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TW201925174A - 抗纖維變性吡啶酮 - Google Patents

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TW201925174A
TW201925174A TW107140885A TW107140885A TW201925174A TW 201925174 A TW201925174 A TW 201925174A TW 107140885 A TW107140885 A TW 107140885A TW 107140885 A TW107140885 A TW 107140885A TW 201925174 A TW201925174 A TW 201925174A
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歐文 布克曼布來德
比蒙 尼可拉斯約翰
Y 瑞佛強尼
伊瑪亞庫馬羅絲愛咪
D 賽維特史考特
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美商因特蒙公司
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Publication date
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Abstract

本發明揭示吡啶酮化合物、製備該等化合物之方法及治療纖維變性病症之方法。

Description

抗纖維變性吡啶酮 相關申請案之交叉參考
本申請案主張以下申請案之優先權權益：2012年10月2日提出申請之美國申請案第61/709,075號、2013年3月12日提出申請之美國申請案第61/777,499號及2013年8月30日提出申請之美國申請案第61/872,157號，該等申請案之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本發明提供化合物、製備該等化合物之方法、包括該等化合物之醫藥組合物及醫藥及使用該等化合物治療、預防或診斷與纖維變性相關之疾病、病症或病狀之方法。
纖維變性係在修復或反應過程中於器官或組織中形成過量纖維結締組織。纖維變性之實例包含但不限於肺纖維變性、肝纖維變性、皮膚纖維變性及腎纖維變性。肺纖維變性(亦稱為特發性肺纖維變性(IPF)、間質性彌漫性肺纖維變性、發炎性肺纖維變性或纖維化肺泡炎)係肺病及一組不同病狀，其特徵在於在肺泡之間因肺泡炎而異常性形成纖維組織，且包括所得纖維變性細胞浸潤至肺泡隔中。IPF之效應係慢性、進展性的，且通常係致命的。
持續需要治療諸如特發性肺纖維變性等纖維變性病狀之安全且有效之藥物。
本申請案之一些實施例提供具有式(I)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C2-6烯基、視情況經一或多個R4取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基、視情況經一或多個R4取代之C3-10碳環基及視情況經一或多個R4取代之3-10員雜環基；R2係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7及-C(O)R8；R3係選自由以下組成之群：氫、-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經 取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R9獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-CN、-SO2R16及-NO2；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取 代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-O-(CH2)n-C1-8烷氧基、-C(O)R8及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群，前提係在R3係H時，則R1係選自視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基；在R2係-NH-(2-氟-4-溴-苯基)且R1係C(O)OH時，則R3不能為-CH2-苯基； 在R2係甲氧基，R1係4-甲氧基苯基且Z係O時，則R3不為-(CH2)-2-氟-4-氯-苯基；在R3係苯基，R2係OR5或NR6R7時；則R1不為三唑基；在R3係4-甲基苯基，R2係嗎啉基且Z係O時；則R1不為甲基；且在R3係4-甲基苯基，R2係-N(CH3)2，Z係O時；則R1不為甲基。
本申請案之一些實施例提供具有式(II)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；R3係選自由以下組成之群：氫、-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；Y係選自N及CR4；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個毗鄰R4與其所附接之碳原子一起形成選自由以下組成之群之稠合環：視情況經取代之苯基、視情況經取代之5-6員雜芳基、視情況經取代之C3-7碳環基及視情況經取代之3-7員雜環基； 每一R9獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-CN、-SO2R16及-NO2；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)； 每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群。
在一些實施例中，若R3係氫，則係，且兩個毗 鄰R4與其所附接之碳原子一起形成選自視情況經取代之5或6員雜芳基或視情況經取代之5或6員雜環基之稠合環。
本申請案之一些實施例提供具有式(III)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C2-6 烯基、視情況經一或多個R4取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基、視情況經一或多個R4取代之C3-10碳環基及視情況經一或多個R4取代之3-10員雜環基；R3係選自由以下組成之群：氫、-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；環A係選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C3-7碳環基及3-7員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R9獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN及-NO2；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經 一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫； 每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群，前提係在R3係H時，則R1係選自視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基；在R3係視情況經一或多個R9取代之苯基且Z係O時；則環A不能為視情況經取代之苯基；在環A係選自環戊烯基、視情況經取代之吡咯基或視情況經取代之二氫吡咯啶基，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基且Z係O時；則R1不為鹵素、3-甲氧基苯基或3,5-二甲氧基苯基；在環A係吡啶基、R1係視情況經取代之苯基且Z係O時；則R3中之n為零且R3不為經鹵素取代之苯基；在環A係視情況經取代之嘧啶基，R3係苯基或苄基且Z係O時；則R1不為甲基或苄基；在環A係視情況經取代之呋喃基，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基且Z係O時；則R1不為氟；在環A係視情況經取代之吡咯基，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基且Z係O時；則R1不為甲基；在環A係四氫呋喃基，R3係苯基且Z係O時；則R1不為甲基或苯基；且在環A係噠嗪基，R3係4-NO2-苯基且Z係O時；則R1不為甲基。
本申請案之一些實施例提供具有式(IV)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：氫、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C2-6烯基、視情況經一或多個R4取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基、視情況經一或多個R4取代之C3-10碳環基及視情況經一或多個R4取代之3-10員雜環基；每一R2獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8，或兩個R2與其所附接之碳原子一起形成選自由以下組成之群之稠合環：苯基、5-6員雜芳基、C3-7碳環基及3-7員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R10取代之- (CH2)n-(3-10員雜環基)及視情況經一或多個R11取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-NR12R13及-OR5；每一Y獨立地係N或CR9；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基及-NR14R15，或獨立地兩個毗鄰R9與其所附接之環原子一起形成視情況經取代之3-10員稠合雜環基或視情況經取代之5-10員稠合雜芳基；每一R10獨立地選自由以下組成之群：側氧基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基； 每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；Z係選自氧及硫；n係0至4之整數；m係1至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群。
本申請案之一些實施例提供具有式(V)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中A係視情況經一或多個R4取代之C5-7碳環基；每一R2獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、- CN、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8，或兩個R2與其所附接之碳原子一起形成選自由以下組成之群之稠合環：苯基、5-6員雜芳基、C3-7碳環基及3-7員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代；R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5； 或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情 況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群。
本申請案之一些實施例提供具有式(VIa)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係視情況經一或多個R4取代之C4-7碳環基；每一R2獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8，或兩個R2與其所附接之碳原子一起形成選自由以下組成之群之稠合環：苯基、5-6員雜芳基、C3-7碳環基及3-7員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代；R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視 情況經一或多個R9取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5； 每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、- NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群。
本申請案之一些實施例提供具有式(VII)結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R2獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8，或兩個R2與其所附接之碳原子一起形成選自由以下組成之群之稠合環：苯基、5-6員雜芳基、C3-7碳環基及3-7員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代；R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷 基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基； 每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；Q係選自C(O)及S(O)t；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；t為1或2；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群。
本申請案之一些實施例提供具有式(VIb)結構之化合物： R1係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C2-6烯基、視情況經一或多個R4取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基、視情況經一或多個R4取代之C3-10碳環基及視情況經一或多個R4取代之3-10員雜環基；每一R2獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8，或兩個R2與其所附接之碳原子一起形成選自由以下組成之群之稠合環：苯基、5-6員雜芳基、C3-7碳環基及3-7員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代；R3係選自由以下組成之群：-(CH2)1-4-(C6-10芳基)、-(CH2)1-4-(5-10員雜芳基)、-(CH2)1-4-(C3-10碳環基)及-(CH2)1-4-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基； 每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個 偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群；前提係在R1係選自由以下組成之群：視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之6至10員雜環基、視情況經 取代之己基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基；每一R2係氫或一個R2係氫且另一R2係甲基；且Z係O時；則R3不為經一或多個鹵素原子取代之-CH2-苯基；且前提係R1不為4-甲氧基苯基。
本申請案之一些實施例提供具有式(VIII)結構之化合物： R3係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)、視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C3-10碳環基)及視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷 基、-NR12R13及-OR5；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R17獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C2-6烯基、視情況經一或多個R4取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基、視情況經一或多個R4取代之C3-10碳環基及視情況經一或多個R4取代之3-10員雜環基， 或獨立地兩個毗鄰R17與其所附接之碳原子一起形成稠合苯基或5-6員雜芳基，其各自視情況經一或多個R4取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；s為0、1或3；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群。
本申請案之一些實施例提供具有式(IX)結構之化合物： R1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C2-6烯基、視情況經一或多個R4取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳 基、視情況經一或多個R4取代之C3-10碳環基及視情況經一或多個R4取代之3-10員雜環基；每一R2獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8，或兩個R2與其所附接之碳原子一起形成選自由C3-7碳環基及3-7員雜環基組成之群之稠合環，其各自視情況經一或多個R4取代；R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C2-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；每一R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷氧基、視情況經一或多個R11取代之視情況經取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之5-10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基；每一R5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)；R6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；R7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情 況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8及-C(O)OR5；或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之3-10員雜環基；每一R8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；每一R10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基，或獨立地兩個偕位R10一起係側氧基；每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基；每一R12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；每一R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經 一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；R15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基及-C(O)R8；每一R16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13及-OR5；Z係選自氧及硫；且每一n獨立地係0至4之整數。
本文所揭示之一些實施例係關於治療纖維變性病狀之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIII)及(IX)中之任一者之化合物、選自表1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些該等實施例中，該方法進一步包括鑑別患有該纖維變性病狀或處於患有該纖維變性病狀之風險下之個體。在一些該等實施例中，纖維變性病狀係選自由以下組成之群：肺纖維變性、皮膚纖維變性、胰臟纖維變性、肝纖維變性及腎纖維變性。在一些實施例中，纖維變性病狀係特發性肺纖維變性。在一些實施例中，接受該治療方法之個體係人類。
本文所揭示之一些實施例係關於治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIII)及(IX)中之任一者之化合物、選自表1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其用以製備用於治療纖維變性病狀之醫藥。在一些該等實施例中，該用途進一步包括鑑別患有該纖維變性病狀或處於患有該纖維變 性病狀之風險下之個體。在一些該等實施例中，纖維變性病狀係選自由以下組成之群：肺纖維變性、皮膚纖維變性、胰臟纖維變性、肝纖維變性及腎纖維變性。在一些實施例中，纖維變性病狀係特發性肺纖維變性。在一些實施例中，接受該治療之個體係人類。
本文所揭示之一些實施例係關於治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIII)及(IX)中之任一者之化合物、選自表1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療纖維變性病狀。在一些該等實施例中，該用途進一步包括鑑別患有該纖維變性病狀或處於患有該纖維變性病狀之風險下之個體。在一些該等實施例中，纖維變性病狀係選自由以下組成之群：肺纖維變性、皮膚纖維變性、胰臟纖維變性、肝纖維變性及腎纖維變性。在一些實施例中，纖維變性病狀係特發性肺纖維變性。在一些實施例中，接受該治療之個體係人類。
定義
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科技術語皆具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另有所述，否則本文所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案之全部內容皆以引用方式併入本文中。除非另有所述，否則對於本文中之一個術語存在複數種定義時，以此部分中之定義為準。除非上下文另外明確指明，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包含複數個指示物。除非另外指明，否則採用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術和藥理學之習用方法。除非另有所述，否則「或」或「及」之使用意指「及/ 或」。另外，術語「包含(including)」以及其他形式(例如「包含(include)」、「包含(includes)」及「包含(included)」)之使用並不具有限制性。如在本說明書中所使用，無論在申請專利範圍之過渡片語抑或主體中，術語「包括(comprise(s)及comprising)」應詮釋為具有開放型含義。亦即，該等術語應詮釋為與片語「至少具有」或「至少包含」具有相同含義。在用於製程背景中時，術語「包括」意指該製程至少包含所列舉步驟，但可包含其他步驟。在用於化合物、組合物或裝置背景中時，術語「包括」意指該化合物、組合物或裝置包含至少所列舉特徵或組份，但亦可包含其他特徵或組份。
本文所用之各部分標題僅出於組織目的，而不能解釋為限制所闡述標的物。
如本文中所使用，常用有機縮寫定義如下：
「溶劑合物」係指藉由溶劑及本文所闡述化合物或其鹽之相互作用形成之化合物。使用溶劑合物係包含水合物之醫藥上可接受之溶劑合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及性質且在生物上或其他方面對於醫藥應用並非不期望之鹽。在許多情形 下，本文所揭示之化合物藉助所存在胺基及/或羧基或類似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。可自其衍生鹽之無機酸包含(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包含(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。可自其衍生鹽之無機鹼包含(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及諸如此類；尤佳者係銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可自其衍生鹽之有機鹼包含(例如)一級、二級及三級胺、包含天然存在之經取代胺之經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類，具體而言，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。業內已知許多該等鹽，如WO 87/05297,Johnston等人，1987年9月11日公開(其全部內容以引用方式併入本文中)中所闡述。
如本文中所使用，「Ca-Cb」或「Ca-b」(「a」及「b」係整數)係指指定基團中之碳原子數。亦即，該基團可含有「a」至「b」(包含此二值)個碳原子。因此，舉例而言，「C1-C4烷基」或「C1-4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。
本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」意指元素週期表第7行之放射穩定性原子中之任一者，例如氟、氯、溴或碘，其中氟及氯較佳。
如本文中所使用，「烷基」係指完全飽和(亦即不含雙鍵或三鍵)之直鏈或具支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當其在本文中出現時，數值範圍(例如「1至20」)係指給定範圍中之每一整數；例 如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包含20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」)。烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳數烷基。烷基可指定為「C1-4烷基」或類似稱謂。僅舉例而言，「C1-4烷基」指示在烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包含但決不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及諸如此類。
如本文中所使用，「烷氧基」係指式-OR(其中R係如上文所定義之烷基)，例如「C1-9烷氧基」，包含但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基及諸如此類。
如本文中所使用，「烷硫基」係指式-SR(其中R係如上文所定義之烷基)，例如「C1-9烷硫基」及諸如此類，包含但不限於甲基巰基、乙基巰基、正丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、第二丁基巰基、第三丁基巰基及諸如此類。
如本文中所使用，「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。烯基可具有2至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烯基」。烯基亦可為具有2至9個碳原子之中等大小烯基。烯基亦可為具有2至4個碳原子之低碳數烯基。烯基可指定為「C2-4烯基」或類似稱謂。僅舉例而言，「C2-4烯基」指示在烯基鏈中存在二至四個碳原子，亦即，烯基鏈係選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基及丁-1,2- 二烯-4-基。典型烯基包含但決不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基及諸如此類。
如本文中所使用，「炔基」係指含有一或多個三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。炔基可具有2至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「炔基」。炔基亦可為具有2至9個碳原子之中等大小炔基。炔基亦可為具有2至4個碳原子之低碳數炔基。炔基可指定為「C2-4炔基」或類似稱謂。僅舉例而言，「C2-4炔基」指示在炔基鏈中存在二至四個碳原子，亦即，炔基鏈係選自由以下組成之群：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基及2-丁炔基。典型炔基包含但決不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基及諸如此類。
如本文中所使用，「雜烷基」係指在主鏈中含有一或多個雜原子(亦即除碳外之元素，包含但不限於氮、氧及硫)之直鏈或具支鏈烴鏈。雜烷基可具有1至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「雜烷基」。雜烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小雜烷基。雜烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳數雜烷基。雜烷基可指定為「C1-4雜烷基」或類似稱謂。雜烷基可含有一或多個雜原子。僅舉例而言，「C1-4雜烷基」指示在雜烷基鏈中存在一至四個碳原子且另外在主鏈中存在一或多個雜原子。
如本文中所使用，「伸烷基」意指僅含有碳及氫之具支鏈或直鏈完全飽和二基團化學基團，其經由兩個附接點附接至分子之其他部分(亦即烷二基)。伸烷基可具有1至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語伸烷基。伸烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小伸烷基。伸烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳數伸烷基。伸烷基可指定為「C1-4伸烷基」或類似稱謂。僅舉例而言，「C1-4伸烷基」指示在伸烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即伸烷基鏈係選自由 以下組成之群：亞甲基、伸乙基、乙烷-1,1-二基、伸丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、1-甲基-伸乙基、伸丁基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1,1-二基、1-甲基-伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、1,2-二甲基-伸乙基及1-乙基-伸乙基。
如本文中所使用，「伸烯基」意指僅含有碳及氫且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈二基團化學基團，其經由兩個附接點附接至分子之其他部分。伸烯基可具有2至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語伸烯基。伸烯基亦可為具有2至9個碳原子之中等大小伸烯基。伸烯基亦可為具有2至4個碳原子之低碳數伸烯基。伸烯基可指定為「C2-4伸烯基」或類似稱謂。僅舉例而言，「C2-4伸烯基」指示在伸烯基鏈中存在二至四個碳原子，亦即伸烯基鏈係選自由以下組成之群：烯乙伸基、乙烯-1,1-二基、伸丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-伸乙烯基，丁-1-伸烯基、丁-2-伸烯基、丁-1,3-二伸烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-伸乙烯基、1,2-二甲基-伸乙烯基、1-甲基-伸丙烯基、2-甲基-伸丙烯基、3-甲基-伸丙烯基，、2-甲基-丙烯-1,1-二基及2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
術語「芳族基團」係指具有共軛π電子系統之環或環系統且包含碳環芳族(例如苯基)及雜環芳族基團(例如吡啶)二者。該術語包含單環或稠合環多環(亦即共用毗鄰原子對之環)基團(前提係整個環系統係芳族系統)。
如本文中所使用，「芳基」係指在環主鏈中僅含有碳之芳族環或環系統(亦即共用兩個毗鄰碳原子之兩個或更多個稠合環)。在芳基係環系統時，系統中之每一環係芳族環。芳基可具有6至18個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「芳基」。在一些實施例 中，芳基具有6至10個碳原子。芳基可指定為「C6-10芳基」、「C6或C10芳基」或類似稱謂。芳基之實例包含但不限於苯基、萘基、甘菊藍基及蒽基。
如本文中所使用，「芳氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-(其中R係如上文所定義之芳基)例如「C6-10芳氧基」或「C6-10芳硫基」及諸如此類，包含但不限於苯氧基。
「芳烷基」或「芳基烷基」係作為取代基經由伸烷基連結之芳基，例如「C7-14芳烷基」及諸如此類，包含但不限於苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情形下，伸烷基係低碳數伸烷基(亦即C1-4伸烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基」係指在環主鏈中含有一或多個雜原子(亦即除碳外之元素，包含但不限於氮、氧及硫)之芳族環或環系統(亦即兩個或更多個共用兩個毗鄰原子之稠合環)。在雜芳基係環系統時，系統中之每一環係芳族環。雜芳基可具有5-18個環成員(亦即構成環主鏈之原子數量，包含碳原子及雜原子)，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「雜芳基」。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可指定為「5-7員雜芳基」、「5-10員雜芳基」或類似稱謂。雜芳基環之實例包含但不限於呋喃基、噻吩基、呔嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」係作為取代基經由伸烷基連結之雜芳基。實例包含但不限於2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基。在一些情形下，伸烷基係低碳數伸烷基(亦即C1-4伸烷基)。
如本文中所使用，「碳環基」意指在環系統主鏈中僅含有碳原子之非芳族環狀環或環系統。在碳環基係環系統時，兩個或更多個環可以稠合、橋接或螺連結形式連接至一起。碳環基可具有任一飽和程度，前提係環系統中之至少一個環不為芳族環。因此，碳環基包含環烷基、環烯基及環炔基。碳環基可具有3至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「碳環基」。碳環基亦可為具有3至10個碳原子之中等大小碳環基。碳環基亦可為具有3至6個碳原子之碳環基。碳環基可指定為「C3-6碳環基」或類似稱謂。碳環基環之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基及螺[4.4]壬烷基。
「(碳環基)烷基」係作為取代基經由伸烷基連結之碳環基，例如「C4-10(碳環基)烷基」及諸如此類，包含但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基及諸如此類。在一些情形下，伸烷基係低碳數伸烷基。
如本文中所使用，「環烷基」意指完全飽和之碳環基環或環系統。實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文中所使用，「環烯基」意指具有至少一個雙鍵之碳環基環或環系統，其中在環系統中沒有環係芳族環。一實例係環己烯基。
如本文中所使用，「雜環基」意指在環主鏈中含有至少一個雜原子之非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺連結形式連接至一起。雜環基可具有任一飽和程度，前提係環系統中之至少一個環不為芳族環。雜原子可存在於環系統中之非芳族或芳族環中。雜環基可具有3至20個環成員(亦即構成環主鏈之原子數量，包含碳原子及雜原子)，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「雜環基」。雜環基亦可為具有3至10個環成員之中等大小雜環基。雜環基亦可為具 有3至6個環成員之雜環基。雜環基可指定為「3-6員雜環基」或類似稱謂。在較佳六員單環雜環基中，雜原子係選自一至三個O、N或S，且在較佳五員單環雜環基中，雜原子係選自一個或兩個選自O、N或S之雜原子。雜環基環之實例包含但不限於、氮呯基、吖啶基、咔唑基、啉基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫基(thiepanyl)、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、二側氧基六氫吡嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基(pyrrolidonyl、pyrrolidionyl)、4-六氫吡啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、1,3-氧雜噻烷基、1,4-噁噻嗯基、1,4-氧雜噻烷基、2H-1,2-噁嗪基、三氧雜環己基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-間二氧雜環戊烯基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊二烯基、1,3-二硫基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧雜硫基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
「(雜環基)烷基」係作為取代基經由伸烷基連結之雜環基。實例包含但不限於咪唑啶基甲基及二氫吲哚基乙基。
如本文中所使用，「醯基」係指-C(=O)R，其中R係氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。非限制性實例包含甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。
「O-羧基」係指「-OC(=O)R」基團，其中R係選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R係選自氫、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。非限制性實例包含羧基(亦即-C(=O)OH)。
「氰基」係指「-CN」基團。
「氰氧基」係指「-OCN」基團。
「異氰酸基」係指「-NCO」基團。
「氰硫基」係指「-SCN」基團。
「異氰硫基」係指「-NCS」基團。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)R」基團，其中R係選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「磺醯基」係指「-SO2R」基團，其中R係選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2NRARB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「N-磺醯胺基」係指「-N(RA)SO2RB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)NRARB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「N-胺甲醯基」係指「-N(RA)OC(=O)RB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)NRARB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「N-硫代胺甲醯基」係指「-N(RA)OC(=S)RB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)NRARB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「N-醯胺基」係指「-N(RA)C(=O)RB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。
「胺基」係指「-NRARB」基團，其中RA及RB各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義)。非限制性實例包含游離胺基(亦即-NH2)。
「胺基烷基」係指經由伸烷基連結之胺基。
「烷氧基烷基」係指經由伸烷基連結之烷氧基，例如「C2-8烷氧基烷基」及諸如此類。
如本文中所使用，經取代基團係衍生自將一或多個氫原子交換為另一原子或基團之未取代母體基團。除非另外指明，否則在基團視為「經取代」時，其意指該基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、C3-C7-碳環基-C1-C6-烷基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、5-10員 雜環基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、5-10員雜環基-C1-C6-烷基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、5-10員雜芳基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、5-10員雜芳基(C1-C6)烷基(視情況經鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵基烷基及C1-C6鹵基烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(亦即醚)、芳氧基、硫氫基(巰基)、鹵基(C1-C6)烷基(例如-CF3)、鹵基(C1-C6)烷氧基(例如-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、胺基、胺基(C1-C6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。若將基團闡述為「視情況經取代」，則該基團可經上述取代基取代。
應理解，端視背景，某些基團命名慣例可包含單基團或二基團。舉例而言，在取代基需要兩個附接至分子之其他部分之點之情形下，應理解取代基係二基團。舉例而言，確定為需要兩個附接點之烷基之取代基包含二基團，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-及諸如此類。其他基團命名慣例明確指示，基團係二基團，例如「伸烷基」或「伸烯基」。
在兩個R基團稱為「與其所附接之原子一起」形成環(例如碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，其意指該原子及兩個R基團之共同單元係所列舉環。環並不另外由個別地考慮之每一R基團之定義限 制。舉例而言，在存在下列亞結構：
且R1及R2定義為選自由氫及烷基組成之群或R1及R2與其所附接之氮一起形成雜環基時，其意指R1及R2可選自氫或烷基，或另一選擇為，亞結構具有結構： 其中環A係含有所繪示氮之雜芳基環。
類似地，在兩個「毗鄰」R基團稱為「與其所附接之原子一起」形成環時，其意指原子、插入鍵及兩個R基團之共同單元係所列舉環。舉例而言，在存在下列亞結構： 且R1及R2定義為選自由氫及烷基組成之群或R1及R2與其所附接之原子一起形成芳基或碳環基時，其意指R1及R2可選自氫或烷基，或另一選擇為，亞結構具有結構： 其中A係含有所繪示雙鍵之芳基環或碳環基。
若將取代基繪示為二基團(亦即與分子之其他部分具有兩個附接點)，則應理解，除非另外指明，否則取代基可以任一方向組態附 接。因此，舉例而言，繪示為-AE-或之取代基包含經定向 以便A附接於分子之最左邊附接點之取代基，以及A附接於分子之最右邊附接點之情形。
如本文中所使用，化學基團之「同電子排列體」係展現相同或類似性質之其他化學基團。舉例而言，儘管具有極為不同之分子式，但四唑係羧酸之同電子排列體，此乃因其模擬羧酸之性質。四唑係羧酸之許多可能同電子排列體代替物之一。所涵蓋之其他羧酸同電子排列體包含-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R及-CONRCN(其中R係選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基(如本文中所定義))。此外，羧酸同電子排列體可包含含有呈任一化學穩定氧化態之CH2、O、S或N之任一組合之5-7員碳環或雜環，其中該環結構之任一原子視情況在一或多個位置中經取代。下列結構係所涵蓋碳環及雜環同電子排列體之非限制性實例。該環結構之原子可視情況在一或多個位置處經如上文所定義之R取代。
亦預計，在向羧酸同電子排列體中添加化學取代基時，化合物保留羧酸同電子排列體之性質。預計在羧酸同電子排列體視情況經一或多個選自如上文所定義之R之部分取代時，則選擇取代及取代位置以便並不消除化合物之羧酸同電子排列體性質。類似地，亦預計，將一或多個R取代基置於碳環或雜環羧酸同電子排列體上並非一或多個 原子上維持化合物之羧酸同電子排列體性質或作為其組成部分之取代(若該等取代基破壞化合物之羧酸同電子排列體性質)。
亦涵蓋並未具體例示於本說明書中之其他羧酸同電子排列體。
本文所用之「個體」意指人類或非人類哺乳動物(例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或鳥(例如雞)以及任一其他脊椎動物或無脊椎動物)。
術語「哺乳動物」係以其常用生物學意義使用。因此，其具體包含但不限於靈長類動物(包含類人猿(黑猩猩、猿、猴子)及人類)、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、齧齒類動物、大鼠、小鼠、豚鼠或諸如此類。
術語「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成份不相容之習用介質或藥劑以外，本發明涵蓋其於治療組合物中之用途。此外，可包含各種佐劑(例如業內通常使用者)。關於在醫藥組合物中包含各種組份之考慮闡述於(例如)等人(編輯)(1990)；Goodman and Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press中。
治療效應在一定程度上減輕疾病或病狀之一或多種症狀，且包含治癒疾病或病狀。「治癒」意指消除疾病或病狀之症狀；然而，即使在獲得治癒之後某些長期或永久性效應仍可存在(例如大面積組織損傷)。
本文所用之「治療(treat、treatment或treating)」係指出於預防性及/或治療性目的向個體投與化合物或醫藥組合物。術語「預防性治療」係指治療尚未展現疾病或病狀之症狀但易患或另外處於特定疾病或病狀之風險下之個體，藉此該治療減小患者發生該疾病或病狀之可 能性。術語「治療性治療」係指向已患有疾病或病狀之個體投與治療。
在本文所揭示之化合物具有至少一個對掌性中心之情形下，其可以個別對映異構體及非對映異構體或該等異構體之混合物(包含外消旋物)之形式存在。藉由應用熟習此項技術者熟知之各種方法來分離個別異構體或選擇性合成個別異構體。除非另外指明，否則所有該等異構體及其混合物包含於本文所揭示之化合物範圍中。另外，本文所揭示之化合物可以一或多種結晶或非晶型形式存在。除非另外指明，否則所有該等形式皆包含於本文所揭示之化合物範圍中(包含任一多晶型形式)。此外，本文所揭示之一些化合物可與水(亦即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指明，否則該等溶劑合物包含於本文所揭示之化合物範圍中。
熟習此項技術者認識到，本文所闡述之一些結構可為可由其他化學結構適當代表之化合物之共振形式或互變異構體(即使在動力學上)；熟習此項技術者認識到，該等結構可僅代表一或多種該化合物之極小部分試樣。該等化合物可視為屬於所繪示結構之範圍內，但該等共振形式或互變異構體並不展現於本文中。
同位素可存在於所闡述化合物中。以化合物結構代表之每一化學元素可包含該元素之任一同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在可存在氫原子之化合物之任一位置處，氫原子可為氫之任一同位素，包含但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文明確指明，否則本文所提及之化合物涵蓋所有潛在同位素形式。
化合物 式I
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(I)化合物或 其醫藥上可接受之鹽。
在本文所揭示關於式(I)化合物之一些實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵素、-OR5、-NR6R7及-C(O)R8；R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2；且每一R11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6烷氧基。
在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基。在一些其他實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之苯基。
在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基。在一些該等實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之吡唑基或1-甲基吡唑基。在一些該等實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之噠嗪基。在一些該等實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之嘧啶基。
在本文所闡述式(I)之任一實施例中，每一R4獨立地選自鹵素或視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R4係鹵素。在一些實施 例中，R4係經取代之C1-6烷基。在一些其他實施例中，R4係未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R4係氟。在一些其他實施例中，R4係甲基。
在一些實施例中，R2係鹵素。在一些其他實施例中，R2係選自溴或氯。
在一些實施例中，R2係-CN。
在一些實施例中，R2係-OR5。在一些實施例中，R5係選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基及視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(3-10員雜環基)。在一些實施例中，R5係氫。在一些實施例中，R5係視情況經取代之C1-6烷基。在一些該等實施例中，R5係甲基。在一些該等實施例中，R5係經鹵素取代之乙基。在一些實施例中，R5係視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基。在一些該等實施例中，R5係視情況經一或多個R11取代之苯基。在一些該等實施例中，R5係未經取代之苯基。在一些實施例中，R5係視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基。在一些該等實施例中，R5係視情況經一或多個R11取代之苄基。在一些該等實施例中，R5係未經取代之苄基。在一些該等實施例中，R5係視情況經取代之C2-8烷氧基烷基。在一些該等實施例中，R5係選自-(CH2)2OCH3、(CH2)2OC3H7或-(CH2)2O(CH2)OCH3。在一些該等實施例中，R5係視情況經一或多個R10取代之-(CH2)n-(5或6員雜環基)。在一些該等實施例 中，R5係視情況經一或多個R10取代之。在一些該等實施例 中，R5係選自、、、 、、或，其各自視 情況經一或多個R10取代。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R5可為視情況經取代之 。在此段落之一些實施例中，n為0。在此段落之一些實 施例中，n為1。在此段落之一些實施例中，R5經一或多個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-O(CH2)2OCH3、鹵素或-C(O)NH2之取代基取代。
在一些實施例中，R2係-NR6R7。在一些實施例中，每一R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、視情況經一或多個R11取代之(5-10員雜芳基)烷基、-C(O)R8或-C(O)OR5。在一些實施例中，R6係氫。在一些其他實施例中，R6係C1-6烷基。在一些實施例中，R7係氫。在一些實施例中，R7係C1-6烷基。在一些實施例中，R7係視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基。在一些實施例中，R7係視情況經一或多個R11取代之苯基。在一些其他實施例中，R7係未經取代之苯基。
在一些實施例中，R7係視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基。在一些實施例中，R7係苄基或-(CH2)2Ph，其各自視情況經一或多個R11取代。在一些該等實施例中，R7經一或多個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-O(CH2)2OCH3、鹵素或-CN之取代基取代。在一些實施例中，R7係未經取代之苄基。在一些其他實施例中，R7係未 經取代之-(CH2)2Ph。
在一些實施例中，R7係視情況經一或多個R11取代之(6員雜芳基)烷基。在一些實施例中，R7係-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基或-CH2-吡嗪基，其各自視情況經一或多個R11取代。在一些實施例中，R7係未經取代之-CH2-吡啶基。在一些實施例中，R7係未經取代之-CH2-吡嗪基。在一些實施例中，R7係未經取代之-CH2-嘧啶基。
在一些實施例中，R7係-C(O)R8。在一些實施例中，R8係選自C1-6烷基、C6-10芳基或-NR12R13。在一些實施例中，R8係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或苯基。在一些實施例中，R8係甲基。在一些其他實施例中，R8係苯基。在一些實施例中，R8係-NR12R13。在一些實施例中，每一R12及R13獨立地選自氫、C1-6烷基或苄基。
在一些實施例中，R7係-C(O)OR5。在一些實施例中，R5係選自氫、C1-6烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基。在一些實施例中，R5係選自甲基、乙基、異丙基或丁基。在一些實施例中，R5係選自苯基或苄基，其各自視情況經一或多個R11取代。
在一些實施例中，R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R10取代之6-10員雜環基。在一些實施例中，藉由R6及R7與其所 附接之氮一起形成之雜環基係選自、、或，其各自 視情況經一或多個R10取代。在一些該等實施例中，藉由R6及R7與其 所附接之氮一起形成之雜環基可為視情況經取代之。在一些該等 實施例中，藉由R6及R7與其所附接之氮一起形成之雜環基可為視情況 經取代之。在一些該等實施例中，藉由R6及R7與其所附接之氮一 起形成之雜環基可為視情況經取代之。在一些該等實施例中，藉 由R6及R7與其所附接之氮一起形成之雜環基可為視情況經取代之 。在一些實施例中，R10係C1-6烷基。在一些實施例中，兩個偕 位R10一起係側氧基。在一些其他實施例中，藉由R6及R7與其所附接之氮一起形成之雜環基未經取代。
在一些實施例中，R2係-SR5。在一些該等實施例中，R5係視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基。在一些其他該等實施例中，R5係視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R2係-C(O)R8。在一些實施例中，R8係選自-NR12R13。在一些實施例中，每一R12及R13獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基。在一些實施例中，每一R12及R13獨立地選自氫、C1-6烷基、視情況經一或多個R11取代之苯基或視情況經一或多個R11取代之苄基。在一些實施例中，苯基或苄基未經取代。
在一些實施例中，R2係-C(O)OR5。在一些實施例中，R5係氫或C1-6烷基。
在本文所闡述式(I)之任一實施例中，每一R11獨立地選自-CN、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基、O-(CH2)n-C2-8烷氧基或-C(O)NR12R13。在一些該等實施例中，R11係選自-CN、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-OC2H5、-CF3或-OCF3。在一些實施例中，R11係-F。在一些實施例中，R11係-OCF3。在一些其他實施例 中，R11係-OC2H5。在一些其他實施例中，R11係甲基。在一些實施例中，R11係-O-(CH2)2-OCH3。在一些其他實施例中，R11係-C(O)NH2。
在本文所揭示關於式(I)化合物之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代。在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-苯基。在一些實施例中，n為0。在一些其他實施例中，R3係未經取代之-(CH2)n-苯基。在一些其他實施例中，R3係未經取代之苯基。
在本文所闡述式(I)之任一實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基或-OR5。在一些其他實施例中，R9係選自氟、氯。在一些其他實施例中，R9係選自甲基、乙基或三氟甲基。在一些實施例中，R9係-OR5。在一些實施例中，R5係選自氫、C1-6烷基或經鹵基取代之C1-6烷基。在一些其他實施例中，R5係選自三氟甲基或乙基。在一些其他實施例中，R5係視情況經取代之C2-8烷氧基烷基。在一些實施例中，R9係NR14R15。在一些該等實施例中，R9係-NH-C(O)R8。在一些其他該等實施例中，R9係選自-NH-C(O)-C1-6烷基或-NH-C(O)-NH2。在一些實施例中，R9係羥基。
在本文所闡述關於式(I)化合物之一些實施例中，R3未經取代。在一些其他實施例中，R3係氫。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。在一些該等 實施例中，式(I)化合物亦由代表。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：表1中之化合物85-162、401-414、523-545、550、551及664。在一些其他實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物85-162、401-414、523-538、540、541、543、545-664及696-707。
一些替代實施例提供與上文所提供具有相同變量定義之式(I)化合物，前提係R2係選自5-10員雜芳基或3-10員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代。該等替代實施例之一個非限制性實例係式(I)化合物係表1之化合物708者。
式II
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所揭示關於式(II)化合物之一些實施例中，式(II)亦由式(IIa)代表：
R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視 情況經一或多個R9取代；且每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2。
在一些實施例中，R2係選自視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2係選自甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R2係甲基。
在本文所揭示關於式(II)化合物之一些實施例中，R3係氫。在一些該等實施例中，式(II)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物562-565、567、662及663。
在本文所揭示關於式(II)化合物之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代。在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，R3係選自視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-苯基。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。在一些實施例中，R3係未經取代之苯基。在一些實施例中，R3係未經取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。
在一些實施例中，R3係選自視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n- (9員雜環基)。在一些實施例中，R3係選自、、或 ，其各自視情況經一或多個R9取代。在一些該等實施例中， R3係視情況經取代之。在一些該等實施例中，R3係視情況經取 代之。在一些該等實施例中，R3係視情況經取代之。在 一些該等實施例中，R3係視情況經取代之。在一些實施例 中，R3未經取代。
在一些實施例中，R3係選自視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(10員雜環基)。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，R3係選自 或，其各自視情況經一或多個R9取代。在一些實施例 中，R3未經取代。
在本文所闡述式(II)之任一實施例中，每一R9獨立地選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR5、-NR14R15或-C(O)R8。在一些實施例中，R9係選自甲基、乙基、丙基異丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R9係選自氟或氯。
在一些實施例中，R9係-OR5，且其中R5係選自視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5係未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5係選自甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R5係甲基。在一些其他實施例中，R5係三氟甲基。
在一些實施例中，R9係-NR14R15，且其中每一R14及R15獨立地選 自氫、C1-6烷基或-C(O)R8。在一些實施例中，R8係選自視情況經取代之C1-6烷基、-OR5或-NR12R13。在一些實施例中，每一R12及R13獨立地選自氫或C1-6烷基。在一些實施例中，每一R12及R13獨立地選自氫或甲基。在一些實施例中，R5係選自氫或C1-6烷基。在一些實施例中，每一R14及R15獨立地選自氫、甲基、乙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OH或-C(O)OEt。
在一些實施例中，R9係-C(O)R8。在一些實施例中，R8係選自視情況經取代之C1-6烷基或-NR12R13。在一些實施例中，R8係選自甲基、-NH2或-NHCH3。
在一些實施例中，所有Y皆係CR4。
在一些實施例中，中之至少一個Y係N。在一些實施例 中，係選自、或，其各自視情況經一至四 個R4取代。在一些該等實施例中，係視情況經取代之。 在一些該等實施例中，係視情況經取代之。在一些該等 實施例中，係視情況經取代之。
在一些實施例中，中之至少一個Y係N。在一些實施例 中，係選自、或，其各自視情況經一至四 個R4取代。在一些該等實施例中，係視情況經取代之。 在一些該等實施例中，係視情況經取代之。在一些該等 實施例中，係視情況經取代之。
在一些其他實施例中，中之兩個Y係N。在一些實施例 中，係選自、、、、、 、或，其各自視情況經一至三個R4取代。在一些 該等實施例中，係視情況經取代之。在一些該等實施例 中，係視情況經取代之。在一些該等實施例中， 係視情況經取代之。在一些該等實施例中，係 視情況經取代之。在一些該等實施例中，係視情況經取 代之。在一些該等實施例中，係視情況經取代之 。在一些該等實施例中，係視情況經取代之。在 一些該等實施例中，係視情況經取代之。
在一些其他實施例中，中之兩個Y係N。在一些該等實施 例中，係選自、或，其各自視情況經一至 三個R4取代。在一些該等其他實施例中，係選自、 、、或，其各自視情況經一至三個R4取 代。在一些該等實施例中，係視情況經取代之。在一些 該等實施例中，係視情況經取代之。在一些該等實施 例中，係視情況經取代之。在一些該等實施例中， 係視情況經取代之。在一些該等實施例中，係視 情況經取代之。在一些該等實施例中，係視情況經取代 之。在一些該等實施例中，係視情況經取代之。 在一些該等實施例中，係視情況經取代之。
在本文所闡述式(II)或(IIa)之或之任一實施例中， R4係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基或視情況經一或多個R11取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R4係選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或噻唑基。
在一些其他實施例中，兩個毗鄰R4與其所附接之碳原子一起形成選自以下之稠合環：視情況經取代之5或6員雜芳基或視情況經取代之5或6員雜環基。
在一些實施例中，藉由兩個毗鄰R4與其所附接之碳原子形成之視 情況經取代之5或6員雜環基係選自、、或 ，其中每一R17獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情 況經取代之C3-6環烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基或視情況經取代之C2-8烷氧基烷基。在一些該等實施例中，R17係選自氫、甲基、乙基、-(CH2)2OH或-(CH2)2OCH3。在一些其他該等實施例中，視情況經取代之5或6員雜 環基係選自、、、、或。在一 些其他該等實施例中，視情況經取代之5或6員雜環基係選自 或。在一些實施例中，視情況經取代之5或6員雜 環基經一或多個選自C1-6烷基或鹵素之取代基取代。在一些其他實施例中，5或6員雜環基未經取代。
在一些實施例中，藉由兩個毗鄰R4與其所附接之碳原子一起形成 之視情況經取代之5或6員雜芳基係選自、、、 、、或，其中每一R18獨立地選自氫、視情 況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基或視情況經取代之C2-8烷氧基烷基。在一些該等實施例中，R18係選自氫或甲基。在一些其他該等實施例中，視情況經取代之5或6員雜芳基係選 、或。在一些實施例中，視情況經取代之5或6員 雜環基經一或多個選自C1-6烷基或鹵素之取代基取代。在一些其他實 施例中，5或6員雜環基未經取代。
在一些實施例中，藉由兩個毗鄰R4與其所附接之碳原子一起形成之5或6員雜芳基或5或6員雜環基上之取代基係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基或鹵素。在一些其他實施例中，取代基係選自甲基、氟或側氧基。在一些實施例中，取代基係側氧基。在一些該等實施例 中，5或6員雜芳基或5或6員雜環基係選自或。在 或之一些實施例中，R17係烷基。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵，前提係在藉由兩個毗鄰R4與其所附接之碳原子一起形成之視情況經取代之5或6員 雜芳基係選自、或時，中由實線及虛 線代表之鍵中之一者係單鍵。在一些實施例中，在式(IIa)中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。在一些該等實施例中，式(II)化合物亦由 代表。在一些該等實施例中，式(IIa)化合物亦由 代表。
在一些實施例中，式(II)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物163-216、241-243、245、246、248-252、254、255、258-261、263、415-430、432、552-567、629、662及663。在一些其他實施例 中，式(II)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物163-216、241-243、245、246、248-252、254、255、258-261、263、415-430、432、552-561、566及629。
式III
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所揭示關於式(III)化合物之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代；且每一R9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6烷硫基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C3-10碳環基、視情況經取代之C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16及-NO2。
在一些實施例中，R1係選自鹵素、視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R4取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，R1係溴或氟。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之甲基。在一些實施例中，R1係甲基。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之苯基。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之噠嗪基。在一些實施例中，R1係未經取代之苯基。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之吡唑基或1-甲基吡唑基。在一些實施例中，R4係選自鹵素。
在本文所揭示關於式(III)化合物之一些實施例中，R3係選自由以下組成之群：-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10員雜芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳環基)及-(CH2)n-(3-10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R9取代。在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，R3係選自視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。
在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。在一些其他實施例中，R3係未經取代之苯基。
在本文所揭示關於式(III)化合物之一些實施例中，R3係氫。在一些該等實施例中，式(III)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物576、578、590、595、611-613、616、618、621-623、637及638。
在本文所闡述式(III)之任一實施例中，R9係選自氰基、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基。在一些其他實施例中，R9係選自氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙氧基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。在一些實施例中，R9係乙氧基。在一些實施例中，R9係三氟甲氧基。在一些其他實施例中，R9係二氟甲氧基。
在本文所闡述式(III)之任一實施例中，環A係選自6員雜芳基、5員雜環基或6員雜環基，其各自視情況經一或多個R4取代。
在一些該等實施例中，環A係選自、、、 、、、或，其各自視情況經
一或多個R4取代；且其中每一R17獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C-羧基、醯基、視情況經一或多個R11取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基。
在一些實施例中，環A係選自、、、 、、、、或，其各 自視情況經一或多個R4取代。
在一些實施例中，環A係選自、、或 ，其各自視情況經一或多個R4取代。
在一些實施例中，環A係視情況經取代之。在一些實施例 中，環A係視情況經取代之。在一些實施例中，環A係視情況 經取代之。在一些實施例中，環A係視情況經取代之 。在一些實施例中，環A係視情況經取代之。在一些 實施例中，環A係視情況經取代之。在一些實施例中，環A係 視情況經取代之。在一些實施例中，環A係視情況經取代之 。在一些實施例中，環A係視情況經取代之。在一些實 施例中，環A係視情況經取代之。在一些實施例中，環A係 視情況經取代之。在一些實施例中，環A係視情況經取代之 。在一些實施例中，環A係視情況經取代之。在一 些實施例中，環A係視情況經取代之。在一些實施例中，環 A係視情況經取代之。在一些實施例中，環A係視情況經取 代之。在一些實施例中，環A係視情況經取代之。在如 本文在式(III)中所闡述環A之任一實施例中，R17係選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-(CH2)2F、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OC2H5、-(CH2)2OC3H7、-C(O)O t Bu、-C(O)CH3或苄基。
在一些其他該等實施例中，環A係選自、、 或，其各自視情況經一或多個R4取代。
在一些該等其他實施例中，環A係選自、、 、、、或，其各自視情況經一 或多個R4取代。
在本文所闡述式(III)之任一實施例中，R4係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基，或兩個偕位R4一起係側氧基。在一些其他實施例中，R4係選自氟、甲基、三氟甲基或苄基。在一些實施例中，兩個偕位R4一起係側氧基。
在一些實施例中，環A未經取代。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵，前提係在環A 係、、、或時，由實線及虛線代表 之鍵中之一者係單鍵。在一些該等實施例中，式(III)化合物亦由 代表。
在一些實施例中，式(III)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物29-63、392-400、568-628、630-661及665。在一些其他實施例中，式(III)化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物29-63、392-400、568-574、577、579-584、586-589、591-594、596-608、614、615、617、619、620、624-626、631、634-636、640、642-655、657-661、665及669-695。
式IV
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1係選自由以下組成之群：氫、視情況經一或 多個R4取代之C1-6烷基或視情況經一或多個R4取代之5員雜芳基。
在一些實施例中，R1係選自甲基、苯基、吡唑基或1-甲基吡唑基，其各自視情況經一或多個R4取代。在一些實施例中，R1係甲基。在一些實施例中，R1係未經取代之苯基。在一些實施例中，R1係未經取代之吡唑基。在一些其他實施例中，R1係未經取代之1-甲基吡唑基。
在一些實施例中，R2係選自氫或視情況經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，所有Y皆係CR4。在一些其他實施例中，至少一個Y係氮。
在一些實施例中，R4係選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些實施例中，R4係選自氟或甲基。
在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。
在一些實施例中，式(IV)化合物係選自由表1之化合物21-26組成之群。
式V
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，每一R2獨立地選自氫、C1-6烷基或-OR5
在一些實施例中，每一R2係氫。
在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。在一些其他實施例中，R3係未經取代之苯基。
在一些實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、-OR5或-NR14R15。在一些實施例中，R9係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。在一些實施例中，R9係三氟甲氧基。
在一些實施例中，環A係視情況經一或多個R4取代之C5碳環基。 在一些實施例中，環A係視情況經一或多個R4取代之C6碳環基。在一些其他實施例中，環A未經取代。
在一些實施例中，其中R4係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6烷氧基，或獨立地兩個偕位R4一起係側氧基。
在一些實施例中，環A係未經取代之C5-7碳環基。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。
在一些實施例中，式(V)化合物係選自由表1之化合物27及28組成之群。
式VIa
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(VIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之C4碳環基。
在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之C5碳環基。
在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之C6碳環基。
在一些實施例中，R4係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基。在一些實施例中，R4係選自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在一些其他實施例中，R1未經取代。
在一些實施例中，每一R2獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR5或-NR6R7。在一些實施例中，R2係氫。在一些實施例中，R2係鹵素。
在一些實施例中，R2係視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2係甲基。在一些其他實施例中，R2係三氟甲基。
在一些實施例中，R3係選自視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。
在一些實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、-OR5或-NR14R15。在一些實施例中，R9係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。
在一些實施例中，R3係未經取代之苯基。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。
在一些實施例中，式(VIa)化合物係選自由表1之化合物64-66組成之群。
式VII
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(VII)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，每一R2獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、-OR5或-NR6R7。在一些實施例中，R2係氫。在一些實施例中，R2係鹵素。在一些實施例中，R2係視情況經取代之C1-6烷基。在一些其他實施例中，R2係甲基或三氟甲基。
在一些實施例中，R3係選自視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。
在一些實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、-OR5或-NR14R15。在一些實施例中，R9係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。
在一些實施例中，R3係未經取代之苯基。
在一些實施例中，Q係C(O)。在一些其他實施例中，Q係S(O)t。在一些實施例中，t為2。
在一些實施例中，R16係選自視情況經取代之C1-6烷基、視情況經 一或多個R11取代之C6-10芳基、視情況經一或多個R11取代之C7-14芳烷基、-NR12R13或-OR5。在一些實施例中，R16係視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R16係選自甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一些實施例中，R16係視情況經一或多個R11取代之苯基。在一些其他實施例中，R16係未經取代之苯基。在一些實施例中，R16係視情況經一或多個R11取代之苄基。在一些其他實施例中，R16係未經取代之苄基。在一些實施例中，R16係-NR12R13。在一些實施例中，每一R12及R13獨立地選自氫或視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R16係-OR5。在一些實施例中，R5係選自氫或視情況經取代之C1-6烷基。在一些其他實施例中，R5係選自甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。
在一些實施例中，式(VII)化合物係選自由表1之化合物67-76組成之群。
式VIb
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(VIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1係選自視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R1係選自視情況經一或多個R4取 代之C1-6烷基。在一些其他實施例中，R1係選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些其他實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之苯基。在一些實施例中，R1係選自5或6員雜芳基，其各自視情況經一或多個R4取代。在一些其他實施例中，R1係選自吡唑基或1-甲基吡唑基，其各自視情況經一或多個R4取代。在一些其他實施例中，R1未經取代。
在一些實施例中，R4係選自鹵素或視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R4係氟。
在一些實施例中，每一R2獨立地選自氫、鹵素或視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2係氫。
在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)1-4-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)1-4-苯基。在一些其他實施例中，R3未經取代。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)-苯基。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)2-苯基。在一些其他實施例中，R3未經取代。
在一些實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、-OR5、-C(O)R8或-NR14R15。在一些其他實施例中，R9係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)CH3、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，由實線及虛線代表之鍵係雙鍵。
在一些實施例中，式(VIb)化合物係選自由表1之化合物77-80組成之群。
式VIII
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(VIII)化合物 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R3係選自視情況經取代之C1-6烷基或視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。
在一些實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、-OR5、-C(O)R8或-NR14R15。在一些其他實施例中，R9係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)CH3、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。在一些實施例中，R9係三氟甲氧基。
在一些其他實施例中，R3係未經取代之苯基。
在一些實施例中，R3係視情況經取代之C1-6烷基。在一些其他實施例中，R3係C1-6烷基。
在一些實施例中，每一R17獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基或側氧基。在一些實施例中，每一R17係氫。
在一些實施例中，兩個毗鄰R17與其所附接之碳原子一起形成視情況經一或多個R4取代之稠合苯基。在一些其他實施例中，至少一個R17係側氧基。在一些實施例中，至少一個R17係視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，稠合苯基未經取代。
在一些實施例中，兩個毗鄰R17與其所附接之碳原子一起形成視情況經一或多個R4取代之稠合5-6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R17係側氧基。在一些實施例中，至少一個R17係視情況經取代之 C1-6烷基。在一些實施例中，稠合5-6員雜芳基未經取代。
在一些實施例中，R4係選自鹵素或視情況經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，n為0。在一些其他實施例中，n為1。在一些其他實施例中，n為3。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，式(VIII)化合物係選自由表1之化合物81、82及513-519組成之群。
式IX
本文所揭示之一些實施例係關於如上文所闡述之式(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1係選自視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基、視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基或視情況經一或多個R4取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之C6-10芳基。
在一些其他實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之苯基。在一些實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之5或6員雜芳基。在一些其他實施例中，R1係視情況經一或多個R4取代之吡唑基或1-甲基吡唑基。
在一些實施例中，R4係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6烷氧基。
在一些實施例中，R1未經取代。
在一些實施例中，每一R2獨立地選自氫、鹵素或視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2係氫。
在一些實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些其他實施例中，R3係視情況經一或多個R9取代之苯基。在一些其他實施例中，R3未經取代。
在一些實施例中，R9係選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-8烷氧基烷基、-OR5、-C(O)R8或-NR14R15。在一些其他實施例中，R9係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)CH3、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。
在一些實施例中，Z係氧。
在一些實施例中，式(IX)化合物係選自由表1之化合物83、84、520-522組成之群。
本文所闡述之一些實施例係關於一或多種選自由以下組成之群之化合物：表1之化合物1-20、217-240、244、247、253、256、257、262、264-283、285、287-339、341-391、431、433、434、438-440、442、446-512、546-549、575、585、609、610、627、628、630、632、633、639、641、656、666-668、708及709。
在一些實施例中，化合物係選自如表1中所列示之下列化合物。
投與及醫藥組合物
一些實施例包含醫藥組合物，其包括：(a)安全且治療有效量之本文所闡述之化合物(包含其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物及溶劑合物)或其醫藥上可接受之鹽；及(b)醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
以治療有效劑量(例如足以治療先前所闡述疾病狀態之劑量)投與化合物。儘管已優化較佳實施例之化合物之人類劑量值，但通常本文所闡述大部分化合物之日劑量為約0.25mg/kg體重至約120mg/kg體重或更高、約0.5mg/kg體重或更低至約70mg/kg體重、約1.0mg/kg體重至約50mg/kg體重或約1.5mg/kg體重至約10mg/kg體重。因此，對於投與70kg人員而言，劑量範圍為約17mg/天至約8000mg/天、約35mg/天或更低至約7000mg/天或更高、約70mg/天至約6000mg/天、約100mg/天至約5000mg/天或約200mg至約3000mg/天。當然，所投與活性化合物之量取決於所治療之個體及疾病狀態、痛苦之嚴重程度、投與之方式及時間表及處方醫師之判斷。
可經由投與用於類似應用之藥劑之任一接受模式來投與本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該等投與模式包含但不限於經口、皮下、靜脈內、經鼻內、局部、經皮、經腹膜腔內、經肌內、經肺內、經陰道、經直腸或經眼內。經口及非經腸投與通常用於治療較佳實施例中之標的適應症。
可將如上文所闡述之有用化合物調配成用於治療該等病狀之醫藥組合物。使用標準醫藥調配技術，例如彼等揭示於Remington's The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)(其全部內容以引用方式併入本文中)中者。
除如上文所闡述之所選有用化合物外，一些實施例包含含有醫藥上可接受之載劑之組合物。本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑」意指一或多種適於投與哺乳動物之相容固體或液體填充劑、稀釋劑或囊封物質。本文所用之術語「相容」意指組合物組份能夠與標的化合物及彼此混合，該混合並無實質上減小組合物在常用情形下之醫藥效能之相互作用。當然，醫藥上可接受之載劑必須具有足夠高純度及足夠低毒性以使其適於較佳地投與動物，較佳地用於治療哺乳動物。
可用作醫藥上可接受之載劑或其組份之物質之一些實例係糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，例如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，例如TWEEN；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；製錠劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。
與標的化合物結合使用之醫藥上可接受之載劑基本上係藉由投與化合物之方式來確定。
較佳地以單位劑型提供本文所闡述之組合物。如本文中所使用，「單位劑型」係含有一定量化合物且適於根據良好醫學實踐以單一劑量投與動物、較佳地哺乳動物個體之組合物。然而，製備單一或 單位劑型並不暗示每天一次或每一治療過程一次投與劑型。涵蓋每天投與一次、兩次、三次或更多次之該等劑型且可以輸注形式經一定時間段(例如約30分鐘至約2-6小時)投與，或以連續輸注形式投與，且可在治療過程期間給予一次以上，但並不具體排除單一投與。熟習此項技術者認識到，調配物並不具體涵蓋整個治療過程且由彼等熟習治療而非調配技術者來作出該等決定。
如上文所闡述之有用組合物可以用於各種途徑之各種適宜形式中之任一者進行投與，例如口服、經鼻、直腸、局部(包含經皮)、經眼、大腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內或其他非經腸投與途徑。熟習此項技術者應瞭解，口服及經鼻組合物包含藉由吸入投與且使用可用方法製得之組合物。端視特定期望投與途徑，可使用業內熟知之各種醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑包含(例如)固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助長劑、表面活性劑及囊封物質。可包含並不實質上干擾化合物之抑制活性之可選醫藥活性材料。與化合物結合採用之載劑量應足以向每一化合物單位劑量提供實踐量之投與材料。用於製備可用於本文所闡述方法中之劑型之技術及組合物闡述於下列參考文獻(皆以引用方式併入本文中本文中)中：Modern Pharmaceutics，第4版，第9及10章(Banker & Rhodes編輯，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989)；及Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第8版(2004)。
可使用各種口服劑型，包含固體形式，例如錠劑、膠囊、粒子及散裝粉末。錠劑可為壓縮錠劑、錠劑研磨物、腸溶包衣錠劑、糖包衣錠劑、膜包衣錠劑或多重壓縮錠劑，其含有適宜黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動誘導劑及熔化劑。液體口服劑型包含水溶液、乳液、懸浮液、自非泡騰粒子重構之溶液及/或懸浮液及自泡騰粒子重構之沸騰製劑，其含有適宜溶劑、防腐劑、乳化 劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑及矯味劑。
適於製備用於經口投與之單位劑型之醫藥上可接受之載劑在業內已眾所周知。錠劑通常包括習用醫藥相容佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸及交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石粉。可使用滑動劑(例如二氧化矽)改良粉末混合物之流動特性。可添加著色劑(例如FD&C染料)以用於外觀。甜味劑及矯味劑(例如阿司帕坦(aspartame)、糖精、薄荷醇、薄荷及水果矯味劑)係用於可咀嚼錠劑之有用佐劑。膠囊通常包括一或多種上文所揭示之固體稀釋劑。載劑組份之選擇取決於次要考慮因素(例如味道、成本及儲存穩定性)，該等次要考慮因素並不重要且可易於由熟習此項技術者確定。
口服組合物亦包含液體溶液、乳液、懸浮液及諸如此類。適於製備該等組合物之醫藥上可接受之載劑在業內已眾所周知。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之典型載劑組份包含乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。對於懸浮液而言，典型懸浮劑包含甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠及海藻酸鈉；典型潤濕劑包含卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包含對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。口服液體組合物亦可含有一或多種組份，例如上文所揭示之甜味劑、矯味劑及著色劑。
亦可藉由習用方法通常使用pH或時間依賴性塗層來塗覆該等組合物，從而在胃腸道中於期望局部施加點附近或在延長期望作用之各個時間釋放標的化合物。該等劑型通常包含但不限於以下中之一或多者：乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit塗層、蠟及蟲膠。
本文所闡述之組合物可視情況包含其他活性藥物。
可用於全身性遞送標的化合物之其他組合物包含舌下、經頰及經鼻劑型。該等組合物通常包括以下中之一或多者：可溶性填充物質，例如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包含上文所揭示之滑動劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及矯味劑。
調配液體組合物(其經調配用於局部眼部應用)以便其可局部投與眼睛。應儘可能地最大化舒適性，但有時調配考慮因素(例如藥物穩定性)可使得舒適性小於最佳舒適性。在不能最大化舒適性之情形下，應調配液體以便液體為患者所耐受以用於局部眼部應用。另外，眼部可接受之液體應經包裝以用於單一應用，或含有防腐劑以防止在多次使用中污染。
對於眼部應用而言，通常使用生理學鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液或醫藥。應較佳地使用適當緩衝劑系統將眼部溶液維持於舒適pH下。調配物亦可含有醫藥上可接受之習用防腐劑、穩定劑及表面活性劑。
可用於本文所揭示醫藥組合物中之防腐劑包含但不限於苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。有用表面活性劑係(例如)Tween 80。同樣，可將各種有用媒劑用於本文所揭示之眼部製劑中。該等媒劑包含但不限於聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。
可視需要或出於便利性添加張度調節劑。該等張度調節劑包含但不限於鹽(尤其係氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油)或任一其他適宜眼部可接受之張度調節劑。
可使用用於調節pH之各種緩衝劑及方式，只要所得製劑可為眼部接受。對於許多組合物而言，pH介於4與9之間。因此，緩衝劑包 含乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。可視需要使用酸或鹼來調節該等調配物之pH。
類似地，眼部可接受之抗氧化劑包含但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。
可包含於眼部製劑中之其他賦形劑組份係螯合劑。有用螯合劑係依地酸二鈉，但亦可代替或結合其使用其他螯合劑。
對於局部應用而言，採用含有本文所揭示化合物之乳霜、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。典型調配物通常可包括醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑系統及軟化劑。
對於靜脈內投與而言，可本文所闡述之化合物及組合物溶解或分散於醫藥上可接受之稀釋劑(例如鹽水或右旋糖溶液)中。可包含適宜賦形劑以達到期望pH，包含但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。在各種實施例中，最終組合物之pH介於2至8或較佳地4至7之間。抗氧化劑賦形劑可包含亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、硫脲及EDTA。發現於最終靜脈內組合物中之適宜賦形劑之其他非限制性實例可包含磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇及右旋糖酐)。其他可接受之賦形劑闡述於以下文獻中：Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311及Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products：Current Usage and Future Directions,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，此二者之全部內容皆以引用方式併入本文中。亦可包含抗微生物劑以達成細菌抑制或真菌抑制溶液，包含但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯紮氯銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。
可以一或多種使用適宜稀釋劑(例如無菌水、鹽水或右旋糖)在水 中於即將投與時重構之固體形式來將用於靜脈內投與之組合物提供至看護者。在其他實施例中，以準備非經腸投與之溶液形式提供組合物。在其他實施例中，以在投與之前進一步稀釋之溶液形式提供組合物。在包含投與本文所闡述之化合物及另一藥劑之組合之實施例中，可以混合物形式將該組合提供至看護者，或看護者可在投與之前混合兩種藥劑，或兩種藥劑可單獨投與。
本文所闡述活性化合物之實際劑量取決於具體化合物及擬治療病狀；熟習此項技術者熟知適當劑量之選擇。
治療方法
本文所闡述之一些實施例係關於治療纖維變性病狀之方法，其可包含向個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。該等方法包含鑑別出於纖維變性病狀風險下或患有纖維變性病狀之個體，及以治療性治療或預防性治療纖維變性病狀之有效量向個體投與化合物。
「纖維變性病狀」、「纖維增殖性病狀」、「纖維變性疾病」、「纖維增殖性疾病」、「纖維變性病症」及「纖維增殖性病症」可互換地用於係指特徵在於以下情形之病狀、疾病或病症：成纖維細胞之失調增殖或活性及/或纖連蛋白之異常累積及/或膠原組織之病理學或過度累積。通常，任一該疾病、病症或病狀適於藉由投與具有抗纖維變性活性之化合物來進行治療。纖維變性病症包含但不限於肺纖維變性(包含特發性肺纖維變性(IPF)及來自已知病源之肺纖維變性)、皮膚纖維變性、胰臟纖維變性、肝纖維變性(例如與慢性活動性肝炎有關之肝纖維變性)及腎纖維變性。
在一些實施例中，個體係人類。
本文所用之術語「治療有效量」係指用於以下之化合物量：足以治癒、改善、預防所鑑別疾病或病狀、減緩其進展或減小其發作可 能性，或展現可檢測治療、預防或抑制效應。可藉由(例如)下列實例中揭示之分析來檢測效應。用於個體之確切有效量取決於個體之體重、大小及健康；病狀之性質及程度；及選擇投與之治療劑或治療劑組合。可藉由屬於臨床醫師之技術及判斷範圍內之常規實驗來確定用於給定情形之治療及預防有效量。
對於任何化合物而言，可最初在(例如)腫瘤細胞之細胞培養分析中或在動物模型(通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中估計治療或預防有效量。亦可使用動物模型來測定適當濃度範圍及投與途徑。然後可使用此資訊來確定人類中之有用投與劑量及途徑。
可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定治療/預防效能及毒性，例如ED50(於50%群體中治療有效之劑量)及LD50(致死50%群體之劑量)。治療效應與毒性效應之間之劑量比率係治療指數，且其可表示為比率ED50/LD50。展現大治療指數之醫藥組合物較佳。然而，展現窄治療指數之醫藥組合物亦屬於本發明範圍內。可在調配供人類使用之劑量範圍中使用自細胞培養分析及動物研究獲得之數據。該等組合物中所含之劑量較佳位於具有極低或沒有毒性之循環濃度(包含ED50)之範圍內。劑量可端視所用劑型、患者敏感度及投與途徑在此範圍內變化。
職業醫師根據與需要治療之個體相關之因素來確定精確劑量。調節劑量及投與以提供足量活性劑或維持期望效應。可考慮之因素包含疾病狀態之嚴重程度；個體之總體健康情況；個體之年齡、體重及性別；飲食、投與時間及頻率、藥物組合、對療法之反應敏感度及耐受性/反應。端視特定調配物之半衰期及清除率而定，可每3至4天、每週一次或每兩週一次投與長效醫藥組合物。
在一態樣中，與未治療個體之群體相比，治療本文所闡述之病狀會增加經治療個體之群體之平均存活時間。較佳地，平均存活時間 增加約30天以上、更佳地約60天以上、更佳地約90天以上及甚至更佳地約120天以上。可藉由任一可再現方式量測群體存活時間之增加。在一較佳態樣中，可(例如)藉由計算在使用活性化合物開始治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。在另一較佳態樣中，亦可(例如)藉由計算在使用活性化合物完成第一輪治療後群體之平均存活時長來量測群體平均存活時間之增加。
在另一態樣中，與僅接受載劑之個體之群體相比，治療本文所闡述之病狀會降低經治療個體之群體之死亡率。在另一態樣中，與未治療群體相比，治療本文所闡述之病狀會降低經治療個體之群體之死亡率。在另一態樣中，與接受使用並非實施例化合物或其醫藥上可接受之鹽、代謝物、類似物或衍生物之藥物之單一療法的群體相比，治療本文所闡述之病狀會降低經治療個體之群體之死亡率。較佳地，死亡率降低約2%以上、更佳地約5%以上、更佳地約10%以上及最佳地約25%以上。在一較佳態樣中，可藉由任一可再現方式量測經治療個體群體之死亡率之降低。在另一較佳態樣中，可(例如)藉由計算在使用活性化合物開始治療後群體之平均疾病相關死亡數/單位時間來量測群體之死亡率之降低。在另一較佳態樣中，亦可(例如)藉由計算在使用活性化合物完成第一輪治療後群體之平均疾病相關死亡數/單位時間來量測群體之死亡率之降低。
在另一態樣中，治療本文所闡述之病狀會減小細胞增殖速率。較佳地，在治療之後，細胞增殖速率減小至少約5%、更佳地至少約10%、更佳地至少約20%、更佳地至少約30%、更佳地至少約40%、更佳地至少約50%、甚至更佳地至少約60%及最佳地至少約75%。可藉由任一可再現量測方式量測細胞增殖速率。在一較佳態樣中，藉由(例如)量測組織試樣中之分裂細胞數/單位時間來量測細胞增殖速率。
在另一態樣中，治療本文所闡述之病狀會減小增殖細胞之比 例。較佳地，在治療之後，增殖細胞之比例減小至少約5%、更佳地至少約10%、更佳地至少約20%、更佳地至少約30%、更佳地至少約40%、更佳地至少約50%、甚至更佳地至少約60%及最佳地至少約75%。可藉由任一可再現量測方式量測增殖細胞之比例。在一較佳態樣中，藉由(例如)量化組織試樣中相對於非分裂細胞數之分裂細胞數來量測增殖細胞之比例。在另一較佳態樣中，增殖細胞之比例等於有絲分裂指數。
在另一態樣中，治療本文所闡述之病狀會降低細胞增殖區域或區之大小。較佳地，在治療之後，細胞增殖區域或區之大小相對於其在治療之前之大小減小至少5%、更佳地減小至少約10%、更佳地減小至少約20%、更佳地減小至少約30%、更佳地減小至少約40%、更佳地減小至少約50%、甚至更佳地減小至少約60%及最佳地減小至少約75%。可藉由任一可再現量測方式量測細胞增殖區域或區之大小。在一較佳態樣中，可以細胞增殖區域或區之直徑或寬度形式來量測細胞增殖區域或區之大小。
本文所闡述之方法可包含鑑別需要治療之個體。在一較佳實施例中，該等方法包含鑑別需要治療之哺乳動物。在一高度較佳實施例中，該等方法包含鑑別需要治療之人類。可藉由指示可受益於治療之個體之任一方式來鑑別需要治療之個體。舉例而言，可藉由臨床診斷、實.驗室測試或熟習此項技術者已知之任一其他方式(包含鑑別方式之任一組合)來鑑別需要治療之個體。
如本文中其他地方所闡述，本文所闡述之化合物可調配成醫藥組合物(若期望)且可藉由允許治療疾病或病狀之任一途徑投與。較佳投與途徑係口服投與。投與可採用單一劑量投與形式，或可經一定時間段以分開劑量或連續釋放調配物或投與方法(例如抽吸)來投與實施例化合物。不論以何種形式將實施例化合物投與個體，應選擇所投與 化合物之量及所選投與途徑以允許有效治療疾病病狀。
其他實施例包含向有需要之個體投與化合物組合。組合可包含本文所闡述之化合物、組合物、醫藥組合物與其他醫藥。
一些實施例包含共投與本文所闡述之化合物、組合物及/或醫藥組合物與其他醫藥。「共投與」意指兩種或更多種藥劑可同時發現於患者之血流中，不論其實際上何時或如何投與。在一些實施例中，同時投與該等藥劑。在一些該等實施例中，藉由將藥劑組合於單一劑型中來達成組合投與。在一些實施例中，依序投與該等藥劑。在一些實施例中，經由相同途徑(例如經口)投與藥劑。在一些其他實施例中，經由不同途徑投與藥劑，例如一種藥劑經口投與且另一藥劑經靜脈內投與。因此，舉例而言，活性成份之組合可：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或平行遞送；或(3)藉由業內已知之任一其他組合療法方案投與。在以交替療法遞送時，本文所闡述之方法可包括依序投與或遞送活性成份，例如以單獨溶液、乳液、懸浮液、錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由存於單獨注射器中之不同注射液。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即依次)投與有效劑量之每一活性成份，而在同時療法中，將有效劑量之兩種或更多種活性成份一起投與。亦可使用間歇性組合療法之各種順序。
肺纖維變性
肺纖維變性(亦稱為特發性肺纖維變性(IPF)、間質性彌漫性肺纖維變性、發炎性肺纖維變性或纖維化肺泡炎)係肺病及一組不同病狀，其特徵在於在肺泡之間因肺泡炎而異常性形成纖維組織，且包括所得纖維變性細胞浸潤至肺泡隔中。IPF之效應係慢性、進展性的，且通常係致命的。本文所闡述之化合物及方法可用於治療肺纖維變性(例如IPF)。
腎纖維變性
不論初始損傷之性質如何，腎纖維變性可視為腎疾病進展至晚期腎衰竭之常見最終路徑。本文所闡述之化合物及方法可用於治療腎纖維變性。
合成
可藉由下文所闡述之方法或藉由修改該等方法來合成本文所揭示之化合物。修改方法之方式尤其包含彼等熟習此項技術者已知之溫度、溶劑、試劑等。一般而言，在用於製備本文所揭示之化合物之任一製程期間，可能需要及/或期望保護任一關注分子上之敏感性或反應性基團。此可藉助習用保護基團來達成，習用保護基團係(例如)彼等闡述於以下文獻中者：Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press,1973)；及P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999)，此二者之全部內容皆以引用方式併入本文中。可在隨後便利階段使用業內已知之方法去除保護基團。業內已知可用於合成適用化合物之合成化學轉變且包含(例如)彼等闡述於以下文獻中者：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989，或L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995，此二者之全部內容皆以引用方式併入本文中。本文所展示及闡述之途徑僅具闡釋性且並不意欲或解釋為以任一方式限制申請專利範圍之範圍。彼等熟習此項技術者能夠基於本文之揭示內容認識到所揭示合成之修改且設計替代途徑；所有該等修改及替代途徑皆屬於申請專利範圍之範圍內。
實例
在下列實例中進一步詳細揭示其他實施例，該等實施例決不以任一方式意欲限制申請專利範圍之範圍。
實例1-A 化合物1之合成(反應圖I)
向存於400mL DMF中之氫硫乙酸乙酯(11.14g,92.8mmol)之溶液中逐份添加NaOEt(14.5g,185.7mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。且然後向溶液中逐份添加I-1(10g,71.4mmol)。將混合物在120℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(300mL)稀釋，使用EtOAc(300mL×3)萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。使用石油醚洗滌殘餘物以提供淺褐色固體形式之I-2(8.7g，產率為59%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.68(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.16(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.36(m,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2 H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 208.0。
在0℃下，向存於300mL DCM中之I-2(7.5g,36.2mmol)之溶液中逐份添加m-CPBA(12.4g,72.4mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，隨後使用Na2S2O3飽和水溶液驟冷。分離有機層，使用EtOAc(200mL×3)萃取水層。使用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。使用石油醚洗滌粗產物以產生白色固體形式之I-3(7.5g，產率為93%)。MS(ESI)m/z [M+H]+224.0。
將I-3(7.0g,31.4mmol)添加至60mL Ac2O中，將溶液加熱至回流過夜。濃縮反應混合物，使用100mL MeOH溶解殘餘物，且向其中 添加6mL TEA，將混合物在室溫下攪拌4小時，且然後濃縮，使用EtOAc(500mL)稀釋，使用水及鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(20：1→10：1→5：1→1：1→1：2→1：10)純化殘餘物以提供褐色固體形式之I-4(2.8g，產率為40%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 223.8。
向燒瓶中裝填I-4(1.0g,4.48mmol)、4-氯苯基酸(2.11g,13.45mmol)、Cu(OAc)2(4.05g,22.4mmol)、吡啶N-氧化物(4.26g,44.8mmol)、吡啶(2.69g,35.8mmol)、4Å分子篩(1.0g)及300mL無水DCM。將混合物在氧氣氛及室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應，在起始材料耗盡時，濃縮混合物，使用水(100mL)稀釋，使用EtOAc(300mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(50：1→30：1→10：1→5：1→2：1)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之化合物1(900mg，產率為60%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.04-8.00(m,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),6.60(d,J=9.6Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 333.9。
遵循用於獲得化合物1之程序使用1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮代替I-1來製備白色固體形式之化合物2。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.50-7.48(m,2H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 347.9。
實例1-B 化合物3之合成(反應圖II)
在0℃下，將NaH(1.29g,54mmol)添加至存於DMF(50mL)中之II-1(5.0g,27mmol)及氫硫乙酸乙酯(3.9g,32.4mmol)之經攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(50mL)將反應液緩慢驟冷且然後使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮以提供粗製II-2(3.7g，粗產率為51%)，該產物直接用於下一步驟。
將NaOEt(1.87g,27.4mmol)添加至存於30mL EtOH中之II-2(3.7g,13.7mmol)之混合物中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後使用HCl水溶液(2M)將混合物調節至pH=2，收集沈澱固體以提供II-3(2.4g，產率為79%)，該產物直接用於下一步驟。
將存於Ac2O(50ml)中之II-3(3g,13.4mmol)及NaOAc(2.2g,26.8mmol)之混合物在回流下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，將混合物溶於EtOAc(100mL)中，使用Na2CO3飽和水溶液及水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，在減壓下濃縮以得到II-4(3g，產率為84%)。
在0℃下，向存於無水DCM(60mL)中之II-4(3g,11.3mmol)之 攪拌溶液中添加m-CPBA(5.85g,34mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使用Na2SO3飽和水溶液洗滌混合物，藉由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。自EtOAc將殘餘物重結晶以產生白色固體形式之II-5(2.5g，產率為79%)。
將II-5(2.5g,8.9mmol)溶於Ac2O(30mL)中且將混合物在140℃下回流18hr。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。藉由管柱層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(20：1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之II-6及II-6A之混合物(1.5g，產率為52%)。
在室溫下，向存於MeOH(65mL)中之II-6及II-6A混合物(1.3g,4mmol)之攪拌溶液中添加TEA(10mL)。然後將混合物在環境溫度下攪拌1h。在減壓下濃縮混合物以提供黃色固體形式之II-7及II-7A之混合物(1.0g，粗產率為88%)，該產物未經進一步純化即直接使用。
將存於無水DCM(50mL)中之II-7及II-7A(500mg,1.8mmol)、4-氯苯基酸(842mg,5.4mmol)、Cu(OAc)2(1.63g,9mmol)、吡啶-N-氧化物(1.71g,18mmol)及吡啶(1.42g,18mmol)之混合物在室溫及空氣下攪拌80小時。然後使用水洗滌混合物且藉由Na2SO4乾燥有機相，在減壓下濃縮。藉由Prep-HPLC純化殘餘物以得到化合物3(100mg，產率為16%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.43(d,J=9.2Hz,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+：349.9。
遵循用於獲得化合物3之類似程序使用1-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-1-酮代替II-1來製備化合物4。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.3(brs,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
實例2 5-醯基吡非尼酮(Pirfenidone)類似物之合成(反應圖III)
在-70℃下，向存於300mL無水THF中之III-1(30g，0.162mol，1當量)之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M，存於己烷中，77.5mL，0.19mol，1.2當量)。在完成添加之後，將混合物在-70℃下攪拌20min，隨後逐滴添加存於100mL無水THF中之N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(33g，0.322mol，2當量)之溶液，將溶液升溫至室溫並攪拌2hr。使用NH4Cl飽和水溶液(100mL)終止反應，使用EtOAc(300mL×3)萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(100：1)純化殘餘物以得到白色固體形式之III-2(14.8g，產率為62%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.55(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 151.6。
向存於20mL EtOH中之III-2(5g,33mmol)之溶液中添加HBr水溶液(48%,60mL)，將反應混合物加熱至回流過夜。在冷卻至室溫之後，藉由添加NaHCO3飽和水溶液來中和混合物，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮以提供白色固體形式之粗製III-3(3g，產率為65%)。
向存於DCM(0.1mmol/mL)中之III-3(1當量)之溶液添加酸III-4(2當量)、Cu(OAc)2(1當量)、吡啶(10當量)及吡啶-N-氧化物(2當量)，隨後添加4Å分子篩(其量約等於III-3)。將反應混合物在室溫及氧氣氛下攪拌過夜。在完成反應(藉由TLC指示)之後，過濾所得混合物並洗滌，使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到III-5。
化合物10(產率為61%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.43(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=9.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.41(s,3H)。
化合物11(產率為67%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.49(d,J=9.6Hz,1H),4.68-4.64(m,1H),3.40(s,3H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
化合物12(產率為50%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.57(d,J=2.4Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.82-7.79(m,2H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),2.43(s,3H)。
化合物13(產率為78%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.52(d,J=2.4Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),2.44(s,3H)。
化合物14(產率為74%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.49(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.40-7.35(m,2H),6.53(d,J=9.6Hz,1H),2.42(s,3H)。
化合物15(產率為67%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.45(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.03(t,3H),6.52(d,J=9.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.42(s,3H)。
化合物16(產率為74%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.53(d,J=2.8Hz,1H),7.90(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.41-7.35(m,2H),6.57(d,J=9.6Hz,2H),2.45(s,3H)。
化合物17(產率為64%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.55(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.67-7.63-(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),2.42(s,3H)。
化合物18(產率為23%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.37(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=9.6Hz,1H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),2.40(s,3H),2.00(s,3H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物19(產率為40%)： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.18(s,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.53(d,J=9.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.05(s,3H)。
遵循一般程序來製備化合物20，只是將溶劑變為乙腈(產率為10%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.97(dd,J=10,2.4Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.34-7.25(m,2H),6.67(d,J=10Hz,1H),2.45(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 232.0。
實例3-A 化合物21之合成(反應圖IV)
向存於DCM(71mL)及DMF(23.5mL)中之5-甲基-2-吡啶酮IV-1(643mg,5.9mmol)之溶液中添加Cu(OAc)2(2.14g,11.784mmol)、4-羥基苯基酸(0.975g,7.07mmol)、吡啶(0.95mL,11.784mmol)及活化4Å分子篩(7.1g)。將混合物在室溫下攪拌24小時。添加NH4OH濃溶液，經由矽藻土過濾。在真空下蒸發濾液，且藉由急驟層析(SiO2；DCM/MeOH)純化所得粗製物以提供淺黃色固體形式之純產物IV-2(600mg，產率為51%)。MS：m/z 202.2(M+H)。
向存於DMF(9mL)中之IV-2(250mg,1.24mmol)之懸浮液中添加PEG-Tos(395mg,1.24mmol)、K2CO3(343mg,2.48mmol)並在50℃下加熱24小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，使用MeOH洗滌且在真空下去除溶劑。藉由急驟層析(SiO2；DCM/MeOH)純化粗製材料以提供無色油狀物形式之純產物化合物21(400mg，產率為93%)。MS：m/z 348.4(M+H)。
遵循用於獲得化合物21之類似程序使用1-(3-羥基苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮代替IV-2來製備化合物22。MS：m/z=348.6(M+H)。
實例3-B 化合物23之合成(反應圖V)
藉由使用O2吹掃來將存於無水DCM(200mL)中之V-1(4.3g,22mmol)、酸V-2(2.75g,14mmol)、吡啶(3.58mL,43.9mmol)、吡啶N-氧化物(4.2g,43.9mmol)、4Å分子篩(300mg)及Cu(OAc)2(7.95g,43.9mmol)之混合物脫氣。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。過濾 懸浮液且使用鹽水洗滌濾液，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用PE/EtOAc(10：1→2：1)純化殘餘物以得到V-3(1.76g，產率為36%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.48(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.01-6.98(m,2H),6.54(s,1H),4.14(t,J=4.8Hz,2H),3.76(t,J=4.8Hz,2H),3.45(s,3H),2.27(s,3H)。
向存於12mL DME/H2O(v/v=5/1)中之V-3(510mg,1.51mmol)之溶液中添加Na2CO3(320mg,3.02mmol)、V-4(317mg,2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。使用氮吹掃混合物且然後在回流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水(30mL)稀釋，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用PE/EtOAc(10：1→1：1)純化殘餘物以產生黃色油狀物形式之化合物23(300mg，產率為56%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.33-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.17(s,1H),7.11-7.07(m,2H),7.02-7.00(m,2H),6.56(s,1H),4.15(t,J=4.8Hz,2H),3.76(t,J=4.8Hz,2H),3.45(s,3H),2.12(s,3H)。
遵循用於獲得化合物23之類似程序使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯代替V-4來製備黃色油狀物形式之化合物24。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58(s,2H),7.30(d,J=8.8Hz 2H),7.26(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.58(s,1H),4.15(t,J=4.8Hz,2H),3.76(t,J=4.8Hz,2H),3.46(s,3H),2.21(s,3H)。
遵循用於獲得化合物23之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替V-4來製備黃色油狀物形式之化合物25。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.31-7.22(m,3H),7.03-6.98(m,2H),6.55(s,1H),4.14(t,J=4.8Hz,2H), 3.93(s,3H),3.76(t,J=4.8Hz,2H),3.46(s,3H),2.21(s,3H)。
實例3-C 化合物26之合成(反應圖VI)
向存於DME/H2O(22mL,v/v=10/1)中之VI-1(600mg,2.97mmol)、苯基酸(435mg,3.56mmol)及K3CO3(409mg,8.91mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(436mg,0.594mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在100℃下加熱過夜。濃縮混合物以去除DME，使用H2O(50mL)稀釋，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=5/1)純化粗產物以得到VI-2(226mg，產率為38%)。
將VI-2(226mg,1.13mmol)與HBr水溶液(48%,10mL)之混合物在氮下加熱至回流過夜。在冷卻至室溫之後，藉由添加NaHCO3飽和水溶液來中和混合物，且然後使用EtOAc(80mL×3)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以提供VI-3(180mg，產率為85%)。
向存於DCM(10mL)中之VI-3(180mg,0.972mmol)、酸VI-4(285mg,1.46mmol)、乙酸銅(II)(528mg,2.92mmol)及吡啶(231mg,2.92mmol)之經攪拌混合物中一次性添加吡啶-N-氧化物(277mg,2.92 mmol)。將溶液在室溫及氧氣氛下攪拌過夜。在完成反應(藉由TLC指示)之後，在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中，過濾，並使用鹽水洗滌濾液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，在真空中濃縮以提供淡黃色固體。藉由prep-HPLC純化粗產物以得到黃色固體形式之化合物26(48.8mg，產率為15%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.42-7.28(m,7H),7.20(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.14(t,J=4.8Hz,2H),3.76(t,J=4.8Hz,2H),3.46(s,3H),2.15(s,3H)。
實例4 化合物27之合成(反應圖VII)
在-70℃下，將VII-1(2g,20mmol)逐滴添加至氨(7mL)中。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時，且然後將反應混合物升溫至室溫再保持一小時。分離有機層並蒸發以產生VII-2，該產物直接用於下一步驟。
將存於水(25ml)中之VII-2(0.69g,10mmol)、VII-3(1.56g,10mmol)及Na2CO3(1.06g,10mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。且然後使用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用PE/EtOAc(4/1)純化殘餘物以得到VII-4(0.55g，產率為24%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.13(s,1 H),6.63(d,J=10Hz,1 H),5.88(d,J=10Hz,1 H),5.39(brs,1H),4.24-4.15(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.27-1.18(m,3H)。
將存於濃HCl(30mL)中之VII-4(1.13g,5mmol)之溶液在110℃下於密封管中攪拌過夜。在真空下蒸發溶劑以得到粗製VII-5(0.95g，粗產率為111%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.85(d,J=8.8Hz,1 H),6.82(d,J=8.8Hz,1 H),2.93-2.80(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.13-2.02(m,2H)。
向存於乙腈(30mL)中之VII-5(0.513g,3mmol)及苯基酸VII-6(0.732g,6mmol)之混合物中添加Cu(OAc)2(1.64g,9mmol)、吡啶(1.42g,18mmol)及吡啶-N-氧化物(0.86g,9mmol)。將混合物在氧氣氛及室溫下攪拌過夜。使用水(50mL)稀釋混合物並使用CH2Cl2(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(8：1至1：1)純化殘餘物以提供化合物27(0.38g，產率為60%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51-7.41(m,3 H),7.33-7.31(m,1 H),7.25-7.22(m,2 H),6.51(d,J=9.2Hz,1 H),2.81-2.77(m,2H),2.50-2.46(m,2H),2.07-2.00(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 212.0。
遵循用於獲得化合物27之類似程序使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替苯基酸(VII-6)來製備化合物28。 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.37-7.26(m,5 H),6.50(d,J=9.2Hz,1 H),2.81-2.77(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.09-2.02(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 295.9。
實例5-A 化合物29之合成(反應圖VIII)
向高壓釜中裝填VIII-1(4.0g,27.6mmol)、PtO2(400mg)及50mL TFA。將混合物在110℃及氫(2.0MPa壓力)下攪拌1天，然後過濾溶液，且使用MeOH洗滌固體。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(10：1→5：1→1：1→1：5→EtOAc)純化所得殘餘物以得到白色固體形式之VIII-2(2.1g，產率為51%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.85(brs,1H),7.16(d,J=6.4Hz,1H),6.02(d,J=6.4Hz,1H),2.60-2.50(m,4 H),1.81-1.71(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 149.8。
在0℃下，向存於CHCl3(20mL)中之VIII-2(1.04g,7mmol)之溶液中逐滴添加Br2(1.12g,7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2hr。且然後將反應混合物傾倒至冰-水中，且藉由過濾收集所形成之固體，使用EtOAc(50mL×3)萃取濾液，將固體再溶於EtOAc(40mL)中。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以提供粗製VIII-3(1.3g，產率為61%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.44(s,1H),2.62-2.52(m,4H),1.81-1.72(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 227。
將VIII-3(500mg，2.2mmol，1.0當量)、VIII-4(405mg，3.3mmol，1.5當量)、Cu(OAc)2(1.2g，6.6mmol，3當量)、吡啶-N-氧化物(630mg，6.6mmol，3當量)及吡啶(520mg，6.6mmol，3當量)及 4Å分子篩(500mg)添加至150mL無水DCM中。將混合物在氧氣氛及室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物；使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。自EtOAc將所得殘餘物重結晶以得到VIII-5(550mg，產率為83%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.49-7.30(m,6H),2.64-2.58(m,4H),1.81-1.72(m,4H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 303.9。
向燒瓶中裝填存於DME/H2O(24mL,V/V=5/1)中之VIII-5(300mg，1mmol，1當量)、MeB(OH)2(240mg，4.0mmol，4當量)及Na2CO3(418mg，3.0mmol，3當量)。使用N2吹掃，且然後添加Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol，0.1當量)。使用N2再次吹掃反應混合物且然後在110℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物以去除溶劑，且然後使用H2O(30mL)稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC(PE：EA=2.5：1)純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物29(190mg，產率為79%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.42(m,2H),7.39-7.35(m,3H),6.99(s,1H),2.61-2.58(m,2H),2.52-2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.81-1.75(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 240.1。
遵循用於獲得化合物29之類似程序使用(4-氟苯基)酸代替甲基酸(VIII-6)來製備白色固體形式之化合物30。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.37(m,5H),7.26-7.23(m,2H),7.10-7.06(m,3H),2.68-2.64(m,2H),2.40-2.37(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.72-1.68(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 320.0。
遵循用於獲得化合物29之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替甲基酸(VIII-6)來製備化合物31。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.45(m,3H),7.41-7.39(m,3H),7.34(s,1H),7.15(s,1H),3.93(s,3H),2.65-2.62(m,2H),2.55- 2.52(m,2H),1.80-1.72(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 306.2。
遵循用於獲得化合物30之類似程序使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替苯基酸(VIII-4)來製備化合物32。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.45(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.11-7.06(m,3H),2.66-2.63(m,2H),2.40-2.37(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.72-1.67(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 404.2。
遵循用於獲得化合物31之類似程序使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替苯基酸(VIII-4)來製備化合物33。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46-7.43(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.17(s,1H),3.94(s,3H),2.64-2.61(m,2H),2.54-2.51(m,2H),1.81-1.72(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 390.2。
遵循用於獲得化合物30之類似程序使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替苯基酸(VIII-4)且使用(4-氟苯基)酸代替甲基酸(VIII-6)來製備化合物34。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.45(m,2H),7.44-7.30(m,3H),7.10-6.97(m,4H),2.64(t,J=6.0Hz,2H),2.41(t,J=6.0Hz,2H),1.82-1.76(m,2H),1.72-1.66(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 404.0。
遵循用於獲得化合物29之類似程序使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替苯基酸(VIII-4)且使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替甲基酸(VIII-6)來製備化合物35。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45(s,1H),7.33(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.85-6.77(m,2H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.65-2.61(m,2H),2.57-2.52(m,2H),3.13(s,3H),1.82-1.70(m,4H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 364.1。
遵循用於獲得化合物29之類似程序使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替苯基酸(VIII-4)且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2- 基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯代替甲基酸(VIII-6)來製備化合物36。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.72(s,2H),7.19(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.85-6.82(m,2H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),2.65-2.61(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.01(s,3H),1.80-1.70(m,4H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 350.1。
遵循用於獲得化合物29之類似程序使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替苯基酸(VIII-4)且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯代替甲基酸(VIII-6)來製備白色固體形式之化合物37。使用K3PO4代替Na2CO3。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.52(m,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.14(s,1H),2.65-2.62(m,2H),2.52-2.49(m,2H),1.82-1.70(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 376.0。
實例5-B 化合物38之合成(反應圖IX)
將存於HOAc(18.6g,307.6mmol)中之IX-1(14.2g,84.6mmol)、IX-2(10.0g,76.9mmol)、NH4OAc(12.0g,153.8mmol)之混合物在回流下加熱90min。將混合物冷卻至室溫。添加水(30mL)且使用DCM (100mL×3)萃取反應混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc(5：1→1：1)純化粗產物以提供黃色固體形式之IX-3(12g，產率為67%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 234.1。
將存於DMF(30mL)中之IX-3(12g,52mmol)及DMF-二甲基縮醛(6.2g,52mmol)之混合物加熱至回流過夜。且然後將其冷卻至室溫。在減壓下去除溶劑且使用存於甲醇中之18%氨(50mL)在80℃下將殘餘物處理2hr。在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc(2：1→1：2)純化所得殘餘物以得到黃色固體形式之IX-4(2.3g，產率為21%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 214.9。
將存於HOAc(5mL)中之Br2(747mg,4.67mmol)之溶液逐滴添加中存於HOAc(10mL)中之IX-4(1g,4.67mmol)之攪拌溶液中。在完成添加後，將反應混合物在室溫下攪拌30min，然後在回流下加熱2hr。將反應混合物冷卻至室溫後，立即添加水(20mL)，過濾掉所得沈澱物並風乾。然後將產物吸收於EtOAc(100mL)中，使用水、碳酸鈉飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/EtOAc(2：1→1：2)純化粗產物以提供固體形式之IX-5(1.3g，產率為95%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 293。
向存於DCM(10mL)中之IX-5(500mg,1.7mmol)、IX-6(380mg,1.88mmol)、Cu(OAc)2(923mg,5.1mmol)及吡啶(408mg,5.1mmol)之攪拌溶液中一次性添加吡啶-N-氧化物(484mg,5.1mmol)。將溶液在氧氣氛下回流過夜。在完成反應(藉由TLC指示)之後，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中，過濾，並使用鹽水洗滌濾液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，在真空中濃縮以提供淡黃色固體。藉由急驟管柱層析使用石油醚/EtOAc(5：1→1：1)純化粗產物以提供黃色固體形式之IX-7(600mg，產率為 78%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 453。
向存於DME/H2O(5mL,v：v=5：1)中之IX-7(250mg,0.55mmol)、IX-8(116mg,0.83mmol)及Na2CO3(117mg,1.1mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(41mg,0.055mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在100℃下加熱過夜。濃縮混合物以去除溶劑，使用水(30mL)稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用PE/EA(5：1→1：1)純化粗產物以得到黃色固體形式之化合物38(176.5mg，產率為68%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.94(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.78-7.72(m,4H),7.59-7.55(m,2H),7.31-7.27(m,2H。MS(ESI)m/z [M+H]+ 469.1。
遵循用於獲得化合物38之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替IX-8來製備化合物39。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.91(d,J=8.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.19(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.60-7.57(m,2H),3.87(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 455.0。
實例5-C 化合物40之合成(反應圖X)
在冰-水冷卻浴下，向溶於HBr 48%(200mL)中之X-1(10.0g,10mmol)之混合物中逐滴添加Br2(12.5mL,13.4mmol)，且維持溫度低於40℃。然後，將混合物在110℃下加熱5hr。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並使用少量水洗滌。使用NaHCO3飽和水溶液將濾餅鹼化至pH 7至8並使用EtOAc(200mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到X-2(17.2g，產率為71%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.95(s,1H),5.20(brs,4H)。
將X-2(5.0g,18.9mmol)溶於SOCl2(50mL)中。將混合物在100℃下攪拌5hr。去除過量溶劑，使用EtOAc(200mL)稀釋殘餘物，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥。過濾，濃縮且殘餘物係X-3(4.64g，產率為100%)。化合物3未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.55(s,1H)。
將X-3(1.0g,4mmol)溶於水(10mL)中，且然後添加兩滴H2O2(30%)及2滴濃HCl。將混合物在100℃及微波下攪拌15min。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc(50mL×3)萃取反應混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供X-4(700mg，產率為75%)。X-4未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.97(s,1H),7.81(s,1H)。
向存於DCM(30mL)中之X-4(330mg,1.4mmol)之溶液中添加Cu(OAc)2(800mg,4.4mmol)、X-5(500mg,2mmol)、吡啶(1mL)、吡啶-N-氧化物(400mg,4mmol)及精細研磨之活化4Å分子篩(300mg)。將混合物在室溫及O2氣氛下攪拌12hr。使用EtOAc(100mL)稀釋混合物並過濾，使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之X-6(280mg，產率為50%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.67(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.41-7.39(m,2H)。
將X-6(230mg,0.58mmol)、X-7(100mg,0.71mmol)及K2CO3(300mg,2.17mmol)載入22mL DME/H2O(v/v=10/1)中。藉由N2將反應混合物脫氣三次且然後添加Pd(PPh3)4(60mg,0.052mmol)。將反應混合物回流3hr。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc(60mL)稀釋混合物並過濾。使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥，濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之化合物40(150mg，產率為63%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.77-7.73(m,2H),7.56-7.51(m,3H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.22-7.17(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 407.8。
遵循用於獲得化合物40之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替X-7來製備化合物41。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),4.00(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 393.8。
實例5-D 化合物42之合成(反應圖XI)
向存於50mL DCM中之XI-1(10g，73mmol，1當量)之溶液中添加15mL草醯氯(添加一滴DMF)。將混合物在室溫下攪拌18hr。在減 壓下去除所有揮發物。乾燥殘餘物並直接用於下一步驟(11.3g，產率為100%)。將固體溶於30mL DCM中並在-30℃下添加至200mL CH2Cl2-NH3中。將混合物攪拌18hr。LCMS分析展示反應已完成。在減壓下去除所有揮發物以提供XI-2(7g，產率為71%)，該產物直接用於下一步驟。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.45(m,1H),7.93(s,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(m,1H),2.48(s,3H)。
將XI-2(13g，95.6mmol，1當量)及18.2mL N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之混合物在50℃下加熱2hr。在第二小時期間，去除所有揮發物。將殘餘物冷卻至室溫，使用100mL無水N,N-二甲基甲醯胺稀釋，且然後使用分批部分之氫化鈉(5g，124.3mmol，1.3當量，60%油分散液；注意：氫劇烈逸出)小心處理。將混合物在80℃下加熱2.5hr，且然後冰冷卻，使用25mL 2-丙醇謹慎處理，且然後維持於0-5℃過夜。收集固體，且然後溶於10mL熱水中。過濾溶液，冰冷卻濾液且然後使用濃鹽酸逐滴處理至pH=約7.0。在0-5℃下儲存3hr之後，收集沈澱固體，使用冰冷水洗滌，並在真空中乾燥以得到XI-3(3g，產率為32%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.90(s,1H),8.49(d,J=7.6Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),6.61(d,J=7.6Hz,1H)。
將XI-3(2.36g，15.7mmol，1當量)、N-溴琥珀醯亞胺(3.1g，17.3mmol，1當量)及50mL 1,2-二氯乙烷之懸浮液在室溫下攪拌3.5hr。過濾混合物；使用少量氯仿、水及二乙醚連續洗滌固體，且然後乾燥以留下XI-4(0.8g，產率為23%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 226.8。
向燒瓶中裝填XI-4(0.6g，2.67mmol，1當量)、XI-5(1.1g，5.33mmol，2當量)、Cu(OAc)2(1.45g，8mmol，3當量)、吡啶(2.1g，267mmol，10當量)、吡啶-N-氧化物(0.76gmg，8.01mmol，3當量)、200mg 4Å分子篩及45mL CH2Cl2。將混合物在氧氣氛及室溫下攪拌18hr。LCMS分析展示反應已完成。在減壓下去除所有揮發物。 使用水稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由管柱層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(3：1→1：1)純化以提供XI-6(0.5g，產率為50%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 386.8。
向燒瓶中裝填XI-6(140mg，0.36mmol，1當量)、XI-7(76mg，0.54mmol，1.5當量)、K2CO3(100mg，0.72mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2(13mg，0.018mmol，0.05當量)、10mL DME及2mL H2O，且然後使用氮沖洗三次。將混合物在100℃下加熱18hr。LCMS分析展示反應已完成。在減壓下去除所有揮發物。使用水稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由prep-TLC(PE/EA=2/1)純化以得到化合物42(102.4mg，產率為71%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.93(m,1H),8.74(d,J=7.8Hz,2H),7.54-7.42(m,5H),7.39-7.31(m,3H),7.09(t,J=9.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 400.9。
遵循用於獲得化合物42之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XI-7來製備化合物43。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.04(m,1H),8.80(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.58(s,1H),7.56-7.51(m,3H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),4.00(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 386.9。
化合物45：向燒瓶中裝填化合物42(500mg，1.25mmol，1當量)及Pd/C(50mg)、30mL MeOH及3mL H2O。將混合物在氫(45Psi)下攪拌18hr。LCMS分析展示反應已完成。過濾混合物。濃縮濾液並藉由prep-TLC(PE/EA=2/1)純化以得到白色固體形式之化合物45(300mg，產率為59%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.36-7.26(m,4H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),6.99(s,1H),4.30(s, 1H),3.29(m,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),1.93(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 404.9。
遵循用於獲得化合物45之類似程序來製備化合物44。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.41(s,1H),7.36-7.32(m,3H),7.20-7.15(m,2H),6.90(s,1H),4.41(brs,1H),3.85(s,3H),3.20(m,2H),2.54(m,2H),1.82(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 390.9。
遵循用於獲得化合物43之類似程序使用(4-氰基苯基)酸代替XI-5來製備化合物395。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.10(dd,J=1.6Hz,4.4Hz,1H),8.79(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.52(m,2H),3.99(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 328.0。
可遵循在合成XI-6中闡述之類似程序來製備具有各種R1基團之XI-6*。使用如本文所闡述之方法1或方法2實施最後Suzuki偶合步驟。藉由使用方法A中所闡述之標準程序且使用K3PO4代替K2CO3使XI-6*與相應XI-8*進行Suzuki偶合來製備化合物571、572及579-581。藉由使化合物與HCl水溶液(1.0M，1.1當量)在0℃下於二噁烷中反應20min來製備HCl鹽，然後濃縮並在真空中乾燥。
化合物571： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.03(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.79(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.43(d,J=6.8Hz,2H),3.99(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 385.0。
化合物572： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.90(s,1H),9.09(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.65(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.66-7.63(m,5H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 322.9。
化合物579： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.88(s,1H),9.09(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.64(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.66-7.62(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 373.1。
化合物580： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.86(s,1H),9.09(dd,J=1.8,4.5Hz,1H),8.65(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.30-7.23(m,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 347.1。
化合物581： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.90(s,1H),9.09(d,J=3.0Hz,1H),8.66(d,J=7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.08-8.04(m,4H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.67-7.64(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 314.1。
實例5-E 化合物46之合成(反應圖XII)
在冰-水冷卻浴下，向溶於HBr 48%(200mL)中之XII-1(10.0g,10mmol)之混合物中逐滴添加Br2(12.5mL,13.4mmol)，且維持溫度低於40℃。然後，將混合物在110℃下加熱5hr。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並使用少量水洗滌。使用NaHCO3飽和水溶液將濾餅鹼化至pH 7至8並使用EtOAc(200mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到XII-2(17.2g，產率為71%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.95(s,1H),5.20(brs,4H)。
將XII-2(5.0g,18.9mmol)及乙二醛水溶液(40%,5mL)溶於n-BuOH(15mL)中，將混合物在80℃下攪拌2hr。將反應混合物冷卻至室溫，沈澱出固體，過濾，使用PE洗滌並在真空中乾燥以提供黃色固體形式之XII-3(5.0g，產率為92%)，該產物未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.18(d,J=2.0Hz,1H),9.11(d,J=2.0Hz,1H),8.84(s,1H)。
將XII-3(5.0g,17.3mmol)及NaOMe(1.4g,26mmol)溶於MeOH(60mL)中，且然後將混合物在60℃下攪拌0.5h。去除溶劑，使用 EtOAc(100mL)稀釋，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到淺黃色固體形式之XII-4(3.7g，產率為89%)，該產物未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.88(d,J=1.8Hz,1H),8.46(s,1H),4.17(s,3H)。
將XII-4(2.0g,8.4mmol)及NaSEt(3.2g,38mmol)溶於DMF(30mL)中，將混合物在60℃下攪拌1.5hr。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(30mL)稀釋並使用濃HCl酸化至pH=6至7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌並在真空中乾燥以提供褐色固體形式之XII-5(1.9g，產率為100%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),7.95(s,1H)。
向存於DCM(100mL)中之XII-5(2.0g,10mmol)之溶液中添加乙酸銅(II)(3.6g,20mmol)、XII-6(2.0g,12mmol)、吡啶(3mL)、吡啶-N-氧化物(1.9g,20mmol)及精細研磨之活化4Å分子篩(3.0g)。將混合物在室溫及O2氣氛下攪拌18hr。蒸發溶劑且使用AcOEt(150mL)稀釋殘餘物並過濾。使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(1：1至1：2)純化殘餘物以得到黃色固體形式之XII-7(400mg，產率為12%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 386。
遵循用於獲得化合物42之類似程序來製備化合物46(75mg，產率為72%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.68-7.65(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.21-7.16(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 401.9。
遵循用於獲得化合物46之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XII-8來製備化合物47。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H), 8.35(s,1H),8.04(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.55-7.50(m,2H),3.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 387.9。
遵循用於獲得化合物47之類似程序使用XII-6a代替XII-6來製備化合物397。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.47-7.45(m,2H),4.00(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 337.9。
遵循用於獲得化合物397之類似程序使用(4-氰基苯基)酸代替XII-6a來製備化合物398。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.81(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.64(s,1H),4.00(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 328.9。
向存於DMF(4mL)中之XII-7a(400mg，1.2mmol，1當量)之溶液中添加K3PO4水溶液(2M，1.2mL，2.4mmol，2當量)、XII-8b(425mg，1.44mmol，1.2當量)、Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol，0.05當量)。使用氮吹掃混合物且然後在80℃下加熱5hr。將混合物冷卻至室溫，使用水(20mL)稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水 洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析(PE/EA=1/3)純化殘餘物以得到化合物399(90mg，產率為24%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,2H),7.68(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 323.9。
向存於MeOH(5mL)及CH3CN(5mL)中之化合物399(85mg,0.365mmol)之混合物中添加HCl水溶液(0.2M，2mL，0.4mmol，1.1當量)。在攪拌0.5h之後，在減壓下去除溶劑，且在真空中乾燥殘餘物以提供黃色固體形式之鹽酸鹽化合物399a(120mg，產率為91%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.28(s,2H),8.11(s,1H),7.68-7.62(m,4H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 323.9。
遵循用於獲得化合物399之類似程序藉由使XII-7與XII-8b進行反應來製備化合物400。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 9.09(d,J=1.6Hz,1H),8.88(d,J=1.6Hz,1H),8.35-8.20(m,2H),8.05(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.52-7.50(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 374.2。
遵循用於獲得化合物399a之類似程序來製備黃色固體形式之化合物400之鹽酸鹽。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.29(s,2H),8.16(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.62-7.59(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 374.0。
藉由遵循在合成化合物399中闡述之類似程序來製備化合物573及574。亦遵循在合成化合物399a中闡述之類似程序來製備相應HCl鹽。
化合物573： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.93(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.93(d,J=1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.12-8.06(m,4H),7.84-7.82(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 315.0。
化合物574： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.93(s,1H),9.12(s,1H),8.94(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.32(m,1H),7.00(m,1H),6.91(m,1H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),2.09(s,3H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 348.1。
化合物575：向存於DMF(5mL)中之XII-7(300mg,0.78mmol)之溶液中添加Pd(OAc)2(9mg,0.039mmol)、Et3N(240mg,2.4mmol)、HCOOH(72mg,1.5mmol)及PPh3(20.4mg,0.078mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在60℃及氮下加熱12hr。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物，將殘餘物分配於H2O與EtOAc之間。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上使用EA作為洗脫劑純化粗製殘餘物以提供化合物575(146mg，產率為61%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.02(d,J=1.5Hz,1H),8.88(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=7.5Hz,1H)。
藉由以下方式來製備化合物577：使XII-7與XII-8b在100℃下於DMF/H2O中經12h進行Suzuki偶合，隨後與1,3-二氧環戊-2-酮在NaOH存在下進行反應。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.12(s,1H),8.95(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),4.18(d,J=5.7Hz,2H),3.77(d,J=6.9Hz,2H)。
藉由以下方式來製備化合物576：使用本文所闡述之標準程序使XII-4及XII-8b進行Suzuki偶合，隨後與BBr3在DCM中進行反應。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.83(s,1H),9.04(s,1H),8.84(s,1H),8.17(s,1H),7.82(s,1H)。
遵循在合成化合物576中闡述之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XII-8b來製備化合物578。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.99(s,1H),8.80(s,1H),8.27(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),3.88(s,3H)。
實例5-F 化合物48之合成(反應圖XIII)
將存於46mL乙酸、20mL水、1.4mL濃硫酸中之XIII-1(10.3g，73.4mmol，1當量)及高碘酸(3.5g，18mmol，0.25當量)之懸浮液在90℃下攪拌15分鐘，藉此獲得溶液。逐份添加碘晶體(7.7g，30.1mmol，0.4當量)且在20分鐘之後形成稠密黃色沈澱物。冷卻混合物且添加飽和硫代硫酸鈉(50mL)。過濾固體並使用飽和硫代硫酸鈉(50mL)洗滌，隨後使用水洗滌。在真空下乾燥固體以提供XIII-2(14g，產率為72%)。
將存於35mL二氯磷酸苯基酯中之XIII-2(15g，56.4mmol，1當量)之懸浮液在180℃下加熱30分鐘，藉此獲得褐色溶液。TLC分析 (PE：EA=10：1)展示反應已完成。將溶液冷卻，然後傾倒於冰/水上，藉由逐份添加固體NaHCO3中和並使用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，且然後使用NaHCO3水溶液(5%,50mL)洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮以得到褐色固體。藉由急驟層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(5：1→2：1)純化粗產物以得到黃色固體形式之XIII-3(14g，產率為87%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 284.7。
在-70℃及氮下經45min，向乙烯基溴化鎂溶液(66mL，66mmol，3.4當量，存於2-甲基四氫呋喃中之1.0M溶液)中逐滴添加存於120mL無水四氫呋喃中之XIII-3(5.5g，19.3mmol，1當量)之溶液。在-70℃下30min之後，TLC分析(PE：EA=3：1)展示起始材料完全消耗。使用飽和氯化銨(50mL)終止反應。使用乙酸乙酯(150mL×3)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由急驟層析在矽膠上使用石油醚/EtOAc(5：1→2：1)純化以得到XIII-4(0.5g，產率為9%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 278.8。
向燒瓶中裝填XIII-4(450mg，1.6mmol，1當量)、NaOMe(864mg，16mmol，10當量)及8mL DMF。將混合物在130℃下加熱18hr。LCMS分析展示反應已完成。將反應混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到XIII-5(0.2g，產率為46%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 274.8。
遵循用於獲得化合物42之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(XIII-6)代替XI-7來製備XIII-7。(150mg，產率為51%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 228.9。
向存於DMF(5mL)中之XIII-7(100mg，0.44mmol，1當量)之溶液中添加NaH(60%，存於礦物油中，35mg，0.88mmol，2當量)。在 攪拌30min之後，添加MeI(75mg，0.53mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2hr。且然後使用水緩慢驟冷，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1：2)純化殘餘物以提供XIII-8(90mg，產率為85%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 243.0。
將存於10mL HBr水溶液(48%)中之XIII-8(90mg,0.374mmol)之混合物加熱至回流過夜。在冷卻至室溫之後，藉由添加NaHCO3飽和水溶液來中和混合物，使用DCM/i-PrOH(30mL×3,v/v=9/1)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮以提供粗製XIII-9(70mg，產率為82%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 229.0。
遵循用於獲得XII-7之類似程序來製備化合物48。(51.9mg，產率為43%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.63(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=3.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.39(d,J=3Hz,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 388.9。
遵循用於獲得化合物48之類似程序使用1-丙烯基溴化鎂代替乙烯基溴化鎂且使用(4-氟苯基)酸代替XIII-6來製備化合物49。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.32-7.29(m,4H),7.02(t,J=8.4Hz,2H),677(s,1H),671(s,1H),4.08(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.9。
遵循用於獲得化合物42之類似程序來製備XIII-7a。MS(ESI)m/z (M+H)+ 246.9。
在0℃下，向存於10mL DMF中之XIII-7a(400mg，1.63mmol，1當量)之溶液中添加NaH(存於礦物油中之60%分散液，98mg，2.44mmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30min。然後，向燒瓶中添加BnBr(417mg，2.44mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16hr。TLC(PE/EA=5/1)分析展示反應已完成。使用水稀釋混合物，使用EtOA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物。藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=5/1)純化以提供XIII-8a(250mg，產率為46%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 336.9。
向燒瓶中裝填XIII-8a(250mg，0.74mmol，1當量)、KOH(499mg，8.9mmol，12當量)、L 1 (97mg，0.23mmol，0.3當量)、10mL二噁烷及10mL H2O。使用氮沖洗燒瓶，且然後添加Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol，0.05當量)。使用氮將混合物沖洗再次，並加熱至回流保持10hr。LCMS分析展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫，使用水(20mL)稀釋，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合 併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/1)純化以得到化合物590(200mg，產率為85%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 318.9。
藉由化合物590與XIII-10之Suzuki偶合遵循用於獲得化合物48之類似程序來製備化合物392(產率為19%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53-7.50(m,4H),7.36-7.27(m,7H),7.19(d,J=2.8Hz,1H),7.14(t,J=8.4Hz,2H),7.01(s,1H),6.46(d,J=2.8Hz,1H),5.86(s,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 479.1。
在0℃下，向存於20mL THF中之化合物392(220mg，0.51mmol，1當量)及DMSO(400mg，5.14mmol，10當量)之溶液中添加KOt-Bu(1.15g，10.28mmol，20當量)。將混合物在室溫及氧下攪拌18h。使用水終止反應，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-TLC(PE：EA=1：1)純化以得到白色固體形式之化合物591(140mg，產率為70%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.37(s,1H),7.69-7.65(m,4H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.44(t,J=2.8Hz,1H),7.29-7.25(m,3H),6.48(t,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 388.9。
在室溫下，向存於5mL DMF中之化合物591(200mg，0.52mmol，1當量)之溶液中添加Cs2CO3(336mg，1.03mmol，2當量)。將混合物攪拌30min。向燒瓶中添加MeI(146mg，1.03mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌18h。使用水稀釋混合物，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色固體。藉由prep-TLC(PE：EA=1：1)純化以得到淺黃色固體形式之化合物592(90mg，產率為43%)。 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.68-7.64(m,4H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=2.8Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),6.42(d,J=2.8Hz,1H),4.11(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 403.1。
遵循用於獲得化合物392之類似程序且使用4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶代替XIII-4、使用XIII-6代替XIII-6a並使用碘甲烷代替BnBr來製備化合物394。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=2.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.46(d,J=2.8Hz,1H),4.20(s,3H),3.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 389.0。
遵循用於獲得化合物48之類似程序使用XIII-4b代替XIII-4來製備化合物593。遵循在合成化合物592及XIII-5中闡述之類似程序來藉由EtI實施乙基化並使用NaOMe處理。在HBr水解之後，對XIII-7b實施兩個Suzuki偶合反應以提供白色固體形式之化合物593。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.94(s,1H),8.05~7.98(m,2H),7.63~7.61(m,2H),7.52~7.49(m,3H),7.38(s,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 389.1。
HCl鹽化合物593a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.01(s,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.53~7.50(m,3H),7.38(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 389.1。
藉由以下方式來獲得化合物595：使XIII-4b與XIII-6a進行Suzuki 偶合，隨後遵循上文在XIII-8a之去氯化作用中闡述之相同程序實施去氯化作用。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.18(s,1H),7.52~7.49(m,2H),7.16~7.11(m,3H),6.97(s,1H),6.41(d,J=3.2Hz,1H),4.66(q,J=7.2Hz,2H),1.52(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 257.1。
藉由化合物595與XIII-10之Suzuki偶合遵循用於獲得化合物48之相同程序來獲得化合物594。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.54~7.51(m,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.18~7.12(m,3H),7.00(s,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),4.62(q,J=7.2Hz,2H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 417.2。
藉由以下方式來獲得白色固體形式之化合物615：使化合物593與2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃在Cs2CO3存在下於DMF中在50℃下進行反應，隨後使用TsOH在60℃下於MeOH中實施羥基去保護。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.55-7.51(m,3H),7.38(s,1H),4.92(t,J=5.2Hz,1H),4.57(q,J=7.2Hz,2H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.76(q,J=4.6Hz,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 433.0。
藉由遵循用於製備化合物48之類似程序來製備化合物596。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.66~7.62(m,3H),7.53~7.51(m,2H),7.40(s,1H),7.31~7.25(m,5H),6.68(d,J=2.8Hz,1H),5.77(s,2H),3.87(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 465.1。
HCl鹽化合物596a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.64~7.60(m,3H),7.51~7.49(m,3H),7.39(s,1H),7.31~7.22(m,5H),6.66(d,J=2.8Hz,1H),5.76(s,2H),3.85(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 465.1。
藉由以下方式來獲得化合物614：使用KO t Bu對化合物596實施胺 基去保護，隨後與2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃在Cs2CO3存在下於DMF中進行反應，然後使用TsOH在MeOH中實施羥基去保護。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.63(d,J=6.8Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),6.60(d,J=2.8Hz,1H),4.54(t,J=6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.70(t,J=5.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+419.1。
藉由遵循用於製備化合物48之類似程序使用(4-氰基苯基)酸代替XIII-10來製備化合物597。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.11(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=2.8Hz,1H),7.35(s,1H),6.60(d,J=2.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.85(s,3H)。
HCl鹽化合物597a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(s,1H),8.01(d,J=7.5Hz,2H),7.78(m,3H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),6.62(s,1H),4.09(s,3H),3.86(s,3H)。
藉由遵循用於製備化合物597之類似程序使用經Boc保護之酸酯代替XIII-6來製備化合物600。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.95(s,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=2.8Hz,1H),7.37(s,1H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),4.08(s,3H)。
HCl鹽化合物600a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.00(m,4H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.46(m,1H),7.37(s,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),4.08(s,3H)。
藉由以下方式來獲得化合物599：遵循在合成XIII-8b及化合物593中闡述之類似程序，使4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮與(4-氯苯基)酸進行Suzuki偶合，然後與XIII-6進行Suzuki偶合。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.78(s,1H),7.57(m, 2H),7.50(m,2H),7.44(d,J=2.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.85(s,3H)。
藉由遵循用於製備化合物599之類似程序使用經Boc保護之酸酯代替XIII-6來製備化合物598。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.95(s,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),7.59(m,2H),7.52(m,2H),7.45(d,J=2.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.62(d,J=2.8Hz,1H),4.10(s,3H)。
HCl鹽化合物598a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.05(d,J=2Hz,2H),7.56(m,2H),7.50(m,2H),7.44(d,J=2.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.6(d,J=2.8Hz,1H),4.07(s,3H)。
遵循在合成化合物598中闡述之類似程序使用相應芳族酸來製備化合物601及602。亦藉由與HCl水溶液在乙腈中進行反應來獲得其各別HCl鹽化合物601a及602a。
化合物601： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.90(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.59(d,J=2.8Hz,1H),4.07(m,5H),2.02(s,3H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 349.0。
化合物601a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.04(s,2H),7.42(d,J=2.8Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),4.09-4.05(m,5H),2.04(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 348.9。
化合物602： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.94(s,1H),8.13(s,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),7.38(s,1H),6.62(d,J=3.2Hz,1H),4.09(s,3H)。
化合物602a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.06(s,2H),7.62(d, J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=2.8Hz,1H),7.40(s,1H),6.62(d,J=2.8Hz,1H),4.09(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 374.9。
藉由以下方式來製備化合物603：對1-苄基-4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮實施苄基去保護以形成中間體4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮，隨後使用XIII-6進行Suzuki偶合以提供最終產物。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.29(s,1H),8.14(s,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.43(m,1H),7.38(s,1H),6.66(m,1H),3.86(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 375.0。
藉由使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮與XII-8b進行Suzuki偶合來製備化合物604。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.93(s,1H),12.27(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=2.4Hz,1H)。HCl鹽化合物604a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.28(s,1H),8.06(s,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.42(m,2H),6.67(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 361.0。
藉由對4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮實施Pd/C氫化來獲得白色固體形式之化合物609。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.15(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.35(t,J=2.6Hz,1H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),6.37(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 295.0。
藉由使用EtI在Cs2CO3存在下於DMF中對化合物609實施乙基化來獲得化合物610。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.57-7.55(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H), 6.56(d,J=7.2Hz,1H),6.33(d,J=2.8Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 322.9。
亦使用在實例5-F中闡述之各種程序來製備其他化合物。
化合物605： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 10.73(s,1H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.08(s,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),3.98(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 324.9。
化合物606： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.95(s,1H),12.28(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.61~7.54(m,4H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H)。HCl鹽：MS(ESI)m/z (M+H)+ 310.9。
化合物607： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.93(s,1H),12.21(s,1H),8.13~7.89(m,2H),7.42~7.41(m,1H),7.20~7.18(m,2H),6.96~6.86(m,2H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),2.04(s,3H),1.36(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 334.9。
化合物608： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.37(s,1H),8.07~8.02(m,4H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),670(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 301.9。
化合物611： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.97(s,1H),8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.41(s,1H),6.98(s,1H),6.50(d,J=2.8Hz,1H),4.51(q,J=6.8Hz,2H),3.85(s,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 242.9。
化合物612： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.08(s,1H),11.03(s,1H),8.06(s,1H),7.76(s,1H),7.35(s,1H),7.05(d,J=5.6Hz,1H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),3.87(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 215.0。
化合物613： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.91(s,1H),11.00(d,J=3.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.81(s,1H),7.43(d,J=2.8Hz,1H), 7.03(d,J=5.2Hz,1H),6.53(d,J=2.8Hz,1H),4.54(q,J=7.2Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 229.1。
化合物616： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.93(s,1H),12.08(s,1H),11.05(s,1H),7.96(brs,2H),7.35(d,J=2.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.60(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 201.1。
遵循在合成化合物593中闡述之類似程序且在與XIII-4b之反應中使用苄基溴代替乙基溴來製備化合物647。在使用XIII-10進行Suzuki偶合之後，藉由與KOtBu進行反應隨後與異丙基碘進行反應來藉由異丙基代替苄基。使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行第二Suzuki偶合以提供最終產物。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),6.67(d,J=3.2Hz,1H),5.77-5.70(m,1H),3.88(s,3H),1.44(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 417.1。
遵循在合成化合物647中闡述之類似程序且在最後偶合反應中使用經Boc保護之酸酯來製備化合物648。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.96(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J=3.2Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.39(s,1H),6.67(d,J=3.2Hz,1H),5.77-5.71(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 403.1。
藉由以下方式來製備化合物649及650：使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮與環丙基酸進行Suzuki偶合，然後使用相應酸酯進行第二Suzuki偶合。化合物649： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=2.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.57(d,J=2.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.86(s,3H),1.07-0.96(m,4H)。 MS(ESI)m/z (M+H)+ 415.0。化合物650： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.95(brs,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.58(d,J=3.6Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),1.03-0.97(m,4H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 401.1。
藉由以下方式來製備化合物651及654：使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮與1-氯-2-甲氧基乙烷在Cs2CO3存在下於DMF中進行反應，隨後使用相應酸酯進行Suzuki偶合。化合物651： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=3.2Hz,1H),7.39(s,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),4.66(t,J=5.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.66(t,J=5.6Hz,2H),3.23(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 433.1。化合物654： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.96(brs,1H),8.03(brs,2H),7.63(d,J=9.0Hz,2H),7.51(d,J=3.0Hz,1H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.41(s,1H),6.61(d,J=3.0Hz,1H),4.66(t,J=5.4Hz,2H),3.65(t,J=5.4Hz,2H),3.23(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 419.1。
藉由以下方式來製備化合物652及653：使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮與1-溴-2-氟乙烷在Cs2CO3存在下於DMF中進行反應，隨後使用相應酸酯進行Suzuki偶合。化合物652： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.96(brs,1H),8.03(brs,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.44(s,1H),6.66(d,J=2.8Hz,1H),4.85-475(m,3H),4.69(m,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 407.1。化合物653： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.14(s,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.42(s,1H),6.65(d,J=2.8Hz,1H), 4.84-477(m,3H),4.69(m,1H),3.87(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 421.1。
遵循在合成化合物593中闡述之類似程序來製備化合物655，其中使用1-(二氟甲氧基)-4-碘苯代替XIII-10，且使用CuI、Cs2CO3及存於DMSO/二噁烷中之8-羥基喹啉作為反應觸媒。使用N2吹掃反應混合物並在110℃下攪拌過夜。在最後步驟之偶合反應中，使用Pd-118及K3PO4代替Pd(dppf)Cl2及K2CO3。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.51(m,3H),7.32-7.14(m,4H),6.59(d,J=2.8Hz,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),3.85(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。
遵循在合成化合物593中闡述之類似程序使用4-溴-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮代替XIII-8b來製備化合物691。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(br.s.,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J=2.3Hz,1H),4.76(t,J=4.9Hz,2H),3.81(t,J=4.9Hz,2H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),1.15(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 433.1。
遵循在合成化合物593中闡述之類似程序使用4-溴-1-(2-異丙氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮代替XIII-8b來製備化合物692。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(br.s.,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),4.74(t,J=4.8Hz,2H),3.79(t,J=4.8Hz,2H),3.52~3.45(m,1H),1.09(d,J=6.0Hz,6H)。
藉由以下方式來製備化合物693：使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑在Pd-118/K3PO4催化下於二噁烷/H2O 混合物中進行Suzuki偶合；隨後與乙醯氯進行反應以提供最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.42(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.28(s,1H),4.28(t,J=8.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.04(t,J=8.2Hz,2H),2.36(s,3H)。
將XIII-7(2.5g,11mmol)溶於DCM(20mL)中，然後添加DMAP(98mg,0.66mmol)及Boc2O(2.87g,13mmol)。將混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中去除溶劑以得到XIII-11(3.3g，產率為91.6%)。
將XIII-11(4g,12.2mmol)溶於MeOH(40mL)中，然後添加Pd/C(400mg,10%)。使用氫將混合物吹掃三次且然後在70℃下攪拌40h。然後在真空中去除溶劑以得到白色固體形式之XIII-12(3.1g，產率為77%)。
將XIII-12(3.3g,10.3mmol)溶於HCl-MeOH(4M,30mL)中。將混合物在70℃下攪拌2h。然後在真空中去除溶劑以得到白色固體形式之XIII-13(2.1g，產率為97%)。
將XIII-13(1.5g,6.9mmol)溶於中NaHCO3飽和水溶液(20mL)及MeOH/H2O(v/v==1/1,20mL)中，然後添加DMAP(102mg,0.69mmol)及Boc2O(2.27g,1.0mmol)。將混合物在25℃下攪拌48h。然後使用EA萃取混合物，藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾，在真空 中濃縮以提供淡黃色固體。純化粗產物以得到白色固體形式之XIII-14(380mg,16.8%)。
遵循本文所闡述之標準程序使XIII-14與XIII-10進行反應以得到白色固體形式之化合物690(230mg,41.7%)。 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51(s,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.39(s,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.20(s,1H),4.11(t,J=8.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.05(t,J=8.3Hz,2H),1.52(s,9H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 477.2。
實例5-G 化合物50-53之合成(反應圖XIV)
將XIV-1(10g,64.1mmol)添加至POCl3(20mL)中，將反應混合物在回流下加熱2hr。將混合物冷卻至室溫並傾倒至Na2CO3飽和水溶液中，使用EtOAc萃取混合物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之XIV-2(10g，產率為83%)。 1 HNMR(CDCl3,300MHz)δ 8.45(d,J=5.4Hz,1 H),7.48(d,J=5.4Hz,1H)。
向存於DMF(60mL)中之XIV-2(10g,52.1mmol)之溶液中添加NaOAc(10.3g,125mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌3hr。將混合物冷卻至室溫並傾倒至水中，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並在真空下濃縮以提供粗產物。藉由管柱層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之XIV-3(5.4g，產率為60%)。 1 HNMR(CD3OD,300MHz)δ 8.14(d,J=6.0Hz,1H),6.98(d,J=6.0Hz,1H)。
向存於DMF(30mL)中之XIV-3(5.4g,31.03mmol)之溶液中添加NaOMe(8.4g,155.17mmol)，將反應混合物在80℃下攪拌10hr。將混合物冷卻至室溫並傾倒至水中，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並在真空下濃縮以提供粗產物。藉由管柱層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之XIV-4(4.5g，產率為85%)。 1 HNMR(CDCl3,300MHz)δ 11.48(brs,1H),8.10(d,J=5.7Hz,1H),671(d,J=5.7Hz,1H),4.11(s,3H)。
在室溫下，向存於水(30mL)中之XIV-4(4.5g,26.47mmol)之懸浮液中逐滴添加Br2(5.3g,33.35mmol)，將反應混合物攪拌30min，然後在50℃下加熱1h。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，使用水洗滌並在真空下乾燥以得到淺黃色固體形式之XIV-5。(3.0g，產率為46%)。 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 8.29(s,1H),4.08(s,3H)。
向燒瓶中裝填XIV-5(2.49g，10mmol，1當量)、XIV-6(1.25g， 12mmol，1.2當量)、PPh3(3.14g，12mmol，1.2當量)及30mL無水THF，使用氮沖洗三次。在0℃下，將DIAD(2.42g，12mmol，1.2當量)逐滴添加至混合物中。然後，將混合物升溫至室溫並再攪拌16hr。TLC(PE：EA=5：1)分析展示反應已完成。使用水稀釋混合物，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物。藉由管柱層析純化以得到XIV-7(3g，產率為89%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.33(s,1H),4.82(s,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2 H),4.02(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
向燒瓶中裝填XIV-7(3g，8.96mmol，1當量)、Fe粉(2g，35.82mmol，4當量)及40mL AcOH。將混合物在80℃下加熱3hr。TLC(PE：EA=3：1)分析展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫，使用K3PO4飽和水溶液調節至pH=7-8，使用EtOA(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物。藉由管柱層析純化以得到XIV-8(1.5g，產率為65%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 260.8。
在0℃下，向存於15mL DMF中之XIV-8(1g，3.86mmol，1當量)之溶液中添加NaH(60%，185mg，4.63mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30min。然後，添加BnBr(792mg，4.63mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16hr。TLC(PE：EA=3：1)分析展示反應已完成。使用水稀釋混合物，使用EtOA(80mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物。藉由管柱層析純化以得到XIV-9(1.2g，產率為89%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 350.9。
向存於6mL EtOH中之XIV-9(50mg，0.14mmol，1當量)之溶液中添加1mL HBr水溶液(40%)。將混合物在100℃下加熱1h。TLC (EA)分析展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫，使用NaHCO3飽和水溶液調節至pH=7-8，使用EtOA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到XIV-10(45mg，產率為95%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 12.49(brs,1H),7.26-7.22(m,6H),5.64(s,2H),473(s,2H)。
遵循如在合成X-6中闡述之一般程序來製備XIV-12。
遵循用於獲得化合物40之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替X-7來製備化合物50。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.30-7.17(m,11H),5.58(s,2H),4.65(s,2H),3.86(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 496.9。
遵循用於獲得化合物40之類似程序來製備化合物51。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.29-7.19(m,11H),7.05-7.02(m,3H),5.59(s,2H),4.60(s,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 511.2。
化合物52：向燒瓶中裝填化合物51(340mg,0.67mmol)、Pd/C(34mg,10% mol)及10mL EtOH。將混合物在氫(50psi)下攪拌30hr。TLC(PE：EA=1：1)分析展示反應已完成。過濾混合物；濃縮濾液以得到黃色固體。藉由prep-TLC純化以得到化合物52(190mg，產率為68%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.38(m,4H),7.12-7.10(m,3H),474(s,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 421.2。
化合物53：在0℃下，向存於5mL DMF中之化合物52(100mg，0.24mmol，1當量)之溶液中添加NaH(14mg，0.54mmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30min。然後，將MeI(50.7mg，0.54mmol，1.5當量)添加至燒瓶中。將所得混合物在室溫下攪拌16hr。TLC(PE：EA=1：1)分析展示反應已完成。使用水稀釋混合物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾 燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物。藉由prep-TLC純化以得到化合物53(55.5mg，產率為54%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.51-7.48(m,2H),7.42-7.37(m,4H),7.22(s,1H),7.16-7.13(m,2H),4.63(s,2H),3.61(s,3H)。
在0℃下，向存於10mL DMF中之XIV-8(200mg，0.77mmol，1當量)之溶液中添加NaH(存於礦物油中之60%分散液，60mg，1.16mmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30min。然後，將PMBC(181mg，1.16mmol，1.5當量)添加至燒瓶中。將所得混合物在室溫下再攪拌16hr。TLC(PE/EA=3/1)分析展示反應已完成。使用水(20mL)稀釋混合物，使用EtOA(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色油狀物。藉由prep-TLC(PE/EA=3/l)純化以得到XIV-9a(245mg，產率為85%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 379.0。
遵循上文所圖解說明之反應圖來製備XIV-12a。MS(ESI)m/z (M+H)+ 526.9。
將XIV-12a(100mg,0.19mmol)及5mL TFA之混合物在80℃下加熱6hr。TLC(EA)分析展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫，蒸發大部分TFA，使用NaHCO3飽和水溶液中和殘餘物，使用EtOAc(50 mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以得到黃色固體。藉由prep-TLC(EA)純化以得到化合物393(72.3mg，產率為93%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.06(brs,1H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.22(s,1H),4.81(s,2H),3.95(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 406.9。
遵循用於獲得XIV-12a之類似程序使用碘甲烷代替PMBC來製備化合物396。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.64-7.61(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.31(s,1H),4.67(s,2H),3.95(s,3H),3.58(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 420.9。
以兩個步驟藉由溴化及使用(4-氟苯基)酸進行Suzuki偶合使用本文所闡述之標準程序自XIV-3來獲得XIV-5b。
將存於濃HCl/AcOH(14mL,v/v=1/1)中之XIV-5b(1.5g,5.6mmol)之溶液在回流下加熱過夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物以得到XIV-6b(並不進一步純化，1.1g，產率為78%)。
將XIV-6b(1.1g,4.4mmol)添加至NaOH水溶液(15mL,1M)中。然後添加Na2S2O4(1.5g,8.8mmol)。將混合物在室溫下於暗處攪拌1h。在完成反應(藉由TLC(PE/EA=1：2)指示)之後，將混合物酸化至pH=5至6，然後使用EA萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾 燥，在真空中濃縮以得到XIV-7b(並不進一步純化，0.8g，產率為83%)。
將存於CH3C(OEt)3(10mL)中之XIV-7b(0.8g,3.6mmol)之混合物在回流下加熱過夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，使用EA/PE(1：1)洗滌濾餅以得到粗製XIV-8b(340mg，產率為39%)。
藉由XIV-8b與XIV-11之Suzuki偶合使用本文所闡述之標準程序來獲得化合物568。 1 H NMR(甲醇-d 4 ,300MHz)δ 7.78(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.10(m,2H),2.59(s,3H)。
實例5-H 化合物54-59之合成(反應圖XV)
向存於AcOH(120mL)中之XV-1(15g,96.2mmol)之溶液中添加 Br2(167g,105.8mmol)。在添加之後，將反應混合物在70℃下攪拌30min。然後將反應混合物傾倒至冰-水中，藉由過濾收集所得沈澱物，使用水洗滌並在減壓下乾燥以提供黃色固體形式之XV-2(14g，產率為60%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.85(s,1H)。
將XV-2(2g,8.5mmol)添加至POCl2OPh(10mL)中，且然後將反應混合物在回流下加熱2hr。將混合物冷卻至室溫並使用Na2CO3飽和水溶液中和，使用EtOAc萃取混合物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之XV-3。(1.5g，產率為65%)。 1 HNMR(CDCl3,300MHz)δ 8.71(s,1H)。
在0℃下，向存於10mL DMF中之XV-3(544mg,2mmol)之溶液中添加BnNH2(268mg,2mmol)。將混合物在室溫下攪拌18h。TLC(PE：EA=5：1)分析展示反應已完成。使用水稀釋混合物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以得到黃色油狀物。藉由管柱層析純化以得到白色固體形式之XV-4(400mg，產率為58%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 342.2。
向存於6mL AcOH中之XV-4(200mg，0.58mmol，1當量)之溶液中添加Fe粉(131mg，2.34mmol，4當量)。將混合物在70-80℃下加熱並攪拌3hr。TLC(PE：EA=5：1)分析展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫，使用K3PO4飽和水溶液中和，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以得到黃色油狀物。藉由prep-TLC純化以得到粗製XV-5(182mg，粗產率為100%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 313.9。
將XV-5(1.5g，4.8mmol，1當量)及20mL甲酸之混合物在100℃下加熱18hr。將反應混合物冷卻至室溫，使用K3PO4飽和水溶液中和，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉 由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以得到XV-6(1.2g，產率為82%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 304.0。
遵循獲得X-6之類似程序來製備XV-8(1.1g，產率為61%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 465.9。
遵循用於獲得化合物40之類似程序來製備化合物54。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.75(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.26-6.90(m,10H),6.55-6.50(m,2H),4.92(s,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 480.2。
遵循用於獲得化合物40之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替X-7來製備化合物55。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.73(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.32-7.19(m,6H),6.92(s,1H),673-6.63(m,3H),5.05(s,2H),3.70(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 466.0。
XV-11：向燒瓶中裝填XV-10、Pd/C(10% mol)及EtOH。將混合物在氫(50psi)下攪拌24hr。TLC(PE：EA=1：1)分析展示反應已完成。過濾混合物；濃縮濾液以得到黃色固體。藉由prep-TLC純化以得到XV-11。
自化合物54之Pd/C催化氫化來製備化合物56。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.74(s,1H),8.32(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.73-7.67(m,3H),7.57-7.54(m,2H),7.28-7.23(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 390.0。
自化合物55之催化氫化來製備化合物57。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 12.39(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,2H),7.82(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),3.99(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 376.0。
XV-12：在0℃下，向存於DMF中之XV-11(1當量)之溶液中添加NaH(1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30min。然後，添加MeI(1.5當 量)。將所得混合物在室溫下攪拌16hr。TLC(PE：EA=1：1)分析展示反應已完成。使用水稀釋混合物，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到XV-12。
藉由使化合物56與NaH在DMF中進行反應隨後與MeI進行反應來製備化合物58。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.90-7.75(m,3H),7.56-7.13(m,7H),4.19(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 404.0。
自化合物57製備化合物59。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.33(m,3H),4.17(s,3H),3.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 390.1。
化合物59之替代合成
根據如本文所闡述之標準程序來實施化合物59之替代合成。HCl鹽化合物59a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.43(s,1H),7.97(s,1H),7.67(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),3.89(s,3H),3.61(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 390.1。
遵循修改合成途徑來製備化合物636，其中使XV-3與乙胺(代替苄基胺)進行反應，隨後進行兩步驟Suzuki偶合反應。使用Pd-118、K3PO4代替Pd(dppf)Cl2及K2CO3。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物637：使經改質XV-5(其中藉由乙基代替苄基)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行Suzuki偶合，隨後與HCOOH進行反應。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.2(s,1H),9.17(s,1H),7.96(s,1H),7.63(s,1H),7.19(s,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
遵循與合成化合物637相同之程序使用經Boc保護之酸酯來製備化合物638。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.41(s,1H),7.94(s,2H),7.38(s,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
遵循與合成化合物636相同之程序在最後Suzuki偶合反應中於適當位置處使用經Boc保護之酸酯來製備化合物640。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.07(brs,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.26(s,1 H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。HCl鹽化合物640a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.76(s,1H),7.91(s,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.46(s,1H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),1.08(t,J=6.8Hz,3H)。
藉由在40℃下於乙醇中對XV-8過夜實施Pd/C氫化(50psi)來製備化合物641。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.58(s,1H),7.62-7.54(m,6H),678(d,J=7.2Hz,1H)。HCl鹽化合物641a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.68-7.54(m,6H),6.83(d,J=6.4Hz,1H)。
藉由經改質XV-8(其中藉由乙基代替苄基)之Pd/C氫化來製備化合物639。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.14(s,1H),7.55(m,5H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),4.23(q,J=6.8Hz,2H),1.40(t,J=6.8Hz,3H)。 HCl鹽化合物639a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.69(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.61-7.54(m,4H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
另一選擇為，可藉由以下方式來製備化合物639：使化合物641與NaH進行反應，隨後與碘乙烷進行反應。
藉由以下方式來製備化合物642：使XV-8與1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行Suzuki偶合，隨後使用存於DMSO中之KOt-Bu對苄基實施去保護。 1 H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),4.17(t,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物643：使XV-8與1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行Suzuki偶合，隨後使用存於DMSO中之KOt-Bu對苄基實施去保護。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.63(brs,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),4.52(m,2H),1.44(d,J=6.4Hz,6H)。
藉由以下方式來製備化合物644：使經改質XV-8(其中藉由甲基代替苄基)與1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑使用Pd-118及K3PO4在回流二噁烷/H2O中經8h進行Suzuki偶合。 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ 8.06(s,1 H),8.00(s,1 H),7.66(s,1 H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.28(s,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.55(s,3H),1.40(t,J=8.8Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物645：使經改質XV-8(其中藉由甲基代替苄基)與1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑使用Pd-118及K3PO4在回流二噁烷/H2O中經8h進行Suzuki偶合。 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ 8.04(d,J=7.2Hz,2H),7.65(s,1 H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.29(s,1H),4.52(m,1 H),3.55(s,3 H),1.44(d,J=6.8Hz,6H)。
藉由以下方式來製備化合物646：使XV-8與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行Suzuki偶合，然後對苄基實施KOt-Bu去保護，隨後使用存於DMF中之NaH實施去質子化，然後與1-溴-2-氟乙烷進行反應。 1 H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.44(s,1H),8.39(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),4.90(m,1H),4.82(m,1H),474(s,2H),3.89(s,3H)。
藉由以下方式來製備化合物665：使XV-8與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行Suzuki偶合，然後對苄基實施KOt-Bu去保護，隨後使用存於DMF中之NaH實施去質子化，然後與MeI進行反應。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.88(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 390.1。
藉由以下方式來製備化合物669：遵循標準乙酸銅/吡啶/吡啶-N-氧化物催化反應使7-溴-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮與XV-7在100℃下於DMF中進行反應以形成7-溴-3-乙基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，隨後在Pd-118/K3PO4催化下於二噁烷/H2O混合物中在回流條件下與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯進行Suzuki偶合以提供最終產物。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.86(brs,1H),8.43(brs,1H),8.36(s,1H),8.17(brs,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 390.1。
藉由使化合物642與碘乙烷在存於DMF中之NaH溶液存在下於室 溫下反應2hr來製備化合物670。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.29(s,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),4.56(q,J=7.2Hz,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.59-1.51(m,6H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 418.1。
藉由使化合物643與碘乙烷在存於DMF中之NaH溶液存在下於室溫下反應2hr來製備化合物671。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.39(s,1H),4.62-4.55(m,3H),1.60-1.55(m,9H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 431.9。
藉由使化合物643與碘甲烷在存於DMF中之NaH溶液存在下於室溫下反應2hr來製備化合物673。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.29(s,1H),7.84(d,J=10.0Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=9.2Hz,2H),7.38-7.34(m,3H),4.57-4.52(m,1H),4.16(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 418.1。
藉由以下方式來製備化合物672：使XV-8與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯在Pd-118/K3PO4催化下於二噁烷/H2O混合物中在回流條件下反應過夜，隨後使用t-BuOK在室溫及氧氣氛下於DMSO/THF中經1h去除苄基保護基團。MS(ESI)m/z [M+H]+ 361.9。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 13.66(brs,1H),12.87(brs,1H),8.45(brs,1H),8.31(brs,1H),8.19(brs.,1H),7.79(brs,1H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H)。
藉由以下方式來製備化合物674：遵循標準乙酸銅/吡啶/吡啶-N-氧化物催化反應使7-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮與XV-7在100℃下於DMF中進行反應以形成7-溴-1,2-二甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮；隨後與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑在Pd-118/K3PO4催化下 於二噁烷/H2O混合物中在回流條件下進行Suzuki偶合以提供最終產物。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 7.56(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),6.99(s,1H),3.99(s,3H),3.44(s,3H),2.55(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 404.1。
遵循用於合成化合物674之類似程序使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備化合物675。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 13.07(brs,1H),7.98(brs,1H),7.69(brs,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.21(s,1H),3.40(s,3H),2.45(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 390.0。
遵循在合成XIV-7b及XIV-8b中闡述之類似程序以兩個步驟自XV-2獲得XV-4a。藉由XV-4a及XV-7之Suzuki偶合使用本文所闡述之標準程序來獲得XV-5a。
藉由XV-5a及XV-6a之Suzuki偶合遵循在合成化合物209中闡述之類似程序來獲得化合物569。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),4.01(s,3H),2.73(s,3H)。
向存於MeOH(10mL)中之XV-5a(150mg,0.39mol)之溶液中添加Pd/C(20mg)，將混合物在室溫及H2下攪拌過夜。在完成反應(藉由TLC(EA：PE=1：1)指示)之後，過濾混合物，在真空中濃縮濾液以提供化合物570及XV-5b之混合物。將混合物添加至CH3C(OEt)3(10mL)中。將混合物在回流下加熱過夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，收集濾餅並藉由prep-TLC(EA：PE=1：1)純化以得到化合物570(50mg，產率為41%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.60-7.52(m,4H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),2.59(s,3H)。
實例5-I 化合物60-63之合成(反應圖XVI)
遵循用於獲得XIII-7之類似程序來製備XVI-3。MS(ESI)m/z (M+H)+ 233.0。
遵循用於獲得XV-12之類似程序使用碘乙烷代替碘甲烷來製備 XVI-4。MS(ESI)m/z (M+H)+ 261.1。
XVI-5：向燒瓶中裝填XVI-4(150mg，0.57mmol，1當量)、Pd2(dba)3(285mg，0.46mmol，0.8當量)、KOH(383mg，6.84mmol，12當量)、配體(252mg，0.57mmol，1當量)、10mL二噁烷及10mL H2O，使用氮沖洗三次。將混合物在100℃下加熱10hr。LCMS分析展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-TLC純化以得到XVI-5(130mg，產率為72%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 243.1。
遵循用於獲得X-6之類似程序來製備化合物60。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.71(s,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=2.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.47(d,J=2.8Hz,1H),4.61(q,J=7.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 403.1。
遵循用於獲得XII-7之類似程序使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替XII-6來製備化合物61。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.89-6.84(m,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),2.18(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 359.9。
遵循用於獲得化合物46之類似程序自化合物61來製備化合物62。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.43(s,1H),7.22-7.14(m,3H),6.90-6.84(m,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 376.0。
遵循用於獲得化合物47之類似程序自化合物61來製備化合物63。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J= 2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.99(s,3H),2.19(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 362.0。
實例5-J 化合物582-584及586-587之合成
向燒瓶中裝填化合物1(3.0g，1當量)、丙二酸(1.2當量)、吡啶(20mL)、六氫吡啶(1.56mL)。將混合物在氮氣氛及90℃下攪拌2h，冷卻，在減壓下濃縮，使用水稀釋殘餘物並藉由添加HCl水溶液來調節pH=約5，過濾所得固體並使用水洗滌，在真空中乾燥固體以得到化合物2。
在0℃下，將ClCOOEt(1.2當量)逐滴添加至存於20mL丙酮中之化合物2(1.0g，1.0當量)及TEA(1.3當量)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h。在0℃下，將所得混合物添加至存於30mL丙酮及水 (v/v=1：1)中之疊氮化鈉(4當量)之溶液中並攪拌30min。使用水稀釋混合物，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供化合物3。
將化合物3添加至10mL氧基二苯中。將混合物在240℃下攪拌2h，將混合物冷卻至室溫並攪拌過夜，過濾所得褐色固體並使用EtOAc洗滌以得到淺褐色固體形式之化合物4。
將4(1當量)、N-溴琥珀醯亞胺(1.1當量)及50mL DMF之懸浮液在室溫下攪拌4h。過濾混合物；使用少量DCM連續洗滌固體並乾燥以得到褐色固體形式之化合物5。
藉由使用如本文所闡述之方法1使化合物5與化合物6進行反應來製備化合物7。
藉由使用本文所闡述之標準程序A或B使化合物7與相應酸酯8進行Suzuki偶合來製備化合物9。
遵循程序A製備化合物582。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.96(s,1H),9.73(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 378.9。
遵循程序A製備化合物583。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.72(s,1H),8.40(s,1H),8.10(d,J=9.6Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),3.89(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 393.0。
遵循程序B製備化合物584。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.18(s,1H),7.80(s,1H),7.52(d,J=9.2Hz,3H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),3.98(s,3H),2.91(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 407.0。
遵循程序A製備化合物586。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.51(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.24(m,5H),5.39(s,2H),2.90(s,3H)。MS(ESI) m/z(M+H)+ 483.0。
遵循程序B製備化合物587。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.94(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),2.91(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 392.7。
藉由2-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮與(4-(三氟甲氧基)苯基)酸之Suzuki偶合使用與在合成化合物7中闡述相同之方法來製備化合物585。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.76(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=9.2Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),2.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 326.8。
實例5-K 化合物589之合成
在-78℃下，向存於THF(50mL)中之化合物1(5g,36mmol)之溶液中添加n-BuLi(2.5M，存於己烷中，31.5mL，79mmol)，然後將混合物在0℃下攪拌1h。在-78℃下添加DMF(12mL,157.5mmol)，且然後將混合物在0℃下再攪拌1h。在完成反應之後，使用NH4Cl飽 和水溶液將混合物驟冷。在真空中濃縮混合物，將殘餘物分配於H2O與EtOAc之間。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=4：1)純化粗製殘餘物以提供化合物2(1.5g，產率為25%)。
在0至4℃下，向存於HCOOH(20mL)中之化合物2(1.5g,9.0mmol)之溶液中添加H2O2(3.1g,27mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在完成反應之後，使用NaHSO3水溶液將混合物驟冷。在真空中濃縮混合物，將殘餘物分配於H2O與EtOAc之間。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=1：1)純化粗製殘餘物以提供化合物3(1.5g，產率為94%)。
向存於甲苯(20mL)中之化合物3(1.5g,8.2mmol)之溶液中添加Et3N(2.1g,20.5mmol)、4Å分子篩(3.0g)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在氮下加熱至回流保持0.5h。然後相繼添加t-BuOH(0.73g,9.8mmol)、DPPA(2.4g,8.6mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，將濾液分配於H2O與EtOAc之間。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=3：1)純化粗製殘餘物以提供化合物4(500mg，產率為42%)。
藉由以下方式來製備化合物6：使用NBS對化合物4實施溴化，隨後實施HBr水解。將存於CH3C(OEt)3(10mL)中之化合物6(300g,1.5mmol)之混合物回流過夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，使用EA/PE(v/v=1/1)洗滌濾餅以得到化合物7(150mg，產率為44%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 230.8。
藉由兩個Suzuki偶合步驟如上文反應圖中所指示自化合物7製備化合物589。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.32(s,1H),8.05(d,J=4.5Hz,2H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),3.88(s, 3H),2.71(s,3H)。
化合物588之製備：
將存於100mL i-PrOH中之化合物1a(16g，60.4mmol，1當量)、BnNHNH2(15g，129.3mmol，2當量)之混合物密封並藉由微波在110℃下加熱20min。TLC分析(PE/EA=5/1)展示反應已完成。將混合物冷卻至室溫過濾沈澱物並使用冷卻i-PrOH洗滌以得到淺黃色固體化合物2a。(16.5g，產率為74%)。
將化合物2a(12g，32.5mmol，1當量)溶於1200mL THF中，使用NaH(存於礦物油中之60%分散液，1.56g，39.02mmol，1.2當量)處理。將混合物加熱至回流保持2h。將混合物冷卻至室溫使用水緩慢終止反應，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由管柱(PE/EA=20/1至5/1)純化以得到化合物3a(5.5g，產率為59%)。
向存於100mL DCM中之化合物3a(5.5g，19.1mmol，1當量)之溶液中添加m-CPBA(6.5g，38.2mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌18h。使用水稀釋反應液，使用DCM萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由管柱(PE/EA=5/1至1/1)純化以得到化合物4a(5.2g，產率為89%)。
將存於70mL Ac2O中之化合物4a(4g，13.1mmol，1當量)之溶液加熱至回流保持18h。在真空下去除所有揮發物。使用MeOH稀釋殘餘物並使用Et3N調節pH=7-8。將混合物在室溫下攪拌4h。使用水稀釋反應液，使用EtOAc(150mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由管 柱層析(PE/EA=5/1至1/1)純化以得到化合物5a(0.6g，產率為15%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 305.9。
藉由以下方式自化合物5a以三個步驟製備化合物588：與化合物8進行Suzuki偶合，隨後與化合物10進行Suzuki偶合，然後使用存於DMSO中之KOt-Bu對苄基實施去保護。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 14.37(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.51(m,3H),3.88(s,3H)。
HCl鹽化合物588a： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.38(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.50(s,1H),3.88(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 376.0。
藉由使化合物588與碘乙烷及存於DMF中之NaH進行反應來製備化合物657及658。化合物657： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.62(s,1H),8.18(s,1H),7.90(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.42(s,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。化合物658： 1 H NMR(DMSO-d 6 ，400MHz)：δ 8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.51(s,1H),472(q,J=6.8Hz,2H),3.88(s,3H),1.40(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物660之製備：
向存於二噁烷/H2O(72mL,v/v=5/1)中之化合物9a(1.8g，3.88mmol，1當量)之溶液中in添加K3PO4(1.6g，7.76mmol，2當量)、化 合物10b(1.47g，4.66mmol，1.2當量)、Pd-118(125mg，0.19mmol，0.05當量)。使用氮吹掃混合物且然後在95℃下加熱8hr。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=1/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之11a(1.3g，產率為59%)。
在0℃下，向存於THF(75mL)中之化合物11a(1.3g，2.27mmol，1當量)、DMSO(1.77g，22.76mmol，10當量)之溶液中添加t-BuOK(5.1g，45.4mmol，20當量)。將混合物在氧氣氛及室溫下攪拌3h。使用水終止反應，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=1/3)純化殘餘物以得到粗製化合物12a(1.1g，產率為100%)。
將存於TFA(5mL)中之化合物12a(320mg，0.66mmol，1當量)之溶液在105℃下加熱3hr。將混合物冷卻至室溫在減壓下去除所有揮發物。使用NaHCO3飽和水溶液中和殘餘物，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並濃縮以得到褐色油狀物。藉由管柱層析純化以得到化合物660(180mg，產率為75%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 14.27(brs,1H),13.00(brs,1H),8.38(brs,1H),8.25(brs,1H),8.01(brs,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+Na)+ 383.9。
藉由以下方式來製備化合物659及661：使化合物12a與碘乙烷及存於DMF中之NaH進行反應，分離兩種中間體且然後使用TFA處理每一中間體以提供最終產物。化合物659： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.01(brs,1H),8.65(s,1H),8.09(brs,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H), 7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.43(s,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 389.9。化合物661： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.04(br,1H),8.30(s,1H),8.27-8.14(br,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.53(s,1H),472(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 389.9。
藉由以下方式來製備化合物689：使化合物9a與(4-氟苯基)酸在Pd-118/K3PO4催化下於二噁烷/H2O中在90℃下進行反應，隨後對苄基實施t-BuOK去保護以提供最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(s,1H),7.59-7.52(m,4H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.19(t,J=8.4Hz,2H),7.08(s,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 390.0。
實例5-L 化合物617之合成
向化合物1(10g,37.8mmol)之溶液中添加20mL HCOOH。將混合物回流過夜。濃縮混合物，藉由管柱層析在矽膠上(DCM：MeOH=5：1)純化以得到化合物2(8g，產率為99%)。
將存於POCl3(10mL)中之化合物2(8.0g,37.4mmol)之混合物回流3h。冷卻至室溫。然後緩慢傾倒至水中，使用NaHCO3飽和水溶液調節pH=7至8，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=2：1至1：1)純 化殘餘物以得到化合物3(4.57g，產率為53%)。
遵循在實例5-F中闡述之類似程序來製備化合物4-8。
藉由遵循本文所闡述之標準程序使化合物8與化合物9進行Suzuki偶合來製備白色固體形式之化合物617。
化合物617之替代合成
本文闡述用於化合物617之替代合成之詳細合成程序。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物618：使化合物6與化合物9進行Suzuki偶合，隨後實施HBr酸水解。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.20(d,J.=6.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.38(s,1H),4.56(d,J.=7.2Hz,2H),3.95(s,3H),1.53(t,J.=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 244.1。
實例5-M 化合物619之合成
在0℃下，將存於水(30mL)中之NaNO2(7.8g,113.3mmol)之溶液逐滴添加至存於2N鹽酸(100mL)中之化合物1(20g,75.5mmol)之溶液中，並在0℃下攪拌1h。過濾沈澱物並使用冰-水洗滌，並在真空中乾燥以提供黃褐色固體形式之化合物2(17g，產率為82%)。
遵循在實例5-F中闡述之類似程序來製備化合物3、4A-4C、5A及7A。
藉由遵循本文所闡述之標準程序對化合物7a與化合物8進行Suzuki偶合來製備化合物619。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,3H),478(q,J=6.8Hz,2H),3.99(s,3H),1.74(t,J=6.8Hz,3H)。
遵循在合成化合物619中闡述之類似程序使用經Boc保護之酸酯代替化合物8來製備化合物620。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.99(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.65-7.69(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),479(q,J=7.2Hz,2H),1.63(t,J=7.2Hz,3H)。
遵循上述一般程序自化合物4B製備化合物624。 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.55-7.53 (m,3H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),3.90(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 405.1。
藉由以下方式來製備化合物633：自化合物4B遵循上述一般程序形成中間體化合物7B，隨後實施Pd/C氫化以提供最終產物。 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.37-7.33(m,3H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),4.60(q,J=7.2Hz,2H),1.64(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 324.9。
遵循上述一般程序自化合物4C製備化合物625。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.47(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.86(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,3H),1.52(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 405.1。
藉由以下方式來製備化合物630：自化合物4C遵循上述一般程序形成中間體化合物7C，隨後實施Pd/C氫化以提供最終產物。 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),4.92(q,J=7.2Hz,2H),1.63(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 325.1。
藉由使用Pd-118、K3PO4在二噁烷/H2O中使化合物7C與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯進行Suzuki偶合來製備化合物634。 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 13.1(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),4.86(q,J=7.2Hz,2H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 391.1。
HCl鹽化合物634a： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.36(s,2H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.86(q,J=7.2Hz,2H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 391.0。
藉由以下方式來製備化合物621：使化合物4C與化合物8進行 Suzuki偶合，隨後實施HBr水解。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.8(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.50(s,1H),4.85(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,3H),1.52(t,J=7.2Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物622：使化合物4B與化合物8進行Suzuki偶合，隨後實施HBr水解。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.66(s,1H),7.96(s,1H),7.64(s,1H),7.13(s,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),3.90(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
藉由以下方式來製備白色固體形式之化合物623：使用SEMCl及存於DMF中之NaH對化合物3實施胺基保護，隨後與化合物8進行Suzuki偶合，然後在MeOH中實施HCl水解。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.61(s,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.47(s,1H),3.89(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 216.9。
藉由以下方式自化合物623來製備化合物631：首先使用Trt-Cl保護三唑氫，然後使用本文所闡述之標準程序與(4-(三氟甲氧基)苯基)酸進行Suzuki偶合，隨後在HCl/MeOH溶液中實施去保護。 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),3.90(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 376.9。
藉由以下方式來製備化合物632：使3-苄基-7-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮與化合物6進行反應，隨後使用Pd/C在氫氣氛(45Psi)中於室溫下對Bz基團過夜實施去保護。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.67-7.60(m,3H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),6.82(brs,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 296.9。
遵循在合成化合物619中闡述之類似合成反應圖且在與化合物3之反應中使用異丙基碘代替碘乙烷來製備化合物635。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H), 7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1H),5.19-5.12(m,1H),4.00(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,6H)。
遵循在合成化合物619中闡述之類似程序來製備化合物676。首先，藉由使化合物3與異丙基碘進行反應來形成7-溴-3-異丙基-4-甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶；隨後與化合物8進行Pd(dppf)Cl2催化之Suzuki偶合，隨後實施酸水解以形成1-異丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮。最後，與化合物6進行乙酸銅催化之偶合以提供最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.41(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.37(s,1H),5.73~5.66(m,1H),4.00(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 418.9。
類似於化合物676使用7-溴-1-異丙基-4-甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶作為起始材料來製備化合物677。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.13(s,1H),4.67~4.57(m,1H),4.01(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 418.8。
遵循在合成化合物676中闡述之類似程序使用7-溴-2-(2-氟乙基)-4-甲氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶作為起始材料來製備白色固體形式之化合物679。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),5.14(s,2H),5.09-5.06(m,1H),5.03-5.01(m,1H),3.89(s,3H)。
遵循在合成化合物676中闡述之類似程序使用7-溴-3-(2-氟乙基)-4-甲氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶作為起始材料來製備化合物684。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.47(s,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.39(m,3H),5.27(t,J=4.8Hz,1H),5.22(t,J=4.8Hz,1H),5.04(t,J=4.8Hz,1H),4.92(t,J=4.8Hz,1H),4.01(s, 3H)。
遵循在合成化合物676中闡述之類似程序使用7-溴-1-(2-氟乙基)-4-甲氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶作為起始材料來製備化合物687。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.18(s,1H),4.85(t,J=4.8Hz,1H),473(t,J=4.8Hz,1H),4.65(t,J=4.8Hz,1H),4.60(t,J=4.8Hz,1H),4.01(s,3H)。
使用N2沖洗存於DME/H2O(20mL,v/v=5/1)中之化合物4A(1.0g，3.906mmol，1當量)、化合物9(820mg，5.859mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(287mg，0.391mmol，0.1當量)及K2CO3(1.08g，7.812mmol，2當量)之混合物。且然後將混合物在80℃及N2下攪拌1h。添加30mL水並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。純化殘餘物以提供化合物10A(750mg，產率為71%)。
將存於HCl/MeOH(4M,50mL)中之化合物10A(650mg,2.39mmol)之混合物在70℃下攪拌過夜。濃縮混合物並使用NaHCO3飽和水溶液調節至pH=7至8。過濾混合物且在真空中乾燥濾餅以提供化合物11A(570mg，產率為92%)。
向燒瓶中裝填存於DMF中之化合物11A(250mg，0.97mmol，1當量)、化合物6(260mg，1.26mmol，1.3當量)、Cu(OAc)2(351mg，1.94mmol，2當量)、Py(230mg，2.91mmol，3當量)、吡啶N-氧化物(184mg，1.94mmol，2當量)及4分子篩(150mg)。將混合物 在O2及室溫下攪拌過夜。濃縮混合物且添加50mL水。使用EtOAc萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物680(300mg，產率為74%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.02(dd,J=5.6,8.8Hz,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.31(t,J=8.8Hz,2H),478(q,J=7.2Hz,2H),1.59(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 419.0。
遵循在合成化合物680中闡述之類似程序使用4B作為起始材料來製備化合物682。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.43(dd,J=3.2,8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
遵循在合成化合物680中闡述之類似程序使用4C作為起始材料來製備化合物683。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93-7.90(m,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),4.99(q,J=7.2Hz,2H),1.67(t,J=7.2Hz,3H)。
遵循在合成化合物680中闡述之類似程序使用4-(三丁基錫烷基)噠嗪代替化合物9在Pd(PPh3)2Cl2催化下於二噁烷中在過夜回流下來製備化合物685。在HCl水解之後，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替化合物6以提供最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.70(s,1H),9.22(d,J=5.2Hz,1H),8.12(dd,J=2.4,5.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),4.80(q,J=7.4Hz,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.76(t,J=7.4Hz,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物686：遵循在合成化合物619中闡述之類似程序使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替化合物6以提供最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.26(s, 1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),477(q,J=7.2Hz,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.99(s,3H),2.16(s,3H),1.75(t,J=7.2Hz,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物688：遵循在合成化合物619中闡述之類似程序使用(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)酸代替化合物6以提供最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.84(s,1H),7.39-7.34(m,3H),7.06(dd,J=2.0,6.8Hz,2H),477(q,J=7.2Hz,2H),4.19(t,J=4.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.79(t,J=4.8Hz,2H),3.48(s,3H),1.74(t,J=7.2Hz,3H)。
實例5-N 化合物626之合成
將過氧化氫(30%,35mL)緩慢添加至存於TFA(200mL)中之化合物1(40g,186.8mmol)之溶液中。將所得混合物在70℃下攪拌2h並在90℃下再攪拌3h。在將混合物冷卻至室溫之後，將混合物傾倒於碎冰上。使用DCM萃取混合物。使用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以提供化合物2(45g，粗產率為96%)，該產物直接用於下一步驟。
在室溫下於攪拌期間，將化合物2(45g,180mmol)添加至濃硫酸(200mL)及發煙硝酸(150mL)之混合物中。將混合物加熱至100℃且然後攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫且然後傾倒於碎冰上。使用NH3.H2O在冰浴中中和混合物。過濾沈澱物並使用PE洗滌以得到化合物3(29.6g，產率為56%)。
在0至5℃下，將化合物3(18g,60.84mmol)逐份添加至攪拌PBr3(46mL)中。將混合物在5℃下攪拌約7h，且然後將其傾倒於碎冰上並使用EA萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以提供粗產物，藉由急驟管柱層析(PE：EA=10：1)純化該粗產物以得到化合物4(10g，產率為59%)。
遵循在合成化合物48中闡述之一般程序來製備化合物5-10。
藉由化合物10及11之Suzuki偶合來製備化合物626。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.44~7.41(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.14(t,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=2.8Hz,1H),6.91~6.89(m,2H),3.67(q,J=7.2Hz,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 417.1。
實例5-O 化合物656之合成
將Cs2CO3(124g,0.38mol)添加至存於丙酮(500mL)中之化合物1 (60g,0.63mol)之溶液中。且然後將碘乙烷(118g,0.76mol,61mL)添加至攪拌混合物中。將混合物在回流下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析(PE：EA=200：1至100：1)純化殘餘物以提供化合物2(30g，產率為39%)。
向燒瓶中裝填化合物2(23g,187mmol)、丙二酸(23.3g,224mmol)、吡啶(100mL)及六氫吡啶(22mL)。將混合物在氮氣氛下回流過夜。然後將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。使用水稀釋殘餘物並藉由HCl水溶液(2N)調節至pH=約5，過濾所得固體並使用一定量水洗滌，在真空中乾燥固體以得到化合物3(26.3g，產率為85%)。
在0℃下，將氯甲酸乙酯(10g,87.6mmol)逐滴添加至存於100mL丙酮中之化合物3(10g,73mmol)及TEA(11.1g,109.5mmol)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1.5h。在0℃下，將所得混合物添加至存於30mL丙酮及水(V/V=1/1)中之疊氮化鈉(14.3g,219mmol)之溶液中並攪拌30min。然後將混合物升溫至室溫並再攪拌2h。將混合物傾倒於冰-水上且藉由過濾收集沈澱物。使用一定量水洗滌固體，在真空中乾燥以得到化合物4(2.87g，產率為21%)。
將化合物4(2.8g,15mmol)添加至20mL二苯基醚中且將混合物在240℃下攪拌3h。然後將混合物冷卻至室溫且藉由管柱層析(PE：EA=1：1至EA：MeOH=100：1)純化殘餘物以提供化合物5(1.1g，產率為46%)。
向存於DCM(10mL)中之化合物5(200mg,1.24mmol)之溶液中添加化合物6(306.5mg,1.49mmol)、Cu(OAc)2(743mg,2.48mmol)、吡啶(1.17g,12.4mmol,1.2mL)及吡啶-N-氧化物(295mg,3.1mmol)，隨後添加4Å分子篩(100mg)。將反應混合物在30℃及氧氣氛下攪拌過夜。過濾所得混合物並使用EtOAc洗滌；使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上 (PE/EA=1：1)純化殘餘物以得到化合物656(80mg，產率為20%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46(d,J=9.2Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=3.2Hz,1H),6.84(d,J=3.2Hz,1H),6.45(d,J=7.2Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 323.0。
向存於DMF(20mL)中之化合物656(1.8g,5.6mmol)之溶液中添加NCS(1.53g,11.5mmol)。將混合物在90℃下加熱2hr。然後使用水洗滌混合物，使用EA萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。純化粗製殘餘物以提供化合物7(1.6g，產率為73%)。
在0至5℃下，向存於MeCN(20mL)中之化合物7(1.0g,2.56mmol)之溶液中添加NBS(543mg,3.07mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後在真空中濃縮混合物。純化粗製殘餘物以提供化合物8(0.5g，產率為42%)。
在N2保護下，向存於二噁烷/H2O(30mL,V：V=5：1)中之化合物8(800mg,1.7mmol)及9(530mg,2.55mmol)之經攪拌混合物中添加 K3PO4(720mg,3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg,0.17mmol)。將反應混合物在90℃下加熱過夜。將混合物傾倒至水中，使用EtOAc萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，純化殘餘物以提供化合物10(310mg，產率：38.8%)。
將化合物10(250mg,0.53mmol)溶於MeOH(20mL)中，在N2保護下添加Pd/C(30mg)，將反應液在H2氣囊及50℃下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾懸浮液。使用MeOH洗滌濾餅，在真空中濃縮合併之濾液，純化粗產物以提供化合物694(95mg，產率為45%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(s,1H),7.49-7.42(m,3H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.93-6.90(m,1H),6.89-6.84(m,2H),3.96(s,3H),3.86(q,J=7.2Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 403.1。
遵循在合成化合物694中闡述之類似程序使用1-苄基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮作為起始材料來製備化合物695。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.5(s,1H),8.16(s,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.19(s,1H),6.66(s,1H),3.89(s,3H)。
實例5-P 化合物678之合成
在0℃下，向存於DMF(50mL)中之BnOH(2.3g,21.7mmol)之溶液中添加NaH(存於礦物油中之60%分散液，1.5g，36.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌30min，添加化合物1(5g,18.1mmol)，將溶液加熱至100℃保持3-4小時，然後使用HCl水溶液(1N)驟冷，使用EA萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到粗產物，純化該粗產物以提供化合物2(4g，產率為72%)。
在0℃下，向存於DMF(50mL)中之化合物2(4g,13.2mmol)之溶液中添加NaH(存於礦物油中之60%分散液，1g，26.4mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且然後添加SEM-Cl(3.3g,19.8mmol)，將反應液在室溫下攪拌12小時。使用水將混合物驟冷，使用EA萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到粗產物，純化殘餘物以提供化合物3(3.7g，產率為65%)。
在N2保護下，向存於二噁烷/H2O(100mL,V/V=5/1)中之化合物3(4g,9.2mmol)及3A(4.2g,18.4mmol)之經攪拌混合物中添加K3PO4(3.9g,18.4mmol)、Pd-118(600mg,0.92mmol)。將反應混合物加熱至60-70℃過夜。將混合物傾倒至水中，使用EtOAc萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=5：1)純化殘餘物以提供化合物4(3g，產率為62.5%)。
在N2保護下，向存於MeOH(50mL)中之化合物4(3g,5.7mmol)之溶液中添加Pd/C(600mg)，將反應液在H2氣囊及室溫下攪拌過夜，然後經由矽藻土墊過濾混合物。使用MeOH(50mL)洗滌濾餅，在真空中濃縮合併之濾液，純化粗產物以提供化合物5(1.2g，產率為48%)。
向存於DMF(20mL)中之化合物5(400mg,0.93mmol)之溶液中添加化合物5A(288mg,1.4mmol)及Cu(OAc)2(336.7mg,1.86mmol)、Py(367.4mg,4.65mmol)、吡啶N-氧化物(176.7mg,1.86 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜，且然後將其傾倒至水中，使用EA萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到粗產物。純化殘餘物以提供化合物6(300mg，產率為54%)。
將化合物6(700mg,1.18mmol)溶於HCl/MeOH(4M,20mL)中，將反應液在室溫下攪拌1-2小時，且然後蒸發溶劑。使用NaHCO3飽和水溶液中和殘餘物，並使用EA萃取。在真空中濃縮合併之有機層，且使用EA洗滌粗產物以提供化合物678(260mg，產率為61%)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.28(brs,2H),7.92(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 362.9。
遵循在合成化合物678中闡述之類似程序使用(4-氟苯基)酸代替化合物3A來製備化合物681。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.84-7.80(m,2H),7.70-7.64(m,3H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.20(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 391.0。
實例6-A 化合物64之合成(反應圖XVII)
藉由使用氮吹掃來將存於甲苯/H2O(50mL/10mL)中之XVII-1(1.57g,8.35mmol)、XVII-2(1.61g,9.19mmol)、Pd(OAc)2(0.187g,0.835mmol)、n-BuPAd2(0.298g,0.835mmol)及Cs2CO3(8.17g,25.05mmol)之混合物脫氣。將混合物在100℃下加熱12hr。在冷卻至室溫之後，使用水(30mL)稀釋混合物，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。 藉由急驟層析在矽膠上(PE/EA=100：1→40：1)純化殘餘物以產生黃色油狀物形式之XVII-3(0.8g，產率為54%)。
化合物64： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.50-7.47(m,2H),7.42-7.34(m,4H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),6.64(d,J=6.9Hz,1H),2.72-2.80(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.52-1.47(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 240.1。
實例6-B 化合物65之合成(反應圖XVIII)
向存於甲苯/H2O(60mL,v/v=5/1)中之XVIII-1(2.1g,10.9mmol)之溶液中添加Na2CO3(1.4g,14.71mmol)、XVIII-2(1.2g,11.99mmol)，添加隨後Pd(dppf)Cl2(812mg,1.11mmol)。使用氮吹掃混合物且然後在回流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水(50mL)稀釋，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(PE/EA 100：1→40：1)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之XVIII-3(0.4g，產率為24%)。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.51-3.40(m,1H),2.37-2.30(m,2H),2.28-1.99(m,3H),1.96-1.82(m,1H)。
化合物65： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51-7.47(m,2H),7.46-7.36(m,4H),7.08(d,J=2.8Hz,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),3.35-3.26(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.09-1.96(m,3H),1.87-1.83(m,1H)。MS (ESI)m/z [M+H]+ 226.0。
遵循用於獲得化合物64之類似程序來製備化合物66。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51-7.46(m,2H),7.43-7.33(m,4H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),1.87-1.82(m,4H),1.76-1.72(m,1H),1.41-1.18(m,5H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 254.1。
實例7 化合物67-76之合成(反應圖XIX)
遵循用於獲得V-3之類似程序使用XIX-2代替V-2來製備黃色固體形式之XIX-3。
遵循用於獲得化合物23之類似程序使用XIX-4代替V-4來製備XIX-5。
XIX-7：在0℃下，向存於DCM中之XIX-5(1.0當量)及TEA(3當量)之攪拌溶液中逐滴添加醯氯(2.0當量)。將混合物在室溫下攪拌1h。然後使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉 由prep-TLC(EtOAc)純化殘餘物以提供XIX-7。
化合物67： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.34(s,1 H),7.82(s,1 H),7.59-7.41(m,7 H),677-674(m,1 H),2.72(s,3H)。
化合物68： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.54(s,1 H),8.13(d,J=7.2Hz,2 H),7.91(s,1 H),7.66-7.43(m,10 H),678(d,J=9.6Hz,1 H)。
化合物69： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.34(s,1 H),7.86(s,1 H),7.59-7.28(m,12 H),675(d,J=8.8Hz,1 H),4.45(s,2 H)。
化合物72： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.34(s,1 H),7.80(s,1 H),7.60-7.40(m,7 H),674(d,J=8.8Hz,1 H),3.15-3.10(m,2 H),1.81-1.72(m,2 H),1.481-1.40(m,2 H),0.98-0.93(m,3 H)。
XIX-9：向存於二噁烷/H2O(v/v=10：1)中之XIX-5(1.0當量)之溶液中添加Na2CO3(1.5當量)且在0℃下攪拌10min。然後逐滴添加XIX-8(1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮反應液。將殘餘物分配於EtOAc與H2O之間。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，濃縮。藉由prep-TLC(EtOAc)純化粗產物以得到XIX-9。
化合物73： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.80(s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),8.01(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.49-7.45(m,3H),6.58(d,J=9.6Hz,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物74： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.78(s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.49-7.46(m,3H),6.58(d,J=9.6Hz,1H),4.40(t,J=6.4Hz,2H),1.74-1.70(m,2H),1.46-1.39(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
XIX-11：將XIX-5(1當量)及XIX-10(0.5mmol/mL)之混合物在90-100℃及N2下攪拌過夜。濃縮混合物。藉由prep-TLC(PE：EtOAc= 1：1)純化殘餘物以得到XIX-11。
化合物75： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.70(s,1H),8.24-8.21(m,2H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.95(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.53-7.42(m,5H),6.53(d,J=9.3Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),1.18(s,3H),1.15(s,3H)。
化合物76： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.70(s,1H),8.51(t,J=6.0Hz,1H),8.20(d,J=0.6Hz,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),7.51-7.42(m,5H),6.53(d,J=9.3Hz,1H),3.31-3.24(m,2H),1.12-1.07(m,3H)。
XIX-13：在0℃下，向存於DCM(0.16mmol/mL)中之XIX-5(1當量)之溶液中添加XIX-12(1.25當量)及TEA(3當量)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，使用水稀釋，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC(PE：EA=1：2)純化殘餘物以得到XIX-13。
化合物70： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.19(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.82(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.58-7.49(m,6H),7.47-7.45(m,1H),7.39-7.37(m,2H),672(d,J=9.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 378.1。
化合物71： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.55-7.39(m,7H),675(d,J=9.6Hz,1H),3.35(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+Na)+ 338.0。
實例8 化合物77-80之合成(反應圖XX)
XX-3：將XX-1(1當量)、XX-2(1.2當量)及K2CO3(1.5當量)溶於DMF中。將溶液在50℃及N2氣氛下攪拌6hr。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗產物，藉由prep-TLC(PE：EA=1：1)純化該粗產物以得到XX-3。
藉由遵循上述一般程序使5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮與(2-溴乙基)苯進行反應來製備化合物77。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53(m,1H),7.33-7.24(m,3H),7.18-7.16(d,J=6.8Hz,2H),7.09-7.00(m,4H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.68-6.66(d,J=9.6Hz,1H),4.23-4.20(m,2H),3.12-3.09(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 293.9。
藉由遵循上述一般程序使5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮與(溴甲基)苯進行反應來製備化合物79。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57-7.55(m,1H),7.42-7.41(d,J=2.8Hz,1H),7.38-7.28(m,7H),7.10-7.05(m,2H),672-670(d,J=9.2Hz,1H),5.22(s,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 280.1。
藉由遵循上述一般程序使5-甲基吡啶-2(1H)-酮與(溴甲基)苯進行反應來製備化合物78。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.36-7.27(m,5H),7.19-7.16(m,1H),7.02(s,1H),6.58-6.56(d,J=7.2Hz,1H),5.12(s,2H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 199.8。
藉由遵循上述一般程序使5-甲基吡啶-2(1H)-酮與(2-溴乙基)苯進行反應來製備化合物80。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31-7.21(m,3H),7.18-7.15(m,3H),670(s,1H),6.54-6.52(d,J=9.2Hz,1H),4.16- 4.08(m,2H),3.06-3.02(m,2H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 213.9。
實例9 化合物82之合成(反應圖XXI)
遵循用於獲得X-6之類似程序來獲得紅色固體形式之XXI-3。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.52-7.35(m,5H),7.26(s,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),2.37(s,3H)。
在0℃下，向存於10mL DMSO中之XXI-3(500mg,1.56mmol)之溶液中添加水合肼(1mL)，將混合物在100℃下攪拌2hr。在冷卻之後，使用HCl水溶液(1M)將混合物驟冷並攪拌1h，使用EA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=20/1)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物82(50mg，產率為11%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.15(s,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),670(d,J=8.0Hz,1H),3.69(s,2H),2.35(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 308.1。
藉由使二氫吲哚-2-酮與(4-(三氟甲氧基)苯基)酸在回流及氧氣氛下於無水DCM中在Cu(OAc)2及4Å分子篩存在下過夜反應來獲得白色固體形式之化合物81。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.38-7.32(m,3H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),3.73(s,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 294.0。
實例10 化合物83及84之合成(反應圖XXII)
遵循用於獲得XIX-3之類似程序來製備白色固體形式之XXII-2。
將XXII-2(500mg,2.7mmol)溶於EtOH中，使用Ar將溶液脫氣三次且然後添加拉尼鎳(Raney Ni)。藉由Ar及H2相繼將混合物脫氣三次。將混合物在室溫及H2(15至20psi)下攪拌24hr。藉由LCMS及TLC檢測反應。過濾反應混合物並使用EA洗滌，濃縮濾液且藉由管柱層析(PE/EA=3/1)純化殘餘物，且然後藉由對掌性prep-HPLC分離以得到兩種純光學對映異構體：化合物83(149mg，產率為30%)及化合物84(30.3mg，產率為6%)。並未鑑別兩種化合物之絕對對掌性。
化合物83： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41-7.37(m,2H),7.27-7.23(m,3H),3.59-3.54(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.19-2.10(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 190.0。RT(SFC)=3.99。
化合物84： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41-7.37(m,2H),7.27-7.23(m,3H),3.59-3.55(m,1H),3.36-3.31(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.19-2.10(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 190.0。RT(SFC)=4.18。
實例11-A 化合物85-87之合成(反應圖XXIII)
將XXIII-1(15g,0.1mol)溶於無水DMF(80mL)中，且然後添加新製甲醇鈉(24g,0.44mol)。將所得混合物在110-120℃及N2下攪拌12hr。冷卻至室溫，使用EA(800mL)稀釋並使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EA=10：1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之XXIII-2(7.5g，產率為54%)。
將存於無水CH3CN(250mg)中之XXIII-2(7.4g,53mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(9.3g,52mmol)之混合物在70-85℃下攪拌12hr。冷卻至室溫，濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(PE/EA=50/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之XXIII-3(8.3g，產率為72%)。
將XXIII-3(16.0g,38.2mmol)、XXIII-4(13.4g,95.9mmol)及K2CO3(36.6g,265.3mmol)溶於DME/H2O(250mL/25mL)之混合物中。藉由N2將溶液脫氣三次且然後添加Pd(PPh3)4(8.5g,7.37mmol)。將反應混合物在90-100℃及N2下攪拌10h且然後冷卻至室溫，使用AcOEt稀釋並過濾，使用鹽水洗滌濾液。藉由Na2SO4乾燥分離之有機相，濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EA=20：1至5：1)純化殘餘物以得到XXIII-5(16.0g，產率為93%)。
將存於HBr水溶液(48%,250mL)中之XXIII-5(15.0g,64.4mmol)之溶液在100℃下攪拌7h。然後將混合物冷卻至室溫，過濾所形成沈澱物，使用水洗滌以得到白色固體形式之XXIII-6(17.6g，產率為91%)，該產物未經任何進一步純化即用於下一步驟。
向存於DCM(180mL)中之XXIII-6(4.6g,21mmol)之溶液中添加乙酸銅(II)(7.42g,41mmol)、XXIII-7(8.65g,42mmol)、吡啶(10mL)、吡啶-N-氧化物(7.8g,82mmol)及4Å分子篩(3.0g)。將混合物在室溫及O2氣氛下攪拌38hr。過濾混合物；使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥，濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EA=1/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物85(3.7g，產率為46%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.57-7.55(m,3H),7.47-7.44(m,4H),7.13-7.09(m,2H),6.12(s,1H),3.90(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 380.0。
在-65℃至-70℃下，向存於無水DCM(25mL)中之化合物85(2.0g,5.26mmol)之溶液中逐滴添加BBr3(2.63g,10.52mmol)。在添加之後，將混合物在5℃至8℃下攪拌12h，但起始材料仍有剩餘。在-65℃至-70℃下，逐滴添加額外BBr3(5.26g,21mmol)，然後，將混合物在25℃至30℃下攪拌24hr。且然後將混合物在冰-水浴下冷卻至0℃，使用甲醇藉由逐滴添加直至不出現煙霧為止來驟冷。然後濃縮混合物，使用NaHCO3飽和水溶液將殘餘物鹼化至pH 8至9，使用EA(50mL×3)萃取，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/2)純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物86(1.2g，產率為52%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.58-7.49(m,5H),7.45-7.43(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.01(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 366.0。
向存於POCl3(60mL)中之化合物86(3.3g,9.0mmol)之溶液中添加N,N-二甲基苯胺(1.5g,12.4mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 hr，冷卻至室溫，蒸餾大部分POCl3，使用冰-水驟冷，且然後使用NaHCO3飽和水溶液鹼化至pH 7-8，並使用EA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(PE：EA=5：1)純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之化合物87(2.0g，產率為58%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.72(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.48-7.44(m,4H),7.19-7.15(m,2H),6.85(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 384.0。
化合物88：將化合物87溶於4-甲氧基苄基胺(2mL)中，將混合物在180℃及N2下攪拌2.5h。在冷卻至室溫之後，使用EA(60mL)稀釋混合物，使用HCl水溶液(2M)與鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE：EA=1：2)純化殘餘物以得到中間體(47mg，產率為50%)，將該中間體進一步溶於TFA(2mL)中並在室溫下攪拌3h。然後使用水稀釋並使用NaHCO3飽和水溶液鹼化至pH 8-9，使用EA(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/3)純化殘餘物以得到化合物88(30mg，產率為79%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.53-7.51(m,2H),7.45-7.40(m,4H),7.32(s,1H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.78(s,1H)。
化合物89：將存於苄基胺(1mL)中之化合物87(75mg,0.2mmol)之混合物在180℃下攪拌4hr，然後將其冷卻至室溫並藉由急驟管柱層析(PE：AE=1：1)純化以得到化合物89(80mg，產率為90%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.44(m,2H),7.38-7.34(m,4H),7.31-7.27(m,5H),7.16-7.12(m,2H),7.06(s,1H),5.70(s,1H),4.59(t,J=5.2Hz,1H),4.34(d,J=5.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 455.3。
遵循用於獲得化合物88之類似程序使用1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺代替4-甲氧基苄基胺來製備化合物90。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.34-7.28(m,4H),7.17-7.12(m,2H),7.03 (s,1H),5.65(s,1H),4.28(m,1H),2.83(d,J=4.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 379.0。
藉由使化合物88(1當量)與相關醯氯(1.1當量)在DCM及吡啶(5當量)中進行反應來製備化合物104及107-110。將混合物在室溫下攪拌過夜。
化合物104： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.76(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.36-7.30(m,4H),7.23-7.19(m,3H),6.96(s,1H),2.06(s,3H)。
化合物107： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.35-7.31(m,4H),7.24-7.19(m,3H),6.95(s,1H),2.22(t,J=7.6Hz,2H),1.59-1.51(m,2H),1.36-1.26(m,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物108： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.79(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.36-7.31(m,4H),7.25-7.20(m,3H),7.02(s,1H),2.39-2.32(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,2H)。
化合物109： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.81(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.38-7.33(m,4H),7.25-7.21(m,3H),6.97(s,1H),2.24(t,J=7.5Hz,2H),1.59(t,J=6.9Hz,2H),1.32-1.26(m,4H),0.89(t,J=6.9Hz,3H)。
化合物110： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.35-7.31(m,4H),7.24-7.20(m,3H),6.94(s,1H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物106：向存於甲苯(3mL)中之化合物88(120mg,0.33mmol)之溶液中添加丙酸酐(50mg,0.38mmol)。將混合物加熱至回流過夜。濃縮反應液以去除甲苯。藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到化合物106(38.2mg，產率為28%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(s, 1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.36-7.31(m,4H),7.24-7.20(m,3H),6.96(s,1H),2.27(q,J=7.6Hz,2H),1.11(t,J=7.6Hz,3H)。
藉由使化合物88與相關氯甲酸酯在LiHMDS及THF中進行反應來製備化合物105、112及113。
化合物105： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.45(m,3H),7.34-7.30(m,4H),7.23-7.17(m,3H),6.46(s,1H),4.12(d,J=6.8Hz,2H),1.70-1.63(m,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物112： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.41(m,3H),7.34-7.30(m,4H),7.23-7.16(m,3H),6.41(s,1H),5.05-4.98(m,1H),1.26(d,J=6.4Hz,6H)。
化合物113： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53(s,1H),7.49(d,J=9.2Hz,4H),7.41-7.37(m,4H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.14(m,3H),7.15-7.12(m,2H),6.81(s,1H)。
化合物91：向存於無水DMF(5mL)中之化合物86(250mg,0.7mmol)之溶液中添加BnBr(128mg,0.77mmol)及Na2CO3(112mg,1.1mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。且然後使用水(10mL)稀釋，藉由乙酸乙酯(30mL×3)萃取。使用鹽水及水洗滌合併之萃取物，藉由Na2SO4乾燥，濃縮以得到粗產物。藉由急驟層析(PE/EA=5/1)純化粗產物以得到化合物91(60mg，產率為19%)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.59-7.56(m,3H),7.53-7.49(m,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.33(m,5H),7.14-7.09(m,2H),6.23(s,1H),5.23(s,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 456.1。
藉由使化合物87與相關醇(1當量)在室溫下於DMF及NAH(1.5當量)中反應2hr來製備化合物92-100。在使用水將反應混合物驟冷並使用EA萃取之後，使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物以得到最終產物。
化合物92： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.24(m,1H),7.08-7.04(m,2H),6.06(s,1H),4.15-4.12(m,2H),3.69-3.66(m,4H),2.76-2.74(m,2H),2.47-2.45(m,4H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 479.2。
化合物93： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.38-7.32(m,4H),7.23(s,1H),7.09-7.05(m,2H),6.06(s,1H),4.30(m,2H),3.06(m,2H),2.70(m,4H),1.84(m,4H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 463.1。
化合物94： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,4H),7.24(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.04(s,1H),4.11-4.09(m,2H),2.98-2.93(m,10H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 527.0。
化合物95： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.37-7.32(m,4H),7.26(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.06(s,1H),4.58(m,1H),2.62(m,4H),2.42(s,3H),2.27(m,2H),2.02(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 463.1。
化合物96： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.25(s,1H),7.09-7.05(m,2H),6.06(s,1H),4.15(t,J=4.4Hz,2H),3.72(t,J=4.4Hz,2H),3.37(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 424.1。
化合物97： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,4H),7.23(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.04(s,1H),4.15-4.12(m,2H),3.65-3.62(m,2H),3.17-3.13(m,2H),2.32-2.28(m,2H),2.91-1.84(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 477.1。
化合物98： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.44(m,2H),7.35-7.32(m,4H),7.23(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.04(s,1H),4.22-4.19(m,2H),4.10(s,2H),3.73-3.71(m,2H),3.62-3.59(m,2H),3.11-3.08 (m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 492.9。
化合物99： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.44(m,2H),7.36-7.29(m,5H),7.14-7.10(m,2H),6.06(s,1H),472(s,1H),3.05-2.91(m,4H),2.53-2.39(m,4H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 498.0。
化合物100： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,2H),7.39-7.32(m,4H),7.24(s,1H),7.09-7.04(m,2H),6.05(s,1H),4.14-4.11(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.69(brm,4H),2.49(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 492.1。
化合物102：向存於THF(5mL)中之化合物87(200mg,0.521mmol)、苯酚(59mg,0.625mmol)及K3PO4(331mg,1.56mmol)之經攪拌混合物中添加Pd2(dba)3(96mg,0.104mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後加熱至回流過夜。濃縮混合物以去除THF，使用H2O稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由prep-HPLC純化粗產物以得到黃色固體形式之化合物102(158mg，產率為69%)。 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.53-7.42(m,6H),7.35-7.33(m,3H),7.30-7.26(m,1H),7.14-7.09(m,4H),5.82(s,1H)。
遵循在合成化合物85中闡述之類似程序藉由使4-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮與2-甲基-4-乙氧基酸進行反應來製備化合物541。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.66(s,1H),7.49(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.93(s,1H),6.93-6.87(m,1H),6.81(s,1H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),2.06(s,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 358.0。
藉由使化合物541與2-甲氧基乙醇在150℃下於DMF及KOH中反應過夜來製備化合物551。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45-7.39(m,2H),7.14-7.02(m,4H),6.85-6.80(m,2H),6.07(s,1H),4.14(t,J=4.4 Hz,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.72(t,J=4.4Hz,2H),3.38(s,3H),2.16(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 398.2。
遵循用於合成化合物551之類似程序使用4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶代替XXIII-5來製備化合物550。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.29(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.85-7.96(m,2H),6.05(s,1H),4.18(t,J=4.4Hz,2H),4.06(q,J=6.8Hz,2 H),3.91(s,3H),3.82(t,J=4.4Hz,2H),3.48(s,3H),2.14(s,3H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 384.1。
實例11-B 化合物101之合成(反應圖XXIV)
向存於DMF(100mL)中之XXIV-1(20g,85.5mmol)之溶液中逐份添加NaH(60%,4.1g,103mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。然後添加XXIV-2(14.3g,85.5mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用冰-水小心終止反應，且然後使用EtOAc(100mL×2)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟(40g，粗產率為140%)。
向存於MeOH(50mL)中之XXIV-3(6.8g,21.25mmol)之溶液中添加K2CO3(8.8g,64mmol)。將混合物在室溫下攪拌2hr。然後濃 縮，使用H2O稀釋，使用EtOAc(100mL×2)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。直接使用粗產物(3.0g，產率為51%)。
向存於DMF(10mL)中之XXIV-4(900mg,3.24mmol)之溶液中添加NaH(60%,160mg,3.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。然後添加化合物87(1.25g,3.24mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。LCMS展示反應已完成。使用冰-水小心終止反應，且然後使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到XXIV-6(140mg，產率為22%)。
將存於乙醇(5mL)中之XXIV-6(140mg,0.224mmol)及Pd/C之混合物在H2及室溫下攪拌4小時。過濾反應液，並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物以提供化合物101(30.9mg，產率為28%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,4H),7.26(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.14(s,1H),4.18(m,2H),3.75-3.70(m,4H),3.30(m,2H),3.07(m,2H)。
實例11-C 化合物117及118之合成(反應圖XXV)
遵循如上文所闡述之合成反應圖來獲得XXV-6。MS(ESI)m/z (M+H)+ 231.95。
遵循用於獲得化合物40之類似程序來製備XXV-10。 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.42(m,2H),7.40-7.31(m,4H),7.26-7.20(m,1H),7.10-7.03(m,3H),3.73(s,3H)。
化合物117：將存於MeOH/H2O(15mL/3mL)中之XXV-10(1.0g,2.5mmol)、LiOH.H2O(1.0g,24mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發混合物且然後使用HCl水溶液(2M)酸化至pH=4至5，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物117(806mg，產率為83%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.80(s,1H), 7.72-7.67(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.25-7.20(m,2H),675(s,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 394.0。
化合物118：向存於無水DCM(40mL)中之化合物117(98.2mg,0.25mmol)之溶液中添加苄基胺(29mg,0.28mmol)，隨後添加HATU(105mg,0.28mmol)及DIEA(65mg,0.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮所得混合物以去除溶劑，使用EtOAc(50mL)稀釋，使用5%檸檬酸、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，濃縮以得到粗產物。藉由prep-TLC(PE：EA=5：1)純化粗產物以得到黃色固體形式之化合物118(10mg，產率為8.3%)。 1 HNMR(CD3OD,400MHz)δ 7.69(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.34-7.26(m,5H),7.12-7.10(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.69(s,1H),4.38(s,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 483.1。
製備化合物103、111及114之一般程序：向存於甲苯中之化合物117(1當量)之混合物中添加TEA(2.6當量)及4Å分子篩。將混合物在100℃下攪拌1h，然後在N2保護下添加DPPA(1.05當量)及相關醇(1.2當量)。將反應混合物在110℃下攪拌過夜。濃縮混合物，使用H2O稀釋，使用EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由prep-TLC(PE：EA=2：1)純化殘餘物以得到最終產物。
化合物103： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.44-7.26(m,9H),7.22-7.15(m,3H),6.53(s,1H),5.18(s,2H)。MS(ESI)m/z[M+H] + 499.0。
化合物111： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47-7.45(m,3H),7.33-7.30(m,4H),7.21-7.17(m,3H),6.50(s,1H),3.76(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 422.0。
化合物114： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.45(m,3H),7.35- 7.30(m,4H),7.22-7.17(m,3H),6.46(s,1H),4.21(q,J=6.8Hz,2 H),1.28(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 436.1。
製備化合物115及116之一般程序：向存於甲苯中之化合物117(1當量)之溶液中添加TEA(2.5當量)及4Å分子篩(100mg)。將混合物加熱至100℃保持30分鐘。然後冷卻至80℃，添加相關胺(1.2當量)及DPPA(1.2當量)。將混合物加熱至110℃保持3hr。過濾混合物，使用水稀釋，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由Prep-HPLC純化殘餘物以得到最終產物。
化合物115： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.44(m,2H),7.35-7.30(m,5H),7.20-7.15(m,3H),6.09(s,1H),477(s,1H),3.13(d,J=6.0Hz,2H),1.51(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物116： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.33(s,2H),7.26-7.22(m,5H),7.21-7.17(m,6H),7.03-6.97(m,3H),6.90(brs,1H),4.24(d,J=5.2Hz,2H)。
遵循用於獲得化合物85之類似程序使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替XXIII-7來製備化合物119。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38-7.34(m,2H),7.13-7.11(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.84-678(m,2H),6.10(s,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.17(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 353.9。
遵循用於獲得化合物85之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XXIII-4來製備白色固體形式之化合物120。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.61(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.38-7.33(m,3H),6.07(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 365.9。
遵循用於獲得化合物86之類似程序來製備化合物121。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.55- 7.53(m,2H),7.48-7.46(m,2H),6.00(s,1H),3.89(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 352.0。
遵循用於獲得化合物87之類似程序來製備化合物122。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.48-7.46(m,2H),6.84(s,1H),4.90(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 370.1。
製備化合物123、126-129、131-135、160及161之一般程序：將存於相關胺(1mL)中之化合物122(200mg,0.542mmol)之混合物在130℃至160℃下攪拌4hr。在冷卻至室溫之後，使用H2O稀釋混合物，使用EtOAc萃取，使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由急驟管柱層析(PE：AE=1：3)純化粗產物以得到最終產物。
化合物123： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.82(s,1H),7.64(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.35(m,5H),7.28-7.25(m,1H),5.53(s,1H),4.45(d,J=4.4Hz,2H),3.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 441.1。
化合物126： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.33-7.28(m,4H),7.25(m,1H),7.13-7.09(m,3H),6.00(s,1H),4.16(s,2H),3.81(s,3H),2.65(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 455。
化合物127： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.12(s,1H),6.05(s,1H),3.93(s,3H),2.91(m,4H),1.56(m,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 419。
化合物128： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.63(s,1H),7.52(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.12(s,1H),6.06(s,1H),3.92(s,3H),3.70(m,4H),2.96(m,4H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 421.1。
化合物129： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(s,1H),7.51(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.20-7.17(m,3H),7.13-7.11(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.23(s,1H),4.23(s,2H),3.89(s,3H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 467.1。
化合物131： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45-7.41(m,2H),7.37-7.26(m,6H),7.18-7.16(m,2H),7.08(s,1H),7.02(s,1H),5.70(s,1H),4.43(t,J=6.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.42(q,J=6.4Hz,2H),2.93(t,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 454.0。
化合物132： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.31-7.24(m,3H),7.05(s,1H),5.90(s,1H),4.61-4.55(m,3H),3.91(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 508.0。
化合物133： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49(s,1H),7.44-7.39(m,3H),7.30-7.26(m,3H),7.04(s,1H),6.95-6.90(m,2H),5.81(s,1H),479(t,J=6.0Hz,1H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 477.1。
化合物134： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51(s,1H),7.45-7.39(m,3H),7.30-7.25(m,2H),7.22-7.20(m,2H),7.06(s,1H),6.90-6.87(m,2H),5.70(s,1H),470(t,J=5.2Hz,1H),4.25(d,J=5.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.81(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 471.2。
化合物135： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.56(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.13(s,1H),7.03-7.00(m,2H),6.85-6.81(m,2H),5.98(s,1H),4.08(s,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),2.59(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 485.0。
化合物160： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.56-8.55(m,2H), 7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.43-7.41(m,3H),7.31-7.28(m,3H),7.08(s,1H),5.64(s,1H),4.82(t,J=5.6Hz,1H),4.37(d,J=5.6Hz,2H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 442.0。
化合物161： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.53(d,J=4.4Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.11(s,1H),6.10(t,J=4.4Hz,1H),5.67(s,1H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),3.98(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 442.0。
化合物124：將化合物134(200mg,0.42mmol)溶於TFA(3mL)中。將溶液在室溫及N2下攪拌3天。在材料耗盡之後，蒸發大部分TFA，使用水稀釋剩餘混合物並使用NaHCO3飽和水溶液中和，使用EA(30mL×3)萃取，使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/3)純化殘餘物以得到化合物124(50mg，產率為34%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.54(s,1H),7.45-7.43(m,3H),7.31-7.29(m,2H),7.12(s,1H),5.80(s,1H),4.39(brs,2H),3.96(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 350.9。
遵循用於獲得化合物124之類似程序自化合物135來製備化合物125。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(s,1H),7.45~7.41(m,3H),7.30~7.28(m,2H),7.04(s,1H),5.63(s,1H),4.50(t,J=4.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.83(d,J=4.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 364.9。
化合物130：向存於DMF(2mL)中之化合物122(100mg，0.271mmol，1當量)、苯胺(76mg，0.81mmol，3.0當量)、Xantphos(8mg，0.0135mmol，0.05當量)及K3PO4(57mg，0.271mmol，1.0當量)之經攪拌混合物中添加Pd2(dba)3(12mg，0.0135mmol，0.05當量)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在100℃及氮下加熱過夜。在冷卻至室溫之後，使用H2O(10mL)稀釋混合物，使用EtOAc(20mL×3)萃 取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗產物以提供化合物130(20mg，產率為18%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.18(m,4H),6.20(s,1H),6.12(s,1H),3.99(s,3H)。
遵循用於獲得化合物117之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XXV-9來製備白色固體形式之化合物158。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.71(m,2H),7.61-7.58(m,2H),7.55(s,1H),7.48-7.46(m,2H),6.83(s,1H),3.88(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 380.1。
遵循用於獲得化合物118之類似程序使用丙烷-1-胺代替苄基胺來製備白色固體形式之化合物159。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.35-7.32(m,3H),7.29-7.26(m,2H),6.85(t,J=4.8Hz,1H),6.59(s,1H),3.86(s,3H),3.22(q,J=6.4Hz,2H),1.45(q,J=7.2Hz,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 420.1。
遵循用於獲得化合物103之類似程序自化合物158來製備化合物136-140。
化合物136： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(s,1H),7.45-7.41(m,4H),7.32-7.29(m,2H),7.17(s,1H),671(s,1H),4.18-4.14(m,2H),3.98(s,3H),1.67-1.59(m,2H),1.42-1.23(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 450.1。
化合物137： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),7.45(s,1H),7.43-7.41(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.16(s,1H),672(s,1H),4.22-4.17(m,2H),3.96(s,3H),1.28-1.25(m,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 422.1。
化合物138： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(s,1H),7.45-7.43(m,4H),7.33-7.30(m,2H),7.18(s,1H),675(s,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 408.1。
化合物139： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(s,1H),7.47-7.43(m,4H),7.33-7.30(m,2H),7.17(s,1H),6.65(s,1H),5.05-5.00(m,1H),3.98(s,3H),1.28(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 436.1。
化合物140： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49(s,2H),7.44-7.40(m,3H),7.38(m,5H),7.33-7.30(m,2H),7.29(s,1H),7.16(s,1H),677(s,1H),5.18(s,2H),3.95(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 484.14。
化合物141：將化合物124(150mg,0.43mmol)溶於6mL DCM/吡啶(v/v=1/1)中，且然後添加乙醯氯(36mg,0.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用DCM(50mL)稀釋混合物，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到粗產物。藉由prep-TLC(PE/EA=1/1)純化粗產物以提供化合物141(70mg，產率為42%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(s,1H),7.54(s,1H),7.45-7.43(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.22-7.19(m,2H),3.99(s,3H),2.12(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 392.9。
遵循用於獲得化合物141之類似程序使用苯甲醯氯代替乙醯氯來製備化合物142。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.68-7.64(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.49-7.44(m,5H),7.34-7.32(m,2H),7.25(s,1H),4.00(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 455。
遵循用於獲得化合物91之類似程序自化合物121來製備化合物143。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.83(s,2H),7.73(s,1H),7.56(d,J=6.4Hz,2H),7.54-7.37(m,7H),6.20(s,1H),5.27(s,2H),3.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 442.1。
藉由使化合物121與相關醇(1當量)在室溫下於DMF及NAH(1.5當量)中反應2hr來製備化合物144-152。在使用水將反應混合物驟冷並使用EA萃取之後，使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物以得到最終產物。
化合物144： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),5.99(s,1H),4.20-4.18(m,2H),3.80(s,3H),3.75-3.73(m,2H),3.35(s,3H)。
化合物145： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.80(s,1H),7.63(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.38(s,1H),7.33-7.26(m,2H),6.05(s,1H),4.18(m,2H),3.91(s,3H),2.97-3.00(m,2H),2.62(m,4H),1.82(m,4H)。
化合物146： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.42-7.46(m,3H),7.33-7.35(m,2H),6.04(s,1H),4.15(t,J=5.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.83(t,J=5.2Hz,2H),3.39(t,J=6.8Hz,2H),2.36(t,J=8.0Hz,2H),2.05-1.98(m,2H)。
化合物147： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.39(s,1H),7.33-7.26(m,2H),6.05(s,1H),4.16(t,J=5.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.74(m,4H,),2.85(t,J=5.2Hz,2H),2.56(m,4H)。
化合物148： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.36-7.34(m,3H),6.05(s,1H),4.17-4.14(m,2H),3.93(s,3H),3.11-3.03(m,10H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 513.1。
化合物149： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(s,1H),7.43(m,3H),7.35(m,3H,),6.06(s,1H),473(m,1H),3.95(s,3H),3.21-3.14(m,2H),3.03-2.09(m,2H),2.59-2.45(m,4H)。
化合物150： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.38-7.33(m,3H),6.05(s,1H),4.24-4.21(m,2H),4.16(s,2H),3.93-3.91(m,5H),3.84-3.81(m,2H),3.39-3.37(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 479.1。
化合物151： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.46-7.43(m,2H),7.37-7.34(m,3H),6.06(s,1H),4.61-4.58(m,1H),3.94(s,3H),2.90(m,2H),2.55(m,3H),2.18-2.08(1m,2H),1.80-1.67(m,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 449.0。
化合物152： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.39-7.32(m,2H),6.04(s,1H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.95(s,3H),2.87(t,J=5.6Hz,2H),2.61-2.49(m,8H),2.31(s,3H)。
化合物153：將化合物122(1.5g,4.06mmol)、苯酚(763mg,8.12mmol)及K3PO4(2.6g,12.2mmol)添加至DMF(15mL)中。藉由N2將溶液脫氣三次且然後添加Pd2(dba)3(570mg,0.81mmol)。將反應混合物在110℃及N2下攪拌14hr。在冷卻至室溫之後，使用EA(80mL)稀釋混合物並過濾；使用鹽水洗滌濾液。藉由Na2SO4乾燥分離之有機相，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(PE/EA=1：1)純化殘餘物以得到化合物153(848mg，產率為49%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.50-7.44(m,5H),7.36-7.26(m,3H),7.16(m,2H),5.79(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 428。
遵循用於獲得化合物153之類似程序使用3-氯-5-羥基苄腈代替苯酚來製備化合物156。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.64-7.59(m,3H),7.52(s,1H),7.48-7.44(m,3H),7.39-7.36(m,3H),5.82(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 486.9。
在0℃下，向存於10mL DCM中之化合物117(350mg,0.89mmol)之經攪拌混合物中添加草醯氯(335mg,2.63mmol)。將混合物攪拌2hr，且然後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物再溶於DCM(10mL)中且在0℃下將混合物添加至充分攪拌之氨(5mL)中。在將混合物在0℃下攪拌30min之後，使用EA(20mL×3)萃取反應混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(CH2Cl2/MeOH=20/1)純化殘餘物以得到XXV-11(220mg，產率為63%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 393.1。
向存於10mL DCM中之XXV-11(220mg,0.56mmol)之溶液中添加TEA(85.3mg,0.84mmol)及TFAA(81.6mg,0.84mmol)。將反應混合物在室溫及N2下攪拌3hr且然後使用DCM(30mL)稀釋並過濾。使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥，藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到化合物401(180mg，產率為86%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.37(m,7H),7.19-7.14(m,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 375.1。
遵循用於獲得化合物401之類似程序使用化合物158代替化合物117來製備化合物402。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(s,1H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.61(s,3H),7.39(m,2H),7.12(d,J=9.6Hz,1H),3.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 361.1。
遵循用於獲得化合物153之類似程序使用4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮代替化合物122來製備化合物403。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.47- 7.43(m,2H),7.39(s,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,2H),7.12(d,J=3.6Hz,2H),6.85-6.80(m,2H),5.80(s,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2 H),3.92(s,3H),2.15(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 402.2。
將存於相關胺(1mmol/1mL)中之化合物122之混合物在160℃下攪拌4hr。在冷卻至室溫之後，使用H2O稀釋混合物，使用EtOAc萃取，使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化粗產物以得到最終產物。
另一選擇為，向存於甲苯(20mL)中之化合物122(1.355mmol)之溶液中添加相關胺(2.71mmol)、NaOtBu(520mg,5.42mmol)、Xphos(64.9mg,0.136mmol)、Pd(OAc)2(30.5mg,0.136mmol)。將混合物在真空中脫氣並使用N2吹掃三次。將反應混合物加熱至100℃或加熱至回流過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用EA萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空中濃縮。藉由使用DCM：MeOH(50：1-10：1)洗脫之矽膠層析純化殘餘物以得到最終產物。
遵循如上文所圖解說明之一般反應圖來製備化合物404-407、411、526-531及546-549。
化合物404： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.30-7.25(m,3H),7.06(s,1H),6.88-6.80(m,2H),5.64(s,1H),4.85(t,J=6.0Hz,1H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),3.93(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 477.1。
化合物405： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.54(s,1H),7.45-7.40(m,4H),7.30-7.24(m,4H),7.08(s,1H),5.59(s,1H),4.92(t,J=6.0Hz,1H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),3.95(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 510.1。
化合物406： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.35-7.20(m,5H),7.11(s,1H),5.91(s,1H),4.97(t,J=6.0Hz,1H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),3.95(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 475.1。
化合物407： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.32-7.25(m,4H),7.08-7.03(m,3H),5.65(s,1H),477(t,J=5.6Hz,1H),4.30(d,J=5.6Hz,2H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 458.9。
化合物411： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.62(s,1H),8.53(s,2H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.12(s,1H),5.74(t,J=5.2Hz,1H),5.68(s,1H),4.52(d,J=5.2Hz,2H),3.98(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 443.0。
化合物526： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.33-7.38(m,5H),6.59(s,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.03(s,1H),5.48(s,1H),4.87(t,J=5.7Hz,1H),4.36(d,J=5.7Hz,2H),3.89(s,3H)。
化合物527： 1 H NMR(甲醇-d 4 ,300MHz)δ 7.75(s,1H),7.55(d,J=5.7Hz,2H),7.50-7.41(m,5H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),5.52(s,1H),4.51(s,2H),3.86(s,3H)。
化合物528： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),6.80-6.83(dd,J 1 =2.4Hz,J 2 =12.4Hz),674-677(dd, J 1 =2.4Hz,J 2 =8.8Hz),6.63(t,J=5.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.32(d,J=5.6Hz,2H),4.00(q,J=6.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.29(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物529： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.65(d,J=5.1Hz,2H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.35-7.40(m,3H),7.16-7.24(m,2H),7.05(s,1H),6.10(t,J=4.5Hz,1H),5.65(s,1H),4.50(d,J=4.5Hz,2H),3.92(s,3H)。
化合物530：MS(ESI)m/z [M+H]+ 485.0。鹽酸鹽： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(s,H),7.58(s,H),7.54-7.50(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.33(m,1H),7.26(d,J.=8.4Hz,2H),6.89(d,J.=8.4Hz,2H),6.51(m,1H),5.27(s,1H),4.28(d,J.=6.0Hz,2H),3.99(q,J.=6.8Hz,2H),3.88(s,3H),1.31(t,J.=7.2Hz,3H)
化合物531： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.11(s,1H),8.62(s,2H),7.46(s,1H),7.35(d,J=9.3Hz,3H),7.24(s,1H),7.20(d,J=4.2Hz,1H),7.03(s,1H),5.53(s,1H),4.80(t,J=5.7Hz,1H),4.34(d,J=5.7Hz,2H),3.88(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 443.0。
化合物531之各種鹽之製備：將化合物531溶於MeOH中，隨後添加鹽水溶液。將混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘水溶液凍乾以得到化合物531之最終相應鹽。
鹽酸鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.10(s,1H),8.82(s,2H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.40(s,1H),6.80(t,J=5.6Hz,1H),5.43(s,1H),4.45(d,J=5.6Hz,1H),3.87(s,3H)。
檸檬酸鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.22(brs,1H),9.08(s,1H),9.08(s,1H),8.80(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.31(s,1H),6.56(t,J=6Hz, 1H),5.28(s,1H),4.41(d,J=6Hz,2H),3.86(s,3H),2.74(d,J=15.6Hz,2H),2.65(d,J=15.6Hz,2H)。
p-TsOH鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.11(s,1H),8.82(s,2H),7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.45-7.56(m,7H),7.10(d,J=8Hz,2H),6.94(s,1H),5.48(s,1H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),3.87(s,3H),2.27(s,3H)。
乙酸鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.18(s,1H),8.70(s,2H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.10(s,1H),4.87(t,J=5.6Hz,1H),4.41(d,J=5.6Hz,2H),3.95(s,3H),2.06(s,1H)。
藉由使4-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮與相應胺進行反應來製備化合物546-549。
化合物546： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.83(d,J=5.1Hz,2H),7.49-7.44(m,6H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),6.01(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),5.17(s,1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H)。
化合物547： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.55(d,J=4.2Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.43(m,7H),6.02(t,J=7.5Hz,1H),5.14(s,1H),4.38(d,J=5.7Hz,2H)。
化合物548： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.12(s,1H),8.80(s,2H),7.45-7.37(m,6H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),5.30(s,1H),4.39(d,J=5.7Hz,2H)。
化合物549： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.68-8.63(m,2H),8.58(s,1H),7.51-7.36(m,6H),5.98(d,J=7.5Hz,1H),5.23(s,1H),4.48(d,J=5.1Hz,2H)。
以三個步驟自化合物403製備化合物538：首先，將化合物403(3.6g,11mmol)在90℃下於HBr水溶液(40%,30mL)中攪拌12hr。在 標準處理之後，將所得中間體再溶於POCl3(20mL)中並回流2h以提供相應氯化物(520mg，產率為18%)。隨後，逐份添加丙酮(10mL)、K2CO3(342mg,2.48mmol)及碘甲烷(387mg,2.48mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並藉由急驟管柱層析(PE：EA=2：1)純化以得到化合物538(252mg,43%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.18~7.16(d,J=8Hz,1H),6.92(s,1H),6.85-6.83(m,1H),676(s,1H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),3.82(s,3H),2.01(s,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 344.1。
化合物543：將化合物538(100mg,0.29mmol)溶於BnNH2(5mL)中，將混合物在160℃及N2下攪拌3h。在冷卻至室溫之後，使用水稀釋混合物並使用EtOAc萃取。在標準處理並純化之後，獲得化合物543(53mg，產率為44%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 414.9。
製備化合物543之替代方式：首先，使5-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑在標準Suzuki偶合條件下進行反應以形成4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；然後對其實施HBr水解，隨後與(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸進行第二Suzuki偶合，然後如本文所闡述與BnNH2進行反應。鹽酸鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz) 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.46(s,1H),7.41-7.35(m,5H),7.28(m,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),5.87(s,1H),4.45(s,2H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),3.89(s,3H),2.00(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。
藉由遵循上述類似程序使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮與相應胺進行反應來製備化合物699-704及706。亦遵循上述類似程序來製備其HCl鹽。
化合物699： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.54(d,J=4.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J 1=5.3,J 2=6.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),678(dd,J 1=2.9,J 2=8.7Hz,1H),6.49(t,J=5.5Hz,1H),5.75(s,1H),5.22(s,1H),4.42(d,J=5.5Hz,2H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),3.87(s,3H),2.00(s,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.2。
化合物699之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.74(d,J=4.5Hz,1H),8.23(t,J=7.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.64(d,J=0.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),6.85-677(m,2H),5.46(s,1H),4.65(d,J=4.5Hz,2H),4.07-4.01(m,2H),3.88(s,3H),2.00(s,3H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.2。
化合物700： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.56-8.50(m,2H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.37(d,J=5.8Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),6.85(d,J=2.5Hz,1H),677(dd,J 1=2.8,J 2=8.5Hz,1H),6.46(t,J=6.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.09(s,1H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),4.02(q,J=6.9Hz,2H),3.87(s,3H),1.99(s,3H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.2。
化合物700之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.85(d,J=6.5Hz,2H),7.98(d,J=6.3Hz,2H),7.96(s,1H),7.63(s,1H),7.17(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),678(dd,J 1=2.8,J 2=8.5Hz,1H),673(t,J=6.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.66(d,J=6.0Hz,2H),4.03(d,J=7.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.00-1.98(m,3H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.2。
化合物701： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.59(d,J=1.8Hz, 1H),8.47(dd,J 1 =1.6,J 2 =4.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(dd,J 1 =4.8,J 2 =7.8Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.85(d,J=2.5Hz,1H),677(dd,J 1 =2.8,J 2 =8.5Hz,1H),6.42(t,J=6.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.20(s,1H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),3.86(s,3H),1.99(s,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.2。
化合物701之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.90(s,1H),8.78(d,J=5.3Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.61(s,1H),7.17(s,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),678(dd,J 1=2.5,J 2=8.5Hz,1H),674(t,J=6.0Hz,1H),5.39(s,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),4.06-4.01(m,2H),3.87(s,3H),1.99(s,3H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.2。
化合物702： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.87(s.,1H),7.55(s,1H),7.45~7.40(m,1H),7.30~7.20(m,1H),7.10~7.02(m,3H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),679~676(m,1H),6.35~6.31(m,1H),5.18(s,1H),4.35(d,J=5.6Hz,2H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.00(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物702之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.47~7.43(m,1H),7.30~7.24(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.88(s.,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),673(s,1H),5.42(s,1H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.00(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物703： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.92(s.,1H),7.57(s,1H),7.12~7.03(m,5H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),678(d,J=2.4Hz,1H),6.46(t,J=6.0Hz,1H),5.15(s,1H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),2.00(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物703之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.61(s,1H),7.26(s,1H),7.13~7.10(m,4H),6.88(brs,2H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),5.42(s,1H),4.41(d,J=4.8Hz,2H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),3.88(s,3H),2.0(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物704： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.52(m,3H),7.06(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=2.8Hz,1H),678(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.50(t,J=6.0Hz,1H),5.76(s,1H),5.10(s,1H),4.44(d,J=6.0Hz,2H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.99(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物704之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),6.99(t,J=5.8Hz,1H),6.87(d,J=2.8Hz,1H),679(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),5.41(s,1H),4.48(d,J=5.6Hz,2H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.98(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物705： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.84(s,1H),7.58(s,1H),7.33-7.21(m,4H),7.16(d,J=7.2Hz,2H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.87(d,J=2.8Hz,1H),5.69(s,1H),4.11(d,J=8.8Hz,2H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),3.75(s,3H),2.52(s,3H),2.00(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物705之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.87(s,1H),7.60(s,1H),7.37-7.24(m,4H),7.19(d,J=7.0Hz,2H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.91(d,J=2.5Hz,1H),6.83(dd,J=2.8,8.5Hz,1H),5.83(s,1H),4.26-4.13(m,2H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.58(s,3H),2.03(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
化合物706： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.86(s,1H),7.54(s, 1H),7.41(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=6.8Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.80-672(m,3H),5.97(t,J=5.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.22(d,J=5.2Hz,2H),4.06-3.98(m,4H),3.85(s,3H),2.29(s,3H),2.01(s,3H),1.35-1.29(m,6H)。
化合物706之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.97(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.16(dd,J=8.5,17.3Hz,2H),6.98-6.90(m,2H),6.84(dd,J=2.8,8.5Hz,1H),6.80(s,1H),674(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),5.66(br.s.,1H),4.31(d,J=5.3Hz,2H),4.10-3.91(m,4H),3.88(s,3H),2.32(s,3H),2.02(s,3H),1.35-1.29(m,6H)。
化合物707：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.85(s,1H),7.53(s,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.01(t,J=2.4Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=2.8Hz,1H),676(t,J=5.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.24(d,J=5.6Hz,2H),4.06-4.00(m,4H),3.84(s,3H),3.63(t,J=4.8,2H),3.29(s,3H),1.97(s,3H),1.31(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物707之HCl鹽： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.36(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.18-7.06(m,2H),6.96-6.89(m,3H),6.84-6.81(m,1H),5.71(brs,1H),4.34(brs,2H),4.09-4.02(m,4H),3.89(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.30(s,3H),2.00(s,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。
藉由以下方式來製備化合物708：對2-甲氧基-4,5-雙(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶實施HBr水解，隨後在90℃下於DMF中實施標準乙酸銅/吡啶/吡啶-N-氧化物催化反應以提供最終產物。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.71(s,1H),7.65-7.63(m,3H),7.56(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),6.60(s,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H)。
將化合物122(1當量)、苯酚(XXV-14，2當量)及K3PO4(3當量)添加至DMF中。藉由氮將溶液脫氣三次且然後添加Pd2(dba)3(0.2當量)。將反應混合物在110℃及N2下攪拌14hr。在冷卻至室溫之後，使用EA稀釋混合物並過濾；使用鹽水洗滌濾液。藉由Na2SO4乾燥分離之有機相，在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=1/1)純化殘餘物以得到最終產物。
遵循如上文所圖解說明之一般反應圖來製備化合物408-410及412-414。
化合物408： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.30-7.22(m,4H),5.79(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 446.1。
化合物409： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.50(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.94-6.90(m,1H),5.84(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 445.9。
化合物410： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.44(m,3H),7.36-7.34(m,2H),7.17-7.14(m,4H),5.76(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 445.9。
化合物412： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.49-7.42(m,5H),7.36-7.34(m,2H),7.12-7.10(m,2H),5.78(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 462.1。
化合物413： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.50(s,1H),7.47-7.35(m,5H),7.32~7.29(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.82(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 462.1。
化合物414： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.55-7.45(m,4H),7.40-7.34(m,3H),7.31-7.29(m,1H),7.24-7.21(m,1H),5.74(s,1H),3.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 462.1。
藉由使化合物122與相應經取代苯酚在130℃下於DMF及KOH中反應過夜來製備化合物533及535。
化合物533： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.48-7.43(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=9.2Hz,2H),6.69(d,J=9.2Hz,2H),5.78(s,1H),4.15(t,J=4.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(t,J=4.8Hz,2H),3.48(s,3H)。
化合物535： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.05~8.01(m,5H),7.84(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),7.35(s,1H),5.46(s,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 457.2。
化合物664之製備：向存於二噁烷(20mL)中之化合物122(210mg,0.569mmol)之溶液中添加噠嗪-3-基甲胺鹽酸鹽(165mg,1.14mmol)、NaOtBu(218mg,2.28mmol)、Xphos(27.2mg,0.057mmol)、預觸媒13(44.8mg,0.057mmol)。將混合物在真空中脫氣並使用N2吹掃三次。將反應混合物在100℃下攪拌14h。將混合物冷卻至室溫使用水稀釋混合物並使用EA萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空中濃縮。藉由管柱層析在使用DCM：MeOH(50：1-10：1)洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之化合物664(50mg，產率為20%)。 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 9.15(s,1H),7.91(s, 1H),7.67(s,2H),7.60(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.33(s,1H),6.67(t,1H),5.25(s,1H),4.62(t,J=5.6Hz,1H),3.87(s,3H)。
藉由以下方式來製備化合物696：使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮與2-異丙氧基乙醇在存於DMF中之NaH溶液存在下於室溫下反應12hr以提供黃色固體形式之最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(s,1H),7.66(s,1H),7.32(s,1H),7.15-7.12(m,1H),6.89-6.81(m,2H),6.08(s,1H),4.22-4.18(m,2H),4.10-4.05(q,J=6.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.87-3.85(dd,J=3.6,5.6Hz,2H),3.77-3.74(td,J=6.1,12.2Hz,1H),2.16(s,3H),1.45(t,J=6.9Hz,3H),1.27(d,J=6.3Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H+)412.3。
藉由以下方式來製備化合物697：使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮與2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇在存於DMF中之NaH溶液存在下於室溫下反應12hr以提供淺黃色固體形式之最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.31(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.89-6.81(m,2H),6.07(s,1H),4.25-4.20(m,2H),4.11-4.03(q,J=6.9Hz,2H),3.96-3.90(m,5H),3.78-3.72(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.45-3.40(m,3H),2.16(s,3H),1.45(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H+)428.3。
藉由以下方式來製備化合物698：使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮與四氫-2H-吡喃-4-醇在存於DMF中之NaH溶液存在下於室溫下反應16hr以提供淺黃色固體形式之最終產物。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.31(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.89-6.81(m,2H),6.10(s,1H),4.64(t t,J=3.9,8.0Hz,1H),4.07(q,J=6.9Hz,2H),4.04-3.96(m, 2H),3.95(s,3H),3.64(dt,J=1.8,8.8Hz,2H),2.21-2.12(m,5H),1.91(ttd,J=4.0,8.4,12.8Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H+)410.2。
實例11-D 化合物154之合成(反應圖XXVI)
將XXVI-1(1.0g,6.67mmol)及K2CO3(1.38g,10mmol)添加至丙酮(25mL)中。且然後添加EtI(1.14g,7.33mmol)。將混合物加熱至回流保持24hr。將混合物冷卻至室溫並去除溶劑。然後使用EA(100mL)稀釋粗產物，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到XXVI-2(870mg，產率為73%)，該產物未經進一步純化即直接使用。
將存於DCM(30mL)中之XXVI-2(1.2g,674mmol)及m-CPBA(1.5g,8.76mmol)之混合物回流48hr。將反應混合物冷卻至室溫，使用DCM(100mL)稀釋，使用Na2S2O3飽和水溶液及K2CO3水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥。在真空中濃縮以得到XXVI-3(1.0g，粗產率為77%)，該產物未經進一步純化即直接使用。
將XXVI-3(1g,5mmol)溶於乙醇(10mL)中，然後使用存於H2O(3mL)中之NaOH(2.6g)之溶液緩慢處理。將所得混合物在室溫下攪拌4hr。濃縮所得混合物且使用水(10mL)稀釋殘餘物。使用稀HCl (水溶液)使混合物變為酸性並使用EA(50mL×3)萃取。合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由急驟層析在矽膠上(PE/EA=5：1→2：1)純化殘餘物以得到XXVI-4(800mg，產率為約100%)。
藉由遵循在合成化合物153中闡述之類似程序來製備化合物154(101mg，產率為20%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.47-7.44(m,3H),7.36-7.34(m,2H),6.93-6.84(m,3H),5.80(s,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.24(s,3H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 486。
藉由遵循用於獲得化合物154之類似程序使用3-氯-4-乙氧基苯酚代替XXVI-4來製備化合物155。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.48~7.44(m,3H),7.36~7.34(m,2H),7.21(s,1H),7.03~6.96(m,2H),5.80(s,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 505.9。
藉由遵循用於獲得化合物154之類似程序使用2-乙氧基-5-羥基苄腈代替XXVI-4來製備化合物157。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.67(d,J=7.6Hz,2H),7.50-7.44(m,3H),7.39-7.31(m,4H),7.03(d,J=9.2Hz,1H),5.73(s,1H),4.19(q,J=6.8Hz,2H),3.94(s,3H),1.52(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 497。
遵循用於獲得化合物85之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XXIII-4且使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替XXIII-7來製備化合物162。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=2.8Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),5.95(s,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.00(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 340.1。
遵循用於獲得化合物154之類似程序使用4-氯-1-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮代替化合物122且使用苯酚代替XXIV-4來製備化合物532。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.44(m,3H),7.39-7.36(m,2H),7.32-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,4H),5.79(s,1H),3.93(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 362.1。
遵循用於合成化合物532之類似程序來製備化合物534。 1 H NMR(甲醇-d 4,400MHz)δ 8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.58~7.54(m,4H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.41~7.37(m,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),5.67(s,1H),3.93(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 378.1。
實例11-E 化合物542之合成
向存於甲苯(250mL)中之化合物1(68g,0.465mol)之混合物中添加CuI(17.9g,0.093mol)、(Me2NHCH2)2(36.8g,0.418mol)及NaOMe(50.2g 0.93mol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在100℃下加熱8小時。濃縮混合物以去除甲苯，使用H2O稀釋並使用EtOAc萃取。在標準處理之後，在矽膠上(PE)對粗產物實施層析以得到化合物2(39.5g，產率為60%)。
向存於DMF(50mL)中之化合物2(28.7g,0.2mol)之溶液中添加 NBS(35.5g,0.2mol)。將混合物在90℃下加熱8小時。藉由過濾收集粗製化合物3。(22g，產率為50%)。
在N2保護下，向存於DME/H2O(48mL,v/v=5/1)中之化合物3(4g,18.1mmol)、化合物4(4.52g 21.72mmol)及K2CO3(5g,36.2mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(668mg,0.91mmol)。使用氮將反應混合物再次脫氣並回流過夜。濃縮混合物，使用H2O稀釋並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之化合物5(2.8g，產率為69%)。
向存於甲苯(20mL)中之化合物5(500mg,2.24mmol)之溶液中添加化合物6(757.1mg,4.48mmol)、NaOtBu(860.2mg,8.96mmol)、Xantphos(129.5mg,0.224mmol)、Pd(OAc)2(50.2mg,0.224mmol)。將混合物在真空中脫氣並使用N2吹掃三次。將反應混合物在100℃下攪拌14h。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋並使用EA萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空中濃縮。藉由使用DCM：MeOH(50：1-10：1)洗脫之矽膠層析純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之化合物7(300mg,45%)。
將化合物7(300mg,1.01mmol)溶於中HBr水溶液(40%,15mL)中，將混合物加熱至回流過夜。在冷卻至室溫之後，使用NaOH水溶液(1M)將混合物調節至pH=4-5，藉由過濾收集所得沈澱物並在真空中乾燥以得到化合物542(40mg，產率為14%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.60(s,1H),8.81(d,J=4.8Hz,2H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.43(t,J=4.8Hz,2H),6.99(s,1H),6.33(t,J=5.2Hz,1H),5.16(s,1H),4.47(d,J=5.2Hz,1H),3.89(s,3H)。
遵循用於合成化合物542之類似程序使用吡啶-2-基甲胺代替化合物6來製備化合物544。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.56(s,1H), 8.52-8.51(m,1H),7.85(s,1H),7.90-7.56(m,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.95(s,1H),6.33(t,J=5.6Hz,1H),5.05(s,1H),4.37-4.35(d,J=5.6Hz,2H),3.88(s,3H)。
實例11-E 化合物536之合成
遵循一般程序來製備化合物3。將存於甲醇(20mL)中之化合物3(2.9g,8.5mmol)及Pd/C(0.29g)之混合物在H2及室溫下攪拌3小時。過濾混合物並濃縮以得到化合物4(2.7g，產率為98%)。
將存於HBr水溶液(40%,20mL)中之化合物4(2.5g,8mmol)之混合物在90℃下攪拌12hr。在冷卻至室溫之後，將混合物傾倒至水中，使用NaHCO3中和，且然後使用DCM/i-PrOH萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以提供粗製化合物5(2.05g，產率為86%)。
將存於POCl3(20mL)中之化合物5(2.4g,0.008mol)在100℃下攪拌2h。在完成之後，使用H2O稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取。在一般處理程序後，藉由急驟層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物以得到化合物6(560mg，產率為22%)。
向存於DMF(20mL)中之化合物6(300mg,0.95mmol)、KOH (107mg,1.91mmol)之混合物中添加苯酚(134mg,1.4mmol)。將混合物在130℃下攪拌2h。在冷卻至室溫之後，使用H2O稀釋混合物並使用EtOAc萃取。在一般處理程序之後，藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到化合物7(232mg，產率為65%)。
向存於DCM(20mL)中之化合物7(240mg,0.62mmol)之溶液中添加AcCl(0.8mL,0.93mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，且使用DCM(100mL)稀釋混合物，使用水、鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮，藉由prep.TLC(PE/EA=3/1)純化殘餘物以得到化合物536(132mg，產率為52%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.12(s,1H),7.72(m,2H),7.67-7.63(m,2H),7.54-7.48(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.11-7.09(m,1H),5.35(s,1H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 415.1。
遵循用於合成化合物536之類似程序使用化合物539代替化合物1來製備化合物537。在取代苯酚之後實施氫化步驟。使用TMS-NCO代替AcCl。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.86(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.57-7.53(m,3H),7.39-7.30(m,5H),6.93-6.91(m,1H),5.98(s,2H),5.35(s,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 402.0。
遵循用於合成化合物536之類似程序使用(4-甲氧基苯基)酸代替化合物1來製備化合物545。刪除氫化及AcCl反應步驟。
化合物540：向存於DMF(5mL)中之化合物545(200mg,0.56mmol)之溶液中添加1-氯-2-甲氧基乙烷(68mg,0.72mmol)及K2CO3(155mg,1.12mmol)。將混合物在100℃下攪拌過夜，然後使用水稀釋並使用EA萃取。在標準處理程序之後，藉由prep-TLC(PE：EA=1：1)純化殘餘物以得到化合物540(100mg，產率為43%) 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.51(s,1H),7.45(t,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),5.79(s,1H),4.16(t,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.77(t,J=4.8Hz,2H),3.46(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 418.1。
實例12-A 4-甲基，5-苯基吡非尼酮類似物之合成(反應圖XXVII)
XXVII-3：向存於DCM(0.1mmol/mL)中之XXVII-1(1當量)之溶液中添加相關酸XXVII-2(1.5至2當量)、Cu(OAc)2(1至3當量)、吡啶(10當量)及吡啶-N-氧化物(2至3當量)，隨後添加4Å分子篩(200至500mg)。將反應混合物在室溫及氧氣氛下攪拌過夜。在完成反應(藉由TLC指示)之後，過濾所得混合物並使用乙酸乙酯洗滌，使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上純化殘餘物以得到最終產物。
製備XXVII-5之三種一般程序：
方法A：向存於DME/H2O(v/v=6/1)中之XXVII-3(1當量)、相關酸XXVII-4(1.2當量)及K2CO3(2當量)之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)。藉由使用氮吹掃來將反應混合物脫氣且然後加熱至回流過夜。在完成反應之後，將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上純化殘餘物以提供最終產物。
方法B：向存於甲苯/EtOH/H2O(v/v/v=5/2/1)中之XXVII-3(1當量)、相關酸XXVII-4(1.2當量)及Na2CO3(2當量)之混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1當量)。藉由使用氮吹掃來將反應混合物脫氣且然後加熱至回流過夜。在完成反應之後，將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上純化殘餘物以提供最終產物。
方法C：向存於甲苯/H2O(v/v=5/1)中之XXVII-3(1當量)、酸XXVII-4(1.2當量)及Na2CO3(2當量)之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.1當量)。藉由使用氮吹掃來將反應混合物脫氣且然後加熱至回流過夜。在完成反應之後，將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上純化殘餘物以提供最終產物。
遵循如上文所闡述之方法A來製備化合物163-171、191、194、201-205、552。遵循如上文所闡述之方法B來製備化合物172-177。遵循如上文所闡述之方法C來製備化合物195-198。
化合物163： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69-7.60(m,4H),7.44-7.35(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.20(s,1H),6.60(s,1H),2.16(s,3H)。
化合物164： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.47(m,2H),7.43- 7.38(m,3H),7.35-7.31(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.21(s,1H),6.60(s,1H),2.16(s,3H)。
化合物165： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.35(m,8H),7.30-7.26(m,2H),7.22(s,1H),6.59(s,1H),2.16(s,3H)。
化合物166： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53-7.49(m,1H),7.44-7.37(m,4H),7.34(s,1H),7.30-7.19(m,3H),7.19(s,1H),6.59(s,1H),2.16(s,3H)。
化合物167： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.67(s,1H),7.69(s,1H),7.44-7.27(m,8H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.66(s,1H),2.21(s,3H),2.01(s,3H)。
化合物168： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.43-7.35(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.17(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.84-678(m,3H),4.04(q,J=7.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.42(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物169： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.44-7.35(m,3H),7.29-7.25(m,3H),7.22-7.18(m,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),679(s,1H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)。
化合物170： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.30-7.27(m,3H),677(s,1H),2.21(s,3H)。
化合物171： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.41(m,5H),7.31-7.25(m,5H),6.87(s,1H),2.24(s,3H)。
化合物172： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.07(s,1H),7.67(s,1H),7.29-7.21(m,5H),7.12-7.07(m,2H),6.95-6.93(m,1H),6.60(s,1H),2.17(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 337.0。
化合物173： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75(d,J=8.4Hz,2H), 7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.18(s,1H),7.13-7.09(m,2H),6.59(s,1H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 348.0。
化合物174： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.54-7.50(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.33(s,1H),7.29-7.24(m,3H),7.17(s,1H),7.10(t,J=8.4Hz,2H),6.58(s,1H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 364.0。
化合物175： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.26-7.22(m,2H),7.13-7.06(m,4H),6.84-678(m,2H),6.58(s,1H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),2.16(m,3H),2.14(m,3H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 338.2。
化合物176： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.46(m,2H),7.43-7.41(m,3H),7.26-7.23(m,2H),7.20(s,1H),7.12-7.07(m,2H),6.58(s,1H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 280.1。
化合物177： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.77-7.68(m,4H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.17(m,3H),6.67(s,1H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 348.1。
化合物191： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.61-7.57(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.41(m,5H),7.32-7.30(m,1H),6.59(s,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 380.0。
化合物194： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51-7.48(m,2H),7.41-7.32(m,3H),7.27-7.13(m,4H),6.60(s,1H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 364.1。
化合物195： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.45(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.15-7.10(m,1H),6.58(s,1H),2.13(s,3H)。
化合物196： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.03-6.99(m,1H), 6.58(s,1H),2.13(s,3H)。
化合物197： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.47(m,3H),7.40(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.18(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.60(s,1H),2.15(s,3H)。
化合物198： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.42(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.20(s,1H),7.10(m,1H),7.02(m,1H),6.59(s,1H),2.15(s,3H)。
化合物201： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.46(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.16(s,1H),6.90-6.88(m,1H),678(s,1H),675-671(m,1H),6.56(s,1H),4.29(s,4H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 404.0。
化合物202： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.47(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.17(s,1H),6.85-6.82(m,1H),675-670(m,2H),6.56(s,1H),6.00(s,2H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 389.9。
化合物203：使用Na2CO3代替K2CO3。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.47(m,2H),7.34-7.30(m,2H),6.90-6.86(m,2H),672-670(m,2H),6.60(s,1H),5.99(s,2H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 390.1。
化合物204：使用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2，且使用Na2CO3代替K2CO3。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.51-7.49(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.18(s,1H),6.93-6.84(m,2H),672-670(m,1H),6.56(s,1H),4.28(s,4H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 403.9。
化合物205：使用5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮代替XXVII-1。使用Na2CO3代替K2CO3。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.48(m,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.11-7.07(m,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 417.8。
化合物552： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.04(s,1H),8.05(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.84(s,1H),6.80(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.16(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.62(s,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2 H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 377.1。
實例12-B 4-甲基，5-苯基吡非尼酮類似物之合成(反應圖XXVIII)
遵循獲得XXVII-5之方法A來製備XXVIII-3。
XXVIII-4：將存於HBr水溶液(48%)中之XXVIII-3之混合物在100℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物。使用NaHCO3飽和水溶液中和剩餘混合物，並使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以提供粗製XXVIII-4。
製備XXVIII-5之三種一般程序：
方法1：向存於DCM(0.1mmol/mL)中之XXVIII-4(1當量)之溶液中添加相關酸XXVIII-2(1.5至2當量)、Cu(OAc)2(1至3當量)、吡啶(10當量)及吡啶-N-氧化物(2至3當量)，隨後添加4Å分子篩(200至500mg)。將反應混合物在室溫及氧氣氛下攪拌過夜。在完成反應(藉由TLC指示)之後，過濾所得混合物並使用乙酸乙酯洗滌，使用鹽水洗 滌濾液，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上純化殘餘物以得到標題化合物。遵循方法1來製備化合物181-183、178-180、192及193。
化合物178： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.43-7.39(m,2H),7.28-7.23(m,5H),7.12-7.08(m,3H),6.60(s,1H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 298.0。
化合物179： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.34(s,1H),7.30-7.21(m,3H),7.16(d,J=8.4Hz 1H),7.12-7.07(m,2H),7.02(s,1H),6.59(s,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 327.9。
化合物180： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38-7.33(m,2H),7.18(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),6.60(s,2H),6.57(s,1H),3.85(s,9H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H) + 370.1。
化合物192： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.46(m,2H),7.45-7.32(m,3H),7.20(s,1H),7.09-7.00(m,2H),6.98(m,1H),6.58(s,1H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 364.0。
化合物193： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38-7.34(m,1H),7.33-6.98(m,5H),6.84-678(m,2H),6.58(s,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2 H),2.17(s,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 338.1。
化合物181： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.28-7.23(m,3H),7.13(t,J=8.4Hz,2H),6.86(s,1H),2.21(s,3H)。
化合物182： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.25-7.21(m,2H),7.16(s,1H),7.08(t,J=8.4Hz,2H),6.95-9.92(m,2H),6.88-6.85(m,1H),6.56(s,1H),4.28(s,4H).2.11(s,3H)。
化合物183： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.26-7.22(m,2H),7.16(s,1H),7.09(t,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.88-6.80(m,2H),6.56 (s,1H).6.02(s,2H),2.12(s,3H)。
方法2：向存於DMF(5mL)中之5-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(203mg，1mmol，1.0當量)、1-溴-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯(382mg，1.5mmol，1.5當量)及K2CO3(276mg，2mmol，2.0當量)之經攪拌混合物中添加CuI(19mg，0.1mmol，0.1當量)。將反應混合物在140℃及N2保護下攪拌3天。將混合物冷卻至室溫，使用EA(50mL)稀釋，使用水及鹽水洗滌，濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(PE：EA=5：1→1：1)純化殘餘物以得到化合物186(40mg，產率為11%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.27-7.17(m,8H),7.12-7.07(m,1H),6.60(s,1H),2.23(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 378.0。
遵循如上文所闡述之方法2自XXVIII-4a來製備XXVIII-5a。藉由在室溫下於乙醇中經4h對XXVIII-5a實施氫化(50Psi)來製備XXVIII-6a。藉由使XXVIII-6a與TMS-NCO進行反應來獲得化合物557。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.21(d,J=8Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.01(m,2H),6.93(m,1H),6.17(s,2H),2.26(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 338.0。
方法3：向存於DMF(50mL)中之5-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.04g，10mmol，1.0當量)、4-溴苯并[d][1,3]間二氧環戊烯(3.0g，15mmol，1.5當量)及K2CO3(2.76g，20mmol，2當量)之經攪拌混合物中添加CuI(191mg，1mmol，0.1當量)及8-羥基喹啉(140mg，1mmol，0.1當量)。將反應混合物在140℃及N2保護下攪拌3天。將混合 物冷卻至室溫，使用EA(250mL)稀釋，使用水及鹽水洗滌，濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(PE：EA=5：1→1：1)純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物184(680mg，產率為21%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.35-7.32(m,2H),7.26(s,1H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.67(s,1H),6.13(s,2H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 323.8。
遵循用於獲得化合物184之類似程序使用5-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛(dioxine)代替4-溴苯并[d][1,3]間二氧環戊烯來製備化合物185。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.28-7.24(m,3H),7.11-7.06(m,3H),6.94-6.88(m,3H),6.57(s,1H),4.30-4.28(m,4H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 338.1。
化合物187：向存於EtOH/H2O(10mL,v/v=2/1)中之化合物172(378mg,1.12mmol)之溶液中添加H2SO4水溶液(6M,2mL)。將混合物加熱至回流過夜。LCMS展示反應已完成。濃縮混合物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=3/1)純化殘餘物以得到化合物187(200mg，產率為60%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.26-7.21(m,3H),7.18(s,1H),7.11-7.06(m,2H),675-6.68(m,3H),6.56(s,1H),2.12(s,3H)。
化合物188：向存於THF/H2O(2mL,v/v=4/1)中之化合物187(80mg,0.102mmol)之溶液中添加KOCN(10mg,0.112mmol)及AcOH(一滴)。將混合物加熱至回流過夜。LCMS展示反應已完成。濃縮混合物，使用EtOAc(50mL)稀釋，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到化合物188(62.2mg，產率為67%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.24-7.21(m,3H),7.13-7.08(m,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J= 8.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.84(s,2H),2.18(s,3H)。
藉由以下方式來製備化合物559：使用如上文所闡述之方法3使XXVIII-4a與2-氟-5-碘苯胺進行反應，隨後與TMS-NCO進行反應。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.53(s,1H),8.19(d,J=6.0Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.29-7.20(m,3H),6.97(m,1H),6.43(s,1H),6.27(s,2H),2.08(s,3H)。
實例12-C 化合物199之合成(反應圖XXIX)
在N2保護下，向存於DME/H2O(18mL,V/V=8/1)中之化合物87(200mg,0.52mmol)、XXIX-1(92mg,0.68mmol)及Na2CO3(60mg,1.4mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(140mg,0.99mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌過夜。濃縮混合物以去除DME，使用H2O稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由prep-TLC(PE：EA=2.5：1)純化殘餘物以得到白色固體形式之XXIX-2(112mg，產率：57%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 376.09。
將XXIX-2(170mg,0.45mmol)、TsNHNH2(338mg,1.81mmol)及NaOAc(371mg,4.53mmol)添加至DME/H2O(20mL,v/v=5/1)中。將反應混合物在110℃下攪拌過夜。濃縮混合物以去除DME，使用H2O稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由prep-HPLC純化殘餘物 以提供白色固體形式之化合物199(107mg，產率為64%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.46(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.14(s,1H),7.11-7.06(m,2H),6.60(s,1H),2.46-2.41(m,2H),1.12-1.07(m,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 378.10。
實例12-D 化合物200之合成(反應圖XXX)
向存於甲苯(5mL)中之化合物87(150mg,0.270mmol)、XXX-1(135mg,0.4mmol)及K2CO3(186mg,1.35mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(PPh3)4(30mg,0.0270mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在120℃下加熱過夜。且然後濃縮混合物，使用H2O稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC(PE：EA=5：1)純化粗產物以得到XXX-2(135mg，產率為88%)。
將存於乙醇(5mL)中之XXX-2(100mg,0.259mmol)及乾燥Pd/C之混合物在H2及室溫下攪拌1h。過濾反應液，並濃縮有機層以得到化合物200(61.6mg，產率為61%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.23(m,2H),7.14-7.08(m,3H),6.65(s,1H),2.85-2.77(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物629：在N2及室溫下，向存於二噁烷(20mL)中之5-溴-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5g,4.66mmol)及4-(三丁基錫烷基)噠嗪(3.44g,9.31mmol)之混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.163g,0.233mmol)。將混合物回流過夜。濃縮混合物，使用水稀釋並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由層析在矽膠上(PE/EA=1：2→EA)純化殘餘物以產生黃色固體形式之化合物629(0.806g，產率為54%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.33(d,J=2.4Hz,1H),9.21(d,J=5.6Hz,1H),7.78(dd,J=2.4,5.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.04(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 322.0。
實例12-D 化合物189之合成(反應圖XXXI)
遵循用於獲得XXVII-3之類似程序來獲得XXXI-3。
向存於EtOH(10mL)中之XXXI-3(300mg,0.854mmol)之溶液中添加存於水(8mL)中之NaOH(102mg,2.56mmol)之溶液。將反應混合物加熱至100℃保持4hr。在真空中濃縮之後，使用HCl水溶液(1N)酸化混合物。然後使用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟(200mg，產率為72%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 324.0。
將XXXI-4(150mg,0.464mmol)、HOBT(70mg,0.51mmol)、EDC．HCl(100mg,0.51mmol)及DIEA(260mg,2mmol)載入無水DCM(5mL)中，隨後載入NH4Cl(75mg,1.4mmol)。將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。使用水(10mL)稀釋混合物，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之化合物189(21.8mg，產率為17%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.84(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.27-7.22(m,3H),7.13-6.99(m,2 H),6.56(s,1H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+Na)+ 344.9。
化合物190：向存於無水DCM(8mL)中之XXXI-4(250mg,0.77mmol)、HATU(350mg,0.92mmol)及DIEA(300mg,2.3mmol)之溶液中添加甲基胺鹽酸鹽(78mg,1.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(20mL)稀釋混合物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物以產生白色固體形式之化合物190(159.3mg，產率為61%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.81(s,1H),7.75(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.27-7.21(m,3H),7.13-7.08(m,2H),670(brs,1H),6.57(s,1H),2.96(d,J=4.8Hz,3H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 336.9。
實例12-E 化合物206之合成(反應圖XXXII)
在N2保護下，向存於DME/H2O(50mL,v：v=5：1)中之XXXII-1(1.5g,9.15mmol)、XXXII-2(1.83g,9.15mmol)及K2CO3(3.79g,27.45mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.34g,1.83mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜。將混合物傾倒至中水，使用EtOAc(150mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(PE：EA=10：1→5：1→3：1)純化殘餘物以提供XXXII-3(600mg，產率為21%)。
在N2保護下，向存於DME/H2O(50mL,v：v=5：1)中之XXXII-3(400mg,1.7mmol)、XXXII-4(425.8mg,2.55mmol)及K2CO3(703.8mg,5.1mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(120mg,0.17mmol)。將反應混合物加熱至回流4小時，然後將混合物傾倒至水中，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=3：1→1：1)純化殘餘物以提供XXXII-5(220mg，產率為46%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 283。
將存於AcOH(5mL)及HBr水溶液(40%,5mL)中之XXXII-5(100mg,0.35mmol)之混合物加熱至回流過夜。且然後使用NaOH水溶液(1M)將其中和，使用EA(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以得到XXXII-6(80mg，產率為85%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.12(s,1H),8.36(s,1H),7.73-7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.41-7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.25(s,1H),6.30(s,1H),1.90(s,3H)。
藉由遵循用於獲得XXVII-3之類似程序來製備化合物206(150mg，產率為58%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.79(s,1H),8.12(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.34(m,4H),7.23(s,1H),6.61(s,1H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 429.1。
實例12-F 化合物207之合成(反應圖XXXIII)
遵循用於獲得XXXII-5之類似程序來製備XXXIII-3。
遵循用於獲得XXXII-6之類似程序來製備XXXIII-4。
向存於甲苯(50mL)中之XXXIII-3(450mg,1.2mmol)之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(9mL)及TsOH(45.6mg,0.24mmol)，將混合物加熱至回流過夜。將混合物傾倒至中水，使用EA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到粗產物，藉由prep-HPLC純化該粗產物以得到化合物207(200mg，產率為41%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.47(m,2H),7.33-7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,1H),6.83-679(m,1H),677-675(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.57(s,1H),2.18(s,3H),1.70(s,6H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 418。
遵循用於獲得化合物207之類似程序使用(3,4-二甲氧基苯基)酸代替XXXIII-2來製備化合物211。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.46(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.16(s,1H),675-673(d,J=7.6Hz,1H),6.67-6.64(m,2H),6.56(s,1H),2.16(s,3H),1.70(s,6H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 417.9。
藉由遵循用於獲得XXXIII-3之類似程序使用雙(戊醯)二硼代替XXXIII-2來製備白色固體形式之XXXIII-2a。
化合物415：向存於DMF(4mL)中之XXXIII-2a(200mg,1.06mmol)之溶液中添加K3PO4(476mg 2.11mmol)、XXXIII-3a(500mg,3.16mmol)、Pd(PPh3)4(122mg,0.106mmol)。使用氮吹掃混合物且然後在100℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水(20mL)稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=10/1)純化殘餘物以得到化合物415(128mg，產率為36%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,1H),7.15-7.08(m,2H),6.98-6.96(m,1H),6.62(s,1H),2.17(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 425.9。
實例12-G 化合物208之合成(反應圖XXXIV)
向燒瓶中裝填存於1,4-二噁烷(30mL)中之XXXIV-2(1g,4.2mmol)、雙(戊醯)二硼(1.27g,5mmol)及KOAc(0.5g,5mmol)。使用氮將燒瓶吹掃三次。且然後向其中添加Pd(dppf)Cl2(150mg,0.21mmol)，且然後使用氮將混合物吹掃再次。將混合物在90℃下攪拌12hr。在起始材料耗盡之後，將混合物冷卻至室溫，在真空中蒸發溶劑。使用水(30mL)稀釋殘餘物，使用EA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上 (PE：EA=10：1至5：1)純化殘餘物以提供白色固體形式之XXXIV-2(800mg，產率為67%)。
遵循用於獲得XXXII-5之類似程序來獲得化合物208。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.45(m,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.11-7.09(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.59(s,1H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 425.9。
向存於MeCN(20mL)中之XXXIV-1(700mg,3.763mmol)之混合物中添加BnBr(954mg,15.465mmol)及K2CO3(1.349g,7.523mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後濃縮以去除MeCN，使用H2O稀釋，使用EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠上(PE：EA=1：1)對粗產物實施層析以得到XXXIV-2(600mg，產率為58%)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 278.2。
自XXXIV-2a及雙(戊醯)二硼之Suzuki偶合遵循上述標準程序來製備XXXIV-3a。藉由XXXIV-3a與XXXIV-4a之Suzuki偶合遵循上述標準程序來製備XXXIV-5a。
將存於EtOH(10mL)中之XXXIV-5a(250mg,0.704mmol)及Pd(OH)2/C(25mg)之混合物在1atm H2及50℃下攪拌過夜。在完成反應之後，過濾混合物並濃縮，藉由prep-TLC(PE/EA=5/1)純化殘餘物以提供化合物565(40mg，產率為22%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz) δ 735(s,1H),7.16-7.06(m,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1 H),6.52(s,1H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 266.1。
實例12-H 化合物209之合成(反應圖XXXV)
將TEA(4.06g,0.04mmol)添加至存於THF(150mL)中之XXXV-1(5g,27mmol)之溶液中。且然後在0℃下逐份添加2-氯乙醯氯(3.33g,0.03mmol)。在20分鐘之後，將混合物在室溫下攪拌2hr。將反應混合物冷卻至0℃且逐份添加NaH(60%,2.2g,54mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後在室溫下攪拌2h，然後使用水驟冷。在真空中去除溶劑並使用水稀釋所得混合物。過濾沈澱物，使用水洗滌並在真空中乾燥以得到XXXV-2(5.5g，產率為89%)。
向存於二噁烷(20mL)中之XXXV-2(2.3g,10mmol)之溶液中添加雙(戊醯)二硼(3.05g,12mmol)、乙酸鉀(2g,20mmol)及Pd(dppf)Cl2(730mg,1mmol)。使用氮吹掃混合物並在90℃下攪拌過夜。然後使用EA(200mL)稀釋混合物並過濾。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=3：1至1：1)純化殘餘物以得到XXXV-4(1.9g，產率為69%)。
向存於二噁烷/H2O(15mL/3mL)中之XXXV-4(1.4g,5.1mmol)之溶液中添加XXXV-5(1.47g,4.2mmol)、Na2CO3(890mg,8.4mmol)及Pd-118(137mg,6.21mmol)。使用氮吹掃混合物並在90℃下攪拌過夜。然後使用EA(100mL)稀釋混合物並過濾。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=2：1至1：1)純化殘餘物以提供化合物209(1.36g，產率為64%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.05(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.16(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.89-6.87(m,1H),674(s,1H),6.58(s,1H),4.65(s,2H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.9。
化合物210：將化合物209(400mg,0.96mmol)溶於THF(2mL)中，在攪拌及0℃下逐份添加NaH(60%,60mg,1.2mmol)。在約30分鐘之後，添加碘甲烷(2.1g,14.6mmol)；將混合物在室溫下攪拌14hr。然後使用水稀釋並使用EA(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到粗產物，藉由prep-TLC(PE：EA=2：1)純化以提供化合物210(262mg，產率為63%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.48(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.59(s,1H),4.66(s,2H),3.38(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 431.0。
藉由遵循用於獲得XXXV-4之類似程序使用2-胺基-6-溴苯酚代替XXXV-1來製備XXXV-4a。
向存於二噁烷/H2O(10mL/2mL)中之XXV-4a(450mg,1.64mmol)之溶液中添加XXV-5(516mg,1.49mmol)、Na2CO3(316mg,2.98mmol)及Pd-118(50mg,0.08mmol)。使用氮吹掃混合物並在90℃下攪拌過夜。然後使用EA(100mL)稀釋混合物並過濾。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物以產生化合物423(440mg，產率為65%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.59(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.02-6.98(m,1H),6.88-6.85(m,2H),6.58(s,1H),4.62(s,2H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.9。
向存於丙酮(5mL)中之化合物423(370mg,0.89mmol)之攪拌混合物中逐份添加K2CO3(180mg,1.33mmol)及碘甲烷(139mg,0.98mmol)。將混合物回流過夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液以得到粗產物。藉由管柱層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物以得到化合物428(230mg，產率為60%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.17(s,1H),7.11-7.07(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.58(s,1H),4.62(s,2H),3.40(s,3H),2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 431.0。
遵循用於獲得化合物423及428之類似程序使用2-胺基-5-溴苯酚作為起始材料來製備化合物424及425。
化合物424： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.49(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.18(s,1H),6.91(s,1H),6.89-6.83(m,2H),6.59(s,1H),4.65(s,2H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.9。
化合物425： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.19(s,1H),7.01-6.92(m,3H),6.58(s,1H), 4.65(s,2H),3.39(s,3H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 431.0。
遵循用於獲得化合物423及428之類似程序使用2-胺基-3-溴苯酚作為起始材料來製備化合物426及427。
化合物426： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.28(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.02(d,J=4.8Hz,2H),6.85-6.83(m,1H),6.59(s,1H),4.58(s,2H),1.97(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 416.9。
化合物427： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46(d,J=9.2Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.10-7.08(m,2H),6.91-6.89(m,1H),6.63(s,1H),4.61-4.50(m,2H),3.04(s,3H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 431.0。
藉由以下方式來獲得化合物566：使化合物424與2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃在DMF中於Cs2CO3存在下進行反應，隨後使用TsOH.H2O實施羥基去保護。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.18~7.13(m,2H),6.94(d,J=72Hz,2H),6.58(s,1H),4.67(s,2H),4.16(t,J=5.4Hz,2H),3.98(m,2H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 461.0。
向存於無水DCM(50mL)中之XXXV-1(3g,16mmol)之溶液中添加TEA(3.2g,32mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加三光氣(1.6g,5.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用水驟冷，使用DCM(80mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=10/1)純化殘餘物以提供XXXV-2b(2.7g，產率為79%)。
向存於無水DCM(20mL)中之XXXV-2b(500mg,2.97mmol)之溶液中添加TEA(360mg,3.56mmol)及Trt-Cl(992mg,3.56mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後傾倒至水中，使用DCM(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=10/1)純化殘餘物以提供XXXV-3b(1.2g，產率為89%)。
遵循用於獲得XXXV-4之類似程序來製備XXXV-4b。MS(ESI)m/z (M+H)+ 503.9。
遵循在方法A中闡述之類似程序來製備XXXV-6b。MS(ESI)m/z (M+H)+ 645.1。
化合物429：將XXXV-6b(800mg,1.24mmol)溶於HCl/MeOH溶液(4M,50mL)中，將混合物在70℃下攪拌過夜。且然後濃縮混合物，使用水(20mL)稀釋殘餘物並使用NaHCO3飽和水溶液調節至pH=7至8，使用EtOAc(80mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=10/1→5/1)純化殘餘物以提供化合物429(370mg，產率為74%)。
遵循用於獲得化合物428之類似程序使用碘乙烷代替碘甲烷來製備化合物430。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.46(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),7.11-7.08(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.59(s,1H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.14(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 431.1。
遵循在合成化合物429中闡述之類似程序使用2-胺基-4-溴苯酚代替XXXV-1來製備化合物553。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.64(d,J=6.8Hz,2H),7.53-7.49(m,3H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.48(s,1H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 403.0。
遵循在合成化合物430中闡述之類似程序來製備化合物554。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.66-7.63(m,2H),7.58(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.40-7.37(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.50(s,1H),3.86(q,J=6.8Hz,2H),2.16(s,3H),1.26(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 431.1。
向存於無水THF(15ml)中之XXXV-1c(200mg,1.08mmol)之溶液中添加CDI(262mg,1.62mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜，然後使用水驟冷，使用EA萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由層析在矽膠上(PE：EA=10：1)純化殘餘物以提供XXXV-2c(160mg，產率為70%)。
在0℃下，向存於DMF(20mL)中之XXXV-2c(5.3g,25mmol)之溶液中添加NaH(存於礦物油中之60%分散液，1.5g，37.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌30min，然後緩慢添加SEM-Cl(6.2g,37.5mmol)，且然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒至水中，使用EA萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由層析在矽膠上(PE：EA=15：1→5：1)純化殘餘物以提供XXXV-3c(2.7g，產率為31%)。
遵循在合成化合物423中闡述之類似程序來製備XXXV-4c。藉由XXXV-4c之酸水解來製備化合物555。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.62-7.57(m,3H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.62(s,1H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 403.1。
遵循在合成化合物430中闡述之類似程序來製備化合物556。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.63-7.57(m,3H),7.46-7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.26(m,2H),7.13-7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.62(s,1H),3.94(q,J=7.2Hz,2H),2.18(s,3H),1.36(t,d=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 431.0。
藉由以下方式來製備化合物558：使化合物429與(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷在丙酮中於K2CO3存在下進行反應，隨後使用TBAF對TBDMS保護基團實施去保護。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.19(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.19(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.67(t,J=8.0Hz,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 447.2。
遵循在合成XXXV-2c中闡述之類似程序來製備XXXV-2d。藉由以下方式來製備XXXV-4d：使用在合成XXXV-4b中闡述之標準程序，使XXXV-2d與碘乙烷進行反應，隨後進行Suzuki偶合。
藉由使用如本文所闡述之方法A使XXXV-4d與XXXV-5d進行反應來製備XXXV-6d。自XXXV-6d之酸水解來獲得化合物562。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 11.65(s,1H),7.35~7.39(m,2H),7.29(s,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.35(s,1H),3.95(t,J=6.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.32(t,J=6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 270.9。
遵循在合成化合物562中闡述之類似程序使用ClCH2COCl代替使 用XXXV-1之反應中之CDI來製備化合物662。刪除隨後使用EtI之反應。在第二Suzuki偶合反應之後，使用碘甲烷對苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮部分上之質子實施甲基化，然後實施HBr水解。 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.21(s,1H),7.08(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.67(s,2H),3.29(s,3H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 270.9。
遵循在合成化合物562中闡述之類似程序使用Trt-Cl代替使用XXXV-2d之反應中之EtI來製備化合物663，且使用5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮代替XXXV-5d。最後，藉由存於MeOH中之HCl溶液去除三苯甲基。 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 11.73(s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),6.33(s,1H),2.05(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 243.1。
藉由遵循用於獲得XXXV-4之類似程序使用2-胺基-5-溴苯酚代替XXXV-1來製備XXXV-4e。藉由遵循在合成化合物423中闡述之類似程序使XXXV-4e與XXXV-5e進行反應來獲得XXXV-6e。藉由對XXXV-6e實施甲基化隨後實施HBr水解來獲得化合物563。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.54(s,1H),7.17-7.15(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.24(s,1H),4.65(s,2H),3.27(s,3H),2.04(s,3H)。
遵循上述合成反應圖自XXXV-3b來製備化合物564。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.23(m,1H),7.10(s,1H),7.06-7.00(m,2H),6.49(s,1H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 270.9。
藉由以下方式來製備化合物567：使XXXV-4與經SEM保護之5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮進行Suzuki偶合，隨後實施HCl水解。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 11.54(s,1H),10.74(s,1H),7.14(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=6.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.27(s,1H),4.64(s,2H),2.04(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 257.0。
實例13-A 4-甲基，5-吡唑類似物之合成(反應圖XXXVI)
向存於DME/H2O(v/v=10/1)中之XXXVI-1(1當量)之溶液中添加K2CO3(2當量)、XXXVI-2(1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(0.1當量)。使用氮吹掃混合物且然後在回流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物以得到最終產物。
化合物217： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.85-7.65(m,3H), 7.59-7.55(m,2H),7.48-7.45(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.57(s,1H),2.31(s,3H),2.13(s,3H)。
化合物218： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(s,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.59(s,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 336.0。
化合物219： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58(s,2H),7.16-7.10(m,2H),6.84-679(m,2H),6.60(s,1H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.16(s,3H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。
化合物220： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(s,2H),7.26(s,2H),6.60(s,3H),3.86(s,9H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 342.1。
遵循用於獲得XXXVI-3之相同程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替XXXVI-2來製備4-甲基，5-(1-Me)吡唑類似物。
化合物221： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(s,1H),7.26(s,1H),6.59-6.55(m,4H),3.86(s,12H),2.30(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 356.0。
化合物226： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.81-7.71(m,5H),7.59-7.57(m,2H),6.57(s,1H),3.91(s,3H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 334.1。
化合物227： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.51-7.47(m,2H),7.38-7.37(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.21(s,1H),6.56(s,1H),3.94(s,3H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 350.1。
化合物228： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.86-7.84(m,2H),7.71(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.61-7.58(m,2H),6.58(s,1H),3.92(s,3H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 334.1。
遵循如實例12-B中所闡述之方法1來製備化合物225、229及230。
化合物225： 1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 9.08(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1 H),8.08-8.04(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.33(s,1H),6.61(s,1H),3.94(s,3H),2.25(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 322.9。
化合物229： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.57(s,1H),3.93(s,3H),2.23(s,3H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+Na)+ 314.1。
化合物230： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47(s,1H),7.46-7.37(m,3H),7.28-7.23(m,1H),7.15(s,1H),6.58(s,1H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+Na)+ 283.9。
遵循經修改方法1程序使用DMSO代替DCM來製備化合物222且並不使用分子篩。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.45(s,1H),7.34(s,1H),7.19(s,1H),6.94-6.91(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.50(s,1H),4.26(s,4H),3.92(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+324。
遵循如在合成化合物222中所闡述之類似程序來製備化合物223及224。化合物223： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.14(s,1H),6.83-679(m,2H),674-671(m,1H),6.48(s,1H),5.96(s,2H),3.87(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 310.0。化合物224： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.17(s,1H)7.81(s,1H),7.70-7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),6.59(s,1H),3.94(s,3H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 307.1。
遵循如在實例12-B中所闡述之方法3來製備化合物231及232。
化合物231： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.06(s,1H),7.57(s, 1H),7.43(s,1H),6.87-672(m,4H),4.28-4.22(m,4H),3.96(s,1H),2.37(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 323.9。
化合物232： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.21(s,1H),6.93-6.85(m,3H),6.57(s,1H),6.04(s,2H),3.94(s,3H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 309.8。
遵循用於獲得XXXVI-3之類似程序使用Pd-118及K3PO4代替Pd(dppf)Cl2及K2CO3來製備化合物431。隨後在室溫下於HCl/MeOH溶液中去除Boc保護基團。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(s,2H),7.47-7.45(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.23(s,1H),6.59(s,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 285.9。
實例13-B 化合物233之合成(反應圖XXXVII)
將存於HCOOH(50mL)中之XXXVII-1(10g,53.4mmol)之溶液在回流下加熱2小時，在冷卻至室溫之後，緩慢添加NaOH水溶液(10%)直至混合物為鹼性為止。然後使用EtOAc(100mL×3)萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以得到XXXVII-2(9g，產率為85%)。
向存於THF(35mL)中之XXXVII-2(5g,25.4mmol)之溶液中添加p-TsOH(1.3g,7.6mmol)、DHP(35ml)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至冰-水中，且使用EA(50mL×3)萃取水溶液，使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以得到粗製XXXVII-3(4.8g，產率為67%)。
在N2保護下，向存於二噁烷(20mL)中之XXXVII-3(1g,3.5mmol)之溶液中添加KOAc(0.69g,7mmol)、雙(戊醯)二硼(0.95g 3.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.25g,0.035mmol)。使用氮將反應混合物脫氣，且然後加熱至回流過夜。將反應混合物傾倒至冰-水中，且使用EA(60mL×3)萃取水溶液，使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以得到粗製XXXVII-4(0.8g，產率為70%)。
遵循在合成化合物222中闡述之程序來製備XXXVII-6。MS(ESI)m/z [M+H]+ 390.1。
將XXXVII-6(200mg,0.5mmol)溶於HCl/二噁烷溶液(4M,50mL)中，將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮混合物以得到鹽酸鹽化合物233a(120mg，產率為79%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.66(s,1H),7.99-7.94(m,2H),7.90(s,1H),7.64-7.60(m,3H),6.48(s,1H),3.84(s,3H),2.55(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 305.9。
遵循用於獲得化合物199之類似程序自化合物122來製備化合物235。 1 HNMR(CD3OD,400MHz)δ 7.76(s,1H),7.59-7.54(m,4H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),6.58(s,1H),3.94(s,3H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 364.0。
實例13-C 化合物236之合成(反應圖XXXVIII)
向存於甲苯(6mL)中之化合物122(200mg,0.54mmol)、XXXVIII-2(270mg,0.81mmol)及K3CO3(150mg,1.08mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(PPh3)4(60mg,0.054mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在120℃下加熱過夜。濃縮混合物以去除溶劑，使用H2O(10mL)稀釋，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗產物以得到XXXVIII-3(130mg，產率為64%)。
將存於乙醇(5mL)中之XXXVIII-3(130mg,0.259mmol)及Pd/C之混合物在H2及室溫下攪拌1小時。過濾混合物，並濃縮以得到化合物236(86.2mg，產率為66%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.45(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.17(s,1H),6.63(s,1H),3.95(s,3H),2.97-2.90(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 378.1。
實例13-D 化合物238之合成(反應圖XXXIX)
在N2保護下，向存於二噁烷(20mL)中之XXXIX-1(400mg,2.4mmol)、XXXIX-2(500mg,2.18mmol)及K3PO4(2M,1.1mL,2.2mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(160mg,0.218mmol)。使用氮再次將反應混合物脫氣並在90℃下攪拌過夜。濃縮混合物，使用H2O(20mL)稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=2/1)純化殘餘物以得到XXXIX-3(400mg，產率為67%)。
將存於HBr水溶液(40%,10mL)及HOAc(5mL)中之XXXIX-3(400mg,1.48mmol)之混合物在90℃下攪拌12hr。在冷卻至室溫之後，將混合物傾倒至水(20mL)中，使用Na2CO3中和，且然後使用DCM/i-PrOH(30mL×3,v/v=9/1)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀物形式之粗製XXXIX-4(220mg，產率為58%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 257.9。
遵循在方法1中闡述之一般程序來製備淺黃色固體形式之化合物238(80mg，產率為24%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46-7.40(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.19(s,1H),6.56(s,1H),3.99(s,3H),2.05(s, 3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 418.0。
遵循用於獲得化合物238之類似程序使用(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)酸代替XXXIX-1且使用5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶代替XXXIX-2來製備化合物237。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45-7.41(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.04(s,1H),6.54(s,1H),3.73(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 378.2。
遵循用於獲得化合物238之類似程序使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)酸代替XXXIX-5來製備淺黃色固體形式之化合物239。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.40(s,1H),7.10-7.05(m,2H),6.85-675(m,2H),6.55(s,1H),4.02(q,J=6.8Hz,2H),3.97(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,3H),1.40(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 392.1。
實例13-E 化合物234之合成(反應圖XL)
遵循本文所闡述之合成反應圖來製備XL-6。
向存於丙酮(10mL)中之XL-6(100mg,0.34mmol)之溶液中添加化合物2-碘丙烷(83.7mg,0.51mmol)及K2CO3(84mg,0.68mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜。在冷卻至室溫之後，將混合物傾倒至冰 -水中，使用EA(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到粗產物。藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物234(50mg，產率為44%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.46(s,1H),7.35(s,1H),6.98(s,1H),7.10-7.07(m,2H),6.8(s,1H),678-676(m,1H),6.56(s,1H),4.57-4.51(m,1H),3.92(s,3H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),1.34(d,J=6Hz,6H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 337.9。
遵循用於獲得化合物234之類似程序使用5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮代替XL-1且使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替XL-2來製備化合物240。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.46(m,3H),7.42(s,1H),7.38-7.25(m,3H),7.07(s,1H),3.94(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 403.9。
實例14-A 化合物243之合成(反應圖XLI)
在-70℃及N2下，將LDA溶液(1M，存於THF中，10mL，10mmol)逐滴添加至存於THF(10mL)中之XLI-1(0.8g,10mmol)及(n-Bu)3SnCl(3.7g,11mmol)之溶液中。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時。使用NH4Cl(50mL)飽和水溶液將反應液驟冷並使用EA(50mL×3)萃取，藉由Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=1/1)純化殘餘物以得到XLI-2(1g，產率為27%)。
在N2及室溫下，向存於二噁烷(20mL)中之XLI-3(0.2g,0.58 mmol)及XLI-2(0.43g,1.2mmol)之混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04g,0.058mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。使用水(20mL)稀釋混合物並使用CH2Cl2(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(使用EA洗脫)純化殘餘物以提供化合物243(0.16g，產率為80%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.25-9.20(m,2H),7.47-7.33(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.31(s,1 H),6.65(s,1 H),2.23(s,3 H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 348.0。
化合物241：在N2保護下，向存於DMF(10mL)中之XLI-3(300mg,0.86mmol)、吡啶-3-基酸(160mg,1.04mmol)及K3PO4(0.86ml,1.72mmol)之經攪拌混合物中添加Pd(PPh3)4(100mg,0.086mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌過夜。濃縮混合物，使用H2O稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由prep-HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物241(122mg，產率為41%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.63(s,1H),8.57-8.56(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.70-7.64(m,3H),7.53-7.51(m,2H),7.48-7.45(m,1H),6.52(s,1H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 347.1。
遵循用於獲得化合物241之類似程序使用吡啶-4-基酸代替吡啶-3-基酸來製備化合物242。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.60(d,J=4.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.53-7.47(m,4H),6.52(s,1H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 347.1。
根據方法4來製備化合物247：向存於二噁烷/H2O(12mL,v/v=5/1)中之XLI-3(900mg,2.59mmol)之溶液中添加K2CO3(720mg,5.18mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(600mg,2.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.26mmol)。使用氮吹掃 混合物且然後藉由微波在100℃下加熱40min。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(PE：EA=10：1→1：1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之化合物247(175mg，產率為20%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.26(m,1H),6.60(s,1H),6.23(s,1H),3.76(s,3H),2.03(s,3H)。
遵循用於獲得XL-5之類似程序使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑代替XL-4且使用5-XLI-3代替XL-3來製備白色固體形式之化合物254。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.16(s,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.35-7.29(m,3H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 387.0。
遵循用於獲得化合物254之類似程序使用(1-甲基-1H-吲哚-5-基)酸及Na2CO3代替K2CO3來製備黃色固體形式之化合物255。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.65-7.63(m,2H),7.54-7.45(m,5H),7.35(d,J=2.8Hz,1H),7.16(dd,J=1.6,8.4Hz,2H),6.47(s,1H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.13(s,3H)。
遵循用於獲得化合物255之類似程序使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑來製備化合物259。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.39-7.34(m,4H),6.64(s,1H),2.22(s,3H)。
遵循用於獲得化合物255之類似程序使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噻唑來製備化合物251。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.06(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.63(s,1H),2.19 (s,3H)。
遵循用於獲得XL-3之類似程序藉由使5-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮與(4-(三氟甲氧基)苯基)酸進行反應來製備化合物244。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(s,1H),7.57-7.50(m,4H),7.37-7.33(m,2H),7.25(m,1H),6.58(s,1H),2.01(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 336.1。
遵循用於獲得XL-5之類似程序藉由使XLI-3與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑進行反應來製備化合物245。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.99(s,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J=9.2Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.23(m,4H),6.61(s,1H),4.11(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 400.1。
遵循用於獲得XL-5之類似程序藉由使XLI-3與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2H-吲唑進行反應來製備化合物246。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,3H),7.25(m,1H),6.81(s,1H),4.29(s,3H).2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 400.1。
遵循用於獲得XL-5之類似程序藉由使XLI-3與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑進行反應來製備化合物249。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.02(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.52~7.50(m,2H),7.35~7.33(m,2H),7.29~7.28(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.09(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 400.0。
遵循用於獲得XL-5之類似程序藉由使XLI-3與2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2H-吲唑進行反應來製備化合物250。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.53~7.50(m,2H),7.34~7.32(m,2H),7.27(m,1H),7.00(d,J =8.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.25(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 400.0。
遵循用於獲得XL-5之類似程序使用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚代替XL-4且使用XLI-3代替XL-3來製備黃色固體形式之化合物258。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.66-7.62(m,1H),7.56-7.48(m,4H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.48(s,1H),6.42(m,1H),3.78(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 398.9。
遵循用於獲得XL-5之類似程序使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噻唑代替XL-4且使用XLI-3代替XL-3來製備化合物260。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.05(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.52-7.43(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.63(s,1H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 403.0。
遵循用於獲得化合物243之類似程序使用Pd-118及K3PO4代替Pd(dppf)Cl2及K2CO3來製備化合物432。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.25(d,J=5.2Hz,1H),9.20(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.30(s,1H),6.64(s,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 297.9。
實例14-B 化合物248之合成(反應圖XLII)
向燒瓶中裝填XLI-3(0.8g，2.30mmol，1當量)、XLII-2(1.02g，4.60mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.094g，0.11mmol， 0.05當量)、K3PO4(1.22g，4.60mmol，2當量)及50mL二噁烷，使用氮沖洗三次。將混合物在80℃下加熱8hr。LCMS分析展示反應已完成。將反應混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。自EA重結晶以得到灰白色固體XLII-3(0.4g，產率為48%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 362.9。
向燒瓶中裝填XLII-3(300mg，0.83mmol，1當量)、NaHCO3(139mg，1.66mmol，2當量)、2-氯乙醛水溶液(40%，1.6g，8.3mmol，10當量)及20mL EtOH。將混合物加熱至回流保持18hr。LCMS分析展示反應已完成。將反應混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到褐色油狀物。藉由prep-TLC(PE/EA=2/1)純化以得到褐色固體形式之化合物248(145.5mg，產率為45%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 386.9。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.05(d,J=2.4Hz,1H),8.64(d,J=2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),6.55(s,1H),2.22(s,3H)。
遵循用於獲得化合物248之類似程序使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺代替XLII-2來製備化合物252。MS(ESI)m/z (M+H)+ 386.9。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.62(s,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.66-7.53(m,6H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),6.52(s,1H),2.19(s,3H)。
實例14-C 化合物253、256及257之合成(反應圖XLIII)
向存於5mL NMP中之XLIII-1(600mg,1.7mmol)之溶液中添加CuCN(462mg,5.1mmol)。將混合物加熱至180℃保持3hr。使用H2O稀釋混合物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由管柱層析在矽膠上(PE/EA=5/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之XLIII-2(400mg，產率為80%)。
向存於3mL DMF中之XLIII-2(300mg,1mmol)之溶液中添加NaN3(130mg,2mmol)及Cu(OAc)2(360mg,2mmol)。將混合物在微波下加熱至100℃保持20分鐘。且然後在70℃下過濾混合物，將濾液冷卻至室溫，再次過濾混合物。將殘餘固體溶於HCl/MeOH(4M)中，在室溫下攪拌1h。濃縮混合物以得到黑色固體形式之化合物253(50mg，產率為14.5%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.17(s,1H),7.60(m,2H),7.51(m,2H),6.51(s,1H),2.36(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 338.0。
向存於2mL DMF中之化合物253(200mg,0.59mmol)之溶液中添加CH3I(100mg,0.7mmol)及K2CO3(170mg,1.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌3hr。使用H2O稀釋混合物，使用EtOAc(50mL×3)萃 取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，藉由prep-TLC(PE/EA=1/1)純化殘餘物以得到化合物256(130mg，產率為62%)及化合物257(40mg，產率為19%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.15(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.38(s,3H),2.55(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 351.9。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48-7.44(m,3H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),6.65(s,1H),4.05(s,3H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 351.9。
亦遵循如本文所闡述之一般程序來製備化合物261-264。
化合物261： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.04(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.53-7.47(m,3H),7.42-7.28(m,4H),6.65(s,1H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 402.8。
化合物262：MS(ESI)m/z [M+H]+ 352.8。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.87(m,1H),7.70(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.35-7.27(m,3H),6.60(s,1H),2.36(s,3H)。
化合物263： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.42(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.64-7.59(m,3H),7.51-7.45(m,3H),6.55(s,1H),1.98(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 402.9。
化合物264： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.54(s,1H),8.48(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.29(s,1H),6.61(s,1H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 353.1。
實例15 5-溴吡啶酮類似物
遵循實例12-B中之方法1使用與相關酸反應之5-溴吡啶-2(1H)-酮來製備化合物265-273。
化合物265： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.97(s,1H),7.63(d,J =9.6Hz,1 H),7.52-7.48(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.48(d,J=9.6Hz,1 H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 268.1。
化合物266： 1 HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.34(s,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1 H),7.85-7.81(m,1H)，7.46-7.38(m,3H),6.88(d,J=9.6Hz,1 H),4.21(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 280.0。
化合物267： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.92(d,J=2.8Hz,1H),7.60(dd,J=9.6,2.8Hz,1 H),7.32-7.29(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.45(d,J=9.6Hz,1H),470-4.63(m,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 310.0。
化合物268： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.07(d,J=2.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.65(dd,J=9.6,2.8Hz,1 H),6.51(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 319.9。
化合物269： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.63(dd,J=9.6,2.8Hz,1 H),7.60-7.56(m,2H),7.50-7.47(m,2H),6.48(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 285.8。
化合物270： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.03(d,J=2.8Hz,1H),7.66-7.59(m,3H),7.53-7.50(m,2H),6.50(d,J=10Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 335.9。
化合物271： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.17(s,1H),7.96(d,J=2.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.49(d,J=10Hz,1H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+Na)+ 328.9。
化合物272： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.62(dd,J=9.6,2.8Hz,1 H),7.58-7.50(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,2H),6.47(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+ H)+ 267.8。
化合物273： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.63(dd,J=9.6,2.8Hz,1 H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=2.8Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),6.47(d,J=9.6Hz,1H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),2.01(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 307.9。
實例16 5取代吡啶酮類似物
遵循實例12-B中之方法1藉由使5-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮與相關酸進行反應來製備化合物274-278、280及281。
化合物274： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.22-7.15(m,3H),674(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 257.9。
化合物275： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38-7.36(m,2H),673(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 324.1。
化合物276： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.94-6.90(m,2H),672(d,J=9.6Hz,1H),3.85(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 270.1。
化合物277： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.18(s,1H),8.25(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.71(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),2.07(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 296.9。
化合物278： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.84-6.81(m,1H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),1.97(s,3H),1.31 (t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 298.1。
化合物280： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.67(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.28(m,2H),675(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 258.1。
化合物281： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.61-7.53(m,3H),7.47-7.37(m,3H),676(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 273.9。
遵循實例12-B中之方法2藉由使5-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮與5-溴吡啶進行反應來製備化合物279。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.31(s,1H),8.89(s,2H),7.72(s,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),678(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 242.0。
遵循實例12-B中之方法1藉由使5-甲基吡啶-2(1H)-酮與(3,4,5-三氟苯基)酸進行反應來製備化合物282。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.10-7.03(m,3H),6.59(d,J=9.6Hz,1H),2.10(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 239.9。
遵循方法2藉由使5-甲基吡啶-2(1H)-酮與1-氟-2-碘苯進行反應來製備化合物283。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.42-7.31(m,2H),7.30-7.21(m,3H),7.01(s,1H),6.62(d,J=9.6Hz,1H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 204.1。
遵循本文所闡述之一般方法來製備化合物285。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.47(m,2H),7.43-7.35(m,4H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),6.64(d,J=9.6Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 214.2。
化合物287：向存於DMF(10mL)及TEA(2mL)中之5-溴-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(0.25g,1mmol)及乙炔基三甲基矽烷(5mL)之混合物中添加CuI(0.02g,0.1mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.07g,0.1mmol)。使用氮將混合物吹掃5分鐘並在N2及100℃下攪拌過夜。處理反應混合物以提 供中間體產物(0.16g，產率為60%)，將該中間體產物與TBAF(0.16g,0.6mmol)在CH2Cl2(5mL)中混合，且在室溫下攪拌3小時。濃縮有機層且藉由管柱層析(PE/EA=10/1)純化殘餘物以得到化合物287(0.08g，產率為68%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.6(d,J=2.4Hz,1 H),7.54-7.35(m,6H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),3.03(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 196.1。
實例17 5-苯基吡啶酮類似物
遵循本文在方法A至C及方法1至4中闡述之類似程序來製備化合物288至331。
化合物288： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.91-7.87(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),470-4.64(m,1H),1.30(d,J=6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 324.1。
化合物289： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.86-7.84(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.24(t,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 333.9。
化合物290： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.02-7.94(m,2H),7.69-7.66(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.36-7.22(m,2H),6.62(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 284.0。
化合物291： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.48-7.35(m,6H),7.08(t,J=8.4Hz,2H),678(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 300.1。
化合物294： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.72-7.70(m,1H),7.53(s,1H),7.46-7.39(m,6H),7.37-7.32(m,1H),7.22-7.17(m,2H),674 (d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 266.0。
化合物295： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73-7.70(m,1H),7.57(s,1H),7.46-7.39(m,5H),7.36-7.32(m,1H),7.02-6.97(m,3H),675(d,J=9.6Hz,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 277.9。
化合物296： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.73-7.70(m,1H),7.52-7.40(m,6H),7.36-7.32(m,1H),7.24-7.14(m,3H),675(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 266.1。
化合物297： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.76-7.65(m,5H),7.55(s,1H),7.46-7.40(m,4H),7.38-7.32(m,1H),677(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 315.2。
化合物298： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.76-7.73(m,1H),7.47-7.40(m,5H),7.35-7.31(m,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.88-6.82(m,2H),677(d,J=9.2Hz,1H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 305.9。
化合物308： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69-7.66(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.25-7.15(m,3H),6.97-6.93(m,2H),675(d,J=9.6Hz,1H),3.83(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 296.0。
化合物309： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.68-7.65(m,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.01-6.93(m,5H),675(d,J=9.2Hz,1H),3.83(s,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 308.0。
化合物310： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.72-7.69(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.43-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,3H),6.96-6.93(m,2H),677(d,J=9.6Hz,1H),3.83(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 311.9。
化合物314： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.68(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.41-7.29(m,6H),675(d,J=9.6Hz,1H)。MS (ESI)m/z (M+H)+ 315.9。
化合物315： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.68-7.65(m,1H),7.56(d,J=4.0Hz,1H),7.42-7.28(m,6H),7.04-7.00(m,2H),676(d,J=9.2Hz,1H),3.86(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 312.0。
化合物316： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.67-7.64(m,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.34-7.28(m,5H),7.00-6.97(m,2H),676(d,J=9.2Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 340.1。
化合物317： 1 H NMR：(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.09(m,1 H),7.96(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.62-7.53(m,3H),7.43-7.33(m,4H),6.59(d,J=9.6Hz,1 H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 299.9。
化合物318： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.73-7.66(m,5H),7.54(s,1H),7.43-7.30(m,4H),678(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 349.9。
化合物319： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.68-7.65(m,1H),7.56(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.01-6.96(m,3H),675(d,J=9.6Hz,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 311.9。
化合物320： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.11(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.78(s,1H),7.61-7.32(m,7H),6.60(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 299.9。
化合物321： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.42(d,J=4.0Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.29-7.27(m,3H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.84-6.80(m,2H),675(d,J=9.6Hz,1H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),2.13(s,3H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 340.1。
化合物322： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.73-7.69(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.46-7.29(m,8H),679(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 316.0。
化合物292： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.36-8.31(m,2H),7.86-7.85(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.50(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.15-7.11(m,2H),678(d,J=9.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 310.8。
化合物299： 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 8.77(brs,2H),7.73-7.68(m,1H),7.51-7.32(m,8H),677-672(m,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 249.2。
化合物302： 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78-7.75(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.47-7.40(m,8H),7.35-7.32(m,1H),679(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 282.2。
化合物300： 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 9.27(s,1H),8.95(s,2H),7.80-7.75(m,1H),7.51-7.35(m,6H),679(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 250.0。
化合物301： 1 HNMR(CDCl3,400MHz)δ 7.76-7.72(m,1H),7.50-7.39(m,7H),7.38-7.27(m,3H),678(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 265.9。
化合物311： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.26(s,1H),8.94(s,2H),7.72(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),6.97-6.95(m,2H),677(d,J=9.6Hz,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 279.9。
化合物323： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.82(brs,2H),7.72-7.68(m,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.39-7.30(m,4H),679(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 283.1。
化合物312： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.71-7.68(m,1H),7.48-7.39(m,3H),7.37-7.27(m,4H),6.96-6.93(m,2H),676(d,J=9.6Hz,1H),3.83(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 296.0。
化合物324： 1 H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 7.70-7.67(m,1H),7.48-7.41(m,4H),7.37-7.28(m,5H),679(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 300.1。
化合物303： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.90-7.86(m,2H),7.59-7.51(m,6H),6.97-6.94(m,2H),6.59(d,J=9.6Hz,1H),3.76(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 312.0。
化合物304： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.95-7.76(m,6H),7.59-7.54(m,2H),6.98-6.95(m,2H),6.60(d,J=9.6Hz,1H),3.76(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 345.9。
化合物305： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.89-7.82(m,2H),7.66-7.54(m,4H),7.43-7.39(m,2H),7.08-7.03(m,2H),6.98-6.96(m,2H),6.56(d,J=9.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 308.0。
化合物306： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.91-7.87(m,2H),7.59-7.53(m,4H),7.39-7.33(m,2H),6.99-6.96(m,2H),6.59(d,J=9.2Hz,1H),3.78(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 296.1。
化合物307： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.88-7.82(m,2H),7.56-7.54(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.04-6.95(m,4H),6.56(d,J=9.2Hz,1H),471-4.66(m,1H),3.78(s,3H),1.31(d,J=6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 336.1。
化合物313： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69-7.66(m,1H),7.58-7.51(m,3H),7.49-7.42(m,4H),7.36-7.29(m,3H),677(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 281.9。
化合物293： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.90-7.87(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.26-7.13(m,3H),6.65-6.54(m,4H),5.40(brs,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 280.9。
化合物325： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(d,J=2.8Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.86-7.81(m,4H),7.60-7.56(m,2H),7.40-7.35(m,4H),6.64(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 344.9。
化合物326： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.60-7.54(m,4H),7.34-7.29(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.13-7.05(m,4H),6.37(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 345.2。
化合物327： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.15(d,J=2.8Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),7.87-7.82(m,4H),7.64-7.57(m,4H),7.38(s,2H),6.65(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 360.9。
化合物328： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.09(d,J=2.8Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.85-7.80(m,4H),7.44-7.41(m,2H),7.37(s,2H),7.08-7.02(m,2H),6.62(d,J=9.6Hz,1H),3.82(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 356.9。
化合物329： 1 HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.21(s,1H),8.02(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.87-7.65(m,7H),7.40(s,2H),6.65(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z(M+H) + 394.9。
化合物330： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.08(d,J=2.8Hz,1H),7.98-7.95(m,1H),7.84-7.76(m,4H),7.39-7.36(m,4H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.60(d,J=9.6Hz,1H),470-4.64(m,1H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 384.8。
化合物331： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.87-7.81(m,4H),7.49-7.42(m,1H),7.39(s,2H),7.11-7.04(m,3H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),3.81(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 356.9。
實例18 2(1H)-硫酮類似物
根據一般程序來製備化合物332-339及341-343：向存於甲苯中之吡非尼酮類似物(1當量)之溶液中添加勞森試劑(Lawesson reagent)(0.6當量)。將反應混合物在氮下回流過夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。藉由急驟層析在矽膠上(使用石油醚/EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供最終硫酮類似物。
化合物332： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.83(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.32-7.25(m,3H),7.08-7.04(m,2H),3.82(s,3H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 231.9。
化合物333： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.41-7.38(m,5H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 285.9。
化合物334： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.09(d,J=9.0Hz,1 H),6.96(d,J=9.0Hz,2 H),4.60-4.52(m,1H),2.15(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 259.9。
化合物335： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.37(s,1H),7.30(d,J=1.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.12(dd,J=2.1,9.0Hz,1H),2.18(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 236.2。
化合物336： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.37-7.10(m,5H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 219.9。
化合物337： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75-7.57(m,5H),7.37(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 270.0。
化合物338： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.21-7.08(m,4H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 219.9。
化合物339： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.86-6.84(m,1H),3.82(s,3H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 231.9。
化合物341： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.84(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.54-7.38(m,4H),7.37(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 236.1。
化合物342： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.73(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.30(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.8Hz,1H),6.84(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),4.04(q,J=6.8Hz,2H),2.11(s,3H),1.94(s,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 260.1。
化合物343： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.17(s,1H),7.83(s,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.31(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.96(t,J=6.4Hz,1H),2.11(s,3H),2.05(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 258.9。
實例19 5-雜環取代類似物
遵循反應圖XXVIII方法1中之類似程序來製備化合物344-346。
化合物344： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.11-9.09(m,3H),8.26(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.39-7.35(m,2H),6.64(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 267.8。
化合物345： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.13(m,3H),8.31 (m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.42-7.36(m,2H),6.68(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 267.7。
化合物346： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.20(s,1H),8.86(s,2H),7.70-7.67(m,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.86(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 289.9。
遵循用於獲得化合物243之類似合成程序來製備化合物347： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.34(d,J=2.4Hz,1H),9.20(d,J=5.6Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.41-7.39(m,2H),6.85(d,J=9.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 334.9。
遵循反應圖XXVIII方法1中之類似程序來製備化合物348，只是藉由使咪唑與5-溴-2-甲氧基吡啶在DMSO中於L-脯胺酸、CuI、K2CO3及4分子篩進行反應來形成第一步驟中間體。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(s,1H),7.53-7.47(m,4H),7.39-7.36(m,2H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),678(d,J=8.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 321.9。
實例20 3-甲基取代類似物(反應圖XLIV)
向存於MeOH(500mL)中之NaOMe(5.29g,98mmol)之溶液中逐份添加XLIV-1(10g,49mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜。冷卻溶液，使用水緩慢驟冷，使用PE(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到白色固體形式之XLIV-2(8.0g，產率為 81%)。
遵循方法1中用於獲得XXVIII-5之類似程序來製備XLIV-5。 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.51-7.35(m,7H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 265.8。
藉由遵循在方法A中闡述之類似程序使XLIV-5與相關酸或酯進行反應來製備化合物349、351及353。
化合物349： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.68-7.52(m,2H),7.48-7.35(m,3H),7.20-7.16(m,1H),6.96(s,1H),2.17(s,3H),2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 200.0。
化合物351： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.80(m,2H),7.78-7.62(m,2H),7.52-7.44(m,5H),7.23-7.17(m,2H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 280.1。
化合物353： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.99(s,1H),7.74-7.68(m,3H),7.49-7.39(m,5H),3.78(s,3H),2.06(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 265.9。
化合物350：向存於12mL甲苯/EtOH/H2O(v/v/v=4/1/1)中之5-溴-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(300mg，0.86mmol，1當量)之混合物中添加(4-氟苯基)酸(242mg，1.73mmol，2當量)及K2CO3(357mg，2.59mmol，3當量)。藉由N2將混合物脫氣三次且然後添加Pd(PPh3)4(100mg，0.08mmol，0.1當量)。將反應器皿密封並在100℃下於微波中加熱1h。在冷卻至室溫之後，使用EA(100mL)稀釋混合物，使用水及鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=3/2)純化所得殘餘物以提供白色固體形式之化合物350(210mg，產率為67%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.41-7.34(m,5H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),2.27(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 364.0。
藉由遵循用於獲得化合物350之類似程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替(4-氟苯基)酸來製備白色固體形式之化合物352。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58(s,1H),7.48-7.43(m,4H),7.36-7.32(m,3H),3.93(s,3H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 350.1。
實例21 具有雜環核心之吡非尼酮類似物
遵循在方法1中闡述之類似程序藉由使異喹啉-3(2H)-酮與苯基酸進行反應來製備化合物354。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.75(s,1H),7.60-7.50(m,6H),7.35-7.28(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.59(s,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 222.0。
遵循在反應圖XXVII及方法A中闡述之類似程序使用5-溴嘧啶-2(1H)-酮代替XXVII-1且使用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2來製備化合物355及356。
化合物355： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.83(d,J=3.6Hz,1H),7.77(d,J=3.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.56-7.44(m,6H),3.96(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 253.0。
化合物356： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.95(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=3.6Hz,1H),7.57-7.40(m,7H),7.17(t,J=8.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 267.0。
遵循在反應圖XXVIII及方法A中闡述之類似程序使用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替XXVIII-1且使用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2來製備化合物357。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.11(d,J=2.8Hz,1H),8.58(d,J=3.6Hz,1H),7.79-7.74(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2 H),7.30(t,J=8.4Hz,2 H)。
遵循在方法1中闡述之一般程序藉由使5-甲基嘧啶-2(1H)-酮與苯 基酸進行反應來製備化合物358。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.60(brs,1H),7.52-7.40(m,6H),2.16(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 187.1。
遵循在方法1中闡述之一般程序藉由使6-甲基噠嗪-3(2H)-酮與相關酸進行反應來製備化合物359及360。
化合物359： 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.11(d,J=9.6Hz,1H),6.68(d,J=9.3Hz,1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 187.1。
化合物360： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.66(d,J=9.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),6.99(d,J=9.6Hz,1H),2.28(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 271.1。
遵循在方法A中闡述之一般程序藉由使6-氯-2-苯基噠嗪-3(2H)-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑進行反應來製備化合物361。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.25(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.60-7.59(m,2H),7.51-7.50(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=10.0Hz,1H),3.86(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 252.8。類似地，自6-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噠嗪-3(2H)-酮開始來製備化合物362及363。
化合物362： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.82-7.71(m,5H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.18-7.14(m,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 351.0。
化合物363： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J=6.8Hz,2H),7.49(d,J=10Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.08(d,J=9.6Hz,1H),3.96(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 337.1。
遵循用於獲得化合物355之類似程序使用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替苯基酸來製備化合物364。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.85(s,1H),7.75(s,1H),7.60-7.52(m,4H),7.40-7.35(m,2H),3.97(s, 3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 337.2。
化合物365：在0℃下，向存於無水THF(20mL)中之1-苯基嘧啶-2(1H)-酮(250mg,1.45mmol)之溶液中逐滴添加存於20mL MeOH中之NaBH4(58mg,1.5mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物以去除DCM，藉由SFC純化殘餘物以得到白色固體形式之1-苯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及化合物365(74.8mg，產率為30%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.41-7.33(m,4H),7.23-7.21(m,1H),6.53(brs,1H),6.14-6.11(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.32-4.31(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 174.9。
實例22 4-甲基取代類似物
化合物366：在N2保護下，向存於10mL無水二噁烷中之5-溴-4-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(300mg,1.15mmol)及Pd(dppf)Cl2(83mg,0.1mmol)之經攪拌混合物中添加Zn(Me)2(1.2M，存於甲苯中，3.8mL，4.56mmol)。將反應混合物回流過夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，濃縮。使用H2O(30mL)稀釋所得殘餘物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=3/1)純化殘餘物以產生白色固體形式之化合物366(60mg，產率為26%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.45(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.07(s,1H),6.49(s,1H),2.18(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 200.1。
遵循用於獲得化合物366之類似程序使用5-溴-4-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-4-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮來製備化合物367。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.42-7.39(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.03(s,1H),6.48(s,1H),2.17(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 284.1。
遵循在方法1中闡述之類似程序藉由使4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮與(4-(三氟甲氧基)苯基)酸進行反應來製備黃色固體形式之化合物368。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.39-7.36(m,2H),6.61(s,1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 337.9。
實例23 5-吡唑取代類似物(反應圖XLV)
向存於DME/H2O(v/v=6/1)中之XLV-1(1當量)、XLV-2(1.3當量)及K2CO3(2當量)之混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1當量)。藉由使用氮吹掃來將反應混合物脫氣且然後加熱至回流過夜。在完成反應之後，將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋並使用CH2Cl2萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(PE/EA=1/1至EA)純化殘餘物以提供XLV-3。遵循上文論述之一般程序來製備化合物369-377。
化合物369： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.8(brs,1H),8.09-8.01(m,1H),7.90-7.78(m,2H),7.33(d,J=8.8Hz,1 H),7.01(d,J=8.8Hz,1 H),6.50(d,J=9.6Hz,1 H),4.68-4.62(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,6H)。
化合物370： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.67(s,2H),7.58-7.55(m,1H),7.48(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2 H),7.00(d,J=8.8Hz,2 H),673(d,J=9.2Hz,1 H),3.85(s,3H)。
化合物371： 1 H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.10(brs,1H),7.91 (s,1H),7.86-7.82(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.60-7.57(m,2H),6.54(d,J=9.2Hz,1 H)。
化合物372： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.11(brs,1H),7.96(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1 H),7.37-7.31(m,2H),6.58(d,J=8.0Hz,1 H)。
化合物373： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.87(brs,1H),8.10(brs,1H),7.99(s,1H),7.90-7.77(m,6H),6.58(d,J=8.4Hz,1H)。
化合物374： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.87(brs,1H),8.10(brs,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2 H),7.63-7.60(m,2H),7.54-7.50(m,2H),6.55(d,J=9.6Hz,1 H)。
化合物375： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.86(brs,1H),8.10(brs,1H),7.90-7.80(m,3H),7.44-7.39(m,1H),7.03-6.98(m,3H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),3.78(s,3H)。
化合物376： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.86(brs,1H),8.10(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),6.55(d,J=7.2Hz,1H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),2.03(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 295.9。
化合物377： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.86(brs,1H),8.09(brs,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.85-7.82(m,2 H),7.53-7.49(m,2H),7.37-7.33(m,2H),6.53(d,J=9.6Hz,1H)。
遵循在方法A中闡述之一般程序自相應非Boc保護酸酯來獲得化合物627： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45-7.39(m,3H),7.37-7.30(m,3H),7.18(s,1H),6.51(s,1H),3.91(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 300.1。
化合物628： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.83(s,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.55(m,1H),7.46(s,1H),7.34-7.31(m,2H),6.93- 6.89(m,1H),6.40(s,1H),5.95(s,2H),3.81(s,3H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 324.1。
化合物385：向存於CH3CN(15mL)中之XLV-3a(0.2g,0.8mmol)之溶液中添加K2CO3(0.5g,3.6mmol)、苄基氯(0.37g,2.9mmol)。使用氮吹掃混合物且然後加熱至回流過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(PE：EA=1：2)純化殘餘物以得到化合物385(112.8mg，產率為46%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.18(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.53-7.42(m,5H),7.33-7.21(m,5H),6.53(d,J=9.6Hz,1H),5.28(s,2H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 328.2。
遵循用於獲得化合物385之類似程序使用異丙基碘代替苄基氯來製備化合物388。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58-7.50(m,5H),7.47-7.40(m,4H),672(d,J=9.6Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),1.52(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 280.0。
化合物389：向存於DMF(2mL)中之XLV-3a(0.2g,0.8mmol)、碘苯(2g,9.8mmol)及K2CO3(0.89g,6.4mmol)之經攪拌混合物中添加CuI(0.12g,0.8mmol)。使用氮將混合物吹掃三次且然後在140℃及微波下加熱2hr。使用H2O稀釋混合物，使用EtOAc(20mL×3)萃取。 使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠上(PE：EA=1：2)對粗產物實施層析以得到化合物389 (50.3mg，產率為25%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 801(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.63-7.60(m,1H),7.55-7.42(m,8H),7.33-7.29(m,1H),676(d,J=8.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 314.2。
遵循用於獲得XLV-3之類似程序使用XLV-2a代替XLV-2來製備化合物378、379、381、387及390。
化合物378： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.30(brs,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.03-7.00(m,3H),6.54(d,J=9.2,1H),3.80(s,3H),2.18(s,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 295.9。
化合物379： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.30(brs,1H),7.44-7.36(m,3H),7.21-7.17(m,3H),672(d,J=9.6Hz,1H),2.27(s,6H)。
化合物381： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50-7.43(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.23-7.10(m,4H),673(d,J=9.6Hz,1H),2.27(s,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 283.1。
化合物387： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.53(d,J=9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.87-6.84(m,1H),6.54(d,J=9.2Hz,1H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),2.17(s,6H),2.05(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 323.4。
化合物390： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.79-8.78(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.18(s,1H),674(d,J=9.6Hz,1H),2.28(s,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 267.1。
遵循用於獲得XLV-3之類似程序使用XLV-2a代替XLV-2且使用Pd(dppf)Cl2代替Pd(PPh3)4來製備化合物380。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 12.25(s,1H),7.60-7.47(m,6H),6.51(d,J=9.2Hz,1H),2.16(s,6H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 299.8。
額外Boc去保護程序：向存於MeOH(0.1-0.2mmol/mL)中之XLV-4a(1當量)之溶液中添加存於二噁烷中之HCl(氣體)溶液(4M，體積為MeOH之兩倍)。將混合物在室溫下攪拌1h。在完成反應之後，在真空中濃縮混合物。藉由prep-HPLC純化粗產物以得到XLV-5。遵循上述去保護程序來製備化合物382-384及386。
化合物382： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.28(s,1H),7.50(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),7.33(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),5.52(d,J=9.2Hz,1H),470-4.64(m,1H),2.17(s,6H),1.30(s,6H)。
化合物383： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.27(s,1H),7.61(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.54-7.50(m,5H),6.55(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),2.16(s,6H)。
化合物384： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.27(s,1H),7.88(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.55-7.52(m,2H),6.56(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),2.16(s,6H)。
化合物386： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 12.27(s,1H),7.88(s,1H),7.49(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.04-7.02(m,2H),6.50(d,J=9.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.15(s,6H)。
藉由遵循用於獲得化合物238之類似程序(反應圖XXXIX)藉由使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑代替XXXIX-2來製備化合物391。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49-7.42(m,4H),7.38-7.33(m,2H),7.26-7.24(m,1H),671(d,J=9.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.32(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 349.9。
遵循反應圖XLV使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噻唑或5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁烷作為XLV-2及5-溴-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮或5-溴-1-(4-氯苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮作為XLV-1來製備化合物420-422。
化合物420： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.85-679(m,2H),6.61(s,1H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 361.1。
化合物421： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.07(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,3H),7.26(s,1H),6.62(s,1H),2.18(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 352.9。
化合物422： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.38(m,2H),7.32-7.28(m,2H),6.60(s,1H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 337.2。
實例24 5-苯基，4-烷基取代類似物(反應圖XLVI)
遵循在方法1中闡述之一般程序來製備XLVI-3。MS(ESI)m/z (M+H)+ 325.1。
將存於乙醇(30mL)中之XLVI-3(2.3g,7.08mmol)及Pd/C(約0.2g)之混合物在H2及室溫下攪拌過夜。過濾混合物，並濃縮濾液以得到XLVI-4(1.6g，產率為77%)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 294.9。
在攪拌及0℃下，向存於二噁烷/H2O(11mL,v/v=10：1)中之XLVI-4(400mg,1.36mmol)之溶液中添加Na2CO3(288mg,2.72mmol)。然後逐滴添加氯甲酸乙酯(XLVI-5)(443mg,4.08mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應液蒸發至乾燥。使用水(20mL)稀釋殘餘物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/1)純化粗製物以得到白色固體形式之化合物416(389mg，產率為78%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.81(s,1H),7.54(s,1H),7.47-7.34(m,5H),7.24-7.20(m,2H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),2.08(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 366.9。
化合物417：向存於Py(2mL)中之XLVI-4(500mg,1.7mmol)之溶液中添加二甲基胺基甲醯氯(365mg,3.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應液分配於EA(100mL)與H2O(20mL)之間。分離有機層，使用HCl水溶液(2N)及鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/3)純化殘餘物以得到化合物417(160mg，產率為26%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.46(s,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.39(s,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),7.00-6.98(m,1H),6.44(s,1H),2.91(s,6H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 365.9。
化合物419：向存於Py(2mL)中之XLVI-4(500mg,1.7mmol)之 溶液中添加甲基胺基甲醯氯(317mg,3.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應液分配於EA(100mL)與H2O(20mL)之間。分離有機層，使用HCl水溶液(2N)及鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/3)純化殘餘物以得到化合物419(209mg，產率為35%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.73(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,2H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),6.46(s,1H),6.11-6.07(m,1H),2.64(d,J=4.8Hz,3H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 351.9。
遵循用於獲得XLVI-4之類似程序藉由使用(4-硝基苯基)酸代替XLVI-2來製備XLVI-4a。MS(ESI)m/z (M+H)+ 294.9。
化合物418：向存於DCM(15mL)中之XLVI-4a(500mg,1.7mmol)之溶液中添加TMSNCO(978mg,8.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS展示反應已完成。過濾混合物並濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1/3)純化殘餘物以提供化合物418(101mg，產率為18%)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.70(s,1H),7.48-7.39(m,5H),7.28-7.20(m,4H),6.41(s,1H),5.89(s,2H),2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 337.9。
藉由使XLVI-4與異氰酸基乙烷在室溫下於DCM中反應過夜來製備化合物560。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.50(s,1H),7.58(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.33-7.24(m,4H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.08(d,J=7.2Hz,1H),3.74(m,1H),2.11(s,3H),1.10(d,J=6.4Hz,6H)。
藉由使XLVI-4與2-異氰酸基丙烷在室溫下於DCM中反應過夜來製備化合物561。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.62(s,1H),7.56(s,1H),7.44-7.39(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),6.94-6.92(m,1H),6.43(s,1H),6.15(t,J=5.6Hz,1H),3.11-3.04(m,2H), 2.08(s,3H),7.02(t,J=7.2Hz,3H)。
亦製備如表1中所展示之其他化合物。彼等熟習此項技術者能夠基於本文之揭示內容認識到所揭示合成之修改並設計替代途徑。
化合物666： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.20~8.10(m,4H),7.42~7.40(m,2H),7.27(m,2H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 337.0。
化合物667： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.04~8.00(m,2H),7.51~7.49(m,1H),7.20~7.15(m,2H),6.90~6.85(m,2H),4.14~4.09(q,J=7.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.48~1.44(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z [M+H]+ 311.0。
化合物668： 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.26(s,1H),7.90(s,1H),679(t,J=8.0Hz,2H),5.40(s,1H),472(d,J=8.0Hz,1H),4.49-4.38(m,2H),3.94-3.90(q,J=6.4Hz,1H),3.81-3.66(m,4H),2.75-2.65(m,1H),2.28-2.16(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.52-1.44(m,3H),1.31-1.25(m,3H)。MS(ESI)m/z (M+H)+ 449.1。對映異構體過量%：95.5%。
實例25 5-鹵代烷基取代類似物(反應圖XLVII)
向存於DME(60mL)中之XLVII-1(8.2g，50mmol，1當量)之混合物中添加XLVII-2(13.1g，75mmol，1.5當量)、K2CO3(11.0g，80mmol，1.6當量)及NaI(1.4g，9.3mmol，0.18當量)。將所得混合物在N2下回流4h。然後將混合物冷卻至室溫並使用H2O稀釋且使用EA萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，並過濾。蒸發EA以沈澱出固體。過濾固體，且使用PE洗滌濾餅以得到褐色固體形式之純XLVII-3(11.2g,70%)。濃縮濾液並藉由急驟管柱層析(PE：EA=10：1至1：1)純化以提供黃色油狀物形式之XLVII-3'(1.7g,10.6%)。
將存於80mL 50% EtOH中之XLVII-3(9.85g，31mmol，1當量)及還原鐵粉(5.2g，93mmol，3當量)之混合物加熱至回流，逐滴添加濃HCl(0.34mL,4mmol)，然後將混合物回流4h。然後將混合物冷卻至室溫，過濾，使用EA洗滌濾餅，使用鹽水洗滌濾液，藉由Na2SO4 乾燥，並濃縮以提供XLVII-4(8.9g，粗產率為100%)。
將存於DMF(50mL)中之XLVII-4(6.0g，20.8mmol，1當量)、氯乙醇(20mL，300mmol，14.4當量)及K2CO3(5.75g，41.6mmol，2當量)之混合物在130℃下攪拌28h。在將混合物冷卻至室溫之後，使用H2O稀釋，並使用EA萃取，濃縮濾液且純化殘餘物以提供黃色固體形式之XLVII-5(2.5g,36%)。
將存於DCM(50mL)中之XLVII-5(2.0g，6mmol，1當量)、SOCl2(0.65mL，9mmol，1.5當量)及Et3N(1.3mL，9mmol，1.5當量)之混合物在室溫及N2下攪拌28h。然後使用H2O終止反應，使用EA萃取，濃縮濾液且純化殘餘物以產生黃色固體形式之XLVII-6(1.5g,71%)。
將存於CH3CN(50mL)中之XLVII-6(900mg，2.6mmol，1當量)、XLVII-7(1.2g，7.8mmol，3當量)及NaI(30mg，催化量)之混合物在N2下回流16h。然後去除溶劑且純化所得殘餘物以得到黃色膠質物質形式之化合物709(420mg,37%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61(s,1H),7.51(dd,J=2.6,9.7Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),676-670(m,2H),6.58(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),474(t,J=4.5Hz,1H),3.66-3.60(m,2H),3.16(q,J=5.3Hz,2H),2.72-2.44(m,12H)。MS(ESI)m/z (M+H+)445.1。
實例26 ET-1分析 對於TGF-b誘導之內皮素-1產生之抑制效應之分析
將纖維母細胞(初代人類肺及皮膚細胞、HFL-1、3T3等)以約15000個細胞/孔接種於96孔板中血清饑餓0-48小時。在培養基更換之後，將連續稀釋於DMSO中之化合物添加至細胞中。在簡單培育約30min之後，添加刺激物(TGFb、血清、LPA等)，隨後進一步培育16-48 小時。然後收穫培養基且以板格式冷凍儲存以用於隨後藉由ELISA進行內皮素-1(ET-1)測定。使用ATPlite套組(Perkin-Elmer)進行毒性量測。使用ELISA套組(R&D Systems)量化ET-1。使用ELISA標準反算分析孔中所產生ET-1之量。通常藉由以下方式來分析化合物抑制ET-1產生之能力：將劑量-反應曲線擬合至4-參數對數函數以獲得EC50值。同樣，自同一實驗使用ATPlite數據來報告細胞毒性之量度(CC50)。
化合物之分析數據
根據本文所闡述之合成方法來製備一些實施例之化合物且獲得針對ET-1之EC50之分析數據。所獲得分析數據呈現於表2中，其中A=小於50μM，B=大於或等於50μM且小於或等於200μM；且C=大於200μM。
實例27 細胞增殖分析 對於細胞增殖之抑制效應之分析(納入BrdU)
將纖維母細胞(初代人類肺及皮膚細胞、HFL-1、3T3等)平鋪於96孔板上且及血清饑餓24-48小時。然後將培養基更換為含有刺激物(LPA、TGFb、血清等)之培養基且進一步培養16-24小時，然後添加BrdU。在再培養8小時之後，使用PBS洗滌細胞且藉由450nm下吸光度使用細胞增殖ELISA系統(RPN250,Amersham LIFE SCIENCE)分析納入細胞中之BrdU之量。添加刺激物孔中所納入BrdU之量與不含刺激物孔中所納入BrdU之量間之差代表由刺激物促進納入BrdU的量。將在不添加測試化合物下BrdU納入之增加設定為100%，且測定在增加BrdU納入時具有50%抑制之化合物濃度(IC50值)。在添加刺激物之前0-30min添加測試化合物。
化合物之分析數據
根據本文所闡述之合成方法製備一些實施例之化合物且獲得針對BrdU抑制之IC50之分析數據。所獲得分析數據呈現於表3中，其中A=小於50μM，B=大於或等於50μM且小於或等於200μM；且C=大於200μM。
儘管在前文說明中已詳細闡釋及闡述揭示內容，但該闡釋及闡述可視為闡釋性或例示性且並不加以限制。揭示內容並不限於所揭示實施例。根據對圖式、揭示內容及隨附申請專利範圍之研究，彼等熟習此項技術者可理解及實現所揭示實施例之變化形式以實踐所主張揭示內容。
本文所引用之所有參考文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。由於以引用方式併入之公開及專利或專利申請案與本說明書中所含之揭示內容相矛盾，故本說明書意欲取代及/或優先於任何此類矛盾材料。
除非另有定義，否則所有術語(包含技術及科技術語)皆以其普通及常用含義賦予熟習此項技術者，且除非在本文中明確定義，否則其並不限於特定或專屬含義。應注意，在闡述本揭示內容之某些特徵或態樣時特定術語之使用不應視為暗示該術語在本文中重新定義而限於包含與該術語有關之本揭示內容特徵或態樣之任何具體特性。
在提供值範圍之情形下，應理解，該範圍之上限及下限及上限與下限之間之每一中間值皆涵蓋於實施例內。
除非另外明確闡述，否則本申請案中所用之術語及片語及其變化形式(尤其在隨附申請專利範圍中)應解釋為開放性而非限制性。作為上文之實例，術語「包含(including)」應理解為意指「包含但不限於(including,without limitation、including but not limited to)」或諸如此類；本文所用之術語「包括(comprising)」與「包含(including)」、「含有(containing)」或「特徵在於(characterized by)」同義，且具有包含性或開放性且並不排除其他未列舉要素或方法步驟；術語「具有(having)」應詮釋為「至少具有(having at least)」；術語「包含(includes)」應詮釋為「包含但不限於(includes but is not limited to)」；術語「實例(example)」用於提供所論述物項之實例性情況，而非其窮盡性或限制性列表；諸如「已知(known)」、「正常(normal)」、「標準(standard)」及類似含義之術語等形容詞不應詮釋為將所闡述物項限於給定時間段或可用於給定時間之物項，而係應理解為涵蓋可在當前或將來任一時間可用或已知之已知、正常或標準技術；及諸如「較佳地(preferably)」、「較佳(preferred)」、「期望(desired)或(desirable)」及類似含義之詞語等術語之使用不應理解為暗示某些特徵對於本發明之結構或功能而言至關重要、較為重要或極為重要，而係僅意欲強調替代或其他特徵可或可不利用於本發明之一特定實施例中。同樣，除非另外明確闡述，否則與連詞「及(and)」結合之物項群不應理解為需要彼等物項中之每一者皆存在於該群中，而係應理解為「及/或(and/or)」。類似地，除非另外明確闡述，否則與連詞「或(or)」結合之物項群不應理解為需要在該群中相互排斥，而係應理解為「及/或(and/or)」。
相對於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，彼等熟習此項技術者可在適於上下文及/或應用時自複數至單數及/或自單數至複數地轉譯。為清晰起見，在本文中可明確地闡述各種單數/複數排 列。不定冠詞「一個(a或an)」並不排除複數個。單個處理器或其他單元可實現申請專利範圍中所列舉數個物項之功能。在互不相同之附屬請求項中列舉某些措施此一事實本身並不指示無法有利地使用該等措施之組合。申請專利範圍中之任何參考符號皆不應解釋為限制該範圍。
彼等熟習此項技術者應進一步理解，若意欲將所介紹請求項列舉表述為特定數目，則將在請求項中明確地列舉此一意圖，且在無此列舉時，不存在此意圖。舉例而言，作為對理解之幫助，下列隨附申請專利範圍可含有說明性片語「至少一個(at least one)」及「一或多個(one or more)」之使用來介紹請求要件。然而，該等片語之使用不應解釋為暗示藉由不定冠詞「一個(a或an)」引入之請求要件限制含有該經介紹請求要件之任一特定請求項為僅含有一個該要件之實施例，甚至在相同請求項包含說明性片語「一或多個」或「至少一個」且諸如「一個(a或an)」等不定冠詞(例如「一個(a及/或an)」通常應詮釋為意指「至少一個」或「一或多個」)；對於用於介紹請求要件之定冠詞之使用亦如此。此外，即使明確地列舉了所介紹請求要件之具體數目，但彼等熟習此項技術者亦將認識到，該要件通常應詮釋為意指至少所列舉之數目(舉例而言，「兩個要件」之無修飾列舉(而無其他修飾語)通常意指至少兩個列舉或兩個或更多個列舉)。另外，在使用類似於「A、B及C中之至少一者」之慣例之彼等情況下，一般而言，此一構造欲指熟習此項技術者將理解該慣例之含義(舉例而言，「具有A、B及C中之至少一者之系統」將包含但不限於僅具有A、僅具有B、僅具有C、同時具有A及B、同時具有A及C、同時具有B及C及/或同時具有A、B及C等之系統)。在使用類似於「A、B或C中之至少一者」之慣例之彼等情況下，一般而言，此一構造欲指熟習此項技術者將理解該慣例之含義(舉例而言，「具有A、B或C中之至少一者之系 統」將包含但不限於僅具有A、僅具有B、僅具有C、同時具有A及B、同時具有A及C、同時具有B及C及/或同時具有A、B及C等之系統)。彼等熟習此項技術者應進一步理解，實質上表示兩個或更多個替代術語之任一轉折詞及/或片語(無論在說明書中、申請專利範圍中抑或在圖式中)皆應理解為涵蓋包含該等術語中之一者、該等術語中之任一者或兩個術語之可能性。舉例而言，片語「A或B」應理解為包含「A」或「B」或「A及B」之可能性。
本說明書中用於表示成份數量、反應條件等之所有數值在所有情況下皆應理解為受術語「約」修飾。因此，除非說明相反之情形，否則本文所闡述之數值參數係可端視所尋求獲得之期望性質而有所變化之近似值。最低限度地且並非試圖限制任一申請專利範圍(在主張本申請案之優先權之任一申請案中)之範圍之等效內容之教義的應用，每一數值參數皆應根據有效數位之數量及普通舍入方法來解釋。
另外，儘管已出於清晰性及理解之目的藉由闡釋及實例方式相當詳細地闡述了前文，但彼等熟習此項技術者應明瞭，可對本發明進行某些改動及修改。因此，說明及實例不應解釋為將本發明範圍限於本文所闡述之具體實施例及實例，而係亦涵蓋屬於本發明之真實範圍及精神內之所有修改及替代。

Claims (38)

  1. 一種化合物，其具有式(I)結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係視情況經一或多個R 4取代之C 6-10芳基或視情況經一或多個R 4取代之5至10員雜芳基；R 2係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OR 5、-SR 5、-NR 6R 7及-C(O)R 8；R 3係選自由以下組成之群：氫、苯基、-(CH 2) n-(5至10員雜芳基)、-(CH 2) n-(C 3-10碳環基)及-(CH 2) n-(3至10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R 9取代；每一R 4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-C(O)R 8、-SO 2R 16、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 1-6烷氧基、視情況經一或多個R 11取代之視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、視情況經一或多個R 11取代之5至10員雜芳基，或獨立地兩個偕位R 4一起係側氧基；每一R 5獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基及視情況經一或多個R 10取代之-(CH 2) n-(3至10員雜環基)； R 6係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、視情況經一或多個R 11取代之(5至10員雜芳基)烷基、-C(O)R 8及-C(O)OR 5；R 7係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、視情況經一或多個R 11取代之(5至10員雜芳基)烷基、-C(O)R 8及-C(O)OR 5；或R 6及R 7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R 10取代之3至10員雜環基；每一R 8獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、-NR 12R 13及-OR 5；每一R 9獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 1-6烷硫基、視情況經取代之C 2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C 3-10碳環基、視情況經取代之C 6-10芳基、-OR 5、-NR 14R 15、-C(O)R 8、-SO 2R 16、-CN及-NO 2；每一R 10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基及視情況經取代之C 2-6炔基，或獨立地兩個偕位R 10一起係側氧基；每一R 11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6 炔基、-O-(CH 2) n-C 1-8烷氧基、-C(O)R 8及視情況經取代之C 1-6烷氧基；每一R 12獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基及視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基；每一R 13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基及視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基；R 14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基及-C(O)R 8；R 15係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基及-C(O)R 8；每一R 16獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、-NR 12R 13及-OR 5；Z係選自氧及硫；每一n獨立地係0至4之整數；且由實線及虛線代表之鍵獨立地選自由單鍵及雙鍵組成之群，前提係在R 3係H時，則R 1係選自視情況經一或多個R 4取代之C 6-10芳基或視情況經一或多個R 4取代之5至10員雜芳基；在R 3係苯基，R 2係OR 5或NR 6R 7時；則R 1不為三唑基；在R 3係4-甲基苯基，R 2係嗎啉基且Z係O時；則R 1不為甲基； 且在R 3係4-甲基苯基，R 2係-N(CH 3) 2，Z係O時；則R 1不為甲基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵素、-OR 5、-NR 6R 7及-C(O)R 8；R 3係選自由以下組成之群：苯基、-(CH 2) n-(5至10員雜芳基)、-(CH 2) n-(C 3-10碳環基)及-(CH 2) n-(3至10員雜環基)，其各自視情況經一或多個R 9取代；每一R 9獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 1-6烷硫基、視情況經取代之C 2-8烷氧基烷基、視情況經取代之C 3-10碳環基、視情況經取代之C 6-10芳基、-OR 5、-NR 14R 15、-C(O)R 8、-SO 2R 16及-NO 2；且每一R 11獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基及視情況經取代之C 1-6烷氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1係視情況經一或多個R 4取代之吡唑基或1-甲基吡唑基。
  4. 如請求項1之化合物，其中每一R 4獨立地選自鹵素或視情況經取代之C 1-6烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 4係甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 2係-CN。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 2係-OR 5。
  8. 如請求項7之化合物，其中R 5係選自氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-8烷氧基烷基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基及視情況經一或多個R 10取代之-(CH 2) n-(3至10員雜環基)。
  9. 如請求項8之化合物，其中R 5係視情況經取代之C 1-6烷基。
  10. 如請求項8之化合物，其中R 5係視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基。
  11. 如請求項8之化合物，其中R 5係視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基。
  12. 如請求項8之化合物，其中R 5係視情況經取代之C 2-8烷氧基烷基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R 5係選自-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OC 3H 7或-(CH 2) 2O(CH 2)OCH 3。
  14. 如請求項8之化合物，其中R 5係視情況經一或多個R 10取代之-(CH 2) n-(5或6員雜環基)。
  15. 如請求項14之化合物，其中R 5係選自 、 或 ，其各自視情況經一或多個R 10取 代。
  16. 如請求項1之化合物，其中R 2係-NR 6R 7。
  17. 如請求項16之化合物，其中每一R 6及R 7獨立地選自氫、C 1-6烷基、視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基、視情況經一或多個R 11取代之C 7-14芳烷基、視情況經一或多個R 11取代之(5至10員雜芳基)烷基、-C(O)R 8或-C(O)OR 5。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 6係氫或C 1-6烷基。
  19. 如請求項17之化合物，其中R 7係C 1-6烷基。
  20. 如請求項17之化合物，其中R 7係視情況經一或多個R 11取代之C 6-10芳基。
  21. 如請求項18之化合物，其中R 7係視情況經一或多個R 11取代之C 7- 14芳烷基。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 7係苄基或-(CH 2) 2Ph，其各自視情況經一或多個R 11取代。
  23. 如請求項21之化合物，其中R 7係未經取代之苄基或未經取代之-(CH 2) 2Ph。
  24. 如請求項18之化合物，其中R 7係視情況經一或多個R 11取代之(6員雜芳基)烷基。
  25. 如請求項16之化合物，其中R 6及R 7與其所附接之氮一起形成視情況經一或多個R 10取代之6至10員雜環基。
  26. 如請求項1之化合物，其中R 10係C 1-6烷基。
  27. 如請求項1之化合物，其中兩個偕位R 10一起係側氧基。
  28. 如請求項1之化合物，其中每一R 11獨立地選自-CN、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6烷氧基、-O-(CH 2) n-C 1-8烷氧基或-C(O)NR 12R 13。
  29. 如請求項1之化合物，其中R 3係視情況經一或多個R 9取代之苯基，且其中n為0。
  30. 如請求項29之化合物，其中R 9係選自羥基、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、-OR 5或-NR 14R 15。
  31. 如請求項30之化合物，其中R 5係選自氫、C 1-6烷基、經鹵基取代之C 1-6烷基或C 2-8烷氧基烷基。
  32. 如請求項29之化合物，其中R 3未經取代。
  33. 如請求項1之化合物，其中Z係氧。
  34. 如請求項1之化合物，其中由實線及虛線代表之該等鍵係雙鍵。
  35. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 化合物120至162、402至414、523至535、537-540、542至545、550、664及 696至 707： 或其醫藥上可接受之鹽。
  36. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 化合物1至28、64至84、217至240、244、247、253、256、257、262、264至283、285、287至339、341至391、431、433、434、438至440、442、446至522、546至549、558、570至575、585、609、610、627、628、630、632、633、639、641、656、666至668、708及 709： 或其醫藥上可接受之鹽。
  37. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  38. 一種如請求項1至36中任一項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或如請求項37之醫藥組合物之治療有效量之用途，其用以製備用於治療纖維變性病狀之醫藥。
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