DE69224507T2

DE69224507T2 - Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate

Info

Publication number: DE69224507T2
Application number: DE69224507T
Authority: DE
Inventors: Junko Hayashi; Tatsuo Nagano; Asami Seino; Tetsuo Sekiya; Tetsuro Shimpuku; Mikio Tsutsui
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1992-12-09
Publication date: 1998-08-20
Anticipated expiration: 2012-12-10
Also published as: US5332833A; US5439927A; EP0548680A1; KR930012698A; ATE163410T1; GR3026240T3; ES2113399T3; JP2707936B2; DE69224507D1; TW242138B; JPH05246980A; CA2086210A1; EP0548680B1; DK0548680T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues P-Oxo-β-benzolpropanthioamidderivat. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues β-Oxo-β-benzolpropanthioamidderivat und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon, welche eine öffnende Wirkung auf den Kaliumkanal aufweisen und zur Behandlung von Bluthochdruck, Asthma, des Reizdarm-Syndroms und Enteritis durch pharmakologische Wirkungen, umfassend Blutgefäßerweiterung, Bronchienerweiterung, Entspannung der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts und ähnliches, nützlich sind.
Von den β-Oxo-β-benzolpropanthioamidderivaten waren N,α,α-Trimethyl-β- oxobenzolpropanthioamid (Verbindung der folgenden Formel (A)) und N-Phenyl-α,α-dimethyl-β-oxobenzolpropanthioamid (Verbindung der folgenden Formel (B)) (Bull. Soc. Chim. Fr. (1975), 829) bekannt, und als α-Monomethylderivate hiervon waren das N-Propylderivat (Verbindung der folgenden Formel (C)) (Tetrahedron 44, 3159 (19)), das N-Phenylderivat (Verbindungen der folgenden Formeln (D) und (E)) (J. Chem. Soc. Perkin I (1988), 1739) und 4-(2-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-thioxopropyl)-morpholin (Verbindung der folgenden Formel (F)) (Synthesis (1988), 556) bekannt, aber über die pharmakologischen Wirkungen hiervon wurde bis jetzt nicht berichtet.
(In der obigen Formel bedeutet Me eine Methylgruppe; nPr bedeutet eine n-Propylgruppe; und pH bedeutet eine Phenylgruppe).
Alternativ hierzu wurde eine Vielzahl von Verbindungen mit einer blutdrucksenkenden Wirkung vorgeschlagen, und es war zum Beispiel bekannt, daß Thioformamidderivate mit einem heterocyclischen Ring, wie Pyridin und Chinolin, den arteriellen Druck bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) (vgl. Japanische Patentoffenlegungsschriften Nrn. 130974/1980, 42687/1982, 7188/1984, 232281/1984, 211566/1989, 30875/1989 und 273/1990) senken können.
Die hier genannten Erfinder führten auf Grundlage dieser Erkenntnisse intensive Untersuchungen durch und stellten fest, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine öffnende Wirkung auf den Kaliumkanal hat. Auf diese Weise vollendeten die Erfinder die vorliegende Erfindung.
Die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet ein β-Oxo-β-benzolpropanthioamidderivat der folgenden allgemeinen Formel (I):
(in der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;, oder R¹ und R² bedeuten zusammengenommen eine Alkylengruppe mit C&sub3; bis C&sub6;; R³ bedeutet Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;; R&sup4; bedeutet eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;; oder R³ und R&sup4; bedeuten zusammengenommen eine Alkylgruppe mit C&sub2; bis C&sub5;; X³, X² und X³ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;, eine Alkoxygruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit C&sub2; bis C&sub1;&sub2;, Sulfamoylgruppe, eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, wobei die Gruppe einen Substituenten aufweisen kann, ausgenommen der Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² eine n-Propylgruppe bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom bedeutet; R&sup4; eine Methylgruppe bedeutet; X¹, X² und X³ ein Wasserstoffatom bedeuten; und der Fall, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet; R², R³ und R&sup4; eine Methylgruppe bedeuten; und X¹, X² und X³ ein Wasserstoffatom bedeuten).
Die vorliegende Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche als einen Wirkstoff ein P-Oxo-P-benzolpropanthioamidderivat der obigen Formel (I), einen optischen Antipoden hiervon oder ein Salz hiervon enthält.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung von β-Oxo- β-benzolpropanthioamidderivaten der obigen Formel (I), optischer Antipoden hiervon oder Salzen hiervon vor.
Die vorliegende Erfindung wird nun ausfiihrlich erläutert. Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein β-Oxo-β-benzolpropanthioamidden.vat der folgenden allgemeinen Formel (I):
(in der obigen Formel (I) bedeuten R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylgruppe, Propylgruppe, Hexylgruppe, etc.) oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6; (Cyclopropylgruppe, Cyclohexylgruppe, etc.), oder R¹ und R² bedeuten zusammengenommen eine Alkylengruppe mit C&sub3; bis C&sub6; (die zusammen mit einem gebundenen Stickstoffatom einen Azetidinring, Hexamethyleniminring, etc. darstellt); R³ bedeutet Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylgruppe, Propylgruppe Hexylgruppe etc.) oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6; (Cyclopropylgruppe, Cyclohexylgruppe. etc.); R&sup4; bedeutet eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylgruppe Propylgruppe. Hexylgruppe, etc.) oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6; (Cyclopropylgruppe. Cyclohexylgruppe, etc.); oder R³ und R&sup4; bedeuten zusammenge nommen eine Alkylengruppe mit C&sub2; bis C&sub5; (welche zusammen mit gebundenen Kohlenstoffatomen einen Cyclopropanring, Cyclohexanring, etc. darstellt); X¹, X² und X³ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Halogenatom (Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom, etc.), eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylgruppe, Propylgruppe, Hexylgruppe, etc.), eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6; (Cyclopropylgruppe, Cyclohexyl gruppe, etc.), eine Alkoxygruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methoxygruppe, Propoxygruppe, Hexyloxygruppe), Trifluormethylgruppe. Cyanogruppe, Nitrogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit C&sub2; bis C&sub1;&sub2; (Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Diisopropylaminogruppe, etc.), Sulfamoylgruppe, eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält (Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Triazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Oxazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyridazinonylgruppe, Pyrrolidonylgruppe, Pyridonylgruppe, Pyrimidinylgruppe, etc.), wobei die Gruppe einen Substituenten aufweisen kann (eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylgruppe, Propylgruppe. Hexylgruppe, etc.), eine Alkoxygruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methoxygruppe, Propoxygruppe Hexyloxygruppe, etc.), ein Halogenatom (Fluoratom, Chloratom, Bromatom. Iodatom etc.), Cyanogruppe, Phenylgruppe, Alkylthiogruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylthiogruppe, Propylthiogruppe, Hexylthiogruppe, etc.), Halogenalkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; (Methylgruppe, Propylgruppe, Hexylgruppe, etc. mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom, etc.), ausgenommen der Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² eine n-Propylgruppe bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom bedeutet; R&sup4; eine Methylgruppe bedeutet; X¹, X² und X³ ein Wasserstoffatom bedeuten; und der Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R², R³ und R&sup4; eine Methylgruppe bedeuten; und X¹, X² und X³ ein Wasserstoffatom bedeuten) oder die pharmazeutisch aunehmbaren Säureadditionssalze hiervon (Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc., oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc.).
Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen neben den vorstehenden Verbindungen eine Verbindung, worin mindestens eines von X¹, X² und X³ ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;, eine Alkoxygruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit C&sub2; bis C&sub1;&sub2;, Sulfamoylgruppe, eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, wobei die Gruppe einen Substituenten enthalten kann, bedeutet.
Stärker bevorzugte Verbindungen umfassen neben den vorstehenden Verbindungen eine Verbindung, worin mindestens eines von X¹, X² und X³ eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, wobei die Gruppe einen Substituenten enthalten kann, bedeutet.
Als fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe wird eine Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Triazolylgruppe, Pyridylgruppe und eine Pyridonylgruppe bevorzugt; besonders bevorzugt wird eine Imidazolylgruppe.
Als Substituent am heterocyclischen Ring wird eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe und eine Alkylthiogruppe bevorzugt; besonders bevorzugt wird ein Halogenatom.
Spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nun wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erläutert. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zum Beispiel durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Verfahren A
(worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet). Verfahren B
(in der obigen Formel haben R¹, R², R³, R&sup4;, X¹, X² und X³ die vorstehend angegebene Bedeutung; und R&sup5; bedeutet eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub5; oder
(worin R eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub5; bedeutet und Y ein Halogenatom bedeutet).

Syntheseverfahren A

Das Syntheseverfahren A ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch Umsetzung des Acetophenonderivats (II) mit einer Isothiocyanatverbindung. Das heißt, die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann durch Umsetzung des Acetophenonderivats (II) mit einer Isothiocyanatverbindung in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumt-butoxid, in einem Lösungsmittel bei -100 bis 100ºC während mehreren Minuten bis 10 Stunden oder mehr hergestellt werden. Beispiele eines solcher Lösungsmittels umfassen Tetrahydrofuran, Diethylether, N,N-Dimethylformamid und ähnliche, ohne spezifische Begrenzung darauf, wenn es nicht an der Umsetzung beteiligt ist.

Syntheseverfahren B

Das Syntheseverfahren B ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch Umsetzung des Dithioesterderivats (III) mit einer entsprechenden Aminverbindung. Das heißt, das Dithioesterderivat (III) und die Aminverbindung werden zusammen in Gegenwart eines Lösungsmittels, welches an der Umsetzung nicht beteiligt ist, zum Beispiel polare Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether, etc. oder ein Lösungsmittelgemisch hiervon, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei -20 bis 140ºC während mehreren Minuten bis 48 Stunden umgesetzt.
Das Dithioesterderivat (III) kann zum Beispiel gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das heißt, das Acetophenonderivat (II) reagiert mit Kohlenstoffdisulfid in einem an der Umsetzung nicht beteiligten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, N,N-Dimethylformamid, etc., in Gegenwart einer Base (einschließlich zum Beispiel Butyllithiam, Lithiumdiisopropylamid oder Kalium-t-butoxid oder eine ähnliche Base) bei -100 bis 50ºC während mehreren Minuten bis 10 Stunden oder mehr, und zu der so erhaltenen Lösung wird dann ein halogeniertes Alkyl zur Umsetzung bei -50 bis 50ºC während mehreren Minuten bis 10 Stunden oder mehr zugegeben. Andernfalls wird ein 2-Halogen-1-alkylpyridiniumsalz zu der so erhaltenen Lösung zusammen mit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, etc., zur Umsetzung bei -20 bis 100ºC während mehreren Minuten bis 10 Stunden oder mehr zugegeben, wobei die Verbindung (III) hergestellt wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann anders als durch die vorstehend beschriebenen Verfahren durch eine Umsetzung hergestellt werden, welche die Einführung eines Substituenten in den Benzolring der β-Oxo-β-benzolpropanthioamidderivate umfaßt (einschließlich zum Beispiel eine Nitrierungsreaktion).
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zu einer Vielzahl von Säureadditionssalzen zubereitet werden, falls die Verbindung einen basischen Substituenten enthält, wie eine Stickstoff enthaltende, aromatische, heterocyclische Gruppe oder eine Dialkylaminogruppe, und solche Salze können durch Lösen der erfindungsgemäßen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Ether, etc., und danach Hinzufügen einer Säure, so wie sie ist oder nachdem sie in einem Lösungsmittel gelöst wurde, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine öffnende Wirkung auf den Kaliumkanal auf und ist zur Behandlung von Bluthochdruck, Asthma, des Reizdarm-Syndroms und Enteritis durch pharmakologische Wirkungen, umfassend Blutgefäßerweiterung, Bronchienerweiterung, Entspannung der glatten Muskulatur des Magen-Darm- Trakts und ähnliches, nützlich. Die vorliegende Verbindung wird an Menschen durch orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung gemäß üblicher Verfahren verabreicht. Die Zubereitung zur oralen Dosierung umfaßt Granula, mikrofeine Granula, Pulver, Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen oder flüssige Zubereitungen oder ähnliches. Die Zubereitung zur parenteralen Dosierung umfaßt Injektionen, Zäpfchen, transkutante Mittel und ähnliches.
In den obigen Zubereitungen sind die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen, wie feste oder flüssige pharmazeutische Träger oder Excipienten, Stabilisatoren Gleitmiffel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel oder ähnliches, enthalten.
Beispiele von verwendbaren festen Trägern umfassen Galaktose, Kaolin, Saccharose, kristalline Cellulose, Maisstärke, Talkum, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Lecithin, Natriumchlorid und ähnliches. Beispiele der flüssigen Träger umfassen Sirup, Glycerin, Erdnußöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol, Wasser und ähnliches.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt 0,01 bis 1000 mg/Tag und vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/Tag für die orale Verabreichung, aber die Dosis wird vorzugsweise in Abhängigkeit vom Alter, dem Geschlecht, der Pathologie, den Symptomen, der Anwendung einer gleichzeitigen Therapie und ähnlichem geeignet modifiziert. Die Dosis kann einmal pro Tag verabreicht werden oder in mehrere Dosen pro Tag in einem geeigneten Intervall aufgeteilt werden.
Bei der Herstellung fester Zubereitungen werden Excipienten verwendet, wie Lactose, Saccharose, Kohlenhydrat. Talkum, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und ähnliches. Bei flüssigen Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Emulsionen, Suspensionen oder flüssige Präparate, werden die vorstehenden Träger im allgemeinen zusammen mit einem geeigneten Hilfsmittel, wie einem Gleitmittel, Suspendierhilfsmittel, Süßstoff, Geschmacksstoff, Färbemittel oder Konservierungsmittel, verwendet.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele ausführlich erläutert, aber die Erfindung ist ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen nicht auf die folgenden Beispiele begrenzt.

Beispiel 1

Synthese von 4-(1-Imidazolyl)-N-methyl-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropanthioamid

(Verbindung Nr. 36 in Tabelle 1)

(In der obigen Formel bedeutet Me eine Methylengruppe).
4-(1-Cyclobutylcarbonylphenyl)-1-imidazol (2,65 g (11,7 mMol)) wurde in 20 ml Tetrahydrofluan gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 1,88 g (16,8 mMol) Kalium-t-butoxid in 10 ml Tetrahydrofuran bei -20ºC und anschließendem Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten. Zu der Reaktionslösung wurde eine Lösung von 1,73 g (234 mMol) Methylisothiocyanat in 5 ml Tetrahydrofliran zugetropft, während die Temperatur bei -20ºC oder weniger gehalten wurde. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht und die Mischung während 2 Stunden gerührt.
Zu der Reaktionslösung wurde Wasser zur Extraktion in Chloroform zugegeben. Die organische Phase wurde in Wasser und wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat zum Herausdestillieren des Lösungsmittels getrocknet, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, wobei ein kristallines Roh- produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde in Toluol umkristallisiert, wobei 1,45 g 4-(1-Imidazolyl)-N-methyl-P-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropanthioamid erhalten wurden (Ausbeute: 41,4%).
Schmelzpunkt: 185-187ºC;
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Tablette): 1670 cm&supmin;¹ (C = O);
NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, δ-Wert (ppm)): 1,83 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,12 (d, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,25-7,3 (breit, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,93 (s, 1H) und 8,14 (d, 2H).

Beispiele 2 bis 39

Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)

Referenzbeispiel 1

Synthese von 4-(1-Imidazolyl)-S-methyl-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropandithioester

4-(1-Cyclobutylcarbonylphenyl)-1-imidazol (1,00 g (4,42 mMol)) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 0,64 g (5,7 mMol) Kalium-t-butoxid in 7 ml Tetrahydrofuran bei -30ºC und anschließendem Rühren bei der gleichen Temperatur während 20 Minuten. Zu der Reaktionslösung wurde dann eine Lösung von 0,50 g (6,6 mMol) Kohlenstoffdisulfid in 4 ml Tetrahydrofüran bei -20ºC unter Rühren während 20 Minuten zugetropft, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,83 g (5,9 mMol) Methyliodid in 4 ml Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionstemperatur wurde unter Rühren während 30 Minuten allmählich auf Raumtemperatur erhöht, gefolgt von der Zugabe von Wasser zur Extraktion in Chloroform. Nach Waschen in Wasser und wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat zum Herausdestillieren des Lösungsmittels wurde das resultierende kristalline Rohprodukt in einem Lösungsmittelgemisch von Toluol und Hexan umkristallisiert, wobei 1,06 g 4-(1-Imidazolyl)-S-methyl-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropandithioester erhalten wurden (Ausbeute: 75,4%).

Beispiel 40

Synthese von N-Ethyl-4-(1-imidazolyl)-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropanthioamid

(Verbindung Nr. 499 in Tabelle 1)

(In der obigen Formel bedeutet Me eine Methylengruppe; und Et bedeutet eine Ethylgruppe).
4-(1-Imidazolyl)-S-methyl-oxo-α,α-trimethylen-β-benzolpropandithioester (315 mg (1,00 mMol)) wurde in 10 ml Isopropanol gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 0,18 g (3,9 mMol) Ethylamin in 0,8 ml Isopropanol unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Tagen. Nach Zugabe von Wasser zur Extraktion in Chloroform wurde die Chloroformphase in Wasser und wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat zum Herausdestillieren des Lösungsmittels getrocknet, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 245 mg N-Ethyl-4- (1-imidazolyl)-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropanthioamid erhalten wurden (Ausbeute: 78,6%).
Schmelzpunkt: 157-158ºC;
IR-Absorptionsspektram (KBr-Tablette): 1670 cm&supmin;¹ (C = O); und NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, δ-Wert (ppm)): 1,16 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 7,05-7,15 (breit, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,94 (s, 1H) und 8,20 (d, 2H).

Beispiele 41 bis 57

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 40 hergestellt. Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Referenzbeispiel 2
α-Methylpropiophenon (0,75 g (5,0 mMol)) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 0,61 g (5,5 mMol) Kaliumt-butoxid in 15 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung während 45 Minuten unter Rühren. Zu der Lösung wurden 330 ul Kohlenstoffdisulfid unter Rühren während 1 Stunde unter Eiskühlung und anschließend 1,40 g (5,5 mMol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und 550 mg (5,5 mMol) Triethylamin unter Rühren während 15 Minuten zugegeben, wobei das Dithioesterderivat (IV) hergestellt wurde. Die Reaktionslösung wurde ohne weitere Behandlung der nächsten Reaktion unterworfen.

Beispiel 58

Synthese von α,α-Dimethyl-β-oxo-benzolpropanthioamid

(Verbindung Nr. 105 in Tabelle 1)

Zu der im Referenzbeispiel 2 hergestellten Reaktionslösung wurde 1 ml einer wäßrigen 28%-igen Ammoniaklösung unter Rühren während 4 Stunden zugegeben. Anschließend wurde zu der Reaktionslösung Wasser zur Extraktion in Ethylacetat zugegeben. Die Ethylacetatphase wurde in Wasser und wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat zum Herausdestillieren des Lösungsmittels getrocknet, und das resultierende kristalline Rohprodukt wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt, wobei 160 mg α,α-Dimethyl-β-oxobenzolpropanthioamid erhalten wurden (Ausbeute 15,4%).
Schmelzpunkt: 172-175ºC;
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Tablette): 1664 cm&supmin;¹ (C = O); und NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, β-Wert (ppm)): 1,64 (s, 6H), 7,41 (t, 2H), 7,53 (t, 1H) und 7,95 (d, 2H).

Beispiele 59

Gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 58 wurde 4-(2-Pyridyl)-α,α,N- trimethylbenzolpropanthioamid (Verbindung Nr. 258 in Tabelle 1) erhalten (Ausbeute: 78,6%).
Schmelzpunkt: 172-1 75ºC;
NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, δ-Wert (ppm)): 1,64 (s, 6H), 3,17 (d, 3H), 7,27-7,3 (breit, 1H), 7,54 (m, 2H) und 7,74 (m, 2H).

Beispiel 60

Synthese von 4-Methoxy-N-methyl-3-nitro-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropanthioamid

(Verbindung Nr. 487 in Tabelle 1)

4-Methoxy-N-methyl-oxo-α,α-trimethylen-β-benzolpropanthioamid (560 mg (2,1 mMol)) wurde zu 10 ml rauchender Salpetersäure zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei -40ºC oder weniger gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Rührvorgang bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten fortgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung zur Extraktion in Chloroform in eiskaltes Wasser gegossen. Die Chloroformphase wurde in Wasser und wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat zum Herausdestillieren des Lösungsmittels getrocknet, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 140 mg 4-Methoxy-N-methyl-3-nitro-β-oxo-α,α-trimethylenbenzolpropanthioamid erhalten wurden (Ausbeute 21,4%).
Schmelzpunkt: 145-146ºC;
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Tablette): 1665 m&supmin;¹ (C = O); und NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, δ-Wert (ppm)): 1,81 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,12 (d, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,2-7,3 (breit, 1H), 8,23 (dd, 1H) und 8,52 (d, 1H).

Beispiele 61 bis 71

Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 58 hergestellt. Tabelle 4

Testbeispiel 1

Die Brustaorta einer Wistar-Ratte wurde reseziert und dann gemäß dem Verfahren von Weir und Weston (Br. J. Pharmac. 88 (1986), 121) in eine bei 37ºC gehaltene Klebs-Heneleit-Lösung gehängt, um die Dosis (IC30, 20 mMK) eines Wirkstoffs zu bestimmen, welcher die durch 20 mMK verursachte Schrumpfung um 30% verringert. Als Kontrolle wurde der gleiche Test mit der in Bull. Soc. Chem. Fr. (1975), 829, beschriebenen bekannten Verbindung A durchgeführt. Verbindung A Tabelle 5

Testbeispiel 2

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in einer Dosis von 3 mg/kg oder 10 mg/kg an spontan hypertensive Ratten (OKAMOTO-AOKI-Stamm) mit einem durchschnittlichen Blutdruck von 150 mmHg oder mehr oral verabreicht. Gemäß dem von Nakano H. und Takayanagi K., Japanese Journal of Pharmacology, Bd. 25 (1975), 25, beschriebenen direkten Verfahren wurden Blutdruck und Herzminutenvolumina gemessen. Der gleiche Test wurde unter Verwendung der im Testbeispiel 1 als Kontrolle verwendeten Verbindung A durchgeführt.
Die 2 Stunden nach der Dosisverabreichung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6

Claims

1. β-Oxo-β-benzolpropanthioamidderivat der folgenden allgemeinen Formel (I):

(in der obigen Formel (I) bedeuten R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;, oder R¹ und R² bedeuten zusammengenommen eine Alkylengruppe mit C&sub3; bis C&sub6;; R³ bedeutet Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;; R&sup4; bedeutet eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6; oder eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;; oder R³ und R&sup4; bedeuten zusammengenommen eine Alkylengruppe mit C&sub2; bis C&sub5;; X¹, X² und X³ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, eine Cycloalkylgruppe mit C&sub3; bis C&sub6;, eine Alkoxygruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Dialkylaminogruppe mit C&sub2; bis C&sub1;&sub2;, Sulfamoylgruppe, fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, welche Gruppe einen Substituenten aufweisen kann, ausgenommen der Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² eine n-Propylgruppe bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom bedeutet; R&sup4; eine Methylgruppe bedeutet; X¹, X² und X³ ein Wasserstoffatom bedeuten; und der Fall, daß R¹ Wasserstoffatom bedeutet; R², R³ und R&sup4; eine Methylgruppe bedeuten; und X¹, X² und X³ ein Wasserstoffatom bedeuten) oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von X¹, X² und X³ ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, Cycloalkylgrüppe mit C&sub3; bis C&sub6;, Alkoxygruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Dialkylaminogruppe mit C&sub2; bis C&sub1;&sub2;, Sulfamoylgruppe, fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, welche Gruppe substituiert sein kann, bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von X¹, X² und X³ eine fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthält, welche Gruppe einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe eine Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Triazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Oxazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe Pyridazinonylgruppe, Pyrrolidonylgruppe, Pyridonyigruppe oder Pyrimidinylgruppe ist.

5. Verbindung nach Ansrpuch 4, wobei die fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe eine Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Triazolylgruppe, Pyridylgruppe oder Pyridonylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die fünfgliedrige oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe eine Imidazolylgruppe ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei der Substituent gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, Alkoxygrupe mit C&sub1; bis C&sub6; einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, Phenylgruppe, Alkylthiogruppe mit C&sub1; bis C&sub6; und Halogenalkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;.

8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei der Substituent gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit C&sub1; bis C&sub6;, einem Halogenatom, eiher Phenylgruppe und einer Alkylthiogruppe mit C&sub1; bis C&sub6;.

9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei der Substituent ein Halogenatom ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Öffnen des Kaliumkanals enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.