TW202216208A

TW202216208A - 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合

Info

Publication number: TW202216208A
Application number: TW110122959A
Authority: TW
Inventors: 傑洛米湯瑪斯麥提爾二世; 史帝芬湯瑪斯杜蘭特; 阿札得雀瑞契巴思阿斯汀; 英棋劉; 亞恩渥爾茲
Original assignee: 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司; 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2020-06-24
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2022-05-01
Also published as: JP2023542066A; IL299368A; US20230330243A1; AU2021298251A1; MX2022016375A; EP4171650A1; CN116635082A; KR20230043109A; BR112022026205A2; CA3183867A1; WO2021260579A1

Abstract

提供一種用於組合投予抗HER2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑之醫藥產品。該抗HER2抗體-藥物結合物為一種下式所表示的藥物-連接子(其中A表示與抗體的連接位置)經由硫醚鍵連結至抗HER2抗體之抗體-藥物結合物。亦提供一種治療用途及方法，其中該抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑被組合投予至受試者：

Description

抗體-藥物結合物及ATR抑制劑之組合

本揭示係關於一種用於組合投予特異性抗體-藥物結合物與ATR抑制劑之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物具有經由連接子(linker)結構與抗HER2抗體連結的抗腫瘤藥；及關於一種治療用途及方法，其中該特異性抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑被組合投予至受試者。

ATR(共濟失調微血管擴張及rad3相關激酶(ataxia telangiectasia and rad3-related kinase))為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶且為磷脂酸肌醇3-激酶相關激酶(phosphatidylinositol 3-kinase related kinase) (PIKK)家族成員。於正常的DNA複製期間，ATR會被募集在停滯的複製叉處，若不修復，可能進展到雙股斷裂。於DNA複製期間，單股DNA損傷或雙股斷裂的切除後，ATR被募集到覆蓋複製蛋白A(Replication Protein A) (RPA)的單股DNA。ATR的募集及活化導致細胞週期停滯在S期，同時DNA被修復且停滯的複製叉得到解決，或者核裂斷並進入計畫性細胞死亡(細胞凋亡)。

因此，預期ATR抑制劑會引起依賴ATR進行DNA修復的腫瘤細胞的生長抑制，例如ATM缺陷的腫瘤。除了此種單一療法活性之外，在組合使用時，ATR抑制劑亦被預測會增強DNA損傷誘導療法的活性(通過抑制ATR依賴性DNA修復過程)。ATR抑制劑之例被揭示於例如WO2011/154737中。

於癌細胞中Schlafen 11 (SLFN11)的失活亦已被證明會造成對引起DNA損傷及複製壓力的抗癌劑的抗性。如此，SLFN11可作為對不同類型的DNA損傷劑(包括但不限於拓樸異構酶I抑制劑)的敏感性的決定因素。參見 Zoppoli et al., PNAS 2012; 109: 15030-35；Murai et al., Oncotarget 2016; 7: 76534-50；Murai et al., Mol. Cell 2018; 69: 371-84。

抗體-藥物結合物(ADCs)，其由細胞毒性藥物與抗體連結所構成，可選擇性地遞送藥物至癌細胞，因而被預期引起藥物累積於癌細胞中並殺死該癌細胞(Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13；Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537；Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452；Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637；Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4): 398-405)。

一此種抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)，其由HER2-靶向抗體及依喜替康(exatecan)的衍生物所構成(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108；Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。

儘管抗體-藥物結合物及ATR抑制劑有治療潛力，但並無公開文獻描述證實合併使用抗體-藥物結合物及ATR抑制劑的優異效果的試驗結果或暗示此種試驗結果的任何科學根據。此外，在缺少試驗結果下，有抗體-藥物結合物與另一種癌症治療劑(如ATR抑制劑)的合併投予可能導致負向交互作用及/或劣加性治療結果的可能性存在，如此，不能預期藉由此種組合治療獲得優異或優越的效果。

因此，仍需要改善的治療組成物及方法，其可增強現有癌症治療劑的功效、增加治療反應的持久性、及/或降低劑量依賴性毒性。

[揭示之概要]

本揭示所使用的抗體-藥物結合物(抗HER2抗體-藥物結合物，包括拓樸異構酶I抑制劑(依喜替康)之衍生物)已被證實當單獨投予時於治療某些癌症如乳癌及胃癌上展現優異的抗腫瘤作用。然而，期望提供一種藥物及治療，其在癌症的治療中能夠獲得優異的抗腫瘤作用，如增進功效、增加治療反應的持久性及/或減少劑量依賴性毒性。當與抗體-藥物結合物組合投予時，ATR抑制劑可藉由抑制對於複製壓力及由本揭示的抗體-藥物結合物導入的雙股斷裂之DNA損傷反應，而進一步增強抗腫瘤功效。

本揭示提供一種醫藥產品，其透過抗HER2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑之組合投予，於癌症之治療中可展現優異的抗腫瘤作用。本揭示亦提供一種治療用途及方法，其中抗HER2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑被組合投予至受試者。

具體而言，本揭示係關於下列[1]至[54]： [1]一種醫藥產品，其包含用以組合投予之抗HER2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗HER2抗體之抗體-藥物結合物，

其中A表示與抗體的連接位置； [2]如[1]之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，

其中： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； R ² 為

、

、

或

； n為0或1； R ^2A 、 R ^2C 、 R ^2E 及 R ^2F 各自獨立為氫或甲基； R ^2B 及 R ^2D 各自獨立為氫或甲基； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及-NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 各自獨立為氫或甲基，或者 R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基； R ⁸ 為甲基； [3]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中， R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A，且環A為C _3-6環烷基或含有一個選自O及N的雜原子之飽和的4-6雜環的環； [4]如[2]或[3]之醫藥產品，其中，於式(I)中，環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； [5]如[2]至[4]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中， R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫；及 R ^2F 為氫； [6]如[2]至[5]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ¹為3-甲基

啉-4-基； [7]如[2]至[6]中任一項之醫藥產品，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽：

； [8]如[7]之醫藥產品，其中，於式(Ia)中：環 A為環丙基環； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 為‑NHR ⁷； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁶ 為氫；及 R ⁷ 為氫或甲基； [9]如[2]之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為下式所表示的AZD6738(亦稱為席拉塞替(ceralasertib)或AZ13386215)或其醫藥上可接受的鹽：

； [10]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成之CDRH1 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33]、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58]及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32]、由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52]及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成之CDRL3 [SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97]； [11]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107]； [12]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成； [13]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成； [14]如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式所表示：

其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連接子連結的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所連結的藥物-連接子之平均單元數，其中n為7至8之範圍內； [15]如[1]至[14]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)； [16]如[1]至[15]中任一項之醫藥產品，其中該產品為包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑之組成物，用於同時投予； [17]如[1]至[15]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於依序或同時投予； [18]如[1]至[17]中任一項之醫藥產品，其中該產品用於治療癌症； [19]如[18]之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤； [20]如[19]之醫藥產品，其中該癌症為乳癌； [21]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+； [22]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌； [23]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+； [24]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+； [25]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0及＜1+； [26]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌(triple-negative breast cancer)； [27]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為胃癌； [28]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌； [29]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為肺癌； [30]如[29]之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌； [31]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌； [32]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌； [33]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌； [34]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌； [35]如[18]之醫藥產品，其中該癌症之癌細胞為SLFN11-缺乏； [36]如[18]之醫藥產品，其中相對於患者的表現SLFN11的非癌細胞，於患者的癌細胞中SLFN11表現為較低； [37]一種如[1]至[17]中任一項所定義之醫藥產品，其用於治療癌症； [38]如[37]之用途的醫藥產品，其中該癌症係如[19]至[36]中任一項所定義者； [39]一種抗HER2抗體-藥物結合物或ATR抑制劑在製造醫藥之用途，該醫藥用於組合投予抗HER2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑係如[1]至[15]中任一項所定義者； [40]如[39]之用途，其中該癌症係如[19]至[36]中任一項所定義者； [41]如[39]或[40]之用途，其中該醫藥為包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑之組成物，用於同時投予； [42]如[39]或[40]之用途，其中該醫藥為一種組合的製劑，包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於依序或同時投予； [43]一種用於在癌症的治療中與ATR抑制劑組合使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑係如[1]至[15]中任一項所定義者； [44]如[43]之用途的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該癌症係如[19]至[36]中任一項所定義者； [45]如[43]或[44]之用途的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該用途包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物與該ATR抑制劑； [46]如[43]或[44]之用途的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該用途包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [47]一種用於在癌症的治療中與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的ATR抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑係如[1]至[15]中任一項所定義； [48]如[47]之用途的ATR抑制劑，其中該癌症係如[19]至[36]中任一項所定義者； [49]如[47]或[48]之用途的ATR抑制劑，其中該用途包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [50]如[47]或[48]之用途的ATR抑制劑，其中該用途包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [51]一種治療癌症之方法，其包含投予如[1]至[15]中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑至需要其之受試者； [52]如[51]之方法，其中該癌症係如[19]至[36]中任一項所定義者； [53]如[51]或[52]之方法，其中該方法包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑；及 [54]如[51]或[52]之方法，其中該方法包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。 [揭示之有利效果]

本揭示提供一種醫藥產品，其中組合投予抗HER2抗體-藥物結合物(具有經由連接子結構連結至抗HER2抗體之抗腫瘤藥)及ATR抑制劑，並提供一種治療用途及方法，其中組合投予特異性抗體-藥物結合物及ATR抑制劑至受試者。如此，本揭示可提供一種醫藥及治療，其於癌症之治療中可獲得優異的抗腫瘤作用。【圖式簡單説明】

圖1為顯示抗HER2抗體之重鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO：1)的圖。圖2為顯示抗HER2抗體之輕鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO：2)的圖。圖3為顯示重鏈CDRH1之胺基酸序列(SEQ ID NO：3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33])的圖。圖4為顯示重鏈CDRH2之胺基酸序列(SEQ ID NO：4[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58])的圖。圖5為顯示重鏈CDRH3之胺基酸序列(SEQ ID NO：5[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109])的圖。圖6為顯示輕鏈CDRL1之胺基酸序列(SEQ ID NO：6[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32])的圖。圖7為顯示包含輕鏈CDRL2 (SAS)之胺基酸序列的胺基酸序列(SEQ ID NO：7[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56])的圖。圖8為顯示輕鏈CDRL3之胺基酸序列(SEQ ID NO：8[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97])的圖。圖9為顯示重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：9[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120])的圖。圖10為顯示輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：10[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107])的圖。圖11為顯示重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：11[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449])的圖。圖12A至12D為顯示在具有不同的HER2表現之乳癌細胞株及一種具有高HER2表現之胃細胞株中以組合DS-8201與AZD6738 (AZ13386215；ATR抑制劑)的高通量篩選而獲得的組合矩陣的圖。圖13為顯示在HER2高的KPL4細胞株中組合DS-8201及AZD6738之協同作用矩陣的圖，於(A)方面，係作為對照的百分比之相對總細胞計數，及於(B)方面，係勒韋(Loewe)、布里斯(Bliss)及HSA分數。圖14為顯示在(A) HER2高的KPL4細胞株及(B) HER2陰性MDA-MB-468細胞株中，DS-8201與AZD6738的組合之於治療後剩餘總細胞相對於時間零的變化的圖。圖15為顯示在(A) HER2高的KPL4細胞株或(B) HER2低的MDA-MB-468細胞株中，DS-8201與AZD6738的組合於ATM依賴性KAP1 pSer824訊息傳導的誘導、DNA雙股斷裂損傷(γH2AX)生物標記或細胞數百分比(相對於溶劑對照)的圖。圖16為顯示以1mg/kg或3mg/kg的DS-8201單獨治療及與25 mg/kg BID之AZD6738的組合治療，於具有皮下植入NCI-N87腫瘤的雌性裸鼠的治療組之腫瘤體積隨時間變化的圖。圖17為顯示在(A) NCI-N87(胃癌)及(B) KPL4(乳癌)細胞株中，組合DS-8201或甲磺酸依喜替康與AZD6738的抗體印漬影像的圖。圖18A及18B為顯示在原代CD34 ⁺骨髓衍生的造血幹細胞及前驅細胞中，以組合DS-8201與AZD6738(席拉塞替)的篩選而獲得的組合矩陣的圖，此等細胞被誘導分化為類紅血球譜系、骨髓樣譜系或巨核細胞譜系。圖19中，(A)及(B)為顯示在HER2低的NCI-H522(肺癌)細胞株中，以組合DS-8201與AZD6738的高通量篩選而獲得的組合矩陣的圖。

為了使本揭示可更容易理解，首先定義某些術語。於整個詳細說明中闡述補充的定義。

詳細描述本揭示之前，應了解此揭示並未限於特定的組成物或方法步驟，因此可變化。如本說明書及所附申請專利範圍中使用的單數形式「一」、「一種」、及「該」包括複數的指涉對象，除非上下文另有明確規定。術語「一」(或「一種」)以及術語「一或多者」及「至少一者」於本文中可互換使用。

此外，於本文使用之「及/或」將被視為兩個特定特徵或組分中的每一者的具體揭示，不論包含或不包含另一者。如此，本文中諸如「A及/或B」等短語中使用的術語「及/或」意圖包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)、及「B」(單獨)。同樣地，諸如「A、B、及/或C」的短語中使用的術語「及/或」意圖涵括以下各個態樣：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有如本揭示相關領域中具有通常知識者通常所理解的相同含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press提供領域中具有通常知識者本揭示中使用的許多術語的通用詞典。

單位、前綴詞、及符號係以其國際單位制(SI)接受的形式表示。數字範圍包括定義範圍的數字。

應理解，本文無論在何處以語言「包含」描述的態樣，亦提供「由…組成」及/或「基本上由…組成」的措辭所描述的其它類似態樣。

術語「抑制」、「阻斷」及「遏止」在本文中可互換使用，係指生物活性的任何統計學上顯著降低，包括完全阻斷活性。例如，「抑制」可指生物活性的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的降低。

細胞增殖可使用本領域公認的技術而分析，其測量細胞分裂的速率、及/或經歷細胞分裂的細胞群中的細胞分數(fraction of cells)、及/或由於最後分化或細胞死亡而從細胞群中損失細胞的速率(例如，胸苷摻入(thymidine incorporation))。

術語「受試者」係指任何動物(例如，哺乳類動物)，包括但未限於人類、非人類靈長類動物、囓齒類動物等，其將成為特定治療的接受者。通常，術語「受試者」及「患者」在本文中指稱人類受試者時可互換使用。

術語「醫藥產品」係指一種製劑，其為允許活性成分之生物活性的形式，作為含有所有活性成分的組成物(用於同時投予)，或者作為各自含有至少一種但非全部活性成分之分開的組成物的組合(組合的製劑)(用於依序或同時投予)，且不含有對將要投予該產品的受試者有不可接受的毒性的額外成分。此種產品可為無菌。「同時投予」意指活性成分於同一時間投予。「依序投予」意指活性成分係以任一順序並以各別投予之間的時間間隔而一個接一個地投予。時間間隔可為例如少於24小時，較佳為少於6小時，更佳為少於2小時。

諸如「治療」或「處理」或「處置」或「減輕」或「緩和」的術語係指下述(1)及(2)兩者：(1)治癒、減緩、減輕所診斷的病理狀況或失調的症狀及/或停止所診斷的病理狀況或失調的進展之治療措施；(2)預防及/或減緩目標病理狀況或失調的發展之預防或防止措施。如此，需要治療者包括：已罹患該失調者；易罹患該失調者；以及需要預防該失調者。於某些態樣，若患者顯示出例如某種類型癌症的完全、部分或暫時的緩解，則受試者的癌症係依據本揭示的方法而成功地「治療」。

術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性」、及「惡性」係指或描述哺乳類動物的生理狀況，通常以不受調控的細胞生長為特徵。癌症之例包括但不限於乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。癌症包括血液科惡性疾病及實性瘤，血液科惡性疾病諸如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤，實性瘤諸如乳癌、肺癌、神經母細胞瘤及大腸癌。

如本文使用的術語「細胞毒性劑」定義廣泛，係指抑制或防礙細胞功能及/或引起細胞破壞(細胞死亡)及/或發揮抗腫瘤/抗增殖作用的物質。例如，細胞毒性劑直接或間接地預防新生的腫瘤細胞的發展、成熟或擴散。該術語亦包括僅引起細胞生長抑制作用而不僅僅是細胞毒性作用的此類藥劑。該術語包括如下所特定的化學治療劑以及其它HER2拮抗劑：抗血管新生劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白質激酶A抑制劑、細胞激素家族之成員、放射性同位素、及毒素(如細菌、黴菌、植物或動物來源的酵素性活性毒素)。

術語「化學治療劑」為術語「細胞毒性劑」之子集，包含自然或合成的化學化合物。

根據本揭示的方法或用途，可投予本揭示的化合物至患者以促進對於癌症的正向治療反應。關於癌症治療的術語「正向治療反應」係指與疾病有關的症狀的改善。例如，疾病的改善可以以完全反應(complete response)為特徵。術語「完全反應」係指不存在臨床上可檢測的疾病且任何先前的測試結果均正常化。或者，疾病的改善可被歸類為部分反應(partial response)。「正向治療反應」涵括癌症的進展及/或持續時間的減少或抑制、癌症嚴重度的減輕或改善、及/或由投予本揭示之化合物所引起的其一種或多種症狀的改善。於特定態樣，此類術語係指投予本揭示的化合物後的一種、兩種或三種以上的結果： (1)癌細胞群之穩定、減少或消除； (2)癌症生長的穩定或減少； (3)妨害癌症形成； (4)原發性、區域性及/或轉移性癌症之根除、移除或控制； (5)死亡率降低； (6)無疾病、無復發、無進展及/或總體之存活期或存活率的增加； (7)反應率、反應持久性、或者有反應的或緩解中的患者數量的增加； (8)住院率降低； (9)住院時間減少； (10)癌症的大小被維持且不增加或增加少於10%，較佳少於5%，較佳少於4%，較佳少於2%；及 (11)緩解中的患者數量增加； (12)其它治療癌症所需的輔助療法(例如化學療法或激素療法)的數量減少。

可使用篩檢技術評估臨床反應，如PET、磁振造影(MRI)掃描、X射線造影、電腦斷層(CT)掃描、流式細胞術或螢光激發細胞分選儀(FACS)分析、組織學、大體病理學、及血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析法等檢測到的變化。除了此等正向治療反應之外，歷經治療的受試者可經歷到與疾病有關的症狀改善的有益效果。

如本文所使用，術語「SLFN11的表現水準為」某些量，例如0%，意指患者癌組織中所述量的癌細胞表現SLFN11。相似地，如本文所使用，術語「SLFN11的表現水準為＜」某些量，例如10%，意指患者癌組織中少於所述量的癌細胞表現SLFN11。SLFN11之表現水準可為例如＜25%、＜20%、＜15%、＜10%、＜9%、＜8%、＜7%、＜6%、＜5%、＜4%、＜3%、＜2%、＜1%或0%。

如本文所使用，術語「SLFN11-缺乏」係指SLFN11在相關患者、動物、組織、細胞等中的表現水準不足以表現出與基因有關的正常表型，或者不足以使蛋白質表現出其生理功能。在臨床前模式的上下文中，SLFN11基因被剔除(knocked out) (KO)的細胞或動物為「SLFN11-缺乏」的例子。

於本說明書，通用術語「C _p-q烷基」包括直鏈及分支鏈烷基兩者。然而提及個別的烷基如「丙基」僅特定指直鏈形式(即，正丙基及異丙基)，且提及個別的支鏈烷基如「三級丁基」僅特定指支鏈形式。

於C _p-q烷基及其它術語中的前綴詞C _p-q(其中p及q為整數)指於該基團中存在的碳數範圍，例如，C _1-4烷基包括C ₁烷基(甲基)、C ₂烷基(乙基)、C ₃烷基(丙基，如正丙基及異丙基)及C ₄烷基(正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基)。

術語C _p-q烷氧基包含-O-C _p-q烷基。

術語C _p-q烷醯基包含-C(O)烷基。

術語鹵素基包括氟基、氯基、溴基及碘基。

「碳環基」為含3至6個環原子之飽和、不飽和或部分飽和的單環的環系統，其中環CH ₂基可以以C=O基置換。「碳環基」包括「芳基」、「C _p-q環烷基」及「C _p‑q環烯基」。

「芳基」為芳香族單環碳環的環系統。

「C _p-q環烯基」為不飽和或部分飽和的單環碳環的環系統，含至少1個C=C鍵且其中環CH ₂基可以以C=O基置換。

「C _p-q環烷基」為飽和的單環碳環的環系統，且其中環CH ₂基可以以C=O基置換。

「雜環基」為飽和、不飽和或部分飽和的單環的環系統，含3至6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其環可為碳或氮鍵結，其中環氮或硫原子可被氧化且其中環CH ₂基可以以C=O基置換。「雜環基」包括「雜芳基」、「環雜烷基」及「環雜烯基」。

「雜芳基」為芳香族單環的雜環基，尤其是具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其中環氮或硫可被氧化。

「環雜烯基」為不飽和或部分飽和的單環雜環的環系統，尤其是具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其環可為碳或氮鍵結，其中環氮或硫原子可被氧化且其中環CH ₂基可以以C=O基置換。

「環雜烷基」為飽和的單環雜環的環系統，尤其是具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其環可為碳或氮鍵結，其中環氮或硫原子可被氧化且其中環CH ₂基可以以C=O基置換。

本說明書可使用複合術語以描述包含多於一個官能性的基團。除非本文另有說明，否則此類術語應解釋為如本領域所理解者。例如，碳環基C _p-q烷基包含經碳環基取代的C _p‑q烷基；雜環基C _p-q烷基包含經雜環基取代的C _p-q烷基；及雙(C _p-q烷基)胺基包含經2個C _p-q烷基取代的胺基，該2個C _p-q烷基可相同或不同。

鹵素基C _p-q烷基為經1或多個鹵素基取代基取代的C _p-q烷基，尤其是1、2或3個鹵素基取代基。相似地，其它含鹵素基的通用術語如鹵素基C _p-q烷氧基可含有1或多個鹵素基取代基，尤其是1、2或3個鹵素取代基。

羥基C _p-q烷基為經1或多個羥基取代基取代的C _p-q烷基，尤其是經1、2或3個羥基取代基取代。相似地，其它含羥基的通用術語如羥基C _p-q烷氧基可含有1或多個羥基取代基，尤其是1、2或3個羥基取代基。

C _p-q烷氧基C _p-q烷基為經1或多個C _p-q烷氧基取代基取代的C _p-q烷基，尤其是1、2或3個C _p-q烷氧基取代基。相似地，其它含C _p-q烷氧基的通用術語如C _p-q烷氧基C _p-q烷氧基可含有1或多個C _p‑q烷氧基取代基，尤其是1、2或3個C _p-q烷氧基取代基。

於可選擇的取代基係選自「1或2」、選自「1、2或3」或選自「1、2、3或4」個基或取代基時，應了解此定義包括所有取代基選自特定基團之一(即所有取代基相同)或者該取代基選自兩個或多個特定基團(即該取代基不相同)。

本揭示的化合物已在電腦軟體(ACD/Name version 10.06)的幫助下命名。

任何R基或此類基團的任何部分或取代基的適合值包括：對於C _1-3烷基：甲基、乙基、丙基及異丙基；對於C _1-6烷基：C _1-3烷基、丁基、2‑甲基丙基、三級丁基、戊基、2,2‑二甲基丙基、3-甲基丁基及己基；對於C _3-6環烷基：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；對於C _3-6環烷基C _1-3烷基：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基；對於芳基：苯基；對於芳基C _1-3烷基：苄基及苯乙基；對於碳環基：芳基、環己烯基及C _3-6環烷基；對於鹵素基：氟基、氯基、溴基及碘基；對於C _1‑3烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基；對於C _1‑6烷氧基：C _1‑3烷氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧基；對於C _1-3烷醯基：乙醯基及丙醯基；對於C _1-6烷醯基：乙醯基、丙醯基及2-甲基丙醯基；對於雜芳基：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻唑基、三唑基、

唑基、異

唑基、呋喃基、嗒

基及吡

基；對於雜芳基C _1-3烷基：吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡

基甲基、吡

基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、1,3,4-三唑基丙基及

唑基甲基；對於雜環基：雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌

基、氮呾基、

啉基、二氫- 2H-哌喃基、四氫吡啶及四氫呋喃基；對於飽和的雜環基：氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌

基、氮呾基、

啉基、四氫哌喃基及四氫呋喃基。

應注意，對於在說明中使用的術語所提供之例並非限制性的。

如本文所使用，短語「有效量」意指充分而足以顯著且正向地改變待治療的症狀及/或病況(例如，提供正向臨床反應)的化合物或組成物的量。用於醫藥產品的活性成分的有效量，將隨著所治療的特定病況、病況的嚴重度、治療的持續時間、同時療法的性質、所使用的特定活性成分、所使用的特定醫藥上可接受的賦形劑/載劑(carrier)、以及主治醫師的知識及專業知識範圍內的類似因素而變化。尤其，與抗體-藥物結合物組合用於治療癌症的式(I)化合物之有效量，係使該組合足以有徵狀地緩解溫血動物(諸如人類)之癌症症狀、減緩癌症的進展、或降低具有癌症症狀的患者惡化的風險的量。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指在合理的醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，且與合理的效益/風險比相稱的彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。

某些式(I)化合物能夠以立體異構物形式存在。應當理解，本揭示涵括式(I)化合物的所有幾何及光學異構物及其混合物，包括外消旋物。互變異構物及其混合物亦形成本揭示的一個態樣。

溶劑合物及其混合物亦形成本揭示的一個態樣。例如，式(I)化合物之適合的溶劑合物為例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或者其替代數量者。

應當理解，就上述定義的某些式(I)化合物而言，由於一個或多個非對稱碳原子或硫原子而可能以光學活性或外消旋的形式存在，本揭示在其定義中包括具有上述活性的任何此類光學活性或外消旋的形式。本揭示涵括所有此種具有如本文定義的活性之立體異構物。又應理解，在手性化合物的名稱中，(R,S)表示任何非外消旋或外消旋的混合物，而(R)及(S)表示鏡像異構物。在名稱中不存在(R,S)、(R)或(S)的情況下，應理解該名稱係指任何非外消旋或外消旋的混合物，其中非外消旋混合物含有任何相對比例的R及S鏡像異構物且外消旋混合物含有比例為50：50的R及S鏡像異構物。光學活性形式的合成可藉由本領域熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由外消旋形式的拆分(resolution)。外消旋體可使用已知程序分離成單獨的鏡像異構物(參見例如Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107)。適合的程序涉及藉由外消旋材料與手性助劑反應形成非鏡像異構的衍生物，然後藉由例如層析法分離非鏡像異構物，然後裂解輔助物質。相似地，可使用標準實驗室技術評估上述活性。

應了解式(I)可涵括具有一或多個同位素的取代基的化合物。例如，H可為任何同位素的形式，包括 ¹H、 ²H (D)、及 ³H (T)；C可為任何同位素的形式，包括 ¹²C、 ¹³C、及 ¹⁴C；O可為任何同位素的形式，包括 ¹⁶O及 ¹⁸O；等。

本揭示可使用如本文所定義的式(I)化合物及其鹽。用於醫藥產品中的鹽將為醫藥上可接受的鹽，但其它鹽於式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽之生產中可為有用的。

本揭示之醫藥上可接受的鹽可包括例如，如本文定義的式(I)化合物的酸加成鹽，該式(I)化合物的鹼性足以形成此類鹽。此種酸加成鹽包括但不限於富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來酸鹽、以及與磷酸及硫酸形成的鹽。此外，當式(I)化合物為足夠的酸性時，鹽為鹼鹽，示例包括但不限於：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂；或有機胺鹽，例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、

啉、 N-甲基哌啶、 N-乙基哌啶、二苄基胺或如離胺酸之胺基酸。

式(I)化合物亦可作為活體內水解性酯而提供。含有羧基或羥基的式(I)化合物之活體內水解性酯為例如醫藥上可接受的酯，其在人體或動物體內被切割以產生親體酸或醇。此種酯可藉由投予(例如靜脈內)至試驗動物並隨後檢查試驗動物的體液中的試驗中的化合物而加以識別。

對於羧基之適合的醫藥上可接受的酯包括C _1‑6烷氧基甲基酯(例如，甲氧基甲基)、C _1‑6烷醯基氧基甲基酯(例如三甲基乙醯基氧基甲基)、酞基酯、C _3‑8環烷基羰基氧基C _1‑6烷基酯(例如，1‑環己基羰基氧基乙基)、(1,3‑二氧雜環戊烯‑2‑酮)基甲基酯(例如，(5‑甲基‑1,3‑二氧雜環戊烯‑2‑酮)基甲基)及C _1‑6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如，1‑甲氧基羰基氧基乙基)，且可於本揭示的化合物中的任何羧基處形成。

對於羥基之適合的醫藥上可接受的酯包括：無機酯如磷酸酯(包括磷醯胺環酯(phosphoramidic cyclic esters))；及α-醯氧基烷基醚；以及由於酯之活體內水解而分解得到親體羥基的相關化合物。α-醯氧基烷基醚之例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基之活體內水解性酯形成基的選擇包括C ₁- ₁₀烷醯基，例如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、經取代的苯甲醯基及苯乙醯基；C ₁- ₁₀烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-C ₁‑ ₄烷基胺甲醯基及 N-(二-C ₁- ₄烷基胺基乙基)- N-C ₁‑ ₄烷基胺甲醯基 (以得到胺甲酸酯)；二-C ₁- ₄烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。於苯乙醯基及苯甲醯基上的環取代基之例包括胺基甲基、C _1-4烷基胺基甲基及二-(C ₁‑ ₄烷基)胺基甲基、以及從環氮原子經由亞甲基連接基團連接到苯甲醯基環的3-或4-位的

啉基或哌

基。其它感興趣的活體內水解性酯包括例如R ^AC(O)OC _1-6烷基-CO-，其中R ^A為例如苄氧基-C ₁- ₄烷基或苯基。於此等酯之苯基上適合的取代基包括例如4-C ₁‑ ₄烷基哌

基-C ₁- ₄烷基、哌

基-C ₁- ₄烷基及

啉基-C ₁- ₄烷基。

式(I)化合物亦可以以前驅藥的形式投予，該前驅藥在人體或動物體內分解而得到式(I)化合物。各種形式的前驅藥為本領域已知。此類前驅藥衍生物的示例，參見： a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)； b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113‑191 (1991)； c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)； d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及 e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。 [具體實施例之描述]

在下文中，描述用於實施本揭示的較佳模式。下述具體實施例僅提供用於說明本揭示的典型具體實施例的一例，並非意圖限制本揭示的範疇。

1.抗體-藥物結合物本揭示中使用的抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗HER2抗體之抗體-藥物結合物，

其中A表示與抗體的連接位置。

於本揭示，抗體-藥物結合物中由連接子及藥物所組成的部分結構被稱「藥物-連接子」。該藥物-連接子連接至抗體中的鏈間雙硫鍵部位(重鏈之間的兩個部位，及重鏈與輕鏈之間的兩個部位)形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)。

本揭示之藥物-連接子，作為一組分，包括依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲

并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲

并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶I抑制劑。依喜替康為喜樹鹼(camptothecin)衍生物，具有抗腫瘤效果，由下式表示：

。

本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物亦可由下式表示：

。

此處，藥物-連接子經由硫醚鍵與抗HER2抗體(「抗體-」)連結。n的意義與所謂的連結藥物分子的平均數(DAR；藥物對抗體的比(Drug-to-Antibody Ratio))相同，表示每個抗體分子連結的藥物-連接子的平均單元數。

在移行至癌細胞後，本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物在連接子部分被切割以釋放由下式表示的化合物：

。

此化合物被推斷係本揭示中使用的抗體-藥物結合物的抗腫瘤活性的原始來源，且已被證實具有拓樸異構酶I抑制效果(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。

本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物已知具有旁觀者效應(bystander effect) (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。旁觀者效應係通過本揭示所使用的抗體-藥物結合物內化於表現目標的癌細胞中的過程而發揮，然後釋放的化合物亦對存在於其周圍但不表現目標的癌細胞發揮抗腫瘤作用。即使當根據本揭示而將抗HER2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑組合使用時，此旁觀者效應亦作為優異的抗腫瘤作用而發揮。

2.抗體-藥物結合物中的抗體本揭示所使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體可衍生自任何物種，較佳為衍生自人類、大鼠、小鼠、或兔的抗HER2抗體。於當抗體衍生自人類物種以外的物種時，較佳為使用熟知技術而嵌合或人源化的。抗HER2抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。

本揭示所使用的抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體，其較佳具有能夠靶向癌細胞的特性，且較佳為具有以下性質的抗體，例如辨識癌細胞的性質、與癌細胞結合的性質、內化於癌細胞中的性質、及/或對癌細胞的殺細胞活性。

可使用流動式細胞測量術確認抗HER2抗體對癌細胞之結合活性。可使用下列的分析來確認抗體內化至癌細胞：(1)使用與治療性抗體結合的二級抗體(螢光標識的)於螢光顯微鏡下使併入細胞中的抗體可視化的分析(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)；(2)使用與治療性抗體結合的二級抗體(螢光標識的)測量併入細胞中的螢光強度的分析(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)；或(3)使用與治療性抗體結合的免疫毒素的Mab-ZAP分析，其中該毒素在併入至細胞後被釋放以抑制細胞生長(Bio Techniques 28: 162-165, January 2000)。作為免疫毒素，可使用白喉毒素催化域及蛋白質G之重組複合蛋白。

抗HER2抗體之抗腫瘤活性可藉由測定對細胞生長的抑制活性在活體外確認。例如，培養過度表現作為抗體目標蛋白質的HER2之癌細胞株，並將抗體以不同濃度添加到培養系統中，以確定對灶(focus)形成、群落形成及球狀生長的抑制活性。例如，可藉由將抗體投予至移植高表現目標蛋白質的癌細胞株的裸鼠，並測定癌細胞的變化，而在活體內證實抗腫瘤活性。

由於抗HER2抗體-藥物結合物中連結的化合物發揮抗腫瘤作用，而抗HER2抗體本身應具有抗腫瘤作用雖為較佳但非必需。為了特異性及選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒性活性，重要且亦較佳為抗HER2抗體應具有內化以移行至癌細胞的性質。

本揭示所使用的抗體-藥物結合物中抗HER2抗體可藉由本技術領域已知程序而獲得。例如，本揭示之抗體可使用本技術領域通常進行的方法而獲得，其涉及以抗原性多肽對動物進行免疫並收集及純化活體內產生的抗體。抗原的來源不限於人類，可以以衍生自如小鼠、大鼠等非人類動物的抗原對動物進行免疫。於此種情形，可測試結合獲得的異源抗原的抗體與人類抗原的交叉反應性，以篩選適用於人類疾病的抗體。

或者，根據本領域已知方法(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497；及Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))，將產生針對抗原的抗體的產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合以建立融合瘤，而可從中獲得單株抗體。

可藉由基因工程化宿主細胞以產生編碼抗原性蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞因而表現該基因。可純化如此表現的抗原。亦可藉由以上述基因工程化的抗原表現細胞或表現抗原的細胞株對動物進行免疫的方法而獲得抗體。

本揭示使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體較佳為以降低對人類的異源抗原性為目的藉由人工修飾獲得的重組抗體，如嵌合抗體或人源化抗體；或者較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列的抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知方法製造。

作為嵌合抗體，為其中的抗體可變區及恆定區源自不同物種的抗體，例如，可舉例其中小鼠或大鼠來源的抗體可變區連接到人類來源的抗體恆定區的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。

作為人源化抗體，可舉例藉由僅整合異源抗體之互補性決定區(CDR)至人類來源的抗體而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)、藉由CDR-接枝法(WO 90/07861)將異源抗體框架(framework)的部分胺基酸殘基以及異源抗體的CDR序列接枝到人類抗體而獲得的抗體、及使用基因轉換誘變策略而人源化的抗體(美國專利號5821337)。

作為人類抗體，可舉例藉由使用具有人類染色體片段(該片段包括人類抗體之重鏈及輕鏈基因)的產生人類抗體的小鼠所產生的抗體(參見Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等)。作為替代，可舉例藉由噬菌體展示(phage display)獲得的抗體，該抗體選自人類抗體庫(參見Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431等)。

於本揭示，亦包括本揭示所使用的抗體-藥物結合物中抗HER2抗體之經修飾的變異體。經修飾的變異體係指藉由使依據本揭示之抗體經歷化學或生物學修飾而獲得的變異體。經化學修飾的變異體之例包括下列變異體：包括化學部分(moiety)鍵結至胺基酸骨架的變異體、包括化學部分鍵結至N-鍵結或O-鍵結的碳水化合物鏈的變異體等。經生物學修飾的變異體之例包括：藉由轉譯後修飾獲得的變異體(如N-鍵結或O-鍵結的醣苷化、N-或C-端加工、脫醯胺、天冬胺酸的異構化、或甲硫胺酸的氧化)、及藉由在原核宿主細胞中表現而已將甲硫胺酸殘基添加到N端的變異體。又，依據本揭示，被標識而能夠檢測或單離抗體或抗原的抗體，例如酶標識抗體、螢光標識抗體、及親和標識抗體亦包括於經修飾的變異體的意義中。依據本揭示之抗體的此種經修飾的變異體對於改善抗體的穩定性及血液滯留、減少其抗原性、偵測或單離抗體或抗原等為有用的。

又，藉由調節與根據本揭示的抗體鍵結的聚醣的修飾(醣苷化、去岩藻醣基化(defucosylation)等)，可能增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體的聚醣修飾的技術，已知彼等被揭示於WO99/54342、WO00/61739、WO02/31140、WO2007/133855、WO2013/120066等。然而，該技術並未限於此等。於依據本揭示之抗HER2抗體中，亦包括聚醣修飾經調節的抗體。

已知在培養的哺乳類動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的離胺酸殘基係缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))，亦已知在培養的哺乳類動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)係缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體的抗原結合親和力及效應子功能(補體的活化、抗體依賴性細胞毒性等)。因此，於依據本揭示之抗HER2抗體中，亦包括經過此種修飾的抗體及抗體的功能片段，且亦包括在重鏈的羧基末端缺失一個或兩個胺基酸的缺失變異體，藉由將缺失變異體醯胺化所獲得的變異體(例如，其之重鏈中羧基末端脯胺酸殘基被醯胺化)等。於本揭示的抗HER2抗體重鏈羧基末端具有缺失的缺失變異體的類型並未限於上述變異體，只要抗原結合親和力及效應子功能被保留即可。構成依據本揭示的抗體的兩條重鏈可為選自由全長重鏈及上述缺失變異體所組成的群組之一種類型，或可為從中選擇的兩種類型的組合。每個缺失變異體的量的比例可受到產生依據本揭示之抗HER2抗體的培養的哺乳類動物細胞的類型及培養條件的影響；然而，可示例在依據本揭示之抗體的兩條重鏈兩者中羧基末端的一個胺基酸殘基缺失的抗體作為較佳者。

作為依據本揭示之抗HER2抗體的同型(isotype)，可例示例如IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，且可例示IgG1或IgG2作為較佳者。

於本揭示，術語「抗HER2抗體」係指與HER2(人類上皮生長因子受體第2型(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)特異性結合之抗體，且較佳具有藉由與HER2結合而內化於表現HER2的細胞中的活性。

抗HER2抗體之例包括曲妥珠單抗(美國專利號5821337)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (WO01/00245)，且可例示曲妥珠單抗作為較佳者。

3.抗體-藥物結合物之生產用於生產根據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物的藥物-連接子中間體由下式表示：

。

藥物-連接子中間體可表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4':6,7]吲

并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧乙氧基)甲基]甘胺醯胺，且可參考WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2019/044947等中的描述而生產。

於本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可藉由使上述藥物-連接子中間體與具有硫醇基(亦稱為硫氫基)的抗HER2抗體反應而生產。

具有硫氫基之抗HER2抗體可藉由本領域中熟知的方法而獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由使用抗體中的每鏈間雙硫鍵為0.3至3莫耳當量之還原劑，如參(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)，且於含有螯合劑(如乙二胺四乙酸(EDTA))的緩衝液中與抗體反應，可獲得具有硫氫基的抗HER2抗體，且抗體中的鏈間雙硫鍵部分或完全地減少。

又，藉由使用每具有硫氫基之抗HER2抗體為2至20莫耳當量之藥物-連接子中間體，可生產每抗體分子連結2至8個藥物分子的抗HER2抗體-藥物結合物。

可測定抗體-藥物結合物之每抗HER2抗體分子所連結的藥物分子的平均數，例如藉由下列方法測定：基於抗體-藥物結合物及其結合前驅物在280nm及370nm兩個波長的UV吸光度的測量的計算方法(UV方法)；或基於藉由以還原劑處理抗體-藥物結合物而獲得的片段之通過HPLC測量的定量的計算方法(HPLC方法)。

抗HER2抗體與藥物-連接子中間體之間的連結及抗體-藥物結合物之每抗體分子所連結的藥物分子的平均數之計算，可參考WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2017/002776、WO2018/212136等中之描述而進行。

於本揭示，術語「抗HER2抗體-藥物結合物」係指抗體-藥物結合物，如此於依據本揭示之抗體-藥物結合物中該抗體為抗HER2抗體。

抗HER2抗體較佳為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33所組成的胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58所組成的胺基酸序列所組成之CDRH2、及由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109所組成的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32所組成的胺基酸序列所組成之CDRL1、由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2、及由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97所組成的胺基酸序列所組成之CDRL3；且更佳為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120所組成的胺基酸序列所組成之重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107所組成的胺基酸序列所組成之輕鏈可變區；且又更較佳為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成且該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成、或包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449所組成且該輕鏈由SEQ ID NO：2之所有胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成。

於抗HER2抗體-藥物結合物中每抗體分子連結的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。

用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可參考WO2015/115091等中的描述而生產。

於較佳具體實施例中，抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)。

4.ATR抑制劑於本揭示，術語「ATR抑制劑」係指抑制ATR(共濟失調微血管擴張及rad3相關激酶)的藥劑。本揭示中ATR抑制劑可選擇性地抑制激酶ATR，或者可非選擇性地抑制ATR並亦抑制ATR以外的激酶。本揭示中的ATR抑制劑未特别限制，只要其為具有所述特徵的藥劑即可，並且其較佳例可包括WO2011/154737中揭示者。

依據本揭示可使用的ATR抑制劑之其它例為BAY-1895344、ETP-46464、及VE-821。

較佳地，本揭示中ATR抑制劑選擇性地抑制ATR。

依據本揭示中使用的ATR抑制劑之較佳具體實施例，ATR抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，

其中： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 、 R ^2C 、 R ^2E 及 R ^2F 各自獨立為氫或甲基； R ^2B 及 R ^2D 各自獨立為氫或甲基； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及-NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 各自獨立為氫或甲基，或者 R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基；及 R ⁸ 為甲基。

於較佳具體實施例中，ATR抑制劑為式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R ¹ 為3-甲基

啉-4-基； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 、 R ^2C 、 R ^2E 及 R ^2F 各自獨立為氫或甲基； R ^2B 及 R ^2D 各自獨立為氫或甲基； R ^2G 係選自-NH ₂、‑NHMe及-NHCOMe； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 各自獨立為氫或甲基，或者 R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環；及 R ⁶ 為氫。

ATR抑制劑之其它具體實施例為式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中環A、n、R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸被定義如下。於適合的情形，可與本文定義的任何定義、請求項或具體實施例一起使用此類特定取代基。

n於一具體實施例，n為0。於另一具體實施例，n為1。

R ¹ 於一具體實施例，R ¹係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基。於另一具體實施例，R ¹為3-甲基

啉-4-基。於另一具體實施例，R ¹為

。於另一具體實施例，R ¹為

。

R ² 於一具體實施例， R ² 為

。於另一具體實施例， R ² 為

。

R ^2A 於一具體實施例，R ^2A為氫。

R ^2B 於一具體實施例，R ^2B為氫。

R ^2C 於一具體實施例，R ^2C為氫。

R ^2D 於一具體實施例，R ^2D為氫。

R ^2E 於一具體實施例，R ^2E為氫。

R ^2F 於一具體實施例，R ^2F為氫。

R ^2G 於一具體實施例， R ^2G 係選自‑NHR ⁷及‑NHCOR ⁸。於另一具體實施例， R ^2G 為-NHR ⁷。於另一具體實施例， R ^2G 為-NHCOR ⁸。於另一具體實施例， R ^2G 係選自-NH ₂、‑NHMe及‑NHCOMe。於此揭示之另一具體實施例， R ^2G 為-NH ₂。於另一具體實施例， R ^2G 為-NHMe。於另一具體實施例， R ^2G 為-NHCOMe。

R ⁴ 及 R ⁵ 於一具體實施例，R ⁴及R ⁵為氫。於另一具體實施例，R ⁴及R ⁵為甲基。於另一具體實施例，R ⁴及R ⁵與其附著的原子一起形成環A。

環 A於一具體實施例，環A為C _3-6環烷基或含有一個選自O及N的雜原子的飽和的4-6雜環的環。於另一具體實施例，環A為環丙基、環丁基、環戊基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環。於另一具體實施例，環A為環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基或哌啶基環。於另一具體實施例，環A為環丙基、環戊基、四氫哌喃基或哌啶基環。於另一具體實施例，環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環。於另一具體實施例，環A為環丙基或四氫哌喃基環。於另一具體實施例，環A為哌啶基環。於另一具體實施例，環A為四氫哌喃基環。於另一具體實施例，環A為環丙基環。

R ⁶ 於一具體實施例， R ⁶ 為氫。

R ⁷ 於一具體實施例， R ⁷ 為氫或甲基。於另一具體實施例， R ⁷ 為甲基。於另一具體實施例， R ⁷ 為氫。

R ⁸ 於一具體實施例， R ¹² 為甲基。

於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一具體實施例： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及‑NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6雜環的環； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基；及 R ⁸ 為甲基。

於另一具體實施例： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 係選自-NH ₂、‑NHMe及‑NHCOMe； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有一個選自O及N的雜原子的飽和的4-6雜環的環；及 R ⁶ 為氫。

於另一具體實施例： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及‑NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為環丙基、環丁基、環戊基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基；及 R ⁸ 為甲基。

於另一具體實施例： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 係選自-NH ₂、‑NHMe及‑NHCOMe； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為環丙基、環丁基、環戊基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環；及 R ⁶ 為氫。

於另一具體實施例，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，

其中：環 A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及‑NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基；及 R ⁸ 為甲基。

於另一具體實施例，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：環 A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 係選自-NH ₂、‑NHMe及‑NHCOMe； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基；及 R ⁶ 為氫。

、

或

； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 為‑NHR ⁷； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁶ 為氫；及 R ⁷ 為氫。

於另一具體實施例，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：環 A為環丙基環； R ² 為

、

或

； n為0； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 為-NHR ⁷； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁶ 為氫；及 R ⁷ 為甲基。

於其它具體實施例中，本揭示中使用的ATR抑制劑係選自下列的化合物及其醫藥上可接受的鹽， 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[((R)-S-甲基磺亞胺醯基(sulfonimidoyl))甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚； 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚； 1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶； N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚； 4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。

啉-4-基]-6-[(R)-(S-甲基磺亞胺醯基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-(R)-(S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-(S)-(S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。

於一較佳具體實施例，於本揭示使用的ATR抑制劑為化合物AZD6738或其醫藥上可接受的鹽，該化合物AZD6738為4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，以下式表示：

。

ATR抑制劑如式(I)化合物，包括AZD6738，可藉由本技術領域已知方法製備，如揭示於WO2011/154737者。

5.抗體-藥物結合物與ATR抑制劑之組合於本揭示之第一組合具體實施例中，與ATR抑制劑組合之抗HER2抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗HER2抗體之抗體-藥物結合物，

其中A表示與抗體的連接位置。

於另一組合具體實施例，如上述第一組合具體實施例所定義之抗HER2抗體-藥物結合物係與ATR抑制劑組合，該ATR抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，

其中： R ¹ 係選自

啉-4-基及3-甲基

啉-4-基； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 、 R ^2C 、 R ^2E 及 R ^2F 各自獨立為氫或甲基； R ^2B 及 R ^2D 各自獨立為氫或甲基； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及-NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 各自獨立為氫或甲基，或者 R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基； R ⁸ 為甲基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與ATR抑制劑組合，該ATR抑制劑為如上定義的式(I)表示的化合物，其中，於式(I)中， R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A，且環A為C _3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子的飽和的4-6雜環的環。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與如上定義的ATR抑制劑組合，其中，於式(I)中， R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A，且環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與如上定義的ATR抑制劑組合，其中，於式(I)中， R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫；及 R ^2F 為氫。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與如上定義的ATR抑制劑組合，其中，於式(I)中，R ¹為3-甲基

啉-4-基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與如上定義的ATR抑制劑組合，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，

。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與如上定義的ATR抑制劑組合，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物，其中，於式(Ia)中：環 A為環丙基環； R ² 為

、

或

； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 為‑NHR ⁷； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁶ 為氫；及 R ⁷ 為氫或甲基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物係與如上定義的ATR抑制劑組合，其中該ATR抑制劑為下式所表示的AZD6738或其醫藥上可接受的鹽：

。

於上述各組合具體實施例之一具體實施例中，抗HER2抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1、由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成之CDRL3。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成之重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成之輕鏈可變區。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。

於本揭示之一特別較佳的組合具體實施例，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)且該ATR抑制劑為下式所表示的化合物(亦被認定為AZD6738)：

。

6.治療性組合用途及方法下列描述者為醫藥產品及治療用途與方法，其中依據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑被組合投予。

本揭示之醫藥產品及治療用途與方法之特徵可在於抗HER2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑作為活性成分被分別含於不同調配物中，且被同時投予或於不同時間投予；或者特徵在於該抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑作為活性成分被含於單一調配物中而投予。

於本揭示之醫藥產品及治療方法中，於本揭示中使用的單一ATR抑制劑可與抗HER2抗體-藥物結合物組合而投予，或者二或多個不同ATR抑制劑可與該抗體-藥物結合物組合而投予。

可使用本揭示之醫藥產品及治療方法用於治療癌症，可較佳用於治療選自由下列所組成的群組之至少一種癌症：乳癌(包括三陰性乳癌及管腔乳癌(luminal breast cancer))、胃癌(亦稱為胃腺癌)、結腸直腸癌(亦稱為結腸及直腸癌，且包括結腸癌及直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包括唾液腺癌及咽癌)、食道胃接合處腺癌、膽道癌(包括膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤；且可更佳用於治療選自由由下列所組成的群組之至少一種癌症：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌(較佳為非小細胞肺癌)、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、及腎臟癌。

可藉由例如下列測定HER2腫瘤標記之存在或不存在：自癌症病患收集腫瘤組織以製備經福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)試樣並使該試樣進行基因產物(蛋白質)測試(例如以免疫組織化學(IHC)法、流式細胞術、或西方印漬術)或基因轉錄測試(例如以原位雜交(ISH)法、定量PCR法(q-PCR)、或微陣列分析)；或者自癌症病患收集無細胞循環性腫瘤DNA (ctDNA)並使ctDNA進行以如次世代定序(NGS)之測試。

本揭示之醫藥產品及治療方法可用於表現HER2的癌症，其可為HER2過度表現癌症(高度或中度)或可為HER2低表現癌症。

於本揭示，術語「HER2過度表現癌症」並未特別限定，只要被本技術領域中具有通常知識者公認為HER2過度表現癌症即可。HER2過度表現癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現的評分為3+的癌症、及於IHC方法中HER2表現的評分為2+且於原位雜交法(ISH)中HER2表現被測定為陽性的癌症。本揭示的原位雜交方法包括螢光原位雜交法(FISH)及雙色素原位雜交法(DISH)。

於本揭示，術語「HER2低表現癌症」並未特別限定，只要其被本技術領域中具有通常知識者公認為HER2低表現癌症即可。HER2低表現癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現的評分為2+且於原位雜交法(ISH)中HER2表現被測定為陰性的癌症、及於IHC方法中HER2表現的評分為1+的癌症。

藉由IHC法對HER2表現程度進行評分的方法、或藉由原位雜交法對HER2表現測定為陽性或陰性的方法並未特別限定，只要其為本技術領域中具有通常知識者所公認者即可。該方法之例可包括描述於HER2檢測指南，乳癌，第四版(由日本病理學會(Japanese Pathology Board)開發，用於乳癌之HER2最適化使用)中之方法。

癌症，特別是關於乳癌的治療，可能為HER2過度表現(高度或中度)或低表現的乳癌、或三陰性乳癌、及/或可能具有IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+或IHC ＞0且＜1+的HER2狀態分數。

本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於哺乳類動物，但更佳為用於人類。

本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可藉由下述而確認：將癌細胞移植到受試動物以製備模式，並測量藉由施予本揭示之醫藥產品及治療方法而腫瘤體積減少或延長壽命的效果。然後，本揭示中使用的抗體-藥物結合物與ATR抑制劑的組合使用的效果，可藉由與本揭示中使用的該抗體-藥物結合物的單次投予、及該ATR抑制劑的單次投予進行抗腫瘤效果的比較而確認。

本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可在臨床試驗中使用利用實體瘤反應評價基準(RECIST)的評價方法、WHO評價方法、Macdonald評價方法、體重測量、及其它手法之任一者來確認，並可基於完全反應(complete response) (CR)、部分反應(partial response) (PR)、疾病進展(progressive disease) (PD)、客觀反應率(objective response rate) (ORR)、反應持續時間(duration of response) (DoR)、無進展存活期(progression-free survival) (PFS)、整體存活期(overall survival) (OS)等之指標來判定。

藉由使用上述方法，可確認本揭示的醫藥產品及治療方法相對於現有的用於癌症治療的醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果的優越性。

本揭示的醫藥產品及治療方法可延緩癌細胞的發展、抑制其生長、及進而殺死癌細胞。此等效果可使癌症患者免除癌症所引起的症狀、或者實現癌症患者生活品質(QOL)的改善，並藉由維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使本揭示的醫藥產品及治療方法不能完成殺死癌細胞，彼等亦可藉由抑制或控制癌細胞的生長，而於實現更長期存活的同時實現癌症患者更高的QOL。

預期本揭示之醫藥產品可藉由對患者應用作為全身治療，或者藉由對癌症組織局部應用，而發揮治療效果。

本揭示之醫藥產品可含有至少一種醫藥上適合的成分而投予。醫藥上適合的成分可根據本揭示中使用的抗體-藥物結合物及ATR抑制劑的劑量、投予濃度等，從本領域通常使用的調配物添加劑等中適當選擇及應用。於本揭示使用的抗HER2抗體-藥物結合物可例如作為含有緩衝劑(如組胺酸緩衝劑)、媒劑(如蔗糖及海藻糖(trehalose))、及界面活性劑(如聚山梨醇酯80及20)的醫藥產品而被投予。含有本揭示中使用的抗體-藥物結合物之醫藥產品可較佳作為注射劑使用，可更佳作為水性注射劑或冷凍乾燥的注射劑使用，且可又更佳作為冷凍乾燥的注射劑使用。

在含有用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物的醫藥產品為水性注射劑的情況下，水性注射劑可較佳地以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸注液給予。稀釋劑之例可包括右旋糖溶液及生理食鹽水，可較佳地例示右旋糖溶液，且可更佳地例示5%右旋糖溶液。

於本揭示之醫藥產品為冷凍乾燥的注射劑的情形，將需要量的該冷凍乾燥的注射劑預先溶於注射用水，可較佳地以適合的稀釋劑稀釋後作為靜脈輸注液給予。稀釋劑之例可包括右旋糖溶液及生理食鹽水，可較佳地例示右旋糖溶液，且可更佳地例示5%右旋糖溶液。

適用於投予本揭示的醫藥產品的投予途徑之例可包括靜脈內、皮內、皮下、肌肉內及腹膜內途徑，且較佳為靜脈內途徑。

用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可以以1至180日的間隔投予至人類，較佳地可以以一週、兩週、三週或四週的間隔投予，更佳地可以以三週的間隔投予。用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可以以每次投予約0.001至100 mg/kg的劑量投予，且較佳地可以以每次投予0.8至12.4 mg/kg的劑量投予。例如，該抗HER2抗體-藥物結合物可以以0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg或8mg/kg的劑量每三週投予一次，且較佳地可以以5.4mg/kg或6.4 mg/kg的劑量每三週投予一次。

例如，意圖用於口服投予至人類的ATR抑制劑式(I)化合物之調配物通常將會含有例如由1 mg至1000 mg之活性成分，與適當且方便量的賦形劑混合，賦形劑可在總組成物重量的約5%至約98%之間變化。有關投予途徑及劑量方案的更多資訊，可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990第5冊第25.3章。

特定疾病狀態的治療性處理所需的劑量大小將必然會取決於所治療的受試者、投予途徑及所欲治療疾病的嚴重度而變化。可採用0.1-50mg/kg範圍內的每日劑量的ATR抑制劑。例如，在本揭示中使用的ATR抑制劑為化合物AZD6738或其醫藥上可接受的鹽的情況下，ATR抑制劑可較佳地以每次投予20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、200mg或240mg的劑量每日兩次口服投予。

本揭示之醫藥產品及治療方法可用於作為結合外科手術之輔助化學療法。本揭示之醫藥產品可為了於外科手術前減小腫瘤體積的目的而投予(稱為術前輔助化學療法或前輔助性療法(neoadjuvant therapy))，或者可為了預防外科手術後腫瘤復發的目的而投予(稱為術後輔助化學療法或輔助療法)。 [實施例]

基於以下所示之例具體描述本揭示。然而，本揭示並未限定於此等。再者，其決不以受限的方式進行解釋。

實施例1：抗體-藥物結合物之生產根據WO2015/115091中描述的生產方法並使用抗HER2抗體(一種包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列(SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449)所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2之所有胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成)，生產以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗HER2抗體之抗HER2抗體-藥物結合物(DS-8201：曲妥珠單抗德魯特坎)：

其中A表示與抗體的連接位置。抗體-藥物結合物之DAR為7.7或7.8。

實施例2：ATR抑制劑之生產依據WO2011/154737)所述的生產方法，製備式(I)之ATR抑制劑。具體而言，可依據WO2011/154737之實施例2.02製備4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：

(AZD6738)。

實施例3：抗腫瘤試驗(1) 抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合

方法：進行高通量組合篩選，其中以DS-8201及AZD6738 (ATR抑制劑)的組合處理具有不同HER2表現的乳癌細胞株及一種具有高度HER2表現的胃細胞株(表1)。

表1

細胞株	HER2 表現	癌症類型
KPL4	高	乳癌(HER2+)
NCI-N87	高	胃癌
MDA-MB-468	低	乳癌(TNB)
HCC1937	低	乳癌(TNB)
HCC1954	高	乳癌
HCC38	Amp/低	乳癌
T47D	低	乳癌(ER+)

篩選讀數為7日細胞效價-glo細胞生存力分析，作為每個組合的6×6劑量反應矩陣進行(DS-8201的5點對數連續稀釋(serial dilution)，組合對象的半對數連續稀釋)。

此外，曲妥珠單抗及依喜替康(DNA拓樸異構酶I抑制劑)亦與AZD6738同時篩選。

基於ΔEmax及HSA協同作用分數的組合而評估組合活性。

結果：結果示於圖12A至12D及表2。

圖12A及12B顯示測量的細胞生存力訊號的矩陣。X軸表示藥物A (DS-8201)，Y軸表示藥物B (AZD6738)。框中的值表示於第7日與DMSO對照相比，以藥物A+B處理的細胞的比例。所有值皆標準化為第0日的細胞生存力值。0至100之間的值表示生長抑制%，高於100 的值表示細胞死亡。

圖12C及12D顯示HSA過量矩陣。框中的值表示由HSA(最高單一藥劑(Highest Single Agent))模型計算的過量值。

下表2顯示HSA協同作用分數及勒韋相加性分數(Loewe additivity score)：

表2

細胞株	KPL4	NCI-N87	MDA-MB-468	HCC1937	HCC1954	HCC38	T47D
HSA協同作用分數	42.0	45.1	7.2	6.5	30.4	9.3	2.7
勒韋協同作用分數	41.0	44.0	7.2	6.5	28.7	7.5	2.7

若兩種化合物藉由相同機制的方式作用於相同的分子目標，則勒韋劑量相加性分數預測預期的反應。基於化合物之間零相互作用的假設，計算相加性，且其與劑量反應關係的性質無關。

HSA(最高單一藥劑)[Berenbaum 1989]定量兩種單一化合物在其相應濃度下的效果較高者。將組合效果與在組合中使用的濃度下的每種單一藥劑的效果進行比較。超過最高單一藥劑效果表示合作協同性(cooperativity)。HSA不要求化合物要影響相同的目標。

過量的矩陣：對於濃度矩陣中的每個孔，將測量值或擬合值與每個濃度對(concentration pair)的預測非協同的值進行比較。預測值由選擇的模型確定。預測值及觀察值之間的差異可能表示協同作用或拮抗作用，並示於過量矩陣中。過量矩陣值由過量體積及協同作用分數的組合分數匯總。

如由圖12A至12D及表2可見，AZD6738 (AZ13386215)與DS-8201協同性地相互作用，且在Emax (3 µM AZD6738及10 µg/ml (0.064 µM) DS-8201)下亦於HER2+細胞株NCI-N87、KPL4及HCC1954增加細胞死亡。在單一藥劑活性低的較低濃度下亦觀察到組合活性。AZD6738及DS-8201的組合於HER2低的HCC1937、HCC38及MDA-MB-468細胞株中亦為活性的。於HER2低的ER+細胞株T47D中，在Emax亦觀察到組合益處。

該結果證實，於活體外高度表現及低表現的HER2細胞株中，使用AZD6738的ATR抑制會增強DS-8201的抗腫瘤功效。AZD6738於HER2高的細胞株中顯示出協同的組合活性及增加的細胞死亡。在HER2低的的癌細胞株中亦觀察到有益的組合活性。

實施例4：抗腫瘤試驗(2) 抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基

於具有不同HER2表現水準的癌細胞株中將DS-8201或依喜替康甲磺酸鹽單獨測試或者與AZD6738組合測試。

方法：將於各自條件下生長的細胞，以最佳密度接種於96孔盤中，而允許在分析期間(4至8日；處理期間取決於每個細胞株的生長速率)線性增殖。接種後立即對細胞投劑指定的化合物，總體積為200 µL/孔，並置於培養箱中。每個組合以6×8濃度反應矩陣來進行組合。在終點，細胞在室溫下於2% PFA中固定20分鐘。為了獲得處理開始時的細胞數，每個實驗使用一個額外的平盤，並在細胞附著後固定。然後將細胞在含0.5%曲拉通X100 (Triton-X100)的PBS中滲透10分鐘。PBS洗滌後，細胞在室溫下於含5% FBS的PBS中封阻1小時並於4°C與於5% FBS + 0.05%曲拉通中的一級抗體隔夜培養。於PBS中3次洗滌後，細胞係於室溫下與於5% FBS + 0.05%曲拉通中的二級抗體、並與Hoechst33258培養1小時。於PBS中3次洗滌後，使用Cellinsight儀器以10倍物鏡及9個視野/孔掃描細胞。基於核的赫斯特染色(Hoechst staining)及所研究的其它生物標記的核強度，使用Columbus分析影像的細胞計數。與溶劑對照相比，使用總細胞計數/孔來計算每個孔中的相對生長。為了計算協同作用分數，使用Combenefit軟體分析生長抑制數據(Di Veroli GY et al., Bioinformatics 2016, 32(18), 2866-8)。IF生物標記的核強度總和的平均值/孔亦相對於溶劑對照而表示。

結果：結果示於圖13至15、以及表3及4。

下表3顯示DS-8201、依喜替康及AZD6738 ATR對於活體外研究中使用的細胞株之單一療法活性：

表3

細胞株	腫瘤類型	HER2 表現	DS-8201 GI ₅₀(ng/ml)	依喜替康甲磺酸鹽 GI ₅₀(nM)	AZD6738 GI ₅₀ (nM)
NCI-N87	胃癌	高	19	0.503	436
KPL4	乳癌	高	44	1.181	＞3000
MDA-MB-468	乳癌	低	3367	0.162	2066
SK-OV-3	卵巢癌	中度	4674	0.914	1012
JIMT-1	乳癌	表現的	22609	0.745	788
DU145	前列腺癌	低	18361	0.564	Nd
DU145-SLFN11 KO (SLFN11之CRISPR-Cas9基因剔除)	前列腺癌	低	17080	0.450	Nd

*Nd：未測定

圖13顯示在HER2高的KPL4細胞株中組合DS-8201及AZD6738 (ATR抑制劑)的協同作用矩陣。

於圖13中，(A)顯示作為DMSO媒劑對照的百分比之相對總細胞(核)計數(對照=100%，無細胞剩餘=0%；暗區為總細胞計數非常低的區域)，及(B)顯示勒韋、布里斯及HSA分數的協同作用矩陣(較高=更具協同作用；暗區為具有高組合協同作用的區域)。

下表4顯示DS-8201與AZD6738組合的協同作用分數(勒韋、布里斯及HSA)的整體總和：

表4

細胞株	DS-8201 +AZD6738 勒韋	DS-8201 +AZD6738 布里斯	DS-8201 +AZD6738 HSA
KPL4	134.64	136.77	152.08
MDA-MB-468	3.17	20.81	33.94
SK-OV-3	25.95	28.15	46.21
JIMT-1	23.33	26.03	32.23

圖14顯示在(A) HER2高的KPL4細胞株及(B) HER2陰性MDA-MB-468細胞株中DS-8201與AZD6738組合的4-8日處理後剩餘的總細胞相對於時間零的倍數變化。正值表示生長(倍數增加)，零值表示細胞停滯，負值表示淨細胞損失及細胞死亡的代用。加框區域顯示與單一療法相比，組合之細胞停滯或細胞損失的區域。

圖15顯示在(A) HER2高的KPL4細胞株或(B) HER2低的MDA-MB-468細胞株中DS-8201與AZD6738的組合之ATM依賴性KAP1 pSer824訊息傳導的誘導、DNA雙股斷裂損傷(γH2AX)生物標記或細胞數百分比(相對於溶劑對照)。加框區域顯示與單一療法相比，組合之DNA損傷反應的誘導、DNA損傷或細胞損失之增加的區域。

依據上述結果，在高HER2的KPL4乳癌細胞株模式中，於臨床相關濃度的DS-8201(及依喜替康)與ATR抑制劑AZD6738組合下觀察到協同活性及細胞死亡。此外，DS-8201(及依喜替康)以濃度依賴性方式誘導ATM (KAP1 pSer824)活化的生物標記及DNA股斷裂的生物標記(γH2AX)，其在與AZD6738組合下進一步增強。於HER2陰性MDA-MB-468乳癌細胞株，於組合DS-8201中觀察到弱組合活性及不良DNA損傷反應途徑活化，而依喜替康仍顯示出組合活性，支持DS-8201的HER2及腫瘤靶向依賴性，但不支持游離的依喜替康。此等數據顯示，DS-8201當與依賴於腫瘤HER2表現的ATR抑制劑AZD6738組合時之強的活性相乘作用，因此與游離拓樸異構酶I抑制劑相比，可提供增加的治療指數。

實施例5：抗腫瘤試驗(3)–活體內抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基

方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前進行7日馴化。將1×10 ⁷NCI-N87腫瘤細胞(1：1於Matrigel中)皮下植入於雌性裸鼠側腹。當腫瘤達到約150 mm ³時，隨機分配類似大小的腫瘤於治療組中，如表5所示：

表 5

治療	劑量	投予途徑	投劑排程 (28 日 )
媒劑	----	IV + PO	單劑 + BID
DS-8201	3 mg/kg	IV	單劑
DS-8201	1 mg/kg	IV	單劑
AZD6738	25 mg/kg	PO	BID (14d-on/14-d off)
DS-8201 + AZD6738	1 mg/kg或3mg/kg + 25 mg/kg	IV + PO	單劑 + BID (14d-on/14-d off)

基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。BID(每日兩次)投劑係間隔8小時投予。DS-8201及AZD6738於同一日投劑，及DS-8201在AZD6738的AM PO投劑後約1小時投予。任何接受AZD6738治療的動物在投劑前24小時給予濕飼料直到投劑期結束。除非另有陳述，投劑期間為28日(1週期)。

3 mg/kg 及 1 mg/kg 之 DS-8201 的調配物DS-8201的投劑溶液係於投劑當日藉由下述製備：將DS-8201原液(20.1 mg/ml)於25mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中分別稀釋至0.6 mg/ml及0.2 mg/ml，分別用於3mg/kg及1mg/kg投劑溶液。以5ml/kg的投劑體積經由IV注射投予之前，使用移液管充分混合每種投劑溶液。

25 mg/kg 之 AZD6738 的調配物為了調配25 mg/kg投劑溶液，製備2.5 mg/ml 濃度的AZD6738，其致使PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。將DMSO(媒劑總體積的10%)添加到化合物中並以微量離心管研磨杵(pellet pestle)充分混合。需要超音波振盪約5分鐘以完全溶解化合物。隨後，加入丙二醇(媒劑總體積的40%)並使用磁攪拌器充分混合。將體積10 ml的無菌水添加到玻璃惠頓小瓶(wheaton vial)中以沖洗小瓶中的任何剩餘化合物，然後轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(最終媒劑體積的50%)全部加入玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。投劑溶液避光並在室溫下保持多至7日並持續混合。25 mg/kg AZD6738的最終投劑基質為具有淡黃色調的澄清溶液。

測量藉由比較對照組及治療組腫瘤體積的幾何平均變化而評估從研究開始到腫瘤測量當日的腫瘤生長抑制(TGI)。腫瘤消退係作為腫瘤體積相對於基線(治療前)值的減少百分比而計算：消退%=(1−RTV)×100%，其中RTV=幾何平均相對腫瘤體積。

與媒劑對照相比，在最終測量當日使用(log(相對腫瘤體積)=log(最終體積/起始體積))的單側t檢定(one-tailed t-test)評估統計顯著性。

結果：以DS-8201及/或AZD6738治療的腫瘤體積如圖16所示。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖16中的虛線表示投劑期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上表5。顯示的值為平均值±SEM；於媒劑處理的小鼠初始，n=10，於所有其它治療組，n=8。

在NCI-N87異種移植體中，單獨以DS-8201或AZD6738治療或者以DS-8201與AZD6738組合治療後的TGI最佳反應(最大TGI/消退)顯示於表6中：

表 6

治療組	最佳反應 TGI%/ 消退	治療後最佳反應日數	相對於媒劑之 p- 值	顯著性
DS-8201 3 mg/kg	84	33	0.00071	*******
DS-8201 1 mg/kg	22	37	0.025	*
AZD6738 25 mg/kg	62	40	＜0.0001	*******
DS-8201 1 mg/kg + AZD6738 25 mg/kg	75	30	＜0.0001	*******
DS-8201 3 mg/kg + AZD6738 25 mg/kg	120 ( 消退 )	33	＜0.0001	*******

3 mg/kg的DS-8201單一療法在治療後第33日顯示最大腫瘤生長抑制(TGI)為84%。於1 mg/kg的DS-8201在處理後第37日顯示最大TGI為22%。AZD6738單一療法在治療後第40日達到最大TGI為62%。相較於媒劑處理的對照小鼠，與1 mg/kg的DS-8201之組合治療導致NCI-N87中腫瘤負荷顯著降低，DS-8201 1 mg/kg + AZD6738觀察到顯著效果，在治療後30日最大TGI為75%。

使用更高的DS-8201 3 mg/kg劑量與AZD6738的組合治療達成腫瘤消退，治療後第33日的最大TGI為120%，顯示比任一個別單一療法更佳的反應。

所有治療組均被耐受且於媒劑、單一療法或組合組之間沒有觀察到平均體重的一致差異。

實施例6：ATR訊息傳導之抑制 DS-8201與ATR抑制劑AZD6738之組合

方法胃癌NCI-N87及乳癌KPL4細胞株在補充有10% FCS的RPMI 1640中，於37°C及5% CO ₂的加濕培養箱中培養。將細胞以最佳密度接種於6孔平盤中，以允許在測定期間線性增殖。接種兩日後，以指定的化合物(AZD6738單獨、或者與DS-8201或依喜替康甲磺酸鹽組合)投劑細胞並放回培養箱中。投劑後7小時、24小時或48小時，藉由在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑的50 mM Tris-HCl pH 7.5、2% SDS中胞溶，獲得全細胞萃取物。溶胞產物在95°C下煮5分鐘。使用Nanodrop以240nm測量蛋白質濃度，並將50 µg溶胞產物裝載到4-12% Bis Tris凝膠中。使用iblot2轉移蛋白質。將一級抗體(參見表7)在3% milk TBS-tween 0.05%中於4°C培養隔夜，及HRP結合的二級抗體於室溫培養1小時。使用G-box將印漬進行成影。

表 7

抗體目標名	宿主物種	目錄編號	供應商
ATR (P-Thr1989)	兔	GTX128145	GeneTex
CHK1 (P-Ser345)(選殖株133D3)	兔	2348	Cell signalling (NEB)
KAP1 (P-Ser824)	兔	ab70369	Abcam
Rad50 (P-Ser635)	兔	14223	Cell signalling (NEB)
RPA 32 (P-Ser4/Ser8)	兔	A300-245A	Bethyl Laboratories
γH2AX (P-Ser139)(選殖株JBW301)	小鼠	05-636	Merck Millipore
CHK2 (P-Thr68)	兔	2661	Cell signalling (NEB)
ATM phosphoSer 1981單株	小鼠	MAB3806	Millipore
p53 (P-Ser15)(選殖株16G8)	小鼠	9286	Cell signalling (NEB)
CDC2 (P-Tyr15)	兔	4539	Cell signalling (NEB)

結果：結果係以於(A) NCI-N87(胃癌)及(B) KPL4(乳癌)細胞株中單獨使用AZD6738或與DS-8201(或依喜替康甲磺酸鹽)組合所獲得的抗體印漬影像的形式示於圖17。

於Her2高的NCI-N87及KPL4兩者中，暴露於30µg/mL的DS-8201或彈頭(依喜替康甲磺酸鹽)誘導ATR路徑的活化，如pATR-T1989及pChk1-S345的增加所示，且細胞週期停滯(pCdc2-Y15)。與1µM的AZD6738組合抑制pATR及pChk1的活化以及細胞週期停滯，同時加劇DNA損傷(pKap1、gH2AX)，最終導致細胞死亡增加(cCasp3)。

如此，顯示AZD6738抑制DS-8201誘導的ATR訊息傳導。

實施例7：活體外造血幹細胞及前驅細胞中抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738的組合投劑。

方法將冷凍保存的人類骨髓CD34 ⁺前驅細胞(Lonza)解凍並在37°C及5% CO ₂的加濕培養箱中，於維持培養基中恢復隔夜(維持培養基(StemSpan SFEM II (Stem Cell Technologies)，含有25 ng/ml SCF、50 ng/ml TPO及50 ng/ml Flt3-L人類重組蛋白(均為Peprotech))。次日，在有藥物存在下，將細胞重新懸浮到能夠支持類紅血球(erythroid cell)分化(較佳的細胞系統，SEC-BFU1-40H)、骨髓細胞(myeloid cell)分化(較佳的細胞系統，SEC-GM1-40H)或巨核細胞分化的培養基中(Stem Cell Technologies，09707)，用於類紅血球及骨髓細胞的濃度為5000個細胞/ml，用於巨核細胞的濃度為15000個細胞/ml。將細胞(100µl)接種到三重複的白壁、透明底的96孔組織培養盤(Corning)中，並將DS-8201 (0.667、0.222、0.074、0.025、0.008及0 μM；分別相當於100、33.3、11.1、3.7、1.23及0μg/ml)與ATR抑制劑AZD6738/席拉塞替(1.11、0.37、0.123、0.041、0.014、0 µM)以6×6矩陣樣式組合添加。細胞在37°C及5% CO ₂的加濕培養箱中培養5日。

使用來自Promega的CellTiter-Glo 2.0(使用10 µl/孔的最佳體積)測定生存力，並使用Envision平盤讀數器(Perkin Elmer)檢測發光。相對發光訊號在Genedata Screener軟體(Genedata)中標準化為對照孔(兩種化合物均為 0 µM)的百分比，對照等於0，最大細胞死亡等於100。使用勒韋、布里斯及最高單一藥劑(HSA)模型評估協同作用分析，藉由比較觀察到的生存力與基於每個組合劑量對的非協同相互作用預測的生存力之間的差異來確定協同作用分數及過量矩陣。

結果：圖18A及18B顯示在原代CD34 ⁺骨髓衍生的造血幹細胞及前驅細胞中組合投劑DS-8201與AZD6738(席拉塞替)獲得的矩陣，此等細胞被誘導分化為類紅血球譜系、骨髓樣譜系或巨核細胞譜系。於圖18A中，顯示測量的細胞生存力訊號，X軸表示藥物A(DS-8201)濃度，Y軸表示藥物B(AZD6738)濃度。框中的值表示以藥物A+B處理的細胞的生長抑制%，其係對於等於0的對照值而被標準化，最大細胞死亡等於100。圖18B顯示HSA及勒韋過量矩陣，其中，框中的值分別表示由HSA及勒韋相加性模型計算出的過量值。

表8顯示HSA相加性及勒韋協同作用分數：表 8

細胞群	類紅血球	骨髓樣	巨核細胞
HSA協同作用分數	0.4	1.0	0.3
勒韋協同作用分數	-0.3	0.2	-0.5

在DS-8201及D6738同時治療的分化為任何譜系的原代CD34+骨髓細胞中，沒有觀察到協同毒性，組合中的細胞死亡在單一治療活性劑量下發生且依循預測的勒韋協同相互作用。

因此，在誘導分化為類紅血球譜系、骨髓樣譜系或巨核細胞譜系的原代CD34 ⁺骨髓衍生的造血幹細胞及前驅細胞中，AZD6738並未與DS-8201協同性地相互作用，暗示此組合可能與有利的安全性概貌有關。

實施例8：抗腫瘤試驗(4) 抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基

方法：進行高通量組合篩選，其中以DS-8201及AZD6738的組合處理NCI-H522，一種具有低HER2表現的肺癌細胞株(表9)。

表 9

細胞株	HER2 表現	癌症類型
NCI-H522	低	NSCLC腺癌

篩選讀數為7日細胞效價-glo細胞生存力分析，作為每個組合的6×6劑量反應矩陣進行(DS-8201及AZD6738兩者均以半對數連續稀釋使用)。

基於ΔEmax及HSA協同作用分數的組合而評估組合活性。

結果：結果示於圖19A及19B及表10。

圖19A顯示測量的細胞生存力訊號的矩陣。X軸表示藥物A(DS-8201)，Y軸表示藥物B(AZD6738)。框中的值表示於第7日與DMSO對照相比，以藥物A+B處理的細胞的比例。所有值皆標準化為第0日的細胞生存力值。0至100之間的值表示生長抑制%，高於100的值表示細胞死亡。

圖19B顯示HSA過量矩陣。框中的值表示由HSA(最高單一藥劑(Highest Single Agent))模型計算的過量值。

下表10顯示HSA相加性及勒韋協同作用分數：表 10

細胞株	NCI-H522
HSA協同作用分數	13.78
勒韋協同作用分數	12.87

從圖19A及19B以及表10中可看出，AZD6738與DS-8201協同性地相互作用，且亦增加HER2低的細胞株中的細胞死亡。

前述書面說明書被認為足以使本技術領域中具有通常知識者能夠實施具體實施例。前面的描述及實施例詳述某些具體實施例並描述發明人設想的最佳模式。然而，應理解的是，無論前述在文本中可能顯得多詳細，具體實施例能以多種方式實施且申請專利範圍包括其任何等同物。

序列表非關鍵詞文件 SEQ ID NO：1-抗HER2抗體的重鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：2-抗HER2抗體的輕鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：3-重鏈CDRH1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33] SEQ ID NO：4-重鏈CDRH2之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58] SEQ ID NO：5-重鏈CDRH3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109] SEQ ID NO：6-輕鏈CDRL1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32] SEQ ID NO：7-包含輕鏈 CDRL2 (SAS)之胺基酸序列的胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56] SEQ ID NO：8-輕鏈CDRL3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97] SEQ ID NO：9-重鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120] SEQ ID NO：10-輕鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107] SEQ ID NO：11-重鏈之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]

無。

無。

Claims

一種醫藥產品，其包含用以組合投予之抗HER2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗HER2抗體之抗體-藥物結合物，
其中A表示與抗體的連接位置。
如請求項1之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
其中： R ¹ 係選自
啉-4-基及3-甲基
啉-4-基； R ² 為
、
、
或
； n為0或1； R ^2A 、 R ^2C 、 R ^2E 及 R ^2F 各自獨立為氫或甲基； R ^2B 及 R ^2D 各自獨立為氫或甲基； R ^2G 係選自‑NHR ⁷及-NHCOR ⁸； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁴ 及 R ⁵ 各自獨立為氫或甲基，或者 R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A；環 A為C _3-6環烷基或含有一個選自O及N的雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R ⁶ 為氫； R ⁷ 為氫或甲基； R ⁸ 為甲基。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中， R ⁴ 及 R ⁵ 與其附著的原子一起形成環A，且環A為C _3-6環烷基或含有一個選自O及N的雜原子之飽和的4-6雜環的環。
如請求項2或請求項3之醫藥產品，其中，於式(I)中，環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環。
如請求項2至4中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中， R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫；及 R ^2F 為氫。
如請求項2至5中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ¹為3-甲基
啉-4-基。
如請求項2至6中任一項之醫藥產品，其中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，
。
如請求項7之醫藥產品，其中，於式(Ia)中：環 A為環丙基環； R ² 為
、
、
或
； n為0或1； R ^2A 為氫； R ^2B 為氫； R ^2C 為氫； R ^2D 為氫； R ^2E 為氫； R ^2F 為氫； R ^2G 為‑NHR ⁷； R ^2H 為氟基； R ³ 為甲基； R ⁶ 為氫；及 R ⁷ 為氫或甲基。
如請求項2之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為下式所表示的AZD6738或其醫藥上可接受的鹽，
。
如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1、由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成之CDRL3。
如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成之重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成之輕鏈可變區。
如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式所表示：
其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連接子連結的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所連結的藥物-連接子之平均單元數，其中n為7至8之範圍內。
如請求項1至14中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)(DS-8201)。
如請求項1至15中任一項之醫藥產品，其中該產品為包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑之組成物，用於同時投予。
如請求項1至15中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於依序或同時投予。
如請求項1至17中任一項之醫藥產品，其中該產品用於治療癌症。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌(triple-negative breast cancer)。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
如請求項29之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
如請求項18之醫藥產品，其中該癌症之癌細胞為SLFN11-缺乏。
如請求項18之醫藥產品，其中相對於患者的表現SLFN11的非癌細胞，於患者的癌細胞中SLFN11表現為較低。
一種用於治療癌症的如請求項1至17中任一項所定義之醫藥產品。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
如請求項39之用途的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項39之用途的醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項39之用途的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項39之用途的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項39之用途的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項39之用途的醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
如請求項48之用途的醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中該癌症之癌細胞為SLFN11-缺乏。
如請求項37之用途的醫藥產品，其中相對於患者的表現SLFN11的非癌細胞，於患者的癌細胞中SLFN11表現為較低。
一種抗HER2抗體-藥物結合物或ATR抑制劑在製造醫藥之用途，該醫藥用於組合投予抗HER2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑係如請求項1至15中任一項所定義者。
如請求項56之用途，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
如請求項56之用途，其中該癌症為乳癌。
如請求項58之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項58之用途，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項58之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項58之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項58之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項58之用途，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為胃癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為肺癌。
如請求項67之用途，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為前列腺癌。
如請求項56之用途，其中該癌症為腎臟癌。
如請求項56之用途，其中該癌症之癌細胞為SLFN11-缺乏。
如請求項56之用途，其中相對於患者的表現SLFN11的非癌細胞，於患者的癌細胞中SLFN11表現為較低。
如請求項56至74中任一項之用途，其中該醫藥為包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑之組成物，用於同時投予。
如請求項56至74中任一項之用途，其中該醫藥為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於依序或同時投予。
一種治療癌症之方法，其包含組合投予如請求項1至15中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑至需要其之受試者。
如請求項77之方法，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
如請求項77之方法，其中該癌症為乳癌。
如請求項79之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項79之方法，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項79之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項79之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項79之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項79之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為胃癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為肺癌。
如請求項88之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為前列腺癌。
如請求項77之方法，其中該癌症為腎臟癌。
如請求項77之方法，其中該癌症之癌細胞為SLFN11-缺乏。
如請求項77之方法，其中相對於患者的表現SLFN11的非癌細胞，於患者的癌細胞中SLFN11表現為較低。
如請求項77至95中任一項之方法，其中該方法包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
如請求項77至95中任一項之方法，其中該方法包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。