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TW202140478A - 藉由軛合btk抑制劑與e3連接酶配位基降解布魯頓氏酪胺酸激酶（btk）及其使用方法 - Google Patents

藉由軛合btk抑制劑與e3連接酶配位基降解布魯頓氏酪胺酸激酶（btk）及其使用方法 Download PDF

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TW202140478A
TW202140478A TW110108473A TW110108473A TW202140478A TW 202140478 A TW202140478 A TW 202140478A TW 110108473 A TW110108473 A TW 110108473A TW 110108473 A TW110108473 A TW 110108473A TW 202140478 A TW202140478 A TW 202140478A
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TW
Taiwan
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pyridin
phenyl
piperidin
tertiary butyl
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Application number
TW110108473A
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王鶴翔
雷柏林
霍常鑫
孫冬青
陳捷
志偉 王
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英屬開曼群島商百濟神州有限公司
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Publication date
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Abstract

本文揭露了藉由使BTK抑制劑部分與E3連接酶配位基部分軛合而形成的新穎的雙功能化合物及其製備方法及用途，該等雙功能化合物功能係將靶向的蛋白質募集到E3泛素連接酶以進行降解。

Description

藉由軛合BTK抑制劑與E3連接酶配位基降解布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK）及其使用方法
本文揭露了藉由使BTK抑制劑部分與E3連接酶配位基部分軛合而形成的新穎的雙功能化合物及其製備方法及用途，該等雙功能化合物功能係將靶向的蛋白質募集到E3泛素連接酶以進行降解。
蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）係一種藉由小分子選擇性敲除靶蛋白之新穎策略（Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci [美國科學院院報] 2001, 98: 8554-9.; Sakamoto K. M. 等人,Methods Enzymol. [酶學方法] 2005; 399: 833‐847.）。PROTAC利用泛素-蛋白酶系統靶向特定蛋白質並誘導其在細胞中降解（Zhou P. 等人,Mol Cell. [分子細胞] 2000; 6 (3): 751‐756; Neklesa T. K. 等人,Pharmacol Ther. [藥理學與治療學] 2017; 174: 138‐144; Lu M. 等人,Eur J Med Chem. [歐洲藥物化學雜誌] 2018; 146: 251‐259;）。泛素-蛋白酶系統的正常生理功能負責清除細胞中的變性、突變或有害蛋白質。泛素-蛋白酶系統的正常生理功能負責清除細胞中的變性、突變或有害蛋白質。泛素-蛋白酶體系統（UPS），也稱為泛素-蛋白酶體途徑（UPP），係一種常見的翻譯後調節機制，負責正常和病理狀態下的蛋白質降解（Ardley H. 等人,Essays Biochem. [生物化學測定] 2005, 41, 15-30; Komander D. 等人,Biochem. [生物化學] 2012, 81, 203-229; Grice G. L.等人,Cell Rep [細胞報告]. 2015, 12, 545-553; Swatek K. N. 等人,Cell Res. [細胞研究] 2016, 26, 399-422）。泛素（在真核細胞中高度保守）係一種修飾分子，由76個胺基酸組成，經由涉及E1、E2和E3酶的一系列酶促反應共價結合並標記靶標底物。隨後，經修飾的底物被26S蛋白酶體複合物識別以進行泛素化介導的降解。迄今為止，已經發現了兩種E1酶，分別稱為UBA1和UBA6。另一方面，約有40種E2酶和超過600種E3酶，提供了控制多種下游蛋白質底物活性的功能多樣性。然而，僅成功劫持有限數量的E3泛素連接酶，用於小分子PROTAC技術使用：希佩爾-林道綜合症腫瘤抑制蛋白（VHL）、小鼠雙微體2同系物（MDM2）、細胞內細胞凋亡的抑制劑（cIAP）和小腦蛋白（cereblon）（Philipp O. 等人,Chem. Biol. [化學生物學] 2017, 12, 2570-2578）。
由靶蛋白結合部分和E3泛素連接酶結合部分組成的雙功能化合物已顯示出誘導蛋白酶體介導的所選蛋白質的降解。該等類藥物分子提供了暫時控制蛋白質表現之可能性，並且可用作治療疾病的生化試劑。近年來，這種新開發之方法已廣泛用於抗腫瘤研究（Lu J. 等人,Chem Biol. [化學生物學] 2015; 22 (6): 755‐763; Ottis P. 等人,Chem Biol. [化學生物學] 2017; 12 (4): 892‐898.; Crews C.M. 等人,J Med Chem. [藥物化學雜誌] 2018; 61 (2): 403‐404; Neklesa T.K. 等人,Pharmacol Ther. [藥理學與治療學] 2017, 174: 138‐144.; Cermakova K. 等人,Molecules, [分子] 2018. 23 (8).; An S. 等人,EBioMedicine [E生物醫學], 2018.; Lebraud H. 等人,Essays Biochem. [生物化學測定] 2017; 61 (5): 517‐527.; Sun Y.H.等人,Cell Res. [細胞研究] 2018; 28: 779-81; Toure M. 等人,Angew Chem Int Ed Engl . [應用化學國際版] 2016; 55 (6): 1966‐1973;）；並且已在專利出版物中揭露或討論，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016149989、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO 2017211924、WO 2018033556、和WO 2018071606。
布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk）屬於Tec酪胺酸激酶家族（Vetrie等人,Nature [自然] 361: 226-233, 1993; Bradshaw,Cell Signal. [細胞信號] 22: 1175-84, 2010）。Btk主要在大多數造血細胞中表現，例如B細胞、肥大細胞和巨噬細胞（Smith等人,J. Immunol. [免疫學雜誌] 152: 557-565, 1994），並位於骨髓、脾臟和淋巴結組織中。Btk在涉及B細胞發育、分化的B細胞受體（BCR）和FcR傳訊途徑中起重要作用（Khan,Immunol. Res. [免疫學研究] 23: 147, 2001）。Btk被上游Src家族激酶活化。一旦活化，Btk反過來會使PLCγ磷酸化，從而導致對B細胞功能和存活產生影響（Humphries等人,J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 279: 37651, 2004）。必須精確調節該等傳訊途徑。編碼Btk的基因中的突變導致人類遺傳性B細胞特異性免疫缺陷疾病，稱為X連鎖無丙種球蛋白血症（XLA）（Conley等人,Annu. Rev. Immunol. [免疫學年鑒] 27: 199-227, 2009）。異常的BCR介導的傳訊可能導致B細胞活化失調，從而導致多種自體免疫性疾病和炎性疾病。臨床前研究表明，缺乏Btk的小鼠對發展膠原誘導的關節炎具有抗性。此外，美羅華（Rituxan）（一種消耗成熟B細胞的CD20抗體）的臨床研究表明，B細胞在許多炎性疾病（如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡和多發性硬化症中）起關鍵作用（Gurcan等人,Int. Immunopharmacol. [國際免疫藥理學] 9: 10-25, 2009）。因此，Btk抑制劑可用於治療自體免疫和/或炎性疾病。
已經顯示，抑制BTK會影響癌症的發展（B細胞惡性腫瘤）和細胞活力，並改善自體免疫性疾病（例如類風濕性關節炎和狼瘡）。還經由替代性策略報導了對BTK的抑制，例如藉由降解BTK（Alexandru D. 等人, Biochemistry [生物化學] 2018, 57, 26, 3564-3575; Adelajda Z. 等人,PNAS [美國科學院院報] 2018 115 (31); Dennis D. 等人,Blood [血液], 2019, 133: 952-961; Yonghui S. 等人,Cell Research [細胞研究], 2018, 28, 779-781; Yonghui S. 等人,Leukemia [白血病], 2019, Degradation of Bruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs for the potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas [PROTAC對布魯頓氏酪胺酸激酶突變體的降解，以潛在治療依魯替尼抗性的非何杰金氏淋巴瘤]）。
需要新型BTK抑制劑，其比已知的BTK抑制劑更有效並且可經由替代性策略例如藉由降解BTK來抑制BTK。本申請解決了該需求。
沒有文獻報導3,5-二取代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶可以是新型BTK抑制劑。該申請首先描述了3,5-二取代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶可以是良好的BTK抑制劑，並且可以用作PROTAC衍生的降解劑用於BTK降解。
本發明之一個目的是藉由使BTK抑制劑與E3連接酶配位基軛合來提供蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）化合物及其製備方法和用途，該化合物功能係將靶向的蛋白質募集至E3泛素連接酶以進行降解。特別地，本揭露提供了具有式I之PROTAC化合物。
方面1：一種具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物， 其中： A係包含0-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香族環； X1 和Xa 各自選自-CH-或N； Xb 和Xc 各自選自-CRa -或N； L和Lb 各自獨立地是鍵、-(CRa Rb )u1 -、-NR7 -、-O-、-S-、-(CRa Rb )u1 -NR7 -C(O)-、-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -，並且La 係鍵、-(CRa Rb )u1 -、-NR7 -、-O-、-S-、-(CRa Rb )u1 -NR7 -C(O)-、-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -、
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
；其中u1係0-12的整數；其中*係指附接至
Figure 02_image007
部分的位置，並且**係指附接至
Figure 02_image009
部分的位置； t、m、n、q、和y各自獨立地是0、1、2、3或4； p1和p2各自獨立地是0、1或2； R7 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基、-C1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 各自獨立地是氫、鹵素、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-ORa 、-SO2 Ra 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、-NRa Rb 、-NRa CORb 、-NRa CONRb Rc 、-NRa CO2 Rb 、-NRa SONRb Rc 、-NRa SO2 NRb Rc 、或-NRa SO2 Rb ，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基、羥基-C1-8 烷基-、-鹵代C1-8 烷基、-C1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代； 或者在兩個取代基R6 在
Figure 02_image011
部分上取代的情況下，兩個R6 連同該部分的其餘部分一起形成稠合環或橋接環，其中該橋除了兩個橋頭外還包含一個、兩個、三個或四個-CH2 -部分； Ra 、Rb 、和Rc 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； 或者Ra 和Rb 連同它們所附接的氮原子一起形成3至12員環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視需要被至少一個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO2 、-OR3f 、-SO2 R3f 、-SO2 NR3f R3g 、-COR3f 、-CO2 R3f 、-CONR3f R3g 、-C(=NR3f )NR3g R3h 、-NR3f R3g 、-NR3f COR3g 、-NR3f CONR3g R3h 、-NR3f CO2 R3g 、-NR3f SONR3g R3h 、-NR3f SO2 NR3g R3h 、或-NR3f SO2 R3g ，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-C1-8 烷基、-OR3i 、-NR3i R3j 、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R3f 、R3g 、R3h 、R3i 、和R3j 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、C1-8 烷氧基-C1-8 烷基-、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； 該連接子（linker）係鍵或二價連接基團，並且 降解決定子（Degron）部分係E3泛素連接酶部分。
方面2：根據方面1所述之化合物，其中降解決定子部分選自式D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7或D8：
Figure 02_image013
D1、
Figure 02_image015
D2、
Figure 02_image017
D3、
Figure 02_image019
D4、
Figure 02_image021
D5、
Figure 02_image023
D6、
Figure 02_image025
D7、
Figure 02_image027
D8； 其中 X2 和X3 各自獨立地是-CH2 -、-NH-或-C(O)-； X4 、X5 、X6 、X7 和X8 各自獨立地是CH或N； X9 係CH或N； L1 選自鍵、-CH2 -、-O-、-NH-和-S-； s係0、1、2、3或4； u係0、1或2； R8 各自獨立地是氫、鹵素、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR8a 、-SO2 R8a 、-COR8a 、-CO2 R8a 、-CONR8a R8b 、-C(=NR8a )NR8b R8c 、-NR8a R8b 、-NR8a COR8b 、-NR8a CONR8b R8c 、-NR8a CO2 R8b 、-NR8a SONR8b R8c 、-NR8a SO2 NR8b R8c 、或-NR8a SO2 R8b ，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基、-C1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R8a 、R8b 、和R8c 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 可替代地，兩個相鄰R8 連同它們所附接的環一起形成稠合環； 其中該降解決定子部分經由
Figure 02_image029
結合該連接子。
方面3：根據方面1所述之化合物，其中式D1選自
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
。
方面4：根據方面1所述之化合物，其中式D1或D2選自
Figure 02_image037
、
Figure 02_image043
或
Figure 02_image045
。
方面5：根據方面4所述之化合物，其中式D1或D2選自
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
或
Figure 02_image059
。
方面6：根據方面2所述之化合物，其中式D3、D6或D8選自
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
或
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
或
Figure 02_image103
， 其中R8 如上文所定義。
方面7：根據方面6所述之化合物，其中式D3、D6或D8選自
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
（
Figure 02_image121
或
Figure 02_image123
）、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、（
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
）、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
（
Figure 02_image157
或
Figure 02_image159
）、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
或
Figure 02_image179
。 其中R8 係鹵素、-C1-8 烷基、或-C1-8 烷氧基；較佳的是氟、氯、甲基或甲氧基。
方面8：根據方面2所述之化合物，其中式D4選自
Figure 02_image181
或
Figure 02_image183
。
方面9：根據方面8所述之化合物，其中式D4選自
Figure 02_image185
或
Figure 02_image187
。
方面10：根據方面1-9中任一項所述之化合物，其中該連接子選自鍵、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
， 其中*1係指附接至
Figure 02_image009
部分的位置，並且**1係指附接至降解決定子的位置； r、v、w、和z各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L2 係-CH2 -、-NH-、O-、-C(O)-、-NHC(O)-、
Figure 02_image205
（
Figure 02_image207
）、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
； 其中*2係指附接至L4 的位置，並且**2係指附接至降解決定子的位置； L3 、L4 、L5 和L6 各自獨立地是-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-CF2 -、-CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 CH2 O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-CH2 -CONH-、
Figure 02_image241
、-CH=CH-、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image259
， R9 選自H或CH3 。
方面11：根據方面1-10中任一項所述之化合物，其中該連接子選自
Figure 02_image189
，v = 0；w = 0、1、2、3或4；L3 係-CH2 -；L4 係-CH2 CH2 O-或-CH2 -；z = 0、1、2、3、4、5、6或7；L6 係-CH2 -或-NHC(O)-；r = 0、1、2、3或4；L2 係-NH-、-CH2 -、-O-或
Figure 02_image225
。
方面12：根據方面10所述之化合物，其中v = 0；w = 0；L4 係-CH2 CH2 O-；z = 1、2、3、4、5、6或7；L6 係-CH2 -；r = 0、1、2或3；L2 係-NH-或-CH2 -。
方面13：根據方面11所述之化合物，其中v = 0；w = 0；L4 係-CH2 CH2 O-；z = 1、2、3；L6 係-CH2 -；r = 1、2或3；L2 係
Figure 02_image225
。
方面14：根據方面10所述之化合物，其中v = 0，L3 係-CH2 -，w = 2或3，L4 係-CH2 CH2 O-或-CH2 -，z = 1、2、3或4；L6 係-CH2 -；r = 1、2或3；L2 係-NH-或-CH2 -。
方面15：根據方面10所述之化合物，其中v = 0，L3 係-CH2 -，w = 2或3，L4 係-CH2 -，z = 3、4或5；r = 0；L2 係
Figure 02_image207
，其中*2係指附接至L4 的位置，並且**2係指附接至降解決定子的位置。
方面16：根據方面10所述之化合物，其中該連接子選自
Figure 02_image191
， 其中 L5 係-CH2 CH2 O-或
Figure 02_image255
； v = 0、1、2或3，L3 係-CH2 -或
Figure 02_image241
； w = 0、1、2或3；L4 係-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -、
Figure 02_image249
； z = 0、1、2、3、4、5或6；L6 係-CH2 -、-OCH2 CH2 -、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image217
或
Figure 02_image265
； r = 0、1、2、3、4、5、6、7或8；L2 係-NH-、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image209
、或
Figure 02_image229
。
方面17：根據方面16所述之化合物，其中L5 係-CH2 CH2 O-；v = 1、2或3，L3 係-CH2 -；w = 1；z = 0；r = 0；L2 係-NH-。
方面18：根據方面16所述之化合物，其中v = w = 0；L4 係-CH2 -O-CH2 -；z = 1、2、3或4；L6 係-CH2 -；r = 1、2、3、4、5、6、7或8；L2 係-NH-或
Figure 02_image205
。
方面19：根據方面16所述之化合物，其中v = w = z = 0；L6 係-CH2 -；r = 2、3、4、5或6； L2 係-NH-或
Figure 02_image229
。
方面20：根據方面16所述之化合物，其中v = w = 0；L4 係
Figure 02_image249
或
Figure 02_image267
；z = 1；L6 係-OCH2 CH2 -；r = 1、2、3；L2 係-NH-。
方面21：根據方面16所述之化合物，其中該連接子選自
Figure 02_image193
， 其中 L5 係-CH2 CH2 O-、-CH2 -或-CH2 -O-CH2 -； v = 1、2、3或4，L3 係-CH2 -、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image227
、或-CH2 CH2 O-； w = 0、1、2或3； R9 係H或CH3 ； L4 係-CH2 -或-CH2 -O-CH2 -； z = 0、1、2、3或4；L6 係-CH2 -； r = 0、1、2、3或4；L2 係-NH-、-CH2 -、-O-、
Figure 02_image209
或
Figure 02_image205
。
方面22：根據方面21所述之化合物，其中 L5 係-CH2 -； v = 1、2、3或4， L3 係
Figure 02_image241
或
Figure 02_image245
； w = 1； R9 係H； L4 係-CH2 -； z = 1；r = 0；L2 係-NH-。
方面23：根據方面10所述之化合物，其中該連接子選自
Figure 02_image197
， 其中 L5 係-CH2 CH2 O-、-CH2 -、-CH=CH-或-CH2 -O-CH2 -； v = 1、2、3或4，L3 係-CH2 -、-C(O)-
Figure 02_image237
或-CH2 CH2 O-； w = 0、1、2或3；R9 係H或CH3 ；L4 係-CH2 CH2 O-、-CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -CONH-或
Figure 02_image245
； z = 0、1、2、3、4或5；L6 係-CH2 -、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、或
Figure 02_image211
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
； r = 0、1、2、3、4、5或6；L2 係-NH-、-C(O)-、-O-、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image211
或
Figure 02_image205
。
方面24：根據方面23所述之化合物，其中L5 係-CH2 -；v = 2；w = 0；R9 係CH3 ；L4 係-CH2 -；z = 1、2、3或4；L6 係-CH2 -、
Figure 02_image241
或
Figure 02_image245
；r = 0、1或2；L2 係-NH-、
Figure 02_image217
或
Figure 02_image209
。
方面25：根據方面23所述之化合物，其中L5 係-CH = CH-；v = 1，L3 係-CH2 -；w = 0或1；R9 係H或CH3 ；L4 係-CH2 CH2 O-或-CH2 -；z = 1、2、3、4、5或6；L6 係-CH2 -；r = 0、1、2；L2 係-NH-、-CH2 -或
Figure 02_image205
。
方面26：根據方面23所述之化合物，其中v = 0； L3 係
Figure 02_image237
-； w = 1； R9 係CH3 ； L4 係-CH2 -； z = 1或2； L6 係
Figure 02_image217
； r = 0或1； L2 係-NH-、
Figure 02_image217
或-C(O)-。
方面27：根據方面10所述之化合物，其中該連接子選自
Figure 02_image195
， 其中 L5 係-CH = CH-； v = 1、2、3或4； L3 係
Figure 02_image209
； w = 1； L4 係-CH2 -； z = 1、2； L6 係-CH2 -； r = 0； L2 係-NH-或-CH2 -。
方面28：根據方面10所述之化合物，其中該連接子選自
Figure 02_image279
， 其中 L5 係
Figure 02_image255
、CH2 CH2 O-、-CH2 -或-CH2 -O-CH2 -； v = 1、2、3或4， L3 係-CH2 -、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image227
或-CH2 CH2 O-； w = 0、1、2或3； R9 係H或CH3 ； L4 係-CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、
Figure 02_image249
或
Figure 02_image251
； z = 0、1、2、3或4； L6 係-CH2 -或-OCH2 CH2 -； r = 0、1、2、3或4； L2 係-NH-、-CH2 -、-O-、
Figure 02_image209
或
Figure 02_image205
。
方面29：根據方面10所述之化合物，其中連接子選自
Figure 02_image201
或
Figure 02_image203
， L4 係-CH2 -、-CF2 -、
Figure 02_image209
或
Figure 02_image217
； z = 0、1、2、3、4、5或6； L6 係-CH2 -、-CF2 -、-CHCH3 -、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
或
Figure 02_image295
， r = 0或1； L2 係-O-、-C(O)-、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image300
、或
Figure 02_image302
； R9 係H或CH3 。
在一些實施方式中，連接子係
Figure 02_image201
，其中L4 係-CH2 -或-CF2 -；z = 0、1、2、3、4、5或6；r = 0；並且L2 係-O-、-C(O)-、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image237
或
Figure 02_image217
。在一些實施方式中，連接子係-CH2 -哌啶-4-基、-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 CH2 -、鍵、-CH2 CH2 -哌啶-4-基、或-C(O)-。
在一個較佳的實施方式中，
Figure 02_image305
選自
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
。
方面31：根據方面1所述之化合物，其中環A係包含選自1-3個選自氮和氧的雜原子的5員芳香族環。在一些實施方式中，環A係苄基、氧雜二唑、三唑、噻唑、或吡唑，較佳的是1,2,4-氧雜二唑-3-基、1,2,4-氧雜二唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、或1H-吡唑-4-基。在一些實施方式中，n係零或一，L係鍵，並且R3 係-C1-8 烷基或環烷基，各自視需要被C1-8 烷基、鹵素、羥基-C1-8 烷基-、或-鹵代C1-8 烷基取代。在一些實施方式中，n係零，L係鍵，並且R3 係C3-4 烷基或C3-6 環丙基，視需要被鹵代、-CH2 OH或-鹵代C1-4 烷基取代；較佳的是，R3 係三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-(三氟甲基)環丙基、1-甲基環丙基、2-羥基丙烷-2-基或1-羥甲基環丙基。在一些實施方式中，環A係5-三級丁基-1,2,4-氧雜二唑-3-基、3-三級丁基-1,2,4-氧雜二唑-5-基、1-三級丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基、1-三級丁基-1H-吡唑-4-基、5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧雜二唑-3-基、或5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-基。
方面32：根據方面1所述之化合物，其中Lb 係-(CRa Rb )u1 -NR7 -C(O)-、或-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -；其中u1係0-12的整數。在一些實施方式中，Lb 係*-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -；其中u1係1或2的整數，R7 、Ra 和Rb 係氫或-C1-8 烷基，並且星號*係指附接至環A的位置。在一些實施方式中，Lb 係*-C(O)-NH-(CRa Rb )u1 -；其中u1係1或2的整數，Ra 和Rb 係氫或-C1-4 烷基，並且星號*係指附接至環A的位置。在一些實施方式中，Lb 係*-C(O)-NH-CH2 -或*-C(O)-NH-CH(CH3 )-；其中星號*係指附接至環A的位置。
方面33：根據方面1所述之化合物，其中y係0或1或2，並且R1 係鹵素或-C1-8 烷基或羥基-C1-8 烷基-，較佳的是氟、氯、甲基或羥甲基。
方面34：根據方面1所述之化合物，其中Xb 係CH並且Xc 係N；或者Xb 係N並且Xc 係CH；或者Xb 係CH並且Xc 係CH。
方面35：根據方面1所述之化合物，其中X1 係N並且Xa 係CH；或者X1 係N並且Xa 係N。在一些實施方式中，t係0或1，並且R2 係-C1-8 烷基、甲氧基或鹵素，較佳的是C1-6 烷基，更較佳的是甲基。在一些實施方式中，
Figure 02_image011
部分係
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、或
Figure 02_image388
，較佳的是
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、或
Figure 02_image398
。如本文揭露之，取代基R6 可以在
Figure 02_image011
部分的任何可用位置被取代。例如，當Xa係CH時，R6 可以在原子Xa處被取代。
方面36：根據方面1所述之化合物，其中化合物選自
實例 1 實例 2
Figure 02_image400
Figure 02_image402
實例 3 實例 4
Figure 02_image404
Figure 02_image406
實例 5 實例 6
Figure 02_image408
Figure 02_image410
實例 7 實例 8
Figure 02_image412
Figure 02_image414
實例 9 實例 10
Figure 02_image416
Figure 02_image418
實例 11 實例 12
Figure 02_image420
Figure 02_image422
實例 13 實例 14
Figure 02_image424
Figure 02_image426
實例 15 實例 16
Figure 02_image428
Figure 02_image430
實例 17 實例 18
Figure 02_image432
Figure 02_image434
實例 19 實例 20
Figure 02_image436
Figure 02_image438
實例 21 實例 22
Figure 02_image440
Figure 02_image442
實例 23 實例 24
Figure 02_image444
Figure 02_image446
實例 25 實例 26
Figure 02_image448
Figure 02_image450
實例 27 實例 28
Figure 02_image452
Figure 02_image454
實例 29 實例 30
Figure 02_image456
Figure 02_image458
實例 31 實例 32
Figure 02_image460
Figure 02_image462
實例 33 實例 34
Figure 02_image464
Figure 02_image466
實例 35 實例 36
Figure 02_image468
Figure 02_image470
實例 37 實例 38
Figure 02_image472
Figure 02_image474
實例 39 實例 40
Figure 02_image476
Figure 02_image478
實例 41 實例 42
Figure 02_image480
Figure 02_image482
實例 43 實例 44
Figure 02_image484
Figure 02_image486
實例 45 實例 46
Figure 02_image488
Figure 02_image490
實例 47 實例 48
Figure 02_image492
Figure 02_image494
實例 49 實例 50
Figure 02_image496
Figure 02_image498
實例 51 實例 52
Figure 02_image500
Figure 02_image502
實例 53 實例 54
Figure 02_image504
Figure 02_image506
實例 55 實例 56
Figure 02_image508
Figure 02_image510
實例 57 實例 58
Figure 02_image512
Figure 02_image514
實例 59 實例 60
Figure 02_image516
Figure 02_image518
實例 61 實例 62
Figure 02_image520
Figure 02_image522
實例 63 實例 64
Figure 02_image524
Figure 02_image526
實例 65 實例 66
Figure 02_image528
Figure 02_image530
實例 67 實例 68
Figure 02_image532
Figure 02_image534
實例 69 實例 70
Figure 02_image536
Figure 02_image538
實例 71 實例 72
Figure 02_image540
Figure 02_image542
實例 73 實例 74
Figure 02_image544
Figure 02_image546
實例 75 實例 76
Figure 02_image548
Figure 02_image550
實例 77 實例 78
Figure 02_image552
Figure 02_image554
實例 79 實例 80
Figure 02_image556
Figure 02_image558
實例 86 實例 87
Figure 02_image560
Figure 02_image562
實例 88 實例 89
Figure 02_image564
Figure 02_image566
實例 90 實例 91
Figure 02_image568
Figure 02_image570
實例 92 實例 93
Figure 02_image572
Figure 02_image574
實例 94 實例 95
Figure 02_image576
Figure 02_image578
實例 96 實例 97
Figure 02_image580
Figure 02_image582
實例 98 實例 99
Figure 02_image584
Figure 02_image586
實例 100 實例 101
Figure 02_image588
Figure 02_image590
實例 102 實例 103
Figure 02_image592
Figure 02_image594
實例 104 實例 105
Figure 02_image596
Figure 02_image598
實例 106 實例 107
Figure 02_image600
Figure 02_image602
實例 108 實例 109
Figure 02_image604
Figure 02_image606
  實例 111
 
Figure 02_image608
實例 112 實例 113
Figure 02_image610
Figure 02_image612
實例 114 實例 115
Figure 02_image614
Figure 02_image616
實例 116 實例 117
Figure 02_image618
Figure 02_image620
實例 118 實例 119
Figure 02_image622
Figure 02_image624
實例 120 實例 121
Figure 02_image626
Figure 02_image628
實例 122 實例 123
Figure 02_image630
Figure 02_image632
實例 124 實例 125
Figure 02_image634
Figure 02_image636
  實例 127
 
Figure 02_image638
實例 128 實例 129
Figure 02_image640
Figure 02_image642
實例 130 實例 131
Figure 02_image644
Figure 02_image646
實例 132 實例 133
Figure 02_image648
Figure 02_image650
實例 134 實例 135
Figure 02_image652
Figure 02_image654
實例 136 實例 137
Figure 02_image656
Figure 02_image658
實例 138 實例 139
Figure 02_image660
Figure 02_image662
實例 140 實例 141
Figure 02_image664
Figure 02_image666
實例 142 實例 143
Figure 02_image668
Figure 02_image670
實例 144 實例 145
Figure 02_image672
Figure 02_image674
實例 146 實例 147
Figure 02_image676
Figure 02_image678
實例 148 實例 149
Figure 02_image680
Figure 02_image682
實例 150 實例 151
Figure 02_image684
Figure 02_image686
實例 152 實例 153
Figure 02_image688
Figure 02_image690
實例 154 實例 155
Figure 02_image692
Figure 02_image694
實例 156 實例 157
Figure 02_image696
Figure 02_image698
實例 158 實例 159
Figure 02_image700
Figure 02_image702
實例 160 實例 161
Figure 02_image704
Figure 02_image706
實例 162 實例 163
Figure 02_image708
Figure 02_image710
實例 164 實例 165
Figure 02_image712
Figure 02_image714
實例 166 實例 167
Figure 02_image716
Figure 02_image718
實例 168 實例 169
Figure 02_image720
Figure 02_image722
實例 170 實例 171
Figure 02_image724
Figure 02_image726
實例 172 實例 173
Figure 02_image728
Figure 02_image730
實例 174 實例 175
Figure 02_image732
Figure 02_image734
實例 176 實例 177
Figure 02_image736
Figure 02_image738
實例 178 實例 179
Figure 02_image740
Figure 02_image742
實例 180 實例 181
Figure 02_image744
Figure 02_image746
實例 182 實例 183
Figure 02_image748
Figure 02_image750
實例 184 實例 185
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實例 228 實例 229
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在第二方面，本文揭露之是一種藥物組成物，該藥物組成物包含本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在第三方面，本文揭露了一種藉由抑制和/或蛋白質降解降低BTK活性之方法，該方法包括向個體施用本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，包括具有式 (I) 之化合物或本文示例的具體化合物。
在第四方面，本文揭露了一種治療患者的疾病或障礙之方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽作為BTK激酶抑制劑和/或降解劑，其中該本文揭露之化合物包括具有式 (I) 之化合物或本文示例的具體化合物。在一些實施方式中，該疾病或障礙與BTK抑制的抑制相關。較佳的是，該疾病或障礙係癌症。
定義
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文使用的，包括所附請求項，除非上下文另外明確說明，否則例如「一個/一種（a/an）」和「該（the）」在內的詞語的單數形式包括它們相應的複數指代物。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
術語「烷基」係指烴基團，其選自包含從1至18（例如從1至12，進一步例如從1至10，更進一步例如從1至8、或從1至6、或從1至4）個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C1-6 烷基）的實例包括但不限於：甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。
術語「丙基」係指1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）。
術語「丁基」係指1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）。
術語「戊基」係指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」係指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
術語「鹵素」係指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、和碘（I）。
術語「鹵代烷基」係指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子（例如氟、氯、溴和碘）替換的烷基。鹵代烷基的實例包括但不限於鹵代C1-8 烷基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-4 烷基，例如-CF3 、-CH2 Cl、-CH2 CF3 、-CHCl2 、-CF3 等。
術語「烯基」係指烴基團，其選自包含至少一個C = C雙鍵和從2至18（例如從2至8，進一步例如從2至6）個碳原子的直鏈和支鏈烴基團。烯基基團（例如C2-6 烯基）的實例包括但不限於：乙烯基（ethenyl或vinyl）、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基團。
術語「炔基」係指烴基團，其選自包含至少一個C≡C三鍵和從2至18（例如從2至8，進一步例如2至6）個碳原子的直鏈和支鏈烴基團。炔基基團（例如C2-6 炔基）的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基團。
術語「環烷基」係指選自包含單環和多環（例如雙環和三環）基團（包括稠合的、橋聯的或螺的環烷基）的飽和環烴基團的烴基團。
例如，環烷基基團可以包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個，進一步例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可以選自包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。特別地，飽和單環環烷基基團（例如C3-8 環烷基）的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基基團。在較佳的實施方式中，環烷基係包含3至6個碳原子的單環（簡寫為C3-6 環烷基），包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。雙環環烷基基團的實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合雙環排列（選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統）或具有橋聯的雙環排列（選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、和雙環[3.2.2]壬烷）的那些。雙環環烷基基團的另外實例包括具有雙環排列（選自[5, 6]和[6, 6]環系統）的那些。
術語「螺環烷基」係指含有碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用一個原子。術語「7員至12員螺環烷基」係指含有7至12個碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用一個原子。
術語「稠合環烷基」係指如本文所定義的雙環環烷基基團，其係飽和的並且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。
術語「橋聯環烷基」係指含有碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用兩個彼此不相鄰的原子。術語「7員至10員橋聯環烷基」係指含有7至12個碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用兩個彼此不相鄰的原子。
術語「環烯基」係指具有單環或多個環並且具有至少一個雙鍵和較佳的是從1至2個雙鍵的、從3至10個碳原子的非芳族環烷基基團。在一個實施方式中，環烯基係環戊烯基或環己烯基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基，較佳的是環己烯基。
術語「稠合環烯基」係指如本文所定義的雙環環烷基基團，其含有至少一個雙鍵並且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。
術語「環炔基」係指具有單環或多個環並且具有至少一個三鍵的、從5至10個碳原子的非芳族環烷基基團。
術語「稠合環炔基」係指如本文所定義的雙環環烷基基團，其含有至少一個三鍵並且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。
術語「苯并稠合環烷基」係雙環稠合環烷基，其中4員至8員單環環烷基環與苯環稠合。例如，苯并稠合環烷基係
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或
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，其中波浪線指示附接點。
術語「苯并稠合環烯基」係雙環稠合環烯基，其中4員至8員單環環烯基環與苯環稠合。
術語「苯并稠合環炔基」係雙環稠合環炔基，其中4員至8員單環環炔基環與苯環稠合。
稠合環烷基、稠合環烯基、或稠合環炔基的實例包括但不限於：雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、十氫化萘以及苯并3員至8員環烷基、苯并C4-6 環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施方式係8員至9員稠合環，其係指上述實例中含有8至9個環原子的環結構。
單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」係指選自以下的基團： -5員和6員碳環芳族環，例如苯基； -雙環系統（例如7員至12員雙環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如萘基和二氫茚基；以及， -三環系統（例如10員至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如茀基。
術語「芳族烴環」和「芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子（即C5-10 芳基）。單環或二環芳族烴環的實例包括但不限於，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳香族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳香族烴環係苯基環。
特別地，術語「雙環稠合芳基」係指如本文所定義的雙環芳基環。典型的雙環稠合芳基係萘。
術語「雜芳基」係指選自以下的基團： -5員、6員或7員芳族單環，其包含選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子），其中其餘環原子為碳； -7員至12員雙環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及 -11員至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族且至少一個雜原子存在於芳族環中。
當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳香族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有一個以上的雜原子環成員時，該等雜原子可以是相同的或不同的。雜芳基基團的一個或多個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特別地，術語「雙環稠合雜芳基」係指如本文所定義的7員至12員、較佳的是7員至10員、更較佳的是9員或10員稠合雙環雜芳基環。典型地，二環稠合雜芳基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員二環。基團可以藉由任一環附接到分子的其餘部分。
二環稠合雜芳基的代表性實例包括但不限於以下基團：苯并異㗁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、苯并㗁唑基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲口巾基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基（isoquinolinyl/isoquinolyl）、口奈啶基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡𠯤并嗒𠯤基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三𠯤基、嗒𠯤並吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基（quinolinyl/quinolyl）、喹㗁啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡𠯤基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。
術語「苯并稠合雜芳基」係雙環稠合雜芳基，其中如本文所定義的5員至7員（較佳的是，5員或6員）單環雜芳基環與苯環稠合。
術語「芳族雜環」和「雜芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或二環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3、或4個雜原子環成員獨立地選自氮（N）、硫（S）、和氧（O），並且其餘環成員係碳。在一些實施方式中，單環或二環芳族雜環係包含獨立地選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的1或2個雜原子環成員的單環或二環。在一些實施方式中，單環或二環芳族雜環係5員至6員雜芳基環，其係單環並且具有獨立地選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的1或2個雜原子環成員。在一些實施方式中，單環或二環芳族雜環係8員至10員雜芳基環，其係二環並且具有獨立地選自氮、硫和氧的1或2個雜原子環成員。
雜芳基基團、或單環或雙環芳族雜環的實例包括但不限於：（從指定為優先次序1的連接位置開始編號）吡啶基（例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基）、口辛啉基、吡𠯤基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、異㗁唑基、㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基（例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基）、四唑基、噻吩基（例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基）、三𠯤基、苯并噻吩基、呋喃基（furyl或furanyl）、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、㗁二唑基（例如，1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、或1,3,4-㗁二唑基）、酞𠯤基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、三唑基（例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基）、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基（例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）、吡唑并吡啶基（例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）、苯并㗁唑基（例如，苯并[d]㗁唑-6-基）、喋啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基（例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基）、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹㗁啉基、口奈啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基（例如，苯并[d]噻唑-6-基）、和吲唑基（例如，1H-吲唑-5-基）。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且是指非芳族雜環基基團（其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，其中剩餘的環成員係碳），包括單環的、稠合的、橋聯的、和螺的環，即含有單環雜環基、橋聯雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。
本文使用的術語「視需要氧化的硫」係指S、SO或SO2 。
術語「單環雜環基」係指其中至少一個環成員（例如，1-3個雜原子，1或2個雜原子）係選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子的單環基團。雜環可以是飽和的或部分飽和的。
示例性單環4員至9員雜環基基團包括但不限於：吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、咪唑啶酮-2-基、咪唑啶酮-4-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌𠯤基、哌喃基、𠰌啉基、𠰌啉代、𠰌啉-2-基、𠰌啉-3-基、環氧乙烷基、氮丙環-1-基、氮丙環-2-基、氮雜環辛-1-基、氮雜環辛-2-基、氮雜環辛-3-基、氮雜環辛-4-基、氮雜環辛-5-基、硫雜環丙烷基（thiiranyl）、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-硫代環丁烷、1,3-硫代環丁烷、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代𠰌啉基、氧硫雜環己烷基、哌𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚烷基（thiazepanyl）和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二噻𠮿基、1,4-氮雜噻𠮿基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二㗁𠮿基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻𠮿基、二硫戊環基、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。
術語「螺雜環基」係指具有藉由一個共用的碳原子（稱為螺原子）連接的環的5至20員多環雜環基，其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，並且剩餘的環成員係碳。螺雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全軛合的π電子系統。較佳的是，螺雜環基係6員至14員、並且更較佳的是7員至12員。根據共用的螺原子數目，螺雜環基可以是單螺雜環基、二-螺雜環基、或多螺雜環基，並且較佳的是係指單螺雜環基或二-螺雜環基，並且更較佳的是4員/3員、4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2,3-二氫螺[茚-1,2’-吡咯啶]（例如，2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶]-1'-基）、1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶]（例如，1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶]-1'-基）、氮雜螺[2.4]庚烷（例如，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基）、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）、氮雜螺[3.4]辛烷（例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷（例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、氮雜螺[3.4]辛烷（例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、氮雜螺[3.4]辛烷（例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基）、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷（例如，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基）、7-氧雜-螺[3.5]壬基和5-氧雜-螺[2.4]庚基。
術語「稠合雜環基」係指5員至20員多環雜環基基團（其中系統中的每個環與另一個環共用相鄰的原子對（碳和碳原子、或碳和氮原子）），包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，並且其餘環成員係碳。稠合雜環基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是該稠合雜環基團不具有完全軛合的π電子系統。較佳的是，稠合雜環基係6員至14員、並且更較佳的是7員至12員、或7員至10員。根據成員環的數目，稠合雜環基可以是二環、三環、四環、或多環稠合雜環基。基團可以藉由任一環附接到分子的其餘部分。
特別地，術語「雙環稠合雜環基」係指如本文所定義的7員至12員、較佳的是7員至10員、更較佳的是9員或10員稠合雜環基，其包含兩個稠合環且包含選自氮、氧或視需要氧化的硫的1至4個雜原子作為環成員。典型地，二環稠合雜環基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員二環稠合雜環基。（雙環）稠合雜環的代表性實例包括但不限於以下基團：八氫環戊[c]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫異吲哚基、異吲哚啉基、八氫-苯并[b][1,4]二㗁𠯤、二氫吲哚基、異吲哚啉基、苯并哌喃基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基（或四氫異喹啉基）、二氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁𠯤基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、苯并二氧戊環基（benzodioxolyl）、苯并間二氧雜環戊烯基（benzodioxonyl）、色滿基（chromanyl）、色烯基（chromenyl）、八氫色烯基、二氫苯并二氧雜環己炔基（dihydrobenzodioxynyl）、二氫苯并㗁雜𠯤基（dihydrobenzoxezinyl）、二氫苯并二氧雜環庚烯基（dihydrobenzodioxepinyl）、二氫噻吩并二氧雜環己炔基（dihydrothienodioxynyl）、二氫苯并氧氮呯基、四氫苯并氧氮呯基、二氫苯并氮呯基、四氫苯并氮呯基、異色滿基、色滿基、或四氫吡唑并嘧啶基（例如，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）。
術語「苯并稠合雜環基」係雙環稠合雜環基，其中如本文所定義的單環4員至9員雜環基（較佳的是5員或6員）與苯環稠合。
術語「橋聯雜環基」係指5至14員多環雜環烷基基團（其中系統中的每兩個環共用兩個不連續的原子），包含一個或多個選自氮、氧或視需要被氧化的硫的雜原子作為環成員，其中剩餘的環成員係碳。橋聯雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全軛合的π電子系統。較佳的是，橋聯雜環基係6至14員、並且更較佳的是7至10員。根據成員環的數目，橋聯雜環基可以是二環、三環、四環或多環橋聯雜環基，並且較佳的是指二環、三環或四環橋聯雜環基，並且更較佳的是二環或三環橋聯雜環基。橋聯雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2-氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[3.1.0]己基、2-氮雜二環[2.2.2]辛基和2-氮雜二環[3.3.2]癸基。
本文揭露之術語「至少一個取代基」包括例如從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，條件係滿足價理論。例如，本文揭露之「至少一個取代基R6d 」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，其選自如本文揭露之R6d 的列表。
本文揭露之化合物可以含有不對稱中心，因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露之化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可以另外以非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本文揭露之化合物和/或其藥學上可接受的鹽的立體異構物。除非另外具體說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。
如本文使用的，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，例如不超過30%、進一步例如不超過25%、甚至進一步例如不超過20%的任何一種或多種其他立體異構物。在一些實施方式中，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%、例如不超過5%、例如不超過1%的任何一種或多種其他立體異構物。
當本文揭露之化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。
當本文揭露之化合物含有二取代的環系統時，在這種環系統上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。例如，二取代的環系統可以是環己基環或環丁基環。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。典型地，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中、低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但不是彼此的鏡像的化合物的立體異構物。可根據它們的物理或化學差異藉由熟悉該項技術者公知之方法如層析法和/或分級結晶將非鏡像異構物混合物分離成其單個非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher’s acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成對應的純鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物和非鏡像異構物。
單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可以藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（Eliel, E. 和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. [有機化合物的立體化學]New York: John Wiley & Sons, Inc. [紐約：約翰威利父子出版公司],1994 ； Lochmuller, C.H. 等人「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. [鏡像異構物的層析拆分：選擇性綜述]」J. Chromatogr. [層析雜誌],113 (3) (1975): 第 283-302 頁）。本發明之手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適之方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer, Irving W. 編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. [藥物立體化學：分析方法和藥理學]New York: Marcel Dekker, Inc. [紐約：馬塞爾 德克爾公司],1993 。
「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏應答等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露之化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。
另外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露之化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液，來生產加成鹽（例如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的多種合成方法。
如本文所定義的，「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種具有式 (I) 之化合物的鹽，和具有式 (I) 之化合物的立體異構物的鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。
本文中的術語「施用（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「施用」和「治療」還意指例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、和兔），最較佳的是人。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當施用於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）的量。「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露之至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如本文所定義的有效治療受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成對象之總量。
包含本文揭露之化合物的藥物組成物可以經由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部途徑施用至有需要的受試者。對於口服施用，藥物組成物可以是常規固體配製物，例如片劑、粉末、顆粒、膠囊等；液體配製物，例如水或油懸浮液；或其他液體配製物，例如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外施用，藥物組成物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉等。較佳的是，藥物組成物的配製物選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳的是片劑或膠囊。藥物組成物可以是具有精確劑量的單一單位施用。另外，藥物組成物可以進一步包含其他活性成分。
本文揭露之藥物組成物的所有配製物可以藉由藥物領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」係指適合所需藥物配製物的常規藥物載體，例如：稀釋劑、媒介物（例如水、各種有機溶劑等）、填充劑（例如澱粉、蔗糖等）、黏合劑（例如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮（PVP））；潤濕劑，例如甘油；崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，例如季銨化合物；表面活性劑，例如十六烷醇；吸收載體，例如高嶺土和皂土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外，藥物組成物還包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料等。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。
在整份說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包含（comprise）」以及例如「包含（comprises和comprising）」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有」或「包括」來取代，或者有時用「具有」取代。
在整份說明書和隨附申請專利範圍中，術語「Cn-m 」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C1-8 、C1-6 等。
除非在本檔的其他地方具體定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
化合物製備的一般反應方案
可以從 (a) 可商購的起始材料 (b) 已知起始材料（可以如文獻方法中所述製備）(c) 本文方案和實驗方法中所述之新中間體製備主題化合物及其藥學上可接受的鹽。在製備本發明之化合物時，可以改變合成步驟的順序以增加所需產物的產率。本發明中的化合物的一些可以藉由以下反應方案及其描述中所示之方法來產生。
方案A
Figure 02_image848
其中Xm、Xn係I、Br、Cl和H；P係保護基，例如Boc、THP、SEM；R5 、R3 、R4 、R1 、Xa、Xb、和Xc係如本文所述定義的。可以在鹼性條件下在金屬催化劑存在下由I-1和I-2合成I-3，然後在鹼性條件下將I-3與I-4耦合，並且還與金屬（作為催化劑）耦合形成I-5。然後在酸性條件下除去保護基，以給出I-6，其藉由SN2反應、或還原胺化或耦合反應轉化為化合物I。實例
以下實例旨在純示例性的，並且不應當視為以任何方式限制。儘管已經做出努力以確保關於所使用的數字（例如，量、溫度等）的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度為攝氏度。試劑購自商業供應商，如西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）、阿法埃莎公司（Alfa Aesar）或TCI公司，並且除非另有說明，否則無需進一步純化即可使用。除非另有說明，否則下文所述之反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片，用於藉由注射器引入底物和試劑；並將玻璃器皿進行烘箱乾燥和/或加熱乾燥。
在400 MHz操作的Agilent儀器上記錄1 H NMR譜。1 HNMR
使用CDCl3 、CD2 Cl2 、CD3 OD、D2 O、d6 -DMSO、d6 -丙酮或(CD3 )2 CO作為溶劑以及四甲基矽烷（0.00 ppm）或殘餘溶劑（CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d6 -DMSO：2.50 ppm；d6 -丙酮：2.05；(CD3 )3 CO：2.05）作為參考標準獲得光譜。當報告多重峰數時，使用以下縮寫：s（單峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、qn（五重峰）、sx（六重峰）、m（多重峰）、br（寬峰）、dd（雙二重峰）、dt（雙三重峰）。如果給出耦合常數，則以赫茲（Hz）報告。
LC-MS光譜儀（安捷倫公司（Agilent）1260）檢測器：MWD（190-400 nm），質量檢測器：6120 SQ流動相：A：含有0.1%甲酸的乙腈，B：含有0.1%甲酸的水 柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm梯度方法：流速：1.8 mL/min時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 5 95
1.5 95 5
2.0 95 5
2.1 5 95
3.0 5 95
製備型HPLC在柱（150 x 21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18）上以20 ml/min的流速，2 ml的注射體積，在室溫下進行並在214 nm和254 nm下UV檢測。
在以下實例中，使用以下縮寫：
AcOH 乙酸
Aq 水性
Brine 飽和氯化鈉水溶液
Bn 苄基
Boc 三級丁基氧基羰基
CH2 Cl2 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
Dppf 1,1"-雙(二苯基膦基)二茂鐵
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA或EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
FBS 胎牛血清
g 克
h或hr 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析
IBX 2-碘醯基苯甲酸
IPA 2-丙醇
i-PrOH 異丙醇
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫莫耳
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
Na2 SO4 硫酸鈉
PE 石油醚
PS 青黴素和鏈黴素
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
Rt 保留時間
R.T.或r.t. 室溫
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
THP 四氫哌喃
TLC 薄層層析法
μL 微升
X-Phos 二環己基(2',4',6'-三異丙基-2-二苯基基)膦
RuPhos-Pd-G3 甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀 (II)
MTBE 甲基三級丁基醚
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
DAST 二乙基胺基三氟化硫
實例1：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image850
Figure 02_image852
步驟1：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲胺
Figure 02_image854
將三級丁基(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)胺基甲酸酯（1.05 g，3.0 mmol）在HCl/二㗁𠮿（10 mL）中的溶液在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在減壓下除去溶劑以給出所需產物（850 mg，99%）。[M+H]+ = 247.2。
步驟2：5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image856
向(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲胺（850 mg，3.0 mmol）、5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲酸鈉（860 mg，4.5 mmol）和DIEA（1.2 g，9.0 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加PyBOP（2.1 g，4.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-2 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（1.0 g，73%）。[M+H]+ = 400.2。
步驟3：三級丁基5-溴-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯
Figure 02_image858
將三級丁基5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（550 mg，1.3 mmol）、5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（522 mg，1.3 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （95 mg，0.13 mmol）和Cs2 CO3 （638 mg，1.95 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）/H2 O（3 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在80°C下在N2 下攪拌1 h。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-4 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（390 mg，53%）。[M+H]+ = 569.1。
步驟4：三級丁基5-(4-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯
Figure 02_image860
將三級丁基5-溴-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（390 mg，0.68 mmol）、三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（265 mg，0.68 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （50 mg，0.068 mmol）和Cs2 CO3 （335 mg，1.03 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）/H2 O（3 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在90°C下在N2 下攪拌3 h。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1-10 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（270 mg，53%）。[M+H]+ = 750.5。
步驟5：5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image862
將三級丁基5-(4-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)-3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（270 mg，0.36 mmol）在HCl/二㗁𠮿（10 mL）中的溶液在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在減壓下除去溶劑以給出所需產物（220 mg，99%）。[M+H]+ = 550.3。
步驟6：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
向5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（25 mg，0.043 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（20 mg，0.064 mmol）和DIEA（6 mg，0.043 mmol）在DCM（5 mL）/MeOH（1 mL）中的溶液中添加乙酸（3 mg，0.043 mmol）。在室溫下攪拌0.5 h後，添加NaBH(OAc)3 （27 mg，0.129 mmol）並將所得的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水淬滅並用DCM萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以給出產物（8.2 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 7.13 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.00 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.86-1.64 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d,J = 12.5 Hz, 2H)；[M+H]+ = 835.8。
實例2：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image864
步驟1：向5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（25 mg，0.04 mmol）和3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)丙基甲磺酸酯（23 mg，0.06 mmol）在DMSO（2 mL）中的溶液中添加DIEA（17 mg，0.12 mmol）。所得的混合物在90°C下加熱過夜。將反應物直接用製備型HPLC純化以給出標題產物（1.46 mg，4.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.74 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 7.7 Hz, 3H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.01 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.58 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 5H), 2.15 -2.01 (m, 3H), 1.90-1.68 (m, 7H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 810.6。
實例3：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image866
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.74 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 7.18 (dd,J = 30.2, 7.5 Hz, 4H), 4.52 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 2.76 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.53 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.6。
實例4：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image868
步驟1：N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image870
將5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（2.03 g，5.0 mmol）、3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（2.0 g，5.0 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （0.365 g，0.5 mmol）和Cs2 CO3 （3.25 g，10 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在80°C下攪拌過夜。然後將混合物在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 100 : 0 - 30 : 70梯度洗脫）純化以給出產物（2.2 g，80%）。[M+H]+ = 553.4。
步驟2：三級丁基4-(4-(3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image872
將N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（2.2 g，3.98 mmol）、三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（1.54 g，3.98 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （0.29 g，0.398 mmol）和Cs2 CO3 （2.6 g，7.96 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在100°C下攪拌過夜。然後將混合物在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 100 : 0 - 20 : 80梯度洗脫）純化以給出產物（1.5 g，51%）。[M+H]+ = 734.5。
步驟3：3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image874
將三級丁基4-(4-(3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（0.6 g，0.8 mmol）和三氟乙酸（3 mL）在二氯甲烷（3 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在室溫下攪拌過夜。然後將混合物在真空中蒸發以提供粗產物（0.5 g，80%），將其無需進一步純化直接用於下一步驟。[M+H]+ = 550.3。
步驟4：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
將3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（183 mg，0.33 mmol）和1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（100 mg，0.33 mmol）在二氯甲烷（20 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加NaBH3 CN（44 mg，0.66 mmol）並在圓底燒瓶中在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中蒸發後，提供粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 80 : 20梯度洗脫）純化以給出產物（50.5 mg，18%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.76-7.58 (m, 2H), 7.45-7.23 (m, 3H), 7.09 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.76-3.56 (m, 4H), 2.71-2.55 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.85-1.66 (m, 7H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.11 (m, 3H)；[M+H]+ =835.5。
實例5：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image876
步驟1：將3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（192 mg，0.35 mmol）和2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛（100 mg，0.32 mmol）在二氯甲烷（20 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加NaBH3 CN（40 mg，0.63 mmol）並在圓底燒瓶中在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中蒸發以提供粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 80 : 20梯度洗脫）純化以給出產物（31.3 mg，12%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.92 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.47-1.38 (m, 9H), 1.37-1.24 (m, 3H)；[M+H]+ = 849.6。
實例6：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image878
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.74 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 7.25 (s, 4H), 4.52 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.09 (d,J = 9.7 Hz, 2H), 2.77 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 766.6。
實例7：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image880
向3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（25 mg，0.04 mmol）和3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)丙基甲磺酸酯（23 mg，0.06 mmol）在DMSO（2 mL）中的溶液中添加DIEA（17 mg，0.12 mmol）。所得的混合物在90°C下加熱過夜。將反應物用製備型HPLC純化以給出標題產物（1.66 mg，4.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.85 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.76 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.34 (m, 3H), 6.74 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.46 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.75-2.58 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.00-1.75 (m, 8H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)；[M+H]+ = 810.5。
實例8：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image882
步驟1：三級丁基5-溴-3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯
Figure 02_image884
將三級丁基5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（190 mg，0.45 mmol）、3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（180 mg，0.45 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （33 mg，0.045 mmol）和Cs2 CO3 （219 mg，0.67 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）/H2 O（2 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在N2 下在80°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-4 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（120 mg，47%）。[M+H]+ = 569.2。
步驟2：三級丁基3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-(4-(2-羥乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯
Figure 02_image886
將三級丁基5-溴-3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（120 mg，0.21 mmol）、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-醇（53 mg，0.21 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （33 mg，0.045 mmol）和Cs2 CO3 （219 mg，0.67 mmol）在二㗁𠮿（7.5 mL）/H2 O（1.5 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在90°C下在N2 下攪拌3 h。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1-10 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（80 mg，62%）。[M+H]+ = 611.2。
步驟3：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(2-羥乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image888
將三級丁基3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-5-(4-(2-羥乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（80 mg，0.13 mmol）在HCl/二㗁𠮿（5 mL）中的溶液在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將溶劑在減壓下除去。將殘餘物用飽和NaHCO3 鹼化並用DCM（2 * 25 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以給出所需產物（60 mg，89%）。[M+H]+ = 511.2。
步驟4：3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image890
向3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(2-羥乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（125 mg，0.24 mmol）在DMSO（4 mL）中的溶液中添加IBX（113 mg，0.48 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應物用水淬滅並用EtOAc（2 * 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供所需產物（110 mg，88%）。[M+H]+ = 509.2。
步驟5：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
向3-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（50 mg，0.1 mmol）、3-(4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（30 mg，0.1 mmol）和DIEA（15 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）/MeOH（1 mL）中的溶液中添加乙酸（6 mg，0.1 mmol）。在室溫下攪拌0.5 h後，添加NaBH(OAc)3 （65 mg，0.3 mmol）並將所得的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水淬滅並用DCM萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以給出產物（6.2 mg，8%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.86 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 7.19 (dd,J = 26.4, 7.7 Hz, 4H), 4.53 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.65 (d,J = 11.9 Hz, 3H), 2.46 (s, 5H), 2.18 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81 (d,J = 31.9 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.5。
實例9：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image892
在與實例4類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.85 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.09 (d,J = 11.7 Hz, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.55 (d,J = 9.3 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.4。
實例10：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image894
步驟1：N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image896
將5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（3 g，7.35 mmol）、3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（2.96 g，7.35 mmol）、K2 CO3 （2.54 g，18.38 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.27 g，0.368 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和H2 O（10 mL）中的混合物在密封管中在80°C下攪拌過夜。冷卻後，將反應物用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（在PE中從0%至40%的EtOAc梯度洗脫）純化以給出產物（3.2 g，78.1%）。[M+H]+ = 557.0。
步驟2：三級丁基4-(4-(3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image898
將N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（2 g，3.59 mmol）、三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（1.53 g，3.95 mmol）、K2 CO3 （1.24 g，8.97 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.131 g，0.1795 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）和H2 O（5 mL）中的混合物在密封管中在100°C下攪拌過夜。冷卻後，將反應物用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（在PE中從0%至40%的EtOAc梯度洗脫）純化以給出產物（2.41 g，91.0%）。[M+H]+ = 738.0。
步驟3：3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image900
在0°C下，向在圓底燒瓶中的三級丁基4-(4-(3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（0.65 g，0.88 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液添加在二㗁𠮿（4N，20 mL）中的HCl。將混合物在20°C下攪拌2 h。將沈澱物藉由過濾收集並在真空中乾燥以提供產物（0.52 g，100%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 9.96 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.58 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.38 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.98 (dd,J = 27.4, 14.3 Hz, 3H), 2.08-1.81 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 554.6。
步驟4：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
將3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺鹽酸鹽（0.5 g，0.847 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（0.28 g，0.932 mmol）和NaOAc（70 mg，0.847 mmol）在DCM/EtOH（100 mL/30 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在20°C下攪拌1 h。然後添加NaBH3 CN（0.107 g，1.69 mmol）。將混合物在20°C下攪拌3 h。將混合物濃縮至乾燥並用矽膠柱層析法（在DCM中從0%至12%的MeOH梯度洗脫）純化以給出產物（0.48 g，67.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.14 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.69 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.71 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t,J = 6.6 Hz, 4H), 3.46 (s, 6H), 3.29 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.97 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)；[M+H]+ = 839.5。
實例11：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image902
步驟1：N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image904
將5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（3 g，7.35 mmol）、3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（2.96 g，7.35 mmol）、K2 CO3 （2.54 g，18.38 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.27 g，0.368 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和H2 O（10 mL）中的混合物在密封管中在80°C下攪拌過夜。冷卻後，將反應物用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（在PE中從0%至40%的EtOAc梯度洗脫）純化以給出產物（3.2 g，78.1%）。[M+H]+ = 557.0。
步驟2：三級丁基4-(4-(3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯
Figure 02_image906
將N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（0.9 g，1.615 mmol）、三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.69 g，1.78 mmol）、K2 CO3 （0.557g，4.04 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.06 g，0.08 mmol）在二㗁𠮿（40 mL）和H2 O（4 mL）中的混合物在密封管中在100°C下攪拌4小時。冷卻後，將反應物用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（在PE中從0%至30%的EtOAc梯度洗脫）純化以給出產物（0.65 g，54.4%）。[M+H]+ = 739.5。
步驟3：3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 02_image908
在0°C下，向在圓底燒瓶中的三級丁基4-(4-(3-(4-((3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.5 g，0.68 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿（4 N，20 mL）中的HCl。將混合物在20°C下攪拌2 h。將沈澱物藉由過濾收集並在真空中乾燥以提供產物（0.40 g，94.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 9.95 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.07-6.44 (m, 2H), 4.58 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.45 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 555.6。
步驟4：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image910
將3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽（0.2 g，0.319 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（0.106 g，0.351 mmol）和NaOAc（52.3 mg，0.637 mmol）在DCM/EtOH（60 mL/20 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在20°C下攪拌1 h。然後添加NaBH3 CN（40.1 mg，0.637 mmol）。將混合物在20°C下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並用矽膠柱層析法（在DCM中從0%至12%的MeOH梯度洗脫）純化以給出產物（64.8 mg，24.2%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.93 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 3H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 7.8 Hz, 3H), 4.58 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.68 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d,J = 11.9 Hz, 2H)；[M+H]+ = 840.5。
實例12：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image912
在與實例10類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.02 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.08 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 1H)；[M+H]+ = 853.6。
實例13：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image914
在與實例10類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.01 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 4H), 4.58 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.71 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 1.87 (d,J = 32.4 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 770.7。
實例14：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image916
在與實例10類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.01 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 4.59 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.72 (dd,J = 46.1, 34.0 Hz, 5H), 2.47 (s, 1H), 2.26-1.97 (m, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 769.5。
實例15：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image918
步驟1：5-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image920
在0°C下，向在圓底燒瓶中三級丁基4-(4-(3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（2 g，2.71 mmol）在EtOAc（100 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿（4N，50 mL）中的HCl。將混合物在20°C下攪拌3 h。將沈澱物藉由過濾收集並在真空中乾燥以提供產物（1.56 g，97.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 9.54 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.71 (s, 2H), 7.95 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 19.3, 9.0 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.09-2.82 (m, 4H), 2.06-1.75 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 554.7。
步驟2：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
將5-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺鹽酸鹽（0.12 g，0.847 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（67.3 mg，0.22 mmol）和NaOAc（33.3 mg，0.4 mmol）在DCM/EtOH（30 mL/8 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在20°C下攪拌1 h。然後添加NaBH3 CN（25.6 mg，0.4 mmol）。將混合物在20°C下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並用矽膠柱層析法（在DCM中從0%至12%的MeOH梯度洗脫）純化以給出產物（128 mg，75.0%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.13 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.04-7.88 (m, 3H), 7.64 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.70 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (dd,J = 17.3, 10.5 Hz, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 4H), 2.81 (t,J = 6.5 Hz, 4H), 2.16 (s, 4H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.47 (s, 2H)；[M+H]+ = 839.8。
實例16：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image922
在與實例10類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.03 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88-6.74 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.73 (d,J = 25.5 Hz, 6H), 1.95 (d,J = 32.1 Hz, 4H), 1.77 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (d,J = 11.6 Hz, 3H)；[M+H]+ = 871.5。
實例17：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image924
在與實例11類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.95 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 6.78 (dd,J = 21.9, 11.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.74 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.54 (s, 0H), 2.40 (s, 2H), 1.76 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)；[M+H]+ = 872.5。
實例18：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image926
步驟1：3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸
Figure 02_image928
將3-胺基-4-甲氧基苯甲酸（1.67 g，10.0 mmol）、丙烯酸（1.10 g，15.0 mmol）在甲苯（16 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在100°C下攪拌過夜。然後向混合物中添加乙酸（12 mL）和脲（1.12 g，20 mmol）並在120°C下攪拌過夜。將反應物濃縮至乾燥並添加乙酸（20 mL）。將混合反應物在120°C下攪拌過夜，然後在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-90 : 10梯度洗脫）純化以給出產物（1.28 g，48%）。[M+H]+ = 265.1。
步驟2：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲醯)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
將3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸（26 mg，0.1 mmol）和HATU（38 mg，0.1 mmol）在DMF（1 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加3-(三級丁基)-N-(2-氟-4-(5-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（62 mg，0.1 mmol）和DIPEA（52 mg，0.4 mmol）並在室溫下攪拌過夜。將反應物進一步用C18柱層析法（在水 : 乙腈 = 60 : 40-20 : 80中的0.1% FA梯度洗脫）純化以給出產物（40 mg，50%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 10.37 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.89 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.02-1.79 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 800.4。
實例19：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟-3-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image436
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.94 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.32-7.10 (m , 4H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.14-2.77 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.19 (dd,J = 20.0, 12.0 Hz, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 5H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 783.4。
實例20：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image438
在與實例11類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.94 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.32-7.10 (m , 4H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.14-2.77 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.19 (dd,J = 20.0, 12.0 Hz, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.96-1.62 (m, 5H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 836.5。
實例21：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image440
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97-7.77 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.18-7.0 (m, 4H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.53 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 3H)；[M+H]+ = 850.5。
實例22：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image442
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.03 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.33-3.18 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.57-1.37 (m, 9H), 1.23 (s, 3H)；[M+H]+ = 836.5。
實例23：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(1-(3-氯-4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image444
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.79-2.63 (m, 5H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.82-1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.26-1.15 (s, 2H)；[M+H]+ = 883.6。
實例24：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image446
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.44-7.28 (m, 3H), 6.79-6.37 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.82-2.66 (m , 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (s, 5H), 1.95-1.63 (m, 8H), 1.34 (s, 9H), 1.20 (s, 2H)；[M+H]+ = 824.5。
實例25：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)萘-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image448
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.84 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 8.08-7.98 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.34-7.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.03 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 815.5。
實例26：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image450
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.74 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.00-6.82 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.85-2.50 (m, 15H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.98-1.58 (m, 10H), 1.34 (s, 9H)；[M+H]+ = 819.5。
實例27：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image452
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.67 (m, 2H), 4.50 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)；[M+H]+ = 809.5。
實例28：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image454
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.23 (m, 3H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.74-2.55 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.85-1.62 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 3H)；[M+H]+ = 879.8。
實例29：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image456
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 8.0 Hz, 4H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.80-2.61 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.5。
實例30：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image458
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.37 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 8H), 2.41-2.36 (m, 3H), 2.05-1.65 (m, 8H), 1.33 (s, 9H)；[M+H]+ = 825.5。
實例31：1-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 02_image942
步驟1：N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1-(三級丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 02_image944
向5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（0.2 g，0.5 mmol）在二㗁𠮿（35 mL）和H2 O（6 mL）中的溶液中添加1-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺（0.2 g，0.5 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （41 mg，0.05 mmol）、K2 CO3 （0.21 g，1.5 mmoL）。將混合物在100°C下攪拌18小時，濃縮並溶解於H2 O（30 mL），用EtOAc（30 mL * 2）萃取。將有機層濃縮並藉由製備型TLC用PE/EtOAc（1 : 2）純化以給出產物（0.3 g，粗品）。
步驟2：三級丁基4-(4-(3-(4-((1-(三級丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯
Figure 02_image946
向N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1-(三級丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺（0.3 g，0.54 mmol）在二㗁𠮿/H2 O（5 : 1，40 mL）中的溶液中添加三級丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.21 g，0.54 mmol）、K2 CO3 （0.27 g，1.6 mmol）和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 （44 mg，0.054 mmol）。將混合物在100°C下攪拌18小時。在真空中蒸發1,4-二㗁𠮿，然後將混合物用水和EtOAc（30 mL * 2）萃取。合併有機相並藉由製備型TLC用PE/EtOAc（1 : 2）純化以給出產物（250 mg，63%）。
步驟3：1-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image948
向三級丁基4-(4-(3-(4-((1-(三級丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.25 g，0.34 mmol）在二㗁𠮿（3 mL）中的溶液中添加HCl/二㗁𠮿（4 N，30 mL）。將混合物在20°C-30°C下攪拌2小時，並過濾以得到濾餅。用DCM洗滌濾餅並將其乾燥以給出產物，將其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (br, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。[M+H]+ = 550.7。
步驟4：1-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向1-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺鹽酸鹽（0.15 g，0.26 mmol）在DCM/EtOH（5 : 1，30 mL）中的溶液中添加1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（0.07 g，0.26 mmol）和NaOAc（0.06 mg，0.8 mmol）。將混合物在20°C-30°C下攪拌1小時，然後添加NaBH(OAc)3 （0.16 g，0.8 mmol）並將混合物在20°C-30°C下攪拌1小時，濃縮，添加H2 O（30 mL）並將混合物用DCM/MeOH（5 : 1，30 mL * 2）萃取。合併有機相，濃縮並藉由製備型TLC用DCM/MeOH（10 : 1）純化以給出產物（24.52 mg，11%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (br, 1H), 7.84 (br, 2H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.71-2.50 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (br, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.22 (br, 3H)。[M+H]+ = 835.9。
實例32：1-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image950
在與實例31類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.77 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 7.68 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.70 (br, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.75-2.50 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (br, 2H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)。[M+H]+ = 834.6。
實例33：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image464
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.03 (m, 8H), 5.35 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.22 (s, 5H), 2.84-2.56 (m, 8H), 2.18 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.54 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 11H)；[M+H]+ = 780.8。
實例34：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image466
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.88 (s, 2H), 9.91 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.00 (m, 6H), 5.36 (s, 1H), 4.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.85-2.54 (m, 12H), 2.19 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.54 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 798.8。
實例35：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image468
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.50 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 6H), 5.36 (s, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.83-2.55 (m, 11H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.51 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 780.8。
實例36：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image470
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 5H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.01 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.87-2.54 (m, 12H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.55-1.48 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 798.8。
實例37：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image472
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.93 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.69 (s, 5H), 3.22 (s, 4H), 2.74-2.54 (m, 9H), 2.25 (s, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.51 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (s, 4H)；[M+H]+ = 850.9。
實例38：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image474
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.85-6.73 (m, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 3.76 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.80-2.51 (m, 11H), 2.23 (s, 2H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.51 (d,J = 5.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 2H)；[M+H]+ = 869.0。
實例39：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image476
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.48 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95-7.81 (m, 2H), 7.75-7.54 (m, 3H), 7.05 (t,J = 8.2 Hz, 3H), 6.85-6.74 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.80-2.54 (m, 7H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.51 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.20 (m, 2H)；[M+H]+ = 864.9。
實例40：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image478
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.86 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 3H), 5.38-5.34 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.31-2.85 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.56 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 793.8。
實例41：N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image480
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-6.89 (m, 6H), 4.54 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 3.77-3.64 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.73-2.62 (m, 5H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.82 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.71 (s, 7H), 1.32-1.16 (m, 2H)；[M+H]+ = 890.8。
實例42：N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image482
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.75-2.53 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.73 (s, 1H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.05 (t,J = 6.9 Hz, 1H)；[M+H]+ = 888.5。
實例43：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image484
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.96 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.81 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 4H)；[M+H]+ = 868.9。
實例44：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image486
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.98 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.75-2.58 (m, 5H), 2.53 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.23 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.51 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)；[M+H]+ = 868.8。
實例45：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image488
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.96 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.98 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.67 (s, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.81 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)；[M+H]+ = 868.8。
實例46：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image490
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.98 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.30 (s, 2H), 7.69 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.72-2.65 (m, 5H), 2.45 (s, 5H), 2.23 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.54 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.17 (m, 3H)；[M+H]+ = 868.8。
實例47：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image492
實例48：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image494
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.69 (t,J = 12.0 Hz, 4H), 2.47-2.35 (m, 7H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.55-1.39 (m, 14H), 1.29-1.18 (m, 3H)；[M+H]+ = 867.9。
實例49：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image496
實例50：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image498
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.77-2.58 (m, 6H), 2.45 (s, 4H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.81 (d,J = 8.0, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H)；[M+H]+ = 866.8。
實例51：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(3-氯-4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image500
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.08 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.62 (s, 5H), 2.45-2.43 (m, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 800.7。
實例52：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image502
步驟1：3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯氧基)丙基甲磺酸酯
Figure 02_image972
向1-(4-(3-羥丙基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（500 mg，1.799 mmol）和TEA（272.5 mg，2.699 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加DMF（1 mL）。然後在0°C-5°C下緩慢添加MsCl（246 mg，2.158 mmol）。將混合物在室溫攪拌過夜。藉由LCMS確定反應完成後，將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並在真空中濃縮以給出所需產物（480 mg，75%）。[M+H]+ = 357.3。
步驟2：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
在0°C - 5°C下，向5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（120 mg，0.218 mmol）、KI（108 mg，0.654 mmol）和TEA（110 mg，1.09 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中逐滴添加3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯氧基)丙基甲磺酸酯（93 mg，0.262 mg）。將混合物在65°C下攪拌過夜。藉由LCMS確定反應完成後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法DCM : MeOH = 94% : 6%純化以給出所需產物（19.92 mg，11%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.77-2.66 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 3H), 2.45 (s, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 811.8。
實例53：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image504
實例54：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image506
實例55：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image508
實例56：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(1-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image510
實例57：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(1-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image512
實例58：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image514
實例59：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image516
實例60：(S)-3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image518
實例61：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(4-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image520
實例62：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(4-(2-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-氟苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image522
實例63：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image524
實例64：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image526
實例65：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image986
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 13.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65-8.59 (m, 2H), 8.04-7.90 (m, 3H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.56 (m, 8H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 6H), 2.23 (s, 2H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 3H)；[M+H]+ = 836.8。
實例66：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image530
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.69-2.68 (m, 4H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 2H)；[M+H]+ = 836.8。
實例67：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image532
實例68：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image990
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 13.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 8H), 2.69-2.68 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 2H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 3H)；[M+H]+ = 836.8。
實例69：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image992
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 5m), 2.70-2.68 (m, 5H), 2.54-2.33 (m, 5H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 2H)；[M+H]+ = 851.8。
實例70：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image538
實例71：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image540
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.90 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 3H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.82-3.58 (m, 5H), 3.20-2.82 (m, 5H), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.25-1.96 (m, 5H), 1.87 (s, 4H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (s, 2H), 1.23 (s, 2H)；[M+H]+ = 850.8。
實例72：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image542
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.89 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.76 (m, 3H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.77-2.59 (m, 5H), 2.30-1.98 (m, 5H), 1.95-1.67 (m, 6H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)；[M+H]+ = 850.8。
實例73：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image544
實例74：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image546
實例75：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image548
實例76：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image550
實例77：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image552
實例78：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image554
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.58-2.55 (m, 8H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 2H)；[M+H]+ = 865.8。
實例79：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image556
實例80：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image558
實例86：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image560
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.96 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.10-2.54 (m, 11H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.51 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 828.8。
實例87：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image562
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.15-6.96 (m, 6H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.00 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.81-2.53 (m, 10H), 2.35-2.09 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.54 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 794.8。
實例88和89：(S)-3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺和(R)-3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1007
將實例8（130 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：CHIRALPAK IF，2 * 25 cm，5 um；流動相A：己烷（0.5% 2M NH3 -MeOH），流動相B：EtOH : DCM = 1 : 1；流速：20 mL/min；梯度：在17 min內70 B至70 B；檢測器：220/254 nm；RT1：7.948 min；RT2：11.336 min；注射體積：1.5 ml；運行次數：3；這產生實例89（RT1：7.948 min）（44.4 mg，34.2%）和實例88（RT2：11.336 min）（46.6 mg，35.8%）。實例89：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.48 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.80-4.68 (m, 2H), 3.78 (dd,J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 2.96 (dd,J = 10.2, 6.0 Hz, 2H), 2.81-2.53 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 4H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.5。實例88：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.63 (s, 1H), 8.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.48 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.78-4.69 (m, 2H), 3.78 (dd,J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.96 (dd,J = 10.2, 6.0 Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 4H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.5。
實例90：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(2-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image568
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.49 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.26-3.00 (m, 7H), 2.81 (s, 1H), 2.74-2.53 (m, 9H), 2.26 (s, 2H), 2.05-1.61 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 869.0。
實例91：(R)-5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image570
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 4H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.71-2.56 (m, 5H), 2.47-2.33 (m, 6H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.77 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 12H), 1.34-1.20 (m, 3H)；[M+H]+ = 849.9。
實例92：(S)-5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image572
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 4H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.71-2.56 (m, 5H), 2.47-2.33 (m, 6H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.77 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 12H), 1.34-1.20 (m, 3H)；[M+H]+ = 849.8。
實例93：2-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image574
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.69 (brs, 4H), 3.21 (brs, 4H), 2.69-2.50 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (brs, 2H), 1.87-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (brs, 3H)；[M+H]+ = 851.8。
實例94：2-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image576
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (brs, 4H), 3.21 (brs, 4H), 2.68-2.50 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (brs, 2H), 1.88-1.65 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (brs, 3H)；[M+H]+ = 851.8。
實例95：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(3-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image578
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 7.7 Hz, 3H), 5.38-5.34 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 7H), 2.52 (s, 4H), 2.25-2.22 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 850.8。
實例96：(R)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image580
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 2H), 7.81-7.64 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.21-7.02 (m, 4H), 7.00-6.87 (m, 2H), 5.40-5.20 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 5H), 3.25-3.13 (m, 5H), 2.72-2.64 (m, 5H), 2.52 (s, 4H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 9H), 1.29-1.18 (m, 2H)；[M+H]+ = 878.6。
實例97：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image582
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.42-5.30 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 5H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.55-1.16 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.15 (m, 2H)；[M+H]+ = 868.9。
實例98：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image584
將(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（80 mg，0.142 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛（66.8 mg，0.213 mmol）和NaOAc（34.9 mg，0.426 mmol）在DCM（4 mL） : MeOH（4 mL）中的混合物在圓底燒瓶中攪拌5分鐘。然後逐滴添加HOAc（0.06 mL）。將混合物在室溫攪拌過夜。然後添加NaBH(OAc)3 （150.5 mg，0.71 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。藉由LCMS確定反應完成後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 95% : 5%）純化以給出產物（53.72 mg，43%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.06 (s, 4H), 6.81 (d,J = 11.3 Hz, 3H), 5.35 (s, 1H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.07-2.82 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.53 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.28-1.15 (m, 3H)；[M+H]+ = 864.6。
實例99：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image586
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.96 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 5H)；[M+H]+ = 854.7。
實例100：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image588
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.00 (s, 1H), 10.27 (s, 2H), 9.54 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.23 (s, 2H), 1.81 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.21 (m, 5H)；[M+H]+ = 854.8。
實例101：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image590
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.43-5.30 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.4。
實例102：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image592
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.55-9.45 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.51 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.20 (m, 4H)；[M+H]+ = 864.9。
實例103：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image594
步驟1：N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1023
向5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（12 g，30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）和H2 O（10 mL）中的溶液中添加5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑（12.2 g，30 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （1.5 g，3 mmol）和K2 CO3 （8.3 g，60 mmol）。將混合物在85°C下在N2 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-4 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（13 g，78%）。[M+H]+ = 553.2。
步驟2：5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1025
向N-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（6.2 g，11.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（5.7 g，22.4 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （1.2 g，1.7 mmol）和KOAc（2.2 g，22.4 mmol）。將混合物在100°C下在N2 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-2 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（1.0 g，14.9%）。[M+H]+ = 601.3。
步驟3：三級丁基4-(6-(3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯
Figure 02_image1027
向三級丁基4-(6-溴吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（435 mg，1.414 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）和H2 O（30 mL）中的溶液中添加X-Phos（101 mg，0.212 mmol）、RuPhos-Pd-G3（169 mg，0.212 mmol）和K3 PO4 （600 mg，2.828 mmol）。在90°C下在N2 下，逐滴添加5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（850 mg，1.414 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）中的溶液。將混合物在100°C下在N2 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 1 : 1-0 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（280 mg，29%）。[M+H]+ = 736.4。
步驟4：5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1029
向三級丁基4-(6-(3-(4-((5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)甲基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（280 mg，0.38 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（10 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑以給出粗產物，將其進一步藉由製備型HPLC純化以給出產物（110 mg，52.3%）。[M+H]+ = 552.3。
步驟5：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(5-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
向5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（60 mg，0.11 mmol）在DCM（20 mL）和MeOH（5 mL）中的溶液中添加2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛（30 mg，0.132 mmol）和AcOH（0.04 mL）。將混合物在室溫下在N2 下攪拌過夜。向混合物中添加NaBH(OAc)3 （47 mg，0.22 mmol），然後在室溫下再攪拌3h。將反應物藉由NaHCO3 （水性，20 mL）淬滅並然後用DCM（30 mL x 3）萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出粗產物，將其藉由製備型TLC純化以給出產物（32 mg，38%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.63-2.61 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 767.4。
實例104：(R)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(3-氯-4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image596
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 2H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.41-5.20 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.66-3.49 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.76-2.64 (m, 5H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 10H), 1.29-1.18 (m, 2H)；[M+H]+ = 927.7。
實例105：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image598
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.93 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (brs, 3H), 3.48 (brs, 1H), 3.23-2.59 (m, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.35-1.65 (m, 11H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (brs, 3H)；[M+H]+ = 850.5。
實例106：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image600
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.93 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (brs, 3H), 3.48 (brs, 1H), 3.23-2.59 (m, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.35-1.65 (m, 11H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (brs, 3H)；[M+H]+ = 850.5。
實例107：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image602
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.78 (brs, 2H), 2.72-2.54 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (brs, 1H), 2.04 (brs, 1H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 766.8。
實例108：1-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 02_image604
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (brs, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.85-2.50 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (brs, 1H), 2.05 (brs, 1H), 1.65 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.9。
實例109：(R)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image606
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.49-9.38 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.42-5.29 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.61-2.53 (m, 7H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)；[M+H]+ = 848.9。
實例111和112：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1037
將實例35（500 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.12 * 25 cm，5 μm；流動相A：MTBE（0.5% 2 M NH3 -MeOH）--HPLC，流動相B：MeOH；流速：20 mL/min；梯度：在19 min內50% B至50% B；檢測器：220/254 nm；RT1：11.904 min；RT2：15.819 min；樣品溶劑：MeOH : DCM = 1 : 1；注射體積：0.8 mL；運行次數：8；這產生實例111（RT1：11.904 min，185.6 mg，37.1%）和實例112（RT2：15.819 min，202.1 mg，40.4%）。實例111：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.28-7.02 (m, 6H), 5.36 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.82-2.56 (m, 13H), 2.25-1.96 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 780.8。實例112：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.28-7.02 (m, 6H), 5.36 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.82-2.56 (m, 13H), 2.25-1.96 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 780.8。
實例113和114：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1039
將實例36（280 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.12 * 25 cm，5 μm；流動相A：MTBE（0.5% 2 M NH3 -MeOH）--HPLC，流動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：在22 min內50% B至50% B；檢測器：220/254 nm；RT1：14.615 min；RT2：18.411 min；樣品溶劑：EtOH : DCM = 1 : 1；注射體積：1 mL；運行次數：7；這產生實例113（RT1：14.615 min，116.3 mg，41.4%）和實例114（RT2：18.411 min，107.8 mg，38.5%）。實例113：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 2H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.27-7.02 (m, 5H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.86-2.54 (m, 13H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 798.8。實例114：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 2H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.27-7.02 (m, 5H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.86-2.54 (m, 13H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 798.8。
實例115：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(3-氯-4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image616
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δH 8.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.63 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 7.24 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 3.80 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.19-2.99 (m, 3H), 2.90-2.68 (m, 7H), 2.56 (s, 3H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.61 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.25 (m, 12H)；[M+H]+ = 884.8。
實例116：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image618
步驟1：N-((1R)-1-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1043
向(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（2.0 g，4.83 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 mL）和H2 O（5 mL）的溶液中添加5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑（1.97 g，4.83 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （353 mg，0.483 mmol）和K2 CO3 （1.3 g，9.66 mmol）。將混合物在85°C下在N2 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-2 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（2.4 g，82.8%）。[M+H]+ = 567.2。
步驟2：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(2-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1045
向N-((1R)-1-(4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（4.4 g，7.73 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（3.9 g，15.5 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （566 mg，0.773 mmol）和KOAc（1.52 g，15.5 mmol）。將混合物在100°C下在N2 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-2 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（3.8 g，80.0%）。[M+H]+ = 615.3。
步驟3：三級丁基4-(6-(3-(4-((R)-1-(5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯
Figure 02_image1047
向三級丁基4-(6-溴吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.2 g，3.5 mmol）在1,4-二㗁𠮿（80 mL）和H2 O（20 mL）中的溶液中添加X-Phos（166 mg，0.35 mmol）、Pd-G3（280 mg，0.35 mmol）和K3 PO4 （1484 mg，7.0 mmol）。在90°C下在N2 下，逐滴添加5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(2-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（2.16 g，3.5 mmol）在1,4-二㗁𠮿（80 mL）中的溶液。將混合物在100°C下在N2 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 1 : 1-0 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（430 mg，17%）。[M+H]+ = 750.4。
步驟4：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(5-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1049
向三級丁基4-(6-(3-(4-((R)-1-(5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（430 mg，0.57 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（10 mL）。將混合物在rt下攪拌過夜。在真空下除去溶劑以給出粗產物，將其進一步藉由製備型HPLC純化以給出產物（180 mg，56%）。[M+H]+ = 566.3。
步驟5：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
向(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(5-(5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（50 mg，0.0883 mmol）在DCM（20 mL）和MeOH（5 mL）中的溶液中添加2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛（25 mg, 0.106 mmol）和AcOH（0.04 mL）。將混合物在室溫下在N2 下攪拌過夜。向混合物中添加NaBH(OAc)3 （37 mg，0.177 mmol），然後在室溫下再攪拌3h。將反應物藉由NaHCO3 （水性，20 mL）淬滅並然後用DCM（30 mL x 3）萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出粗產物，將其藉由製備型TLC純化以給出產物（33 mg，48%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),8.05 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 3.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.8。
實例117：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(6-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image620
步驟1：三級丁基5-氯-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯
Figure 02_image1052
向2-溴-5-氯吡啶（3.8 g，20 mmol）在二㗁𠮿/H2 O（5 : 1，120 mL）中的溶液中添加三級丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（6.2 g，20 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（818 mg，1 mmol）和Na2 CO3 （6.4 g，60 mmol）。在100°C下攪拌5小時後，蒸發溶劑。向殘餘物中添加水（100 mL）並用EtOAc（100 mL * 2）萃取。合併有機相並藉由快速層析法用PE/EtOAc（100 : 1至10 : 1）純化以給出產物（4.7 g，79.7%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.50 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟2：三級丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯
Figure 02_image1054
向三級丁基5-氯-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（0.7 g，2.38 mmol）在二㗁𠮿（40 mL）中的溶液中添加B2 pin2 （1.5 g，5.9 mmol）、Pd2 (dba)3 （220 mg，0.24 mmol）、XPhos（230 mg，0.48 mmol）和AcOK（697 mg，7.11 mmol）。在100°C下攪拌5小時後，蒸發混合物並藉由快速層析法用DCM/MeOH（100 : 1至20 : 1）純化以給出產品（800 mg，87.4%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。
步驟3：三級丁基4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1056
將三級丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯（2.5 g，6.5 mmol）與Pd/C（0.25 g）在MeOH/THF（3 : 1，60 mL）中的溶液在20°C-30°C下攪拌18小時。將固體濾出並將濾液濃縮並將其直接用於下一步驟。
步驟4：三級丁基4-(5-(3-(4-((R)-1-(5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1058
向5-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（0.6 g，1.5 mmol）在二㗁𠮿/H2 O（5 : 1，40 mL）中的溶液中添加(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（0.6 g，1.5 mmol）、K2 CO3 （0.6 g，4.5 mmol）和Pd(dppf)Cl2 .DCM（0.12 g，0.15 mmol）。在80°C下攪拌18小時後，添加三級丁基4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（0.57 g，1.5 mmol）。將混合物在90°C下再攪拌6小時，然後蒸發溶劑。向殘餘物中添加H2 O（40 mL）並將混合物用EtOAc（40 mL * 2）萃取。將有機相濃縮並藉由製備型TLC用PE/EtOAc（1 : 3）純化以給出產物（0.5 g，45.4%）。[M+H]+ = 749.6。
步驟5：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(5-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1060
向三級丁基4-(5-(3-(4-((R)-1-(5-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（0.5 g，0.67 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加HCl/二㗁𠮿（4 N，30 mL）。將混合物在20°C-30°C下攪拌2小時，濃縮並將其無需進一步操作直接用於下一步驟。
步驟6：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(6-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
向(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(5-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺鹽酸鹽（120 mg，0.2 mmol）在DCM/EtOH（5 : 1，30 mL）中的溶液中添加2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛（46 mg，0.2 mmol）和NaOAc（49 mg，0.6 mmol）。攪拌30 min後，添加NaBH(OAc)3 （130 mg，0.6 mmol）。將反應物再攪拌3小時。將溶劑蒸發並藉由製備型TLC用DCM/MeOH（10 : 1）純化以給出產物（26 mg，16.7%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.92 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.84 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 5H), 2.67 (s, 2H), 2.50 (brs, 7H), 2.26-1.92 (m, 6H), 1.51 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 780.4。
實例118：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image622
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.52-9.47 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.70-2.55 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 841.8。
實例119：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image624
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 6H), 5.36 (s, 1H), 3.85-3.64 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.89-2.61 (m, 9H), 2.23-2.13 (m, 4H), 1.55-1.48 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 795.8。
實例120：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image626
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.85 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.53-9.48 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.51 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 880.8。
實例121：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image628
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.15 (m, 3H)；[M+H]+ = 852.8。
實例122：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image630
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.83 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 3H), 2.73-2.60 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 782.5。
實例123：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image632
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.94-6.93 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 2.74-2.72 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 796.8。
實例124：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image634
步驟1：1-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛
Figure 02_image1069
向1-(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（160 mg，0.5 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加IBX（191 mg，0.68 mmol）。在55°C下攪拌18小時後，將反應物用H2 O淬滅並用EtOAc（50 mL）萃取。將有機相分離並用NaHCO3 溶液（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機相濃縮並將其直接用於下一步驟。
步驟2：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
向1-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛（40 mg，0.13 mmol）在DCM/EtOH（3 : 1，20 mL）中的溶液中添加(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-氯-4l4-哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺鹽酸鹽（80 mg，0.13 mmol）和NaOAc（33 mg，0.4 mmol）。攪拌30 min後，添加NaBH(OAc)3 （85 mg，0.4 mmol）。將混合物攪拌2小時。將混合物蒸發並藉由製備型TLC用DCM/MeOH（約10 : 1）純化以給出產物（28.34 mg，25.6%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 (brs, 1H), 4.28 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.82 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.50 (brs, 6H), 2.21 (s, 2H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.51 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 10H), 1.23-1.09 (brs, 2H)；[M+H]+ = 851.8。
實例125：1-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 02_image636
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.07 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.63 (s, 8H),2.50 (s, 3H), 2.17 (brs, 1H), 2.04 (brs, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.51 (d,J = 6.0 Hz, 3H)；[M+H]+ = 779.9。
實例127：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image638
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 6H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 863.5。
實例128：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(2-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image640
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.87 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97-7.81 (m, 4H), 7.60 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.36 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.30-2.98 (m, 7H), 2.75-2.65 (m, 3H), 1.51 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.9。
實例129：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image642
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.59-9.39 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.07 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 5.42-5.30 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 5H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 3H), 2.65-2.58 (m, 6H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.8。
實例130：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image644
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.21 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.24 (dd,J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 3.06 (t,J = 12.0 Hz, 3H), 2.78 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (dd,J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 855.9。
實例131：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image646
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.89 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.78-5.77 (m, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 7H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.62 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H)；[M+H]+ = 795.8。
實例132：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image648
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.50 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.34-3.32 (m, 3H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 794.7。
實例133：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image650
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.49 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 3H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 5H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 793.8。
實例134：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image652
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.49 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.08-2.82 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 7H), 2.26 (s, 2H), 1.84 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.50 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.26 (m, 2H)；[M+H]+ = 868.8。
實例135：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image654
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.49 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.08-2.82 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 7H), 2.26 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.50 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.26 (m, 2H)；[M+H]+ = 864.8。
實例136：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image656
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.49 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.26 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 4H), 3.08-2.82 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 3H), 2.53 (s, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.75 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.48-1.38 (m, 11H), 1.19-1.08 (m, 2H)；[M+H]+ = 878.6。
實例137：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image658
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.75 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 4H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.68-2.56 (m, 7H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.16 (dd,J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.49 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H)；[M+H]+ = 810.8。
實例138：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image660
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.08-2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.16 (m, 2H)；[M+H]+ = 850.8。
實例139和140：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1084
將5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺的外消旋化合物（92.1 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：CHIRALPAK IA，2 * 25 cm，5 μm；流動相A：Hex : DCM = 3 : 1（0.5% 2 M NH3-MeOH）--HPLC，流動相B：IPA；流速：17 mL/min；梯度：在26 min內50% B至50% B；檢測器：220/254 nm；RT1：12.255 min；RT2：17.433 min；樣品溶劑：EtOH : DCM = 3 : 1；注射體積：1 mL；運行次數：3。這產生實例139（29.8 mg，第一異構物）和實例140（26.6 mg，第二異構物）。實例139：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 4H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.85-2.52 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.4。實例140：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 4H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.91-2.51 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.4。
實例141：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image666
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98-7.54 (m, 5H), 7.25-7.06 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.60 (s, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.87-2.52 (m, 10H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 795.8。
實例142：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image668
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95-7.81 (m, 2H), 7.74-7.58 (m, 3H), 7.07 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.22 (s, 5H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 7H), 2.15-1.80 (m, 5H), 1.51 (d,J = 5.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 843.9。
實例143：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image670
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.28-3.12 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 771.8。
實例144：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image672
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.48 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (brs, 1H), 3.79 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 3.71 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.50 (brs, 6H), 2.23 (brs, 2H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (brs, 3H)；[M+H]+ = 850.8。
實例145：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(1-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image674
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.92 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.91-2.75 (m, 3H), 2.58-2.55 (m, 7H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.02-2.00 (m, 5H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 795.6。
實例146：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image676
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.80-2.71 (m, 3H), 2.71-2.50 (m, 10H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 799.8。
實例147：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image678
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.79-2.54 (m, 11H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.52 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 796.7。
實例148：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image680
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.95 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H)；[M+H]+ = 813.5。
實例149：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image682
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 7.25-7.05 (m, 3H), 5.45-5.25 (m, 2H), 4.90-4.70 (m, 2H), 4.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 4H), 3.05-2.86 (m, 3H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.32-2.20 (m, 5H), 2.00 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.53 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 811.7。
實例150和151：(R)-1-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺和(S)-1-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1095
藉由使用製備型HPLC在CHIRALPAK IA-3（DCM : EtOH = 40 : 60作為洗脫液）上從實例108分離每個鏡像異構物。藉由使用HPLC在CHIRALPAK IA-3（DCM : EtOH = 40 : 60作為洗脫液）上以流速1.0 mL/min確定鏡像異構物過量。以1.441 min的保留時間洗脫第一鏡像異構物實例150，並且以1.946 min的保留時間洗脫另一個鏡像異構物實例151。實例150：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 10.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.33 (brs, 4H), 2.86-2.66 (m, 10H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.71 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.55。實例151：10.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.74 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.33 (brs, 4H), 2.86-2.66 (m, 10H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.75 (s, 9H)；[M+H]+ = 765.55。
實例152和153：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(6-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(6-(1-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1097
藉由使用製備型HPLC在CHIRALPAK IA-3（DCM : EtOH = 40 : 60作為洗脫液）上從實例117分離每個鏡像異構物。藉由使用HPLC在CHIRALPAK IA-3（DCM : EtOH = 40 : 60作為洗脫液）上以流速1.0 mL/min確定鏡像異構物過量。以0.992 min的保留時間洗脫第一鏡像異構物實例152，並且以1.265 min的保留時間洗脫另一個鏡像異構物實例153。實例152：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 12.00 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 3H), 5.61-5.30 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.92 (brs, 3H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (brs, 4H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.67 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)；[M+H]+ = 780.1。實例153：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 11.60 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 3H), 5.59-5.30 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.92 (brs, 3H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (brs, 4H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.67 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)；[M+H]+ = 780.1。
實例154：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image692
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.94-9.87 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.73-7.53 (m, 3H), 7.16-6.99 (m, 3H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.05 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.95-2.51 (m, 12H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)；[M+H]+ = 795.6。
實例155：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image694
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.52-9.43 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.73-7.53 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.16-6.99 (m, 3H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.05 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.95-2.51 (m, 14H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 1H)；[M+H]+ = 795.6。
實例156：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image696
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.95-9.87 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.73-7.53 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.16-6.99 (m, 3H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.05 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.95-2.51 (m, 14H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 1H)；[M+H]+ = 795.6。
實例157：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image698
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.65 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.50-9.48 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.95-6.93 (m, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 850.8。
實例158：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image700
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.52-9.50 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.52-2.48 (m, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 877.7。
實例159：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(6-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image702
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (brs, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.63 (brs, 7H), 2.50 (brs, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (brs, 9H)；[M+H]+ = 783.0。
實例160：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image704
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.1 Hz, 4H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.77 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 4H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.70 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.64-2.52 (m, 7H), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 3H)；[M+H]+ = 796.0。
實例161和162：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1106
將實例116（30 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：CHIRALPAK IA，2 * 25 cm，5 μm；流動相A：DCM，流動相B：EtOH；流速：15 mL/min；梯度：在16 min內70% B至70% B；檢測器：220/254 nm；RT1：7.185 min；RT2：11.867 min；樣品溶劑：MeOH : DCM = 1 : 1；注射體積：2.5 mL；運行次數：1。這產生實例161（RT1：1.644 min）（7.6 mg，25.3%）和實例162（RT2：1.161 min）（10.3 mg，34.3%）。實例161：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 11.05 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.89-7.88 (m, 2H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.59 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.8。實例162：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 11.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 2H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.59 (s, 9H)；[M+H]+ = 781.8。
實例163：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image710
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.79-2.54 (m, 11H), 2.42 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.50 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H)；[M+H]+ = 796.7。
實例164：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image712
步驟1：1-(1-(2-羥乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image1110
將1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.6 g，1.77 mmol）、2-溴乙烷-1-醇（4.4 g，3.55 mmol）和DIPEA（0.46 g，3.55 mmol）在NMP（20 mL）中的混合物在120°C下攪拌過夜。反應完成後，將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-1 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（0.7 g，99%）。[M+H]+ = 383.5。
步驟2：2-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯
Figure 02_image1112
向1-(1-(2-羥乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.7 g，1.83 mmol）和Et3 N（0.37 g，3.66 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加MsCl（0.42 g，3.66 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 10 : 1-3 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（0.4 g，47.6%）。[M+H]+ = 461.6。
步驟3：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1114
將(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(2-甲基-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（60 mg，0.106 mmol）、2-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯（58.7 mg，0.13 mmol）、DIPEA（27 mg，0.21 mmol）和KI（34.8 mg，0.21 mmol）在MeCN（10 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在80°C下在N2 下攪拌8 h。將溶劑在減壓下除去並將粗產物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1-10 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（390 mg，53%）。[M+H]+ = 929.5。
步驟4：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(3-(羥甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1116
將(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（0.39 g，0.42 mmol）和三氟乙酸（20 mL）在二氯甲烷（20 mL）中的混合物在圓底燒瓶中在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中蒸發以提供粗產物（0.3 g，85%），將其無需進一步純化直接用於下一步驟。[M+H]+ = 829.4。
步驟5：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
向(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(3-(羥甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺（0.3 g，0.36 mmol）在MeOH（10 mL）中的攪拌溶液中添加NH3 /H2 O（2 mL）。允許所述混合物在0°C下攪拌30 min。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空中蒸發以提供粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1 - 2 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（60 mg，20%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.50-9.44 (m, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.16-2.10 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)；[M+H]+ = 799.9。
實例165：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((4-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image714
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 3.77 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.68 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (brs, 4H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 4H), 2.20 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H),1.73 (brs, 1H), 1.49 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.21 (m, 2H)；[M+H]+ = 851.7。
實例166：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image716
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.96 (s, 1H), 10.89 (s, 2H), 9.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79-7.60 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 5H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.48 (s, 5H), 3.25-3.09 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.50 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)；[M+H]+ = 813.6。
實例167：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image718
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (s, 3H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.86-4.68 (m, 2H), 4.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 5H), 3.23-3.14 (m, 3H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.51 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H)；[M+H]+ = 811.6。
實例168：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image720
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.63 (m, 2H), 5.39-5.28 (m, 1H), 3.87 (dd,J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 5H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.75 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.49 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 1.46-1.36 (m, 11H), 1.30-1.22 (m, 3H)；[M+H]+ = 877.9。
實例169：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image722
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.69-3.59 (m, 5H), 3.19 (s, 4H), 2.64 (t,J = 12.0 Hz, 4H), 2.51 (s, 5H), 2.42-2.32 (m, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.52-1.42 (m, 6H), 1.41-1.36 (m, 9H), 1.32-1.20 (m, 3H)；[M+H]+ = 894.0。
實例170：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image724
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.50-9.48 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 4H), 3.28-3.10 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 4H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 808.7。
實例171：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image726
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.54 (s, 7H), 2.26 (s, 2H), 1.81 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.51 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.21 (m, 2H)；[M+H]+ = 880.7。
實例172：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)異㗁唑-3-甲醯胺
Figure 02_image728
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.86-6.72 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.82-2.60 (m, 5H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.24-1.20 (m, 3H)；[M+H]+ = 864.0。
實例173：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image730
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 4H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 807.9。
實例174：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image732
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 5H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 3H), 2.90-2.86 (m, 3H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 807.8。
實例175：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image734
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.92 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.72-7.52 (m, 5H), 7.36 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 7H), 2.78-2.53 (m, 7H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.53 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 816.9。
實例176：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺甲酸酯
Figure 02_image1129
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.38-5.35 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 6H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.50 (brs, 8H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.03 (brs, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 806.9。
實例177：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image738
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d,J = 28.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 3H), 7.58-7.38 (m, 1H), 7.16 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (d,J = 32.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.51 (s, 5H), 3.24-3.11 (m, 3H), 2.96-2.58 (m, 5H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (s, 2H)；[M+H]+ = 811.6。
實例178：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image740
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d,J = 24.0 Hz, 2H), 8.12-7.82 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.80 (d,J = 24.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.94-1.64 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)；[M+H]+ = 867.8。
實例179：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image742
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67-8.55 (m, 2H), 8.13-7.91 (m, 3H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.72 (m, 2H), 5.43-5.29 (m, 2H), 4.89-4.72 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.80-2.59 (m, 5H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87-1.64 (m, 3H), 1.53 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 881.7。
實例180：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image744
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.80 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.35 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14-3.75 (m, 4H), 3.61-3.46 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.54 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 850.7。
實例181和182：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(5-(4-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1135
將實例146（43 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：CHIRALPAK IA，2 * 25 cm，5 μm；流動相A：DCM，流動相B：EtOH；流速：16 mL/min；梯度：在10 min內70% B至70% B；檢測器：220/254 nm；RT1：6.404 min；RT2：7.999 min；樣品溶劑：EtOH : DCM = 3 : 1；注射體積：0.8 mL；運行次數：8。這產生實例181（RT1：1.614 min）（11.8 mg，27.4%）和實例182（RT2：2.090 min）（11.1 mg，25.8%）。實例181：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 11.27 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)；[M+H]+ = 799.8。實例182：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 11.46 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.15 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)；[M+H]+ = 799.8。
實例183：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image750
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.50 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.96-3.74 (m, 5H), 2.77 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.64 (brs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 4H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 12H)；[M+H]+ = 781.7。
實例184：(R)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-(羥甲基)環丙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image752
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.42-5.26 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.77-2.60 (m, 5H), 2.57-2.52 (m, 5H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 4H)；[M+H]+ = 865.0。
實例185：(R)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-5-(1-(羥甲基)環丙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image754
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.87-6.71 (m, 2H), 5.44-5.30 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.65 (m, 6H), 1.51 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 4H)；[M+H]+ = 879.0。
實例186：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image756
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.42-5.30 (m, 1H), 5.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.94-3.72 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 770.9。
實例187：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image758
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.50 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.96-3.74 (m, 5H), 2.77 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.64 (brs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 4H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 12H)；[M+H]+ = 782.9。
實例188：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image760
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.92 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.72-7.52 (m, 5H), 7.36 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 7H), 2.78-2.53 (m, 8H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.53 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 816.8。
實例189：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(5-(5-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image762
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δH 9.04 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 5.42-5.29 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 822.6。
實例190：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-氟-2-(羥甲基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image764
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.00 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.53 (m, 3H), 7.13-6.99 (m, 3H), 6.95-6.66 (m, 2H), 5.46-5.33 (m, 2H), 4.88-4.64 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 5H), 2.78-2.62 (m, 5H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.56 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 898.8。
實例191：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image766
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 4H), 6.49 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.38-5.34 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 5H), 3.33-3.30 (m, 6H), 3.30-3.28 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ =836.0。
實例192：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image768
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.76-7.56 (m, 4H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.43-5.29 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 6H), 2.84-2.55 (m, 10H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 817.6。
實例193：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image770
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.76-7.56 (m, 4H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.43-5.29 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 6H), 2.84-2.55 (m, 10H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 817.8。
實例194：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image772
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.41-5.29 (m, 1H), 3.82 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.74 (t,J = 6.4 Hz, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 782.7。
實例195：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image774
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.89 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.75-7.58 (m, 3H), 7.47 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 6H), 2.90-2.54 (m, 10H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 811.8。
實例196：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image776
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 798.8。
實例197：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(6-(1-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image778
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.90 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.18 (m, 5H), 5.36 (s, 1H), 3.83 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.06 (d,J = 66.1 Hz, 5H), 2.67 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.27-1.71 (m, 10H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 806.8。
實例198：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-((4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image780
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.43-5.31 (m, 1H), 5.12-4.98 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 4H), 2.87-2.56 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.88 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 12H)；[M+H]+ = 797.7。
實例199：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(6-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image782
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.80 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 12.0 , 4.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.58 (s, 9H), 2.19 (dd,J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.53 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 799.7。
實例200：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image784
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.88 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 16.0, 8.0 Hz, 4H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.46-5.26 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.22 (s, 5H), 3.11 (dd,J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 2.78 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 6H), 1.54 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)；[M+H]+ = 766.7。
實例201：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image786
步驟1：三級丁基4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1156
在-78°C下在氮氣氛下向1-溴-4-碘苯（9.37 g，33.2 mmol）在THF（120 mL）中的溶液中添加n-BuLi（在己烷中2.5 M，13.2 mL，33.1 mmol）。將混合物在-78°C下攪拌2 h。然後，逐滴添加三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（6 g，30.1 mmol）在THF（80 mL）中的溶液並將混合物在-78°C下攪拌1 h。將混合物藉由水（150 mL）淬滅並用EtOAc（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/PE（1 : 1）洗脫）純化，以提供產物（7.75 g，72.4%）。[M+H]+ = 356.1。
步驟2：三級丁基4-(4-(3-(4-((R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1158
將3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(2-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（307 mg，0.5 mmol）、三級丁基4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸酯（213 mg，0.6 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （36.6 mg，0.05 mmol）和K2 CO3 （138 mg，1 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H2 O（2 mL）中的混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌16 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/PE（1 : 1）洗脫）純化，以提供產物（220 mg，57.6%）。[M+H]+ = 764.4。
步驟3：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1160
將三級丁基4-(4-(3-(4-((R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸酯（50 mg）在二㗁𠮿（5 mL）中的4 N HCl中的混合物在室溫下攪拌2.5 h。將混合物在真空下濃縮以提供產物（40 mg，粗品），將其直接用於下一步驟。[M+H]+ = 580.3。
步驟4：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
將(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺鹽酸鹽（40 mg，0.069 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（25 mg，0.083 mmol）和AcOH（0.2 mL）在MeOH（5 mL）和DCM（5 mL）中的混合物在rt下攪拌16 h。然後，將STAB（29.3 mg，0.14 mmol）添加至上述混合物並將混合物在室溫下攪拌6 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH/DCM = 1 : 9）純化以提供產物（23.25 mg，38.9%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.87 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 7.15 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.54 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 11H)；[M+H]+ = 865.4。
實例202：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷基-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image788
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.74 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 4H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 5H), 3.60-3.50 (m, 5H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.53 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25-1.13 (m, 3H)；[M+H]+ = 864.5。
實例203：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image790
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.86 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.94 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.14 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 4H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.54 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.19 (m, 2H)；[M+H]+ = 867.4。
實例204：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-羥基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image792
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.91 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.43-5.31 (m, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 4H), 2.81-2.62 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.44-2.19 (m, 3H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.55 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 2H)；[M+H]+ = 866.4。
實例205：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image794
步驟1：三級丁基4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1166
在氮氣氛下在-78°C下，向2-溴-5-碘吡啶（11.32 g，40 mmol）在THF（110 mL）中的溶液中添加n-BuLi（在己烷中2.5 M，17.6 mL，44 mmol）。將混合物在-78°C下攪拌1 h。然後，逐滴添加三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（8.9 g，44.8 mmol）在THF（30 mL）中的溶液至上述混合物。將所得的混合物在-78°C下攪拌1 h。將混合物藉由水（150 mL）淬滅並用EtOAc（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/PE（2 : 3）洗脫）純化，以提供產物（7.1 g，49.8%）。[M+H]+ = 357.1。
步驟2：三級丁基4-(6-溴吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1168
在氮氣氛下在-78°C下，向三級丁基4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸酯（2.7 g，7.58 mmol）在THF（30 mL）中的溶液添加DAST（1.9 g，9.1 mmol）。將混合物在-50°C下攪拌1 h。將混合物藉由飽和NaHCO3 （10 mL，水性）淬滅並用DCM（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/PE（1 : 3）洗脫）純化，以提供產物（1.7 g，62.7%）。[M+H]+ = 359.1。
步驟3：三級丁基4-(6-(3-(4-((R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
Figure 02_image1170
將3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(2-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺（236 mg，0.38 mmol）、三級丁基4-(6-溴吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯（165 mg，0.46 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （28.1 mg，0.038 mmol）和K2 CO3 （106 mg，0.76 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H2 O（2 mL）中的混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌16 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EtOAc/PE（2 : 1）洗脫）純化，以提供產物（200 mg，67.8%）。[M+H]+ = 767.4。
步驟4：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-氟哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1172
將三級丁基4-(6-(3-(4-((R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯（200 mg）在二㗁𠮿（20 mL）中的4 N HCl中的混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮以提供產物（20 mg，粗品），將其直接用於下一步驟。[M+H]+ = 583.3。
步驟5：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
將(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(5-(4-氟哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺鹽酸鹽（200 mg，0.34 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛（124 mg，0.41 mmol）和NaOAc（56 mg，0.68 mmol）在MeOH（10 mL）和DCM（10 mL）中的混合物在室溫下攪拌16 h。然後，將STAB（145 mg，0.68 mmol）添加至上述混合物並將混合物在室溫下攪拌6 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用MeOH/DCM（1 : 9）洗脫）純化，以提供產物（80.9 mg，27.1%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.94 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 7.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 5.42-5.31 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.39-2.08 (m, 6H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.55 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H)。[M+H]+ = 868.4。
實例206：3-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-((S)-2',5'-二側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,3'-吡咯啶]-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image796
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 5H), 5.42-5.28 (m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.01 (d,J = 16.0, 4.0 Hz, 3H), 2.75 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.56 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.54 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 792.8。
實例207：3-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-((R)-2',5'-二側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,3'-吡咯啶]-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image798
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 5H), 5.42-5.28 (m, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.01 (d,J = 16.0, 4.0 Hz, 3H), 2.75 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.56 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.54 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 792.7。
實例208和209：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-((1S,3s)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-((1R,3s)-3-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1176
藉由使用製備型HPLC在CHIRALPAK IG-3（Hex（0.2% IPAmine）:（EtOH : DCM = 1 : 1）= 20 : 80作為洗脫液）上從實例176分離每個鏡像異構物。藉由使用HPLC在CHIRALPAK IG-3（Hex（0.2% IPAmine）:（EtOH : DCM = 1 : 1）= 20 : 80作為洗脫液）上以流速1.0 mL/min確定鏡像異構物過量。在1.287 min的保留時間洗脫第一鏡像異構物實例208，並且在2.058 min的保留時間洗脫另一個鏡像異構物實例209。實例208：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 12.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.64-5.60 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 5H), 2.86-2.56 (m, 11H), 2.29 (brs, 2H), 2.11 (brs, 1H), 1.78-1.69 (m, 5H), 1.48 (s, 9H)；[M+H]+ = 806.75。實例209：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 11.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.64-5.60 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 5H), 2.86-2.56 (m, 11H), 2.28 (brs, 2H), 2.11 (brs, 1H), 1.70-1.64 (m, 5H), 1.48 (s, 9H)；[M+H]+ = 806.65。
實例210：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image804
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.86 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.68 (t,J = 6.4 Hz, 4H), 3.11-2.69 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (brs, 3H), 2.02-1.68 (m, 5H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (brs, 5H)；[M+H]+ = 863.9。
實例211：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)-4-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image806
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.86 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.20-2.55 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.08 (m, 5H), 1.99 (brs, 4H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (brs, 3H)；[M+H]+ = 819.8。
實例212：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(6-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image808
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.26 (s, 2H), 9.90 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.69 (s, 5H), 3.32-3.28 (m, 5H), 2.74-2.56 (m, 6H), 1.91 (s, 1H), 1.75 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H)；[M+H]+ = 863.0。
實例213：(R)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image810
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.84 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.38-5.29 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.52 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.32-1.66 (m, 4H), 1.01-0.95 (s, 2H)；[M+H]+ = 848.8。
實例214：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-((1s,3s)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image812
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.76 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.83 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.86-3.05 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.31-2.54 (m, 5H), 2.11-2.25 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 807.0。
實例215：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苄基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image814
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.53 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 785.6。
實例216：3-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(4-(3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)環戊基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image816
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 5.53-5.14 (m, 1H), 3.87 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 7H), 2.74-2.58 (m, 5H), 2.52 (s, 2H), 2.23 (dd,J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.54 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)；[M+H]+ = 838.8。
實例217：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-(4-(2,4-二側氧基咪唑啶酮-1-基)苯乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image818
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.79 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.91 (s, 6H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (s, 4H), 1.18 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；[M+H]+ = 767.9。
實例218：(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基咪唑啶酮-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image820
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.44-5.22 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.64 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 3.22 (s, 4H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.54 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (s, 2H)；[M+H]+ = 836.8。
實例219：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image822
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.05 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.91 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 3H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.80-3.56 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (s, 4H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.41-1.31 (m, 11H)；[M+H]+ = 853.9。
實例220：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image824
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.06 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.89 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.51 (m, 6H), 3.06 (s, 4H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 5H), 1.89 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.27 (m, 2H)；[M+H]+ = 853.8。
實例221：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-氟-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image826
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.04 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.53 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.56 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.57 (m, 5H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.12-2.80 (m, 5H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.28 (m, 2H)；[M+H]+ = 854.0。
實例222：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(1-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image828
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 14.03 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.54 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.52 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (t,J = 8.0 Hz, 4H), 3.65 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.10-3.05 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.69 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)；[M+H]+ = 853.9。
實例223和224：5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-((1S,3r)-3-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺和5-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-((1S,3r)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1191
將實例214（53 mg）藉由製備型手性HPLC用以下條件分離：柱：CHIRALPAK IG，2 * 25 cm，5 μm；流動相A：己烷（0.2%DEA），流動相B：EtOH : DCM = 1 : 1；流速：20 mL/min；梯度：在9 min內90% B至90% B；檢測器：220/254 nm；RT1：4.449 min；RT2：7.026 min；樣品溶劑：EtOH : DCM = 1 : 1；注射體積：1.2 mL；運行次數：3；這產生實例223（RT1：1.164 min）（13.0 mg，24.53%）和實例224（RT2：2.190 min）（18.31 mg，34.55%）。實例223：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.83 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.84-2.98 (m, 1H), 2.55-2.79 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 6H), 2.11-2.29 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.50 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 806.45。實例224：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.83 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.84-2.98 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 6H), 2.11-2.29 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 1H)；[M+H]+ = 806.70。
實例225：(R)-5-(三級丁基)-N-(1-(4-(5-(4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,3,4-氧雜二唑-2-甲醯胺
Figure 02_image834
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.85 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 5.40-5.28 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.53 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)；[M+H]+ = 850.8。
實例226：3-(三級丁基)-N-((R)-1-(4-(5-(4-(4-(2-((2-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image836
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.77 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.90 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 3H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.53 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25-1.22 (m, 1H)；[M+H]+ = 851.4。
實例227：5-(三級丁基)-N-((1R)-1-(4-(5-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image838
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.84 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.61 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 5.37-5.35 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 3H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)；[M+H]+ = 779.6。
實例228：3-(三級丁基)-N-(4-(5-(6-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image840
在與實例1類似之方法中合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.82 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 5m), 2.70-2.68 (m, 5H), 2.54-2.33 (m, 5H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.21 (m, 2H)；[M+H]+ = 851.8。
實例229：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺
Figure 02_image842
步驟1：2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇
Figure 02_image1198
將2-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1-醇（5 g，24.9 mmol）、雙(皮那醇(pinacolato))二硼（7.55 g，29.8 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （3.64 g，4.97 mmol）和AcOK（4.9 g，49.7 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）中的混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並將濾液直接用於下一步驟。[M+H]+ = 250.1。
步驟2：2-(2',6'-雙(苄基氧基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)乙烷-1-醇
Figure 02_image1200
向2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇（6 g，24 mmol）、2,6-雙(苄基氧基)-3-溴吡啶（5.9 g，16 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （1.17 g，1.6 mmol）和Cs2 CO3 （10.4 g，32 mmol）在二㗁𠮿（70 mL）和H2 O（20 mL）中的混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌16 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（EtOAc/PE至100% EtOAc，梯度洗脫）純化以給出產物（4.0 g，40.4%）。[M+H]+ = 413.2。
步驟3：3-(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1202
向2-(2',6'-雙(苄基氧基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)乙烷-1-醇（3.8 g，9.2 mmol）在MeOH（40 mL）中的混合物中添加Pd/C（1.5 g，10%）。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。向殘餘物中添加MeOH（1 mL）和Et2 O（40 mL）。將混合物在室溫下攪拌10 min，過濾並收集固體並在真空下乾燥以提供產物（1.33 g，61.3%）。[M+H]+ = 235.1。
步驟4：2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基4-甲苯磺酸酯
Figure 02_image1204
向3-(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮（300 mg，1.28 mmol）在吡啶（10 mL）中的溶液中添加TsCl（487.2 mg，2.56 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（MeOH/DCM，0%至15%，梯度洗脫）純化以給出產物（140 mg，28.2%）。[M+H]+ = 389.1。
步驟5：5-(三級丁基)-N-(4-(5-(4-(4-(2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺 將5-(三級丁基)-N-(2-甲基-4-(5-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苄基)-1,2,4-氧雜二唑-3-甲醯胺鹽酸鹽（106 mg，0.18 mmol）、2-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)乙基4-甲苯磺酸酯（70 mg，0.18 mmol）、DIEA（139.3 mg，1.08 mmol）和KI（179.3 mg，108 mmol）在MeCN（10 mL）和DMF（2 mL）中的混合物在80°C下攪拌16 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供所需產物（27.7 mg，20%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 13.78 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.54 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)；[M+H]+ = 767.4。
細胞降解
細胞處理
在康寧96孔板（目錄號3799）中的細胞培養基[RPMI1640（吉博科公司（Gibco），不含酚紅，目錄號11835-030）、10%熱失活FBS、1% PS（吉博科公司，目錄號10378）]中以20000個細胞/孔以15 μl/孔的體積接種TMD-8細胞。用稀釋於0.2% DMSO中的化合物處理TMD-8細胞，根據以下方案進行稀釋：(1) 在DMSO中從1 mM藉由6倍稀釋製備500 × 儲備溶液，包括總計8個劑量；(2) 在細胞培養基中藉由轉移0.5 μl 500 × 儲備溶液至125 μl培養基中製備2 × 溶液；(3) 將15 μl的2 × 溶液添加至細胞並孵育6h。
HTFR 測定
處理6 h後，向每個孔中添加10 μl 4 x 裂解緩衝液；密封板並在平板振盪器上在室溫下孵育30 min；細胞裂解後，將16 µL細胞裂解液轉移至PE 384孔HTRF檢測板；向每個孔中添加4 µL預混合的HTRF抗體；用平板密封器覆蓋平板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫下孵育過夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上讀數（337 nm-665 nm-620 nm）。
藉由以下公式計算化合物的抑制（降解）百分比：化合物的抑制百分比 = 100-100 ×（低信號對照）/（高對照 - 低對照），其中信號 = 每個測試化合物組 低對照 = 僅裂解緩衝液（不含細胞），表明BTK已完全降解； 高對照 = 添加DMSO且不含化合物的細胞組，表明無BTK降解的微板讀數； Dmax係抑制（降解）的最大百分比。
化合物的IC50 （DC50 ）值可藉由擬合以下公式獲得 Y = 下部 + (上部-下部)/(1 + ((IC50 /X) ^ 坡面))
其中，X和Y為已知值，且IC50 、坡面、上部和下部為藉由軟體擬合獲得的參數。Y係抑制百分數（由公式計算），X係化合物的濃度；IC50 係達到50%抑制時化合物的濃度。IC50 值越小，化合物的抑制能力越強。反之亦然，IC50 值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示擬合曲線的斜率，通常約為1*；下部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最小值，通常為0% ± 20%；上部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最大值，通常為100% ± 20%。藉由使用Dotmatics數據分析軟體進行計算和分析來擬合實驗數據。
[表1]. 降解結果
實例 DC50（nM） Dmax（%） 實例 DC50（nM） 實例 DC50（nM）
1 0.978 96.73 96 ＞ 2000.0 166 3.07
2 0.953 96.15 97 5.8 167 4.13
3 0.714 97.07 98 2.68 168 15.56
4 1.19 96.65 99 17.83 169 15.1
5 1.55 96.98 100 10.2 170 4.77
6 2.94 97.02 101 0.959 171 3.52
7 1.81 98.17 102 9.72 172 20.77
8 1.4 100.53 103 1.31 173 ＞ 2000.0
9 1.9 100.45 104 ＞ 2000.0 174 1.68
10 10.85 97.13 105 3.55 175 8.39
11 5.98 94.12 106 5.61 176 1.89
12 5.17 95.65 107 1.89 177 3.47
13 25.7 92.98 108 4.13 178 6.81
14 4.74 95.24 109 13.27 179 6.28
15 6.38 94.93 111 4.93 180 4.81
16 9.04 96.42 112 1.79 181 1.24
17 5.9 96.36 113 17.01 182 11.84
18 ＞ 2000.0 3.39 114 1.56 183 19.84
19 16.86 92.84 115 4.87 184 13.95
20 3.95 96.44 116 1.05 185 16.24
21 8.62 97.5 117 3.5 186 1.61
22 9.1 97.6 118 8.07 187 9.56
23 4.04 96.04 119 2.12 188 9.91
24 4.62 97.32 120 5.82 189 23.6
25 8.16 96.68 121 2.39 190 6.11
26 28.93 94.35 122 2.22 191 7.34
27 9.25 95.27 123 14.25 192 4.03
28 2.54 97.06 124 1.42 193 3.06
29 3.2 95.44 125 15.22 194 1.69
30 8.19 97.55 127 6.79 195 6.13
31 21.84 97.4 128 5.84 196 1.05
32 2.55 93.63 129 3.73 197 1.08
33 3.85 99.39 130 5.28 198 91.42
34 3.39 95.57 131 5.9 199 5.09
35 1.9 93.02 132 ＞ 2000.0 200 ＞ 2000.0
36 3 98.3 133 1.96 201 1.79
37 2.52 93.42 134 9.96 202 9.04
38 3.2 / 135 12.74 203 5.27
39 2.6 / 136 14.9 204 2.02
40 7.32 / 137 5.23 205 0.736
41 7.05 / 138 8.6 206 ＞ 2000.0
42 22.8 / 139 1.03 207 53.97
43 3.44 / 140 1.11 208 2.08
44 6.02 / 141 3.27 209 13.59
45 2.15 / 142 6.15 210 5.98
46 5.13 / 143 18.77 211 13.51
48 4.76 / 144 1.93 212 1.95
50 4.65 / 145 1.22 213 5.04
51 3.83 / 146 1.74 214 1.3
63 4.22 / 147 2.11 215 11.83
65 7.67 / 148 1.84 216 10.51
66 5.32 / 149 1.6 217 1962.7
68 1.47 / 150 8.88 218 18.96
69 2.5 / 151 17.79 219 2.23
71 4.03 / 152 1.03 220 3.85
72 1.21 / 153 11.8 221 1.12
69 2.37 / 154 3.27 222 16.13
78 1.75 / 155 2.92 223 1.56
86 3.95 / 156 2.14 224 6.16
87 7.21 / 157 62.14 225 9.45
88 9.41 / 158 2.07 226 3.04
89 0.635 / 159 56.35 227 3.93
90 ＞ 2000.0 / 160 10.62 228 2.02
91 1.97 / 161 5.27 229 0.427
92 7.24 / 162 1.01    
93 28.76 / 163 2.13    
94 13.08 / 164 2.05    
95 71.44 / 165 2.7
前述實例和某些實施方式的描述應被視為係說明性的，而非限制由請求項所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如請求項中所闡述的本發明之情況下，可以使用上述特徵的許多變化和組合。所有該等變化都旨在落入本發明之範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。
應當理解，即使本文提到了先前技術出版物，但所述提及並不構成承認出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。
無
無。

Claims (42)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image1206
    (I) 或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物， 其中： A係包含0-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香族環； X1 和Xa 各自選自-CH-或N； Xb 和Xc 各自選自-CRa -或N； L和Lb 各自獨立地是鍵、-(CRa Rb )u1 -、-NR7 -、-O-、-S-、-(CRa Rb )u1 -NR7 -C(O)-、-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -，並且La 係鍵、-(CRa Rb )u1 -、-NR7 -、-O-、-S-、-(CRa Rb )u1 -NR7 -C(O)-、-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -、
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image005
    ；其中u1係0-12的整數；其中*係指附接至
    Figure 03_image007
    部分的位置，並且**係指附接至
    Figure 03_image009
    部分的位置； t、m、n、q、和y各自獨立地是0、1、2、3或4； p1和p2各自獨立地是0、1或2； R7 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基、-C1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 各自獨立地是氫、鹵素、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-ORa 、-SO2 Ra 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、-NRa Rb 、-NRa CORb 、-NRa CONRb Rc 、-NRa CO2 Rb 、-NRa SONRb Rc 、-NRa SO2 NRb Rc 或-NRa SO2 Rb ，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基、羥基-C1-8 烷基-、-鹵代C1-8 烷基、-C1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； 或者在兩個取代基R6 在
    Figure 03_image011
    部分上取代的情況下，兩個R6 連同該部分的其餘部分一起形成稠合環或橋接環，其中該橋除了兩個橋頭外還包含一個、兩個、三個或四個-CH2 -部分； Ra 、Rb 、和Rc 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或者Ra 和Rb 連同它們所附接的氮原子一起形成3至12員環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視需要被至少一個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO2 、-OR3f 、-SO2 R3f 、-SO2 NR3f R3g 、-COR3f 、-CO2 R3f 、-CONR3f R3g 、-C(=NR3f )NR3g R3h 、-NR3f R3g 、-NR3f COR3g 、-NR3f CONR3g R3h 、-NR3f CO2 R3g 、-NR3f SONR3g R3h 、-NR3f SO2 NR3g R3h 或-NR3f SO2 R3g ，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-C1-8 烷基、-OR3i 、-NR3i R3j 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R3f 、R3g 、R3h 、R3i 、和R3j 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、C1-8 烷氧基-C1-8 烷基-、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 該連接子係鍵或二價連接基團，並且 降解決定子部分係E3泛素連接酶部分。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該降解決定子部分選自式D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7或D8：
    Figure 03_image013
    D1、
    Figure 03_image015
    D2、
    Figure 03_image017
    D3、
    Figure 03_image019
    D4、
    Figure 03_image021
    D5、
    Figure 03_image023
    D6、
    Figure 03_image025
    D7、
    Figure 03_image027
    D8； 其中 X2 和X3 各自獨立地是-CH2 -、-NH-或-C(O)-； X4 、X5 、X6 、X7 和X8 各自獨立地是CH或N； X9 係CH或N； L1 選自鍵、-CH2 -、-O-、-NH-和-S-； s係0、1、2、3或4； u係0、1或2； R8 各自獨立地是氫、鹵素、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2 、-OR8a 、-SO2 R8a 、-COR8a 、-CO2 R8a 、-CONR8a R8b 、-C(=NR8a )NR8b R8c 、-NR8a R8b 、-NR8a COR8b 、-NR8a CONR8b R8c 、-NR8a CO2 R8b 、-NR8a SONR8b R8c 、-NR8a SO2 NR8b R8c 或-NR8a SO2 R8b ，所述-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基、-C1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代； R8a 、R8b 、和R8c 各自獨立地是氫、-C1-8 烷基、-C2-8 烯基、-C2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 可替代地，兩個相鄰R8 連同它們所附接的環一起形成稠合環； 其中該降解決定子部分經由
    Figure 03_image029
    結合該連接子。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中式D1選自
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    或
    Figure 03_image041
    。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中式D1或D2選自
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image043
    或
    Figure 03_image045
    。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中式D1或D2選自
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    或
    Figure 03_image059
    。
  6. 如請求項2所述之化合物，其中式D3、D6或D8選自
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    或
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    或
    Figure 03_image103
    ， 其中R8 如上文所定義。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中式D3、D6或D8選自
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    （
    Figure 03_image121
    或
    Figure 03_image123
    ）、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、（
    Figure 03_image137
    或
    Figure 03_image139
    ）、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    （
    Figure 03_image157
    或
    Figure 03_image159
    ）、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    或
    Figure 03_image179
    ，其中R8 係鹵素、-C1-8 烷基或-C1-8 烷氧基。
  8. 如請求項2所述之化合物，其中式D4選自
    Figure 03_image181
    或
    Figure 03_image183
    。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中式D4選自
    Figure 03_image185
    或
    Figure 03_image187
    。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中該連接子選自鍵、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    ， 其中*1係指附接至
    Figure 03_image009
    部分的位置，並且**1係指附接至降解決定子的位置； r、v、w和z各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L2 係-CH2 -、-NH-、O-、-C(O)-、-NHC(O)-、
    Figure 03_image205
    （
    Figure 03_image207
    ）、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    ； 其中*2係指附接至L4 的位置，並且**2係指附接至降解決定子的位置； L3 、L4 、L5 和L6 各自獨立地是-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-CF2 -、-CH2 CH2 -、-OCH2 CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 CH2 O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-CH2 -CONH-、
    Figure 03_image241
    、-CH=CH-、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image259
    ， R9 選自H或CH3 。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image189
    ，v = 0；w = 0、1、2、3或4；L3 係-CH2 -；L4 係-CH2 CH2 O-或-CH2 -；z = 0、1、2、3、4、5、6或7；L6 係-CH2 -或-NHC(O)-；r = 0、1、2、3或4；L2 係-NH-、-CH2 -、-O-或
    Figure 03_image225
    。
  12. 如請求項10所述之化合物，其中v = 0；w = 0；L4 係-CH2 CH2 O-；z = 1、2、3、4、5、6或7；L6 係-CH2 -；r = 0、1、2、或3；L2 係-NH-或-CH2 -。
  13. 如請求項11所述之化合物，其中v = 0；w = 0；L4 係-CH2 CH2 O-；z = 1、2、3；L6 係-CH2 -；r = 1、2或3；L2 係
    Figure 03_image225
    。
  14. 如請求項10所述之化合物，其中v = 0，L3 係-CH2 -，w = 2或3，L4 係-CH2 CH2 O-或-CH2 -，z = 1、2、3或4；L6 係-CH2 -；r = 1、2或3；L2 係-NH-或-CH2 -。
  15. 如請求項10所述之化合物，其中v = 0，L3 係-CH2 -，w = 2或3，L4 係-CH2 -，z = 3、4或5；r = 0；L2 係
    Figure 03_image207
    ，其中*2係指附接至L4 的位置，並且**2係指附接至該降解決定子的位置。
  16. 如請求項10所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image191
    ， 其中 L5 係-CH2 CH2 O-或
    Figure 03_image255
    ； v = 0、1、2或3，L3 係-CH2 -或
    Figure 03_image241
    ； w = 0、1、2、或3；L4 係-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -、
    Figure 03_image249
    ； z = 0、1、2、3、4、5或6；L6 係-CH2 -、-OCH2 CH2 -、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image217
    或
    Figure 03_image265
    ； r = 0、1、2、3、4、5、6、7或8；L2 係-NH-、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image209
    、或
    Figure 03_image229
    。
  17. 如請求項16所述之化合物，其中L5 係-CH2 CH2 O-；v = 1、2或3，L3 係-CH2 -；w = 1；z = 0；r = 0；L2 係-NH-。
  18. 如請求項16所述之化合物，其中v = w = 0；L4 係-CH2 -O-CH2 -；z = 1、2、3或4；L6 係-CH2 -；r = 1、2、3、4、5、6、7或8；L2 係-NH-或
    Figure 03_image205
    。
  19. 如請求項16所述之化合物，其中v = w = z = 0；L6 係-CH2 -；r = 2、3、4、5或6；L2 係-NH-或
    Figure 03_image229
    。
  20. 如請求項16所述之化合物，其中v = w = 0；L4 係
    Figure 03_image249
    或
    Figure 03_image267
    ；z = 1；L6 係-OCH2 CH2 -；r = 1、2、3；L2 係-NH-。
  21. 如請求項16所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image193
    ， 其中 L5 係-CH2 CH2 O-、-CH2 -或-CH2 -O-CH2 -； v = 1、2、3或4，L3 係-CH2 -、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image227
    或-CH2 CH2 O-； w = 0、1、2或3； R9 係H或CH3 ； L4 係-CH2 -或-CH2 -O-CH2 -； z = 0、1、2、3或4；L6 係-CH2 -； r = 0、1、2、3或4；L2 係-NH-、-CH2 -、-O-、
    Figure 03_image209
    或
    Figure 03_image205
    。
  22. 如請求項21所述之化合物，其中 L5 係-CH2 -； v = 1、2、3或4， L3 係
    Figure 03_image241
    或
    Figure 03_image245
    ； w = 1； R9 係H； L4 係-CH2 -； z = 1；r = 0；L2 係-NH-。
  23. 如請求項10所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image197
    ， 其中 L5 係-CH2 CH2 O-、-CH2 -、-CH=CH-或-CH2 -O-CH2 -； v = 1、2、3或4，L3 係-CH2 -、-C(O)-
    Figure 03_image237
    或-CH2 CH2 O-； w = 0、1、2或3；R9 係H或CH3 ；L4 係-CH2 CH2 O-、-CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -CONH-或
    Figure 03_image245
    ； z = 0、1、2、3、4或5；L6 係-CH2 -、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、或
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    ； r = 0、1、2、3、4、5或6；L2 係-NH-、-C(O)-、-O-、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image211
    或
    Figure 03_image205
    。
  24. 如請求項23所述之化合物，其中L5 係-CH2 -；v = 2；w = 0；R9 係CH3 ；L4 係-CH2 -；z = 1、2、3或4；L6 係-CH2 -、
    Figure 03_image241
    或
    Figure 03_image245
    ；r = 0、1或2；L2 係-NH-、
    Figure 03_image217
    或
    Figure 03_image209
    。
  25. 如請求項23所述之化合物，其中L5 係-CH=CH-；v = 1，L3 係-CH2 -；w = 0或1；R9 係H或CH3 ；L4 係-CH2 CH2 O-或-CH2 -；z = 1、2、3、4、5或6；L6 係-CH2 -；r = 0、1、2；L2 係-NH-、-CH2 -或
    Figure 03_image205
    。
  26. 如請求項23所述之化合物，其中v = 0； L3 係
    Figure 03_image237
    -； w = 1； R9 係CH3 ； L4 係-CH2 -； z = 1或2； L6 係
    Figure 03_image217
    ； r = 0或1； L2 係-NH-、
    Figure 03_image217
    或-C(O)-。
  27. 如請求項10所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image195
    ， 其中 L5 係-CH=CH-； v = 1、2、3或4； L3 係
    Figure 03_image209
    ； w = 1； L4 係-CH2 -； z = 1、2； L6 係-CH2 -； r = 0； L2 係-NH-或-CH2 -。
  28. 如請求項10所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image279
    ， 其中 L5 係
    Figure 03_image255
    、CH2 CH2 O-、-CH2 -或-CH2 -O-CH2 -； v = 1、2、3或4， L3 係-CH2 -、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image227
    或-CH2 CH2 O-； w = 0、1、2或3； R9 係H或CH3 ； L4 係-CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、
    Figure 03_image249
    或
    Figure 03_image251
    ； z = 0、1、2、3或4； L6 係-CH2 -或-OCH2 CH2 -； r = 0、1、2、3或4； L2 係-NH-、-CH2 -、-O-、
    Figure 03_image209
    或
    Figure 03_image205
    。
  29. 如請求項10所述之化合物，其中該連接子選自
    Figure 03_image201
    或
    Figure 03_image203
    ， L4 係-CH2 -、-CF2 -、
    Figure 03_image209
    或
    Figure 03_image217
    ； z = 0、1、2、3、4、5或6； L6 係-CH2 -、-CF2 -、-CHCH3 -、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    或
    Figure 03_image295
    ， r = 0或1； L2 係-O-、-C(O)-、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image300
    或
    Figure 03_image302
    ； R9 係H或CH3 。
  30. 如請求項10所述之化合物，其中該連接子係
    Figure 03_image201
    ，其中L4 係-CH2 -或-CF2 -；z = 0、1、2、3、4、5或6；r = 0；並且L2 係-O-、-C(O)-、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image237
    或
    Figure 03_image217
    。
  31. 如請求項10所述之化合物，其中
    Figure 03_image1357
    選自
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    。
  32. 如請求項1所述之化合物，其中環A係包含1-3個選自氮和氧的雜原子的5員芳香族環。
  33. 如請求項32所述之化合物，其中環A係苄基、氧雜二唑、三唑、噻唑或吡唑。
  34. 如請求項1所述之化合物，其中Lb 係-(CRa Rb )u1 -NR7 -C(O)-或-C(O)-NR7 -(CRa Rb )u1 -；其中u1係0-12的整數。
  35. 如請求項1所述之化合物，其中y係0或1或2，並且R1 係鹵素或-C1-8 烷基或羥基-C1-8 烷基-。
  36. 如請求項1所述之化合物，其中Xb 係CH並且Xc 係N；或者Xb 係N並且Xc 係CH；或者Xb 係CH並且Xc 係CH。
  37. 如請求項1所述之化合物，其中X1 係N並且Xa 係CH；或者X1 係N並且Xa 係N。
  38. 如請求項1所述之化合物，其中該
    Figure 03_image011
    部分係
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    或
    Figure 03_image388
    ，其中R6 和q係如在式 (I) 中定義的。
  39. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自實例1至80、86-109、111-125和127-229。
  40. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-39中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  41. 一種藉由抑制和/或降解降低BTK活性之方法，該方法包括向個體施用如請求項1-39中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，包括具有式 (I) 之化合物或本文示例的具體化合物。
  42. 一種治療患者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該患者施用治療有效量的如請求項1-39中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽作為BTK激酶抑制劑和/或降解劑，其中該疾病或障礙與BTK的抑制相關。
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