JP2022551180A - イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(idh)阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
Z1およびZ2は、CおよびNから独立して選択され;
Xは、アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されており;
Yは、非存在、結合、-CR5R6-、-O(CH2)n-、-N(Ra)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(O)-および-C(O)N(Rb)-からなる群から選択され;
Wは、非存在、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR7により任意に置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R5およびR6は、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-NRcRdおよび-C(O)Reからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、-C(O)N(Rc)(Rd)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
Ra、Rb、RcおよびRdは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して各々選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
Reは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2である)。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されているアルキルであり、R2、X、Y、Wおよびmは上記のように定義される)
を提供する。
またはその薬学的に許容される塩
(式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されているアルキルであり、R8はハロゲンであり、qは1または2であり、R2、X、Y、Wおよびmは上記のように定義される)
を提供する。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般的に、それにおいて記載されているように定義される。加えて、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般原則は、その各々の全体の内容が本明細書において参照により組み込まれる、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito、1999年;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons,Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc.、New York、1989年;Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載されている。
1 mskkisggsv vemqgdemtr iiwelikekl ifpyveldlh sydlgienrd atndqvtkda
61 aeaikkhnvg vkcatitpde krveefklkq mwkspngtir nilggtvfre aiickniprl
121 vsgwvkpiii grhaygdqyr atdfvvpgpg kveitytpsd gtqkvtylvh nfeegggvam
181 gmynqdksie dfahssfqma lskgwplyls tkntilkkyd grfkdifqei ydkqyksqfe
241 aqkiwyehrl iddmvaqamk seggfiwack nydgdvqsds vaqgygslgm mtsvlvcpdg
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一態様では、本開示は、式(I)の化合物
Xは、アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されており;
Yは、非存在、結合、-CR5R6-、-O(CH2)n-、-N(Ra)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(O)-および-C(O)N(Rb)-からなる群から選択され;
Wは、非存在、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR7により任意に置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R5およびR6は、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-NRcRdおよび-C(O)Reからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、-C(O)N(Rc)(Rd)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
Ra、Rb、RcおよびRdは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して各々選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
Reは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2である)
を提供する。
(式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されているアルキルであり、R2、X、Y、Wおよびmは上記のように定義される)
を提供する。
本明細書において提供される化合物の合成は、その薬学的に許容される塩を含め、実施例中の合成スキームにおいて例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成技術を使用して調製することができ、無数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、よって、これらのスキームは例示のみのものであり、本明細書において提供される化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定することを意味しない。加えて、スキーム中のステップはより良好な例示のためのものであり、適切に変更することができる。実施例中の化合物の実施形態は、中国において、調査および規制当局への提出の可能性の目的のために合成された。
一態様では、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、α-KGのD-2-HGへの変換を阻害することができる。
本開示は、本明細書において開示されている少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において開示されている1つを超える化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において開示されている1つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
本開示は、IDHに関連する疾患を処置する方法であって、対象に、本明細書において開示されている有効量の1つまたは複数の化合物または薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
以下の実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)または/および質量分析(ESI)により特徴付けられた。NMRシフト(δ)を、10-6(ppm)の単位で得た。1H-NMRスペクトルを、Varian Mercury VX 400分光計で、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として用いて、ジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)またはCDCl3中で記録した。
DMSO(20mL)中の1-メチルインダゾール-5-オール(1a、1g、6.75mmol)、1-(3,4-ジフルオロフェニル)エタノン(1.16g、7.42mmol)および18-crown-6(178mg、0.67mmol)の混合物に、K2CO3(1.87g、13.5mmol)を添加した。次に、混合物を120℃、N2下で1時間撹拌した。混合物中を、水(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル(60mL)中に懸濁し、30分撹拌した。オフホワイトの固体が形成された。固体を濾過し、収集し、真空中で乾燥して、1-[3-フルオロ-4-(1-メチルインダゾール-5-イル)オキシ-フェニル]エタノン(1b、1.7g、収率88.6%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 284.9 [M+H].
LC-MS: (ESI) m/z: 387.8 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.42 (br s, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H). LC-MS: (ESI) m/z: 389.9 [M+H].
LC-MS: (ESI) m/z: 286.8 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37-8.35 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.34 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.98-7.91 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 446.1 [M+H].
全般的に、表1中の化合物2~64は、一般スキームAにおいて記載されている手順に従って調製した。合成方法は、実施例1と同様であった。化合物2~64についてのデータを、本明細書において以下の表1中に示す。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 182.9 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.85 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 200.8 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.99 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.46-1.42 (m, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 278.9 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.15 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 197.9 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.78 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 407.2 [M+H].
全般的に、表2中の化合物66および67は、一般スキームBにおいて記載されている手順に従って調製した。合成方法は、実施例2と同様であった。化合物66および67についてのデータを、本明細書において以下の表2中に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 261.9/263.9 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H). LC-MS: (ESI) m/z: 323.7 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 200.7/202.7 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 377.8/379.8 [M+H].
LC-MS: (ESI) m/z: 366.1 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 368.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96-4.36 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.67 (dq, J = 3.2, 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.30-1.26 (m, 6H). LC-MS: (ESI) m/z: 426.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H). LC-MS: (ESI) m/z: 290.7 [M+Na].
ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)中の2-(4-ヨード-2-ピリジル)-2-メチル-プロパンアミド(62a、60mg、0.21mmol)、2-エチル-4-[[(1S)-1-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]アミノ]-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(C-2、100mg、0.24mmol)およびNa2CO3(44mg、0.42mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9mg、0.011mmol)を窒素下で添加した。反応物を90~100℃で2時間撹拌した。混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をprep-HPLCにより精製して(カラム:DuraShell 150×25mm×5μm;移動相:[水(0.05%水酸化アンモニウム v/v)-ACN];B%:14%~54%、10分)、2-[4-[4-[(1S)-1-[(2-エチル-1-オキソ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ]エチル]-2-フルオロ-フェニル]-2-ピリジル]-2-メチル-プロパンアミド(69、47.2mg、収率49.5%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.45 (五重線, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z 462.1 [M+H].
全般的に、表3中の化合物70~165を、一般スキームCに従って調製した。合成方法は、実施例3または実施例4と同様であった。化合物70~139および141~165についてのデータを、以下の表3中に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H). LC-MS: (ESI) m/z: 199.1 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.14-6.95 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 5.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: (ESI) m/z: 410.1 [M+H].
全般的に、表4中の化合物167~169の合成方法は、実施例5と同様であった。化合物167~169についてのデータを、本明細書において以下の表4中に示す。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.59 (dd, J = 0.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 1.56 (s, 9H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.36 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 22.0 Hz, 6H). LC-MS: (ESI) m/z: 218.1 [M+H]+, tR = 0.809分.
LC-MS: (ESI) m/z: 455.1 [M+H]+, tR = 3.687分. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H),7.33-7.24 (m, 2H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57-5.52 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.70-3.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 22 Hz, 6H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
試験1:野生型および突然変異IDHタンパク質の精製
IDH1およびIDH2タンパク質の精製
本開示は、E.coli中の突然変異および野生型組換えIDH1およびIDH2タンパク質の発現および精製のための方法を提供する。
本開示は、IDH酵素活性を直接検出することによる、化合物のIDH阻害および選択性を検出するための生化学的アッセイ法を提供する。
野生型IDH1タンパク質により触媒されるイソクエン酸からα-KGへの反応を確立するために、精製された野生型IDH1タンパク質を、最初に、20mM Tris-HCl中 pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、0.05mg/ml BSAおよび107μMイソクエン酸中、2.7nMへと希釈する。148μL 2.7nM野生型IDH1タンパク質溶液を、2μL DMSO(試験化合物についてのビヒクル対照)または上述の試験化合物の100×原液と混合し、1時間室温でインキュベートする。148μLの酵素を有しない溶液(20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、0.05mg/ml BSAおよび107μMイソクエン酸)および2μL DMSOを含有する余分な反応も、バックグラウンド対照として設定する。次に、各反応を、20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTTおよび0.05mg/ml BSA中で調製した50μL 200μM NADP+溶液を添加することにより開始する。BioTek Synergy H1マイクロプレートリーダー(BioTek Instruments Inc.、Winooski、U.S.)を、NADPH蛍光(励起340nm、発光460nm)を42秒毎に15分モニタリングするために採用する。蛍光-時間曲線の線形位相に従ってNADPH変化率を決定し、バックグラウンド対照反応からの結果を背景差分として使用して、他の反応の正味のNADPH変化率を計算する。ビヒクル対照の反応からの正味のNADPH変化率を100%酵素活性として使用し、よって、試験化合物を添加した反応物の相対酵素活性を決定することができた。次に、各試験化合物についての用量反応曲線を描き、対応するIC50を計算する。IC50値を、IDH酵素活性に対する各試験化合物の阻害および選択性を評価するために使用する。
突然変異IDH1タンパク質の酵素活性をアッセイするために、25nM IDH1-R132Cまたは50nM IDH1-R132Hタンパク質溶液を、20mM トリス-HCl pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、0.05mg/ml BSAおよび1.33mM α-KG中で調製する。148μL 25nM IDH1-R132Cまたは50nM IDH1-R132Hタンパク質溶液を、2μL DMSO(試験化合物についてのビヒクル対照)または上述の試験化合物の100×原液と混合し、1時間室温でインキュベートする。148μLの酵素を有しない溶液(20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、0.05mg/ml BSAおよび1.33mM α-KG)および2μL DMSOを含有する余分な反応も、バックグラウンド対照として設定する。次に、各反応を、20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTTおよび0.05mg/ml BSA中で調製した50μL 80μM NADPH溶液を添加することにより開始する。BioTek Synergy H1マイクロプレートリーダー(BioTek Instruments Inc.、Winooski、U.S.)を、NADPH蛍光(励起340nm、発光460nm)を42秒毎に15分モニタリングするために採用する。蛍光-時間曲線の線形位相に従ってNADPH変化率を決定し、バックグラウンド対照反応からの結果を背景差分として使用して、他の反応の正味のNADPH変化率を計算する。ビヒクル対照の反応からの正味のNADPH変化率を100%酵素活性として使用し、よって、試験化合物を添加した反応物の相対酵素活性を決定することができた。次に、各試験化合物についての用量反応曲線を描き、対応するIC50を計算する。IC50値を、IDH酵素活性に対する各試験化合物の阻害および選択性を評価するために使用する。
本開示は、それぞれ内因性ヘテロ接合IDH1 R132CおよびR132Hを保持しD-2-HGを蓄積する、ヒト線維肉腫細胞株HT1080および胆管細胞癌細胞株HCCC9810における、化合物のIDH阻害および選択性をアッセイするための細胞ベースの方法も提供する。腫瘍由来のIDH突然変異は、α-KGを産生するその正常な活性を失い、D-2-HGを産生する新たな活性を得た。D-2-HGは、突然変異IDH1またはIDH2タンパク質を発現する腫瘍細胞中で特に上昇する代謝産物である。有効なIDH阻害剤を用いてそのような突然変異IDH発現腫瘍細胞を処置する場合、D-2-HGの合成は遮断され、D-2-HG濃度は、内因性D-2-HGデヒドロゲナーゼにより触媒される酸化反応により低減する。したがって、本開示の化合物のIDH阻害活性および選択性は、細胞代謝産物中のD-2-HGの低減によりアッセイすることができた。
マウス、ラット(Xenotechから)、イヌ、サルおよびヒト(Corning Inc.から)の肝ミクロソームを、化合物のin vitroの代謝安定性を試験するために使用する。すべての肝ミクロソームを、使用前に-60℃で保管する。テストステロン、ジクロフェナクおよびプロパフェノンを対照として使用する。
k=-傾き
T1/2=0.693/k
CLint=k/Cタンパク質
(式中、Cタンパク質(mg×mL-1)はインキュベーション系中のミクロソームタンパク質濃度である)。
本開示の化合物の薬物動態特性は、ICRマウス(雄、6~8週、20.0~25.3g)において、p.o.またはi.v.投与により評価することができる。
用量体積(mL)=[名目上の用量(mg・kg-1)/用量の濃度(mg・mL-1)]×動物の体重(kg)
足場非依存性細胞増殖はがん細胞の根本的な性質であることが、十分に確立されている。足場非依存性増殖の能力は、in vivoの腫瘍細胞の腫瘍原性および転移性の潜在性と緊密に関連する。
腫瘍中のIDH突然変異に対する試験化合物の阻害効果を試験するために、HT1080細胞を、最初にBALB/cヌードマウスに皮下接種する(マウスあたり500万個のHT1080細胞)。HT1080腫瘍体積が約200mm3に達するとき、マウスを無作為に群分けし、各群のマウスに試験化合物を経口で与える。異なる時点、例えば投与前または投与後2時間、4時間、8時間、12時間および24時間で、一群のマウスを血液およびHT1080腫瘍組織のために屠殺する。均質化および抽出の後、腫瘍組織中の2-HGレベルをLC-MS/MSにより決定し、投与後の異なる時点での、HT1080腫瘍中で2-HGを産生するIDH1-R132C突然変異活性に対する試験化合物の阻害比を計算する。
実施例1:化合物はIDH1 R132HおよびIDH1 R132Cの活性を阻害する
化合物のIDH阻害活性を、生物学的アッセイの項の試験2に従って評価した。各化合物の突然変異IDH1 R132HおよびIDH1 R132C阻害についての試験を、3連で行った。IDH1 R132HおよびIDH1 R132Cに対する代表的な化合物のIC50値を、表5に示す。表5において使用される場合、「A」は、IC50<0.1μMでのIDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、「B」は、0.1μM~0.5μMのIC50でのIDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、「C」は、0.5μM~1μMのIC50でのIDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、「D」は、IC50>1μMでのIDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指す。
化合物のIDH阻害活性を、ヒト線維肉腫細胞株HT1080において、生物学的アッセイの項の試験3に従って評価した。各化合物のIDH阻害についての試験を、3連で行った。IDHに対する代表的な化合物のIC50値を、表6に示す。表6において使用される場合、「A」は、IC50<0.1μMでのIDH阻害活性を指し、「B」は、0.1μM~0.5μMのIC50でのIDH阻害活性を指し、「C」は、0.5μM~1μMのIC50でのIDH阻害活性を指し、「D」は、IC50>1μMでのIDH阻害活性を指す。
Claims (31)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩
(式中
Z1およびZ2は、CおよびNから独立して選択され;
Xは、アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されており;
Yは、非存在、結合、-CR5R6-、-O(CH2)n-、-N(Ra)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(O)-および-C(O)N(Rb)-からなる群から選択され;
Wは、非存在、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR7により任意に置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されており;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されており;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されており;
R5およびR6は、各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-NRcRdおよび-C(O)Reからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、-C(O)N(Rc)(Rd)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されており;
Ra、Rb、RcおよびRdは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して各々選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されており;
Reは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されており;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2である)。 - Z1がNである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z2がCである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z2がNである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xがアリール、ヘテロアリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、ハロゲン置換アリール、置換されていないヘテロアリール、ハロゲン置換ヘテロアリール、アルキル置換ヘテロアリールまたはハロゲン置換の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Yが、結合、-CR5R6-、-O(CH2)n-、-N(Ra)-、-C(O)-および-C(O)N(Rb)-からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Wが、非存在、3~10員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、3~10員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、3~10員のアリールおよび3~10員のヘテロアリールであり、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、1つまたは複数のR7により任意に置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基により任意に置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2がハロゲンである、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR6が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から各々独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-NRcRdおよび-C(O)Reからなる群から選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、-C(O)N(Rc)(Rd)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ra、Rb、RcおよびRdが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルからなる群から各々独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基と任意に置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Reが、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mが0または1である、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが0または1である、請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Yが結合または-O-である、請求項1から24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Wが、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、1つまたは複数のR7により任意に置換されており、R7が、ハロゲン、アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項1から25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物が以下
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((1S)-1-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-((6-(tert-ブチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-((1,2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(R)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-フェノキシフェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(シクロヘキシルオキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(3-フルオロ-4-(p-トリルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-4-((1-(3-フルオロ-4-(p-トリルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-7-フルオロ-4-((1-(3-フルオロ-4-(p-トリルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(p-トリルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-((1-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((1S)-1-(2,5-ジフルオロ-4-((3,3,5-トリメチルシクロヘキシル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((S)-1-(2,5-ジフルオロ-4-(((1R,5S)-3,3,5-トリメチルシクロヘキシル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((S)-1-(2,5-ジフルオロ-4-(((1S,5S)-3,3,5-トリメチルシクロヘキシル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-((2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((1S)-1-(4-((3,3-ジフルオロシクロペンチル)オキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((1-メチルインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(キノリン-4-イルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(メチル(フェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(フェニルアミノ)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(2-フルオロ-4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(1-(tert-ブチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(1-(tert-ブチル)ピペリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((S)-1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-(2,3-ジフルオロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((S)-1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-((R)-1-フルオロプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,4’-ジフルオロ-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4’-(tert-ブチル)-3-フルオロ-[2,2’-ビピリジン]-5-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(4-メチル-2’-(トリフルオロメチル)-[3,4’-ビピリジン]-6-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2’-(tert-ブチル)-[3,4’-ビピリジン]-6-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(5-フェニルピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-ベンジル-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(5-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(1-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-7-フルオロ-4-((1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(R)-4-((1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-ベンゾイル-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-ニコチノイルフェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-クロロ-N-シクロヘキシル-4-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)-4-((1-(2-(tert-ブチル)-5-フルオロピリジン-4-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-6-クロロ-3-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(S)-6-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(p-トリルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-6-エチル-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-オン;
(S)-4-((1-(2,4’-ジフルオロ-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-6-エチル-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-オン;
(S)-4-((1-(4-シクロペンチル-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-(4-(4-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)-2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(キノリン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(2-フルオロ-4’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,4’-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-シクロブチルピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(2-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(シクロプロピルメチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(2-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,4’-ジフルオロ-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-エチル-4-((1-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-(4-(4-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)-2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル;
4-(((1S)-1-(4-(2-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-シクロブチルピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(シクロプロピルメチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2’-クロロ-[2,4’-ビピリジン]-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-フェニルピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-([2,3’-ビピリジン]-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(5’-クロロ-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-シクロペンチルピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)-5-フルオロピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(ペルフルオロエチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(4-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(5-(tert-ブチル)ピリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-(4-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジフルオロフェニル)イソニコチノニトリル;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)-5-メトキシピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(6-(tert-ブチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-(フルオロメチル)-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-(フルオロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S,E)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(1,1,1-トリフルオロブタ-2-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-(((1S)-1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-メチルピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(4-(tert-ブチルアミノ)-6-メチルピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(4-(tert-ブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(1-フルオロシクロプロピル)-6-メチルピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(3-フルオロ-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(5-クロロ-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-(フルオロメチル)-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-(2-フルオロプロパン-2-イル)-2-メトキシピリミジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-(メトキシメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(6-(tert-ブチル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(4-(tert-ブチル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブトキシ)-5-メチルピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(4-(tert-ブトキシ)-5-クロロピリジン-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メトキシピリダジン-3-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-2-(4-(4-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-(2-メトキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(4-(1-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
(S)-6-(4-(1-((2-エチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ニコチノニトリル;
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;および
(S)-4-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)アミノ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
からなる群から選択される、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 患者におけるD-2-HGの蓄積を特徴とする疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項28に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、前記疾患が好ましくはがんである、方法。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項28に記載の医薬組成物を使用することによる、α-KGのD-2-HGへの変換を阻害する方法。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項28に記載の医薬組成物を使用することによる、突然変異IDH、野生型IDHまたは両方を阻害する方法。
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