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TW202038957A - 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合 - Google Patents

抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合 Download PDF

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TW202038957A
TW202038957A TW108147081A TW108147081A TW202038957A TW 202038957 A TW202038957 A TW 202038957A TW 108147081 A TW108147081 A TW 108147081A TW 108147081 A TW108147081 A TW 108147081A TW 202038957 A TW202038957 A TW 202038957A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
inhibitor
antibody
pharmaceutical composition
amino acid
cancer
Prior art date
Application number
TW108147081A
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English (en)
Inventor
石井千晶
鎌井泰樹
杉原潔
岡嶌大祐
橋本悠里
鈴木宏和
Original Assignee
日商第一三共股份有限公司
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Publication date
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Abstract

一種特徵為下式(式中，A表示與抗體之結合位置)所示藥物連接子藉由硫醚鍵結而與抗體結合之抗體-藥物結合物、以及激酶抑制劑(選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑(Aurora kinase inhibitor)、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個)被組合而被投予之醫藥組成物；及/或一種特徵為該抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至個體之治療方法。

Description

抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
本發明有關於一種特徵為特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物；及/或一種特徵為特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至個體之治療方法。
細胞內訊息傳導之異常的活性化與癌細胞的增殖或腫瘤血管新生有關聯。激酶抑制劑係藉由抑制被異常地活性化之參與細胞內訊息傳導的激酶，而發揮抗腫瘤效果之藥劑。就這種激酶抑制劑而言，可舉出CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑(Aurora kinase inhibitor)、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、及NTRK抑制劑(非專利文獻1~11)。
使具有細胞毒性之藥物與會與於癌細胞表面表現且可內化至細胞之抗原結合之抗體結合而成的抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate；ADC)，係因可將藥物選擇性地送達癌細胞，而可期待使藥物蓄積於癌細胞內且使癌細胞滅亡 (非專利文獻12~16)。
作為抗體-藥物結合物之一，已知以抗體與為拓樸異構酶I抑制劑之依沙替康(exatecan)的衍生物作為構成要素的抗體-藥物結合物(專利文獻1~8、非專利文獻17~21)。
於專利文獻1~8記載著可將上述之抗體-藥物結合物與各種的癌治療劑一起投予。
但是，並未知有記載下述試驗結果或如暗示該試驗結果的科學根據的文獻：於併用了上述之抗體-藥物結合物與上述之激酶抑制劑之情形，顯示了優異的併用效果之試驗結果。
[先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1　國際公開第2014/057687號 專利文獻2　國際公開第2014/061277號 專利文獻3　國際公開第2015/098099號 專利文獻4　國際公開第2015/115091號 專利文獻5　國際公開第2015/146132號 專利文獻6　國際公開第2015/155976號 專利文獻7　國際公開第2015/155998號 專利文獻8　國際公開第2018/212136號
[非專利文獻] 非專利文獻1　Otto T., et al., Nat. Rev. Cancer (2017) 17(2): 93-115. 非專利文獻2　Zhang YJ., et al., Drug Discov. Today (2011) 16(7-8): 325-331. 非專利文獻3　Zaytseva YY., et al., Cancer Lett. (2012) 319(1): 1-7. 非專利文獻4　Janku F., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2018) 15(5): 273-291. 非專利文獻5　Bergholz JS., et al., J. Clin. Oncol. (2018) 36(13): 1339-1342 非專利文獻6　Zhao Y., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2014) 11(7): 385-400. 非專利文獻7　Caunt CJ., et al., Nat. Rev. Cancer (2015) 15(10): 577-592. 非專利文獻8　Ryan MB., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2018) 15(11): 709-720. 非專利文獻9　Ferquson FM., et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2018) 17(5): 353-377. 非專利文獻10　Konig H., et al., Current Cancer Drug Targets (2015) 15, 803-821. 非專利文獻11　Kheder ES., et al., Clinical Cancer Research (2018) 24(23), 5807-5814. 非專利文獻12　Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5–13. 非專利文獻13　Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529–537. 非專利文獻14　Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452. 非專利文獻15　Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637. 非專利文獻16　Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4): 398-405. 非專利文獻17　Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108. 非專利文獻18　Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046. 非專利文獻19　Doi T, et al., Lancet Oncol. (2017) 18, 1512-22. 非專利文獻20　Takegawa N, et al., Int. J. Cancer (2017) 141, 1682-1689. 非專利文獻21　Yonesaka K, et al., Int. Oncogene (2018) 141, 1682-1689 (2017).
[發明所欲解決之課題]
本發明中使用的抗體-藥物結合物(以依沙替康的衍生物作為構成要素之抗體-藥物結合物)被確認即使單劑亦能顯示優異的抗腫瘤效果。但是，藉由與作用機制不同的其他抗癌劑組合而使用，可期待獲得複合地抑制癌細胞之增殖且能發揮更優異的抗腫瘤效果之治療法。
本發明之課題為提供：一種特徵為特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物；及/或一種特徵為特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至個體之治療方法。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題而專心致力進行了研討的結果，發現藉由特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予，會顯示優異的併用效果，而完成了本發明。
亦即，本發明提供以下的[1]~[1072]。 [1]一種醫藥組成物，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該抗體-藥物結合物為下式所示藥物連接子
Figure 02_image004
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [2]如[1]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [3]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [4]如[3]所記載之醫藥組成物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼(Abemaciclib)、帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、曲來昔布(Trilaciclib)、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [5]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [6]如[5]所記載之醫藥組成物，其中mTOR抑制劑為依維莫司(Everolimus)、西羅莫司(Sirolimus)、替西羅莫司(Temsirolimus)、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布(Dactolisib)、阿匹托里昔布(Apitolisib)、吉達托里昔布(Gedatolisib)、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [7]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [8]如[7]所記載之醫藥組成物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布(Taselisib)、阿培利昔布(Alpelisib)、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯(Idelalisib)、度維里昔布(Duvelisib)、AMG319、布帕昔布(Buparlisib)、匹克昔布(Pictilisib)、匹拉昔布(Pilaralisib)、庫潘尼西(Copanlisib)、松里昔布(Sonolisib)、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替(Rigosertib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [9]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [10]如[9]所記載之醫藥組成物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)、恩可拉非尼(Encorafenib)、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[11]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [12]如[11]所記載之醫藥組成物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、替沃紮尼(Tivozanib)、布立尼布(Brivanib)、利尼伐尼(Linifanib)、德立替尼(Lucitanib)、依洛塞替(Ilorasertib)、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [13]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [14]如[13]所記載之醫藥組成物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼(Imatinib)、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼(Dasatinib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [15]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [16]如[15]所記載之醫藥組成物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [17]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [18]如[17]所記載之醫藥組成物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼(Nilotinib)、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [19]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [20]如[19]所記載之醫藥組成物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[21]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [22]如[21]所記載之醫藥組成物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)、米哚妥林(Midostaurin)、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [23]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [24]如[23]所記載之醫藥組成物，其中ALK抑制劑為布格替尼(Brigatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、阿來替尼(Alectinib)、或是洛拉替尼(Lorlatinib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [25]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [26]如[25]所記載之醫藥組成物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼(Pexidartinib)、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [27]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [28]如[27]所記載之醫藥組成物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、奧希替尼(Osimertinib)、達克替尼(Dacomitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、或是波齊替尼(Poziotinib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [29]如[2]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [30]如[29]所記載之醫藥組成物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼(Tucatinib)、來那替尼、木利替尼(Mubritinib)、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[31]如[1]~[30]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [32]如[31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [33]如[32]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [34]如[32]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [35]如[32]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [36]如[32]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [37]如[32]~[36]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [38]如[31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [39]如[38]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [40]如[39]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[41]如[38]~[40]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [42]如[31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [43]如[42]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [44]如[43]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [45]如[42]~[44]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [46]如[31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [47]如[46]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [48]如[47]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [49]如[46]~[48]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [50]如[31]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
[51]如[50]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [52]如[51]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [53]如[50]~[52]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [54]如[1]~[53]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [55]如[1]~[54]中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [56]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於乳癌之治療。 [57]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於大腸癌之治療。 [58]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於胃癌之治療。 [59]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於肺癌之治療。 [60]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於胰臟癌之治療。
[61]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於腎臟癌之治療。 [62]如[55]所記載之醫藥組成物，其係用於卵巢癌之治療。 [63]一種醫藥組成物，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該抗體-藥物結合物為下式所示抗體-藥物結合物，
Figure 02_image006
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [64]如[63]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [65]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [66]如[65]所記載之醫藥組成物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [67]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [68]如[67]所記載之醫藥組成物，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [69]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [70]如[69]所記載之醫藥組成物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[71]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [72]如[71]所記載之醫藥組成物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [73]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [74]如[73]所記載之醫藥組成物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [75]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [76]如[75]所記載之醫藥組成物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [77]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [78]如[77]所記載之醫藥組成物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [79]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [80]如[79]所記載之醫藥組成物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[81]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [82]如[81]所記載之醫藥組成物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [83]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [84]如[83]所記載之醫藥組成物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [85]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [86]如[85]所記載之醫藥組成物，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [87]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [88]如[87]所記載之醫藥組成物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [89]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [90]如[89]所記載之醫藥組成物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[91]如[64]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [92]如[91]所記載之醫藥組成物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [93]如[63]~[92]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [94]如[93]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [95]如[94]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [96]如[94]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [97]如[94]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [98]如[94]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [99]如[94]~[98]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [100]如[93]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
[101]如[100]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [102]如[101]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [103]如[100]~[102]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [104]如[93]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [105]如[104]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [106]如[105]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [107]如[104]~[106]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [108]如[93]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [109]如[108]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [110]如[109]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[111]如[108]~[110]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [112]如[93]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [113]如[112]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [114]如[113]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [115]如[112]~[114]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [116]如[63]~[115]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [117]如[63]~[116]中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [118]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於乳癌之治療。 [119]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於大腸癌之治療。 [120]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於胃癌之治療。
[121]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於肺癌之治療。 [122]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於胰臟癌之治療。 [123]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於腎臟癌之治療。 [124]如[117]所記載之醫藥組成物，其係用於卵巢癌之治療。 [125]一種治療方法，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至需要治療的個體之治療方法， 該抗體-藥物結合物為下式所示藥物連接子，
Figure 02_image008
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [126]如[125]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [127]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [128]如[127]所記載之治療方法，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [129]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [130]如[129]所記載之治療方法，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[131]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [132]如[131]所記載之治療方法，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [133]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [134]如[133]所記載之治療方法，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [135]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [136]如[135]所記載之治療方法，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [137]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [138]如[137]所記載之治療方法，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [139]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [140]如[139]所記載之治療方法，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[141]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [142]如[141]所記載之治療方法，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [143]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [144]如[143]所記載之治療方法，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [145]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [146]如[145]所記載之治療方法，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [147]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [148]如[147]所記載之治療方法，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [149]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [150]如[149]所記載之治療方法，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[151]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [152]如[151]所記載之治療方法，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [153]如[126]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [154]如[153]所記載之治療方法，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [155]如[125]~[154]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [156]如[155]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [157]如[156]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [158]如[156]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [159]如[156]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [160]如[156]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
[161]如[156]~[160]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [162]如[155]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [163]如[162]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [164]如[163]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [165]如[162]~[164]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [166]如[155]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [167]如[166]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [168]如[167]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [169]如[166]~[168]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [170]如[155]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
[171]如[170]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [172]如[171]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [173]如[170]~[172]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [174]如[155]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [175]如[174]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [176]如[175]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [177]如[174]~[176]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [178]如[125]~[177]中任一項所記載之治療方法，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [179]如[125]~[178]中任一項所記載之治療方法，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [180]如[179]所記載之治療方法，其係用於乳癌之治療。
[181]如[179]所記載之治療方法，其係用於大腸癌之治療。 [182]如[179]所記載之治療方法，其係用於胃癌之治療。 [183]如[179]所記載之治療方法，其係用於肺癌之治療。 [184]如[179]所記載之治療方法，其係用於胰臟癌之治療。 [185]如[179]所記載之治療方法，其係用於腎臟癌之治療。 [186]如[179]所記載之治療方法，其係用於卵巢癌之治療。 [187]一種治療方法，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至需要治療的個體之治療方法， 該抗體-藥物結合物為下式所示抗體-藥物結合物，
Figure 02_image010
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [188]如[187]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [189]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [190]如[189]所記載之治療方法，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[191]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [192]如[191]所記載之治療方法，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [193]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [194]如[193]所記載之治療方法，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [195]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [196]如[195]所記載之治療方法，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [197]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [198]如[197]所記載之治療方法，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [199]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [200]如[199]所記載之治療方法，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[201]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [202]如[201]所記載之治療方法，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [203]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [204]如[203]所記載之治療方法，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [205]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [206]如[205]所記載之治療方法，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [207]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [208]如[207]所記載之治療方法，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [209]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [210]如[209]所記載之治療方法，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[211]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [212]如[211]所記載之治療方法，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [213]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [214]如[213]所記載之治療方法，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [215]如[188]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [216]如[215]所記載之治療方法，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [217]如[187]~[216]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [218]如[217]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [219]如[218]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [220]如[218]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[221]如[218]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [222]如[218]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [223]如[218]~[222]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [224]如[217]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [225]如[224]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [226]如[225]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [227]如[224]~[226]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [228]如[217]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [229]如[228]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [230]如[229]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[231]如[228]~[230]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [232]如[217]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [233]如[232]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [234]如[233]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [235]如[232]~[234]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [236]如[217]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [237]如[236]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [238]如[237]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [239]如[236]~[238]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [240]如[187]~[231]中任一項所記載之治療方法，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。
[241]如[187]~[240]中任一項所記載之治療方法，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [242]如[241]所記載之治療方法，其係用於乳癌之治療。 [243]如[241]所記載之治療方法，其係用於大腸癌之治療。 [244]如[241]所記載之治療方法，其係用於胃癌之治療。 [245]如[241]所記載之治療方法，其係用於肺癌之治療。 [246]如[241]所記載之治療方法，其係用於胰臟癌之治療。 [247]如[241]所記載之治療方法，其係用於腎臟癌之治療。 [248]如[241]所記載之治療方法，其係用於卵巢癌之治療。 [249]一種抗體-藥物結合物，其係下式所示藥物連接子，
Figure 02_image012
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物，其藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [250]如[249]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。
[251]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [252]如[251]所記載之抗體-藥物結合物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [253]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [254]如[253]所記載之抗體-藥物結合物，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [255]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [256]如[255]所記載之抗體-藥物結合物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [257]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [258]如[257]所記載之抗體-藥物結合物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [259]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [260]如[259]所記載之抗體-藥物結合物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[261]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [262]如[261]所記載之抗體-藥物結合物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [263]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [264]如[263]所記載之抗體-藥物結合物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [265]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [266]如[265]所記載之抗體-藥物結合物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [267]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [268]如[267]所記載之抗體-藥物結合物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [269]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [270]如[269]所記載之抗體-藥物結合物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[271]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [272]如[271]所記載之抗體-藥物結合物，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [273]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [274]如[273]所記載之抗體-藥物結合物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [275]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [276]如[275]所記載之抗體-藥物結合物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [277]如[250]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [278]如[277]所記載之抗體-藥物結合物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [279]如[249]~[278]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [280]如[279]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
[281]如[280]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [282]如[280]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [283]如[280]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [284]如[280]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [285]如[280]~[284]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [286]如[279]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [287]如[286]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [288]如[287]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [289]如[286]~[288]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [290]如[279]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
[291]如[290]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [292]如[291]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [293]如[290]~[292]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [294]如[279]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [295]如[294]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [296]如[295]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [297]如[294]~[296]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [298]如[279]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [299]如[298]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [300]如[299]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[301]如[298]~[300]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [302]如[249]~[301]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [303]如[249]~[302]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [304]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於乳癌之治療。 [305]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於大腸癌之治療。 [306]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胃癌之治療。 [307]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於肺癌之治療。 [308]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胰臟癌之治療。 [309]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於腎臟癌之治療。 [310]如[303]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於卵巢癌之治療。
[311]一種抗體-藥物結合物，其係下式所示抗體-藥物結合物，
Figure 02_image014
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 其藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [312]如[311]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [313]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [314]如[313]所記載之抗體-藥物結合物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [315]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [316]如[315]所記載之抗體-藥物結合物，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [317]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [318]如[317]所記載之抗體-藥物結合物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [319]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [320]如[319]所記載之抗體-藥物結合物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[321]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [322]如[321]所記載之抗體-藥物結合物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [323]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [324]如[323]所記載之抗體-藥物結合物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [325]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [326]如[325]所記載之抗體-藥物結合物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [327]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [328]如[327]所記載之抗體-藥物結合物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [329]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [330]如[329]所記載之抗體-藥物結合物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[331]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [332]如[331]所記載之抗體-藥物結合物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [333]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [334]如[333]所記載之抗體-藥物結合物，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [335]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [336]如[335]所記載之抗體-藥物結合物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [337]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [338]如[337]所記載之抗體-藥物結合物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [339]如[312]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [340]如[339]所記載之抗體-藥物結合物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[341]如[311]~[340]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [342]如[341]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [343]如[342]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [344]如[342]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [345]如[342]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [346]如[342]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [347]如[342]~[346]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [348]如[341]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [349]如[348]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [350]如[349]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[351]如[348]~[350]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [352]如[341]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [353]如[352]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [354]如[353]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [355]如[352]~[354]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [356]如[341]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [357]如[356]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [358]如[357]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [359]如[356]~[358]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [360]如[341]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
[361]如[360]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [362]如[361]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [363]如[360]~[362]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [364]如[311]~[363]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [365]如[311]~[364]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [366]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於乳癌之治療。 [367]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於大腸癌之治療。 [368]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胃癌之治療。 [369]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於肺癌之治療。 [370]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胰臟癌之治療。
[371]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於腎臟癌之治療。 [372]如[365]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於卵巢癌之治療。 [373]一種用途，其係下式所示藥物連接子，
Figure 02_image016
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物的用途，其用於藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病之醫藥的製造， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [374]如[373]所記載之用途，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [375]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [376]如[375]所記載之用途，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [377]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [378]如[377]所記載之用途，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [379]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [380]如[379]所記載之用途，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[381]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [382]如[381]所記載之用途，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [383]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [384]如[383]所記載之用途，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [385]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [386]如[385]所記載之用途，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [387]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [388]如[387]所記載之用途，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [389]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [390]如[389]所記載之用途，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[391]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [392]如[391]所記載之用途，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [393]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [394]如[393]所記載之用途，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [395]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [396]如[395]所記載之用途，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [397]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [398]如[397]所記載之用途，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [399]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [400]如[399]所記載之用途，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[401]如[374]所記載之用途，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [402]如[401]所記載之用途，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [403]如[373]~[402]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [404]如[403]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [405]如[404]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [406]如[404]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [407]如[404]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [408]如[404]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [409]如[404]~[408]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [410]如[403]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
[411]如[410]所記載之用途，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [412]如[411]所記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [413]如[410]~[412]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [414]如[403]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [415]如[414]所記載之用途，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [416]如[415]所記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [417]如[414]~[416]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [418]如[403]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [419]如[418]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [420]如[419]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[421]如[418]~[420]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [422]如[403]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [423]如[422]所記載之用途，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [424]如[423]所記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [425]如[422]~[424]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [426]如[373]~[425]中任一項所記載之用途，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [427]如[373]~[426]中任一項所記載之用途，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [428]如[427]所記載之用途，其係用於乳癌之治療。 [429]如[427]所記載之用途，其係用於大腸癌之治療。 [430]如[427]所記載之用途，其係用於胃癌之治療。
[431]如[427]所記載之用途，其係用於肺癌之治療。 [432]如[427]所記載之用途，其係用於胰臟癌之治療。 [433]如[427]所記載之用途，其係用於腎臟癌之治療。 [434]如[427]所記載之用途，其係用於卵巢癌之治療。 [435]一種用途，其係下式所示抗體-藥物結合物的用途，
Figure 02_image018
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 其用於藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病之醫藥的製造， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [436]如[435]所記載之用途，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [437]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [438]如[437]所記載之用途，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [439]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [440]如[439]所記載之用途，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[441]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [442]如[441]所記載之用途，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [443]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [444]如[443]所記載之用途，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [445]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [446]如[445]所記載之用途，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [447]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [448]如[447]所記載之用途，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [449]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [450]如[449]所記載之用途，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[451]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [452]如[451]所記載之用途，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [453]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [454]如[453]所記載之用途，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [455]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [456]如[455]所記載之用途，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [457]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [458]如[457]所記載之用途，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [459]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [460]如[459]所記載之用途，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[461]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [462]如[461]所記載之用途，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [463]如[436]所記載之用途，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [464]如[463]所記載之用途，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [465]如[435]~[464]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [466]如[465]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [467]如[466]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [468]如[466]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [469]如[466]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [470]如[466]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
[471]如[466]~[470]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [472]如[465]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [473]如[472]所記載之用途，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [474]如[473]所記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [475]如[472]~[474]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [476]如[465]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [477]如[476]所記載之用途，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [478]如[477]所記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [479]如[476]~[478]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [480]如[465]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
[481]如[480]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [482]如[481]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [483]如[480]~[482]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [484]如[465]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [485]如[484]所記載之用途，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [486]如[485]所記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [487]如[484]~[486]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [488]如[435]~[487]中任一項所記載之用途，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [489]如[435]~[488]中任一項所記載之用途，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [490]如[489]所記載之用途，其係用於乳癌之治療。
[491]如[489]所記載之用途，其係用於大腸癌之治療。 [492]如[489]所記載之用途，其係用於胃癌之治療。 [493]如[489]所記載之用途，其係用於肺癌之治療。 [494]如[489]所記載之用途，其係用於胰臟癌之治療。 [495]如[489]所記載之用途，其係用於腎臟癌之治療。 [496]如[489]所記載之用途，其係用於卵巢癌之治療。 [497]一種醫藥組成物，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該抗體-藥物結合物為下式所示藥物連接子，
Figure 02_image020
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞(Ipatasertib)、優洛思替(Uprosertib)、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼(Trametinib)、比米替尼(Binimetinib)、司美替尼(Selumetinib)、瑞法替尼(Refametinib)、皮馬瑟替(Pimasertib)、考比替尼(Cobimetinib)、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布(Dinaciclib)、米西西尼(Milciclib)、塞利昔布(Seliciclib)、夫拉平度(Alvocidib)、洛尼昔布(Roniciclib)、渥魯西尼(Voruciclib)、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替(Volasertib)、阿立塞替(Alisertib)、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼(Bosutinib)、尼羅替尼、普納替尼(Ponatinib)、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、替拉魯替尼(Tirabrutinib)、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)、帕克替尼(Pacritinib)、卡馬替尼(Capmatinib)、特泊替尼(Tepotinib)、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼(Entrectinib)、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [498]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [499]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [500]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。
[501]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [502]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [503]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [504]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [505]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [506]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [507]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [508]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [509]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [510]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。
[511]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [512]如[497]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [513]如[497]~[512]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [514]如[513]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [515]如[514]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [516]如[514]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [517]如[514]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [518]如[514]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [519]如[514]~[518]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [520]如[513]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
[521]如[520]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [522]如[521]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [523]如[520]~[522]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [524]如[513]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [525]如[524]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [526]如[525]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [527]如[524]~[526]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [528]如[513]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [529]如[528]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [530]如[529]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[531]如[528]~[530]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [532]如[513]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [533]如[532]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [534]如[533]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [535]如[532]~[534]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [536]如[497]~[535]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [537]如[497]~[536]中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [538]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於乳癌之治療。 [539]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於大腸癌之治療。 [540]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於胃癌之治療。
[541]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於肺癌之治療。 [542]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於胰臟癌之治療。 [543]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於腎臟癌之治療。 [544]如[537]所記載之醫藥組成物，其係用於卵巢癌之治療。 [545]一種醫藥組成物，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該抗體-藥物結合物為下式所示抗體-藥物結合物，
Figure 02_image022
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [546]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [547]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [548]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [549]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [550]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。
[551]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [552]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [553]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [554]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [555]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [556]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [557]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [558]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [559]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [560]如[545]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。
[561]如[545]~[560]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [562]如[561]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [563]如[562]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [564]如[562]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [565]如[562]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [566]如[562]所記載之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [567]如[562]~[566]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [568]如[561]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [569]如[568]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [570]如[569]所記載之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[571]如[568]~[570]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [572]如[561]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [573]如[572]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [574]如[573]所記載之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [575]如[572]~[574]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [576]如[561]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [577]如[576]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [578]如[577]所記載之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [579]如[576]~[578]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [580]如[561]所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
[581]如[580]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [582]如[581]所記載之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [583]如[580]~[582]中任一項所記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [584]如[545]~[583]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [585]如[545]~[584]中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [586]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於乳癌之治療。 [587]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於大腸癌之治療。 [588]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於胃癌之治療。 [589]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於肺癌之治療。 [590]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於胰臟癌之治療。
[591]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於腎臟癌之治療。 [592]如[585]所記載之醫藥組成物，其係用於卵巢癌之治療。 [593]一種治療方法，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至需要治療的個體之治療方法， 該抗體-藥物結合物為下式所示藥物連接子，
Figure 02_image024
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [594]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [595]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [596]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [597]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [598]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [599]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [600]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。
[601]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [602]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [603]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [604]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [605]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [606]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [607]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [608]如[593]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [609]如[593]~[608]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [610]如[609]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
[611]如[610]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [612]如[610]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [613]如[610]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [614]如[610]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [615]如[610]~[614]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [616]如[609]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [617]如[616]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [618]如[617]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [619]如[616]~[618]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [620]如[609]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
[621]如[620]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [622]如[621]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [623]如[620]~[622]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [624]如[609]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [625]如[624]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [626]如[625]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [627]如[624]~[626]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [628]如[609]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [629]如[628]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [630]如[629]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[631]如[628]~[630]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [632]如[593]~[631]中任一項所記載之治療方法，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [633]如[593]~[632]中任一項所記載之治療方法，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [634]如[633]所記載之治療方法，其係用於乳癌之治療。 [635]如[633]所記載之治療方法，其係用於大腸癌之治療。 [636]如[633]所記載之治療方法，其係用於胃癌之治療。 [637]如[633]所記載之治療方法，其係用於肺癌之治療。 [638]如[633]所記載之治療方法，其係用於胰臟癌之治療。 [639]如[633]所記載之治療方法，其係用於腎臟癌之治療。 [640]如[633]所記載之治療方法，其係用於卵巢癌之治療。
[641]一種治療方法，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至需要治療的個體之治療方法， 該抗體-藥物結合物為下式所示抗體-藥物結合物，
Figure 02_image026
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [642]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [643]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [644]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [645]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [646]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [647]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [648]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [649]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [650]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。
[651]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [652]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [653]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [654]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [655]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [656]如[641]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [657]如[641]~[656]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [658]如[657]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [659]如[658]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [660]如[658]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[661]如[658]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [662]如[658]所記載之治療方法，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [663]如[658]~[662]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [664]如[657]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [665]如[664]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [666]如[665]所記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [667]如[664]~[666]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [668]如[657]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [669]如[668]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [670]如[669]所記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[671]如[668]~[670]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [672]如[657]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [673]如[672]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [674]如[673]所記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [675]如[672]~[674]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [676]如[657]所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [677]如[676]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [678]如[677]所記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [679]如[676]~[678]中任一項所記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [680]如[641]~[679]中任一項所記載之治療方法，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。
[681]如[641]~[680]中任一項所記載之治療方法，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [682]如[681]所記載之治療方法，其係用於乳癌之治療。 [683]如[681]所記載之治療方法，其係用於大腸癌之治療。 [684]如[681]所記載之治療方法，其係用於胃癌之治療。 [685]如[681]所記載之治療方法，其係用於肺癌之治療。 [686]如[681]所記載之治療方法，其係用於胰臟癌之治療。 [687]如[681]所記載之治療方法，其係用於腎臟癌之治療。 [688]如[681]所記載之治療方法，其係用於卵巢癌之治療。 [689]一種抗體-藥物結合物，其係下式所示藥物連接子，
Figure 02_image028
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物，其藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [690]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。
[691]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [692]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [693]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [694]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [695]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [696]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [697]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [698]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [699]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [700]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。
[701]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [702]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [703]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [704]如[689]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [705]如[689]~[704]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [706]如[705]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [707]如[706]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [708]如[706]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [709]如[706]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [710]如[706]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
[711]如[706]~[710]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [712]如[705]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [713]如[712]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [714]如[713]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [715]如[712]~[714]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [716]如[705]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [717]如[716]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [718]如[717]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [719]如[716]~[718]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [720]如[705]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
[721]如[720]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [722]如[721]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [723]如[720]~[722]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [724]如[705]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [725]如[724]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [726]如[725]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [727]如[724]~[726]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [728]如[689]~[727]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [729]如[689]~[728]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [730]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於乳癌之治療。
[731]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於大腸癌之治療。 [732]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胃癌之治療。 [733]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於肺癌之治療。 [734]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胰臟癌之治療。 [735]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於腎臟癌之治療。 [736]如[729]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於卵巢癌之治療。 [737]一種抗體-藥物結合物，其係下式所示抗體-藥物結合物，
Figure 02_image030
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 其藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [738]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [739]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [740]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。
[741]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [742]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [743]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [744]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [745]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [746]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [747]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [748]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [749]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [750]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。
[751]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [752]如[737]所記載之抗體-藥物結合物，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [753]如[737]~[752]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [754]如[753]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [755]如[754]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [756]如[754]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [757]如[754]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [758]如[754]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [759]如[754]~[758]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [760]如[753]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
[761]如[760]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [762]如[761]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [763]如[760]~[762]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [764]如[753]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [765]如[764]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [766]如[765]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [767]如[764]~[766]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [768]如[753]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [769]如[768]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [770]如[769]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[771]如[768]~[770]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [772]如[753]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [773]如[772]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [774]如[773]所記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [775]如[772]~[774]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [776]如[737]~[775]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [777]如[737]~[776]中任一項所記載之抗體-藥物結合物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [778]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於乳癌之治療。 [779]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於大腸癌之治療。 [780]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胃癌之治療。
[781]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於肺癌之治療。 [782]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於胰臟癌之治療。 [783]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於腎臟癌之治療。 [784]如[777]所記載之抗體-藥物結合物，其係用於卵巢癌之治療。 [785]一種抗體-藥物結合物的用途，該抗體-藥物結合物係下式所示藥物連接子，
Figure 02_image032
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物，其用於藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病之醫藥的製造， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [786]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [787]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [788]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [789]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [790]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。
[791]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [792]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [793]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [794]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [795]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [796]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [797]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [798]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [799]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [800]如[785]所記載之用途，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。
[801]如[785]~[800]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [802]如[801]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。 [803]如[802]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [804]如[802]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [805]如[802]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [806]如[802]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [807]如[802]~[806]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [808]如[801]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [809]如[808]所記載之用途，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [810]如[809]所記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[811]如[808]~[810]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [812]如[801]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。 [813]如[812]所記載之用途，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [814]如[813]所記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [815]如[812]~[814]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [816]如[801]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [817]如[816]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [818]如[817]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [819]如[816]~[818]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [820]如[801]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
[821]如[820]所記載之用途，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [822]如[821]所記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [823]如[820]~[822]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [824]如[785]~[823]中任一項所記載之用途，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [825]如[785]~[824]中任一項所記載之用途，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [826]如[825]所記載之用途，其係用於乳癌之治療。 [827]如[825]所記載之用途，其係用於大腸癌之治療。 [828]如[825]所記載之用途，其係用於胃癌之治療。 [829]如[825]所記載之用途，其係用於肺癌之治療。 [830]如[825]所記載之用途，其係用於胰臟癌之治療。
[831]如[825]所記載之用途，其係用於腎臟癌之治療。 [832]如[825]所記載之用途，其係用於卵巢癌之治療。 [833]一種用途，其係下式所示抗體-藥物結合物的用途，
Figure 02_image034
(式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數) 其用於藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病之醫藥的製造， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [834]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [835]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [836]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [837]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [838]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [839]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [840]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。
[841]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [842]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [843]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [844]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [845]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [846]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [847]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [848]如[833]所記載之用途，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [849]如[833]~[848]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。 [850]如[849]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
[851]如[850]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。 [852]如[850]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。 [853]如[850]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [854]如[850]所記載之用途，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [855]如[850]~[854]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [856]如[849]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。 [857]如[856]所記載之用途，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [858]如[857]所記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [859]如[856]~[858]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [860]如[849]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
[861]如[860]所記載之用途，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [862]如[861]所記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [863]如[860]~[862]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [864]如[849]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。 [865]如[864]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [866]如[865]所記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。 [867]如[864]~[866]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。 [868]如[849]所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。 [869]如[868]所記載之用途，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。 [870]如[869]所記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[871]如[868]~[870]中任一項所記載之用途，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。 [872]如[833]~[871]中任一項所記載之用途，其特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。 [873]如[833]~[872]中任一項所記載之用途，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [874]如[873]所記載之用途，其係用於乳癌之治療。 [875]如[873]所記載之用途，其係用於大腸癌之治療。 [876]如[873]所記載之用途，其係用於胃癌之治療。 [877]如[873]所記載之用途，其係用於肺癌之治療。 [878]如[873]所記載之用途，其係用於胰臟癌之治療。 [879]如[873]所記載之用途，其係用於腎臟癌之治療。 [880]如[873]所記載之用途，其係用於卵巢癌之治療。
[881]一種醫藥組成物，其係特徵為以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑，
Figure 02_image036
與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [882]如[881]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [883]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [884]如[883]所記載之醫藥組成物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [885]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [886]如[885]所記載之醫藥組成物，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [887]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [888]如[887]所記載之醫藥組成物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [889]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [890]如[889]所記載之醫藥組成物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[891]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [892]如[891]所記載之醫藥組成物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [893]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [894]如[893]所記載之醫藥組成物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [895]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [896]如[895]所記載之醫藥組成物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [897]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [898]如[897]所記載之醫藥組成物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [899]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [900]如[897]所記載之醫藥組成物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[901]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [902]如[901]所記載之醫藥組成物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [903]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [904]如[903]所記載之醫藥組成物，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [905]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [906]如[905]所記載之醫藥組成物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [907]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [908]如[907]所記載之醫藥組成物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [909]如[882]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [910]如[909]所記載之醫藥組成物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[911]如[881]~[910]中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [912]一種治療方法，其係特徵為以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑，
Figure 02_image038
與激酶抑制劑被組合而被投予至需要治療的個體之治療方法， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [913]如[912]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [914]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [915]如[914]所記載之治療方法，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [916]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [917]如[916]所記載之治療方法，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [918]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [919]如[918]所記載之治療方法，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [920]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。
[921]如[920]所記載之治療方法，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [922]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [923]如[922]所記載之治療方法，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [924]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [925]如[924]所記載之治療方法，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [926]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [927]如[926]所記載之治療方法，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [928]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [929]如[928]所記載之治療方法，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [930]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。
[931]如[930]所記載之治療方法，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [932]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [933]如[932]所記載之治療方法，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [934]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [935]如[934]所記載之治療方法，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [936]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [937]如[936]所記載之治療方法，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [938]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [939]如[938]所記載之治療方法，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [940]如[913]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。
[941]如[940]所記載之治療方法，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [942]如[912]~[941]中任一項所記載之治療方法，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [943]一種抗癌劑，其係以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑，
Figure 02_image040
其藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [944]如[943]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [945]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [946]如[945]所記載之抗癌劑，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [947]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [948]如[947]所記載之抗癌劑，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [949]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。 [950]如[949]所記載之抗癌劑，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[951]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [952]如[951]所記載之抗癌劑，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [953]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [954]如[953]所記載之抗癌劑，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [955]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [956]如[955]所記載之抗癌劑，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [957]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [958]如[957]所記載之抗癌劑，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [959]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。 [960]如[959]所記載之抗癌劑，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[961]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [962]如[961]所記載之抗癌劑，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [963]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [964]如[963]所記載之抗癌劑，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [965]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [966]如[965]所記載之抗癌劑，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [967]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [968]如[967]所記載之抗癌劑，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [969]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。 [970]如[969]所記載之抗癌劑，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[971]如[944]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [972]如[971]所記載之抗癌劑，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [973]如[943]~[972]中任一項所記載之抗癌劑，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [974]一種用途，其係以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑的用途，
Figure 02_image042
其用於藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病之醫藥的製造， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [975]如[974]所記載之用途，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。 [976]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。 [977]如[976]所記載之用途，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [978]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。 [979]如[978]所記載之用途，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [980]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。
[981]如[980]所記載之用途，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。
[982]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。 [983]如[982]所記載之用途，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [984]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。 [985]如[984]所記載之用途，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [986]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。 [987]如[986]所記載之用途，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [988]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。 [989]如[988]所記載之用途，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [990]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。
[991]如[990]所記載之用途，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [992]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。 [993]如[992]所記載之用途，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [994]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。 [995]如[994]所記載之用途，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [996]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。 [997]如[996]所記載之用途，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [998]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。 [999]如[998]所記載之用途，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [1000]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。
[1001]如[1000]所記載之用途，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [1002]如[975]所記載之用途，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。 [1003]如[1002]所記載之用途，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。 [1004]如[974]~[1003]中任一項所記載之用途，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [1005]一種醫藥組成物，其係特徵為以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑，
Figure 02_image044
與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [1006]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1007]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1008]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [1009]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [1010]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。
[1011]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [1012]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1013]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1014]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [1015]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1016]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1017]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1018]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1019]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1020]如[1005]所記載之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。
[1021]如[1005]~[1020]中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [1022]一種治療方法，其係特徵為以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑，
Figure 02_image046
與激酶抑制劑被組合而被投予至需要治療的個體之治療方法， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [1023]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1024]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1025]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [1026]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [1027]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [1028]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [1029]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1030]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。
[1031]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [1032]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1033]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1034]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1035]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1036]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1037]如[1022]所記載之治療方法，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1038]如[1022]~[1037]中任一項所記載之治療方法，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [1039]一種抗癌劑，其係以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑，
Figure 02_image048
其藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [1040]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。
[1041]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1042]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [1043]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。 [1044]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [1045]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [1046]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1047]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1048]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [1049]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1050]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。
[1051]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1052]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1053]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1054]如[1039]所記載之抗癌劑，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1055]如[1039]~[1054]中任一項所記載之抗癌劑，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [1056]一種用途，其係以使下式所示藥物在腫瘤內游離作為特徵之抗癌劑的用途，
Figure 02_image050
其用於藉由與激酶抑制劑被組合而被投予，而用以治療疾病之醫藥的製造， 該激酶抑制劑為選自包含阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、依帕他塞、優洛思替、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比米替尼、司美替尼、瑞法替尼、皮馬瑟替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、迪納昔布、米西西尼、塞利昔布、夫拉平度、洛尼昔布、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、伏拉塞替、阿立塞替、依洛塞替、ENMD-2076、AMG900、伊馬替尼、達沙替尼、博舒替尼、尼羅替尼、普納替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依魯替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、洛拉替尼、魯索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕克替尼、卡馬替尼、特泊替尼、培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、波齊替尼、圖卡替尼、及木利替尼、以及其藥理上可容許之鹽之群組的至少一個。 [1057]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1058]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽。 [1059]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽。 [1060]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為他塞里昔布或其藥理上可容許之鹽。
[1061]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為阿培利昔布或其藥理上可容許之鹽。 [1062]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽。 [1063]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1064]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為舒尼替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1065]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽。 [1066]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1067]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1068]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1069]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為波齊替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1070]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為圖卡替尼或其藥理上可容許之鹽。
[1071]如[1056]所記載之用途，其中激酶抑制劑為木利替尼或其藥理上可容許之鹽。 [1072]如[1056]~[1071]中任一項所記載之用途，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。 [發明之效果]
可藉由本發明而提供：一種醫藥組成物，其特徵為特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予；及/或一種治療方法，其特徵為特定之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予至個體。
[用以實施發明之形態]
以下，針對用以實施本發明之合適的形態進行說明。再者，於以下說明之實施形態係呈示了本發明之代表性的實施形態之一例者，本發明之範圍並不藉此而被狹義地解釋。 1.抗體-藥物結合物
本發明中所使用之抗體-藥物結合物為下式所示藥物連接子，
Figure 02_image052
(式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物。
於本發明中，將抗體-藥物結合物之中包含連接子及藥物之部分結構稱為「藥物連接子」。此藥物連接子係與於抗體的鏈間之雙硫鍵結部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)所產生的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基的硫原子)結合。
本發明之藥物連接子係以為拓樸異構酶I抑制劑之依沙替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲
Figure 108147081-A0304-12-01
并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦可表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲
Figure 108147081-A0304-12-01
并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))作為構成要素。依沙替康係下式所示之具有抗腫瘤效果的喜樹鹼衍生物。
Figure 02_image054
本發明中所使用之抗體-藥物結合物亦可以下式表示。
Figure 02_image056
此處，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合。又，n係與所謂的平均藥物結合數(DAR；Drug-to-Antibody Ratio) 同意義，表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數。
本發明中使用的抗體-藥物結合物，係於移行至癌細胞內之後，連接子部分被切斷，而游離出下式所表示的化合物。
Figure 02_image058
上述化合物被認為是本發明中使用的抗體-藥物結合物之抗腫瘤活性的本體，確認具有拓樸異構酶I抑制作用(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
再者，亦已知本發明中使用的抗體-藥物結合物具有旁觀者效應(bystander effect)(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
此旁觀者效應，係藉由下述而被發揮：本發明中使用的抗體-藥物結合物內化於標的表現癌細胞之後，上述化合物被游離，對於並未表現標的之附近的癌細胞亦發揮抗腫瘤效果。
此旁觀者效應，於本發明中之抗體-藥物結合物、與激酶抑制劑係組合而被使用之情形中，亦作為優異的抗腫瘤效果而被發揮。 2.抗體-藥物結合物中之抗體
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體可源自任一之物種，但較佳為源自人類、大鼠、小鼠、及兔之抗體。抗體源自人類以外的物種之情形，較佳為使用周知之技術而嵌合化或人類化。本發明中之抗體可為多株抗體，亦可為單株抗體，但以單株抗體為較佳。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體較佳為具有可以癌細胞為標的之性質者，以具備可辨識癌細胞之特性、可與癌細胞結合之特性、被攝入癌細胞內而內化之特性、及/或對癌細胞之殺細胞活性(cytocidal activity)等者為較佳。
抗體之對癌細胞的結合性可使用流式細胞分析技術來確認。往癌細胞內之抗體的攝入可使用下述來確認：(1)使用會與治療抗體結合之二次抗體(螢光標識)而將被攝入細胞內的抗體以螢光顯微鏡可視化之試驗(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751–761)；(2)使用會與治療抗體結合之二次抗體(螢光標識)而測量被攝入細胞內的螢光量之試驗(Molecular Biology of the Cell Vol. 15, 5268–5282, December 2004)；或(3)所謂之Mab-ZAP試驗，其係使用會與治療抗體結合之免疫毒素，而若被攝入細胞內則毒素被釋出而細胞增殖會被抑制(Bio Techniques 28:162-165, January 2000)。就免疫毒素而言，亦能夠使用白喉毒素的觸媒區域與蛋白質G之重組複合蛋白質。
抗體的抗腫瘤活性，於活體外可藉由測量細胞之增殖的抑制活性來確認。例如，可進行培養過度表現抗體之標的蛋白質的癌細胞株，於培養系統中以各種的濃度添加抗體，測量對於病灶形成、群落形成及球狀體增殖的抑制活性。於活體內，例如對移植了高度表現標的蛋白質之癌細胞株的裸鼠投予抗體，測量癌細胞的變化，藉此而可確認抗腫瘤活性。
抗體自身具有抗腫瘤效果為較佳，但因抗體-藥物結合物係結合有會發揮抗腫瘤效果的化合物，故抗體自身的抗腫瘤效果並非必須。從使抗腫瘤性化合物的細胞毒性於癌細胞中特異性、選擇性地發揮之目的來看，抗體具有會內化而移行至癌細胞內之性質係重要，且為較佳。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體可藉由公知手段來取得。例如，可使用此領域中所通常實施的方法，藉由將會成為抗原的多肽對動物進行免疫，且採取、純化於活體內所產生的抗體而獲得。抗原的來源並不限定於人類，亦可將源自小鼠、大鼠等人類以外的動物之抗原對動物進行免疫。於此情形，藉由試驗會與所取得之異種抗原結合之抗體和人類抗原的交叉性，而可篩選能夠適用於人類之疾病的抗體。
又，亦可按照公知方法(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497;Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980))，藉由使會產生對抗抗原之抗體的抗體產生細胞和骨髓瘤細胞融合而建立融合瘤，獲得單株抗體。
再者，抗原可藉由利用基因操作來使宿主細胞產生編碼抗原蛋白質的基因而獲得。具體而言，只要製作能夠表現抗原基因的載體，將其導入宿主細胞使該基因表現，且純化表現之抗原即可。藉由使用將利用上述之基因操作所得的抗原表現細胞、或者是表現抗原的細胞株對動物進行免疫的方法，亦可取得抗體。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體，係較佳為以使對人類之異種抗原性降低等作為目的而人為地經改變的基因重組型抗體，例如嵌合(Chimeric)抗體、人類化(Humanized)抗體，或較佳為僅具有源自人類之抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等之抗體可使用已知的方法來製造。
就嵌合抗體而言，可舉出抗體的可變區和恒定區互相為異種之抗體，例如接合了源自小鼠或大鼠之抗體的可變區與源自人類的恒定區之嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984))。
就人類化抗體而言，可舉出：僅將異種抗體的互補性決定區(CDR；complementarity determining region)併入至源自人類的抗體之抗體(Nature(1986) 321, p.522-525)；藉由CDR移植法，而對人類抗體除了異種抗體的CDR之序列之外，還移植了異種抗體之一部分框架的胺基酸殘基之抗體(國際公開第90/07861號)；使用基因轉換突變異誘發(gene conversion mutagenesis)策略而經人類化之抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言，可舉出使用具有包含人類抗體的重鏈和輕鏈之基因的人類染色體片段之人類抗體產生小鼠而作成之抗體(參照Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.)； Kluwer Academic Publishers, 1999;Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727等。)。或者是，亦可舉出藉由從人類抗體庫所篩選之噬菌體展示而取得之抗體(參照Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308;Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203;Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology(2002) 109(3), p.427-431等。)。
於本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體，亦包含抗體之修飾體。所謂該修飾體，係意指對本發明中之抗體施加化學性或生物學性之修飾而成者。於化學性之修飾體，係包含具有對胺基酸骨架的化學部分之鍵結、對N-鍵結或O-鍵結碳水化物鏈的化學部分之鍵結的化學修飾體等。於生物學性之修飾體，係包含經轉譯後修飾(例如，N-鍵結或O-鍵結型糖鏈之附加、N末端或C末端之加工、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化等)者、藉由使用原核生物宿主細胞使其表現而於N末端附加了甲硫胺酸殘基者等。又，為了能夠進行本發明中之抗體或抗原的檢測或單離而被標識者，例如酵素標識體、螢光標識體、親和性標識體亦包含在該修飾體的意義中。這種本發明中之抗體的修飾體，係有用於抗體之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的降低、抗體或抗原的檢測或單離等。
又，能夠藉由調節與本發明中之抗體結合的糖鏈修飾(糖苷化(glycosylation)、脫岩藻糖化(defucosylation)等)，而增強抗體依賴性細胞毒殺活性。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言，已知國際公開第99/54342號、國際公開第00/61739號、國際公開第02/31140號、國際公開第2007/133855號、國際公開第2013/120066號等，但不限定於此等。於本發明中之抗體，亦包含該糖鏈修飾經調節之抗體。
再者，以哺乳類培養細胞所生產的抗體，係已知其重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134(1995))，又相同地已知重鏈羧基末端的甘胺酸、離胺酸之2胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83(2007))。但是，此等之重鏈序列的缺失及修飾，對於抗體之抗原結合能力及效應子功能(補體的活性化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。是以，於本發明中之抗體，亦包含受到該修飾之抗體及該抗體的功能性片段，且亦包含於重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失之缺失體、及經醯胺化之該缺失體(例如，羧基末端部位的脯胺酸殘基經醯胺化之重鏈)等。但是，只要保有抗原結合能力及效應子功能，則本發明中之抗體的重鏈之羧基末端的缺失體並不限定於上述之種類。構成本發明中之抗體的2股重鏈可為選自包含完全長度及上述之缺失體之群組之重鏈的任一種，亦可為組合任二種者。各缺失體之量比會受到產生本發明中之抗體的哺乳類培養細胞之種類及培養條件影響，但本發明中之抗體，可舉出較佳為在2股重鏈的雙方，羧基末端的一個胺基酸殘基缺失者。
就本發明中之抗體的同型(isotype)而言，可舉出例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等，但可舉出較佳為IgG1或IgG2。
本發明中使用的抗體-藥物結合物中之抗體並無特別限制，但可舉出例如抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗CDH6抗體、抗CD3抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD56抗體、抗CD98抗體、抗DR5抗體、抗EGFR抗體、抗EPHA2抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR4抗體、抗FOLR1抗體、抗VEGF抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD70抗體、抗PSMA抗體、抗CEA抗體、抗間皮素(Mesothelin)抗體、抗A33抗體、抗CanAg抗體、抗Cripto抗體、抗G250抗體、抗MUC1抗體、抗GPNMB抗體、抗整合素(Integrin)抗體、抗肌腱蛋白-C(Tenascin-C)抗體、及抗SLC44A4抗體，可舉出較佳為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、及抗CDH6抗體。
於本發明中，所謂「抗HER2抗體」係表示會與HER2(第II型人類表皮生長因子受體(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)特異性地結合之抗體，較佳為藉由與HER2結合而具有會內化至HER2表現細胞之活性的抗體。
就抗HER2抗體而言，可舉出例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(美國專利第5821337號)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)(國際公開第01/00245號)，較佳為可舉出曲妥珠單抗。
於本發明中，所謂「抗HER3抗體」係表示會與HER3(第III型人類表皮生長因子受體(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 3)；ErbB-3)特異性地結合之抗體，較佳為藉由與HER3結合而具有會內化至HER3表現細胞之活性的抗體。
就抗HER3抗體而言，可舉出例如帕特里土單抗(Patritumab；U3-1287)、U1-59(國際公開第2007/077028號)、MM-121(Seribantumab)、國際公開2008/100624號記載的抗ERBB3抗體、RG-7116(Lumretuzumab)、及LJM-716(Elgemtumab)，可舉出較佳為帕特里土單抗、及U1-59。
於本發明中，所謂「抗TROP2抗體」係表示會與TROP2(TACSTD2：腫瘤相關鈣訊息傳導子(Tumor-associated calcium signal transducer 2)；EGP-1)特異性地結合之抗體，較佳為藉由與TROP2結合而具有會內化至TROP2表現細胞之活性的抗體。
就抗TROP2抗體而言，可舉出例如hTINA1-H1L1(國際公開第2015/098099號)。
於本發明中，所謂「抗B7-H3抗體」係表示會與B7-H3(B cell antigen #7 homolog 3；PD-L3；CD276)特異性地結合之抗體，較佳為藉由與B7-H3結合而具有會內化至B7-H3表現細胞之活性的抗體。
就抗B7-H3抗體而言，可舉出例如M30-H1-L4(國際公開第2014/057687號)。
於本發明中，所謂「抗CDH6抗體」係表示會與CDH6(鈣黏蛋白-6(Cadherin-6))特異性地結合之抗體，較佳為藉由與CDH6結合而具有會內化至CDH6表現細胞之活性的抗體。
就抗CDH6抗體而言，可舉出例如H01L02(國際公開第2018/212136號)。 3.抗體-藥物結合物之製造
本發明中之抗體-藥物結合物的製造中使用的藥物連接子中間體係以下式表示。
Figure 02_image060
上述之藥物連接子中間體可以所謂N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲哚[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺的化學名表示，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號、及國際公開第2019/044947號等之記載來製造。
本發明中使用的抗體-藥物結合物可藉由使前述之藥物連接子中間體、與具有硫醇基(或亦稱為硫氫基(sulfhydryl))之抗體進行反應而製造。
具有硫氫基之抗體可藉由所屬技術領域中具通常知識者周知的方法獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996))。例如，可藉由對於每1個抗體內鏈間雙硫鍵使用0.3至3莫耳當量參(2-羧乙基) 膦鹽酸鹽(TCEP)等之還原劑，在含乙二胺四乙酸(EDTA)等之螯合劑的緩衝劑中，使其與抗體進行反應，而獲得抗體內鏈間雙硫鍵經部分或是完全地還原之具有硫氫基之抗體。
再者，每1個具有硫氫基之抗體，可使用2至20莫耳當量的藥物連接子中間體，而製造每1個抗體有2個至8個藥物結合之抗體-藥物結合物。
所製造之抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物結合數的算出，可藉由下述方法來進行：例如，藉由測量280nm及370nm之二波長下之抗體-藥物結合物與其結合前驅物的UV吸光度來算出之方法(UV法)；或以還原劑處理抗體-藥物結合物，將所得到的各片段藉由HPLC測量來定量並算出之方法(HPLC法)。
抗體與藥物連接子中間體的結合、及抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物結合數的算出，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號、國際公開第2017/002776號、及國際公開第2018/212136號等之記載來實施。
於本發明中，所謂「抗HER2抗體-藥物結合物」係表示本發明中之抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體的抗體-藥物結合物。
抗HER2抗體係較佳為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈、以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈； 更佳為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈、及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈； 進一步更佳為包含由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體、或包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體。
抗HER2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
抗HER2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/115091號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗HER3抗體-藥物結合物」係表示本發明中之抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體的抗體-藥物結合物。
抗HER3抗體係較佳為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號3中胺基酸編號26至35所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號3中胺基酸編號50至65所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3中胺基酸編號98至106所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈、以及包含由序列識別號4中胺基酸編號24至39所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號4中胺基酸編號56至62所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號4中胺基酸編號95至103所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈； 更佳為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號3中胺基酸編號1至117所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈、及包含由序列識別號4中胺基酸編號1至113所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈； 進一步更佳為包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體、或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗HER3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
抗HER3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/155998號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗TROP2抗體-藥物結合物」係表示本發明中之抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體的抗體-藥物結合物。
抗TROP2抗體係較佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號5中胺基酸編號50至54所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號5中胺基酸編號69至85所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號5中胺基酸編號118至129所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈、以及包含由序列識別號6中胺基酸編號44至54所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號6中胺基酸編號70至76所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6中胺基酸編號109至117所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈； 更佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號5中胺基酸編號20至140所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈、及包含由序列識別號6中胺基酸編號21至129所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈； 進一步更佳為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體、或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗TROP2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數較佳為2至8，更佳為3至5，進一步更佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。
抗TROP2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/098099號、及國際公開第2017/002776號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗B7-H3抗體-藥物結合物」係表示本發明中之抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體的抗體-藥物結合物。
抗B7-H3抗體係較佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號7中胺基酸編號50至54所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號7中胺基酸編號69至85所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號7中胺基酸編號118至130所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈、以及包含由序列識別號8中胺基酸編號44至53所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號8中胺基酸編號69至75所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號8中胺基酸編號108至116所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈； 更佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號7中胺基酸編號20至141所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈、及包含由序列識別號8中胺基酸編號21至128所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈； 進一步更佳為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體、或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
抗B7-H3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數較佳為2至8，更佳為3至5，進一步更佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。
本發明中所使用之抗B7-H3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2014/057687號、及國際公開第2017/002776號等之記載來製造。
於本發明中，所謂「抗CDH6抗體-藥物結合物」係表示抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體的抗體-藥物結合物。
抗CDH6抗體係較佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號9中胺基酸編號45至54所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號9中胺基酸編號69至78所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號9中胺基酸編號118至130所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈、以及包含由序列識別號10中胺基酸編號44至54所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號10中胺基酸編號70至76所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號10中胺基酸編號109至116所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈； 更佳為包含以下重鏈及輕鏈之抗體：包含由序列識別號9中胺基酸編號20至141所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈、及包含由序列識別號10中胺基酸編號21至128所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈； 進一步更佳為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體、或該抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
本發明中所使用之抗CDH6抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
本發明中所使用之抗CDH6抗體-藥物結合物可參考國際公開第2018/212136號等之記載來製造。 4.激酶抑制劑
於本發明中所謂「激酶抑制劑」係表示會抑制與癌細胞的增殖或腫瘤血管新生相關之激酶的藥劑。就本發明中之激酶抑制劑而言，可舉出選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。
本發明中使用的激酶抑制劑之「藥理上可容許之鹽」可為酸加成鹽與鹼加成鹽之任一者。就酸加成鹽而言，可舉出例如，樟磺酸鹽(camsylate)(樟腦磺酸鹽)、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、三氟甲烷磺酸鹽、及乙烷磺酸鹽等之低級鏈烷磺酸鹽；甲苯磺酸鹽(tosilate)(對甲苯磺酸鹽)、及苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；磷酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、及硫酸鹽等之無機酸鹽；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、及氫氟酸鹽等之鹵化氫酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、及順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；以及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、及天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽。就鹼加成鹽而言，可舉出例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；二苄基胺鹽、
Figure 108147081-A0304-12-02
啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽(N-methylglucamine salt)、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌
Figure 108147081-A0304-12-03
鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽；精胺酸鹽等之胺基酸鹽。
又，本發明中使用的激酶抑制劑及其藥理上可容許之鹽亦有作為溶劑合物而存在之情形，此等之溶劑合物亦包含在本發明中使用的激酶抑制劑及其藥理上可容許之鹽中。
於本發明中所謂「CDK4/6抑制劑」係表示會抑制周期蛋白依賴型激酶4(Cyclin Dependent Kinase 4；CDK4)且會抑制周期蛋白依賴型激酶6(Cyclin Dependent Kinase 6；CDK6)的藥劑。本發明中之CDK4/6抑制劑亦可具有會抑制CDK4/6以外的激酶之作用。本發明中之CDK4/6抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為阿貝西尼(Abemaciclib)(美國專利第7855211號)、帕博西尼(Palbociclib)(美國專利第6936612號)、瑞博西尼(Ribociclib)(美國專利第9193732號)、曲來昔布(Trilaciclib)(國際公開第2012/061156號)、G1T38 (Oncotarget 2017, 8(26): 42343-42358)、PF-06873600(國際公開第2018/033815號)、TP-1287(國際公開第2016/187316號)、FN-1501(J Med Chem 2018, 61(4): 1499-1518)、及KRX-0601(國際公開第1989/007105號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，PF-06873600、及FN-1501、以及其藥理上可容許之鹽亦已知為CDK2抑制劑。又，TP-1287及其藥理上可容許之鹽亦已知為CDK1抑制劑、及CDK2抑制劑。又，KRX-0601及其藥理上可容許之鹽亦已知為PI3K抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、及CHK1抑制劑。
於本發明中所謂「mTOR抑制劑」係表示會抑制為絲胺酸/蘇胺酸激酶之一種之mTOR(哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(Mammalian target of Rapamycin))的藥劑。本發明中之mTOR抑制劑亦可具有會抑制mTOR以外的激酶之作用。本發明中之mTOR抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為依維莫司(Everolimus)(美國專利第5665772號)、西羅莫司(Sirolimus)(美國專利第5989591號)、替西羅莫司(Temsirolimus)(美國專利第5362718號)、TAK-228(Cancer Chemother Pharmacol 2017, 80(2): 261 -273)、CC-223(J Med Chem 2015, 58(13): 5323-5333)、AZD8055(Cancer Res 2010, 70(1): 288-98)、達克昔布(Dactolisib)(Invest New Drugs 2015, 33(2): 463-71)、阿匹托里昔布(Apitolisib)(國際公開第2008/070740號)、吉達托里昔布(Gedatolisib)(國際公開第2009/143313號)、LY3023414(Mol Cancer Ther 2016, 15(10): 2344-2356)、PF-04691502(Mol Cancer Ther 2011, 10(11): 2189-99)、NVP-BGT226(Ann Oncol 2012, 23(9): 2399-408)、及PQR309(J Med Chem 2017, 60(17): 7524-7538)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、及PQR309、以及彼等之藥理上可容許之鹽亦已知為PI3K抑制劑。
於本發明中所謂「PI3K抑制劑」係表示會抑制為進行肌醇磷脂質之肌醇環3位的羥基之磷酸化的酵素之PI3K(磷酸肌醇3-激酯(Phosphoinositide 3-kinase))的藥劑。本發明中之PI3K抑制劑亦可具有會抑制PI3K以外的激酶之作用。本發明中之PI3K抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為他塞里昔布(Taselisib)(國際公開第2014/140073號)、阿培利昔布(Alpelisib)(國際公開第2010/029082號)、TAK-117(Org Process Res Dev 2017, 21(4): 669-673)、GSK2636771(Clin Cancer Res 2017, 23(19): 5981-92)、AZD8186(J Med Chem 2015, 58(2): 943-962)、IPI-549(ACS Med Chem Lett 2016, 7(9): 862-867)、艾代拉里斯(Idelalisib)(美國專利第9469643號)、度維里昔布(Duvelisib)(美國專利第8193182號)、AMG319(J Med Chem 2015, 58(1): 480-511)、布帕昔布(Buparlisib)(國際公開第2007/084786號)、匹克昔布(Pictilisib)(國際公開第2007/129161號)、匹拉昔布(Pilaralisib)(國際公開第2007/044729號)、庫潘尼西(Copanlisib)(美國專利第7511041號)、松里昔布(Sonolisib)(國際公開第2003/024183號)、CH5132799(Bioorg Med Chem Lett 2011, 21(6): 1767-1772)、ZSTK474(J Natl Cancer Inst 2006, 98(8): 545-56)、GDC-0077(國際公開第2017/001645號)、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、及瑞格色替(Rigosertib)(國際公開第2006/010152號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，瑞格色替及其藥理上可容許之鹽亦已知為CDK1抑制劑、及PLK1抑制劑。
庫潘尼西之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽(Copanlisib Hydrochloride)。瑞格色替之藥理上可容許之鹽較佳為鈉鹽(Rigosertib Sodium)。
於本發明中所謂「AKT抑制劑」係表示會抑制為絲胺酸/蘇胺酸激酶之AKT(亦被稱為蛋白激酯B(Protein Kinase B))的藥劑。本發明中之AKT抑制劑亦可具有會抑制AKT以外的激酶之作用。本發明中之AKT抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為依帕他塞(Ipatasertib)(國際公開第2008/006040號)、優洛思替(Uprosertib)(國際公開第2008/098104號)、MK-2206(Mol Cancer Ther 2010, 9(7): 1956-67)、BAY1125976(Int J Cancer 2017, 140(2): 449-454)、AZD5363(Mol Cancer Ther 2012, 11(4): 873-87)、及TAS-117(Cancer Res 2014, 74(16): 4458-69)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
依帕他塞之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽(Ipatasertib Hydrochloride)。
於本發明中所謂「ERK抑制劑」係表示會抑制細胞外訊息調控激酶(Extracellular signal-regulated kinase；ERK)的藥劑。本發明中之ERK抑制劑亦可具有會抑制ERK以外的激酶之作用。本發明中之ERK抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為ONC201(Oncotarget 2014, 5(24): 12728-37)、BVD-523(Mol Cancer Ther 2017, 16(11): 2351-2363)、CC-90003(國際公開第2014/124230號)、GDC-0994(J Med Chem 2016, 59(12): 5650-5660)、LY3214996(國際公開第2016/106029號)、及MK-8353(ACS Med Chem Lett 2018, 9(7): 761-767)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「MEK抑制劑」係表示會抑制促分裂原活化細胞外訊息調控激酶(Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase；MEK)的藥劑。本發明中之MEK抑制劑亦可具有會抑制MEK以外的激酶之作用。本發明中之MEK抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為曲美替尼(Trametinib)(美國專利第7378423號)、比米替尼(Binimetinib)(美國專利第7777050號)、司美替尼(Selumetinib)(國際公開第2005/023251號)、瑞法替尼(Refametinib)(國際公開第2007/014011號)、皮馬瑟替(Pimasertib)(國際公開第2006/045514號)、考比替尼(Cobimetinib)(美國專利第7803839號)、E6201(J Pharmacol Exp Ther 2009, 331(2): 485-95)、PD-0325901(Clin Cancer Res 2010, 16(8): 2450-7)、RO5126766(ACS Med Chem Lett 2014, 5(4): 309-14)、及GDC-0623(Bioorg Med Chem Lett 2014, 24(19): 4714-4723)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
曲美替尼較佳為二甲亞碸加成附加物(Trametinib Dimethyl sulfoxide)。
於本發明中所謂「RAF抑制劑」係表示會抑制RAF(較佳為BRAF)之激酶活性的藥劑。本發明中之RAF抑制劑亦可具有會抑制RAF以外的激酶之作用。本發明中之RAF抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格非尼(Regorafenib)(美國專利第7351834號)、索拉非尼(Sorafenib)(美國專利第7235576號)、維羅非尼(Vemurafenib)(美國專利第7504509號)、達拉非尼(Dabrafenib)(美國專利第7994185號)、恩可拉非尼(Encorafenib)(美國專利第8501758號)、RAF265(ACS Med Chem Lett 2015, 6(9): 961-5)、GDC-5573(國際公開第2013/100632號)、LY3009120(J Med Chem 2015, 58(10): 4165-4179)、及RO5126766以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，瑞格非尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、及FGFR抑制劑。又，索拉非尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、及FLT3抑制劑。
瑞格非尼較佳為水合物(Regorafenib Hydrate)。索拉非尼之藥理上可容許之鹽較佳為甲苯磺酸鹽(Sorafenib Tosilate)。達拉非尼之藥理上可容許之鹽較佳為甲磺酸鹽(Dabrafenib Mesilate)。
於本發明中所謂「CDK1抑制劑」係表示會抑制周期蛋白依賴型激酶1(Cyclin Dependent Kinase 1；CDK1)的藥劑。本發明中之CDK1抑制劑亦可具有會抑制CDK1以外的激酶之作用。本發明中之CDK1抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為迪納昔布(Dinaciclib)(國際公開第2005/077954號)、米西西尼(Milciclib)(J Med Chem 2009, 52(16): 5152-63)、塞利昔布(Seliciclib)(國際公開第1997/020842號)、夫拉平度(Alvocidib)(國際公開第2001/053293號)、洛尼昔布(Roniciclib)(國際公開第2005/037800號)、渥魯西尼(Voruciclib)(國際公開第2007/148158號)、AT7519(J Med Chem 2008, 51(16): 4986-4999)、TP-1287、PHA-793887(Bioorg Chem 2010, 18(5): 1844-53)、KRX-0601、及瑞格色替、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，迪納昔布、塞利昔布、夫拉平度、渥魯西尼、AT7519、及PHA-793887、以及其藥理上可容許之鹽亦已知為CDK2抑制劑。又，米西西尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為CDK2抑制劑、及WEE1抑制劑。又，洛尼昔布及其藥理上可容許之鹽亦已知為CDK2抑制劑、及極光激酶抑制劑。
於本發明中所謂「CDK2抑制劑」係表示會抑制周期蛋白依賴型激酶2(Cyclin Dependent Kinase 2；CDK2)的藥劑。本發明中之CDK2抑制劑亦可具有會抑制CDK2以外的激酶之作用。本發明中之CDK2抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為CYC-065、PF-06873600、FN-1501、KRX-0601、迪納昔布、塞利昔布、夫拉平度、渥魯西尼、AT7519、PHA-793887、及洛尼昔布、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「CHK1抑制劑」係表示會抑制檢查點激酶1(Checkpoint Kinase 1；CHK1)的藥劑。本發明中之CHK1抑制劑亦可具有會抑制CHK1以外的激酶之作用。本發明中之CHK1抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為MK-8776(Bioorg Med Chem Lett 2011, 21(1): 471-4)、LY2606368(Mol Cancer Ther 2015, 14(9): 2004-13)、LY2603618(Invest New Drugs 2013, 31(1): 136-44)、CBP501(Mol Cancer Ther 2007, 6(1): 147-53)、GDC-0425(Org Process Res Dev 2015, 19(6): 661-672)、CCT245737(Oncotarget 2016, 7(3): 2329-42)、及KRX-0601、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「WEE1抑制劑」係表示會抑制Wee1樣蛋白激酶(Wee1-like protein kinase)的藥劑。本發明中之WEE1抑制劑亦可具有會抑制WEE1以外的激酶之作用。本發明中之WEE1抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為米西西尼、及MK-1775(Mol Cancer Ther 2009, 8(11): 2992-3000)、以及其藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「PLK1抑制劑」係表示會抑制Polo樣激酶1(Polo-like kinase 1；PLK1)的藥劑。本發明中之PLK1抑制劑亦可具有會抑制PLK1以外的激酶之作用。本發明中之PLK1抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格色替、及伏拉塞替(Volasertib)(國際公開第2012/049153號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「極光激酶抑制劑」係表示會抑制極光激酶(Aurora kinase)的藥劑。本發明中之極光激酶抑制劑亦可具有會抑制極光激酶以外的激酶之作用。本發明中之極光激酶抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為阿立塞替(Alisertib)(國際公開第2005/111039號)、依洛塞替(Ilorasertib)(國際公開第2010/065825號)、ENMD-2076(Clin Cancer Res 2011, 17(4): 849-60)、AMG900(Cancer Res 2010, 70(23): 9846-54)、及洛尼昔布、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，依洛塞替及其藥理上可容許之鹽亦已知為VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、PDGFR抑制劑、FLT3抑制劑、及CSF-1R抑制劑。又，ENMD-2076亦已知為VEGFR抑制劑、及FLT3抑制劑。
於本發明中所謂「Bcr-Abl抑制劑」係表示會抑制為酪胺酸激酶之Bcr-Abl的藥劑。本發明中之Bcr-Abl抑制劑亦可具有會抑制Bcr-Abl以外的激酶之作用。本發明中之Bcr-Abl抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為伊馬替尼(Imatinib)(美國專利第6894051號)、達沙替尼(Dasatinib)(美國專利第6596746號)、博舒替尼(Bosutinib)(美國專利第6002008號)、尼羅替尼(Nilotinib)(美國專利第7169791號)、及普納替尼(Ponatinib)(美國專利第8114874號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，伊馬替尼、及尼羅替尼、以及其藥理上可容許之鹽亦已知為KIT抑制劑、及PDGFR抑制劑。又，達沙替尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為Src抑制劑、KIT抑制劑、及PDGFR抑制劑。又，博舒替尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為Src抑制劑。又，普納替尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、及FLT3抑制劑。
伊馬替尼之藥理上可容許之鹽較佳為甲磺酸鹽(Imatinib Mesilate)。達沙替尼較佳為水合物(Dasatinib Hydrate)。博舒替尼較佳為水合物(Bosutinib Hydrate)。尼羅替尼之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽水合物(Nilotinib Hydrochloride Hydrate)。普納替尼之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽(Ponatinib Hydrochloride)。
於本發明中所謂「Src抑制劑」係表示會抑制為原癌基因酪胺酸蛋白激酶之Src的藥劑。本發明中之Src抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為達沙替尼、及博舒替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「EPH抑制劑」係表示會抑制紅血球生成素產生肝細胞受體(Erythropoietin-producing hepatocellular receptor；EPH)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之EPH抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為達沙替尼、及普納替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「VEGFR抑制劑」係表示會抑制血管內皮生長因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor；VEGFR)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之VEGFR抑制劑亦可具有會抑制VEGFR酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之VEGFR抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼(Vandetanib)(美國專利第7173038號)、舒尼替尼(Sunitinib)(美國專利第6573293號)、阿西替尼(Axitinib)(美國專利第6534524號)、帕唑帕尼(Pazopanib)(美國專利第7105530號)、樂伐替尼(Lenvatinib)(美國專利第7253286號)、尼達尼布(Nintedanib)(以下，亦稱為「BIBF1120」)(美國專利第6762180號)、卡博替尼(Cabozantinib)(美國專利第7579473號)、替沃紮尼(Tivozanib)(國際公開第2002/088110號)、布立尼布(Brivanib)(國際公開第2004/009784號)、利尼伐尼(Linifanib)(國際公開第2014/022975號)、德立替尼(Lucitanib)(國際公開第2008/112408號)、依洛塞替、及ENMD-2076、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
再者，凡德他尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為RET抑制劑。又，舒尼替尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FLT3抑制劑、及CSF-1R抑制劑。又，阿西替尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、及CSF-1R抑制劑。又，帕唑帕尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為KIT抑制劑、PDGFR抑制劑、及FGFR抑制劑。又，樂伐替尼及其藥理上可容許之鹽亦已知為KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、及FGFR抑制劑。又，尼達尼布及其藥理上可容許之鹽亦已知為PDGFR抑制劑、及FGFR抑制劑。
舒尼替尼之藥理上可容許之鹽較佳為蘋果酸鹽(Sunitinib Malate)。帕唑帕尼之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽(Pazopanib Hydrochloride)。樂伐替尼之藥理上可容許之鹽較佳為甲磺酸鹽(Lenvatinib Mesilate)。尼達尼布之藥理上可容許之鹽較佳為乙烷磺酸鹽(Nintedanib Ethanesulfonate)。卡博替尼之藥理上可容許之鹽較佳為蘋果酸鹽(Cabozantinib Malate)。替沃紮尼之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽水合物(Tivozanib Hydrochloride Hydrate)。
於本發明中所謂「KIT抑制劑」係表示會抑制為細胞激素受體之KIT(亦稱為c-kit、或CD117)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之KIT抑制劑亦可具有會抑制KIT酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之KIT抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、及達沙替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「RET抑制劑」係表示會抑制RET(轉染重排(Rearranged during transfenction))酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之RET抑制劑亦可具有會抑制RET酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之RET抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、及舒尼替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「PDGFR抑制劑」係表示會抑制血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor；PDGFR)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之PDGFR抑制劑亦可具有會抑制PDGFR酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之PDGFR抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、及達沙替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「FGFR抑制劑」係表示會抑制纖維母細胞生長因子受體(Fibroblast growth factor receptor；FGFR)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之FGFR抑制劑亦可具有會抑制FGFR酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之FGFR抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、及帕唑帕尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「BTK抑制劑」係表示會抑制布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase；BTK)的藥劑。本發明中之BTK抑制劑亦可具有會抑制BTK以外的激酶之作用。本發明中之BTK抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為依魯替尼(Ibrutinib)(美國專利第7514444號)、阿卡替尼(Acalabrutinib)(美國專利第9290504號)、及替拉魯替尼(Tirabrutinib)(國際公開第2011/152351號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「FLT3抑制劑」係表示會抑制FMS樣酪胺酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3；FLT3)的藥劑。本發明中之FLT3抑制劑亦可具有會抑制FLT3以外的激酶之作用。本發明中之FLT3抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為吉列替尼(Gilteritinib)(美國專利第7514444號)、奎扎替尼(Quizartinib)(J Med Chem 2009, 52(23): 7808-7816)、米哚妥林(Midostaurin)(國際公開第2003/037347號)、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、及舒尼替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
吉列替尼之藥理上可容許之鹽較佳為反丁烯二酸鹽(Gilteritinib Fumarate)。
於本發明中所謂「ALK抑制劑」係表示會抑制退行性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase；ALK)的藥劑。本發明中之ALK抑制劑亦可具有會抑制ALK以外的激酶之作用。本發明中之ALK抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為布格替尼(Brigatinib)(美國專利第9012462號)、克唑替尼(Crizotinib)(美國專利第7858643號)、色瑞替尼(Ceritinib)(美國專利第7153964號)、阿來替尼(Alectinib)(美國專利第9126931號)、及洛拉替尼(Lorlatinib)(美國專利第8680111號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
阿來替尼之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽(Alectinib Hydrochloride)。
於本發明中所謂「JAK抑制劑」係表示會抑制詹納斯氏激酶(Janus kinase；JAK)的藥劑。本發明中之JAK抑制劑亦可具有會抑制JAK以外的激酶之作用。本發明中之JAK抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為魯索替尼(Ruxolitinib)(美國專利第7598257號)、托法替尼(Tofacitinib)(美國專利第7265221號)、巴瑞替尼(Baricitinib)(美國專利第8158616號)、及帕克替尼(Pacritinib)(國際公開第2007/058627號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
魯索替尼之藥理上可容許之鹽較佳為磷酸鹽(Ruxolitinib Phosphate)。托法替尼之藥理上可容許之鹽較佳為檸檬酸鹽(Tofacitinib Citrate)。
於本發明中所謂「MET抑制劑」係表示會抑制以肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor；HGF)為配體之受體型酪胺酸激酶之MET(亦稱為「c-Met」)的藥劑。本發明中之MET抑制劑亦可具有會抑制MET以外的激酶之作用。本發明中之MET抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為卡馬替尼(Capmatinib)(國際公開第2008/064157號)、及特泊替尼(Tepotinib)(國際公開第2009/006959號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「CSF-1R抑制劑」係表示會抑制群落刺激因子1受體(Colony-Stimulating Factor-1 Receptor；CSF-1R)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之CSF-1R抑制劑亦可具有會抑制CSF-1R之酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之CSF-1R抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為培西達替尼(Pexidartinib)(Clin Cancer Res 2014, 20(12): 3146-58)、BLZ-945(國際公開第2007/121484號)、JNJ-40346527(國際公開第2009/052237號)、JNJ-28312141(J Med Chem 2011, 54(22): 7860-7883)、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、及阿西替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
培西達替尼之藥理上可容許之鹽較佳為鹽酸鹽(Pexidartinib Hydrochloride)。
於本發明中所謂「NTRK抑制劑」係表示會抑制神經營養性原肌球蛋白受體激酶(Neurotrophic tropomyosin receptor kinase；TRK)的藥劑。本發明中之NTRK抑制劑亦可具有會抑制TRK以外的激酶之作用。本發明中之NTRK抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為恩曲替尼(Entrectinib)(國際公開第2009/013126號)、及GR-389988(國際公開第2015/089139號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「EGFR抑制劑」係表示會抑制上皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之EGFR抑制劑亦可具有會抑制EGFR之酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之EGFR抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為吉非替尼(Gefitinib)(國際公開第1996/033980號)、厄洛替尼(Erlotinib)(國際公開第1996/030347號)、阿法替尼(Afatinib)(國際公開第2002/050043號)、奧希替尼(Osimertinib)(國際公開第2013/014448號)、達克替尼(Dacomitinib)(美國專利第7772243號)、拉帕替尼(Lapatinib)(美國專利第713485號)、來那替尼(Neratinib)(J Med Chem 2005, 48(4): 1107-1131)、吡咯替尼(Pyrotinib)(國際公開第2011/029265號)、及波齊替尼(Poziotinib)(國際公開第2014/116070號)、以及彼等之藥理上可容許之鹽。
於本發明中所謂「HER2抑制劑」係表示會抑制HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2；ErbB-2)之酪胺酸激酶的藥劑。本發明中之HER2抑制劑亦可具有會抑制HER2之酪胺酸激酶以外的激酶之作用。本發明中之HER2抑制劑若為具有上述之性質的藥劑，則不特別被限制，但可舉出較佳為圖卡替尼(Tucatinib)(國際公開第2013/056183號)、來那替尼、木利替尼(Mubritinib)(國際公開第2001/077107)、拉帕替尼、吡咯替尼、及波齊替尼、以及彼等之藥理上可容許之鹽。 5.醫藥
以下，針對一種特徵為本發明中之抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物及治療方法進行說明。
本發明之醫藥組成物及治療方法可為特徵為於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予者，亦可為特徵為於單一製劑作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且被投予者。
又，本發明之醫藥組成物及治療方法，亦可於本發明中使用的激酶抑制劑當中，2種類以上被組合而被投予。
本發明之醫藥組成物及治療方法可用於癌症之治療，較佳為可用於選自包含乳癌(包含三陰性乳癌、及管腔乳癌)、胃癌(亦稱為胃腺癌)、大腸癌(亦稱為結腸直腸癌，包含結腸癌及直腸癌)、肺癌(包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包含唾液腺癌及咽頭癌)、胃食道接合部腺癌、膽道癌(包含膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療，更佳為可用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、腎臟癌、及卵巢癌之群組的至少一個癌症之治療。
可藉由檢查癌症的種類、或腫瘤標記來決定本發明中使用的抗體-藥物結合物當中，具有何種抗體之抗體-藥物結合物為特別合適。例如，於癌症中確認了HER2之表現之情形，可較佳使用抗HER2抗體-藥物結合物，於癌症中確認了HER3之表現之情形，可較佳使用抗HER3抗體-藥物結合物，於癌症中確認了TROP2之表現之情形，可較佳使用抗TROP2抗體-藥物結合物，於癌症中確認了B7-H3之表現之情形，可較佳使用抗B7-H3抗體-藥物結合物，於癌症中確認了CDH6之表現之情形，可較佳使用抗CDH6抗體-藥物結合物。
HER2、HER3、TROP2、B7-H3、及CDH6以及其他腫瘤標記的有無，係可藉由例如以下來確認：由癌症患者採取腫瘤組織，將經福馬林固定之石蠟包埋檢體(FFPE)以藉由免疫組織化學(IHC)法、或流式細胞儀、西方墨點法等之基因產物(蛋白質)層次的檢查、或以藉由原位雜交法(ISH)或定量的PCR法(q-PCR)、微陣列解析等之基因之轉錄層次的檢查；或者亦可藉由以下來確認：由癌症患者採取無細胞血中循環腫瘤DNA(ctDNA)，使用了次世代定序(NGS)等之方法的檢查。
本發明之醫藥組成物及治療方法可較佳使用於哺乳動物，但可更佳使用於人類。
本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，係可藉由例如以下來確認：作成對被驗動物移植了癌細胞的模型，並測量因施予本發明之醫藥組成物及治療方法所致腫瘤體積的減少或延長壽命效果。然後，可藉由與以本發明中使用的抗體-藥物結合物及激酶抑制劑個別之單獨投予的抗腫瘤效果進行比較，而確認本發明中使用的抗體-藥物結合物及激酶抑制劑的併用效果。
又，本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，係可於臨床試驗中，藉由實體腫瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST)評價法、WHO評價法、Macdonald評價法、體重測量、及其他手法來確認，藉由完全緩解(Complete response；CR)、部分緩解(Partial response；PR)、惡化(Progressive disease；PD)、客觀緩解率(Objective Response Rate；ORR)、緩解持續時間(Duration of response；DoR)、無進展生存期(Progression-Free Survival；PFS)、總生存期(Overall Survival；OS)等之指標來判定。
可藉由上述之方法，而針對本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，確認對於既存之癌治療用醫藥組成物及治療方法的優越性。
本發明之醫藥組成物及治療方法，可延遲癌細胞的成長，抑制增殖，進而破壞癌細胞。藉由此等之作用，而於癌症患者可達成自因癌症所致之症狀的解放、或QOL的改善，保護癌症患者的生命而達成治療效果。即便為未到達癌細胞的破壞之情形，亦可藉由癌細胞之增殖的抑制或控制而於癌症患者達成更高的QOL，並且達成更長期的生存。
本發明之醫藥組成物，除了對於患者應用作為全身療法之外，可局部性地應用於癌組織而期待治療效果。
本發明之醫藥組成物可含有1種以上的藥學上適合性成分且進行投予。藥學上適合性成分，係可因應本發明中使用的抗體-藥物結合物及激酶抑制劑的投予量或投予濃度等，而自此領域中所通常使用的製劑添加物等適當選擇來應用。例如，本發明中使用的抗體-藥物結合物，可作為含有組胺酸緩衝劑等之緩衝劑、蔗糖或海藻糖等之賦形劑、以及聚山梨醇酯80或20等之界面活性劑的醫藥組成物而被投予。包含本發明中使用的抗體-藥物結合物之醫藥組成物，較佳可作為注射劑來使用，更佳可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑來使用，進一步更佳可作為冷凍乾燥注射劑來使用。
包含本發明中使用的抗體-藥物結合物之醫藥組成物為水性注射劑之情形，較佳可以適當的稀釋液來稀釋了以後，對靜脈內進行點滴投予。就稀釋液而言，可舉出葡萄糖溶液或生理食鹽液等，可舉出較佳為葡萄糖溶液，可舉出更佳為5%葡萄糖溶液。
包含本發明中使用的抗體-藥物結合物之醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑之情形，較佳可藉由注射用水來溶解了以後，將必要量以適當的稀釋液來稀釋了以後，對靜脈內進行點滴投予。就稀釋液而言，可舉出葡萄糖溶液或生理食鹽液等，可舉出較佳為葡萄糖溶液，可舉出更佳為5%葡萄糖溶液。
就為了投予本發明之醫藥組成物而能夠使用之導入途徑而言，可舉出例如靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內之途徑，可舉出較佳為靜脈內之途徑。
本發明中使用的抗體-藥物結合物可對於人類以1~180日1次的間隔來投予，較佳可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔來投予，進一步更佳可以3週1次的間隔來投予。又，本發明中使用的抗體-藥物結合物可每1次以約0.001~100mg/kg的投予量來投予，較佳可每1次以0.8~12.4mg/kg的投予量來投予。本發明中使用的抗體-藥物結合物為抗HER2抗體-藥物結合物之情形，較佳可每1次將0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg、或8mg/kg的投予量以3週1次的間隔來投予。本發明中使用的抗體-藥物結合物為抗HER3抗體-藥物結合物之情形，較佳可每1次將1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg、5.6mg/kg、6.4mg/kg、8.0mg/kg、9.6mg/kg、或12.8mg/kg的投予量以3週1次的間隔來投予。本發明中使用的抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物之情形，較佳可每1次將0.27mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、6.0mg/kg、或8.0mg/kg的投予量以3週1次的間隔來投予。
本發明中之激酶抑制劑可對於人類以1~7日1~2次的間隔來經口投予，較佳可以1日1次、或1日2次的間隔來經口投予。又，本發明中使用的激酶抑制劑可每1次以0.1mg~3000mg的投予量來經口投予，較佳可每1次以2.5mg~600mg的投予量來經口投予。又，本發明中之激酶抑制劑可對於人類以1~180日1次的間隔來對靜脈內進行點滴投予，較佳可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔來對靜脈內進行點滴投予。又，本發明中使用的激酶抑制劑可每1次以0.1mg~3000mg的投予量來對靜脈內進行點滴投予，較佳可每1次以10mg~100mg的投予量來對靜脈內進行點滴投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為阿貝西尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將50mg、100mg、150mg、或200mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為帕博西尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將75mg、100mg、或125mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為瑞博西尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將200mg、400mg、或600mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為依維莫司或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、或20mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為西羅莫司或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、12mg、或15mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為替西羅莫司或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將25mg的投予量以1週1次的間隔來對靜脈內進行點滴投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為庫潘尼西或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將60mg的投予量以1週~3週1次的間隔來對靜脈內進行點滴投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為艾代拉里斯或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將100mg、或150mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為度維里昔布或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將15mg、或25mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為曲美替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將0.5mg、1mg、1.5mg、或2mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為比米替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將15mg、30mg、或45mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為考比替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將20mg、40mg、或60mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為瑞格非尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將40mg、80mg、120mg、或160mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為索拉非尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將200mg、或400mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為維羅非尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將240mg、480mg、720mg、或960mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為達拉非尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將50mg、75mg、100mg、125mg、或150mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為恩可拉非尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、或450mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為伊馬替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、或是600mg的投予量以1日1次的間隔、或可每1次將400mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為達沙替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將20mg、50mg、70mg、80mg、100mg、或140mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為博舒替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、或600mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為尼羅替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將150mg、200mg、300mg、或400mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為普納替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將15mg、30mg、或45mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為凡德他尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將100mg、200mg、或300mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為阿西替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將1mg、2mg、3mg、4mg、或5mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為帕唑帕尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將200mg、400mg、600mg、或800mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為樂伐替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將4mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、或24mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為尼達尼布或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將100mg、或150mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為卡博替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將20mg、40mg、或60mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為依魯替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將70mg、140mg、210mg、280mg、350mg、420mg、490mg、或560mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為阿卡替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將100mg的投予量以12小時1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為吉列替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將40mg、80mg、或120mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為米哚妥林或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將25mg、50mg、75mg、或100mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為布格替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將30mg、60mg、90mg、120mg、150mg、或180mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為克唑替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將200mg、或250mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為色瑞替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將150mg、300mg、450mg、600mg、或750mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為阿來替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將150mg、300mg、450mg、或600mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為洛拉替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將25mg、50mg、75mg、或100mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為魯索替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將5mg、10mg、15mg、20mg、或25mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為托法替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將5mg、或10mg的投予量以1日2次的間隔來經口投予，作為持續性釋放製劑使用之情形，較佳可每1次將11mg的投予量以1日1次的間隔來投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為巴瑞替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將2mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為吉非替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將250mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為厄洛替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、或150mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為阿法替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將20mg、30mg、或40mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為奧希替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將40mg、或80mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為達克替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將15mg、30mg、或45mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為拉帕替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、或1500mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明中使用的激酶抑制劑為來那替尼或其藥理上可容許之鹽之情形，較佳可每1次將40mg、80mg、120mg、160mg、200mg、或240mg的投予量以1日1次的間隔來經口投予。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可進一步含有本發明中之抗體-藥物結合物及激酶抑制劑以外的癌治療劑。本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與其他的癌治療劑併用而進行投予，可藉此而使抗腫瘤效果增強。以這種目的所使用之其他的癌治療劑亦可與本發明之醫藥組成物被同時地、分別地、或連續地投予至個體，亦可變換個別之投予間隔來投予。就這種癌治療劑而言，若為具有抗腫瘤活性之藥劑，則不被限定，但可舉出例如選自包含下列之群組的至少一個：愛萊諾迪肯(Irinotecan、CPT-11)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil、5-FU)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、紫杉醇(Paclitaxel)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、替加氟(Tegafur)･吉美嘧啶(Gimeracil)･奧替拉西(Oteracil)摻合劑、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、曲氟尿苷(Trifluridine)･替吡嘧啶(Tipiracil)摻合劑、胺甲喋呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、泰莫西芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、助孕酮製劑(Progesterone formulation)、曲妥珠單抗、及帕妥珠單抗。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與放射線療法組合而使用。例如，癌症患者於接受藉由本發明之醫藥組成物的治療之前及/或後，或者是同時地接受放射線療法。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可作為與外科手術組合之輔助化學療法而使用。本發明之醫藥組成物可於外科手術之前以使腫瘤的大小減小之目的被投予(稱為術前輔助化學療法、或新輔助療法)，亦可於外科手術後，以防止腫瘤的復發之目的被投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助療法)。
[實施例] 藉由於以下呈示之例而具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等。又，此等於任何意義中都不被限定地解釋。 實施例1：抗體-藥物結合物之製造(1)
按照國際公開第2015/115091號中記載的製造方法，使用抗HER2抗體(包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體)，而製造了下式
Figure 02_image062
(式中，A表示與抗體之結合位置) 所示藥物連接子、與抗HER2抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物(以下稱為「抗體-藥物結合物(1)」)。抗體-藥物結合物(1)之DAR為7.7或7.8。 實施例2：抗腫瘤試驗(1)
小鼠：將5-6週齡的雌BALB/c裸鼠(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)供給於實驗。
測量･計算式：於所有的研究中，以電子式數位卡尺(CD-15CX，Mitutoyo Corp.)於1週中測量腫瘤的長徑及短徑2次，計算了腫瘤體積(mm3 )。計算式如以下所示。 腫瘤體積(mm3 )=1/2×長徑(mm)×[短徑(mm)]2
抗體-藥物結合物(1)係以ABS緩衝液 (10mM乙酸緩衝劑(pH5.5)、5%山梨糖醇)稀釋，且尾靜脈內投予了10mL/kg之液量。依維莫司係懸浮於30%丙二醇、5%Tween80，且經口投予了10mL/kg之液量。他塞里昔布係懸浮於0.5%甲基纖維素、0.2%Tween80，且經口投予了10mL/kg之液量。阿貝西尼係懸浮於1% 羥乙基纖維素、0.1%消泡/25mM磷酸鹽緩衝劑、pH2，且經口投予了10mL/kg之液量。
將自ATCC(美國菌種保存中心(American Type Culture Collection))所購入之為人類乳癌株的MDA-MB-453細胞懸浮於Matrigel 基底膜基質，將1×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植7日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0日以0.5mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。依維莫司係以5mg/kg之用量1日1次，一週5次，3週中進行了投予。他塞里昔布係以5mg/kg之用量1日1次，一週5次，3週中進行了投予。阿貝西尼係以30mg/kg之用量1日1次，一週5次，2週中進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖11呈示抗體-藥物結合物(1)與依維莫司的併用結果。於依維莫司單劑投予之效果判定日的腫瘤增殖抑制率(Tumor Growth Inhibition，TGI)為64%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為75%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與依維莫司的併用投予，係被認定了有比依維莫司的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(P=0.0059(藉由鄧奈特檢定(Dunnett‘s test)算出。以下相同。))。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，89%)，認定了有強的併用效果。再者，圖中，橫軸表示投予開始後的日數，縱軸表示腫瘤體積。又，於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。再者，於以下有關抗腫瘤試驗的評價例中，無特別記載之情形，以本評價例所使用的手法實施試驗。
於圖12呈示抗體-藥物結合物(1)與他塞里昔布的併用結果。藉由他塞里昔布單劑投予的TGI為67%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為75%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與他塞里昔布的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(1)的單劑投予及他塞里昔布的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P=0.0039及P=0.0043)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，92%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。
於圖13呈示抗體-藥物結合物(1)與阿貝西尼的併用結果。藉由阿貝西尼單劑投予的TGI為68%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為75%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與阿貝西尼的併用投予，係被認定了有比阿貝西尼的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(P=0.0429)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，87%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例3：抗腫瘤試驗(2)
將自DSMZ(德國微生物菌種保存中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH))所購入之人類乳癌株JIMT-1細胞懸浮於生理食鹽水，而將5×106 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植15日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0日以10mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。依維莫司係以5mg/kg之用量，1日1次，一週5日，合計7次進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖14呈示抗體-藥物結合物(1)與依維莫司的併用結果。藉由依維莫司單劑投予的TGI為52%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為53%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與依維莫司的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(1)的單劑投予及依維莫司的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P=0.0131及P=0.0054)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，93%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例4：抗腫瘤試驗(3)
將自ATCC所購入之人類大腸癌株COLO201細胞懸浮於50%Matrigel溶液，而將5×106 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植7日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0日以3mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。瑞格非尼係溶解於Cremophor EL/95%乙醇之後，以蒸餾水稀釋，而經口投予了10mL/kg之液量。以10mg/kg之用量，1日1次，一週5日，3週中進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖15呈示抗體-藥物結合物(1)與瑞格非尼的併用結果。藉由瑞格非尼單劑投予的TGI為81%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為67%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與瑞格非尼的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(1)的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(P=0.0476)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，99%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例5：抗腫瘤試驗(4)
將自川崎醫科大學的紅林淳一教授(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)所取得之為人類乳癌株的KPL-4細胞懸浮於生理食鹽水，將1.5×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植17日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0日以7.5mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。圖卡替尼係懸浮於0.5%甲基纖維素，經口投予了10mL/kg之液量。以100mg/kg之用量，1日1次，一週5次，2週中進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖16呈示抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼的併用結果。圖卡替尼單劑投予的TGI為78%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為78%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼的併用投予，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，96%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例6：抗腫瘤試驗(5)
將自ATCC(American Type Culture Collection)所購入之為人類乳癌株的MDA-MB-453細胞懸浮於Matrigel 基底膜基質，將1×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植7日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0日以0.5mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。圖卡替尼係以100mg/kg之用量，1日1次，一週5次，3週中進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖17呈示抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼的併用結果。圖卡替尼單劑投予的TGI為36%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為52%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(1)的單劑投予及圖卡替尼的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P=0.019及P=0.001)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，85%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例7：抗腫瘤試驗(6)
將自ATCC(American Type Culture Collection)所購入之人類胃癌株NCI-N87細胞懸浮於生理食鹽水，將1×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植6日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0日以2mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。圖卡替尼係以100mg/kg之用量，1日1次，一週5次，2週中進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖18呈示抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼的併用結果。圖卡替尼單劑投予的TGI為65%。藉由抗體-藥物結合物(1)之單劑投予的TGI為71%。另一方面，於抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(1)的單劑投予及圖卡替尼的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P=0.0199及P=0.0034)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，92%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例8：抗體-藥物結合物之製造(2)
按照國際公開第2015/155998號中記載的製造方法，使用抗HER3抗體(包含由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體)，而製造了下式
Figure 02_image064
(式中，A表示與抗HER3抗體之結合位置) 所示藥物連接子、與抗HER3抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物(以下稱為「抗體-藥物結合物(2)」)。抗體-藥物結合物(2)之DAR為7~8。 實施例9：抗腫瘤試驗(7)
將自川崎醫科大學的紅林淳一教授(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)所取得之為人類乳癌株的KPL-4細胞懸浮於生理食鹽水，將1.5×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植17日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(2)係以ABS緩衝液稀釋，以10mg/kg之用量(10mL/kg之液量)，一週1次，3週中(第0、7、14日)進行了尾靜脈內投予。來那替尼係懸浮於0.5%甲基纖維素，以20mg/kg之用量(10mL/kg之液量)，從第0日起1日1次，一週5次，2週中進行了經口投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之ABS投予組。
於圖19呈示抗體-藥物結合物(2)與來那替尼的併用結果。於效果判定日之來那替尼單劑投予的TGI為84%。藉由抗體-藥物結合物(2)之單劑投予的TGI為67%。另一方面，於抗體-藥物結合物(2)與來那替尼的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(2)的單劑投予及來那替尼的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P＜0.0001及P=0.0098)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，95%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例10：抗體-藥物結合物之製造(3)
按照國際公開第2018/212136號中記載的製造方法，使用抗CDH6抗體(包含由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體)，而製造了下式
Figure 02_image066
(式中，A表示與抗CDH6抗體之結合位置) 所示藥物連接子、與抗CDH6抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物(以下稱為「抗體-藥物結合物(3)」)。抗體-藥物結合物(3)之DAR為7~8。 實施例11：抗腫瘤試驗(8)
將自ATCC所購入之人類腎臟癌株786-O細胞懸浮於100%Matrigel，將4×106 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植19日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(3)係於第0日以10mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。卡博替尼係以40mg/kg之用量，1日1次，一週5日，合計20次進行了投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之溶媒投予組。
於圖20呈示抗體-藥物結合物(3)與卡博替尼的併用結果。藉由卡博替尼單劑投予的TGI為67%。藉由抗體-藥物結合物(3)之單劑投予的TGI為71%。另一方面，於抗體-藥物結合物(3)與卡博替尼的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(3)的單劑投予及卡博替尼的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P=0.0024及P=0.0004)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，90%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例12：抗體-藥物結合物之製造(4)
按照國際公開第2015/098099號及國際公開第2017/002776號中記載的製造方法，使用抗TROP2抗體(包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗體)，而製造了下式
Figure 02_image068
(式中，A表示與抗TROP2抗體之結合位置) 所示藥物連接子、與抗TROP2抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物(以下稱為「抗體-藥物結合物(4)」)。抗體-藥物結合物(4)之DAR為3.5~4.5。 實施例13：化合物(1)之製造
按照國際公開第2014/057687號及國際公開第2015/115091中記載的製造方法，而製造了下式所示化合物(以下稱為「化合物(1)」)。
Figure 02_image070
實施例14：細胞增殖抑制試驗(1)
將自ATCC所購入之人類胃癌細胞株NCI-N87使用於評價。於1536孔盤細胞培養用盤，分別以25nL/孔添加了以二甲亞碸(DMSO)調製成2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nM的厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120或是DMSO。進一步分別以2.5μL/孔添加了以含10%胎牛血清(GE Healthcare)的RPMI1640培養基(Thermo Fisher Scientific)調製成60nM、24nM、9.6nM、3.8nM、1.5nM、0.61nM的化合物(1)、或是調製成32nM、11nM、3.6nM、1.2nM、0.40nM、0.13nM的抗體-藥物結合物(4)、或是調製成8.0nM、2.7nM、0.89nM、0.30nM、0.10nM、0.033nM的抗體-藥物結合物(1)。接著以2.5μL/孔接種經以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基懸浮為4×104 個細胞/mL的NCI-N87細胞，在37℃、5%CO2 下培養了6天。
培養後，以2μL/孔添加以等量的Glo裂解緩衝液1×(Promega)稀釋了CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega)之溶液，於在室溫培養1小時後測量了各孔的發光強度。
各條件下的細胞增殖抑制率(%)係使用以下的計算式算出。 細胞增殖抑制率(%)=100×(T-B)/(C-B)-100 T：各檢體添加孔的平均發光強度 B：添加了DMSO及培養基之孔的平均發光強度 C：添加了DMSO及細胞之孔的平均發光強度
另外，關於各併用條件下的濃度依賴性細胞增殖抑制率的推移，使用Genedata Screener Analyzer 14版本(Genedata，以下Screener)實施了S形擬合(Sigmoid fitting)。
針對併用效果，係將由Loewe模型(Greco WR. et al., Pharmacol. Rev. 1995 Jun;47(2):331-85)所得之相加效應的估計值與經S形擬合的細胞增殖抑制率(%)之差進行矩陣化，使用文獻(Lehár J. et al., Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66)所示手法而由其矩陣元素算出了綜效分數(Synergy Score)。再者，以綜效分數=0為表示相加作用之指標，以綜效分數＞0為表示協同作用之指標，以綜效分數＜0為表示拮抗作用之指標。
於表1呈示各組合中之綜效分數。
於對於NCI-N87細胞株的細胞增殖抑制試驗中， 化合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、布格替尼的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(4)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用。
表1　NCI-N87細胞株中之各組合的綜效分數
厄洛替尼 波齊替尼 木利替尼 布格替尼 BIBF1120
化合物(1) 0.48 -0.53 -0.45 0.11 -0.44
抗體-藥物結合物(1) 2.38 1.10 -0.06 1.55 1.73
抗體-藥物結合物(4) 2.33 1.50 1.67 0.41 1.16
實施例15：細胞增殖抑制試驗(2)
將自川崎醫科大學的紅林淳一教授(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)所取得之人類乳癌細胞株KPL-4使用於評價。於1536孔盤細胞培養用盤，分別以25nL/孔添加了以DMSO調製成2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nM的厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120、或是DMSO。進一步分別以2.5μL/孔添加了以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基調製成36nM、20nM、11nM、6.2nM、3.4nM、1.9nM的化合物(1)、或是調製成40nM、13nM、4.4nM、1.5nM、0.49nM、0.16nM的抗體-藥物結合物(4)、或是調製成3.7nM、1.3nM、0.48nM、0.17nM、0.061nM、0.022nM的抗體-藥物結合物(1)。接著以2.5μL/孔接種經以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基懸浮為1×104 個細胞/mL的KPL-4細胞，在37℃、5%CO2 下培養了6天。培養後，以2μL/孔添加以等量的Glo裂解緩衝液1×稀釋了CellTiter-Glo 2.0 Assay之溶液，於在室溫培養1小時後測量了各孔的發光強度。
各條件下的細胞增殖抑制率(%)及併用效果之解析係與實施例14同樣地實施。
於表2呈示各組合中之綜效分數。
於對於KPL-4細胞株的細胞增殖抑制試驗中，化合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、木利替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(4)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、木利替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用。
表2　KPL-4細胞株中之各組合的綜效分數
厄洛替尼 波齊替尼 木利替尼 布格替尼 BIBF1120
化合物(1) 0.22 -0.38 0.57 -0.02 0.99
抗體-藥物結合物(1) 0.77 0.03 0.28 1.58 2.26
抗體-藥物結合物(4) 3.51 -0.29 1.35 1.15 1.24
實施例16：細胞增殖抑制試驗(3)
將自Human Science Research Resources Bank (現Japanese Collection of Research Bioresources(JCRB)細胞銀行)所取得之人類肺癌細胞株EBC-1使用於評價。於1536孔盤細胞培養用盤，分別以25nL/孔添加了以DMSO調製成2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nM的厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120、或是DMSO。進一步分別以2.5μL/孔添加了以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基調製成16nM、8.0nM、4.0nM、2.0nM、1.0nM、0.50nM的化合物(1)、或是調製成40nM、13nM、4.4nM、1.5nM、0.49nM、0.16nM的抗體-藥物結合物(4)。接著以2.5μL/孔接種經以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基懸浮為2×104 個細胞/mL的EBC-1細胞，在37℃、5%CO2 下培養了6天。培養後，以2μL/孔添加以等量的Glo裂解緩衝液1×稀釋了CellTiter-Glo 2.0 Assay之溶液，於在室溫培養1小時後測量了各孔的發光強度。各條件下的細胞增殖抑制率(%)及併用效果之解析係與實施例14同樣地實施。
於表3呈示各組合中之綜效分數。
於對於EBC-1細胞株的細胞增殖抑制試驗中，化合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(4)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用。
表3　EBC-1細胞株中之各組合的綜效分數
厄洛替尼 波齊替尼 木利替尼 布格替尼 BIBF1120
化合物(1) 1.88 0.45 -0.60 0.35 0.50
抗體-藥物結合物(4) 6.96 1.42 0.72 2.52 6.04
實施例17：細胞增殖抑制試驗(4)
將自ATCC所取得之人類乳癌細胞株HCC70使用於評價。於1536孔盤細胞培養用盤，分別以25nL/孔添加了以DMSO調製成2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nM的厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120、或是DMSO。進一步分別以2.5μL/孔添加了以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基調製成800nM、200nM、50nM、13nM、3.1nM、0.78nM的化合物(1)、或是調製成5.6nM、2.0nM、0.71nM、0.26nM、0.091nM、0.033nM的抗體-藥物結合物(4)。接著以2.5μL/孔接種經以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基懸浮為4×104 個細胞/mL的HCC70細胞，在37℃、5%CO2 下培養了6天。培養後，以2μL/孔添加以等量的Glo裂解緩衝液1×稀釋了CellTiter-Glo 2.0 Assay之溶液，於在室溫培養1小時後測量了各孔的發光強度。
各條件下的細胞增殖抑制率(%)及併用效果之解析係與實施例14同樣地實施。
於表4呈示各組合中之綜效分數。
於對於HCC70細胞株的細胞增殖抑制試驗中，化合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(4)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用。
表4　HCC70細胞株中之各組合的綜效分數
厄洛替尼 波齊替尼 木利替尼 布格替尼 BIBF1120
化合物(1) 0.93 0.95 3.41 4.11 1.65
抗體-藥物結合物(4) 1.38 0.64 1.44 1.60 1.30
實施例18：細胞增殖抑制試驗(5)
將自ATCC所取得之人類胰臟癌細胞株BxPC-3使用於評價。於1536孔盤細胞培養用盤，分別以25nL/孔添加了以DMSO調製成2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nM的厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、木利替尼、布格替尼、BIBF1120、或是DMSO。進一步分別以2.5μL/孔添加了以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基調製成80nM、32nM、13nM、5.1nM、2.0nM、0.82nM的化合物(1)、或是調製成16nM、5.3nM、1.8nM、0.59nM、0.20nM、0.066nM的抗體-藥物結合物(4)。接著以2.5μL/孔接種經以含10%胎牛血清的RPMI1640培養基懸浮為4×104 個細胞/mL的BxPC-3細胞，在37℃、5%CO2 下培養了6天。培養後，以2μL/孔添加以等量的Glo裂解緩衝液1×(Promega)稀釋了CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega)之溶液，於在室溫培養1小時後測量了各孔的發光強度。
各條件下的細胞增殖抑制率(%)及併用效果之解析係與實施例14同樣地實施。
於表5呈示各組合中之綜效分數。
於對於BxPC-3細胞株的細胞增殖抑制試驗中，化合物(1)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用，抗體-藥物結合物(4)在與厄洛替尼(鹽酸鹽)、波齊替尼、布格替尼、BIBF1120的組合顯示了協同作用。
表5　BxPC-3細胞株中之各組合的綜效分數
厄洛替尼 波齊替尼 木利替尼 布格替尼 BIBF1120
化合物(1) 1.29 0.37 -0.40 0.93 0.28
抗體-藥物結合物(4) 1.84 0.39 -0.30 1.67 1.28
實施例19：抗腫瘤試驗(9)
將自ATCC所取得之為人類乳癌株的MDA-MB-453細胞懸浮於Matrigel基底膜基質，將1×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植11日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(2)係以ABS緩衝液稀釋，以1mg/kg之用量(10mL/kg之液量)，一週1次，3週中(第0、7、14日)進行了尾靜脈內投予。帕博西尼係懸浮於0.5%甲基纖維素，以50mg/kg之用量(10mL/kg之液量)，從第0日起1日1次，一週5次，3週中進行了經口投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之ABS投予組。
於圖21呈示抗體-藥物結合物(2)與帕博西尼的併用結果。帕博西尼單劑投予的TGI為72%。藉由抗體-藥物結合物(2)之單劑投予的TGI為54%。另一方面，於抗體-藥物結合物(2)與帕博西尼的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(2)的單劑投予及帕博西尼的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P＜0.0001及P=0.004)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，93%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。 實施例20：抗腫瘤試驗(10)
將自ATCC所取得之為人類乳癌株的MDA-MB-453細胞懸浮於Matrigel 基底膜基質，將1×107 個細胞皮下移植至雌裸鼠之右體側部，於移植7日後實施了隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(2)係以ABS緩衝液稀釋，以1mg/kg之用量(10mL/kg之液量)，一週1次，3週中(第0、7、14日)進行了尾靜脈內投予。阿培利昔布係懸浮於0.5%甲基纖維素，以25mg/kg之用量(10mL/kg之液量)，從第0日起1日1次，一週5次，3週中進行了經口投予。設定了個別之單劑與併用投予組、及作為對照組之ABS投予組。
於圖22呈示抗體-藥物結合物(2)與阿培利昔布的併用結果。阿培利昔布單劑投予的TGI為56%。藉由抗體-藥物結合物(2)之單劑投予的TGI為68%。另一方面，於抗體-藥物結合物(2)與阿培利昔布的併用投予，係被認定了有比抗體-藥物結合物(2)的單劑投予及阿培利昔布的單劑投予還顯著優異的腫瘤增殖抑制效果(分別為P=0.01及P=0.0001)。又，腫瘤增殖抑制率係比個別之單劑投予還高(TGI，86%)，認定了有強的併用效果。於任一之單劑及併用投予組中，並未被認定有體重減少等之特別醒目的發現。
[序列表非關鍵詞文字] 序列識別號1：抗HER2抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號2：抗HER2抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號3：抗HER3抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號4：抗HER3抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號5：抗TROP2抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號6：抗TROP2抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號7：抗B7-H3抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號8：抗B7-H3抗體輕鏈的胺基酸序列 序列識別號9：抗CDH6抗體重鏈的胺基酸序列 序列識別號10：抗CDH6抗體輕鏈的胺基酸序列
無。
圖1係呈示了抗HER2抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號1)之圖。 圖2係呈示了抗HER2抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號2)之圖。 圖3係呈示了抗HER3抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號3)之圖。 圖4係呈示了抗HER3抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號4)之圖。 圖5係呈示了抗TROP2抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號5)之圖。 圖6係呈示了抗TROP2抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號6)之圖。 圖7係呈示了抗B7-H3抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號7)之圖。 圖8係呈示了抗B7-H3抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號8)之圖。 圖9係呈示了抗CDH6抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號9)之圖。 圖10係呈示了抗CDH6抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號10)之圖。 圖11係呈示了皮下移植了MDA-MB-453細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及依維莫司個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與依維莫司之併用投予組。 圖12係呈示了皮下移植了MDA-MB-453細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及他塞里昔布個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與他塞里昔布之併用投予組。 圖13係呈示了皮下移植了MDA-MB-453細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及阿貝西尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與阿貝西尼之併用投予組。 圖14係呈示了皮下移植了JIMT-1細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及依維莫司個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與依維莫司之併用投予組。 圖15係呈示了皮下移植了COLO201細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及瑞格非尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與瑞格非尼之併用投予組。 圖16係呈示了皮下移植了KPL-4細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及圖卡替尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼之併用投予組。 圖17係呈示了皮下移植了MDA-MB-453細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及圖卡替尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼之併用投予組。 圖18係呈示了皮下移植了NCI-N87細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(1)、及圖卡替尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(1)與圖卡替尼之併用投予組。 圖19係呈示了皮下移植了KPL-4細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(2)、及來那替尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(2)與來那替尼之併用投予組。 圖20係呈示了皮下移植了786-O細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(3)、及卡博替尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(3)與卡博替尼之併用投予組。 圖21係呈示了皮下移植了MDA-MB-453細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(2)、及帕博西尼個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(2)與帕博西尼之併用投予組。 圖22係呈示了皮下移植了MDA-MB-453細胞的小鼠中之以下各群的腫瘤增殖抑制效果之圖：抗體-藥物結合物(2)、及阿培利昔布個別之單劑投予組；以及抗體-藥物結合物(2)與阿培利昔布之併用投予組。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
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Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 108147081-A0101-11-0002-2
無。

Claims (124)

  1. 一種醫藥組成物，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該抗體-藥物結合物為下式所示藥物連接子
    Figure 03_image072
    (式中，A表示與抗體之結合位置) 與抗體藉由硫醚鍵結而結合之抗體-藥物結合物， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑(Aurora kinase inhibitor)、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。
  4. 如請求項3之醫藥組成物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼(Abemaciclib)、帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、曲來昔布(Trilaciclib)、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  5. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。
  6. 如請求項5之醫藥組成物，其中mTOR抑制劑為依維莫司(Everolimus)、西羅莫司(Sirolimus)、替西羅莫司(Temsirolimus)、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布(Dactolisib)、阿匹托里昔布(Apitolisib)、吉達托里昔布(Gedatolisib)、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  7. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布(Taselisib)、阿培利昔布(Alpelisib)、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯(Idelalisib)、度維里昔布(Duvelisib)、AMG319、布帕昔布(Buparlisib)、匹克昔布(Pictilisib)、匹拉昔布(Pilaralisib)、庫潘尼西(Copanlisib)、松里昔布(Sonolisib)、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替(Rigosertib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  9. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)、恩可拉非尼(Encorafenib)、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  11. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、替沃紮尼(Tivozanib)、布立尼布(Brivanib)、利尼伐尼(Linifanib)、德立替尼(Lucitanib)、依洛塞替(Ilorasertib)、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  13. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼(Imatinib)、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼(Dasatinib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  15. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼或彼等之藥理上可容許之鹽。
  17. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。
  18. 如請求項17之醫藥組成物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼(Nilotinib)、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  19. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  21. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)、米哚妥林(Midostaurin)、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  23. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。
  24. 如請求項23之醫藥組成物，其中ALK抑制劑為布格替尼(Brigatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、阿來替尼(Alectinib)、或是洛拉替尼(Lorlatinib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  25. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。
  26. 如請求項25之醫藥組成物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼(Pexidartinib)、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  27. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。
  28. 如請求項27之醫藥組成物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、奧希替尼(Osimertinib)、達克替尼(Dacomitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、或是波齊替尼(Poziotinib)、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  29. 如請求項2之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。
  30. 如請求項29之醫藥組成物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼(Tucatinib)、來那替尼、木利替尼(Mubritinib)、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  31. 如請求項1至30中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。
  32. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
  33. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
  34. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
  35. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  36. 如請求項32之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  37. 如請求項32至36中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。
  38. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
  39. 如請求項38之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  40. 如請求項39之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  41. 如請求項38至40中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。
  42. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
  43. 如請求項42之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  44. 如請求項43之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  45. 如請求項42至44中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。
  46. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
  47. 如請求項46之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  48. 如請求項47之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  49. 如請求項46至48中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。
  50. 如請求項31之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
  51. 如請求項50之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  52. 如請求項51之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  53. 如請求項50至52中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。
  54. 如請求項1至53中任一項之醫藥組成物，其係於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。
  55. 如請求項1至54中任一項之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘤、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。
  56. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於乳癌之治療。
  57. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於大腸癌之治療。
  58. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於胃癌之治療。
  59. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於肺癌之治療。
  60. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於胰臟癌之治療。
  61. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於腎臟癌之治療。
  62. 如請求項55之醫藥組成物，其係用於卵巢癌之治療。
  63. 一種醫藥組成物，其係特徵為抗體-藥物結合物與激酶抑制劑被組合而被投予之醫藥組成物， 該抗體-藥物結合物為下式所示抗體-藥物結合物
    Figure 03_image074
    (式中，藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結而結合，n表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)， 該激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、ERK抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、CDK1抑制劑、CDK2抑制劑、CHK1抑制劑、WEE1抑制劑、PLK1抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、Src抑制劑、EPH抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、BTK抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、JAK抑制劑、MET抑制劑、CSF-1R抑制劑、NTRK抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。
  64. 如請求項63之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為選自包含CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、RAF抑制劑、VEGFR抑制劑、KIT抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、FLT3抑制劑、ALK抑制劑、CSF-1R抑制劑、EGFR抑制劑、及HER2抑制劑之群組的至少一個。
  65. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CDK4/6抑制劑。
  66. 如請求項65之醫藥組成物，其中CDK4/6抑制劑為阿貝西尼、帕博西尼、瑞博西尼、曲來昔布、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、或是KRX-0601、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  67. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為mTOR抑制劑。
  68. 如請求項67之醫藥組成物，其中mTOR抑制劑為依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、或是PQR309、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  69. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PI3K抑制劑。
  70. 如請求項69之醫藥組成物，其中PI3K抑制劑為他塞里昔布、阿培利昔布、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉里斯、度維里昔布、AMG319、布帕昔布、匹克昔布、匹拉昔布、庫潘尼西、松里昔布、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、達克昔布、阿匹托里昔布、吉達托里昔布、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、或是瑞格色替、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  71. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RAF抑制劑。
  72. 如請求項71之醫藥組成物，其中RAF抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、恩可拉非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、或是RO5126766、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  73. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。
  74. 如請求項73之醫藥組成物，其中VEGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、卡博替尼、替沃紮尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依洛塞替、或是ENMD-2076、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  75. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為KIT抑制劑。
  76. 如請求項75之醫藥組成物，其中KIT抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、伊馬替尼、依洛塞替、舒尼替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  77. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為RET抑制劑。
  78. 如請求項77之醫藥組成物，其中RET抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、凡德他尼、樂伐替尼、或是舒尼替尼或彼等之藥理上可容許之鹽。
  79. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為PDGFR抑制劑。
  80. 如請求項79之醫藥組成物，其中PDGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、尼達尼布、依洛塞替、伊馬替尼、尼羅替尼、或是達沙替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  81. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FGFR抑制劑。
  82. 如請求項81之醫藥組成物，其中FGFR抑制劑為瑞格非尼、索拉非尼、樂伐替尼、尼達尼布、阿西替尼、或是帕唑帕尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  83. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為FLT3抑制劑。
  84. 如請求項83之醫藥組成物，其中FLT3抑制劑為吉列替尼、奎扎替尼、米哚妥林、索拉非尼、依洛塞替、ENMD-2076、或是舒尼替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  85. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為ALK抑制劑。
  86. 如請求項85之醫藥組成物，其中ALK抑制劑為布格替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、或是洛拉替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  87. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為CSF-1R抑制劑。
  88. 如請求項87之醫藥組成物，其中CSF-1R抑制劑為培西達替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、依洛塞替、伊馬替尼、舒尼替尼、或是阿西替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  89. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為EGFR抑制劑。
  90. 如請求項89之醫藥組成物，其中EGFR抑制劑為吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼、達克替尼、拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  91. 如請求項64之醫藥組成物，其中激酶抑制劑為HER2抑制劑。
  92. 如請求項91之醫藥組成物，其中HER2抑制劑為圖卡替尼、來那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、或是波齊替尼、或彼等之藥理上可容許之鹽。
  93. 如請求項63至92中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、或抗CDH6抗體。
  94. 如請求項93之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER2抗體。
  95. 如請求項94之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號26至33所記載之胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號1中胺基酸編號51至58所記載之胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號1中胺基酸編號97至109所記載之胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈；以及包含由序列識別號2中胺基酸編號27至32所記載之胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號2中胺基酸編號50至52所記載之胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號2中胺基酸編號89至97所記載之胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
  96. 如請求項94之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：包含由序列識別號1中胺基酸編號1至120所記載之胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈；及包含由序列識別號2中胺基酸編號1至107所記載之胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
  97. 如請求項94之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  98. 如請求項94之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號1中胺基酸編號1至449所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號2中胺基酸編號1至214所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  99. 如請求項94至98中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。
  100. 如請求項93之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體。
  101. 如請求項100之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號3所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號4所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  102. 如請求項101之醫藥組成物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  103. 如請求項100至102中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。
  104. 如請求項93之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗TROP2抗體。
  105. 如請求項104之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號5中胺基酸編號20至470所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號6中胺基酸編號21至234所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  106. 如請求項105之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  107. 如請求項104至106中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。
  108. 如請求項93之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗B7-H3抗體。
  109. 如請求項108之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號7中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號8中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  110. 如請求項109之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  111. 如請求項108至110中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個的範圍。
  112. 如請求項93之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之抗體為抗CDH6抗體。
  113. 如請求項112之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為含以下重鏈及輕鏈而成之抗體：由序列識別號9中胺基酸編號20至471所記載之胺基酸序列構成的重鏈；及由序列識別號10中胺基酸編號21至233所記載之胺基酸序列構成的輕鏈。
  114. 如請求項113之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
  115. 如請求項112至114中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個的範圍。
  116. 如請求項63至115中任一項之醫藥組成物，其係於不同的製劑中個別作為有效成分含有抗體-藥物結合物與激酶抑制劑，且於同時或於不同時間被投予。
  117. 如請求項63至116中任一項之醫藥組成物，其係用於選自包含乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸間質腫瘤、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個之治療。
  118. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於乳癌之治療。
  119. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於大腸癌之治療。
  120. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於胃癌之治療。
  121. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於肺癌之治療。
  122. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於胰臟癌之治療。
  123. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於腎臟癌之治療。
  124. 如請求項117之醫藥組成物，其係用於卵巢癌之治療。
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