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TW202246259A - 吡唑醯胺衍生物 - Google Patents

吡唑醯胺衍生物 Download PDF

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TW202246259A
TW202246259A TW111103282A TW111103282A TW202246259A TW 202246259 A TW202246259 A TW 202246259A TW 111103282 A TW111103282 A TW 111103282A TW 111103282 A TW111103282 A TW 111103282A TW 202246259 A TW202246259 A TW 202246259A
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pyridin
amino
methanone
methoxyphenyl
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TW111103282A
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English (en)
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安德魯 賽門 貝爾
傑若米 貝斯納德
安東尼 理查 布萊德利
路克 格林
沃夫剛 哈普
飄嫩 寇捨
安德魯斯 卡歌史大得
賽維亞 路卡斯
帕雷茲歐 麥堤
狄米特瑞 馬汝寧
克勞斯 雷米爾
霍恩 威廉 保羅 凡
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供式 I 或式 II 化合物：
Figure 111103282-A0101-11-0001-1
其中 X 1、R 1及 R 2如本文所述，及其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明涉及式 I 化合物的製造、包含其等之醫藥組成物及其等作為藥物之用途。

Description

吡唑醯胺衍生物
本發明提供作為人類甲硫胺酸腺苷轉移酶 2A (Mat2A) 抑制劑之化合物，其用於癌症之治療、預防及/或病程的延遲。
腫瘤抑制基因的功能喪失突變在癌症之分子發病機制中至關重要，但腫瘤抑制基因之成功靶向一直難以捉摸，主要是因為不能直接抑制突變蛋白以獲得治療益處，並且突變功能的恢復 (例如恢復突變體 p53 的功能) 到目前為止尚不可能。最近在 BRCA1/2 缺陷患者中抑制 PARP 的臨床成功表明，靶向由腫瘤抑制因子功能喪失突變引起的條件合成致死率 (CSL) 為治療癌症的臨床有效方法。CSL 關係不僅對腫瘤抑制基因有效，而且可以擴展到位於腫瘤抑制因子相同基因區域內的基因，當該區域缺失時該基因就會丟失。甲基硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 就是這樣一種基因，它與腫瘤抑制因子 CDKN2A 非常接近，並且在約 15% 的癌症中缺失。MTAP 在但不限於約 53% 的多形性神經膠質母細胞瘤 (GBM)、約 25% 的胰臟腺癌 (PDAC)、約 25% 的黑色素瘤、約 23% 的肺鱗狀細胞癌、約 20% 的頭頸部鱗狀細胞癌及約 15% 的肺腺癌中缺失。事實上，該缺失發生在多種適應症中，其中許多為醫療需求高度未滿足且有效療法有限的領域。在神經膠質母細胞瘤中，中位存活期為 14 個月，最新獲批之療法並未顯著增加總存活期 (OS) 時間，並且護理標準 (SoC) 十多年來保持不變。對於 OS 小於 1 年的大多數 PDAC 患者亦如是。MTAP 缺失為腫瘤發展早期發生的主幹事件，並將貫穿腫瘤的全部進化過程，包括轉移。因此，它的丟失代表一種不為腫瘤異質性、遺傳背景或對臨床上任何獲批藥物之抗性所影響的改變。為 MTAP 缺陷鑑定之 CSL 關係將會代表多種腫瘤適應症的真正致命弱點。
MTAP 位於與 9 號染色體上之腫瘤抑制引子 CDKN2A 極為接近之處。當 CDKN2A 缺失時，MTAP 經常共同缺失。它的損失被認為是一種旁觀者效應且是表型中性者。MTAP 為細胞中腺嘌呤及甲硫胺酸再利用路徑之基石。甲硫胺酸再利用路徑饋入 SAM 產生路徑，且 SAM 之水平為癌細胞生長的關鍵調節劑，需要嚴格調節，因為 SAM 濃度的大幅變化，無論增加亦或減少，皆導致細胞週期停滯。SAM 水平對於癌症生長的重要性在於其對於蛋白質、DNA 及 RNA 甲基化的核心作用，其充當細胞健康之查核點，當 SAM 減少時可以讀出為低甲基化，或者當 SAM 增加時讀出為高甲基化。缺乏 MTAP 之細胞蓄積甲基硫腺苷 (MTA) 及去羧基之 SAM (dcSAM)，而不對包括 SAM 在內之任何再利用代謝物/產物的水平產生不利影響。該蓄積對細胞產生新的應力，其中 MTA 由於其結構相似性而充當 SAM 依賴性反應的競爭性抑制劑。MTAP 的丟失迫使細胞適應新的 MTA/SAM 範式，而沒有任何 MTAP 熟練細胞不必應對的生存能力丟失，並且該適應產生了對甲硫胺酸腺苷轉移酶 II α2 (MAT2A，在 MTAP 缺陷細胞中產生 SAM 的酶中之一者) 的強烈依賴性。MTAP 丟失與 MAT2A 依賴性的這種條件合成致死 (CSL) 關係在三個大規模 shRNA 篩選 (Marjon Cell Reports 2016，Kryukov Science 2016 及 Mavrakis Science 2016) 中鑑定。
以具有小分子抑制作用之 MAT2A 為靶點將會為基因限定患者群體帶來益處，該群體代表了醫療需求高度未滿足的領域。
特別地，本發明涉及式 I 化合物：
Figure 02_image001
其中 X 1為 N 或 CR 3； R 1為： -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1b取代之 -雜芳基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1c取代之雜環烷基；或 -          視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1d取代之苯基； R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基、雜芳基、雜環烷基及苯基； R 2為 (C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2c取代之苯基； R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基； R 3為氫、鹵素或 (C 1-C 6)烷基； 或 R 2及 R 3一起形成視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 3f取代之 C 2-7-伸烷基，及 R 3f各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。儘管與本文所述之彼等相似或等同的方法及材料皆可用於本發明之實施或測試，但適合之方法及材料描述如下。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。
除非另有說明，否則本申請中使用的命名法基於 IUPAC 系統命名法。
除非另有說明，否則本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何開放價皆表示存在氫。
當指示取代基之數目時，術語「一個或多個」指代從一個取代基到最高可能的取代數目之範圍，亦即藉由取代基替換一個氫直到替換全部氫，特別是其中「一個或多個」指代一個、兩個或三個，最特別是「一個或多個」指代一個或兩個。
術語「取代基」表示取代母體分子上之氫原子的一個原子或一組原子。
術語「經取代」表示指定基團帶有一個或多個取代基。當任何基團可以帶有多個取代基並且提供了多種可能的取代基時，該等取代基係經獨立選擇且不必相同。術語「未取代」意為指定基團不帶有取代基。術語「視情況經取代」意為指定基團未經取代或經一個或多個獨立地選自可能的取代基之群組之取代基取代。當指示取代基之數目時，術語「一個或多個」意為從一個取代基到最高可能的取代數目，亦即藉由取代基替換一個氫直到替換全部氫。
術語「胺基」表示式 -NR'R” 之基團，其中 R’ 及 R” 獨立地為氫、(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基或 (C 3-C 6)環烷基，如本文所述。或者，R’ 及 R” 與它們所接附之氮一起可形成雜環烷基。術語「一級胺基」表示一種基團，其中 R’ 及 R” 皆為氫。術語「二級胺基」表示一種基團，其中 R’ 為氫且 R” 為除氫以外之基團，特別是其中 R” 為 (C 1-C 6)烷基。術語「三級胺基」表示一種基團，其中 R’ 及 R” 皆不是氫，特別是其中 R’ 及 R” 皆為 (C 1-C 6)烷基。特別的二級胺基及三級胺基為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙胺，最特別是胺基指代乙胺。
「鹵基」或「鹵素」指代氟、氯、溴或碘，特別是氯或氟。
「羥基」指代 −OH 基團。
「(C 1-C 6)烷基」指代具有一個至六個碳原子之支鏈或直鏈烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及己基。
術語「(C 1-C 6)伸烷基」表示 1 至 6 個碳原子之直鏈飽和二價烴基或 3 至 6 個碳原子之二價支鏈飽和烴基。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、2-乙基伸丁基、伸戊基、伸己基。伸烷基之特別實例為伸乙基、伸丙基及伸丁基。
「(C 1-C 6)烷氧基」意為式 -OR a之部分，其中 R a為如本文所定義之 (C 1-C 6)烷基部分。(C 1-C 6)烷氧基部分之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術語「(C 3-C 8)環烷基」表示 3 至 6 個環碳原子之飽和單價飽和單環之烴基團。單環之 (C 3-C 8)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基或環庚基。(C 3-C 6)環烷基之一個特別實例為環丙基。
「(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基」指代 (C 1-C 6)烷基，如上所定義，其經一個或多個 (C 3-C 6)環烷基，特別是經一個 (C 3-C 6)環烷基取代。更特別地，“(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基指代
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
。
術語「全鹵基(C 1-C 3)烷基」意為如上定義之 (C 1-C 3)烷基，其中全部氫原子皆已經被替換為鹵素原子。更特別地，「(C 1-C 3)全鹵基烷基」為 (C 1-C 3)全氟烷基，最佳為三氟甲基。
「鹵基-(C 1-C 6)烷基」指代 (C 1-C 6)烷基，如上定義，其經一個或多個鹵素原子，特別是經一個至三個鹵素原子取代。更特別地，鹵基-(C 1-C 6)烷基為氯-及氟-(C 1-C 6)烷基。在一些特定實施例中，鹵基-(C 1-C 6)烷基指代如本文所定義之全鹵基(C 1-C 3)烷基。最特別地，鹵基-(C 1-C 6)烷基為三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
「鹵基-(C 1-C 6)烷氧基」指代 (C 1-C 6)烷氧基，如上定義，其經一個或多個鹵素原子，特別是經一個至三個鹵素原子取代。更特別地，鹵基-(C 1-C 6)烷氧基為氯-及氟-(C 1-C 6)烷氧基。在一些特定實施例中，鹵基-(C 1-C 6)烷氧基指代全鹵基(C 1-C 3)烷氧基，例如三氟甲氧基或二氟甲氧基。
「羥基-(C 1-C 6)烷基」指代 (C 1-C 6)烷基，如上定義，其經一個或多個羥基，特別是經一個羥基取代。更特別地，羥基-(C 1-C 6)烷基指代甲基-氫氧化物或乙基-氫氧化物。
「(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基」指代 (C 1-C 6)烷基，如上定義，其經一個或多個如本文所定義之 (C 1-C 6)烷氧基，特別是經一個 (C 1-C 6)烷氧基取代。更特別地，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基指代 –CH 2-O-CH 3或 –CH 2CH 2-O-CH 3。
「鹵基-(C 1-C 6)烷氧基」指代如上定義之烷氧基，其經一個或多個鹵素原子，特別是經一個至三個鹵素原子取代。更特別地，鹵基-(C 1-C 6)烷氧基為氯-及氟-(C 1-C 6)烷氧基。
「雜芳基」指代具有至少一個芳環之 5 至 12 個環原子的單價單環或雙環之部分，該芳環含有一個、兩個或三個環雜原子，該等環雜原子各自獨立地選自 N、O 或 S（較佳 N 或 O），其餘之環原子為 C，應理解為雜芳基部分之接附點將位於芳環上。更具體地，術語雜芳基包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并㗁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。「N-雜芳基」特別是指代含有至少一個氮原子的如先前定義之雜芳基。N-雜芳基與分子其餘部分之接附點可以透過氮或碳環原子。N-雜芳基之實例為吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基。
術語「雜環烷基」或「雜環」表示 4 至 9 個環原子之單價飽和或部分不飽和的單環或雙環之環系，其包含獨立地選自 N、O 及 S 之 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。雜環烷基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、𠰌啉基、二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉-4基、吖𠰢基、二吖𠰢基、高哌嗪基或㗁吖𠰢基。更特別地，雜環烷基指代二氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊烯基、二氫吡咯基、二氫噻吩基、二氫吡唑基、二氫異㗁唑基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、3,4-二氫-2H-1,4-㗁嗪基、3,4-二氫-2H-1,4-噻唑基、1,2,3,4-四氫吡唑基。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投予個體時實現以下作用的量：(i) 治療或防止本文中所描述之特定疾病、病況或病症，(ii) 減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或 (iii) 防止或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀發作。治療有效量取決於化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而有不同。
「視情況存在/發生的 (optional)」或「視情況 (optionally)」意為隨後描述之事件或情況可能發生但不必發生，且該描述包括事件或情況發生之情形以及事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經烷基取代之芳基」意為烷基可以存在但不必存在，並且該描述包括芳基經烷基取代之情形以及芳基未經烷基取代之情形。
術語「個體」或「受試者」指代哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，受試者或個體為人類。
術語「該發明之化合物」及「本發明之化合物」指代本文所揭露之化合物及其立體異構物、互變異構物溶劑化物或其鹽 (例如，醫藥上可接受之鹽)。
當本發明之化合物為固體時，本領域技術人員可以理解，此等化合物及其溶劑化物及鹽可以以不同的固體形式，特別是不同的晶體形式存在，該等形式全部包括在本發明及指定式範圍內。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示不為生物或以其他方式非所欲之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼添加鹽。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸形成的彼等醫藥上可接受之鹽，及與選自脂肪族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸之有機酸形成的彼等醫藥上可接受之鹽，該等有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸。
術語「醫藥上可接受之鹼添加鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。源自醫藥上可接受之有機無毒性鹼的鹽包括一級胺、二級胺及三級胺的鹽，經取代之胺 (包括天然存在的經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基還原葡糖胺 (methylglucamine)、可可鹼、嘌呤類、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及多胺樹脂類。
術語「活性醫藥成分」(或「API」) 表示醫藥組成物中具有特定生物活性之化合物或分子。
術語「醫藥組成物」及「醫藥調配物」(或「調配物」) 可以互換使用，並且表示待投予有需要之哺乳動物 (例如人類) 的包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」、「醫藥上可接受之載劑」及「治療上惰性之賦形劑」可以互換使用，並且表示醫藥組成物中之任何醫藥上可接受之成分，此等成分不具有治療活性並且對所投予之受試者無毒，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、粘合劑、填充劑、溶劑、緩沖劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。
術語「治療 (treating)」或「治療 (treatment)」疾病狀態包括抑制疾病狀態，亦即阻止疾病狀態或其臨床症狀的發展，或緩解疾病狀態，亦即導致疾病狀態或其臨床症狀的暫時或永久消退。
具有相同分子式但性質或其原子之鍵結順序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構物」。其原子在空間中之排列不同的異構物稱為「立體異構物」。彼此並非鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，而彼此為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，如果一個碳原子鍵結至四個不同的基團，則可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物之特徵在於其不對稱中心的絕對構型，並由 Cahn、Ingold 及 Prelog 的 R 及 S 順序規則描述，或藉由分子旋轉偏振光平面並指定為右旋或左旋的方式來描述 (亦即，分別稱為 (+) 異構物或 (-) 異構物)。手性化合物可作為單獨的鏡像異構物存在或作為其混合物存在。含有等比例鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
式 I 化合物可具有一個或多個不對稱中心或軸。除非另有說明，否則在說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名旨在包括其個體鏡像異構物、構型異構物及其外消旋混合物或其他形式之混合物，以及個體差向異構物、構型異構物及其混合物。立體化學之測定方法及立體異構物之分離方法係本領域習知者 (參見「高等有機化學 (第四版)」 (Advanced Organic Chemistry, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) 第 4 章中之討論)。
某些化合物可能表現出互變異構現象。互變異構化合物可以作為兩種或多種可相互轉化的物質存在。質子轉移互變異構物由兩個原子之間共價鍵合之氫原子的遷移產生。互變異構物通常以平衡狀態存在，嘗試分離個體互變異構物經常產生一種混合物，其化學及物理特性與化合物混合物一致。平衡的位置取決於分子內之化學特徵。例如，在許多脂肪族醛類及酮類例如乙醛中，酮形式占主導地位；而在酚類中，烯醇形式占主導地位。常見之質子轉移互變異構物包括酮/烯醇 (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH) =N-) 及脒 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 互變異構物。後兩者在雜芳基及雜環之環中特別常見，並且本發明包括該等化合物之全部互變異構形式。
現在已經發現，本發明之式 I 化合物為 Mat2A 之抑制劑，並因此可用於治療癌症病症之治療用途，該等癌症病症包括肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤。
此等化合物為人類甲硫胺酸腺苷轉移酶 II α (MAT2A) 的有效抑制劑。MAT2A 及 MAT1A (甲硫胺酸腺苷轉移酶 I α) 為兩種基因，其編碼甲硫胺酸腺苷轉移酶活性，從而產生 S-腺苷甲硫胺酸 (SAM)，而 SAM 為細胞中的主要甲基供體。MAT1A 為肝臟特異性 SAM 產生酶，而 MAT2A 廣泛表現，但在肝臟中不表現。發現 MAT2A 與 MAT2B (甲硫胺酸腺苷轉移酶 II β，MAT2A 之別位調節劑) 形成複合物，而 MAT2B 表現得就像 MAT2A 酶活性之變阻器。當 MAT2B 與 MAT2A 結合時，MAT2A 經歷構形改變，該構形改變增加其對於甲硫胺酸及 SAM 之親和力。淨效應為，當與 MAT2B 結合時，MAT2A 在低蛋胺酸濃度下活性更高，但在甲硫胺酸濃度下被抑制。
本發明之目的為根據本發明之式 I 化合物，該等化合物在製備藥物中之用途，該等藥物用於癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療癌症，包括肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌，其等之製造及基於式 I 之化合物的藥物。
本發明之又一些目的為式 I 化合物的全部形式之光學純鏡像異構物、外消旋物或非鏡像異構混合物。
特別地，本發明涉及式 I 化合物：
Figure 02_image001
其中 X 1為 N 或 CR 3； R 1為： -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1b取代之 -雜芳基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1c取代之雜環烷基；或 -          視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1d取代之苯基； R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基、雜芳基、雜環烷基及苯基； R 2為 (C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2c取代之苯基； R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基； R 3為氫、鹵素或 (C 1-C 6)烷基； 或 R 2及 R 3一起形成視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 3f取代之 C 2-7-伸烷基，及 R 3f各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、及鹵基(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，本發明涉及式 I’ 化合物：
Figure 02_image009
其中 R 1、R 2及 R 3如本文所定義，及其醫藥上可接受之鹽。
此外，應理解，涉及本文所揭露之具體 X 1、R 1、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d及 R 3e的每一個實施例可以與涉及另一本文所揭露之 X 1、R 1、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d及 R 3e的任何其他實施例組合。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 化合物，其中 X 1為 CR 3。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 1為視情況經一個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基、視情況經一個 R 1b取代之雜芳基、視情況經一個或兩個 R 1c取代之雜環烷基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基；特別是 R 1為視情況經一個 R 1a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個 R 1b取代之吡啶基、視情況經一個 R 1b取代之吡嗪基、視情況經一個 R 1b取代之嗒嗪基、視情況經一個 R 1b取代之噻唑基、視情況經一個 R 1c取代之 1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、視情況經一個 R 1c取代之㗁唑基、視情況經一個 R 1c取代之哌啶基、視情況經一個 R 1c取代之四氫呋喃基、視情況經一個 R 1c取代之四氫哌喃基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基，更特別是其中 R 1為視情況經一個 R 1a取代之環己基、視情況經一個 R 1b取代之吡啶基、視情況經一個 R 1b取代之吡嗪基、視情況經一個 R 1b取代之嗒嗪基、視情況經一個 R 1b取代之噻唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、視情況經一個 R 1c取代之㗁唑基、視情況經一個 R 1c取代之哌啶基、視情況經一個 R 1c取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基，最特別是 R 1為視情況經一個 R 1b取代之吡啶基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
本發明之更特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1b取代之雜芳基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基，特別是其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基，更特別是其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基及鹵基(C 1-C 3)烷基，甚至更特別是其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自氯、氟、側氧基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基及二氟甲基，最特別是其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自氯、氟、氰基、甲基及甲氧基。
本發明的一個特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 1b及 R 1d各自獨立地選自鹵素、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基，特別是其中 R 1b各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基及鹵基(C 1-C 3)烷基且其中 R 1d各自獨立地選自鹵素、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基，更特別是其中 R 1b各自獨立地選自氯、甲基及甲氧基且其中 R 1d各自獨立地選自氟、氰基、甲基及甲氧基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 1為 2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、3-氟-2-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、環己基、2-甲氧基環己基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、3-甲基-2-側氧基哌啶-4-基、2-乙基苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、5-甲基-1,3-㗁唑-4-基、4-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基氧雜環戊-3-基、3-甲基-四氫呋喃-2-基、3-氰基-2-甲基苯基、氧雜環己烷-4-基、2-甲基吡啶-3-基、2-側氧基哌啶-4-基、2-甲氧基-3-甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、3-氰基-2-甲氧基苯基、氧雜環己烷-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-甲基嗒嗪-4-基、3-甲基-1,2-噻唑-4-基或 3-甲基四氫呋喃-2-基，特別是其中 R 1為 2-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基吡啶-3-基、3-氰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基或 2-甲基苯基。
本發明之另一實施例涉及式 I、I’ 或 I” 化合物，其中 R 2為 (C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或苯基，特別是其中 R 2為 (C 1-C 3)烷基、鹵基(C 1-C 3)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、或苯基，更特別是其中 R 2為異丁基、三級丁基、三氟甲基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、2,5-二氫呋喃-3-基、3,4-二氫-哌喃-6-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、吡咯啶基或苯基，甚至更特別是其中 R 2為異丁基、三級丁基、三氟甲基、視情況經一個或兩個選自氟、甲基或三氟甲基之取代基取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯-1-基、環己烯-1-基、視情況經兩個氟取代之四氫吖唉基、2,5-二氫呋喃-3-基、3,4-二氫-哌喃-6-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、吡咯啶基或苯基，最特別是其中 R 2為三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊烯-1-基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2-(三氟甲基)環丙基、2,3-二甲基環丙基、1-甲基環丙基或 3,4-二氫-哌喃-6-基。
本發明之更特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 2為鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基或視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基。
本發明之另一實施例涉及式I、I’ 或 I” 化合物，其中 R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷基，特別是 R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自氟、甲基及三氟甲基，更特別是 R 2a各自獨立地選自氟、甲基及三氟甲基，R 2b各自為氟。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 2為苯基、2-甲基丙基、吡咯啶-1-基、環丙基、環己烯-1-基、3,4-二氫-2-哌喃-6-基、環戊烯-1-基、四氫吖唉-1-基、三氟甲基、3,3-二氟四氫吖唉-1-基、環戊基、環丁基、2-甲基環丙基、2,5-二氫呋喃-3-基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2-(三氟甲基)環丙基、2,3-二甲基環丙基、1-甲基環丙基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基或三級丁基，特別是其中 R 2為環丙基、環戊烯-1-基、三氟甲基或環丁基、2,5-二氫呋喃-3-基。
在本發明的再一實施例中涉及式 I 或 I’ 化合物，其中 R 3為氫或鹵素，特別是其中 R 3為氫、氯或氟，更特別是其中 R 3為氫。
本發明之特定式 I 化合物為彼等選自由以下所組成之群組者： (3-胺基-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環己烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 2,2,2-三氟乙酸 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三級丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-環戊基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2,3-二甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(環己基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基環己基)甲酮 (3-胺基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((反)-2-氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [3-胺基-6-[外消旋-(1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 外消旋-(順)-4-(3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-2-酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-乙基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(二氟甲氧基)苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-甲基㗁唑-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-甲基噻唑-5-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2S,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 4-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)哌啶-2-酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氯-2-甲氧基苯基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基嗒嗪-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基異噻唑-4-基)甲酮 [3-胺基-6-[(1R,4S)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲酮 [3-胺基-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
本發明之特定式 I 化合物為彼等選自由以下所組成之群組者： (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 2,2,2-三氟乙酸 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
在另一實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 I 或 I’ 之化合物，其用作治療活性物質。
在再一實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 I、I'、I” 或 II 之化合物，其用於癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 I 或 I' 之化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療。
於一個態樣中，本申請提供一種治療患有 Mat2A 相關病症之受試者的 Mat2A 病症之方法，該方法包含向有其需要之受試者投予治療有效量的任何上述化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療的方法，該方法包含投予有效量之如本文所述的根據式 I 或 I' 之化合物。
在特定實施例中，本發明提供一種用於癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療的方法，該方法包含投予有效量之如本文所述的根據式 I 或 I' 之化合物。
特別地，Mat2A 病症或 Mat2A 相關疾病為癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
於一個態樣中，本申請提供一種醫藥組成物，其包含上述實施例中任一項之化合物，該化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑例如賦形劑或稀釋劑混合。
在另一實施例中，本發明提供式 I 或 I’ 化合物在製備藥物中之用途，該藥物用於與 Mat2A 相關之疾病之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療。
在另一實施例中，本發明提供包含本文所定義之式 I 或 I’ 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性之載劑的藥物，該等藥物亦為本發明之目的，亦提供其等之製造過程，該過程包含促使一種或多種式 I 或 I’ 化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及 (若需要) 一種或多種其他有治療價值之物質與一種或多種治療上惰性之載劑一起形成蓋倫 (galenical ) 投予形式。
另一實施例提供包含本發明之化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物來製備該等組成物及藥物的方法。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在此情況中考量的因素包括待治療的特定疾病、待治療的特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、疾病原因、遞送藥劑的部位、投予方法、投予日程及醫療從業人員已知的其他因素。例如，該等量可低於對正常細胞或對整個哺乳動物有毒的量。
本發明之化合物可藉由任何合適的方式投予，這些方式包括口服、局部（包括口頰及舌下）、直腸、陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，以及（如果需要的話）用於局部治療、病灶內投予。腸胃道外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。
本發明之化合物可以以任何方便的投予形式投予，例如錠劑、包衣錠劑、糖衣錠劑、粉劑、膠囊劑 (硬及軟明膠膠囊劑)、溶液劑 (亦即注射溶液劑)、分散體、懸浮劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼劑、滴眼液、滴耳液等。該等組成物可含有醫藥製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型之調配物藉由將本發明之化合物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合來製備。適合之載劑及賦形劑係本領域技術人員所習知者，並且詳細描述於以下文獻中：例如：Ansel, Howard C. 等人， Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R. 等人， Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。醫藥上可接受之載劑可以為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可以為一種或多種物質，它們亦可用作稀釋劑、風味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載劑通常為極細分散之固體，為與極細分散之活性成分的混合物。在錠劑中，活性成分通常與具有必要結合能力之載劑以適合之比例混合並壓製成所需形狀及尺寸。粉劑及錠劑較佳地含有約一 (1) 至約七十 (70)％ 的活性化合物。適合之載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
本發明之化合物可以之投予的劑量可在較寬界限內改變，且當然將適合各特定情況下之個別要求。通常，在口服投予之情況下，每人約 0.01 至 1000 mg 之式 I 或 I’ 化合物的日劑量應係合適者，儘管必要時亦可超出上述上限。
適合之口服劑型的實例為包含約 100 mg 至 500 mg 的本發明之化合物與約 30 mg 至 90 mg 無水乳糖、約 5 mg 至 40 mg 交聯羧甲基纖維素鈉、約 5 mg 至 30 mg 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) K30 及約 1 mg 至 10 mg 硬脂酸鎂的錠劑。首先將粉狀成分混合在一起，然後與 PVP 溶液混合。可使用習用設備將所得組成物乾燥、造粒、與硬脂酸鎂混合併壓製成片劑。
噴霧劑調配物的一個實例可藉由以下方法製備：將本發明之化合物 (例如 10 mg 至 100 mg) 溶解於適合之緩衝溶液 (例如磷酸鹽緩衝液) 中，如果需要，加入張力劑 (例如鹽，例如氯化鈉)。可過濾溶液，例如使用 0.2 μm 過濾器過濾，以去除雜質及污染物。
因此，一個實施例包括醫藥組成物，其包含本文所述的根據本發明之化合物 、或其立體異構物。在又一實施例中，包括醫藥組成物，其包含本文所述的根據本發明之化合物或其立體異構物，與醫藥上可接受之載劑或賦形劑一起。
本發明之化合物可以單獨使用或與其他藥物組合使用，用於 Mat2A 相關疾病，特別是癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。
本發明之一個特定實施例涉及醫藥組成物，其包含如上定義之式 I 或 I’ 化合物或其等之醫藥上可結束之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物用於認知損傷之治療、預防及/或病程的延遲，該認知損傷與癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特別是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌相關。
另一個實施例包括醫藥組成物，其包含本文所述的根據本發明之化合物，該醫藥組成物用於 Mat2A 相關疾病之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療。另一個實施例包括醫藥組成物，其包含本文所述的根據本發明之化合物，該醫藥組成物用於 Mat2A 相關疾病之治療、預防及/或病程的延遲，更特別是用於治療。
在另一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 I 或 I’ 化合物的製造。
本發明之式 I 或 I’ 化合物的製備可以以逐步或收斂合成途徑進行。本發明之合成顯示於以下一般流程中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。如果在反應期間產生鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物，則此等鏡像異構物或非鏡像異構物可以藉由本文所述或本領域習知此項技術者已知之方法分離，例如手性層析術或結晶法。
此外，本發明之化合物可以從市售的起始材料或藉由使用本領域技術人員已知的一般合成技術及製程來製備。下面概述了適於製備此類化合物的反應方案。用於以下過程之描述的取代基及指數具有本文中所給定之意義。在下面詳述之具體實例中可以找到進一步的例證。
一般方案
更詳細地，式 I 或 I’ 化合物及其中間體可以藉由方案 1 至 2 並且藉由具體實例之描述來製備。
一個亞組之式 I 或 I’ 化合物，其中 X 1為 CR 3，R 4為 H，且 R 1、R 2及 R 3如先前所定義，可如下述方案 1 中概述者製備。
方案 1
Figure 02_image011
使氯吡啶 IIa與過量之肼在極性溶劑 (例如乙醇、乙二醇) 中反應 (Canadian Journal of Chemistry, 1988 , 420) 以形成胺基吡唑 IIIa。然後，採用溫和之活化劑 (例如 1,1'-羰基二咪唑) 將此等與羧酸 IVa在升高之溫度 (80 至 120℃) 在極性溶劑 (例如 DMF、DMA、NMP) 中選擇性地偶合。或者，可藉由下述將吡唑 IIIa保護為苯甲醛亞胺 ( VIa)：在升高之溫度與苯甲醛在乙醇中反應，然後與羧酸 IVa反應，在鹼性條件下 (例如 iPr 2NEt、Et 3N) 在極性溶劑 (例如 DMF、DMA) 中在環境溫度或輕微加熱 (50℃) 下用反應性更高之偶合劑 (例如 HATU、TBTU) 活化，以提供經保護之產物 VIIa。可以將亞胺在微酸性條件 (例如甲酸或 1N HCl) 下容易地水解，以提供最終產物 IIIa。
氯吡啶 IIa可以由 2,6-二鹵基-3-甲腈吡啶 VIIa藉由在 6-位進行下述反應而合成：使用鈀催化劑例如 Pd(dppf) 2Cl 2∙CH 2Cl 2以及過量之鹼例如 K 2CO 3或 Na 2CO 3，在升高之溫度 (80 至 100℃) 在溶劑例如二㗁烷中，與硼酸或硼酸酯進行 Suzuki-Miyaura 類型反應；或者在升高之溫度 (＞70°C) 在極性溶劑 (例如 THF、EtOH、DMF、DMA、NMP) 中，使用過量之鹼 (例如 DIPEA、TEA、K 2CO 3) 與胺進行 SnAr 類型反應。
或者，吡啶 IIa可以藉由使用鹼 (例如 NaOEt) 在極性溶劑例如 DMF 中在升高之溫度用 2-氰基乙醯胺將中間體 VIIIa環化來合成，產生相對應之羥基吡啶 IXa。在升高之溫度下，可以用脫水試劑例如 POCl 3將羥基吡啶 IXa轉化為吡啶 Ia。
一般製程
一般製程 A ：鈴木-宮浦類型交叉偶合
向 2,6-二鹵基-3-甲腈吡啶 溶解在二㗁烷/水 (比率為 4:1，0.1-0.2 M) 中之溶液中加入 K 2CO 3或 Na 2CO 3(3 當量)，然後加入硼酸或酯 (1.5 當量)，並藉由使用音波震盪將氬氣鼓泡通過該混合物來將所得反應混合物脫氣。加入 Pd(dppf) 2Cl 2∙CH 2Cl 2錯合物或肆(三苯基膦)鈀 (0.05 至 0.2 當量)，並將反應混合物加熱至 100℃，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料完全消耗 (0.5 小時至 16 小時)。然後用 EtOAc 稀釋反應，用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。粗製之產物可以使用快速矽膠層析術純化。
一般製程 B：SnAr 反應
向 2,6-二鹵基-3-甲腈吡啶在 THF 或 DMF (0.1-0.2 M) 中之溶液中加入 DIPEA 或 TEA (2 當量) 及二級胺 (1.1 當量)。在環境溫度或升高之溫度攪拌反應，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料完全消耗 (最多 24 小時)。然後用 EtOAc 稀釋反應，用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。粗製之產物可以使用快速矽膠層析術純化。
一般製程 C：肼之環化
向必需之氯吡啶在乙醇或乙二醇 (0.1-0.2 M) 中之溶液/懸浮液中加入肼 (2 當量)，並將反應在 70 至 120℃ 攪拌，直到 LCMS 顯示氯吡啶完全消耗 (最多 16 小時)。將反應濃縮，並將粗製產物使用快速矽膠層析術純化，或簡單地懸浮在水中並藉由過濾分離。
一般製程 D：吡啶酮之合成
向適當之烯-酮 VIII在 DMF (0.2-0.4 M) 中之粗製溶液 (藉由來自 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 之改進製程製備) 中加入 2-氰基乙醯胺 (3 當量) 及 NaOEt (3 當量) 作為鹼。將所得反應混合物加熱至 100℃，直到 LCMS 顯示起始材料 VIII完全消耗 (約 16 小時)。然後用 EtOAc 稀釋反應，用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。粗製之產物可以使用快速矽膠層析術純化。
一般製程 E：吡啶基氯之合成
將羥基吡啶溶解在 POCl 3(10-20 當量) 中，並將所得反應混合物加熱至 100℃，直到 LCMS 顯示完全反應 (約 16 小時)。然後將反應混合物在減壓下濃縮，用 EtOAc 稀釋並過濾。有機層用水稀釋並用 EtOAc 萃取數次。合併的有機層以鹽水洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並濃縮。粗製之氯吡啶產物可以使用快速矽膠層析術純化。
一般製程 F1：醯胺與 CDI 偶合
如 Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2013, 1088 中所述。向適當之羧酸 (1.5 eq) 溶解在 DMF (0.1-0.2 M) 中之溶液中加入羰基二咪唑 (1.5 eq)，並將混合物在環境溫度攪拌 0.5 至 1 小時，然後加入必需之吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (1 eq)，並將混合物加熱至 100℃ 至 140℃，直到 LCMS 顯示完全反應 (24 小時至 48 小時)。然後將反應濃縮至乾，並將產物藉由反相製備型 HPLC 純化。
一般製程 F2：醯胺與 2-(1H-苯并噻唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨四氟硼酸鹽 (TBTU) 偶合以及苯甲亞胺去保護
向適當之羧酸 (1.1 當量) 溶解在 DMF (0.1-0.2 M) 中之溶液中加入 TBTU (1.1 當量) 及三乙胺 (2 當量)，然後加入 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯甲亞胺 (1 當量)，並將混合物在環境溫度攪拌直到 LCMS 顯示完全反應 (16 小時至 48 小時) 或加熱至 50℃ 以加速完全。然後加入一滴 1N HCl (水溶液) 並將反應在環境溫度攪拌 1 小時。然後將反應濃縮至乾，並將產物藉由反相製備型 HPLC 純化。
本發明之一個特定實施例涉及用於製備根據本發明定義之式 (I’) 化合物及其醫藥上可接受之鹽的過程，其中 X 1、R 1及 R 2如本文所定義，該製程包含採用溫和之活化劑 (例如 1,1'-羰基二咪唑) 使式 (III) 化合物與羧酸 IVa在極性溶劑 (例如 DMF、DMA、NMP) 中在升高之溫度 (80 至 120℃) 偶合以提供式 (I) 化合物，如方案 2 中所示。 方案 2
Figure 02_image013
根據下文給出的試驗研究化合物。
Mat2A 活性之測定
Mat2A 抑制之測量在 384 孔格式基於吸光度之檢定中進行。
將重組人類 Mat2a (12.5 nM) 與化合物於 DMSO 中之系列稀釋物 (濃度範圍從 10 μM 至 508 pM) 或對照 (DMSO) 在含有 50 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、50 mM MgCl2、0.01% Tween 20 及 10 mM DTT 的檢定緩衝液中在室溫 (RT) 溫育 15 分鐘。反應藉由加入組合受質 ATP 及甲硫胺酸而啟動，每種受質之最終濃度為 100 μM。最終檢定條件為 12.5 nM Mat2A、100 μM ATP 及甲硫胺酸受質、以及 2% DMSO。在 RT 溫育 120 分鐘後，藉由加入 Biomol Green 終止反應。在 RT 平衡 30 分鐘後，使用多盤讀取器 (BMG Pherastar 讀取器或等效設備) 在 λ = 635 nm 處測量吸光度訊號。
實例編號 MAT2A IC50 (uM)
1 0.092
2 0.11
3 0.053
4 0.14
5 0.094
6 0.11
7 0.12
8 0.056
9 0.39
10 0.28
11 0.066
12 0.14
13 0.11
14 0.095
15 0.099
16 0.065
17 0.28
18 0.35
19 0.41
20 0.16
21 0.14
22 0.44
23 0.02
24 0.3
25 0.29
26 0.12
27 0.069
28 0.34
29 0.48
30 0.053
31 0.2
32 0.059
33 0.028
34 0.029
35 0.017
36 0.067
37 0.29
38 0.12
39 0.064
40 0.032
41 0.15
42 0.2
43 0.035
44 0.013
45 0.091
46 0.055
47 0.025
48 0.13
49 0.022
50 0.16
51 0.17
52 0.035
53 0.24
54 0.21
55 0.32
56 0.43
57 0.11
58 0.3
59 0.033
60 0.037
61 0.13
62 0.35
63 0.13
64 0.041
65 0.036
66 0.054
67 0.049
68 0.019
69 0.079
70 0.18
71 0.48
72 0.037
73 0.18
74 0.22
75 0.026
76 0.017
77 0.031
78 0.2
79 0.15
縮寫：
實驗部分中使用以下縮寫： Ar = 氬氣； nBuLi = 正丁基鋰； DCM = 二氯甲烷； DIPEA = 二異丙乙胺； DMSO = 二甲基亞碸； DMF = 二甲基甲醯胺； EtOH = 乙醇； EtOAc = 乙酸乙酯； HCl = 鹽酸； HPLC = 高效液相層析術； LDA = 二異丙基胺基鋰； LiHMDS = 雙(三甲矽)醯胺化鋰； mCPBA = 間氯過氧苯甲酸； MOM = 甲氧基甲基； NMP = N-甲基-2-吡咯烷酮； SEM = [2-(三甲矽)乙氧基)甲基]縮醛； TBTU = 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨； THF = 四氫呋喃； TEMPO = 2,2,6,6-四甲基哌啶氧基； TBAF = 四-正丁基氟化銨；TLC = 薄層層析術；
起始材料
購買基本化學品及溶劑並按原樣使用，無需進一步純化。一些中間體可商購，或者它們可以使用本領域已知的方法合成。
中間體
中間體 1 ： 6- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image015
標題化合物 ([M+H] +211.1) 由 2-氯-6-苯基菸鹼甲腈 (CN106146493A) 及肼在 70℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 2 ： 6- 異丁基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image017
步驟 1：2-氯-6-異丁基菸鹼甲腈
將 2,6-二氯菸鹼甲腈 (250 mg，1.45 mmol) 溶解於二㗁烷 (5 ml) 中並加入 2-甲基丙基溴化鋅 (3.47 ml，0.5M 的 THF 溶液，1.73 mmol)，並將反應混合物用氬氣鼓泡。加入 Pd(dppf) 2Cl 2∙CH 2Cl 2錯合物 (12 mg，15 µmol) 並將反應在密封管內於 90℃ 加熱 18 小時，於該時間之後加入第二部分之 2-甲基丙基溴化鋅 (3.47 ml，0.5M 的 THF 溶液，1.73 mmol) 及 Pd(dppf) 2Cl 2∙CH 2Cl 2錯合物 (12 mg，15 µmol) 並將反應於 70℃ 再加熱 2 小時。將反應濃縮至乾，並將殘質藉由快速矽膠層析術 (乙酸乙酯: 正庚烷 0:1- 1:0) 純化以提供標題化合物 (185 mg，76%)，為無色油狀物。([M+H,Cl] +195.1)
步驟 2：6-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +191.3) 由 2-氯-6-異丁基菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在 70℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 3 ： 6-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image019
步驟 1：2-氯-6-(吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H] +208.1) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及吡咯啶在 THF 中使用 DIPEA 作為鹼根據一般製程 B 製備。
步驟 2：6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +204.2) 由 2-氯-6-(吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在 100℃ 根據一般製程 C 製備並藉由過濾從水中分離。
中間體 4 ： 6-( 環己烯 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image021
步驟 1：2-氯-6-(環己-1-烯-1-基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +219.1) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及環己-1-烯-1-基硼酸在肆(三苯基膦)鈀催化下在 110℃ 根據一般製程 A 製備。
步驟 2：6-(環己烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +215.2) 由 2-氯-6-(環己-1-烯-1-基)菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 5 ：環丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image023
標題化合物 ([M+H] +175.4) 由 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (38041-19-9) 及肼在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 6 ： 5- 氟 -6- 苯基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image025
步驟 1：2-氯-5-氟-6-苯基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H+MeCN, Cl] +275.1) 由 2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈及苯硼酸在 Pd(dppf) 2Cl 2∙CH 2Cl 2錯合物催化下在 90℃ 根據一般製程 A 製備。
步驟 2：6-(環己烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +229.3) 由 2-氯-5-氟-6-苯基菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 7 ： 5- 氟 -6- 吡咯啶 -1- 基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image027
向 2,6-二氯-5-氟-3-吡啶-甲腈 (200 mg，1 mmol) 在乙醇 (2 ml) 中之溶液中加入吡咯啶 (124 ul，0.2 mmol) 並將反應加熱至 95℃，保持 6 小時。將反應濃縮並將殘質重新溶解在乙二醇 (2 ml) 中，加入一水合肼 (0.75 ml，15.0 mmol)，並將反應混合物加熱至130℃，保持 3 小時。將反應物吸收到矽膠上並藉由快速矽膠管柱層析術 (乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:0) 純化以提供標題化合物 (149 mg，68%)，為白色固體。([M+H] +222.1)
中間體 8 ： 6-(3,3- 二氟四氫吖唉 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image029
步驟 1：2-氯-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟菸鹼甲腈
標題化合物由 2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈及 3,3-二氟四氫吖唉鹽酸鹽在 DMF 中使用三乙胺作為鹼根據一般製程 B 製備。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18 (d, 1H, J=11.3 Hz), 4.70 (dt, 4H, J=1.8, 12.4 Hz)
步驟 2：6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +244.1) 由 2-氯-5-氟-6-苯基菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在乙二醇中在 120℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 9 ： 6-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 胺
Figure 02_image031
步驟 1：4-氯-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +209.1) 由 2,4-二氯嘧啶-5-甲腈及吡咯啶在 THF 中使用 DIPEA 作為鹼根據一般製程 B 製備。
步驟 2：6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +205.2) 由 4-氯-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈 (步驟 1) 及肼在乙醇中在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 10 ： 6-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 胺
Figure 02_image033
標題化合物 ([M+H] +217.2) 由 2-氯-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈及肼在乙醇中在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 11 ： 6-(3,4- 二氫 -2H- 哌喃 -6- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image035
步驟 1：2-氯-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +221.1) 由 2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈及 2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷在肆(三苯基膦)鈀催化下在 90℃ 根據一般製程 A 製備。
步驟 2：6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +217.1) 由 2-氯-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在乙醇中在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 12 ： 6-( 環戊烯 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image037
步驟 1：2-氯-6-(環戊-1-烯-1-基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +205.1) 由 2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈及環戊-1-烯-1-基硼酸在肆(三苯基膦)鈀催化下在 90°C 根據一般製程 A 製備。
步驟 2：6-(環戊烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +201.1) 由 2-氯-6-(環戊-1-烯-1-基)菸鹼甲腈 (步驟 1) 及肼在乙醇中在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 13 ： 6-( 四氫吖唉 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image039
將 6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (100 mg，0.5 mmol) 溶解在四氫吖唉 (0.5 mL，12.5 mmol) 中，並在 70℃ 在密封管中攪拌 72 小時。將反應混合物傾倒於水上，過濾所得沉澱物，並將濾液靜置數天，導致結晶。過濾以提供標題化合物 (12 mg，13%)，為白色固體。([M+H] +190.1)
中間體 14 ： 6-(3,3- 二氟四氫吖唉 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image041
步驟 1：聯合投予4-氯-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
標題化合物 ([M+H] +230.0) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及 3,3-二氟四氫吖唉鹽酸鹽在乙醇中使用 DIPEA 作為鹼根據一般製程 B 製備。
步驟 2：6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +205.2) 由 4-氯-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈 (步驟 1) 及肼在乙醇中在 80℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 15 ： 6- 環戊基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image043
將 6-(環戊-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 12，步驟 2) (61 mg，0.3 mmol) 溶解在乙醇 (3 ml) 及乙酸乙酯 (1 ml) 中，並加入 10% 鈀碳 (6 mg，6 µmol)。然後將反應混合物在氫氣球氣氛下在 50℃ 攪拌 18 小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後於 Dicalite® 上過濾並濃縮以提供標題化合物 (55 mg，87％)，為黃色固體。([M+H] +203.1)
中間體 16 ： 6- 環丁基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image045
步驟 1：1-環丁基-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮
向 1-環丁基乙烷-1-酮 ( 2.22 ml，20.4 mmol) 在 DMF (5 ml) 中的溶液中加入 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺 (5.43 ml，40.8 mmol) 及甲醇鈉 (50 mg，0.9 mmol)，並將混合物在 100℃ 攪拌 16 小時，此時該溶液之等分試樣的 1H-NMR 指示完全轉化。將粗製溶液直接用於下一步驟。
步驟 2：6-環丁基-2-羥基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H] +175.1) 由 1-環丁基-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮 (步驟 2) 及氰基乙醯胺根據一般製程 D 製備。
步驟 3：2-氯-6-環丁基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +193.0) 由 6-環丁基-2-羥基菸鹼甲腈 (步驟 2) 及 POCl 3根據一般製程 E 製備。
步驟 4：6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +189.1) 由 2-氯-6-環丁基菸鹼甲腈 (步驟 3) 及肼在乙醇中在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 17 ： 6-((1RS,2RS)-2- 甲基環丙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image047
步驟 1：2-羥基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H] +175.0) 藉由 (E)-3-(二甲胺基)-1-(2-甲基環丙基)丙-2-烯-1-酮 (藉由來自 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 之改進製程由 1-(2-甲基環丙基)乙酮製備，CAS: 930-56-3) 與 2-氰基乙醯胺之反應使用 NaOMe 作為鹼 (一般製程 G) 製備。
步驟 2：2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +193.1) 藉由 2-羥基-6-(2-甲基環丙基)菸鹼甲腈與 POCl 3之反應 (一般製程 H) 製備。
步驟 3：6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +189.1) 由 2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈 (步驟 2) 及肼在乙醇中在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 18 ： 6-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image049
標題化合物 ([M+H, Cl] +203.1) 由 6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺及 2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷在肆(三苯基膦)鈀催化下在 110℃ 根據一般製程 A 製備。
中間體 19 ： 7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 喹啉 -3- 胺
Figure 02_image051
標題化合物 ([M+H] +203.2) 由 2-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈及肼在乙醇中在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 20 ： 6-((1RS,2SR)-2- 氟環丙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image053
步驟 1：6-((1RS,2SR)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]+ 179.0) 藉由 3-(二甲胺基)-1-((反)-2-氟環丙基)丙-2-烯-1-酮 (藉由來自 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 之改進製程由 1-(2-氟環丙基)乙酮製備 (WO2016/161960 A1, 2016)) 與 2-氰基乙醯胺之反應使用 NaOMe 作為鹼 (一般製程 G) 製備。
步驟 2：2-氯-6-((1RS,2SR)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈
標題化合物 ( 1H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ 7.84 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.70-5.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H)) 藉由 6-((1RS,2SR)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈 (步驟 1) 與 POCl 3之反應 (一般製程 H) 製備。
步驟 3：6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +193.0) 由 2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈 (步驟 2) 及肼在乙醇中在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 21 ： 6-(2,2- 二氟環丙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image055
步驟 1：2-氯-6-乙烯基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +165.0) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷在 Pd(dppf) 2Cl 2∙CH 2Cl 2錯合物催化下在 100℃ 根據一般製程 A 製備。
步驟 2：2-氯-6-(2,2-二氟環丙基)菸鹼甲腈
向 2-氯-6-乙烯基菸鹼甲腈 (步驟 1) (50 mg，0.30 mmol) 在 THF (2 mL) 中之溶液中加入三甲基(三氟甲基)矽烷 (112 µL，0.76 mmol) 及 NaI (9.2 mg，0.06 mmol)。將反應在密封管中在 65℃ 攪拌 2 小時。加入另一份三甲基(三氟甲基)矽烷 (112 µL，0.76 mmol) 及 NaI (9.2 mg，0.06 mmol)，並將反應在 65℃ 再攪拌一小時，然後再加入最後一份三甲基(三氟甲基)矽烷 (112 μL, 0.76 mmol) 及 NaI (9.2 mg，0.06 mmol) 並將反應再攪拌 3 小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並濃縮。快速矽膠層析術 (乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:1) 提供標題化合物 (27mg，41%)，為黃色油狀物。([M+H, Cl] +215.1)
步驟 3：6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +211.1) 由 2-氯-6-(2,2-二氟環丙基)菸鹼甲腈 (步驟 2) 及肼在乙醇中在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 22 ： 6-[(1RS,2RS)-2-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image057
步驟 1：2-氯-6-[(1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H, Cl] +247.0) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及三氟((1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基)硼酸鉀) 在丁基二-1-金剛烷基膦/醋酸鈀 (II) 催化下在甲苯/水中在 120℃ 根據一般製程 A 製備。所希望之產物無法與 6-氯-2-[(1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基]吡啶-3-甲腈異構物分離。
步驟 3：6-[(1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +243.1) 由 2-氯-6-[(1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基]吡啶-3-甲腈 (步驟 2) 及肼在乙醇中在 100℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 23 ： 6-((1rs,2RS,3SR)-2,3- 二甲基環丙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image059
步驟 1：6-((1,rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H] +189.1) 藉由 (E)-3-(二甲胺基)-1-((2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)丙-2-烯-1-酮 (藉由來自 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 之改進製程由 1-[外消旋-(2R,3S)-2,3-二甲基環丙基]乙酮製備 (J. Org.Chem. 1978, 3422)) 與 2-氰基乙醯胺之反應使用 NaOMe 作為鹼 (一般製程 G) 製備。
步驟 2：2-氯-6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H] +207.1) 藉由 6-((1rs,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈 (步驟 1) 與 POCl 3之反應 (一般製程 H) 製備。
步驟 3：6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +203.1) 由 2-氯-6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)菸鹼甲腈 (步驟 2) 及肼在乙醇中在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 24 ： 6-(1- 甲基環丙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image061
步驟 1：2-羥基-6-(1-甲基環丙基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H] +189.1) 藉由 (E)-3-(二甲胺基)-1-(1-甲基環丙基)丙-2-烯-1-酮 (藉由來自 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 之改進製程由 1-(1-甲基環丙基)乙-1-酮製備 (Chem. Berichte, 1981, 3831)) 與 2-氰基乙醯胺之反應使用 NaOMe 作為鹼 (一般製程 G) 製備。
步驟 2：2-氯-6-(1-甲基環丙基)菸鹼甲腈
標題化合物 ( 1H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ 7.80-7.90 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.3 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.40-1.43 (m, 2H), 0.90-1.0 (m, 2H)) 藉由 2-羥基-6-(1-甲基環丙基)菸鹼甲腈 (步驟 1) 與 POCl 3之反應 (一般製程 H) 製備。
步驟 3：6-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +189.1) 由 2-氯-6-(1-甲基環丙基)菸鹼甲腈 (步驟 2) 及肼在乙醇中在 75℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 25 ： 6-(3- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image063
步驟 1：6-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈
標題化合物 ( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 - 7.71 (m, 2H), 6.72 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.35 (m, 6H)) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及 3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷在 THF 中使用 TEA 作為鹼根據一般製程 B 製備。
步驟 2：6-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
標題化合物 ([M+H] +205.2) 由 6-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈 (步驟 1) 及肼在乙醇中在 80℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 26 ： [3- 胺基 -6-(7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ]-(2- 甲氧基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image065
步驟 1：6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈
標題化合物 ( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 4H)) 由 2,6-二氯菸鹼甲腈及 7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽在 THF/乙腈 (1:1) 中使用 DIPEA 作為鹼根據一般製程 B 製備。
步驟 2：[3-胺基-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮
標題化合物 ( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.47 - 11.24 (m, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.08 (s, 2H), 4.61 - 4.35 (s, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 4H)) 由 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈 (步驟 1) 及肼在乙醇中在 80℃ 根據一般製程 C 製備。
中間體 27 ： (3RS,4RS)-3- 甲基 -2- 側氧基哌啶 -4- 甲酸
Figure 02_image067
將 3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸 (Tetrahedron, 1989, 7469) (1.82 g，11.9 mmol) 懸浮在甲醇 (5 ml) 中並加入 10% Pd-C (632 mg，0.5 mmol)，並將反應在氫氣氣氛 (氣球) 下攪拌 72 小時。將反應透過 Hyflo ®過濾，用 MeOH 充分洗滌並濃縮以提供標題化合物 (1.85 g，84％)，為白色固體。([M-H] -156.0)
中間體 28 ： (E)-N-(6- 環丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-1- 苯基甲胺
Figure 02_image069
向 6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 5) (200 mg,1.15 mmol) 在 EtOH (4 ml) 中的懸浮液中加入苯甲醛 (0.13 mL，1.26 mmol)，並將混合物加熱至 80℃，保持 1 小時。將反應冷卻至環境溫度並藉由過濾分離標題產物 (309 mg，定量)，為灰白色固體。( 1H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.00-1.10 (m, 4H)) 實例
實例 編號 結構 產物名稱 分子量之測量值 由中間體 製劑
1
Figure 02_image071
 (3-胺基-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +345.1 6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 1) 及 2-甲氧基苯甲酸    F1
2
Figure 02_image073
 (3-胺基-6-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +325.1 6-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 2) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
3
Figure 02_image075
 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +338.2 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 3) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
4
Figure 02_image077
 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 [M+H, Cl] +342.2 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 3) 及 2-氯苯甲酸       F1
5
Figure 02_image079
 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [M+H] +322.2 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 3) 及 2-甲基苯甲酸       F1
6
Figure 02_image081
 [3-胺基-6-(環己烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +349.2 6-(環己烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 4) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
7
Figure 02_image083
 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮       [M+H] +309.2 環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 5) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
8
Figure 02_image085
 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [M+H, Cl] +343.1 5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 (CAS：1135283-22-5) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
9
Figure 02_image087
 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H, Cl] +327.1 5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 (CAS：1135283-22-5) 及 2-甲基苯甲酸       F1
10
Figure 02_image089
 (3-胺基-5-氟-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [M+H] +363.1 5-氟-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 6) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
11
Figure 02_image091
 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +365.2 5-氟-6-吡咯啶-1-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 (中間體 7) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
12
Figure 02_image093
 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮    [M+H, Cl] +360.1 5-氟-6-吡咯啶-1-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 (中間體 7) 及 2-氯苯甲酸       F1
13
Figure 02_image095
 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +340.1 5-氟-6-吡咯啶-1-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 (中間體 7) 及 2-甲基苯甲酸       F1
14
Figure 02_image097
 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +378.1 6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 8) 及甲氧基苯甲酸       F1
15
Figure 02_image099
 (3-胺基-6-(三級丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮       [M+H] +325.2 (3-胺基-6-(三級丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (CAS：951626-63-4) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
16
Figure 02_image101
 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +339.3 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺 (中間體 9) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
17
Figure 02_image103
 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +323.3 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺 (中間體 9) 及 2-甲基苯甲酸       F1
18
Figure 02_image105
 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮    [M+H, Cl] +343.2 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺 (中間體 9) 及 2-氯苯甲酸       F1
19
Figure 02_image107
 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)甲酮    [M+H] +323.1 環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 5) 及1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲酸       F1
20
Figure 02_image109
 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮    [M+H] +293.2 環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 5) 及 2-甲基苯甲酸       F1
21
Figure 02_image111
 (3-胺基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +351.3 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺 (中間體 10) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
22
Figure 02_image113
 [3-胺基-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +351.2 6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 11) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
23
Figure 02_image115
 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +335.2 6-(環戊烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 12) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
24
Figure 02_image117
 (3-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +324.2 6-(四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 13) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
25
Figure 02_image119
 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +321.2 6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (CAS：1211578-87-8) 及 2-甲基苯甲酸       F1
26
Figure 02_image121
 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +337.1 6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (CAS：1211578-87-8) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
27
Figure 02_image123
 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +360.2 6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 14) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
28
Figure 02_image125
 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +344.2 6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 14) 及 2-甲基苯甲酸       F1
29
Figure 02_image127
 (3-胺基-6-環戊基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮    [M+H] +321.2 6-環戊基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 15) 及 2-甲基苯甲酸       F1
30
Figure 02_image129
 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮    [M+H] +319.2 6-(環戊烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 12) 及 2-甲基苯甲酸       F1
31
Figure 02_image131
 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +307.1 6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 16) 及 2-甲基苯甲酸       F1
32
Figure 02_image133
 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +323.1 6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 16) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
33
Figure 02_image135
 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +307.1 6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 17) 及 2-甲基苯甲酸       F1
34
Figure 02_image137
 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +323.1 自 6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 17) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
35
Figure 02_image139
 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +337.1 6-(2,5-二氟呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 18) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
36
Figure 02_image141
 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮    [M+H] +321.1 6-(2,5-二氟呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 18) 及 2-甲基苯甲酸       F1
37
Figure 02_image143
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基環己基)甲酮    [M+H] +315.3 環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 5) 及2-甲氧基環己烷-1-甲酸 (CAS：13702-44-8)       F1
38
Figure 02_image145
 (3-胺基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +337.2 7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-3-胺 (中間體 19) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
39
Figure 02_image147
 (3-胺基-6-((1RS,2SR)-2-氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +327.1 6-((1RS,2SR)-2-氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 20) 及 2-甲基苯甲酸       F1
40
Figure 02_image149
 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +345.2 6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 21) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
41
Figure 02_image151
 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +329.2 6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 21) 及 2-甲基苯甲酸       F1
42
Figure 02_image153
 [3-胺基-6-[(1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +377.1 6-[(1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 22) 及 2-甲基苯甲酸       F1
43
Figure 02_image155
 (3-胺基-6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +337.2 6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 23) 及 2-甲基苯甲酸       F1
44
Figure 02_image157
 (3-胺基-6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +363.1 6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 23) 及 2-甲氧基苯甲酸       F1
45
Figure 02_image159
 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +363.1 6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 21) 及 3-氟-2-甲氧基苯甲酸       F1
46
Figure 02_image161
 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +374.2 5-氟-6-吡咯啶-1-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 (中間體 7) 及 3-氟-2-甲氧基苯甲酸       F1
47
Figure 02_image163
 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +355.2 6-(2,5-二氟呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 18) 及 3-氟-2-甲氧基苯甲酸       F1
48
Figure 02_image165
 (3-胺基-6-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮    [M+H] +307.3 6-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 24) 及 2-甲基苯甲酸       F1
49
Figure 02_image167
 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮    [M+H] +330.2 6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 21) 及 2-甲基吡啶-3-甲酸       F1
50
Figure 02_image169
 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮    [M+H] +323.2 6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 21) 及 2-甲基四氫呋喃-3-甲酸          F1
51
Figure 02_image171
 [3-胺基-6-[(1RS,4SR)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +364.2 6-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 25) 及 2-甲基苯甲酸          F1
52
Figure 02_image173
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲酮    [M+H] +287.3 環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺 (中間體 5) 及 (2RS,3SR)-3-甲基氧雜環戊烷-2-甲酸 (CAS：617690-22-9)          F1
53
Figure 02_image175
 [3-胺基-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +364.3 [3-胺基-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (中間體 26) 及 2-甲基苯甲酸          F1
54
Figure 02_image177
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲基苯基)甲酮    [M+H] +311.0 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-氟-2-甲基-苯甲酸                F2
55
Figure 02_image179
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2,3-二甲基苯基)甲酮    [M+H] +307.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2,3-二甲基-苯甲酸          F2
56
Figure 02_image181
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(環己基)甲酮    [M+H] +285.3 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 環己烷甲酸          F2
57
Figure 02_image183
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +327.1 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-氟-2-甲氧基-苯甲酸          F2
58
Figure 02_image185
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H] +327.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 4-氟-2-甲氧基-苯甲酸          F2
59
Figure 02_image187
 (3RS,4RS)-4-(3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-2-酮       [M+H] +314.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 (3RS,4RS)-3-甲基-2-側氧基哌啶-4-甲酸 (中間體 27)          F2
60
Figure 02_image189
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-乙基苯基)甲酮    [M+H] +307.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-乙基-苯甲酸          F2
61
Figure 02_image191
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(二氟甲氧基)苯基)甲酮    [M+H] +345.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-(二氟甲氧基)-苯甲酸          F2
62
Figure 02_image193
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-甲基㗁唑-4-基)甲酮    [M+H] +284.1 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 5-甲基㗁唑-4-甲酸          F2
63
Figure 02_image195
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-甲基噻唑-5-基)甲酮    [M+H] +300.1 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 4-甲基噻唑-5-甲酸          F2
64
Figure 02_image197
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮    [M+H] +287.1 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-甲基四氫呋喃-3-甲酸          F2
65
Figure 02_image199
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2SR,3RS)-2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮    [M+H] +287.1 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 (2RS,3SR)-3-甲基氧雜環戊烷-2-甲酸 (CAS：617690-22-9)          F2
66
Figure 02_image201
 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基苯甲腈    [M+H] +318.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-氰基-2-甲基-苯甲酸          F2
67
Figure 02_image203
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮    [M+H] +287.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及          F2
68
Figure 02_image205
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮    [M+H] +294.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 -甲基哌啶-3-甲酸          F2
69
Figure 02_image207
 4-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)哌啶-2-酮    [M+H] +300.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-側氧基哌啶-4-甲酸          F2
70
Figure 02_image209
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲酮    [M+H] +323.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸          F2
71
Figure 02_image211
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氯-2-甲氧基苯基)甲酮    [M+H, Cl] +343.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-氯-2-甲氧基-苯甲酸          F2
72
Figure 02_image213
 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈    [M+H] +334.3 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸          F2
73
Figure 02_image215
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-3-基)甲酮    [M+H] +287.3 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及四氫哌喃-3-甲酸          F2
74
Figure 02_image217
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮    [M+H] +295.3 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-甲基哌嗪-2-甲酸          F2
75
Figure 02_image219
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮    [M+H] +310.3 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-甲氧基吡啶-3-甲酸          F2
76
Figure 02_image221
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮    [M+H, Cl] +314.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-氯吡啶-3-甲酸          F2
77
Figure 02_image223
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮    [M+H] +348.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸          F2
78
Figure 02_image225
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基嗒嗪-4-基)甲酮    [M+H] +295.5 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-甲基嗒嗪-4-甲酸          F2
79
Figure 02_image227
 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基異噻唑-4-基)甲酮    [M+H] +300.2 (E)-N-(6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-苯基甲胺 (中間體 28) 及 3-甲基異噻唑-4-甲酸          F2
本發明之態樣：1.     一種式 I 化合物，
Figure 02_image001
其中 X 1為 N 或 CR 3； R 1為： -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1b取代之 -雜芳基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1c取代之雜環烷基；或 -          視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1d取代之苯基； R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基、雜芳基、雜環烷基及苯基； R 2為 (C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2c取代之苯基； R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基； R 3為氫、鹵素或 (C 1-C 6)烷基； 或 R 2及 R 3一起形成視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 3f取代之 C 2-7-伸烷基，及 R 3f各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。 2.     一種根據態樣 1 之化合物，其中該化合物為式 I’ 化合物：
Figure 02_image009
R 1為： -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1b取代之 -雜芳基， -         視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1c取代之雜環烷基；或 -          視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1d取代之苯基； R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基、雜芳基、雜環烷基及苯基； R 2為 (C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2c取代之苯基； R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基； R 3為氫、鹵素或 (C 1-C 6)烷基； 或 R 2及 R 3一起形成視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 3f取代之 C 2-7-伸烷基，及 R 3f各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、及鹵基(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。 3.     根據態樣 1 之化合物，其中 X 1為 CR 3。 4.     根據態樣 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基、視情況經一個 R 1b取代之雜芳基、視情況經一個或兩個 R 1c取代之雜環烷基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。 5.     根據態樣 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個 R 1b取代之吡啶基、視情況經一個 R 1b取代之吡嗪基、視情況經一個 R 1b取代之嗒嗪基、視情況經一個 R 1b取代之噻唑基、視情況經一個 R 1c取代之 1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、視情況經一個 R 1c取代之㗁唑基、視情況經一個 R 1c取代之哌啶基、視情況經一個 R 1c取代之四氫呋喃基、視情況經一個 R 1c取代之四氫哌喃基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。 6.     根據態樣 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1a取代之環己基、視情況經一個 R 1b取代之吡啶基、視情況經一個 R 1b取代之吡嗪基、視情況經一個 R 1b取代之嗒嗪基、視情況經一個 R 1b取代之噻唑基、視情況經一個 R 1c取代之 1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、視情況經一個 R 1c取代之哌啶基、視情況經一個 R 1c取代之四氫呋喃基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。 7.     根據態樣 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 1最特別是 R 1為視情況經一個 R 1b取代之吡啶基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。 8.     根據態樣 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1b取代之雜芳基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。 9.     根據態樣 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基。 10.  根據態樣 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基。 11.  根據態樣 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自氯、氟、側氧基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基及二氟甲基。 12.  根據態樣 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自氯、氟、氰基、甲基及甲氧基。 13.  根據態樣 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1b及 R 1d各自獨立地選自鹵素、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基。 14.  根據態樣 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1b各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基及鹵基(C 1-C 3)烷基，並且其中 R 1d各自獨立地選自鹵素、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基。 15.  根據態樣 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1b各自獨立地選自氯、甲基及甲氧基，並且其中 R 1d各自獨立地選自氟、氰基、甲基及甲氧基。 16.  根據態樣 1 至 15 中任一項之化合物，R 1為 2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、3-氟-2-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、環己基、2-甲氧基環己基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、3-甲基-2-側氧基哌啶-4-基、2-乙基苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、5-甲基-1,3-㗁唑-4-基、4-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基氧雜環戊-3-基、3-甲基-四氫呋喃-2-基、3-氰基-2-甲基苯基、氧雜環己烷-4-基、2-甲基吡啶-3-基、2-側氧基哌啶-4-基、2-甲氧基-3-甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、3-氰基-2-甲氧基苯基、氧雜環己烷-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-甲基嗒嗪-4-基、3-甲基-1,2-噻唑-4-基或 3-甲基四氫呋喃-2-基。 17.  根據態樣 1 至 16 中任一項之化合物，其中 R 1為 2-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基吡啶-3-基、3-氰基2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基或 2-甲基苯基。 18.  根據態樣 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R 2為 (C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或苯基。 19.  根據態樣 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R 2為 (C 1-C 3)烷基、鹵基(C 1-C 3)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、或苯基。 20.  根據態樣 1 至 19 中任一項之化合物，其中 R 2為異丁基、三級丁基、三氟甲基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、2,5-二氫呋喃-3-基、3,4-二氫-哌喃-6-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、吡咯啶基或苯基。 21.  根據態樣 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R 2為鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基或視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基。 22.  根據態樣 1 至 21中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷基。 23.  根據態樣 1 至 22 中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自氟、甲基及三氟甲基。 24.  根據態樣 1 至 23 中任一項之化合物，其中 R 2a各自獨立地選自氟、甲基及三氟甲基，R 2b各自為氟。 25.  根據態樣 1 至 24 中任一項之化合物，其中 R 2為異丁基、三級丁基、三氟甲基、視情況經一個或多個選自氟、甲基或三氟甲基之取代基取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯-1-基、環己烯-1-基、視情況經兩個氟取代之四氫吖唉基、2,5-二氫呋喃-3-基、3,4-二氫-哌喃-6-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、吡咯啶基或苯基。 26.  根據態樣 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R 2為三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊烯-1-基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2-(三氟甲基)環丙基、2,3-二甲基環丙基、1-甲基環丙基或 3,4-二氫-哌喃-6-基。 27.  根據態樣 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R 2為苯基、2-甲基丙基、吡咯啶-1-基、環丙基、環己烯-1-基、3,4-二氫-2-哌喃-6-基、環戊烯-1-基、四氫吖唉-1-基、三氟甲基、3,3-二氟四氫吖唉-1-基、環戊基、環丁基、2-甲基環丙基、2,5-二氫呋喃-3-基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2-(三氟甲基)環丙基、2,3-二甲基環丙基、1-甲基環丙基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基或三級丁基。 28.  根據態樣 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R 2為環丙基、環戊烯-1-基、三氟甲基或環丁基、2,5-二氫呋喃-3-基。 29.  根據態樣 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R 3為氫或鹵素。 30.  根據態樣 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R 3為氫、氯或氟。 31.  根據態樣 1 至 30 中任一項之化合物，其中 R 3為氫。 32.  根據態樣 1 至 30 中任一項之化合物，其係選自由以下所組成之群組： (3-胺基-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環己烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 2,2,2-三氟乙酸 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三級丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-環戊基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2,3-二甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(環己基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基環己基)甲酮 (3-胺基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((反)-2-氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [3-胺基-6-[外消旋-(1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 外消旋-(順)-4-(3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-2-酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-乙基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(二氟甲氧基)苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-甲基㗁唑-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-甲基噻唑-5-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2S,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 4-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)哌啶-2-酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氯-2-甲氧基苯基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基嗒嗪-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基異噻唑-4-基)甲酮 [3-胺基-6-[(1R,4S)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲酮 [3-胺基-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 33.  根據態樣 1 至 30 中任一項之化合物，其係選自由以下所組成之群組： (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 2,2,2-三氟乙酸 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮 34.  一種根據態樣 1 至 33 中任一項之化合物，其用作治療活性物質。 35.  一種醫藥組成物，其包含根據態樣 1 至 33 中任一項之式 I 或 I’ 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。 36.  根據態樣 1 至 33 中任一項之式 I 或 I’ 化合物、或上述其等之醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。 37.  根據態樣 1 至 33 中任一項之式 I 或 I’ 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之治療、預防及/或病程的延遲。 38.   根據態樣 37 之化合物，其用於肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。 39.  一種治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之方法，該方法包含向受試者投予根據態樣 1 至 33 中任一項之式 I 化合物或如上述定義的其等之醫藥上可接受之鹽。 40.  根據態樣 40 之方法，其用於治療或預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。 41.  根據態樣 1 至 33 中任一項之式 I 化合物或其等之醫藥上可接受之鹽，其用於肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之治療、預防及/或病程的延遲。 42.  根據態樣 41 之化合物之用途，其用於肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。 43.  根據態樣 1 至 33 中任一項之式 I 化合物或其等之藥學上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤。 44.  根據態樣 43 之化合物之用途，其用於肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。
Figure 111103282-A0101-11-0002-3

Claims (45)

  1. 一種式 I 化合物，
    Figure 03_image001
    其中 X 1為 N 或 CR 3； R 1為： 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基， 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1b取代之 -雜芳基， 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1c取代之雜環烷基；或 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1d取代之苯基； R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基、雜芳基、雜環烷基及苯基； R 2為 (C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2c取代之苯基； R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基； R 3為氫、鹵素或 (C 1-C 6)烷基； 或 R 2及 R 3一起形成視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 3f取代之 C 2-7-伸烷基，及 R 3f各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 I' 化合物：
    Figure 03_image009
    R 1為： 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基， 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1b取代之 -雜芳基， 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1c取代之雜環烷基；或 視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 1d取代之苯基； R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基、雜芳基、雜環烷基及苯基； R 2為 (C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 2c取代之苯基； R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基； R 3為氫、鹵素或 (C 1-C 6)烷基； 或 R 2及 R 3一起形成視情況經一個或多個，特別是經一個至三個，更特別是經一個或兩個取代基 R 3f取代之 C 2-7-伸烷基，及 R 3f各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6)烷基、及鹵基(C 1-C 6)烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項 1 之化合物，其中 X 1為 CR 3。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個取代基 R 1a取代之 (C 3-C 8)環烷基、視情況經一個 R 1b取代之雜芳基、視情況經一個或兩個 R 1c取代之雜環烷基、或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個 R 1b取代之吡啶基、視情況經一個 R 1b取代之吡嗪基、視情況經一個 R 1b取代之嗒嗪基 (pyridizanyl)、視情況經一個 R 1b取代之噻唑基、視情況經一個 R 1c取代之 1,3-苯并間二氧雜環戊烯基 (benzodioxolyl)、視情況經一個 R 1c取代之㗁唑基、視情況經一個 R 1c取代之哌啶基、視情況經一個 R 1c取代之四氫呋喃基、視情況經一個 R 1c取代之四氫哌喃基、或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1a取代之環己基、視情況經一個 R 1b取代之吡啶基、視情況經一個 R 1b取代之吡嗪基、視情況經一個 R 1b取代之嗒嗪基、視情況經一個 R 1b取代之噻唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、視情況經一個 R 1c取代之㗁唑基、視情況經一個 R 1c取代之哌啶基、視情況經一個 R 1c取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1b取代之吡啶基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
  8. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1為視情況經一個 R 1b取代之雜芳基或視情況經一個或兩個 R 1d取代之苯基。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷氧基。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自氯、氟、側氧基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基及二氟甲基。
  12. 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1a、R 1b、R 1c及 R 1d各自獨立地選自氯、氟、氰基、甲基及甲氧基。
  13. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R 1b及 R 1d各自獨立地選自鹵素、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基。
  14. 如請求項 1 至 9 或請求項 13 中任一項之化合物，其中 R 1b各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基及鹵基(C 1-C 3)烷基，且其中 R 1d各自獨立地選自鹵素、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基、鹵基(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷氧基。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其中 R 1b各自獨立地選自氯、甲基及甲氧基，且其中 R 1d各自獨立地選自氟、氰基、甲基及甲氧基。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，其中 R 1為 2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基、3-氟-2-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、環己基、2-甲氧基環己基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、3-甲基-2-側氧哌啶-4-基、2-乙基苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、5-甲基-1,3-㗁唑-4-基、4-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基氧雜環戊-3-基、3-甲基-四氫呋喃-2-基、3-氰基-2-甲基苯基、氧雜環己烷-4-基、2-甲基吡啶-3-基、2-側氧哌啶-4-基、2-甲氧基-3-甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、3-氰基-2-甲氧基苯基、氧雜環己烷-3-基、3-甲基吡嗪-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-甲基嗒嗪-4-基、3-甲基-1,2-噻唑-4-基或 3-甲基四氫呋喃-2-基。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之化合物，其中 R 1為 2-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基吡啶-3-基、3-氰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基或 2-甲基苯基。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R 2為 (C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基、或苯基。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R 2為 (C 1-C 3)烷基、鹵基(C 1-C 3)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、或苯基。
  20. 如請求項 1 至 19 中任一項之化合物，其中 R 2為異丁基、三級丁基、三氟甲基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烯基、視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之四氫吖唉基、2,5-二氫呋喃-3-基、3,4-二氫-哌喃-6-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、吡咯啶基或苯基。
  21. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R 2為鹵基(C 1-C 6)烷基、視情況經一個或兩個取代基 R 2a取代之 (C 3-C 6)環烷基、或視情況經一個或兩個取代基 R 2b取代之雜環烷基。
  22. 如請求項 1 至 21 中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 3)烷基及鹵基(C 1-C 3)烷基。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b及 R 2c各自獨立地選自氟、甲基及三氟甲基。
  24. 如請求項 1 至 23 中任一項之化合物，其中 R 2a各自獨立地選自氟、甲基及三氟甲基，R 2b各自為氟。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其中 R 2為異丁基、三級丁基、三氟甲基、視情況經選自氟、甲基或三氟甲基中的一個或兩個取代基取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯-1-基、環己烯-1-基、視情況經兩個氟取代之四氫吖唉基、2,5-二氫呋喃-3-基、3,4-二氫-哌喃-6-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、吡咯啶基或苯基。
  26. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R 2為三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊烯-1-基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2-(三氟甲基)環丙基、2,3-二甲基環丙基、1-甲基環丙基或 3,4-二氫-哌喃-6-基。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R 2為苯基、2-甲基丙基、吡咯啶-1-基、環丙基、環己烯-1-基、3,4-二氫-2-哌喃-6-基、環戊烯-1-基、四氫吖唉-1-基、三氟甲基、3,3-二氟四氫吖唉-1-基、環戊基、環丁基、2-甲基環丙基、2,5-二氫呋喃-3-基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2-(三氟甲基)環丙基、2,3-二甲基環丙基、1-甲基環丙基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基或三級丁基。
  28. 如請求項 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R 2為環丙基、環戊烯-1-基、三氟甲基或環丁基、2,5-二氫呋喃-3-基。
  29. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R 3為氫或鹵素。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R 3為氫、氯或氟。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物，其中 R 3為氫。
  32. 如請求項 1 至 31 中任一項之化合物，其選自由以下所組成之群組： (3-胺基-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環己烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 2,2,2-三氟乙酸 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三級丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)(2-氯苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-環戊基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2,3-二甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(環己基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基環己基)甲酮 (3-胺基-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((反)-2-氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 [3-胺基-6-[外消旋-(1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-5-氟-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 外消旋-(順)-4-(3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-3-甲基哌啶-2-酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-乙基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(二氟甲氧基)苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-甲基㗁唑-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(4-甲基噻唑-5-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2S,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 4-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)哌啶-2-酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基四氫呋喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-氯-2-甲氧基苯基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基嗒嗪-4-基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(3-甲基異噻唑-4-基)甲酮 [3-胺基-6-[(1R,4S)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-基)甲酮及 [3-胺基-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮。
  33. 如請求項 1 至 32 中任一項之化合物，其選自由以下所組成之群組： (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 2,2,2-三氟乙酸 (3-胺基-6-環丙基吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-(2-甲基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(環戊烯-1-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(2-甲基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(鄰甲苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮 [3-胺基-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]-(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 (3-胺基-6-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮 3-(3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羰基)-2-甲氧基苯甲腈 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酮及 (3-胺基-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮。
  34. 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  35. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 33 中任一項之式 I 或式 I' 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  36. 如請求項 1 至 33 中任一項之式 I 或式 I' 化合物或上述其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  37. 如請求項 1 至 33 中任一項之式 I 或式 I' 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之治療、預防及/或病程的延遲。
  38. 如請求項 37 之化合物，其用於肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。
  39. 一種治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之方法，該方法包含向受試者投予如請求項 1 至 33 中任一項之式 I 化合物或如上述定義的其等之醫藥上可接受之鹽。
  40. 如請求項 39 之方法，其用於治療或預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
  41. 一種如請求項 1 至 33 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之治療、預防及/或病程的延遲之用途。
  42. 如請求項 41 之化合物之用途，其用於肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。
  43. 一種如請求項 1 至 33 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤。
  44. 如請求項 43 之化合物之用途，其用於肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌之治療、預防及/或病程的延遲。
  45. 如前文所述之本發明。
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