ES2278503B1 - Epoxidacion de cetonas alfa, beta - insaturadas. - Google Patents
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Abstract
Epoxidación de cetonas {al}, {be}-insaturadas. La invención se relaciona con la epoxidación estereoselectiva de cetonas {al}, {be} -insaturadas que soportan sustituyentes que quitan electrones y los 5-fenil-4,5-dihidro-pirazoles quirales obtenidos de los mismos.
Description
Epoxidación de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas.
La presente invención se relaciona con la
síntesis estereoselectiva de epóxidos de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas. Los epóxidos se
utilizan como bloques de construcción en la síntesis de numerosos
compuestos quirales, tales como los
5-fenil-dihidropirazoles
(5-fenil-pirazoles) que tienen
actividad farmacéutica y herbicida. En este sentido puede hacerse
referencia a, por ejemplo, Jahn y Wagner-Jauregg,
Arzneimittel-Forschung (Drug Res.),
24:494-499 (1974), DE-A 10 2004 010
545, EP-A 438 690, EP-A 466 408,
EP-A 532 918, EP-A 811 614, US
4.927.452, US-A 2004-0034082, WO
93/24463 y WO 02/00651.
En particular, los epóxidos de acuerdo con la
invención pueden ser utilizados como intermediarios en la síntesis
enantioselectiva de
1,5-diaril-3-trifluorometil-\Delta2-pirazolinas,
los cuales exhiben actividad antiinflamatoria o son útiles en la
prevención o el tratamiento de enfermedades de células
proliferetivas. En este sentido puede hacerse referencia a, por
ejemplo, L. Salgado, Chirality (2004), 16(5),
302-308; C. Calvet y colaboradores, Electrophoresis
(2002), 23(11), 1702-1708; C.
Pérez-Maseda y colaboradores, Electrophoresis
(2003), 24(9), 1416-1421;
Pérez-Maseda y colaboradores, Bioforum International
(2002), 6(5), 275-277; R.F. Reinoso y
colaboradores, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Análisis
(2001), 24(5-6), 897-911;
Reinoso y colaboradores, Biopharmaceutics & Drug Disposition
(2001), 22(6), 231-242; WO 99/62884; WO
2002/102781; y WO 2002/080909.
Se conoce por el estado previo de la técnica,
que los alquenos ordinarios pueden epoxidarse con cualquiera de un
cierto número de perácidos, entre los cuales el ácido
m-cloroperbenzóico ha sido el más utilizado
(reacción Prilezhaev). El perácido actúa como un
electrófilo, y por lo tanto, los grupos donadores de electrones en
la olefina aumentan la velocidad de la reacción. Los dienos
conjugados pueden epoxidarse, aunque la reacción es más lenta que
para las olefinas correspondientes. Los epóxidos también pueden
prepararse por tratamiento de las olefinas con oxígeno o con un
peróxido de alquilo, catalizado por un complejo de un metal de
transición tal como V, Mo, Ti o Co. Como los alquenos
ordinarios, los ésteres \alpha,\beta-insaturados reaccionan normalmente con perácidos, para producir ésteres glicídicos.
ordinarios, los ésteres \alpha,\beta-insaturados reaccionan normalmente con perácidos, para producir ésteres glicídicos.
La epoxidación estereoselectiva de olefinas
también es conocida en el estado de la técnica. En la epoxidación
Sharpless, los alcoholes alílicos se convierten en epóxidos
ópticamente activos en un porcentaje superior al 90% de exceso
enantiomérico, por tratamiento con hidroperóxido de
tert-butilo (TBHP), tetraisopropóxido de titanio y
tartrato de dietilo ópticamente activo. Los alquenos ordinarios
(sin un grupo OH alílico) han sido epoxidados enantioselectivamente,
por ejemplo con hipoclorito de sodio y un catalizador de un complejo
manganeso ópticamente activo (método Jacobsen).
Sin embargo, en contraste con los alquenos
ordinarios, las cetonas \alpha,\beta-insaturadas
generalmente no producen epóxidos cuando se las trata con perácidos,
pero se pueden epoxidar con H_{2}O_{2} alcalino. Esta es una
adición nucleofílica, que implica el ataque por HO_{2}^{-}.
Otros reactivos también han sido descritos como oxidantes adecuados
en la epoxidación de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas, entre los cuales se
encuentran los dioxiranos, el percarbonato de sodio (SPC) y el
TBHP.
Se conocen diferentes enfoques en el estado de
la técnica para la epoxidación estereoselectiva de las cetonas
\alpha,\beta-insaturadas. Por ejemplo, se ha
reportado que los alquil peróxidos no quirales, junto con el
(+)-tartrato de dietilo ópticamente activo como un
auxiliar quiral, producen buenas enantioselectividades (C.L.
Elston, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
410-1). Otros desarrollos incluyen el uso de
oxígeno moleculár y de dietilzinc en presencia de
(R,R)-N-metilpseudoefedrina (D.
Enders y colaboradores, Angew Chem. Int. Ed. 1996, 35, 1725) o
de derivados polibinaftilo ópticamente activos (B. Lygo y
colaboradores, Tetrahedron Lett. 1999, 55, 6289). Los
poliaminoácidos han sido descritos como catalizadores eficientes
para la epoxidación asimétrica de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas en presencia de
percarbonato de sodio (J. V. Allen y colaboradores,
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5417-20). También
parecen ser reactivos promisorios para las epoxidaciones
asimétricas los dioxiranos quirales generados in situ a
partir del peroxomonosulfato de potasio y de las cetonas quirales
(R. Curci y colaboradores, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984,
44, 5169). El compuesto derivado de la fructuosa desarrollado por
Shi y colaboradores ha sido extensamente utilizado (Z. -X
Wang y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
11224-35). Otros desarrollos incluyen a las cetonas
cíclicas quirales C_{2} simétricas derivadas a partir de un
1,1'-bisnaftaleno apropiadamente modificado (D.
Yang y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
491-2).
Los numerosos métodos considerados útiles en la
epoxidación de cetonas \alpha,\beta-insaturadas,
han sido desarrollados para cetonas
\alpha,\beta-insaturadas ordinarias como
sustratos, tales como enonas aril y/o alquil sustituidas. En
particular, la mayoría de estas referencias tienen que ver con la
epoxidación asimétrica de chalcona
(Fenil-CO-CH=CH-Fenil)
y/o cetonas \alpha,\beta-insaturadas alquil
sustituidas (por ejemplo,
R-CO-CH=CH-Fenil y
Fenil-CO-CH=CH-R).
Los sustratos de este tipo usualmente proporcionan enantiómeros
enriquecidos con los epóxidos deseados con alto rendimiento.
Además, cuando la epoxidación se realiza en forma estereoselectiva,
usualmente puede obtenerse un exceso satisfactorio de enantiómero,
aunque se ha reportado que la naturaleza de los sustituyentes de
las cetonas \alpha,\beta-insaturadas puede
tener una gran influencia en la enantioselectividad de la
epoxidación.
Sin embargo, la epoxidación de los sustratos
deficientes en electrones, este es, las cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que soportan a los
sustituyentes que quitan electrones, tales como
CF_{3}-CO-CH=CH-Fenil,
no ha sido reportada hasta ahora y permanece como un tópico
desafiante en la síntesis estereoselectiva.
Los inventores de la presente invención han
llevado a cabo numerosos experimentos que revelan que la
epoxidación de cetonas \alpha,\beta-insaturadas
que soportan sustituyentes tales como -CF_{3}, -CCl_{3},
-CH_{2}N-O_{2} y similares, se enfrenta con
difíciles problemas, particularmente cuando se realizan en forma
estereoselectiva. Sin el ánimo de estar atados con ninguna teoría,
parece que estos problemas son causados por la naturaleza de esos
sustituyentes que quitan electrones que exhiben un efecto inductivo
negativo debido a la alta electronegatividad de los átomos
involucrados, pero sin un efecto mesomérico positivo, entre otras
cosas debido a la ausencia de cualquier átomo de carbono con
hibridación sp^{2} en las proximidades.
En realidad, muchos de los métodos anteriores
del estado de la técnica que han sido reportados como adecuados
para la epoxidación de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas ordinarias, fallan en
proveer los correspondientes epóxidos de las cetonas
\alpha,\beta- insaturadas que soportan sustituyentes que quitan
electrones, tales como
F_{3}C-CO-CH=CH-Fenil
y sus derivados, con satisfactorio rendimiento y exceso
enantiomérico.
Por lo tanto, parece que la enantioselectividad
y el rendimiento de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas en las reacciones de
epoxidación se deterioran drásticamente cuando están presentes
sustituyentes que quitan electrones, tales como -CF_{3}.
Esos sustituyentes que quitan electrones afectan
fuertemente las propiedades químicas de los sustratos que también
es expresada por la tendencia del grupo carbonilo a formar
hidratos. Por ejemplo, se sabe que para la
1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona,
el equilibrio se desplaza hacia la forma hidratada (J. Boivin
y colaboradores, Tetrahedron, 1995, 51,
2573-84):
Como varios de los métodos del estado de la
técnica para la epoxidación de las cetonas
\alpha,\beta-insaturadas usualmente se llevan a
cabo en presencia de agua y/o alcohol, el anterior equilibrio podría
jugar un papel en el mecanismo de la reacción. Sin el ánimo de
estar atados con ninguna teoría, dentro de la ruta de la reacción
enantioselectiva, el carbonilo hidratado (diol germinal) podría
afectar la estructura de los dos posibles estados de transición de
los diasteromorfos, cuya diferencia de entalpía sería proporcional
al grado de enantiómero en exceso. Para detalles adicionales a este
respecto, puede remitirse, por ejemplo a D. Enders y
colaboradores, Chemie in unserer Zeit 1985, 19,
177-90.
Parece que la deficiencia de electrones en las
cetonas \alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones también favorece el rompimiento
del doble enlace carbono-carbono cuando reacciona
con ciertos oxidantes, es como dioxiranos generados in situ,
H_{2}O_{2} y TBHP. Por ejemplo, mientras que la chalcona puede
oxidarse con buen rendimiento por medio del metil trifluorometil
dioxirano (TFMD) generado in situ, el tratamiento de la
1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(F_{3}C-CO-CH=CH-Fenil)
con TFMD generado in situ rinde una significativa cantidad
de benzaldehído como subproducto.
Los epóxidos quirales, particularmente los
estereoisómeros individuales de los mismos que se derivan de las
cetonas \alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones, son de alto valor en síntesis
orgánica. Ellos pueden utilizarse como intermediarios en la
síntesis estereoselectiva de numerosos compuestos quirales, entre
los cuales se encuentran drogas y pesticidas.
De esta forma, existe una demanda de la
epoxidación estereoselectiva de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones, particularmente de sustratos
como el
F_{3}C-CO-CH=CH-Fenil
y sus derivados.
De acuerdo con esto, un objetivo de la invención
es proveer los epóxidos de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones, en formas enantioméricamente
enriquecidas, preferiblemente con gran exceso enantiomérico.
Los inventores han realizado extensivas
investigaciones con relación a la epoxidación de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones. Sorprendentemente se ha
encontrado que un epóxido con una cualquiera de las fórmulas
generales (I-A), (I-A'),
(I-B) y (I-B')
en
donde
R_{1} es -F, -Cl o -NO_{2};
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br y
-NO_{2}; y
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de -H y -alquilo
C_{1}-C_{8};
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl
-Br, -N_{3}, -NO_{2},
-CN, -OH, -SH, -C_{1}-C_{8}-alquilo, -C_{2}-C_{8}-alquernlo, -C_{2}-C_{8}-alquinilo, -C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo, -C_{1}-C_{8}-haloalquilo, -arilo, -(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -heteroarilo, (C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -S-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -O-ari-
lo-, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -CO_{2}-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -OCONH-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2}, -NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)- y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-;
-CN, -OH, -SH, -C_{1}-C_{8}-alquilo, -C_{2}-C_{8}-alquernlo, -C_{2}-C_{8}-alquinilo, -C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo, -C_{1}-C_{8}-haloalquilo, -arilo, -(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -heteroarilo, (C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -S-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -O-ari-
lo-, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -CO_{2}-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -OCONH-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2}, -NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)- y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-;
puede obtenerse en una forma enantioméricamente
enriquecida mediante ciertas reacciones de oxidación catalítica a
partir de cetonas \alpha,\beta-insaturadas que
soportan sustituyentes que quitan electrones, como material de
partida.
Para los propósitos de la especificación
"halo" significa preferiblemente -F, -Cl,
-Br o -I;
"alquilo" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo alifático monovalente saturado, lineal o
ramificado, tal como -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{3},
-C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{n}CH_{3}
en donde el subíndice n es 4, 5, 6 ó 7, y similares;
"alquenilo" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo alifático monovalente insaturado, lineal o
ramificado, que contiene 1, 2 ó 3 dobles enlaces
carbono-carbono conjugados o no conjugados, tal como
-CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{2},
-C(CH_{3})=CH_{2}, -CH=CH-CH=CH_{2}, y
similares;
"alquinil" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo alifático monovalente insaturado, lineal o
ramificada, que contiene 1, 2 ó 3 triples enlaces
carbono-carbono conjugados o no conjugados, tal como
-CCH, -CH_{2}CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, y
similares;
"alquileno" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo alifático bivalente saturado, lineal o
ramificada, tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{n}-
en donde el subíndice n es 5, 6, 7 ó 8 y similares;
"alquinileno" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo alifático bivalente insaturado, lineal o
ramificado, que contiene 1, 2 ó 3 triples enlaces
carbono-carbono, tal como -CC-, -CH_{2}CC-,
-CH_{2}CCCH_{2}-, y similares;
"haloalquilo" significa preferiblemente un
residuo alquilo como se definió antes que contiene al menos un
sustituyente seleccionado de -F, -Cl, -Br y -I, preferiblemente 1,
2, 3, o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
que consiste de -F, -Cl, -Br y -I, tal como perfluoro, percloro,
-CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CCl_{3},
-CF_{2}CF_{3}, y similares;
"hidroxialquilo" significa preferiblemente
un residuo alquilo como se definió antes, que contiene 1, 2 ó 3
grupos hidroxi tal como -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH(OH)CH(OH)CH_{2}OH, y
similares;
"cicloalquilo" significa preferiblemente
una fracción de hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico,
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 residuos de hidrocarburo
monovalente saturado, lineal o ramificado, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil
ciclohexílo, dimetil ciclohexilo y similares;
"cicloalquenilo" significa preferiblemente
una fracción de hidrocarburo alicíclico no aromático monocíclíco
que contiene 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono
conjugados o no conjugados, opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
residuos de hidrocarburo monovalente saturado, lineales o
ramificados, tal como ciclopentenilo, metil ciclopentenilo,
ciclopentadienilo, ciclohexenilo, y similares;
"heterocicloalquilo" significa
preferiblemente una fracción de hidrocarburo no aromático
monociclico, donde 1, 2, 3 ó 4 miembros del ciclo son un heteroátomo
independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, O y S,
la fracción de hidrocarburo opcionalmente comprende 1, 2 ó 3
enlaces conjugados o no conjugados y que están opcionalmente
sustituidos con uno o más residuos independientemente seleccionados
del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -OH, -alquilo, y -arilo, tal
como -pirrolidinilo, -piperidilo, -tetrahidrofurilo, -piperazinilo,
-morfolinilo, y similares;
"arilo" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo monocíclico o policíclico que comprende 1,
2, 3 ó 4 núcleos aromáticos, dichos núcleos estando unidos con, y/o
covalentemente enlazados uno con el otro, cada uno de dichos
núcleos estando opcional e independientemente sustituidos con 1, 2,
3, 4 ó 5 residuos independientemente seleccionados del grupo que
consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -N_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -SH,
-C_{1}-C_{8}-alquilo,
-C_{2}-C_{8}-alquenilo,
-C_{2}-C_{8}-alquinilo,
-C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo,
-C_{1}-C_{8}-haloalquilo,
-heteroarilo,
-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo,
-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-O-(C_{1}-C_{8}-haloalquilo)-,
-S-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHCOO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-SO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-CONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-NH_{2}, NHNH_{2},
-NH(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-N-(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2},
-NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-,
-NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-
y
-NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-;
tal como fenilo, bifenilo, terpenilo, naftilo, antracenilo,
fenantrenilo, fluoro-fenilo, tolilo, trifluorometil
pentilo, anisilo, indenilo, 2,5-dimetoxi- fenilo y
similares; y
"heteroarilo" significa preferiblemente una
fracción de hidrocarburo monocíclico o policíclico que comprende 1,
2, 3 ó 4 núcleos aromáticos, dichos núcleos estando unidos con, y/o
covalentemente enlazados uno con el otro, al menos uno de tales
núcleos conteniendo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente
seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y cada uno de
dichos núcleos estando opcional e independientemente sustituidos con
1, 2, 3, 4 ó 5 residuos independientemente seleccionados del grupo
que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -N_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH,
-SH, -C_{1}-C_{8}-alquilo, -C_{2}-C_{8}-alquenilo, -C_{2}-C_{8}-alquinilo, -C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo, -C_{1}-C_{8}-haloalquilo, -arilo, -(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -S-(CC_{1}-C_{8}-alquilo)-, -O-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO- (CC_{1}-C_{8}-alquilo)-, -OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CONH-C_{1}-C_{8}-alquilo, -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo), -N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2},
-NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)- y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, tales como -pirrolilo, -furilo,
-benito, -piridilo, -quinolilo, -isoquinolilo, -indolilo, -oxazolilo, -isoxazolilo, -diazinilo, y similares.
-SH, -C_{1}-C_{8}-alquilo, -C_{2}-C_{8}-alquenilo, -C_{2}-C_{8}-alquinilo, -C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo, -C_{1}-C_{8}-haloalquilo, -arilo, -(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -S-(CC_{1}-C_{8}-alquilo)-, -O-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO- (CC_{1}-C_{8}-alquilo)-, -OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -CONH-C_{1}-C_{8}-alquilo, -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo), -N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2},
-NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, -NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)- y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-, tales como -pirrolilo, -furilo,
-benito, -piridilo, -quinolilo, -isoquinolilo, -indolilo, -oxazolilo, -isoxazolilo, -diazinilo, y similares.
Los epóxidos de acuerdo con las fórmulas
generales (I-A), (I-A'),
(I-B) y (I-B') contienen al menos
dos centros quirales, concretamente los dos átomos de carbono que
forman el anillo oxirano. Cuando no están presentes elementos
quirales adicionales, los epóxidos (I-A) y
(I-A'), y los epóxidos (I-B) y
(I-B'), respectivamente, son enantiómeros.
Los epóxidos de acuerdo con la invención pueden
contener elementos quirales adicionales además de los dos átomos de
carbono que forman el anillo oxirano. Preferiblemente, sin embargo,
no hay presentes elementos quirales adicionales.
Los epóxidos de acuerdo con la invención están
presentes preferiblemente en forma enantioméricamente enriquecida,
esto es, en una mezcla de los epóxidos (I-A) y
(I-A'), uno de los dos enantiómeros está presente en
exceso. Preferiblemente las cantidades en exceso son de al menos el
50% de exceso enantiomérico, más preferiblemente al menos 60% de
exceso enantiomérico, aún más preferiblemente al menos 70% de
exceso enantiomérico, el más preferido de al menos 80% de exceso
enantiomérico, y en particular al menos 90% de exceso
enantiomérico.
En los epóxidos de acuerdo con las fórmulas
generales (I-A), (I-A'),
(I-B) y (I-B') R_{1} es -F, -Cl,
-NO_{2}. Preferiblemente R_{1} es -F, más preferiblemente
R_{1}, R_{2} y R_{3} son -F.
En los epóxidos de acuerdo con las fórmulas
generales (I-A), (I-A'),
(I-B) y (I-B'), R_{4} y R_{5}
son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, y
alquilo C_{1}-C_{8}, Preferiblemente R_{4} y
R_{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
-H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}
y -CH_{2}CH_{2}CH_{3}. Mas preferiblemente, R_{4} y R_{5}
son -H.
\newpage
Los epóxidos preferidos se describen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los epóxidos de acuerdo con las fórmulas
generales (I-A), (I-A'),
(I-B) y (I-B') R_{6}, R_{7},
R_{8} R_{9} y R_{10} pueden tener distintos significados.
Preferiblemente, por lo menos uno, más preferiblemente al menos
dos, aún más preferiblemente al menos tres, el mas preferido al
menos cuatro residuos de R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y
R_{10} son -H. Se prefiere particularmente que R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} sean -H.
Los epóxidos mas preferidos se describen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los epóxidos de acuerdo con la invención pueden
convertirse en numerosas sustancias quirales, esto es, en
heterociclos quirales. Como los epóxidos están presentes
preferiblemente en un exceso enantiomérico, los heterociclos estarán
presentes también en un exceso enantiomérico.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
derivado
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas generales
(II-A), (II-A'),
(II-B) y (II-B')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se definen como
anteriormente en conexión con los epóxidos de acuerdo con la
invención, y
R_{11} se selecciona del grupo que consiste de
-C_{1}-C_{8}-alquilo,
-C_{2}-C_{8}-alquenilo,
-C_{12}-C_{8}-aquinilo,
-C_{1}-C_{8}-haloalquilo,
-C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo,
-C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
-C_{3}-C_{8}-cicloalquenilo,
-C_{1}-C_{8}-heterocicloalquilo,
-arilo,
-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo,
-heteroarilo, y -alquileno
C_{1}-C_{8}-heteroarilo;
Los cuales se obtienen a partir de los epóxidos
de acuerdo con las fórmulas generales (I-A),
(I-A'), (I-B) y
(I-B'), por ejemplo por reacción con una hidrazina
R_{11}-NHNH_{2}.
Los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con las fórmulas generales (II-A),
(II-A'), (I1-B) y
(I1-B') contienen al menos dos centro quirales
concretamente los dos átomos de carbono correspondientes a los
átomos de carbono de los epóxidos que forman el anillo oxirano. Los
derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
(II-A), (II-A'), y los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
(II-B) y (II-B'), respectivamente,
son enantiómeros, dado que ningún elemento quiral adicional está
presente.
Los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con la invención están presentes preferiblemente en
forma enantioméricamente enriquecida, esto es en una mezcla de los
derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
(I-A) y (I-A'), uno de los dos
enantiómeros está presente en exceso. Preferiblemente las cantidades
en exceso son de al menos el 50% de exceso enantiomérico, más
preferiblemente al menos 60% de exceso enantiomérico, aún más
preferiblemente al menos 70% de exceso enantiomérico, el más
preferido de al menos 80% de exceso enantiomérico, y en particular
al menos 90% de exceso enantiomérico.
En una modalidad preferida de los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con la invención, R_{1} es -F, más preferiblemente
R_{1}, R_{2} y R_{3} son -F. Preferiblemente R_{4} y
R_{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
-H, -CH_{3} -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}
y -CH_{2}CH_{2}CH_{3}. Más, preferiblemente, R_{4} y R_{5}
son -H.
\newpage
Los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
preferidos se describen a continuación:
En una modalidad preferida de los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con la invención, R_{11} es arilo, opcionalmente
sustituido con 1 a 5 residuos independientemente seleccionados del
grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -N_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -SH, -C_{1}-C_{8}-alquilo,
-C_{2}-C_{8}-alquenilo,
-C_{2}-C_{8}-alquinilo,
-C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo,
-C_{1}-C_{8}-haloalquilo,
-arilo,
-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo,
-heteroarilo,
-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo,
-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-S-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-O-arilo,
-O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-,
-arilo,
-OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-CONH-(C_{1}-C_{8}alquilo), -NH_{2},
NHNH_{2},
-NH-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-N-(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2},
-NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo)
y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo).
Más preferiblemente, R_{11} es fenilo, opcionalmente sustituido
con 1 a 5 residuos, preferiblemente 0, 1 ó 2 residuos, como se
definió antes.
Los derivados
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con la invención pueden ser usados como intermediarios
en la síntesis de numerosos dihidropirazoles quirales que tienen
actividad farmacológica o herbicida.
Un aspecto adicional de la invención se
relaciona con un proceso para la síntesis estéreoselectiva,
preferiblemente enantioselectiva, de
- (i)
- un epóxido de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas generales (I-A), (I-A'), (I-B) y (I-B'), o
- (ii)
- un derivado de 5-fenil-4,5-dihidro-pirázol de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas generales (II-A), (II-A'), (II-B) y (II-B'),
cuyo proceso comprende las etapas de
- (a)
- epoxidar el doble enlace carbono-carbono de una cetona \alpha,\beta,-insaturada de acuerdo con la fórmula general (III)
- en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se definen como anteriormente en conexión con los epóxidos y los 5-fenil-4,5-dihidro-pirazoles de acuerdo con la invención, por medio de un oxidante en presencia de un catalizador quiral enantioméricamente enriquecido.
Sorprendentemente se ha encontrado que el doble
enlace carbono-carbono de una cetona
\alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la
fórmula general (III) puede ser epoxidada estereoselectivamente por
medio del proceso de acuerdo con la invención, mientras que otros
procesos, que se han reportado como adecuados para la epoxidación de
(otras) cetonas \alpha,\beta-insaturadas,
fallan en proveer los epóxidos con un rendimiento satisfactorio y
exceso enantiomérico. Preferiblemente, el proceso de acuerdo con la
invención se lleva a cabo bajo condiciones que rinden el producto
deseado con un valor de exceso enantiomérico de al menos 15%, más
preferiblemente de al menos 25% de exceso enantiomérico, aún más
preferiblemente de al menos 50% de exceso enantiomérico, el más
preferido de al menos 70% de exceso enantiomérico, y en particular
de al menos 75% de exceso enantiomérico.
En general, el proceso de la invención es
estereoselectivo. Preferiblemente, el sustrato, esto es, la cetona
\alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la
fórmula general (III), es no quiral (esto es, solamente proquiral)
de modo que el proceso de la invención es preferiblemente
enantioselectivo.
Sin embargo, en principio el proceso de la
invención puede también llevarse a cabo con sustratos quirales
resultando así en una reacción de epoxidación diasteroselectiva. Si
el sustrato es quiral puede estar presente en forma
enantioméricamente enriquecida. Preferiblemente, sin embargo, el
sustrato es no quiral.
El proceso de acuerdo con la presente invención
se realiza en presencia de un catalizador quiral. El catalizador
quiral es usado en forma enantioméricamente enriquecida, esto es, su
valor de exceso enantiomérico está por encima del 90%, más
preferiblemente por encima del 95% de exceso enantiomérico, aún más
preferiblemente por encima del 98% de exceso enantiomérico. Puede
usarse ya sea en configuración R- o S-.
La persona entrenada conoce métodos adecuados
para medir el exceso enantiomérico atizador quiral y/o de los
productos obtenidos del proceso de acuerdo con la invención.
Ejemplos de métodos adecuados incluyen HPLC sobre fases
estacionarias quirales y espectroscopia de RMN H^{1} en presencia
de reactivos de desplazamiento quiral.
En una modalidad preferida del proceso de
acuerdo con la invención, el catalizador quiral exhibe simetría
C_{2} (grupo de punto de acuerdo con la notación
Schoenflies, esto es, después de rotación alrededor de un
doble eje de rotación virtual, la estructura del catalizador quiral
se proyecta sobre sí misma; para detalles, puede referirse, por
ejemplo a A. M. Bradshaw y colaboradores, Pure and Appl.
Chem., 1996, 68, 457-67).
Preferiblemente, el doble enlace carbono carbono
de la cetona \alpha,\beta-insaturada tiene
configuración (E) con respecto de R_{4} y R_{5}. Más
preferiblemente, la cetona
\alpha,\beta-insaturada es
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona.
La epóxidación en la etapa (a) del proceso de
acuerdo con la invención se realiza por medio de un oxidante.
Preferiblemente, el oxidante se selecciona del grupo que consiste
de hidroperóxidos e hipocloritos.
Más preferiblemente, el oxidante es un
hidroperóxido de acuerdo con la fórmula general (IV)
en
donde
R_{12}, R_{13} y R_{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo
C_{1}-C_{8}, -arilo o -heteroarilo; o R_{12} y
R_{13}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros.
Preferiblemente, el hidroperóxido se selecciona
del grupo que consiste de
Más preferiblemente, el hidroperóxido es
hidroperóxido de tert-butilo (TBHP) o hidroperóxido
de cumenno (CMP).
La etapa (a) del proceso de acuerdo con la
invención es una reacción catalítica de epoxidación
estereoselectiva. La estereoselectividad del proceso es
preferiblemente inducida por medio del catalizador quiral, el cual
preferiblemente exhibe simetría C_{2}. Preferiblemente, el
catalizador quiral es un diol quiral o un aminoalcohol quiral, tal
como los derivados BINOL, tartrátos, derivados de glicol y ciertos
alcaloides, por ejemplo, efedrina y cinchonidina.
Tres variantes del proceso de acuerdo con la
invención se prefieren particularmente, las referidas a
continuación como "variante 1", "variante 2" "variante
3", respectivamente.
Variante
1
En esta modalidad preferida del proceso de
acuerdo con la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia
de un componente lantanoide y el catalizador quiral comprende una
fracción bifenilo de acuerdo con la fórmula general (V) o (V')
en donde
101 denota al resto de la fracción
bifenilo.
En una modalidad preferida de la variante 1, el
catalizador quiral es un atropisómero. El atropisomerismo es un
tipo de estereoisomerismo que puede presentarse en sistemas donde
la rotación libre alrededor de un enlace covalente sencillo está
suficientemente impedida como para permitir el aislamiento de
diferentes estereoisómeros. Esto se manifiesta típicamente en los
biarilos orto sustituidos donde la congestión estérica entre los
sustituyentes, restringe la rotación libre alrededor del enlace
carbono-carbono sp^{2}-sp^{2}.
Como consecuencia, ambos enantiómeros tienen un eje quiral con un
sentido de quiralidad definido.
Preferiblemente, la fracción bifenilo de acuerdo
con la fórmula general (V) o (V') es la subestructura de un
binaftol (BINOL).
Los complejos BINOL lantanoide quirales han sido
descritos como catalizadores eficientes en la epoxidación
asimétrica de la chalcona
(Fenil-CO-CH=CH-Fenil).
El catalizador Shibasaki, que se genera a partir de uña
mezcla equimólar de ®-(+)-
1,1'-2-naftol (BINOL) y
La(O-i-Pr)_{3},
puede catalizar la epoxidación asimétrica de un rango de enonas (E)
en presencia de tamices moleculares de 4 \ring{A}. En este caso,
la chalcona se epoxidizó con un rendimiento químico del 93% y 83%
de exceso enantiomérico utilizando hidroperóxido de cumeno LCMHP)
como oxidante (M. Bougauchi y colaboradores, J. Am. Chem.
Soc. 1997, 119, 2329-30; R. Chen y
colaboradores, Tetrahedron, 2001, 57, 9837-42). Sin
embargo, el estado de la técnica no dice nada acerca de que bajo
esas condiciones también las cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones, pueden ser epoxidadas. En
particular, no hay indico en el estado de la técnica de que, cuando
se efectúan las reacciones de epoxidación convencionales con cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que soportan
sustituyentes que quitan electrones en vez de sustratos ordinarios,
pudieran ocurrir problemas tales como rompimiento del doble enlace
carbono-carbono, permitiendo solamente que tales
reacciones laterales puedan suprimirse por medio del proceso de
acuerdo con la invención.
El componente lantanoide que es utilizado en la
variante 1, es preferiblemente una sal alcoholato de un catión
lantanoide. Preferiblemente, el componente lantanoide comprende un
lantanoide seleccionado del grupo que consiste de La, Pr, Nd, Sm,
Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er y Yb, más preferiblemente el lantanoide es
Sm. En una modalidad preferida, el componente lantanoide es
Ln(OCH(CH_{3})_{2})_{3},
particularmente
Sm(OCH(CH_{3})_{2})_{3}.
En una modalidad preferida de la variante 1, el
catalizador quiral es
- -
- un derivado binaftilo de acuerdo con la fórmula general (VI-A),
- -
- un derivado bis-antracenilo de acuerdo con la fórmula general (VI-B), o
- -
- un derivado bis-fenantrilo de acuerdo con la fórmula general (VI-C)
en
donde
el subíndice n es 1 ó 2, con la condición de
que
- -
- cuando el subíndice n es 1, R_{15}/R_{15}' e Y/Y y
- -
- cuando el subíndice n es 2, R_{15} es Y y R_{15}' es una fracción bivalente, preferiblemente seleccionada de grupo que consiste de -C_{1}-C_{3}-alquileno, -CH_{2}-O-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-; y
- R_{16}/R_{16}', R_{17}/R_{17}', R_{18}/R_{18}', R_{19}/R_{19}', R_{20}/R_{20}', R_{21}/R_{21}', R_{22}/R_{22}', R_{23}/R_{23}', R_{24}/R_{24}', R_{25}/R_{25}' y R_{26}/R_{26}' son independientemente Y/Y; con Y seleccionado del grupo que consiste de -H; -halo; -CO_{2}H; -CHO; -CN; -arilo; -heteroarilo; -alquileno C_{1}-C_{8}-arilo; -(C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo; -C_{1}-C_{8}-alquilo; -C_{1}-C_{8}-haloalquilo; -C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo; -C_{3}-C_{8}-cicloalquilo; -C_{3}-C_{8}-cicloalquenilo; -C_{1}-C_{8}-heterocicloalquilo; -C_{2}-C_{8}-alquenilo; -C_{2}-C_{8}-alquieno; -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -(O)_{p}-(O-(alquileno-C_{1}-C_{8}))_{q}-(C_{1}-C_{8}-alquilo) en donde el subíndice p es 0 ó 1y el subíndice q es 1, 2, 3 ó 4; -S-(C_{1}-C_{8}-alquilo); (C_{1}-C_{8}-alquileno)-S-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -Si(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{3}; (C_{2}-C_{8}-alquinileno)-Si(C1-Ca-alquilo)3; -P(=O)(O-(C_{1}-C_{8}-alquilo))_{2}; (C_{1}-C_{8}-alquileno)-P(=O)(arilo)_{2}; y (C_{1}-C_{8}-alquenileno)-P(=O)(arilo)_{2}.
De acuerdo a la definición de las fórmulas
generales (VI-A), (VI-B) y
(VI-C) >>'<< después de un residuo
R_{n} significa que la estructura química de R_{n}' es idéntica
a la estructura del correspondiente residuo R_{n}. Por ejemplo,
cuando R_{16} es -CH_{3}, R_{16}' es también -CH_{3}. La
única excepción a esta notación puede presentarse para
R_{15}/R_{15}' donde el subíndice n es 2. En este caso, la
estructura química de R_{15}' se desvía de la estructura de
R_{15}.
En una modalidad preferida del proceso de
acuerdo con la invención, los residuos R_{15}/R_{15}' hasta
R_{26}/R_{26}' se seleccionan con miras a distinguir
suficientemente la polaridad del catalizador quiral, de la
polaridad de los productos, esto es, los epóxidos, permitiendo de
ese modo la separación por cromatografía de lotes en un solvente
adecuado o sistema de solventes. Los patrones de sustitución
adecuados pueden determinarse por cromatografía en capa delgada de
rutina (TLC).
Cuando el subíndice n es 2, R_{15}' actúa como
una fracción enlazante. La fracción enlazante puede ser cualquier
estructura molecular bivalente adecuada para enlazar una con la
otra, las dos fracciones bifenilo. Preferiblemente, la fracción
enlazante comprende una cadena molecular lineal de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos covalentemente enlazados entre sí. Más preferiblemente, las
fracciones enlazantes incluyen la estructura
-(X)_{p}-(Y)_{q}-(Z)_{r}-(Y)_{q}-(X)_{p}-,
en donde X, Y y Z son independientemente seleccionados del grupo que
consiste de -CR_{2}-, -SiR_{2}-, -NR-, -S- y -O-, donde R es -H
o C_{1}-C_{8}-alquilo, y en
donde los subíndices p, q y independientemente 0 ó 1, a condición de
que p+q+r >0. Aún más preferiblemente, la fracción enlazante se
selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-,
-CH_{2}SCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Preferiblemente, el subíndice n es 1, y
R_{16}/R_{16}', R_{17}/R_{17}', R_{19}/R_{19}',
R_{20}/R_{20}', R_{21}/R_{21}', R_{22}/R_{22}',
R_{23}/R_{23}', R_{24}/R_{24}', R_{25}/R_{25}' y
R_{26}/R_{26}' son -H/-H.
En una modalidad preferida el subíndice n es 1;
R_{15}/R_{15}' es Y/Y donde Y se selecciona del grupo que
consiste de -H,
-C_{1}-C_{8}-alquilo, , -Cl,
-Br, -CF_{3}, -CH_{2}OH,
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquileno),
-CH_{2}OH,
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-CH_{2}CH_{2}-P(=O)(fenil)_{2},
-CH=CH-P(=O)(fenil)_{2}, -arilo,
-Si(CH_{3})_{3}, -CO_{2}H, -CHO, y -CN; y
R_{18}/R_{18}' es Y/Y donde Y se selecciona del grupo que
consiste de -F, -Cl, -Br,
C_{1}-C_{8}-alquilo, -CF_{3},
-arilo, y
-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo).
Más preferiblemente, el catalizador quiral es un
derivado binaftilo seleccionado del grupo que consiste de
compuestos de acuerdo con las fórmulas generales
(VI-A-a) a
(VI-A-e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad preferida de la variante 1, la
etapa (a) se realiza en presencia de Fenil_{3}As=O o
Fenil_{3}P=O.
Preferiblemente, la relación molar catalizador
quiral:componente lantanoide:(Fenil_{3}As=O o Fenil_{3}P=O) es
(1\pm 0,1):(1\pm 0,1): (1\pm 0,1), más preferiblemente
(1\pm 0,05):(1\pm 0,05): (1\pm 0,05), el más preferido (1\pm
0,01):(1\pm 0,01): (1\pm 0;01),
En una modalidad preferida particular del
proceso de acuerdo con la invención, la cetona
\alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la
fórmula general (III) es
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona,
la cual se epoxidiza estereoselectivamente por medio de TBHP o CMHP
en presencia de un derivado binaftilo quiral de acuerdo con la
fórmula general (VI-A), un componente lantanoide
que comprende un lantanoide seleccionado del grupo que consiste de
La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er y Yb, y Fenil_{3}P=O o
Fenil_{3}As=O.
En una modalidad más preferida, la cetona
\alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la
fórmula general (III) es
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona,
la cual se epoxidiza estereoselectivamente por medio de TBHP en
presencia de un derivado binaftilo quiral seleccionado del grupo
que consiste de derivados binaftilo quirales de acuerdo con las
fórmulas generales (VI-A-a) hasta
(VI-A-e), un componente lantanoide
que comprende Sm, y Fenil_{3}As=O.
Variante
2
Esta modalidad preferida del proceso de acuerdo
con la invención, el catalizador quiral se selecciona del grupo que
consiste de
- tartratos de acuerdo con la fórmula general
(VII) o (VII')
en donde R_{27} es -alquilo
C_{1}C_{8};
- alcaloides, preferiblemente efedrina o
cinchonidina; y
- derivados del glicol de acuerdo con la fórmula
general (VIII) o (VIII')
en
donde
R_{26} y R_{29} son independientemente
arilo, preferiblemente fenilo y
R_{30} y R_{31} son independientemente -H o
alquilo C_{1}-C_{8}.
De acuerdo con la variante 2 etapa (a) del
proceso, se realiza preferiblemente en presencia de
dialquil-magnesio, preferiblemente
dibutil-magnesio, y TBHP cómo oxidante.
En una modalidad particular preferida del
proceso de acuerdo con la invención, la cetona
\alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la
fórmula general (III) es
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona,
la cual se epoxidíza estereoselectívamente por medio de un
hidroperóxido preferiblemente TBHP, en presencia de
dialquil-magnesio, preferiblemente
dibutil-magnesio.
Variante
3
En esta modalidad preferida del proceso de
acuerdo con la invención, el catalizador quiral es un complejo
Mn(II)- preferiblemente cloruro de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganeso
(III).
De acuerdo con la variante 3 etapa (a) del
proceso, se realiza preferiblemente en presencia de
4-fenilpiridina-N-oxido
y NaOCl como oxidante.
También puede ser utilizado otro catalizador
quiral en el proceso de acuerdo con la invención, tales como los
TADDOL y
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
proceso para la síntesis de un derivado de
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas generales
(II-A), (II-A'),
(II-B) y (II-B'), el cual comprende
la etapa adicional de
- (b)
- tratar al epóxido obtenido en la etapa (a) con hidrazina R_{11}-NHNH_{2}, en donde R_{11} se define como anteriormente.
De acuerdo con esto, la invención también se
relaciona con un proceso que comprende la secuencia de
reacción:
en
donde
el epóxido de acuerdo con la fórmula general
(I-A), (I-A'), (I-B)
o (I-B')
- -
- es estereoselectivamente obtenido a partir de la cetona \alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la fórmula general (III) por medio de la etapa (a) del proceso como se describió antes y
- -
- es tratado además con la hidrazina R_{11}-NHNH_{2} para dar el 5-fenil-4,5-dihidropirazol de acuerdo con la fórmula general (II-A), (II-A'), (II-B) o (II-B'), respectivamente (etapa (b)).
El proceso de acuerdo con la presente invención
(incluidas las variantes 1 a 3) puede llevarse a cabo bajo
diferentes condiciones de reacción, las cuales pueden optimizarse
por medio de experimentación de rutina.
Preferiblemente, la reacción se realiza en un
solvente seleccionado del grupo que consiste de CH_{3}CN,
CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, CCl_{4}, H_{2}O, CH_{3}OH,
CH_{3}CH_{2}OH, (CH_{3})_{2}CHOH, THF, Et_{2}O,
CH_{3}OC(CH_{3})_{3}, tolueno, éter de petróleo,
acetato de etilo, DMF, DME, DMSO, acetona, y mezclas de los
mismos.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura dentro del rango de -50 a 100ºC, más
preferiblemente -20ºC a 60ºC, aún más preferiblemente 0 a 40ºC.
Los tiempos de reacción pueden variar
dependiendo de la temperatura. Usualmente, la conversión se
completa después de 1 a 40 horas.
Los siguientes ejemplos ilustran más la
invención, pero no intentan limitar su alcance.
Ejemplo comparativo no
estereoselectivo
1
Siguiendo el procedimiento descrito por W.
Adam y colaboradores, Chem. Ver. 1991, 124, 2377, se colocaron
agua destilada (300 ml) y acetona (300 ml, 4,1 mol) en un balón de
tres bocas de 2 L acoplado a un condensador y a un recipiente
recolector a -78ºC. Se añadió NaHCO_{3} (90 g, 1,1 mol), y la
mezcla se agitó a 10ºC. Se añadió Oxone® (187 g, 0,3 mol) durante
5-10 minutos a través de un embudo adicional.
Luego, se hizo un vacío de 150 Torr y se destiló DMD en acetona y se
recolectó (220 ml). La concentración de la solución DMD fue 78 mM,
determinada por yodometría. La solución se secó sobre MgSO_{4}
anhidro y se almacenó en el refrigerador a -20ºC.
La solución DMD destilada (90 ml, 78 mM en
acetona) se diluyó con 90 ml de agua en un embudo de extracción
enfriado, y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x 9 ml).
Se obtuvieron 25 ml de DMD en CH_{2}Cl_{2} y la concentración de
DMD se midió por yodometría (aproximadamente 190 mM).
Se añadió una solución de DMD en acetona sobre
un tamiz molecular de 4 \ring{A} (19 ml, 1,45 mmol, 3 eq) a
chalcona (100 mg, 0,48 mmol, 1 eq) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la evaporación del
solvente, se obtuvo epóxido racémico de chalcona como un sólido de
color blanco (114 mg, rendimiento del 96%).
Se añadió una solución de DMD/CH_{2}Cl_{2}
(10 ml, 1,9 mmol, 3,8 eq) a
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(100 mg, 0,5 mmol, 1 eq) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 24 horas (se hizo seguimiento por GC y TLC).
Después de la evaporación del solvente, se obtuvo el epóxido
racémico
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
como un sólido de color blanco (114 mg, rendimiento del 95%).
Cuando se usa acetona como solvente, no puede
observarse conversión después de 72 horas.
Los datos analíticos del epóxido racémico
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona:
Rf=0,33 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo 3:1,
detección UV/ácido fosfomolibdico)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
(ppm), 3,46 (d, J=1,8, 0,82 H, CHO), 3,99 (d, J=1,8, 0,82 H, CHO),
3,96 (d, J=1,6, 0,18 H, CHO), 4,16 (d, J=1,6, 0,18 H, CHO), 4,65 (s
ancho, OH), 7,28-7,42 (m, 5 H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta
(ppm), 55,5 (CHO), 59,6 (CHO), 125,8 (C_{cuat}), 125,8
(CH_{Ar}), 128,7 (CH_{Ar}), 128,9 (C_{cuat}), 129,1
(CH_{Ar}), 134,2 (C_{cuat}).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}, 376 MHz): \delta
(ppm), -84,7 (CF_{3} forma hidratada), -77,9 (CF_{3} forma
cetónica).
MS (Cl-NH_{3} (+): 252
([M+18]^{+}, 71%), 252 ([M+18]^{+}, 71%), forma
hidratada), 235 ([M+1]^{+}, 100%), 217
([M+1]^{+},
13%, forma carbonilo).
13%, forma carbonilo).
IR (v, cm^{-1}): 3376,2 (ancha), 3030,7,
1442,3, 1416,9 1186,9 (fuerte), 1153,1, 1112,6 (fuerte), 1064,4,
982,9.
GC (HP-5 (30 m x 0,32 mm x 0,25
\mum) columna: 50ºC (1 min), 10ºC/min, 300ºC): 6,0 min.
GC (\betaDEX (30 m x 0,25 mm x 0,25 \mum)
columna: 50ºC (120 min), 10ºC/min, 210ºC): 129,5 min
(\alphaS\betaR) y 129,7 min (\alphaS\betaR).
HPLC (C-18 columna: 30:70
ACN:H_{2}O, velocidad de flujo 1 m1/min, \lambda=220 nm): 13,4
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo no
estereoselectivo
2
La chalcona (200 mg, 0,96 mmol, 1 eq) se
disolvió en una mezcla de acetonitrilo/H_{2}O entre
0-4ºC y se añadió CF_{3}COCH_{3} (2 ml, 22
mmol). Luego, se añadió una mezcla de NaHCO_{3} (1,3 g, 15,5
mmol) y oxone® (3 g, 5 mmol) a la mezcla, y se agitó durante 90
minutos. Se añadió agua, el producto crudo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación al vacío
del solvente dejó un sólido de color blanco identificado como el
epóxido de chalcona (211 mg, rendimiento del 94%).
Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(200 mg, 1 mmol, 1 eq) en una mezcla de acetonitrilo/H_{2}O entre
0-4ºC y se añadió CF_{3}COCH_{3} (2 ml, 22
mmol). Luego, se añadió una mezcla de NaHCO_{3} (1,3 g, 15,5
mmol) y oxone® (3 g, 5 mmol) a la mezcla, y se agitó durante 90
minutos. Se añadió agua, el producto crudo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación al vacío
del solvente dejó un aceite (200 mg) que se purificó por
cromatografía flash. El único producto aislado que se
identificó fue benzaldehído (15 mg, rendimiento del 30%).
\newpage
Ejemplo comparativo no
estereoselectivo
3
Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(400 mg, 2 mmol, 1 eq) en dimetoxietano (4 ml) y agua (2 ml). Se
añadió SPC (452 mg, 3 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos (seguimiento por GC y TLC).
El producto crudo se filtró y se lavó con salmuera (20 ml). Luego,
el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y se
secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del solvente, se
obtuvo un sólido de color blanco correspondiente al epóxido
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(410 mg, rendimiento del 95%, 97% GC). El producto crudo se
purificó por cromatografía de columna utilizando una mezcla de
hexano:acetato de etilo 9:1 como eluyente (393 mg, rendimiento del
90%, 99% GC). El producto racémico crudo podía también purificarse
por recristalización con hexano y se obtuvieron cristales con
apariencia de algodón (385 mg, rendimiento del 88%). Se pudo
detectar 0,7% de benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo no
estereoselectivo
4
Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(100 mg, 0,5 mmol, 1 eq) en EtOH (2,5 ml) en un balón de 10 ml, y
la mezcla se agitó en baño de hielo (0-4ºC). Se
añadió lentamente una mezcla (0,5 ml) 1:1 de H_{2}O_{2} (30%,
2,2 mmol, 4,4 eq) y NaOH 6 M (1,5 mmol, 3 eq), manteniendo la
temperatura por debajo de 4ºC. La reacción se terminó después de 20
min (seguimiento por GC y TLC). Luego, se añadió agua
(5-10 ml), y el producto crudo se neutralizó con HCl
5 M, se extrajo con CHCl_{3} (3 x 5 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}. Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron
un sólido de color blanco (80 mg, rendimiento del 75%, 90% GC) y
benzaldehído (6%, GC). El producto racémico crudo se recristalizó
con hexano y se obtuvieron cristales con apariencia de algodón
(rendimiento del 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo no
estereoselectivo
5
Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(200 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DBU (180 \mul, 1,2
mmol). La mezcla se agitó a 0-4ºC y se añadió gota a
gota TBHP (200 \mul, 1 mmol). Después de la adición de TBHP, la
mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. El crudo
se analizó por GC y se detectaron dos productos: epóxido de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(rendimiento del 66%) y benzaldehído (rendimiento del 33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo no
estereoselectivo
6
Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(200 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió mCPBA (344
mg, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas. El análisis del crudo por GC reveló que la
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
no se formó. Solamente se detectaron benzaldehído (15%) y otros
productos no identificados.
Los resultados de los ejemplos comparativos no
estereoselectivos 1 a 6 se resumen en la Tabla 1 a
continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados experimentales demuestran que la
epoxidación no estereoselectiva de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
por medio de diferentes reactivos, no se compara con la epoxidación
de la chalcona bajo idénticas condiciones.
Ejemplo comparativo
estereoselectivo
1
Se generaron dos catalizadores diferentes de
poli-(L)-leucina (PLL) por polimerización del
N-carboxianhídrido de L-leucina
(NCA-L-leu) por medio de 1,3-
diaminopropano (DAP) y aminometilpoliestireno entrecruzado (CLAMPS)
(P.A.Bentleyy colaboradores, Chirality, 1997, 9,
198-202). Los catalizadores se caracterizaron por
IR (v = 1653 cm^{-1}).
Considerando que la epoxidación de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
con NaOH/H_{2}O_{2} (ejemplo comparativo cf. no
estereoselectivo 4 ) condujo al epóxido
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
como producto principal, se llevaron a cabo la síntesis
Julia-Colonna con H_{2}O_{2}, NaOH y la
catálisis PLL en tolueno (S. Banfi y colaboradores,
Tetrahedron, 1984, 40, 5207-11).
Sin embargo, aunque la reacción de polileucina
catalizada trabajó bien con chalcona (exceso enantiomérico
aproximadamente 90%), la reacción con
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
produjo benzaldehído como el producto principal:
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(50 mg, 0,25 mmol) se disolvió en tolueno y se añadió catalizador
CLAMPS-PLL (100 mg). La mezcla se agitó durante 30
min y se añadieron 0,08 gl/ml de solución de H_{2}O_{2}/NaOH.
Después de 1 h, se analizó el producto de la reacción por GC
revelando que se formó benzaldehído como el producto principal.
Ejemplo comparativo
estereoselectivo
2
TBHP/DBU no fue tampoco un buen reactivo para la
epoxidación asimétrica catalizada de la polileucína de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona.
La
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(50 mg, 0,25 mmol) se disolvió en diclorometano y se le
añadió
CLAMPS-PLL (100 mg). La mezcla se agitó a 0-4ºC con un exceso de TBHP (1,1 eq) y DBU (0,1 eq). El análisis del producto crudo por GC reveló que se formó el epóxido de E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona (66%), pero no se detectó exceso enantiomérico.
CLAMPS-PLL (100 mg). La mezcla se agitó a 0-4ºC con un exceso de TBHP (1,1 eq) y DBU (0,1 eq). El análisis del producto crudo por GC reveló que se formó el epóxido de E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona (66%), pero no se detectó exceso enantiomérico.
Ejemplo comparativo
estereoselectivo
3
La epoxidación de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
con TBHP catalizada por la esparteína quiral base, se completó
después de la adición de 2 eq de esparteína. Sin embargo, no se
observó exceso enantiomérico para el epóxido
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona.
Ejemplo comparativo
estereoselectivo
4
Se utilizó percarbonato de sodio (SPC) como
fuente de base y oxidante (J. V. Allen y colaboradores,
Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5417-5420). Esas nuevas
condiciones, esto es, SPC, DME/H_{2}O y el catalizador PLL,
cuando se utilizaron para la chalcona, condujeron a un exceso
enantiomérico del 60-70%. Sin embargo, no hubo
influencia del catalizador sobre la estereoselectividad de la
epoxidación de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona,
debido quizás a que la ruta de la reacción no catalizada fue tan
rápida como la ruta catalítica:
Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(50 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de dimetoxietano/agua 2:1 y se le
añadió PLL-CLAMPS (100 mg). Luego, se añadió SPC
(60 mg, 0,36 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 90 minutos. El análisis del crudo por GC reveló que se formó
el epóxido
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(90%), pero solamente se detectó un 5% de exceso enantiomérico.
Los resultados de los ejemplos comparativos de
estereoselectividad 1 a 3, se resumen en la Tabla 2 a
continuación:
Ejemplo comparativo
estereoselectivo
5
a) Una piranosa quiral descrita por Shi y
colaboradores (cetona de Shi), si reacciona con oxone®, genera un
dioxirano quiral muy útil para las epoxidaciones asimétricas (Wang,
Z. -X.; Yong, T; Frohn, M.; Zhang, J. -R.; Shi, Y. J. Am. Chem.
Soc. 1997, 119, 1122411235). Sin embargo, ya que la epoxidación
de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
con dimetildioxirano generado in situ a partir de acetona y
oxone® conduce a productos de sobreoxidación (el benzaldehído es el
principal producto, ejemplo comparativo cf. no estereoselectivo 1),
el uso de un dioxirano quiral generado in situ a partir de
cetona de Shi y oxone® no resultó prometedor.
En un intento por suprimir la sobreoxidación, el
grupo carbonilo de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
fue protegido como un dioxolano
(E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxolano):
Una solución de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(400 mg, 2 mmol), etilénglicol (600 \mul, 10 mmol) y ácido
p-tolueno sulfónico anhídrido (100 mg, 0,6 mmol), se
calentaron en tolueno a reflujo en un sistema
Dean-Stark durante 15 horas (seguimiento por TLC y
GC). El benceno se evaporó al vacío, se añadió CH_{2}Cl_{2} (10
ml), y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 5 ml). Se obtuvo un
aceite de color amarillo identificado como el epóxido dioxolano
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(450 mg, rendimiento del 92%).
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxolano:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta, 4,13 (m, 2H, CH_{2}),
4,22 (m, 2H, CH_{2}), 6,22 (1H, d, J=16, CH_{alqueno}), 7,02
(1H, d, J=16, CH_{alqueno}), 7,28-7,45 (m, 5H,
Ar); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta, 66,6, 120,2,
127,2, 128,7, 128,8, 129,2, 134,8, 135,1; RMN ^{19}F (CDCl_{3},
376 MHz): \delta (ppm), -82,7.
b) Con miras a revisar si el
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxolano
admite al correspondiente epóxido sin la formación de compuestos de
sobreoxidación, la reacción con dimetildioxirano generado a partir
de acetona y oxone® se llevó a cabo de acuerdo con el ejemplo
comparativo no estereoselectivo 1:
A una solución de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxolano
(25 mg, 0,1 mmol) en una mezcla de acetona:agua 1:1 (2 ml), se le
añadió NaHCO_{3} (130 mg, 1,5 mmol) y oxone® (307 mg, 0,5 mmol), y
se agitó la mezcla de reacción durante 25 h (seguimiento por GC) a
temperatura ambiente. La acetona y el DMD residual se evaporaron
bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió agua (5 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 5 ml). Se obtuvo un aceite de color amarillo
identificado como el epóxido de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxolano
(E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
epóxido dioxolano) (15 mg, rendimiento del 60%). RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): \delta, 3,36 (1H, d, J=1.2), 4,02 (1H, d,
J=1.2), 4,12-4,26 (4H, m, CH_{2}),
7.27-7.39 (5H, m, Ar); RMN ^{19}F (CDCl_{3}, 376
MHz): \delta (ppm), -82,1.
c) En vista de este resultado alentador, se
probó la epoxidación de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxoiano
con el dioxirano quiral derivado de la cetona de Shi: Se disolvió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona-dioxolano
(245 mg, 1 mmol) en acetonitrilo-dimetoximetano (15
mL, 1:2 v/v). Seguidamente se añadieron solución amortiguadora (10
mL, solución de Na_{2}B_{4}O_{7}.10H_{2}O 0,05 M en
Na_{2}(EDTA) acuoso 4x10^{-4}), sulfato hidrógeno de
tetrabutilamonio (15 mg, 0,04 mmol) y cetona de Shi
(0,3-1 mmol). Se añadieron separadamente gota a
gota, una solución de oxone® (1 g, 1,6 mmol) en
Na_{2}(EDTA) acuoso (4x10^{-4}M, 6,5 ml) y una solución
de K_{2}CO_{3} (0,93 g, 6,74 mmol) en agua (6,5 ml), durante un
período de 30 min. El pH se mantuvo alrededor de
8-9 durante el curso de la reacción.
Después de 24 horas, el seguimiento por GC
mostró una conversión muy baja (3%). En comparación el mismo método
se utilizó para la epoxidación asimétrica de
trans-estilbeno y en ese caso, se obtuvo una
conversión del 30% y un enriquecimiento de enantiómero del
96,6%.
La epoxidación asimétrica de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
con TBHP y un complejo quiral Sm-BINOL.
Se disolvieron (R)-BINOL (30 mg,
0,1 mmol, 0,2 eq), Fenil_{3}As=O (34 mg, 0,1 mmol, 0,2 eq) y
Sm(iPrO)_{3} (34 mg, 0,1 mmol, 0,2 eq) en anhídrido
THF (5 ml) en presencia de tamices moleculares activados de 4
\ring{A} (1 g). La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón
durante 75 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió TBHP (120
\mul, 0,6 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 15 min antes
de la adición de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(80 \mul, 0,5 mmol, 1 eq). Después de 18 h (seguimiento por GC)
el THF fue evaporado. Luego, se añadió acetato de etilo (10 mi), el
producto crudo se filtró y la capa orgánica se lavó con solución de
NaCl (2x10 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. El aceite color café
obtenido (160 mg, enriquecimiento enantiomérico del 56%) se
purificó por cromatografía en columna con una mezcla de
hexano:acetato de etilo 9:1 como eluyente, y se aisló el epóxido
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(62 mg, rendimiento del 57%). Sin embargo, esta fracción se
impurifico con (R)-BINOL (< 5%).
La reacción análoga con
(S)-BINOL condujo a un producto crudo con un
enriquecimiento enantiomérico del 58%, que no fue purificado.
Como en el ejemplo 1, la reacción de epoxidación
estéreoselectiva con (R)-BINOL se realizó a
diferentes temperaturas, y se midieron los valores de
enriquecimiento enantiomérico. Los resultados se resumen en la
Tabla 3 a continuación:
\newpage
Ejemplo
3
El (R)-BINOL se bromó (Br_{2}
en CH_{2}Cl_{2}, r.t.) para dar
(R)-6-6'-dibromo-1,1'-bi-2-
naftol con un rendimiento del 99% (G. Dotsevi y colaboradores, J.
Am.Chem. Soc. 1979, 101, 3035-42).
Después de convertir a los grupos hidroxilo en
éteres MOM, se introdujeron grupos arilo por acoplamiento cruzado
con un reactivo arilo de Grignard, catalizado por Ni
(PFenil_{3})_{2}Cl_{2} en Et_{2}O anhídrido. La
hidrólisis de los éteres MOM con HCl/acetona condujo a un
rendimiento global del 54% en
(R)-6-6'-difenil-1,1'-bis-2-naftol.
Como en el ejemplo 1, la reacción de epoxidación
estéreoselectiva se realizó con diferentes derivados
(R)-BINOL, y se midieron los valores de
enriquecimiento enantiomérico. Los resultados se resumen en la
Tabla 4 a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método de Jackson
(C.L.Elston, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
410-2), el epoxido deseado se obtuvo con un
enriquecimiento enantiomérico del 80%.
A una solución de
tert-butilhidroperóxido (5 M en decano, 300 \mul,
1,5 mmol), secada durante 2 h sobre tamices moleculares activados
de 4 \ring{A}, se le añadió gota a gota una solución de
dibutílmagnesio (1 M en heptano, 100 \mul, 0,1 mmol) a temperatura
ambiente. Después de la evolución del metano del butano se formó un
gel incoloro, que fue agitado a temperatura ambiente durante 90
min.
Se analizaron los dioles quirales
(+)-tartrato de dietilo,
(-)-tartrato de diisopropilo, S- BINOL,
R,R-1,2-difeniletano-1,2-diol,
y los amino alcoholes quirales (-)-efedrina y
(-)-cinchonidina.
Se añadieron 0,16 mmol de diol quiral y amino
alcohol respectivamente, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 90 min. Luego, se añadió
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(160 \mul, 1 mmol). Después de 16 horas a temperatura ambiente,
el seguimiento por GC (columna de 30 m HP-5, 50ºC (1
min), 10ºC/min, 300ºC y columna de 30 m \betaDEX, 60ºC (120 min),
10ºC/min, 300ºC) mostró las siguientes conversiones y
enriquecimientos enantioméricos:
Se probó también NaClO con un complejo quiral
Salen-Mn(III), (epoxidación asimétrica de
Jacobsen).
Se añadió una solución amortiguadora de lejía
(2,75 ml, 1,5 mmol NaOCl (titulada con Na_{2}S_{2}O_{3}),
pH=11) a temperatura ambiente durante 5 minutos a una solución de
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona
(160 \mul, 1 mmol), cloruro de
(R;R)-N;N'-bis(3,5-di-tert-butilsalicilideno)-1,2-ciciohexano-diaminomanganeso(III)
(32 mg, 0,05 mmol) y 4-fenilpiridina
N-oxido (34 mg, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1
ml), y las dos fases se agitaron vigorosamente. Después de 3 h, la
reacción se filtró sobre Celite® y se lavó con CH_{2}Cl_{2}.
Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con solución
saturada de NaCl. Después de secar con MgSO_{4} y evaporar al
vacío, se obtuvo un aceite color café, el cual se analizó por GC
(columna de 30 m HP-5, 50 (1), 10, 300) y una
columna de 30 m \betaDEX, 60 (120), 10, 230) mostrando una
conversión = 50% y un enriquecimiento enantiomérico=19%. El crudo
no se purificó.
El producto crudo de la reacción, obtenido de la
epoxidación del ejemplo 5 (enriquecimiento enantiomérico=80% del
epóxido
\alphaR\betaS-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona)
reaccionó durante 3 horas con fenilhidrazina en etanol bajo reflujo
para producir (4S,
5S)-1,5-difenil-3trifluorometil-4-hidroxi-4,5-dihidro-pirazol
con un enriquecimiento enantiomérico del 79%:
El producto se analizó por espectroscopía RMN y
espectrometría de masas: RMN ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO,
400 MHz):7,41-6,87 (10H, H_{Ar}), 5,94 (1H, CHOH),
4,99 (s, 1H,CHOH), 5,37 (s, 1H, CHFenilo).
RMN ^{13}C ((CD_{3})_{2}CO, 400
MHz):142,7, 137,8 (C_{Ar}), 129,6, 129,3, 128,4, 125,9, 121,6,
114,2 (CH_{Ar}), 81,5 (CHOH), 74,3, (CHFenil);
RMN ^{19}F ((CD_{3})_{2}CO, 400
MHz): -63,4 (CF_{3}).
MS (Cl): 307 (M+1), 289
(M-18+1).
Claims (26)
1. Un epóxido de acuerdo con una cualquiera de
las fórmulas (I-A), (I-A'),
(I-B) Y (I-B')
en
donde
R_{1} es -F, -Cl o -NO_{2};
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente de -H, -F, -Cl, -Br y
-NO_{2}; y
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de -H y -alquilo
C_{1}-C_{8};
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F,
-Cl, -Br, -N_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -SH, C_{1}-C_{8}alquilo, -C_{2}-C_{8}-alquenilo, -C_{2}-C_{8}-alquinilo, C_{1}-C_{8}hidroxialquilo, -C_{1}-C_{8}haloalquilo, -arilo, -arilo(C_{1}-C_{8}-alquileno), -heteroarilo, -heteroarilo-(C_{1}-C_{8}alquileno), -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -S-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo,
-OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo), N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2}, -NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo) y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo).
-OH, -SH, C_{1}-C_{8}alquilo, -C_{2}-C_{8}-alquenilo, -C_{2}-C_{8}-alquinilo, C_{1}-C_{8}hidroxialquilo, -C_{1}-C_{8}haloalquilo, -arilo, -arilo(C_{1}-C_{8}-alquileno), -heteroarilo, -heteroarilo-(C_{1}-C_{8}alquileno), -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -S-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo,
-OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo), N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2}, -NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo) y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo).
2. El epóxido de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1}, R_{2} y R_{3} son
-F.
3. El epóxido de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R_{4}, y
R_{5} son -H.
4. El epóxido de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son -H.
5. Un derivado
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas generales
(II-A), (II-A'),
(II-B) y (II-B')
en
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se definen como en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y
R_{11} se selecciona del grupo que consiste de
-C_{1}-C_{8}-alquilo,
-C_{2}-C_{8}-alquenilo,
-C_{2}-C_{8}-alquinilo,
-C_{1}-C_{8}-haloalquilo,
-C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo,
-C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
-C_{3}-C_{8}-cicloalquenilo,
-C_{1}-C_{8}-heterocicloalquilo,
-arilo,
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo,
-heteroarilo, y
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo.
6. El derivado
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque
R_{11} es arilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 residuos
independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, -F,
-Cl, -Br, -N_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -SH,
-C_{1}-C_{8}-alquilo,
-C_{2}-C_{8}-alquenilo,
-C_{2}-C_{8}-alquinilo,
-C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo,
-C_{1}-C_{8}-haloalquilo,
-arilo,
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo,
-heteroarilo,
-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo,
-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-S-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CONH-(C_{1}-C_{8}-alqula), -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo), -N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2}, -NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo) y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo).
-S-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -O-arilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8})-alquilo, -O-(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo, -OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -OCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -OCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -CONH-(C_{1}-C_{8}-alqula), -NH_{2}, NHNH_{2}, -NH(C_{1}-C_{8}-alquilo), -N(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{2}, -NHCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo), -NHCO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo) y -NHCONH-(C_{1}-C_{8}-alquilo).
7. El derivado
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque
R_{11} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 residuos
como se definió en la reivindicación 6.
8. Un proceso para la síntesis estéreoselectiva
de
- (i)
- un epóxido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o
- (ii)
- un derivado 5-fenil-4,5-dihidro-pirazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7,
cuyo proceso comprende las etapas de
- (a)
- epoxidar el doble enlace carbono-carbono de una cetona \alpha,\beta-insaturada de acuerdo con la fórmula general (III)
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, por medio de un oxidante en presencia de un catalizador quiral enantioméricamente enriquecido.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8
en donde el doble enlace carbono-carbono de la
cetona \alpha,\beta-insaturada tiene
configuración (E) con respecto de R_{4} y R_{5}.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación
9 caracterizado porque la cetona
\alpha,\beta-insaturada es
E-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el oxidante se
selecciona del grupo que consiste de hidroperóxidos e
hipocloritos.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado porque el oxidante es un hidroperóxido de
acuerdo con la fórmula general (IV)
en
donde
R_{12}, R_{13} y R_{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo
C_{1}-C_{8}, -arilo o
-heteroarilo; o R_{12} y R_{13}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros.
-heteroarilo; o R_{12} y R_{13}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque el catalizador
quiral exhibe simetría C_{2}.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque el catalizador
quiral es un diol quiral o un aminoalcohol quiral.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque la etapa (a)
se lleva a cabo en presencia de un componente lantanoide y el
catalizador quiral comprende una fracción bifenilo de acuerdo con la
fórmula general (V) o (V')
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación
15, caracterizado porque el componente lantánido es una sal
alcoholato de un catión lantanoide.
17. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque el componente
lantanoide comprende un lantanoide seleccionado del grupo que
consiste de La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er y Yb.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque el
catalizador quiral es
- -
- un derivado biriaftilo de acuerdo con la fórmula general (VI-A),
- -
- un derivado bis-antracenilo de acuerdo con la fórmula general (VI-B), o
- -
- un derivado bis-fenantrilo de acuerdo con la fórmula general (VI-C)
donde
el subíndice n es 1 ó 2, con la condición de
que
- -
- cuando el subíndice n es 1, R_{15}/R_{15}' es Y/Y; y
- -
- cuando el subíndice n es 2, R_{15} es Y y R_{15}' es una fracción bivalente, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de _{1}-C_{3}-alquileno, -CH_{2}-O-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-; y
- R_{16}/R_{16}', R_{17}/R_{17}', R_{18}/R_{18}', R_{19}/R_{19}', R_{20}/R_{20}', R_{21}/R_{21}', R_{22}/R_{22}', R_{23}/R_{23}', R_{24}/R_{24}', R_{25}/R_{25}' y R_{26}/R_{26}' son independientemente Y/Y; con Y seleccionado del grupo que consiste de -H; -halo; -CO_{2}H; -CHO; -CN; -arilo; -heteroarilo; -(C_{1}-C_{8}-alquileno)-arilo; (C_{1}-C_{8}-alquileno)-heteroarilo; -C_{1}-C_{8}-alquilo; -C_{1}-C_{8}-haloalquilo; -C_{1}-C_{8}-hidroxialquilo; -C_{3}-C_{8}-cicloalquilo; -C_{3}-C_{8}-cicloalquenilo; -C_{1}-C_{8}-heterocicloalquilo; -C_{2}-C_{8}-alquenilo; -C_{2}-C_{8}-alquinilo; -CO-(C_{1}-C_{8})-alquilo; -CO_{2}-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -O-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -OCO-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -(O)_{p}-((C_{1}-C_{8}-alquileno)-O)_{q}-(C_{1}-C_{8}-alquilo) en donde el subíndice p es 0 ó 1 y el subíndice q es 1, 2, 3 ó 4; -S-(C_{1}-C_{8}-alquilo); (C_{1}-C_{8}-alquileno)-S-(C_{1}-C_{8}-alquilo); -Si(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{3}; (C_{2}-C_{8}-alquinileno)-Si(C_{1}-C_{8}-alquilo)_{3}; -P(=O)(O-(C_{1}-C_{8}-alquilo))_{2}; (C_{1}-C_{8}-alquileno)-P(=O)(arilo)_{2}; y (C_{2}-C_{8}-alquenileno)-P(=O)(arilo)_{2}.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizado porque el índice n es 1, y
R_{16}/R_{16}', R_{17}/R_{17}', R_{19}/R_{19}',
R_{20}/R_{20}', R_{21}/R_{21}', R_{22}/R_{22}',
R_{23}/R_{23}', R_{24}/R_{24}', R_{25}/R_{25}' y
R_{26}/R_{26}' son -H/-H.
20. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque el subíndice
n es 1;
R_{15}/R_{15}' es Y/Y donde Y se selecciona
del grupo que consiste de -H,
-C_{1}-C_{8}-alquilo, -F, -Cl,
-Br, -CF_{3}, -CH_{2}OH,
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquileno),
-CH_{2}OH,
(C_{1}-C_{8}-alquileno)-O-(C_{1}-C_{8}-alquilo),
-CH_{2}CH_{2}-P(=O)(fenil)_{2},
-CH=CH-P(=O)(fenil)_{2}, -arilo, -Si(CH_{3})_{3}, -CO_{2}H, -CHO, y -CN; y
-CH=CH-P(=O)(fenil)_{2}, -arilo, -Si(CH_{3})_{3}, -CO_{2}H, -CHO, y -CN; y
R_{18}/R_{18}' es Y/Y donde Y se selecciona
del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br,
-C_{1}-C_{8}-alquilo, -CF_{3},
-arilo, y
-(C_{1}-C_{8}-alquilo)-O-.
21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 20, caracterizado porque la etapa (a)
se lleva a cabo en presencia de Fenil_{3}As=O o
Fenil_{3}P=O.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque el catalizador
quiral se selecciona del grupo que consiste de -tartratos de
acuerdo con la fórmula general (VII) o (VII')
en donde R_{27} es
C_{1}-C_{8}-alquilo;
- alcaloides, preferiblemente efedrina o
cinchonidina; y
- derivados del glicol de acuerdo con la fórmula
general (VIII) o (VIII')
en
donde
R_{26} Y R_{29} son independientemente
arilo, preferiblemente fenilo y
R_{30} y R_{31} son independientemente -H o
C_{1}-C_{8}-alquilo.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación
22, caracterizado porque la etapa a se lleva a cabo en
presencia de dialquil magnesio, preferiblemente dibutil
magnesio.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque el catalizador
quiral es un complejo salen-Mn (II), preferiblemente
cloruro de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganeso
(III).
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en
presencia de piridina-N-óxido, preferiblemente
4-fenilpiridina-N-óxido.
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 25 para la síntesis de un derivado de
5-fenil-4,5-dihidro-pirazol
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7,
caracterizado porque comprende la etapa adicional de
- (b)
- tratar al epóxido obtenido en la etapa (a) con hidrazina R_{11}-NHNH_{2}, en donde R_{11} se define como en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|---|
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| B. LYGO, P. G. WAINWRIGHT, "{}Asymmetric phase-transfer mediated epoxidation of a,b-unsaturated ketones using catalysts derived form Cinchona alkaloids", Tetrahedron Lett., 1998, vol. 39, páginas 1599-1602. * |
| H. UEKI et al., "Preparation and regioselective SN2¦reaction of novel gem-difluorinated vinyloxiranes with RLi", J. Org. Chem., 2004, vol. 69, nº 22, páginas 7616-7627, ver página 7617, esquema 1, compuesto 1g, columna 2, párrafo 2, líneas 9-11, página 7618, tabla 1, compuesto 3g. * |
| K. PASHKEVICH et al., "Synthesis, structure and reactivity of fluorinated a,b-unsaturated and a,b-epoxy ketones", J. Fluorine Chem., 1985, vol. 29, nº 1-22, página 169. * |
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