (alternativo) A una solución del compuesto 1 12A (50 mg, 0.11 mmol) en 1 ,4 ml de THF se agregó dimetilamina 2 M en THF (0.56 ml, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se reflujo durante 11/2 h. Una vez completada (según lo indicado mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó mediante TLC de gel de sílice preparativa con 11% de acetona/cloruro de metileno para dar 36 mg del compuesto 113A como una espuma blanca. 1H RMN (CDCl3): .68.37 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 3.14 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS m/z cale, para C19H19N4OS + = 351.1 ; m/z experimental = 351.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método S A una suspensión de 0.063 g (0.2 mmol) del compuesto 25A en 4 ml de tolueno se agregó 0.2 ml (0.4 mmol) de bromuro de isopropilmagnesio a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, se desactivó con 30 ml de agua, y se extrajo con dos porciones de 30 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 15 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar 0.019 g del compuesto 29A. MS m/z cale, para C19H22N3OS+ m/z = 328.1 ; m/z experimental = 328.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método T A una solución de 0.04 g (0.6 mmol) de pirrol en 3 ml de THF se agregó 0.38 ml (0.6 mmol) de n-BuLi a 0°C. Después de agitar durante 15 min., se agregaron 0.063 g del compuesto 25A (0.2 mmol) como un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h y a reflujo durante 18 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se desactivó con 0.2 ml de agua, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 4% de metanol en diclorometano que contiene NH OH 0.2% para dar 0.038 g del compuesto 30A. MS m/z cale, para C?9H 9N4?S+ m/z = 351.1 ; m/z experimental = 351.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método U A una solución de 5.21 g (37.2 mmol) de diisopropilamina en 10 ml de THF se agregó 23.1 ml (37 mmol) de n-BuLi en hexanos a 0 °C. Después de 30 min, se diluyó con 30 ml de THF y se enfrió a -78°C. A esta solución se agregó una solución de d.OOg (33.8 mmol) de 3,5-dicloropiridina en 60 ml de THF. Después de 1h, se agregó gota a gota una solución de 3.14 ml (50.7 mmol) de N,N-dimetil formato en 15 ml de THF durante 30 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 hs y se vertió en 400 ml de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó vigorosamente y se dividió en porciones de 600-700 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos porciones de 100 ml de bicarbonato de sodio, 100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre SiO eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos para dar 4.81 g (81%) del producto 31. 1H RMN (CDCl3) .60.42 (s, 1 H), 8.61 (s, 2H).
Método V Se calentó a reflujo una mezcla de 4.71 g (26.8 mmol) del aldehido 31 , 20 ml de ácido fórmico, 2.42 g (34.8 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 2-3 gotas de ácido sulfúrico conc. durante 4 hs. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el ácido fórmico se evaporó en vacío. El residuo se dividió entre 80 ml de éter y 40 ml de agua. La capa orgánica se lavó con dos porciones de 50 ml de bicarbonato de sodio saturado y 40 ml de salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar 4.48 g (96%) del compuesto 32, 1H RMN (CDCI3) .68.70 (s, 2H).
Método W Un tubo sellado que contenía 6-8 ml de dimetilamina y 4.18 g (24.2 mmol) del compuesto 32 se calentó desde -78°C hasta temperatura ambiente durante 1h y luego se calentó a 50 °C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se dividió entre 20 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 10 ml de agua, 20 rnl de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y el filtrado se concentró para dar 4.37 g (98%) del compuesto 33. MS cale, para C8H9CIN3 =182.1 ; experimentad 182.1.
Método X A una solución de 0.13 g (0.40 mmol) del compuesto 7Q en 5 ml de acetonitrilo se agregó 0.10 g (0.8 mmol) de N-Clorosuccinimida (NCS). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1 a 3% de metanol en cloruro de metileno más 1 % de hidróxido de amonio para dar 0.11 g del compuesto 41. MS cale, para C17H20CIN4OS = 363.1 ; m/z experimental = 363.1. El Compuesto 42 se preparó de manera análoga. MS cale, para C16H18CIN4OS = 349.1 ; m/z experimental = 349.2.
Método Y A una solución de 0.16 g (0.5 mmol) del compuesto 7Q en 4 ml de THF se agregó 0.086 g (0.3 mmol) de 1 ,3-dibromohidantoina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se desactivó con 20 ml de bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con dos porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de salmuera, luego se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 3% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.060 g del compuesto 43 y 0.022 g del compuesto 44, Compuesto 43, MS cale, para C76H2oBrN4OS = 409.1 ; m/z experimental = 409.2, Compuesto 44, MS cale, para C16H18BrN4OS = 396.1 ; m/z experimental = 396.2.
Método Z A una solución agitada de 0.10 g (0.25 mmol) del compuesto 43 en 4 ml de éter se agregó 0.25 ml (0.4 mmol) de n-BuL¡ a - 78 °C. Después de 1 h, se introdujo una solución de 0.1 ml de DMF en 1 ml de éter. La mezcla se agitó durante 3 h y se desactivó con 30 ml de agua. Se extrajo con dos porciones de 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 20 ml de salmuera, y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 7% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.03 g del compuesto 45. MS cale, para C-?8H2?N4O2S = 357.1 ; m/z experimental = 357.2.
Método AA Se calentó una mezcla de 0.285 g (0.7 mmol) del compuesto 43, 0.082 g (0.7 mmol) de cianuro de cinc y 0.025 g (0.021 mmol) de Pd(PPh3)4 en 5 ml de DMF a 120 °C usando irradiación de microondas (PersonalChemistry) durante 5 min., y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1 a 4% de metanol en cloruro de metileno más 1 % de hidróxido de amonio para dar 0.226 g del compuesto 46, MS cale, para C?8H2oN5OS = 354.1 ; m/z experimental = 354.2. El Compuesto 5d se podría preparar de manera análoga a partir del compuesto 64: Método AB Se calentó una mezcla de 0.04 g (0.1 mmol) del compuesto 43, 0.02 g (0.135 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico, 0.015 g (cat.) de Pd (PPh3)4 en 4 ml de tolueno-metanol (1 :1) y 0.2 ml de carbonato de sodio 2N en un tubo sellado a 120 °C durante 5 min. usando irradiación de microondas (PersonalChemistry). Se diluyó con 25 ml de metanol y se filtró. El filtrado se concentró; el residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metiieno para dar 0.036 g del compuesto 47A. MS cale, para C24H24N5OS = 430.2; m/z experimental = 430.2. El Compuesto 47B se preparó de manera análoga.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a partir de los compuestos 67 u 83.
Método AC A una solución de 0.042 g (0.12 mmol) del compuesto 46 en 4 ml de acetonitrilo se agregó una solución de 0.023 g (0.13 mmol) de N- bromosuccinimida (NBS). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 4% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.03 g del compuesto 48. MS cale, para C-?7H?8N5OS = 340.1 ; m/z experimental = 340.1 , El Compuesto 52 se preparó a partir del compuesto 51 de manera análoga. MS cale, para C?6H18N5?3S = 360.1 ; m/z experimental = 360.1.
Método AD Se agitó una solución de 0.036 g (0.1 mmol) del compuesto 46 en 1.5 ml de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C durante 18 h, y se vertió en 40 ml de agua. Se hizo básica con bicarbonato de sodio, y se extrajo con dos porciones de 40 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera, y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 7% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.021 g del compuesto 49, MS cale, para C?8H22N5?2S = 372.2; m/z experimental = 372.2.
Método AE Se calentó una solución de 0.039 g (0.11 mmol) del compuesto 46 y 0.5 ml (1 mmol) de etilamina (solución de THF 2, OM) en 2 ml de acetonitrilo en un tubo sellado a 80 °C durante 18 h y 120 °C durante 16 h, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 4% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.030 g del compuesto 50, MS cale, para C?8H2oN5OS = 354.1 ; m/z experimental = 354.2.
Método AF A una solución de 0.066 g (0.2 mmol) del compuesto 7Q en 2 ml de ácido sulfúrico concentrado se agregó 0.2 ml de ácido nítrico concentrado a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se vertió 20 ml de hielo-agua. Se hizo básica con carbonato de sodio, y se extrajo con dos porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera, y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 4% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.021 g del compuesto 51 , MS cale, para C17H2oN503S = 374.1 ; m/z experimental = 374.1.
Método AG Se calentó una mezcla de 0.075 g (0.2 mmol) del compuesto 57, 0.11 g (2 mmol) de metóxido de sodio en 3 ml de metanol en un tubo sellado a 80 °C durante 50 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se desactivó con 30 ml de 95% de metanol y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 4% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.05 g del compuesto 58, MS cale, para C19H19N4?2S = 367.1 ; m/z experimental = 367.1.
Método AH Se calentó una mezcla de 0.022 g (0.06 mmol) del compuesto 57, 0.02 g (0.2 mmol) de 1-metilpiperazina en 3 ml de etanol en un tubo sellado a 120 °C durante 90 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró; el residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 10% de metanol en cloruro de metileno más 1 % de hidróxido de amonio para dar 0.027 g del compuesto 59A. MS cale, para C23H27N6OS = 435.2; m/z experimental = 435.1. Los Compuestos 59B y 69C se pueden preparar de manera análoga. Los Compuestos 79 se pueden preparar de manera análoga comenzando con cloropiridina 78.
Método Al Se calentó una mezcla de 0.092 g (0.3 mmol) del compuesto C18, 0.04 g (0.2 mmol) de 1-aminopiperidina y 0.1 ml de ácido acético en 5 ml de tolueno a reflujo durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró; el residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno más 1% de hidróxido de amonio para dar 0.083 g del compuesto 60A. MS cale, para C16H2oN5OS = 330.1 ; m/z experimental = 330.1. Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera análoga a partir de materiales de partida apropiados: El siguiente compuesto se puede preparar a partir del compuesto 3 de manera análoga.
Método AJ Una mezcla de 0.037 g (0.1 mmol) del compuesto 28U, 0.1 ml de 37% formaldehído y 0.05 g (0.23 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 2.5 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1 a 7% de metanol en cloruro de metileno más 1% de hidróxido de amonio para dar 0.039 g del compuesto 61 A. MS cale, para C20H26N5OS = 384.2; m/z experimental = 384.1. Se podría preparar Compuesto 61 B de manera análoga: Método AK Se agitó una mezcla de 0.037 g (0.1 mmol) del compuesto 28U, 0.02 g (0.2 mmol) de anhídrido acético y 0.05 g (0.5 mmol) de trietilamina en 2 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 70 h. Se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1 a 7% de metanol en cloruro de metileno más 1 % de hidróxido de amonio para dar 0.037 g del compuesto 62. MS cale, para C21H26N5O2S = 412.2; m/z experimental = 412.2.
Método AL Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 0.037 g (0.1 mmol) del compuesto 28U, 0.028 g (0.2 mmol) de cloruro de metansulfonilo y 0.05 g (0.5 mmol) de trietilamina en 2 ml de cloruro de metileno durante 70 h. Se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1 a 6% de metanol en cloruro de metileno más 1 % de hidróxido de amonio para dar 0.036 g del compuesto 63. MS cale, para C20H26N5O3S2 = 448.2; m/z experimental = 448.2.
Método AM Se agitó una mezcla de 0.037 g (0.1 mmol) del compuesto 28U, 0.027 g (0.2 mmol) de cloruro de N,N-dietilaminocarbonilo y 0.05 g (O.d mmol) de trietilamina en 2 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 70 h. Se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1 a 6% de metanol en cloruro de metileno más 1% de hidróxido de amonio para dar 0.036 g del compuesto 64. MS cale, para C24H33N6O2S = 469.2; m/z experimental = 469.3.
Método AN A una solución de d (0.2 g, 0.796 mmol) en etanol (2 ml) se agregó hidrato de hidrazina (0.5 ml, exceso) y la mezcla se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la hidrazida precipitada se aisló mediante filtración. El producto se lavó varias veces con pentano para hidrazida del intermediario. 1H RMN (CDCI3): .6 8.45 (d, 1H), 6.88 (d, 1 H), 6.87 (s, 2H), 6.8 (s, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 2.87 (s, 6H). MS cale, para C-?oH?4N5OS+ m/z = 252.09. m/z experimental = 252.1. Se disolvió la hidrazida (0.1 g, 0.398 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) y se calentó a 100°C durante 48 h. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante cromatografía en columna usando 0-5% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el compuesto 65A. 1H RMN (CDCI3): .6 8.83 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 3.18 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS cale, para C14H?6N5O2S+ = 318.1. m/z experimental = 318.1.
Los siguientes compuestos se podrían preparar de manera análoga: Método AO Se disolvió hidroxi piridina 26C (0.05 g, 0.16 mmol) en DMF (2 ml) y se trató con K2CO3 (0.05 g, 0.36 mmol) seguido por cloruro de propargilo (0.05 g, 0.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo. El producto se aisló mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano para dar el compuesto 66A. 1H RMN (CDCI3): 6 8.68 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.33 (m, 4H), 7.11 (d, 1 H), 5.10 (s, 2H), 2.65 (s, 1 H), 2.45 (s, 3H). MS cale, para C19H14N3?2S+ = 348.1 , m/z experimental = 348.1. Los siguientes compuestos se podrían preparar de manera análoga: Método AP A una solución de p-toluidina (2.5 g, 0.0233 mol) en tolueno (50 ml) se agregó trimetil aluminio (2 M en THF, 12 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se introdujo Compuesto 67 (5 g, 0.0219 mol) a la solución anterior y se calentaron los contenidos a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición de agua (5 mi) y se extrajo varias veces con diclorometano y acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con sal de Rochelle, se secaron y los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo 68A se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): .67.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (s, 1 H), 6.00 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS cale, para C14H14N3OS2+ = 304.06. m/z experimental = 304.1 Método AQ Se suspendió 68A sólido en ortoformiato de trietilo (50 ml) y se trató con anhídrido acético (10 ml). Los contenidos se calentaron a 100 °C durante 7 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante cromatografía en columna usando 0-6% de MeOH/diclorometano como eluyente para dar el compuesto 69A. 1H RMN (CDCI3): .68.52 (s, 1 H), 7.40 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS cale, para C15H12N3?S2+ = 314.04, m/z experimental = 314.2.
Método AR: Se disolvió Compuesto 69A (2.5 g, 7.98 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) y se trató con 10 ml de 30% peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y la sulfona precipitada 70A se lavó varias veces con agua y éter. 1H RMN (CDCI3): .68.70 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS cale, para Ci5H?2N3?3S2+ = 346.03, m/z experimental = 346.1.
Método AS 70A 71A Se calentó una solución del compuesto 70A (0.05 g, 0.1449 mmol) y clorhidrato de guanidina (0.02 g, 0.2 mmol) en DMF a 100 °C durante 16 h. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante HPLC de fase reversa usando CH3CN/H2O como eluyente para dar el compuesto 71 A. 1H RMN (CDCU): d 8.43 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.76 (s, 1 H), 2.33 (s, 3H). MS cale, para C15H?3N6OS+ = 326.09, m/z experimental = 326.1.
Método T Alternativo 25A 72A Al compuesto 26A (0.60 g, 0.0019 mol) se agregó acetato de amonio (d g) y el contenido se calentó en un tubo sellado a 1d0°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua (50 ml). El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó en vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 5% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el compuesto 72A. 1H RMN (CD3OD) 68.56 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 3.31-3.29 (m, 3H), 1.99-1.36(m, 10H). MS m/z cale, para C15H16N OS+ = 301.4; m/z experimental = 301.2.
Los siguientes compuestos se podrían preparar de manera análoga: Método AT 72 A 73A Se trató el Compuesto 72A (0.010 g, 0.033 mmol) en dicloroetano (1 ml) con trietilamina (0.025 ml, 0.018 mmol) y cloruro de propionilo (0.040 ml, 0.46 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 5% de metanol/94.5% de diclorometano/ 0.6% de hidróxido de amoníaco para dar el compuesto 73A. 1H RMN (CDCU) .68.61 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 2.62-2.11(q, 2H), 2.11-2.09(d, 2H), 2.00-1.9d(d, 2H), 1.80-1.82(d, 1H), 1.55-1.68 (m, 6H), 1.36-1.32(t, 3H). MS m/z cale, para C18H2oN4?2S+ = 367.4; m/z experimental = 367.1.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método AU 26C 7 A Se trató Compuesto 26C (0.020 g, 0.045 mmol) en DMF (1 ml) n cianuro de cinc (0.005 g, 0.043 mmol), dppf (0.005 g, 0.009 mmol), agua µl) seguido por tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.004 g, 0.0044 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y el contenido se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de Celite y todo el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa d orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con diclorometano para dar el compuesto 74A. 1H RMN (CDCU) 68.94(d, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.38- 7.26(m, 4H), 2.47(s, 3H). 0 MS m/z cale, para C?7H?0N4OS+ = 319.4; m/z experimental = 319.1.
Método AV Se suspendió Compuesto 74A (0.025 g, 0.079 mmol) en metanol (10 ml) y se burbujeó HCl gaseoso durante 5 minutos a 0°C. La mezcla de 0 reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se calentó bajo reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se redisolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (10 ml).
La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 2% de metanol/ 97.5% de diclorometano/ 0.5% de hidróxido de amoníaco para dar el compuesto 75A. d 1H RMN (CDCI3) 68.82(s, 1H), 8.20 (s, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.33- 7.26(m, 4H), 4.02(s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS m/z cale, para C?8H13N3O3S+ = 352.4; m/z experimental = 352.1. 0 Método AW d Al compuesto 74A (0.038 g, 0.11 mmol) se agregó PPA (0.25 ml) y se calentó a 130°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 ml). El precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se secó en vacío. El sólido se disolvió en 1 ml de 60% de DMSO/30% de MeCN/10% de ácido fórmico y se purificó mediante 0 columna BHK alfa C-18 que asciende desde 95% de agua/5% de MeCN/0.1% de ácido fórmico a 5% de agua/ 95% de MeCN/0.1 % de ácido fórmico durante 12 minutos a un caudal de flujo de 20 ml/min para dar el compuestos 76 y 77. Compuesto 76. 1H RMN (DMSO) d8.88-8.85(m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.47-7.37(m, 4H), 2.48 (s, 3H). MS m/z cale, para Ci7H?2N ?2S+ = 337.4; m/z experimental = 337.1. Compuesto 77 1H RMN (DMSO) dd.88-8.8d(m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.47-7.37(m, 4H), 2.48 (s, 3H). MS m/z cale, para C-?7HnN3O3S+ = 338.4; m/z experimental = 338.1.
Método AX 79 90 Una mezcla en agitación del compuesto 78 (0.400 g, 1.21 mmol) en anhídrido acético (5.00 ml) se calentó de 130 a 135 °C durante 3 hs. La reacción se monitoreó medíante la desactivación de una muestra con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se analizó mediante TLC (5% de acetona / diclorometano). Una vez completada, la reacción se agregó en porciones a una solución en agitación de bicarbonato de sodio saturado helado (200 ml). La fase acuosa se dividió con diclorometano (150 ml). El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (50 ml). El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para un sólido (0.440 g). Este material se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (20 g) eluyendo con una gradiente de solvente 1 % de acetona / diclorometano a 5% de acetona / diclorometano dio el análogo de acetoxi resultante como un d sólido (0.174 g, 40%). Se trató una suspensión en agitación del acetato (0.100 g, 0.268 mmol) en MeOH (15 ml) a temperatura ambiente con NaOH 1 N (1 ml) para dar una solución. La solución continuó en agitación durante 20 min y se analizó mediante TLC (5% de acetona / diclorometano). Se agregó HCl 1 N gota a gota (1 ml) para dar un precipitado. Este estuvo seguido por la adición 0 de bicarbonato de sodio saturado hasta que fue levemente básico (pH 8). El material se recolectó mediante filtración en vacío y se lavó con agua (1-2 mli). El producto de hidroxilo se secó en vacío para dar el compuesto 80 como un sólido (0.076 g, 86%). MS m/z cale, para C?6H-idN3?3S+ = 332.1 ; m/z experimental = 6 332.1.
Método AY Se trató una solución del metoxi compuesto 78 (0.101 g, 0.286 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente con la adición gota a gota de tribromuro de boro 1M en diclorometano (1.15 ml, 1.15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. Se enfrió hasta 0 °C y se agregó gota a gota metanol (1 ml). La solución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 min y luego se calentó hasta reflujo durante 1 hs. La reacción se enfrió y se concentró en vacío. El sólido se agitó con agua (3 ml) y se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado. El sólido se agitó y se recolectó mediante filtración. Este material se lavó con agua y se secó en vacío para dar el producto de hidroxilo 81 como un polvo (0.082 g, 85%). MS m/z cale, para C15H?5CIN3O2S+ = 336.0 (M+1)+; m/z experimental = 336.0.
Método Q (Alternativo 1 ) Se trató una mezcla en agitación del compuesto hidroxílo 81 (0.050 g, 0.149 mmol) y trietilamina (0.030 g, 0.298 mmol) en diclorometano (1.50 ml) con la adición gota a gota de anhídrido tríflico (0.084 g, 0.298 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hs. La reacción se diluyó con diclorometano (d ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 ml). Las capas se separaron y el agua se lavó con diclorometano (5 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un semisólido (0.097 g). Este material se purificó mediante columna flash sobre gel de sílice (5 g) eluyendo con 100% de diclorometano para dar el triflato 82 como un sólido (0.069 g, 84%). MS m/z cale, para C16H14CIF3N3?4S2+ = 468.0 (M+1)+; m/z experimental = 467.9.
Método AZ Se agregó la dimetilamina 2M / MeOH (0.566 ml, 1.11 mmol) a una mezcla en agitación del triflato 82 (0.400 g, 0.856 mmol) en metanol (6 ml) a temperatura ambiente. La suspensión siguió en agitación a temperatura ambiente durante 3 hs. El metanol se evaporó en vacío y el residuo sólido se dividió entre diclorometano (70 ml) y bicarbonato de sodio saturado (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a un sólido, que se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con una gradiente de solvente a partir de 100% de diclorometano para 2% de acetona / diclorometano dio el producto dimetilamino 83 como un sólido (0.200 g, 65%). MS cale, para C17H2oCIN OS+ m/z = 363.1. m/z experimental 363.1.
Método AA (alternativo 1 ) 83 84 El compuesto clorado 83 (0.010 g, 0.028 mmol), cianuro de cinc (0.0033 g, 0.028 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.005 g, 0.0043 mmol) en DMF (1.50 ml) se sometieron a condiciones de microondas a 180 °C durante 10 min. El DMF se evaporó en vacío. El residuo sólido obtenido se lavó varias veces con diclorometano. Los lavados combinados se evaporaron para un sólido (0.018 g). Este producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (1 g) eluyendo con 1 % de acetona/diclorometano dio el producto de ciano 84 como un sólido (0.009 g, 90%). MS cale, para C18H2oN5OS+ m/z = 354.1. m/z experimental = 354.1. Método AH (alternativo 1): Se calentó una mezcla en agitación del compuesto clorado 83 (0.010 g, 0.028 mmol) y pirrolidina (0.100 g, 1.41 mmol) en metanol (0.80 ml) en un baño de aceite a 100 °C durante 1.50 hs. La reacción se enfrió y se concentró en vacío para dar un residuo aceitoso (0.013 g). Este material se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (1g) eluyendo con una gradiente de solvente de 1 % de acetona / diclorometano a 4% de acetona / diclorometano para dar el producto pirrolidinilo 85 (0.009 g, 81%). MS cale, para C2? H28N5OS+ m/z = 398.2. m/z experimental = 398.2.
Método AH (alternativo 2) 57 59D Se sometió a condiciones de microondas una mezcla en agitación del compuesto clorado 57 (0.020 g, 0.064 mmol) en MeOH (1 ml) / metilamina 2M en metanol (2.60 ml) a 140°C durante 1 hr. El solvente se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (2 g) eluyendo con una gradiente de solvente de 100% diclorometano a 8% de acetona / diclorometano para dar el producto con grupo metilamino 59D como un sólido (0.014 g, 70%). MS cale, para Ci9H2oN5OS+ m/z = 366.1; m/z experimental = 366.2.
Método AH (alternativo 3) 57 59E Se selló una mezcla en agitación del compuesto clorado 57 (0.250 g, 0.674 mmol) en 7N amoníaco en metanol (50 ml) en un recipiente de reacción de acero Parr y se calentó en un baño de aceite a 180-185 °C durante 20 hs. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente concentrado en vacío para un sólido (0.269 g). El sólido se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con una gradiente de solvente de 100% diclorometano a 2% de metanol en diclorometano para dar 59E como un sólido (0.101 g, 43%). MS cale, para C18H18N5OS+ m/z = 352.1 ; m/z experimental = 352.1 Método BA 57 87A Se disolvió el compuesto clorado 57 (0.015 g, 0.040 mmol) en THF (2 ml) que contiene NMP (0.20 ml) a temperatura ambiente. Se agregó el acetilacetonato de hierro (III) (1.4 mg, 0.004 mmol). Se obtuvo una solución naranja-roja. Se agregó gota a gota cloruro de isopropil magnesio 2M en THF (0.034 ml, 0.068 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado (1-2 ml) y se diluyó con agua (3-4 ml). Se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para un aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con una gradiente de solvente de 100% diclorometano a 3% de acetona en diclorometano para dar el derivado de isopropilo 87A como un sólido (0.003 g, 20%). Los siguientes compuestos se podrían preparar de manera análoga comenzando con 57 o con 83: Método BB 88 89 (Ref: A. Gomtsyan, S. Didomenico, C-H. Lee, M. A. Matulenko, K. Kim, E. A. Kowaluk, C. T. Wismer, J. Mikusa, H. Yu, K. Kohihass, M. F. Jarvis, S. S. Bhagwat; J. Med. Chem., 2002, 45, 3639-3648.) Se agitó una mezcla de DMF (32 ml) y POCI3 (100 ml) a 0°C durante 1 h, se trató con 4.6-dihidroxipirimidina (25.0 g, 223 mmol), y se revolvió durante 0.5 h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se calentó entonces hasta que se reflujo y se revolvió durante 3 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el líquido viscoso, negro resultante se vertió en agua helada y se extrajo con dietil éter (6 x 100 ml). La fase orgánica se lavó posteriormente con NaHCO3. y agua, se secó sobre MgSO4. y se concentró para dar 89 como un sólido amarillo (20.0 g, 57% de rendimiento). 1H RMN (CDCU) 6 10.41 (s, 1 H), 8.85 (s, 1H).
Método BC Cl O Cl N'^A A 1. H2NOH, HOAc -^ACN ?? N X Cl 2. cloruro de tionilo ii X^ OH 89 90 Paso 1 (ref: A. A. Santilli, D. H. Kim, y S. V. Wanser; J. Heterocyclic Chem., 1971. 8. 445-463) Se disolvieron aldehido 89 (29.0 g, 164 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina en AcOH (0.83 M, 198 ml) mediante calentamiento hasta reflujo. La reacción se dejó en agitación a reflujo durante 0.5 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron in vacuo. Los sólidos amarillos resultantes se capturaron en H2O y el producto se filtró. El producto sólido se secó entonces en vacío hasta el día siguiente para dar la oxima como un sólido amarillo que se secó en vacío y usó bruto en el paso siguiente.
Paso 2 (ref: A. A. Santilli, D. H. Kim, y S. V. Wanser; J. Heterocyclic Chem., 1971 , 8. 445-463) Se dejó en agitación una solución de la oxima anterior (5.00 g, 26.0 mmol) en cloruro de tionilo (104 ml) a reflujo durante 3 h.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se eliminaron in vacuo. El sólido amarillo-marrón resultante se secó en vacío hasta el día siguiente para dar 90 (3.90 g, 96% de rendimiento). 13C RMN (DMSO-ds) 6164.7. 159.5. 152.3. 117.4. 102.2. 90 91A A una solución del compuesto 90 (3.00 g, 19.2 mmoles) en THF (65 ml) se agregó dimetil amina (2.0 M en THF, 11.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego los solventes se eliminaron in vacuo para dar 91 A como un sólido amarillo-marrón (3.0 g, 95% de rendimiento).
Método BE 91A 92A Al compuesto 91 A (3.00 g, 18.2 mmoles) se agregó POCI3 (35.2 ml) y Et3N (2.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3h y los solventes se eliminaron in vacuo. El sólido marrón resultante se desactivó gota a gota con agua y se hizo básica con 40% de NaOH ac. La suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3), se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar 2.50 g de 92A como un sólido marrón. Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C7H7N4CI+ = 183.1 ; m/z experimental = 183.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método BF A una solución de 92A (2.50 g, 13.7 mmoles) en etanol (70 ml) se agregó metiltioglicolato (1.65 ml, 15.0 mmoles) y carbonato de sodio (2.20 g, 20.5 mmoles). La reacción se dejó en agitación a reflujo durante 3h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron in vacuo. Los sólidos resultantes se capturaron en H2O y se filtraron para dar 93A como un sólido amarillo (3.10 g, 90% de rendimiento). H RMN (CDCU) 6 8.56 (s, 1 H), 6.23 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.03 (s, 6H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método BG 93A 94A Se dejó en agitación una solución de 93A (3.10 g, 12.3 mmoles), y N,N-dimetilformamida dimetilo acetal (8.21 ml, 61.3 mmoles) en EtOH abs. (13 mi) a reflujo durante 3h. Los solventes se eliminaron in vacuo y los sólidos resultantes se trituraron con etanol en ebullición para dar 94A como un sólido amarillo (2.0 g, 53% de rendimiento). 1H RMN (CDCU) 68.38 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a partir del compuesto 93: Método F (Alternativo 3) A una mezcla de 94A (200 mg, 0.649 mmoles) en tolueno (2 ml) y ácido acético glacial (400 6 L) se agregó p-anisidina (160 mg, 1.30 mmoles). La reacción se dejó en agitación a 80°C durante 1h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua (100 ml), se hizo básica con NH4OH conc. y se extrajo con diclorometano (25 ml x 3). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO y se concentró in vacuo. El sólido bruto se purificó entonces mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% de acetona/ diclorometano para dar 95A como un sólido blanco (77.6 mg, 34% de rendimiento). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C17Hi6N5O2S+ = 354.1; m/z experimental = 354.1. Los siguientes compuestos se podrían preparar de manera análoga a partir de 94 o 96: Método BG: 90 97 Al compuesto 90 (2.50 g, 16.0 mmoles) se agregó POCU (31 ml) y Et3N (2.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3h y los solventes se eliminaron in vacuo. El sólido marrón resultante se desactivó gota a gota con agua y se hizo básico con 40% de NaOH ac. La suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3), se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar 2.64 g de 97 como un sólido marrón. Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C7H7N4CI+ = 183.1; m/z experimental = 183.1.
Método BH Ref: J. Clark, M. S. Shahhet, D. Korakas, G. Varvounis; J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 1065-1072 Al compuesto 97 (100 mg, 0.58 mmol) y metil tioglicolato (127 µl, 1.16 mmol) en THF (2.5 ml) se agregó Et3N (162 µl, 1.16 mmol). La reacción inmediatamente formó precipitado amarillo y se dejó en agitación durante 10 min. a temperatura ambiente. Los solventes posteriormente se eliminaron in vacuo y el sólido amarillo resultante se capturó en una cantidad mínima de H2O. La suspensión acuosa se agitó durante 5 min. y temperatura ambiente y se filtró para dar 150 mg de 98 como un sólido amarillo. Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para CnH?1N3?4S2+ = 314.0; m/z experimental = 314.0.
Método Bl Ref: J. Clark, M. S. Shahhet, D. Korakas, G. Varvounis; J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 1065-1072 Al compuesto 98 (156 mg, 0.50 mmol) en tolueno (3.1 ml) se agregó Et3N (80 µl, 0.55 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 4 horas.
La mezcla posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se eliminaron in vacuo para dar 150 mg de 99 como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCU) 68.71 (s, 1H), 6.43 (bs, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Método BJ Al compuesto 99 (1.34 g, 4.27 mmol) en metanol (14.5 ml) se agregó etanolamina (7.0 ml, 113 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 0.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo resultante se capturó en diclorometano:agua 1:1 (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4. y los solventes se eliminaron in vacuo para dar 1.0 g de 93G como un sólido amarillo. Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C10H?2N4O3S+ = 269.1; m/z experimental = 269.1.
Método BK 100 101 Al compuesto 100 (9.5 g, 0.0578 mol) en DMF (100 ml) se agregó K2CO3 (10 g, 0.0723 mol) a temperatura ambiente. Se agregó metiltioglicolato (5.5 ml, 0.0615 mol) a la solución anterior y se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se eliminó in vacuo para dar 101 que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. H RMN (CDCI3): 6 7.32 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (s, 6H). Espectro de Masa (M+1 ): m/z cale, para Ci2H14N2O2S+ = 251.1 ; m/z experimental = 251.0.
Método BL 101 102 El aceite anterior 101 se disolvió en metanol (200 ml) y se trató con una solución 25% de metóxido de sodio en metanol (50 ml) y los contenidos se calentaron a 80 °C durante 1 hora. El solvente se eliminó in vacuo y el precipitado se lavó varias veces con agua para dar el compuesto 102 como sólido blanco. 1H RMN (CDCU): d 7.34 (d, 1 H), 7.28 (t, 1H), 6.99 (d, 1 H), 3.78 (s, 3H), 2.68 (s, 6H). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C12H?4N2O2S+ = 251.08; m/z experimental = 251.0.
Método BM 102 103A Se disolvió el compuesto 102 (0.1 g, 0.399 mmol) en 1 ml de ortoformato trietilo y se trató con ácido acético (0.1 ml) y 4-cloroanilina (0.15 g, 1.17 mmol). Los contenidos se calentaron en un tubo sellado a 150 °C durante 16 h. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante TLC preparativa usando 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto 103A como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCU): 6 7.30 (s, 1 H), 7.60 (m, 6H), 7.06 (d, 1 H), 3.01 (s, 6H). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C18H15CIN3OS+ = 356.1 ; m/z experimental = 356.2.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método BN Se disolvió el compuesto 103B (0.05 g, 0.152 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y se trató con NBS (0.03 g, 0.168 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante TLC preparativa usando 4% de metanol en diclorometano para dar el compuesto 104 como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCU): 68.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.09-1.25 (m, 10H). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C18H2?BrN3OS+ = 406.1 ; m/z experimental = 406.2.
Método BO Se disolvió el compuesto 104 (0.023 g, 0.0567 mmol) en DMF (2 ml) y se trató con Zn(CN) 2 (0.01 g, 0.0851 mmol) seguido por Pd (PPh3) (0.01 g, 0.0086 mmol). Los contenidos se calentaron a 180 °C en un horno microondas durante 10 minutos. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante TLC preparativa para obtener el compuesto 10. 1H RMN (CDCU): 6 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 3.10 (s, 6H), 2.09-1.25 (m, 10H). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C19H2?N4OS+ = 353.1 ; m/z experimental = 353.2.
Método BP Se disolvió el compuesto 103B (0.2 g, 0.61 mmol) en ácido fórmico (3 ml) y se trató con HNO3 conc. (0.05 ml, 1.25 eq) a 0 °C. Se agitó a 0 °C durante 30 minutos y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el producto se aisló mediante TLC preparativa usando 50% de acetato de etilo-hexano como eluyente para dar el compuesto 106. 1H RMN (CDCU): 6 8.46 (d, 1 H), 8.31 (s, 1H), 6.97 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 3.18 (s, 6H), 2.10-1.26 (m, 10H). Espectro de Masa (M+1 ): m/z cale, para C?8H21N4O3S+ = 373.1 ; m/z experimental = 373.1.
Método BQ 107 108A Se combinaron ácido tioglicólico (20 g, 217 mmol) y p-toluidina (23.26 g, 217 mmol) y benceno (110 ml) en un balón de una boca equipado con un dispositivo Dean Stark, un refrigerante a reflujo, y una línea de entrada de N2. La mezcla se agitó y se calentó bajo reflujo durante 7 h y luego se enfrió a TA y se almacenó bajo N2 durante 48 h. El sólido resultante se recolectó rápidamente mediante filtración en vacío y se lavó inmediatamente con 110 ml de benceno (se acidificó con varias gotas de HCl conc.). A continuación, el sólido se transfirió rápidamente a una matraz que contiene 260 ml de agua (que se acidificó a un pH = 3 con HCl conc.). El matraz se selló con un tapón de vidrio y se almacenó a ta durante 1 semana. Los cristales blancos resultantes se recolectaron mediante filtración en vacío, se lavó con agua (se acidificó para un pH = 3 con HCl conc.), y se secó para dar 13.56 g de 108A que se almacenó en una botella de vidrio oscuro sellada bajo N2. 1H RMN (CDCU) 6 8.40 (bs, 1 H), 7.38 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (t, 1 H). MS m/z cale, para C9H?2NOS+ = 182.0; m/z experimental = 182.0. El siguiente compuesto se preparó de manera análoga.
Método BR Se combinaron el compuesto 22 (1.0 g, 5.92 mmol), compuesto 108A (1.18 g, 6.51 mmol), carbonato de potasio (1.23 g, 8.89 mmol), y DMF (23 ml), se agitaron bajo N2. y se calentaron a ~ 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó vigorosamente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración en vacío, se lavó con agua, y se secó en vacío para dar 1.75 g de un sólido rosado pálido que se combinó con metóxido de sodio (0.408 g, 7.56 mmol) y metanol (87 ml), se agitó bajo N2. se reflujo durante 2 h, y luego se agitó hasta el día siguiente a TA. La mezcla se concentró in vacuo y se mezcló vigorosamente con agua helada. El sólido resultante se recolectó mediante filtración en vacío, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío a 40 °C para dar 1.59 g del compuesto 109A como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCU): 6 8.45 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (bs, H), 6.67 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). Espectro de Masa (M+1): m/z cale, para C16Hi6N3?2S+ = 314.1; m/z experimental = 314.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
ESQUEMA BS Se combinaron el compuesto 109A (1.0 g, 3.20 mmol), ortoacetato de trietilo (11.2 ml), y anhídrido acético (5.60 ml), se agitaron, y se irradiaron en un horno de microondas de 300 W de potencia a 180°C durante 20 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua helada, se hizo básica con NH OH concentrado (ac), y se agitó vigorosamente hasta el día siguiente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 1.05 g del compuesto 110A como un sólido color tostado claro. 1H RMN (CDCU): 68.58 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.86 (d, 1 H), 4.11 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS m/z cale, para C18Hi6N3?2S+ = 338.1; m/z experimental = 338.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga.
Método BS (Alternativo) Se combinaron el compuesto 115A (50 mg, 0.15 mmol), anhídrido trifluoroacético (0.25 ml) y tolueno (1 ml), se agitaron e irradiaron en un horno a microondas de 300 W de potencia a 150 °C durante 15 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua helada, se hizo básica con NH OH concentrado (ac), y se agitó vigorosamente hasta el día siguiente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío a 40°C para dar 30 mg del compuesto 117A como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCU): 6 8.38 (d, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.73 (d, 1 H), 3.17 (s, 6H), 2.42 (s, 3H). MS m/z cale, para C19H16F3N4OS + = 405.1 ; m/z experimental = 405.1.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante este método: Método C (Alternativo) Se combinaron el compuesto 3 (1.5 g, 8.26 mmol), compuesto 108A (1.65 g, 9.09 mmol), carbonato de potasio (1.71 g, 12.4 mmol), y DMF (20 ml), se agitaron bajo N2. y se calentaron durante 3 h a 65 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó vigorosamente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración en vacío, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío a 40 °C para dar 2.62 g del compuesto 114A como un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDCU): 6 9.65 (bs, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.39 (d, 1 H), 3.86 (s, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). MS m/z cale, para C?7H?9N4OS + = 327.1 ; m/z experimental = 327.1. El siguiente compuesto se preparó de manera análoga.
Método D (Alternativo) Se combinaron el compuesto 114A (2.62 g, 8.03 mmol), metóxido de sodio (0.59 g, 10.8 mmol), y metanol (126 ml), se agitaron bajo N2. se calentaron bajo reflujo durante 21/2 h, y luego se agitó hasta el día siguiente a TA. La mezcla se concentró in vacuo y se mezcló vigorosamente con agua helada. El sólido resultante se recolectó mediante filtración en vacío, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío a 40 °C para dar 2.53 g del compuesto 115A como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCU): d 8.42 (dd, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (bs, 2H), 6.86 (d, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS m/z cale, para C?7H19N4OS + = 327.1 ; m/z experimental = 327.1. El siguiente compuesto se preparó de manera análoga.
Método BT 15AH 15AI Al compuesto 15AH (780 mg, 2.02 mmol) en metanol (35 ml) se agregó HCI(aC) 6 N (7 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó bajo N2 y se calentó a 90°C durante 18 h, lapso tras el cual la reacción se completó en un -50% (según lo indicado mediante TLC). En consecuencia, el reflujo a 110°C se continuó durante otras 6 h después de dicho tiempo la reacción estuvo un -90% completa (según lo indicado mediante TLC). Se agregó HCI(aC) 6 N adicional (1.5 ml) a la mezcla de reacción y el reflujo a 110°C se continuó durante otras 15 h. Después de enfriar a TA, se agregó agua (3 ml) a la mezcla de reacción y el MeOH se eliminó in vacuo a < 25°C. El residuo se dividió entre diclorometano y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se re-extrajo con diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 666 mg del compuesto 15AI como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCU): 68.38 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (m, 1 H), 3.09 (s, 6H), 2.69 - 2.13 (m, 8H). MS m/z cale, para C17H19N4O2S+ = 343.1 ; m/z experimental = 343.1.
Método BU Se combinaron el compuesto 15AI (70 mg, 0.21 mmol), DAST (0.08 ml, 0.62 mmol), y dicloroetano (1.5 ml), se agitaron y se irradiaron en un horno a microondas de 300 W de potencia a 100 °C (alta absorción) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y 1 N NaOH. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se re-extrajo con diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre MgSO . se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo color tostado que se purificó mediante TLC preparativa de gel de sílice con 5% de metanol/ diclorometano para dar 35 mg de una mezcla - 1 :1 de los compuestos a16 y a17, junto con otras impurezas menores, como una espuma amarillo pálido. La cristalización a partir de acetato de etilo/hexano dio 25 mg de una mezcla analíticamente pura 1 :1 de los compuestos 15AJ y 15AK como un sólido amarillo pálido. 15AJ 1H RMN (CDCU): 6 8.39 (d, 1 H), 8.24 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.15 (m, 1 H), 3.09 (s, 6H), 2.35 - 1.95 (m, 8H). MS m/z cale, para C17H19F2N4OS+ = 365.1 ; m/z experimental = 366.1. 15AK 1H RMN (CDCU): 6 8.38 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 3.09 (s, 6H), 2.65 - 2.20 (m, 6H). MS m/z cale, para C17H18FN4OS+ = 345.1 ; m/z experimental = 345.1.
Método BV Ref.: M. D. Meyer, I. Drizin, R. J. Altenbach, et. al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1586-1603. A una mezcla de compuesto 115A (100 mg, 0.31 mmol) y Et3N (69 mg, 0.68 mmol) en diclorometano (2.5 ml), enfriada a -78°C bajo N2. se agregó fosfogeno 1.9 M en tolueno (0.16 ml, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h y luego a ta durante 48 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción in vacuo, el residuo se suspendió en THF (2 ml), se trató con KOíBu 1 M en THF (0.37 ml), y se agitó bajo N2 a ta durante 4 días. El material insoluble se eliminó de la mezcla de reacción mediante filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante TLC preparativa de gel de sílice con 40% de acetato de etilo/ diclorometano para dar 22 mg del compuesto 118 como un sólido amarillo naranja. Este sólido se re -purificó mediante TLC preparativa de gel de sílice con 40% de acetato de etilo/ diclorometano para dar 3.3 mg del compuesto 118 como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCU): 69.28 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.01 (d, 1 H), 2.88 (s, 6H), 2.38 (s, 3H). MS m/z cale, para C18H17N4O2S + = 353.1 ; m/z experimental = 353.1.
Método BW del Método A 125 (Ref: Chemistry of Heterocyclic Compounds, 39 (3), 2003, 328-334) Se agitó una mezcla de 2-ciano-3-(dimetilamino)-2-butenamida (5 g, 0.0327 mol) (intermediario del método A) y etilamina (49 ml de solución 2.0 M en THF) en etanol (40 ml) a temperatura ambiente durante un período de 22 h. El precipitado se filtró para dar el producto 125 como cristales blancos . 1H RMN (DMSO-d6): 6 6.63 (br. s, 2H), 3.31 (q, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
Métodos BX y BY 125 126 27 Se calentaron el compuesto 125 (5.0 g, 0.0327) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (26.1 ml) en etanol (33 ml) a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 126. Se calentó el compuesto 126 (7.12 g, 0.0327 mol) bajo reflujo con 5% de solución de hidróxido de sodio (130 ml) durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se acidificó con ácido clorhídrico diluido a un pH 6-7 y el producto 127 se aisló mediante filtración. Después de secar en estufa de vacío, se usó 127 sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6) 6 11.04 (br. s, 1H), 7.31 (br. s, 2H), 5.86 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
Método D (alternativo 2) Se agitaron el compuesto 128 (1.42 g, 0.0079 mol), tiol (1.41 ml, 0.0157 mol) y carbonato de potasio (1.63 g, 0.0118 mol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó agua y se filtró el precipitado resultante. El precipitado se secó luego en un horno de vacío para dar el producto 129 que se usó en reacciones posteriores sin purificación. 1H RMN (CDCU) 6 8.09 (d, 1H), 6.80 (br. s, 3H), 6.44 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
Método BG (Alternativo 1) Se calentaron el compuesto 129 (1.44 g, 0.0067 mol) y dimetil acetal N, N-dimetilformamida (1.53 ml, 0.0114 mol) en tolueno (15 ml) a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se recolectó producto 130 que se precipitó mediante filtración. 1H RMN (CDCU): 6 8.36 (d, 1 H), 7.58 (s, 1H), 6.32 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (q, 2H), 1.37 (t, 3H). MS m/z cale, para C12H?2N3?2S + = 262.1 ; m/z experimental = 262.1 (M+1).
Método BZ Se agitaron una mezcla de p-anisidina (0.26 g, 0.0021 mol) e hidruro de sodio (0.132 g, 0.0033 mol de 60% de suspensión en aceite mineral) en THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar el compuesto 130 (0.145 g, 0.00056 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó hielo-agua. El precipitado se recolectó mediante filtración, disolvió en diclorometano, se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el producto deseado 131A. 1H RMN (CDCU): 6 8.27 (d, 1 H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (br. s, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.42 (d, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 1.36 (t, 3H). MS m/z cale, para C18H?7N4O2S + = 353.1 ; m/z experimental = 353.1 (M+1). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método CA Se calentaron el compuesto 3 (4.89 g, 0.0269 mol), etil éster de N-metilglicina (8.25 g, 0.0537 mol) y carbonato de potasio (11.14 g, 0.0806 mol) en NMP (50 ml) a 135°C hasta el día siguiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó hielo-agua. Se extrajo mediante fracciones combinadas de acetato de etilo (100 ml x3), se lavó con agua y se secó usando sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo (9:1 a 4:1) dio el producto 132A. 1H RMN (CDCU): 68.17 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.28 (br. s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 1.37 (t, 3H).
MS m/z cale, para C13H19N4O2 + = 263.2; m/z experimental = 263.3 (M+1). Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Método CB Se agitó una solución del compuesto 134H (0.017 g, 0.00004 mol) en ácido trifluoroacético (1.5 ml) en un horno a microondas a 120°C durante 2 h. Después de la evaporación del solvente, el residuo se transfirió a una TLC preparativa y eluyó usando diclorometano/acetato de etilo (4:1 ) para dar el producto 135A. 1H RMN (CDCU): 6 8.33 (br. s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.31 (m, 4H), 6.40 (d, 1 H), (s, 6H), 2.41 (s, 3H). MS m/z cale, para C18H18N5O + = 320.2; m/z experimental = 320.2 (M+1).
Método CC Método CC Se calentó una mezcla de compuesto 7H (0.12 g, 0.3 mmol), viniltributiltina (0.099 g, 0.31 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0.017 g, 0.015 mmol) en tolueno (10 ml) a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a una TLC preparativa y eluyó usando diclorometano/acetato de etilo (9:1) varias veces para dar el producto 136. 1H RMN (CDCU): 6 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.76 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.34 (d, 1 H), 3.12 (s, 6H). MS m/z cale, para C19H?7N4OS + = 349.1 ; m/z experimental = 349.1 (M+1).
Método CD (Ref: Tetrahedron Lett. 43. 2002, 6987-6990) Se agregó acetato de paladio (0.011 g, 0.05 mmol) a una suspensión del bromuro 7H (0.40 g, 0.99 mmol), ácido ciclopropil borónico (0.11 g, 1.3 mmol), fosfato de potasio (0.74 g, 0.0035 mol), y triciciohexilfosfina (0.028 g, 0.99 mmol) en tolueno (5 ml) y agua (200 µl) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se transfirió a una TLC preparativa y se eluyó usando diclorometano/ acetato de etilo (9:1 ) para dar el producto 137A. 1H RMN (CDCU): d 8.39 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.29 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.76 (d, 1 H), 3.13 (s, 6H), 1.94 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS m/z cale, para C20H?9N4OS + = 363.1 ; m/z experimental = 363.1 (M+1). El siguiente compuesto se preparó de manera análoga: Método CE Método CE Se calentó el Compuesto 7AK (0.056 g, 0.17 mmol) a reflujo en anhídrido acético (3 ml) durante 15 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a una TLC preparativa. La elución usando diclorometano/acetato de etilo (9:1 ) dio el producto 138. 1H RMN (CDCU): 6 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.77 (d, 1 H), 3.13 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS m/z cale, para d9H?7N4O3S + = 381.1 ; m/z experimental = 381.1 (M+1).
Método CF 139 140 (Ref: Tetrahedron 59. 2003, 341-352) A una solución del compuesto 139 (10.54 g, 0.0752 mol) en DMF seco (60 ml) a 0 °C, se agregó oxicloruro de fósforo (14 ml, 0.150 mol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h. El solvente se evaporó a presión reducida y se agregó hielo-agua. El producto 140 se obtuvo mediante la extracción de la solución acuosa varias veces usando diclorometano, se secó (Na2SO4) y se concentró. 1H RMN (CDCU): 6 9.99 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
Método CG 140 141 (Ref: J. Org. Chem. 1981 , 46, 3949-3953) A una solución de NaOEt en etanol, preparada mediante el agregado lentamente de sodio (4.78 g) a etanol seco (600 ml), se agregó aldehido 140 (10.59 g, 0.063 mol) y cianoacetamida (17.50 g, 0.208 mol). La mezcla luego se calentó a reflujo durante un período de 2 h antes de evaporar el solvente a presión reducida. Luego se agregó agua al residuo y se acidificó mediante la adición lentamente de HCl conc. hasta que comenzaron a formarse cristales. Esta mezcla se enfrió en hielo y se filtró para dar el producto 141. 1H RMN (DMSO-d6): 6 8.41 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 4.19 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
Método CH 141 142 (Ref: Pharmaceutical Chemistry Journal 31(11), 1997, 615-618) Se calentó a reflujo una solución de 141 (6.75 g, 0.0352 mol) en oxicloruro de fósforo (40 ml) durante 1 h, y el solvente en exceso se evaporó a presión reducida. Luego se agregó agua y el pH se reguló a pH~7.5 usando una solución 1N de hidróxido de sodio. Se recolectó el precipitado resultante 142, se lavó con agua y se secó en vacío. 1H RMN (CDCU): 69.11 (d, 1 H), 8.54 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Método Cl 142 143A Una mezcla del derivado de 2-cloro-3-piridincarbonitrilo 142 (1.97 g, 0.0094 mol), derivado de tiol 108A (1.95 g, 0.0108 mol) y carbonato de potasio (1.94 g, 0.014 mol) en DMF (30 ml) se agitó a 60°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente antes de agregar hielo-agua. El precipitado 143 se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío. 1H RMN (CDCU): 69.22 (d, 1 H), 8.55 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.13 (s, 1 H), 6.24 (s, 2H), 4.43 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (t, 3H). MS m/z cale, para C18H18N3O3S + = 356.1 ; m/z experimental = 356.1 (M+1).
Método CJ 143 A 144A Se calentó a reflujo una mezcla de compuesto 143A (3.06 g, 0.0086 mol) y trietilortoformato (7.2 ml, 0.0431 mol) en solución de ácido acético 1 % en tolueno (30 ml) hasta el día siguiente. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter y se filtró el precipitado sólido. El sólido se lavó con más éter y se secó en vacío para dar el producto deseado 144A. 1H RMN (CDCU): 6 9.37 (d, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.26-7.34 (m, 4H), 4.45 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). MS m/z cale, para C19Hi6N3O3S + = 366.1 ; m/z experimental = 366.1 (M+1).
Método CK Se calentaron el Compuesto 144A (1.02 g, 0.00279 mol) e hidróxido de potasio (0.25 g, 0.0062 mol) en etanol en reflujo durante 1 h. Se evaporó el solvente en vacío y luego se desactivó con agua. La solución resultante se hizo acida con HCl conc. y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en estufa de vacío para dar el ácido deseado 145A. 1H RMN (CDCU): 6 9.24 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.63 (s, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 2.35 (s, 3H). MS m/z cale, para C17H12N3O3S + = 338.1 ; m/z experimental = 338.0 (M+1).
Método CL Se calentó el compuesto 145A (0.656 g, 0.00195 mol) bajo reflujo en cloruro de tionilo (10 ml) durante un período de 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se usó en reacciones posteriores sin purificación. 1H RMN (CDCU): d 9.34 (d, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 2.40 (s, 3H). MS m/z cale, para C17H1 CIN3O2S + = 356.0; m/z experimental = 356.0 (M+1).
Método CM Se calentaron el Compuesto 146A (0.692 g, 0.00195 mol) y azida de sodio (0.127 g, 0.00195 mol) en una mezcla de tolueno y DMF (1 :1) a 90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. El solvente se evaporó luego a presión reducida dejando un residuo sólido. A este se agregó 8N ácido clorhídrico (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se hizo básico usando hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó in vacuo. La purificación mediante TLC preparativa usando diclorometano/acetona (9:1) dio el producto 147A. H RMN (DMSO-d6): 6 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.61 (d, 1 H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). MS m/z cale, para C?6H?3N4OS + = 309.1 ; m/z experimental = 309.1 (M+1).
Método Y (Alternativo) 151 152 A una solución del compuesto 148 (4.70 g, 0.0134 mol) en ácido acético (60 ml) se agregó bromo (1.4 ml, 0.0267 mol) y la mezcla se calentó a reflujo hasta el día siguiente. El solvente se evaporó luego a presión reducida dejando un residuo sólido al que se agregó agua. Esta mezcla se hizo básica usando hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice seguida por TLC preparativa produjo el aislamiento de los compuestos 149 - 152. Compuesto 149: 1H RMN (CDCU): 6 8.60 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20 (s, 6H). Compuesto 150: 1H RMN (CDCU): d 8.51 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
Compuesto 151: 1H RMN (CDCU): 6 8.60 (s, 1 H), 8.22 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.21 (s, 6H). MS m/z cale, para C18H16BrN4O2S + = 433.0; m/z experimental = 433.1 (M+ ). d Compuesto 41: 1H RMN (DMSO-d6): 6 8.58 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 7.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (d, 3H). MS m/z cale, para C17H?4BrN4O2S + = 419.0; m/z experimental = 419.1 (M+1). 0 Determinación de ICgn Se estableció una línea celular CHO que expresa de manera estable al receptor hmGluRL Un día antes del ensayo, las células se separaron en el medio de crecimiento a una concentración de 50,000 células/pocilio en un volumen de 100 µl y se sembraron en placas de 96 5 pocilios de fondo limpio negro. Después de dos a seis horas, cuando las células se encontraban bien unidas a la placa, el medio de crecimiento se reemplazó por un medio de ensayo (100 ml) que consisten glucosa elevada de DMEM, complementado con GPT (1 U/ml) y piruvato de sodio, 1 mM. Siguiendo la incubación hasta el día siguiente, se desechó el medio las 0 células se cargaron durante 2 h con colorante del Kit de Reactivo de Calcio 3 (Molecular Devices, # R8033), preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó un lector de placa de 96 puntas de pipetar/ imágenes fluorométricas (FLIPR 384; Molecular Devices) y se midió la movilización del calcio intracelular mediante incrementos en la fluorescencia con estimulación Quisqualate del agonista siguiendo la medición línea basal sec 6. Se agregaron los compuestos de prueba 10 minutos antes del Quisqualate. Las determinaciones de IC50 para los compuestos analizados se generaron contra Quisqualate 1 µM correspondiendo al valor de EC80 en una curva de respuesta a la dosis estándar. IC50 para compuestos representativos se muestran en el cuadro 2 siguiente. Los compuestos con valores de IC50 mayores que 1000 nM son denominados como compuestos de clase D. Los compuestos con valores de IC50 entre 150 nM y 1000 nM se denominan como compuestos de clase C. Los compuestos con valores de IC50 entre 50nM y 150 nM se denominan como compuestos de clase A.
CUADRO 2 Los compuestos representativos preferidos poseen valores de según se muestra en el cuadro 3.
CUADRO 3

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I: o una sal acepíable para uso armac u co o so vato e m smo, on e: , , J3 y J4 son independientemente N, N?O, o C(R), siempre que 0-2 de J1, J2, J3 y J4 sean N o N?O; es un enlace simple o doble; R se selecciona del grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(0)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R1 , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(02)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; X es O, S, N(R8), C(O) o C(RaRb); R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, -CF3, -OCF3, -OCHF2l -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(0)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -N(R12)2, -OR12 y -SR12, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi o alcoxi; o R1 y R2 tomado opcionalmente en forma conjunta forman (=O) o (=S); R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -NR6R7 alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R1\ arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3l -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -0S(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, (=0), (=S), -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, d cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R1 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo 0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con átomos d intervinientes forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno interviniente; R5 es R3 cuando — es un enlace simple y R5 se encuentra ausente cuando es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, 0 ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R6 y R7 con la salvedad que H se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02> -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -0C(O)R1°, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R6 y R7, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; Ra se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S); donde cada miembro de R8, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R11, ecxcepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionaimente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3l -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(0)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R 2)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R9 y R10, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; y dos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(0)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(0)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R 2)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R12)C(0)N(R 2)(R12); y R12 es H o alquilo; con al menos una de las siguientes condiciones 1-11: condición 1 : cuando — es un doble enlace; R5 se encuentra ausente, R1 y R2 tomados juntos son (=O); X es O, S o NR12; luego R3 no es H; condición 2: cuando es un doble enlace; R5 se encuentra ausente, R1 y R2 tomados juntos son (=O); entonces o (a) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es S u O; R3 es 3-(3-hidroxipiperidin-2-il)-2-oxo-propilo; y R4 no es H; o (b) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es NH; R3 es C C3 alquilo o NH2; y R4 no es H, -(CH2) -N-(piperazina opcionalmente sustituida) o -S-(CH2)3-N-(piperazina opcionalmente sustituida); o (c) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es NH, R3 es -NH2, -(CH2)2-3-OH, -(CH2)2-3-halo o -(CH2)2-3-N-(piperazina opcionalmente sustituida); y R4 no es H o C?-C3 alquilo; o (d)(i) J1 es N, J2 y J3 son cada uno C(H), y J4 es C(N(CH3)2); X es S; R4 es H; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo o p-metoxifenilo; o (d)(ii) J1 es N, J2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2) o C(C(O)CH3) y J4 es C(CH3) o C(fenilo opcionalmente sustituido); X es S; R4 es H o CH3; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, p-metoxifenilo, o 2-metil-4-nitrofenilo; o (e) J1 es N y J2, J3 y J4 son cada uno C(R13), donde R13 es H, CF3, alquilo C C3, -CONH(alquilo C C6), -CO2Et, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido; X es O o S; R4 es H, halo, -NR6R7, alquilo C-?-C4, o fenilo; y R3 no es -NH2, -NH(fenilo), o alquilo CrC4 opcionalmente sustituido con halo, OH, piridilo, -NR6R7, CO2R12, COR12, -S-(CH2)2-3OH, -SH, o -S(CH2)2-3CO2R12; o (f) J4 es N y J1, J2 y J3 son cada uno C(R12); X es S; R3 es C C alquilo, NH2, o NH-(fenilo); y R4 no es H, C?-C4 alquilo, o NH2; o (g) J1 y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(fenilo) o C(2-furanilo); X es S; R3 es NH2, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C C4 opcionalmente sustituido con CN o C(O)-fenilo; y R4 no es H, metilo, o -NR6R7; o (h) J2 es C(R) y J4 es C(H); X es S; R4 es H, C C3 alquilo, NH2, N(CH3)2, NH-(fenilo); y J1 y J3 no son ambos N; condición 3: cuando — es un doble enlace; R5 se encuentra ausente, R1 y R2 tomados juntos son (=S); J1 es N; J2 es C(H), C(CH3) o C(fenilo); J3 es C(H), y J4 es C(CH3) o C(N(CH3)2); X es S; y R4 es H o CH3; luego R3 no es H, NH2, fenilo, fenilo sustituido con halo o alquilo C Cß opcionalmente sustituido con N(alquilo C?-C3)2 u OH; condición 4: cuando =r es un doble enlace; R5 se encuentra ausente, R1 es -CH2C02Et o -CH2CN; R2 es H; J1 y J2 son N y J3 y J4 son C(fenilo); X es S; y R3 es fenilo o p-fluorofenilo; luego R4 no es -NR6R7; condición 5: cuando — es un enlace simple; R4 es (=O); y R1 y R2 tomados juntos son (=O); entonces o(a) X es O, S o N(R8); o R3 no es alquilo sustituido con N-3a,4-dihidrobenzopirano [3,4-c]pirrolidina o N-3a,4-dihidrobenzopirano[3,4-c]piperidina, N-1 ,2,3,4,4a, d-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxazina, o N-(2-fenil)pirrolidina, donde dicho benzo o fenilo está opcionalmente sustituido; o (b) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(R14), donde R14 es H, halo, alcoxi, NO2, NHSO2-alquilo, o NH2; X es O, S, N(H), N(CH3) o N-( bencilo opcionalmente sustituido); y R3 y R5 no son ambos H, OH o alquilo; o (c) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H) o C(halo); X es S, N(CH3) o N(bencilo); R5 es H o bencilo sustituido con halo; y R3 no es -CH2CO2R12; o R5 es H o -CH2C02R12 y R3 no es bencilo o bencilo sustituido con halo; o (d) J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); X es NH, N(CH3) o S; R5 es H o CH3; y R3 no es -(CH2)2-3-N-(piperazina opcionalmente sustituida), -(CH2)2-3-N(alquilo C-rC3)2, -(CH2)2-3-N-pirrolidina, -(CH2)2-3-N-p¡peridina, o -(CH2)2-3-N-morfolina; o (e) J1 es N y J2, J3 y J4 son cada uno C(R); X es S; R5 es H; y R3 no es NH2, fenilo opcionalmente sustituido, -(CH2)2NH(CH2)2NH2, alquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxi o amino; o (f) J1, J2 y J3 son cada uno CH y J4 es N; X es S; Rd es H; y R3 no es alquilo sustituido con N-1 ,3,3a,4,d,9b-hexahidro- 2H-benzo[e]isoindol donde benzo está opcionalmente sustituido; o (g) J1 y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(2-furanilo); X es S; R3 es fenilo; y R5 no es H; o (h) J1 y J4 son cada uno N y J2 y J3 son cada uno C(H); X es S; R3 y R5 no son ambos H; condición 6: cuando es un enlace simple; R4 es (=O); R1 está opcionalmente sustituido con fenilo; R2 es H; y X es CO; luego R3 y R5 no son ambos H; condición 7: cuando es un enlace simple; R1 y R2 tomados juntos son (=O); J1 y J2 son cada uno N y J3 y J4 son cada uno C(fenilo); X es S; y R4 está opcionalmente sustituido con fenilo; luego R3 y R5 no son ambos H; condición 8: cuando es un enlace simple; R4 es (=S); R y R2 tomados juntos son (=O) o (=S); X es d S; R5 es H; y (i) J1 y J3 son N o (ii) J1 es N, J2 es C(R15), J3 es C(R16) o N, y J4 es C(CH3) o C(fenilo opcionalmente sustituido), donde R15 es CH3, NH2, fenil o 2-tienilo y R16 es H, -CN, -C(O)CH3 o -CO2Et; luego R3 no es H ni fenilo; condición 9: cuando J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); R1 y R2 tomados juntos son (=O); X es NH o S; y R4 es (=S) o -SR6; luego R3 no es -NH2; condición 0 10: cuando J1 es N, J3 es C(H), J4 es C(CH3) o C(fenilo) y J2 es C(CH3), C(fenilo opcionalmente sustituido) o C(2-tienilo); X es S; y R4 es H, (=S) o -SR6; luego R3 no es NH2, C C4 alquilo, -CH2CO2Et, o fenilo opcionalmente sustituido; y condición 11: cuando J1, J2, J3 y J4 son cada uno C(H); y R3 y R4 forman un anillo con los átomos intervinientes; luego X no es NH o S. 5 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O, S o NR8, 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque al menos uno de J1-J4 es N o N?O. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, 0 caracterizado además porque uno de J1-J4 es N o N?O, y R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cícloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi. d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se toman juntos para formar (=O) o (=S). 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 5, caracterizado además porque está representado mediante la fórmula la: 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es O o S. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es S. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque J1 es N o N?O y J2, J3 y J4 son cada uno C(R). 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque J2 es N o N?O y J1, J3 y J4 son cada uno C(R). 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque J3 es N o N?O y J1, J2 y J4 son cada uno C(R). 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque J4 es N o N?O y J , J2 y J3 son cada uno C(R). 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracíerizado además porque J1 y J3 son cada uno N y J2 y J4 son cada uno C(R). 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque J2 y J3 son C(H) o C(halo). 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-14, caracterizado además porque R4 es H. 16.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R es H, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, -OSO2R6, o -NR6R7 donde R6 y R7 tomados opcionalmente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que posee 0-1 heíeroáíomos seleccionados independientemente de O o N además de dicho átomo de nitrógeno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R es H, -N(alquilo C-?-C6)2, -NH(alquilo C?,-C6), halo, alcoxi -C C6> -OSO2CF3> -NH-(cicloalquilo C3-C6), -NH-fenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, N-piperazinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituidos con hidroxi o (=O). 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el (alquilo C?-C6) de dicho -NH(alquilo C C6) está opcionalmente sustiíuido con -OH o -CF3, 19.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-18, caracíerizado además porque R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heíeroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; donde cada miembro de R3 está opcionalmente sustiíuido con uno o más susíifuyenfes seleccionados independieníemente de halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(0)N(R12)2, cianoalquilo, -CO2R12, -CF3, o dos sustifuyenfes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; y dicho heterociclilo está adicional y opcionalmente sustiíuido con (=O). 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R3 es alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7 monocíclico, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heíeroarilo o heíerociclilo monocíclico de 6 miembros, heíeroarilo o heferociclilo bicíclico de 9 a 10 miembros, cicloalquil-C6-alquilo (CrC6), aralquilo (CrC6), o arilo; donde dicho arilo esfá opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susíiíuyeníes seleccionados independieníemeníe de halo, -CN, -OH, alquilo CrC6, alcoxi C C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C-i-Cß, dialquilamino (C C6), hidroxi-alquilo (C-?-C6), o dos susíiíuyenfes adyacentes de dicho arilo se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es ciclobutilo, ciclopeníilo, ciciohexilo, ciclohepfilo, bencilo, a-feneíilo, piridilo, n-buíilo, indolilo, benzofiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano, indanilo, indenilo, fenilo, o 3,4-dihidrobenzo[1 ,4]oxazinilo; donde dicho fenilo esíá opcionalmeníe susíiíuido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, -OH, -CH2OH, meíilo, eíilo o dos susíiíuyeníes adyaceníes de dicho fenilo se unen para formar un meíilendioxi o efilendioxi; y dicho 3,4-dihidrobenzo[1 ,4]oxazinilo esíá opcionalmeníe susíiíuido con (=O). 22.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 20 o 21 , caracíerizado además porque dicho arilo o fenilo esíá p-susíiíuido. 23.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque el compuesío se selecciona del grupo que consisíe en aquellos expuestos a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvaío de los mismos. 24.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 23, caracíerizado además porque el compuesío se selecciona del grupo que consisíe en 7A, 7B, 7D, 7G, 7H, 7K, 7L, 7Q, 7W, 7X, 7Y, 7Z, 7AA, 7AC, 7AJ, 7AK, 7AM, 7AP, 7AS, 7AV, 7AX, 7AY, 7BF, 7BG, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BN, 7BO, 7BS, 7BW, 7BY, 7BZ, 7CA, 7CB, 7CC, 7CD, 7CE, 7CF, 7CG, 7CK, 7CM, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7CZ, 7DB, 7DC, 7DE, 7DF, 7DG, 7DH, 7DI, 7DJ, 7DK, 7DL, 7DO, 7DQ, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 7DX, 7DZ, 7EA, 15C, 1 dQ, 15Y, 1dZ, 15AA, 1dAB, 15AG, 28I, 28P, 28S, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AB, 28AC, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 28AN, 28AO, 28AP, 28AR, 28AS, 28AT, 28AU, 28AV, 28AW, 28AZ, 28BB, 28BC, 37E, 37F, 45, 46, 51 , 58, 60A, 60B, 60C, 60D, 60E, 60G, 66A, 66D, 71A, 72A, 72B, 72C, 72G, 72H, 72I, 95A, 95B, 96C, 9dD, 9dE, 9dF, 9dG, 9dH, 95I, 9dK, 96L, 95N, 950, 95P, 96Q, 96R, 95S, 96T, 9dU, 96W, 95X, 9dY, 95Z, 96AA, 96AC, 95AD, 113A, 113B, 113D, 113E, 113F, 113G, 113H, 1131, 113K, 116D, 131A, 131 B, 131C, 131 D, 131 E, 131 G, 136, 137A, 137B, 138, 148, 161 y 162, o una sal acepfable para uso farmacéuíico o solvaio del mismo. 25.- El compuesio de conformidad con la reivindicación 24, caracíerizado además porque se selecciona del grupo que consisíe en 7A, 7B, 7H, 7L, 7Q, 7AC, 7AP, 7AS, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BS, 7BY, 7CC, 7CE, 7CG, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7DG, 7DH, 7DK, 7DL, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 15Q, 15Z, 16AA, 15AG, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 37E, 37F, 60A, 60D, 60E, 71A, 72G, 72H, 9dA, 9dB, 95C, 9dE, 9dF, 9dG, 9dH, 9dK, 9dL, 9dP, 9dQ, 95S, 9dT, 95Z, 96AA, 95AC, 131C, 131 D, 131 E, 136, 148 y 152, o una sal acepíable para uso farmacéuíico o solvaío del mismo. 26.- Una composición farmacéuíica que comprende al menos un compuesfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-2d, o una sal acepíable para uso farmacéuíico o solvaío del mismo y al menos un portador, adyuvaníe o vehículo acepfable para uso farmacéuíico. 27.- La composición farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 26, caracíerizada además porque comprende adicionalmeníe uno o más ageníes íerapéuíicos adicionales. 28.- La composición farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 27, caracíerizada además porque dichos ageníes íerapéuíicos adicionales se seleccionan del grupo que consisíe en ageníes íerapéuíicos adecuados para el manejo del dolor, agenfes aníi-ansiedad, ageníes anfi-migrañosos y ageníes íerapéuíicos adecuados para íraíar la inconíinencia urinaria. 29.- Un méíodo in viíro para aníagonizar de manera selecíiva la acíividad del recepíor 1 meíabolrópico del gluíamaío (mGluRI) en una célula, que comprende coníacíar dicha célula con una caníidad íerapéuficameníe efecíiva de al menos un compuesío de fórmula I: fórmula I o una sal acepíable para uso farmacéuíico o solvaío del mismo, donde: J , J2, J3 y J4 son independieníemeníe N o C(R), siempre que 0-2 de J1, J2, J3 y J4 sean N; es un enlace simple o doble; R se selecciona del grupo que consisíe en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3> -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(0)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(0)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -0S(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=0) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=0) o (=S), y heíerociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo esíán opcionalmenfe susíiluidos con uno o más susíiíuyeníes seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmenfe susíiluido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíiluido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmenfe susíiíuido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(02)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos susfiíuyeníes adyaceníes se unen para formar un mefilendioxi o eíilendioxi; X es O, S, N(R8), C(O), o C(RaRb); R1 se selecciona del grupo que consisíe en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heferoaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmenfe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), y helerociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heferociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo esíán opcionalmeníe susfifuidos con uno o más susfiíuyeníes seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(0)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(02)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos susíiíuyeníes adyaceníes se unen para formar un meíilendioxi o eíilendioxi; R2 se selecciona dei grupo que consisíe en H, halo, alquilo, -N(R12)2, -OR12 y -SR12, donde dicho alquilo esíá opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susíiíuyeníes seleccionados independieníemenfe de halo, hidroxi o alcoxi; o R y R2 tomados opcionalmeníe en forma conjunía forman (=O) o (=S); R3 se selecciona del grupo que consisíe en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), helerociclilo opcionalmenfe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susfiíuido con uno o más (=O) o (=S), y heíerociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo esíán opcionalmeníe susíiíuidos con uno o más susíiíuyenles seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmenle susíiluido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustiluido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociciilo opcionalmenle sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustiíuyentes adyaceníes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R4 se selecciona del grupo que consisíe en H, -OR6, (=O), (=S), -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heleroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmenle sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo esíán opcionalmeníe sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustiluido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmeníe junto con los átomos intervinientes forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno que interviene; R5 es R3 cuando — es un enlace simple y R5 se encuentra ausente cuando — es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemeníe del grupo que consisíe en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmenfe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), y helerociclilalquilo opcionalmeníe susfiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R6 y R7 con la salvedad de H que esíá opcionalmeníe susíituido con uno o más sustifuyenfes seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susfiíuido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmeníe susíiluido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe susíifuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(0)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos susíituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendíoxi; o R6 y R7, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente con ei áíomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroáíomos seleccionados independieníemente de O, N o S además de dicho áíomo de niírógeno; Ra se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S); donde cada miembro de R8, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustiíuyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente susíiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -N02> -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos susfifuyeníes adyacenles se unen para formar un meíilendioxi o eíilendioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona de H, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=0) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe sustiíuido con uno o más (=0) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilalquilo opcionalmenfe susíiíuido con uno o más (=0) o (=S); donde cada miembro de R1 , excepío H, esíá opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susfiíuyeníes seleccionados ¡ndependieníemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R 1, arilo opcionalmenfe susíiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíifuido con uno o más R 1, heíeroarilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R 1, heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -N02, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -0C(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R )(R12), -N(R12)S(02)R12, o -N(R 2)C(O)N(R12)(R12), o dos sustiíuyeníes adyaceníes se unen para formar un melilendioxi o eíilendioxi; o R9 y R10, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, lomados opcionalmente junto con el átomo de niírógeno unido forman un anillo heíerocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroáíomos seleccionados independieníemente de O, N o S además del niírógeno unido; y dos R12 unidos al mismo áíomo de niírógeno lomados opcionalmeníe junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2j -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R 2)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo. 30.- El uso de al menos un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde: J1, J2, J3 y J4 son independieníemente N o C(R), siempre que 0-2 de J1, J2, J3 y J4 sean N; ^ ^ es un enlace simple o doble; R se selecciona del grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3> -OCF3) -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(02)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustiluyentes seleccionados independientemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe susliluido con uno o más R 1, cicloalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R1 , heíeroarilo opcionalmeníe sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(02)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; X es O, S, N(R8), C(O), o C(RaRb); R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S), y heíerociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=0) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo esfán opcionalmeníe susíiíuidos con uno o más susíituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente susíiíuido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe suslituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(0)R6, -C(O2)R6, -OC(0)R6, -C(0)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(02)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustiíuyeníes adyaceníes se unen para formar un meíilendioxi o etilendioxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -N(R12)2, -OR12 y -SR12, donde dicho alquilo está opcionalmente sustiíuido con uno o más susíituyentes seleccionados independientemeníe de halo, hidroxi o alcoxi; o R1 y R2 lomados opcionalmeníe en forma conjunía forman (=O) o (=S); R3 se selecciona del grupo que consisíe en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), y helerociclilalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo esíán opcionalmeníe susíituidos con uno o más sustiíuyeníes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R 1, heíerociclilo opcionalmeníe susíiluido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(02)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, (=0), (=S), -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=0) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susfiíuido con uno o más (=O) o (=S), y heíerociclilalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente sustiíuidos con uno o más suslifuyenfes seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, arilo opcionalmenfe susfiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe susfiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos susíiíuyenfes adyacentes se unen para formar un meíilendioxi o eíilendioxi; o R3 y R4 lomados opcionalmeníe junio con átomos que intervienen forman un anillo heterocíclico de d-8 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno interviniente; R5 es R3 cuando es un enlace simple y R5 se encueníra ausente cuando — es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan ¡ndependienfemeníe del grupo que consisíe en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heleroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susfituido con uno o más (=0) o (=S), heferociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmenfe sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), y heíerociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R6 y R7, excepío H, esíá opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susliíuyeníes seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe sustiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(0)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos susíiíuyeníes adyaceníes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R6 y R7, cuando se encuentran unidos ai mismo átomo de niírógeno, to ados opcionalmente con el áíomo de nilrógeno forman un anillo heíerocíclico de 3-7 miembros que coníiene 0-3 heleroáfomos seleccionados independienfemeníe de O, N o S además de dicho áíomo de niírógeno; Ra se selecciona del grupo que consisíe en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y N(R1 )2; R se selecciona del grupo que consisíe en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R8 se selecciona del grupo que consisíe en H, alquilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíifuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susíiluido con uno o más (=O) o (=S), y heíerociclilalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R8, excepto H, está opcionalmente sustifuido con uno o más susíituyentes seleccionados independientemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmeníe sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R1\ -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmeníe susíiíuido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R11, excepío H, esíá opcionalmeníe susíituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustiluido con uno o más R11, -CF3) -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -N02, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -0C(O)R12, -C(0)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(02)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R 2)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R9 y R10, cuando se encueníran unidos al mismo áíomo de niírógeno, lomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heíerocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; y dos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, ~C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(0)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R 2)(R12); y R12 es H o alquilo; en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o afección asociada con la función del receptor 1 metabofrópico del glufamaío (mGluRI ) en un mamífero. 31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección es dolor. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección es dolor neuropático. 33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección es alodinia. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección es hiperalgesia. 36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección es dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria. 36.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 30-36, en donde el medicamento es adicionalmente co-administrable con uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el manejo del dolor. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho agente terapéulico adicional es un analgésico opioide. 38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho ageníe terapéuíico adicional es un analgésico no opioide. 39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en espasmos musculares, convulsiones, espasmicidad, migraña, psicosis, incontinencia urinaria, ansiedad y trastornos relacionados, vómitos, edema cerebral, disquinesia íardía, depresión, tolerancia y abstinencia de drogas, y dejar de fumar. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad o afección es ansiedad. 41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento es adicionalmente co-administrable con uno o más agentes adicionales anti-ansiedad. 42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde dicha enfermedad o afección es migraña. 43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento es adicionalmente co-adminisírable con uno o más agente(s) anti-migrañosos adicionales. 44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad o afección es incontinencia urinaria. 46.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde el medicamento es adicionalmente co-administrable con uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el tratamiento de la incontinencia urinaria. 46.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consisíe en deficiencias cerebrales posteriores a la cirugía de bypass o injerto cardíaco, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, lesiones de la médula espinal, trauma encefálico, hipoxia perinatal, aíaque cardíaco, lesión hipoglucémica neuronal, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huníingfon, esclerosis amioírópica lateral (ALS), demencia inducida por el SIDA, afaxias hereditarias, lesión ocular y retinopaíía, írasíornos cogniíivos y Parkinson idiopáfico o inducido por fármacos. 47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el medicamento es adicionalmente co-administrable con uno o más agente(s) íerapéuíico(s) adicional(es). 48.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 30-47, en donde dicho compuesío de fórmula I se representa mediante la fórmula la: la 49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde X es O o S. 50.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde X es S. 51.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde J1 es N o N?O, J2, J3 y J4 son cada uno C(R). 52.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde J2 es N o N?O y J1, J3 y J4 son cada uno C(R). 53.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, donde J3 es N o N?O y J1, J2 y J4 son cada uno C(R). 54.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde J4 es N o N?O y J1, J2 y J3 son cada uno C(R). 5d.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde J y J4 son cada uno N y J2 y J3 son cada uno C(R). 56.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde J2 y J3 son C(H) o C(halo). 57.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 48-66, en donde R4 es H. 58.- El uso como él que se reclama en la reivindicación 57, en donde R es H, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heíeroarilo, -OSO2R6, o -NR6R7 donde R6 y R7 tomados opcionalmeníe con el áíomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que posee 0-1 heíeroáíomo seleccionado independientemente de O o N además de dicho átomo de niírógeno. 59.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 58, en donde R es H, -N(alquilo C Cßh, -NH(alquilo C?-C6), halo, alcoxi -CrC6, -OSO2CF3, -NH-(cicloalquilo C3-C6), -NH-fenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, N-piperazinilo, o N-pirrolidinilo opcionalmeníe susíiíuidos con hidroxi o (=O). 60.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 57, en donde R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heíeroarilo, heíeroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heíerociclilo o heíerociclilalquilo; donde cada miembro de R3 esíá opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susíiíuyeníes seleccionados independientemente de halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2> amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(0)R12, -C(0)N(R12)2, cianoalquilo, -CO2R12, -CF3, o dos susíiíuyeníes adyaceníes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; y dicho heterociclilo está adicional y opcionalmeníe susíiíuido con (=O). 61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 60, en donde R3 es alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C7 monocíclico, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heleroarilo o heíerociclilo monocíclico de 6 miembros, heíeroarilo o heíerociclilo bicíclico de 9 a 10 miembros, cicloalquil-C6-alquilo (C?,-C6), ar-alquilo (C-?-C6), o arilo; donde dicho arilo esíá opcionalmeníe susíiluido con uno o más susíituyentes seleccionados independientemente de halo, -CN, -OH, alquilo CrC6, alcoxi C-?-C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C Ce, di-alquilamino (C?-C6), hidroxi-alquilo (C-i-Cß), o dos sustiluyentes adyacentes de dicho arilo se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi. 62.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 61 , en donde R3 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, bencilo, a-feneíilo, piridilo, n-buíilo, indolilo, benzoíiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmeíilo, pirano, indanilo, indenilo, fenilo, o 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo; donde dicho fenilo está opcionalmente sustiíuido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2l -NMe2> -OH, -CH2OH, metilo, eíilo o dos susíituyentes adyacentes de dicho fenilo se unen para formar un meíilendioxi o eíilendioxi; y dicho 3,4-dihidrobenzo[1 ,4]oxazinilo esíá opcionalmenfe sustiíuido con (=O). 63.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 61 o 62, en donde dicho arilo o fenilo esíá p-sustituido. 64.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho compuesío se selecciona del grupo que consisíe en: o una sal acepíable para uso farmacéuíico o solvato del mismo. 66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho compueslo se selecciona del grupo que consisíe en 7A, 7B, 7H, 7L, 7Q, 7AC, 7AP, 7AS, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BS, 7BY, 7CC, 7CE, 7CG, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7DG, 7DH, 7DK, 7DL, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 15Q, 15Z, 15AA, 15AG, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 37E, 37F, 60A, 60D, 60E, 71A, 72G, 72H, 95A, 9dB, 95C, 9dE, 95F, 9dG, 95H, 95K, 95L, 95P, 95Q, 96S, 95T, 95Z, 95AA, 9dAC, 131C, 131 D, 131 E, 136, 148 y 152, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo. 66.- El uso de al menos un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvaío del mismo, donde: J1, J2, J3 y J4 son independieníemeníe N o C(R), siempre que 0-2 de J1, J2, J3 y J4 sean N; es un enlace simple o doble; R se selecciona del grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(0)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -0S(O2)R6, -S(02)R6, -S(02)NR6R7, -N(R6)S(02)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=0) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo esíán opcionalmeníe susíituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, arilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente susíiíuido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OCOR6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; X es O, S, N(R8), C(O), o C(RaRb); R1 se selecciona dei grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociciilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heíeroaralquilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -0S(O2)R6, d -S(02)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos susíituyentes adyacentes se unen para formar un meíilendioxi o etilendioxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -N(R12)2, -OR12 y - SR12, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi o alcoxi; o 0 R1 y R2 tomados opcionalmente en forma conjunte forman (=O) o (=S); R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y d heterociclilalquilo opcionalmente susíituido con uno o más (=O) o (=S); donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heíerociclilalquilo esfán opcionalmeníe susíituidos con uno o más susíiíuyeníes seleccionados independieníemeníe de halo, alquilo opcionalmeníe susíifuido con uno o más R11, arilo 0 opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, heíeroarilo opcionalmenle susíituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R1 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, (=0), (=S), -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquiló opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están opcionalmente susíituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, arilo opcionalmeníe sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente susíituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2l -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(02)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con los átomos iníervinientes forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrógeno que interviene; R5 es R3 cuando es un enlace simple y R5 se encuentra ausente cuando — es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmenle sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R6 y R7 con la salvedad de H que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente suslituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente susíiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(0)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(?2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos susíituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R6 y R7, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; Ra se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2', Rb se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmeníe susíiluido con uno o más (=O) o (=S), heíerociclilo opcionalmeníe susíituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustiluido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R8, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustifuido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionaimente sustiíuido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos susíituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente susíituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustiíuido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=0) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente susíituido con uno o más (=0) o (=S); donde cada miembro de R11, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeníes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 1, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R1 , cicloalquilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustiíuido con uno o más R11, heíerociclilo opcionalmeníe susíituido con uno o más R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(0)R12, -C(0)N(R12)(R12), -N(R12)C(0)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12, o -N(R1 )C(O)N(R12)(R12), o dos sustiíuyeníes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R9 y R10, cuando se encuentran unidos al mismo áíomo de nifrógeno, lomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroálomos seleccionados independientemente de O, N o S además dei nitrógeno unido; y dos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemeníe de O, N o S además del niírógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), -N(R 2)S(O2)R12, o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo; en la elaboración de um medicamento para antagonizar de manera selectiva la actividad del receptor 1 metaboírópico del glutamato (mGluRI) en una célula.
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