TW572898B - Pyrazoline derivatives, their preparation and their application as medicament - Google Patents

Description

572898 R2與R3相同或相異，而表示氫原子、氣或氟、甲基 或三氟曱基， h表示氫或氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基， R5表不氟原子、三氟曱基、三氟曱氧基，甲基磺醯 基或胺基磺醯基， 心表不氫、氣、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧 基、三氟甲氧基、甲基磺醯基或胺基磺醯基， 先決條件為R5與Rs中之一者表示曱基磺醯基或胺基 磺醯基；且 R7表不氫、氣或氟原子、甲基、三氟曱基或甲氧基； 及其生理上可接受之鹽。 發明範 本發明有關一種新穎之通式（丨）吡唑啉衍生物，及 及其於人類及/或獸 其生理上可接受之鹽，其製備方法， 類治療中作為醫藥組成物之應用，及含有該化合物之醫藥

組成物。 本發明新穎化合物可於醫藥界作為中間體而用以製 備醫藥。 572898 發明背景 非類固醇消炎藥物（NSAIDS)傳統上係被歸類為用以 a發炎、發燒及輕度至中度疼痛之症狀的消炎、退熱及 亡痛劑。此等藥物之主要適應症係為骨關節炎、風溼性關 :炎及其他關節發炎疾病’及用以治療小型損壞所致之發 久及作為泛用型止痛劑。NSA IDS係為急性發炎反應之主 要抑制劑，但在風澄性疾病巾，其對於組織中所發生之基 礎變性改變幾乎沒有作用。

NSAIDS抑制環氧酶（c〇x)之主要機制的發現〔1[?·

Vane’ ^崴’ 197卜23卜232〕對其療效提供了令人滿意 之解釋，並建立了特定前列腺素於發炎疾病中充作介體之 重要觀念〔R. J· Flower, j· R· Vane,心此心见户加以.， 1974,23,1439;J.R. Vane, R. M. Botting, Postgrad Med. J., 略（使用腸塗層以防止於胃中吸收、非經腸用藥、前體藥 物調配物等）以降低NSAIDS所產生之腸胃損傷，但此等改 良對於嚴重副作用諸如穿孔及出血皆無明顯之效果。 ^90,66(Suppi 4)，S2〕。傳統nsaids之胃毒性及其功效 白因其抑制COX酶而抑制前列腺素合成。雖已嚐試數種策

與目前命名為環氧酶-1(c〇X-1)之組成酶相異而命名為 %氧酶-2(COX-2)之誘發前列腺素—合成酶的發現〔厂 Sirois，J.R.Richard，立觀學射义1992, 267, 6382〕使新穎消炎藥物之 發展重獲重視。異構形式c〇x_2之鑑定導致其可能係為發 乂處產生刖列腺素之因素的理論。結果，此種同功酶之選 擇性抑制可減低發炎之情況，而不產生腸毒性及腎毒性之 6 572898 副作用。COX-1同功酶基本上係於大部分組織中表現合成 前列腺素之功能’而前列腺素調節正常細胞活性。另一方 面’同功酶C0X-2並非正常存在於細胞中，而係存在於慢 性發炎中，蛋白質C0X-2之濃度隨著前列腺素之過度產製 而同時增南〔J.R.Vane，R.M.Botting，/77/5/腳· Aes·，

1 9 95, 44, 1〕。因此，選擇性c〇x —2抑制劑具有與習用非 類固醇消炎劑相同之消炎、退熱及止痛性質，亦抑制因激 素所致之子s收縮，具有潛在之抗癌功效及防止阿爾茲海 默氏症（Alzheimer disease)之功效。另一方面，選擇性 C0X-2抑制劑降低潛在之腸胃毒性，減低可能之腎副作用 並降低出血時間之影響。

0X一1之二維結構已經X-射線繞射證明〔D.Picot, 以』〇11划上1^洳，紹’，1994,367,243〕。該結構之三個螺 形成環氧酶通道之入口，其插入該薄令以使花生四烯酸, 自該雙層結構内部到達活性部位。環氧酶之活性部位係^ 大型疏水性通道，作者主張NSAIDS藉著排除花生四稀酸 使之遠離該通道之頂部而抑制⑽]。近來〔rss⑽似 學，聰，273，糊，已有人描述.2之三維結構，比較^ 異二構形式之間的相同處及相異處，因此研究選擇性地抑, Γ之新㈣物。C〇X]及⑽-2之結構顯示該消炎劑, 、，、。於該酶之部位極為類似，彳 1蜗彳乂仁至少有一個重要胺基酸之差 #出OX i之活性部位中所存在之大量異白胺酸於C0X—2中 係由綠胺酸所置換。異白胺 ί阻”兩同功酶之主要鍵結 則孔八。COXi封阻之孔穴不防礙傳统㈣⑽^ 7 572898 t為要由外側孔穴提供之額 ⑽-1更易鍵結於㈣。結果，新二=⑽ 為環氧酶之抑制劑較有利於cox_2之外側孔=之模型係 生物且:化學文獻中’根據記載’ 1員氮化雜環芳… w:ke Γ2抑制活，。此等。坐類衍生物有-…^ ^^011 々4人’#樂/6 爹身办’1 994,37,988; W.W. 等人’ ##/0爹翁办，1 995, 38, 3895:1. K.

ha_ #人，㈣，1 997,4g i6i9〕…比吐 〔T.D.Penning 等人，## 允學游 π，ΐ 997 4〇，ΐ3〇;κ. TSUJi等人，心心復肋"，1 997,45，1475〕或咪唑 〔Khanna等人，夢藥允學翁泞，1 997,4〇, 1 634〕。 吾人現在已發現-種自P比唾淋衍生之通式⑴新顆化 合物，其顯*重要之生物性f，而使其特別可使用於人類 及/或獸類治療。本發明之化合物可作為具有消炎活性之 藥劑，並可使用於涉及環氧酶—2之其他疾病，而不會有傳 統NSAIDS所具有之腸及腎毒性。

發明詳述 本發明提供一種抑制環氧酶—2之新穎吡唑啉，其可 於人類及/或獸類醫藥中作為消炎劑，及使用於涉及其氧 酶-2之其他疾病，而腸毒性及腎毒性低或沒有。此等消炎 劑因而具有較安全之功效。本發明新穎之化合物係為△2一 吡唑啉之衍生物，亦稱為4，5-二氫-1H-吡唑。因此係為 非芳族氮化雜環化合物。結果，該叱唾淋環與前述唾相反 地並非平面狀。本發明化合物具有通式（I) 8 572898 R1

R8 R7 (I) 其中 R!表示氫原子、曱基、氟曱基、二氟曱基、三氟甲 基、羧酸、具1至4個碳原子之低羧酸酯、羧醯胺或氰 基， R2表示氫或甲基， R3、R4、R7及Rs相同或相異，而表示氫原子、氯、 氟、甲基、三氟甲基或甲氧基， R5與R6中之一者表示氫原子、氯或氟、甲基、三氟 甲基、甲氧基或三氟曱氧基，而另一者表示曱基磺醯基、 胺基磺醯基或乙醯胺基磺醯基， 先決條件為當L表示曱基時，則： R2表示氫或甲基， R2與R3相同或相異，而表示氫原子、氣或氟、曱基 或三氟甲基， ^表示氫或氟原子、曱基、三氟曱基或曱氧基， 572898 R5表示氟原子、三氟曱基、三氟曱氧基，曱基磺醯 基或胺基磺醯基，

Ri;表示氫、氣、氟原子、曱基、三氟曱基、曱氧 基、二氟曱氧基、甲基石黃基或胺基石黃醋基’ 先決條件為R5與R6中之一者表示甲基石黃酿基或胺基 石黃酿基；且 L表示氫、氣或氟原子、曱基、三氟曱基或曱氧基。 通式（I)之新穎化合物具有不對稱之碳原子，因此可 製備成單一鏡像異構物或消旋物。化合物之消旋物可 藉習用方法解析成其光學異構物，諸如例如藉對掌性靜止 相層析分離’或使其非鏡像異構鹽（藉著化合物（丨）與單一 鏡像異構之酸反應而製備）分步結晶。相同地，其亦可藉 者使用單一鏡像異構對掌性先質之鏡像異構合成而製得。 本發明亦有關一種通式（1)化合物之生理上可接受之 鹽’尤其是與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝 酸等及與有機酸諸如擰檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、 酒石酸或其衍生物、對甲苯料、甲械、樟料酸等酸 所形成之酸加成鹽。

…一骨關節炎及幼年關節炎。 。新穎之通式（I)衍 作為用 炎劑， 例如， 限於治 性紅斑 _ 10 生物可用以治療關節炎、支* 量火g旦/ @ 虱s尺、月經障礙、腱炎、滑 障火^ 屙。t如牛皮癣、溼疹、燒傷及皮 g K。新穎之通式（丨）化人 π * k α 亦可用以治療腸胃疾病諸如 發炎性腸疾、克降式聍、田火 .,,, /月χ、刺激性結腸症候群及潰瘍 性結腸炎。 Μ 新賴之通式（I )衍生物ip Μ 4» 丁王初J根據本發明使用以下方法 備。

UtA 通式（I)化合物之製備係藉著通式（n )化合物 〇

R1

其中Ri表示氫原子、甲基、氟曱基、二氟曱基、三氟 曱基或羧酸基，而R2、R3、R4及R5具有與通式（I)相同之 定義，與鹼或鹽形式之通式（Π)苯基？反應 .nh2

R6 NH R8 R7 (HI) 11 572898 其中Rs、R7及R8具有與先前通式I相同之定義。 该反應係於適當之溶劑諸如例如醇類諸如甲醇、乙 醇、醚類諸如二噁烷、四氫呋喃、或其混合物或其他溶劑 存在下進行。反應係於酸媒質中進行，該媒質可為有機諸 如例如乙酸’或無機諸如例如鹽酸，或兩者之混合物，或 於驗媒貝中進行’諸如例如六氫叱咬、六氫p比汫、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉或其混合物。該酸性或鹼 性媒質本身可作為溶劑。最適當之溫度係於室溫及溶劑回

流溫度之範圍内’而反應時間係介於數小時及數日之間。 方法B 其中Rl表示具有少於1至4個碳原子之烷基羧酸酯 而R2、R3、L、r5、Re、R?及&具有前述定義之通式（〇化 合物之製備係藉著使其中Ri表示羧酸基（c〇〇H)而^^、 L R〇匕、1及L具有前述定義之通式（I)化合物與適當 之试劑反應而進行，以形成醯基氣諸如例如亞硫醯氣或草 醯氣，之後於有機鹼諸如三乙胺或吡啶存在下使用具有i 至4個碳原子之脂族醇進行酯化反應，或使羧酸直接與對 應之以虱態氣化氫飽和之無水醇反應。該反應係於作為自 身之/合劑的試劑中或於其他適當之溶劑諸如鹵化烴諸如二 : … 氣仿或四乳化奴、諸如二°惡烧、四氫吱σ南、乙 醚或一甲氧乙烷中進行。最適當之溫度係由o°c及溶劑回 /;IL /JEL度之間’而反應時間係由數十分鐘及24小時之間。 其中Rl表示羧醯胺基而R2、R3、R4、R5、Re、R7及R8 12 572898 具有先前定義之通式⑴化合物的製備係藉著其中Ri表示 繼(。_)而“、^“及嶋先前定 義之通式⑴化口物與適當之用以形成對應酿基氯之試劑 例如亞琉i氣输氣反應，之後與氨反應而進行，該氨 可為/辰^之水^夜形式或溶於適當之溶劑中。該反應係於 適當叫條例如㈣諸如二σ惡烷、四氫吱。南、乙_或 一曱氧基乙烷中進行。最適當之溫度係介於〇。。及溶劑回 流溫度之間，而反應時間係介於1及24小時之間。

方法D 其中L表示氰基而R” R” Rp R” Rs、1及^具 有先前定義之通式（1)化合物的製備係藉著其中Ri表示緩 醯胺基而^、“、^具有先前定義之通 式（I)化σ物與適當之試劑諸如例如亞硫醯二甲基甲醒胺― 氣絡合物或曱烧石黃醜氣反應而進行。該反應係於適當之溶 hJ諸如例如一甲基甲醒胺或吡啶中進行。最適當之溫度係 )ι於0 C及，谷劑回流溫度之間，而反應時間係介於丨5分 鐘及24小時之間。

方法E 用以製備通式（1)化合物之中間體通式（π )化合物係 市售品或可使用不同之已知方法製得，其中有： 方法E -1 ”中R1表不單―、二-或三氟曱基，R2表示氫原子 而R3、R4& R5具有先前通式（I)化合物之定義之通式（Π) 化合物的製備係藉著通式（IV)化合物 13 572898 R3 R4

(IV) 其中R3、R4及R5具有先前通式（i)之定義， 與N-苯基（單、二或三氟）-亞胺逐乙醯氣於膦酸二烷 酯諸如膦酸或一乙基曱基及強有機鹼諸如(二異丙久 醯胺鋰）存在下反應而進行，或藉著使用單―、二—或三& 一 乙醯亞曱基二本基正膦及驗諸如碳酸鈉或碳酸斜進行 Wittig反應而進行。該反應係於適當之溶劑諸如例如二 氯甲烧、氣仿或笨、或諸如四氫吱喃、乙鱗、二甲氣_ 烧或二嗔烧中進行。最適當之溫度係介於-70t及溶劑回 流溫度之間，而反應時間係介於1 5分鐘及2 〇小時之間< 方法E j 其中Ri表示曱基或三氟曱基，R2表示甲基，而R3、 1及R5具有前述通式（I)化合物之定義的通式（Ε)化合物 之製備係藉著通式（V)化合物

R5 14 (V) 572898 其中R2表示甲基而R3、Rd及R5具有前述通式（1)化合 物之定義，與單―、二_或三氟乙酐於錯合物二甲基硫一三 氟化硼存在下反應而進行。該反應係於適當之溶劑諸如例 如鹵化烴諸如二氣甲烷、氣仿或四氣化碳或醚諸如二噁 烷、四氫呋喃、乙醚或二甲氧乙烷中進行。最適當之溫度 係；丨於-7 0 C及溶劑回流溫度之間，而反應時間係介於2 〇 分鐘及2 0小時之間。

方法U 其中Ri表示曱基或三氟甲基，R2表示氫原子，而 R3、R1及R5具有前述通式（I)化合物之定義的通式（E )化 δ物之衣備係藉著不同方法進行，例如通式（IV )之卞搭與 丙鋼或1，1，1 —三丙酮於鹼金屬氫氧化物諸如氩氧化鈉 或氫氧化鉀之水溶液或乙酸及六氫吡啶存在下所進行之

Clai sen-Schmidt反應；通式（IV)之卞醛與膦酸2-合氧基

烧S旨於驗諸如例如碳酸鉀或碳酸氫鉀之水溶液存在下所進 行之Wit tig-Horner反應；通式（rv)之卞醛與α，α一雙 (二甲基甲石夕烧基）-第三丁基酮亞胺於路易士酸諸如例如 一〉臭化鋅存在下進行反應或藉著通式（贝）化合物

二甲基銘於三氣化链存在下反應而進行。該反應係於適當 15 572898 之洛劑諸如例如醇諸如甲醇或乙醇、鹵化烴諸如四氣化 碳、氣仿或二氣甲烷、醚諸如四氫呋喃、乙醚、二噁烷為 。二甲氧乙烷、水或其混合物中進行。反應溫度係介於一6〇 °c及溶劑回流溫度之間，而反應時間係介於2小時及數曰 之間。 4

其中R!及R2表示氫原子而R3、及R5具有先前通 式⑴化合物之;t義的通式⑴化合物之製備係根據不同 二法進行，例如通式（no卞醛之Wittig_H〇mer反應，接 f使用金屬氫化物諸如氫化二異丁基銘（Dibal)還原不飽 和之〜β-酯；通式IV之卞醛與α，α一雙（三甲基甲矽烷 基)-第三丁基搭二亞胺於路易士酸諸如二溴化鋅存在下反 應’或藉著通式IV之卞醛與乙醛於鹼金屬氫氧化物諸如氫 氧化鈉或氫氧化鉀存在下縮合而進行。

方法F 其中

與匕中之-者表示氫、氯或氟原子、甲基、三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基’而m中之另_者表示乙：胺 基續酿基之通式⑴化合物之製備，係藉著通式⑴化合物 氟甲基、甲氧基或 (其…^^具有先前定義而^中 之一者表示氫、氣或氟原子、甲基、」 二氟甲氧基，而I?5與{?6中之另一去本一 ^者表不胺基磺醯基）與適 當之反應物諸如例如乙醯氣或乙酐反應而進行。該反應係 於溶劑不存在下或於適當之溶劑諸如例如二甲基甲酿胺或 16 572898 外匕°定中進行。最適當之溫度係介於o t及溶劑回流溫度之 間’反應時間係介於1 5分鐘及14小時之間。 本發明提供一種醫藥組成物，其包含至少一種通式 (I)化合物或其生理上可接受之鹽及藥學上可接受之賦形 劑。本發明亦有關一種通式（丨）化合物及其生理上可接受 之鹽之用途’其係用以製備供治療發炎及/或供治療其他 與發炎有關之疾病的醫藥。以下實施例中敘述本發明之新 顆化合物之製備。亦揭示不同應用範疇之某些典型用途， 及可應用本發明化合物之醫藥調配物。以下實施例僅供說 明而不限制本發明範圍。 胺基磺醯笨基）-4，5» 二 氮-5 -（4-曱基笨基3 一三氟曱基一 1Η_吡唑

1 1二氣-4 -（4-曱苯基）- 3-丁稀-之製 備（方法Ε-1) 於具有乾燥惰性氛圍之燒瓶中，導入15毫升無水四 氫吱喃，將燒瓶冷卻至-7〇°C。添加2Μ LDA之四氫呋喃〜 己烷心液（5毫升，1〇毫莫耳）及溶於5毫升四氫呋喃中之 膦8夂一乙基甲酯(〇· 75毫升，5亳莫耳），燒瓶搖動30分 鉉之後逐滴添加N-苯基三氟亞胺逐乙醯氣（1· 〇4克， 17 572898 5毫莫耳）（根據Tamura，Κ· ; Mi zukami，Η·等人；有機化學期 刊’ 1 993，处，32-35 )，連續於相同條件下搖動1小時。 添加苯曱醛（〇 · 6克，5毫莫耳），去除冷卻浴，燒瓶於室 溫下搖動1 6小時。添加1 〇毫升2Ν HC1，再搖動4小 4 °使用旋轉蒸發器去除四氫吱喃，混合物以乙驗（3 X 2 〇 毫升）萃取’結合之有機萃取物使用5百分比碳酸氫鈉溶 液及飽和氣化鈉溶液洗滌至ρΗ〜β。混合物經無水硫酸鈉 乾燥並蒸發。所得之粗製油加壓經由矽膠管柱層析純化 (使用乙酸乙酯-石油醚丨：9洗提）得到（Ε) —1，1 ,丨―三氟— 4-U-曱苯基）-3-丁烯-2-酮（〇· 8克，產率：75百分比）之 澄清油。 IR (film, cm·1): 1715, 1601, 1201, 1183, 1145, 1056, 811, 703 1H-NMR (CDCI3): δ 2.4 (s. 3H); 6.97 (d, J=18Hz, 1H); 7.25 (d, J=9Hz, 2H); 7.54 (d, J=9Hz，2H); 7.95 (d, J=18HZ, 1H)· 薄層層析（TLC)(石油驗）：Rf=〇. 16 1 (4胺^醯本基）一 4, 5 一二氫一（4一甲基苯基）一3 一三 氟曱基-1H-吡唑之製備（方法a) 4-（胺磺醯）苯基？氣水合物（〇· 82克，3· 69毫莫耳） 及（E) 1，1，1""二氟一 4-（4 -甲苯基）- 3-丁嫦-2-酮（0.79 克，3.69毫莫耳）於15毫升乙酸中之溶液於氮氛圍下回 流3小時。冷卻，倒於水上，使用乙酸乙酯萃取。有機溶 液以水洗滌，使用無水硫酸鈉乾燥，於真空下蒸發乾燥。 所得之粗產物自乙醇-石油醚結晶產生—胺磺醯苯 土）4 5 —氫5 (4-曱基苯基）_3一三氟曱基一1 η一p比口坐 18 572898 (0. 65克，產率：45百分比）° 熔點=140-3°C。 IR (KBr, cm*1): 3356, 3268. 1594, 1326, 1170, 1139, 1120, 1097 1H-NMR (CDCI3)： δ 2.34 (s, 3H); 2.99-3.06 (dd, J=6.9 and 14 Hz; 1H); 3.66-373 (dd, J=12.6 and 14 Hz, 1H); 4.69 (broad s; 2H); 5.38-5.45 (dd, J=6.9 and 12.6 Hz, 1H); 7.04-7.11 (2d, J=8.1 and 9.3 Hz, 4H); 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.70 (d, J=9.3 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCI3)： 20.9; 41.2; 64.5; 113.4: 120.5 (q, J=268 Hz); 125.3; 127.6; 130.1; 133.2; 136.7; 138.3; 138.8 (q, J=38 Hz); 146.0. TLC (AcOEt): Rf=0.89 實施例2(表中之第2項）1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二 氫- 5_苯基-5 -曱基-3-三氟曱基

(E)_l ’ 1 ’ 1-二氣- 4-曱基-4-苯基- 3- 丁烤-2-洞之製備 (方法E-2)。二甲基硫-三氟化硼（3.9克，30毫莫耳）於75 宅升一氣甲院中之溶液冷卻至-60 °C，緩緩添加三氟乙酐（6.3 克，30毫莫耳）。混合物搖動1 〇分鐘，緩緩添加α —甲基苯 乙烯（3· 54克’ 30毫莫耳）於15毫升二氣曱烷中之溶液，保 持於_60°C之溫度。之後使溫度升高至—5(rc，於此值保持15 分鐘，之後使之升高至0°c，混合物於該等條件下搖動分 鐘。添加50毫升乙醚及50毫升10百分比碳酸氫鈉水溶 19 572898 液。分相，水相使用更多乙醚 條，以無水硫酸鈉乾燥，使用旋轉蒸發器蒸發乾燥。所待 之粗產物加壓經石夕膠管柱層析純化，使用石油峻洗提。： 收2.0克（51百分比）未反應之起始α_甲基笨乙烯及2·^^ 克（Ε ) - 1，1，1 二氟-4 -笨基-3 - 丁婦—2 — gjsj (產率 比）之無色油。 :7 5百分 IR (film, cm·1): 1709, 1596, 1204, 1142, 1072. H-NMR (CDCi3)· δ 2.71 (s’ 3H); 6.8 (s，1H); 7.45 (m，3H); 7.6 (m，2H) l-(4_胺石黃醋苯基）-4，5 -二氫—5 一苯基—5 —曱基一 3 一二 氟曱基-1Η-吡唑之製備（方法A) 於裝有惰性氛圍之燒瓶中添加溶於1 〇 〇毫升乙醇中 之（Ε)-1，卜1-三氟-4_甲基-4-(4-甲苯基）一 3一 丁烯_2一嗣 (1· 75克，8. 2毫莫耳）、4-(胺磺醯）苯基？氣水合物（2 克’ 9毫莫耳）及六氫吡啶（〇· 85克，10毫莫耳），回流加 熱5. 5小時。將混合物冷卻，使用旋轉蒸發器去除溶劑， 水添加於殘留物中，溶液以乙酸乙酯萃取。有機相經水 洗’使用無水硫酸鈉乾燥，蒸發乾燥。粗產物於加壓下經 矽膠管柱層析純化，使用乙酸乙酯-石油醚（4 ·· 6)洗提得到 1-U-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-苯基-5-曱基-3-三氟曱 基-1H-吡唑之白色固體（1· 46克，產率：47百分比），熔點 =60-6〇C。 IR (KBr, cm'1): 3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151, 1099, 703. 1H-NMR (CDCI3): δ 1.6 (s, 3H); 2.8 (m,1H); 3.1 (m, 1H); 4.5 (broad s, 2H); 7.2 (m, 3H); 7.4-7.55 (m, 4H); 7.7 (d, 2H). 13C-NMR (CDCI3): 27.6; 54.2; 63.1; 114.6; 124.0 (q, J=268 Hz); 125.6; 127.4; 127.8; 129.1; 131.0; 142.0 (q, J=38 Hz); 142.6; 147.5. 20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572898 A7 ------ B7 五、發明説明（18 ) 實施例3(表中之第3項）_ H4_胺磺醯苯基）_5_(2，4-二氟苯基 )4 ’ 5·二氫1三氟甲基-1H-吡唑

，1，^三氟-4-(2，4·二氟苯基）-3- 丁烯-2-酮之製 備（方法E-3) 2，4-二氟e醛（20克，0.14莫耳）、冰醋酸（12·2克，〇·2 旲耳）及六氫吡啶（12·2克，〇·14莫耳）於燒瓶中溶於四氫b喃 〇00笔升）中。溶液冷卻至5·1〇 cC，使cf3c〇ch3(8克，〇 莫耳）冒泡通經該溶液。自冷卻浴取出，溫度升高至室 皿’此合物於此溫度連續搖動保持15小時。再次添加cF3 C〇CHj>(5克’ 0.045莫耳）’混合物保持搖動I.〗小時。再添加 5克，混合物再搖動丨.5小時。此步驟重複至完全添加總量 35克（0.31莫耳）CF3COCH3 ◦添加20百分比溶液（5〇毫升），於 減壓下去除溶劑。添加50毫升水，溶液以乙酸乙酯萃取。 有機經水、5百分比硫酸、水洗滌，混合物以無水硫酸鈉 乾燥◦過濾溶液並蒸發。形成之粗產物經蒸餾，得到181 克（E)-l，1，1-三氟_4-(2，4-二氟苯基）-3_ 丁烯_2_酮，熔點 50-1 〇C 。 - 21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------„---^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572898 A7 B7 _ 五、發明説明（19 ) IR (KBr, cm'1): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706 1H-NMR (CDCIs): δ 6.9 (m, 2H); 7.05 (d, J=16 Hz, 1H); 7.6 (m, 1H); 8.0 (d, J=16 Hz, 1H). l-(4·胺磺醯苯基）_5_(2，4-二氟苯基）4，5_二氫_3·三氟 甲基-1H-吡唑之製備（方法a) 4-(胺磺醯）苯基脾氯水合物（47.8克，〇·21莫耳）及（£)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基）-3- 丁烯-2-酮（53.1 克 95 百 分比’ 0.21莫耳）於315毫升乙酸中之溶液於氮氛圍下回流9 4小時。將混合物冷卻，倒於水上，過濾。以甲苯洗務， 所得之粗產物自異丙醇結晶，得倒46.2克。結晶所得之处 晶母液經濃縮產生另外12.6克產物◦共得到58.8克胺續 醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基·1H•吼 唑，熔點160-2 °C。亦可使用以下方法： 於裝有惰性氛圍之燒瓶中添加溶於45毫升乙醇中之^ 醇鈉（〇·53克，7.72毫莫耳）、1，1，1-三氟-4-(2，‘二氣笨 基）-3- 丁烯-2-酮（根據方法E-1所製備）(0.913克，3.86毫莫耳） 及4-(胺磺醯）苯基肸氯水合物（0.87克，3.87毫莫耳），屍^ 物回流16小時。將混合物冷卻，使用旋轉蒸發器乾燥，_ 著添加乙酸將混合物酸化，濾出沉澱之固體。此固體再& 於乙醚中，以活性碳處理，過濾，以旋轉蒸發器去除右 劑。形成之殘留物自乙醚-石油醚（50:50)結晶得到丨—⑷胺f 醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基^ 之固體（1.02克，產率：65百分比），熔點=160-2 IR (KBr, cm'1): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} i裂_

、1T 572898 A7 B7 五、發明説明（20 ) 1H-NMR (CDCl3): δ 3.0 (dd，J=6.3 and 11.4 Hz, 1H); 3.80 (dd，J=11.4 and 12.6

Hz, 1H); 479 (broad s, 2H); 5.70 (dd, J=6.3 and 12.6 Hz, 1H); 6.8-6.95 (m, 2H); 7.01-7.09 (m, 3H); 774 (d, J=8.7 Hz, 2H). 實施例4(表中之第4項）-4，5-二氫-1-(4-甲苯基）-5-(4-甲磺醯 苯基）-3-三氟甲基-1H- p比峻（方法A)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) cf3 於裝有惰性氛圍之燒瓶中使（E)-l，1，1-三氟_4-(4-甲 績醯苯基）-3- 丁烯-2-酮（根據方法E-1所製備）(1.83克，6.58毫 莫耳）及4-甲苯基肸氯水合物（ΐ·〇4克，6.58.毫莫耳）溶於5〇 毫升乙醇中◦添加數滴鹽酸，混合物於惰性氛圍下回流4 曰。將混合物冷卻，產物結晶◦將溶液過濾，產物再自乙 醇結晶◦得到4，5-二氫-1-(4-甲苯基）-5-(4-甲磺醯笨基）_3_ 三氟甲基-1H-吡唑（0.8克，產率：32百分比）之固體，溶點14 0-3 〇C。 IR (KBr, cm*1): 1516, 1310, 1148, 1131, 1060,774 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H-NMR (CDCI3)： δ 2.2 (s, 3H); 2.9(dd, J=7.8, 17.1 Hzt 1H); 3.05(s, 3H); 3.7(dd J=12.9, 17.1 Hz, 1H); 5.45(ddT J=7.8, 12.9 Hz, 1H); 6.8(d, J=8.4 Hz, 2H)* 7(d J=8.4 Hz, 2H); 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H); 7.9(d, J=8.4 Hz, 2H) ’ ’ 實施例5(表中之第39項-4，5-二氫-5-(4-甲苯基）小(4·甲續酿 苯基HH-吡唑-3-羧酸甲酯（方法B) -23-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 572898 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) A7 B7

4 ， 氫冬(4-甲苯基Η_(ζμ甲磺醯苯基HH_吼唑士羧 酸（6.9克，19.3毫莫耳）及亞硫醯氯（3.5毫升，佔毫莫耳）= 於50毫升四氫b喃中，混合物於室溫下搖動16小時。混= 物使用旋轉蒸發器蒸發乾燥，所得之粗製醯基氯於具有惰 性氛圍之燒瓶中溶於150毫升甲醇中，添加8毫升（58毫莫 耳）三乙胺，混合物於室溫下搖動2小時。添加水，濾出固 體，使用大量水及甲醇洗滌。得到所需之甲酯（5 8克，產 率：82百分比）乳色固體，熔點=155-ι6〇。 IR( KBr, cm'1): 1741, 1561, 1260, 1226, 1135, 1089 1H-NMR (CDCI3)： 2.3(s7 3H); 3(s, 3H); 3.1(dd,J=6, 18.3Hzt 1H); 3.75(dd, J=12.6, 18.3Hz，1H); 5.4(dd, J=6, 12.6Hz，1H); 7-7.25(m，6H); 7.7(d，J=8.7Hz, 2H) 實施例6(表中之第41項）-1-(4-胺磺醯苯基>-4，· 5-二氫-5-(4- 甲苯基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺之製備（方法C) CONH,

1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(4-甲苯基）-1Η-吡唑-3-羧 酸（3.7克，10.3毫莫耳）及亞硫醯氯（3克，25.8毫莫耳）溶於 70耄升四氫吱喃中，於室溫下搖動16小時。混合物使用旋 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· -訂 572898 A7 B7 五、發明説明（22 ) 轉蒸發器蒸發乾燥，所得之粗製醯基氯於惰性氛圍中溶於 30毫升甲醇中，冷卻至〇。〇。添加9毫升溶於2〇毫升四氯 吱喃中之濃氳氧化銨溶液◦混合物於室溫下搖動16小時， 使用從轉条發器去除溶劑。添加水於殘留物中，混合物以 乙酸乙酯萃取，經水洗，以無水硫酸鈉乾燥，蒸乾。所得 之粗產物自乙酸乙酯-石油醚結晶產生2·6克（產率：72百分 比）所需化合物，熔點=210-5 °C。 IR (KBr, cm*1): 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141 1H-NMR (d4-CH3OH): δ 2.4(s,3H); 3.05(dd, J=6, 17.7HzT 1H); 3.8(dd, J=12.9, 17.7Hz，1H); 5.6(dcU=6, 12.9Hz, 1H); 7.2-7.3(m, 6H); 7.75(d, J=8.7Hz，2H) 貝訑例7(表中之第43項）·3-氰基-4，％二氫-5_(4_甲苯基）_^( 4_甲磺醞苯基）-1Η-吡唑之製備（方法D) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝· 、11

CN

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方；具有惰性氣圍之燒瓶中置入6.3毫升無水二甲基甲 S&胺，燒瓶冷卻至〇 τ，緩緩添加21毫升亞硫醯氣。燒瓶 於此等條件下搖動2小時。添加4，5_二氫_5_(4_甲苯基）“_ (4_甲磺Si苯基吡唑-3-羧醯胺（3.8克，10.6毫莫耳）於30 笔升二甲基甲醯胺中之溶液，混合物於〇下搖動5小 時’之後於室溫下16小時。燒瓶之内容物倒於冰上，濾出 固3豆/儿殿物。得到3.35克（產率：93百分比）粗產物，其自乙 -25- 本紙張尺度顧巾關家縣（CNS ) Α4規格（21GX^97公釐） 572898 A7 B7 五、發明説明（23) 酸乙酯結晶產生黃色固體，熔點二162-4 °C。 lR (KB「，cm·1): 2220, 1593, 1500, 1389, 1296, 1143 1H-NMR (CDCi3)： δ 2.3(s, 3H); 3-3.1(s+dd7 4H); 3.75(dd, J=12.6, 18Hz7 1H); 5.5(dd, J=6.3, 12.6Hz. 1H); 7-7.2(m, 6H); 7.7(d, J=8.7Hz, 2H)、 貫施例8(表中之弟64項）-1-(4-乙酿胺基績龜苯基）-5-(2，4_ 二氟苯基）-4 ’ 5-二氫-3-三氟甲基ρ比也（方法F) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 0.58克（1.43毫莫耳）1-(4-胺磺醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基） -4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑及2毫升乙醯氯於回流下 加熱2小時◦將混合物冷卻，於減壓下蒸發乾燥，形成之 殘留物溶於乙酸乙酯中，水洗，以Na2S〇4乾燥，蒸發乾 燥◦得到0.49克（76百分比）1-(4-乙醯胺基磺醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑之白色固體，熔 點 172-4〇C。 IR (KB「，cm·1): 3302, 1723, 1593, 1506, 1337, 1165 1H-NMR (CDCI3)： δ 2.0 (s, 3H); 3.0 (dd, J=6.6, 18.0Hz, 1H); 3.8(dd, J=12.9, 18.0Hz, 1H); 5.7(dd, J=6.6, 12.9Hz, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.05 (m+d, 3H); 7.85 (d, J=8.7Hz, 2H); 8.1 (s, 1H) 實施例9及10(表中之第75及76項）_(+)小(4-胺磺醯苯基）-5-(2 ，4-二氟苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吹峻及㈠-H4-胺 磺醯苯基）-5-(2，4·二氟苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-叫匕 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公策） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572898 A7 _____B7 五、發明説明（24 ) cf3

(± )+(4-胺磺醯苯基）-5_(2，4-二氟笨基）-4，5-二氫-3-二氣甲基-1H-吡唑使用具有10微米粒子而尺寸為25 X 2厘 米（Daicel)、移動相01百分比於甲醇中之二乙胺及8毫升/分 4里之 > 瓦速藉著高效液體層析解析成其鏡像異構物。滯留時 間7·4分鐘得到（+)+(4-胺磺醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基）-4，5 -一氫-3-三氟甲基-1H-吡唑之白色固體，熔點173-4。(：；鏡像 兴構純度99.9百分比；〔a } d二183.9(c二1 CH30H)。滯留時 間9.2分鐘得到㈠+(4-胺磺醯苯基）-5_(2，‘二氟苯基）_4，5-二氫-3-三氟甲基-1H_吡唑之白色固體，熔點ι73-4;鏡像 異構純度 > 99.9 百分比；〔a } d = 189.4(c = 1 CH30H) ◦ 使用相同方法可得到對應於表中第77及78項之實施 例0 表1列出通式（I)之某些實施例，表2中之數據係用以 鑑定此等化合物。實施例1-36、44-63及65-74係根據方法A 製備，實施例37-39係根據方法b，實施例40-42係根據方法 C，實施例64係根據方法f，而具有鏡像異構純度之化合 物75-78係藉著解析消旋混合物而製得。 27- 冢紙張尺度1?用中國國家標準（匸呢）八4規格（210'/297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 572898 A7 B7 五、發明説明（25 ) 表1 R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印I

實施例 Ri r2 r3 R4 r5 Re R7 R. 1 cf3 H H H ch3 so2nh2 H H 2 cf3 CH 3 H H H so2nh2 H H 3 cf3 H F H F so2nh2 H H 4 cf3 H H H SO2CH3 ch3 H H 5 cf3 H H H H so2nh2 H H 6 cf3 H H H H S02CH3 H H 7 cf3 H H H ch3 S02CH3 H H 8 cf3 H H H F s〇2nh2 H H 9 cf3 H H H F S02CH3 H H 10 cf3 H H H SO2CH3 F H H 11 cf3 H H F F so2nh2 H H 12 cf3 H Cl H Cl S02CH3 H H 13 cf3 H Cl H Cl so2nh2 H H 14 cf3 H ch3 H H so2nh2 H H 15 cf3 H H ch3 H so2nh2 H H 16 cf3 H F H H so2nh2 H H 17 cf3 H F H H s〇2ch3 H H 18 cf3 H H F H so2nh2 H H -28 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 572898 A7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

19 cf3 H H F H SO2CH3 H H 20 cf3 H H H OCH3 S〇2NH2 H H 21 cf3 H H Cl F so2nh2 H H ! 22 cf3 H H H 0CF3 s〇2nh2 H H 23 cf3 H F F I H so2nh2 H H 24 cf3 H ch3 H ch3 s〇2nh2 H H 25 cf3 H H F F so2ch3 H H 26 ch3 H H H F so2nh2 H H 27 ch3 H H H F S02CH3 H H 28 ch3 H Η H ch3 S02NH2 H H 29 ch3 H H H ch3 s〇2ch3 H H 30 ch3 H H H cf3 s〇2nh2 H H 31 H H H H H s〇2nh2 H H 32 H H H H H S02CH3 H H 33 ch3* H H H cf3 s〇2ch3 H H 34 c〇2h H H H ch3 so2nh2 H H 35 c〇2h H H H H so2nh2 H H 36 co2h H H H ch3 S02CH3 H H 37 C02CH3 H H H ch3 s〇2nh2 H H 38 c〇2ch3 H H H H so2nh2 H H 39 C02CH3 H H H ch3 so2ch3 H H 40 conh2 H H H H s〇2nh2 H H 41 conh2 H H H ch3 so2nh2 H H 42 CONH2 H H H ch3 S02CH3 H H 43 CN H H H ch3 S02CH3 H H 44 cf3 H H ch3 ch3 so2nh2 H H 45 cf3 H H ch3 OCH3 s〇2nh2 H H 46 cf3 H H F OCH3 so2nh2 H H 47 cf3 H F H OCH3 so2nh2 H H -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 572898 A7 B7 五、發明説明〇7 表1 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 48 cf3 H och3 H 〇ch3 S〇2NH2 H H 49 cf3 H 〇ch3 H F so2nh2 H H 50 chf2 H ch3 H ch3 s〇2nh2 H H 51 cf3 H F F F s〇2nh2 H H 52 cf3 H Cl H F s〇2nh2 H H 53 cf3 H F H cf3 so2nh2 H H 54 cf3 · H cf3 H cf3 s〇2nh2 H H 55 cf3 H ch3 F H so2nh2 H H 56 cf3 H ch3 H och3 so2nh2 H H 57 chf2 H F H F so2nh2 H H 58 CF3 H cf3 H F s〇2nh2 H H 59 cf3 H H H S〇2CH3 F H F 60 cf3 H *CI H H s〇2nh2 H H 61 cf3 H F H Cl so2nh2 H | H 62 cf3 H ch3 H | F s〇2nh2 H H 63 cf3 H F H ch3 so2nh2 H H 64 cf3 H F H F S02NHAc H H 65 cf3 H H H S〇2CH3 Cl H H 66 cf3 H H H s〇2ch3 H H H 67 cf3 H H H s〇2ch3 H H F 68 cf3 H H H S02CH3 Cl H ch3 69 cf3 H H H SO2CH3 H F H 70 cf3 H H H SO2CH3 H ch3 H ! 71 cf3 H H H SO2CH3 ch3 H ch3 72 cf3 H H H SO2CH3 H H Cl 73 cf3 H H H SO2CH3 H H ch3 74 cf3 H H H SO2CH3 Cl H Cl 睛 先 閱 绩 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公 572898 A7 B7 五、發明説明（28 ) 表1 (續） R1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 Ri R2 r3 r4 Rs Re R7 Ra i像異構 純度％ 比 旋 [α]〇 75 CF 3 H F H F S〇2NH2 H H >99 + 183.9 (c=1 ; CH3OH) 76 C：IH F H F s〇2nh2 H H >99 -189.4 (C=1 ; CH3OH) 77 crr H H SO2CH3 F H H >99 +181:2 (c=1 ; CH2OH) 78 CF 3 H H H S〇2CH3 F H H >S9 -183.4 (c=1 ; CH3OH) -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572898 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 表2 實施例 m.p. °C IR (KBr) cm·1 'H-NMR (CDCI3) δ ppm 1 140-3 3356, 3268, 1594， 1326, 1170, 1139， 1120, 1097 2.34(s,3H); 3(dd, J=6.9, 14Hzt1H); 3.7(dd, 」=12·6, 14Hz，1H); 4.7(寬峰 s，2H); 5.4(dd， J=6.9, 12.6Hz,1H); 7.1(2d, J=8.1, 9.3Hz,4H); 7.2(d，J=S.1Hz，2H); 7.7(d，J=9.3Hz，2H) 2 60-6 3384, 3266, 1593， 1498, 1327, 1151, 1099, 703 1.6(s,3H); 2.8(m，1H); 3.1(m,1H); 4.5(寬峰 s， 2H); 7^(m, 3H); 7.4.7.55(m, 4H); 7.7(d,2H) 3 160-2 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067 3(dd,J=6.3, 11.4Hz，1H); 3.8(dd，J=11.4, 12.6Hz，1H); 4.8(寬峰s，2H); 5.7(dd，J=6.3， 12.6Hz，1H); 6.8-6.95(m，2H); 7-7.1 (m，3H); 7.7(d，J=8.7Hz，2H) 4 140-3 1516, 1310, 1148, 1131, 1060, 774 2.2(s,3H); 2.9(dd,J=7.8, 17.1Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd，J=12.9, 17.1Hz，1H); 5.45(dd，J=7.8， 12.9Hz,1H); 6.8(d,J=8.4Hz,2H); 7(d,J=8.4Hzt 2H); 7.45(d,J=8.4Hzt2H); 7.9(d J=8.4Hz.2H) 5 156-7 3350,3269,1596,1315 1188, 1142,1101 3.04(dd, J=6.6, 18Hz,1H); 3.7(dd, J=12.9, 18 Hzt1H); 4.8(s,2H); 5.45(dd,J=6.S, 12.9Hzt1H); 7.0(d，J=9Hz，2H); 7.2(d，J=6.6Hz,2H); 7.3(mt3H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 6 137-40 1595, 1333, 1297, 1282, 1148, 771 3.0(s,3H); 3.06(dd,J=6.5t 18Hzt1H); 3.75(dd, J=12.8, 18.1H); 5.45(dd,J=6.6, 12.6Hz,1H); 7.05(d，J=9Hz，2H); 7.2(d，J=7.8Hz,2H); 7.4(m,3H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 7 115-19 1592, 1332, 1148, 1133, 825, 775 2.3(s,3H); 3.0(S,3H); 3.05(dd,J=6.6, 19Hz,1H) 3.7(dd,J=12.6, 19.1H); 5.4(dd,J=6.6, 12.6 Hz,1H); 7.1(2d,J=8.1, 8.7Hz,4H); 7.2(d,J=8.1 Hz.2H); 7.7(d.J=8.7Hz.2H) 8 154-6 3337, 3254, 1594, 1510, 1324, 1158, 740 3.0(dd,J=6.6, 18Hz,1H); 3.7(dd,J=12.6, 18Hz, 1H); 4.8(s,2H); 5.4(dd,J=6.6, 12.6Hz,1H); 7.1(m,4H); 7.2(m,2H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 9 121-22 15S2, 1509, 1148, 1120,774 3.0(s,3H); 3.05(dd，J=6.6, 17.4Hz，1H); 3.7(dd， J=12.6, 17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=6.6 y 12.6Hz, 1H); 7.0(m,4H); 7.2(m,2H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 10 103-5 1514, 1313, 1155, 1133, 1061, 827 2.9(dd,J=8.4, 17.4Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.6, 17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=8.4, 12.6Hz,1H); 6.9(m,4H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.95(d,J=8.4 Hz，2H) 11 153-5 3318, 3250, 1596, 1323, 1135, 1066 3(dd,J=6.9 y 18Hz,1H); 3.7(dd,J=12.6.18Hz, 1H); 4.7(寬峰 s，2H); 5.4(dd，J=6.9, 12.6Hz， 1H); 7.0(m,4H); 7.2(m, 1H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 12 198- 200 1596, 1320, 1303, 1138, 775 2.9-3.0(dd+s,4H); 3.85(dd,J=12.6t 18.3Hz, 1H) 5.8(ddtJ=6.6, 12.6Hz,1H); 7.0(2d,J=9Hz, 3H); 7.2(d,J=9Hz,1H); 7.5(s,1H); 7.8(d,J=9Hz,2H) 13 143-5 3425, 3275, 1594, 1332, 1158, 1111, 825 2.95(dd，J=6.3, 18.3Hz，1H); 3.8(dd，J=12.3, 18.3Hz .1H); 4.8(s，2H); 5.8(dd，J=6.3， 12.3Hz,1H); 7.0(2d,3H); 7.2(d,J=8.7Hz,1H)； 7.5(s,1H); 7.7(d,J=8.1Hz,2H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 572898 A7 B7

五、發明説明（30) 14 124-6 3370, 3240, 1595， 1331, 1154, 1103 (ds-DMSO), 2.4(s,3H);2.9(dd,J=6.3, 18Hz,1H); 3.9(dd,J=13.2, 18Hz,1H); 5.9(dd,J=6.3, 13.2Hz 1H); 6.3(寬峰 s，1H);7.0(d，J=9Hz，2H);7.1 (m,3H); 7.2(t,1H); 7.25(d,1H); 7.5(d,J=9Hz,2H) 15 125-8 3370, 3265, 1595, 1329, 1158, 1066 (d6-DMS0), 2.3(s,3H); 3(ddtJ=6.3, 18.3Hz, 1H) 3.9(dd,J=12.6,18.3Hz,1H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7-7.15(m,5H); 7.25(t,1H); 7.6(dJ=9Hz,2H) 16 166-8 3330, 3239, 1597, 1334, 1122,769 3.05(dd,J=6.3, 17.7Hz,1H); 3.7(dd,J=12.6t 17.7Hz,1H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7-7.2(m,5H); 7.3(m,1H); 7.7(d,J=9Hz.2H) 17 117- 121 1594, 1304, 1150, 1119, 776 3(s,3H);3.05(dd,J=6.6, 17.1Hz,1H); 3.8(dd,J= 12.9, 17.1Hz,1H); 5.75(dd,J=6.6? 12.9Hz.1H); 7-7.2(m,5H); 7.3(m,1H); 7.75(d,J=9Hz.2H) 18 132-3 3323, 3249, 1596, 1323, 1179, 1131, 741 3(ddtJ=7.2, 16.8Hz,1H); 3.75(dd,J=12.9, 16.8Hz，1H); 4.8(寬峰 s,2H); 5.4(dd，J=7.2, 12.9Hz,1H); 6.9(d,J=9Hzt1H); 7.05(m,4H); 7.4(m.1H); 7.7(d,J=9Hz.2H) 19 149- 151 15S3, 1296, 1144, 965, 789 3(s+dd,4H); 3.75(ddTJ=12.6, 13.8Hz,1H); 5.4(dd,J=6.9, 12.6Hz,1H); 6.9-7.1 (m,5H); 7.4(m,1H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 20 125-8 3336, 3254, 1593, 1329, 1156, 1112， 834 3(dd,J=6.6, 18Hz,1H); 3.7(s+dd,4H); 4.75(寬峰s，2H); 5.4(dd，J=6.6, 12.9Hz，1H); 6.9(d,J=8.4Hz,2H); 7.05(d,J=8.4Hz,2H); 7.1(dJ=8.4Hz,2'H); 7.7(d,J=8.4Hz,2H) 21 171-3 3376，· 3239, 1593， ^1500, 1328, 1153 3(dd,J=6.9, 18.3Hz,1H); 3.75(dd,J=12.6, 18.3Hz，1H); 4.7(寬峰 S，2H); 5.4(dd，J=6.9， 12.6Hzt1H); 7-7.2(m,4H); 7.3(m,1H); 7.7(dJ=8.7Hz,2H) 22 134-7 3386, 3265, 1595, 1259, 1159 (d6-DMSO): 3(dd，J=6, 18.3Hz，1H); 3.9(dd,J=12.9, 18.3Hz,1H); 5.9(dd,J=6, 12.9Hz,1H); 7.05(d,J=8.7Hz,2H); 7.1(¾ m s,2H); 7.4(s,4H); 7.6(d,J=8.7Hz.2H) 23 152-4 3334, 3237, 1595, 1331, 1128, 831 3.05(dd,J=6.6t 18.6Hz,1H); 3.8(dd,J=12.9, 18.6Hz，1H); 4.7(寬峰 s，2H); 5.7(ckj，J=6.6， 12.9Hz,1H); 6.8(m,1H); 7-7.2(m, 4H); 7.7(dJ=7.8Hz, 2H) 24 158- 160 3361, 3270, 1593, 1325, 1168, 1140, 821 2.3(s,3H); 2.4(s,3H); 2.9(ddTJ=6.9, 17.7Hz,1H); 3.8(dd, J=12.9, 17.7Hz,1H); 4.7(寬峰 s, 2H); 5.6(ddtJ=6.9, 12.9Hzt1H); 6.8-7.0(mt 4H); 7.1(s,1H); 7.7(d，J=8.4Hz，2H) 25 132-5 1595, 1325, 1281, 1135, 774 3(s+dd, 4H); 3.8(dd,J=6.6, 18Hz,1H); 5.45(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 6.9-7.05(m, 4H); 7.2(m,1H); 7.75(dtJ=9Hz.2H) 26 206-8 3329, 3215, 1593， 1509, 1333, 1155， 817 (d5-DMSO): 2(s,3H); 2.65(dd,J=5.6, 20Hz,1H); 3.55(ddtJ=12.6, 20Hzf1H); 5.35(dd,J=5.6, 12.6Hz,1H); 6.8(d,J=8.4Hz,2H); 6.95(s,2H); 7.1-7.25(m，4H); 7.5(d，J=8.4Hz，2H) 27 120-3 1590, 1508, 1293, 1141 2.1(st3H); 2.7(dd,J=6, 18.3Hz,1H); 2.95(s,3H); 3.5(ddtJ=12, 18.3Hz,1H); 5.1(dd,J=6, 12Hz，1H); 6.9(d，J=9Hz，2H); 7(m，2H); I 7.2(m,2H); 7.6(d,J=9Hz,2H) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公襲了 572898 A7 B7 五、發明説明（3 1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 195-7 3300, 3210, 1594, 1509, 1330, 1157 (d4-CH3OH): 2(s,3H); 2.2(s,3H); 2.6(dd,J=5.4, 17.7HZJH); 3.5(dd,J=11.7, 17.7Hz,1H); 5.3(dd,J=5.4, 11.7Hz,1H); 6.8(d,J=8JHz,2H); 6.9(s,2H); 7.1(m,4H); 7.5(d,J=8.7Hz,2H) 29 113-7 1592, 1509, 1298， 1142,771 2.1(s,3H); 2.3(s,3H); 2.7(dd,J=6.3, 20Hz,1H); 2.95(s,3H); 3.5(ddtJ=13, 20Hzt1H); 5.1(ddtJ=6.3, 13Hz,1H); 6.9(d,J=9Hz,2H); 7.1(m,4H); 7.6(d,J=9Hz,2H) 30 190-4 3344, 3263, 1596， 1329, 1155, 616 (d4-CH3OH): 2.9(dd,J=6, 18.3Hz,1H); 3.7(dd. J=12, 18.3Hzt1H); 5.3(dd,J=6, 12Hz,1H); 7.1(m,3H); 7.4(m,5H); 7.7(d J=8.7Hz,2H) 31 206-8 1595, 1290, 1144, 774 2.9(s+dd,4H); 3.6(dd,J=12.3, 18.3Hz,1H); 5.1(dd,J=6.3, 12.3Hz,1H); 6.9(s,1H); 7(d J=9Hz,2H); 7.3(m,5H); 7.7(dJ=9Hz.2H) 32 197- 202 3320, 3250, 1594, 1325, 1165 (d6-DMSO): 2(s,3H); 2.7(dd,J=5.4, 18Hz,1H); 3.6(dd,J=12, 18Hz,1H); 5.5(ddtJ=5.4, 12Hz, 1H); 6.85(d,J=8.1Hz,2H); 7(s,2H); 7.4(d,J=8.1 Hz,2H); 7.5(dJ=8.1Hz,2H); 7.7(d,J=8.1Hz,2H) 33 . 136-8 1595, 1512, 1325, 1141,771 2.1(s,3H); 2.7(ddtJ=6.3, 19Hz,1H); 3(s,3H); 3.5(dd,J=12.6, 19Hz,1H); 5.2(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 6.9(d,J=8.4H2,2H); 7.35(d，J=8.4H乙2H); 7.6(2d，4H) 34 172-6 3304, 3237, 1706, 1326, 1138, (d4-GH3OH): 2.35(s,3H); 3.05(ddTJ=6.6, 18.6Hzt1H); 3.8(dd,J=12.6, 18.6Hz,1H); 5.5(dd,J=6.6, 12.6Hz,1H); 7.2(m, 6H), 7.7(d,J=9Hz,2H) 35 157- 164- 3247； 1700, 1595, 1333, 1150, 10S8 (d4-CH3OH): 3.1(dd,J=6, 18.3Hz,1H); 3.9(dd,J=12.6, i8.3Hz,1H); 5.7(dd,J=S, 12.6Hz,1H); 7.2-7.5(m,7H); 7.7(d J=8.7Hz.2H,) 36 202-5 1730, 1582, 1275, 1206, 1134, 1087 (cVDMSO): 2.2(s，3H); 2.8(dd，J=6.3, 3.05(s,3H); 3.8(dd,J=12.6, 18H2,1H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7.2(m, 6H); 7.7(d,J=9Hz,2H); 13.2(broad s, 1H) 37 192-7 3306, 3231, 1706, 1324, 1158 2.2(s,3H); 3(dd,J=6.3.18Hz,1H); 3.2(broad s, 2H); 3.65(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 3.8(s,3H); 5.4(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7-7.1 (m,6H); 7.6(d,J=8.7Hz,2H) 38 84-90 3308, 3224, 1700, 1317, 1147, 1094 (d4-CH3OH): 3.1(ddtJ-6, 18.3Hzt1H); 3.9(s+dd, 4H); 5.7(dd,J=6, 12.9Hz,1H); 7.2-7.4(m, 7H); 7.75(d,J=8.7Hz.2H) 39 155- 160 1741, 1561, 1260， 1226, 1135, 1089 2.3(s，3H); 3(s，3H); 3.1(dd，J=6, 18.3Hz，1H); 3.75(dd，J=12.6, 18.3Hz，1H); 5.4(dd，J=6， 12.6Hz,1H); 7-7.25(m,6H); 7.7(d,J=8.7Hz.2H) 40 200-5 3431, 3285, 1647， 1592, 1328, 1142 (d4-CH3〇H): 3.1(ddTJ=6, 18.3Hz,1H); 3*.9 (dd,J=12.9, 18.3Hz,1H); 5.7(dd,J=6, 12.9Hz, 1H); 7.2-7.5(m, 7H); 7.75(d,J=8.7Hz,2H) 41 210-5 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141 (d4-CH3〇H): 2.4(s,3H); 3.05(ddtJ=6, 17.7Hz,1 H); 3.8(dd,J=12.9, 17.7Hz,1H); 5.6(dd,J=6, 12.9 Hz,1H);7.2-7.3(m,6H) 7.75(d,J=8.7Hz,2H) 42 128- 132 3440, 3200, 1680, 1590, 1135 2.3(s,3H); 3(s,3H); 3.1(dd,J=6.3.18.6Hzt1H); 3.8(dd,J=12.6, 18.6Hzt1H); 5.4(dd,J=6.3, 12.6Hz，1H); 5.6(寬峰 s，1H); 6.7(b「oad s，1H); 7-7.2(m, 6H); 7.7(d，J=8.7Hz，2H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董） 572898 A7 B7 五、發明説明（32 ) 43 162-4 2220, 1593, 1500, 1389, 1296, 1143 2.3(st3H); 3-3.1 (s+dd,4H); 3.75(dd,J=12.6, 18HZJH); 5.5(dd,J=6.3, 12.6Hzt1H); 7-7.2(m，6H); 7.7(d，J=8.7Hz，2H) 44 152-5 3316, 3240, 1594， 1323, 1178, 1121， 1065, 549 2.2(st6H); 3(ddtJ=6.3, 18.3Hz, 1H); 3.7(dd, J=12.6, 18.3Hz,1H); 4.7(寬峰s，2H); 5.4(dd， J=6.3, 12.6HZJH); 6.95(s+d,J=7.8H2,2H); 7.1(2d,J=7.8, 8.7Hz,3H); 7.7(dJ=8.7Hz,2H) 45 170-5 3360, 3267, 1595, 1507, 1329, 1255, 1159, 619 2.2(sT3H); 3(ddJ=7.2, 18Hz,1H); 3.6-3.8(s+dd，4H); 4.6(寬峰 s，2H); 5.35(dd，J=7.2, 12.9Hz,1H); 6.75(d,J=7.8Hz,1H); 7(s+d,2H); 7.1(dJ=8.7Hz,2H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H) 46 108- 114 3383, 2270, 1595， 1519, 1329, 1277， 1160, 1066 3(ddTJ=6.6 18.3Hz,1H); 3.75(dd,J=12.3, 18.3 Hz,1H); 3.9(s,3H); 5.4{dd,J=6.6, 12.3Hz,1H); 6.95(m,3H); 7.05(d,J=8.7Hz,2H); 7.7(cU=8.7Hz,2H) · 47 157-9 3357, 3267, 1630 1595, 1508, 1330, 1264, 1158, 1066 3.05(dd,J=6.3 , 18Hzf1H); 3.7-3.8(s+dd, 4H); 4.8(寬峰 s，2H); 5.7(dd，J=6.3, 12.9Hz,1H); 6.5-6.7(m,2H); 6.95(t,J=8.7Hz,1H); 7.05(d.J=9Hz,2H); 7.7(d.J=9Hz.2H) 表2 (續) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 48 121-6 3376, 3268, 1593, 1507, 1329, 1160 2.9(ddJ=6, 18Hz,1H); 3.65(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 3.75(s,3H); 3.85(s,3H); 4.9(s,2H); 5.65(dd，J=6, 12.6Hz，1H); 6.35(d，J=8.7Hz，1H); 6.5(s,1H); 6.9(d,J=8.7Hz,1H); 7(d，J=8.7Hz，2H); 7.7(d,J=8.7Hz，2H) 49 179-82 3317, 3231, 15S3, 1507, 1326, 1178 (d^DMSO): 2.95(dd,J=5.4, 18Hz,1H); 3.7-3.8(m,4H); 5.8(dd,J=5.4, 12.6Hz,1H); 6.7(dd,J=8.1, 10.5Hz,1H); 6.9-7.1 (m,6H); 7.6(d,J=8.7Hz,2H) 50 181-3 3348, 3268, 1593, 1321,1165 2.25(s,3H); 2.35(s,3H); 2.85(dd,J=6.9, 18Ηζ,1Η); 3.7(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 5.45(dd,J=6.9, 12.6Hz,1H); 6.5(t,J=54Hz,1H); 6.8-6.9(m,4H); 7(s,1H); 7.65(d,J=9Hz.2H) 51 15S-61 3382, 3285, 1595, 1514, 1328, 1161 3(dd,J=6.3, 17.7Hz,1H); 3.8(dd,J=12.6, 17.7Hz,1H); 4.7(s,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 6.8(m,1H); 6.9(m,1H); 7(d,J=9Hz,2H); 7.75(d,J=9Hz,2H) 52 167-9 3318, 3239, 1593, 1503, 1492, 1321, 1068 (d6-DMSO): 3(dd,J=6.3, 18.3Hz,1H); 3.95(dd,12.9, 18.3Hz,1H); 5.95(dd,J=6.3, 12.9Hz,1H); 7(d,J=8.7Hz,2H); 7.1-7.2(m,4H); 7.55(d,J=8.4Hz,1H); 7.65(d,J=8.7Hz.2H) 53 170-3 3425, 3284, 1595, 1330, 1138 (d6-DMSO): 3.2(dd,J=5.7, 18Hz,1H); 3.9(dd,J=12.9, 18Hz,1H); 6(dd,J=5.7, 12.9Hz,1H); 7.1(m,4H); 7.4-7.7(m,4H); 7.8(d,J=10.8Hz,1H) 54 212-4 3376, 3277, 1597, 1332, 1274, 1132 2.8(dd,J=6.3t 18.5Hz,1H); 3.7(dd,J=13, 18.5Hz,1H); 5.75(ddTJ=6.3, 13Hz,1H); 6.1(s，2H); 6.8(d，J=8.5Hz,2H); 7.2(d，J=8.3Hz，1H); 7.6(d，J=8.5Hz，2H); 7.65(cU=8.3Hz,1HV. 7.9(s,1H) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 572898 A7 B7 五、發明説明（33

55 193-5 3353, 3270, 1593, 1509, 1321, 1141 (d6-DMSO): 2.3(s,3H); 2.9(dd,J=6.1, | 12.2Hz,1H); 3.95(ddJ=12.2, 12.9Hz,1H); | 5.95〈dd, J=6.1, 12.9Hz，1H);6.65(s 錨，1H); 7(d,J=8.8Hz,2H); 7.1-7.2(m,4H); 7.65(d,J=8.8Hz,2H) 56 148-50 3384, 3266, 1593, 1324, 1252, 1166 2.35(s,3H); 2.9(dcU=5.6, 18Hzt1H); 3.7-3.8(m,4H); 4.9(banda ancha.2H); 5.5(dd,J=5.6t 12.6HzJH); 6.6(ddJ=2.2, 8.5Hz，1H); 6.8(sJH); 6,85-S.95(2d，3H); 7.7(d,J=9Hz,2H) 57 157-60 3384, 3346, 3277， 3255, 1596, 1503， 1341, 1158 3(dd,J=6.1, 17.8Hz,1H); 3.7(ddTJ=12.4, 17.8HZJH); 4.75(st2H); 5.6(dd,J=6.1, 12.4Hz,1H); 6.5(t,J=54Hzt1H); 6.8-7(mT5H); 7.7(d,J=8.8Hz,2H) 58 174-7 I 3384, 3261, 1596， 1329, 1117 2.95(dd，J=5.6, 17.3Hz，1H); 3.75(dd，J=12.4， 17.3Hz，1H); 4.7(s 錨 2H); 5.8(dd，J=5.6， 12.4Hz，1H); 6.95(d，J=8.3Hz，2H); 7.2(m，2H); 7.5(d,J=7.5Hz,1H); 7.75(d,J=8.3Hz,2H) 59 105-6 1596, 1510, 1314, 1264, 1150, 845 3(s+dd, 4H); 3.6 (dd, J=12.2, 17.6Hz, 1H); 5.6 (dd, J=6.2, 12.2Hz, 1H); 6.65 (t, J=9Hz, 1H); 6.75 (t, J=8Hz, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.8 (d, J=8.3Hz, 2H) 60 157-9 3354,.3263, 1594, 1325, 1122, 753 2.95(dd,J=6.6, 18.5Hz,1H); 3.85(dd,J=12.7, 18.5Hzt1H); 4.8(st2H); 5.8(dd,J=6.6, 12.7Hz,1H); 6.9-7(m,3H); 7.1-7.3(m,2H); 7.45(d,J=7.8Hz,1H); 7.7(d,J=8.6Hz.2H) 61 180-5 3407, 3295, 15S3, 1334, 1161 (CI4-CH3OH): 3.2(dd,J=6.3, 18.1Hz,1H); 3.95(dd(J=12.9, 18.1Hz,1H); 6(dd,J=6.3, 12.9Hz,1H); 7.2(dfJ=8.8Hz,2H); 7.3(m,2H); 7.4(d，J=10.3Hz,1H): 7.8(d，J=8.8Hz,2H) 62 154-60 3406, 3262, 15S3, 1330, 1155 2.4(s,3H); 2.9(dd,J=6.6, 17.8Hz,1H); 3.75(ddJ=12.7, 17.8Hz,1H); 4.8(st2H); 5.5(dd，J=6.6, 12.7Hz，1H); 6.8-7(m，5H); 7.7(d,J=8.8Hz,2H) 63 166-7 3430, 3298, 15S3, 1508, 1334, 1161, 1123 2.3(s,3H); 3(dd,J=6.3, 18.3Hz,1H); 3.75(dd,J=12.7, 18.3Hz,1H); 4.65(s,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.7Hz,1H); 6.85-7(m,3H); 7.05(d，J=8.8Hz，2H); 7.7(d,J=8.8Hz，2H) 64 172-4 3302, 1722, 1593, 1506, 1337, 1165 2(s,3H); 3(dd,J=6.6, 18Hz,1H); 3.8(ddtJ=12.9, 18Hz,1H); 5.7(dd,J=6.6, 12.9Hzt1H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7.1 (m,3H); 7.85(d,J=8.7Hz,2H); 8.1(s,1H) 65 117-21 1594, 1492, 131 〇， 1257, 1154, 1063 2.95(dd,J=7.3, 17.8Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.7, 17.8Hz,1H); 5.45(ddtJ=7.3, 12.7Hz,1H); 6.8(d,J=8.8Hz,2H); 7.1(d,J=8.8Hzt2H); 7.4(d,J=8.3Hz,2H); 7.9(d,J=8.3Hz,2H) 66 114-5 1598, 1503, 1275, 1156, 1079, 749 2.95(dd,J=7.6, 17.8Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(ddTJ= 12.7, 17.8Hz,1H); 5.45(dd,J=7.6, 12.7Hz,1H); 6.9(m,3H); 7.15(U=7.8Hz,2H); 7.4(d,J=8.1 Hz,2H); 7.9(d.J=8.1 Hz.2H) A \—/ S N C /V 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 6 3

釐 公 7 9 2 X 572898 A7 B7 五、發明説明（34 ) 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 67 98-9 1606, 1503, 1317, 1148, 1123, 762 3(s+dd,4H); 3.65(dd,J= 13.1, 17.1Hz,1H); 5.8(dd,J=7.6, 13.1Hz.1H); 6.9(m,2H); 7(t,J=8.1Hz,1H); 7.3(dTJ=8.1Hz,2H); 7.45(tJ=8.3Hz,1 H); 7.8(d,J=8.1 Hz,2H) 68 2.3(s,3H); 3(m,4H); 3.5(ddJ= 11.7, 17.1Hz, 1H); 5.45(t，J=11.7Hz，1H); 6.75(d，J=8.5Hz，1H); 7(d，J=8.5Hz，1H); 7.1(s，1H); 7.45(d，J=8Hz，2H); 7.9(d，J=8Hz，2H) 69 116-7 1616, 1587, 1498, 1310, 1155, 828 2.9(dd,J=7.5, 16.8Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.7, 16.8Hz,1H); 5.4(dd,J=7.5, 12.7Hz；1H); 6.6(m，2H); 6.7(d，J=11Hz，1H); 7.1(dd，J=7.6, 14.9Hz,1H); 7.4(d,J=8Hz,2H); 7.9(d,J=8Hz,2H) 70 114-6 1597, 1315, 1149， 1072, 959, 789 2.25(st3H); 2.9(dd,J=7.6, 17.8Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(00,J= 12.9, 17.8Hz,1H); 5.45(ddtJ=7.6, 12.9Hz,1H); 6.6(dtJ=7.8Hz,1H); 6.7(d,J=7.8 Hz，1H); 6.9(s，1H); 7(t，J=7.8Hz，1H); 7.45(dJ=8Hz,2H); 7.9(cU=8Hz,2H) 71 132-3 1601, 1509, 1314, 1154, 1113, 809 2.2(s，3H); 2.3(s，3H); 3(m，4H); 3,5(dd，J= 11.7, 16.5Hz, 1H); 5.4(ttJ=11.7Hz,1H); 6.8(m,2H); 6.9(s,1H); 7.5(d,J=8Hz.2H); 7.85(d,J=8Hz.2H) 72 2.95(s,3H); 3.15(dd,J=6.5, 17.8Hz,1H); 3.65(dd,J= 12.7, 17.8Hz,1H); 5.95(dd,J=6.5, 12.7Hz，1H); 6.95(d，J=7.8Hz，1H); 7.1(t，J=7.3Hz，1H); 7.2(m,2H); 7.35(dJ=8.3Hz,2H); 7.8(d.J=8.3Hz.2H) 73 2.3(s，3H); 3(s+dd,4H); 3.5(dd，J= 11.7， 17.8Hz,1H); 5.5(t,J=11.7Hzt1H); 6.85 (d,J=7.8Hz,1H); 7(m,2H); 7.1(d,J=6.1Hzt1H); 7.5(dJ=8.3Hz,2H); 7.85(d,J=8.3Hz.2H) 74 3(s,3H); 3.15(dd,J=5.9, 17.8Hz, 1H); 3.7(dd,J= 11.7, 17.8Hz, 1H); 5.95(dd,J=5.9, 11.7Hzt1H); 7.05(m,2H); 7.2(s,1H); 7.3(d,J=8.1Hzt2H); 7.8(dJ=8.1Hz.2H) 75 173-4 3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, I 1121, 1099, 855 3(ddtJ=6.3, 11.4Hz,1H); 3.8(dd,J=11.4, 12.SHZ, 1H); 4.8(s 錨 2H); 5.7(dd，J=6.3， 12.6Hz,1H); 6.8-6.95(mt2H); 7-7.1(m,3H); 7.7(d,J=8.7Hz.2H) 76 173-4 3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329， 1121, 1099, 855 3(ddtJ=6.3, ΙΙ.ΛΗζ,ΙΗ'); 3.8(dd,J=11.4, 12.6Hz, 1H); 4.8(s 錨 2H); 5.7(ddtJ=6.3, 12.6Hzt1H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7.1(m,3H); 7.7(d.J=3.7Hz,2H) 77 113-5 1508, 1315, 1155, 1133, 1067, 831 2.9(dd,J=8.4, 17.4Hz.1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.6, 17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=8.4, 12.6Hzt1H); 6.9(m,4H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.95(d,J=8.4 Hz.2H) 78 113-4 1508, 1315, 1155, 1133, 1067, 827 2.9(dd,J=8.4, 17.4Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.6, 17.4Hzt1H); 5.4(dd,J=8.4, 12.6Hz,1H); 6.9(m,4H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.95(d,J=8.4 Hz,2H) -37- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 舄 本 頁

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 572898 A7 B7 五、發明説明（35 ) 本發明產物係強效具口服活性之消炎劑及C0X-2之選 擇性抑制劑，具有明顯之止痛活性、不具有潰瘍生成效果 而於實驗性關節炎測試中極具活性。為了證明此等活性， 例示某些藥理檢定。 於大白鼠之發炎滲出液及黏膜中抑制前列腺素之合成 此檢定中，在經口用藥之後，證明C0X-2之選擇性抑 制的同時，亦證明消炎活性，而對於胃前列腺素無影響。 該檢定係藉著修飾 O.Tofanetti 等人（Med.Sci.Res· 1989,17,745-746) 所述之方法而進行。所研究之產物於40毫克/公斤之原始 普檢劑量下經口用藥◦處理後一小時，將大白鼠麻醉，將 浸潰於鹿角菜中之海棉皮下植入於肩間區中◦植入後六小 時，將大白鼠處死，取出肩間海棉及胃黏膜◦其次，藉免 疫檢定針對各個試樣測定PGE2含量，一是海棉滲出物，而 另一係胃黏膜。發炎滲出物中PGE2之抑制同時證明COX-2 及C0X-1抑制劑之消炎活性，而胃黏膜中PGE2之抑制係視 為C0X-1抑制效果。 經濟部中央標命局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表3列示使用實施例3之化合物所得的結果，表4列出 ED-50(有效劑量-50)及其選擇性◦其係為較參考產物強效之 消炎劑。 表3 — C0X-2/C0X-1體内活性 產物(劑量40毫克/公斤，P〇） PGE2之抑制 發炎滲出物 胃黏膜 實施例3 92% 0 美洛西卡(Meloxicam) 97% 65% 拿布美同(Nabumetone) 93% 0 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572898 A7 B7 五、發明説明（36 ) 表4 — C0X-1/C0X-2於體内之活性的ED-50 產物 PGE2之抑制之ED-50 發炎滲出物 胃黏膜 實施例3 3.6 >40 拿布美同(Nabumetone) 11.0 >40 對於以熱剌激已預先發炎之大白鼠爪的止痛活性 此檢定中，使用 K.Hargreaves 等人（Pain，1988, 32,77-78)所描 述之方法偵測於大白鼠體内之止痛活性◦首先，將鹿角菜 之懸浮液注射於每隻老鼠之右後爪。兩小時後，經口給用 40毫克/公斤之普檢劑量。處理後兩小時，於老鼠之各後 爪底上施加熱源，測定取出所測定之爪所花費之時間◦藉 著比較注射鹿角菜之鼠爪的痛覺過敏百分比與另一後爪者 以測定痛覺過敏性◦此等以產物處理之組之痛覺過敏値與 僅使用媒質處理之組比較以計算止痛活性。 表5中列出使用實施例3化合物所得之結果，表6列出 ED-50，顯示此產物於對抗熱痛覺過敏之活性檢定中之活 性較其他COX-2選擇性抑制劑高。 表5 —對於熱刺激之痛覺過敏的止痛活性 產物(劑量=40毫克/公斤，PO) 活性％ 實施例3 100% 尼美沙里(Nimesulide) 97% 拿布美同(Nabumeton) 95% 表6 —對於熱刺激之痛覺過敏的止痛活性之ED-50 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572898 A7 B7 五、發明説明（37) 產物 ED-50(毫克/公斤，P〇) 實施例3 0.2 尼美沙里(Nimesulide) 1.0 拿布美同(Nabumeton) 2.1 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 腸胃效應（GI):於承受冷應力之大白鼠體内誘導潰瘍 此檢定中，於經口用藥之後測定可能之潰瘍效應◦此 時使用 K.D.Rainsford(Agentand action，1975,5,553 -558)所述方法之改 良方法◦首先，大白鼠經口服用不同劑量之所研究產物。 歷經兩小時後，大白鼠放置於-15 °C之箱型冷凍器中歷經1 小時◦之後於室溫下放置1小時◦將動物處死，取出胃 部◦該胃部保持於鹽水溶液中歷經15分鐘。此時，使用 Project C.S.V.對1.2影像分析器針對各個胃部測定胃潰瘍表面 積百分比◦使用劑量-反應之線性回歸分析測定各產物不 導致潰癌之最向劑量。 實施例3化合物所得結果列示於表7中。已知不具有 引發潰瘍之效應，即使於極高劑量下亦然，如COX-2選擇 性產物所預測。另一方面，戴克若分那（dichlorophenac)及皮 若西卡（piroxicam)兩種選擇性C〇X_1抑制劑皆於極低劑量下 即具有潰癌效應。 表7 —於承受應力之大白鼠體内之潰癌誘導性 產物 未導致潰瘍之最高劑量(毫克/公斤，P〇） 實施例3 >80 戴克若分那(dichlorophenac) 1.2 皮若西卡(piroxicam) 1.7 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------1^.裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572898 A7 ______B7 五、發明説明（38) 大白鼠體内之抗關節炎活性 此研究係測試實施例3化合物於大白鼠體内之抗關節 炎活性。此時，使用B.J.Jaffee等人所述之方法（八弘_ and 。 首先 ，於 大白鼠 左後爪 底注射 以― 佐 釗（诸浮於大旦油中之潰瘍分枝菌）◦經14曰之後，當未注 射之爪發生二次發炎（視為實驗性關節炎）時，使用所研究 二產物處理或使用供對照組使用之媒質處理◦實施例3之 化合物係於10毫克/公斤/日之劑量下經口用藥歷經丨丨日。 測疋最後一日中二次發炎之爪的體積◦藉著比較該爪之平 均體積與使用實施例3化合物及對照組處理五日之組別的 二次發炎爪部之平均體積。 所得結果顯示實施例3化合物具有高度抗關節炎性， 使用10耄克/公斤/日po處理可抑制二次發炎，即抗關節炎 活性71百分比。 基於其良好藥物動力性質，本發明吡唑啉衍生物可 令人滿意地使用於人類及動物之治療，尤其是用以治療發 炎（消炎釗及用以治療發炎所併發之其他疾病的諸如抗關 節炎劑、用以疼痛及偏頭痛之止痛劑、或用以治療發熱之 退熱劑。 於人類治療用途中，本發明化合物之用藥劑量係依欲 治2疾病之嚴重性的函數而變化。劑量一般係介於1〇〇及4 〇〇笔克/日艾間。本發明化合物可例如於膠囊、錠劑、或 注射溶液或懸浮液形式下用藥。 以下例示兩種含有本發明化合物之醫藥組成物 -41- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（- -- ---------装 訂 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 572898 A7 B7 五、發明説明（39 ) 醫藥調配物 錠劑之配方實例 實施例3 50毫克 玉米粉 16毫克 膠態二氧化矽 1毫克 硬脂酸鎂 1毫克 Povidine K-90 3毫克 預先膠凝化之澱粉 4毫克 微晶纖維素 25毫克 乳糖 200毫克 膠囊配方實例 實施例3 100毫克 玉米粉 20毫克 膠態二氧化矽 2毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 200毫克 ---------0^ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 572898 第088108709號申請案92年5月30日完整修正本 修正 j 本年月日補充：…「 、* .d > I (01) 申請專利範圍： 1、一種具有通式（I)之吡唑啉衍生物

   R8 R7 R1

   其中 Ri表示氫原子、曱基、氟甲基、二氟曱基、三氟甲 基、羧酸、具有1至4個碳原子之底羧酸酯、羧醯胺 或氰基， 表示氫或甲基， R3、R4、R7及1^8相同或相異，而表示氫原子、氣、 氟、曱基、三氟甲基或曱氧基， R5與1?6中之一者表示氫原子、氯或氟、曱基、三氟 甲基、曱氧基或三氟甲氧基，而另一者表示甲基磺醯 基、胺基確醯基或乙醯胺基續醯基， 先決條件為當Ri表示曱基時，則： R2表示氫原子或甲基， 1?3與1?8相同或相異，而表示氫原子、氯或氟、曱基 或三氟甲基， 1表示氫或氟原子、曱基、三氟甲基或曱氧基， r5表示氟原子、三氟曱基、三氟曱氧基，甲基磺醯 43 (02) (02)572898 基或胺基續總基5 R6表示氫、氣、氟原子、甲基、三氟曱基、曱氧基、 三氟曱氧基、曱基石黃驢基或胺基石黃酿基’ 先決條件為R5與R6中之一者表示甲基磺醯基或胺基 磺醯基；且 R7表示氫、氣或氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基； 及其生理上可接受之鹽。 2、如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 〔1〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(4-甲苯基）-3-三氟甲基-1 Η -吹吐 〔2〕卜（4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-甲基-5-(4_甲苯 基）-3-三氟曱基-1Ηϋ:σ坐 〔3〕1-(4 -胺石黃酸苯基）-5-(2，4 -二氟苯基）-4，5-二 氮-3-三氟曱基-1Η-ρΛσ坐 〔4〕4，5-二氫-1-(4-曱笨基）-5-(4-曱磺醯苯基）-3-三氟甲基-1Η-ρΐ^σ4 〔5〕1-(4-胺石黃酿苯基）-4’ 5_二氮_5_苯基_3_三氣甲 基-1Η -咐*。坐 〔6〕4，5-二氫-5-苯基-1-(4-甲石黃醯苯基）-3-三氟甲 基-1Η -咐* σ坐 〔7〕4，5-二氫-5-(4-曱苯基）-1-( 4-甲磺醯苯基）-3-三氟甲基-1Η -吹σ坐 〔8〕1-(4 -胺石黃酿苯基）-4，5_二氫- 5- (4 -氟苯基）-3_ 三氟曱基-1Η - ρ比唾 44 (03) (03)572898 〔9〕4，5-二氫-5-(4-氟笨基）-1-(4-曱磺醯苯基）-3-三氟曱基-1 Η -p比〇坐 〔10〕4，5-二氫-1-(4-氟苯基）-5-( 4-曱磺醯苯基）-3 三氟曱基-1 Η -吹唾 〔11〕1-(4-胺磺醯苯基）-5-(3，4-二氟苯基）-4，5-二 氫-3-三氟曱基_1Η_ρ比吐 〔12〕5-(2，4-二氯苯基）-4，5-二氫-1 -（4-曱磺醯苯 基）_3_三氟甲基_1H_吡唑 〔13〕1-(4 -胺續S蓝苯基）一5-(二氯苯基）-4，5 -二氫-3-三氟甲基- 〔14〕1-（4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(2-甲苯基）-3-三氟曱基-111-吹吐 〔15〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-( 3-甲苯基）-3-三氟甲基-坐 〔16〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(2-氟苯基）-3-三氟甲基-1 Η -吹°坐 〔17〕4，5-二氫-5-(2-氟苯基）-卜（4-甲磺醯苯基）-3-三氟甲基-1Η -咐* °坐 〔18〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(3-氟苯基）-3-三氟曱基-1Η -吹σ坐 〔19〕4，5 -二氫-5 -（3 -氟苯基）-1 -（4 -甲石黃酿苯基）- 3-三氟甲基-1Η - ?比σ坐 〔20〕1-(4-胺磺醯苯基）-4, 5-二氫-5-(4-甲氧苯基）- (04) (04)572898 3-三氟甲基-1H-吡唑 〔21〕1-(4-胺磺醯苯基）-5-(3_氯-4-氟苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔22〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧苯基）-1Η-吡唑 〔23〕1-(4 -胺石黃3盘笨基）-5-(2，3 -二氟笨基）-4，5-二 氮-3_三氣甲基-1H -°比°坐 〔24〕1-(4-胺磺醯苯基）-4,5-二氫-5-(2,4-二甲笨 ® 基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔25〕5-(3，4-二氟苯基）-4，5-二氫-卜（4-曱磺醯笨 基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔26〕1-(4-胺磺醯笨基）-4, 5-二氫-5-(4-氟苯基）-3-甲基-1H-吡唑 〔27〕4，5-二氫-5-(4-氟笨基）-3-甲基-1-( 4-甲磺醯 苯基）-1Η-叱唑 〔28〕卜（4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-3-甲基-5-（4-甲 φ 苯基）-1Η-吹唑 〔29〕4，5-二氫-3-甲基-5-(4-曱苯基）-卜（4-甲磺醯 苯基）-1Η-叱唑 〔30〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-3-甲基-5-(4-三 氟甲苯基）-1H-吡唑 〔31〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-苯基-1H-吡唑 〔32〕4，5-二氫-5-苯基-1 -（4-曱磺醯苯基）-1Η-吡唑 〔33〕4，5-二氫-3-甲基-卜（4-曱磺醯苯基）-5-(4-三 46 (05) (05)572898 氟甲苯基）-1 Η -咕σ坐 〔34〕1-(4-胺磺醯苯基）-4,5-二氫-5-(4-甲苯基）-111- 口比嗤-3 -敌酸 〔35〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5苯基-1Η-吡唑-3 羧酸 〔36〕4, 5-二氫- 5-(4 -甲苯基）-1-( 4-甲磺醯苯基）-1Η-ρ比哇-3 -叛酸 〔37〕卜（4-胺磺醯笨基）-4,5-二氫-5-(4-甲苯基）-1[1- 口比唾-3 -叛酸曱酷 〔38〕1_(4_ 胺石黃 笨基）_4 ’ 5_ 二氮 _5_ 苯基-111_?1比°坐_ 3-羧酸曱酯 〔39〕4, 5-二氫-5-(4-曱苯基）-1-(4-甲磺醯苯基）-1H-吡唑-3-羧酸曱酯 〔40〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-苯基-1H-吡唑-3-羧醯胺 〔41〕：!-（4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-（曱苯基）-1Η-p比°坐_ 3 _叛酿胺 〔42〕4,5-二氫-5-(4-曱苯基）-1一（4-甲石黃酿苯基）-111 — 吡唑-3 -羧醯胺 〔43〕3-氰基-4，5-二氫-5-(4-甲苯基）-1-(4-甲磺醯 苯基）-1H—比唑 〔44〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(3，4-二甲苯 基）-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔45〕1 -（4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(3-甲基-4- (06) (06)572898 氧苯基）-3-三氟曱基-lH-pita坐 〔46〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(3-氟-4-甲氧 苯基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔47〕1_(4 -胺石黃媪苯基）-4，5 -二氫-5-（2 -氟甲氧 苯基）-3 -三氟甲基-lH-p比〇坐 〔48〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-( 2，4-二甲氧 苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔49〕1-（4 -胺石黃酸苯基）-4，5 -二氫(4_氟-2_甲氧 苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔50〕1-(4-胺磺醯苯基）-3-二氟曱基-4, 5-二氫-5-( 2， 4-二曱苯基）-1Η-吡唑 〔51〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(2，3，4-三氟 苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔52〕卜（4-胺磺醯苯基）-5-(2-氣-4-氟苯基）-4，5-二 氮_3-三氟甲基-1H-坐 〔53〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-( 2-氟-4-三氟 甲苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔54〕1-(4-胺磺醯苯基）-5-〔 2，4-(雙三氟甲基）苯基〕 -4，5-二氮-3-三氟曱基-111-口比〇坐 〔55〕1-(4-胺磺醯苯基）-4, 5-二氫-5_(2-甲基_3_氟 苯基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔56〕1-(4-胺磺醯苯基）-4, 5-二氫-5 -（2-甲基-4-甲 氧苯基）-3-三氟曱基-1H-吨唑 〔57〕1-(4-胺磺醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基）-3-三氟 48 (07) (07)572898 曱基-4，5 -二氫-1H -口比°坐 〔58〕1-(4-胺績驢笨基）-4，5-二氫-5-(4 -氟-2-三氟 甲苯基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔59〕1-(2，4-二氟苯基）-4，5-二氫-5-(4-甲磺醯 基）-3-三氟甲基-1H-吡唑 〔60〕1-(4-胺磺醯苯基）-5-( 2-氣笨基）-4，5-二氫-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔61〕1-(4-胺磺醯苯基）-5-(4-氯-2-氟苯基）-4，5-二 氯三氟曱基-丨幵-吹吐 〔62〕1-(4-胺磺醯笨基）-4，5-二氫-5-(4-氟-2-甲苯 基）-3-三氟甲基坐 〔63〕1-(4-胺磺醯苯基）-4，5-二氫-5-(2-氟-4-曱苯 基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔64〕1-(4-乙醯磺醯笨基）-5-(2，4-二氟苯基）-4，5-二氮_3_三It曱基-1H-峨σ坐 〔65〕1-(4-氣苯基）-4，5-二氫-5-(4-曱磺醯苯基）-3-三氟曱基-1Η -吼σ坐 〔66〕4，5-二氫-卜苯基-5-(4-甲磺醯苯基）-3-三氟曱 基-1Η - p比〇坐 〔67〕4, 5-二氫-1-(2-氟苯基）-5-(4-曱磺醯苯基）-3-三氟曱基-1Η -咐*ϋ坐 〔68〕1-(4-氣-2-曱苯基）-4,5-二氫-5-(4-甲磺醯苯 基）-3-三氟甲基-1Η -吹°坐 〔69〕4，5-二氫-1-(3-氟苯基）-5-(4-曱磺醯苯基）-3 (08) (08)572898 三氟曱基-1 Η -咕〇坐 〔70〕4，5-二氫-1-(3-曱苯基）-5-( 4-甲磺醯苯基）-3-三氟曱基-1 Η -晚唾 〔71〕4，5-二氫-1-(2，4-二曱苯基）-5-(4-甲磺醯笨 基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔72〕卜（2-氣笨基）-4，5-二氫-5-(4-甲磺醯苯基）-3-三氟曱基-1 Η - 3比。坐 〔73〕4，5-二氫-1-( 2-曱笨基）-5-(4-曱磺醯苯基）-3-三氟甲基-1Η -吹°坐 〔74〕1 -（2，4-二氯苯基）-4，5-二氫-5-（4-甲磺醯苯 基）-3-三氟甲基-1Η-吡唑 〔75〕（ + )-1-( 4-胺醯磺醯苯基）-5-(2，4-二氟苯基）-4， 5-二氮~·3 -三氟甲基-1Η-ρΛσ坐 〔76〕（-)-1-(4_胺醯磺醯苯基）-5-(2, 4-二氟苯基）-4， 5-二氫-3-三氟曱基-1Η-ρΛσ坐 〔77〕（ + )-4，5-二氫-1-(4-氟苯基）-5-（4-曱磺醯苯 基）-3-三氟曱基-1H -咕°坐 〔78〕（-)-4，5-二氫-1-(4-氟苯基）-5-(4-甲磺醯苯 基）-3-三氟曱基-1H-吡唑 〔79〕4，5-二氫-5-(4-甲磺醯苯基）-3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯σ坐； 及其生理上可接受之鹽。 3、一種配製劑如申請專利範圍第1項之通式（I)吹°坐#衍 生物的方法，其特徵為通式（Π )化合物 572898 弟088108709號申請專利範圍替換修正百 修正 本年月日 （09) 補充 92J.2. - 9

   (II)

   八中表示氫原子、甲基、氟甲基、二 氟曱基或羧酸基，^2、1、1及1具：土 ’ 範圍第^項相同之定義，與驗或鹽形式申請專; 基胼反應 ^式（HI)苯

   Μ R8具有與申請專利範圍第1項相同 其中 定義。 4

   …種製備如中料利範”丨項之通式⑴吼唾淋 生物的方法’其中Ri表示具有少於4 4個碳原子 烧基幾酸醋而mHUW" 晴專利範圍第Μ之定義，其特徵為使其"丨表示 酸基(C00H) * R2、R3、R4、H ' R,及 R8 具有如申 請專利範圍第1項之定義之通式⑴化合物與適當之 以形成對制基氯化物之試劑反應，以形成醯基氯价 之後於有機驗諸如二乙胺或p比咬存在下使用具赛 51 572898 罘〇881ϋ87〇9唬申請專利範圍替換修正頁

   (10) 1至4個碳原子之脂族醇進行酯化反應，或使羧酸直 接與對應之以氣態氣化氫飽和之無水醇反應。 、一種製備如申請專利範圍第1項之通式（丨）吡唑啉衍 生物的方法，其中Ri表示羧醯胺基而R2、R3、R4、R5、 h、R?及Rs具有如申請專利範圍第1項之定義，其特 徵為其中R!表示羧酸基（(：〇〇1〇而h、h、I、1、Re、 ^及Rs具有如申請專利範圍第1項之定義之通式（I) 化合物與適當之用以形成對應酿基氣化物之試劑反 應’之後與氨反應。 種衣備如申請專利範圍第1項之通式（I)吡唑啉衍 ^物的方法’其中Rl表示氰基而R2、R3、R4、R5、R6、 具有如申請專利_ 1項之定義，其特徵為 ;:Rl表示_胺基而m、R5、R6、m8 適當專利範圍第1項之定義之通式⑴化合物與 7 、一二制W形成對應氰基化物之試劑反應。 種▲備如申諳I未丨益 生物的方法，其中R、R項之通式⑴㈣淋衍 如申請專利範圍第i項之2^、R4、I R8具有 基或R、d 、之疋義，R6表示乙醯胺基磺醯 圍第1項之2定I3、、L U I具有如申請專利範 其中R!、R^r、I表不乙酿胺基石夤醯基，其特徵為 圍第1項之定羞3品I 1、R?及Κδ具有如申請專利範 表示胺酿基或其中mi 8具有如申請專利範圍第1項之定義而^表 52 572898 第088108709號申請專利範圍替換修正頁

   不胺磺醯基之通式（I)化合物與適當之用以形成對應乙 si胺基磺醯基化物之試劑反應。 種製備具有鏡像異構純度之如申請專利範圍第1項 之通式（I)吡唑啉衍生物的方法，其特徵為使用對掌性 靜止相進行層析或使用具有鏡像異構純度之酸形成鹽 而解析通式（I)化合物之消旋混合物。 9 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I)吡唑啉衍 物之生理上可接受之鹽的方法，其特徵為使通式（1) 化合物與無機酸或與有機酸於適當之溶劑存在下反 應。 !〇、-種用於哺乳類（包括人類）體内供治療發炎及供治療 其他與發炎相關的疾病及其他由環氧酶_2所調節的病 變或可藉著抑制環氧酶-2環氧而得到療效的病變之醫 藥組成物，其特徵為其含有一種如申請專利範圍第1 及2項之通式（I)吡唑啉衍生物或其生理上可接受之 鹽’及藥學上可接受之賦形劑。 11、如申請專利範圍帛10狀醫藥組成物，其係用以於 哺乳類（包括人類）體内治療關節炎。 如申咕專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其係用以於 哺乳類（包括人類）體内治療疼痛。 心如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係用以於 哺乳類（包括人類）體内治療發燒。 53