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KR20230027042A - 아미도피리미돈 유도체 - Google Patents

아미도피리미돈 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20230027042A
KR20230027042A KR1020227044191A KR20227044191A KR20230027042A KR 20230027042 A KR20230027042 A KR 20230027042A KR 1020227044191 A KR1020227044191 A KR 1020227044191A KR 20227044191 A KR20227044191 A KR 20227044191A KR 20230027042 A KR20230027042 A KR 20230027042A
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KR
South Korea
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amino
pyrimidin
cyclopropyl
pyrido
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020227044191A
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English (en)
Inventor
앤드류 시몬 벨
제레미 베스나르
안소니 리차드 브래들리
루크 그린
볼프강 하아프
뷜렌트 코서
안드레아스 쿠글스타터
자비에 루카스
파트리찌오 마테이
드미트리 마주닌
하산 라트니
클라우스 리머
호른 윌럼 폴 반
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00211

여기서 X1, X3, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

아미도피리미돈 유도체
본 발명은 암의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 인간 메티오닌 아데노실전달효소 2A(Mat2A)의 억제제인 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
X1은 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
점선은 R5가 옥소인 경우 단일 결합을 나타내거나 R5가 -NH2인 경우 이중 결합을 나타내고,
R1은, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a 및 R1b는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록실, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1g로 선택적으로 치환되고;
R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1g는 할로겐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2d, NR2fR2g로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2f 및 R2g는 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, -CO2R4a 또는 -CONR4bR4c이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 -NH2 또는 옥소이다.
특히, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
X1은 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
점선은 R5가 옥소인 경우 단일 결합을 나타내거나 R5가 -NH2인 경우 이중 결합을 나타내고,
R1은, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a 및 R1b는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록실, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1g로 선택적으로 치환되고;
R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1g는 할로겐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, -CO2R4a 또는 -CONR4bR4c이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 -NH2 또는 옥소이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에 설명된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.
본 출원에서 사용된 명명법은 달리 명시되지 않는 한 IUPAC 체계 명명법에 기반한다.
본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 명시되지 않는 한 수소의 존재를 나타낸다.
치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수의 범위, 즉, 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 지칭하고, 특히 여기서 "하나 이상"은 하나, 둘 또는 셋을 지칭하고, 가장 구체적으로 "하나 이상"은 하나 또는 둘을 지칭한다.
용어 "치환기"는 모 분자의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
용어 "치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 보유함을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다. 용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 치환되지 않거나 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수, 즉, 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 의미한다.
용어 "아미노"는 R' 및 R"가 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C6)사이클로알킬인 화학식 -NR'R"의 기를 나타낸다. 대안적으로, R' 및 R"는 이들의 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 용어 "1차 아미노"는 R' 및 R" 둘 모두가 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2차 아미노"는 R'가 수소이고 R"가 수소 이외의 기이고, 특히 R"가 (C1-C6)알킬인 기를 나타낸다. 용어 "3차 아미노"는 R' 및 R" 둘 모두가 수소 이외이고, 특히 R' 및 R" 둘 모두가 (C1-C6)알킬인 기를 나타낸다. 특정 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이고, 가장 구체적으로 아미노는 에틸아민을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 특히 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자의 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다.
"(C1-C6)알콕시"는 화학식 -ORa의 모이어티를 의미하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 모이어티이다. (C1-C6)알콕시 모이어티의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "(C3-C8)사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자의 포화 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 모노사이클릭 (C3-C8)사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. (C3-C6)사이클로알킬의 한 특정 예는 사이클로프로필이다.
"(C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬"은 하나 이상의 (C3-C6)사이클로알킬 기, 특히 하나의 (C3-C6)사이클로알킬 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 "(C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
을 지칭한다.
용어 "퍼할로(C1-C3)알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 기를 의미한다. 더욱 구체적으로 "(C1-C3)퍼할로알킬"은 (C1-C3)퍼플루오로알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
"할로-(C1-C6)알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 내지 셋의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 할로-(C1-C6)알킬은 클로로- 및 플루오로-(C1-C6)알킬이다. 일부 특정 구체예에서 할로-(C1-C6)알킬은 본원에 정의된 바와 같은 퍼할로(C1-C3)알킬을 지칭한다. 가장 구체적으로 할로-(C1-C6)알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이다.
"할로-(C1-C6)알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 내지 셋의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시를 지칭한다. 더욱 구체적으로 할로-(C1-C6) 알콕시는 클로로- 및 플루오로-(C1-C6) 알콕시이다. 일부 특정 구체예에서 할로-(C1-C6) 알콕시는 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시와 같은 퍼할로(C1-C3) 알콕시를 지칭한다.
"하이드록시-(C1-C6)알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기, 특히 하나의 하이드록시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 하이드록시-(C1-C6)알킬은 메틸-하이드록사이드 또는 에틸-하이드록사이드를 지칭한다.
"(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 (C1-C6)알콕시 기, 특히 하나의 (C1-C6)알콕시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬은 -CH2-O-CH3 또는 -CH2CH2-O-CH3을 지칭한다.
"할로-(C1-C6)알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 내지 셋의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 더욱 구체적으로 할로-(C1-C6)알콕시는 클로로- 및 플루오로-(C1-C6)알콕시이다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 모이어티의 부착점이 방향족 고리에 있을 것이라는 이해와 함께, N, O, 또는 S(바람직하게는 N 또는 O)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C인 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 모이어티를 의미한다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "N-헤테로아릴"은 특히 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 이전에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 지칭한다. N-헤테로아릴이 분자의 나머지에 부착되는 지점은 질소 또는 탄소 고리 원자를 통할 수 있다. N-헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐이다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 9 개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥솔란, 1,4-디옥세파닐, 옥세파닐, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 디아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 더욱 구체적으로 헤테로사이클로알킬은 디하이드로푸릴, 1,3-디옥솔릴, 디하이드로피릴, 디하이드로티오필, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-티아질, 1,2,3,4-테트라하이드로피라질을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, 본원에 기재된 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발명을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 반드시 일어날 필요가 없음, 및 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 치환된 아릴 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 기재는 아릴 기가 알킬 기로 치환된 상황 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
용어 "개체" 또는 "대상"은 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 가축(예컨대, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류(예컨대, 인간 및 원숭이와 같은 비인간 영장류), 토끼, 및 설치류(예컨대, 마우스 및 래트)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 개체 또는 대상은 인간이다.
용어 "이 발명의 화합물(들)" 및 "본 발명의 화합물(들)"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예를 들어 약제학적으로 허용되는 염)을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 고체인 경우, 당업자는 이들 화합물 및 이들의 용매화물 및 염이 상이한 고체 형태, 특히 상이한 결정 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두가 본 발명 및 명시된 화학식의 범위 내인 것으로 의도됨을 이해한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카복실, 및 설폰 부류로부터 선택된 유기산으로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기에서 유도된 염은, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지를 포함하는, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다.
용어 "활성 약제학적 성분"(또는 "API")는 특정 생물학적 활성을 갖는 약제학적 조성물 내의 화합물 또는 분자를 나타낸다.
용어 "약제학적 조성물" 및 "약제학적 제제"(또는 "제제")는 상호 교환적으로 사용되고 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 치료적 유효량의 활성 약제학적 성분을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "치료적으로 불활성인 부형제"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 치료적 활성이 없고 투여되는 대상에게 무독성인 약제학적 조성물 내의 임의의 약제학적으로 허용되는 성분, 예컨대 제약 제품 제형화에서 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 윤활제를 나타낸다.
질환 상태의 "치료"("treating" 또는 "treatment")라는 용어는 질환 상태 억제, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 발달 저지, 또는 질환 상태 완화, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행 유발을 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명된다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고 서로 중첩 불가능한 거울상인 것은 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 탄소 원자가 네 개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키고 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 지정되는 방식에 의해 기재된다. 카이랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체 모두, 회전장애이성질체 및 그의 혼합물, 라세미 또는 기타, 그뿐만 아니라 개별 에피머, 회전장애이성질체 및 그의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992의 4장의 논의 참조).
특정 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 호변이성 화합물은 둘 이상의 상호전환 가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 두 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동에 기인한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하며 개별 호변이성질체를 분리하려는 시도는 일반적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특성에 의존한다. 예를 들어, 아세트알데하이드와 같은 많은 지방족 알데하이드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면; 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH- ↔아미드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔호변이성질체를 포함한다. 후자의 두 가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 일반적이며 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
이제 화학식 I 또는 II의 본 발명 화합물이 Mat2A의 억제제이고 따라서 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종을 포함하는 암 장애의 치료를 위해 치료적 용도일 수 있음이 밝혀졌다.
이들 화합물은 인간 메티오닌 아데노실전달효소 II 알파(MAT2A)의 강력한 억제제이다. MAT2A 및 MAT1A(메티오닌 아데노실전달효소 I 알파)는 메티오닌 아데노실전달효소 활성을 인코딩하여 세포의 주요 메틸 공여자인 S-아데노실메티오닌(SAM)을 생성하는 두 개의 유전자이다. MAT1A는 간 특이적 SAM 생성 효소인 반면, MAT2A는 간을 제외하고 광범위하게 발현된다. MAT2A는 MAT2A의 알로스테릭(allosteric) 조절자인 MAT2B(메티오닌 아데노실전달효소 II 베타)와의 복합체로 발견되며, MAT2B는 MAT2A 효소 활성에 대한 가변저항기(rheostat) 역할을 한다. MAT2B가 MAT2A에 결합하면, MAT2A는 메티오닌 및 SAM에 대한 친화성을 증가시키는 입체형태 변화를 겪는다. 순 효과는 MAT2B에 결합될 때 MAT2A가 낮은 메티오닌 농도에서 더 활성이지만, 높은 메티오닌 농도에서 억제된다는 것이다.
종양 억제 유전자의 기능 상실 돌연변이는 암의 분자적 발병기전에서 중요하지만, 종양 억제인자의 성공적인 표적화는 주로 돌연변이 단백질이 치료적 이점을 위해 직접 억제될 수 없고, 돌연변이 기능의 복원(예컨대 돌연변이 p53의 기능 복원)이 지금까지 가능하지 않았기 때문에 어려웠다. BRCA1/2 결핍 환자에서 PARP를 억제하는 최근의 임상적 성공은 종양 억제인자의 기능 상실 돌연변이에서 발생하는 조건부 합성 치사(conditional synthetic lethality, CSL) 표적화가 암 치료를 위한 임상적으로 유효한 접근법임을 보여주었다. CSL 관계는 종양 억제인자에 유효할 뿐만 아니라 종양 억제인자의 동일한 유전 영역에 존재하고 해당 영역이 삭제되면 손실되는 유전자로 확장될 수 있다. 메틸티오아데노신 가인산분해효소(MTAP)는 종양 억제인자 CDKN2A에 매우 근접한 유전자 중 하나이며, 모든 암의 ~15%에서 결실된다. MTAP는 ~53%의 다형성 교모세포종(GBM), ~25%의 췌장 선암종(PDAC), ~25%의 흑색종, ~23% 폐 편평 세포 암종, ~20% 두경부 편평 세포 암종 및 ~15% 폐 선암종에서 결실되지만 이에 제한되지 않는다. 실제로, 이러한 결실은 여러 적응증에 걸쳐 발생하며, 그 중 다수는 효과적인 치료법이 제한된, 충족되지 않은 의료 수요가 많은 영역이다. 교모세포종에서, 생존 중앙값이 14 개월인 경우, 가장 최근 치료법의 승인은 전체 생존(OS) 시간을 현저하게 증가시키지 않았고 치료 표준(SoC)은 10 년 이상 동안 여전히 동일하다. OS가 1 년 미만인 PDAC 환자의 대다수에 대해서도 마찬가지이다. MTAP 결실은 종양 발생 초기에 발생하고 전이를 포함하여 종양의 모든 진화를 통해 수행될 트렁크(truncal) 사건이다. 따라서 이의 손실은 종양 이질성, 유전적 배경 또는 임상에서 승인된 임의의 약제에 대한 내성에 영향을 받지 않는 변경을 나타낸다 MTAP 결핍에 대해 확인된 CSL 관계는 여러 종양 징후에 대한 진정한 아킬레스건을 나타낼 것이다.
MTAP는 9번 염색체의 종양 억제인자 CDKN2A에 아주 근접하게 위치한다. CDKN2A가 결실되면, MTAP는 흔히 공동 결실된다. 이의 손실은 방관자 효과로 생각되며 표현형적으로 중립이다. MTAP는 세포에서 아데닌 및 메티오닌 회수 경로의 초석이다. 메티오닌 회수 경로는 SAM 생성 경로에 반영되고, SAM의 수준은 SAM 농도의 큰 변화(증가 또는 감소)가 세포 주기 정지를 유발하기 때문에 엄격하게 조절되어야 하는, 암 세포 성장의 주요 조절인자이다. 암 성장에 대한 SAM 수준의 중요성은 세포 건강에 대한 체크포인트 역할을 하는 단백질, DNA, 및 RNA 메틸화에 대한 중심 역할에 있으며, SAM이 감소할 때 저메틸화 또는 SAM이 증가할 때 과메틸화로 판독될 수 있다. MTAP가 부족한 세포는 SAM을 포함하는 임의의 회수 대사산물/산물의 수준에 악영향을 미치지 않고 메틸티오아데노신(MTA) 및 탈카르복실화된 SAM(dcSAM)을 축적한다. 이러한 축적은 구조적 유사성으로 인해 MTA가 SAM 의존성 반응의 경쟁적 억제제로 작용하는 세포에 새로운 스트레스를 생성한다. MTAP의 손실은 MTAP 숙련(proficient) 세포가 경합할 필요가 없는 생존력의 손실 없이 세포가 새로운 MTA/SAM 패러다임에 적응하도록 강제하며, 이러한 적응은 MTAP 결핍 세포에서 SAM을 생성하는 효소 중 하나인 메티오닌 아데노실전달효소 II 알파2(MAT2A)에 대한 강력한 의존성을 생성한다. MTAP 손실 및 MAT2A 의존성의 이러한 조건부 합성 치사(CSL) 관계는 세 가지의 대규모 shRNA 스크린(Marjon Cell Reports 2016, Kryukov Science 2016 및 Mavrakis Science 2016)에서 확인되었다.
소분자 억제로 MAT2A를 표적화하는 것은 충족되지 않은 의료 수요가 많은 여러 영역을 나타내는 유전적으로 정의된 환자 집단에 이익을 가져다 줄 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I 또는 II의 화합물, 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종을 포함하는 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도, 이들의 제조 및 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물에 기반한 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 화학식 I 또는 II의 화합물에 대한 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 모든 형태이다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
여기서
X1은 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
점선은 R5가 옥소인 경우 단일 결합을 나타내거나 R5가 -NH2인 경우 이중 결합을 나타내고,
R1은, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a 및 R1b는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록실, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1g로 선택적으로 치환되고;
R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1g는 할로겐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 -NH2 또는 옥소이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
여기서 X1, X3, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 출원은 화학식 I"의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서 X1, X3, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 특정 X1, X3, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R5에 관한 모든 구체예가 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 X1, X3, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R5에 관한 임의의 다른 구체예와 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X3이 CR3이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1이 N이다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1이 CH이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고; 더욱 구체적으로 여기서 R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 인다졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 인돌릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 디옥세파닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 디하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥세파닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 디하이드로-인돌릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 1,4-디옥세파닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고, 더욱 구체적으로 여기서 R1은, R1a에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 인다졸-4-일, 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥세파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 페닐이고, 더욱더 구체적으로 R1은 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고, 가장 구체적으로 알파 치환된 하나의 (C1-C3)알킬, 더욱 구체적으로 메틸로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고; 특히 여기서 R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고, 더욱 구체적으로 여기서 R1은, R1a에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 페닐이고, 가장 구체적으로 R1은 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐 또는 페닐이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 한 개 또는 두 개의 R1d로 치환된 헤테로아릴(여기서 적어도 한 개의 R1d는 오르토 치환됨), 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 치환된 페닐(여기서 적어도 한 개의 R1f는 오르토 치환됨)이고, 특히 여기서 R1은 한 개 또는 두 개의 R1d로 치환된 피리디닐(여기서 적어도 한 개의 R1d는 오르토 치환됨), 한 개의 R1e로 치환된 테트라하이드로푸라닐(여기서 적어도 한 개의 R1e는 알파 치환됨), 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로피라닐, 옥사스피로[2.5]옥타닐 또는 한 개의 R1e로 치환된 2,3-디하이드로벤조푸라닐이고, 더욱 구체적으로 여기서 R1은 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐이고, 가장 구체적으로 여기서 R1은 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로피라닐이다.
본 발명의 더욱 특정한 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1a 및 R1b는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 R1a는 테트라하이드로푸라닐, 피리디닐, 옥세타닐 또는 옥사졸릴로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 R1c, R1d, R1e 및 R1f는 클로로, 플루오로, 옥소, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 더욱 구체적으로 R1c, R1d, R1e 및 R1f는 시아노, 클로로 및 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 가장 구체적으로 여기서 R1d는 시아노, 클로로 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-하이드록시사이클로펜틸, 3-하이드록시사이클로펜틸, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸, 1-테트라하이드로푸란-3-일-에틸, 1-피리딘-2-일-에틸, 옥세판-3-일, 1,4-디옥세판-6-일, 디하이드로-1H-인돌-4-일, 1-(옥세탄-3-일)에틸, 1-(옥사졸-5-일)에틸, 인다졸-4-일, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 4-메틸옥사졸-5-일, 2-메톡시-페닐, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-메톡시벤조니트릴, 2-에톡시벤조니트릴, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 벤조[d]옥사졸-4-일, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸-7-일, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 피콜리노니트릴, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일, 인돌릴, 2-클로로피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리미딘-5-일, 트리플루오로메톡시피리딘-2-일, 디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 4-메틸테트라하이드로푸란-3-일, 메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 또는 4-메틸티아졸-5-일이고, 특히 여기서 R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 옥세판-3-일, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-클로로페닐, 페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4 2-클로로피리딘-3-일, 2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일 또는 4-메틸피리미딘-5-일이고, 가장 구체적으로 여기서 R1은 2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-하이드록시사이클로펜틸, 3-하이드록시사이클로펜틸, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸, 1-테트라하이드로푸란-3-일-에틸, 1-피리딘-2-일-에틸, 1-(옥세탄-3-일)에틸, 1-(옥사졸-5-일)에틸, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 4-메틸옥사졸-5-일, 2-메톡시-페닐, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-메톡시벤조니트릴, 2-에톡시벤조니트릴, 2-클로로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-에틸페닐, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 피콜리노니트릴, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리미딘-5-일, 테트라하이드로푸라닐, 4-메틸테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 또는 4-메틸티아졸-5-일이고, 특히 여기서 R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 옥사스피로[2.5]옥탄, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-클로로페닐, 페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4 2-클로로피리딘-3-일 또는 4-메틸피리미딘-5-일이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 또는 두 개의 R2d, NR2fR2g로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이고, 특히 R2는 is 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 또는 두 개의 R2d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이고, 더욱 구체적으로 R2는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 한 개 또는 두 개의 R2d로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C3)알콕시, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 7-아자비사이클로[2.2.1] 헵탄-7-일, 3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐 또는 페닐이고, 더욱 구체적으로 R2는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 할로겐 또는 (C1-C3)알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 한 개 또는 두 개의 (C1-C3)알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필옥시, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐이고, 더욱더 구체적으로 R2는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬에 의해 선택적으로 치환된 (할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 사이클로프로필이고, 가장 구체적으로 R2는 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐 및 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 더욱 구체적으로 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2f 및 R2g는 수소 또는 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 여기서 R2f 및 R2g 중 하나는 수소이고 다른 하나는 (C1-C3)알킬이다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R3은 수소, 할로겐 또는 시아노이고, 특히 여기서 R3은 수소, 클로로, 플루오로 또는 시아노이고, 더욱 구체적으로 여기서 R3은 수소이다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐 및 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
추가 구체예에서 본 발명은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 -CONR4bR4c이고, 특히 여기서 R4는 수소, 시아노, 클로로, 플루오로 또는 (C1-C3)알킬이고, 더욱 구체적으로 여기서 R4는 수소이다.
추가 구체예에서 본 발명은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R4b 또는 R4c는 수소이다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R5는 -NH2이다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(tert-부틸)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-메톡시페닐)-7-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((시스)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온,
7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)퀴나졸린-2,4-디온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온,
7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4-디온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-6-플루오로-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피콜리노니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥산-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[1-(옥솔란-3-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-프로판-2-일피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-6-클로로-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-에톡시벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(옥세탄-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온,
4-아미노-7-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로펜틸-1-(2-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((1SR,2RS)-2-하이드록시사이클로펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-2-사이클로펜틸-7-(o-톨릴)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;포름산,
4-아미노-7-사이클로펜틸-1-(4-메틸피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(3R)-옥산-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(3S)-옥산-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
4-아미노-1-(2-메톡시-3-피리딜)-7-테트라하이드로피란-2-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-[(1S,4R)-3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-1-(2-메틸피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[rac-(2R,3S)-2-메틸옥솔란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로부틸-1-(2-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
4-아미노-7-사이클로프로필옥시-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(4-메틸티아졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-(디플루오로메틸)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1-(2-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴,
3-(4-아미노-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
4-아미노-7-메톡시-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸티아졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
(R)-4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-에틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-[(1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필]-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸옥사졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
3-(4-아미노-6-클로로-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((R)-1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((R)-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(2-플루오로프로판-2-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-5-메톡시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-5-플루오로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-클로로-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
1-아미노-4-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온,
4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(1R)-1-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(1R)-1-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
3-(4-아미노-6-클로로-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-6-클로로-7-사이클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-에틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(m-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,5-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-메톡시피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(옥사졸-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
3-(4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[1-(옥세탄-3-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-피리딘-2-일에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(2-메틸-3-피리딜)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴나졸린-2-온 하이드로클로라이드,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-2-사이클로펜틸-7-(2-메틸-3-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온,
4-아미노-5-클로로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온,
3-[4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-1-일]-2-메틸벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,5-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(에틸아미노)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-1-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
1-아미노-4-(2-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온,
4-아미노-1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-클로로벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8S)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(m-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로-3-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로벤조니트릴,
(S)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
(R)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[rac-(2S,3S)-2-메틸테트라하이드로피란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(벤조[d]티아졸-7-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
(-)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
(+)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
(-)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
(+)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-6-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-이미노-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온;포름산,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-1-(2-클로로-3-피리딜)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1,4-디옥세판-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온, 및
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥산-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
3-(4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(m-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8S)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
(R)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 및
4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 출원은 Mat2A 관련 장애를 갖는 대상에서 Mat2A 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 임의의 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료 방법을 제공한다.
특히, Mat2A 장애 또는 Mat2A 관련 질환은 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종이다.
본 발명의 일부 특정 구체예에서, 회전장애이성질체가 회피되어, 카이랄 안정성 화합물을 유발한다.
한 양태에서, 본 출원은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 부형제 또는 희석제와 혼합된, 상기 구체예 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 Mat2A와 관련된 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제를 제공하고, 하나 이상의 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 원하는 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 이들의 제조 방법도 그대로 본 발명의 목적이다.
또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제, 그뿐만 아니라 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 요인을 포함한다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수강내 및 경막외 및 비강, 바람직한 경우 국소 치료를 위해 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 분말, 캡슐(경질 및 연질 젤라틴 캡슐), 용액(즉 주사 용액), 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 젤, 에멀젼, 패치, 점안액, 점이액 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가 활성제를 포함할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 상세하게 설명되어 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 일(1) 내지 칠십(70) 퍼센트의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물의 1인당 약 0.01 내지 1000 mg의 1일 투여량이 적절해야 하지만, 필요한 경우 상기 상한을 초과할 수도 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 30 내지 90 mg 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg 소듐 크로스카르멜로스, 약 5 내지 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 컴파운딩된 약 100 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는 정제이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합한 다음 PVP 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다.
에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물, 예를 들어 10 내지 100 mg을 적합한 버퍼 용액, 예를 들어 포스페이트 버퍼에 용해시키고, 필요한 경우 등장화제, 예를 들어 소듐 클로라이드와 같은 염을 첨가하여 제조될 수 있다. 예를 들어 0.2 μm 필터를 사용하여 용액을 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서 구체예는 본원에 기재된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 추가 구체예에서 본원에 기재된 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 Mat2A 관련 질환, 특히 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위해, 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종과 관련된 인지 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 Mat2A 관련 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또 다른 구체예는 Mat2A 관련 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물의 제조를 제공한다.
본 발명의 화학식 I, I', I" 또는 II의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반 반응식에서 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우에, 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 예를 들어 카이랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 또는 당업자에게 공지된 일반적 합성 기술 및 절차의 사용에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응식은 아래에 개략된다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 갖는다. 추가 예시는 아래 설명된 특정 예에서 찾을 수 있다.
일반적 반응식
더욱 상세하게, 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 및 이들의 중간체는 반응식 1 내지 2에 의해 그리고 특정 예의 기재에 의해 제조될 수 있다.
X1이 N이고, X3이 CR3이고, X가 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 R5가 NH2이고 R1, R2, R3 및 R4가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물의 하위그룹은 아래 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00008
2,6-디할로-3-니트릴 피리딘 A는 6-위치에서 디옥산 및 물과 같은 용매에서 상승된 온도에서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2와 같은 팔라듐 촉매 및 과량의 K2CO3와 같은 염기를 사용하여 스즈키-미야우라 유형 반응에서 보론산 또는 보론산 에스테르와 또는 과량의 염기(예를 들어DIPEA, K2CO3)를 사용하여 DMF, DMA, NMP 등과 같은 극성 용매에서 상승된 온도에서 SnAr 유형 반응에서 아민과 반응하여 (조건 A) 2-할로-3-니트릴 피리딘 B을 제공할 수 있다. 대안적으로, 피리딘 B는 상승된 온도에서 DMF와 같은 극성 용매에서 염기(예를 들어 NaOEt)를 사용하여 중간체 VII를 2-시아노아세트아미드로 고리화하여 상응하는 하이드록시 피리딘 VIII을 생성함으로써 (조건 G) 합성될 수 있다. 하이드록시 피리딘 VIII은 상승된 온도에서 POCl3과 같은 탈수 시약을 사용하여 피리딘 B로 전환될 수 있다 (조건 H). 피리딘 B의 2-위치의 할로겐은 디옥산 또는 톨루엔과 같은 용매에서 상승된 온도에서 Pd(OAc)2/잔트포스 또는 xphos와 같은 팔라듐 촉매 시스템 및 과량의 Cs2CO3 과 같은 염기를 사용하여 하르트비히-부흐발트 유형 반응에서 또는 과량의 염기(예를 들어 DIPEA, K2CO3)를 사용하여 DMF, DMA, NMP 등과 같은 극성 용매에서 상승된 온도에서 SnAr 유형 반응에서 아민 또는 아닐린으로 전환되어 (조건 B) 치환된 피리딘 C를 제공할 수 있다. 피리딘 C의 NH 기는 DCM과 같은 염소화 무극성 용매에서 주위 또는 상승된 온도에서 이소시아네이트 시약, 예를 들어 트리클로로아세틸 이소시아네이트로 활성화되어 주위 온도에서 MeOH와 같은 극성 용매에서 암모니아를 사용하여 고리화 후 아미노피리미돈 IV를 제공할 수 있다 (조건 C).
대안적으로, 피리딘 B의 2-위치의 할로겐은 상승된 온도 및 고압에서 극성 용매(예를 들어 MeOH)에서 암모니와 같은 암모니아첨가분해 반응 조건을 사용하여 아민 모이어티로 전환되어 피리딘 중간체 VI를 제공할 수 있고 (조건 D) 또는 피리딘 VI는 주위 또는 상승된 온도에서 염소화 용매(예를 들어 DCM 또는 CHCl3)에서 5-위치에서 중간체 V를 NBS와 같은 친전자성 할로겐화 시약과 반응시켜 수득될 수 있다 (조건 E). 다음으로, 피리딘 VI는 디옥산 또는 톨루엔과 같은 용매에서 상승된 온도에서 Pd(OAc)2/잔트포스 또는 xphos와 같은 팔라듐 촉매 시스템 및 과량의 Cs2CO3과 같은 염기를 사용하여 하르트비히-부흐발트 유형 반응에서 (조건 F) 또는 과량의 염기(예를 들어 DIPEA, K2CO3)를 사용하여 DMF, DMA, NMP 등과 같은 극성 용매에서 상승된 온도에서 SnAr 유형 반응에서 (조건 B) 할로아렌과 반응하여 치환된 피리딘 C를 제공할 수 있고, 이는 이전에 기재된 조건을 사용하여 최종 아미노피리미돈 IV으로 전환될 수 있다.
X1이 CH이고, X3이 CR3이고, X가 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 R5가 NH2이고 R1, R2, R3 및 R4가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물의 하위그룹은 아래 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00009
아릴니트릴 IX의 2-위치의 할로겐(X = Br 또는 Cl)은 디옥산 또는 톨루엔과 같은 용매에서 상승된 온도에서 Pd(OAc)2/잔트포스 또는 xphos와 같은 팔라듐 촉매 시스템 및 과량의 Cs2CO3과 같은 염기를 사용하여 하르트비히-부흐발트 유형 반응에서, 또는 과량의 염기(예를 들어 DIPEA, K2CO3)를 사용하여 DMF, DMA, NMP 등과 같은 극성 용매에서 상승된 온도에서 SnAr 유형 반응(X = F)에서 아민 또는 아닐린으로 전환되어 (조건 I) 치환된 아릴니트릴 X를 제공할 수 있다. 중간체 X의 NH 기는 DCM과 같은 염소화된 무극성 용매에서 주위 또는 상승된 온도에서 이소시아네이트 시약, 예를 들어 트리클로로아세틸 이소시아네이트로 활성화되어 주위 온도에서 MeOH와 같은 극성 용매에서 암모니아를 사용한 고리화 후 아미노피리미돈 XI를 제공할 수 있다 (조건 C).
반응식 3
Figure pct00010
디할라이드 XII(X= Br, I)는 리튬 할로겐 교환에 의해 2-위치에서 THF에서 저온(-78°C)에서 nBuLi로 선택적으로 금속화될 수 있고 (European Journal of Inorganic Chemistry, 2014, 4734) 생성된 유기리튬은 알데하이드와 반응하여 XIII를 제공했다. 표준 산화 시약(예를 들어 MnO2, 데스-마틴 페리오디난)에 의한 케톤으로의 산화는 케톤 XIV을 제공하고 이는 보론산과의 스즈키 커플링에 의해 추가로 유도체화되어 생성물 XV에 R2를 설치할 수 있다. 주위 온도에서 디메톡시에탄 및 강염기(예를 들어 포타슘 터트부톡사이드) 중의 tosMIC과의 반응은 니트릴 XVI를 제공한다. 40°C에서 산성 조건(예를 들어 아세트산 중의 황산 1:4)하의 온화한 가수분해는 카르복스아미드 XVIII를 제공한다. 염기성 조건(소듐 에톡사이드)하에 에탄올에서 티오포스겐을 사용한 고리화는 XIX를 제공하고 이는 알코올 용매(예를 들어 에탄올)에서 아이오도메탄으로 직접 알킬화되어 티오에테르 XX를 제공할 수 있다. 상승된 온도(밀봉된 튜브에서 50°C)에서 암모니아(예를 들어 암모늄 하이드록사이드)와의 반응은 최종 생성물 XXI를 제공했다.
대안적으로 니트릴 XVI는 강한 염기성 조건(예를 들어 소듐 하이드라이드)하에 극성 용매(예를 들어 DMF)에서 XVII(X= Cl)와 적절한 니트릴의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반적 절차
Figure pct00011
여기서 X1은 N이고, X3 은 CR3이고 X는 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 R2, R3 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
일반적 절차 A1: 스즈키-미야우라 유형 크로스 커플링
디옥산/물(비율 4:1, 0.1-0.2 M)에 용해된 2,6-디할로-3-니트릴 피리딘 A에 K2CO3(3 당량)에 이어서 보론산 또는 에스테르(1.5 당량)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 초음파 처리로 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하여 탈기시켰다. Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물(0.05-0.2 당량)을 첨가하고 LCMS가 피리딘 출발 물질 A의 완전한 소모를 나타낼 때까지(0.5 시간 -16 시간) 반응 혼합물 100℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 B는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 A2: SnAr 유형 반응
THF(0.1-0.2 M) 중의 2,6-디할로-3-니트릴 피리딘 A의 용액에 DIPEA(2 당량) 및 2차 아민(1.1 당량)을 첨가했다. LCMS가 피리딘 출발 물질 A의 완전한 소모를 나타낼 때까지(최대 16 시간) 반응물을 주위 또는 상승된 온도에서 교반했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 B는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
Figure pct00012
여기서 X1은 N이고, X3 은 CR3이고, X는 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 R2, R3 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
일반적 절차 B1: 하르트비히-부흐발트 유형 크로스 커플링
디옥산(0.1-0.2 M)에 용해된 2-할로-3-니트릴 피리딘 B에 Cs2CO3(3 당량)에 이어서 아민 또는 아닐린(1.5-3 당량)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 초음파 처리로 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하여 탈기시켰다. Pd(OAc)2(0.1 당량) 및 리간드(잔트포스 또는 xphos, 0.2 당량)를 첨가하고 LCMS가 피리딘 출발 물질 B의 완전한 소모를 나타낼 때까지(0.5 시간 -16 시간) 반응 혼합물을 100℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 C는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 B2: SnAr 유형 반응
NMP(0.1-0.2 M)에 용해된 2-할로-3-니트릴 피리딘 B에 DIPEA 또는 TEA(3 당량) 및 1차 아민(1.2-2 당량)을 첨가했다. LCMS가 피리딘 출발 물질 A의 완전한 소모를 나타낼 때까지(1-8 시간) 반응 혼합물을 100°C 내지 210°C로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 C는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 C: 아미노피리미돈의 형성
Figure pct00013
여기서 X1은 N이고, X3은 CR3이고, R5는 NH2이고 R2, R3 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
DCM 또는 DCE 중의 피리딘 중간체 C의 용액(0.1-0.2 M)에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(2.2 당량)를 첨가하고 LCMS가 피리딘 출발 물질 C의 완전한 소모 및 2,2,2-트리클로로카르바모일 아세트아미드 중간체의 형성을 나타낼 때까지(1-16 시간) 생성된 반응 혼합물을 주위 또는 상승된 온도에서 교반했다. 다음으로, 메탄올 중의 암모니아(7 M, 100-200 당량)를 첨가하고 LCMS가 아미노피리미돈 생성물 IV로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 (1-16 시간) 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 IV는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 G 및 H: 피리딘 합성
Figure pct00014
여기서 X1은 N이고, X3은 CR3이고 R4는 H이고 R2 및 R3은 이전에 정의된 바와 같다.
DMF(0.2-0.4 M) 중의 VII(J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 - 7985의 수정된 절차에 의해 제조됨)의 용액에 2-시아노아세트아미드(3 당량) 및 염기로서 NaOEt(3 당량)를 첨가했다. LCMS가 출발 물질 VII의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (약 16 시간) 생성된 반응 혼합물을 100℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 VIII는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
후속 단계에서, 하이드록시 피리딘 VIII을 POCl3(10-20 당량)에 용해시키고, LCMS가 출발 물질 VIII의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (약 16 시간) 생성된 반응 혼합물을 100℃로 가열했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, EtOAc로 희석하고 여과했다. 유기층을 물로 희석하고 EtOAc로 여러 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 미정제 클로로 피리딘 생성물 B는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 D: 암모니아첨가분해
Figure pct00015
여기서 X1은 N이고, X는 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 X3은 CH이고 R2 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
LCMS가 출발 물질 IIa의 완전한 소모를 나타낼 때까지(약 2 일) NH3 분위기 및 고유 압력하에 디옥산(0.4-0.6 M) 중의 피리딘 IIa의 용액을 100℃로 가열했다. 이후 반응물을 건조 농축했다. 미정제 생성물 V는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 E: 피리딘 합성: 할로겐화
Figure pct00016
여기서 X1은 N이고, X는 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 X3은 CH이고 R2 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
DMF, DCM 또는 CHCl3 중의 아미노 피리딘 V의 용액(0.1-0.2 M)에 NCS 또는 NBS 시약(1.1-1.5 당량)을 첨가하고, LCMS가 출발 물질 V의 완전한 소모를 나타낼 때까지 생성된 반응 혼합물을 어두운 곳에서 주위 온도(NBS의 경우)에서 교반하거나 60℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 VI는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용될 수 있거나 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 F: 역 하르트비히-부흐발트 유형 크로스 커플링
Figure pct00017
여기서 X1은 N이고, X는 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 R2 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
디옥산(0.1-0.2 M)에 용해된 2-아미노-3-니트릴 피리딘 VI에 Cs2CO3(3 당량)에 이어서 할로아렌(1.5-3 당량)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 초음파 처리로 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하여 탈기시켰다. Pd(OAc)2(0.05-0.1 당량) 및 리간드(잔트포스 또는 xphos, 0.1-0.2 당량)를 첨가하고 LCMS가 피리딘 출발 물질 VI의 완전한 소모를 나타낼 때까지(0.5 시간 -16 시간) 반응 혼합물을 100℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 C는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 I1: 하르트비히-부흐발트 유형 크로스 커플링
Figure pct00018
여기서 X1은 CH이고, X는 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로)이고 X3은 CH이고 R2 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다.
디옥산에 용해된 할로아렌 니트릴 XI(0.1-0.2 M)에 Cs2CO3(3 당량)에 이어서 아민 또는 아닐린(1.5-3 당량)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 초음파 처리로 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하여 탈기시켰다. Pd(OAc)2(0.1 당량) 및 리간드(잔트포스 또는 xphos, 0.2 당량)를 첨가하고 LCMS가 출발 물질 XI의 완전한 소모를 나타낼 때까지(0.5 시간 -16 시간) 반응 혼합물을 90-100℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 X는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 I2: SnAr 유형 반응
NMP(0.1-0.2 M)에 용해된 할로아렌 니트릴 XI에 DIPEA 또는 TEA(3 당량) 및 1차 아민(1.2-2 당량)을 첨가했다. LCMS가 출발 물질 XI의 완전한 소모를 나타낼 때까지(1-8 시간) 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하거나 140℃ 내지 210℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 미정제 생성물 X는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 본 발명에 따라 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물(여기서 X1, X3, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법에 관한 것이고, 이는 반응식 4에 나타난 바와 같이, DCM과 같은 염소화된 무극성 용매에서 주위 또는 상승된 온도에서 이소시아네이트 시약, 예를 들어 트리클로로아세틸 이소시아네이트로 활성화시키고 이어서 주위 온도에서 MeOH와 같은 극성 용매에서 암모니아를 첨가함으로써 화학식 (Ia')의 화합물을 고리화하여 화학식 (I')의 화합물을 얻는 것을 포함한다 (조건 C).
반응식 4
Figure pct00019
화합물은 아래에 주어진 테스트에 따라 조사되었다.
Mat2A 활성의 결정
Mat2A 억제의 측정은 384 웰 포맷 흡광도 기반 분석에서 수행된다.
재조합 인간 Mat2a(12.5 nM) 및 DMSO 중의 연속 희석 화합물(10 μM 내지 508 pM의 농도 범위) 또는 대조군(DMSO)을 15 분 동안 실온(RT)에서 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 50mM MgCl2, 0.01% Tween 20 및 10 mM DTT를 포함하는 분석 버퍼에서 인큐베이션한다. 반응은 각각 100 μM의 최종 농도로, 조합된 기질 ATP 및 메티오닌의 첨가에 의해 개시된다. 최종 분석 조건은 12.5 nM Mat2A, 100 μM ATP 및 메티오닌 기질 및 2% DMSO이다. 실온에서 120 분의 인큐베이션 후, Biomol Green을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 흡광도 신호는 실온에서 30 분의 평형 후 멀티플레이트 판독기(BMG Pherastar 판독기 또는 등가물)로 λ=635 nm에서 측정된다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
실험 부분
다음의 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반
분석 방법
HPLC (방법 LCMS_fastgradient)
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2.1x30 mm, 1.8μm, Part.no. 959731-902
용매 A: 물 0.01% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴(MeCN)
구배:
Figure pct00025
약어
다음 약어가 실험 부분에서 사용되었다:
Ar = 아르곤;
nBuLi = n-부틸 리튬;
DCM = 디클로로메탄;
DIPEA = 디이소프로필에틸아민;
DMSO = 디메틸설폭사이드;
DMF = 디메틸포름아미드;
EtOH = 에탄올;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
HCl = 염산;
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;
LDA = 리튬 디이소프로필아미드;
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드;
mCPBA = 메타클로로퍼벤조산;
MOM = 메톡시메틸;
NMP = N-메틸-2-피롤리돈;
SEM = [2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸] 아세탈;
TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트;
THF = 테트라하이드로푸란;
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥실;
TBAF = 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드TLC = 박층 크로마토그래피;
출발 물질
기본 화학물질 및 용매는 구입하여 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다. 일부 중간체는 상용으로 입수 가능하거나, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
중간체
중간체 1: 6-사이클로프로필-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
Figure pct00026
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 o-톨루이딘(CAS [95-35-4])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 250.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 2: 6-사이클로프로필-2-((2-메톡시페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00027
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 o-아니시딘(CAS [90-04-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 266.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 3: 6-(tert-부틸)-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
Figure pct00028
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 6-(tert-부틸)-2-클로로니코티노니트릴(CAS [4138-20-9])로부터 o-톨루이딘(CAS [95-35-4])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 266.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 4: 2-((2-메톡시페닐)아미노)-6-페닐니코티노니트릴
Figure pct00029
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-페닐니코티노니트릴(CAS [43083-14-3])로부터 o-아니시딘(CAS [90-04-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 302.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 5: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
Figure pct00030
단계 1: 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코티노니트릴
80℃에서 염기로서 DIPEA를 사용하여 2,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [40381-90-6]) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS [288315-03-7])의 반응에 의해 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코티노니트릴([M+H]+ 230.0)을 제조했다 (일반적 절차 A2).
단계 2: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코티노니트릴로부터 o-톨루이딘(CAS [95-35-4])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 301.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 6: 6-사이클로프로필-2-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00031
염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 120℃에서 테트라하이드로푸란-3-아민(CAS [88675-24-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 230.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 7: 6-사이클로프로필-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00032
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 251.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 8: 4-사이클로프로필-2-(2-메틸아닐리노)벤조니트릴
Figure pct00033
톨루엔에서 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 DPPF 및 염기로서 KOtBu를 사용하여 2-브로모-4-사이클로프로필벤조니트릴(CAS [1237130-18-5])로부터 120℃에서 o-톨루이딘(CAS [95-35-4])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 249.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 9: 6-사이클로프로필-2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00034
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 o-아니시딘(CAS [90-04-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 267.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 10: 6-사이클로프로필-5-플루오로-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00035
단계 1: 2-클로로-6-사이클로프로필-5-플루오로니코티노니트릴
촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 및 염기로서 K2CO3을 사용하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(CAS [82671-02-1]) 및 사이클로프로필보론산(CAS [411235-57-9])의 반응에 의해 2-클로로-6-사이클로프로필-5-플루오로니코티노니트릴([M+H]+ 197.0)을 제조했다 (일반적 절차 A1).
단계 2: 6-사이클로프로필-5-플루오로-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필-5-플루오로니코티노니트릴로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 269.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 11: 3-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)피콜리노니트릴
Figure pct00036
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-시아노피리딘(CAS [42242-11-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 262.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 12: 6-사이클로프로필-2-(옥산-3-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00037
염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 200℃에서 테트라하이드로-2H-피란-3-아민과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 13: 6-사이클로프로필-2-[1-(옥솔란-3-일)에틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00038
210℃/MW에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 1-(테트라하이드로푸란-3-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(CAS [1803592-17-7])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 258.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 14: 6-사이클로프로필-2-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00039
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-플루오로-2-메톡시아닐린(CAS [437-83-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 284.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 15: 2-((3-시아노-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00040
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-메틸벤조니트릴(CAS [69022-35-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 275.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 16: 2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-6-프로판-2-일피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00041
톨루엔에서 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 DPPF 및 염기로서 KOtBu를 사용하여 2-클로로-6-이소프로필니코티노니트릴(CAS [108244-44-6])로부터 120℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 253.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 17: 6-사이클로프로필-2-((2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노) 니코티노니트릴
Figure pct00042
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-메틸벤조니트릴(CAS [69022-35-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 278.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 18: 5-클로로-6-사이클로프로필-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00043
단계 1: 2,5-디클로로-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 및 염기로서 K2CO3을 사용하여 2,5,6-트리클로로니코티노니트릴(CAS [40381-92-8]) 및 사이클로프로필보론산(CAS [411235-57-9])의 반응에 의해 2,5-디클로로-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴([M+H]+ 213.1)을 제조했다 (일반적 절차 A1).
단계 2: 5-클로로-6-사이클로프로필-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2,5-디클로로-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 285.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 19: 2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00044
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴(CAS [725718-10-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 291.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 20: 2-((3-시아노-2-에톡시페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00045
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-에톡시벤조니트릴(CAS [1823514-97-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 305.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 21: 6-사이클로프로필-2-(1-테트라하이드로푸란-2-일에틸아미노)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00046
210℃/MW에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 1-(테트라하이드로푸란-2-일)에탄아민(CAS [92071-57-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 258.4)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 22: 2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-(옥세탄-3-일)벤조니트릴
Figure pct00047
단계 1: 2-클로로-4-(옥세탄-3-일)벤조니트릴
2-프로판올(2 mL) 중의 (3-클로로-4-시아노페닐)보론산(197 mg, 1.09 mmol) 및 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 THF 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 2M(544 μL, 1.09 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기하고 3-아이오도옥세탄(47 μL, 0.54 mmol) 및 니켈(II) 아이오다이드(10 mg, 0.03 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 교반한 후, 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(16 mg, 14%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 192.9)
단계 2: 2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-(옥세탄-3-일)벤조니트릴
디옥산에서 촉매로서 Pd2(dba)3, 리간드로서 잔트포스 및 염기로서 Cs2CO3을 사용하여 2-클로로-4-(옥세탄-3-일)벤조니트릴로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 266.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 23: 6-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00048
단계 1: 2-하이드록시-6-(2-메틸사이클로프로필)니코티노니트릴
염기로서 NaOMe를 사용하여 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온(J. Med. Chem. 2011, 54, 7974-7985의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드(CAS [107-91-5])의 반응에 의해 2-하이드록시-6-(2-메틸사이클로프로필)니코티노니트릴([M+H]+ 175.0)을 제조했다 (일반적 절차 G 및 H).
단계 2: 2-클로로-6-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)니코티노니트릴
2-클로로-6-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)니코티노니트릴([M+H]+ 193.1)을 2-하이드록시-6-(2-메틸사이클로프로필)니코티노니트릴과 POCl3의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G 및 H).
단계 3: 6-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)니코티노니트릴로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 265.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 24: 6-사이클로프로필-2-[[(1SR,2RS)-2-트리에틸실릴옥시사이클로펜틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00049
단계 1: 6-사이클로프로필-2-(((1SR,2RS)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)니코티노니트릴
210℃/MW에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (1SR,2RS)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(CAS [137254-03-6])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
단계 2: 6-사이클로프로필-2-[[(1SR,2RS)-2-트리에틸실릴옥시사이클로펜틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
DCE(2 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-(((1SR,2RS)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)니코티노니트릴(79 mg, 325 μmol)의 용액에 DIPEA(57 μl, 325 μmol), 클로로트리에틸실란(60 μl, 357 μmol) 및 DMAP(48 mg, 390 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 다음 단계를 6-사이클로프로필-2-[[(1SR,2RS)-2-트리에틸실릴옥시사이클로펜틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 중간체의 분리 없이 직접 수행했다. ([M+H]+ 358.5)
중간체 25: 6-사이클로프로필-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00050
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-플루오로-2-메틸아닐린(CAS [443-86-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 268.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 26: 6-사이클로프로필-2-[[(3R)-옥산-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00051
210℃/MW에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드(CAS [1315500-31-2])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 27: 6-사이클로프로필-2-[[(3S)-옥산-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00052
210℃/MW에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드(CAS [1071829-81-6])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 28: 6-사이클로프로필-2-((4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00053
120℃에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 4-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(CAS [1527863-66-6])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.1)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 29: 2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00054
톨루엔에서 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 DPPF 및 염기로서 KOtBu를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(CAS [35764-15-9])로부터 120℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 278.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 30: 6-사이클로프로필-2-[[(2SR,3RS)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00055
단계 1: (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트
-78℃에서 THF(40 ml) 중의 2-메틸디하이드로푸란-3(2H)-온(967 μl, 10.0 mmol)의 무색 용액에 L-셀렉트라이드(THF 중의 1M, 13 ml, 13.0 mmol)를 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, NaOH 1M을 첨가하고 혼합물이 실온으로 가온되도록 했다. 수성상을 DCM으로 세척한 후 이를 조심스럽게 진공에서 농축했다. 남아 있는 반고체를 DCM/MeOH 9:1에 현탁시키고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, DCM에 재현탁시키고 Dicalite 상에서 여과하고 농축하여 직접 사용되는 미정제 (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-올을 얻었다. 0℃에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(853 mg, 4.47 mmol)를 DCM(16 ml) 중의 (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-올(457 mg, 4.5 mmol) 및 TEA(1.25 ml, 9.0 mmol)의 용액에 첨가했고 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 2 회 세척했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(374 mg, 33%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8-7.8 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H, J=0.6, 8.5 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H, J=2.0, 3.7, 5.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.86 (dq, 1H, J=3.7, 6.3 Hz), 3.72 (dt, 1H, J=5.4, 8.7 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.0-2.3 (m, 2H), 1.20 (d, 3H, J=6.2 Hz))
단계 2: (2SR,3RS)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 아세테이트
DMF(2 ml) 중의 (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(374 mg, 1.46 mmol)의 용액에 소듐 아지드(285 mg, 4.38 mmol)를 첨가했다. TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 80℃로 72 시간 동안 가열했다. 반응물을 Et2O로 희석하고 최소량을 물로 두 번 세척했다. 20 ml의 MeOH를 혼합물에 첨가하고 600 mbar(40℃)에서 Et2O를 대부분 증발시켰다. 메탄올 용액을 아세트산(418 μl, 7.3 mmol)으로 산성화하고 10% Pd-C(16 mg, 146 μmol)를 첨가하고 혼합물을 H2 분위기(풍선)하에 두고 TLC 및 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 (2SR,3RS)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 아세테이트(224 mg, 91%)를 무색 검으로 얻었다. ([M+H]+ 102.1)
단계 3: 6-사이클로프로필-2-[[(2SR,3RS)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 210℃에서 NMP 중의 (2SR,3RS)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 아세테이트와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 31: 4-사이클로프로필옥시-2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]벤조니트릴
Figure pct00056
디옥산에서 촉매로서 Pd2(dba)3, 리간드로서 잔트포스 및 염기로서 Cs2CO3을 사용하여 2-브로모-4-사이클로프로폭시벤조니트릴(CAS [1237130-18-5])로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 266.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 32: 2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure pct00057
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(CAS [386704-06-9])로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 279.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 33: 6-사이클로프로필-2-[[rac-(1S)-3-트리에틸실릴옥시사이클로펜틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00058
단계 1: 6-사이클로프로필-2-[[3-하이드록시사이클로펜틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
210℃에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노사이클로펜탄-1-올(CAS [1279032-31-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
단계 2: 6-사이클로프로필-2-[[rac-(1S)-3-트리에틸실릴옥시사이클로펜틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
DCE(1.3 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)니코티노니트릴(50 mg, 205 μmol)의 용액에 TEA(286 μl, 2.05 mmol), 클로로트리에틸실란(55.2 μl, 329 μmol) 및 DMAP(30 mg, 247 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 DCM으로 희석하고 물로 2 회 세척했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(74 mg, 100%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 358.4)
중간체 34: 4-(디플루오로메톡시)-2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]벤조니트릴
Figure pct00059
디옥산에서 촉매로서 Pd2(dba)3, 리간드로서 잔트포스 및 염기로서 Cs2CO3을 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1261818-72-7])로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 276.3)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 35: 4-(디플루오로메틸)-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00060
단계 1: 2-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조니트릴
DCM(5 ml) 중의 2-브로모-4-포르밀벤조니트릴(218 mg, 1.04 mmol)의 용액에 실온에서 DCM(302 μl, 2.28 mmol) 중의 1 M DAST를 첨가했다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액(3mL)으로 퀀칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 2-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조니트릴(202 mg 80 % 수율)을 갈색 오일로 얻었다. (1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 6.90 - 7.37 (m, 1 H))
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
디옥산에서 촉매로서 Pd2(dba)3, 리간드로서 잔트포스 및 염기로서 Cs2CO3를 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조니트릴(CAS [1261580-17-9])로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 260.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 36: 6-[(1RS,2SR)-2-플루오로사이클로프로필]-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00061
단계 1: 6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)-2-하이드록시니코티노니트릴
염기로서 NaOMe를 사용하여 3-(디메틸아미노)-1-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온(J. Med. Chem. 2011, 54, 7974 - 7985의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드(CAS [107-91-5])의 반응에 의해 6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)-2-하이드록시니코티노니트릴([M+H]+ 179.0)을 제조했다 (일반적 절차 G 및 H).
단계 2: 2-클로로-6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)니코티노니트릴
2-클로로-6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)니코티노니트릴(1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8-7.9 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J=1.6 Hz), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H))을 6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)-2-하이드록시니코티노니트릴과 POCl3의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G 및 H).
단계 3: 6-[(1RS,2SR)-2-플루오로사이클로프로필]-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)니코티노니트릴로부터 80℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 269.0)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 37: 2-사이클로프로필-6-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00062
단계 1: 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴
일반적 절차 D를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 160.1)을 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 제조했다.
단계 2: 2-아미노-5-브로모-6-사이클로프로필니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 238.0)을 CHCl3에서 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴 및 NBS로부터 제조했다 (일반적 절차 E).
단계 3: 2-아미노-6-사이클로프로필피리딘-3,5-디카르보니트릴
DMF(0.5 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-6-사이클로프로필니코티노니트릴(21 mg, 0.088 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(11 mg, 0.088 mmol) 및 Pd(PPh3)4(3 mg, 0.0026 mmol)를 첨가했다. 반응물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 1 시간 동안 가열한 후 추가 부분의 Zn(CN)2(11 mg, 0.088 mmol) 및 Pd(PPh3)4(10 mg, 0.0088 mmol)를 첨가했다. 반응물을 추가 30 분 동안 마이크로웨이브에서 150℃에서 교반되도록 했다. 반응물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축했다. 2-아미노-6-사이클로프로필피리딘-3,5-디카르보니트릴을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-6-사이클로프로필피리딘-3,5-디카르보니트릴을 백색 고체(12 mg, 74%)로 얻었다. ([M+H]+ 185.2)
단계 4: 2-사이클로프로필-6-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필피리딘-3,5-디카르보니트릴로부터 3-브로모-2-메틸피리딘(CAS [38749-79-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 276.3)을 제조했다 (일반적 절차 F).
중간체 38: 2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00063
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-(프로판-2-일)피리딘-3-카르보니트릴(CAS [108244-44-6])로부터 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴(CAS [725718-10-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 291.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 39: 4-메톡시-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00064
톨루엔에서 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 DPPF 및 염기로서 KOtBu를 사용하여 2-브로모-4-메톡시벤조니트릴(CAS [140860-51-1])로부터 120℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 240.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 40: 2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
Figure pct00065
디옥산에서 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 잔트포스 및 염기로서 Cs2CO3를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1214334-83-4])로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 294.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 41: 6-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00066
단계 1: 2-클로로-6-(2,3-디하이드로푸란-4-일)피리딘-3-카르보니트릴
80℃에서 촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 및 염기로서 K2CO3을 사용하여 2,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [40381-90-6]) 및 2-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(CAS [1046812-03-6])의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 207.1)을 제조했다 (일반적 절차 A1).
단계 2: 6-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(4,5-디하이드로푸란-3-일)니코티노니트릴로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 279.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 42: 6-사이클로프로필-2-((4-메틸피리미딘-5-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00067
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 5-아미노-4-메틸피리미딘(CAS [3438-61-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 252.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 43: 6-사이클로프로필-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00068
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(CAS [106877-32-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 305.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 44: 6-사이클로프로필-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00069
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민(CAS [1192-21-8])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 240.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 45: 4-사이클로프로필-2-((2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00070
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-사이클로프로필벤조니트릴(CAS [1237130-18-5])로부터 100℃에서 2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민(CAS [61090-37-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 277.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 46: (R)-2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00071
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(CAS [35764-15-9])로부터 90℃에서 (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드(CAS [1315500-31-2])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 271.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 47: 6-사이클로프로필-2-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00072
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-4-메틸피리딘(CAS [3430-27-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 251.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 48: 4-에틸-2-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00073
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-에틸벤조니트릴(CAS [38678-87-4])로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 238.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 49: 6-[(1SR,2RS)-2-플루오로사이클로프로필]-2-[[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00074
단계 1: 6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)-2-하이드록시니코티노니트릴
염기로서 NaOMe를 사용하여 3-(디메틸아미노)-1-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온(J. Med. Chem. 2011, 54, 7974-7985의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드(CAS [107-91-5])의 반응에 의해 6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)-2-하이드록시니코티노니트릴([M+H]+ 179.0)을 제조했다 (일반적 절차 G 및 H).
단계 2: 2-클로로-6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)니코티노니트릴
2-클로로-6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)니코티노니트릴(1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8-7.9 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J=1.6 Hz), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H))을 6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)-2-하이드록시니코티노니트릴과 POCl3의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G 및 H).
단계 3: 6-[(1SR,2RS)-2-플루오로사이클로프로필]-2-[[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-((트랜스)-2-플루오로사이클로프로필)니코티노니트릴로부터 80℃에서 (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드(CAS [1315500-31-2])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 260.0)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 50: 6-사이클로프로필-2-[(4-메틸옥사졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00075
단계 1: tert-부틸 N-(3-시아노-6-사이클로프로필-2-피리딜)-N-(4-메틸옥사졸-5-일)카르바메이트
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 80℃에서 tert-부틸 N-(4-메틸옥사졸-5-일)카르바메이트(CAS [3403-45-0])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 341.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 6-사이클로프로필-2-[(4-메틸옥사졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
TFA : DCM =1:1(3.0 mL) 중의 tert-부틸 N-(3-시아노-6-사이클로프로필-2-피리딜)-N-(4-메틸옥사졸-5-일)카르바메이트(50 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3을 첨가했다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하고 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 6-사이클로프로필-2-[(4-메틸옥사졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(40 mg 108%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 241.1)
중간체 51: 6-사이클로프로필-2-[(4-메틸티아졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00076
단계 1: tert-부틸 N-(4-메틸티아졸-5-일)카르바메이트
tBuOH(15 mL) 중의 4-메틸티아졸-5-카르복실산(600 mg, 4.19 mmol)의 용액에 TEA(2.34 mL, 16.76 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(1.73 g, 6.29 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 15 분 동안 교반한 다음 80℃로 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 N-(4-메틸티아졸-5-일)카르바메이트(400 mg, 44%)를 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 215.1)
단계 2: 4-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-메틸티아졸-5-일)카르바메이트(400 mg, 1.87 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중의 4 M, 2.0 mL, 8 mmol)을 첨가했다. TCL 및 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 반응물을 25℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 4-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드(200 mg, 71%)를 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 115.1)
단계 3: 6-사이클로프로필-2-[(4-메틸티아졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 100℃에서 4-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 256.9)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 52: 6-사이클로프로필-4-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
Figure pct00077
단계 1: 4-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴
90℃에서 촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 및 염기로서 K2CO3을 사용하여 4,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [166526-03-0]) 및 사이클로프로필보론산(CAS [411235-57-9])의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 179.1)을 제조했다 (일반적 절차 A1와 유사).
단계 2: 6-사이클로프로필-4-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 4-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 100℃에서 o-톨루이딘(CAS [95-35-4])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 250.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1과 유사).
중간체 53: 6-사이클로부틸-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00078
단계 1: 2-클로로-6-사이클로부틸-피리딘-3-카르보니트릴
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 DME(30 mL) 중의 브로모사이클로부탄(1171 mg, 8.67 mmol), 2,6-디클로로니코티노니트릴(1000 mg, 5.78 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (65 mg, 0.060 mmol), NiCl2·dtbbpy(12 mg, 0.030 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(1437 mg, 5.78 mmol) 및 Na2CO3(1225 mg, 11.56 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고 냉각 팬이 있는 34W 청색 LED 램프 (7 cm 거리)로 조사하여, 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지시켰다. 에틸 아세테이트(30 mL) 및 염수(20 mL)를 첨가하고 층을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 역상 분취용-HPLC에 의한 정제는 2-클로로-6-사이클로부틸-피리딘-3-카르보니트릴(100 mg 9%)을 백색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 193.0)
단계 2: 사이클로부틸-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로부틸-피리딘-3-카르보니트릴로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 265.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 54: 2-[(2-메톡시-3-피리딜)아미노]-6-테트라하이드로피란-2-일-피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00079
단계 1: 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카르보니트릴
80℃에서 촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 및 염기로서 K2CO3을 사용하여 2,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [40381-90-6]) 및 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(CAS [1025707-93-0])의 반응에 의해 표제 화합물(1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H))을 제조했다 (일반적 절차 A1).
단계 2: 6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-2-[(2-메톡시-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카르보니트릴로부터 80℃에서 o-아니시딘(CAS [90-04-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 309.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 3: 2-[(2-메톡시-3-피리딜)아미노]-6-테트라하이드로피란-2-일-피리딘-3-카르보니트릴
THF(120 mL) 중의 6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-2-[(2-메톡시-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(600 mg, 1.95 mmol) 및 10% Pd/C(1.95 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 H2 풍선하에 교반한 후 이를 여과하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 2-[(2-메톡시-3-피리딜)아미노]-6-테트라하이드로피란-2-일-피리딘-3-카르보니트릴(150 mg 25%)을 백색 고체로 얻었다. (1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.9, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 2.3, 11.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.95 (br dd, J = 2.6, 13.1 Hz, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (br s, 1H))
중간체 55: 6-사이클로펜틸-2-[(4-메틸피리미딘-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00080
단계 1: 2-클로로-6-(사이클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
80℃에서 촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 및 염기로서 K2CO3를 사용하여 2,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [40381-90-6]) 및 1-사이클로펜테닐 보론산 피나콜 에스테르(CAS [287944-10-9])의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 205.0)을 제조했다 (일반적 절차 A1).
단계 2: 6-(사이클로펜텐-1-일)-2-[(4-메틸피리미딘-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(사이클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르보니트릴로부터 80℃에서 5-아미노-4-메틸피리미딘(CAS [3438-61-7])과의 반응에 의해 표제 화합물(1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 9.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 5H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (s, 7H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 8H))을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 3: 6-사이클로펜틸-2-[(4-메틸피리미딘-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
THF(70 mL) 중의 6-(사이클로펜텐-1-일)-2-[(4-메틸피리미딘-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(350 mg, 1.26 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.26 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 H2 분위기(풍선)하에 교반한 후 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 6-사이클로펜틸-2-[(4-메틸피리미딘-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(480 mg, 정량적)을 백색 고체로 얻었다. (M+H]+ 280.0)
중간체 56: 6-사이클로펜틸-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00081
단계 1: 2-클로로-6-(사이클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
80℃에서 촉매로서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 및 염기로서 K2CO3를 사용하여 2,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [40381-90-6]) 및 1-사이클로펜테닐 보론산 피나콜 에스테르(CAS [287944-10-9])의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 205.0)을 제조했다 (일반적 절차 A1).
단계 2: 6-(사이클로펜텐-1-일)-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(사이클로펜텐-1-일)피리딘-3-카르보니트릴로부터 80℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 277.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 3: 6-사이클로펜틸-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
THF(26 mL) 중의 6-(사이클로펜텐-1-일)-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(130.0 mg, 0.470 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.26 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 H2 풍선하에 교반한 후 여과하고 감압하에 농축하여 6-사이클로펜틸-2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 100% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 279.2)
중간체 57: 6-(3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일)-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00082
단계 1: 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴
THF(50 mL) 및 ACN(50 mL) 중의 2,6-디클로로니코티노니트릴(800 mg, 4.62 mmol)의 용액에 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(618 mg, 4.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.42 mL, 13.87 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반한 후 이를 진공에서 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴(600 mg, 50%)을 황색 고체로 얻었다. (1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7.93 - 7.71 (m, 2H), 6.72 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.35 (m, 6H))
단계 2: 6-(3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일)-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴로부터 100℃에서 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민(CAS [1192-21-8])과의 반응에 의해 표제 화합물(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.38 (br s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 6.23 - 6.10 (m, 1H), 5.96 - 5.55 (m, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.08 - 2.76 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 2H))을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 58: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]벤조니트릴
Figure pct00083
단계 1: 2-브로모-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조니트릴
DCM(2 ml) 중의 4-아세틸-2-브로모벤조니트릴(50 mg, 223 μmol, CAS [93273-63-3])의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 용액(디에틸 에테르 중의 3 M, 89 μl, 268 μmol)을 첨가했다. 45 분 후 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조니트릴(37 mg, 68%)을 황색 점성 오일로 얻었다. ([GCMS: M]+ 239.0)
단계 2: 2-브로모-4-(2-플루오로프로판-2-일)벤조니트릴
-70℃에서 DCM(1 ml) 중의 2-브로모-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조니트릴(36 mg, 150 μmol)의 용액에 DAST(23.8 μl, 180 μmol)를 첨가했다. 빙욕을 제거하고 2 시간 후 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-(2-플루오로프로판-2-일)벤조니트릴(20 mg, 54%)을 황색 점성 오일로 수득했다. ([GCMS: M]+ 241.0)
단계 3: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]벤조니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(2-플루오로프로판-2-일)벤조니트릴로부터 100℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 59: 2-플루오로-6-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00084
실온에서 용매로서 NMP, 염기로서 KOtBu를 사용하여 2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(CAS [1803828-56-9])로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 296.2)을 제조했다 (일반적 절차 I2).
중간체 60: 6-사이클로프로필-2-((4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00085
단계 1: tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
-35℃에서 건조 THF(20 ml) 중의 tert-부틸 (2-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(500 mg, 2.23 mmol) 및 TMEDA(518 mg, 4.46 mmol)의 용액에 nBuLi(헥산 중의 1.6 M, 5.57 ml, 8.92 mmol)을 주사기를 통해 적가했다. -20℃에 도달한 후, 혼합물을 2 시간 동안 -20℃에서 교반하고, -35℃로 다시 냉각하고 N-플루오로벤젠설폰이미드의 용액(THF 중의 1 M, 2.45 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물이 -20℃에 도달하도록 하고 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(232 mg, 43%)를 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 243.2).
단계 2: 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민
tert-부틸 (4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(230 mg, 949 μmol)를 HCl(디옥산 중의 4 M, 13 ml, 52.2 mmol)에 용해시키고 20 시간 동안 실온에서 교반한 후 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭하고 EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 표제 생성물(130 mg, 91%)을 얻었다. (1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (dd, 1H, J=5.7, 8.0 Hz), 6.65 (dd, 1H, J=5.7, 9.4 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H)).
단계 3: 6-사이클로프로필-2-((4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 285.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 61: 6-사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00086
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 5-아미노-1-에틸피라졸(CAS [3528-58-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 254.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 62: 6-클로로-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
Figure pct00087
단계 1: 6-클로로-2-(o-톨릴아미노)니코틴아미드
2,6-디클로로니코틴아미드(1.03 g, 5.39 mmol), o-톨루이딘(867 mg, 8.09 mmol) 및 DIPEA(4.71 ml, 27 mmol)를 NMP(10 ml)에 용해시키고 140℃로 100 시간 동안 가열했다. 미정제 혼합물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 층을 분리하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 -클로로-2-(o-톨릴아미노)니코틴아미드(1.00 g, 68%)를 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 262.2)
단계 2: 6-클로로-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴
0℃에서 아세토니트릴(1 ml) 중의 6-클로로-2-(o-톨릴아미노)니코틴아미드(19 mg, 74.5 μmol) 및 피리딘(48.2 μl, 596 μmol)의 용액에 POCl3(28 μl, 298 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, 1M NaOH를 사용하여 pH 10까지 염기성화하고 EtOAc로 추출했다. 층을 분리하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-(o-톨릴아미노)니코티노니트릴(14 mg, 73%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 244.2)
중간체 63: 6-사이클로프로필-2-((2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00088
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2,3-디하이드로벤조푸란-7-아민(CAS [13414-56-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 278.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 64: 2-((2-클로로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00089
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로아닐린(CAS [95-51-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 65: 5-클로로-2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00090
단계 1: 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴
일반적 절차 D를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 160.1)을 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 제조했다.
단계 2: 2-아미노-5-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 194.0)을 80℃에서 MeCN에서 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴 및 NCS로부터 제조했다 (일반적 절차 E).
단계 3: 5-클로로-2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-5-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 3-브로모-2-메톡시벤조니트릴(CAS [874472-98-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 325.2)을 제조했다 (일반적 절차 F).
중간체 66: 5-클로로-6-사이클로프로필-2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00091
단계 1: 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴
일반적 절차 D를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 160.1)을 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 제조했다.
단계 2: 2-아미노-5-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 194.0)을 80℃에서 MeCN에서 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴 및 NCS로부터 제조했다 (일반적 절차 E).
단계 3: 5-클로로-6-사이클로프로필-2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-5-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 3-브로모-2-메톡시피리딘(CAS [13472-59-8])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 301.2)을 제조했다 (일반적 절차 F).
중간체 67: 6-사이클로프로필-2-(4-플루오로-2-메틸아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00092
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 4-플루오로-2-메틸아닐린(CAS [452-71-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 268.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 68: 6-사이클로프로필-2-((3-에틸페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00093
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-에틸아닐린(CAS [587-02-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 264.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 69: 6-사이클로프로필-2-(m-톨릴아미노)니코티노니트릴
Figure pct00094
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-메틸아닐린(CAS [108-44-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 250.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 70: 6-사이클로프로필-2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00095
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3,5-디플루오로아닐린(CAS [372-39-4])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 272.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 71: 6-사이클로프로필-2-((3-메톡시페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00096
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 m-아니시딘(CAS [536-90-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 266.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 72: 6-사이클로프로필-2-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00097
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-아미노-6-메톡시피리딘(CAS [17920-35-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 267.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 73: 6-사이클로프로필-2-(2,3-디플루오로아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00098
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2,3-디플루오로아닐린(CAS [4519-40-8])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 272.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 74: 6-사이클로프로필-2-(페닐아미노)니코티노니트릴
Figure pct00099
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 아닐린(CAS [62-53-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 236.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 75: 6-사이클로프로필-2-(1-옥사졸-5-일에틸아미노)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00100
단계 1: (R)-2-메틸-N-((R)-1-(옥사졸-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드
THF(3 ml) 중의 1-(옥사졸-5-일)에탄-1-온(150 mg, 1.35 mmol, CAS [1263378-07-9])의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(180 mg, 1.49 mmol)에 이어서 티타늄 에톡사이드(1.15 g, 4.05 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 2 시간 동안 가열한 후 -15℃로 냉각했다. NaBH4(61.3 mg, 1.62 mmol)를 -15℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 이 온도에서 교반했다. 반응물을 1N HCl로 약 pH 5까지 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-메틸-N-((R)-1-(옥사졸-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(156 mg, 53%)를 밝은 황색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 217.2)
단계 2: (R)-1-(옥사졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
(R)-2-메틸-N-((R)-1-(옥사졸-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(150 mg, 693 μmol)를 MeOH(3 ml)에 용해시키고 HCl(디옥산 중 4M, 347 μl, 1.39 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 Et2O에 현탁시키고 유기층을 제거했다. 남아 있는 고체를 감압하에 진공시켜 (R)-1-(옥사졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(84 mg, 81%)를 황색 검으로 얻었다. ([M+H]+ 113.1)
단계 : 6-사이클로프로필-2-(1-옥사졸-5-일에틸아미노)피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (R)-1-(옥사졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 255.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 76: 3-((2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00101
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(CAS [35764-15-9])로부터 3-아미노-2-메틸벤조니트릴(CAS [69022-35-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 300.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 77: 2-((3-시아노-2-메틸페닐)아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure pct00102
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(CAS [386704-06-9])로부터 3-아미노-2-메틸벤조니트릴(CAS [69022-35-1])과의 반응에 의해 표제 화합물([M-H] 301.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 78: 6-사이클로프로필-2-((2,6-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00103
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2,6-디플루오로아닐린(CAS [5509-65-9])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 272.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 79: 6-사이클로프로필-2-((2-플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00104
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-플루오로아닐린(CAS [348-54-9])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 254.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 80: 6-사이클로프로필-2-((3-플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00105
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-플루오로아닐린(CAS [372-19-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 254.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 81: 6-사이클로프로필-2-[1-(옥세탄-3-일)에틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00106
135℃/마이크로웨이브에서 용매로서 NMP, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 1-(옥세탄-3-일)에탄-1-아민(CAS [1544892-89-8])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 82: 6-사이클로프로필-2-((1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00107
135℃에서 용매로서 NMP, 염기로서 TEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민(CAS [40154-81-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 265.5)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 83: 2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조니트릴
Figure pct00108
단계 1: 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조니트릴
NMP(15 mL) 중의 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조니트릴(1.0 g, 3.64 mmol)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(1.4 g, 7.27 mmol) 및 코퍼(I) 아이오다이드(0.02 g, 0.730 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소로 3 회 퍼징하고 질소 분위기하에 80℃에서 16 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조니트릴(580 mg, 49%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 264.0)
단계 2: 2-[(2-메틸-3-피리딜)아미노]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조니트릴로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 292.0)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 84: 6-사이클로프로필-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00109
150℃/마이크로웨이브에서 용매로서 DMA, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(CAS [38041-19-9])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 85: 2-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
Figure pct00110
단계 1: 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴
일반적 절차 D를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 160.1)을 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 제조했다.
단계 2: 2-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 2-클로로-3-아이오도피리딘(CAS [78607-36-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 271.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
중간체 86: 4-사이클로프로필-2-[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]벤조니트릴
Figure pct00111
톨루엔에서 촉매로서 Pd(OAc)2, 리간드로서 DPPF 및 염기로서 KOtBu를 사용하여 2-브로모-4-사이클로프로필벤조니트릴(CAS [1237130-18-5])로부터 120℃에서 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 250.2)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 87: 2-클로로-6-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00112
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(CAS [157021-61-9])로부터 3-아미노-2-메틸피리딘(CAS [3430-10-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 312.1)을 제조했다 (일반적 절차 I1).
중간체 88: 6-사이클로프로필-2-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00113
단계 1: 메틸 1-(알릴옥시)사이클로프로판-1-카르복실레이트
0℃에서 THF(220 ml) 중의 메틸 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복실레이트(10 g, 86.1 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60 % 분산액, 4.13 g, 103 mmol)를 30 분에 걸쳐 일부분씩 첨가했다. 생성된 황색 반응 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후 THF(50 ml) 중의 알릴 브로마이드(9.69 ml, 112 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이를 빙욕에서 냉각하고 포화 NH4Cl로 퀀칭한 후 물을 첨가하고 t-BME로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 20°C에서/100 mbar에서 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 진공 증류(짧은 Vigreux-컬럼)로 정제하여 메틸 1-(알릴옥시)사이클로프로판-1-카르복실레이트(6.25 g, 44%, bp: 79-82°C/12 mbar)를 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 157.1)
단계 2: 1-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드
0℃에서 DCM(63 ml) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.56 g, 67.2 mmol)의 현탁액에 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 AlMe3(톨루엔 중의 2 M, 33.6 ml, 67.2 mmol)을 45 분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후 DCM(32 ml) 중의 메틸 1-(알릴옥시)사이클로프로판-1-카르복실레이트(5.25 g, 33.6 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하고 빙욕에서 냉각하여 물(60 mL)로 조심스럽게 퀀칭했다. HCl(물 중의 4 M, ~50 mL)을 첨가하고 반응물을 20 분 동안 교반했다. 반응물을 DCM으로 희석했다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 20°C에서 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(2.81 g, 45%)를 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 186.1)
단계 3: 1-(1-(알릴옥시)사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온
-75℃에서 THF(60 ml) 중의 1-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(3.11 g, 16.8 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M, 35.3 ml, 35.3 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 황색 반응 혼합물을 1 시간 동안 -75°C에서 교반하고 90 분에 걸쳐 0℃로 천천히 가온했다. 반응물을 -75℃로 다시 냉각하고 4 N 수성 HCl로 퀀칭한 후 물(100 mL)을 첨가했다. 반응물을 tBME로 반복하여 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 20℃에서 진공에서 농축하여 1-(1-(알릴옥시)사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온(2.43 g, 91%)을 황색 오일로 수득했다. ([M+H]+ 153.2)
단계 4: 4-옥사스피로[2.5]옥트-6-엔-8-온
DCM(324 ml) 중의 1-(1-(알릴옥시)사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온(2.7 g, 17.7 mmol)의 용액에 zhan catalyst-1B(130 mg, 177 μmol)를 첨가했고 생성된 밝은 녹색을 띠는 용액을 3 시간 동안 교반한 후 20℃에서 진공 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-옥사스피로[2.5]옥트-6-엔-8-온(1.85 g, 83%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 125.1)
단계 5: (E)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-온 옥심
단계 A: 4-옥사스피로[2.5]옥트-6-엔-8-온(520 mg, 4.19 mmol)을 20-25°C에서 30 분 동안 H2 분위기(풍선) 하에 MeOH(25 mL) 중의 10 % Pd/C(25 mg, 23.5 μmol)와 조합했다. 완료 후 반응물을 Decalite 상에서 여과했다. 단계 B: 하이드록실아민·HCl(582 mg, 8.38 mmol) 및 KOAc(1.64 g, 16.8 mmol)를 단계 A에서 얻은 반응 혼합물에 첨가하고 70°C에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 EtOAc를 사용하여 물로부터 추출한 후 분리했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 (E)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-온 옥심(550 mg, 84%)을 무색 오일로 얻었고 이는 방치하면 고화되었다. ([M+H]+ 142.1)
단계 6: 4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드
(E)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-온 옥심(50 mg, 354 μmol) 및 레이니-니켈(200 mg, 354 μmol)을 25℃에서 H2 분위기(풍선)하에 7 M NH3/MeOH에서 합했다. 반응 혼합물을 75 분 동안 교반한 후 촉매를 여과에 의해 제거했다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 HCl(디옥산 중의 4 M, 0.8 mL)에 용해시키고 후속하여 진공에서 증발시켰다. 백색 고체를 MeCN/Et2O에 현탁시키고, 여과하고 Et2O로 세척했다. 필터 케이크를 45°C에서 진공에서 건조시켜 4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드(37 mg, 61 %)를 백색 고체로 수득했다. ([M-NH4]+ 111.1)
단계 7: 6-사이클로프로필-2-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴
210℃에서 용매로서 NMP, 염기로서 TEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.3)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 89: 6-사이클로프로필-2-[[rac-(2S,3S)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00114
단계 1: (시스)-N-벤질-2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민
DCM(5 ml) 중의 2-메틸디하이드로푸란-3(2H)-온(200 mg, 193 μl, 2 mmol, CAS [3188-00-9]) 및 벤질아민(235 mg, 240 μl, 2.2 mmol)에 0℃에서 아세트산(144 mg, 137 μl, 2.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(635 mg, 3 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 이를 1 M 수성 NaOH로 희석했다. 혼합물을 DCM으로 두 번 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (시스)-N-벤질-2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(320 mg, 75%)을 황색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 192.2)
단계 2: 시스-2-메틸옥솔란-3-아민
THF(2 ml) 중의 (시스)-N-벤질-2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(100 mg, 523 μmol)에 아세트산 (59.9 μl, 1.05 mmol) 및 10% Pd/C(111 mg, 105 μmol)를 첨가했다. H2를 용액을 통해 5 분 동안 버블링했고 수소 분위기(풍선)하에 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Decalite 상에서 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 시스-2-메틸옥솔란-3-아민을 얻었다. (1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.53 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 3H))
단계 3: 6-사이클로프로필-2-[[(2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
120℃에서 용매로서 DMSO, 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 시스-2-메틸옥솔란-3-아민과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 244.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
중간체 90: 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[(4-메틸티아졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00115
단계 1: 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴
실온에서 THF/ACN에서 염기로서 DIPEA를 사용하여 2,6-디클로로니코티노니트릴(CAS [40381-90-6]) 및 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(CAS [27514-07-4])로부터 표제 화합물([M+H]+ 234.2)을 제조했다 (일반적 절차 A2).
단계 2: tert-부틸 N-(4-메틸티아졸-5-일)카르바메이트
tBuOH(15 mL) 중의 4-메틸티아졸-5-카르복실산(600 mg, 4.19 mmol)의 용액에 TEA(2.34 mL, 16.76 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(1.73 g, 6.29 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 15 분 동안 교반한 다음 80℃로 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(30 mL)에 붓고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 N-(4-메틸티아졸-5-일)카르바메이트(400 mg, 44%)를 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 215.1)
단계 3: 4-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-메틸티아졸-5-일)카르바메이트(400.0 mg, 1.87 mmol) 및 HCl(디옥산 중의 4 M, 2.0 mL, 8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후 이를 진공에서 농축하여 미정제 4-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드(200 mg, 71%)를 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 115.1)
단계 4: 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[(4-메틸티아졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 6-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴로부터 4-메틸티아졸-5-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 312.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
실시예
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 91: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00139
단계 1: 4-아미노-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
0℃에서 NMP(1 ml) 중의 4-메톡시벤질 알코올(, 59 μl, 474 μmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(33 mg, 미네랄 오일 중의 60% 분산액, 837 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 4-아미노-7-클로로-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(80 mg, 279 μmol)(실시예 62)을 첨가하고 LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 150℃로 가열했다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(100 mg, 83%)을 얻었다. ([M+H]+ 389.2)
단계 2: 4-아미노-7-하이드록시-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
DCM(10 ml) 중의 4-아미노-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(670 mg, 1.55 mmol)의 용액에 TFA(957 μl, 12.4 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한 후 이를 물로 퀀칭했다. 수성층을 DCM으로 세척하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하고 4-아미노-7-하이드록시-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 백색 고체(400 mg, 96%)로 수득했다. ([M+H]+ 269.2)
단계 3: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
NMP(2 ml) 중의 4-아미노-7-하이드록시-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(14 mg, 51.1 μmol)의 용액에 소듐 클로로디플루오로아세테이트(156 mg, 102 μmol) 및 K2CO3(21 mg, 153 μmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃로 25 분 동안 가열한 후 이를 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(8 mg, 49%)을 얻었다. ([M+H]+ 319.1)
실시예 92: 1-아미노-4-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
Figure pct00140
단계 1: 2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴
DMF(4 mL) 중의 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(200 mg, 1.1 mmol) and 2-(2-메톡시페닐)아세토니트릴(162 mg, 1.1 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 88 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 미정제 황색 오일을 얻었다. 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴을 밝은 갈색 오일(221 mg, 69%)로 얻었다. ([M+H]+ 293.2)
단계 2: 2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
AcOH(0.7 mL) 중의 2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세토니트릴(50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 95% H2SO4(0.3 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 일 동안 40℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 샐온으로 냉각하고 얼음에 부은 다음 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드(41 mg, 77%)를 백색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 311.2)
단계 3: 소듐 4-(2-메톡시페닐)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-티올레이트
EtOH(0.5 mL) 중의 2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드(100 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 소듐 에톡사이드(0.96 mL, EtOH 중의 21%, 2.58 mmol)를 첨가하고 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 티오포스겐(50 μL, 0.65 mmol)을 적가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 ~3 mL 물로 퀀칭했다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 소듐 4-(2-메톡시페닐)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-티올레이트(85 mg, 64%)를 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 353.2)
단계 4: 4-(2-메톡시페닐)-1-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
EtOH(2 mL) 중의 소듐 4-(2-메톡시페닐)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-1-티올레이트(80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 아이오도메탄(15 μL, 0.24 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 추가 부분의 아이오도메탄(~10 μL)을 첨가하고 실온에서 교반을 16 시간 동안 지속했다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EtOAc/물로 희석했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4-(2-메톡시페닐)-1-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(58 mg, 72%)을 황색 폼으로 제공했다. ([M+H]+ 367.2)
단계 5: 1-아미노-4-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
4-(2-메톡시페닐)-1-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(51 mg, 0.14 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드 용액(1.5 mL, 9.24 mmol)의 혼합물에 THF(0.5 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 1-아미노-4-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(23 mg, 49%)을 황색 고체로 제공했다 ([M+H]+ 336.3)
실시예 93: 4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00141
4-아미노-7-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(20 mg, 62 μmol)(실시예 41) 및 Pd/C(7.0 mg, 62 μmol)를 실온에서 수소 분위기하에 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(8 mg, 37%)을 백색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 322.3)
실시예 94: 4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00142
단계 1: 에틸 3-시아노-6-사이클로프로필-2-하이드록시이소니코티네이트
0℃에서 THF(5 ml) 중의 KOtBu(734 mg, 6.54 mmol)의 현탁액에 디에틸 옥살레이트(806 μl, 5.94 mmol) 및 1-사이클로프로필에탄-1-온(589 μl, 5.94 mmol)의 혼합물을 10 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하고, 수성 묽은 HCl로 퀀칭하고 물로 희석했다. 이를 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 MeOH(5 ml) 중의 2-시아노아세트아미드(500 mg, 5.94 mmol) 및 소듐 메톡사이드(321 mg, 5.94 mmol)의 용액에 첨가하고 65℃로 가열했다. 90 분 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 6M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 에틸 3-시아노-6-사이클로프로필-2-하이드록시이소니코티네이트(540 mg, 27%)를 밝은 갈색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 233.2)
단계 2: 에틸 2-클로로-3-시아노-6-사이클로프로필이소니코티네이트
에틸 3-시아노-6-사이클로프로필-2-하이드록시이소니코티네이트(60 mg, 258 μmol)를 POCl3(300 μl, 3.22 mmol)에 용해시키고 반응 혼합물을 100℃로 2.5 시간 동안 가열했다. POCl3을 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 에틸 2-클로로-3-시아노-6-사이클로프로필이소니코티네이트(22 mg, 32%)를 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 251.2)
단계 3: 에틸 3-시아노-6-사이클로프로필-2-(o-톨릴아미노)이소니코티네이트
Pd(OAc)2(2 mg, 8.0 μmol)를 에틸 2-클로로-3-시아노-6-사이클로프로필이소니코티네이트(20 mg, 79.8 μmol), o-톨루이딘(13 μl, 120 μmol), xphos(6 mg, 12 μmol) 및 Cs2CO3(78 mg, 239 μmol)의 탈기된 용액에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 100℃로 가열했다. 2 시간 후 실온으로 냉각하고, Decalite®를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 에틸 3-시아노-6-사이클로프로필-2-(o-톨릴아미노)이소니코티네이트(8 mg, 31%)를 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 322.3)
단계 4: 4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
DCM(0.5 ml) 중의 에틸 3-시아노-6-사이클로프로필-2-(o-톨릴아미노)이소니코티네이트(8 mg, 25 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(6 μl, 50 μmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 그 후, 암모니아(MeOH 중의 7 M, 1 ml, 7 mmol)를 첨가하고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드(5 mg, 57%)를 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 336.1)
실시예 95: 4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00143
0℃에서 DCM(0.5 ml) 중의 4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드(23mg, 68 μmol)(실시예 94) 및 TEA(33 μl, 239 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(15 μl, 102 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 셋의 추가 부분의 TEA(33 μl, 239 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(15 μl, 102 μmol)을 30 분마다 첨가하여 생성물로의 완전한 전환을 얻었다. 주황색 용액을 실리카에 흡착시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴(7mg, 31%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 318.3)
실시예 96: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00144
단계 1: 2-사이클로프로필-4-하이드록시피리미딘-5-카르보니트릴
0℃에서 EtOH(3.5 ml) 중의 사이클로프로판카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 1.58 mmol) 및 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시아크릴레이트(272 mg, 1.58 mmol)의 용액에 KOtBu(442 mg, 3.94 mmol)를 첨가하고 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고 수성 25% HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화한 후 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 2-사이클로프로필-4-하이드록시피리미딘-5-카르보니트릴(196.5 mg, 77%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 162.1)
단계 2: 4-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-5-카르보니트릴
2-사이클로프로필-4-하이드록시피리미딘-5-카르보니트릴(196 mg, 1.22 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.42 ml, 15.2 mmol)와 조합하여 주황색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 110°C에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음/물/EtOAc의 잘 교반되는 혼합물에 적가하고 포화 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 한 번 세척했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 4-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-5-카르보니트릴(122 mg, 56%)을 수득했다. ([M+H]+ 180.1)
단계 3: 2-사이클로프로필-4-(o-톨릴아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
디옥산(2.5 ml) 중의 4-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-5-카르보니트릴(122 mg, 679 μmol), o-톨루이딘(108 μl, 1.02 mmol) 및 Cs2CO3(664 mg, 2.04 mmol)의 탈기된 용액에 xphos(49 mg, 102 μmol) 및 Pd(OAc)2(15 mg, 68 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 3 회 세척했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-사이클로프로필-4-(o-톨릴아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg, 29%)을 회백색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 251.3)
단계 4: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온
DCE(1 ml) 중의 2-사이클로프로필-4-(o-톨릴아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg, 200 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(52 μl, 439 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반했다. 농축 후, 암모니아(MeOH 중의 7 M, 6.67 ml, 46.7 mmol)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하고 반응물을 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 이어 EtOAc에 현탁시키고 여과하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(19 mg, 31%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 294.3)
실시예 97: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00145
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((2-옥소피페리딘-4-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(4 ml) 중의 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(200 mg, 1.12 mmol)의 용액에 DIPEA(978 μl, 5.6 mmol) 및 4-아미노피페리딘-2-온 TFA 염(509 mg, 2.24 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃로 48 시간 동안 가열한 후 물로 희석하고 EtOAc로 두 번 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-사이클로프로필-2-((2-옥소피페리딘-4-일)아미노)니코티노니트릴(192 mg, 55%)을 회백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 257.2)
단계 2: 6-사이클로프로필-2-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)니코티노니트릴
0℃에서 THF(1 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-((2-옥소피페리딘-4-일)아미노)니코티노니트릴(50 mg, 195 μmol)의 용액에 4-메톡시벤질 브로마이드(34 μl, 234 μmol) 및 KOtBu(43.8 mg, 390 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 4-메톡시벤질 브로마이드(34 μl, 234 μmol)를 2 시간 후 한 번 더 첨가하고 반응 혼합물을 추가 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 DCM으로 두 번 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-사이클로프로필-2-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)니코티노니트릴(33 mg, 36%)을 황색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 377.4)
단계 3: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
DCM(1.5 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)니코티노니트릴(47 mg, 125 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(33 μl, 275 μmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 그 후, 암모니아(MeOH 중의 7 M, 4 ml, 28 mmol)를 첨가하고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(27 mg, 48%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 420.4)
단계 4: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(27 mg, 64 μmol)을 TFA(2 ml, 26 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75℃에서 67 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(9 mg, 46%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 300.2)
실시예 98: 7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00146
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온(55 mg, 188 μmol)(실시예 86)를 KOH(2M 수성, 941 μl, 1.88 mmol)에 현탁시키고 110℃로 가열했다. 4 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(25 mg, 43%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 294.3)
실시예 99: 7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00147
단계 1: 메틸 2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실레이트
디옥산(12 ml) 중의 메틸 6-브로모-2-클로로니코티네이트(700 mg, 2.65 mmol)의 탈기된 용액에 K2CO3(734 mg, 5.31 mmol), 사이클로프로필보론산(1.14 g, 13.3 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(217 mg, 265 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후 물에 붓고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(498 mg, 87%)을 황색 결정성 고체로 얻었다. ([M+H]+ 212.1)
단계 2: 2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실산
THF(5 ml) 및 MeOH(5 ml) 중의 메틸 2-클로로-6-사이클로프로필니코티네이트(489 mg, 2.31 mmol)의 용액에 LiOH(물 중의 1M, 4.62 ml, 4.62 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 휘발성 물질을 진공에서 제거했다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(470 mg, 100%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 198.1)
단계 3: 2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-3-카르복스아미드
DMF(2 ml) 중의 2-클로로-6-사이클로프로필니코틴산(220 mg, 1.11 mmol)의 용액에 CDI(271 mg, 1.67 mmol)를 첨가했다. 반응물을 50℃로 2.5 시간 동안 가열한 후 암모니아(물 중의 25% 용액, 1.21 g, 1.33 ml, 17.8 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응물을 3 일 동안 교반되도록 했다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(165 mg, 74%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 197.2)
단계 4: 6-사이클로프로필-2-(2-메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드
AcOH(0.5 ml) 중의 2-클로로-6-사이클로프로필니코틴아미드(79 mg, 402 μmol) 및 o-톨루이딘(42.9 μl, 402 μmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 2N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-사이클로프로필-2-(2-메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드(50 mg, 46%)를 밝은 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 268.2)
단계 5: 7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
THF(1 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-(2-메틸아닐리노)피리딘-3-카르복스아미드(47 mg, 176 μmol), CDI(43 mg, 264 μmol) 및 DBU(53 μl, 352 μmol)의 밝은 황색 용액을 1 시간 동안 70℃로 가열한 후 이를 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(33 mg, 63%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 294.2)
실시예 100: 7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00148
4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온(60 mg, 206 μmol)(실시예 8)을 KOH(물 중의 2M, 1.03 ml, 2.06 mmol)에 현탁시키고 110℃로 4 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물(56 mg, 90%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 293.2)
실시예 101: 7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
Figure pct00149
THF(1 mL) 중의 실시예 7(20 mg, 680 μmol)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트(17 μL, 136 μmol)를 첨가했다. 반응물을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후 추가의 tert-부틸 니트라이트(17 μL, 136 μmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 추가 5 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축했다. 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(14 mg, 70%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 295.1)
실시예 102: 4-아미노-5-메톡시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00150
4-아미노-5-플루오로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온(61 mg, 180 μmol)(실시예 59) 및 소듐 메톡사이드(15 mg, 270 μmol)를 MeOH(3 ml)에서 48 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-5-메톡시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온(42 mg, 63%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 351.2)
실시예 103 및 실시예 104: (+)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00151
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-플루오로-2-메틸아닐린(CAS [443-86-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 268.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
DCE(3 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴(57 mg, 213 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(56 μl, 469 μmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 그 후, 암모니아(MeOH 중의 7 M, 3.81 ml, 26.6 mmol)를 첨가하고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(61 mg, 91%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 311.2)
단계 3: (+)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 카이랄 역상 분취용-HPLC로 분리하여 (+)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 백색 고체 및 (-)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 420.4) 및 ([M+H]+ 311.2)
실시예 105: 3-(4-아미노-6-클로로-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00152
단계 1: 2-아미노-6-이소프로필니코티노니트릴
일반적 절차 D를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 162.2)을 2-클로로-6-이소프로필니코티노니트릴(CAS [108244-44-6])로부터 제조했다.
단계 2: 2-아미노-5-클로로-6-이소프로필니코티노니트릴
CHCl3 (5 ml) 중의 2-아미노-6-이소프로필니코티노니트릴(130 mg, 806 μmol)의 용액에 NCS(118 mg, 887 μmol)를 첨가하고 반응물을 어두운 곳에서 60℃에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 물로 2 회 세척하고 조합된 유기층을 건조시키고 증발 건조시켜 미정제 생성물(180 mg, 114%)을 주황색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 196.1)
단계 3: 5-클로로-2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-이소프로필니코티노니트릴
2-아미노-5-클로로-6-이소프로필니코티노니트릴(90 mg, 460 μmol), 3-브로모-2-메톡시벤조니트릴(127 mg, 598 μmol), 잔트포스(26.6 mg, 46 μmol) 및 Cs2CO3(450 mg, 1.38 mmol)을 디옥산(3 ml)에서 혼합하고 아르곤하에 탈기시켰다. Pd(OAc)2(5.16 mg, 23 μmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 다음 날 다시 잔트포스(27 mg, 46 μmol) 및 Pd(OAc)2(5.2 mg, 23 μmol)를 첨가하고 반응물을 추가 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-이소프로필니코티노니트릴(75 mg, 50%)을 황색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 327.2)
단계 4: 3-(4-아미노-6-클로로-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴
5-클로로-2-((3-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-6-이소프로필니코티노니트릴(70 mg, 214 μmol)을 DCM(1 ml)에 용해시키고 트리클로로아세틸 이소시아네이트(121 mg, 76.1 μl, 643 μmol)를 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 추가 트리클로로아세틸 이소시아네이트(121 mg, 76.1 μl, 643 μmol)를 첨가하고 실온에서 교반했다. 3 시간 후 암모니아(MeOH 중의 7 M, 5 ml, 35 mmol)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-아미노-6-클로로-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴(76 mg, 96%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 370.2)
실시예 106: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온
Figure pct00153
단계 1: 4-사이클로프로필-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 X-phos를 사용하여 2-클로로-4-사이클로프로필벤조니트릴(Angew. Chem. 2018, 12573)로부터 3-플루오로-2-메틸아닐린(CAS [443-86-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 267.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온
DCM(3 ml) 중의 4-사이클로프로필-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴(76 mg, 284 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(75 μl, 625 μmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 그 후, 암모니아(MeOH 중의 7 M, 6.1 ml, 42.6 mmol)를 첨가하고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온(70 mg, 80%)을 백색 고체로 수득했다. ([M+H]+ 308.2)
실시예 107: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1,4-디옥세판-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00154
단계 1: 6-사이클로프로필-2-(1,4-디옥세판-6-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 1,4-디옥세판-6-아민(EP1958666 A1)과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 260.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1,4-디옥세판-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
DCM(1 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-(1,4-디옥세판-6-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴(15 mg, 60 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(35 μl, 290 μmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 그 후, 암모니아(MeOH 중의 7 M, 1.0 ml, 0.06 mmol)를 첨가하고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1,4-디옥세판-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온(9 mg, 78%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 303.1)
실시예 108: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00155
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민(CAS [1131007-43-6])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 303.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
DCE(2 ml) 중의 6-사이클로프로필-2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)니코티노니트릴(87 mg, 210 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(62 μl, 525 μmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응물을 농축 건조시키고 암모니아(MeOH 중의 7 M, 12 ml, 84 mmol)에 재용해시키고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 메탄올을 증발시키고 에틸 아세테이트로 트리터레이션(trituration)하여 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(35 mg, 48%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 346.2)
실시예 109: 4-아미노-1-(2-클로로-3-피리딜)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온
Figure pct00156
단계 1: 2-[(2-클로로-3-피리딜)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1214334-83-4])로부터 3-아미노-2-클로로-피리딘(CAS [6298-19-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 313.8)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2-클로로-3-피리딜)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온
DCM(5 ml) 중의 2-[(2-클로로-3-피리딜)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(100 mg, 320 μmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(187 μl, 1.5 mmol)를 첨가하고 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 암모니아(MeOH 중의 7 M, 5 ml, 35 mmol)를 첨가하고 LCMS가 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응물을 교반했다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-1-(2-클로로-3-피리딜)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온(33 mg, 26%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 357.1)
실시예 110: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00157
단계 1: 6-사이클로프로필-2-[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-(트리플루오로메톡시)아닐린(CAS [175205-77-3])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 320.0)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 363.0)을 6-사이클로프로필-2-[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리딘-3-카르보니트릴로부터 제조했다.
실시예 111: 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-이미노-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
Figure pct00158
단계1: (4-브로모-2-피리딜)-(2-클로로페닐)메탄올
톨루엔(25 mL) 중의 2,4-디브로모피리딘(500 mg, 2.11 mmol)의 용액에 -78°C에서 n-BuLi/(헥산 중의 1.6M, 1.01 mL, 2.53 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 2-클로로벤즈알데하이드(326 mg, 2.32 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 생성물 (4-브로모-2-피리딜)-(2-클로로페닐)메탄올(500 mg, 71%)을 황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 298.0)
단계 2: (4-브로모-2-피리딜)-(2-클로로페닐)메탄온
클로로포름(20 mL) 중의 (4-브로모-2-피리딜)-(2-클로로페닐)메탄올(500 mg, 1.67 mmol)의 용액에 25°C에서 MnO2(1455 mg, 16.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50°C에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 생성물 (4-브로모-2-피리딜)-(2-클로로페닐)메탄온(450 mg, 91%)을 황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 295.9)
단계 3: (2-클로로페닐)-(4-사이클로프로필-2-피리딜)메탄온
1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 (4-브로모-2-피리딜)-(2-클로로페닐)메탄온(400 mg, 1.35 mmol), 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트(399 mg, 2.7 mmol), K2CO3(558 mg, 4.05 mmol), Pd(dppf)Cl2(40.0 mg, 0.130 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 불활성 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (2-클로로페닐)-(4-사이클로프로필-2-피리딜)메탄온(300 mg, 69%)을 황색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 258.1)
단계 4: 2-(2-클로로페닐)-2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)아세토니트릴
DME(10 mL) 중의 (2-클로로페닐)-(4-사이클로프로필-2-피리딜)메탄온(500 mg, 191 mmol) 및 Tosmic(568 mg, 2.9 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 포타슘 tert-부틸레이트(tBuOH 중의 1 M, 4.85 ml, 4.85 mmol)를 첨가하고 이후 반응물을 50°C로 12 시간 동안 가열한 후 물을 첨가하여 퀀칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)아세토니트릴을 밝은 황색 오일(500 mg, 67%)로 얻었다. ([M+H]+ 269.1)
단계 5: 2-(2-클로로페닐)-2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)아세트아미드
AcOH(15 mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)아세토니트릴(450 mg, 1.67 mmol)의 용액에 95% H2SO4(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 일 동안 40℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 샐온으로 냉각하고 얼음에 부은 다음 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-(2-클로로페닐)-2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)아세트아미드(400 mg, 83%)를 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 287.1)
단계 6: 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-티옥소-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
EtOH(2.5 mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)아세트아미드(400 mg, 1.39 mmol)의 혼합물에 소듐 에톡사이드(4.2 mL, EtOH 중의 21%, 11.6 mmol)를 첨가한 후 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 티오포스겐(215 μL, 2.79 mmol)을 적가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 ~3 mL 물로 퀀칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 세척물을 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-티옥소-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(250 mg, 44%)을 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 329.0)
단계 7: 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-메틸설파닐-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
DMF(2 mL) 중의 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-티옥소-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(200 mg, 0.61 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(168 mg, 1.22 mmol) 아이오도메탄(45 μL, 0.73 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EtOAc/물로 희석했다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-메틸설파닐-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온 4-(2-메톡시페닐)-1-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(100 mg, 43%)을 황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 343.0)
단계 8: 1-아미노-4-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-메틸설파닐-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(90 mg, 0.260 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드 용액(1.5 mL, 9.24 mmol)의 혼합물에 THF(0.5 mL)를 첨가했다. 반응물을 50°C로 48 시간 동안 가열한 후 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-이미노-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(8 mg, 9%)을 황색 고체로 제공했다 ([M+H]+ 312.2)
실시예 112: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00159
단계 1: 6-사이클로프로필-2-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-아민 하이드로클로라이드(CAS [272438-86-5])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 266.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 309.2)을 6-사이클로프로필-2-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴로부터 제조했다.
실시예 113: 4-아미노-7-사이클로프로필-6-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00160
단계 1: 2-아미노-5-브로모-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴
클로로포름(20 mL) 중의 2-아미노-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴(1000 mg, 6.28 mmol)의 용액에 N-브로모석신아미드(1173 mg, 6.6 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 어두운 곳에서 교반한 후 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-아미노-5-브로모-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴(1.4 g, 93% 수율)을 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 238.0)
단계 2: 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-5-브로모-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴
THF(10 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴(200 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각했다. NaH(141.13 mg, 3.53 mmol, 4.2 eq)를 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 4-메톡시벤질클로라이드(0.46 mL, 3.36 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-5-브로모-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 75%)을 밝은 황색 검을 제공했다 ([M+H]+ 480.2)
단계 3: 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-사이클로프로필-5-하이드록시-피리딘-3-카르보니트릴
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.30 mL) 중의 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-5-브로모-6-사이클로프로필-피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 0.63 mmol), 포타슘 하이드록사이드(105 mg, 1.88 mmol, 3), t-BuBretPhos Pd G3(107 mg, 0.13 mmol), 및 t-BubretPhos(61 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-사이클로프로필-5-하이드록시-피리딘-3-카르보니트릴(260 mg, 70% 수율)을 주황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 416.3)
단계 4: 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르보니트릴
DMF(2 mL) 중의 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-사이클로프로필-5-하이드록시-피리딘-3-카르보니트릴(270 mg, 0.45 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트(138 mg, 0.91 mmol) 및 세슘 카르보네이트(444 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 80°C에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르보니트릴(180 mg, 85%)을 황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 466.3)
단계 5: 2-아미노-6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르보니트릴
2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르보니트릴(160 mg, 0.34 mmol)에 실온에서 TFA(3.0 mL, 0.34 mmol)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반한 후 포화 소듐 수소 카르보네이트 용액을 첨가하여 퀀칭했다. 이후 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르보니트릴(70 mg, 90%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 226.2)
단계 6: 6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르보니트릴로부터 2-브로모톨루엔과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 316.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 7: 4-아미노-7-사이클로프로필-6-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 359.2)을 6-사이클로프로필-5-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸아닐리노)피리딘-3-카르보니트릴로부터 제조했다.
실시예 114 및115: (+)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00161
단계 1: 2-((2-클로로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로아닐린(CAS [95-51-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: (+)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 2-((2-클로로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 표제 화합물([M+H]+ 313.1)을 제조하고 이어서 카이랄 HPLC를 사용하여 분리했다.
실시예 116 및 117: (+)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00162
단계 1: 2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로-3-플루오로아닐린(CAS [21397-08-0])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 288.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: (+)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 2-((2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 표제 화합물([M+H]+ 331.1 및 331.1)을 제조하고 이어서 카이랄 HPLC를 사용하여 분리했다.
실시예 118 및 119: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 118) 및 4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 119)
Figure pct00163
단계 1: 2-메틸디하이드로-2H-피란-3(4H)-온
MeOH(250 ml) 중의 2-메틸-2H-피란-3(6H)-온(WO2010/96338 A1)(6.45 g, 57.5 mmol)의 용액에 10% 활성탄 담지 팔라듐(317 mg, 298 μmol)을 첨가하고 반응물을 수소 분위기(풍선)하에 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 Celite®에서 여과하고 농축했다. 짧은 Vigreux 컬럼(Bp: 42-43 @10 mbar)에서의 진공 증류는 표제 화합물(4.75 g, 65%)을 무색 액체로 제공했다. ([M+H]+ 115.1)
단계 2: (2RS,3RS)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-올
건조 THF(25 ml) 중의 2-메틸디하이드로-2H-피란-3(4H)-온(1.00 g, 8.76 mmol)의 냉각된(-78°C) 용액에 THF중의 L-selectride® 1 M(20 ml, 20 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한 후 반응물을 -10°C가 되도록 한 후 에탄올(2.4 ml, 41.1 mmol)을 적가한 후 물(6 ml, 333 mmol) 및 최종적으로 물 중의 NaOH 1 M(6 ml, 6 mmol)을 적가했다. 이후 온도를 10°C 미만으로 유지하면서 36% H2O2(6 ml, 70.5 mmol)를 적가하기 위해 온도를 0°C로 상승시키고, 그 후 혼합물을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트로 세척하며 Celite® 상에서 여과했다. 여과액을 포화 NaHCO3 및 10% 소듐 티오설페이트-용액으로 세척했다. 모든 수성층을 DCM:MeOH(9:1)로 재추출하고 유기상을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.74 g, 72%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 3 H) 1.35 - 1.45 (m, 1 H) 1.61 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 - 2.01 (m, 3 H) 3.43 - 3.59 (m, 3 H) 3.91 -4.00 (m, 1 H)
단계 3: (2RS,3RS)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트
건조 DCM(25 ml) 중의 (2RS, 2RS)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-올(730 mg, 6.28 mmol)의 용액에 DABCO(1.41 g, 12.6 mmol)를 첨가했다. 용액을 빙욕에서 냉각하고 톨루엔설포닐 클로라이드(1.8 g, 9.43 mmol)를 첨가하고 빙욕을 제거하고 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.37 g, 80%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ ppm 1.04 (d, J =6.45 Hz, 3 H) 1.31 - 1.41 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.83 - 1.99 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H)
단계 4: (2RS,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민 아세테이트
건조 DMF(8 ml) 중의 (2RS,3RS)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(1.37 g, 5.07 mmol)의 용액에 소듐 아지드(1.65 g, 25.3 mmol)를 첨가하고 현탁액을 94 시간 동안 65°C로 가열했다. 반응물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 30 mL의 메탄올을 여과액에 첨가한 다음, 이를 조심스럽게 농축하여(p> 250 mbar, 수조 25°C) 디에틸 에테르를 제거했다. 이후 아세트산(1.45 mL, 25.3 mmol)을 메탄올 용액에 첨가하고 이어서 10% 목탄 담지 팔라듐(132 mg, 124 μmol)을 첨가하고 반응물을 수소 분위기(풍선)하에 두고 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 Celite®에서 여과하고 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 초음파처리하고 여과하여 표제 화합물(176 mg, 16 %)을 회백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 116.1)
단계 5: 6-사이클로프로필-2-(((2RS,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)니코티노니트릴
150°C에서 NMP에서 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (2SR,3RS)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민 아세테이트와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 258.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
단계 6: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 6-사이클로프로필-2-(((2RS,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)니코티노니트릴로부터 표제 화합물([M+H]+ 301.2 및 301.2)를 제조하고 이어서 카이랄 HPLC를 사용하여 분리했다.
실시예 120: 4-아미노-1-(벤조[d]티아졸-7-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00164
단계 1: 2-(벤조[d]티아졸-7-일아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 tBuXphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-아민 하이드로클로라이드(CAS [272438-86-5])와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 293.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(벤조[d]티아졸-7-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 336.1)을 2-(벤조[d]티아졸-7-일아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 121: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로피란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00165
단계 1: (2SR,3SR)-N-벤질-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민
건조 DCM(14 ml) 중의 2-메틸디하이드로-2H-피란-3(4H)-온(실시예 118, 단계 1)(500 mg, 4.38 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.39 g, 6.57 mmol)의 용액에 0℃에서 페닐메탄아민(526 μl, 4.82 mmol) 및 아세트산(301 μl, 5.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하고 1 시간 동안 교반한 후 DCM으로 희석하고 1N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(736 mg, 65%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 116.1)
단계1: (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민 아세테이트
건조 THF(14 ml) 및 아세트산(407 μl, 7.11 mmol) 중의 (2SR,3SR)-N-벤질-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민(730 mg, 3.56 mmol)의 용액에 10% 활성탄 담지 팔라듐(378 mg, 356 μmol)을 첨가하고 반응물을 수소 분위기(풍선)하에 두고 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 MeOH로 세척하며 Celite® 상에서 여과하고 농축하여 표제 화합물(628 mg, 75%)을 회백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 116.1)
단계 1: 6-사이클로프로필-2-(((2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 tBuXphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민 아세테이트와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 258.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(벤조[d]티아졸-7-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 301.2)을 6-사이클로프로필-2-(((2SR,3SR)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 122: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00166
단계 1: 4-(디플루오로메톡시)-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1214334-83-4])로부터 3-플루오로-2-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 293.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 336.2)을 4-(디플루오로메톡시)-2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 123: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00167
단계 1: 2-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 380.6)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 423.8)을 2-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
단계 3: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
디옥산(1 ml) 중의 HCl 4 M 중의 4-아미노-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(47 mg, 111 μmol)의 현탁액에 MeOH(0.5 ml)를 첨가하고 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 이후 1 ml 물을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 표제 생성물(22 mg, 64%)을 여과에 의해 백색 고체로 분리했다. ([M+H]+ 309.2)
실시예 124 및 125: (R)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (S)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00168
단계 3: (E/Z)-옥세판-3-온 옥심
MeOH(50 ml) 중의 6,7-디하이드로옥세핀-3(2H)-온(1.35 g, 12 mmol, CAS: 497063-30-6)의 용액에 10% 활성탄 담지 팔라듐(100 mg, 94 μmol)을 첨가하고 반응물을 수소 분위기(풍선)하에 두고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 메탄올로 세척하며 Celite® 상에서 여과하고, 여과액을 부분적으로 농축했다 (p>100mbar @ 20°C). 이후 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.67 g, 24.1 mmol) 및 포타슘 아세테이트(4.73 g, 48.2 mmol)를 첨가하고 반응물을 70°C로 1 시간 동안 가열한 후 반응물을 농축 건조시킨 다음 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 층을 분리하고 수성 분획을 에틸아세테이트로 재추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.21 g, 74%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 130.0)
단계 4: 옥세판-3-아민 하이드로클로라이드
메탄올(150 ml) 중의 7M 암모니아 중의 옥세판-3-온 옥심(1.21 g, 9.37 mmol)의 용액에 Raney®-Nickel(6.2 g, 9.37 mmol)을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(풍선)하에 90 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 Celite®에서 여과하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 디에틸 에테르(디옥산 중의 4N HCl의 첨가에 의해 산성이 됨)로부터의 침전이 표제 화합물(1.05g, 76%)을 백색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 116.1)
단계 5: 6-사이클로프로필-2-(옥세판-3-일아미노)니코티노니트릴
150°C에서 NMP에서 염기로서 DIPEA를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 옥세판-3-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 258.2)을 제조했다 (일반적 절차 B2).
단계 6: (R)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (S)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 6-사이클로프로필-2-(옥세판-3-일아미노)니코티노니트릴로부터 표제 화합물([M+H]+ 301.2 및 301.2)을 제조하고 이어서 카이랄 HPLC를 사용하여 분리했다.
실시예 126: 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00169
단계 1: 2-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-플루오로벤조니트릴과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 279.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로벤조니트릴
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 322.1)을 2-((3-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 127: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00170
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-플루오로-3-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 268.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 일반적 절차 C를 사용하여 6-사이클로프로필-2-((2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 표제 화합물([M+H]+ 311.1)을 제조했다.
실시예 128: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00171
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((2,3-디클로로페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2,3-디클로로아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 304.0)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 347.1)을 6-사이클로프로필-2-((2,3-디클로로페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 129: 4-아미노-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00172
단계 1: 2-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-클로로-2-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 284.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 327.1)을 2-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 130: 4-아미노-1-(2-클로로-3-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00173
단계 1: 2-((2-클로로-3-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로-3-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 284.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2-클로로-3-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 327.1)을 2-((2-클로로-3-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 131: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00174
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-(플루오로메틸)-2-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 282.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 325.1)을 6-사이클로프로필-2-((3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 132: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00175
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-(트리플루오로메틸)아닐린(CAS [88-17-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 304.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 일반적 절차 C를 사용하여 6-사이클로프로필-2-((2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 표제 화합물([M+H]+ 347.1)을 제조했다.
실시예 133: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00176
단계 1: 브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
DMF(302 mL) 중의 2-브로모-4-하이드록시-벤조니트릴(30.2 g, 122 mmol) 및 세슘 카르보네이트(119.3 g, 366 mmol)의 용액에 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(55.8 g, 366 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80°C로 2 시간 동안 가열한 후 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(6.0 g, 18%)을 백색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.81 - 6.39 (m, 1H).
단계 2: 4-(디플루오로메톡시)-2-((2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴로부터 2-플루오로-3-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 293.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 3: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 336.1)을 4-(디플루오로메톡시)-2-((2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 134: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(m-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00177
단계 1: 4-(디플루오로메톡시)-2-(m-톨릴아미노)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(실시예 133, 단계 1)로부터 m-톨루이딘과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 275.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(m-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 318.1)을 4-(디플루오로메톡시)-2-(m-톨릴아미노)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 135 및 136: (+)-4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)- 4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00178
단계 1: 2-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1249836-67-6])로부터 2-클로로-3-아이오도피리딘과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 271.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: (+)-4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 (-)- 4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 6-2-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 표제 화합물([M+H]+ 314.2 및 314.2)을 제조하고 이어서 카이랄 HPLC를 사용하여 분리했다.
실시예 137: 4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00179
단계 1: 2-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1261818-72-7])로부터 2-클로로피리딘-3-아민과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 296.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 339.1)을 2-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 138: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00180
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((2,3-디메틸페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2,3-디메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 264.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 307.2)을 6-사이클로프로필-2-((2,3-디메틸페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 139: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00181
단계 1: tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1249836-67-6])로부터 tert-부틸 4-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 264.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 319.1)을 tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트로부터 제조했다.
실시예 140: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00182
단계 1: tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1249836-67-6])로부터 tert-부틸 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(WO2018/132372 A1)와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 376.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 317.2)을 tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트로부터 제조했다.
실시예 141: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00183
단계 1: 메틸 1-(알릴옥시)사이클로프로판-1-카르복실레이트
건조 THF(220 ml) 중의 메틸 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복실레이트(10 g, 86.1 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 소듐 하이드라이드, 미네랄 오일 중의 60 % 분산액(4.13 g, 103 mmol)을 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 건조 THF(50 ml)에 용해된 알릴 브로마이드(9.69 ml, 112 mmol)를 30 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온이 되게 하고 16 시간 동안 교반한 후 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 퀀칭하고, TBME로 추출하고, 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 증류(Bp 79-82°C@12 mmbar)는 표제 화합물(6.25 g, 44.1 % 수율)을 밝은 황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 157.1)
단계 2: 1-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드
건조 DCM(12 ml) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.25 g, 12.8 mmol)의 얼음처럼 차가운 현탁액에 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 2 M(6.4 ml, 12.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 건조 DCM(6 ml) 중의 메틸 1-(알릴옥시)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1 g, 6.4 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가했다. 빙욕을 제거하고 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 반응물을 0°C로 냉각하고, 물에 이어서 4N 수성 HCl을 조심스럽게 첨가하여 퀀칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(768 mg, 65%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 186.1)
단계 3: 1-(1-(알릴옥시)사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온
건조 THF(8 ml) 중의 1-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드(463 mg, 2.5 mmol)의 -78°C 용액에 THF 중의 비닐마그네슘 브로마이드 1 M(2.75 ml, 2.75 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. THF 중의 비닐마그네슘 브로마이드 1 M(2.75 ml, 2.75 mmol) 두 번째 부분을 첨가하고 반응물을 30 분에 걸쳐 0°C로 가온했다. 반응물을 -78°C로 재냉각한 후 4N 수성 HCl(10 ml)을 첨가하고 온도를 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, TBME로 추출하고, 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 표제 화합물(357 mg, 89%)을 황색 오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름- d) δ ppm 1.21 - 1.28 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 2 H) 4.04 (dt, J =5.44, 1.51 Hz, 2 H) 5.15 - 5.36 (m, 2 H) 5.74 (dd, J =10.38, 1.91 Hz, 1 H) 5.92 (ddt, J =17.33, 10.58, 5.39, 5.39 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J =17.33, 2.01 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J =17.23, 10.38 Hz, 1 H)
단계 4: 4-옥사스피로[2.5]옥트-6-엔-8-온
DCM(324 ml) 중의1-(1-(알릴옥시)사이클로프로필)프로프-2-엔-1-온(2.7 g, 17.7 mmol)의 용액에 Zhan 촉매-1B(130 mg, 177 μmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 83%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 125.0)
단계 5: 4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-온
THF(7 ml) 중의 4-옥사스피로[2.5]옥트-6-엔-8-온(302 mg, 2.43 mmol)의 용액에 10% 활성탄 담지 팔라듐(12 mg, 11.3 μmol)을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(풍선)하에 두고, 40 분 동안 교반했다. 이를 이후 Celite® 상에서 여과하고 농축하여 표제 화합물(296 mg, 96 %)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 127.1)
단계 6: (S,Z)-2-메틸-N-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드
THF(2 ml) 중의 TiOEt4(496 μl, 2.35 mmol)의 용액에 THF(2 ml) 중의 4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-온(148 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고 이어서 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(174 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고 혼합물을 68 시간 동안 45°C에서 가열했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수를 첨가하여 진한 현탁액을 생성했고 이를 이후 Celite® 상에서 여과했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 44%)을 황색 오일로 얻었다. ([M+H]+ 230.2)
단계 7: (S)-2-메틸-N-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)프로판-2-설핀아미드
THF(2.0 ml) 중의 (S,Z)-2-메틸-N-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드(120 mg, 523 μmol)의 용액에 물(41 μl)을 첨가하고 -50°C로 냉각한 후 소듐 보로하이드라이드(59.4 mg, 1.57 mmol)를 첨가했다. 3시간에 걸쳐 15°C가 되도록 했다. 반응물을 메탄올(0.5 ml), 물(2 ml) 및 10% 소듐 카르보네이트 용액(2 ml)의 첨가에 의해 퀀칭하고 30 분 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 54%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 232.1)
단계 8: (R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드
디옥산(2ml) 중의 (S)-2-메틸-N-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)프로판-2-설핀아미드(60 mg, 0.3 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl(195 μl, 778 μmol)을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 증발 건조시키고, 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물(38 mg, 89%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 111.1)
단계 9: 6-사이클로프로필-2-((2,3-디메틸페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 tBuXphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 10: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 313.1)을 (R)-2-((4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 142: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8S)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00184
단계 1: (S)-2-((4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 tBuXphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 (S)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드(실시예 141과 유사하게 그러나 단계 6에서 (R)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드를 사용하여 제조됨)와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 313.1)을 (S)-2-((4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 143: 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00185
단계 1: 3-아미노-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-3-니트로벤조니트릴(0.5 g, 2.74 mmol), 철 분말(3.09 g, 54.8 mmol) 및 암모늄 클로라이드(3.66 g, 68.5 mmol)에 EtOH(29 ml) 및 물(12 ml)을 첨가했다. 반응물을 70°C에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM, MeOH 및 EtOAc로 세척하며 Decalite® 상에서 여과하고 여과액을 증발 건조시켰다. DCM에 현탁하고 여과액을 농축하여 표제 화합물(426 mg, 102%)을 회백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 153.0)
단계 2: 2-((2-클로로-3-시아노페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1249836-67-6])로부터 3-아미노-2-클로로벤조니트릴과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 295.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 3: 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-클로로벤조니트릴
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 338.2)을 2-((2-클로로-3-시아노페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 144: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00186
단계 1: 4-(디플루오로메톡시)-2-(o-톨릴아미노)벤조니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1261818-72-7])로부터 o-톨루이딘과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 275.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 318.2)을 4-(디플루오로메톡시)-2-(o-톨릴아미노)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 145 및 146: (+)-3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴 및 (-)- 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00187
단계 1: 2-((3-시아노-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 xphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노-2-메틸벤조니트릴(CAS [69022-35-1]과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 275.3)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: (+)-3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴 및 (-)- 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴
일반적 절차 C를 사용하여 2-((3-시아노-2-메틸페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 표제 화합물([M+H]+ 318.2 및 318.2)을 제조하고 이어서 카이랄 HPLC를 사용하여 분리했다.
실시예 147: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00188
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3,4-디플루오로아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 272.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 315.1)을 6-사이클로프로필-2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 148: 4-아미노-1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00189
단계 1: 2-(벤조[d]옥사졸-4-일아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 tBuXphos를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 벤조[d]옥사졸-4-아민과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 277.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 320.1)을 2-(벤조[d]옥사졸-4-일아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 149: 1-아미노-4-(2-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
Figure pct00190
단계 1: 2-(2-클로로페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세토니트릴
DMF(50 mL) 중의 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(3.35 g, 18.4 mmol) 및 2-클로로벤질 시아나이드(2.00 g, 13.1 mmol)의 용액에 NaH(1.47 g, 36.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세척하고 농축했다. 분취용 TLC에 의한 정제는 표제 화합물(3.00 g, 69% 수율)을 황색 오일로 제공했다. ([M+H]+ 297.1)
단계 2: 2-(2-클로로페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세트아미드
AcOH(15 mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세토니트릴(2.0 g, 6.74 mmol)의 용액에 95% H2SO4(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 일 동안 40°C에서 교반했다. 반응 혼합물을 샐온으로 냉각하고 얼음에 부은 다음 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 헥산으로부터의 트리터레이션(trituration)은 표제 화합물(1500 mg, 69%)을 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 315.1)
단계 3: 4-(2-클로로페닐)-1-티옥소-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
EtOH(2.5 mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세트아미드(500 mg, 1.59 mmol)의 혼합물에 소듐 에톡사이드(4.6 mL, EtOH 중의 21%, 12.7 mmol)를 첨가한 후 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 티오포스겐(245 μL, 3.18 mmol)을 적가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 ~3 mL 물로 퀀칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 세척물을 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(400 mg, 64%)을 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 357.0)
단계 4: 4-(2-클로로페닐)-1-메틸설파닐-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
DMF(5 mL) 중의 4-(2-클로로페닐)-1-티옥소-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(250 mg, 0.70 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(193 mg, 1.40 mmol) 아이오도메탄(51 μL, 0.84 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EtOAc/물로 희석했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(150 mg, 55%)을 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 371.0)
단계 5: 1-아미노-4-(2-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온
4-(2-클로로페닐)-1-메틸설파닐-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온(100 mg, 0.270 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드 용액(1.5 mL, 0.270 mmol)의 혼합물에 THF(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후 농축했다. 역상 분취용 HPLC에 의한 정제는 표제 생성물(65 mg, 68%)을 황색 고체로 제공했다 ([M+H]+ 340.0)
실시예 150: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)퀴나졸린-2(1H)-온
Figure pct00191
단계 1: 2-((4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)아미노)-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1261818-72-7])로부터 4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 295.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)퀴나졸린-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 338.2)을 2-((4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)아미노)-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 151: 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴
Figure pct00192
단계 1: 2-((3-시아노페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd2(dba)3 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-아미노벤조니트릴과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 261.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 304.1)을 2-((3-시아노페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 152: 4-아미노-1-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00193
단계 1: 2-((3-클로로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 3-클로로아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 270.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 313.1)을 2-((3-클로로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 153: 4-아미노-7-(에틸아미노)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2-온
Figure pct00194
단계1: 2-브로모-4-(에틸아미노)벤조니트릴
DMF(7 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴(700 mg, 3.5 mmol)의 용액에 에틸아민 하이드로클로라이드(571 mg, 7 mmol) 및 K2CO3(967 mg, 7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90°C로 6 시간 동안 가열했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(850 mg, 75%)을 황색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 225.1)
단계 2: tert-부틸 N-(3-브로모-4-시아노-페닐)-N-에틸-카르바메이트
DCM(15 mL) 중의 디-t-부틸디카르보네이트(1163 mg, 5.33 mmol)의 2-브로모-4-(에틸아미노)벤조니트릴(750 mg, 2.70 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.11 mL, 8 mmol) 및 DMAP(65.13 mg, 0.530 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후 농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 81%)을 황색 오일로 수득했다. ([M+H-tBu]+ 269.1)
단계 3: tert-부틸 N-[4-시아노-3-(2-메틸아닐리노)페닐]-N-에틸-카르바메이트
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 tert-부틸 N-(3-브로모-4-시아노-페닐)-N-에틸-카르바메이트로부터 o-톨루이딘과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H-tBu]+ 296.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 4: tert-부틸 N-[4-아미노-1-(o-톨릴)-2-옥소-퀴나졸린-7-일]-N-에틸-카르바메이트
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 395.3)을 tert-부틸 N-[4-시아노-3-(2-메틸아닐리노)페닐]-N-에틸-카르바메이트로부터 제조했다.
단계 5: 4-아미노-7-(에틸아미노)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2-온
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-아미노-1-(o-톨릴)-2-옥소-퀴나졸린-7-일]-N-에틸-카르바메이트(350 mg, 0.89 mmol)의 용액에 TFA(3.0 mL, 0.89 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 소듐 수소 카르보네이트 용액의 첨가에 의해 퀀칭하고, DCM으로 추출하고 조합된 유기물을 농축했다. 역상 분취용 HPLC에 의한 정제는 표제 화합물(51 mg, 19%)을 백색 고체로 제공했다. ([M+H]+ 295.2)
실시예 154: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,5-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00195
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2,5-디플루오로아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 272.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,5-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 315.2)을 6-사이클로프로필-2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 155: 4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00196
단계 1: 2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로-4-플루오로아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 288.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 331.0)을 6-사이클로프로필-2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 156: 4-아미노-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00197
단계 1: 2-((2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로-5-플루오로아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 288.0)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 331.0)을 2-((2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 157: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00198
단계 1: tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)인돌린-1-카르복실레이트
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 tert-부틸 4-아미노인돌린-1-카르복실레이트(US2010/36123 A1)로부터 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 377.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)인돌린-1-카르복실레이트를 먼저 tert-부틸 4-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-1-일)인돌린-1-카르복실레이트로 전환시키고, 미정제 물질을 실시예 153과 유사하게 DCM에서 TFA를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다. ([M+H]+ 320.1)
실시예 158: 3-[4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-1-일]-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00199
단계 1: 3-((2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-2-메틸벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1260847-67-3])로부터 3-클로로-2-메틸벤조니트릴(CAS [54454-12-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 316.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 3-[4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-1-일]-2-메틸벤조니트릴
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 361.1)을 6-사이클로프로필-2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 159: 4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온
Figure pct00200
단계 1: 2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1214334-83-4])로부터 3-플루오로-2-메틸아닐린(CAS [54454-12-5])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 311.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 354.1)을 6-사이클로프로필-2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 160: 4-아미노-1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온
Figure pct00201
단계 1: 2-((2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(CAS [1214334-83-4])로부터 2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민(CAS [61090-37-7])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 321.0)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 364.2)을 2-((2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴로부터 제조했다.
실시예 161: 4-아미노-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00202
단계 1: 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-사이클로프로필니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 2-클로로-5-플루오로아닐린(CAS [2106-04-9])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 288.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 331.0)을 4-아미노-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온으로부터 제조했다.
실시예 162: 4-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00203
단계 1: 2-((2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(CAS [1249836-67-6])로부터 2,3-디하이드로벤조푸란-4-아민과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 306.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 349.1)을 2-((2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 163: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00204
단계 1: 6-사이클로프로필-2-((6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])로부터 6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민(CAS [1131007-45-8])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 321.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 364.1)을 6-사이클로프로필-2-((6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)니코티노니트릴로부터 제조했다.
실시예 164: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
Figure pct00205
단계 1: tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 tert-부틸 4-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트(US2009/227575 A1)로부터 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(CAS [1198475-35-2])과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 375.2)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
일반적 절차 C를 사용하여 tert-부틸 4-((3-시아노-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 먼저 tert-부틸 4-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-1-일)인돌린-1-카르복실레이트로 전환시키고, 미정제 물질을 실시예 153과 유사하게 DCM에서 TFA를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다. ([M+H]+ 318.1)
실시예 165: 4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00206
단계 1: 2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
촉매로서 Pd(OAc)2 및 리간드로서 잔트포스를 사용하여 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(CAS [1249836-67-6])로부터 3-플루오로-2-메틸아닐린과의 반응에 의해 표제 화합물([M+H]+ 296.1)을 제조했다 (일반적 절차 B1).
단계 2: 4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
일반적 절차 C를 사용하여 표제 화합물([M+H]+ 339.1)을 2-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴로부터 제조했다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00207

    여기서
    X1은 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    점선은 R5가 옥소인 경우 단일 결합을 나타내거나 R5가 -NH2인 경우 이중 결합을 나타내고,
    R1은, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1a 및 R1b는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록실, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1g로 선택적으로 치환되고;
    R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1g는 할로겐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2d NR2fR2g로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2f 및 R2g는 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, -CO2R4a 또는 -CONR4bR4c이고;
    R4a, R4b, R4c 및 R4d, R4e는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 -NH2 또는 옥소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00208
    또는
    여기서
    X1은 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    점선은 R5가 옥소인 경우 단일 결합을 나타내거나 R5가 -NH2인 경우 이중 결합을 나타내고,
    R1은, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1f로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1a 및 R1b는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록실, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1g로 선택적으로 치환되고;
    R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1g는 할로겐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R4d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 한 개 이상의 R4e로 선택적으로 치환된 페닐, -CO2R4a, -CONR4bR4c, -SO2R4d, -SOR4e, -SR4f 또는 SO(NR4h)R4g이고
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e. R4f, R4g 및 R4h는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 -NH2 또는 옥소이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 I'의 화합물인 화합물:
    Figure pct00209

    여기서 X1, X3, R1, R2 및 R4는 제1항 또는 제2항에 따라 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 I"의 화합물인 화합물:
    Figure pct00210

    여기서 X1, X3, R1, R2 및 R4는 제1항 또는 제2항에 따라 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3은 CR3인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 N인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 인다졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 인돌릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 디옥세파닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 디하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥세파닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 디하이드로-인돌릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 1,4-디옥세파닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, R1a에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 인다졸-4-일, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥세파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 페닐인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, R1a에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리미디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 페닐인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1e로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개의 (C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐 또는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개의 알파 치환된 (C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개 또는 두 개의 R1d로 치환된 헤테로아릴(여기서 적어도 한 개의 R1d는 오르토 치환됨), 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1f로 치환된 페닐(여기서 적어도 한 개의 R1f는 오르토 치환됨)인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개 또는 두 개의 R1d 로 치환된 피리디닐(여기서 적어도 한 개의 R1d는 오르토 치환됨), 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로피라닐, 한 개의 R1e로 치환된 옥사스피로[2.5]옥타닐 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 한 개의 알파 치환된 R1e로 치환된 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a는 테트라하이드로푸라닐, 피리디닐, 옥세타닐 또는 옥사졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1c, R1d, R1e 및 R1f는 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1c, R1d, R1e 및 R1f는 클로로, 플루오로, 옥소, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1c, R1d, R1e 및 R1f는 시아노, 클로로 및 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1d는 시아노, 클로로 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-하이드록시사이클로펜틸, 3-하이드록시사이클로펜틸, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸, 1-테트라하이드로푸란-3-일-에틸, 1-피리딘-2-일-에틸, 옥세판-3-일, 1,4-디옥세판-6-일, 디하이드로-1H-인돌-4-일, 1-(옥세탄-3-일)에틸, 1-(옥사졸-5-일)에틸, 인다졸-4-일, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 4-메틸옥사졸-5-일, 2-메톡시-페닐, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-메톡시벤조니트릴, 2-에톡시벤조니트릴, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 벤조[d]옥사졸-4-일, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸-7-일, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 피콜리노니트릴, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일, 인돌릴, 2-클로로피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리미딘-5-일, 트리플루오로메톡시피리딘-2-일, 디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 4-메틸테트라하이드로푸란-3-일, 메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 또는 4-메틸티아졸-5-일인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-하이드록시사이클로펜틸, 3-하이드록시사이클로펜틸, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸, 1-테트라하이드로푸란-3-일-에틸, 1-피리딘-2-일-에틸, 1-(옥세탄-3-일)에틸, 1-(옥사졸-5-일)에틸, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 4-메틸옥사졸-5-일, 2-메톡시-페닐, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-메톡시벤조니트릴, 2-에톡시벤조니트릴, 2-클로로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-에틸페닐, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 피콜리노니트릴, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 4-메틸피리미딘-5-일, 테트라하이드로푸라닐, 4-메틸테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 또는 4-메틸티아졸-5-일인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 옥세판-3-일, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-클로로페닐, 페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4 2-클로로피리딘-3-일, 메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일 또는 4-메틸피리미딘-5-일인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-메틸벤조니트릴, 2-클로로페닐, 페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 4-메틸피리딘-3-일, 4 2-클로로피리딘-3-일 또는 4-메틸피리미딘-5-일인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2d로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2e로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 한 개 또는 두 개의 R2d로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시 또는 헤테로사이클로알킬 또는 페닐인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 한 개의 R2a로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 한 개 또는 두 개의 R2d로 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C3)알콕시, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 아제티디닐 또는 페닐인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 할로겐 또는 (C1-C3)알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 한 개 또는 두 개의 (C1-C3)알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필옥시, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 아제티디닐인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로겐 또는 (C1-C3)알킬에 의해 선택적으로 치환된 (할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐 및 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 할로겐 및 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 클로로, 플루오로 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2f 및 R2g는 수소 또는 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 R2f 및 R2g 중 하나는 수소인 한편 다른 하나는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소, 할로겐 또는 시아노인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소, 클로로, 플루오로 또는 시아노인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 할로겐 및 (C1-C3)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 -CONR4bR4c인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, 시아노, 클로로, 플루오로 또는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4b 또는 R4c는 수소인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -NH2인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(tert-부틸)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-메톡시페닐)-7-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((시스)-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온,
    7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)퀴나졸린-2,4-디온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온,
    7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4-디온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-6-플루오로-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    7-사이클로프로필-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피콜리노니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥산-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[1-(옥솔란-3-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-프로판-2-일피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-6-클로로-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-에톡시벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(옥세탄-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온,
    4-아미노-7-((1RS,2RS)-2-메틸사이클로프로필)-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로펜틸-1-(2-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((1SR,2RS)-2-하이드록시사이클로펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-2-사이클로펜틸-7-(o-톨릴)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;포름산,
    4-아미노-7-사이클로펜틸-1-(4-메틸피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(3R)-옥산-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(3S)-옥산-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드,
    4-아미노-1-(2-메톡시-3-피리딜)-7-테트라하이드로피란-2-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-[(1S,4R)-3-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-1-(2-메틸피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[rac-(2R,3S)-2-메틸옥솔란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로부틸-1-(2-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
    4-아미노-7-사이클로프로필옥시-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(4-메틸티아졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메틸)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1-(2-메틸-3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴,
    3-(4-아미노-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소-1-(o-톨릴)-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
    4-아미노-7-메톡시-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸티아졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    (R)-4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-에틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-[(1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필]-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-메틸옥사졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    3-(4-아미노-6-클로로-7-이소프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((R)-1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((R)-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(2-플루오로프로판-2-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-5-메톡시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-5-플루오로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-클로로-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    1-아미노-4-(2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3H-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온,
    4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(1R)-1-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(1R)-1-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    3-(4-아미노-6-클로로-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-6-클로로-7-사이클로프로필-1-(2-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-에틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(m-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,5-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-메톡시피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-(옥사졸-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
    3-(4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[1-(옥세탄-3-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1-피리딘-2-일에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(2-메틸-3-피리딜)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴나졸린-2-온 하이드로클로라이드,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-2-사이클로펜틸-7-(2-메틸-3-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온,
    4-아미노-5-클로로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온,
    3-[4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-1-일]-2-메틸벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,5-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(에틸아미노)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-1-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    1-아미노-4-(2-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리도[1,2-c]피리미딘-3-온,
    4-아미노-1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-클로로벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8S)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1H-인다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(m-톨릴)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-(플루오로메틸)-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로-3-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로벤조니트릴,
    (S)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    (R)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-하이드록시-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[rac-(2S,3S)-2-메틸테트라하이드로피란-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(벤조[d]티아졸-7-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    (-)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    (+)-4-아미노-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    (-)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    (+)-4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-6-(디플루오로메톡시)-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온;포름산,
    4-(2-클로로페닐)-6-사이클로프로필-1-이미노-피리도[1,2-c]피리미딘-3-온;포름산,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-1-(2-클로로-3-피리딜)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(1,4-디옥세판-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온, 및
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)퀴나졸린-2-온.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(4-아미노-7-사이클로프로필-2-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥산-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로페닐)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-1-(2-클로로피리딘-3-일)-7-사이클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-1-(2-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    3-(4-아미노-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조니트릴,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-(m-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8S)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-[(8R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-8-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2-온,
    (R)-4-아미노-7-사이클로프로필-1-(옥세판-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 및
    4-아미노-7-사이클로프로필-1-((2S,3R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온.
  50. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위해 사용하기 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제53항에 있어서,
    폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위해 사용하기 위한 화합물.
  55. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 방법은 위에 정의된 바와 같은 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  57. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  58. 제57항에 있어서,
    폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 화합물의 용도.
  59. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  60. 제59항에 있어서,
    폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 화합물의 용도.
  61. 전술한 바와 같은 발명.
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