[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI243828B - Inhibitors of caspases - Google Patents

Inhibitors of caspases Download PDF

Info

Publication number
TWI243828B
TWI243828B TW088104386A TW88104386A TWI243828B TW I243828 B TWI243828 B TW I243828B TW 088104386 A TW088104386 A TW 088104386A TW 88104386 A TW88104386 A TW 88104386A TW I243828 B TWI243828 B TW I243828B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
cns
patent application
scope
phenyl
Prior art date
Application number
TW088104386A
Other languages
English (en)
Inventor
Marion W Wannamaker
Guy W Bemis
Apul S Charifson
David J Lauffer
Michael D Mullican
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Application granted granted Critical
Publication of TWI243828B publication Critical patent/TWI243828B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)

Description

1243828 A7 發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明技藝範峰 本發明係有關新穎之化合物群，其 別地内白素轉化酵素（”ICE")抑 =抑制劑，特 包括此些化合物之醫藥組合物。本發明二本發明亦有關 合物係特別適合於抑制卡帕酶活性及 合物和醫藥組 對抗以下之劑：内白素° ，可有利地作爲 擾素个誘生因子-叫或干擾素H";中： ^疾病’包括炎症、自免疫疾病、破壞性骨障礙、性 障礙、感染性疾病及退化性疾病。本發明亦有^ 酶活性與降低IGIF產生和IFN 產 千帕 / ’生王 < 万法，及使用本 發明之化合物和組合物以治療内白素」、細胞計劃调亡-和 干擾素_ r中彳疾病I方&。本發明亦有關製備本發明化合 物之方法。 η t明背景 内白素1 (” IL - 1”）爲主要前_炎性和免疫調節蛋白.質，其 刺激纖維胚母細胞分化和增殖、前列腺素產生、滑液細胞 和軟骨細胞之膠原酶和磷脂酶、嗜鹼細胞和嗜伊紅細胞去 顆粒作用及嗜中性細胞活化。〇ppenheim，J Η等人，今曰 絲學’ 7，45-56頁（ 1986)。如此，其涉及慢性和急性炎 性與自免疫疾病之發病。例如，在風溼性關節炎中，I L - 1 在罹患關節中爲炎性徵狀及軟骨蛋白多醣破壞兩者之介 體。Wood，D.D·等人，風溼性關節炎2 6. 975 (1983 ); Pettipher，E.J·等人，Proc· Natl. Acad. Sci.美國 7 1，295 (1986) ; Arend，W.P·和 Dayer，J.M..風溼性關節炎 3 8 , 151 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再Θ本頁) -裝. -訂； 線· 1243828 A7 ___B7_ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1995 )。IL-1亦爲高度有效之骨吸收劑。jandiski，J. J.，JL Oral Path 17，145 (1988) ; Dewhirst，F.E.等人，J. Immunol. 8, 2562 (1985)。其交替地在破壞性骨疾病如骨關節炎和多 發性骨髓癌中稱爲”蝕骨細胞活化因子”。Bataille，R.等人， Int. J. Clin. Lab. Res. 21(4)，283 (1992)。在一些增殖性障 礙，如急性骨髓白血病和多發性骨髓癌中，IL - 1可促進腫 瘤細胞生長和黏著。Bani，M.R.，J. Natl· Cancer Inst· 83, 123 (1991 ) ; Vidal-Vanaclocha，F.，癌症研究 54, 2667 (1994)。在此些障礙中，il-1亦刺激其他細胞素之產生， 如IL-6 ’其可調節腫瘤發展（Tartour等人，癌症研究5 4， 6243頁（ 1994)。IL-1主要由周圍血液單核白血球因部分之 炎性反應而產生，及以2種不同激動劑形式存在，IL - 1泛 和 IL-1/?。Mosely，B.S.等人，Proc· Natl· Acad· Sci· 84, 4572-4576 (1987) ; Lonnemann，G ·等人，Eur· J· Immunol·· 19, 1531-1536 (1989)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IL - 1冷經合成爲在生物上不活性之先質，piL· 1卢。plL-1 缺少傳統之前導序列及不爲訊息肽酶所處理。March， C.J.，自然,315, 641-647 (1985)。反而，pIL-ly5 由内白素-1 轉化酵素（’’ICE”）在Asp-116和Ala_l 17間裂解，以產生 在人血清和滑液中所見之生物活性C_端斷片。Sleath，P.R. 等人，L Biol. Chem 265, 14526-14528 (1992) ； A.D. Howard 等人，J. Immunol. · 147，2964-2969 頁（1991)。I C E 爲主要位於單核白血球之半胱胺酸蛋白酶。其轉化先質 IL -1 爲成熟形式。Black，R.A.等人，FEBS Lett·· 247, -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ A7 1243828 __B7_ 五、發明說明（3 ) 386-390 頁（1989) ; Kostura·，M.J.等人，Proc. Natl· Acad· Sci.美國，86, 5227-5231 (1989)。ICE 之處理亦爲成熟IL-1 經細胞膜運送所必須的。 ICE(或卡帕酶-1)爲同質酵素族，稱爲卡帕酶之成員。 此些同質物在酵素之活性部份區域中具序列相似性。如此 同質物（卡帕酶）包括TX(或ICErel-II或ICH-2)(卡帕酶-4)(Faucheu 等人，EMBO J. 14, 1914 頁（1995 ) ; Kamens J·等 人，J. BioL Chem.. 270，15250 頁（1995 ) ; Nicholson 等人，JL Biol. Chem“ 270，15870 (1995 ))，T Y (或 IC E rel-III)(卡帕 酶-5)(Nicholson 等人，JL Biol· Chem" 270，15870 (1995 ); ICH-1(或 Nedd_2)(卡帕酶-2)(Wang，L .等人，細胞，78, 739 頁（ 1994))，MCH-2(卡帕酶-6)，（Fernandes-Alnemri, Τ· 菩人.Cancer Res.. 55，2737 頁（1995 )，CPP32(或 TAMA 或 apopain)(卡帕 S每-3 ) ( Fernandes-Alnemri， Τ·等人，J. Biol. Chem·· 269，30761 頁（1994) ; Nicholson，D.W.等人，自然， 376，37 頁（ 1995)) ，CMH-1(或 MCH-3)(卡帕酶- 7)(Lippke，等人，J. Biol· Chem·· 27 (4)，1825-1828 頁 (1996 )) ; Fernandes-Alnemri，T.等人，癌症研究（1995 ))， Mch5(卡帕酶-8)(Muzio，M.等人，細胞 85(6)，817-827, (1996) )，MCH-6(卡帕酶-9)(Duan，Η·等人，J. Biol· Chem.· 271 (34)，16720-16724 頁（ 1996))，Mch4(卡帕酶-10) (Vincenz，C.等人，J. Biol. Chem.. 272，6578-6583 頁 (1997) ; Fernandes-Alnemri，T.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 93, 7464-7469 頁（ 1996))，Ich-3(卡帕酶-ll)(Wang，S.等 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 人，J. Biol· Chem" 271，20580-20587 ( 1996))，mCASP-12(卡帕酶-12)，（Van de Craen，Μ·等人，FEBS Lett. 403, 61-69 頁（ 1997) ; Yuan，Y.和 Miura，M. PCT 公佈 W095/00160 號（ 1995)) ; ERICE(卡帕酶·13)，（Humke， E.W·等人，J. Biol· Chem “ 273 (25) 15702-15707 (1998))， 及MICE(卡帕酶-14)(Hu，S.等人，J. Biol· Chem·· 273 (45) 29648-29653(1998)) 〇 此些ICE同質物以及ICE自身各能在轉移感染細胞系中 過度表現時謗生細胞計劃凋亡。1或多種此些同質物以肽 基ICE抑制劑Tyr-Val-Ala-Asp -氯甲基酮之抑制造成在 初級細胞或細胞系細胞計劃调亡之抑制。Lazebnik等人，自 星，371， 346 頁（1994)。 卡帕酶似乎亦涉及調節計劃性細胞死亡或細胞計劃凋 亡。Yuan，J.等人，細胞，75，641-652 頁（1993 ) ; Miura，M. 等人，細胞,75, 653-660 (1993 ) ; Nett-Fiordalisi，M.A.等人， J. Cell Biochem.· 17B，117 頁（1993 )。特別地，I C E 或 I C E 同質物經認爲在神經退化性疾病，如阿爾滋海默氏症和帕 金森症中與細胞計劃凋亡之調節有關。Marx，J.和M. Baringa，科學,259, 760-762 頁（1993 ); Gagliardini, V ·等人， 科學，263, 826-828頁（1994)。抑制細胞計劃凋亡之治療應 用可包括阿爾滋海默氏症、帕金森症、中風、心肌梗塞、 脊椎萎縮和老化之治療。 I C E已展現能在一些組織類型中介細胞計劃凋亡（計劃性 細胞死亡）。Steller，H.，科學,267，1445 頁（1995 ); Whyte， (請先閱讀背面之注意事項再IPr本頁) -裝·
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） M·和 Evan，G.，自然，376，17 頁（1995 ); Martin，S.J.和 Green， D.R.，每胞，82，349 頁（1995) ; Alnemri，E·S ·等人，J. Biol. ^bem·，270，43 12 頁（1995 ) ; Yuan，J. Curr. Opin. Cell Riol 7, 211頁（ 1995)。具ICE基因崩解之導入外來基因之小鼠係 缺乏Fas_中介之細胞計劃凋亡（Kuida，K.等人，科學,267, 2000 (1995)))。此ICE活性係不同於其作爲pr〇-IL-1 加 工酵素之角色。可想到的是在一些組織類型中，I c E之抑 制不會影響成熟IL · 1卢之分泌，但會抑制細胞計劃凋亡。 在酵素上活性之ICE已前述爲異二體，由2種次單元， p20和p 10(分另ij地20 kDa和10 kDa分子量）組成。此些次單 元係藉p 3 0形式經自催化之活化機構，自45 kDa前酵素 (p45)衍生。Thornberry，N.A.等人，自然，356，768-774 頁 (1992 )。IC E前酵素經區分爲一些功能部位··前功能部位 (pl4)、p22/20次單元、多肽鏈連物和pl〇次單元。 Thornberry 菩人，如前；Casano 等人，基因學,20, 474-481 頁（ 1994)。 全長p 4 5具其CDN A及胺基酸序列之特性。P C T專利申請 案 WO 91/15577 和 WO 94/00154 號。p20 和 pio cDNA 及胺 基酸序列亦爲已知的。Thornberrv等人，如前。鼠科和大 鼠ICE亦經定列及選殖。其對人ICE具高胺基酸及核酸序 列同質性。Miller，D.K 等人，Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 133-148 頁（1993) ; Molineaux，S.Μ.等人，Proc. Nat. Acad., 紅1·，90，1809-1813頁（ 1993 )。ICE之三級結構在X·光結晶 學之原子解析上決定。Wilson, Κ·Ρ·等人，自然，370, 270- -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝 ----訂---------· 1243828 A7 B7 6 五、發明說明（） 275頁（1994)。活性酵素以2個p20和2個p 1 0次單元之四體 存在。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 近來，ICE/CED-3族之ICE和其他成員已聯結至前-IGIF轉化成IGIF或在體内產生IFN - r (PCT申請案PCT/US 96/20843，公佈號W0 97/22619，其以提及之方式併入）。 IGIF在體内經合成爲先質蛋白質”前_ IGIF ”。 干擾素 r謗生因子（IGIF)爲約1 8-kDa多肽，其刺激T· 細胞產生干擾素-r (IFN- r )。IGIF係由活化之星狀細胞 和巨噬細胞在體内產生，及在内毒素刺激時輸出至如此細 胞外。因此，降低IGIF產生之化合物應可作爲如此T ·細胞 刺激之抑制劑，其依序應可降低由該等細胞產生之IFN - r 量0 IF N · 7*爲在多種免疫細胞上具免疫調節作用之細胞素。 特別地，IF N - r係涉入巨噬細胞活化及T h 1細胞選定（F. Belardelli, A—PMIS· 103，161 頁（1995))。IFN· r 部分由調 節基因之表現，經STAT和IRF途徑產生其作用（C. Schindler 和 J.E· Darnell，Ann. Rev. Biochem.. 64，621 頁 (1995) ; Τ· Taniguchi，J. Cancer Res. Clin· Oncol·· 121，516 頁（1995)) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 缺少IF N - r或其受體之小鼠在免疫細胞功能上有多重缺 陷及對内毒素休克具抗性（S. Huang等人，科學，259, 1742頁 ( 1993 ) ; D. Dalton 等人，科學，259，1739 頁（1993 ) ; B.D. Car 等人，I· Exp· Med·· 179，1437 頁（1994 ))。與 I L - 1 2 — 起，IGIF似乎爲T細胞產生IFN- r之有效謗生劑（Η· -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7)
Okamura等人，感染與免疫性，63，3966頁（1995) ; H. Okamura 等人，自然，378，88 頁（1995) ; S. Ushio 等人，k Immunol·· 156，4274 頁（1996 )) 〇 IFN- r已顯示能賦予與多種炎性、感染性和自免疫障礙 及疾病有關之病理學。因此，能降低IFN-r產生之化合物 應有用於改善IFN-r有關病理之影響。 於是，能調節前-IGIF轉化成IGIF之組合物和方法應有用 於在體内降低IGIF和IFN - r產生，及因此改善賦予人類障 礙和疾病之此些蛋白質之有害作用。
卡帕酶抑制劑代表一群有用於控制炎症或下垂化或兩者 之化合物。ICE之肽和肽基抑制劑經描述（PCT專利申請案 W0 91/15577 、WO 93/05071 、WO 93/09135 、WO 93/12076、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 95/35308、 WO 96/3 0395、WO 96/33209 和 WO 98/01 133 號；歐洲專利 中請案 503 561、547 699、618 223、623 592 和 623 606 號 及美國專利 5,434,248、5,710，153、5,716,929 和 5,744,451 號）。如此ICE之肽基抑制劑經觀察能在炎症之小鼠模式中 封阻成熟IL-10之產生及（見如前）及在試管中壓抑白血病 細胞之生長（Estrov等人，血液，84, 380a (1994))。然而，因 爲其肽本質，如此抑制劑典型地具不想要之藥理性質之特 性，如不佳之細胞穿透性和細胞活性、不佳之吸收、不穩 定性及快速代謝。Plattner，J.J.和D.W. Norbeck,在藥物發 現技術中，（：.R. Clark 和 W.H. Moos，编者（Ellis Horwood， 奇徹斯特，英格蘭，1990)，92- 126頁。此些性質已妨礙 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 8 五、發明說明（ 其發展成有效之藥物。 非肽基化合物亦經報導能在試管中抑制ICE : PCT專利 申請案W0 95/26958號；美國專利5,552,4〇〇號；D〇ue等人， JL_Med. Chem 39, 2438-2440( 1996)。 然而，仍未清楚是否此些化合物具能在醫療上有用之適 當藥理側析圖。 於是，存在可有效抑制卡帕酶，及具有利體内活性之化 合物之需求，供作爲藥劑以預防和治療慢性與急性形式之 細胞計劃调亡_、1(}1卜或汗1^中介之疾病，以 及炎性、自免疫、破壞性骨、增殖性、感染性或退化性疾 病。 發明簡要 本發明提供新穎之化合物群，及其在醫藥上可接受之 生物，其係有用爲卡帕酶抑制劑，特別地爲ice抑制劑。 ::化合物可單獨或與其他治療或預防劑結合使用，如抗 ，素、免疫調節劑或其他消炎劑，以治療或預防由^、 細胞計劃凋亡、IGIF或IFN- r中介^产卢 雕余、A ,丨丄 丨 < 疾病。根據較佳之具 ΓΓ 1 ’本發明之化合物能與卡帕酶之活性部位結合及 抑制该酵素之活性。 本發明之主要目標在提供由式I代 瓦女心 '表<新頑化合物群，並 具有利之體内側析圖。 ，、 11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 9 五、發明說明（）
其中不同之取代基在此經描述。 本發明之進一步目標在提供醫藥組合物，包括多成份組 合物。本發明亦提供使用和製備本發明化合物及有關化合 物之方法。 發明之詳細説明 以期在此所述之本發明能更全然地被瞭解，以下之詳細 描述經説明。 - 以下之簡寫及定義經用於本説明書全程。 簡寫
Ac20 乙酸酐 MeCN 乙腈 AMC 胺基甲基香豆素 n-Bu 正丁基 DMF 二甲基甲醯胺 DIEA N，N-二異丙基乙基胺 DMA ^N，N-二甲基乙醯胺 EDC 1" ( 3 - 一甲基胺基丙.基）_3_乙基藏二亞脸奇奉轉 Et20 乙醚、 EtOAc 乙酸乙酯 -12- 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項*!填寫本頁) 1243828
"卡帕酶"-詞指包括ICE酵素族一員之酵素（見h』咖， Natl. Acad. S〇i.? 94, 2007-2012 頁（1997))。 HBV、”HCV”和”HGV”等詞分別指B型肝炎病毒、c 型肝炎病毒及G型肝炎病毒。 "Ki"-詞指化合物在抑制目標酵素如ICE活性之有效性 (數値測定値。較低之1値反映較高之效力。Ki値係自實 驗測定之速率數據調適至標準酵素動力方程式衍生(見J Η Segel,g動力！，懷尼-科學際，1975)。 "干擾素Γ誘生因子"或” IGIF" —詞指能刺激IFN_ 在產生之因子。 "卡帕酶抑制劑，，一詞指能展現可檢測抑希"或多種卡帕酶 之：合物。"ICE抑制劑"一詞指能展現可檢測抑制ICE及 視知況1或多種附加卡帕酶之化合物。此些酵素之抑制可 使用在此所述及以提及方式併入之方法測定。 熟諳此技藝者知道體内之酵素抑制劑;^須爲試管中之 -13- 1243828
五、 發明說明（ 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酵素抑制劑。例如，化合物之前藥形式典型地在試管中分 析法中展現少許或無活性。如此前藥形式可在病患中由代 5射或其他生化過程改變，以提供體内之J c E抑制劑。 ”細胞素”一詞指中介細胞間交互作用之分子。 ”病症” 一詞指在個體中產生有害生物結果之任何疾病、 障礙或作用。 ”個體”一詞指動物，或自動物衍生之丨或多個細胞。較佳 地’動物爲哺乳類，最佳地人類。細胞可爲任何形式，包 括但不限於保持在組織中之細胞、細胞學、無窮之細胞、 轉移感染或轉形細胞及自經物理或表現型變化之動物衍生 之細胞。 ’’病患” 一詞如在本説明中所用，指任何哺乳類，較佳地 人類。 ”貌基”一詞指含1至6個碳原子之直鏈或分支之飽和脂族 烴。 ’’烯基”一詞指含2至6個碳原子及至少1個雙鍵之直鏈或 分支之不飽和烴。 ”炔基”一詞指含2至6個碳原子及至少1個三鍵之直鏈或 分支之不飽和烴。 ”環烷基”一詞指單-或多環、非芳族之烴環系統，其視情 況可在環系統中含不飽和鍵。實例包括環己基、金剛基、 正宿基及螺環戊基。 π芳基”一詞指含6、1 0、1 2或1 4個碳之單·或多環狀環系 統，其中至少1個環系統之環爲芳族的。本發明之芳基視 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i'發明說明（1) 情況以R 1 1單或多取代。芳基環系統之實例包括苯基、葚 基及四氫莕基。 ”雜芳基”一詞指含1至1 5個碳原子及}至4個雜原子之單_ 或多環狀環系統，及其中至少1個環系統之環爲芳族的。 雜原子爲硫、氮或氧。本發明之雜芳基視情況以Rll單或 多取代。 雜環基一闲指含1至1 5個碳原子及1至4個雜原子之單_ 或多環狀環系統，其中單-或多環狀環系統視情況可含不飽 和鍵，但不爲芳族的。雜原子獨立爲硫、氮或氧。 ”烷基芳基” 一詞指烷基，其中烷基之氫原子由芳基置 換。 "烷基雜芳基”一詞指烷基，其中燒基之氫原子由雜芳基 置換。 M胺基酸支鏈” 一詞指連接至天然或非天然來源胺基酸之 α碳之任何基團。 π取代”一詞指在化合物中之氫原子以取代基置換。 ”直鏈”一詞指共價結合原子之連續未分支線。直鏈可經 取代，但此些取代基不爲直鏈之部分。 在化學式中，括派在此經使用以表示分子或基團之聯結 性。特別地，括弧經用以指示：i )多於1個原子或基團與 特殊之原子鍵結；或2)分支點（即在括弧開口前之原子與括 弧内之原子或基團及括弧關閉後之原子或基團兩者鍵結）。 第1種用途之實例爲” -N (烷基）2 ”，指出2個烷基與_個N 原子鍵結。第2種用途之實例爲”-C(0)NH2"，指出羰基和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 13 胺基（"NH2")兩者與所示之碳原子鍵結。” <(〇)ΝΗ2，，基 團可以其他方式代表，包括下式： 〇 乂 nh2 取代基可以不同形式代表。此些不同形式對熟請此技藝 者係已知的及可交互使用。例如，在苯基環上之甲基取代 基可以任何以下形式代表：
CT3, σΜε. or 不同形式之取代基如甲基在此經交互使用。 其他定義在需要時經説明於本説明書中。 本發明之化合物 本發明之具體實施例A之化合物係該等式I者： ------------•裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
X 0:
R^N
V .中其 6 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（2l〇 X 297公釐） 1243828
發明說明（ Y爲：
其限制條件係在R7爲_ 〇Η時，然後γ亦可爲： ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 爲-C(R3)2-或-N(R3)-; m爲0或1 ; R1 爲Η、-C(0)R8、C(0)C(0)R8、-S(0)2R8、-S(0)R8 、-C(0)0R8、-C(0)N(H)R8、-S(0)2N(H)-R8、-S(0)N(H)-R8 、-C(0)C(0)N(H)R8、-C(0)CH=CHR8、-C(0)CH20R8、 C(0)CH2N(H)R8、-C(0)N(R8)2、-S(0)2N(R8)2、'S(0)N(R8)2 、：C(0)C(0)N(R8)2、-C(0)CH2N(Rg)2、-CH2R8、-CH2-晞基 -R8 或-CH2-炔基-R8 ; . · R2爲-H及各R3獨立爲-H、胺基酸支、鏈、-R8、烯基-R9 或炔基-R9，或R2和一個R3與其所連結之原子一起形成3 冬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 1243828 A7 Β7五、發明説明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7員環狀或雜環狀環系統，其中與任何·烷基或签哪 原子結合之氫原子視情況由Rl〇置換，與任何-芳基或-部 芳基碳原子結合之氫原子視情況由_Rll置換，與任何環系 統之氮原子結合之氫原子視情況由_ R 1置換； R4爲-H及各R5獨立爲_H、胺基酸支鏈、_R8、_晞基_r· 或炔基-R9，或r4和一個R5與其所連結之原子一起形成] 至7貝環狀或雜環狀、環系統，其中與任何垸基或-環燒基確 ，子結合之氫原子視情況由Rl〇置換，與任何-芳基或-雜 方基碳原子結合之氫原子視情況由Rll置換，及與任何環 系統之氮原子結合之氫原子視情況以尺！置換； R6 爲-H ; R7 爲-OH、-〇r84_n(h)〇h ; 各R8獨立爲·燒基、-環燒基、·芳基、雜芳基、_ =、並燒基我基、燒基芳基、.烷基雜芳基或·燒基雜環 土 中與任何-烷基或-環烷基碳原子結合之氫原 況由…置換，與任何-芳基或·雜芳基碳原子：:：= = 置換，及與任何氮原子結合之氯原子視情 各R9獨立爲-芳基、_雜芳基、環燒基或_雜環基，並中盘 :何：基或-環燒基碳原子結合之氫原子视情況由…。冒 換;與：何-芳基或_雜芳基碳原子結合之氯原 ： 換，及與任何氮原子結合之氣原子视情況由J 各 R1G 獨立爲-OH、-SH、-F、-C1 -Br -N〇2 壯衣-- (請先閱讀背面之注^^事項再本頁} 、玎 ---------------- 1243828 A7 .B7 i、發明說明（) -CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -N(H)C(0)NH2、-全氟烷基、-0-烷基、-0-芳基、-0-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、-N(H)-烷基芳基、 -N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、-C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)N(H)烷基、-N(H)C(0)N (烷基）2、-S-烷基、-S-芳基、-S_烷基芳基、-S(0)2烷 基、-S(0)烷基、-C(0)烷基、-CH2NH2、-CH2N(H)烷 基或-CH2N(烷基）2、-烷基、-環烷基、-芳基、-雜芳基、 -雜環基、-烷基環烷基、-烷基芳基、-烷基雜芳基或-烷基 雜環基，其中與任何-芳基或-雜芳基碳原子結合之氫原子 視情況由R11置換及與任何氮原子結合之氫原子視情況由 R1置換；及 各 R11 獨立爲- OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-N02、 -CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -N(H)C(0)NH2、-烷基、-環烷基、-全氟烷基、-0-烷 基、-0-芳基、-0-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、 -N(H)-烷基芳基、-N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、 -C(0)N(烷基）2、-N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)N(H)烷 基、-N(H)C(0)N(烷基）2、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷基 芳基、-S(0)2 烷基、-S(0)烷基、-C(0)烷基、-CH2NH2 、-CH2N(H)烷基或-CH2N(烷基）2。 在可替代形式之具體實施例A中： R1 爲Η、-R8、-C(0)R8、-C(0)C(0)R8、-S(0)2R8、 _S(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)N(H)R8、-S(0)2N(H)-R8 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂—.------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 17 i、發明說明（) 、-S(0)N(H)-R8、-C(0)C(0)N(H)R8、-C(0)CH=CHR8 、-C(0)CH20R8、_c(0)CH2N(H)R8、-C(0)N(R8)2 、-s(o)2n(r8)2、-s(o)n(r8)2、-c(o)c(o)n(r8)2、 •C(0)CH2N(R8)2、-CH2R8、-ch2-晞基-R8 或-CH2-炔 基-R8 ; R2爲-H及各R3獨立爲-H、胺基酸支鏈、_R8、晞基-R9 或块基-R9或各R3與其所連結之原子一起形成3至7員環狀 或雜環狀環系統，或R2和一個R3與其所連結之原子一起形 成3至7員環狀或雜環狀環系統，其中與任何-烷基或-環烷 基碳原子結合之氫原子視情況由-R 1 G置換，與任何-芳基 或-雜芳基碳原子結合之氫原子視情況由-R 1 1置換，與任 何環系統之氮原子結合之氫原子視情況由-R 1置換； 各 R10 獨立爲- OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-N02、 _CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、·Ν(Η)(：(0)Η、 •N(H)C(0)NH2、-全乳燒基、-〇-垸基、·〇-芳基、-〇-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、-N(H)-烷基芳基、 -N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、-C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)燒基、-N(H)C(0)0 燒基、-N(H)C(0)0 芳 基、-N(H)C(0)0烷基芳基、-N(H)C(0)0雜芳基、 -N(H)C(0)0燒基雜芳基、-N(H)C(0)0環烷基、 -N(H)C(0)N(H)燒基、-N(H)C(0)N (貌基）2、 N(H)C(0)N(H)芳基、-N(H)C(0)N(H)燒基芳基、 -N(H)C(0)N(H)雜芳基、-N(H)C(0)N(H)烷基雜芳 基、-N(H)C(0)N(H)環烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 --------B7 _____ 18 五、發明說明（） 。 基芳基、-S(0)2烷基、-s(0)烷基、_c(o)烷基、_ch2nh2 、-ch2n(h)烷基或-ch2n(烷基）2、·-烷基、-環烷基、 -芳基、-‘雜芳基、-雜環基、_燒基環燒基、-燒基芳基、 -燒基雜芳基或-烷基雜環基，其中與任何-芳基或-雜芳基 碳原子:结合之氫原子視情況由R 11置換及與任何氮原子結 合之氫原子視情況由R 1置換；及 其他取代基係如上界定。 · 較佳地，在任何以上之具體實施蚋中： m爲0 ; R2 爲 _H ; 一個R^_H及另一 R^_R8、_烯基或-炔;或 R和一個R5與其所噠結之原子一起形成3至7員環狀或雜 環狀環系統，其中與任何-烷基或_環烷基碳原予·結合之氫 原子視情況由RW置換，與任何·芳基或-雜芳基碳原子^ 合< 氫原子視情況由R11置換，及與任何環系統之氮原子 結合之氫原子視情況aRi置換，其中環系統爲： ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
191243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 或
在可替代之較佳具體實施例中 胺基酸支鏈、_R8、_烯基^9或_炔基_r9。 更佳地，一個R3爲-H及另一 R3爲烷基；或 -徽5與其所連結之原子—起形成⑴員環狀或雜 環狀環系統，其中與環系統之碳原子結合之任何氫原子視 情況由R10置換及與環系統之氮原子結合之任何氫原子視 情況由R1置換，選自：
更佳地，一個R3爲·Η及另一 R3爲-C(H)(CH3)24 -C(CH3)3 ;及 R4和R5與其所連結之原子一起形成3至7員環狀或雜環狀 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 裝--------訂---------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201243828 A7 五、發明說明（ 環系統，，其中與環系統之碳 ,P 1 〇 w ^ ^ ^ 〇 口仕何氧原子视情況 由R 置換及與環系統之惫历工&人、， -旧九由Ri置換，選自： . 』虱原子視饯况 ._ $ ,q>
Η3 CHa
,Ν
或
在可替代之最佳具體實施例中，一個及另一R3爲 -CH3、_c(h)(ch3)2 或-C(CH3)3&R4*r5 係如以上界 定0 根據另一個具體實施例B，本發明提供式丨之化合物，其 中Y爲： ------------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 其限制條件係當R6不爲氫時，R6和Y與其所連結之氮一起 形成一環（g):
(9) · 〇 R12 爲-C(0)烷基、-C(0)環烷基、-C(0)晞基、乂c(〇) 燒基芳基、-C(0)fe基雜芳基、-C(〇)雜環基或_匚（〇)燒 基雜環基； R13爲-H、-烷基、·-芳基、-烷基芳基或-烷基雜芳基； 及 其他取代基係如上界定。 ^ 較佳地，在（c)、（d)、（e)或（f)中，R8爲曱基、乙基、 正丙基、異丙基、環戊基、苯乙基或节基。 具體實施例B之其他個別成份之較佳定義係與該等以上 爲具體實施例A所説明者相似。 本發明之較佳具體實施例提供式I之化合物·· ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. ·# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 其中： Y爲：' 22 (aj
(b) *或
m爲0或1 ;X 爲-c(r3)2- R1 爲Η、-R8、-C(0)R8、C(0)C(0)R! S(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)N(H)R8 S(0)2R8、 _S(0)2N(H)· 、-C(0)CH = -C(0)N(R8)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8 、 -S(0)N(H)_R8 、 -C(0)C(0)N(H)R8 CHR8、-C(0)CH20R8、-C(0)CH2N(H)R8、 、-S(0)2N(R8)2、-S(0)N(R8)2、-C(0)C(0)N(R8)2、 -C(0)CH2N(R8)2、-CH2R8、-CH2-晞基-R8 或-ch2-炔 基-R8 ; R2爲-H及各R3獨立爲-H、胺基酸支鏈、、烯基·R9 或块基-R9或各r3與其所連結之原子一起形成3至7員環狀 或雜環狀環系統，其中與任何烷基或-環烷基碳原子結合 <氫原子視情況由-R10置換，與任何·芳基或_雜芳基碳原 子結合< 氫原子視情況由-R11置換，與任何環系統之氮原 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 23 子結合之氫原子視情況由_ R 1置換； R4爲-H及各R5獨立爲_H、胺基酸支鏈、-R8、_缔基·R9 或炔基-R9，或R4和一個R5與其所連結之原子_起形成3 至7員環狀或雜環狀環系、统，其中與任何-垸基或-環垸基碳 原子結合之氬原子視情況由R1G置換，與任何_芳基或·雜 芳基碳原子結合之氫原子視情況由R11置換，及與任何環 系統之氮原子結合之氫原子視情況以Ri置換； R6 爲-H ; R7 爲-OH、-or8、-N(H)〇H*-N(H)s(〇)2R8 各R8獨立爲-烷基、_環烷基、-芳基、-雜芳基、-雜環 基、-烷基環烷基、-烷基芳基、_烷基雜芳基或_烷基雜環 基，其中與任何_烷基或_環垸基碳原子結合之氫原子視情 況由R 1 G置換，與任何·芳基或·雜芳基碳原子結合之氫原 子視情況由-R11置換，及與任何氮原子結合之氫原子視情 況由-R 1置換； 各R獨JL爲-芳基、-雜芳基、_環烷基或_雜環基，其中 與任何-烷基或·環烷基碳原子結合之氫原子視情況由r 1 〇 置換，與任何-芳基或-雜芳基碳原子結合之氫原子視情況 由-R11置換，及與任何氮原子結合之氫原子視情況由_Rl 置換； 各 R10獨立爲-OH、-SH、-F、-C1、_Br、]、-n〇2、 -CN、-NH2、-CO2H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -n(h)c(0)nh2、-全氣燒基、·〇_燒基、_〇·芳基、_〇· 燒基芳基、-N(H)燒基、·Ν(Η)芳基、_Ν(Η)·烷基芳基、 -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 24 五、發明說明（） -N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、-C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)0 烷基、-N(H)C(0)0 芳 基、-N(H)C(0)0烷基芳基、-N(H)C(0)0雜芳基、 -N(H)C(0)0烷基雜芳基、-N(H)C(0)0環烷基、 -N(H)C(0)N(H)烷基、-N(H)C(0)N(烷基）2、 -N(H)C(0)N(H)芳基、-N(H)C(0)N(H)烷基芳基、 -N(H)C(0)N(H)雜芳基、-N(H)C(0)N(H)烷基雜芳 基、-N(H)C(0)N(H)環烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷 基芳基、-S(0)2烷基、-S(0)烷基、_C(0)烷基、 -CH2NH2、-CH2N(H)烷基或-CH2N(烷基）2、-烷基、 -環烷基、-芳基、-雜芳基、-雜環基、-烷基環烷基、-烷 基芳基、-烷基雜芳基或-烷基雜環基，其中與任何-芳基或 -雜芳基碳原子結合之氫原子視情況由R11置換及與任何氮 原子結合之氫原子視情況由R1置換；及 各 R11 獨立爲- OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-N〇2、 -CN、-NH2、-C02H、-C(0)NH2、-N(H)C(0)H、 -n(h)c(o)nh2、-烷基、-環烷基、-全氟烷基、-〇-烷 基、-0-芳基、-0-烷基芳基、-N(H)烷基、-N(H)芳基、 -N(H)-烷基芳基、-N(烷基）2、-C(0)N(H)烷基、 -C(0)N(坑基）2、-N(H)C(0)燒基、-N(H)C(0)N(H)烷 基、-N(H)C(0)N(烷基）2、-S-烷基、-S-芳基、-S-烷基 芳基、-S(0)2 烷基、-S(0)烷基、-C(0)烷基、-CH2NH2 、-CH2N(H)烷基或-CH2N(烷基）2 ; 其限制條件係若一個R3爲-H時，則然後另一個R3不爲-H。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ n ϋ ·Γ ，I ϋ I ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 Β7 25 五、發明說明（） 未發明之另一個.較佳具體實施例D提供式I之化合物，其 中Y爲： *
-R8 R 爲- C(O):^ 基、-C(0)環燒基、-C(0)晞基、-c(〇、 燒基芳基、-C(0)烷基雜芳基、-c(0)雜環基或_c(0)娱 基雜環基；及 其他取代基係如上界定，除了 R3基團兩者可爲。 在具體實施例A - D之任一中，較佳之化合物係該等，其 中： R1 爲- C(0)R8 或-C(0)(0)R8、 R2和一個R3皆爲- Η及另一R3爲胺基酸支鏈、-r8、烯基 -R9或炔基-R9 ;或 R4和一個R5與其所連結之原子一起形成選自以下之環系 統： ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 予10 A $ -9 r /I R10 冬· / f \ . r 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1243828
五、發明說明（26)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! 裝 .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其限制條件係各環系統視情況以1或多個R 1 0基團取代。 可替代地，具體實施例A-D之較佳化合物係該等，其中 R3.爲·Η及另一R3爲曱基、異丙基^第三丁基、-CH2SR8 、-ch2so2r8、-CH2CH2SR8、-Cri2CH2S02R8。 -29- 冢紙張尺度適用中琴國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公Θ ~ 1243828 A7 B7 27 五、發明說明（) 具體實施例A - D之更佳化合物係該.等 與其所連結之原子一起形成環系統： 其中R4和—
個R 及另一 R5爲Η ;或 一個R3爲-Η及另一 R3爲甲基。 可替代地，具體實施例A-D之更佳化合物係謗等， R4和·一個R5與其所連結之原子一起形成環系統： 其中
及另一R5爲Η。 在以上之可替代具體實施例中，R 1 〇較佳 4,4-二氟。 本發明之最佳化合物係該等，其中R 3爲甲基；及 R4和一個R5與其所連結之原子一起形成環系統. 地爲4-氟或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及另一 R5爲Η。 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1243828 A7 B7 28 五、發明說明（ 可替代地，具體實施例A - D之最隹化合物係該等，其中 R3爲甲基；及R4和一個R5與莫所連結之原子一起形成環 請 系統：
Rl〇 ^10 閱 讀 背 面 之 及另一R5爲Η ;及 R1G爲4-氟或4,4-二氟。 具體實施例（B)或（D)之較佳化合物係該等，其中γ爲 填· J裝 頁i I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Z 其中Z代表-0R8及z爲CH30
-# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 A7 B7 30 五、發明說明（
本發明之特定化合物包括，但不限於實施例5a-5bd、 7a-7at > 9a-9g > 15a-15f > 10a_10b 、 17a-17e 、 18a-18f、20a-20t、23a_23i、24a-24e、25a_25e、26a-26h、27a-27n、28a-28c、29a-29s、3 2a-32e、34、 G1、G2、41、42、45、46、51、52、56、57、60、 61、64、65、68、69、72、73、76-93、98a-z、aa- az 和 ba-bb、101、i〇2a、i〇2b、108a-d、110、111、 ll,6a-h、120a和 b、121、122a-v 及 123a-c。 本發明之化合物可含1或多個，，不對稱”碳原子及因此可發 生消旋物和消旋混合物、單鏡像異構物、非鏡像異構混合 物及個別非鏡像異構物。各立體生成碳可爲尺或§組態。雖 然在本説明書例舉之特定化合物和骨架可以特殊之立體化 學組態説明，但在任何給定對掌中心上具相反立體化學之 化合物和骨架或其，混合物亦可預期的。 所有此些化合物之如此異構形式經表現地包括在本發明 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 内’以及其在醫藥上可接受之衍生物。 ”在醫藥上可接受之衍生物，，一詞指本發明化合物或任何 其他化合物之任何在醫藥上可接受之鹽、酯或如此酯之 鹽，其在施至受者時，能（直接或間接）提供本發明化=物 或其活性代謝物或殘留物。 本發明化合物在醫藥上可接受之鹽包括，例如該等自醫 藥上可接受之無機和有機酸與鹼衍生者。合適酸之實例包 括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氣酸、延胡索酸、馬來 酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯對磺酸、 酒石酸、乙酸、檸檬酸、曱磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二 酸、莕-2-磺酸及苯磺酸。其他酸如草酸，雖其本身不是醫 藥上可接受的，但可用於製備可作爲中間物之鹽中，以獲 得本發明化合物及其在醫藥上可接受之酸加成鹽。自適當 驗衍生之鹽包括鹼金屬（例如鈉）、鹼土金屬（例如鎂）、銨 及烷基）4+鹽。 本發明亦預期在此揭示化合物之任何驗性含氮基之”四級 化”。鹼性氮可以熟諳此技藝者已知之任何劑四級化，包括 例如低碳垸基函化物，如曱基、乙基、丙基和丁基氣化 物、溪化物和破化物；二燒基硫酸鹽包括二甲基、二乙 基、一丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈自化物如癸基、月桂 基、肉旦蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和琪化物；及芳垸 基鹵化物包括苄基和苯乙基溴化物。水或油溶性或分散性 產品可由如此四級化獲得。 當多取代時，各取代基可獨立選取任何其他取代基，祇 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •I— · I I I----訂--I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 32五、發明說明（）. 要取代基之組合造成穩定化合物之形成。 由本發明預期之取代基和可變組合僅爲該等造成穩定化 合物之形成者。”穩定，，一詞如在此所用，指擁有··足以允許 由技藝中已知之方法製備及施至哺乳類之穩定性。典型 地，如此化合物在4 〇 °C或更少之溫度下在無水分或其他化 學反應條件下穩定至少一週。 本發明之較佳化合物在口服施用時可易爲病患之血流吸 收。此口服有效性使如此化合物成爲口服施用治療和預防 療法之優異劑，以對抗IL-1-、細胞計劃凋亡-、iGIF_或 IFN-r-中介之疾病。 當然地，本發明之化合物可以不同之平衡形式存在，依 包括溶劑之選擇，pH及其他熟諳此技藝者已知之條件而 定。所有此些化合物之如此形式經表現地包括在本發明 中。特別地，許多本發明之化合物，特別地該等在γ中本 醛或酮基及羧酸基者，可取半鐺醛或水合形式。例如具體 實施例A之化合物爲半縮酸，在γ爲以下時：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « --------訂--------- #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據溶劑之選擇及熟諳此技藝者已·知之其他.條件 明之化合物亦可取水合、醯氧基縮醛、縮醛或缔醇/本發 例如，本發明之化合物爲水合形式，在γ爲以下時 > 式 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 33 五、發明說听（)
Ra H OR9 及R8爲Η 醯氧基縮醛形式，在Υ爲以下時：
RsO H ，〇 縮醛形式，在Y爲以下及R8不爲Η時
及烯醇存在，在Y爲以下時 ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，當然地本發明化合物之平衡形式可包括互變異構 形式。此些化合物之所有如此形式經表現地包括在本發明 中。 式I之化合物可使用傳統技術合成。有利地，此些化合物 方便地自易得之起始物質合成。 本發明之化合物可使用在此所述之方法製備。如熟諳此 技藝者所認知，此些方法不是所述之化合物及在本説明書 之申請專利範圍可以合成之惟一方法。進一步之方法對熟 讀·此技藝者將是很清楚的。此外，在此所述之不同合成步 驟可在可替代之系列或次序下進行，以得到想要化合物。 “然地本發明之化合物可由適當之官能性修飾，以增強 選擇性之生物性質。如此修飾在技藝中係已知的及包括以 下者：增加生物穿透性至給定之生物系統（例如血液、淋巴 系統、中樞神經系統）、增加口服有效性、增加溶解度以允 ί午由注射施用、改變代謝及改變排出率。此外，化合物可 改變成前藥形式，使想要之化合物在病患體内創造，因代 謝或其他生化過程在前藥上作用之結果。如此前藥形式典 型地在試管分析法中展現少許或無活性。前藥形式之一些 實例包括縮酮、縮醛、肟、亞胺和腙形式之化合物，其含 酮或醛基，特別地其發生在本發明化合物之Υ基團上。前 藥形式之其他實例包括在此所述之半縮酮、半縮醛、醯氧 基縮酮、醯氧基縮越、縮酮、縮趁及烯醇形式。 組合物與方法 本發明化合物爲卡帕酶抑制劑，及特別地丨c Ε抑制劑。 ------------0裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
• ·1- ϋ H
I I I I · I I--I I I I #· 本紙張尺度適用中國國涵^ -37- 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35 -- 五、發明說明（） 於是，此些化合物能標的和抑制在IL-1-、細胞計劃调亡_ 、IGIF-及IFN-r-中介疾病中之事件，及因此該蛋白質之 取終活性在於炎症、自免疫疾病、破壞性骨、增殖性障 礙、感染性疾病及退化性疾病。例如，本發明之化合物由 抑制ICE而抑制先質IL-10轉化成成熟之IL_1/?。因爲 IC E爲產生成熟IL - 1所必要的’所以該酵素之抑制有效地 封阻IL-1·中介生理作用和徵狀之起始，如炎症，由抑制 成熟IL - 1之生成。因此，由抑制IL · 1卢先質活性，本發明 之化合物有效地作爲IL - 1抑制劑。 本發明之化合物亦由抑制IC E而抑制前-1GIF轉化成活性 之成熟IGIF。因爲ICE爲成熟IGIF之生成所必要的，所以 IC E之抑制有效地封阻IGIF -中介生理作用和徵狀之起 始，由抑制成熟IGIF之產生。IGIF依序爲iFN-r之生成 所必要的。ICE因此有效地封阻IFN- r _中介生理作用和 徵狀之起始，由抑制成熟I GIF之生成及因此I f N - r之生 成。 本發明化合物在與肽基抑制劑比較時，具驚人之生物有 效性，如該等述於以下，例如EP 618 223、EP 623 592、 WO 93/09135、W0 93/16710、美國專利 5,434,248 號、W0 95/3 53 08或WO 96/3 3209。因此，本發明之醫藥组合物和方 法將有用於抑制卡帕酶體内活性。本發明之組合物和方法 因此將有用於抑制IL-1、IGIF或IFN-r體内量及治療或 降低IL-1-、細胞計劃凋亡-、IGIF -或IFN-r-中介病 症，包括疾病、障礙或作用之發展、嚴重或作用。 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1243828 A7 B7 五、 發明說明（ 36 <本發明之醫藥組合物包括式〗之化合物或其在醫藥上可接 又〈鹽及在醫藥上可接受之載體。如此組合物視情況可包 括附加 < 治療劑。如此劑包括但不限於消炎劑、基質金屬 蛋白酶抑制齊〗、脂加氧酶抑制劑、細胞素拮抗劑、免疫壓 P ^杬癌劑、抗病毒劑、細胞素、生長因子、免疫調節 劑、前列腺素或抗血管增生化合物。 項 在醫藥上了接受之載體”一詞指非毒性載體，其可與本 發月之化合物一起施至病患，及其不破壞其藥理活性。 礞 可用於本發明醫藥組合物之醫藥上可接受載體包括但不 =於離子交換樹脂、蓉土、硬脂酸銘、卵嶙脂、血清蛋白 ，，如人血清白蛋白、緩衝劑物質如磷酸鹽、甘胺酸、山 梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部份甘油酯、水、鹽 或電解質，如魚精蛋白硫酸鹽、磚酸氫U酸氨钟: 氣化鈉、鋅鹽、膠質，夕石、三珍酸鍰、聚乙晞基。比咯咬 嗣、纖維素基質物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素納、聚 丙晞酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯塊聚合物、羊毛脂及自乳 =藥物傳送系統（SEDDS)如以·生育酚、聚乙二醇1000破拍 酸酯或其他相似之聚合物傳送基質。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 在僅包括具體實施例A-D之化合物作爲活性成份之醫藥 组合物中，施用此些組合物之方法可附加地包括施用附加 劑至個體之步驟。如此劑包括但不限於消炎劑基質金屬 蛋白酶抑制劑、脂加氧酶抑制劑、細胞素拮抗劑、免疫壓 抑劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞素、生長因子、免^節 劑、前列腺素或抗血管增生化合物。 ^又〃即 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 I243828 五、發明說明（37) 醫藥有效量’’ 一詞指在病患中治療或改善〗L _丨_、細胞計 剑凋亡_、IGIF-或IFN·厂_中介疾病之有效量。”預防有效 量’，一詞指在病患中預防或實質地減-IL-1_、細胞計劃凋 1_'101?-或1?1厂-中介疾病之有效量。 本發明之化合物可以傳統方式使用，以控制I GIJ；和I j7 N _ r體内量及以治療由IL- 1、細胞計劃凋亡、IGIF或IFN_ 广中介之疾病或降低作用之發展或嚴重性。如此治療之方 法、其劑量値及需求可由熟諳此技藝者自可得之方法和技 術選定。 例如，本發明之化合物可與在醫藥上可接受之佐劑組 p ’以醫藥上可接受之方式及以減輕該疾病嚴重性之有效 量施至受苦於iLd-、細胞計劃洞亡…IGIF_或1?『厂_ 中介疾病之病患。 可替代地，本發明之化合物可用於组合物和方法中，在 延長之時段中治療或保護個體對抗IL]、，細胞計劃祠亡 智 慧 局 員 工 消 費 礞 -、IGIF·或IFN卜中介之疾病。化合物可單獨或與本發 明1其他化合物-起，以與醫藥组合物中傳統利用酵 制劑-致之方式用於如此組合物中。例如，本發明之化人 ^與傳統用於疫苗中之醫藥上可接受佐㈣合及以預二 有效量施用，在延長之時段中保護個體對抗IL]_、細 *十劃调XT-、IGIF-或IFN-r -中介之疾病。 式I之化合物亦可與其他卡帕酶或ICE抑制劑共同施用， 以增加治療或預防之效果’對抗不㈣小、細胞 tt-'IGIF-或IFN-厂 -中介之疾病。 ’ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ χ 297公£
I 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外’本發明之化合物可與傳統消炎劑或與基質金屬蛋 白酶抑制劑、脂加氧酶抑制劑及非况_i卢之細胞素拮抗劑 組合使用。 本發明之化合物亦可與免疫調節劑（例如布洛匹里胺 (br〇pinmine)、抗人以干擾素抗體、IL-2、GM-CSF、 曱硫胺鉍腦髓素、干擾素_泛、二乙基二硫胺甲酸酯、腫瘤 壞死因子、那去斯酮（naltrex〇ne和ΕΡΟ)、與前列腺素，或 與抗病毒劑（例如3 T C、聚硫酸化多醣、格尼克洛病毒素、 核病毒素（ribavirin)、阿環病毒素（aeyci〇vir)、從-干擾 素、二甲胺喋呤及方環病毒素（fancycl〇vir ))或此些或有關 化合物之前藥組合施用，以防止或對抗j L _丨·中介疾病徵 狀，如炎症。 當本發明之化合物在組合療法與其他劑施用時，其可依 序或同時施至病患。可替代地，根據本發明之醫藥或預防 組合物包括式I化合物與另一種治療或預防劑之組合。 本發明之醫藥組合物可口服，腸外，由吸入噴霧、局 部、直腸、鼻内、頰内、陰道内或經植入蓄藏器施用。吾 等偏好口服施用。本發明之醫藥組合物可含任何傳統非毒 性、在醫藥上可接受之載體、佐劑或媒體。在一些例中， #1配物之p Η可以在醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑調整， 以增強調配化合物或其傳送形式之穩定性。腸外一詞如在 此所用，包括皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、滑 液内、胸骨内、鞘内、病灶内及顱内注射或灌注技術。 醫藥組合物可爲無菌注射製備物之形式，例如爲無菌注 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- -41 -
1243828
五、發明說明（ 39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 射水或油性懸浮液。此懸浮液可根據在技藝中已知之技 術’使用合適之分散或漂澄劑（如Tween 80)及懸浮劑調 配。揲菌注射製備物亦可爲在無毒腸外劑，例如爲1，3_ 丁二酿S、分、、产士、 J ^ ^ 、、、 和I ’今履中之無菌注射溶液或懸浮 液在可用〈可接受媒液和溶劑中爲甘露糖醇、水、林格 ^溶液及等張氣化鋼溶液。此外，無菌时油在傳統上; 爲/合劑或睡浮媒液。爲此目#，任何溫和固定油可使用， 包括合成之單或雙甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酷衍生 物係有用於汪射液之製備中，正如天然醫藥上可接受之油一樣，、如橄欖油或蔑麻油，特別地以其聚氧乙化版本。此 些油溶液或懸浮液亦可含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如該等 述於Pharmacopeia Helvetica者，或相似之醇。 本發明 < 醫藥組合物可以口可接受劑量形式口服施用， 其形式包括但不限於膠囊、錠及水性懸浮液和溶液。在口 服用途之錠劑中，常用之載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑 劑如硬脂酸鎂典型地亦可加入。爲以膠囊形式口服施用， 有用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液及溶 液和丙二醇經口服施用時，活性組份與乳化劑和懸浮劑合 併。在想要時，一些甜味和/或香味和/或著色劑可加入。 本發明之醫藥組合物亦可以直腸施用之栓劑形式施用。 此些組合物可由混合本發明之化合物與合適之非刺激性賦 形劑製備’其賦形劑在室溫下爲固體，但在直腸溫度下爲 液體及因此在直腸内熔化以釋出活性組份。如此物質包括 但不限於可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝------ 訂---------#. -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 40 五、 1243828 發明說明（ 本發明醫藥組合物之局部施用在想要之治療涉及及易由 局邵施用接近之面積或器官時，係特別有用的。當局部施 用至皮膚:醫藥組合物應與含懸浮或溶於載體之活性組份 <合適軟膏調配。局部施用本發明化合物之載體包括但不 限於礦油、液石油、白石油、丙二醇、聚氧乙缔聚氧丙缔 化合物、、乳化蠟和水。可替代地，醫藥組合物可與含懸浮 或落於載體之活性化合物《合適乳液或乳霜調酉己。合適之 f體包括但不限於礦油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨 酸鹽60、鯨蠟基酯蠟、鮮脂醇、2_辛基十二碳醇、苯甲醇 及水。本發明之醫藥組合物亦可由直腸栓劑調配物或以合 適之灌腸調配物局物施至下腸道。局部施用之經皮藥墊= 可包括在本發明中。 本發明之醫藥組合物可由鼻噴霧或吸入法施用。如此組 合物係根據在醫藥調配物技藝中已知之技術製備及可製備 爲在鹽水之溶液，採用苯甲醇或其他合適之防腐劑、吸收 促進劑以增強生物有效性、氟碳類和/或在技藝中已知之其 他溶化或分散劑。 每天約0.01至約100毫克/公斤體重間之劑量値，較佳地 每天約0·5至約75毫克/公斤體重間及最佳地每天約1至5 〇 宅克/公斤體重間之活性組份化合物係有用於單療法以預防 和治療IL · 1 -、細胞計劃凋亡-、j G j F _和j F Ν _厂_中介之 疾病，包括炎症、自免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖性障 礙、感染性疾病、退化性疾病、壞死性疾病、炎性腹膜 炎、骨關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘、成人呼 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 五、發明說明（） 吸困方徵候群、腎絲球腎炎、風澄性關節炎、系統性狼瘡 紅斑、硬皮症、慢性甲狀腺炎、格雷夫司氏病、自免疫胃 炎、騰島素依賴之糖尿病（第㈣）、自免疫溶血性貧血、自 免疫啥中性細胞減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、 沉重肌無力、炎性腸疾病、克隆氏病、乾癬、異位皮膚 炎、移植對宿主疾病、骨質疏鬆症、多發性骨聽瘤有關之 骨障礙、白血病和有關障礙、脊髓發育不良徵候群、急性 月邮性白血病、忮性骨髓性白血病、轉移黑瘤、卡波西氏 肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血病、敗血性休克、志賀桿菌 病、阿爾茲海默氏病、帕金森病、腦絕血、心肌絕血、脊 椎肌萎縮、多發性硬化、AIDS-有關之腦炎、HIV_有關之 細炎、老化、禿髮、因中風之神經傷害、潰瘍性膀胱三角 炎、感染性肝炎、青年糖尿病、苔蘚扁症、急性皮肌炎、 滢疹、初級肝硬化、葡萄膜炎、貝赛特氏病、異位皮膚 病、純紅血球發育不全、發育不全貧血、肌萎縮側硬化、 腎病徵候群及系統性疾病或具定位在肝或其他器官中作用 之疾病’其器官具由過量館食醇攝取或病毒如HBV、 HCV、HGV、黃熱病毒、登革熱病毒和曰本腦炎病毒所 致之炎性或下垂化成份。 典型地，本發明之醫藥組合物將自每天約1至5次施用， 或可替代地，爲連續灌注。如此施用可作爲慢性或急性療 法。可與載體物質合併以生成單一劑量形式之活性組份量 將依治療之宿主及特殊施用模施而定。典型製備物將含自 約5 %至約9 5 %活性化合物（w / w )。較佳地，如此製備物含 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂------ ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 五'發明說明（ 42 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自約20%至約80%活性化合物。 成之組合物包括式1化合物和1或多種附加之治療 二：万化合物和附加劑兩者應以約10%至約80%間 在早療法中常施用劑量之劑量値存在。 维it/·!病狀改善時’本發明化合物、组合物或組成物之 =持劑量可在需要時施用。其後，施用之劑量或頻度或兩 =可爲以徵狀之函數降至—種程度，其中在徵狀已減輕至 -要量’治缭應中止時改善之病狀經持續著。然而，病患 在長期基礎上在任㈣發或疾病徵狀時需要間歇性治療。 如熟諳此技藝者所知，較該等以上所引者更低或更高之 劑量可以需要任何特殊病患之特定劑量和治療法將依多 種因子而定’包括採用特定化合物之活性、年齡、體重、 -般健康狀態、性別、飲食、施用時間、排出率、藥物组 合、疾病之嚴重性和過程及病患對疾病之易感性和治療醫 師之判斷。 可由本發明化合物治療或預防之IL]或細胞計劃两亡中 介疾病包括但不限於炎症、自免疫疾病、增殖性障礙感 染性疾病及退化性疾病。可由本發明化合物治療或預防之 細胞計劃凋亡中介疾病包括退化性疾病。 可經治療或預防之IL-i或細胞計劃洞亡中介炎症包括俨 不限於骨關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘及成人 呼吸困苦徵候群。較佳地，炎症爲骨關節炎或急性姨臟 炎。 可經治療或預防之IL- 1或細胞計劃凋亡中介自免疫疾病 -45- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲· 1243828 A7 B7 43 五、發明說明（ ==於㈣、球腎炎、風澄性關節炎、系統性狼瘡紅 炎、臆ίΓ 、性甲狀腺炎、格雷夫司氏病、自免疫胃 依賴〈糖尿病（第1型）、自免疫溶血性貧血、自 广：中性細胞減少症、血小板減少症、慢性活性肝 :重：無力、多發性硬化、炎性腸疾病、克隆氏病乾 :風：：皮膚炎和移植對宿主疾病。較佳地，自免疫疾病 :“ Μ即炎、炎性腸疾病、克隆氏病、乾癬或異 膚炎。 人 可經治療或預防之IL_i或細胞計劃调亡中介破壞性骨障 匕括仁不限於骨質疏鬆症和多發性骨髓瘤有關之骨 礙0 可經治療或預防之:[L- i或細胞計劃凋亡中介增殖性疾病 包括但不限於白血病和有關障礙，如脊髓發育不良徵候 群、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移黑瘤、 卡波西氏肉瘤和多發性骨髓瘤。 可經治療或預防之IL- 1或細胞計劃凋亡中介感染性疾病 包括但不限於敗血病、敗血性休克及志賀桿菌病。 可由本發明化合物治療或預防之I L - 1或細胞計劃凋亡中 介之退化性或壞死性疾病包括但不限於阿爾滋海默氏病、 帕金森病、腦絕血及心肌絕血。較佳地，退化性疾病爲阿 么么每默氏病。 可由本發明化合物治療或預防之丨L _丨或細胞計劃凋亡中 A退化性疾病包括但不限於阿爾滋海默氏病、帕金森病、 腦絕血、心肌絕血、脊椎肌萎縮、多發性硬化、aids -有 -46- 表紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱— 裝 訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五 、發明說明（ 44 關之腦炎、HIV-有關之腦炎、老化、亮髮及因中風之神經 傷害。 具炎性或細胞計劃凋亡成份之其他疾病可由本發明之化 合物治療或預防。如此疾病可爲系統性疾病或具定位在肝 或其他器官中之作用之疾病及可由例如過量饍食醇攝取或 病毒，如HBV、HCV、HGV、黃熱病毒、登革病毒及曰 本腦炎病毒所致。 可由本發明化合物治療或預防之I(}IF -或ιρΝ_厂-中介疾 碼包括但不限於炎性、感染性、自免疫、增殖性、神經退 化性和壞死性病狀。 可經治療或預防之；[GIF_或IFN_厂_中介炎性疾病包括但 不限於骨關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、氣喘、風溼 關節又、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性膀胱三角炎、腦 矣巴血、心肌絕血和成人呼吸困苦徵候群。較佳地，炎症爲 風滢性關節炎、潰瘍性膀胱三角|、克隆氏病、肝炎或成 人呼吸困苦徵候群。 口可經治療或預防之IGIF_4IFN_ 中介感染性疾病包括 仁不限於感染性肝炎、敗血病、敗血性休克及志賀桿菌 病0 曰可經治療或預防之IGIF-或IFN· 中介自免疫疾病包括 不限於腎絲球腎炎、系統性狼瘡紅斑、硬皮症、慢性甲 狀腺#炎、格雷夫司氏病、自免疫胃炎、胰島素依賴之糖尿 病（第I型）、青年糖尿病、自免疫溶血性貧血、自免疫嗜中 f、、’田胞減少症、血小板減少症、沉重肌無力、多發性硬 -47- X 297公釐） ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 t乾癬、苔蘚扁症、移植對宿主疾病、急性皮肌炎、逵 11級肝硬化、肝炎、葡萄膜炎、貝赛特氏病、異位皮 月病、純紅血球發育不全、發育不全貧血、肌萎縮 側硬化 i M 群較佳地’自免疫疾病爲腎球絲腎炎、騰島 素依賴〈糖尿病（第1型）、青年糖尿病、乾癖、移植對宿主 疾病或肝炎。 、、可經治療或預防之更佳疾病包括風溼性關節炎、炎性腸 疾病，包括克隆氏病和潰瘍性膀胱三角炎、炎性腹膜炎、 敗2性休克、胰臟炎、重創性腦傷害、器官移植排斥、骨 關節火、氣％、乾癖、阿爾滋海默氏病、異位皮膚炎或白 血病或有關障礙，如骨髓發育不全徵候群或多發性骨髓 瘤。 於疋，本發明之具體實施例提供在個體中治療或預肪之 IL-1或細胞計劃凋亡中介疾病之方法，包括施用在此所述 之任何化合物、醫藥組合物或合併物及在醫藥上可接受之 載體至該個體之步驟。 本發明之另一個具體實施例提供在個體中降低igif產生 之方法，包括施用在此所述之任何化合物、醫藥組合物或 合併物及在醫藥上可接受之載體至該個體之步驟。 本發明之再一個具體實施例提供在個體中降低IFN•广產 生之方法，包括施用在此所述之任何化合物、醫藥組合物 或合併物及在醫藥上可接受之載體至該個體之步驟。 雖然本發明焦注在使用在此揭示之化合物以預防或治療 IL-1、細胞計劃;周亡、IGIF和IFN_r中介之疾病，但本 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0^--------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 發明之化合物亦可作爲其他半胱胺酸蛋白酶之抑制劑。 本發明之化合物亦可作爲商業試劑，其有效地結合至卡 帕S母或其他半胱胺故蛋白酶，包括但不限於ICE。作爲商 業试劑’本發明之化合物及其衍生物可在〗c E和〗c e同質 物之生化或細胞分析法中用以封阻目標肽之蛋白分解或可 經衍生化以結合至穩定樹脂，作爲親和力層析法應用之栓 住受負。特性化商用半胱胺酸蛋白酶抑制劑之此些及其他 用途將對熟請此技藝者很清楚的。 以期本發明能更全然地瞭解，以下之實施例經説明。此 些實施例僅爲説明之目的及不在以任何方式構成限制本發 明之範疇。 一般方法 分析級HPLC條件： 管柱：C-18，粒度：5微米，孔徑：1〇〇埃， 管柱大小：4.6 X 150毫米 溶劑 A : 0.1%TFA/l%MeCN/98.9% 水 溶劑 B : 0.1%TFA/99.9%MeCN 梯度：在20分内在1毫升/分之流速下A至B 管柱：氰基，粒度：5毫米，孔徑：100埃， 管柱大小：4.6 X 150毫米 溶劑 A : 0.1%TFA/l%MeCN/98.9% 水
溶劑 B : 0.1%TFA/99.9%MeCN 梯度：在20分内在1毫升/分之流速下A/B = 99%/1%至 5 0%/50% -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ HPLC質譜分析 所有質譜數據使用微質量QUattroII三次四極 管質譜儀（貝爾里，麻州）收集，其裝有交流電噴式離子 源。質譜儀與由惠普製造之HPLC系統（HP1100)偶合。系 統之自動取樣機爲吉爾生（Gilson)215(米杜頓，威斯康辛 州）液體處理機。所有設備由自微質量購買之MassLynx套 裝軟體控制。 質譜分析由液相層析法_MS進行以同時測定純度及確認 分子量。在樣品純度已由其他方法決定之例中，使用流體 注射分析（FIA)，而非全部層析分析。在所有例中，收集 正和負離子兩種質譜圖。 f譜-里€得:爲所有實驗，質譜儀配置予具交流計 數電極I電噴模式。分流器經用以降低自HpLC之流體至原 來流體之40%。入口溫度設在14〇乇及乾燥氣流設在最大 訊息。質譜儀之解析經調至〇·65 amu FWHM及數據在質量 中心模式下收集。在正離子模式中，圓錐電壓設在2 5 v， .毛細管電壓爲3.8 kV。在負離子模式中，圓錐電壓設在 25 V及毛細管電壓設在3.5 kV。在正和負兩種離子模式， 獲取全域之時間爲1秒，在掃描間轉換時間爲〇25秒。具預 期为子里少於350 amu之分子掃描之質量範圍爲7〇-5〇〇 m/z，而爲具預期質量多於350 amil之分子，掃描之質量對 電荷比値爲200-1000 m/z。 層』法：液相層析法使用YMC AQ C18管柱（150毫 米x3毫米，具5微米粒度及120埃孔徑）進行。爲全部分 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱)" -- •-----------^9 — I—I—訂·—I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 ___B7 48 ' 五、發明說明（） 析，具0.2%曱酸之MeCN與具0.2 %甲酸之水合併以形成溶 析梯度。梯度側析圖由以下組成：以15% MeCN ··水開始 及在1 0分内線性增加MeCN之量至9 0 %。該濃度在回至初 條件保持恆定2分。在整個分析期間，流速爲〇.9毫升/分。
^體注射條件：水對MeCN之1 : 1混合液（兩者具加入 0.2%甲酸）經用以獲取FI A數據。流速設在0.3毫升/分。 lK NMR 所有1H NMR圖譜使用布魯克（Bruker)儀器ΑΜΧ-500 NMR分光計在給定之溶劑中獲取。 合成方法 製備具體實施例C，式I化合物之一般程序（反應圖式卜VI) 製備類似物5a-5bd之程序。 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 49 五、發明說明（）
反應圖式I
裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應圖式I-VIII中，可變基LR指鍵連物-樹脂及如上 示反應圖式I中界定。 步驟1 : 6.7克部分（0.8毫莫耳/克裝載量，5.36毫莫耳）4-甲*基二苯甲基胺氫氯鹽^脂（反應圖式I)以DMF(3x50毫 升）、10% DIEA/DMF(3x50牽升）和N-甲盖吡咯啶酮 (NMP)(3x50毫升）清洗。在洗過樹脂在25毫升NMP之懸 浮液中，連續加入化合物1(1.1當量，3.5克，5·90毫莫 , -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 心 50 五、發明說明（） 耳）、DIEA(3.33當量、3.1毫升、17 70毫莫耳）、1-羥基苯 幷三峻水合物（HOBt)(l.l當量，797毫克，5.90毫莫耳）和 0-苯幷三唾-N，N，N，N，-四甲基錁六氟磷酸鹽（HBTU)(1.1 S里’ 2.24克’ 5·90愛莫耳）〇化合物1係根據α·Μ. Murphy 等人，LAm.Chem.Soc·，1 14, 3 156-3 157 頁（1992 )之文獻程 序製備。混合液在室溫下使用腕臂振盪器旋轉過夜。 生成之混合液經過濾及樹脂以D M F潤洗，然後以1 2毫升 2 0 %乙酸酐在D M F之溶液在室溫下處理3 〇分。混合液經 過濾，及樹脂連續以DMF(2x50毫升）、CH3OH(50毫 升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x50 毫升）、CH3OH(50 毫升）及 CH2C12( 3x50毫升）清洗。在眞空乾燥後，得到9 〇克樹脂 2(0.48毫莫耳/克裝載量）。 步驟2 :在4.5克樹脂2(0.48毫莫耳/克，2.16毫莫耳）中， 加入2 5毫升2 0 %六氫吡啶在d M F之溶液。懸浮液在室溫 下旋轉5分及滴乾。該程序經重複2 〇分。樹脂然後連續以 DMF(2x40 毫升）、CH3〇H(40 毫升）、CH2C12(2x40 毫 升）、CH3OH(40毫升）和NMP(40毫升）清洗。在樹脂在 40¾升NMP之懸浮液中，連續加入2 92克N_Fm〇c•脯胺酸 (4當量，8.64毫莫耳）、3.0毫升〇1£八（8當量，17.28毫莫 耳）、1.17 克 HOBt(4 當量，8.64 毫莫耳）及 3.27 克 HBTU(4 當量，8·64毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此 偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以dmF( 2x40毫 升）、CH3OH(40 毫升）、1 : i DMF/CH2Cl2(2x40 毫升）、 CH3〇H(40^升）及CH2C12(3x40毫升）清洗，及在眞空中 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ---------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 短暫乾燥，得到樹脂3。 步驟3 :樹脂3在25毫升20%六氫吡啶在DMF溶液之懸浮 液在室溫下旋轉5分。懸浮液經縮乾。此程序經重複2 0 分。樹脂連續以DMF(2x40毫升）、CH3OH(40毫升）、 CH2C12(2x40 毫升）、CH3OH(40 毫升）和 NMP(2x40 毫升) 清洗。在樹脂在40毫升NMP之懸浮液中，連續加入2.93克 N-Fmoc-纈胺酸（4當量，8.64毫莫耳）、3.0毫升DIEA(8當 量’ 17.28毫莫耳）、1_17克HOBt(4當量，8.64毫莫耳）和 3.27克HBTU(4當量，8.64毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉 過夜及滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以 DMF(2x40 毫升）、CH3OH(40 毫升）、1 : 1 DMF/CH2C12 (2x40 毫升）、CH3OH(40 毫升）和 CH2C12(3x40 毫升）清 洗，及在眞空中乾燥，得到樹脂4(0.45毫莫耳/克）。 步驟4 :在〇·〇5毫莫耳部分之樹脂4中，加入2毫升20 %六 氫吡啶在D M F之溶液。懸浮液在室溫下旋轉5分，及滴 乾。此程序經重複2 0分。生成之樹脂連續以d M F (3 X 5毫 升）、CH3OH(5毫升）和ΝΜΡ(3χ5毫升）清洗。想要之羧酸 然後經加入（4當量，0.2毫莫耳），接著〇·8毫升〇·25莫耳濃 度HOBt在ΝΜΡ之溶液、0.14毫升DIEA(8當量，0.4毫莫耳） 及0.8毫升〇·25莫耳濃度在HBTU在NMP之溶液。混合液在 室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以D M F ( 2 X 5毫升）、
CH3OH(5 毫升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x5 毫升）、CH3〇H (5¾升）和CH2C12(3x5毫升）清洗，及在眞空中乾燥。2毫 升部分之9 5 % T F A在水之溶液然後經加入樹脂中。混合液 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 --— —______Β7__ 五、發明說明（52) 在室溫下攪拌i小時及過濾。濾液經蒸發，及殘留物在乙 腈-水中溶取及由製備級HPLC純化，得到化合物5a-5bd。 爲實施例 5a-5bd、7a-7at、9a-9g、15a-15f、16a-16b N 17a-17e、18a-18f > 20a-20t \23a-23i > 24a-24e、25a-25e、26a-26h、27a-27n、28a-28c、29a-29s、32a-32e得到之產物產量、分析級HPLC條件、 HPLC滯留時間、產物純度及質譜數據經提供於表1中，除 非另有説明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至丄！ 實施例之物理數據 實施例 產量 (亳克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 5a 1.0 5-45%/10? 4.66 92 475.2 5b 1.0 5-45%/10’ 6.86 85 457.2 5c 4.0 5-45%/10f 5.98 85 469.2 5d 1.5 5-45%/10’ 6.82 95 467.5 5e 1.0 5-45%/10f 5.52 95 418.2 5f 0.6 5-45%/10f 4.28 93 434.2 6.4 10-60%/10’ 8.57 97 504.7(+Na) 5h 15.6 10-60%/10’ 4.51 99 459.2 5i 6.6 5%-90%/10’ 9.34 90 506.1 5j 5.1 5%-90%/10f 10.04 95 506.1 5k 10.7 5%-90%/10, 8.64 85 520.1 51 6.6 5%-90%/10! 8.72 85 540.1 5m 6.8 5%-90%/10’ 7.89 85 502.0 5n 1.9 5%-0%/10， 6.46 85 494.1 5o 3.8 5%-90%/10, 7.04 85 506.1 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 53 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 5p 6.8 5%-90%/10, 11.62 95 576.0 5q 2.2 5%-90%/10? 9.72 90 508.1 5r 3.8 5%-90%/10f 7.27 85 462.1 5s 4.3 5%-90%/10’ 6.46 90 470.1 5t 5.9 5%_60%/9， 60%-90%/2, 10.27 90 486.2 5u 3.1 5%-60%/9? 60%_90%/2, 9.09 80 522.1 5v 1.0 5%-60%/9f 60%-90%/2, 11.63 85 502.2 5w 10.3 5%-60%/9f 60%-90%/2f 8.75 95 470.2 5x 8.8 5%-60%/9f 60%_90%/2, 8.88 95 565.1 5y 6.6 5%-60%/9? 60%-90%/2? 12.32 95 518.2 5z 10.2 5%-60%/9, 60%-90%/2, 12.63 95 502.2 5aa 2.5 5%-60%/9， 60%-90%/2f 9.57 95 554.1 5ab 7.8 5%-60%/9， 60%-90%/2， 10.54 85 538.2 5ac 1.4 5%_60%/9， 60%-90%/2， 9.28 95 476.2 5ad 5.3 5%-60%/9, 60%-90%/2， 6.51 85 469.2 5ae 4.3 5%-60%/9, 60%-90%/2, 9.81 95 551.1 5af 0.9 5%-60%/9， 60%-90%/2, 9.98 90 547.4 5ag 5.7 5%-60%/9， 10.31 90 526.2 -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 54五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 60%·90%/2, 5ah 1.4 5%-60%/9? 60%·90%/2， 8.13 85 542.1 5ai 10.9 10%-90%/10’ 5.88 85 584.2 5aj 4.2 10%-90%/10’ 5.89 90 556.2 5ak 7.8 10%-90%/10’ 5.54 85 568.3 5al 8.4 10%-90%/10’ 6.25 95 516.2 5am 7.6 10%-90%/10f 6.49 95 474.3 5an 6.2 io%-9〇%/i(y 6.00 95 500.2 5ao 9.4 ιο%-9〇%/ισ 6.68 95 581.3 5ap 6.4 10%-90%/10’ 4.30 90 500.3 5aq 5.2 10%·90%/10’ 6.45 95 559.2 5ar 1.4 10%-90%/10’ 5.38 90 561.3 5as 16.2 10%-90%/W 4.25 95 475.2 5at 15.4 10%-90%/10, 6.68 95 560.3 5au 5.9 10%-90%/KV 6.70 90 498.3 5av 4.1 10%-90%/10’ 5.13 85 531.2 5aw 5.5 10%-90%/KV 6.53 85 570.3 5ax 14.0 10%-90%/10! 6.26 90 557.3 5ay 10.4 10%-90%/10’ 6.52 90 510.3 5az 9.2 10%-90%/10f 5.96 95 522.3 5ba 8.5 10%-90%/10’ 6.69 95 562.3 5bb 4.6 10%-90%/KV 6.00 85 520.2 5bc 8.8 10%-90%/10, 4.96 90 546.2 5bd 8.2 10%-90%/10’ 8.01 95 536.3 7a 2.1 5-45%/10’ 5.28 86 440.2 7b 1.7 5-45%/10f 4.12 94 390.2 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 55五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 7c 0.5 5-45%/10? 4.04 94 434.2 Id 1.1 5-45%/10’ 4.29 95 441.2 7e 1.1 5-45%/10? 3.28 98 447.2 If 1.0 5-45%/10f 3.96 97 420.2 7g 11.0 10%·90%/10’ 4.00 95 483.4 7h 6.0 10%-90%/10f 4.90 95 439.3 7i 12.0 10%-90%/10’ 6.40 95 474.3 7i 6.6 10%-90%/10f 4.50 95 461.4 7k 4.0 10%-90%/10? 5.40 95 480.4 71 8.6 10%-90%/10’ 2.61 95 435.3 7m 6.0 10%-90%/10’ 4.29 95 438.4 7n 15.4 10%-90%/10? 2.00 85 433.4 7o 8.4 10%-90%/10, 4.01 90 470.0 7p 3.0 10%-90%/10? 4.61 95 434.4 7q 5.7 10%-90%/10’ 3.89 95 434.3 7r 8.8 10%-90%/10? 2.94 95 425.3 7s 10.5 10%-90%/10’ 3.89 90 433.4 7t 6.9 10%-90%/10’ 2.45 85 419.3 7u 11.6 10%-90%/10r 1.98 85 433.3 7v 4.6 10%_90%/10’ 4.60 95 489.4 7w 13.8 10%-90%/10’ 4.20 95 453.3 7x 6.0 10%-90%/10, 3.90 95 483.2 7y 12.0 10%-90%/10, 5.40 95 489.2 7z 10.0 10%-90%/10’ 5.40 95 517.2 7aa 11.0 10%-90%/10’ 5.30 95 453.8 7ab 10.0 10%-90%/10’ 5.60 95 595.1 7ac 3.9 10-60%/10f 4.59 88 469.2 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 56五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 7ad 13.0 5-45%/10’ 4.48 88 415.2 7ae 4.9 5-45%/10’ 4.37 88 426.2 7af 20.6 5-45%/10, 4.68 86 405.3 7ag 14.9 5-45%/10’ 4.78 82 406.3 7ah 9.5 5-45%/10, 7.40 91 447.3(+Na) 7ai 10.8 5-45%/10’ 9.21 95 480.8(+Na) 7aj 8.3 5-45%/10’ 9.14 92 481.1(+Na) 7ak 13.6 5-45%/10f 8.05 96 464.8(+Na) 7al 8.1 5-45%/10’ 7.04 91 448.8(+Na) 7am 7.8 5-45%/10, 8.54 90 480.4(+Na) 7an 4.3 5-45%/10’ 7.48 88 460.9(+Na) 7ao 13.5 5-45%/10’ 7.45 92 460.7(+Na) 7ap 2.5 5-45%/ΐσ 6.52 93 440.3(+Na) 7aq 1.4 5-45%/10’ 3.30 84 405.2 7ar 15.10 5-45%/10’ 3.79 97 413.30 7as 15.70 5-45%/10’ 5.50 88 441.30 7at 22.20 5-45%/ΐσ 4.49 94 415.30 9a 0.5 10-60%/Ky 7.08 98 527.4(+Na) 9b 1.2 10-60%/10f 8.31 93 570.5(+Na) 9c 2.5 10-60%/10’ 8.46 97 569.6 9d 1.2 10-60%/10f 7.22 85 562.1 9e 0.4 10-60%/10f 7.86 95 543.2(+Na) 9f 4.3 10-60%/10’ 8.11 96 542.5 9g 2.1 10-60%/10f 7.18 93 526.3 15a 1.0 10%_60%/10f 5.76 95 477.6 15b 3.9 10%-60%/10’ 6.32 91 483.8 15c 2.9 10%-90%/10f 3.30 85 463.3 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 57五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(Μ+Η 或 M+Na) 15d 1.3 10%-90%/10’ 4.26 95 531 15e 1.0 10%-90%/10’ 3.10 85 482.3 15f 1.2 10%-90%/10, 3.60 95 484.6 16a 2.5 10%-90%/10? 2.80 95 456.3 16b 6.0 10%-90%/10’ 1.90 95 454.2 17a 1.0 10%-90%/10’ 3.30 85 496.8 17b 1.1 10%-90%/10’ 3.62 85 498.3 17c 2.3 10%-90%/10f 5.80 95 573.2 17d 1.6 10%-90%/10’ 1.60 95 525.1 17e 1.5 10%-90%/10f 2.62 95 526.3 18a 1.0 10%-90%/10’ 3.90 95 528.3 18b 1.2 10%-90%/10, 5.27 95 562.3 18c 2.2 10%-90%/1& 4.09 95 499.2 18d 1.5 10%-90%/10’ 3.78 95 498.3 18e 1.2 10%_90%/10’ 4.78 95 541.3 18f 7.1 10%-90%/10? 3.84 98 526.1 20a 2.0 5-45%/10’ 6.95 91 483.2 20b 1.3 5-45%/10’ 7.58 99 482.2 20c 2.5 10%-90%/10, 5.89 85 483.3 20d 4.3 10%-90%/10f 4.09 90 471.3 20e 3.6 10%-90%/10’ 4.65 95 455.3 20f 12.2 10%-90%/10’ 3.25 95 518.3 2〇g 12.1 10%_90%/10’ 5.01 90 487.2 20h 3.3 10%-90%/10’ 4.30 90 533.2 20i 5.0 10%-90%/10, 4.16 90 485.2 2〇i 1.3 10%-90%/10’ 3.45 85 531.2 20k 9.7 10%·90%/10’ 5.41 90 516.2 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . ^裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 58五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 201 3.8 ιο%-9〇%ησ 3.73 85 504.2 20m 6.6 10%-90%/10’ 4.52 90 488.2 20η 1.8 10%-90%/lff 2.85 90 551.2 20ο 7.0 10%-90%/10f 4.70 95 520.2 20ρ 1.2 10%-90%/10’ 4.00 95 566.2 20q 2.3 10%-90%/10’ 4.93 95 481.3 20r 3.6 10%-90%/10’ 4.45 95 519.3 20s 3.0 10%-90%/10’ 4.18 95 552.2 20t 6.0 10%-90%/lff 3.80 90 517.4 23a 21.0 10-60%/10? 8.11 99 495.4 23b 25.0 10-60%/10f 8.94 99 539.8(+Na) 23c 26.0 10-60%/10f 8.55 99 539.9(+Na) 23d 12.6 10%-90%/10f 3.90 85 453.3 23e 8.3 10%-90%/10, 5.16 85 501.3 23f 12.5 10%-90%/10’ 3.41 80 425.3 23g 1.5 10%-90%/10’ 3.34 85 452.3 23h 8.4 10%-90%/10’ 3.84 90 451.3 23i 9.0 10%-90%/10’ 3.78 85 469.4 24a 1.1 10-60%/12’ 8.76 90 480.5 24b 3.1 10-60%/10? 5.14 90 375.4 24c 7.2 10-60%/10f 10.33 96 531.0 24d 3.4 10-60%/10f 6.51 95 426.5(+Na) 24e 6.9 10-60%/10' 7.22 99 455.5 25a 1.9 5-45%/10’ 5.38 85 455.2 25b 1.5 5-45%/10* 6.90 97 483.2 25c 1.0 5-45%/10f 8.09 94 497.2 25d 12.8 5-45%/10f 5.75 88% 453.3 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 59 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 25e 9.5 5-45%/10’ 7.76 90% 495.2 26a 10.2 5-45%/10, 7.36 95 455.1(+Na) 26b 1.1 5-45%/l(V 7.38 89 476.3 26c 13.8 5-45%/10’ 8.13 98 483.2 26d 2.3 5-45%/10’ 10.35 99 503.0 26e 12.8 5-45%/10f 11.11 99 523.2 26f 13.2 10-60%/10f 12.11 99 545.0 26g 0.7 10-60%/10f 10.89 87 523.2 26h 4.4 10-60%/10f 11.62 99 545.8 27a 5.0 10%-90%/10? 4.42 95 475.3 27b 16.4 10-60%/10f 5.20 92 505.1 27c 2.7 5-45%/10f 7.50 82 476.6(+Na) 27d 1.6 5-45%/12’ 8.70 90 503.2 27e 4.4 5-45%/12f 7.80 82 489.2 27f 1.2 5-45%/12? 6.95 85 476.3 27g 2.5 5-45%/12f 6.67 82 510.1 27h 1.1 5-45%/12f 8.49 95 524.1 27i 0.9 5-45%/12? 7.34 90 484.3 27j 4.3 5-45%/12f 5.77 82 470.3 27k 1.3 5-45%/12’ 5.33 95 551.1 271 16.6 5-45%/10f 5.90 91 477.2 27m 7.0 5-45%/10f 7.70 93 494.2 27n 15.1 5-45%/10f 3.99 86 466.2 28a 1.2 5-45%/10’ 5.91 86 487.1 28b 0.5 5-45%/10’ 6.86 98 486.1 28c 1.5 5-45%/10f 7.47 93 515.1 29a 4.5 5-45%/12f 8.21 98 392 -62- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 60五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 產量 (毫克） HPLC梯度 /時間(分） RT (分） 純度 (%) 質譜圖(M+H 或 M+Na) 29b 28.0 5-45%/12f 11.80 96 443.3 29c 1.7 5-45%/10, 3.73 97 415.2 29d 1.7 5_45%/10’ 4.62 89 414.2 29e 0.6 5-45%/10f 4.94 85 436.2 29f 1.1 5-45%/10’ 6.23 97 442.2 29g 1.7 5-45%/ΐσ 6.39 90 457.2 29h 0.7 5-45%/10’ 3.56 92 408.2 29i 0.7 5_45%/10’ 6.50 96 431.2 29j 0.4 5-45%/10’ 7.24 89 445.2 29k 1.6 5_45%/10’ 7.07 90 456.2 291 0.9 5-45%/10’ 3.08 99 408.2 29m 1.5 10-60%/10f 6.68 90 406.3 29n 6.4 10-60%/10f 4.27 87% 422.3 29o 8.4 10-60%/10f 4.42 86% 422.3 29p 13.2 10-60%/10f 5.62 83% 450.3 29q 15.1 5-45%/10’ 3.79 97% 413.3 29r 15.7 5-45%/10’ 5.50 88% 441.3 29s 19.9 5-45%/10’ 4.30 95% 394.3 32a 7.7 5-60%-20f 14.2 90 469.3 32b 4.0 5-60%-20’ 13.4 85 485.1(+Na) 32c 2.5 5-60%-20, 11.1 90 459.3 32d 3.0 5-60%-20' 8.19 95 471.3 32e 4.9 5-600/0-201 14.2 90 486.2 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 β/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
--------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 Β7 63 五、發明說明（）
5ac
5a j
Ο
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 64五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 Α7 Β7 65 五、發明說明（）
5bb 〇
5bd
製備類似物7a-7at之程序 反應圖式II
FmoCs, 步驟3
(lVH 〇
，步骤4 Ri-co2h
V
------------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似物7a-7at如上述反應圖式I地製備，僅在步叙3中以 Fmoc -丙胺酸替代Fmoc-纈胺酸（反應圖式II)。 步驟3 :樹脂3(3.5克，1.75毫.莫耳）在20毫升20%六氫吡 啶在D M F溶液之懸浮液在室溫下旋轉5分。懸浮液經滴 乾。此程序經重複2 0分。樹脂連續以D M F ( 2 X 3 0毫升）、 -68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 66 五、發明說明（ CH3OH(30 毫升）、CH2C12(2x30 毫升）、CH3OH(30 亳升) 和NMP(2x30毫升）清洗。在樹脂在30毫升NMP之懸浮液 中，連續加入1.44克N-Fmoc-丙胺酸（4當量，7.0毫莫 耳）、2·4 毫升 DIEA(8 當量，14.0 毫莫耳）、〇·95 克 H〇Bt(4 當量，7·0毫莫耳）和2·66克HBTU(4當量，7·0毫莫耳）。混 合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此偶合程序經重複3小 時。樹脂然後連績以DMF(2x30毫升）、CH3OH(30毫 升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x30 毫升）、CH3〇H(3〇 毫升）和 CH2C12(3x30毫升）清洗，及在眞空中乾燥，得到樹脂6 (0.50毫莫耳/克）。 步驟4 :在0.125毫莫耳部分之樹脂6中，加入5毫升2〇%六 氫说淀在DMF之溶液。懸浮液在室溫下旋轉5分，及滴 乾。此程序經重複20分。生成之樹脂連續以〇]^1；(3\5毫 升）、CH3OH(5毫升）及NMP(3x5毫升）清洗。想要之羧酸 然後經加入（4當量，0.6毫莫耳），接著2 〇毫升〇 25莫耳濃 度HOBt在NMP之溶液，〇·35毫升DIEA(8當量，1.0毫莫耳) 及2.0毫升0.25莫耳濃度HBTU在NMP之溶液。混合液在室 溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以DMF(3x5毫升）、 CH3OH(5 毫升）、i : ! DMF/CH2Cl2 (2χ5 毫升）、 CH3〇H(5^升）和CH2C12(3x5毫升）清洗，及在眞空中乾 燥。5毫升部分之95% TFA在水之溶液然後經加入樹脂 中’昆口液在至溫下攪拌1小時，及過濾。濾液經蒗發， 及殘留物經溶於乙腈水中及由製備級HPLC純化，得到化 合物 7a-7at。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 69- 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 67
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -an ϋ n ϋ n ϋ n ϋ · ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ 1_1 一 ^ > ϋ —ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 68
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • --------訂·--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 69 五、發明說明（） Ο
7ac
o
Taf
H〇 7al ΟχΗ F〇F 一 ° F 7am 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7ah H o
Cl 7an
--------------------訂·-------· ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7ai -72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 7ao
1243828 A7 B7 70 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 Β7 五、發明說明（ 71 製備物類似物9 a - 9 g之程序 反應圖式111 .
Fmoc^ .C〇28u-t 1 口 步驟1 H 樹脂
•OH ,0〇2〇1>-1 Fmo
、NHFmoc 3o
步驟2
JvJHRi
Bocr-^v^ ^CO20ii-t 7 ^LR 步驟3
Fmoo^ 步驟4 .OH O Fmoc^
步瓛5
裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 峰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 : 10.0克部分（0.75毫莫耳/克裝載重，7·5毫莫耳）農 孔-胺基曱基樹脂（目錄號800047)以DMF(3x40毫升）、 10% DIEA/DMF(3x4 0 毫升）、.DMF 和 NMP(3x40 毫升）清 洗。在以上樹脂中，連續加入化合物、1(0.87當量，3.88 克，6.55毫莫耳）、HBTU(1.14當量，3.13克，8.25毫莫 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4.規格（210 X 297公釐、 ^243828
、發明說明（ 耳）、H0Bt(1.14 當量，1.26 克，8.25 毫莫耳）和 NMP(40 毫 升）。試劑然後由經燒瓶底部起泡通入氮氣在室溫下混合。 加入N，N-二異丙基乙基胺（3·33當量，4·35毫升，25毫莫 耳）及生成之感浮液在室溫下混合過夜，過濾，然後連續以 ΝΜΡ( 3x40毫升）和DMF( 3x40毫升）清洗。樹脂然後以50 毫升2 0 %乙酸酐在d M F之溶液在室溫下處理3 8分。混合 液經過濾，及樹脂連續以ΝΜΡ(3χ4〇毫升）、 CH2C12(3x40 毫升）、1 : i cH3OH/CH2C12(3x40 毫升） 和CH3 OH (3x40毫升）清洗。在眞空中乾燥後，得到13 76 克樹脂2 (0.35毫莫耳/克裝載量）。 步驟2 : 7個反應容器各裝入18ι毫克樹脂2(〇.48毫莫耳/ 克，0.063毫莫耳），然後以CH2Cl2(3xl毫升）和ΝΜΡ (3 X 1愛升）洗。然後各容器以1毫升2 5 %六氯p比淀在 D M F之丨谷液處理及在室溫下混合（振邊混合）1 $分。此程序 經重複3次。各容器然後以ΝΜΡ (3x1毫升）清洗3次。容器 然後以500微升0.4莫耳濃度（2S，4R)-Fm〇C_4 -胺基-卜 Boc-吡咯啶-2-羧酸/0.4莫耳濃度HOBt/NMP之溶液、500 微升〇·4莫耳濃度HBTU/NMP之溶液和250微升1.6莫耳濃 度DIEA/NMP之溶液處理及在室溫下混合3小時。混合後， 容器經滴乾及此程序經重複。 步驟3 :生成之樹脂以Ν Μ P ( 3 X 1毫升）清洗及然後以1毫升 2 5 %六氫吡啶在D M F之溶液處理及在室溫下混合（振盪混 合）1 5分。此程序經重複3次。生成之樹脂以Ν Μ Ρ ( 3 X 1毫 升）清洗，然後以乙酸酐，或異氰酸異丙酯，或甲磺醯氯， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或氣甲酸甲酯處理。爲乙酸酐：加入300微升16莫耳濃度 DIEA/NMP溶液及1毫升〇 5莫耳濃度乙酸酐/〇125莫耳濃度 DIEA/0.015莫耳濃度之溶液。爲異氰酸異丙 酯：加入300微升1.6莫耳濃度DIEA/NMp溶液及i毫升1莫 耳濃度異氰酸異丙酯在NMP之溶液。爲甲磺醯氣：加入 600微升1莫耳濃度吡啶在（：112〇：12之溶液及6〇〇微升】莫耳 濃度曱磺醯氣在CHsCh之溶液。爲氯甲酸甲酯：加入5〇〇 微升1.6莫耳濃度DIEA/NMP溶液及1毫升〇·7莫耳濃度氣甲 酸甲酯在Ci^Ch之溶液。生成之懸浮液在室溫下混合6小 時’溶劑經滴乾及偶合程序經重複。 步驟4 :生成之樹脂以NMP (3x1毫升）清洗，然後以 TFA/CHsCh之1 : 1混合液在室溫下處理3 〇分。生成之樹 脂然後以CH2Cl2(3xl毫升）和NMP(3xl毫升）清洗。樹脂 然後以500微升〇·4莫耳濃度Fmoc 纈胺酸-幾酸/ 〇·4莫耳濃 度HOBt/NMP溶液，500微升〇·4莫耳濃度ΗΒΤϋ/NMP溶 液’及250微升1.6莫耳濃度DIEA/NMP溶液及在室溫下混 合3小時。混合後，容器經滴乾及偶合程序經重複。 步驟5 :生成之樹脂以n Μ P ( 3 X 1毫升）清洗，然後以工毫升 2 5 % ττ氫吡哫在D M F之溶液處理及在室溫下混合（振盪混 合）1 5分。此程序經重複3次。生成之樹脂以ν μ p (3 X 1毫 升）清洗，然後以500微升0.4莫耳濃度1-異喹啉羧酸/0.4莫 耳濃度HOBt/NMP溶液或500微升0.4莫耳濃度對甲氧苯甲 酸/0.4莫耳濃度HOBt/NMP溶液處理。生成之混合液以5〇〇 微升0.4莫耳濃度HBTU/NMP溶液及250微升1.6莫耳濃度 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱） " -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 ----訂i ♦ 1243828
五、發明説明（74 細A/NMP溶液處理，然後在室溫下混合3小時，溶液經滴 乾及程序經重複。生成之樹脂以丨5亳升9纟％ T F Α在水之 /合液處理及在室溫下攪拌1小時。濾液經蒸發，及殘留物 在DMF/乙腈/水之2 : 1 : 2混合液中溶取及由製備級HPLC 純化，得到化合物9a-9g。 尺 張 紙 _本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 Α7 Β7 五、發明說明（ 75
合成類似物1 5 - 1 8之程序 反應圖式IV ,Boc
Fmoc/*
COzH
、LR 步驟1 2
Fm〇^H j"〇H R3= CH3orCH(CH3)2 步驟2
Y R1-,
i3 ry8。。 | 八丫 N 丫^ γ〇2ΒιΗ 〇 o W 13, R3=CH(CH3>2 14, R3=CH3
、LR
步驟4ψ f Rw丨人J
r.H
^C〇2H
------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15, R3=CH(CH3)2 R3=CI-b ^co2h 17· R3=CH(Ch^2 18, R3=CH3 類似物15和1 6之製備（反應圖式IV):2-(S) -六氫吡畊-l’，2,4 -三羧酸4 -第三丁基酯^(^h -苐·9 基曱基）酯之合成· -78 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 76 五、發明說明（） 在2-(S)-六氫吡畊羧酸（Lonza)(3克，15毫莫耳）在i : j H20 :二氧六圜（30毫升）之溶液中，加入（Boc)2〇在二氧 六圜（3.3克，15毫莫耳，在5毫升二氧六圜中）之溶液，而 以1當量濃度NaOH維持p Η在1 1。p Η在室溫下維持3小 時。溶液以1當量濃度HC 1調至ρΗ 9.5，冷至〇 °C及以 Fmoc- C 1(3.87克，15毫莫耳）處理。pH維持在9.5下1小時 及混合液在室溫下攪摔過夜。生成之懸浮液經過濾及滤液 以1當量濃度KHSO4處理pH 2，然後以乙酸乙酯（2X75毫 升）萃取。有機層以鹽水和MgS〇4脱水，過濾及濃縮，得到 無色油。油經溶於乙酸乙醋及加至己燒中，在分離後彳导到 3.5 克（5 1%產量）白色固體。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) ^ 1.55 (s，9H)，2.80-3.5 (m，3H)，3.8-4.9 (m, 5H)，5.7 (bs 1H)，7.3 (m，2H)，7.3-7.9 ppm (m，8H)，LC/MS(ES.)m/e 451.3 (M-H)。 步驟1 :在5克樹脂2(0.375毫莫耳/克，毫莫耳）中，加 入2 5愛升2 0 % 7T鼠被淀在D M F之溶液。懸浮液在室溫下 旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 0分。樹脂然後連續以 DMF (2x50 毫升）、CH3OH(50 毫升）、ch2C12(2x50 毫 升）、CH3〇H(50毫升）和NMP(50毫升）清洗。在樹脂在 25毫升NMP之懸浮液中’連續加入3·5克N_Fm〇c_B〇c六 氫峨畊羧酸（4當量，7.48毫莫耳）、1.〇毫升mEA(8當量， 14.96毫莫耳）、LO^HOBtH當量，7·48毫莫耳）和^83克 HBTU (4當量，7.48毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及 滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ----- •-----------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 77 i、發明說明（） DMF(2x5(^ 升）、CH3〇H(50 亳升）、！：丄 Dmf/CH2C12 (2x50^：升）、CH3OH(1x50 毫升）和CH2Cl2(3x5〇 毫升） 清洗，及在眞空中短暫乾燥，得到樹脂1 〇。 步驟2 :在5克（0.335毫莫耳/克裝載量，i 675毫莫耳）之1〇 中，加入2 5毫升2 0 %六氫吡啶在d M F之溶液。懸浮液在 室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 〇分。樹脂然後連 續以 DMF (2x50 毫升）、CH3〇H(50 毫升）、CH2C12 (2χ50φ 升）、CH3OH(50 毫升）和 NMP(2x50 毫升）清 洗。在樹脂在25毫升NMP之懸浮液中，連續加入2.〇8克 N_Fmoc_顯胺酸或N_Fmoc_丙胺酸（4當量，ό·7毫莫耳）、 1·17 φ 升 DIEA(4 當量，6.7 毫莫耳）、0.905 克 HOBt(4 當 量，6.7毫莫耳）和1.38克HBTU (4當量，3·66毫莫耳）。混 合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此偶合程序經重複3小 時。樹脂然後連續以DMF(2x50毫升）、CH3OH(50毫 升）、1 : 1 DMF/CH2C12(2x50 毫升）、CH3〇H(50 毫升）和 c Η 2 C 12 ( 3 X 5 0毫升）清洗，及在眞空中乾燥，分別得到樹 脂11或12(0.35毫莫耳/克，5克）。 步驟3 :在1.5克（0.165毫莫耳）部分之樹脂11或12中，加 入2毫升2 0 % re風ρ比淀在D M F之落液。懸浮液在室溫下旋 轉5分，及滴乾。此程序經重複20分。生成之樹脂連續以 DMF (3x15 毫升）、CH3OH(15 毫升）和 ΝΜΡ(3χ15 毫升） 清洗。想要之羧酸然後經加入（4當量，〇·66毫莫耳），接著 0.25 克 HOBt(0.66 毫莫耳）、0.12 毫升 DIEA(4 當量，〇.66毫 莫耳）和0.89克（0.66毫莫耳）HBTU在NMP。混合液在室溫 -80- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^243828 A7 '------ —_B7_ 78 —— 五、發明說明（） ； 下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以DM F ( 2 X 1 5毫升）、 CH3OH (15 毫升）、1 : 1 DMF/CH2Cl2(2xl5 毫升）、 CH3OH (15毫升）和ch2C12(3x15毫升）清洗，及在眞空中 乾燥，得到1 3或1 4。 步驟4 : 2毫升部分之95% TFA在水之溶液然後經加入樹脂 中。混合液在室溫下攪拌丨小時，及過濾。濾液經蒸發， 及殘留物在乙腈-水中溶取及由製備級HPLC純化，得到化 合物15和16。 ------------牡衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 79 五、發明說明（） 合成類似物1 7和1 8之程序（見反應圖式I V ): 步驟5 ··樹脂13或14以2毫升25% TFA/CH2C12處理30分 及以 DMF(2x5 毫升）、10% DIEA/CH2C12(2x5 毫升）、 DMF/CH2C12(2x5 毫升）、CH3OH(5 毫升）和 CH2C12(3x5 毫升）清洗及乾燥5分。生成之樹脂以NMP(3xl毫升）清 洗，然後以乙酸奸，或甲氧基乙酸，或2 -丙績醯氣，或異 氰酸異丙自旨’或甲績醯氣，或氣甲酸曱g旨根據用以製備類 似物9之程序（反應圖式III)處理。化合物17和18如在步驟 4中所述化合物1 5和1 6地獲得。 化合物1 7 a和1 7 b由還原性胺化作用使用N a (Ο Ac ) 3 B Η和 HCHO(38% 在 Η20 中，0.2 毫升）及 CH3COOH(0.02 毫升）在 步驟4前製備及化合物18c由光氣，在步驟4前接著氨處理 製備0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂----- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明說明（
H2N
H2N
?
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----
18b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ίί
η2ν
83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 81 · 五、發明說明（）. 製備類似物20之程序。 * ： 化合物2 0 a -2 01彳系根據..所述化合物5之#呈序（反應圖式I) ·· 製備，僅在步驟3中以適當之Fmoc-胺基酸取代Fmoc-纈胺 酸（反應圖式V)。· · ，
反應圖式V
3-·({ 1-[2-(4-胺基-3- t；苄醯基胺基）-3 -甲基磺醯基丙醯 基]吡咯啶-2 -羰基h胺基）-4 -氧丁酸（20i)之製備。 , 0· 132毫莫耳樹脂3在4毫升2 0 %六氫吡啶在D μ F之懸浮 *% · 液在室溫下旋轉5分，及混合液滴乾。此程序經重複2 〇 分。樹脂·連續以 DMF (2 次）、CH3〇H(l 次）、CH2C12 (2 次）、C Η 3 Ο Η ( 1次）和Ν Μ P ( 2.次）清洗。在樹脂在4毫升 Ν Μ Ρ之，懸浮液中，連續加入189毫克N、- Fmoc -甲基半胱胺 酸（4奮量，0.528毫莫耳）、0.185毫升DIEA(8當量，1.056 -84- 本紙張尺度適用中國國家橈準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1243828 B7_ 82 "" 一 五、發明說明（） 毫莫耳）、7 1毫克H0Bt(4當量，0.528毫莫耳）和200毫克 HBTU (4當量，0.528毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜 及滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂然後連續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）和 1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、 CH3OH(l次）和CH2C12(3次）清洗，及在眞空中乾燥。 1 〇〇毫克此樹脂在2毫升2 0 %六氫说淀在D M F之懸浮液在 室溫下旋轉5分，及滴乾。此程序經重複2 〇分。樹脂連續 以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3〇H (1次）和Ν Μ P ( 2次）清洗。在樹脂在2毫升Ν Μ P之懸浮液 中’連續加入38毫克4 -胺基-3 -氣苯甲酸（4當量，〇.2毫莫 耳）、0.140毫升DIEA(8當量，0.4毫莫耳）、27毫克HOBt (4當量，0.2毫莫耳）和76毫克HBTU (4當量，〇·4毫莫 耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂然後連續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）和 1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、 CH30H(1次）和CH2Cl2(3次）清洗，及在眞空中乾燥。樹 脂然後以2毫升95 % TF A在水中處理1小時。懸浮液經過 濾，濾液在眞空中濃縮及由製備級HPLC純化，得到標題化 合物（2 0i)。 3-({1-[2-(3,5 -二氣- 4-¾基宇醯基胺基）-4 -甲基績g盛基 丁酿基]#bp各咬-2-窥基}-胺基）-4 -氧丁酸（20p)之製備。 化合物20p係根據所用爲製備20i之程序製備，使用N-Fmoc -曱硫胺酸爲與樹脂3偶合之第1個成份，3，5 -二氣-4 -羥基苯甲酸爲第2個成份。 3-[(1-{2-[(異喹啉-1-羰基）胺基]-3 -甲磺醯基丙酿基},比 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 83 五、發明說明（） 咯啶-2-羰基）-胺基卜4 -氧丁酸（20r)之製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-Fmoc甲基半胱胺酸經氧化成相對應之颯，使用Β·Μ· Trost 和 D.P. Curran,四面體信函 22, 1287-190 (1981 )之方 法。在0°C下攪拌之0.714克（2毫莫耳）N-Fmoc甲基半胱胺 酸在24毫升(：113011-水1:1溶液之溶液中，加入3.68克（3 當量，6毫莫耳）氧，TM。混合液在室溫下攪拌48小時，以 水稀釋，使用6當量濃度HC1酸化至PH2，及以3個100毫 升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液經脱水（MgS04) 及在眞空中濃縮，得到0.700克（8 9%產量）之颯4 NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 2.97 (s，3H)，3.49-3.59 (m，2H)，4·25 (m，1H)，4.30-4.38 (m, 2H), 4.46 (m，1H)，7·33 (t，2H)，7·42 (t，2H)，7.70-8.00 (m，4H) ; C19H19N06S 正確質量理論値 m/e 389.09，實驗値m/e 390.2。 0.250毫莫耳樹脂3在i〇毫升20%六氫吡啶在DMF之懸浮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液在室溫下旋轉5分，及混合液滴乾。此程序經重複2 〇 分。樹脂連續以 DMF(2 次）、CH3〇H(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3OH(l次）和NMP(2次）清洗。在樹脂在6毫升 NMP之懸浮液中，連續加入2〇〇毫克N-Fmoc-甲基半胱胺 酸颯（4當量，0.50毫莫耳）、0.175毫升〇ΙΕΑ(8當量，1.00 毫莫耳）、70毫克HOBt(4當量，〇·50毫莫耳）和188毫克 HBTU (4當量，〇·50毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及 滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂連續以D M F (2次）、 CH3OH(l 次）、！ ： i DMF/CH2C12(2 次）、ch3〇h(1 次） 和CH2C12(3次）清洗，及在眞空中乾燥。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 心 84五、發明說明（） 150毫克此樹脂在4毫升2 0 %六氫吡啶在D M F之懸浮液在 室溫下旋轉5分，及滴乾。此程序經重複2 0分。樹脂連續 以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3OH (1次）和Ν Μ P ( 2次）清洗。在樹脂在3毫升Ν Μ P之懸浮液 中，連續加入52毫克1-異喹啉羧酸（4當量，0.3毫莫耳）、 0.104毫升DIEA(8當量，0.6毫莫耳）、37毫克HOBt (4當 量，0.3毫莫耳）和104毫克HBTU (4當量，〇·3毫莫耳）。混 合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂連續以DMF(2次）、 CH3OH(l 次）和 1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l 次） 和C Η 2 C 12 ( 3次）清洗，及在眞空中乾燥。樹脂然後以2毫 升9 5 % T F Α在水中處理1小時。懸浮液經過遽，濾液在眞 空中濃縮及由製備級HPLC純化，得到標題化合物（2 〇 Γ )。 3-({1-[2-(3,5 -二氯-4-幾基苄醯基胺基）-3_甲績疏基丙 Β盛基]吨洛淀-2-談基}-胺基）-4 -氧丁酸（2〇s)之製備。 化合物20s係根據所用爲製備20 i之程序製備，使用3,5-二氣-4-羥基苯甲酸替代1_異喹啉羧酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ο
^〇2〇Κι
Cl. 20β
20f
Η2Ν
Cl
201
H2N
HO 20k
HO
Cl
HO
Cl 味4: 〇 人
H
：o2h • H 20m 〇
20n 88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I — — — — — — — — — — ^氏· I I I I I - - \Γ — — — — — — — — ur^r <口 Λ.^—^(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828
86 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
製備類似物23之程序。 化合物23a-23Hf、根據所述爲化合物7之程序（反應圖式 Π)製備，僅在步驟2中以適當之Fm〇C-胺基酸替代-脯 胺酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 本紙張尺度適用中國國蒙標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
五、發明說明（87)
反應圖式VI
步驟 4 Ri-〇〇2H
-------------------訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-({2-[2-(4 -胺基-3-氣-爷驢基胺基）丙g盔基]-4·甲基-3,4-二氫-21^-吡唑-3-羰基}胺基）-4-氧丁酸（238)之製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 備。 .化合物23 g係根據所述、化合物7之程序製備，僅在步驟 2中以4 -甲基·4,5_二氫吡唑-1,5:二羧酸1-(9H -苐-9-基 甲基）酯替代Fmoc_脯胺酸（反應圖式II)、。 4 -曱基-4,5-二氧吡唑-1，5-二羧酸1-(91*1-苐-9-基曱基）酯 -90- 1 曹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之製備： 在650毫克（2毫莫耳）（1〇1〇-二甲基-33-二氧_凡6·嘧· 4-吖三環[5.2.1 ·〇〇,〇]癸-4·基 M4-甲基-3,扣二氫-2H-吡唑-3-基）甲酮(L_Am· Chem. Soc·，119, 8379-8380 頁 (1997))在6毫升水和14毫升THF在〇r下攪拌之溶液中， 加入420毫克（10毫莫耳，5當量）氫氧化鋰。混合液在 下攪拌2小時及在室溫下3〇分，以2〇毫升水稀釋及以乙醚 (20毫升）清洗。溶液之pH然後經調至9，及加入519毫克 (2 *莫耳，1當量）Fnioc-C1s 3毫升二氧六圜之溶液。混 白液在▲✓皿下攪拌過夜，以乙醚清洗，酸化至pH2_3及以 3個40毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以鹽 水清洗’脱水（MgS〇4)及在眞空中濃縮，得到690毫克 (9 8 %產量）無色泡沫物，其經鑑定爲標題化合物。！ η nmr (DMS0-d6, 500 ΜΗζ)4 1.2 (d，3H)，3.2 (m，1H)，4.2-4.6 (m， 3H)，7.1 (s，1H)，7.2-7.5 (m，5H)，7.7-8.0 (m，4H)。 C^oHuNsO4之正確質量理論値m/e 350.13，實驗値m/e 351.3 〇 3-({l-[2-(4 -胺基-3 -氯苄醯基胺基）丙醯基]_4_甲氧基-吡咯啶·2_羰基}胺基）_4_氧丁酸（23i)之製備。 化合物2 3 i係根據所述爲化合物7之程序製備，僅在步驟 2中以Fmoc-4 -甲氧基脯胺酸替代Fmoc-脯胺酸（反應圖式 II)。 N-Fmoc-4-甲氧基脯胺酸之製備： 在735毫克（3毫莫耳）N-Boc-4-羥基脯胺酸甲基酯在20 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 - 五、發明說明（） 亳升THF在0°C下攪掉之溶液中，加入79毫克（1〗當量， 3.3毫莫耳）6 0 %氫化納在礦油中。混合液在〇下攪摔i 小時，及加入甲基碘（〇·56毫升，3當量，9毫莫耳）。混合 液在室溫下揽掉過夜’由添加飽和水性氯化铵中止，以水 稀釋，及以3個80毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃取液以鹽水清洗，脱水（MgS〇4)，及在眞空中濃縮，得 到淡黃色油。油在9毫升C Η 3 Ο Η和3毫升水中溶取，及加 入378毫克（3當量，9毫莫耳）氫氧化鋰。混合液在室溫下 攪拌過夜，以水稀釋，酸化至ρΗ3及以3個8〇毫升部分之 乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以鹽水清洗，脱水 (MgSCXO及在眞空中濃縮。殘留油在1〇毫升tfA中溶取及 落液在室溫下攪拌2小時，及在眞空中濃縮。殘留油以6毫 升1 0 %水性碳酸鈉和3毫升二氧六圜稀釋，及加入9 _苐基 甲基氣甲酸酯（779毫克，1當量，3毫莫耳）在5毫升二氧六 圜之各液。混合液在室溫下搅拌過夜，以水稀釋，酸化至 pH3及以3個80毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 .取液以鹽水清洗，脱水（MgS〇4)及在眞空中濃縮，得到 油’其由管柱層析法在矽膠上純化，以CH2C 12 / C Η 3 OH 20 : 1溶析，得到600毫克（55%)N-Fm〇c_4-甲氧基脯胺 酸：CnHnNO5之正確質量理論値⑺仏367 14，實驗値m/e 368.4。 在0.125毫莫耳樹脂2中，加入4毫升2〇%六氫吡啶在 D M F中。混合液在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複 20 分。樹脂連續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明說明（） (2次）、CH30H(1次）和NMP(2次）清洗。在樹脂在4毫升 NMP之懸浮液中，連續加入184毫克N_Fmoc-4-曱氧基脯 胺酸（4當量’ 0.50毫莫耳）、0175毫升DIEA(8當量，1.00 毫莫耳）、70毫克HOBt(4當量，0·50毫莫耳）和188毫克 HBTU (4當量，0·50毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及 滴乾。此偶合程序經重複3小時。樹脂連續以d M F (2次）、 CH3OH(l 次）、1 : 1 dmf/ch2ci2(2 次）、CH30H(1 次） 和CH2C1：2(3次）清洗，及在眞空中乾燥。 在樹脂中，加入4毫升2 0 %六氫峨啶在D M F中。混合液 在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 〇分。樹脂連續
以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3OH (1 ’人）及Ν Μ P (2次）清洗。在樹脂在4毫升Ν Μ P之懸浮液 中，連續加入156毫克N-Fmoc-丙胺酸（4當量，0.50毫莫 耳）、0.175毫升DIEA(8當量，1.00毫莫耳）、70毫克HOBt (4當量，0.50毫莫耳）和188毫克HBTU (4當量，0.50毫莫 耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。此偶合程序經重複 3小時。樹脂連續以DMF(2次）、CH3OH(l次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l 次）和 CH2C12(3 次）清洗， 及在眞空中乾燥。 在樹脂中，加入4毫升2 0 %六氫p比淀在D M F中。混合液 在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重複2 0分。樹脂連續 以 DMF (2 次）、CH3OH(l 次）、CH2C12 (2 次）、CH3〇H (1次）和Ν Μ P (2次）清洗。在樹脂在4毫升Ν Μ P之懸浮液 中，連續加入80毫克4-胺基-3-氯苯甲酸（4當量，0.50毫 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 91 莫耳）、0.175毫升DIEA(8當量，L00毫莫耳）、 HOBt (4當量，0.50毫莫耳）和188毫克HBTU (4當量7〇亳克 毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉過夜及滴乾。炉、’Z·50 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）、ϊ :丄 dmf/CH2Ci 曰連a續以 CH3OH(l次）和CH2C12(3次）清洗，及在眞空中二(二次）、 樹脂以4毫升95% TF A在水中處理1小時。混合液經過 滤’濾、液在眞空中濃縮，得到油，其由HPLC純化，得到標 題化合物（23i)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η η2ν
ci 23h 〇
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4·規格（210 x 297公釐） ·壯衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7
24^ i、發明說明（ 92
製備類似物2 4 a - e之程序。 化合物2 4 a - 2 4 e係根據所述爲化合物5之程序（反應圖式I) 製備，僅在步驟2中以Fmoc-—氮四圜羧酸或反:_2-苯基-Fmoc —氮四圜叛酸替代Fmoc _脯胺酸。
24b
24C 製備類似物25之程序。 化合物25a-25e係根據所述爲化合物5和7之程序（反應 圖式I和反應圖式II)製備，僅在步驟2中以Fmoc-2(S)-六 氫吡啶甲酸替代Fmoc -脯胺酸及在步驟3中偶合,Fmoc -纈胺 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） -----------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸或Fmoc =丙胺酸或Fmoc =第三白胺酸
h2n
Cl.
rC〇2H
〇 25d
製備類似物26a-h之程序。 化合物2 6 a - 2 6 h係根據所述爲化合物2 3之程序（反應圖 式VI)製備，僅在步驟3中以Fmoc-纈胺酸替代Fmoc-丙胺 酸0 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 94 五、發明說明（）·
〇όΛί^\η 26b °^\γχ°〇2ΗΛ\η
HO
k 26f H O OsPh^\9x°'：H 26c
〇 〇2H
26h -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備類似物27之程序。 化合物2 7 a - 2 7 η係根據所述爲化合物7之程序（反應圖式 II)製備，僅在步驟2中以Fmoc-4,4-二氟脯胺酸替代Fmoc-脯胺酸。 N-Boc-4,4 -二氟脯胺酸曱基輯之製備： 在9.63毫升（7.2毫莫耳）草醯氣在1〇.6毫升(^2(：12在-7 8 C下攪:掉之落液中’加0.94毫升（13.2毫莫耳）甲基亞石風在 -97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 95 - 五、發明說明（） 15毫升CH2C12之溶液。溶液在_78°C下攪拌30分。1.47克 (6毫莫耳）N-Boc-4 -羥基脯胺酸甲基酯在19毫升ch2C12 之溶液然後經逐滴加入。混合液在_ 7 8 °C下授拌1 ·5小時， 及加入3.34毫升（24毫莫耳）三乙胺。溶液允許溫至室溫及 揽掉過夜。其然後以100¾升CHaCI2稀釋，連續以1〇〇毫升 水、100毫升1當量濃度HC1和100毫升鹽水清洗，脱水 (MgS〇4)及在眞2中濃縮。殘留物由管柱層析法在石夕膠上 純化（以乙酸乙酯/己烷，1 ·· 3溶析），得到i 294克（8 9 %產 量）N-Boc_4-氧脯胺酸甲基酯。iH NMR (5〇〇 MHz，cDcl3) β 1·45 (m，9H)，2·60 (m，1H)，2.95 (m，1H)，3.75 (m，3H)， 3.90 (m，2H)，4.80 (m，1H)。 在808 cs克（3.33¾莫耳）N-Boc-4 -氧脯胺酸甲基酯在 1 3笔升CHsCl2在0 C下攪拌之溶液中，加入〇 88毫升（7 19 笔莫耳，2.2當量）DAST。混合液在〇。〇下攪拌2小時，在 主溫下1 6小時，及倒入冰水中。混合液在室溫下攪拌2小 時。有機層經分開，以水清洗，脱水（MgS〇4)及在眞空中 濃縮。殘留物由管柱層析法在矽膠上純化（以乙酸乙酯_己 烷，1 : 8溶析），得到754毫克（79%產量）二氟化衍生物爲 淡黃色油。4讀11(50(^出，〇〇(：13)4 1.50(111，州)，2.45 (m? 1H), 2.70 (m5 1H), 3.75 (m, 3H)? 3.80 (m, 2H), 4.50 (m? 1H)。 N-Fm〇C-4,4-二氟脯胺酸之製備： 在754 ¾克（2.85¾莫耳）N-B〇c_4,4_二氟脯胺酸曱基酯 在5毫升THF在(TC下檀拌之溶液中，加人179毫克（4 27毫 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） *裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 -r* v 96 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）氫氧化鋰在5毫升水之溶液。溶液在〇 °c下授拌3小 時’在室溫下1小時，以水稀釋，以乙醚萃取，酸化至p Η 2-3，及以2個30毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 取液以鹽水清洗，脱水（MgS04)及在眞空中濃縮，得到652 毫克（9 1%)酸爲淡黃色固體。 652 φ克（2毫莫耳）N-Boc-4,4 -二氟脯胺酸在1〇毫升 1 : 1 TFA/CH2Cl2i溶液在(TC下攪拌45分，及在眞空中 濃縮。殘留物在3毫升二氧六圜中溶取，及加入5毫升1 〇 〇/0 水性碳酸鈉，接著675毫克（1當量）Fmoc - C 1在5毫升二氧 六圜之溶液。混合液在室溫下攪拌1 6小時，以2 0毫升水稀 釋，以2個20毫升部分之乙醚萃取，酸化至pH2，及以3個 30毫升部分之乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以5〇毫升 鹽水清洗，脱水（MgS04)及在眞空中濃縮。殘留物由管柱 層析法在矽膠上純化（以CH2C12/CH30H 10 : 1溶析），得 到850毫克（8 8%) N-Fmoc-4,4 -二氟脯胺酸爲棕色固體。 NMR (500 MHz, CDC13) ^ 2.55 (m, 1H), 2.95 (m5 1H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.80 (m，2H)，4.20 (m，1H)，4.30 (m，2H)，4.55 (m，1H)，7.32 (m，2H)，7.45 (m，2H)，7.70 (m，2H), 7.90 (m, 2H)。 C2〇H17F2N〇4之正確質量理論値m/e 373.1 1，實驗値m/e 374.4。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 97 五、發明說明（） h2n
0 27a a o
ci
Cl ί\"γ^〇2Η 0〇丄 irV 27b
， co2h h2n
HO
nV
H2N
a
27d ci
Cl 27j
H2N
Cl
rc〇2H
27e
0
cf3
托:$7 271 p fi^V rc〇2H -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27f
27m
100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1243828 ____B7 _ 98 五、發明說明（） 化合物2 8 a -2 8 c係根據所述化舍物5*和7之程序（反應圖 式I和反應圖式Π)製備，·僅在步驟2中以Fmoc -二甲硫基脯 . 胺酸替代Fmoc胺酸。
26a, X=N · 28c Z8b, X^c 製備具體實施例A式I化合物之一般程序（反應圖式v 11 -VIII) 具體實施例式I之化合物，其中r4 = h及一個r5 = h : 製備類似物29之程序。 ^ 化合物29a-29s係根據所述爲化合物5之程序（反應圖式I) 製備，僅在步驟2中以Fmoc-丙胺酸替代Fmoc-脯胺酸及在 步驟3中使用Fmoc -纈胺酸或Fmoc -丙胺酸或Fmoc _第三白 胺酸。 -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 1243828 A7 B7 五、發明說明（） 29a
ΛμΜ〇: 23d C〇2H v
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO
29e
O 二 H
^co2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4螞格（210 x 297公釐） 1243828 A7 p B7
29s 100 五、發明說明（）
29〇 29p 製備類似物32之程序。 化合物3 2 a - 3 2 e係根據所述爲化合物5之程序（反應圖式I) 製備，僅在步驟2中以2-(3 -第三丁氧基羰基胺基-2-氧吡 咯啶-1·基）-4·甲基戊酸（3 0)(新系統目錄號BB〇2i〇1 )替 代Fmoc-脯胺酸，接著步驟4(反應圖式VII)。 具體實施例A式I之化合物，其中112和113與其所連結之原 子一起結合形成5員環。 -103- 本紙張尺度適吊中國國家標準（CNS)A4規格（210 & 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 101 五、發明說明（） 反應圖式V11
^C〇2Su-tFmo、V N、NH 步驟1 H2NW{樹脂
O^Bu-t 2 · 广··
OH 〇
Fm〇%人』 Η n、lr
O 步驟2
Ri、
Rl-C〇2H 步微4 y 30
32a
32d -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HO
32b
32e
32c -104 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS)A4'規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 102 五、發明說明（·)
具體實施·例A式I之化合物，其中χ = Ν-(：Η3 反應圖式VIII 步驟3
FmocT-N>yX ^CQ2Bu-t n、lr
3 - ( { 1 - [ Ν -(異喹啉-1 -羰基）-Ν -甲基肼基羰基]吡咯啶-2 -羰基卜胺基}-4·氧丁酸（34)之製備。 0.250毫莫耳樹脂3(反應圖式VIII)在10毫升20 %六氫吡 啶在D M F之懸浮液在室溫下旋轉5分及滴乾。此程序經重 複20分。樹脂連續以DMF(2次）、CH3OH(l次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l 次）和 CH2C12(3 次）清洗， 及短暫滴乾。在樹脂中加入5毫升無水CH2C12、0.128毫升 DIEA(3當量，0.75毫莫耳）和0.400毫升20%光氣在曱苯之 溶液（3當量，〇·75毫莫耳），。.懸浮液在室溫下旋轉1.5小 時。混合液經滴乾，及樹脂以CH2C 1 2清洗數次。在樹脂在 5毫升CH2C12之懸浮液中，加入0.133毫升甲基胼（10當 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------11^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 103 五、發明說明（） 量，2.5毫莫耳）。混合$在室溫下旋轉過夜及滴乾。樹脂 連’續以 DMF(2 次）、CH3OH(l 次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH3OH(l次）和CH2Cl2(3次）清洗，及在眞空中乾 在0.075¾吴耳部分之樹脂在3¾升NMP中，連續加入52 毫克1-異喹啉羧酸（4當量，0.3毫莫耳）、0.19毫升DIEA(8 當量，0·6毫莫耳）、37毫克HOBt (4當量，0.3毫莫耳）和 104毫.冤HBTU (4當量，0.3毫莫耳）。混合液在室溫下旋轉 過夜及滴乾。樹脂連續以DMF(2次）、CH3OH( 1次）、1 : 1 DMF/CH2C12(2 次）、CH30H(1 次）和 CH2C12(3 次）清 洗，在眞空中乾燥。 樹脂以4毫升9 5 % T F A在水中處理1小時。混合液經過 濾。濾液在眞空中濃縮，得到油，其由HPLC純化，得到標 題化合物（34)。 具體實施例A式I之化合物，其中r3 = r3 = h : ；
3-({1-[(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）乙醯基]吡洛啶-2 -羰 基卜胺基）·4-氧丁酸（G1)。 . 如所述爲化合物7地製備，僅在步驟3中以Fmoc -甘胺酸 替代Fmoc -丙胺酸（反應圖式π)，得到4.3毫克標題化合 -106- 裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格咖χ撕公髮） 1243828 A7 B7
^ 心 104 五、發明說明（） 物。LC-MS(ES + ) m/e=425.2 〇
3'({1_[(4 -胺基·3_氣爷撼基胺基）乙酿基]_4,4_二說p比洛 啶-2-羰基}•胺基）-4-氧丁酸（G2)。 f # 如所述爲化合物7和27地製備/僅在步驟3中以Fmoc-甘 胺酸替代Fmoc -丙胺酸（反應圖式II)，·得到100毫克標題化 合物。LC-MS(ES + ) m/e= 461.2 (M+H) 製備具體實施例C式I及具體實施例D式I之化合物之一般程 序，其中Y = C(反應圖式ΙΧ-ΧΧΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 _B7 105 五、發明說明（）
反·應圖式IX
-108- ------------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 106五、發明說明（） 選定環系統之來源 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 107五、發明說明（） 結構 ， 〇 參考文獻 * ΓΥ Merour, J. Y.等人.·， Tetr：w. - iron 32, 2469-2470 頁（1991); ，C〇2H Rossenr K·, Tetrahedron Lett.. 3G. ]6419-6422 頁（1995)。.. 反應圖式X Fmoc^ Cl
35 H-
,S 、OB 甲苯
36
BiM O N=/ rA" ΰ V 39, R=CH3 44t R=4-MeOPh-
1N NaOH
MeOH
〇 h2n
p
Pd(Ph3P)4
DMBA ΆΗ5 CH2CI2/ DMF AKoc^
.CaH5 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
45, R-4-MeOPIi- 40
-no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 108 i、發明說明（） 5-第三丁基-3-[2-(9H-9-基曱氧基羰基胺基）_3·甲基丁醯 基]-2,3 -二氫[1，3，4]嘧二唑-2_瘦酸乙基酯（37)。 聚乙烯基吡啶（2.63克，25毫莫耳）在5 -第三丁基-2,3-二氫[1，3,4]嘍二唑-2-羧酸乙基酯（36)，(J, Med. Them 34, 439頁（1991))，（2· 16克，1 0毫莫耳）在無水甲苯溶液 之攪拌懸浮液以逐滴加入（1 -氣羰基-2 -甲基丙基）胺甲酸_ 9H-苐_9_基曱基酯（4.76克，12.1毫莫耳）在20毫升無水甲 苯中處理。攪拌1 6小時後，懸浮液經過濾及濾液以飽和礙 酸氫鈉溶液清洗。有機層經分開，以水清洗，在無水硫酸 鈉中脱水及蒸發，得到黃色油。由快速層析純化，以9 / 1 己烷/乙酸乙酯溶析，得到2.66克（4 9 %產量）標題化合物 (37)爲清澈、黏性油。1H NMR (500 MHz，CD3OD) β 0.89 (d，1·5Η)，0.93 (d，1·5Η)，1.00 (d，1·5Η)，1·06 (d, 1·5Η)，1·22 (t，3Η)，1.28 (s，9Η)，2.12-2.22 (m，0·5Η)，2.32-2.42 (m， 0·5Η)，4.18-4.28 (m，2Η)，4.31-4.45 (m，2Η)，4.96-5.01 (m， 0·5Η)，5.02-5.10 (m，0·5Η)，5.52 (d, 0·5Η)，5.61 (d，〇·5Η)， 6.10 (s，0.5H)，6.13 (s，0.5H)，7.27-7.34 (m，2H)，7.35-7.42 (m，2H)，7.56-7.64 (m，2H)，7.73-7.78 (m，2H)。 3-(2 -乙醯基胺基-3-甲基丁醯基）-5 -第三丁基-2,3 -二氣 [1，3，4]嘧二唑-2 -羧酸乙基酯（38)。 在（37)(反應圖式ΐχ)(〇·508克，0.94毫莫耳）在 CH3CN(10毫升）之溶液中，加入二乙胺（1毫升）。溶液在 室溫下攪掉2小時，溶劑在眞空中除去及殘留油與 CH2C12(4x)共沸蒸餾。粗油經溶於CH2C12(5毫升）及加入 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------«裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 109 五、發明說明（） 三乙胺（0.26毫升，1.86毫莫耳）和乙醯氣（80微升，u毫 莫耳）。溶液在室溫下在N 2氣壓下攪拌2小時。溶劑經蒸 發，及粗物質溶於EtOAc及以0.5當量濃度NaHS04(2x)、 飽和NaHCCbpx)和鹽水清洗及在無水Na2S〇4中脱水，過 滤及蒸發’得到黃色油。由快速管柱層析法在石夕膠上純 化，使用己烷/EtOAc (9 5/5至9 0/10%)，生成產物爲黃色 油（0.301 克，89% 產量）。4 NMR (500 MHz，CDC13) d 0.88 (dd，3H)，0.99 (dd，3H)，1.16-1.45 (m，12H), 2.02 (s， 3H)，2.09-2.19 (m5 0.5H)，2.30-2.40 (m, 0.5H)，4.12-4.29 (m， 2H)，5.20-5.27 (m，0·5Η)，5.30-5.36 (m，0.5H)，6.60 (s，0·5Η)， 6.90 (s，0·5Η)，6.20-6.31 (m，1H)。分析級HPLC(C18 管 柱）’（非在兄像異構物之混合物）7.77，7·98分。LC-MS(ES+) m/e=358.3 (M+H)。 :)-(2 -乙醯基胺基-3-曱基丁酸基）-5 -第三丁基_2,3_二氫 [1，2,4]嘍二唑-2·羧酸（39)。 在3 8(0.301克，〇·84毫莫耳）在MeOH(l〇毫升）之溶液 中，加入1當量濃度NaOH溶液（1.7毫升，ΐ·7毫莫耳）。反 應在室溫下攪掉2小時及溶劑經蒸發。殘留物經溶於Et〇Ac 及以0.5當量濃度NaHS〇4(2x)和鹽水清洗及在無水Na2s〇4 中脱水，過滤及备發，得到標題化合物爲黃色固體（〇 277 克，定量性）。 2-(芊氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯（4〇)之製 備。 化合物（40)係自3-烯丙氧基羰基胺基羥基丁酸第三 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 l243828 x 110 i、發明說明（） 丁 基醋由修飾在 Bioorg. Med. Chem. Lett.2 卷，6 期，613-618頁（ 1992)中所述之程序製備。 在DMSO(27.52克，352毫莫耳）在CH2C12(240毫升）在· 78°C下之溶液，加入草醯氣（24·4克，192毫莫耳）。15分 後，緩慢加入3 -烯丙氧基羧基胺基-4 -輕基丁酸第三丁基 酯（41.44克，160毫莫耳）在CHAhUOO毫升）之溶液及混 合液在-78 C下攪拌再1.5小時。加入DIE A ( 62.0克，480毫 莫耳）及混合液允許溫至室溫15分。生成之溶液以ch2C12 (300毫升）稀釋，以0.5當量濃度NaHS04(500毫升χ2)、水 (300毫升χ2)和鹽水（400毫升χ2)清洗。有機層在無水 N S〇4中脱水，過濾及在眞空中濃縮至2〇〇毫升體積。在 此溶液中，加入苯甲醇（4 8克，444毫莫耳），接著3埃分子 篩（30克）和對甲苯磺酸（〇·8克）。反應混合液允許攪拌4天 及加入TFA(96毫升）。生成之懸浮液經攪拌i小時，然後 在眞空中蒸發。加入乙酸乙酯（500毫升）及混合液經矽藻土 過濾。濾液以飽和NaHC03(500毫升χ2)、水（400毫升X2) 和鹽水（300¾升χ2)清洗。有機溶液在無水Na2S04中脱 水、過濾和在眞空中蒸發，得到9 0克淡黃色油，其以己烷 (400毫升χ2)攪拌，自下層殘留物得到3 1克粗產物。使用 乙酸乙酯/己烷（4/96至22/78)之層析法，得到6·97克對侧 -2-(苄氧基-5-氧四氫呋喃-3·基）胺甲酸烯丙基酯（較高之 Rf)、4.53克同側非鏡橡異構物及12.97克非鏡像異構物之 混合物（總產量53%)。h-NMR (500 MHz，CDC13)爲同側 非鏡像異構物：d2.41-2 45 (m，H)，3.02-3.07 (m，Η)，4·28 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印參 (，），〇 4 80 (m，3H)，4.80-5.15 (m，2H)，5.24-5.32 (m， 2H)’ 5:48 (s, h)，5.88-6.00 (m, H)，7.31-7.56 (m，5H);爲對 側非鏡像異構物：η·49·2·53 (m，H)，2.83-2.89 (m，H), 4.57-4.65 (m, 4H)5 4.87-4.90 (m H), 5.12-5.30 (m, 3H), 5.52-5.53 (d，H)，5·88-6 〇〇 (m，H)，7 3 l 7 % ㈨ $⑴在分析級 HPLC上义滞留時間：對側非鏡像異構物之10.49分及同側 非鏡像異構物之 10·37 分；LC-MS : m/z=292 (M+H+)。 3-(2-乙醯基胺基_3-甲基丁醯基卜5_第三丁基_2,3-二氫 [1，2,4]嘍二唑_2_羧酸（2•苄氧基·5_氧四氫呋喃_3_基卜醯 胺（41) 〇 在（2 -卞氧基氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯氧基（4〇) (0.385克’ 1.32毫莫耳）在DMF(2毫升）和CH2C12(2毫升） 之溶液中，加DMBA(0.456克，2.92毫莫耳）和Pd(PPh3)4 (〇·136克，〇· 12毫莫耳）及溶液在室溫下攪拌15分。（3 9)在 CH2C12(4.5毫升）和DMF(0.5毫升）之溶液經加入HOBT (0.168克，1.24毫莫耳）和EDC(0.256克，1.33毫莫耳）。反 應在室溫下在N2下攪拌18小時。溶劑經蒸發。粗物質經溶 於 EtOAc 及以 0.5 當量濃度 NaHS04(2x)、飽和 NaHC03(2x) 和鹽水清洗及在無水Na2S04中脱水，過濾及蒸發，得到 黃色固體。由快速管柱層析法之純化得到標題化合物（4 1) 爲非鏡像異構物（374毫克，88%產量）。W-NMR (500 MHz， CDC13) d 0.75-1.05 (m，6H)，1.19-1.34 (m，9H)，1.93-2.08 (m, 3H)，2.19-2.50 (m，2H)，2.80-3.03 (m，1H)，4.56-4.93 (m，3H)， 5.02-5.20 (m，1H)，5.46-5.56 (m，1H)，5.95-6.16 (m，2H)， 114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I 丨 1 I I I ·1111111 . — I — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 112 五、發明說明（） 6·86-6·95 (m，1H)，7.20-7.43 (m，5H)。分析級HPLC(C18 管 柱），（非鏡像異構物之混合液）8 58分。lC-ms(es+) ·· m/e=519.2 (M+H)。 3_{[3·(2 -乙醯基胺基-3 -甲基丁醯基）第三丁基·2,3_ 二氫[1，3,4]嘍二唑-2-羰基]胺基}·4·氧丁酸（42)之製 備0 45毫克（0.087毫莫耳）41之樣品根據方法a(見反應圖式 XXIII)水解，得到17毫克（45%產量）標題化合物。分析級 HPLC(C18 管柱）：5.15 分。LC-MS(ES+) m/e = 429.3 (M+H)。 5 -第三丁基_3-[2-(4•甲氧基芊醯基胺基）-3 -甲基丁醯基]- 2.3 -二氫[1，3，4]嘍二唑-2-羧酸乙基酯（43)。 依由以上報導爲化合物3 8之方法，使用對甲氧苯甲醯氣 製備，得到216毫克（5 0%)標題化合物爲不定形固體。iH NMR (500 MHz，CDC13)汐 0.92 (d，1.5H)，0.98 (d，1.5H)， 1·〇3 (d，1·5Η)，1.07 (d, 1.5H)，1.21 (t，3H)，1.28 (s，（H)， 2.21-2.28(m，0.5H)，2.41-2.48(m,0.5H)，3.83(s，3H)，4.15-4.28 (m, 2H)，5.41-5.46 (m，0.5H)，5.48-5.53 (m，0.5H)，6.08 (s，0.5H)，6.13 (s，0.5H), 6.75 (d，0.5H)，6.85 (d，0.5H)，6.91 (d，2H)，7.59 (d，2H) 〇 5-第三丁基-3_[2-(4-甲氧基苄醯基胺基）_3·甲基丁醯基]_ 2.3 戴1 [ 1，3，4 ] p塞—峰 - 2 - 酸（4 4 )。 係由所述爲3 9之程序製備，得到180毫克（定量性）標題 化合物爲白色固體。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) d 0.92 (d， -115- 本紙張尺度刺悄目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 113 - 五、發明說明（） 1.5H)，0.96(d，1.5H)，1.03(d，1.5H)，1.07(d，i.5H)，2.22· 2·30 (m，0·5Η), 2.37-2.45 (m，0.5H)，3.83 (s，15H)，3 84 (s， 1.5H)，5.41-5.48 (m，1H), 6·14 (s，0·5Η)，6.15 (s，0·5Η)， 6.87-6.95 (m，2H)，7.75-7.83 (m，3H” 5 -第三丁基-3_[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3_甲基丁醯基]_ 2,3-二氫[1，3,4]嘍二唑-2 -羧酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃 -3 -基）酿胺（45a 和 45b)。 係由所報導爲化合物41之程序製備，得到粗標題化合物 爲4種非鏡像異構物。粗物質由快速層析法純化，以 CH2C12至CH2C12/乙酸乙酯（6/4)之梯度溶析，得到31毫 克較咼Rf成份爲單一非鏡像異構物（4 5 a)。·分析級 HPLC(微吸附 C18 管柱）19.87 分。1H-NMR (500 MHz， CDCI3K 單一非鏡像異構物）a ι·〇4 (d, 3H)，1·14 (d，3H), 1.28 (s, 9H), 2.77 (d, 0.5H), 2.81 (d, 0.5H), 2.90 (d, 0.5H), 2.95 (d，0.5H)，3.84 (s，3H)，4.44-4.49 (m，1H)，4.53 (d, 1H)， 4.85 (d, 1H)，5.02-5.08 (m，1H)，6.37 (s，1H)，6.41 (d，1H)， 6.93 (d，2H)，7.26-7.40 (m，5H)，7.75 (d，2H)，7.92-7.96 (m， 1H)。 含185毫克固體之較低1區分爲非鏡像異構物之3 : i : 2 混合物（4 5b)。分析級HPLC :微吸附C18管柱）。19.00、 19.26、20.02 分，1H-NMR (500 MHz，CDC13) (3 種非鏡像 異構物之 3 : 1 : 2 混合物）β 0.89 (d，2.25H), 0.98 (d， 0.75H)，1.02 (d，0.5H)，1.03 (d，1·5Η)，1·〇8 (d，0.25H)，1·10 (d，0.75Η)，1·16 (s，〇·75Η)，1.17 (s，2·25Η)，1.23 (s，0.375Η)， -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 114 五、發明說明（） 124 (s, 1.125H), 1.28 (s, 1.125H), 1.29 (s, 3.375H), 2.12-2.18 (m，0.33H)，2.32-2.42 (m，0.67H), 2.43-2.51 (m，0·5Η)， 2.61-2.67 (m，0.5H)，2.84-2.92 (m，0.5H)，2.96-3.07 (m， 〇·5Η)，3.85 (s，3H)，4.58-4.71 (m，2H)，4.81 (d，0·16Η)，4.86 (d，0.32H)，4.91 (d，0.52H)，5.09-5.13 (m，0.33H)，5.14-5.18 (m，0.67H)，5.35 (dd，1H)，5.46 (s，0.16H)，5.53 (d，0.32H)， 5.58-5.62 (d，0.52H)，6·17 (s，0.52H)，6.20 (s，0.16H)，6.34 (s， 0.32H)，6.50 (d，0·32Η)，6.62 (d，0.16H)，6.67 (d，0.52H)， 6.86 (d，0.33H)，6.91 (d，0.67H)，6·94 (d，1.0H)，7.24-7.43 (m, 5H)，7.61 (d，1H)，7·70 (d，0.33H)，7.71 (d，0.67H)，7.76 (d， 1H) 〇 3-({5 -第三丁基-3-[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3 -甲基丁 醯基]-2,3-二氫-[1，3,4]嘧二唑·2-羰基}-胺基）-4-氧丁酸 (46a)之製備。 30毫克45a之樣品根據方法B(見反應圖式XXIII)水解， 得到8毫克（30%產量）想要之產物。分析級HPLC(微吸附 C18管柱，乙腈/水，具TFA緩衝劑）12,85分，1H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.98-1.1 (m, 6H)? 1.28 (s, 9H), 2.20-2·31 (m，1H)，2.40-2.48 (m，1H)，2.6-2.72 (m，1H)，3.84 (s， 3H)，4.18-4.26 (m，1H)，4.56-4.62 (m，1H)，5.25-5.32 (m，1H)， 6.24-6.28 (m，1H)，6.98 (d，2H)，7.85 (d，2H)。 3-({5 -第三丁基- 3_[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3 -甲基丁 醯基卜2,3-二氫-[1，3,4]嘧二唑-2_羰基}-胺基）-4-氧丁酸 (46b)之製備。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 心 115 五、發明說明（） 3 〇毫克45b(3種非鏡像異構物之混合物）樣品根據方法 B(見反應圖式χΧΙΙΙ)水解，得到22毫克（84%產量）想要 產物爲非鏡像異構物之3 : 2混合物。·分析級H|>LC (微吸附 氰基管掉）7.08 ·、7.78 分。1H-NMR (500 MHz，CD3〇D) β 0.98-1.08 (m，4Η)，1·〇9·1·12 (m，2Η)，1.29和 1.31 (2單線，2Η)， 2·23·2·30 (m，0·5Η)，2.36-2.55 (m，1·5Η)，2.62-2.72 (m，iH)， 3.85 (.s，，3H)，4·18-4·27 (m，1Η)，4.58-4.65 (m，1Η)，5:27-5.33 (m，/lH)，6.23-6.27 (m，1H)，7··00 (d，2H)，7.70.7.88 (m， 2H) 〇 .
反應圖式XI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
COjBu-t 47
50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 116 五、發明說明（） 1-(2-芊氧基羰基胺基-2·甲基丙醯基）吡咯啶-2-羧酸第三 丁基酯（49)。 在脯胺酸第三丁基酯（47)(2.00克，12毫莫耳）在CH2C12 (15毫升）之溶液中，加入N-羰苄氧基-2-曱基丙胺酸（3·05 克，13毫莫耳）、ΗΟΒΤ(2·36克，17毫莫耳）和EDC(3.43 克，1 8毫莫耳）及溶液在室溫下在n2下攪拌48小時。溶劑 經蒸發，粗物質經溶於EtOAc及以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗及在無水Na2S04中脱 水，過濾及蒸發，得到白色固體（4.68克，1〇〇%)。1!^-NMR (500 MHz, CDC13) ^ 1.20-2.15 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (d, 6H), 3.21-3.79 (m, 2H), 4.35 (br s, 1H)? 4.82-5.19
(m，3H)，5.74 (br s，1H)，7.17-7.49 (m，5H)。分析級 HPLC (<：18管柱）1〇.66分。1^^5(£8+)111^= = 391.3(]^+扣。 1 [2-(4 -甲氣基卞酸基胺基）_2_甲基丙酿基]p比洛淀_2·獲 酸第三丁基酯（5〇)。 在49( 1.00克，2.56毫莫耳）在MeOH(20毫升）之溶液 中，加入10% Pd/C( 200毫克）及混合液在I下攪拌2小時。 混合液經0.45微米PTFE過濾器過濾及溶劑在眞空中除去， 生成無色油。此油經溶於CH2C12(25毫升）及加入 DIEA(660微升，3.79毫莫耳）和對甲氧苯甲醯氣（48〇毫 克，2.8笔莫耳）。溶液在室溫下在Ns下攪拌丨8小時。溶劑 在眞空中除去及油溶於Et0Ac。有機層以〇5當量濃度 NaHS〇4 (2x)、水、飽和NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。有機層 在NhSCU中脱水，過濾及蒸發，得到白色固體，其由快 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 117 五、發明說明（） 速管柱層析法純化，以（：112(：12/]^011(99/1至98/2%)溶 析’得到標題化合物爲白色固體（655毫克，6 5 %產量）。 iNMR (500 MHz，CDC13) cM.47 (s，9H)，1.68-2.24 (m，5H), 1.80 (d，6Η)，3·55-3·68 (m，1Η)，3.72-3.93 (m，1Η)，3.84 (s， 3H)，4.43-4.55 (m，1H)，6.90 (d，2H)，7.60 (br s，1H)，7.77 (d， 2H)。分析級HPLC (C18管柱）8.98分。 l-[2-(4 -甲氧基卞酸基胺基）-2 -甲基丙醯基]ϊ?比p各淀_2 -複 酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（51)。 在5 0(325毫克，0.83毫莫耳）在二氧六圜（5毫升）之溶液 中，加入三乙胺（463微升，3.32毫莫耳）和TMS-三氟甲磺 酸酯（642微升，3·32毫莫耳）及溶液在1〇〇乇下揽拌5小時， 然後在室溫下1 8小時。反應以水稀釋，以飽和NaHC〇3調 至pH8及以Et20萃取，在Na2S04中脱水，過濾及蒸發， 得到白色固體（230毫克，83%產量），其直接用於下一步 驟。 在（2 -苄氧基-5-氧四氫吱喃-3·基）胺甲酸晞丙基酯（4〇) ( 1.027克’ 3.5¾莫耳）在CH2C 12(20¾升）之溶液中，加入 DMBA(543 耄克 ’ 3.48 毫莫耳）和 Pd(PPh3)4 (280 毫克， 0.24毫莫耳）及溶液在室溫下在n2下攪拌20分。2-(4-甲氧基字醯基胺基）-2 -甲基丙醯基]p比哈咬-2-痠酸（gig毫 克’ 2.45¾莫耳）在CH2C12(5毫升）之溶液接著加入HOBT (0.534克，3.95毫莫耳）和EDC(738毫克，3.84毫莫耳）。 反應在室溫下在N 2下攪拌1 8小時。溶劑經蒸發，粗物質溶 於 EtOAc 及以 0.5 當量濃度 NaHS04 (2x)、飽和 NaHC03(2x) -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------11^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7
8V 五、發明說明（ 和鹽水清洗及在無水N a2 S Ο 4中脱水，過濾及蒸發，得到 黃色固體。由快速管柱層析之純化，以乙酸乙醋/己燒 (2 0/80至5 0/5 0%)溶析，得到產物爲淡黃色固體（76〇毫 克，6 1%產量）。^H-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.53 (d，6Η)， 1.65-1.93 (m，3H)，1.96-2.14 (m，1H)，2.60 (dd, 0.1H)，2.77 (dd，0.85H)，2.94 (dd，0.85H)，3.04-3.11 (m，0.2H)，3.42-3.52 (m，1H)，3.57-3.67 (m，1H)，3·84 (s，3H), 4.38-4.76 (m，3H)， 4.84 (d，1H)，5.64-5.70 (m，1H)，6.96-7.03 (m，2H)，7.23-7.43 (m，5H)，7.78-7.97 (m，2H)。分析級 HPLC(C 18 管柱） 13.32、14.37 分。LC-MS (ES+) m/e=524.3 (M+H)。 3·({1-[2·(4 -甲氧基苄醯基胺基）-2·甲基丙醯基]吡咯啶-2-羰基卜胺基）-4-氧丁酸（52)之製備。 6 1毫克（0.14毫莫耳）5 1之樣品根據方法C(見反應圖式 XXIII)水解，得到30毫克（60%產量）標題化合物：分析級 HPLC(C18管柱)6.79分0 LC-MS (ES+) m/e=434.3 (M+H)。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 1243828 A7 B7 五、發明說明（） 反應圖式X11 .HCI 〇 C〇2-t-«u 53
C〇2-t>Bu X-H, Y«=MeO 50, x-οι, y=mh2
X«H, Y*MqO 60. X=Ci, Y«NH2 co2n (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
55, X=H, Yr-MeO 59, X-CI, Y=NI-l2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π l-[2-(4 -甲氧基芊醯基胺基）-2 -甲基丁醯基]吡咯啶-2 -羧 酸第三丁基酯（54)。 在 H-Val-pro-otBu*HCl(53)(2.011 克，7.44 毫莫耳）在 (：112(：12(20毫升）之懸浮液中，加入〇1£八（3.2毫升，18.4毫 莫耳），接著4-甲氧基芊醯氣（1·26克，7.4毫莫耳）在 CHsC 12 ( 5毫升）之溶液。溶液在室溫下在氮氣下攪摔1小 時，然後濃縮。生成之油經溶於EtOAc及以0.5當量濃度 KHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗，然後在眞空 中濃縮，得到標題化合物爲白色固體（2.814克，94%產 量）。1H-NMR (500 MHz，CDC13) Θ 1.05 (dd，6H)，1.46 (s， -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 心 120 -----^ 五、發明說明（） 9H)，188-2·29 (m，5H)，3.65-3.74 (m，1H)，3.81-3.92 (m，1H)， 3.85 (s，3H)，4.32-4.42 (m，1H)，4.81-4.91 (m，1H)，6.79-6.86 (m，1H)，6.91 (d，2H)，7.78 (d，2H)。分析級HPLC(氰基督 柱）10.18 分。 1·[2_(4 -甲氧基苄醯基胺基）_3•甲基丁醯基]吡咯啶-羧 酸（2-卞氧基氧四氫呋喃_3_基）醯胺（56)。 1 079克（2·67亳莫耳）54之樣品溶於15%TFA在 CH2Cl2(40耄升）中及在室溫下攪拌4小時。溶劑在眞空中 /辰縮，知到55爲白色固體（〇 93克，1〇〇%)，其經用於下一 步驟。 在40( 1.796克，617毫莫耳）在CH2Cl2(2〇毫升）之溶液 中，加入dmBA(1.119克，717毫莫耳）和pd(pph山 (〇·683克’ 0.59毫莫耳）及溶液在室溫下攪拌2〇分。55 (0.928 克，2.67 毫莫耳）在 CH2Cl2(17 毫升）*DMF(2 毫升） 之溶液接著加入ΗΟΒΤ(0·811克，6.01毫莫耳）和EDC (1·16克’ 6.04毫莫耳）。反應在室溫下在下攪拌丨8小 時。溶劑經蒸發，粗物質溶於EtOAc及以0.5當量濃度 NaHSCU (2x)、飽和NaHC〇3(2X)和鹽水清洗及在無水 N a2 S 0 4中脱水，過濾及蒸發，得到黃色固體。由快速層 析之純化，以乙酸乙酯/CH2C12( 10/90至40/60%)溶析， 得到標題化合物爲淡黃色固體（910毫克，63%產量）。 NMR (500 MHz，CDC13) 6 0.96 (dd，6Η)，1.84-2.19 (m, 4Η)， 2.25-2.38 (m，lH)，2.45(dd，lH)，2.80-2.98 (m，lH)，3.60-3.72 (m，1H)，3.82-3.95 (m，1H)，3.86 (s，3H)，4.26-4.95 (m， -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 1^^^訂·-------- Γ讀先閱讀背面<注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 121 五、發明說明（） 6H)，5.41(s，〇.2H)，5.53(d，0.8H)，6.67-6.77 (m，lH)，6.88-6.99 (d，2H)，7.22-7.57 (m，5H)，7.71-7.82 (d，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）9.21分。1^-MS (ES+) m/e=538.5 (M+H)。 3- ({l-[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3 -甲基丁醯基]吡咯啶-2-羰基卜胺基）-4-氧丁酸（57)。 125毫克（〇·23毫莫耳）56之樣品根據方法A(見反應圖式 XXIII)水解，得到60毫克（58%產量）標題化合物：分析級 HPLC 5.71 分。LC-MS (ES+) m/e=448.2 (M+H)。 4- 胺基-3-氣苯甲酸之製備： 4-胺基-3-氣苯甲腈（4.82克，31.58毫莫耳）在6當量濃縮 H C 1 ( 140毫升）之懸浮液經熱至迴流。沉澱物在加熱時溶 解’得到無色溶液。在進一步加熱溶液時，變成霧狀。9 小時後，反應經冷至室溫。生成之沉澱物經過濾，然後溶 於THF及溶劑經蒸發。殘留物自甲基重複濃縮，得到白色 固體（3.18克，59%產量）。111"乂11 (500]\4112，〇〇3〇〇: CDC13 1 ·· 4) d 6.80 (d，1Η)，7.75 (dd，1Η)，7.94 (d，1Η) 〇 分 析級HPLC(氰基管柱）8·73分。 1-[2-(4 -胺基-3-氣；酿基胺基）-3 -甲基丁醯基]ρ比洛咬-2 -羧酸第三丁基酯（58)。 在53(1.707克，6·31毫莫耳）在CH2C12(25毫升）在〇°C下 之懸浮液中，加入DIEA(3.2毫升，18.4毫莫耳），接著4-胺基·3 -氣苯曱酸（1.298克，7.56毫莫耳）、HOBT( 1.005 克，7.44毫莫耳）和EDC( 1.456克，7.58毫莫耳）之溶液。 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 122 五、發明說明（） 生成之混合液在0 °C下授拌1 5分，然後允許溫至室溫及攪 摔18小時。溶劑經蒸發及生成之油溶於EtOAc，以0.5當量 濃度NaHSCU (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗，得到白 色固體（2.68克）。快速層析法使用MeOH/CH2Cl2( 1/99至 2/98%)，得到2.04克（76%產量）58爲白色固體。11^卞]^111 (500 MHz，CDC13) cM.05 (dd，6H)，1.47 (s，9H)，1.86-2.29 (m， 5H)，3.62-3.78 (m，1H)，3.78-3.94 (m，1H)，4.39 (dd，1H)， 4.79-4.89 (dd，1H)，6.73 (d，1H)，6.78 (d，1H)，7.52 (dd，1H)， 7.75 (d，1H)。分析級HPLC(氰基管柱）16.18 分。LC-MS (ES+) m/e=424.3 (M+H)。 1- [2-(4 -胺基-3_氣芊醯基胺基）-3 -曱基丁醯基]p比洛淀· 2- 羧酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（60)。 0.632克（1.49毫莫耳）59之樣品經溶於5〇%TFA在 CH2C 12 (2 0毫升）中及溶液在室溢下攪拌2小時。殘留之 TFA由重複濃縮自CH2Ch(3x)除去，得到產物爲白色固 體。 3 85毫克（1.04毫莫耳）樣品允許與4〇反應，由所用爲化 合物5 6之方法。標題化合物（6 〇 )經分離爲黃色固體（265毫 克，45% 產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) ί 0.89-1.12 (m，6Η)，1.72-2.26 (m，5Η)，2.49 (dd，0.25Η)，2.60 (dd，0.7Η)， 2.80 (dd，0.75H)，2.96-3.09 (m，0.3H)，3.64-3.77 (m，1H)， 3.94-4.10 (m，1H)，4.20-4.74 (m，4H)，4.76-4.95 (m, 1H)， 5.51 (s，0.5H)，5.61-5.70 (m，1.5H), 6.79 (dd，1H), 7.23-7.43 (m，5H)，7.48-7.61 (m，1·4Η)，7.68-7.81 (m，1H), 7.99-8.12 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) -- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 __B7______ 五、發明說明（） (πϊ，0·6Η)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混 合物）14.90、15.20 务。LC-MS (ESt) m/e=557.2 (M+H)。 .-胺基-3 -氯芊醯基胺基），-3·甲基丁醯基]吡咯 淀-2 -談奉}-胺基）-4 -氧丁酸（61)。 45¾克（0.08¾吴耳）60之樣品根據方法A(見反應圖式 XXIII)水解，得到30毫克（80%產量）標題化合物：1!^ NMR (5’00 MHz，CD3〇D) d 1·06 (dd，6H)，1.78-2.38 (m，5H)， 2.3S-2.86 (m，2H)，3·62-3·83 (m，1H)，4.12-4.76 (m，4H)， 7·04-7·21 (m，1H)，7.58-8.01 (m，2H);分析級HPLC 8.16 分。LC-MS (ES+) m/e=467.3 (M+H)。
反應圖式XIII -----------#裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 62 C〇2~t-Bu
° 0O2-t-Bu 63 訂 Η-
65 °
# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4·羥基-3,5-二甲基苄醯基胺基）-3_曱基丁醯基]吡 咯啶-2-羧酸第三丁基酯（63)。 、 在62(自53和Fmoc_Cl製備）（600毫克，1.22毫莫耳）在 126· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 124 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無水D M F ( 1 0毫升）之溶液中，加入二乙胺（3毫升）。溶液 在室溫下在Ν2下攪拌3小時及溶劑經蒸發。生成之油經溶 於(：112(：12(8毫升）及加入3,5-二曱基-4-羥基苯甲酸（〇.302 克，1.82毫莫耳）、ΗΟΒΤ(338毫克，2.5毫莫耳）和EDC (0.456克，2·43毫莫耳）及溶液在室溫下在Ν2下攪拌18小 時。溶劑在眞空中濃縮及生成之油溶於EtOAc，以0.5當量 濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗，得到粗 產物爲白色固體（0.80克）。快速層析法以MeOH/CH2Cl2 (1/99至2/9 8%)溶析，得到380毫克（75%產量）白色固 體。1H-NMR (500 MHz，CDC13) β 1.06 (dd，6H)，1.47 (s， 9H)，1.90-2.32 (m，5H)，2.24 (s，6H)，3.65-3.75 (m，1H)， 3.84-3.92 (m，1H)，4.36-4.42 (m，1H)，4.82-4.88 (m，1H)， 5.53-5.61 (m，1H)，6.77-6.85 (m，1H)，7.42 (s，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）17.53 分。LC-MS (ES+) m/e=419.3 (M+H) 〇 l-[2-(4•羥基- 3,5 -二甲基芊醯基胺基）-3 -曱基丁醯基]吡 咯啶-2-羧酸（2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃-3-基）醯胺（64)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自6 3和4 0由用以製備5 6之方法製備，得到標題化合物 (64)爲淡黃色固體（352毫克，72%產量）。lH_NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.83-1.28 (m, 6H), 1.66-2.37 (m, 3H), 2.23 (s，6H)，2.48-2.54 (m，0·2Η)，2.61 (ddd· 0.8H)，2.72 (ddd， 0.9H)，3.01-3.09 (m，1H)，3.66-3.76 (m，1H)，3.95-4.07 (m， 1H)，4.48-4.73 (m，3H)，4.75-4.92 (m，1H)，5.45-5.48 (m， 0·1Η)，5.61-5.64 (m，0·1Η)，5.64-5.70 (m，0.8H)，7.21-7.62 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 125
(m，6H)，7.88-8.04 (m，1H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2 種 非鏡像異構物之混合液）Π·73分。LC-MS (ES+) m/e=552.3 (M+H) 〇 3-({1-[2_(4-羥基-3,5-二甲基苄醯基胺基）-3_甲基丁醯 基比洛淀-2-羧基}_胺基）_4_氧丁酸（65)。 160.毫克（0.29毫莫耳）64之樣品根據方法Α(·見反應圖式 XXIII)永解，得到I3」毫克（1〇%產.量）標題化合物：分析 級 HPLC(氰基管柱）10.28 分。LC-MS (ES+) m/e=462.2 (M+H) 〇, ， 反應ή式XIV 66
67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---
69 ο2η +
豢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(2-9Η -苐-9-基乙醯基胺基）-3,3 -二曱基丁醯基]吡 咯啶-2-羧酸第三丁基酯（66)。 在 H-pro-〇tBu(5 3 )( 1.033 克.，6.0 毫莫耳，II，反應圖 式5)在CH2C12(20毫升）和DMF(5毫升）之溶液中，力口入 Fmoc-tLeu-OH(2.337 克，6.60 毫莫耳，I，反應圖式 5)、 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 126 五、發明說明（） ΗΟΒΤ(1·63 克，12.1 毫莫耳）和 EDC(2.30 克，12.0 毫莫耳） 及溶液在室溫下在N 2下擾拌1 8小時。溶劑在眞空下除去， 及殘留物溶於EtOAc，然後以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、 飽和NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。有機層在無水Na2S04中脱 水及备發’传到淡黃色固體（3 · 6 5克）。快速層析法使用 EtOAc/己烷（10/90至20/80%)，得到標題化合物（66) (2.25 克，74%產量）。h-NMR (500 MHz，CDC13) β 1.09 (s， 9Η)，1.47 (s，9Η)，1.79-2.28 (m，3Η)，3.62-3.72 (m，1Η)， 3.76-3.83 (m，1H)，4.18-4.43 (m，4H)，5·48-5·67 (m，1H)， 7.28-7.44 (m，4H)，7.55-7.64 (m，2H)，7.72-7.82 (m，2H” 分 析級HPLC(氰基管柱）11.95分。LC^MS(ES+)m/e=507·3 (M+H) 〇 l-[2-(4 -甲氧基苄醯基胺基）-3,3-二甲基丁驢基]吡咯啶· 2 -羧酸第三丁基酯（67)。 在66(0.503克，0.99毫莫耳）在DMF(8毫升）之溶液中， 加入二乙胺（2.5毫升）及溶液在室溫下攪拌1小時及溶劑經 蒸發。生成之殘留物自CH2C12(3x)重複濃縮。生成之油經 溶於CH2C12(9毫升）及加入DIEA(260微升，1.49毫莫耳）和 4 -曱氧基芊醯氣（190毫克，1.05毫莫耳）。溶液在N2下攪 拌1 8小時及溶劑在眞空中濃縮。殘留物經溶於EtOAc及以 〇·5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清 洗，然後在無水N a 2 S 0 4中脱水及蒸發，得到白色固體 (0.529克）。快速層析法在矽膠上使用MeOH/CH2Cl2 (1/99 至2/98%)，得到標題化合物（2.25克，74%產量）。4- -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 127 五、發明說明（） NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.01 (s，1.4H)，1.11 (s，7.6H) 1.73-2.25 (m，4H)，2.47-2.77 (m，lH)，2.81(dd，0.7H)，2.91-3.11 (m，0·3Η)，3.61-4.03 (m，3H)，3·84 (s，3H)，4.29-4.49 (m， 1H)，4.49-5.00 (m，5H)，5·46 (s，0.15H)，5·58·5·73 (m， 0.85H)，6.94-7.04 (m，2H)，7.27-7.41 (m，4H)，7.61-7.73 (m， 1H)，7.74-7.84 (m，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）13.10 分。 l-[2-(4 -甲氧基芊醯基胺基）-3,3 -二甲基丁醯基]p比嘻啶· 2 -羧酸（2·苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（68)。 在67(0.90克，1.74毫莫耳）在CH2C12(25毫升）之溶液 中，加入2,6-二甲基吡啶（2.1毫升，18.0毫莫耳）*TMS-三氟甲磺酸酯（2·3毫升，11.9毫莫耳）及反應在室溫下在n2 下攪拌1·5小時。生成之混合液以ch2C12稀釋，以10% NaHC03(2x)和鹽水清洗，然後在Na2S04中脱水，過滤及 蒸發。殘留物經溶於CHsCh，然後以〇ΙΕΑ(0·6毫升，3.5 毫莫耳）和4-曱氧基芊醯氯（0.355克，2.09毫莫耳）處理及 允許在N 2下在室溫下攪:拌1 8小時。粗產物由快速層析法純 化，以(^2(：12/1^011(9 9/1)溶析，生成標題化合物（274毫 克，28% 產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.01 (s, 1.4H), 1.11 (s, 7.6H), 1.73-2.25 (m, 4H), 2.47-2.77 (m, 1H), 2.81 (dd，0.7H)，2.91-3.11 (m，0.3H)，3.61-4.03 (m, 3H)，3.84 (s，3H)，4.29-4.49 (m，1H)，4.49-5.00 (m，5H)，5.46 (s， 0.15H)，5.58-5.73 (m，0.85H)，6.94-7.04 (m，2H)，7.27-7.41 (m，4H)，7.61-7.73 (m, 1H)，7.74-7.84 (m, 2H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）17 〇3、 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------_·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7
τ 心 128 五、發明說明（） 17.39 分。LC-MS (ES+) m/e=552.3 (M+H)。 3-({1-[2-(4 -甲氧基芊醯基胺基）-3,3 -二甲基丁醯基]毗 . 咯啶-2-羰基}胺基]-4-氧丁酸（69)。 毫克（0.21毫莫耳）68之樣品根據方法C(見反應圖式 XXIII)水解，得到40毫克（41%產量）標題化合物：分析級 HPLC 7.16 分。LC-MS (ES+) m/e=462.3 (M+H)。 反應圖式X V v
1-(2 -第三丁氧基羰基胺基-3,3·-二曱基丁醯基）p比p各淀_2_ 幾酸节基g旨（70)。 · 在 H-pro-OBz卜 HC1(2.00 克，8.66 毫莫耳）在 CH2C12(20 毫升）之懸浮液中，加入0正八（2.25毫升，12.92毫莫耳）， 得到無色溶液。加入B 〇 c - tLeu - Ο Η (1.95克，9.52毫莫 耳）、ΗΟΒΤ(1·76 克，13.03 毫莫耳）和 EDC(2.49 克，12.95 毫莫耳）及溶液在N2下在室溫下攪拌18小時。在··眞空中除 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 129 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 去溶劑，溶於EtOAc及以H20、0.5當量濃度NaHS〇4 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。在無水Na2S〇4中脱 水及蒸發，得到標題化合物（3.57克，99%產量）。h-NMR (500 MHz，CDC13) θ 〇·99 (s，9H)，1.40 (s，9H)，1.88-2.33 (m， 4Η)，3.58-3.90 (m，2Η)，4·21-4·35 (d，1Η)，4.53-4.66 (m，1Η)， 5.04-5.38 (m，3H)，7.14-7.42 (m，5H)。LOMS (ES+) m/e=419.4 (M+H) 〇 {l-[2-(2 -苄氧基_5_氧四氫呋喃_3 -基胺甲醯基）吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺甲酸第三丁基酯（71)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 871毫克（2.08毫莫耳）70之樣品經溶於MeOH( 1 5毫升）及 加入10% Pd/C。懸浮液在H2下攪拌1小時，然後經矽藻土 過濾及溶劑經蒸發。此生成之殘留物與40反應，根據用以 製備5 6之程序，得到889毫克（7 1 %產量）標題化合物 (7 1)。iH-NMR (500 MHz，CDC13) d 0.93 (s，9H)，1.44 (s， 9H)，1.78-2.18 (m，4H)，2.29-2.49 (m，2H)，2.76-3.04 (m，1H)， 3.50-3.70 (m，ih)，3.70-3.85 (m，1H)，4.20-4.37 (m，1H)， 4.49-4.78 (m，3H)，4.78-4.98 (m，1H)，5.12-5.26 (m，1H)， 5·40-5·59 (m，1H)，7.10-7.78 (m，5H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）11.17 分。LC-MS (ES+) m/e=518.3 (M+H)。 l-[2-(4 -胺基-3-氯苄醯基胺基）·3,3·二甲基丁醯基]吡咯 沒>2 -羧酸（2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（72)。 456毫克（〇·〇88毫莫耳）7ι在CH2Cl2(2〇毫升）之溶液以無 水TFA(5毫升）處理，然後在室溫下在N2下攪拌1小時及蒸 發至乾/固。殘留物自CHA 12 ( 3 X)重複濃縮，然後在眞空中 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " ~~ 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 130 五、發明說明（） 乾燥。生成之殘留物經溶於CH2C12(20亳升），冷至〇°C， 然後以DIEA(1.3毫升，8當量，2.46毫莫耳）處理，接著4-胺基-3 _氣苯甲酸（202毫克，1.17毫莫耳）、HOBT ( 183毫 克，1.35毫莫耳）和EDC(279毫克，1.45毫莫耳）。生成之 混合液允許溫至室溫及授拌1 8小時。溶劑在眞空中除去及 殘留物溶於EtOAc，然後以蒸餾水（3 X)、〇.5當量濃度 NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機層在 N a2 S 04中脱水，過濾及蒸發，得到殘留物，其由快速層 析法純化，以CH2Cl2/MeOH(9 9/l至97/3%)溶析，得到 285毫克（5 7%產量）標題化合物（72)爲黃色固體。iH-NMR (500 MHz, CD30D) δ 0.91-1.24 (m, 9H), 1.70-2.27 (m, 4H), 2·47_2·85 (m，1.5H)，2.99-3.13 (m，0.5H)，3.39-3.53 (m， 0.5H)，3.60-3.78 (m，1.5H)，3·85-4·04 (m，1H)，4.24-4.47 (m， 2H)，4.53-4.97 (m，4H)，5.46 (s，0.3H)，3.88-4.02 (m，0·1Η)， 5.60-5.69 (m，0.6H)，6.80 (d，1H)，7.22-7.77 (m，7H)。分析 級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）15 9〇、 16.23 分。LC-MS (ES+) m/e=571.2 (M+H)。 3-({ l-[2-(4 -胺基-3-氯字酿基胺基）_3,3_二甲基丁醯基] 吡咯啶-2 -羰基}胺基]-4 -氧丁酸（7 3 )。 40毫克（0.07毫莫耳）72之樣品根據方法a(見反應圖式 XXIII)水解，得到25毫克（74%產量）標題化合物：分析級 HPLC(氰基管柱）10.66 分。LC-MS (ES+) m/e=481.3 (M+H)。 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 131 五、發明說明（ 反應圖式xvi
bo^V?〇2H
Allo〇vk
74
75
RtCOzH
------------·裝·一--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) { 2 - [ 2.- ( 2 -芊氧亭-5 -氧-四氫吱喃_ 3 _基胺甲醯·基）吡咯啶-1-基]-1·甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基酯（75)。 在40(6.69克，23.0毫莫耳）在無水ch2C12之溶液中，加 入1，3 -异甲基巴比妥酸（〇ΜΒΑ)(3·97克，25·4毫華耳）和 Ρ(1(ΡΙ^3)4(1.12克，0.97毫莫耳）。溶液在ν2下在室溫下攪 摔 15 分’冷至 〇C. ’ 接著加入*B〇c - ala pro - Ο H (BaChem) (5.087 克，17.8毫莫耳）、11〇6丁（3.60克，26.7毫莫耳）和 EDC(5.12克，26.7毫莫耳）。生成之溶液允許溫至室溫及 在N 2下攪拌1 8小時。溶劑在眞空中濃縮及殘留物溶於 EtOAc ，然後以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和 NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機層在無水Na2S04中脱水及 蒸發，得到橙色油（12.23克）。.快速管柱層析法在>膠上使 用CH2Cl2/EtOAc(80/20至60/40)，得到標題化合物75爲 黃色固體（7.28 克，86%產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂-------:!▲· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 132 五、發明說明（） θ 1·19_1·31 (m，3H)，1.42 (s，9H)，1.69-2.29 (m，4H)，2.45. 2.67 (m，0·9Η)，2.71-2.86 (m，0·5Η)，2.99-3.10 (m，〇·6Η)， 3.49-3.84 (m，2H)，4·24-4·45 (m，2·5Η)，4.57-4.73 (m，1.5H)， 4.76-4.92 (m，1H)，5·45 (s，0.45H)，5.63-5.68 (m，0.55H)， 7.25-7.40 (m，5H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異 構物之混合物）15.99、16.33 分。LC-MS (ES+) m/e=476.3 (M+H)。
[l-[2-(4 -胺基-3-氯苄醯基胺基）丙醯基]p比洛，淀-2-幾酸 ί (2··苄氧基·5_氧四氫呋喃_3·基）醯胺](76)。 1·8?9克（3.99毫莫耳）75之樣品在dH2Cl2(20毫升）以無 水T F A (5毫升）處理，然後在室溫下在η 2下攪拌1小時及蒸 發至乾涸。殘留物自CH2C12(3x)重複濃縮，然後在眞空中 乾燥。夺成之殘留，物經溶於CH2C12(20毫升），冷至〇°C， 然後以DIEA(5.6毫·升，8當量，32.1毫莫耳）、4-胺基-3-氯苯曱酸（0.910克，5.3毫莫耳）·、HOBT(0.824克，6.1毫莫 耳）和EDC (1.197克，6.23毫莫耳）處理。生成之混合液經 溫至室溫及授拌1 8小時。溶劑在眞空中除去及殘留物溶於 EtOAc，然後以蒸餾水（3x)、0.5當量濃度NaHS04 (2x)、 飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機層在Na2S04中脱水， -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 133 五、發明說明（） 過漉及蒸發，得到殘留物，其由快速層析法純化，使用 CH2Cl2/MeOH(9 9/l至97/3%)。標題化合物經獲得爲白 色固體（1.221 克，58%產量）。iH-NMR (500 MHz, CD3OD) β 1.15 (d，0.25H)，1.29-1.60 (m，2.75H)，2.41-2.54 (m，0.5H)， 2.55-2.70 (m, 0.5H), 2.77 (d, 0.5H), 3.03 (ddd, 0.5H)9 3.59-3.75 (m, 1H), 3.75-3.98 (m9 1H), 4.26-5.01 (m, 5H), 5.41-5.57(m，lH)，5.60-5.76 (m，0.5H)，6.70-6.92 (m，0.5H)，7.15-7.4.8 (m, 5H), 7.48-7.68 (m, 1H), 7.68-7.88 (m, 1H), 8.15-8.34 (和，1H)。分析級HPLC(氰基管;fi)(2種非·鏡像異構物 之混合物）14.44、14.89 分。LC.-MS (ES+) m/e=529.3 (M+H) 〇 Λ
[1-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_ 2 -幾酸（2 -芊氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺](77)。 自75和3,5-二甲基-4-甲氧基苯甲酸根據用以製備76之程序 * 合成，得到標題化合物（1.18克，44%產量）。：j-NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.40 (m，3H)，1.67-2.41 (m，4H)，2·28 (s，6H)，2·48 (ddd，0.5H)，2.62 (dd，0·5Η)，2.78 (ddd，0·5Η)， 3.04 (ddd，0.5H)，3.62-3.94 (m，3H)，3.71 (s，3H), 4.21-4.51 (m，2H)，4.59-4.85 (m, 4H)，5.46 (s，0.25H), 5.52 (s，0.25H)， -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------••裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 134 五、發明說明（） 5.63 (d，0.4H)，5.67 (d，0·1Η)，7.17-7.45 (m，5H)，7.45-7.65 (m，2H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非纟竟像異構物之混 合物）15.06、15.39 分。LC-MS (ES+) m/e=538 (M+H)。 4-·乙醯基胺基·3·氣苯甲鲮之製備 在4_胺基氣苯甲酸（1〇·〇克，583毫莫耳）在無水 TH.F(l〇〇毫升）之溶液中，加入乙醯氣（2〇·7毫升，291.1毫 莫耳）及溶液在寘溫下攪拌48小時。溶劑經蒸發及自己燒 沉澱之產物然後經過濾及乾燥，得到白色固體（丨173克， 94%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) J 2.28 (s，3H)， 7.92 (dd，1H)，7.99-8.16 (m，2H)。分析級 HPLC(氰基管柱） 7.84 分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[l-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_ 複私（2 -字氧基-5 -氧四氫吱喃-3-基）醯胺](78)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自75和4 -乙醯基胺基-3 -氣苯甲酸，根據用以製備％之 程序製備，得到標題化合物（146毫克，19%產量）。ιΗ_ NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.28-1.52 (m，3H)，1·68-2·38 (m， 4H)，2.20 (s，3H)，2.41-2.88 (m, 1.5H)，2.96-3.10 (m，〇·5Η)， 2.96-3.10 (m，〇.5H)，3.43-3.75 (m，1Η)，、3·80-3·96 (m，1H)， 4·25_5.〇〇 (m，％H)，5.42-5.54 (m，0.5H)，5.63-5.78 (m，0.5H)， -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐j " 1243828 A7 B7 135 五、發明說明（） 7.13-7.48 (m，0.5H)，7.79-8.14 (m，2'5Η)，8·56-87〇 (m 0.5Η)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合 物）8.64 分。LC-MS (ES+) m/e=571.2 (M+H)。
[1-[2-(3」異丙氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧酸 芊氧基_5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺](79)。 · 自75和3-異丙氧基苯甲酸根據用以製備76之程序製備， 得到標題化合物（120毫克，58%產量）。j-NMR (500 MHz， CD3OD)，d 1.27 (d, 6H)，1.33-1.52 (m，3H)，1.69-2.31 (m，4H), 2.49 (dd, 0.3H), 2.63 (dd, 0.7H), 2.78 (dd? 0.7H), 3.03 (dd, 0.3H), 3.43-3.73 (m, 1H), 3.78^3.94 (m, 1H), 4.27-4.47 (m, 2H), 4.47-4.87 (m, 4H), 5.47 (s, 〇.7H)? 5.53 (d, 0.3H), 5.64 (d, 0.8H), 5.72 (d, 0.2H), 6.98-7.12 (m, 1H), 7.19-7.47 (m, 9H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合 物）14.54、14.85 分 〇 LC-MS (ES+) m/e=538 (M+H) 〇 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A? B7 136 五、發明說明（） 喳嗓啉-2-羧酸{2-[2-(2-苄氧基-5-氧啊氫呋喃_3·基胺甲 酸）吡洛啶-1 -基]-1 _甲基2 -乙氧乙基}醯胺（8〇)。 自75和喹喏啉羧酸得據用以製備7 6之程序製備，得到 標·題化合物（122毫克，60%產量）。^-NMR (500 MHz， CD3OD) d 1.12-1.67 (m，3H)，1.68:2.34 (m，4H)，2.35-2.70 (m，0·85Η)，2.70-2.95 (m，0.75H)，3.06*(dd，0.4巧），3·41·3·49 (m，2Η)，4·18-5·Ό3 (m，6H)，5.47 (d，0.5H)，5.55,（d, 2H)， 5.67 (dd，1H)，5.71 (dd，0·3Η)，7.03-7.53 (m，5H), 7.80-8.06 (m，2H)，8.06-8.34 (m，2H)，9.43-9.48 (m，1H)。分析級 ( HPLC♦(氨基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）9.06分。LC· MS (ES+) m/e=532.5 (M+H) 〇
[l-[2-(3 -卞乳基-4·甲氧基字酿基胺基）丙醯基]p比洛淀- 2-羧酸（2 -芊氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（81)。 自75和3 -苄氧基-4·甲氧基苯甲酸根據用以製備76之程 序製備，得到標題化合物（142毫克，58%產量）。iH-NMR (500 MHz, CD3OD) ci 1·14 (d，0.3H)，1.27-1.52 (m，2·7Η)， 1·ό6-2.30 (m，4H)，2·47 (dd，0·4Η)，2.59 (dd，0·6Η)，2.77 (dd， 〇·6Η)，3.02 (dd，0.4Η)，3.41-3.72 (m，1Η)，3.72-3.99 (m, 2Η)， -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 137 五、發明說明（） 3.86 (s，3H)，4.19-4.86 (m，5H)，4.99-5.15 (m，2H)，5.45 (m， 0·8Η)，5.65 (m，1·2Η)，6·?8 (dd，1H)，7.11-7.63 (m，12H) 0 分’析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物。 12.28、12..44 分。LC-MS (ES+) m/e，=616.3 (M+H)。 4 -晞丙氧基-3,5 -二曱基苯甲酸。 · 4 -羥基-3,5-二甲基苯曱酸（3.32克，20毫莫耳）、烯丙 基漠（7.26克，60毫莫耳）、苄基三乙基銨氣化物（455毫 克’ 2¾莫耳）和1^2(：03(6.9克，50毫莫耳）在DMF(50毫 升）之·尨合液在室溫下攪拌1 6小時。混合液以乙·酸乙酯 (200毫升）稀釋，以水、鹽水清洗。有機層在Na2s〇4中脱 水，過濾及在眞空中蒸發，得到5.3克、酯爲油。酯以
NaOH(5克，125毫莫耳）在水/甲醇（5〇毫升/5〇毫升）中迴 »· s 流6小時。混合液在眞空中蒸發除去曱醇及生成之溶液以 水（200毫升）稀釋，以乙酸乙酯/己烷（3〇毫升/7〇毫升）清 洗。水層在0 C下以濃H C1溶液酸化至p Η 2。生成之沉澱物 由過濾收集及以水清洗，在高眞空下乾燥，得到3 86克（產 量 94%)標題化合物。W-NMR (500 MHz，CDC1J 6 2.33 (s， 6H)，4.35-4.37 (m，2H)，5.28-5.30 (m，H)，5.42-5.46 (m，H)， 6·07-6·15 (m，H)，7.79 (s，2H);在分析級HPLC 上之滯留時 間；11.28 分；LC-MS : m/z=205 (M-H+)。 -----------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項爯填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·[2β(4-烯丙氧基-3,5-二氯芊醯基）丙醯基]吡咯啶-2-羧 酸（2-卞氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（82)。
自75和烯丙氧基-3,5 -二氯苯曱酸根據用以製備76之 心爷製備·，得到標題化合物（208·毫克，47%產量）。1^!-NMR (50G MHz，CDC13) d 1.05-1.58 (m, 3H), 1.68-3.21 (m, 7H), 3.39-3.90 (m? 3H)? 4.05-5.01 (m? 6H)9 5.22-5.62 (m, 3H)? 6.04-6.25 (m，1H)，6.94-7.63 (m，8H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）（2，非鏡像異構物之混合物）9.69、9·89分。LC-MS (ES+).m/e=604.2 (M+H)。
1-[2-(3,5 -二氣-4-羥基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧 酸（2 -苄氧基_5_氧四氫吱喃-3-基）醯胺（83)。 _· 140毫克82之樣品（0.23毫莫耳）經溶於CH2C12 (4毫升）及 以 DMBA(35.4 毫克，0.26 毫莫耳）和 Pd(PPh3)4(32 毫克， 0.028毫莫耳）處理。溶液在0°C下攪拌1 5分，溫至室溫2小 時，然後以CHbCh稀釋及以水（2x)和鹽水清洗。溶劑在眞 空中濃縮及殘留物由快速層析法在矽膠上純化，使用 MeOH/CH2Cl2(l/99至3/97)，得到標題化合物（93 2 毫 克，71%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) β 1.16 (d， 0.25Η), 1.28_1·49 (m，2.75Η)，1.63-2.33 (m，4Η)，2·48 (dd， -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 五、發明說明（ 139 0·4Η)，3·39·3·59 (m，0.2H)，3.60-3.73 (m，0.8H)，3.73-3.96 (m，1H)，4.24-4.48 (m，2H)，4.57-4.92 (m，7H)，5.44 (s，0.4H)， 5.50 (d，0.4H)，5.64 (d，0.8H)，5.75 (d，0.5H)，7.16-7.43 (m， 5H)，7.78-7.89 (m，1.6H)，8.40-8.63 (m，0·4Η)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）11.57、 11.82 分。LC-MS (ES+) m/e=564.1 (M+H)。 B4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-苄醯基胺基丙醯基）吡咯啶-2-羧酸（2-苄氧基-5 -氧 四氮咬喃-3-基）驢胺（84)。 自75,苄醯氯根據用以製備76之程序製備，得到標題化 合物爲無色油（8毫克，38%產量）。1H-NMR (500 MHz， CD3OD) ά 1·35·1·54 (m，3Η)，1.72-2.30 (m，4Η), 2.42-2.70 (m, 1.3H), 2.74-2.84 (m, 0.5H), 3.03 (dd, 0.2H), 3.41-3.75 (m, 2H)，3.81-3.96 (m，1H)，4.22-4.86 (m, 4H), 5.46 (s，0.3H)， 5.51-5.54 (m，0.1H)，5.66 (d，0.5H)，5.72 (d，0.1H)，7.20-7.57 (m，7H)，7.77-7.89 (m，2H)，8.42-8.67 (m，1H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）15.23、 15.67 分0 LC-MS (ES+) m/e=48 ]L2 (M+H) 〇 · -142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7B7 Ϊ243828 五、 發明說明（ 40>
異ν»奎琳-1-獲酸{2-(2-^7氧基-5-氧四氫吱喃_3_基胺甲酉盔 基）^*7各淀-1·基]-1_曱基·2_乳乙基]酿胺（85)。 自75和1-異喹啉羧酸根據用以製備76之程序製備，得到 標題化合物（732毫克，5.3 %產量）。1 H-NMR (500 ΜΗζ， CD3〇D) β 1.22-1.56 (m,,3H)? 1.70-2.34 (m? 4H), 2.43-2.71 (m，0·9Η)，2.73-2.89 (m，0·5Η)，3.06 (ddd，0·6Η)，3.42-3.81 (m，2H)，3.84-4.01 (m，1H)，4.29-5.00 (m，5H)，5.47 (d， 0.65H), 5.55 (s, 0.3H), 5.67 (d, 0.8H), 5.72 (d9 0.25H), 7.21- 7.43 (m, 5H), 7.49-7.83 (m? 2.8H), 7.8.8-8.04 (m? 1.8H), 8.45- 8·54 (m，0·8Η), 8·97_9·06 (m，0.6H)。分析級 HPLC(2 種非 鏡像異構物之混，合物）15.71、16.04分。LC-MS (ES+) ♦ m/e=5.31.2 (M+H) 〇 ^
l-[2-(4-胺基-5-氣-2 -甲氧基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -複酸（2 -节氧基-5-氧四氫咬喃-3·基）醯胺（86) *。 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^~__B7____ 五、發明說明（1 自75和4 -胺基_5·氣-2 -甲氧基苯甲酸根據所用爲76之程 序製備，得到標題化合物（330毫克，61%產量）。h-NMR (500 MHz, CD3OD) ά 1.22 (d, 0.25H), 1.29-1.50 (m5 0.75H), 1.68-2.36 (m，4H)，2.38-2.89 (m，1.5H)，2.94-3.14 (m，0·5Η)， 3·37-3·98 (m，6H)，4.27-4.98 (m，6H)，5.44-5.50 (m，0.4H)， 5.53-5.56 (s，0.1H)，5.60-5.75 (m，0.5H)，6.50(s，lH)，7.17-7.45 (m，4H)，7.73-7.90 (m，1H)，8.49-8.70 (m，1H)。分析級 HpLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）16.39、 16.82 分。LC-MS (ES+) m/e=559.2 (M+H)。
1 - [ 2 · (4 -乙醯基.胺基-5_氯-2-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基] 外匕洛淀-2 -羧酸（2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃-3 -基）醯胺 (87)。 自75和4 -乙酸基!胺基-5-氣-2-甲氧基苯甲酸根據·所用爲 76之程序製備，得·到標題化合物（364毫克，64%產量）。 H-NMR (500 MHz, CD3OD) ά 1.20-1.27 (m, 0.25), 1.35-1.49 (m，〇·75Η)，1.72-2.30 (m，4H)，2.23 (s，3H)，2.42-2.58 (m, 0.6H), 2.59-2.68 (m, 0.5H), 2.73-2.86 (m, 0.7H), 2.99-3.11 (m5 0.7H), 3.41-4.07 (m, 5H), 4.29-4.97 (m, 5H)? 4.79-5.56 (m，0.5H)，5.65-5.73 (m，0.5H)，7.18-7.44 (m，4.3H)， -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7
吡啶-2-羧酸{2-[2-(2·芊氣其$ L l 丁虱基·5·巩四虱呋喃-3-基胺曱醯 基）吡咯啶基]-i-曱基·2·氧乙基丨醯胺（88)。 自75和吡啶-2-羧酸根據所用爲％之程序製備，得到標 題化合物（233 毫克 ’42% 產量）q1h_Nmr(5〇〇mHz、， 142 五、發明說明（） W0-8.09 (m，2Η)’ 8.71·8 85 (m，〇 7h) ^ 分析級 HpLc(氰基 官柱）㈣非鏡像異構物之混合物）ΐ5 6ι、MW分。lc_ MS (ES+) m/e=601.l (M+H) 〇 CD3OD) ^ 1.30-1.59 (m, 3H), 1.68-2.36 (m, 4H), 2.39-2.57 (m, 0.6H), 2.57-2.69 (m, 0.35H), 2.71-2.87 (m, 〇.4H), 3.05 (dd，0.65H)，3.39-3.93 (m，3H)，4.24-4.99 (m，5H)，5 49_5 55 (m，0.8H)，5.63-5.77 (m，1.2H)，7.17-7.46 (m，5H)，7 49 7 6〇 (m，1H)，7.89-7.99 (m，1H,)，8.03_8.12 (m，m)，8 58 8 67 加， 1H)。分析級HPLC(氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物j 8.63 分。LC-MS (ES+) m/e=481.3 (A+H) 〇
Cl , 89 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I243828 A7 B7 五 '發明說明\ 143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1β[2_(4 -胺基-3,5-二氯苄醯基胺；^)丙醯基]吡咯啶_2-竣 酸（2-芊氧基-5-氧四氫吱·喃-3-基）醯胺（89)。 自75和3，5 -二氯-4-胺基苯甲酸根據所·用爲76之程序製 備’得到標題化合物（162毫克，70%產量）。1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.21-1.58 (m, 3H), 1.58-2.37 (m, 4H), 2.37-3.13 (m, 2H), 3.43-3.74 (m, 1.5H), 3.77-3.94 (m, iH), 4.28- 4.51(m，1.5H)，4.50-5.01(m，3H)，5.41-5.77(m，lH)，7.15-7.49 (m，5H)，7·66·7·88 (m，2H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）（2種非鏡像異構物之.混合物）8 36分。[e-MS (ES+) m/e=563.2 (M+H)。
l-[2-(4 -甲氧基爷醯基胺基）丙醯基]p比p各淀-羧酸（2-爷 氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（90)。 自75和4 -甲氧基字醯氣根據所用爲76之程序製備，得到 標題化合物（404 毫克，50%)。iH-NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 119 (d, 0.3Η), 1.29-1.58 (m? 2.7H), 1.58-2.38 (m, 4H), 2.43-2.69 (m，1H)，2.74-2.86 (m，0.6H)，2.99-3.11 (m，〇·4Η)， 3.39-3.75 (m, 1.5H)； 3.77-3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.29- 4.94 (m，4.5H)，5.45-5.55 (m，4.5H)，5:63-5.71 (m，〇.5H)， 5.73 (d，0:1H)，6.85-7.09 (m，2H)，7.19-7.44 (m，4H)，7.73- -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 124382,8 A7 B7 ' 144 五、發明說明（） , 7·92 (m，2H)，8.26-8.44 (m, 1H)。分析級 HPLC(氰基管 柱）（2種非鏡像異構物之.混合物）15.18、15.65分。LC-MS (ES+).m’/e=510.2 (M+H) 〇 ·
l-{2-[(9 -氧- 9H -苐-4·談基）胺基]丙驢基比洛淀叛酸 (2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（91)。 ： 自75和9·氧- 9H -苐羧酸根據所用爲76之程序製備，得 到標題化合物（403毫克，44%產量）。1 H-NMR (500 MHz， CDC13) β 1.38-1.59 (m，3H)，1.75-2.37 (m，4H)，2.43-2.59 (m， 0.65H)，2.59-2.72 (m，0.35H)，2.79-2.89 (m，0.35H)，3.01- 3.11 (m, 0.65H), 3.68-3.86 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 1H), 4.35- 5·03 (m，7H), 5.42-5.90 (m，1H)，7.06-8.00 (m，12H)。分析 級HPLC (氰基管柱）（2種非鏡像異構物之混合物）12.30分。 LC-MS (ES+) m/e=582.1 (M+H)。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-[2-(3,5-二氣-4-曱氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2_ -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 __ B7 __ 145 五、發明說明（） 羧酸（2_苄氧基_5_氧四氫呋喃_3_基）愈胺（9 2 )。 自75和3,5-二氣-4-甲·氧基苯曱酸根據所用爲76之程序 . 製·備，得到標題化合物ί；364毫克，46%·產量）。W-NMR (500 MHz, CD3OD) ci 1.17 (d, 0.25H), 1.28-1.53 (m, 2.75H), 1.64-2.33 (m，4H)，2.39-2.94 (m，1·5Η)，2.94-3.12 (m，0.5H)， 3.41-3.74 (m，2H.)，3.74-4.00 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4.26-5.02 (m，5H)，5.42-5.81 (m，1H)，7.08 (d，0.4H)，7.21-7.43 (m， 4.6H)，7.53-7.69 (m，0.8H)，7.85-7.97 (m，1·2Η)。分析級 HPLC (氰基管柱）(’2種非鏡像異構物之混合物）丨〇.·79分。 LC_MS (ES+) m/e=578.2 (Μ+Η) 〇 -----------t----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喹淋-6-羧酸{2-(2 -芊氧基·5 -氧四氫呋喃-3-基胺曱醯基） 吡咯啶-1 _基卜1 -甲基-2 -氧乙基}醯胺（9 3 )。 自7 5和6 -喹啉羧酸根據所用爲7 6之程序製備，得到標題 化合物（344 毫克，7 1%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) ί 1.11-1.58 (m，3H)，1.69-2.40 (m，4H)，2.42-3.15 (m，2H)， 3.80-4.01 (m，1H)，4.29-4.99 (m，5H)，5.44-5.54 (m，0.5H)， 5.63-5.73 (d，0.4H)，5.73-5.79 (d，0.1H)，7.18-7.43 (m，5H)， 7.56-7.67 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13-8.25 (m, 1H), 8.40-8.56 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l243828 A7 x 心 146 &、發明說明（）
(m，2H)，8·88_8·99 (m，1H)。分析級 HPLC(氰基管柱）（2 種 非.鏡像異構物之混合物:）10.27、10.50分。LC-MS (ES+) m/e=531.2 (M+H) 〇 反應圖式XVII
CbZs.,
94 co2h ϋ r'.n C02Bu-t 95
° C〇2H 〇 nn C〇2Bu-t 97 9$ Η2Ν^γ^ °^Re ^
Ra -----------Aw --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-(2- +氧基羰基胺基丙Si基）各淀-2-複酸第三丁基g旨 (95) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據在皮爾•雪華里特、帕特里克•加洛斯特、爸爸拉 •馬扭渥斯卡和琴•馬提里兹在四面體信函，3 4卷，
7409-7412，（ 1993 )中所述之方法製備。cbZ-ala-pro-〇H (10.0克，31.2毫莫耳）、第三丁基溴（1&0克，1 η莫耳）、 氣化苄基三乙基銨（7·ιι克，M·2毫莫耳）和k2C〇3(180 149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Ϊ243828 A7 B7 五、 發明說明（ 147 克’ 1·3,0莫耳）在n，N-二甲基乙醯胺（·〇ΜΑ)(225毫升）之 處合液在5 5 °C下攪拌2 4小時。反應混合液經冷至室溫及以 1升冰水稀釋，以乙酸乙酯（2〇〇•毫升χ3)萃取。有機層在無 水NaaSCU中脱水，過濾在眞空中蒸發，得到14克油，其 由快速層析法純化，使用己烷/乙酸乙酯（9 5 / 5至5 0 / 5 0 )， 得到11·73克（產量99.7%)標題化合物爲澄清油。1H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.25-1.50 (m，12Η)，1.85-2.25 (m， 4H)，3.42-3.70 (m，2H)，4.25-4.57 (m，2H)，5·07-5·11 (m，2H)， 5 ·69 (d，H)，7.28-7.3 8 (m，5H);在分析級 HPLC 上之滯留時 間·· 11.07 分；LC-MS : m/z=377 (M+H+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CO2B u-t 96aTX=CI, Y=NH2, 2=H 96b, X=C|, Y=AcNH, Z=H 96c. X=CI, Y=AcNH, 2=CH30
97a. X=CI. Y=NH2· Z=H 97b, X^CI, Y=AcNH( Z=H 97c, X=CI, Y=AcNH, 2CH30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸第 三丁基酯（96a)。 在95(10.50克，27·9毫莫耳）在MeOH(100毫升）之溶液 中，加入10% Pd/C(5.00克）在EtOAc(50毫升）之懸浮液。 混合液在Η 2下攪拌4 8小時，經梦藻土過濾及溶劑經蒸發至 生成蠟狀固體。此經溶於CH2C12(100毫升）和DMF(50毫 升）及溶液經冷至0°C。加入4-胺基-3-氯苯甲酸（5.82克， •150- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 148 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27.2 毫莫耳），〇ΙΕΑ(14·58 毫升，83.7 毫莫耳），HOBT (3.77克，27.9毫莫耳）和EDC(6.68克，34.8毫莫耳）及溶液 在〇 °C下攪拌1 5分，然後在室溫下2 4小時。反應混合液以 EtOAc稀釋，以 NaHS04 (2x)、10% NaHC03(2x)和鹽水清 洗，然後在MgS04中脱水，過濾及蒸發。粗產物由快速管 柱層析法純化，使用CH2Cl2/MeOH(99/l至97/3%)，生 成標題化合物爲白色固體（7.75克，70%產量）。h-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.27-1.67 (m, 12H), 1.82-2.14 (m, 4H), 3.48-3.85 (m，2H), 4·26-4·53 (m，3H)，4·81-4·98 (m，1H)， 6.71 (d，1H)，7.15 (m，1H)，7.50 (dd，1H)，7.75 (d，1H)。分 析級HPLC 10.83 分。LC-MS (ES+) m/e=396.3 (MH+)。 l-[2-(4 -胺基-3-氣爷酿基胺基）丙酿基]峨洛咬-2-叛酸 (97a) 〇 自96a由TFA/CH2C12之處理製備。完全反應後，溶劑在 眞空中除去及殘留物自甲苯重複濃縮。生成之殘留物在眞 空中乾燥至恆量。 -乙醯基胺基-3 -氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-叛紅弟三丁基g旨（96b)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印-M 自95和4 -乙醯基胺基-3_氯苯甲酸根據所用爲96a之方法 製備，得到標題化合物爲白色固體（9· 18克，77%產量）。 ^-NMR (500 MHz, CD30D) ^ 1.30-1.62 (m, 12H), 1.85- 2·16 (m，3H)，2.16-2.44 (m，1H), 2.27 (s，3H)，3.47-3.83 (m， 2H)，4.34-4.54 (m，1H)，4.89 (m，1H)，7.27-7.39 (m，1H)， 7.59-7.71 (m，2H)，7.83-7.97 (m，1H)，8.47 (d，1H)。分析級 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 149 五、發明說明（） HPLC 9.43 分。 1-[2-(4 -乙醯基胺基_3_氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸（97b)。 自96b由TFA/CH2C12之處理製備。完全反應後，溶劑在 眞空中除去及殘留物自甲苯重複濃縮。生成之殘留物在眞 空中乾燥至恆量。 4 -乙酿基胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸。 4 -乙醯基胺基-5-氣-2-甲氧基苯甲酸甲基酯（2.09克， 8.11毫莫耳）經溶於MeOH( 110毫升）及加入LiOH溶液 (25.48毫莫耳在30毫升，1 : 1 MeOH : H20)及溶液在室 溫下攪摔6小時。溶劑在眞空中濃縮，加入Et0Ac及有機層 以0.5當量濃度HC1清洗，然後以飽和NaHC03(2x)萃取。 水層以12當量濃度HC1酸化至pHl及生成之沉澱物萃取入 CH/丨2。合併之萃取液在無水Na2S04中脱水，過滤及蒸 發，得到標題化合物爲白色固體（0.933克，50%產量）。 j-NMR (500 MHz，CDC13) d 2.31 (s，3H)，4.10 (s，3H)， 7.78-7.92 (br s，1H)，8.17 (s，1H)，8.45 (s，1H)。分析級 HPLC 5.62 分。 l-[2-(4 -乙醯基胺基-5-氣-2-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基] 吡咯啶-2 羧酸第三丁基酯（9 6 c )。 在95 ( 1.534克，4.07毫莫耳）在MeOH(40毫升）之溶液 中，加入10% Pd/C (650毫克）及混合液在H2下攪拌2小時。 懸浮液經石夕、藻土過濾、及蒸發，得到黃色油。此允許與4 -乙 醯基-5-氣-2·甲氧基苯甲酸反應，接著所用以製備96a之 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !243828 A7
五、發明說日月（1 心序’得到標題化合物（497毫克，52%產量）。1h_NMR (500 MHz, CD3OD) ci 1.46 (d? 3H), 1.49 (s, 9H)? 1.80-2.01 (m，3H)，2.19-2.40 (m，1H)，2.22 (s, 3H)，3.58-3.72 (m，1H)， 3.78-3.89 (m, 1H), 3.98-4.09 (s, *3H)? 4.31-4.45 (s, 1H), 4.78-4·95 (m，1H)，7.89-8.10 (m, 2H)。分析級HPLC 11.31 分。 ^[2-(4 -乙醯基胺基_5-氯_2 -甲氧基苄醯基胺基）丙醯基] 吡咯啶-2-羧酸（97c)。 自96c由TFA/CH2C12處理製備。完全反應後，溶劑在眞 二中除去及殘留物自甲苯重複濃縮。生成之殘留物在眞空 中乾燥至怔量。 ·
1-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶—2 -羧酸 (5·氧_2_苯乙氧基四氫呋喃_3·基）醯胺（98a)。 在（5 -氧-2-苯乙氧基四氫吱喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯 (194毫克，〇·54毫莫耳）（如所述爲（40)製備，使用苯乙醇） 在典水CH2C 12(5毫升）在〇°C之溶液中，加入DMBA ( 196毫 克，1.26毫莫耳）和pd(pph3)4(32毫克，0.03毫莫耳）。溶 液經攪拌I5分及97a(自90a由TFA在CH2C12處理製備） (166毫克，0.49毫莫耳）和DIEA(680微升，3.90毫莫耳）在 CH2C12(2毫升）之溶液然後加入H〇Bt(98毫克，0.73毫莫 • ^ -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^~' 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 151 五、發明說明（） ϋ · . 耳）和EDC( 122毫克，0.63毫莫耳）。溶液在〇°c下攪掉15 分’然後在室溫下1 8小時。溶劑在眞·空中’除去及殘留物溶 於EtOAc，然棱以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和 NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。在無水Na2S04中脱水及蒸發， 得到橙色固體，，其由快速管柱層析法純化，使用 嚤 CH2C!2/MeOH(9 9yf 1至97/3%)，生成標題化合物爲白色 固體（190毫克，73%產量）。111"]^11(50〇]^112，€0300)6 1.29 (d, 0.6H), 1.41 (d, 2.4H), 1.78 (m? 1H), 2.08 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H)5 2.94 (t, 2H), 3.53 (m? 0.3H), 3.67 (m，0.8H)，3.85 (m，2H)，3.96-4.08 (m，1H)，4.40 (m， 2H)，4.62 (m，1H)，4.67-4.79 (m，1H)，5·57 (d，0.7H)，5.60 (d， 0.3H)，6.78 (dd，1H)，7.21 (m，5H)，7.58 (m, 1H)，7.79 (m， 1H)，8.26 (d，1H)。分析級HPLC 14.52 分。LC-:MS (ES+) m/e=543.2 (MH+)。
1-[2-(4-胺基-3·氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2-羧酸 (2-苄氧基-5-氧四氫呋喃-^基）醯胺（98b)。 係自（2-芊氧基-5-氧四氫味喃-3·基）胺甲酸烯丙基酯 (4 0 )之同侧非鏡像異構物和9 7 a，依循所用爲9 8 &之方法 製備。標題化合物經分離爲淡黃色固體（72〇毫克，51%產 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 82 8 432 A7B7 五、發明說明（1气 量）。iH-NMR (500 MHz，CD3OD) d l.t6 (d，0.5H)，1.40 (d, 2.5H)，1.64-2.25 (m，4H)，.2.61(dd，lH)，2.79(dd，lH)，3.37· 3.59 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 1H), 3.77-3.92 (m, 1H), 4.29-4.47 (m，1H)，4.47-5.02 (m，4H)，5.48 (s，0.5H)，5·66 (d，1H)， 5.68 (d，0.5H)，6.79 (d，1H)，7.17-7.52 (m，5H)，7.48-7.62 (m， 1H)，7.68-7.83 (m，1H)。分析級HPLC 15.98 分。LC-MS (ES+) m/e=529.2 (MH+)。
， 1-[2-.(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶- ·2 -羧酸 (2 -芊氧基-5-氧四氫呋喃·3 -基）醯胺（98c)。 自對側-(2-苄氧基-5-氧四氫呋喃=3-基）胺甲酸烯丙基酯 (4 0)和9 7 a，依循所用爲9 8 a之方法製備。標題化合物經 分離爲白色固體（186.6毫克，46%產量）。1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.30-1.52 (m? 3H), 1.76-2.33 (m5 4H), 2.41- 2.59 (m，1H)，2.90 (dd，0.15H)，3·04 (dd，0.85H)，3.44-3.75 (m，1.5H)，3.82-3.95 (m，1H)，4.27-4.42 (m, 2Η)，：4·42·4·56 (m，0.5H)，4.56-4.86 (m，4H)，.5.42-5.55 (m，1H)，6.79 (d， 1H)，7.21-7.42 (m，4.6H)，7.54-7.63 (m，1·4Η)，7.76麵7.83 (m， 0·65Η)，8.60-8.68 (m，0.35H)。分析級 HPLC 15.19 分。LC- -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 153 五、發明說明（） MS (ES+) m/e=529.3 (MH+) 〇
2-[乙氧基-5·氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基醋。 自3 -晞丙氧基羰基胺基-4-經基丁酸第三丁基醋如所述 爲（40)地使用乙醇製備。層析法使用己燒/乙酸乙酯（95/5 至80/20) ’付到0.94克對側- 2- (乙氧基_5_氧四氫吱喃·3_ 基）胺曱酸烯丙基酯（較高之Rf)、. 1·96克同側非鏡像異構物 (較低之Rf)和8.08克非鏡像異構物之混合物（總產量 6 0%)。W-NMR (500 MHz，CDC13)爲對侧非鏡像異構物： β 1.13-1.31 (m，3H)，2.31-2.45 (m，1H)，2.92-3.08 (m，1H)， 3.52-3.72 (m，1H)，3.78-3.92 (m，1H)，4.10-4.25 (m，1H)， 4.45-4.70 (m, 2H), 5.00 (bs, 1H), 5.12-5.45 (m, 3H), 5.80-5.95 (m，1H);爲同側非鏡像異構物1.13-1.35 (m, 3H)， 2·38-2·50 (m，1H)，2.75-2.92 (m，1H>，3.60-3.73 (m, ιΗ)， 3.82-3:95 (m，1H)，4.40-4.70 (m，3H)，5.10-5.52 (m，4H)， 5.80-5.94 (m，1H) ; LC-MS : m/z= 230 (M+H+)爲兩種非鏡 像異構物。 l-[2-(4 -胺基-3-氣苄醯基胺棊）丙醯基]说洛淀一2 -幾酸 (2 -乙氧基-5-氧四氫咬喃-3-基）酿胺（98d)。 自（2 -乙氧基_5·氧四氫呋喃-3·基）胺曱酸烯丙基酯和 -156- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^—J 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 154 五、發明說明（） 9 7 a，依循所用爲9 8 a地製備。·標題化合物經分離爲白色固 體（175 毫克，77%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3〇D) d 1.13 (t, 0·5Η)，1'·23 (t，2:5H)，1.36 (d, 0·5Η)，1.44 (d，2·5Η)， 1.75-2.38 (m，4H)，2.56 (dd，1H)，2.76 (dd，1H)，3.45-3.97 (m， 5H)，4.47 (dd，1H)，4.59-4.67 (m，1H)，4·74 (q，1H)，5.55 (d， 0.2H)，5.56 (d，0.8H)，6.75-6.82 (m，1H)，7·56 (dd，1H)，7.77 (d，1H)，8.39 (d，1H)。分析級 HPLC 8.17 分。LOMS (ES+) m/e=467.4 (MH+)。
(2-環戊氧基-5_氧四氫呋喃基）胺甲酸烯丙基酯。 自3 -烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述 爲40地使用環戊醇製備，得到標題化合物爲非鏡像異構物 之混合物。快速管柱層析法使用己烷/Et〇Ac(9〇/1〇至 80/20)，得到標題化合物之同側非鏡像異構物：同側非鏡 像異構物1H-NMR (500 MHz，CDCl3)d 1.5-2.0 (m，8H)兄 2.45 (dd，1H)，2·81 (dd，0·9Η)，3.0 (dd，0·1Η)，4·31 (m，1H)， 4.59 (m，4H), 5.23 (m，ih)，5.32. (m，1H)，5.45 (s，〇·1Η)，， 5·5 1 (s，0.9H)，5.92 (m，1¾) ppm ;對側非鏡像異構物丨 η· NMR (500 MHz，CDC13) d 1·50 (m，2H)，1·67 (m，6H)，2 % •-----------111^ 裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1 -157- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱)：-— ----_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 Α7 __' Β7 155 五、發明說明（） · (d，1H)，2.8 (dd，0.08H)，2.96 (dd，0.92H)，4.13 (m，lH)，4.25 (m，1H)，4.55 (br，2H)，5.20 (d，1H)，5.30 (m，2H)，5.43 (s， 0.92H)，5·5 (d，0.08H)，5.89 (s，1H) ppm。· 卜[2-(4-胺基-3_氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2 -環戊氧基-5-氧四氫吱喃_3·基）醯胺（98e)。 自（2-環戊氧基-5 -氧四氫呋喃_3_基）胺甲酸烯丙基酯和 9 7 a，依循所用爲9 8 a之方法製備，得到標題化合物（28〇毫 克，5 1 % 產量）。1 H_NMR (5〇〇 MHz，CD3〇D) j i 38 ⑷ 0·5Η)，1.44 (d，2.5H)，1.49-2:35 (m，12H)，2.47 (dd，0·7Η)， 2.56 (dd, 0.3H), 2.75 (dd? 0.3H)? 2.81-2.88 (m, 0.1H), 2.97
(dd，0.6H)，3.47-3.76 (m，〇.2H)，3.82-3.96 (m，1H)，4·10·4·40 (m，2H)，4.40-4.46 (m，1H)，5.44 (d，0.5H)，5.50 (d，0·2Η)， 5·65 (d，0.3H)，6.79 (d，1H)，7.54-7.64 (m，1H)，7·78 (d，1H)， 8.21-8.31 (m，1H)。分析級 HPLC 15.02、15.34 分。LC-MS (ES+) m/e=507.3 (MH+)。
自3-烯丙氧基羰基胺基·4-羥基·丁酸第三丁基酯如所述 爲40地使用環己醇製備，得到標題化合物爲非鏡像異構物 -158- 本紙張尺度適用中國風家標準（CNS)A4,規格（21〇 χ 297公爱） -----------裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 .
B 、.5 發明説明（156: 之混合物（淡黃色油）（4 ·62克’ 8 5 °/e產量）。快速.管柱層析 法使用己烷/ EtOAc ( 9 0 / 1 〇至8 〇 / 2 0 )得到3 94毫克（7 %產量） 標題化合物之同側非鏡像異構物。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) e 1.11-2.09 (m, 1〇Η), 2.35-2.61 (dd, 1H), 2.72-2.98 (dd，1H)，3.60-3.83 (m, 1H)，4.32-4.72 (m，3H)，5.06-5.43 (m， 2H), 5.60 (d，1H)，5.82-6.03 (m，1H) 〇 l-[2-(4 -乙酿基胺基-3 -鼠卞酿基胺基）丙酸基]π比p各淀- 2-羧酸（2-環己氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98f)。 自同侧-(2 -環己氧基-5 -氧四氫呋喃-3 -基）胺曱酸烯丙基 酯和9 7 b，依循所用爲9 8 a之方法製備，得到標題化合物 (121 毫克，33% 產量）。h-NMR (500 MHz，CD30D) d 1.06-1.61 (m，9H)，1.61-2.37 (m，7H)，2·22 (s，3H)，2.52-2.81 (m，2H)，3.49-3.78 (m，2H)，3.84-3.97 (m，1H)，4.42-4.57 (m， 1H)，4.57-4.69 (m，1H)，5.67-5.81 (m，1H)，7.72-7.89 (m，1H), 7.89-8.12 (m，2H)。分析級HPLC 9.84 分。LC-MS (ES+) m/e=563.3 (MH+) o
H2N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l_[2-(4 -胺基-3-氯爷酿基胺基）丙酿基]p比洛淀-2-叛酸 (2 -壤己氧基-5-氧四氫咬喃-3-基）酿胺（98g)。 自同側-(2 -環己氧基-5 -氧四氫呋喃-3 -基）胺甲酸烯丙基 __ -159-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 ---- 1243828 A7 B7 -五、發明説明（157 ) 酉旨和97a，依循所用爲98a之方法製備”標題化合物（153亳 克，47%產量）。W-NMR (500 MHz，CD30D) d 1.06-2.38 (m，14H)，1·42 (d，3H)，2.50-2.66 (m，iH)，2.69-2.82 (dd，1H)· 3.06-3.75 (m，2H)，3.80-3.94 (m，1H)，4.40-4.52 (m，1H)， (57-4.65 (m，1H)，4.70-4.80 (m，1H)，5.72 (d，1H)，6.71 (m， 1H·)，7.50-7.63 (m，1H)，7’78 (d，0.6H)，8.42 (d，0.4H)。分析 級HPLC 10.30 分。LC-MS (ES+) m/?=521.2 (MH+)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2-(4 -胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基p比洛淀-2-羧酸 (2_乙氧基-5-氧四氫吱喃-3-基、)醯胺（98h)。 自（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯和 9 7 a，依循所用爲9 8 a之方法製備，標題化合物經分離爲白 色固體（195 毫克，82%產量）。iH-NMR (500 MHz，CD3〇D) d 1.32-1.55 (m，3H)，1·58-1·77 (m，3H)，1.98-2.54. (m，4H)， 2.68-2.76 (d，0.3H)，2.79-2.89 (m，0.7H)，2.96-3.10 (m，0.7H)， 3.18-3.27 (dd，0.3H)，3.72-4.18 (m，4H)，4.46-5.12 (m，3H)， 5.60 (s，0·4Η)，5·74-5·84 (m，0.6Ή)，7.03 (d，0·8Η)，7·75-7·86 (m，1H)，8.01 (d，0·7Η)，8.35 (d，0·3Η)，8.74 (d，0·2Ή) 〇 分 析級HPLC 8.31 分。LC-MS (ES+) m/e=467.3 (ΜΗ+)。 ___________ - 160 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^J"5 " — 1243828 A7 B7 五、發明说明（158 )
---------I!裴！ (請先閱讀背面之注意事項再本耳j [5-·氧-2_(三環[3·3· 1· 1G，G]癸·2-氧基）四氫呋喃-3-基]膝 甲酸烯丙基醋。· 自3-晞丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 40使用2-金剛烷（6.21克，5當量）製備，得到標題化合物 爲淡章，色油（1.52’克，61% 產量）。A-NMR (500 ΜΗζ， CDqi3H 1.38-2.22’(m，14Η)，2.40 (d，0·2Η)，2·53 (dd，〇 7Η) 2.87 (dd，0.7Η)，2.S7 (dd，0.8Η)，3.00-3.12 (m，〇·3Η) 3 84 3.97(m，lH)，4.40-4.71:(m，3H)，5.18-5.44(m，2H) 5 53- 5.69 (m，1H)，5.82-6.02 (m，1H卜 ’ l-[2-(4 -胺基-3-氯苄Si基胺基）丙醯基]p比哈淀户酸 [5-氧-2_(三環[3.3_1.1()’()]癸-2_氧基）四氫呋喃_3_^^醯 胺(98i)。 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自[5-氧-2-(二環[3.3.1.1，°]癸_2_氧基）四氫呋喃3· 基]胺甲酸烯丙基酯和9 7 a，依循所用9 8 a之方 -。 古製備。標 題化合物經分離爲白色固體（7 6亳克，丨3 〇/〇產息 ι NMR (500 MHz, CD3〇D) d 1.38-2 22 (m 14m 。Η· 1，14H)，2·40 (d， 0·2Η)，2.53 (dd，〇·7Η)，2·87 (dd，〇·8Η) 3 〇〇们 161 - 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 159 五、發明說明（） ’ . 3.84-3.97 (m，1H)，4.40-4.71 (m，3H)，· 5.18-5.44 (m，2H)， 5.53-5:69 (m，1H)，5.82-6.02 (m，1H)。分析級HPLC。11.89 分。LC-MS (ES+) m/e=573.2 (MH+)。
1-[2-(4 -乙醯基胺基-5 -氣-2_曱氧基芊醯基胺基）丙醯基] 外匕咯淀· 2 _羧酸（2 -芊氧基-5 -氧四氫吱喃_ 3 -基）醯胺 (98j” 自同側{ 2 - [ 2 - (2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃· 3 -基胺甲醯基） 叶匕洛淀-1-基）-1-甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和 9 7 c，依循所用爲9 8 a之程序製備，得到標題化合物（222毫 克，82% 產量）。W-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.23 (d， 〇·6Η)，1.42 (d，2.4H)，1.72-2.27 (m，4H)，2·23 (s，3H)，2·63 (dd, 1H), 2.77-2.88 (m? 1H), 3.43-3.52 (m, 0.5H), 3.56-3.71 (m，1.5H)，3.74-3.85 (m，1H)，3.98 (s，3H)，4.38-4.50 (m， 1.5H)，4.51-4.92 (m, 4.5H)，5.63-5.76 (m，1H)，7.23-7.40 (m， 5H)，7.97 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.69-8.80 (m，1H)。分析級 HPLC 11.63 分。LC-MS (ES+) m/e=601.2 (MH+)。 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . I I --------訂·--------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828
五、發明說明（160、
[2(4胺基_3·氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2•羧酸 (2_乙乳基_S_氧四氫呋喃-3 ·基）醯胺（98k)之合成。 自對侧（2 ·乙氧基-5 ·氧四氫呋喃-3 _基）胺甲酸烯丙基酯 和97a ’依循所用爲98a之程序製備，得到175毫克標題化 否物（59/〇) 〇 A-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) d 11(M·28 (m，3H)，1.42 (d，0·6Η), 1.46 (d，2.4H)，1.75-2.45 (m，4H)，2·45·2·70 (m，1H)，2.S0-3.05 (m, 1H)，3.50-3.95 (m， 4H)，4.20-4.75 (m，3H)，4.75-4.90 (m，1H)，5·32 (s，0.8H)， 5·38 (s，0.2H)，6.80 (d，1H)，7.55-7.84 (m，2H)。分析級 HPLC : 10.47 分。LC-MS (ES+) m/e=467.3 (M+H+)。 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l-[2-(4-胺基_3,5 -二氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧 酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（981)之合成。 自（2 -乙氧基-5_氧四氫吱喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯和1- Ϋ ' -163- f | _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 · * . A7 * —----:--—_____B7_ _ 五、發明說明（1S1) t [( 胺基·3,5 -二氯宇醯基胺基）丙酿基]p比洛淀_2_叛酸 第一丁基@旨’根據所用爲.98a之方法製備，得到158毫克標 •題化合物（5 4 % 產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 ·· 1 CDC13 : CD3OD) d 1.08.! 30 (ΐϊΐ9 3H), 1.32-1.52 (m5 3H), : 1.72-2.44 (m，4H)，2·4〇·3·〇5 (m，2H)，3.50-3.97 (m，4H)，4.25-4.70 (m， 3H)，4.70-4.86 (m，ih)，5.33 (s，0.4H)，5.47 (s, 0.1H)，5.56 (d，0.4H)，5.62 (d，0.1H)，7.50 (s，1H)，7.80 (s，1H)。分析級 HPLC : 10 84 分。LC-MS (ES+) m/e=501.2 (M+H+)。
l-[2-(4 -胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧酸 (2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98m)。 根據用以製備9 8 a之程序製備，使用Cbz - A1 a · D - pro -OH，得到230毫克標題化合物（6 9%產量）。h-NMR (500 MHz, 1 ： 1 CDC13 : CD3OD) δ 1.30 (d, 1.2H), 1.45 (d, 1.8H), 1.62-2.40 (m, 4H), 2.40-β.10 (m, 2H), 3.30-3.97 (m, 2H), 4.33-4.95 (m，5H)，5f.30 (s，0.5H)，5.68 (d，0·5Η)，6·80 (d， 1H)，7.25:7.95 (m，7H)。分析辍 HPLC : 11.56、11.91 分。 LC-MS (ES+) m/e=529.2 (M+H+) 〇 ’、 ， -164- 本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) ------------ 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 ______B7 • 162五、發明說明（）
l-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2· 羧酸（2 -芊氧基_5 -氧四氫呋喃-3_基）醯胺（98η)。 自9 7 b和同侧-(2 -苄氧基-5 ·氧四氫呋喃-3 -基）胺甲酸晞 丙酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到21〇毫克標題化 合物（64。/。產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 ·· 1 CDC13 : CD3OD) d 1.33 (d，0·6Η)，1.44 (d，2.4H)，1.68-2.40 (m，4H)，2·26 (s， 3Η)，2·55·3·05 (m，2Η)，3.40-3:90 (m，2Η)，4.20-4.95 (m, 5Η)， 5·68 (d，0.8H)，5.84 (d，0·2Η)，7.15-8.30 (m，8H)。分析級 HPLC ·· 15·67 分。LC-MS (ES+) m/e=571.1 (M+H+)。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2·異丙氧棊-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯 如所述爲化合物40使用異丙醇製備，得到3 8〇克（81 %產 量）標題化合物爲無色油。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) Θ 1.10-1.35 (m，6H)，2.32-2.60 (m，1Η)，2、·82 (dd，，0.5H)，3.02 (dd, 0.5H), 3.82-4.11 (m, 1H), 4.48-4.66 (m, 3H), 5.20-5.36 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 ___Β7___ 163 五、發明說明（） ; (m，2Η)，5.54 (dd，1Η)，5.82-6.05 (m，iH)。LC-MS (ES+) m/e=244.2 (M+H+) ° . l-[2-(4-胺基-3-氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2 -異丙氧基-5-氧四氨咬喃-3-基）酿胺（98〇)。 自97a和（2-異丙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙 基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到200毫克標題化 合物（6 6%產量）。11^1^11(500 1^112，1:1€0(：13:€0300) d 1.05-1.35 (m，6H)，1.35-1.50 (m，3H)，1.70-2.45 (m，4H)， > ! 2.45-3.05 (m，2H)，3.55-4.10 (m，3H)，4.15-4.88 (m，4H)， 5.48 (s，0.4H)，5.58 (s，0.1H)，5.64 (d，:0.4H)，5.70 (d，0.1H)， 6.78 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.80 (s，1H)分析級 HPLC : 12.19、12.40 分。LC-MS (ES + ) : m/e=581.2 (M+H+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
l-[2-(4 -乙酿基胺基- 3,5 -二氣爷酿基胺基）丙醯基]p比p各違 -2-羧酸（2-苄氧^-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98p)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自1-[2-(4-乙酿基胺基- 3,5 -二氯亨酿基胺基）丙醯基]p比 咯啶-2-羧酸第三丁基酯和同側-(2-苄氧基-5-氧四氫呋喃- ψ 3 -基）胺甲酸烯丙棊酯，根據用以製備98 a之程序製備，得 到230毫克標題化合物（72%產量）。.h-NMR (500 MHz， 1 : 1 CDC13 : CD3OD) 1.36 (d，Ό·6ϊί)，1.47 (d，2·4Η)，1.68- -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 164 五、丨發明說明（） 1 2.47 (m，4H)，2.23 (s，3H)，2.60-3.15 (m·, 2H)，3·40_3·90 (m， 2H), 4.15-4.95 (m, 5H)? 5;68 (d/〇.8H), 5.84 (d, 0.2H), 7.20-7.98 (m，7H)。分析級HPLC : 13.07 分。LC-MS (ES+): m/e= 605.1 (M+H+)。 ------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-167- n
1-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2· 竣酸（2 -環戊氧基-5-氧四氫咬喃-3-基）醯胺（98q)。 自97b和（2 -環戊氧基-5-氧四氫吱喃-3·基）胺甲酸烯丙 基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到215毫克標題化 合物（6 9%產量）。1H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) ei.35-1.90 (m，llH)，1.90-2.35 (m，4H)，2.24(s，3H)，2.40-3.10 (m，2H)，3.50-3.95 (m，3H)，4.15-4.90 (m，3H)，5.44 (s， 0.55H)，5.56 (s，0.15H)，5·64 (d，0·22Η)，5·71 (d，〇·〇8Η)， 7.70-8.25 (m，3H)。分析級HPLC : 12.13 分。LC-MS (ES+) :m/e=549.2 (M+H+)。 本紙張'度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 • ， A7 ______- R7____. 165 " --- 五、發明說明（） 1-[2-(4-乙醯基胺基_3_氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-幾故（2 -乙乳基_5_氧四氫·吱喃_3_基）醯胺（i^Sr)之合成。 • 自97b和同側_(2_乙氧基-5-氧四氫呋喩-3-基）胺甲酸烯 丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到6 8毫克標題 化合物（24%)。i-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 ; CD3OD) d 1.13 (t，0·6Η)，1.28 (t，2·4Η)，1.38 (d，0.6H)，1.48 (d， 2·4Η)，1.75-2.40 (m，4H)，2.22 (s，3H)，2.55-2.88 (m，2H)， 3.50-3.92 (m，4H)，4.40-4.90 (m，3H)，5.57 (d，0.8H)，5·61 (d， 0·2Η)，7·60-8·20 (m，3H)分析級HPLC : 8.64 分。LC-MS :(ES+) : m/e=509.2 (M+H+)。
丨（2 -環戊i甲氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺曱酸烯丙基酯之 製備。 ： ί 1 I ' : ；自3 _晞丙氧基羰基胺基-4 -羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 :化合物4 0地，使用環戊基甲醇（6 · 5毫升，6 0毫莫耳）製 備·，得到2.98克（5 2%總產量）標題化合物爲表異構物之混 合物。純化提供0.97,克（17%產·量）4(S)、5(R)爲無色油。 iH-NMR (500 MHz，CDC13) J 1.19 (mv 2H)，1.54 (m，4H) 1.71 (.m，2H)，2.16 (m，1H)，2.44 (dd，J=17.2，1Ό·4 Hz, 1H) --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -168-
1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 166 五、發明說明（） 2.82 (dd, J=17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J-9.3, 7.2Hz, 1H), 3.71 (dd，J=9.3, 7·2Ηζ，1H)，4.57 (m，3H)，5.32 (m，3H)，5.41 (d，J=5.2Hz，1H)，5·91 (ddt，J=17.1，10.4，5Hz，1H) ppm。 LOMS (ES+) : m/e=284。 亦分離的是表異構物混合物（0.66克，1 1 %產量及4(S )、 5(S)表異構物（1.35克，24%產量）爲壞狀固體。iH-NMR (500 MHz, CDC13) ά 1.20 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.69 (m, 2H)，2.10 (m，1H)，2.37 (d，J=8.1 Hz，1H)，2.97 (dd，J=18.0, 7.6 Hz，1H)，3.42 (dd，J=7.3，1·7Ηζ，1H)，3.49 (m，2H)，3.64 (dd，J=9.0, 7.3Hz，1H)，4.19 (br，1H)，4.55 (m，2H)，5·25 (m， 2H)，5.36 (s，1H)，5.87 (m，1H) ppm。LC-MS (ES+): m/e=284(M + H) 0 l-[2-(4 -胺基-3-氣字醯基胺基）丙驢基]p比u各咬_2_叛酸 (2 -環戊基甲氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98s)。 自97a和同側-(2-環戊氧基甲氧基-5-氧四氫呋喃-3-基） 胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到195 毫克標題化合物（5 1%產量）。iH-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) ά 1.15-1.90 (m, 11H), 1.90-2.40 (m, 5H), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 4H), 4.38-4.92 (m, 3H), 5.53 (d，0.8H)，5.57 (d，0.2H)，6.78 (d，1H)，7.50-8.15 (m， 2H)分析級 HPLC : 10.48 分。LC-MS (ES+) : m/e = 521.2 (M+H+) 〇 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-------I------I----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 1243828 A7 B7 167五、發明說明（）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5 -氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯 自3-烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 化合物4 0地製備，使用3 -苯基丙醇，得到1 15克（3 2 %總 產量）標題化合物爲無色油。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) β 1.82-2.05 (m，2Η), 2.38 (dd，1Η)，2·68 (m，2Η)，2·82 (dd，1Η), 3.55-3.65 (m， 1H)，3.82-3.92 (m，. 1H)，4.48-4.72 (m，3H)， 5.12-5.59 (m，3H)，5.82-6.03 (m，1H)，7.11-7.45 (m，5H)。分 .· ‘ 析級HPLC : 9.08 分。LC-MS (ES+) : m/e=320.2 (Μ+ίΓ)。 1-[2-(4 -胺基-3 -氯苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 -羧酸 (5_氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氫呋喃-3-基）醯胺（98t)。 自97b和同側- (5 -氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氮咬喃-3-基） 胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到200 毫克標題化合物（57%產量）。iH-NMR (500 MHz, 1 : 1 CDC13 : CD3OD) β 1.34 (d，0.6H)，1.44 (d，2.4H), 1.75-2.40 < ^ (m, 6H), 2.50-2.95 (m, 4H)5 3.47-3.95 (m, 4H), 4.38-4.82 (m, 3H), 5.52.(d，0.8H)，f5.56 (d，0.2H); 6.75-8.25 (m, 8H)。分 析鈸HPLC : 10.79 分。LC-MS (ES+)、m/e=557.2 (M+H+)。 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -170- ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4.規格（210 χ 297公釐） 1243828 A7 B7 168五、發明說明（）
:1-[2-(4 -乙酿基胺基-3-氣卞酸基胺基）丙酿基]1?比洛淀- 2-致酸（2 -環戊基甲氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98u)之 合成。 自97b和同側-(2-環戊基甲氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺 甲酸晞丙基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到215毫 克標題化合物（67%產量）。^H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) δ 1.38 (d, 0.6H), 1.47 (d, 2.4H), 1.11-1.88 (m，8H)，1.92-2.40 (m，5H)，2.24 (s，3H)，2.53-2.86 (m，2H)， 3.30-3.90 (m，4H)，4.38-4.89 (m, 3H)，5.53 (d，0.8H)，5.60 (d， :0_2H)，7.68-8.22 (m，3H)。分析級 HPLC : 9.90 分。LC-MS ;(ES+) : r^/e=563:3 (M+H+” (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l-[2-(4 -乙醯基胺基-3 -氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2- 羧酸（5 -氧- 2- (3 -苯基丙氧基）四氫、呋喃·3 -基）醯胺 1 (98ν) 〇’ · -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ： 1243828 A7 B7 ，五、發明説明（169 ) 自1-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 -2-羧酸第三丁基酯和同侧-氧-2-(3·苯i基丙氧基）四氫 • 呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備98a之程序製 備，得到238毫克標題化合物（75%產量）。1 H-NMR (500 MHz, 1 ： 1 CDC13 *· CD3OD) δ 1.33 (d5 〇.6H)5 1.56 (d, 2.4H), 1.78-2.45 (m，6H)，2.27 (s，3H)，2.53-2.97 (m，4H)，3.53-3.94 (m，4H)，4.47-4.86 (m，3H)，5.53 (d，0.8H)，5.62 (d，0.2H)， 7.11-8.26 (m，8H)。分析級 HPLC : 10.27 分。LC-MS (ES+) :m/e=599.2 (M+H+) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再 1^馬本頁)
l-[2-(4 -胺基-3-三氣甲基节醯基胺基）丙醯基]?比洛淀_2_ 羧蜱（2_芊氧基_5_氧四氫呋喃_3·基）醯胺（98W)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自{ 2 - [ 2 - (2 -苄氧朞-5 -氧四氫呋喃-3 -基胺甲.醯基）吡咯 呢_.l -基]-1-曱基-2_氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和4 -胺基_ 3 -三氟曱基苯甲酸，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到 56毫克樣題化合物（48%產量）。h-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 · CD3OD) ci 1.20-1.55 (m，3H)，1.75-2.50 (m，4H)， 2.50-3.10 (m，2H)，’ 3.50-4.00 (m，2H)，4.30-5.00 (ψ，5H)， 5.42 (s，〇·4Η)，5.51 (s，0.2H)，5.62 (d，0.3H)，5.78 (d，0·1Η)， 6.84 (d5 1H)，7·20-8·15 (m，7H)·。分析級HPLC : 14.90， _ -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 ^ 170 五、發明說明（） 1 15.20 分。LC-MS (ES+) : m/e=563.2 (M+H+)。
1-[2-(3-氯-4-二甲基胺基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸（2-苄氧基-5-氧基四氫呋喃-3-基）醯胺（98x)。 自{2-[2-(2 —^氧基-5-氧四鼠咬喃-3-基胺甲酸基）口比洛 啶-1-基]-1·曱基_2_氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和3_氯-4- 二甲基胺基苯甲酸，根據用以製備98a之程序製備，得到 - 82毫克標題化合物（44%產量）。iH-NMR (500 MHz, 1 : 1 CDC13 : CD3OD) β 1.18-1.53 (m, 3H), 1.70-2.40 (m, 4H), 2.55-3.10 (m，2H)，2·84 (s，6H)，3.45-3.94 (m，2H)，4.25-4.95 (m，5H)，5.46 (s，0.3H)，5.51 (s，0.2H)，5.63 (d，0.4H)，5.73 (d，0.1H)，7·05 (d，1H)，7·15-7·95 (m，7H)。分析級 HPLC : 11.85，12.19 分。LC-MS (ES+) : m/e=557.3 (M+H+)。
1-[2·(4-二甲基胺基-3,卜二氟芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ml裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 主、發明說明（ 171 • 2-羧酸（2-苄氧基_5_氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98y)。 自{2-[2-(2 -芊氧基-5 -氧四氫呋喃-3-‘胺甲醯基）吡咯 啶-1-基]-1-甲基_2_氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和4 -二甲 基胺基-3,5-二氣苯甲酸，根據用以製備98a之程序製備， 得到106毫克標題化合物（65%產薹）。Α-ΝΜΙΙ (500 MHz， 1 ： 1 CDC13 ： CD3OD) 1.10-1.55 (m, 3H), 1:75-2.30 (m, 4H)，2·45·3·15 (m，2H)，2.84 (s，6H)，3.40-3.95 (m，2H)， 4.15-4.95 (m，5H)，5.47 (s，0.35H)，5.54 (s，0.15H)，5.67 (d， 0.4H)，5.77 (d，0.1H)，7.20-7.70 (m，7H)。分析級 HPLC : 12.21 ♦，12.51 分。L.C_MS (ES+) : m/e=559.2 (M+H+) ·〇
裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2-(4-胺基-2,3,5,6 -四氣节酿基胺基）丙酿基.]p比p各淀_ 2·複酸（2-爷氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98z)。 自{2-[2-(2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-基胺甲醯基）吡哈 淀-1-基]-1-甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基酯和4 -胺基_ 2,3,5,6 -四氟本曱酸，根據用以製備98a之程序製備，得 到5 8毫克標題化合物（7 3 %產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 ： CD3OD) δ 1.30-1.50 (m, 3H), 1.62-2.35 (m, 4H), 2.45-3.12 (m，2H)，3.50-3.90 (m，2H)，4·20-4·95 (m，5H)， 174- 1243828 A7
主、發明說明（） 5.42 (s，0.4H)，5.52 (s，0·1Η)，5·64 (d，0.4H)，5.82 (d，0.1H)， 7.25-7.65 (m，5H)。分析級HPLC : 16.56 ; 16.90 *〇LC- MS (ES+) : m/e=567.2 (M+H+)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-{2-[3·-氣-4-(2，，2-二甲基丙醯基胺基）苄醯基胺基]丙醯 基P比洛咬-2 -羧酸.（2 -苄氧基-5，氧四氫呋喃· 3 ·基）醯胺 (9 8 a a) 0 ·在981)(100¾克，〇·ΐ9毫莫耳）和叙（4_乙烯基p比淀)(2〇〇 毫克）之懸浮液中，加入三甲基乙醯氣（7〇微升，〇·57毫莫 耳）。生成之懸浮液在室溫下'授拌過夜，然後過濾及以 EtOAc(25毫升）稀釋。有機層以1〇% NaHC03(2x25毫 升）、飽和NaCl(lx25毫升）清洗，脱水（MgS〇4)及蒸發至 乾涵，在層析後得到98毫克標題化合物（85 %產:量）。1!·!-NMR (500 MHz, 1 ： 1 CDC13 ： CD3OD) ci 1.10-1.55 (m9 3H),1.38 (s，9H)，1.65-2.40 (m，4H)，2.60-3.10 (m，2H)，3.46-3.88 (m，2H)，4.20-4.95 (m，5H)，5·62 (d，0.8H)，5.78 (d，0.2H)， 7.15-8.30 (m，8H)。分析級 HPL.C : 11.82 分。LC-MS (ES+) :m/e=613.2 (M+H+) 〇 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------HI 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111 Α7
1243828 ^[2-(3 -氣-4_丙酿基胺基）苄醯基胺基）丙酿基]ρ比洛咬_2_ 羧酸（2-芊氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98 ab)。 自98b和丙醯氯，根據用以製備98aa之程序製備，得到 1〇4毫克標題化合物（95%產量）。111〜1^11(500]^1^，1:1 CDC13 : CD3OD) ά 1·16 (t，0.6Η)，1.18 (d，0·6Η)，1.27 (t， 2.4H)，1.38 (d，2·4Η)，1.72-2.35 (m，4H)，2.45-2.58 (m，2H)， 2.58-3.05 (m，2H)，3.45-3.85 (m，2H)，4.20-4.88 (m，5H) 5.64 (d，0.8H)，5.76 (d，0.2H)，7.20-8.35 (m，8H)。分析級 HPJLC : 9.89 分。LC-MS (ES+) : m/e=585.2 (M+H+)。
1 - [ 2 - ( 3 -氣-4_苯基乙醯基胺基）辛醯基胺基）丙醯棊]P比P各 咬-2-叛酸（2 -苄氧基-5 -氧四氫呋喃_3_基）醯胺（98ac)。 自98b和苯基乙醯氣根據用β製，98aa之程序製備，得 到85毫克標題化合物（77%產量）。1H-NMR(500 MHz，l·· 1 CDC13 ： CD30D) ci 1.18 (d，0·6Η)，1.40 (d，2.4H)，1·72_ -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝·-------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 _ Β7 ----—___________ 174 ------- 主、發明說明（· ) · • · 2.38 (m，4Η)，2.58-3.05 (m，2Η)，3.46:3.78 (m，2Η)，3.85 (s， 2H)，4·18-4·92 (m，5H)，5.63 (d，0.8H)，5.75 (d，0.2H)，7.15· 8.34 (mv 13H)。分析級HPLC : 11.63 分。LC-MS (ES+): m/e= =647.2 (M+H+) 0
卜[2-(3 -氣-4-甲基丁醯基胺基）芊醯基胺基）丙醯基]吡哈 啶-2-羧酸（2-芊氧基·5·氧四氫呋喃·3_基）·酿胺（9;8ad)。 自98b和異戊醯氯根據用以製備98aa之程序製備，得到 6 0毫克標題化合物（5 8 %產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) d 1.07 (d，5H)，1.15 (d，0·8Η)，1·27 (d，1H)， 1·45 (d，2.2H)，1.67-2.30 (m，5H)，2.34 (d，2H)，2.58-3.05 (m， 2H)，3·48-3·88 (m，2H)，4.10-4.98 (m，5H)，5.68 (d，0.7H)， 5.78 (m，0.3H)，7.18-8.33 (m，8H)。分析級HPLC : 10.74 分。LC-MS (ES+) : m/e=613.2 (M+H+)。 ·裝---------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 峰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l-[2-(4 -曱氧基- 3,5-二甲基爷醯基胺基）丙醯基]ϊ^比洛咬- -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 175 主、發明說明（） 2-叛酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98a e)。 自l-[2_(4 -甲氧基_3,5_二甲基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯 • 淀-2-痠酸第三丁基酷和同側_(2_乙氧基-5-氧四氫吱喃_3_ 基）胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到 174毫克（8 1%產量）標題化合物。W-NMR (500 MHz， CDC13) β 1·〇4 (t，0.45H)，1·27 (t, 2.55H)，1.34-1.45 (m，3H)， 1.95-2.45 (m，10Η)，2.78-2.84 (m，Η)，3.60-3.90 (m，8Η)， 4.50-4.70 (m，2H)，4·90·4·94 (m，H)，5.45 (d，0.85H)，5.61 (d， 0.15H)，6.99 (d，H)，7.15 (d，H)，7.45 (s，2H);在分析級 HP.LC 上之滯留時^間 ^ 10.09 分。LC-MS : m/z=476 (M+H+ ) 〇 . .
l-[2-(4 -甲乳基- -二曱基节酿基胺基）丙酿基]p比p各咬_ 2·鍰酸（2·乙氧基_.5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98af)。 自1-[2-(4 -甲氧基- 3，^-二甲基亨醯基胺基）丙酿基]u比π各 咬-2 _叛酸第三丁基g旨和對側_ (2 -乙氧基-5 -氧四氫吱喃-3 -基）胺甲酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到 168毫克（77%產量）標題化舍物。h-NMR (500 MHz， CDC13) d 1.10-1.35 (m，3H), 1.35-1.60 (m，3H)，1.90-2.45 (m, 10H)，2.60-3.00 (m，H)，3.55-3.95 (m，8H)，4.15-4.6:0 (m，2H)， -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 ^ 176 ， 五、發明說明·（) 4.83-5.00 (m，H)，5.29 (s, H)，6.95-7.06 (m，Η)，7·50 (s，2H)， 7.92 (d，Η);在分析級 Ηϊ>ΐχ : 10.14 分；L0-MS : m/z=476 (M+H+)〇
1-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_ 2 -竣酸（2 -苄氧基·5 -氧四氫吱喃_3 -基）醯胺（98ag)。 自1-[2-(4·甲氧基·3,5-二甲基卞酿基胺基）丙酿基]p比p各 淀-2-叛酸第三丁基酯和同侧-(2_苄氧基-5-氧四氫味喃- 3· 基）胺甲酸烯丙基酯（40)，根據用以製備98a之程序製備， 得到406毫克（產量7 1 %)標題化合物。1 H-NMR (500 MHz， CDC13) d 1·〇9 (d，0·6Η)，1.35 (m，2·4Η)，1.90-2.20 (m，3H)， 2.22-2.50 (m，10H)，2.84-2.90 (m，H)，3.52-3.62 (m，1·6Η)， 3.65-3.80 (m，3·4Η)，4.10-4.40 (m，H)，4.50-4.75 (m，3H)， 4.82-4.95 (m，2H)，5.54 (d，0.8H)，5.80 (d，0.2H)，6.87 (d，H)， 7.10-7.40 (m，6H)，7.45 (s，2H);在分析級HPLC上之滯留時 間：16.71 分1。LC-MS ·· m/z=538 (M+H+)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂·----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 . 177 五、發明說明（） 1-[2-(4 -婦丙乳基-3,5-二甲基爷酿基胺基）丙疏基]1?比洛咬 羧酸（2·芊氧基_5_氧四氫呋喃-3-基）醯蛭（98 ah)。 • 自1-[2-(4 -蹄丙氧基-3,5-二甲基宇酿基胺基）丙酿基]叶匕 咯啶-2-羧酸第三丁基酯和40，根據用以製備98a之程序製 備，得到264毫克（產量46%)標題化合物。j-NMR (500 MHz, CDC13) ^ l.〇9-1.43^(m, 3H), 1.90-2.20 (m, 3H)? 2.20-2.38 (m，7H)，2.38-2.52 (m H)，2.80-2.95 (m，H)·，3.52-3.67 3.70-3.80 (m, H), 4.10-4.40 (m, 2H), 4.40-4.95 (m, 5H)，5:26-5.55 (m，3H)，6.00-6.14(m，H)，6.87(d，H)，7.10-7.70 (m，·8Η);在分析級HPLC上之滞留時間：18.56和 18.92 分1 〇 LC-MS : m/z=564 (M+H+)。
{2-[lR-(2S -異丙基-5R-甲基環己氧基）-5 -氧四氫呋喃-3 -基}胺曱酸烯丙基酯。 自3·晞丙氧基藏基胺基- 4-¾基丁酸第三丁基g旨·如所述爲 4〇地製備，使用（lR，2S，5R)-(-)-蓋醇，得到0.32克標題 化合物之同側非鏡像異構物（較低之Rf)和4.25克對侧/同側 非鏡像異構物之混合物（總產量67%)。.j-NMIl (500 MHz， CDC13)混合物：jo.70-1.05 (m，13H)，1·20·1·47 (m，2H)， -180 _ 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) ' 一" ^11 裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 1.60-1.80 (m，2H)，1.94-2.20 (m，2H)，2.35-2.50 (m，H)， 2.82-3.04 (m，H)，3.40-3.61(m，H)，4.43-4.70 (m，3H)，5.15-5.35 (m，2H)，5.48-5.61 (m，H)，5.90-5.94 (m, H);爲同侧非 鏡像異構物 0.70-1.05 (m，13H)，1.20-1.47 (m，2H)，1·60_1·80 (m，2H)，1.94-2.18 (m，2H)，2.40-2.50 (m，H)，2·82-2·92 (m， H)，3.54-3.61 (m，h)，4.45-4.70 (m，3H)，5.18-5.35 (m，2H)， 5.58-5.61 (m，H)，5.90-5.93 (m，H) ; LC-MS : m/z=340 (M+H+ ) °爲對側/同側非鏡像異構物之混合物。 4 -苄氧基-3,5 -二甲基苯甲酸 由用以合成4 -烯丙氧基-3,5 -二甲基苯甲酸之方法製備， 得到2.43克（產量56%)標題化合物。j-NMR (500 MHz， CDCI3) ά 4.87 (s, 2H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.92 (s, 2H) ； LC-MS : m/z=255 (M-H+)。 1- [2- -芊氧基-3,5 -二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶- 2- 羧酸{2-[lR-(2S·異丙基-5R-甲基環己氧基）]-5-氧四 氲咬喃-3-基}8蠢胺（98ai)。 自1-[2-(4 -芊氧基-3,5 -二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯 啶-2-羧酸第三丁基酯{2-[iR-(2S -異丙基-5R-甲基環己 氧基）]-5·氧四氫呋喃·3 -基}胺甲酸烯丙基酯，根據用以製 備98a之程序製備，得到13〇毫克（產量39%)標題化合物。 !H-NMR (500 MHz, CDCI3) ^ 0.45-1.10 (m? 12H), 1.15-1.90 (m，8H)，1.90-2.45 (m，12H)，2.80-2.84 (m，Η), 3.50-3.85 (m, 3H)，4.45-4.70 (m，2H)，4.80-4.95 (m，3H)，5.62 (d，Η), 7·〇5 (d，H)，7.17 (d，H)，7.30-7.60 (m，7H), 7.62-7.75 (m，H);在 • 181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -I ^--------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 · 179五、發明說明（） 分析級HPLC之滯留時間：15.90和16.08分；LC-MS: m/z = 662 (Μ+Η+)。 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4-#至基-3,5-二甲基字醯基胺基）丙醯基]0比哈淀-2-羧酸{2-[lR-(2S-異丙基_5R-甲基環己氧基）]-5-氧四氫 呋喃-3 基}醯胺（9 8 a j )。 1-[2-(4-爷氧基-3,5-二曱基爷醯基胺基）丙醯基]1?比洛咬 -2·羧酸{2-[lR-(2S-異丙基-5R-甲基環己氧基）]-5_氧四 氫呋喃-3-基}醯胺（110毫克，0.17毫莫耳）在乙酸乙酯（2毫 升）之溶液與10%鈀在碳上（20毫克）在氫氣壓下攪拌2 4小 時，然後經矽藻土過濾及在眞空中蒸發。生成之殘留物由 層析法純化，使用CH2C12/曱醇（99/1至96/4)，得到5 8毫 克·標題化合物。1 H-NMR《500 MHz，CDC13) d 0.70-1.00 (m， 10H)? 1.20-1.80 (m? 10H), 1.90-2.40 (m, 11H), 2.-82-2.86 (m, » r H)，. 3.57-3.78 (m，3H)，4.55-4.67 (m，2H)，4.90-4.94 (m，H)， 5.29 (s，H)，5.62 (d，H)，6.90 (d，H)，’7.14 (d，H)，7.42 (s， 2H);在·分析級HPLC之滯留時間：12.84和13.05 *;LC-MS : m/z = 572 (M+H+)。 裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -182- i紙張尺度適用中國國家標準（CN$)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , 180 五、發巧說明（）
1-[ 2-(4-羥-3,5-二甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶羧 酸（2-苄氧基-5-氧四氫呋喃-3-1)醯胺（98ak)。 98ah(230毫克，0.41毫莫耳）在ch2C12(10毫升）之溶液 以DMBA(65毫克’ 0.42毫莫耳）和pd(PPh3)4(5〇毫克）在室 溫下處理2 0小時。混合液在眞空中經濃縮至乾涸及由快速 層析法純化，使用CH2C12 /甲醇（99.5/0.5至97/3 )，得到 181 毫克標題化合物。1H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.08 (d，0.75H)，L20-1.35 (m，2.25H)，1.70-2.50 (m，12H)，2.80· 2.90 (m，Η)，3·50-3·65 (m，H)，3.70-3.80 (m，H)，4.10-4.25 (m，H)，4.35-4.98 (m，3H)，5.53 (d，0·75Η)，5.85 (d，0.25H)， 6.81 (d，H)，7.13-7.60 (m，8H);在分析級HPLC 上之滯留時 間·· 10.38 和 10.56 分·’ LC-MS : m/z = 524 (M+H+)。
l-[2-(4-二甲基胺基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2 -芊氧基·5 -氧四氫吱喃-3-基）醯胺（98al)。 -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------· I I I I---訂------I--^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , 181 , 五、發明說明（） 自’1·[2-(4 -二曱基胺基苄醯基胺基）丙醯基]叫哈淀_2-瘦 酸第三丁棊g旨和同側- (2 -爷氧基_5_氧四氫&喃_3 -基）胺甲 . 酸晞丙基醋，根據用以製備98a之程序製備，得到6〇毫克 (45% 產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) : J 1.04 (d， 0.75H),，’1.35 (d，2.25H)，1·80_2·50 (m，5H)，2·75-3··20 (m， 8H),. 3.45-3.75 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 0.5H), 4.30-4.80 (m, 3.5H), 4.80-4.95 (m, 1.5H), 5.52 (d, H), 5.75-6.00 (m, 0.5H), 6.60-6.90 (m，3H)，7.10-7.50 (m，4H)，7.50-7.80 (m, 2H);在 分析級HPLC上之滞留時間：10.46分；LC-MS : m/z = 523 (M+H+)〇
l-[2-(4 -胺基-3-氣爷酿基胺基）丙酿基]p比洛淀-2-叛酸 {2R-[1R-(2S-異丙基-5R-甲基環己氧基）]-5-氧四氫呋喃 -3 -基}酿胺（98am)。 自l-[2-(4-胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧 酸第三丁基酯（97a)和同側- {2-[lR-(2S -異丙基- 5R_曱基 環己氧基）]-5 -氧四氫呋喃-3-基}胺曱酸烯丙基酯，根據用 以製備98a之程序製備，得到1〇3毫克（產量67%)標題化合 物。1H-NMR (500 MHz，CDC13) ·· d 0.70-1.10 (m，12H)， -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 , 心 182 五、發明說明（） 1.20-1.50 (m, 5H), 1.50-1.85 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 5H), 2.75-2.85 (m9 Η), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, H), 4.20- 4.65 (m，4H)，4.80-4.95 (m，H)，5.61 (d，.H)，6.70-6.73 (m，H)， 6·95 (d，H)，7.15 .(d，H)，7.49-7.51 (m，H)，7.73 (s，H);在分 析級HPLC上之滯留時間：12.88分：；LC-MS : m/z = 577 (M+H+) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2-[lS-(2R-異丙基-5S -甲基環己氧基）]-5-氧四氫咬喃_ 3 -基卜胺甲酸晞丙基酯。 自3·烯丙氧基羰基胺基-4_羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 40地製備，使用（1S，2r，5S)_( + )_蓋醇，得到855毫克標 題化合物之對側非鏡像異構物（較高之尺〇，503毫克同侧 非鏡像異構物（較低之Rf)和459毫克對側/同側非鏡像異構 物之混合物（總產量66%)。ih_NMr (5〇〇 MHz，CDC13)對 側非鏡像異構物：6〇·74-ΐ·〇0 (m，12H)，1.20-1.45 (m，2H) 1.58-1.72 (m，2H)，1.98-2.12 (m，2H)，2.18-2.40 (m，H) 2.98-3.03 (m，H)，3.49-3.54 (m H)，4.17 (br，H)，4.59 (br， 2H)，4.97 (br，H)，5.22-5.33 (m，2H)，5.58 (s，H)，5.87-5.93 (m，H);爲同側非鏡像異構物 0.75-1.02 <m，12H)，1.25 _1 (m，2H)，1.57-1.70 (m，2H)，2.00-2.16 (m，2H)，2.40-2.52 (m -185- 1243828 主、發明說明（
H)，2.78 2.90 (m，h)，3.40-3.50 (m，H)，4.58 (br，2H)，5 245.35 (m, 2H)9 5.51-5.52 (d5 H), 5.85-5.98 (m, H) ; LC-MS ： m/z = 340 (M+H+)爲兩種非鏡像異構物。 1·[2-(4-胺基_3_氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_羧酸 {2R-[1S-(2R-異丙基_5S•甲基環己氧基）]_%氧四氫呋喃 -3-基}酸胺（98an)。自97a和同側- {2-[lS-(2R-異丙基_5S_甲基環己氧 基)]_ 5 -氧四氫呋喃“ 3 -基J _胺曱酸烯丙基酯，根據用以製 備98a之程序製備，得到88毫克（5〇%產量）標題化合物。 iH'NMR (500 MHz，CDC13) : β0··70_1·10 (m，12H)，1·2〇· 1.50 (m，14H)，1.50-1.70 (br，2H)，1.90-2.25 (m; 4H)，2.27·2.37 (m, H), 2.40-2.50 (m? H), 2.75-2.79 (m, H), 3.35-3.8〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 骏 ----^ I II----- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (m，3H)，4.20-4.57 (m，3H)，4.60-4.70 (m，H)，4.88-4.92 (m H)，5.53, (d，H)，6.71-6.75 (m，H)，6.90 (d，H), 7.20 (d，H) 7.50-7.53 (m，H)，7.75 (d，H);在分析級HPLC 上之·滞留時 間：13.20 分；LC-MS : m/z = 577 (M+H+)。
(2-環己基甲氧基-5·氧四氫呋喃_3-基}胺曱酸烯丙基酯 自3-晞丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第'三丁基酯如所述爲 40地製備，使用環己基甲醇，得到1.04克（較高之Rf) -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1243828 184 五、發明說明（） (35%產量）標題化合物對 之Rf)(44%產量）同側非鏡像=象異構物及^95克（較低 CDC13)爲對側非鏡像里摄"为。H-NMR (500 MHz， /、構物：d 〇·90-0·96 (m, 2H) i 1〇_ 1·30 (m，3H)，1.55^85 ( )，110 ,m 【，6Η)，2·37-2·41 (d，Η)，2.97-3.03 (m，Η)，3.34-3.38 (m η、ι， 3.58-3.62 (m, Η), 4.55-4.70 (m 2Η)，4.70-4.73 (m，Η) 5 ftwu 1 SQWm.^n/ (bs，H)，5.22-5.37(m，3H)，5.87-5·93 (m，Η)，馬同側非鏡傻 兄像異構物〇.91-0.97(111，211)，1.1〇-1.31 (m，3Η)，1.56-1.90 (m 7m ^ ， 、m，7H)，2.44-2.48 (m，H)，2.81-2.87 (m，H)，3.35-3.39 (m q ， 1，H)，3·63·3·67 (m，H)，4·53-4·70 (m， 3H)，5.20-5.50 (m 3Hn c on c λ 、，川），5·89-5.95 (m，H) ; LC-MS : m/z = 298 (M+H+)爲兩種非鏡像異構物。 1-[2-(4_乙醯基胺基-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 羧酸（2-環己基甲氧基_5-氧四氫呋喃_3_基）醯胺（98&〇)。 自97b和同側-(2-環己基曱氧基氧四氫呋喃_3_基）胺 甲酸烯丙基酯’根據用以製備9 8 a之程序製備，得到212毫 克（64%產量）標題化合物。1 h-NMR (500 MHz，CDCIJ : 6 0.70-1.30 (m, 5H)? 1.30-1.85 (m, 9H), 1.85-2.60 (m, 8H), 2.75-3.00 (m，H)，3.10-3.80 (m，4H)，4.30-4.95 (m, 3H)，5.42 (d，0·85Η)，5·62 (d，0.15H)，6.87 (d，0.15H)，7.08 (d，0.85H)， 7.25 (d，H)，7.60-7.90 (m，3H)，8.08 (d，0.15H)，8.50 (d， 0.85H);在分析級HPLC上之滯留時間：11.81 *;LC-MS : m/z = 577 (M+H+)。 187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ml裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 ____B7 185 五、發明說明（）
1-[2-(4 -乙醯基胺基·3 -氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶 羧酸{2R-[1S-(2R-異丙基-：5S·甲朞環己氧基）]·_5·氧四氫 呋喃，_3-基}醯胺（98ap)。 自971)和同側-{2-[1弘（211-異丙基_5弘甲.基環己氧 基）]-5 -氧四氫呋喃-3 -基}-胺甲酸晞丙基酯，根據用以製 備98a之程序製備，得到223毫克（63%產量）標題化合物。 iH-NMR· (500 MHi，CDC13) : Θ 0.70-1.15 (m，12H)，1.20-1.85 (m，8H)，1.85-2.60 (m，9H)，2·74-2·88 (m，H)，3.35-3.85 (m，3H)，4.40-4.55 (m，H)，4.65:4.78 (m，H)，4.88-4.91 (m， H)，5·53 (d，H)，7·00-7·25 (m，2H)，7.60-7.90 (m，3H)，8.50 (d，H);在分析叙HPLC上之滯留時間：13.31分；lC-MS : m/z = 619 (M+H+)。
l-[2-(4 -胺基-3-氯爷醯基胺基）丙醯基]ϊτ比洛咬-2·叛酸 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1243828 ____B7__ , 186 五、發明說明（） (2 -環己基甲氧基-5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98a q)。 自97a和同侧-(2-環己基曱氧基-5-氧四氫呋喃-3·基）胺 甲酸烯丙基酯，根據用以製備98a之程序製備，得到113毫 克（56% 產量）標題化合物。W-NMR (500 MHz, CDC13) : d 0.70-1.35 (m，5H)，1.35-1.90 (m，8H)，1.90-2.20 (m，3H)， 2.30-2.60 (m, H), 2.80-3.00 (m, H), 3.15-3.80 (m, 4H), 4.28- 4.7((m，4H)，4.89-4.93 (m，H)，5.42 (d，.H)，6.74 (d，H)，6.87 (d，H)，.7.30 (d，H)，7.51-7.53 (m，H)，7·74 (d5 H);在分析級 HPLC 上之滯留時間：12.02 分；LC-MS : m/z = 535 (M+H+) 〇
(2 -丁氧基-5-氧四氫呋喃-3-基}胺甲酸烯丙基酯。 自3 -晞丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 4〇地製備，使用正丁醇，得到878毫克（2 9%產章）標題化 合物（3 13毫克對側非鏡像異構物、260毫克同側非鏡像異 構物和305毫克混合物）。1 H-NMR (500 MHz, CDC13)爲對 側非鏡像異構物：d(較高之Rf)〇.89-0.96 (t，3H)，1.32-1.40 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.S7-2.41 (d, H), 2.98-3.04 (q H), 3.55-3.60 (m, H), 3.77-3.82 (m, H), 4.19-4.22 (m, H)
4.58 (br，2H)，5.03 (br，H)，5.23-5.40 (m，3H)，5.87-5.93 (M -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1243828 B7_；_ 主、發明說明（~) H)，爲同侧非鏡像異構物（較低之Rf) 0.91-0.95 (t，3H)， 1.34-1.39 (m，2H)，1.56-1.63 (m，2H)，2.42-2.50 (m，H)， 2.83-2.87 (m, H), 4.07-4.11 (t? H), 4.45-4.50 (m, 0.5H), 4.51-4.70 (m, 2.5H), 5.23-5.35 (m, 2H), 5.42-5.43 (d, H), 5.80-5.95 (m，H) ; LC-MS : m/z = 258 (M+H+)爲兩種非鏡像異構 物。 l-[2-(4-胺基-3 -氯芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 (2-丁氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（98 ar)。 自97a和同側-(2-丁氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯 丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到118毫克 (4 8%產量）標題化合物爲同側非鏡像異構物。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 0.80-1.02 (m，2H)，1.35-1.51 (m，5H)， 1.51-1.70 (m，2H)，1.90-2.27 (m，3H)，2.30-2.46 (m，H)， 2.8Ό-2.90 (m，H)，3.55-3.94 (m，4H)，4.30-4.75 (m，4H), 4.90-5.00 (m, H), 5.44-5.46 (m? H),. 6.73-6.80 (m, H), 6.80-6.93,（m，H)，7.16-7.25 (m，H)，7.49-7..60 (m，H)，7.70-7.84 (m，H);在分析級HPLC上之滯留時間：9.71分；LC-MS : m/z = 495 (M+H+” 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2·異丁氧基-5-氧四氫呋喃基）胺甲酸烯丙基酯。 自3-晞丙氧基羰基胺基羥基丁酸第三丁基酯如所述爲 40地製備，使用異丁醇，得到19〇毫克（產量7 3%)標題化 合物爲對側非鏡像異構物和29〇毫克（產量丨丨％)同側非鏡像 異構物。iH_NMR (500 MHZ，CDC13)爲對側非鏡像異構 物：較高之Rf)〇.85-l.〇5 (m，6H)，1.82-1.98 (m，H)， 2.37-2.42 (d, Η), 2.98-3.04 (m, Η), 3.31-3.35 (m, Η), 3.55- 3.58 (m，H)，4.20-4.30 (t，H)，4·58 (br，2H)，5·07 (br，H)， 5.22-5.43 (m，3H)，5.84-5.96 (m，H)，爲同側非鏡像異構物 (較低之 Rf) 0.85-1.05 (m，6H)，1.88-1.95 (m，H)，2.40-2.51 (m，H)，2.83-2.90 (m，H)，3.33-3.36 (m，H)，3.61-3.65 (m，H)， 3.87-3.88 (d，H)，4.40-4.68 (m，3H)，5.20-5.40 (m，2H)，5.42-5.43 (d, H), 5.80-5.97 (m，H) ; LC-MS : m/z = 258 (M+H+)爲 兩種非鏡像異構物。 1-[2-(4 -胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2 _羧酸 (2_異丁氧基·5_氧四氫呋喃-3·基）醯胺（98as)。 自97a和同側- (2 -異丁氧基_5 -氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸 晞丙基醋，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到9 3毫克 (3 8%產量）標題化合物。lH_NMR(500 MHz,CDCl3):β 0.74-0.76 (t, 0.6H), 0.80-1.00 (m, 5.4H), 1.40-1.50 (m, 3H), 1.90-2.22 (m, 3H), 2.33-2.45 (m, H), 2.80-2.90 (m, H), 3.32- 3.38 (m，H)，3.55-3.80 (m，3H)，4.38 (br，H)，4.50-4.60 (m， H), 4.70-4.80 (m? H), 4.90-5.00 (m, H), 5.42-5.45 (m, H), 6.74-6.76 (d，H)，6.86-6.88 (d，H)，7·31-7·33 (d，H)，7.51- 191 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1243828 _^____- 心 189 五、發明說明（） 7·53 (m，H)，7.74-7.75 (d，Η);在分析級 HPLC 上之滯留時 間：9.63 和 9·80 分；LC-MS : m/z = 495 (Μ+Η+)。
[2-(氫茚-2-基）氧-5-氧四氫呋喃-3-基]胺甲酸烯丙基酯。 自3-烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯（5.2克， 20毫莫耳）如所述爲40地製備，使用2_氫茚醇（8.05克，60 毫莫耳），得到4.10克（65%產量）標題化合物爲表異構物之 混合物。純化提供1.76克（28%產量）4(S)，5(R)表異構·物 爲黃色油。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 2.42 (dd，J=17.2, 10·5Ηζ，1H)，2·79 (dd，J=17.2, 8·4Ηζ，1H)，2.99 (dd，J=16.7, 4·1Ηζ，.1Η)，3.04 (dd，J=16.7, 4:1Hz, lk)，3.22 (dd，J=17.2, 6·6Ηζ，lH)，3.26 (dd，J=17.2, 6·6Ηζ，1.H)，4.53 (m5 3H)，4.70 (m，1H)，5.20 (m，2H)，5.60 (d，J=5.3Hz，1H)，5.87 (m，1H)， 7· 17 (m，4H) ppm。，LC-MS (ES+) : m/e = 318 (M+H)。分析 級HPL·C(C18管柱）.：17.094 分。 亦> 離的是表寻構物混合物（0.75克，12%產量）及 4(S)，5(S)表異構物（1.59克，25%)·爲白色固體。j-NMR (500 MHz，CDC13) : 6 2.38 (d，J=17JHz，1H)，3·0 (m，3H)， 3.22 (m，2H)，4.13 (m，1H)，4.58 (m，2H)，4.68 (m，2H)，4.98 (br s，1H)，5·26 (m，1H)，5.57 (s，1H)，5.88 (ddt，J=18.0, 11」， -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 190 主、發明說明（） 5·4Ηζ，1H)，7.20 (m，4H) ppm。LC-MS (ES+) : m/e = 318 (M+H)。分析級 HPLC(C18 管柱）：1乂025 (5.5%)， 17.325 (94.5%)分。 1-[2-(4-胺基-3 -氯苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 [2-(氯印-2-氧基）-5 -氧四氯咬喃-3-基]酿胺（98at)。 牟97a和[2-(氫茚醇-2 ^基]氧-5-氧四氫呋喃-3-基）胺曱 酸晞丙基酯，根據用:以製備98 a之程序製備，得到標題化 合物爲表莫構物之7 1 : 29混合物，爲近白色固體（0.20 克，58%產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) : 4 1.0-1.5 (m， 3H)，1.6-13 (m，4H)，2·42 (m，1H)，2.6-3.4 (m，6H)，3·5·4·1 (m, 3H), 4.2-4.9 (m, 4H), 5.65 (d, J=5.0 Hz, 0.80H), 5.8 (m, 0.07H)，^.85 (d，J=，5.0 Hz，0.13H)，6.8-7.3 (m，6H)，7.4-7.9 (m，3ri) ppm。分析級 HPLC(C 1 8 管柱）16.035 (7.1.4%)， 16.476(28.6%)分。.LC-MS (ES+) : m/e = 555 (M+H)。
l-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣节硫基胺基）丙醯基]4哈咬 羧酸[2-(氫茚-2-氧基）-5 -氧四氫呋喃_3_基]醯胺 (9 8 au) 0 自97b和[2_(氫碎醇_2_基]氧_5_氧四、氫吱喃_3_基）胺曱 酸烯丙基酯，根據用以製備9 8 a之程序製備，得到標題化 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I----丨 --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 主、發明說明（ 191 合物爲表異構物之76 : 24混合物，爲近白色固體（0.22 克，57%產量）。h-NMR (500 MHz，CDC13) ·· Θ 1.08 (d， J=6.9Hz，0·4Η)，1.26 (d，J=6.9 Hz，0·6Η)，1.35 (d，:J=6.9Hz， 2H)，1.8-2.3 (m，3H)，2.28 (s，2H)，2.29 (s，1H)，2.4 (m，1H)， 2.8 (m，1H)，3.10 (m，2H)，3.27 (m，2H)，3·58 (m，2H)，3.69 (m，1H)，4·5-4·9 (m，4H)，5.65 (d，J=5.3Hz，0.68H)，5.84 (d， J=5.3Hz，0.18H)，6.38 (br，0.14H)，6.9-7.7 (m，6H)，7.6-7.9 (m，3H)，8.33 (br d, J=6.8Hz，0.18H)，8.51 (br d，J=8.0 Hz, 0.82H) ppm。分析級 HPLC(C18 管柱）15·596(76·2%)， 15.932 (23.8%)分。LC-MS (ES+) : m/e = 597 (M+H)。
mi裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -胺基_3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]p比洛淀-2_叛酸 (2 -環戊氧基_5·氧四氫吱喃_3_基）醯胺（98av)。 自97a和同側（2_環戊辱基-5 -氧四氫咬喃-3-基）胺曱酸 晞’丙基醋，根據用以製備98a之程序製備，得到標題化合 物爲近白色固體（0·β克，59%產量）。4-NMR (500 MHz， CDC13) ： ^ 1.2.2.4 (m, 15H), 2H),.3.6-3.9 (m, 2H)，4·2'4·4 (m，’ 2H)，4.5-5.0 (m，4H)，' 5.40 (d，J=5.0Hz， 〇_35H)，5·55 (d，J=5.0Hz，0.65H)，6·8·8·2 (m，5H) ppm。分 -194- 1243828 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 192 主、發明說明（） 析級 HPLC(C18 管柱）14.065 分。LC-MS (ES+) : m/e = 507 (M+H) 〇
1 - [ 2 - ( 3，5 -二氣-4 -羥基·节醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_叛 酸（2-苄氧基-5-氧四氫呋喃-3·基）醯胺（98aw)。 自1 [2-(4 -晞丙氧基-3,5_二甲基爷醯基胺基）丙酿基]叶匕 咯哫-2-羧酸第三丁基酯和同侧_4〇，根據用以製備98&之 私序製備’得到標題化合物爲淡黃色固體（1〇87車，64% 產量）。i-NMR (500 MHZ，CDC13) : d 1.09 (d，J=6.9Hz， 〇.6H)，1·33 (d，J=6.9Hz，2.4H)，1.96 (m，1H)，2.G3 (m，1H)， 2.10 (m，1H)，2.28 (m，0.8H)，2.40 (dd，J=17.3, 10.2Hz， 〇.8H), 2.56 (m, 0.2H), 2.85 (dd, J=17.3, 8.5Hz, 0.8H), 3.09 (dd, J=17.7? 10.2Hz, 0.2H), 3.57 (m? 1H), 3.73 (dt, J=9.2, 7·9Ηζ，〇.8H)，4.09 (m，0·2Η)，4:21 (d，J=7.9Hz，〇·2Η)，4.44 (d，J=9.8Hz，〇·2Η)，4.55 (dd，J=8.0, 3·0Ηζ，〇·8Η)，4.62 (d, J=11.6HZ，1H)，4.70 (m，1H)，4·80 (m，1H)，4 89 (d， J=11.6HZ，0.8H)，5.52 (d，J=5.2Hz，0.8H)，5.82 (d，J=5.2Hz， 〇·2Η)，6.51 (br*，0.2H)，6.62 (br，0.8H)，7:0-7.4 (m，7H)，7 43 (s, 0.4H)，7.66 (d，J=1.0 Hz，1.6H) ppm。分析級 hplC(C18 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -195 1243828 A7 B7 主、發明說明（193) ., & 柱）10.135 分·〇 LC-MS (ES+) : m/e = 564、566(6 : 4) (M+H) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4_胺基-3-乳卞酿基胺基）丙疏基]p比υ各咬_2•幾酸 (2-環戊氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（9 8 ax)。 根據用以製備（9 8 a v)之程序製備，使用同側_( 2 -環戊氧 基-5-氧四氫呋喃_3_基）醯基，得到標題化合物爲近白色固 體（0.24 克，74% 產量）。j-NMR (500 MHz，CDC13) : ά 1.41 (d，J=6.5Hz，3Η)，1·7 (m，7Η)，1.98 (br，2Η)，2.13 (br， 2H)，2.27 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2·86 (dd，J=18.0，6·8Ηζ， 0.7H)，2.98 (dd，J=18.3，8·2Ηζ，0·3Η)，3.60 (br，1·4Η)，3.77 (br，0.6H)，4.1-4.6 (m，5H)，4.82 (m，1H)，5·27 (m，0·65Η)， 5.51 (d，J=5.3Hz, 0.05H)，5.59 (br s，0·3Η)，6.76 (br，1H)， 7.00 (br，1H)，7.49 (br，1H)，7.74 (br，1H), 7.89 (br，1H) ppm。分析級HPLC(C18 管柱）9.756 分。LC-MS (ES+): m/e = 507 (M+H) ° -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------壯衣--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 194主、發明說明（.)
1-[2_(4_乙醯基胺奉·3_氣苄醯基胺基）丙醯基]吡嗒啶_2· 羧酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋，喃-3·基）醯胺（98 ay)。 自（2·乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸晞丙基酯和 97b，依循所用爲98a之方法製備。標題化合物經分離爲白 色固體（5 1 毫克，1 8 % 產量）。1 H-NMR (500 MHz，1 : 1 CDC13 : CD3OD) β 1.08-1.35 (m，3H)，1.35-1.55 (m，3H)， 1.75-2.44 (m，4H)，2·26 (s，3H)，2.44-3.07 (m，2H)，3·48-3·97 (m，2H)，4.18-4.92 (m，5H)，5.32 (d，0.4H)，5.47 (d，0.1H)， 5.58 (d，0.4H)，5.64 (d，0.1H)，7.70-8.35 (m，3H)。分析級 HPLC 10.37、10.54 分。LC-MS (ES+) : m/e = 509.2 (M+H+) 〇
98¾ o ------------^^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -氟乙氧基_5 -氧四氫吱喃基]胺甲酸晞丙基g旨。 自3-#丙氧基羰基胺基羥基丁酸第三丁基酯（5 2克， 20愛莫耳）如所述爲40地製備，.使用氣乙醇〇5毫升，60 毫莫耳），得到1·84克（35%產量）標題化、合物爲表異構物之 混合物。爲對側非鏡像異構物jH-NMr (5〇〇 ΜΗζ， -197 1 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 195 五、發明說明（） CDCI3) : ¢^2.42 (dd? J=18.1Hz, 1H)5 3.00 (dd, J=18.1, 7.8Hz, 1H)，3.63 (m，2H)，3.85 (m，1H)，4.02 (m，1H)，4.23 (m，1H)， 4.57 (br s，2H)，5.17 (br s，1H)，5.22 (d，Η=11·5Ηζ，1H)，5.29 (d，J=16.8Hz，1H)，5.44 (s，1H)，5 89 (m，1H) ppm ; lC-MS (ES+) m/e = 264 (M+H)。爲同側非鏡像異構物：iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 2.47 (dd，J=17.3，10·7Ηζ，1H)，2·83 (dd，J=17.3, 8·4Ηζ, 1H)，3.65 (m，2H)，3.83 (m，1H)，4.11 (m， 1H)，4.57 (m，3H)，5.22 (d，Η=10·4Ηζ，1H)，5.30 (d， J=17.2Hz，1H)，5.33,（m5 1H)，5 47 (d，J=5 2Hz，1H)，5.89 (ddt，J-17.1，11.0，5·4Ηζ, 1H) ppm ; lC-MS (ES+) m/e = 264 (M+H)。 [2-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-5_氧四氫呋喃-3_基]胺曱酸烯丙 基酉旨。 係自[2·(2·氣乙氧基）-5 -氧四氫呋喃基]胺甲酸烯丙 基酯，由與嗎啉（2當量）和KI(1當量）在DMF中反應製 備。 ,1_[2-(4-胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_羧酸 [2-(2-嗎啉-4-基乙氧基）_5·氧四氫呋喃•基]醯胺 (9 8 az) 0 係自97a和同側-[2-(2-嗎啉_4_基乙氧基）氧四氫 喃-3-基]胺甲酸烯丙基酯，依循所用爲98a之方法製備。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 196 發明說明（） 、---
[2-(4-氣苄氧基）-5-氧四氳呋喃-3-基]胺甲酸烯丙基酉旨 自3-烯丙氧基羰基胺基-4-羥基丁酸第三丁基酯如所，述爲 40地製備，使用4-氣苯甲醇，得到標題化合物爲白色固 體。對側非鏡像異構物·： HPLC(C18管柱）10.924分；ιΗ· NMR (500 MHz, CDC13) ： ά2Αί (d, J=8.0Hz, 1H), 3.02 (dd J=18.1，7.8 Hz，1H)，4.25 (br，1H)，· 4.56 (m，2H)，4·58 (d J=11.7Hz，1H)，4.79 (d，J=11.7Hz，1H)·，4.99 (br，1H)，5.22 (dd，J=1(M，1·ΐΗζ，1H)，5·28 (dd，J=17.2，1·3Ηζ，1H)，5.44 (s，1H)，5.86 (m，1H)9 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz，2H) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 326 (M+H);同側-非 鏡像異構物（C18 管柱）10.780 分；1H-NMR (500 MHz， CDC13) : ^2.47 (dd, J=17.3, 10.5Hz, 1H), 2.85 (dd, 1=17.3, 8·4Ηζ，1H)，4.55 (m，3H)，4·58 (<i，Ρ11·7Ηζ，1H)，4.84 (d， J=11.7Hz，1H)，，5.23 (dd，Η=10·4，1·1Ηζ，1H)，5.30 (d， * - J=16.6Hz，1H)，5·49 (d，J=5.0Hz，1H)，5.89 (ddt，J=17.1，11.0, 5.4 Hz，1H)，7.23 (d，J=8.3Hz，2H)，7·31 (d，J=8.3Hz，2H) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 326 (M+H” l-[2-(4 -胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-羧酸 [2-(4 -乳卞氧基）·5 -氧四氮咬喃-3-基]酿胺（98ba)。 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" «裝 f請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁} I I I I ·111111-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 197 五、發明說明（） . 自97a和同側-[2-(4-氯苄氧基）-5-氧四氫呋喃_3_基]胺 甲酸烯丙基酯，依循所用爲98a之方法製備，得到154毫克 .(65%產量）標題化合物爲淡粉紅色固體。HPLC(C 18管 柱）10.597 分；1H-NMR (500 MHz，CDC13) : β 1.14 (d， J=6.8Hz，0.75H)，1.34,（d，J=6.8Hz，2.25H)，1·6 (br，0.25H)， 1.91 (m，1H)，2.03 (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.29 (m，0.75H)， 2.40 (dd，J=17.3，10.3Hz，0.75H), 2·51 (m，0.25H)，2.82 (dd， J=17.3，8·5Ηζ，0.75H)，3.08 (dd，J=17.9，10·9Ηζ，0.25H)， 3.58 (m, 1H)，3.72 (dd，J=16.5，8·7Ηζ，0.75H)，4.10 (m， 0.25H)，4.22 (d，J=8.0Hz，0.25H)，4.39 (d，J=10.8Hz，0.25H)， 4.54 (dd，J=9.1，2.9Hz，0.7、5H)，4.60 (d，J=11.9Hz，0.75H)， 4.68 (m，1H)，4.85 (d，J=11.7Hz，0.75H)，4.86 (m，1H)，5.49 (d，J=5.2Hz，0.75H)，5.81 (d，J=5.2Hz，0‘25H)，6.2 (br， 0.25H)，6.74 (m，2H)，7.05 (d，J=8.5Hz，0.5H)，7.17 (d， J=8.4Hz，0.5H)，7.30 (m，3.25H)，7.48 (dd，J=8.4，2.0Hz， 0.75H)，7.56 (d，J=1.9Hz，0.25H)，7.73 (d, J=1.9Hz，0.75H)， 8.42 (d，J=5.7Hz，0.25H) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 563， 565 (M+H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4,規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 198 - 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[2-(4 -乙醯基胺基-3·氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2_ 羧酸[2-(4 -氣芊氧基）-5 -氧四氫呋喃_3_基]醯胺（98bb)。 自97b和同側-[2-(4-氣苄氧基）_5_氧四氫呋喃-3-基]胺 甲酸烯丙基酯，根據用以製備98 a之程序製備，得到165毫 克（6 4 %產量）標題化合物爲淡黃色固體。hplC ( C 1 8管 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 柱）10.491 分；1H-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.16 (d， J=6.8Hz，0·6Η)，1.35，（d，J=6.8Hz，2·4Η)，1.94 (m，1H)，2.04 (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.25 (s，3H)，2.28 (m，1H)，2.40 (dd， J=17.3，10·4Ηζ，0.8H)，2.53 (m，0.2H)，2.84 (dd，J=17.3, 8.5Hz，0.8H)，3.02 (dd，J=17.5，10.5Hz，0.2H)，3.58 (m，1H)， 3.72 (ddd，J=17.2, 8.3, 8.3Hz，0.8H)，4.13 (m，0.2H)，4.22 (d， J=8.2Hz，0·2Η)，4·40 (d，J=10.9Hz，0.2H)，4.54 (dd，J=8.1， 3·0Ηζ，0.8H)，4.60 (d，J=11.8Hz，0.8H)，4.69 (m，1H)，4.85 (d， J=11.8Hz，0·8Η)，4.87 (m，1H)，5.49 (d，J=5.2Hz，0.8H)，5.80 (d，J=5.2Hz，0.2H)，6·47 (br，0·2Η)，6·95 (d，J=8.3Hz，0.8H)， 7.05 (d, J=8.3Hz, 0.4H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 0.4H), 7.29 (m, 3.2H)，7.49 (dd，J=8.6，1·9Ηζ，0.2H)，7·63 (dd，J=8.6，1·9Ηζ， 0·8Η)，7.74 (d，J=1.9Hz，1H)，7·85 (d，J=1.9Hz，0.8H)，8.25 (d，J=6.4Hz，0.2H)，8.51 (m，0·8Η) ppm ; LC-MS (ES+) m/e = 605，607 (M+H)° -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 •， B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 主、發明說明（ 199
反應圖式XVIII
Boc-^Q C02H 40 99 102a, V=AcNH 102b, Y=NH2
101 2-(2 -苄氧基-5-氧四氫呋喃-3_基胺甲醯基）六氫吡啶-卜 羧酸第三丁基酯（100)。 自六氫吡啶-1，2_二羧酸-1-第三丁基酯99和4〇，依在製 備75中所用之方法製備，得到標題化合物爲黃色固體（2.63 克，57%產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.15-1.79 (m，15H)，2.12-2.50 (m，2H)，2·56-2·83 (m，1H)，2.89 (dd， 0.5H)，3.05 (dd，0·5Η)，3.81-4.15 (br s，1H)，4.36-4.97 (m, 3H), 5.37-5.61 (m, 1H), 6.42-6.89 (br s, 1H), 7.17-7.51 (m, I . 5H)。LOMS (ES+) m/e = 419.4 (MH+) 〇 {2-[2-(2·苄氧基_5 -氧四氫呋喃-3-基胺曱醯基）六氫吡啶 -1-基]-1-甲基_2_氧乙基}胺甲.酸第三丁基酯（101)。 2-(2-苄氧基-5 -氧四氫呋喃-3-基胺甲、醯基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯（100)經溶於20% TFA在CH2C12(25毫升） -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 200 五、發明說明（） 中及在室溫下攪拌5 0分。溶劑經蒸發及殘留之酸與ch2C 1 (4x)共沸蒸餾。生成之油經溶於ch2C12(20毫升）和DMF (5毫升），冷至〇eC及以DIEA(4.7毫升，27.0毫莫耳）、 Boc-丙胺酸（970毫克，5.1毫莫耳）、h〇BT(924毫克，6.8 耄莫耳）和EDC(1.31克，6.8毫莫耳）處理及溶液在n2下攪 拌1 8小時。溶劑在眞空中濃縮，然後溶於Et〇Ac及以〇 5當 量濃度NaHS〇4 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清洗。有機 層在無水Na^SCU中脱水及蒸發，得到橙色固體，其經溶 於CH2C12及逐滴加至乙醚中，得到白色沉澱物。標題化合 物爲白色固體（1.21克，73%產量）。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) : ά 1.10-1.79 (m, 18H), 1.98-2.19 (m, 0.5H), 2.28- 2·88(γπ，3Η)，2·89-3·13(ιπ，0·5Η)，3·78-3·95(πι，0·5Η)，4·21· 5.16 (m，5.5H)，5.38-5.59 (m，0·3Η)，5·66 (d，0·4Η)，5.80 (d， 〇·3Η)，7.24-7.40 (m，5Η)。LC-MS (ES+) m/e = 490.3 (MH+) 〇 1- [2-(4 -乙醯基胺基-3 -氣爷醯基胺基）丙醯基]六氫p比淀_ 2- 叛酸（2-苄氧基-5-氧四氫吱喃-3-基）醯胺（i〇2a)。 自{2-[2-(2 -芊氧基-5 -氧四氫吱喃-3_基胺曱醯基）六氫 口比淀-1_基]-1-甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三丁基g旨和4 -乙 酿基胺-3-氣苯曱酸’由在製備98a中所用之程序製備，得 到標題化合物（71毫克，47%產量）。A-NMR (500 MHz， CDC13) : β 1·1〇-1·97 (m，10H)，2.10-2.68 (m，5H)，2.73-3.24 (m, 2H), 3.62-3.92 (m? 1H), 4.24-5.29 (m, 5H), 5.48-5.59 (m, 〇.5H)，5.75-5.85 (m，0.5H)，6.51-6.61 (d，1H)，7.05-7.45 (m， -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） . --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 201 五、發明說明（） 4H)，7.52-8.12 (m，4H)。分析級 HPLC 8.30 分。LC-MS (ES+) m/e = 585.3 (MH+)。 ' . l-[2-(4 -胺基-3·氣芊醯基胺基）丙醯基]六氫吡啶-2-羧酸 (2·苄氧基-5·氧四氫呋喃-3-基）醯胺（102b)。
如以上爲102a地製備、得到標題化合物（0.06克，27%產 量 ί)爲黃色固體。1H-NMR (500 MHz，CDC13):《1.2-1.8 (m， 7H), 2.1-2-.6 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 4H), 3.6-4.0 (m, 1H), 4.3-4.9 (m，7H)，5.0-5.8 (m，2H)，6.5-7.0 (ni，2H)，7.2-7.8 (m，8H) ppm。分析級 I4PLC(氰基管柱）14:559 (39.6%)、15.198 (60.4%) 〇 LC-MS (ES+) : m/e = 543 (M+H) 〇 反應圖式XIX
-204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） . 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 202五、發明說明（） 4 -每基p比洛淀_ 1，2 -二瘦酸1 -苄基酯2 -第三丁基酯（1 〇4 )。 化合物104係根據用以製備化合物9 5之程序製備。 Cbz-Hyp-OH(4.854 克，18 毫莫耳）在 DMA(135 毫升）、 苄基三乙基銨氣化物（4.105克，18毫莫耳）、〖2(：〇3(64 克，46毫莫耳）和2 -溴-2-甲基丙燒（99毫升，859毫莫耳） 之懸浮液在55 °C下攪拌18小時。混合液以冰水稀釋及以 EtOAc(3x)萃取。有機層以水、〇·5當量濃度NaHS04溶液 和鹽水清洗，脱水及溶劑在眞空中除去，生成標題化合物 爲黃色油（5.368 克，98% 產量）。j-NMR (500 MHz， CDC13) : β 1.33 (s，5H)，1.47 (s，4H)，2·01-2·14 (m，1H)， 2.22-2.38 (m，1H)，3.50-3.72 (m，2H)，4.34-4.45 (m，1H)， 4.45-4.53 (m，1H)，5.04-5.20 (m，2H)，7·22-7·42 (m，5H)。分 析級 HPLC 10.14 分。LC-MS (ES+) m/e = 322.2 (MH+)。 4 -氟吡咯啶-1，2 -二叛酸1 -苄基酯2 ·第三丁基酯（1 〇5 )。 104(4.262 克，13.96 毫莫耳）在 CH2C12(100 毫升）在-78Ό 之溶液以DAST(1.80毫升，13.6毫莫耳）處理，攪拌1〇分， 然後溫至室溫及在N 2下揽摔6 0小時。混合液經倒入冰 NaHCO3(10%溶液，350毫升）中及以CH2C12(2x)萃取。有 機層以水、鹽水清洗，在無水N a 2 S Ο 4中脱水及濃縮，得 到棕色油（4.299克），其由快速管柱層析法在矽膠上純化， 使用己烷/EtOAc(90/10至80/20%)。標題化合物經獲得 爲黃色油（2.805 克，64% 產量）。iH-NMR (500 MHz， CDC13) : β 1·37 (s，4·5Η)，1.45 (s，4·5Η)，2.20-2.55 (m，2H)， 3.61-3.93 (m，2Η)，4·41 (d，0.5Η)，4·49 (d，0.5Η)，5.03-5.21 -205- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 裝---- #: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 π 203 五、發明說明（）
(m，3H), 7·23_7·44 (m, 5H)。分析級HPLC 12.15 分。LC-MS (ES+) m/e = 324.2 (MH+) 〇 氧基談基胺基丙醢基）-4 -氣峨哈咬-i，2 -二叛酸ι_ 苄基酯2-第三丁基酯（106)。 105(2.72 克，8.42毫莫耳）在]^(^(50毫升）和1〇%?(1/€ (1 ·27克）之溶液在Η2下攪;拌2小時，然後經碎藻土過爐及 溶劑經蒸發’得到黃色油（1.526克）。此油經溶於ch2C 12 (30 毫升）及以 DIEA(1.5 毫升，8·6 毫莫耳）、Cbz-ala-OH (2·34克，10.5毫莫耳）和EDC(2.32克，12毫莫耳）在〇。(：下 處理。混合液在0 °C下攪拌1 〇分，然後允許溫至室溫及揽 拌1 8小時。溶劑在眞空中濃縮及殘留物溶於EtO Ac，然後 以0.5當量濃度NaHS04 (2x)、飽和NaHC03(2x)和鹽水清 洗。有機層在無水Na2S04中脱水及蒸發，得到白色固 體，其由快速管柱層析法純化，使用己烷/EtOAc( 8 0/20至 6 0 / 4 0 %)溶析。標題化合物經分離爲白色固體（286克， 86%自4 -氟吡咯啶-1，2·二羧酸1-芊基酯2_第三丁基酯）。 1 H-NMR (500 MHz, CD30D) δ 1.26-1.59 (m, 12H), 2.20-2.67 (m，2H)，3.45-4.13 (m，2H)，4.25-4.47 (m，1H)，4.58-4.71 (m， 1H)，4·96·5·17 (m，2H)，5.19-5.45 (m，1H)，7.23-7.48 (m， 5H)。分析級 HPLC 16.36 分。LC-MS (ES+) m/e = 395.3 (MH+) 〇 l-[2-(4 -胺基-3-氣爷酿基胺基）丙驢基]-4 -氟p比p各淀- 2_ 羧酸第三丁基酯（107)。 106(2·65克，6·72毫莫耳）在MeOH(40毫升）和10%Pd/c -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ '~" --------------------訂---------^^1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 204 ---— 昱、發明說明（） (1.32克）之懸浮液在H2氣壓下攪拌L5小時，經矽藻土過濾 及濃縮’得到壌狀固體（1.694克）。固體經溶於ch2c12 (25 •毫升）及以DIEA(3·4毫升，19.5毫莫耳）、4-胺基-3-氯苯 甲酸（1_362 克，7.9¾ 莫耳）、ΗΟΒΤ(1·164 克，8.62 毫莫耳） 和£〇(：( 1.645克，8.57毫莫耳）在01下在^2下處理。混合 液允許溫至室溫及擅:摔1 8小時。溶劑在眞空中濃縮。殘留 物經溶於EtOAc，以水（4χ)、〇·5當量濃度NaHS04 (2χ)、 飽和NaHC〇3(2x)和鹽水清洗。有機層在無水Na2s〇4中脱 水及蒸發，得到白色固體，其由快速管柱層析法純化，使 用CH2Cl2/MeOH(9 9/l至98/2%)。產物經獲得爲白色固 體（2.705 克，97%)。iH-NMR (500 MHz，CD30D) d 1.33 (s， 9H)，1.48(d，3H)，2.31-2.55(m，2H)，3.93(d，d，lH)，4.02-4.21 (m，1H)，4.59-4.76 (m，1H)，5.31 (br s，0·5Η)，5·41 (br s， 0.5H)，6.78 (d, 1H)，7.57 (d，d，1H)，7.78 (s，1H)，8.31 (d， 1H)。分析級 HPLC 14.14 分。LC-MS (ES+) m/e = 414.2 (MH+) 〇
1·[2-.( 4·-胺基-3 -氣苄醯基胺基）丙醯基]-4 -氟吡咯咬 羧酸（2_芊氧基-5-氧四氫呋喃_3·基）醯胺（l〇8a)。 4
I -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 工243828
發明說明（ 自同側-(2 -苄氧基_ 5 _氧四氫吱喃-3 _基）胺甲酸烯丙基酯 和107a :依循所用1爲合成98a之方法製備。標題化合物經 +離爲白色固體（41亳克，15%產量）。11^^]^11(500厘1^， CD3〇D)d0.94(d，0.3H)，1.07(d，lH)，1.40(m，1.7H)，2.21-2.65 (m，2·2Η)，2·70-2·85 (m，1:4H)，2.96-3.08 (m，.1.4H)， 2.96-3.08 (dd，0:4H)，3.57-4.24 (m，3H)，4.41-4.93 (m，4H)， 5.14-5.45 (m，1H)，5.60-5.67 (m，0.6H)，5.77 (d，0.4H)，6.77 (dd，1H)，7.15-7.41 (m，5H)，7·51_7·62 (m，1H)，7.77 (d， 旧）。分析級 HPLC 12.83 分。LC-MS (ES+) m/e = 547.1 (MH+) 〇 ;
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1β[2-(4 -胺基-3·氣苄醯基胺基）丙醯基]_4_氟吡咯啶 务:酸（2-苄氧基-5_氧四氫吱喃·3_基）醯胺（i〇8b)。 自（2 -节氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯丙基酯 l〇7a ’依循所用爲合成9 8 a之方法製備。標題化合物經分 離爲白色固體（654毫克，54%產量）。^-NMR (500 MHz， CD3〇D) d ΐ·〇7 (d，〇.5H)，1.25-1.56 (m，2·5Η)，2.21-2.65 (m, 2.3H)，2.68-2.89 (m，1H)，2.9卜3.10 (m，〇·7Η)，3.57-4.23 (m， 2H)，4.32-4.95 (m，5H)，5.16-5.52 (m，ih)，5.45-5.50 (m， -208- 本紙張尺度適用中國國家縣（CNS)A4規格⑵Q x 297公爱）：----- 訂---------· 1243828 A7 B7 206 " 一 -主、發明說明（） 0.3H)，5.54-5.58 (m，0.2H)，5.61-5.67 (m，0.3H)，5.77 (d 0·2Η)，6.72-6.84 (m，1H)，7.16-7.41 (m，5H)，7.50-7.65 (m， 1H)，7.71-7.87 (m，1H)。分析級HPLC 12.83 分。LC-MS (ES+) m/e = 547.1 (MH+) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[2_(4·胺基爷酿基胺基）丙醯基卜4_氟^比各淀_2_ 羧酸*(2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃·3·_基）醯胺（i〇8c)。 自同側-(2 -乙氧基-5 _氧四氫呋喃-·3-基）胺甲酸烯丙基醋 和l〇7a，依循所，用爲合成9Sa之方法製備，得到標題化合 物（100.3 毫克，38% 產量）。j-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.09 (t，1·2Η)，1·25 (t，1·8Η)，1.40 (d，1H)，1·49 (d，2H)， 2.33-2.61 (m，2H)，2.65-2.95 (m，2H)，3.44-4.30 (m，4H)， 4.47-4.79 (m, 3H), 5.18-5.25 (m9 0.2H), 5.27-5.36 (m, 0.5H), 5.39-5.46 (m，0.3H)，5.56(m，lH)，6.72-6.94 (m，0.8H)，7.54-7·69 (m，0.8H)，7.79 (d，0.55H)，8.06 (d，0.55H), 9.00 (d， 0.3H)。分析級HPLC 8.46 分。LC-MS (ES+) m/e = 485.2 (MH+)。 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 杜衣------— —訂------ 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2C)7)
l-[2-(4 -胺基-3-氯字酿基胺基）丙酿基]_4_氟p比嘻咬- 2· 叛紅[2-(2 -異丙基_5_甲基環己基）-5 -氧四氫吱喃·3·基]酿 胺（108d) 〇 自{2-[lR-(2S·異丙基-5R·甲基環己氧基）]·5 -氧四氫 呋喃_3-基}胺甲酸烯丙棊酯和i〇7a，依循所用爲合成98a 之方法製備，得到標題化合物（95毫克，3 1%產量）。1!!· NMR(500 MHz，CD3OD)cy0.42(d/2H)，0.57(d，2H)，0.60- 1.10(m，10H)，1.22-1.76 (m，6H)，1.96-2.17(m，lH)，2.29- 2·60 (m，2H)，2··61_2·88 (m，1·5Η)，. 3.02-3.23 (dd，0·5Η)， 3.37-3.47 (m，0·5Η)，3.50-3.61 (m，0·5Η)，3.63-4.24 (m，2H)， 4.48-4.62 (m，3Η)，，5.18-5.48 (m，1Η)，5.72 (d，0·4Η)，5·82 (d， ♦ 0.6H); 6.77-6.84 (m，1H)，7.53-7.67 (m，1H), 7·78 (d，0.4H)， 7.84 (d，1H)。分析級HPLC 8.34分。LC-MS (ES+) m/e = 595 (MH+)〇 . -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 208 五、發明說明（）
反應圖式XX
{2-. [2-(2-·乙氧基-5 -氧四氫吱喃-3-基胺曱醯基）i?比p各喊_ 1-基]-1·甲基-2-氧乙基}胺甲酸第三亍基酯（10.9)。 自{2-[ 2- (2 -乙氧基-5-氧四氫吱喃·3·基胺甲疏基）胺甲 酸晞丙基酯7 4，依循在合成7 5中所用之方法製備，得到標 題化合，爲淡黃色固體（660毫克，7 3 %產量）。1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.14-1.36 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.75-2.29* (m，4H)，2.48 (dd，0.5H)，2··58 (dd，0·5Η)，2.72-2.85 (m， 0.5H)，2.99 (dd，0.5H)，3.43-3.91 (m，4H)，4.07-4.52 (m， 2.5H)，4.53-4.72· (m，0.5H)，5.37 (s，0.5H)，5.57 (d，0.5H)。 分析級HPLC (2種非鏡像異構物之混合物）7.92、8.14分。 LC_MS (ES+) m/e = 414.3 (MH+)。 1- [2-(4-烯丙氧基-3,5-二氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶- 2- 羧酸（2-乙氧基-5-氧四氫呋喃_3-基）醯胺（110)··。 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —訂---------^wi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2Q9) 自109和4-烯丙氧基-3,5-二氯苯甲酸，依循用以合成82 之方法製備，得到標題化合物爲白色固體（228毫克， 65%)。W-NMR (500 MHz，CD3OD) ό' 1.10-1.30 (m，4H)， 1.32-1.52 (m，3H)，1.63-2.31 (m，4H)，2.41-2.50 (d，0·5Η)， 2.52-2.61 (dd，0·5Η)，2.67-2.81 (m，0.5H)，2.94-3.05 (dd, 0.5H)，3.47-3.96 (m，4H)，4·21-4·81 (m，5H)，5.22-5.32 (m， 1H)，5·35·5·49 (m，1.5H)，5.55-5.63 (m，0.5H)，6.06-6.21 (m， 1H)，7.90 (s，2H)。分析級HPLC(2種非鏡像異構物之混合 物）12.56 分。LC-MS (ES+) m/e = 542.3 (MH+)。 1-[2-(3,5 -二氣·4-#呈基爷醯基胺基）丙醯基]说17各淀-2-叛 酸（2 -乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺（111)。 在110(194毫克，0.36毫莫耳）在CH2C12(5毫升）之溶液 中，在0 °C下加入DMBA(70.7毫克，0.45毫莫耳）和 Pd(PPh3)4 (50.3毫克，0.044毫莫耳）。溶液在15分後溫至 室溫，攪拌2小時，以CH2C12稀釋，然後以水（2x)和鹽水 清洗。有機層在無.水N a 2 S Ο 4中脱水及蒸發，得到粗產 物。快速層析法使用CH2Cl2/MeOH(99/l至95/5%)，得 —j 到標題化合物（138:6毫克，77。/。產量）。iH-NMR (500 MHz， CD3OD) β 1.13-1.31 (m，3H)，1·35-1·49 (m，3H)，1.84-2.35 (m，4Η)，2.43-3.05 (m，2Η)，3.48-3.93 (m，4Η)，4.22-4.80 (m， 3H)，5.38 (d，0.4H)，5.46 (s，0·1Η)，5.55-5.61 (m，0.5H)， 7.76-7.94 (m，2H)。分析級HPLC 8.70 分。LC-MS (ES+) m/e = 502.2 (MH+) ° -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — —-----· I--— 111 訂 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 Α7 Β7 210五、發明說明（）
反應圖式XXI
6 c〇2H
_〇、
103 112 C〇2Bu-t
CbZs,
i\4'f u C02Bu-t u-t 114 113
115b. X=CI, Y-AcNH. Z=H 115c, X=CI. V=AcNH, 2=CH30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物.116a-ll6h係如上述爲化合物98地製備，僅以1-(2-苄氧基羰基胺基丙醯基）-4,4-二氟吡咯啶-2-羧酸第三 丁基酯（114)替代1-(2-芊氧基羰基胺基丙醯基）-吡咯啶_2_ 羧酸第三丁基酯（95)。 · 1 - (2 -苄氧基羧基胺基丙醯基）-·4，4 -二氟吡咯啶-2 -幾酸第 三丁基酯（114)。 * 4,4 -二氟吡咯啶-I，2:二羧酸1-芊基酯_2_第三丁基酉旨 (113 ) (Karanewsky 等人，J. Med. Chem. 33，1459-1469 頁 ( 1990)(0.42克，1·23毫莫耳）和10%鈀在碳上（0.22克）在曱 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 211 五、發明說明（） 醇（6毫升）之溶液在1大氣壓氫壓下攪拌3小時。混合液經 矽藻土過濾及蒸發。殘留物經溶於CH2C12 (4毫升）和 DMF(2毫升）及冷至0°C。加入2 -苄氧基羰基胺基丙酸 (〇·30 克，1.35 毫莫耳）、EDC(0.30 克，1.54 毫莫耳）、 DIEA(0.65毫升）和HOBt(0.17克，1.23毫莫耳）及反應在〇 °C下擾拌0.5小時，然後在室溫下在氮氣下1 6小時。溶劑 在眞空中除去及殘留物經溶於乙酸乙酯，然後以10%硫酸 氫鈉、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水清洗，在硫酸鈉中脱水及 蒸發。由快速層析法在矽石上純化，以2 5 ·· 7 5乙酸乙酯： 己燒溶析，提供1-(2 —^氧基談基胺基丙酿基）-4,4 -二氣^比 咯啶-2-羧酸第三丁基酯（0.39克，77%產量）爲無色油。 W-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1·3·1·6 (m，12H)，2.5 (m， 〇·8Η)，2.7 (m, 1·2Η)，3·9 (m，1H)，4.1 (m，1H)，4·4 (m，1H)， 4.7 (m，1H)，5.1 (m，2H)，5.59 (br d，J=7.7Hz，0.8H)，5.7 (br d，J=7.7Hz，0·2Η)，7·35 (m，5H) ppm。分析級 HPLC(氰基管 柱）17.069 分。LC-MS (ES+) m/e = 413 (M+H)，357(M + H-第三丁基）、313[M + H-(C02 第三丁基）]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝------ 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-[2-[4-胺基-3-氣苄醯基胺基）丙醯基]-4,4-二氟吡咯症_ -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐丫 1243828
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-叛酸（2·爷氧基·5·氧四氫吱喃-3-基）醯胺（116a)。 自115a和同侧-4 〇製備，得到標題化合物爲近白色固體 (0·14 克，73 /〇產量）。iH nmr (5〇〇 mHz，CD3〇d) j i ου (m’ 3H)’ 2·0_3·5 (m， 4H+CH3〇H)， 3 55 5 (M， 6H+H2〇)， 5.6-5.8 (m, 1H)? 6.7-6.8 (m? iH)? 7.1-7.8 (m, 8H)? 8.2-8.6 (m, 1H) ppm。力析級HPLC (氰基管柱）13 744 分。LC-MS (Es+) :m/e = 565 (M+H) 〇
1-[2·[4 -乙醯基胺基-氣苄醯基胺基）丙醯基卜4,4_.二氟 竹匕洛淀-2-叛酸（2-苄氧基_5_氧四氫呋喃-3·基）醯胺 (116b” 自115b和同側-40製備，得到標題化合物爲近白色固體 (0.08 克，38% 產量）。Α-ΝΜΙΙ (500 MHz，CDC13) : d 1.03 (d, J=6.9Hz5 0.4H), 1.30 (d? J=6.9Hz? 0.6H), 2.25 (d, J=2.9Hz, 3H)，2.4-3.2 (m, 4H)，3.6-4.4 (m，4H)，4.6-4.9 (m 3H)，5.52 (d，J=5.2Hz，0.6H)，5.78 (d，J=5.2Hi 0.4H)，6.6 (br s，1H)， 6.9-7.9 (m, 8H), 8.39 (d, J=8.1Hz, 0.4H), 8.44 (d, J=8.3Hz, 0.6H)，8.74 (d，J=6.8Hz，1H) ppm。分析級HPLC(氰基管柱） 1 1.830 分。LC-MS (ES+) : m/e = 607 (M+H) 〇 -215 二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2iq X 297公釐） _ I--I--· I I I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 B7 τ 心 213五、發明說明（）
1-[ 2-[4-乙酸基胺基-5-氣- 2- .甲氧基芊醯基胺基）丙醯基]-4,4-二氟说咯淀-2-羧酸（2-苄氧基乃-氧四氫呋喃·3-基） 酿胺（116c)。 自115c和同側-40製備，得到標題化合物爲近白色固體 (0·07 克，29%產量）。A-NMR (500 MHz，CDC13) : d 0.99 (d，J=6.9Hz，1·35Η)，1.32 (d，J=6.9Hz，1.65H)，2.25 (s，1·5Η)， 2.26 (s，1.5H)，2.3-3.2 (m，4H)，3.95 (s，0.55H)，3.98 (s， 0.45H)，3.7-4.1 (m，2·5Η)，4.2-4.5 (m，1.5H)，4.6-4.9 (m，3H)， 5.52 (d，J=5.3Hz，0.55H)，5.80 (d，J=5.3Hz，0.45H)，7.0-7.4 (m，4H)，7.7-7.9 (m，2H)，8.0-8.4 (m，2H)，8.49 (d，J = 6.5Hz， 1H), 8.93 (d，J=6.7Hz，lHf) ppm。分析級 HPLC (氰基管柱） 12.959 分0 LC-MS (Εβ+) : m/e = 637 (M+H)。 ------------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Τ 116d。
1-[2-[4 -乙驢基胺基-3 -氣卞酸基胺基）、丙酿基]-4，4 - 一氣 口比洛啶-2-羧酸（2-乙氧基-5:氧四氫吱喃-3-基）醯胺 -216 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243828 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 214 五、發明說明（） (116d) 〇 自115b和同側-(2 -乙氧基_5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲酸烯 丙基酯製備，得到標題化合物爲表異構物之9 2 : 8混合 物。近白色固體（0.27克，66%產量）。W-NMR (500 MHz， CDC13) : d 1.0-1.5 (m，6Η)，2·25 (s，1·8Η)，2.26 (s，1·2Η)， 2.3-3.1 (m, 4Η), 3.3-4.3 (m, 4H), 4.5-4.9 (m, 3H), 5.45 (d, J=5.3Hz，0.75H)，5.59 (d，J=5.2Hz，0.25H)，6.7-7.1 (m，2H)， 7.62 (dd，J=8.7, 2.0Hz，1H)，7.76 (m，1H)，7.85 (d，J=2.0Hz， 1H)，8.48 (m，1H) ppm。分析級HPLC(C 18 管柱）13.300 (91.8%) > 14.046 (8·20/〇)分。LC-MS (ES+) : m/e = 545 (M+H) 〇
l-[2-[4 -乙酿基胺基·3·氣字醯基胺基）丙醯基卜4,4 -二敦 外匕17各淀-2-羧酸（2·環己氧基-5-氧四氫吱喃_3_基）驢胺 (116e)〇 自115 b和同側-(2 -環己氧基-5 -氧四氫吱喃_ 3 -基）胺甲 酸婦丙基酯製備，得到‘題化合物爲表異構物之93 : 7混 合物。j-NMR (500 MHz，CDC13): A 1.0-20 (m，13H)， 2.25 (s，2H)，2.26 (s，1H)，2.40 (dd，J=l7.3，10.1Hz, 1H)， -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4,規格（210 x 297公釐） --------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1243828 A7 ___B7 五、發明説叼（215)， 2.84 (dd，J=17.3，8.5Hz，1H)，2.5-3.0 (m，2H)，3.5-4.3 (m， 3·5Η)，4.5-4.9 (m，2·5Η)·.5·59 (d，J=5.3Hz，0.75H)，5.76 (d， J=5.2Hz, 0.25H), 6.74 (br d, J=5.7Hz, 0.25H), 6.93 (br d, J=7.1Hz，1H)，7.06 (br d，J=7.8Hz，0.75H)，7.62 (dd，J=8.6, 2.0Hz，1H)，7.78 (m，1H)，7.85 (d，J=2.0Hz，1H)，8.35 (br d， J=6.6Hz，.0.25H)，8.50 (br d，J=8.2Hz，0.75H) ppm :。分析級 HPLC(C18 管柱）17.112 (93%)、17.433 (7%)分。LC-MS (ES+) : m/e = 599 (M+H) 〇
l-[2-[4 -乙醯基胺基-3-氣苄醯基胺基）丙驢基]_4,4_二氟 吡咯啶-2-羧酸[2-(氫茚醇-2-基）氧-5-氧四氫呋喃_3_基） 醯胺（116f)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自115b和[2-(氫茚醇-2 -基]氧-5-氧四氫呋喃-3-基）胺甲 酸烯丙基酯製備，得到標題化合物爲表異構物之62 : 3 8混 合物。近白·色固體（0.34克，7 1 0/。產量）。1 H-N]VIr (5〇〇 MHz, CDC13) d 1.09 (d5 J=6.9Hz, 〇.6H)5 1.21 (d, J=6.9Hz, 0.9H)，1.33 (d，J=6.9Hz，0;9H)，1.42 (d，！=6.9Hz，G.6H)，2.28 (s，2H)，2·29 (s，1H)，2.40 (dd，J=17.4，10.3Hz，1H)，2.4-3.3 (m，7H)，3..6-4.2 (m，2H)，4.5-4.8 (hx，4H)，5 66 (m，〇 6H)， -____-218- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）— -- Ϊ243828 A7 B7 五、發明説明（216) 5.84 (d，J=4.3Hz，0.2H), 6.22 (m，0.2H), 6.7-7.0 (m，2H)， 7.2-7.3 (m，4H)，7.5-7.7 (m，1H)，7.8-8.0 (m，2H)，8.52 (m， 〇.6H)，8.6g (br d，J=&5Hz，0.4H) ppm。分析級HPLC(C18 管柱) 16.556 (62.0%)、16.824 (38.0%)分。LC-MS (ES+): m/e = 633 (M+H) -
l-[2-[4 -乙醯基胺基-3 -氣爷酿基胺基）丙酿基]_4,4_二氟 吡咯啶-2 -羧酸（2 ·環戊基甲氧基-5 _氧四氫呋喃-3 -基）醯胺 (116g” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自115b和同側-(2 -環戊基曱氧基-5 氧四氫吱喃-3 -基）胺 曱酸烯丙基酯製備，得到標題化合物爲近白色固:體（〇.2〇 克，44%產量）。iH-NMR (500 MHz，CDC13) β 1.0-1.8 (m, 11Η)，1.9-3.0 (m，5Η)，2·26 (s，3Η)，3·29 (m，0.25Η)，3·47 (m， 0.75H)，3.58 (m，0.25H)，3·74 (m，0.75H)，3.8 (m，0.75H)， 4.1 (m，0.25H)，4.25 (m，1H)，4·4_4·8 (m，3H)，5.44 (d， J=5.2Hz, 0.75H), 5.62 (d5 J=5.2Hz, 0.25H), 6.7 (br, 0.25H), 6.91 (d，J=7.1Hz，1H)，7.1 (m，0.75H)，7.59 (d，J=8.5Hz， 0.25H)，7.63 (dd，J=8.5, 2·5Ηζ，（K75H)，7.75 (m，1H)，7.86 (d， J=1.8Hz，1H)，8.33 (br d，J=6.5Hz，0.25H)，8.49 (br d， J 二 8.4Hz, 0.75H) ppm。分析級 HPLC(C18 管柱）17.705 分。 ___-219-___ 本紙張ϋ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（217) LC-MS (ES+) : m/e = 599 (M+H) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-[4-乙醯基胺基-3_氯芊醯基胺基）丙醯基]_4,4-二氟 吡咯啶-2-羧酸（2-苯基乙氧基-5-氧四氫呋喃-3-基）醯胺 (116h) - 1 · 係自115b和同側5-氧-2-苯乙氧基四氫呋喃-3·基）胺甲 酸晞丙基酯製備，得到標題化‘物烏近白色固體（0.15克， 24%產量）。’H-NMR (500 MHz，CDC13) d 1.29 (d，Ρ6:9Ηζ， 0.75H)，1.40 (d，J=6.9Hz，2.25H)，2.25 (s，2.25H)，2.26 (s， 〇·75Η)，2.3-3.0 (m，6H)，3.7-4.8 (m，7H)，5.38 (d，J=5.3Hz， 0.75H)， 5·67 (d，J=5.1Hz， 0.25H)，6.65 (m， 1H), 6.90 (d， J=7.0 Hz，0.75H)，7.06 (d，J=7.6Hz，0.25H)，7.1-7.3 (m，5H)， 7.57 (d, J=8.6Hz, 0.25H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 0.75H), 7.75 (m5 1H)，7.86 (d，J=1.8Hz，1H)，8.35 (d，J=6.2Hz，0.25H)，8.49 (d， J=8.3Hz，0.75H) ppm。分析級 HPLC ( C 1 8 管柱）17.265 分。 LC-MS (ES+) : m/e = 621 (M+H)。 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29*7公釐） 1243828 A7 B7 218、 五、發明説明（
反應圖式XXII co2h 117 +
40
.OH
119
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2 -字氧基-5 -氧四氫吱喃-3-基胺甲醯基）峨洛淀_ι_叛 酸第三丁基酯（118)。 自40(1.16克，4.0毫莫耳）和Boc· Pro _ Ο Η，根據用以製 備100之，程序（反應，圖式XVIII)隹備，得到1·53克（94%產 量）標趣化合物爲白色固體。1H-NMR (500 MHz，CDC13) d 1.61 (br，9H)，1.88 (.br，2H)，2.00:2.50 (m，3H)，2.80-3.10 (m， H)，3.20-3.60 (m，2H)，4··05·4·45 (m，1.5H)，4.58-4.80 (m， 1.5H)，4.83-4.98 (m，H)，5.43-5.53 (m，H)，7.26-7.45 (m，5H)， 7.60-7.80 (d，H);分析級 HPLC : 11.32 分；LC-MS : m/e = 405 (M+H+)。 2-苯基胺基丙酸（119)。 丙胺酸（356毫克，4·0毫莫耳）、碘苯（816毫克，：4.0毫莫 耳）、反-二氣雙（三鄰-甲苯基膦）把（II){Pd(〇-T〇l)3]2Cl2} 221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1243828 五、發明説明（219) (160毫克，0.2毫莫耳）、碘化銅（1)(40毫克，〇 2毫莫 耳）、K2C〇3 (552毫克，4.0毫莫耳）、苄基三乙基銨氣化物 (160毫克，0.8毫莫耳）、三乙胺（1.6毫升）和水（〇8毫升）在 DMF(8毫升）之混合液在氮氣壓下在100 °C下攪摔20小 時。混合液經冷至室溫，以乙酸乙酯（50毫升）和水（50毫 升）稀釋，以6當量濃度HC1酸化至pH2至3。水層以乙酸乙 酯（5 0毫升X 4 )萃取。合併之有機層以水、鹽水清洗，在無 水Na2S04中脱水、過濾及在眞空中蒸發，得到紅色油。 快速層析法使用己烷/乙酸乙酯/乙酸（95/5/〇 5至 8 0/20/0.5)，得到300毫克（45%產量）標題化合物爲粉紅 色固體。1H-NMR (500 MHz，CDC13/CD3〇D=0.5 毫升 /3 滴）：6 1.45 (d，3H)，4.02-4.15 (m，H)，6.57-6.70 (m，3H)， 7.11-7.25 (m，2H)分析級 HPLC : 6.10 分 〇 LC-MS : m/e=166 (M+H+) 〇 1-(2 -苯基胺基丙醯基）吡咯啶_2 -羧酸（2 -苄氧基-5-氧四 氫呋喃-3-基）醯胺（120a和120b)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 118(405毫克，ΐ·〇毫莫耳）以TFA(2毫升）在CH2C12(2毫 升）處理1小時。反應溶液在眞空中蒸發及以CH2C 12共沸蒸 館4小時，得到吡咯啶_ 2 -羧酸（2 -芊氧基_ 5 •氧四氫呋喃-3 -基）醯胺爲淡黃色固體。1 h-NMR (500 MHz，CDC13) : d 1.87-2.15 (m，4H)，2.30-2.70 (m，2H)，2.80-3.08 (m，H)，3.45 (br，2H)，4.35-4.98 (m，3H)，5.30-5.56 (m，H)，7.10-7.60 (m， 5H);分析級 hplc : 7.78/8.20 分；LC-MS ·· m/e = 305 (M+H+) 〇 _____-222-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） A7 1243828 __B7 五、發明説明（22〇) 2 -苯基胺基丙酸（119)(300毫克，1.8毫莫耳）在ch2C12 (10毫升）中以HOBT(270毫克，2·0毫莫耳）和eDC(2」 克，11毫莫耳）在0。(3下處理10分。加入二異丙基乙基胺（2 毫升），接著吡咯啶-2-羧酸（2-苄氧基-5_氧四氫咳喃-3_基） 醯胺在CH2C 12 (1 0毫升）之溶液。混合液在室溫下攪拌4小 時’以CH2C12(40毫升）稀釋，以水，然後鹽水清洗。有機 層在無水Na2S〇4中脱水，過濾及在眞空中蒸發，得到淡 黃色固體。快速層析法使用CH^Ch/甲醇（99/1至98/2)， 知到15 1耄克（3 3 %產量）標題化合物之對側非鏡像異構物 (120a)和129毫克（2 9%產量）同側非鏡像異構物（12〇b)爲 白tUT體。1 H-NMR (500 MHz，CDCb)爲對側非鏡像異構 物：ί 1.37-1.41 (m，3H)，1.50-2.45 (m，4H)，2.60-2.70 (m， 〇·3Η)，2.89-2.94 (m，0·7Η)，3.40-3.80 (m，2H)，4.10-4.50 (m， 3H), 4.50-4.90 (m, 3H), 5.26 (s9 0.3H)9 5.38 (s5 0.7H), 6.45-(m, 2.3H), 6.65-6.80 (m, H), 7.10-7.20 (m, 2.5H), 7 25- 7/0 (m，4.5H)，7.53-7.70 (m，0.7H)，7.82 (d，H)。爲同側非 鏡像異構物：d 0.86-0.89 (m，H)，1·20_1·40 (m，4H)，iso· (m，4H)，2.80-2.86 (m，H)，3.58-3.65 (m，2H) 4 20-4 40 (-H), 4,〇.,75 (m, 2H), 4,〇 (, Ηχ 5,2 (dj h；； 6；45 6；7〇 3H), 6.75-6.85 (m5 H), 7.10-7.20 (m? 2.3H), 7.30-7.50 (m, •7H) ’为析級HPLC : 10.55分爲對側非鏡像異構物和 1〇·62分爲同側非鏡像異構物；LC-MS : m/e = 452 (M+H+)爲 兩種非鏡像異構物。 氧3 {[1-(2 -苯基胺基丙醯基）吡咯啶_2_羰基]胺基} 丁 本紙張尺度適格（2η)Χ·297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁} -裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1243828 A7 B7 ' 五、發明説明（221) 酸（121)。 自120(151毫克，0.33毫莫耳）使用水解法A製備，得到 101亳克（8 3%產量）標題化合物爲白色固體。iH_NMR (500 MHz, CDC13/CD30D=1/1) ： δ 1.20-1.65 (m, 2Η), 1.65-2.35 (m，3Η)，2.40-3.00 (m，Η), 3.20-3.80 (m，2Η)，3.90-4.90 (m， 7H)，.7.25-7.80 (m，5H);分析級 HPLC ·· 6.38 分；LC-MS : m/e = 362 (M+H+) 〇 製備具體實施例C式I化合物之一般程序（反應圖式χχΙΙΙβ XXV)
反應圖式XXIII Η Τ 或 η2 (請先閱讀背面之注意事項再9本頁) |裝· 太
、1T
水解法A : υ·υ〇5_5〇毫莫耳，燒基半縮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /r^ Z j jSr hC1/CH3CN(10/1)及在室溫下攪拌，直至反應完·成。生 成之水層以乙醚（2 X 2 0耄升）清洗及冷凍乾燥，得到產物。 水解法B : . . · 0.005 ·5 0毫莫，耳燒基革縮之樣品經溶入純曱酸中及在 室溫下攪拌過夜。混合液以己烷/乙醚之3 :丨混合液粉碎 1243828 A7 B7 五、發明説明（222) ; 化’得到沉澱物。溶劑經傾倒及沉澱物以乙酸清洗，得到 產物。 . 水解法C: 0.005 - 5 0毫莫耳垸基半縮路之樣品經溶於ch2ci2和20%
Pd(〇H)2/C及在H2下攪捽，直至反應完成。生成之懸浮液 經過ϋ及溶液在眞空中濃縮，然後以己垸/乙醚之3 : 1混 合液粉碎化，得到沉澱物。溶劑經傾倒及沉澱物以乙醚清 洗，得到產物。 水解法D : 0.005-5 0毫莫耳烷基半縮醛之樣品在ch3CN/水（1/2)中 與酸性樹脂（Dowex 50w x2，H +型）振盪，直至反應完 成。溶液經過濾及樹脂以CH 3 CN/水（1/4)清洗。生成之水 層以乙醚清洗，在眞空中濃縮至更少之體積，然後冷凍乾 燥’得到產物。 反應圖式XXI v f (請先閱讀背面之注意事項\^^^馬本育) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_ -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公鳌） 1243828 A7 B7 五、發明説明（223) 4 -氧·3-[(1-{2·[(9_氧- 9H -苐-4-羰基）胺基]丙醯基丨吡咯 啶-2-羰基）胺基]丁酸（122a)。 ' 109.0愛克（0.19愛莫耳）91之樣品根據方法a水解，得到 88耄克（96%產量）標題化合物：分析級财]^7.15分。1^-MS (ES+) m/e = 492.2 (M+H) 〇
122b (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({l-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]吡咯啶_2 -羰 基}胺基）-4-氧丁酸（122b)。 51.0毫克（0.096毫莫耳）76之樣品根據方法a水解，得到 43··0 毫克（1〇〇% 產量）標'題化合物·· 1 h-nMR (500 MHz， CD30D/D20 : 〇·5 毫升/10 滴）：1厂3 7_1.52(111，’311)，1.80· 2.20,（m，3H)，2.20-2.37 (m，H)，2.49-2.60 (m，H)，2.60-2.75 (m, Η), 3.70-3.80. (m, Η), 3.80-3.95 (m, Η), 4.20-4.35 (m, Η), 4.40-4.50 (m, Η), 4.50-4.70 (m, Η), 4.70-4.85 (m, Η), 6.85- 6.87 (d，H)，7.58-7.60 (m，H)，7·77 (s，Η);在分析級 HPLC 上之滯留時間：6.54 分；LC-MS : m/z = 439 (M+H+)。·
______- 226 - 本紙張尺度適财國國家標準（€叫八4規格（210/297公楚） 訂 1243828 A7 B7 五、發明説明（224) 3-({l_[2-(3,5 -二氣-4-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡哈 啶-2·羧基}胺基）-4-氧丁酸（122c)。 51·〇毫克（0.088毫莫耳）92之樣品根據方法a水解，得到 24.0¾克（56%產量）標題化合物：分析級hplc 6.41分。 LC-MS (ES+) m/e = 488.3 (M+H)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({1-[2·(4_甲氧基·3,5_二甲基爷醯基胺基）丙醯基]吡 咯啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122d)。 5;5.0毫克（0.102毫莫耳p7之樣品根據方法a水解，得到 44.0毫克（96%產量;）標題化合物：分析級HpLc (ci8) 8.7.0 分 ’ iH-NMR (CDCl3, 500 Mhz) : j i 23 i 7〇 (m, 3h) 1.80-2,70 (m, 10H), 2.70-3.15 (m, 2H), 3.58-4.20 (m^ 5H^ 4.32-5.50 (m，3H)，5.60-6.00 (m，H)，6:80-7.90 (m，4H) ; Lc_ MS (ES+) m/e = 448.2 (M+H)。
-227- I243828 A7 B7 五、發明説明（225) ' 4 ·氧-3 - [( 1 - { 2 -(吡啶-2 ·羰基）胺基丙醯基}吡咯啶-2 -羰 基）胺基]丁酸（122e)。 ' • 55·0毫克（〇·114毫莫耳）8 8之樣品根據方法A水解，得到 3〇·〇毫克（67%產量）標題化合物··分析級hplC 4.60分。 LC-MS (ES+) m/e = 391.3 (M+H) 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({l-[2-(4 -乙疏基胺基-3-氣爷醯基胺基）丙酸基]ϊτ比p各 啶-2-羰基}胺基）-4·氧丁酸（122f)。 52毫克（〇·〇91毫莫耳）78之樣品根據方法a水解，得到40 愛克（91%產量）標題化合物：1只七^1尺（50〇]^1^，€〇3〇〇) dl.08-1.61(m，3H)，1.77-2.41(m，3H)，2.21(s，3H),2.41- 2.77 (m, 2H), 3.43-3.63 (m, 0.3H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 1H)? 4.18-4.34 (m, 1H), 4.42-4.64 (m, 1.7H), 4.77 (q, 1H)，7.79 (dd, 1H);分析級HPLC 4.97 分。LC-MS (ES+) m/e = 481.3 (M+H)。
-228- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（ 22ί 3-({1-[2-[4-胺基·3,5-二氣苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶· 2-羰基胺基）-4-氧丁酸（122g)。44:3毫克（0.079毫莫耳）89之樣品根據方法a水解·，得到 30¾克（81%產量)標題化合物：分析級hplc 5.40分。1^_ MS (ES+) m/e = 473.2 (M+H) 〇 *
3-({l-[2-(3-異丙氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶羰 基}胺基）-4-氧丁酸（122h)。 52_0耄克（0.097 φ莫耳）7 9之樣品根據方法a水解，得到 30.0毫克（6 9 %產量）標題化合物：分析級hplc 8 92分。 LC-MS (ES+) m/e = 448.3 (M+H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 丁 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η 3-({1-[2-(3 -苄氧基-4-甲氧基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯 啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122i)。 50.8毫克（0.082¾莫耳）81之樣品根據方法a水解，得到 229 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（227) 22.4¾克（52/〇產量）標題化合物：分析級hPLc 6 72分。 LC-MS (ES+) m/e = 526.3 (M+H) 〇
4 -氧-3 - {( 1 - { 2 -[喹喏啉-2 -羰基）胺基]丙醯基}毗咯啶_ 2 _ 羰基）胺基]丁酸（122j)。 38.0毫克（0.072毫莫耳）8 0之樣品根據方法a水解，得到 32.0¾克（100%產量）標題化合物：分析級hplc 5.95分。 LC-MS (ES+) m/e = 442.3 (M+H) 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({1·[2-(3,5-二氣-4-羥基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯啶-2-談基}胺基）_4_氧丁酸（122k)。 35毫克（0.060毫莫耳）83之樣品根據方法A水解，得到 29.4毫克（75%產量）_票題化合物：’分析級HPLC 7.91分。 h-NMR (500 MHz，CD3OD) d 1.47 (m，3H)，1.8-2.3 (m，4H)， 2.49 (m，1·Η)，2·6·1 (m，1H)，3.5 (br m，0.2H)，3.69 (br m， 0.9H)，3.84 (br m，0.9H)，4.27 (m，1H)，4.46 (m，1H)，4.57 (m, 礞 __；_-230- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）' 1243828 A7 B7 五、發明説明（228) ? 1H)，4.73 (m，1H)，7.83 (m，2H) .ppm，LC-MS (ES+) m/e = 474.1 (Μ+ίί) 〇
3-({1_[2-(4•胺基-3 -三氟甲基苄醯基胺基）丙醯基]吡咯 咬-2-羧基}胺基）-4-氧丁酸（1221)。 1〇毫克（0.021毫莫耳）98w之樣品根據方法A水解，得到 7.9毫克（94%產量）標題化合物：分析級HPLC: 6.64分。 LC_MS (ES+) m/e = 473.3 (M+H)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-({l-[2-(3 -氣-4·二甲基胺基芊醯基胺基）丙醯基]吡咯 淀-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122m)。 1〇·〇毫克（0.021毫莫耳）98x之樣品根據方法A水解，得 到7.0毫克（84%產量）標題化合物··分析級HPLC 5.15分。 LC-MS (ES+) m/e = 467.3 (M+H) 〇 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
3-α.1-[2-(4-二甲基胺基-3,5_二氟节醯基胺基）丙醯基] 吡咯啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122η)。 20.0毫克（〇·〇43毫莫耳）98y之樣品根據方法a水解，得 到16.8毫克（1〇0%產量）標題化合物：分析級hplc 5 86 分。LC-MS (ES+) m/e = 469.3 (M+H)。
3-({ 1-[2-(4-胺基-3-氣字6¾基胺基）丙驗基-談 基}胺基）-4-氧丁酸（122〇)。 20.0毫克（0.046毫莫耳）98m之樣品根據方法A水解，得 到16.7毫克（100%產量）標題化合物··分析級HPLC 8.47 分。LC-MS (ES+) m/e = 439_2 (M+H)。 _-232- 本紙張尺度適，中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΚΓΧ297公釐）
1243828 A7 B7 五、發明説明（230) 3-({l-[2-(4 -胺基- g，3,5,6 -四氟苄醯基胺基），丙酸基]口比 咯啶-2-羰‘基}胺基）-4-氧丁酸（122p)。 • 20.0.毫克（0.042毫莫耳）9 8z之樣品根據方法A·水解，得到 15.3毫克（91%產量）標題化合物：分析級HPLC 7.90分。 LC-MS (ES ) ni/e = 477.2 (M+H) 0
4 -氧- 3- [(1-{2_[(ρ奎琳-6-談基）胺基]丙酿基比α各淀- 2-羰基）胺基]丁酸（122q)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44毫克（0.080毫莫耳）9 3之樣品根據方法A水解·，得到4 1 毫克（100%產量）標題化合物：1 H-NMR (500 MHz，CD3OD) β 1.24-1.69 (m，3H)，1.75-2.37 (m，4H)，2.39-2.87 (m，2H)， 3.46-4.04 (m，2H)，4.11-4.77 (m，3H)，8.19 (dd，1H)，8.33 (d， 1H)，8·56-8·58 (m，1H)，8.85 (s, 1H)，9.27-9.39 (m，2H);分 析級HPLC 4.91 分。LC-MS (ES+) m/e = 441.2 (M+H)。
_-233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（231) ? 3-(’{1-[2-(4 -乙醯基胺基-5-氯·2 -甲·氧基苄醯基胺基）丙 醯基]吡咯啶-2-羰基}胺基）-4-氧丁酸（122〇。 44.5毫克（〇.〇74毫莫耳之樣品根據方法A水解，得到 34.5毫克（9 1 %產標題化合物：分析級HPLC 6.88分。 LC-MS (ES+) m/e = 511.2 (M+H)。 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-[(1-{2-[3 -氣- 4- (2,2 -二甲基丙醯基胺基）苄醯基胺基] 丙醯基}吡咯啶_2_羰基）胺基]·4_氧丁酸（122s)。： 19.0毫克（0·036愛i莫耳）9 8aa之樣品根據方法a水解，得 到14.5毫克（90%產量）標題化合物：分析級1^1^7.28分。 LC-MS (ES+) m/e = 523.3 (M+H)。
3-({1-[2-(3 -氯-4 -丙醯基胺基苄醯基胺基）丙醯基]吨略 啶-2_羰基}胺基）-4-氧丁酸（122t)。 、 21.0毫克（0.042毫莫耳）98ab之樣品根據方法a水解，得 -234-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828
到17·5毫克（97%產量）標严化合物··分析級hPLC 5 72分 LC-MS (ES+) m/e = 495.2 (M+H)。
Η 3·({ 1·-〖2-(3 -氯-4 -苯基乙醯基胺基苄醯基）丙醯基]吡哈 啶-2·羰基}胺基）-4-氧丁酸（12?u)。 10.0毫克（0.017毫莫耳）98ac之樣品根據方法a水解，得 到7.9毫克（8 5 %產量）標題化合物：分析級hplc 7 52分。 LC-MS (ES+) m/e = 557.2 (M+H) 0
3-[(1-{2-[3·氣·4-(3 -甲基丁 SS基胺基）辛醯基胺基]丙醢 基}吡咯啶-2-羰基）胺基]-4-氧丁酸（122v)。 8.0毫克（0.015毫莫耳）98ad之樣品根據方法A水解，得 到6.5毫克（96%產量）標題化合·物：分析級HPLC 6.92分。 LC-MS (ES+) m/e = 523.2 (M+H)。 、 -235· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j
!243828 A7 B7 五、發明説明（233) 反應圖式xxv
X 108«, X«CI, Y«NH2, 2=»H, Qi=F, 〇2*=Η 116b, X=CI, Y=AcNH, Z*H, Qi«Q2«r 116c. X=CI. Y=AcNH. Z=CH3O.Qi=〇2=F
123c, x=ci, Y^AcNH, Z^CH^O.Qt =〇2=F (請先閱讀背面之注意事項^^馬本頁) -裝- 3-(·丨l-[2-(4 -胺基-3-氣芊醯基胺基）丙醯基]氟吡p各啶 -2-碳基}胺基）-4-氧丁酸（123a)。 12.4¾克（0.022¾莫耳）l〇8b之樣品根據方法a水解，得 到9.6毫克（93 %產量）標題化合物：分析級hplc 6.99分。 LC-MS (，ES+) m/e =，473.2 (M+H)。 3-({1·[2-(4 -乙醯基胺基-3-氯芊醯基胺基）丙醯基]-4,4_ 二氟·吡咯啶_2·羰基}胺基）-4-氧丁酸（123b)。 26.2愛克（0.043宅吴耳）116b之樣品根據方法A水解，得 到10.8毫克（4 9 %產量）標題化合物··分析級HPLC 9.89分。 LC-MS (ES+) m/e = 517.2。 3-({1-[2-(4 -乙醯基胺基-3-氣-2-甲氧基苄醯基胺基）丙 醯基]-4,4 -二氟峨p各淀-2-羰基}胺基）-4 -氧丁酸（123c)。 23.1宅克（0.036宅吴耳）116c之樣品根據方法A水解，得 到1.8毫克（9%產量）標題化合物：分析級HPLC 11.87分。 LC-MS (ES+) m/e = 547.1 (M+H)。 -236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !243828
五、發明説明（234) 生物方法 吾等使用下述之方法得到本發明之選定化合物之試管 中、m外和體内數據。結果經示於表2 8。” n ” 一詞指化 合物未在所述之分析法中測試。 在ICE卡帕酶分析法中，” A”類指示<1〇毫微莫耳濃度抑 制。’’B”類指示1 0- 1000毫微莫耳濃度抑制。” c”類指示 > 1000毫微莫耳濃度抑制。見表2和3。 ’ 在PBMC分析法中，”A”類指示<5〇〇毫微莫耳濃度抑 制。’’ B "類指示500 - 1〇〇〇毫微莫耳濃度抑制。” c "類指示 1001_2000毫微莫耳濃度抑制。” D”類指示>2〇〇〇毫微莫耳 濃度抑制。見表4。 在全血分析法中，，，A”類指示<2500毫微莫耳濃度抑制。 ’’ B ’’類指不2500 - 7500毫微莫耳濃度抑制。” c ”類指示 >7500毫微莫耳濃度抑制。見表5。 在原位代謝分析法，[f(g)Xf(h)]之値係揭示如下：”A,， 類指示 <0.25。，，B” 類指示 0.25-0.29。。，，c，，類指示 〇 5_ 0.75。”D”類指示>〇·75。在膽汁分泌測定中，”A，，類指示 <5%。”Β”類指示5-10%。”C”類指示〉10%。見表6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在靜脈清除分析法中，數値經報導如下：” A ”類指示 <50。”B”類指示50-80。”C”類指示>80。見表7。 在生物有效性分析法中，Cmax値（微克/毫升）經揭示如 下：”A”類指示<2.5。”B”類指示2·5-5·0。”c”類指示 >5.0。AUC値（微克X小時/毫升）經揭示如下：” a ”類指示 <2·5。，，B”類指示2.5-50。，，C”類指示>5·〇。半生期（小時） -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） 1243828 發明説明（235) 範圍係揭示如下：” A ”猶扣一 頸礼不〈i.5。"Β"類指示 mo。 C ,員W>2.〇eF値（％)經揭示如下："a B類W33-6^"c"類指示>67。見表8。 1^·^分析法 酵素抑釗 測試化合物與不同卡帕酶之Ki値係 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 助，頁（㈣））之方法“二^ 在10笔莫耳濃度Tris(Sigma公司，聖路易士，明尼蘇達 州）pH 7.5、1莫耳濃度二硫蘇糖醇（DTT，研究有機公 司，克里夫蘭，俄亥俄州）和〇1%CHAps(皮爾斯，洛克福 特，伊利諾州）中在37XT進行。爲卡⑽小8%甘油之 落夜經加入分析緩衝液中，以改進酵素穩定性。65微升量 之刀析緩衝液和5微升量之抑制劑在DMS〇之適當稀釋液經 吸入96格盤中，以1〇微升卡帕酶處理，然後在分析緩衝液 (〇·5-40毫微莫耳濃度由活性部位滴定之活性蛋白質）。含 DMSO但典化合物之控制組經包括在各測定中。盤孤然後 在加入適當受質（2 0微升，終濃度丨_ 4 χ Km，終分析體積 100微升）以起始反應前，在37X：下培養15分。反應速率在 3 7 °C下由依循在405毫微米下（爲pNA受質）或在螢光（Ε χ 390，Em 460)(爲AMC受質）之時間依存之吸光値增加而測 定。得到之速率對抑制劑濃度作圖及數據調適至競爭性抑 制劑之摩里生緊密結合方程式（摩里生，jF，Biochem. Biophvs. Acta 185, 269-286 頁（1969))。個別分析法所用之 受質如下： 238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（23θ) (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 卡帕酶-1 Suc-YVAD-pNA(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度8 0微莫耳濃度）， 卡帕酶-3 Ac_DEVD-pNA(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度，60微莫耳濃度）， 卡帕酶_4 Ac-WEHD-AMC(Synpep，都柏林，加州）（在分 析法之終濃度2 0微莫耳濃度）， 卡帕酶-7 Ac-DEVD-AMC(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度50微莫耳濃度）， 卡帕酶-8 Ac-DEVD-pNA(Bachem，布魯西亞王，賓 州）（在分析法之終濃度8 0微莫耳濃度）。 表2 .卡帕酶-1抑制數據
實施例 卡帕酶-1 Ki(毫微莫耳濃度） 5a A 5b A 5c A 5d A 5e B 5f B 5g B 5h A 5i A 5j A 5k A 51 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（237) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 5m A 5n A 5〇 B 5p B 5q B 5r B 5s B 5t C 5u B 5v B 5w B 5x A 5y A 5z A 5aa A 5ab B 5ac A 5ad A 5ae B 5af B 5ag A 5ah B 5ai A 5aj B 5ak B -240- (請先閲讀背面之注意事項再掏寫本頁) |>裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（238) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 5al A 5am A 5an B 5ao B 5ap B 5aq B 5ar A 5as A 5at B 5au B 5av B 5aw A 5ax A 5ay A 5az A 5ba A 5bb A 5bc B 5bd A 7a A 7b B 7c A 7d A 7e B 7f B -241 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（239) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-1 Ki(毫微莫耳濃度） 7g A 7h B 7i B 7j C 7k B 71 B 7m B 7n B 7o A 7p A 7q B 7r B 7s B 7t B 7u B 7v B 7w A 7x B 7y B 7z B 7aa A 7ab B 7ac B 7ad B 7ae B -242-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（24°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 7af B 7ag B 7ah A 7ai A 7ai A 7ak A 7al B 7am A 7an A 7ao B 7ap B 7aq B 7ar A 7as A 7at A 9a B 9b A 9c A 9d A 9e A 9f A 9g A 15a A 15b A 15c A -243- --------II裝— (請先閱讀背面之注意事項\^^寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（241) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 15d B 15e B 15f B 16a B 16b A 17a B 17b B 17c A 17d B 17e B 18a B 18b A 18c B 18d B 18e A 18f B 20a A 20b A 20c A 20d B 20e A 20f A 2〇g A 20h A 20i B -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 請 先 閲 面 之 注 意 事 項
1243828 A7 B7 五、發明説明（242) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-1 Ki(毫微莫耳濃度） 2〇j B 20k A 201 A 20m A 20η A 20ο A 20ρ A 20q B 20r B 20s A 20t B 23a A 23b B 23c A 23d A 23e A 23f B 23g A 23h A 23i B 24a A 24b C 24c A 24d B 24e B -245-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（243) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶_lKi(毫微莫耳濃度） 25a A 25b A 25c A 25d A 25e A 26a A 26b A 26c A 26d A 26e A 26f A 26g A 26h A 27a B 27b B 27c B 27d A 27e B 27f B 27g A 27h B 27i B 27j B 27k B 271 B ---------扯衣-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 %k -246-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（244) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶_1 Ki(毫微莫耳濃度） 27m B 27η B 28a A 28b A 28c A 29a A 29b A 29c A 29d A 29e A 29f A 29g A 29h A 29i A 29j A 29k A 291 B 29m A 29n B 29o B 29p A 29q A 29r A 29s B 32a C -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) II裝·
、1T 1243828 A7 B7 五、發明説明（245) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 卡帕酶-IKi(毫微莫耳濃度） 32b c 32c c 32d c 32e B 34 C G1 C G2 B 42 B 46b A 46a C 57 A 65 A 61 A 69 A 73 A 121 C 122a A 122b A 122c A 122d A 122e B 122f A 122g A 122h B 122i A -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（246)
實施例 卡帕酶_1 Ki(毫微莫耳濃度） 122] B 122k A 1221 B 122m B 122η B 122〇 C 122ρ A 122q B 122r B 122s B 122t B 122u A 122v B 123a B 123b B 123c B -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 五、發明説明（24?)
表3 ·卡帕酶-3、卡帕酶-4和卡帕酶-8抑制數據 實施例 卡帕酶-3 Ki (毫微莫耳濃度） 卡帕酶-4 Ki (毫微莫耳濃度） 卡帕酶-8 Ki (毫微莫耳濃度） 7c C ND C 7d c ND B 7f c ND C 24a c ND ND 29a c ND ND 29b c ND ND 32d B ND ND 46b B ND ND 69 C ND B 122b C A B 122d C A C 122f C ND B 122k C ND B (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PBMC細胞分析法 與人周邊血單核細胞（PBMC)或增濃黏附單核細胞之混合 群體之IL-1 分析法 前-1L - 1 由IC E之處理可在細胞培養中使用多種細胞源 測定。自健康供者所得之人PBMC提供淋巴球次型和單核 細胞之混合群體，其對許多生理刺激劑類反應而生成一域 之内白素和細胞素。自PBMC之黏附單核細胞提供正常單 核細胞之增濃來源，供細胞素由活化細胞產生之選擇性研 -250 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 ___ _B7 五、發明説明（248) 究。 實驗程序： 測試化合物在DMSO或乙醇之起始稀釋系列經製備，而 分別地其後稀釋至RPMI-10% FBS培養基（含2毫莫耳濃度 麩醯胺酸、10毫莫耳濃度HEPES、50單位和5〇微克/毫升 青黴素/鏈黴素），生成在4x終測試濃度含〇 4% DMS〇或 0.4乙醇之藥物。DMS0之終濃度在所有藥物稀釋液中爲 0· 1 %。濃度滴定，其與在I C E抑制分析法中測定之試驗化 合物之示K i相提並論，通常用於初級化合物筛選。 通常測試5 - 6個化合物稀釋液及分析法之細胞成份以二重 複進行’而在各細胞培養物上清液上有二重複之Elisa測 定0 PBMC分離和IL - 1分析法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自一品脱人血分離之黃皮套狀細胞（生成40-45毫升終體 積血漿加上細胞）以培養基稀釋至8 0毫升及LeukoPREP分離 管（貝頓•笛慶生）各層上10毫升細胞懸浮液。在15〇〇 _ 1800 X g下15分離心後，血漿/培養基層經抽氣除去及然後 單核細胞層以吸管收集及轉至1 5毫升圓錐離心管（康寧）。 加入培養基使體積至1 5毫升，由翻轉溫和混合細胞及在 3〇〇 X g下離心1 5分。PBMC片狀物再懸浮於小量培養基， 細胞經計數及調至6 X 1 0 6個細胞/毫升。 爲細胞分析，1·〇毫升細胞懸浮液經加入2 4格平底組織培 養盤（康寧）之各格中、〇·5毫升試驗化合物稀釋液和〇 5毫 升1^8溶液（5丨§11^礼-3012;在完全1^]^1培養基中製備之 _____-251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1243828 A7 B*7 五、發明说明（249) 20毫微克/毫升溶液，終LPS濃度5毫微克/毫升）。〇·5亳升 試驗化合物和L P S之添加量經常足以混合格中内容物。3個 控制組混合物每實驗進行，單獨LPS、溶劑媒液控制組和/ 或附加之培養基以調整終培養物體積至2.0毫升。細胞培養 物在3 7 °C下在5 % C Ο 2存在下培養1 6 -1 8小時。 培養時段結束時，細胞經採收及轉至1 5亳升圓錐離心 管。在200 X g下離心10分後，上清液經採收及轉至15毫 升小離心管。可注記的是細胞片狀物可由西方吸墨法或具 前-IL-ly?特異抗血清之EUSA利用以生化評估在細胞液萃 取液中之前-IL-10和/或成熟IL-i々含量。 粘附單核細胞之分離： PBMC如上述地分離和製備。培養基（1〇毫升）先加入格 中，接著0.5毫升PBMC懸浮液。i小時培養後，培養盤經 溫和振盪及非黏附細胞自各格中抽氣除去。各格然後以/ = 毫升培養基溫和清洗3次及最後再懸浮於1〇毫升培養基。 黏附細胞之增濃通常生成每格2·5 _ 3〇 χ1〇5個細胞。試驗 化合物、LPS之添加、細胞培養條件及上清液之處理如上 述地進行： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ELISA ： /量套組（研發系統）可用以測定成熟IL-1/?。分析法根 丨進行:在PBMC和黏附單核細胞正控制组兩者 折去/· 1毛微克/笔升（成熟IL_l点量經觀察到。eusa* /在自LPS-正控制組之上清液之】 稀釋液上進行，㈣定在試驗群中上清液之最適Γ釋 1243828 A7 B7 五、發明説明（250) 化合物之抑制性效力可由IC 5 〇値代表，其爲在上清液中 與正控制組比較下檢出50%成熟IL-1/?之抑制劑濃度。 熟諳此技藝者知道在細胞分析法中所得之値可依多因子 而定。數値不必須代表良好之定量結果。 表4. PBMC細胞分析法數據
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 5a D 5b B 5c B 5d B 5e B 5f C 5g C 5h A 5i C 5j D 5k D 51 A 5m A 5n B 5r D 5s B 5u C 5v D 5w B -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 ik 背 面 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明説明（251) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 5x B 5y B 5z B 5aa B 5ab B 5ac A 5ad A 5ag B 5ai A 5aj B 5ak B 5al D 5am D 5ao D 5aq D 5ar D 5 as D 5at D 5au D 5av D 5aw C 5ax B 5ay B 5az B 5ba C -254- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（252) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 5bb B 5bd C 7a D 7b B 7c A 7d A 7e D 7f D 7g A 7h B 7k B 71 B 7m B 7n B 7o A 7p D 7q D 7s B 7t D 7u D 7v D 7w C 7x D 7y D 7z C -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再㈣寫本頁) -裝- 1243828 A7 B7 五、發明説明（253) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 9a B 9b B 9c A 9d B 9e C 9f B 9g C 15a D 15b C 15c B 15d C 15e D 15f D 16a A 16b C 17b C 17c D 17d D 17e B 18a B 18b B 18c B 18d B 18e C 18f D -256-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（254) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 20a B 20b B 20c C 20d D 20e C 20f B 2〇g A 20h A 20i B 20j D 20k A 201 B 20m B 20n B 20o A 20p A 20q B 20r B 20s C 20t B 23a C 23b B 23c C 23d B 23e B -257-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（255) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 23f C 23g c 23h c 23i A 24a B 24b D 24c A 24d B 24e C 25a A 25b B 25c B 26a C 26b B 26c B 26d B 26e A 26f A 26g A 26h A 27a A 28a B 28b B 28c B 29a A -258- (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) •裝.
，1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243828 Α7 Β7 五、發明説明（25δ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 PBMCIC50(毫微莫耳濃度） 29b C 29c B 29d B 29e A 29g B 29h A 29i A 29j B 29k A 291 B 29m B 42 D 46b D 57 B 65 B 61 B 69 A 73 B 122a D 122b B 122c D 122d B 122e C 122f B 122g B 259- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶）八4規格（210父297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（25?)
實施例 PBMC IC50(毫微莫耳濃度） 122h C 122i c 122i D 122k A 1221 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IL-1々產生之全血分析法 本發明化合物之全血分析法I C 5 〇値使用下述之方法獲 得： 目的： 全血分析法爲測定IL- 1 /?(或其他細胞素）之產生及潛在 抑制劑活性之簡單方法。此分析法系統之複雜性，具其淋 巴似和炎性細胞型之全補充物，血漿蛋白質和紅血球之全 域爲人體内生理狀態之理想試管中代表。 材料： 無熱原注射筒（〜30毫升） 含冷凍乾燥Na2EDTA之無熱原無菌眞空試管（4.5毫克/1 0毫 升試管） 人全血樣品（〜30-50毫升） 1.5毫升小離心管 試驗化合物母液（〜25毫莫耳濃度在DMSO或其他溶劑中） 無内毒素氣化鈉溶液（0.9%)和HBSS 脂多醣（Sigma，目錄號L-3012)母液，在1毫克/毫升在 -260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝_ 訂 1243828 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（25δ) HBSS 中 IL-1/? ELISA套組（研發系統，目錄號Dlb50) TNFa ELISA套組（研發系統，目錄號DTA50) 水浴或培養箱 全血分析法實驗程序： 设定培養箱或水浴在3 〇°C下。〇·25毫升血分配至1.5毫升 小離心官中。注：確定在每2次分配後翻轉至全血樣品試 管。重複値之差異可在細胞沉澱存在及未均勻懸浮時形 成。使用正置換試管亦將降低在重複分配間之差異。 在無菌無熱原鹽水中由系列稀釋製備藥物稀釋液。稀釋 系列，其與在ICE抑制分析法中測定之試驗化合物之示& 相提並論，通常用於初級化合物篩選。爲極端疏水性化合 物，在自相同供血者所得之新鮮血漿中或在含5%1)1^3〇之 P B S中製備化合物稀釋液，以增強溶解度。 加入2 5微升4驗化合物稀釋液或媒液控制組及溫和混合 樣品。然後加入5.0微升LPS溶液（25〇毫微克/毫升新鮮製 備母液·· 5.0毫微克/毫升終濃度Lps)，及再混合。在3代 下在水浴中培養試管16]8小時，而偶合混合。可替代 地，試管可置於設定在4 rpm下之旋轉器中相同之培養時 段。此分析法應設定二重複或三重複，而有以下之控制 組：負控制組-無LPS ;正控制組-無試驗抑制劑；媒液控 制組-DMSO或在實驗中所用之化合物溶劑之最高濃度。附 加I鹽水經加人所有控制組試管以正常化控制組和實驗全 血試驗樣品兩者之體積。 -261 - 束紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4親Κ 八技、
1243828 Α7 Β7 五、發明説明（259) 在培養時段後，全血樣品在〜2000 rpm下在微離心機中離 心1 0分，血漿經轉至新鮮微離心管及在需要時在1000 xg下 離心以片狀化殘留之血小板。血漿樣品可在由ELIS A分析 細胞素量前在-7 0 °C下冷凍保存。 ELISA : 研發系統（614麥金林道，西南區，明尼亞波里斯，明尼 蘇達州55413 )定量套組可用以測定IL-1 和TNF- π。分 析法根據廠商指引進行。在一範圍之個體間在正控制組中 〜1-5毫微克/毫升之IL - 1 量可經觀察到。所有樣品之血 漿1 : 200稀釋經常足以供ELISA之實驗結果落在ELISA標 準曲線之線性範圍上。在全血分析法中見到差異時，必要 地將標準稀釋量最適化。Nerad，J.L.等人，J. Leukocyte Biol·· 52, 687-692 頁（1992) 〇 表5·全血分析數據
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 5a A 5b A 5c A 5d B 5e A 5f B 5h A 5i C 5j C -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) 裝· ，1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明説明（26°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 5k B 51 C 5m A 5n B 5r C 5s C 5u A 5w A 5x A 5y B 5z C 5aa A 5ab B 5ac A 5ad A 5ag B 5ai C 5aj C 5ak C 5ax B 5ay B 5az A 5bb B 7a B 7b A _-263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（261) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 7c A 7d B 7e C 7f B 7g B 7h A 7k A 71 A 7m B 7n A 7o A 7p B 7q A 7s B 7t B 7u B 7v A 7w A 7x C 7y C 7z A 7aa B 7ab A 7ac B 7ad B -264 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（262) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 7ah B 7ai B 7aj C 7ak B 7am B 7an B 7ao B 7ap C 9a B 9b B 9c A 9d A 9e B 9f A 9g B 15a B 15b B 15c A 16b A 18a A 18b A 18c A 18d A 18e A 18f B -265- (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 裝- "口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（2S3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 20a A 20b C 20c B 20d B 20e B 20f A 2〇g A 20h A 20i A 20k A 201 A 20m A 20n A 20o A 20p A 20q C 20r B 20s A 20t A 23a B 23b B 23c B 23d A 23e B 23f A 請 先 閲 面 % 事 項
-266-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（264) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 23g A 23h A 23i B 24a B 24c B 24d B 24e B 25a B 25b B 25c B 25d A 25e C 26c B 26d A 26e A 26f B 26g B 26h A 27a A 27b A 27d A 27e A 27f B 27g B 27h B (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -267-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（265) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC50(毫微莫耳濃度） 27i B 271 B 27m B 27η A 28a B 28b B 28c C 29a A 29c A 29d A 29e A 29g A 29h A 29i A 29j A 29k A 291 A 29n B 29o A 29p A 29q A 29r A 29s A G2 B 42 B -268-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（266) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 全血IC5〇(毫微莫耳濃度） 46b B 57 C 65 A 61 A 69 A 73 A 122a A 122b A 122c B 122d A 122e B 122f A 122g A 122h A 122i A 122j B 122k A 1221 A 122m B 122p B 122q B 122r B 122s B 123a A 123b B -269- (請先閱讀背面之注意事項再邊寫本頁) ——裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（267) 體外分析法 代謝和排泌 在大鼠之單一通道灌注研究經進行以評估胃腸（GI)壁代 謝（f(g))、肝代謝（f(h))和膽汁排泌。使用之方法已述於 Pang，C.S·，J. Pharmacol. Exp. Therapeutics.. 333, 788-798 頁 (1984)。 表6·代謝及排泌數據
實施例 f(g)Xf(h) 膽汁排泌 5c A C 5k B A 5m B C 7d D A 7f C A 7ac C C 18f D A 20f B C 2〇g B A 23b B B 24a C A 24c A C 24e A C 25d C c 25e C B 26c A C -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243828 A7 B7 五、發明説明（268)
26e B B 26f A C 27a C A 27b B A 29b A B 2¾ B B 29n C A 29o C A 29p B C 29q C A 29r C B 46b B C 57 B B 65 B C 69 C A 122a B A 122b C A 122c C B 122d C A 122r B A 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體内分析法 體内大鼠清除分析法-清除速率 本發明化合物在大鼠之清除速率（毫升/分/公斤）可使用 下述之方法獲得： 代表性程序 -271 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 五、發明説明（269 ) 在^醉下大氣頸靜脈和頸動脈管之套管插人在藥理動力 研九㈤天進行。M·J· Free，R· A· Jaffee ;，，收集血液和其 他缸液之套管插入技術”，在動物模式；480-495頁；N，J， Alexander，編者；學術出版社；（1978)。藥物（ι〇毫克/毫 升）在經常由以下組成之媒液中經頸靜脈施用：以丨·· ^比 値之丙二醇/含100毫莫耳濃度碳酸氫鈉之鹽水。動物經施 劑以10-20亳克藥物/公斤及血樣品自裝好之頸靜脈導管在 〇、2、5、7、1〇、15、20、3 0、60 和 90 分時取出。血經 離心成血漿及在_2 0°C下保存直至分析。數據之藥理動力 分析由非線性迴歸法，使用標準軟體如RStrip (微數學軟 體’猶他州）和/或pen0nlin (s c j軟體，北卡羅菜納州）進 行，得到清除數値。 代表性分析： 大鼠血漿以等量乙腈（含〇·1% TFA)萃取。樣品然後在約 1，000 X g下離心及上清液由梯度HPLC分析。典型之分析法 程序經描述於下。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200微升血漿與2〇〇微升〇·ι〇/0三氟乙酸（TFA)在乙腈中及 1 〇微升5 〇 %氣化鋅水溶液沉澱，振i混合，然後在〜1 〇〇〇 X g下離心及上清液經收集及由HPLC分析。 HPLC程序： 管柱： Zorbax SB-CN (4·6χ 150 毫米），（5 微米 粒度）
管柱溫度： 5 0°C 流速： 1.0毫升/分 ---------272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（270 ) 注射體積： 移動相： 使用之梯度： 波長 標準曲線在2 0 75微升 A = 0.1% TFA在水及B= 100%乙腈 100%A 至 3 0%A 在 15.5 分内 0%A在16分時 100%A在19.2分時 214毫微米 1〇、5、2和1微克/毫升濃度下進行 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
表7·清除數據
實施例 大鼠靜脈内清除(毫升/分/公斤） 7d A 7f B 20h B 20m A 65 C 122b B 122c C 122d B 122f A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生物有效性 口服藥理動力研究 雄Sprague-Dawley大鼠（哈蘭，印地安那波里斯，印地安 那州，300-350克）由肌肉内注射氣胺酮/洛姆班（rompun)混 合物再麻醉。PE-50導管經插入右頸動脈，供動脈血取 -273- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（271 ) 樣品製備 • 5 0微升血漿經分配至小離心試管。 • 等量之乙腈經加至血漿中，以沉澱血漿蛋白質。 • 樣品經振盧混合5分，及在14,000 rpm下離心5分。 • 75微升上清液經載入12毫米HPLC液體樣品瓶·中。 • 5 0微升樣品經注入，經質譜儀分析。 HPLC儀器春數 HPLC _· 惠普HP 1100二元溶劑輸送系統。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樣。大鼠在用於本研究前允許自手術過夜（$ 1 6小時）恢 復。試驗化合物在25% Cremphor EL/水（w/w)或100%丙二 醇（PG)中以1〇毫升/公斤之劑量値口服施用。血樣品 (〜0.30 毫升）在施劑量後 〇·25、0.50、1.0、1.5、2、3、 4、6和8小時取出，血漿由離心分開及在-2 〇 °c下保存等候 分析。血漿樣品之定量使用詳述於下之梯度HPLC/MS/MS 或酵素方法進行： 直量在大鼠血漿中ICE抑制劑之HPLC/MS/MS方法
C請先閱讀背面之注意事項再 本頁) HPLC梯度條件 Α = Η20 0.2% 甲酸 B =乙腈0.2%甲酸 移動相
時間 ％A %B 〇 100 ο 2 100 Ο 5 Ο 100 — -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ 1243828 A7 五、發明説明（272 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 0 100 11.5 100 0 17 100 0 HPLC分析管柱： 楔石苯基-2 Hypersil 2·0χ 1〇0毫米，5微 米 120 埃孔度，Ρ/ν#ι〇5_39-2 注射體積： 50微升 流速： 〇·20毫升/分。 質譜儀儀器參數 儀器： P E Sciex API-365縱排質譜儀 離子化技術： 加速離子噴霧(ESI) 極性化： 正 存在時間： 300毫秒 暫停時間： 5毫秒 掃描時間： 0.9秒 掃描模式： MRM(多次反應監測） 定量在大鼠血漿中j C Ε抑制劑之I c Ε酵素分析法 5 0微升血漿以 150微升乙腈萃取，超音波振盪，振盪混 合’在10,000 X g下離心及18〇微升上清液在s〇rvall振盪混 合蒸發器中在室 溫下乾燥。樣品在100微升緩衝液（100毫 莫耳濃度Tris-HCl，pH 7.5，具0.1% CHAPS、1毫莫耳濃 度DTT)中以超音波振盪復原。1〇微升各樣品與1〇微升 ΚΕ (1.1毫克/毫升）在具6〇微升緩衝液之微滴盤中混合。 樣品在室溫下培養1 5分，然後加入2 0微升Succ YVAD- PNA(400微莫耳濃度，預溫至37。〇，及盤皿在37。〇下使
1243828 發明説明；273; 用SpectraMax閱取機在々Μ毫微米下監測⑸分。數护，㈤ spectraMax軟體之4參數調適，使用萃取之標 =用 分析法爲自〇.15至2.〇_3.〇微克/毫克趁之線性。'’泉调通。 藥理動力參數 此些血漿濃度數據之藥理動力分析使用非區隔法進行。 在曲、.泉下之面積（八^&…）係自時間〇至最後測定時間點估 算，使用線性梯料則。消除速率（ke)由對數-線性迴歸法 自血漿濃度-時間曲線之終止相估算。在曲線尾部下之面積 以最後測定濃度對Ke之比値估算。在曲線下自時間。至無 限大〈面積（AUC^,由加入在尾部至下之面積 獲得。消除半生期經估算爲〇.693/ke。尖峰血漿濃度之觀 測値（Cmax)經記錄。爲前藥研究：醛有效性（生物有效性） 經计算爲：（AUCW 口服之前藥"（aucj靜脈注射之醛） X (劑量醛，靜脈注射之醛/劑量前藥，口服之前藥）χ (前 藥分子量/路分子量）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
表8.生4 勿有效性數據 實施例 Cmax (微克/毫升） AUC (微克X小時/毫升） t 1/2(小時） F(%) 56 A B A 45 A B 90 C C A c 85 A B B A 68 A C B 76 C C C 尺 一張 紙 一本 _ A4規格（210X2^^7 1243828 A7 B7 五、發明説明（274 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例 Cmax (微克/毫升） AUC (微克X小時/毫升） t 1/2(小時） F(%) 77 B B A A 78 A A B A 89 B C C 83 A C C 98d A A B 98h A C B 98e C C B 98c B C C 98k B C B 98ae A A B 98af A A B 98b C C B 111 A A C 98o A A B 108a A A B 98ag C C B C 98a B B C 98am A A B 116a C C B 98an A A B 116g A A C 116h A A B 116e A A B 108b A A B -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A7 B7 五、發明説明（275 ) 抗病毒分析法 本發明化合物在治療或預防抗病毒有關之疾病、障礙或 病狀上之效力可在不同之試管中和體内分析法中評估。例 如，分析法可經進行以決定此些化合物抑制與病毒感染有 關4炎性反應之能力。試管中分析法可採用全細胞或分離 I細胞成份。體内分析法包括病毒疾病之動物模式。如此 動物模式之實例包括但不限於HBV或HCV感染之齧齒類模 式、HBV感染之土撥鼠模式及Hcv感染之黑猩猩模式。 本發明 < 化合物亦可在動物模式中評估饍食性酒精謗生 之疾病。 可用以評估本發明化合物之其他分析法係揭示於P C τ申 請案PCT/US 96/20843，1997年6月26公佈在公佈號w〇 97/22619下。如此分析法包括在小藏之體㈣$ _力研 究、ICE同質物之抑制、細胞計劃死滅之抑制、消炎效力 之體内急性分析法、藥物血中含量之測定、igif分析法、 小鼠紅«腹膜炎症分析法及第„型明膠謗生之關節炎。 、在本發明化合物能在試管中抑制卡帕酶，特別地心及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 進步可口服傳送哺乳類之範圍内，其具有證據之臨床實 用性以治療IL-1·、細胞計劃死滅-、igif_*ifn 之疾病。 雖然吾等已描述多種本發明之具體實施例，很明顯的是 吾寺基本之構成可經改變以提供利用本發明產物和方法之 其他具體實施例。

Claims (1)

1243828 第088104386號專利申請案 ^ 中文申請專利範園替換本(94年6月）漂
1243828 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 S(〇)2-苯基、-c(0)0-苯基或-c(〇)NH·苯基； R為-H及各R。獨立為-H或C1-6烷基，其中與烷基結 合之氫原子視情況由-R 1 0置換； R和一個R5與其所連結之原子一起形成選自下列之環 糸統：
且其它R5為Η ’其中與環系統之任何碳原子結合之氫 原子視情況由C i ^烧基或苯基置換；或R4及一個R5與其 所連結之原子一起形成以下之環系統： \ ，且其它的R5為Η ; R6 為-Η ; R7為-OH或-O-Cii烷基； 各R8獨立為Ci·6烷基、Ci_6烷氧基、苯基、莕基、啕 哚基、異喹啉基、喹啉基、笨并咪唑基、第基、9_氧-第 φ 本并一 β亏基（benzodioxolyl)、 嗜淋基 (cinnolinyi)、喹咩啉基、異嘮唑基、9•氧·二氧硫咄基 (9-oxo-di〇x〇thioxanthenyl)、4-氧-唬啶并嘧啶基、 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1243828
樹”"并心基、苯并㈣”比峻基、吱0 叫亥炫基碳原子結合之氯原子視心 R置換，與環上碳原子結合之氫原子視情況由]111置 換； 各 Rl0 獨立為-〇H、_N(H)C(0)Cl_6 烷基、-s_Ci 6 烷 基s(^2Cl-6貌基、-cccgcu烷基、〇3_7環烷基、 苯基、莕基、吲哚基或吡啶基，其中與在該苯基、苯 基、吲哚基或吡啶基之任何環上碳原子結合之氫原子視 情況由R11置換；及 各 R11 獨立為-⑽、』！！、·^、-^、-；^、]、-〇CF3、-CN、-Nh2、_C(0)NH2、Ci 6 烷基、· cf3、.o.c"烷基、_〇_苯基（視情況經_0_Ci f5烷基取 代）、-CKC2-6烯基、-0_Cl_4烷基苯基、，c(〇卜仁氯- 苯基、-C(0)-4-氟-苯基、_c(0)苯基、-C(O)屢吩 基、笨并二’琳基（benzodioxinyl)、 4烷基苯基、_N(H)Ci 6烷基、_N(Cl 6烷基）2、· 烧基、-N(Cl_6 烧基）cCCOCw 院基、-^ S-(Cu 烷基）、-NCKOSOdCu 烷基）、-NpOrCu 烧基）SOdCM 烷基）、-CH2S-吡啶基、-S(0)2N(Cb6 烧基）2或苯基（視情況經_F、Cl、-CF3或（^_6烷基取 代）。 2. 一種由式I代表之化合物， -3- 本紙鉍八度47國國家標準(CNS) A4規格1210 X 297公釐) 1243828 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 Γ\ NR Ru
nr6 o 其中z Y為：
X 為-C(R3)2-; m為0或1 ; R1 為 Η、苯基、-C(0)Rs、-C(0)C(0)苯基、-S(0)2 苯 基、-C(0)0苯基或-C(0)NH-苯基； R2為-Η及各R3獨立為-Η或Ch6烷基，其中與烷基結 合之氫原子視情況由-R 1G置換； R4和一個R5與其所連結之原子一起形成選自以下之環 糸統：
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS:) A4規格(210X297公釐; 1243828 A8 Βδ C8 D8
六、申請專利範圍
且其它R5為Η，其中與環系統之任何氮原子結合之气 原子視情沉以R1置換，或R4和一個R5與其所連結之原子 一起形成以下之知·糸'Ά ·
，且其它R5為Η ; R6 為 _Η ; -6烷基、C3·7環烷基（視情況經一或多個c 烷基所取代）、二氫茚基、三環癸基、或烷基（經一 或多個C 3 ·7環烷基所取代）、嗎啉基、或苯基（視情況轉 一或多個鹵素所取代）； 各R8獨立為Cu烷基、C〗_6烷氧基、苯基、審基、㈤ 哚基、異4淋基、喹淋基、苯并咪唑基、荼基、9、氧g 基、苯并二吟基（b e η ζ 〇 d i ο X ο 1 y 1) 、σ曾琳美 (c i η η ο 1 i n y 1)、4 号琳基、異号σ坐基、9 -氧-二氧疏p山美 (9-〇x〇-dioxothioxanthenyl) 、 4 -氧-吋匕咬并口密 σ定芦、 嗟σ坐基、说0井并说唆基、苯并魂哇基、Ρ比ϋ坐基、吱鳴基 或17比°定基’其中與該烧基碳原子結合之氫原子視情況甴 R1Q置換，與環上碳原子結合之氫原子視情況由R11置 換； 各 R1G 獨立為-OH、烷基、-S_Cl_6 烷
1243828 A8 B8 C8 _____D8 々、申請專利範圍 基、-SCOhCM烷基、<(〇)(："烷基、c37環烷基、 苯基、奈基、吲哚基或吡啶基，其中與在該苯基、莕 基、啕哚基或吡啶基之任何環上碳原子結合之氫原子視 情況由R11置換；及 各 R11 獨立為- OH、-SH、_F、-ci、-Br、-I、 _OCF3、-CN、-ΝΗ2、'C(0)NH2、Cl-6 烷基、 -CF3、-O-Cu烷基、-0_苯基（視情況經-〇_Ci6烷基 取代）、-0-C2-6烯基、-O-Cm烷基苯基、_c(0)-4 ••氯-苯基、-C(0)_4-氟-苯基、-c(0)苯基、-C(0)4吩 基、苯并二^^林基（benz〇di〇xinyl)、_c(〇)N(H) -Cw烷基苯基、_N(H)Ci6烷基、·N(Ci6烷基）2、 -NCHOC^COCw 烷基、-N(Cl6 烷基）c(〇)Ci6 烷基、 -S^Cm 烧基）、-^(IDSOdCM 烷基）、-NUC^-Cu 烧基）S02(c“6 烷基）、-CH2S-吡啶基、 院基）2或苯基（視情況經_ F、C 1、- c F 3或C i _ 6烷基取 代）。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中一個R3為-Η且另 ，一個R3不為-Η。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中γ為：
V 本纸張尺肢财關S?^)A4^i(21〇x 297^ 1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及V為：ch3o 、〇 0
O'0
尽紙張尺度通用中國國家標準(C;NS) A4規格(210X297公釐J 1243828 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中： • 一個R3為_H及另一個尺3為曱基、異丙基、苐三丁基_ CHsSCCm 烷基）、-Cj^S.OdCu 烷基）、-dCI^SCCu 烷基）或-CHzCHzSOWCm 烷基）〇 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中一個R3為.Η及另 一個R3為甲基。 7·如中請專利範圍第6項之化合物，其中Ri為_C(〇)R8或 -C(0)C(0)苯基。 8.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中： R4和一個R5與其所連結之原子一起形成以下之環系統：
9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中一個R3為_ h及另 一個R3為甲基。 /0.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Rlg_c(〇)R8或-C(0)C(0)苯基。 U.如申凊專利範圍第8項之化合物，其中一個R3為J及另 一個R。為-C1-6烷基。 12. 如申清專利範圍第^項之化合物，其中一個及另 一個R3為丁基。 13. 如申請專利範圍第1 1或1 2項之化合物，其中！^為- 本紙張尺,¾心中國S冢料(CNS) A儀格(21Q X 1243828 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 C(0)R8。 14. 如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R8為苯基，其中 與任何碳原子結合之氫原子視情況由R 1 1置換。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R11為-F ιοί 、 -Βι· 、 -I 、 -NH2 、 -NHCCu 烷基） 或 -NCCu 烷 基）2。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下所組成 之群：
本紙張瓦度連问中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1243828 A8 B8 C8
本紙弦尺度適用中國國家標準(CNS、A4規洛1210X297公釐) 1243828 申請專利範圍 5r
«V
.C02H Η 〇
〇 .c〇2h Η
〇 co2h Ή -11
尽纸張尺复遠用T s國家標準(CNS) A4規备1210X297公釐） 1243828 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
；xo2h H l
),c〇2h H s
5al
5am 裝 π
·〇 12- 本紙張尺度通用中國S家標準(CNS) A4规格(210 x 297么、釐 1243828 申請專利範圍
N
)/C02H
.co2h
13 .co2h H 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^格(210 x 297公釐) 1243828 A8 B8 C8 D8
1243828 8 8 8 8 A BCD
衣戴張足度適用中國國家標準(CNS; A4規格（210X297公*)
1243828 申請專利範圍 、〇 0 h2n
Cl
7ac Γ\
〇、人
7ah Cl
Cl
‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格1210 X 29‘了公釐) 1243828 AS B8 C8
本紙强毛度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 29了公釐 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
0 15a
15d 〇
丫广NH H s
Cl 15e 15b
)2H 〇
15f 〇
16a ,c〇2h H 〇
17a
17d 又 /C02H V -18 卞紙張尺度適弓中國國家標準(CNS : A4規格1210X 237公釐） 1243828 8 8 8 8 ABC D 六、申請專利範圍
-19- 本麵，張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 29·了公董) 1243828 A8 B8 C8
各紙&尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1243828 六、申請專利範圍 0 C! H0
；/0〇2Η 人Η Cl H〇 20ο
20ρ
20q 〇
〇 0
23a
23b -21
本紙a <度適用中國國家標準(CNS) A4規芬mo χ 29了公〗 1243828 六、申請專利範圍
CI 0 23d
〇 23e 〇
〇 24a
Ο 24c 22-
本紙張尺度適同中國國家標準(CNS) Α4規格（210 x 29了公釐) 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
J xo2h 人H H I 25d
N
^ /C〇2H 〇kV Λ
Cl
co2h H 〇
25e 25b
〇 25c
26a
26b
26g
26c
-23-尽紙張尺度適用中國國家標準(CNS; A4規格(210 x 297公釐） 1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
π 〇 26e
α Ο 27k 27d 本紙弦尺反逍用中画國家標準(CN*S) Α4規格（210 >: 29了公釐) 1243828 申請專利範圍
27e ^ XCΗ^γ Η Ο ο2η Η 〇
27f 〇 α HO
ci
27g
28a, X=N 28b, X=C
-25
仁紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規:各(210X297公釐） 1243828 A8 B8 C8
尽氯張尺度適用t國國家標座(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1243828 A8 B8 C8
本纸張尺度適用中ϋ S家標準(CNS) A4規格（21C X 297公釐i 1243828 A8 B8 C8 D8
1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇 H2N
Η 121 73
Ο η2ν 122a
122b 、ΟΗ,Η α 〇
'η siΊ 0 〇 W、 CI Η〇
122c 122d 〇
κ\ν9 〇 、ΟΗ,Η 〇 人 Η
〇 、ΟΗ ,Η α 〇 Ο 122e 122f ο Ο C Η^Ν
α (Τ
ΌΗ Η
Ό mV 〇〆 Λ ΌΗ Η 122g 122h 29 冬氣蘇尺度適用中國國家標準(CN3') Α4規格(21〇X 297公釐/ 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
〇 Η 、0H ,Η 〇
η2ν
1221 Ο
CI Ο, Η
Η 〇 、〇Η,Η Ο 1 F 〇 122m 122η Η2Ν
C! 〇 Ν、 、ΟΗ,Η η2ν
〇 F 4¾ 〇
ΌΗ Η 〇 122ο 122ρ
122q
CI 〇 122r -30 本紙最尺度適周中ϋ國家標準(CNS; Α4钒格（210 X 297公釐.) 1243828 8 8 8 8 ABC D 申請專利範圍
Cl η\ν? Λη j 〇 122s
Cl 122u 122v 及
)2h 123a, X=CI, Y=NH2, Z=H, Q^F, Q2=H 123bt X=CI, Y=AcNH, Z=H, Q1=Q2=F 123c, X=CI, Y=AcNH, Z=CH30,Q1=Q2=F 17.如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自由以下所組成 之群：
41, R=CH3 45, R=4-MeOPh-
。Η
-31 本甙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規洛（210 X 297公釐） 1243828 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
56, X=HT Y=MeO 60,X=CI, Y=NH2 64
68
72 H2N
C! 76
77
〇
蝴-V吻
32- 本纸張尺度运用中国國家键準(CNS) A/i凝.洛ί W 〇 X叫’了心螯 1243828 8 8 8 8 A BCD
本紙彔尺度適用中國國家揉草(CNA A4後撂(w n X妁7公赘） 1243828 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
1243828 AS B8 C8
本紙張尺度適用5國®家標第(CNS) A4規格(210 x 297公鰲 1243828 A8 B8 C8 D8
裝 玎
線 1243828 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
h2n
Ci
,Λ
101
Cl
.c6h5 102a, Y=AcNH 102b, Y=NH2 h2n
Cl
〇
h2nII a 108a
108c
37- 各紙張尺度通用中國園定镱隹丨韶这Y 餐I 1243828------------ A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍
120a=反式 順式 18. —種用於抑制卡帕酶（c a s p a s e s)之醫藥組合物，其包 括： a)如申請專利範圍第1 2、1 6及1 7項中任一項之化合 物；及 -38- 1243828
六、申請專利範圍 b)在曾樂上可接受之載體、佐劑或媒液。 19· 一種如申請專利範圍第卜2、16及17項中任-項之化合 ^ 〜八係用於製造治療或預防選自下列疾病之藥 劑：中介疾病、細胞計劃死滅中介疾病、炎症、自 免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖性障礙、感染性疾病、 ^亿（生疾病、壞死性疾病、過度鱔食酒精攝取疾病、病 毒中介疾病、腹膜炎、骨關節炎、胰臟炎、氣喘、成人 乎吸口古徵n腎絲球腎炎、風溼性關節炎、系統性 狼瘡，斑、硬皮症、慢性甲狀腺炎、格雷夫司氏病、自 =疫月火、胰島素依賴之糖尿病（第J型）、自免疫溶血性 負血自免疫中性細胞減少症、血小板減少症、慢性活 性肝炎、沉重肌無力、炎性腸疾病、克隆氏病、乾癖、 異位皮膚炎、移植對宿主疾病、骨質疏鬆症、白血病和 有^礙、脊體發育不良徵候群、多發性骨體瘤有關之 月障礙、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移 黑瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血病、.敗血= 休克、志賀桿菌病、阿爾滋海默氏病、帕金森病、腦絕 '血 '心肌絕血、脊椎肌萎縮、多發性硬化、AIDs•有關 之腦炎、HIV-有關之腦炎、老化、禿髮、目中風之神經 傷害、潰瘍性膀胱三角炎、重創性腦傷害、器官移植排 斥、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黃熱病、登革熱<或 曰本腦炎。 20_如申請專利範圍第19項之同途，其中疾病係選自了列所 組成之群：風溼性關節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰 -39-
由si函方邊、, 1243828 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 瘍性膀胱三角炎、腹膜炎、敗血性休克、胰臟炎、重創 性腦傷害、器官移植排斥、骨關節炎、氣喘、乾癬、阿 爾滋海默氏病、異位皮膚炎、白血病和有關障礙、骨髓 發育不良徵候群及多發性骨髓瘤。 21. —種如申請專利範圍第1、2、1 6及1 7項中任一項之化合· 物之用途，其係用於製造在病患中抑制I C E -中介功能之 藥劑。 22. —種如申請專利範圍第1、2、1 6及1 7項中任一項之化合 物之用途，其係用於製造在病患中降低IGIF或IFN- r之 產生之藥劑。 -40 - 太妖备3垮摘W 士 iS领玄·^谁
TW088104386A 1998-03-19 1999-03-19 Inhibitors of caspases TWI243828B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7877098P 1998-03-19 1998-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI243828B true TWI243828B (en) 2005-11-21

Family

ID=22146109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088104386A TWI243828B (en) 1998-03-19 1999-03-19 Inhibitors of caspases

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6531474B1 (zh)
EP (6) EP2261233A3 (zh)
JP (3) JP4594520B2 (zh)
KR (2) KR100928878B1 (zh)
CN (1) CN1321129C (zh)
AP (1) AP2000001919A0 (zh)
AR (1) AR019011A1 (zh)
AT (1) ATE410439T1 (zh)
AU (1) AU769033B2 (zh)
BG (1) BG104863A (zh)
BR (2) BRPI9909660B8 (zh)
CA (1) CA2324226C (zh)
CZ (1) CZ302281B6 (zh)
DE (1) DE69939689D1 (zh)
DK (1) DK1064298T3 (zh)
ES (1) ES2315010T3 (zh)
GE (1) GEP20043163B (zh)
HK (1) HK1035733A1 (zh)
HU (1) HU227920B1 (zh)
ID (1) ID27002A (zh)
IL (3) IL138469A0 (zh)
IS (1) IS5622A (zh)
NO (1) NO331829B1 (zh)
NZ (2) NZ506963A (zh)
PL (1) PL204619B1 (zh)
PT (1) PT1064298E (zh)
RU (1) RU2274642C2 (zh)
SI (1) SI1064298T1 (zh)
SK (1) SK286736B6 (zh)
TR (1) TR200103406T2 (zh)
TW (1) TWI243828B (zh)
UA (2) UA74133C2 (zh)
WO (1) WO1999047545A2 (zh)
ZA (1) ZA200004652B (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2261233A3 (en) * 1998-03-19 2011-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US7326542B2 (en) 1998-12-02 2008-02-05 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
US6720415B2 (en) 1998-12-02 2004-04-13 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
WO2001027085A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Merck Frosst Canada & Co. Nicotinyl aspartyl ketones as inhibitors of caspase-3
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
AU2001259734A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Princeton University Compounds and methods for regulating bacterial growth and pathogenesis
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AU2001290795A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
WO2002070544A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Idun Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and kits for preserving antigenicity
CN1547486A (zh) 2001-06-26 2004-11-17 抗opgl抗体
EP1485107A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
FR2839309B1 (fr) 2002-05-03 2004-07-23 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'acide hexahydro-pyridazine-3- carboxylique, chimiotheques les contenant, leur utilisation comme medicaments, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procedes de preparation
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
WO2004022536A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR041173A1 (es) 2002-09-06 2005-05-04 Amgen Inc Aniticuerpo monoclonal anti- il- 1r1 humano terapeutico
AU2003269317B2 (en) 2002-10-23 2009-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2846969A1 (fr) * 2002-11-08 2004-05-14 Salles Jean Pierre Nouveaux vecteurs moleculaires amphiphiles fluorocarbones a usage biomedical et medical
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
JP2006519755A (ja) * 2002-11-20 2006-08-31 ロレアル ピラゾール−カルボキシアミドを含有する毛髪の手入れ用又は睫毛用の組成物、毛髪及び睫毛の成長を刺激し、及び／又は抜毛を防止するためのそれらの使用
WO2004089940A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003902704A0 (en) * 2003-05-29 2003-06-19 Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw Process for producing a nanoscale zero-valent metal
EP1696894A1 (en) * 2003-12-01 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating infectious diseases using ice inhibitors
ATE422350T1 (de) * 2003-12-12 2009-02-15 Straetmans Chemische Produkte Anisinsäure und glyceride enthaltende zusammensetzungen
AU2011226946B2 (en) * 2004-02-27 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Caspase Inhibitors and Uses Thereof
WO2005085236A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CN1942466B (zh) * 2004-02-27 2011-02-23 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
ES2532967T3 (es) * 2004-03-12 2015-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica
US8273794B2 (en) * 2004-05-14 2012-09-25 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2012200214B2 (en) * 2004-05-14 2013-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2005247409B2 (en) * 2004-05-15 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ICE inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2567080A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
EP2457895A1 (en) * 2004-07-12 2012-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
ES2312012T3 (es) * 2004-09-17 2009-02-16 Biomas Ltd. Nuevos compuestos de telurio y su uso como inmunomodulares.
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
WO2006064355A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
CN101124229B (zh) 2004-12-17 2012-07-18 格兰马克药品股份有限公司 用于治疗炎性和过敏性障碍的新杂环化合物
JP4673068B2 (ja) * 2005-01-19 2011-04-20 独立行政法人科学技術振興機構 Ｔｈ１型アレルギー疾患治療用組成物
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
ATE529430T1 (de) 2005-07-28 2011-11-15 Vertex Pharma Caspase-hemmer-propharmaka
PE20070684A1 (es) 2005-11-14 2007-08-06 Amgen Inc MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP
US20100068150A1 (en) * 2006-07-07 2010-03-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective Caspase Inhibitors
US8754107B2 (en) * 2006-11-17 2014-06-17 Abbvie Inc. Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
US8084862B2 (en) 2007-09-20 2011-12-27 International Business Machines Corporation Interconnect structures with patternable low-k dielectrics and method of fabricating same
US7709370B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 International Business Machines Corporation Spin-on antireflective coating for integration of patternable dielectric materials and interconnect structures
US8618663B2 (en) 2007-09-20 2013-12-31 International Business Machines Corporation Patternable dielectric film structure with improved lithography and method of fabricating same
US8343458B2 (en) * 2008-04-03 2013-01-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Probes for in vivo targeting of active cysteine proteases
WO2009144455A2 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Imperial Innovations Limited Process for producing porous scaffolds from sinterable glass
US20110152343A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Functional Genetics, Inc. Protease inhibitors and broad-spectrum antiviral
GB201001070D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 St George's Hospital Medical School Theraputic compounds and their use
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
GB201011411D0 (en) 2010-07-06 2010-08-18 St Georges Hosp Medical School Therapeutic compounds and their use
JP6006908B2 (ja) 2010-11-05 2016-10-12 ブランダイス ユニバーシティＢｒａｎｄｅｉｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｃｅ阻害化合物およびその使用
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
KR20150046259A (ko) * 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
EP2906551B1 (en) 2012-10-12 2018-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP6479763B2 (ja) 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換アゾール含有のテトラヒドロイソキノリン
US20170002006A1 (en) 2014-01-31 2017-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
US9737556B2 (en) 2014-06-13 2017-08-22 Trustees Of Tufts College FAP-activated therapeutic agents, and uses related thereto
HRP20230854T1 (hr) 2014-06-13 2023-11-10 Bach Biosciences, Llc Fap-aktivirana terapeutska sredstva i s njima povezane uporabe
ES2714283T3 (es) 2014-09-04 2019-05-28 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
MX2021006326A (es) 2015-09-17 2022-12-16 Inhibidores de pcna.
WO2018016547A1 (ja) * 2016-07-22 2018-01-25 キッセイ薬品工業株式会社 ピロリジン誘導体
WO2018112626A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Andrea Leblanc Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions
WO2020035482A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
EP4251140A1 (en) * 2020-11-25 2023-10-04 Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc. Inhibition of caspase pathway as a treatment for lysosomal storage disorders

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2973111A (en) * 1958-02-11 1961-02-28 Dempster Brothers Inc Compaction bodies
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5008245A (en) 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
CA2021660A1 (en) 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
AU7775991A (en) 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
EP0503561B1 (de) 1991-03-15 1998-10-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
DE69229252T2 (de) 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co., Inc. DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
WO1993005071A1 (en) 1991-08-30 1993-03-18 Sterling Winthrop Inc. INTERLEUKIN 1β PROTEASE AND INTERLEUKIN 1β PROTEASE INHIBITORS
EP0541946B1 (de) 1991-10-07 1996-07-17 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
WO1993012076A1 (en) 1991-12-13 1993-06-24 Corvas International Inc. Reagents for automated synthesis of peptide analogs
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP0627926B1 (en) 1992-02-21 1998-08-05 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
CA2136981A1 (en) 1992-06-24 1994-01-06 Andrew D. Howard Dna encoding precursor interleukin 1.beta. converting enzyme
EP0654041B1 (en) 1992-07-31 1998-07-01 Pfizer Inc. Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
CA2122227A1 (en) 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
DK0644197T3 (da) 1993-06-04 1999-06-07 Vertex Pharma Peptidphosphinyloxymethylketoner som inhibitorer af interleukin-1beta-konverterende enzymer
WO1995000160A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE59405370D1 (de) * 1993-11-11 1998-04-09 Basf Ag P-Hydroxyanilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen oder Schädlingen
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
CN1504462A (zh) 1994-03-31 2004-06-16 ������˹ҩƷ��˾ 作为白细胞介素抑制剂的嘧啶基衍生物
CN1147201A (zh) 1994-04-29 1997-04-09 圣诺菲温特洛普公司 用作IL-Iβ蛋白酶抑制剂的卤甲基酰胺
US5492824A (en) 1994-05-12 1996-02-20 Basf Ag Ice and ice-like compositions and methods of making same
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
GB2292149A (en) * 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
CA2215211A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
JPH09165360A (ja) * 1995-03-31 1997-06-24 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害剤
US5798442A (en) 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
WO1997007805A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
WO1997008174A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
WO1997024339A1 (fr) 1995-12-27 1997-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
WO1998004539A1 (fr) 1996-07-29 1998-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation Derives heterocycliques oxygenes
WO1998011109A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
WO1998010778A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS USING INTERLEUKIN-1β-CONVERTING ENZYME (ICE)/CED-3 FAMILY INHIBITORS
CN1234038A (zh) * 1996-09-12 1999-11-03 伊邓药品公司 作为ICE/ced－3类半胱氨酸蛋白酶抑制剂的C－末端修饰的(N－取代)－2－吲哚基二肽
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) * 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
HUP9700816A3 (en) 1997-04-28 1999-06-28 Gyogyszerkutato Intezet 3(r)-3-amino-4-carboxy-butiraldehyde derivatives inhibiting release of interleukin-1-beta
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
WO1999022619A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Creped nonwoven materials and liner
EP2261233A3 (en) * 1998-03-19 2011-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
US6197750B1 (en) * 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
CA2545733A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for monitoring il-18
WO2005085236A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CA2567080A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2274642C2 (ru) 2006-04-20
AU3098699A (en) 1999-10-11
BRPI9909660B1 (pt) 2018-09-18
JP2002506878A (ja) 2002-03-05
HUP0103575A3 (en) 2002-10-28
JP2010241822A (ja) 2010-10-28
EP1064298B1 (en) 2008-10-08
KR20080020703A (ko) 2008-03-05
US7358273B2 (en) 2008-04-15
CN1321129C (zh) 2007-06-13
HK1035733A1 (en) 2001-12-07
PL204619B1 (pl) 2010-01-29
CZ20003409A3 (cs) 2001-01-17
JP4594520B2 (ja) 2010-12-08
EP2261233A3 (en) 2011-04-20
UA96113C2 (en) 2011-10-10
EP2261235A2 (en) 2010-12-15
AP2000001919A0 (en) 2000-09-30
EP2261232A2 (en) 2010-12-15
EP2011800A2 (en) 2009-01-07
JP2006206600A (ja) 2006-08-10
DE69939689D1 (de) 2008-11-20
GEP20043163B (en) 2004-01-26
PL343611A1 (en) 2001-08-27
HU227920B1 (en) 2012-06-28
EP2261234A3 (en) 2011-04-20
WO1999047545A3 (en) 1999-11-25
CA2324226A1 (en) 1999-09-23
EP2261235A3 (en) 2011-04-20
BG104863A (en) 2001-04-30
SK286736B6 (sk) 2009-04-06
ATE410439T1 (de) 2008-10-15
WO1999047545A2 (en) 1999-09-23
US20030232986A1 (en) 2003-12-18
HUP0103575A2 (hu) 2002-02-28
EP2261233A2 (en) 2010-12-15
CZ302281B6 (cs) 2011-01-26
DK1064298T3 (da) 2009-01-19
EP1064298A2 (en) 2001-01-03
US6531474B1 (en) 2003-03-11
NZ528282A (en) 2005-05-27
NO20004546D0 (no) 2000-09-12
KR100928878B1 (ko) 2009-11-30
ES2315010T3 (es) 2009-03-16
AU769033B2 (en) 2004-01-15
ID27002A (id) 2001-02-22
US8691848B2 (en) 2014-04-08
ZA200004652B (en) 2002-04-24
NO331829B1 (no) 2012-04-16
BRPI9909660B8 (pt) 2021-05-25
US20090048226A1 (en) 2009-02-19
NO20004546L (no) 2000-11-09
SK13822000A3 (sk) 2001-04-09
UA74133C2 (uk) 2005-11-15
PT1064298E (pt) 2009-01-02
AR019011A1 (es) 2001-12-26
EP2261232A3 (en) 2011-04-20
IL138469A0 (en) 2001-10-31
KR20010042038A (ko) 2001-05-25
CA2324226C (en) 2012-06-05
CN1323314A (zh) 2001-11-21
EP2011800A3 (en) 2009-06-24
IL138469A (en) 2010-11-30
NZ506963A (en) 2003-10-31
BR9909660A (pt) 2000-11-21
EP2261234A2 (en) 2010-12-15
IS5622A (is) 2000-09-08
IL206621A0 (en) 2010-12-30
TR200103406T2 (tr) 2002-06-21
KR100898094B1 (ko) 2009-05-18
SI1064298T1 (sl) 2009-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI243828B (en) Inhibitors of caspases
AU735075B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
RU2323000C2 (ru) Аналоги тамандарина и дидемнина и способы их получения и применения
US7652153B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
TW541309B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
TWI235157B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
AU2007200251A1 (en) Inhibitors of Caspases
BRPI9917881B1 (pt) compostos inibidores de caspases, composição farmacêutica e uso de ditos compostos
AU2003255217A1 (en) Inhibitors of Caspases
JPH11263797A (ja) Ｎ―置換グリシン残基を含有するデプシペプチド
MXPA00009162A (en) Inhibitors of caspases

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent