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TW201632523A - ４，６-經取代之吡唑并［１，５-ａ］吡 - Google Patents

４，６-經取代之吡唑并［１，５-ａ］吡 Download PDF

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TW201632523A TW104140878A TW104140878A TW201632523A TW 201632523 A TW201632523 A TW 201632523A TW 104140878 A TW104140878 A TW 104140878A TW 104140878 A TW104140878 A TW 104140878A TW 201632523 A TW201632523 A TW 201632523A
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Abstract

式I化合物： □及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為一或多種JAK激酶之抑制劑且適用於治療JAK激酶相關疾病及病症，諸如自體免疫性疾病、炎性疾病、移植器官、組織及細胞排斥以及血液學病症及惡性病及其共發病，其中R1、R2、R3及R4具有本說明書中所提供之含義。

Description

4,6-經取代之吡唑并[1,5-a]吡
本發明係關於新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、用於製造該等化合物之方法及該等化合物在治療中之用途。更特定言之，本發明係關於4,6-經取代之吡唑并[1,5-a]吡化合物，其為JAK激酶抑制劑。特定言之，該等化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑，且適用於治療JAK激酶相關疾病，諸如自體免疫性疾病、炎性疾病、器官、組織及細胞移植物排斥反應，以及血液學病症及惡性病。
非受體細胞內酪胺酸激酶之Janus激酶(JAK)家族之成員為細胞因子信號轉導之組件。已鑑別四個家族成員：JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。該等JAK在由I型及II型細胞因子受體介導之細胞內信號傳遞中起關鍵作用。特定細胞因子受體鏈與特定JAK激酶締合(綜述於O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623中)。在細胞因子與其受體結合後，JAK得以活化且使該等受體磷酸化，從而在信號轉導因子及轉錄活化因子(STAT)家族之特定成員中產生針對其他信號傳遞分子的對接位點。在磷酸化後，STAT二聚，易位至細胞核且使參與多種細胞類型之發育、生長、分化及維持的基因的表現活化。由JAK激酶介導之細胞因子誘導之反應在宿主防禦中非常重要，且當失調時在免疫性或炎性疾病、免疫缺乏及惡性病之發病中起作用(O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497)。利用JAK/STAT之細胞因子之水平升高或降低已牽涉許多疾病狀態。另外，多種疾病中已報導I型及II型細胞因子受體、JAK激酶、STAT蛋白及諸如磷酸酪胺酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白之JAK/STAT調節蛋白的突變或多形性。當失調時，JAK介導之反應可正面或負面影響細胞，從而分別導致過度活化以及惡性病或免疫及造血缺陷， 且表明使用JAK激酶抑制劑之效用。JAK/STAT信號傳遞途徑涉及多種過度增殖及癌症相關過程，包括細胞週期進展、細胞雕亡、血管生成、侵襲、轉移及逃避免疫系統(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315-324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423-434)。另外，JAK/STAT信號傳遞途徑在造血細胞起源及分化以及調節促炎性及消炎性及免疫反應中非常重要(O'sullivan等人，Molecular Immunology 2007,44：2497)。由於細胞因子利用不同類型的JAK激酶(O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623)，故在與特定細胞因子相關之疾病中或在與JAK/STAT途徑中之突變或多形性相關之疾病中具有不同的家族內選擇性輪廓的JAK激酶的拮抗劑可能有效用。
JAK3缺乏小鼠展現嚴重聯結性免疫缺乏症候群(scid)。否則將健康之動物中的淋巴細胞發育障礙支持靶向JAK3對於與淋巴細胞活化相關之疾病的效用。
除JAK3缺乏小鼠之scid表型以外，經由JAK3相關之γ共用鏈在炎性及免疫反應中進行信號傳遞之細胞因子的表現升高表明JAK3抑制劑可阻止T細胞活化且預防移植手術後之移植物排斥反應或對罹患自體免疫性或炎性病症之患者提供治療效益(綜述於O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623中)。
已描述酪胺酸激酶JAK3之抑制劑適用作免疫抑制劑(參見例如美國專利6,313,129；Borie等人，Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4：1297)。JAK3亦顯示在肥大細胞介導之過敏反應及炎性疾病中起作用。
JAK1缺乏及/或JAK2缺乏動物無法存活。研究已確定獲得性活化JAK2突變(JAK2V617F)在諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症及特發性骨髓纖維化之骨髓增殖性病症中高度盛行且在若干種其他疾病中的程度較低。突變JAK2蛋白能够在不存在細胞因子刺激之情況下活化下游信號傳遞，從而引起自發性生長及/或對細胞因子之過敏反應，且據信在驅動此等疾病方面起作用(Percy,M.J.及McMullin,M.F.,Hematological Oncology,2005,23(3-4),91-93)。其他惡性病中已描述引起JAK2功能失調之其他突變或易位(Ihle J.N.及Gilliland D.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007, 17：8；Sayyah J.及Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11：117)。已描述JAK2抑制劑適用於骨髓增殖性疾病(Santos等人，Blood,2010,115：1131；Barosi G.及Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16：129；Atallah E.及Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9：663)。更罕見地，血液學惡性病中已報導JAK1及JAK3中之突變(Vainchecker等人，Semin.Cell Dev.Biol.,2008,Aug.1；9(4)：385-93)。JAK家族激酶抑制劑可能適用於此等情形(Sayyah J.及Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11：117)。另外，利用JAK2進行信號傳遞之細胞因子的過度表現已牽涉諸多疾病狀態(利用JAK2之細胞因子綜述於O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623中)。
已報導JAK1與其他JAK1分子一起或與JAK2或JAK3協作進行信號傳遞，視細胞因子輸入而定(利用JAK1之細胞因子綜述於O'Sullivan 2007,Murray 2007中)。經由JAK1進行信號傳遞之細胞因子的水平升高已牽涉許多免疫性及炎性疾病。JAK1或JAK家族激酶拮抗劑可能適用於調節或治療此種疾病。
Tyk2缺乏動物對若干類型病原體展現遲鈍免疫反應且對一些自體免疫性疾病之敏感性較低。此表型支持抑制Tyk2在特定疾病情形中之效用。特定言之，靶向Tyk2對於治療IL-12、IL-23或1型IFN介導之疾病而言看似為一種有前景之策略。此等包括但不限於變形性關節炎、多發性硬化、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、葡萄膜炎及類肉瘤病(Shaw,M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.,及Shevach,E.M.,Clin.Immunol.,2001,98,109-118；Watford等人，Immunol.Rev.,2004,202：139)。
國際公開案第WO 2011/130146號(Array BioPharma Inc.)及第WO 2013/055645號(Array BioPharma Inc.)揭示作為一或多種JAK激酶之抑制劑的5,7-經取代之咪唑并[1,2-c]嘧啶，其適用於治療自體免疫性疾病、炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應以及血液學病症及惡性病及其共發病。
仍需要用於治療自體免疫性疾病、炎性疾病、器官、組織及細胞移植物排斥反應以及血液學病症及惡性病的化合物及方法。
現已發現4,6-經取代之吡唑并[1,5-a]吡化合物為一或多種JAK激酶之抑制劑且適用於治療JAK激酶相關疾病及病症，包括自體免疫性疾病、炎性疾病、移植器官、組織及細胞排斥反應，以及血液學病症及惡性病及其共發病。
更特定言之，本文中提供通式I化合物：
及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R1、R2、R3及R4如本文中所定義。
本文中亦提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文中亦提供治療由一或多種JAK激酶介導(亦即，與其相關)之疾病或病症的方法，該等方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
在一個實施例中，本文中提供一種治療自體免疫性疾病或炎性疾病之方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
在一個實施例中，本文中提供一種預防自體免疫性疾病或炎性疾病之方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
在一個實施例中，本文中提供一種治療器官、組織或細胞移植物排斥反應之方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
在一個實施例中，本文中提供一種預防器官、組織及細胞移植物排斥反應之方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如本文中所定義之通式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及其醫藥組合物。
在另一個實施例中，本文中提供一種治療血液學病症及惡性病之方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文中亦提供如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於治療，例如用於治療JAK激酶相關疾病或病症。
本文中亦提供如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於治療自體免疫性疾病及炎性疾病。
本文中亦提供如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於治療器官、組織及細胞移植物排斥反應。
本文中亦提供如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於治療血液學病症及惡性病。
本文中亦提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之用途，其係用於製造藥劑以治療JAK激酶相關疾病或病症，諸如自體免疫性疾病、炎性疾病，以及器官、組織及細胞移植物排斥反應，以及血液學病症及惡性病。
本文中亦提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之用途，其係用於製造藥劑以治療血液學病症及惡性病。
本文中亦提供一種用於抑制細胞中之JAK激酶活性的方法，該方法包括使該細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物接觸，其中該接觸係在試管內或活體內。在一個實施例中，該細胞為哺乳動物細胞。
本文中亦提供一種用於在有需要的個體中治療JAK激酶相關疾病或病症之醫藥組合，其包含(a)通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)額外治療劑；及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，以便同時、單獨或相繼用於治療JAK激酶相關病症，其中通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及附加治療劑之量可共同有效地治療JAK激酶相關疾病或病症。本文中亦提供包含此種組合之醫藥組合物。本文中亦提供此種組合用於製備藥劑以治療JAK激酶相關病症之用途。本文中亦提供包含此種組合以供同時、單獨或相繼使用之商業包裝或產品。
本文中亦提供用於製備通式I化合物之中間物。
本文中亦提供本發明化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本文中提供適用於治療JAK激酶相關疾病或病症，例如自體免疫性疾病、炎性疾病、器官、組織及細胞移植物排斥反應，以及血液學病症及惡性病之化合物及其醫藥組合物。
相應地，本發明之一個實施例提供一種通式I化合物 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基、hetCyc4、(1-6C)烷基或CH3SO2(1-6C)烷基；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環視情況經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及NH2CH2C(=O)-組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環； hetCyc3a及hetCyc3b獨立地為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyca為視情況經1至2個獨立地選自側氧基及(1-3C)烷基之取代基取代的5至6員氮雜環；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(=O)-、(1-3C)烷基SO2-或(1-3C)烷基；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；且R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之取代基取代的3至7員環烷基環；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為羥基(1-6C)烷基。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為具有以下結構之HOCH2(亞環丙基)CH2-：
在一個實施例中，R1為(羥基)三氟(1-6C)烷基，亦即，如本文中所定義之(1-6C)烷基，其中一個氫原子經羥基置換，且三個氫原子經氟置換。非限制性實例為以下結構：
在一個實施例中，R1為(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基，亦即，如本文中所定義之(1-6C)烷基，其中一個氫原子經羥基置換，且一個氫原子經(1-4C烷氧基)置換。非限制性實例為以下結構：
在一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基，即如本文中所定義之(2-6C)烷基，其中兩個氫原子經OH基團置換，其限制條件為該兩個OH基團不在同一碳上。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基，亦即，如本文中所 定義之(3-6C)烷基，其中一個氫原子經羥基置換，且另一氫原子分別經H2N-、(1-3C烷基)NH-或(1-3C烷基)2N-基團置換，其限制條件為該羥基及該含胺基團不在同一碳上。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基，亦即，(3-6C)烷基，其中一個氫原子經H2N-基團置換，且另一氫原子經(1-4C)烷氧基置換，其限制條件為該H2N-基團及(1-4C)烷氧基不在同一碳上。非限制性實例為以下結構：
在一個實施例中，R1為Cyc1(CH2)m-，其中m為0或1且Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-組成之群的取代基取代的4至6員環烷基。R1當由Cyc1(CH2)m-表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetCyc1，其中hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環視情況經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及NH2CH2C(=O)-組成之群的取代基取代。R1當由hetCyc1表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetCyc2CH2-，其中hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2。R1當由hetCyc2CH2-表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為RaRbNC(=O)CH2-，其中Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環。R1當由RaRbNC(=O)CH2-表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetCyc3a(1-3C)烷基(亦即，如本文中所定義之1-3C烷基，其中一個氫原子經hetCyc3a置換)或hetCyc3b(2-3C)羥基烷基(亦即，如本文中所定義之2-3C烷基，其中一個氫原子經羥基置換且另一氫原子經hetCyc3b置換)，其中hetCyc3a及hetCyc3b獨立地為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代。R1當由hetCyc3a(1-3C)烷基或hetCyc3b(2-3C)羥基烷基表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetCyc3a(1-3C)烷基或hetCyc3b(2-3C)羥基烷基，其中hetCyc3為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代，且hetCyc3b為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代。R1當由hetCyc3a(1-3C)烷基或hetCyc3b(2-3C)羥基烷基表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為RcRdN(2-3C)烷基，亦即，如本文中所定義之(2-3C)烷基，其中一個氫原子經RcRdN-基團置換，其中Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；且hetCyca為視情況經1至2個獨立地選自側氧基 及(1-3C)烷基之取代基取代的5至6員氮雜環。R1當由RcRdN(2-3C)烷基表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基，亦即，如本文中所定義之(2-3C)烷基，其中一個氫原子經(1-3C烷基)2NSO2-基團置換。非限制性實例為以下結構：
在一個實施例中，R1為hetCyc4，其中hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-、Y-C(=O)-或(1-3C)烷基SO2取代之氮雜環丁基環；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(=O)-或(1-3C)烷基；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；且Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基。R1當由hetCyc4表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetCyc4，其中hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基環；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(=O)-；n為1；Re及 Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；且Cyc2為經OH取代之(3-6C)環烷基。R1當由hetCyc4表示時之非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為甲基。
在一個實施例中，R1為CH3SO2(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為CH3SO2CH2CH2-或CH3SO2CH2CH2CH2-。
在通式I之一個實施例中，R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及H2NCH2C(=O)-組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或 Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環；hetCyc3a為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；hetCyc3b為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(=O)-；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；且Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基。
在通式I之一個實施例中，R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1； hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及H2NCH2C(=O)-組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環；hetCyc3a為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；hetCyc3b為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(=O)-；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；且Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基。
在通式I之一個實施例中，R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基。
在通式I之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基。
在通式I之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基。
現將參考具有以下結構之式I部分：
在通式I之一個實施例中，R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；且R4為氫或(1-6C)烷基。非限制性實例包括以下結構：
在通式I之一個實施例中，R2為(1-6C)烷基；R3為(1-6C)烷基；且R4為氫。
在通式I之一個實施例中，R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之基團取代的3至7員環烷基環；且R4為氫或(1-6C)烷基。在一個實施例中，R4為氫或甲基。非限制性實例包括以下結構：
在通式I之一個實施例中，R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。非限制性實例為以下結構：
在一個實施例中，通式I包含式IA化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及H2NCH2C(=O)-組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環； hetCyc3a為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；hetCyc3b為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyca為視情況經1至2個獨立地選自側氧基及(1-3C)烷基之取代基取代的5至6員氮雜環；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(=O)-；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；且R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之基團取代的3至7員環烷基環；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
在式IA之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基。
在一個實施例中，通式I包含式IB化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；且R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之基團取代的3至7員環烷基環；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
在式IB之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基。
在式IB之一個實施例中，R2為(1-6C)烷基，R3為(1-6C)烷基，且R4為氫。
在式IB之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基，R2為(1-6C)烷基，R3為(1-6C)烷基，且R4為氫。
在一個實施例中，通式I包含式IC化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基； R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；且R4為氫或(1-6C)烷基。
在式IC之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基。
在式IC之一個實施例中，R2為(1-6C)烷基，R3為(1-6C)烷基，且R4為氫。
在式I之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基，R2為(1-6C)烷基，R3為(1-6C)烷基，且R4為氫。
在一個實施例中，通式I包含式ID化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及H2NCH2C(=O)-組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環； hetCyc3a為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；hetCyc3b為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyca為視情況經1至2個獨立地選自側氧基及(1-3C)烷基之取代基取代的5至6員氮雜環；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(=O)-；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；且R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之基團取代的3至7員環烷基環；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
在式ID之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基。
在式ID之一個實施例中，R2為(1-6C)烷基，R3為(1-6C)烷基，且R4為氫。
在式ID之一個實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基，R2為(1-6C)烷基，R3為(1-6C)烷基，且R4為氫。
在一個實施例中，通式I包含式IE化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：R1為Cyc1(CH2)m-或(1-6C)烷基；Cyc1為視情況經1至2個獨立地選自由(1-3C)烷基組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；且R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之取代基取代的3至7員環烷基環；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
應瞭解，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可作為異構體混合物(諸如外消旋或非對映異構混合物)或以對映異構或非對映異構純形式加以製備及分離。意欲本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物，諸如外消旋混合物，均形成本發明之一部分。
在本文中所示之結構中，在未說明任何特定手性原子之立體化學性質的情況下，則涵蓋所有立體異構體且作為本發明化合物包括在內。在藉由表示特定構形之實心楔形或短劃線說明立體化學之情況下，則如此說明並定義該立體異構體。
當字組用於描述取代基時，取代基之最右方所描述之組分為具有自由價之組分。為了說明，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基係指烷基基團，其中該基團處於如所示之(1-6C)烷基的第一碳原子上。一實例為2-甲氧基乙基，其可由以下結構表示：
如本文中所使用，處於名詞前之字組「一」表示一或多個該特定名詞。
如本文中所使用之術語「(1-3C)烷基」、「(2-3C)烷基」、「(1-4C)烷基」、「(1-6C)烷基」、「(2-6C)烷基」及「(3-6C)烷基」分別係指具有一至三個碳原子、二至三個碳原子、一至四個碳原子、一至六個碳原子、二至六個碳原子及三至六個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴基。實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基及己基。
如本文中所使用之術語「(1-6C)烷氧基」分別係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烷氧基，其中該基團處於氧原子上。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
如本文中所使用之術語「三氟(1-6C)烷基」、「二氟(1-6C)烷基」及「氟(1-6C)烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中三個氫原子分別經三個、兩個或一個氟原子置換。實例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及2,2-二氟乙基。
在使用術語「雜環」之情況下，該術語意欲指飽和雜環。
亦應瞭解，某些通式I化合物可用作中間物以用於製備其他通式I化合物。
通式I化合物包括其鹽。在某些實施例中，該等鹽為醫藥學上可接受之鹽。另外，通式I化合物包括此種化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽且可適用作中間物以用於製備及/或純化式I化合物及/或用於分離通式I化合物之對映異構體。鹽之特定實例包括三氟乙酸鹽及鹽酸鹽。
術語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物在化學上及/或在毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。
如本文中所使用之術語「JAK激酶相關疾病或病症」係指與異常JAK激酶活性(包括該激酶之過度表現或突變)相關之疾病或病症及由參與信號傳遞途徑之JAK激酶介導之疾病。JAK激酶相關疾病及病症之非限制性實例包括本文中所描述之任何病症。
術語「JAK激酶」係指非受體細胞內酪胺酸激酶之Janus激酶(JAK)家族之四個家族成員，亦即，Tyk2、JAK1、JAK2及JAK3。
如本文中所使用，術語「JAK激酶抑制劑」當用於指通式I化合物時意謂通式I化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3中之一或多者的抑制劑。
應進一步瞭解，通式I化合物及其鹽可呈溶劑合物形式分離，且相應地，任何此種溶劑合物均包括在本發明之範疇內。舉例而言，通式I化合物及其鹽可以非溶劑合物形式以及與諸如水、乙醇及類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑合物形式存在。
通式I化合物亦可在構成此種化合物之一或多個原子上含有非天然比例之原子同位素。亦即，原子，特定言之，當關於根據通式I之化合物提及時包含該原子之所有同位素及同位素混合物，其係天然存在或合成產生，具有天然豐度或呈同位素增濃形式。舉例而言，當提及氫時，應理解其係指1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，應理解其係指11C、12C、13C、14C或其混合物；當提及氮時，應理解其係指13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，應理解其係指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且當提及氟時，應理解其係指18F、19F或其混合物。通式I化合物因此亦包括具有一或多個原子之一或多種同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其放射性增濃同位素之一置換。放射性標記化合物適用作治療劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷劑(例如活體內成像劑)。通式I化合物之所有同位素變化形式無論是否具放射性均意欲涵蓋在本發明之範疇內。
通式I化合物亦包括本文中所描述之實例1至218之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一個實施例中，通式I化合物係選自由實例1至218之化合物之游離鹼、實例1至218之化合物之三氟乙酸鹽及實例1至218之化合物之鹽酸鹽組成之群。
本發明進一步提供一種用於製備如本文中所定義之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包括：(a)使具有式II之相應化合物：
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，且Rt及Ru為H或(1-6C)烷基，或Rt及Ru與其所連接之原子一起形成視情況經1至4個選自(1-3C烷基)之取代基取代的5至6員環，與具有式III之相應化合物
其中R1如針對通式I所定義且L1為鹵素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，在鈀催化劑及鹼存在下且視情況在配位體存在下進行反應；或(b)對於R1為(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或CH3SO2(1-6C)烷基之通式I化合物，使具有式IV之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，與(1-6C)烷基-L2、羥基(1-6C)烷基-L2、hetCyc1-L2、hetCyc2CH2-L2、RaRbNC(=O)CH2-L2、hetCyc3a(1-3C烷基)-L2、RcRdN(2-3C烷基)-L2、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-L2或CH3SO2(1-6C)烷基-L2且L2為鹵素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，在鹼存在下進行反應，其中hetCyc1、Ra、Rb、hetCyc3a、Rc及Rd如針對式I所定義；或(c)對於R1為二羥基(2-6C)烷基之通式I化合物，使具有式IV之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與具有式V、VI或VII之化合物
其中各R'為甲基，Rv、Rw及Rx獨立地為H或甲基，且L3為鹵素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，在鹼存在下進行反應，隨後用鹽酸處理；或 (d)對於R1為H2NCH2CH(OH)CH2-之通式I化合物，使具有式VIII之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，與鹼反應；或(e)對於R1為(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基或hetCyc3b(2-3C)羥基烷基-之通式I化合物，其中hetCyc3b為具有環氮原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素或(1-4C)烷氧基組成之群的取代基取代，使具有式IX之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，與具有式(1-3C烷基)NH2、(1-3C 烷基)2NH或之試劑進行反應，其中Ry及Rz獨立地選自由鹵素或(1-4C)烷氧基組成之群且hetCyc3b為具有環氮原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素或(1-4C)烷氧基組成之群的取代基取代；或(f)對於R1為羥基(1-6C)烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基之通式I化合物，使具有式X之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，與具有式之試劑進行反應，其中G為(1-4C)烷基、三氟(1-4C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-4C)烷基；或(g)對於R1為 或之通式I化合物，使具有式XI之相應化合物
其中R2、R3及R4分別如針對通式I所定義且R1a為或 ，與還原劑反應；或(h)對於R1為羥基(1-6C)烷基之式I化合物，使其中羥基(1-6C)烷基經保護呈烷基酯形式之相應化合物與鹼反應；或(i)對於R1為RcRdN(CH2CH2)-或hetCyc3a(CH2CH2)-之通式I化合物，其中Rc、Rd及hetCyc3a如針對通式I所定義，使具有式XII之相應化合物 XII
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義且L4為鹵素、烷基磺酸酯基或 芳基磺酸酯基，與具有式RcRdNH2或之試劑反應，其中hetCyc3a如針對通式I所定義；或(j)對於R1為H2NCH2CH(OCH3)CH2-之式I化合物，使具有式XIII之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，與肼反應；或(k)對於R1為 之式I化合物，使具有式XIV之相應化合物
其中R2、R3及R4如針對通式I所定義，與氧化劑反應；或(l)對於R1為Cyc1(CH2)m-、Cyc1為經H2NHC(=O)-或(1-3C烷基)2NC(=O)-取代之4至6員環烷基且m為0之通式I化合物，使R1為Cyc1(CH2)m-、Cyc1為經CH3C(=O)O-取代之4至6員環烷基且m為0之具有通式I之相應化合物與氨或(1-3C烷基)NH-反應；或 (m)對於R2與R3形成經SO2CF3取代之4員氮雜環且R1及R4如針對通式I所定義之通式I化合物，使具有式XIV之化合物
其中R1及R4如針對式I所定義，在鹼存在下與三氟甲磺酸酐反應；且視情況移除任何保護基且視情況製備其醫藥學上可接受之鹽。
在以上製程(a)、(b)、(c)及(i)中，烷基磺酸酯之實例包括磺酸甲酯，且芳基磺酸酯之實例為4-甲苯磺酸酯基(亦即，甲苯磺醯基)。
關於製程(a)，適合之鈀催化劑包括Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、P(Cy)3、PdCl2(dppf)與CH2Cl2之複合物及Pd(PPh3)4。適合之配位體包括XPHOS(二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)、DIPHOS(1,2-雙(二苯基膦)乙烷或外消旋BINAP(外消旋-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘)。鹼可為例如鹼金屬碳酸鹽、氫氧化物、醇鹽或乙酸鹽，舉例而言，諸如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鈉或乙酸鉀。適宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯、DMF或DME。該反應可能宜在介於環境溫度至120℃，例如80℃至110℃範圍內之溫度下進行。
关於製程(b)，鹼可为例如鹼金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适合之溶剂包括非质子性溶剂，诸如二甲基乙醯胺(DMA)。
關於製程(c)，鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽，諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適合之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、DMF或DME。
關於製程(d)，適合之鹼包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰。適合之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯或DMF。
關於製程(g)，適合之還原劑包括硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁及氫化鋰鋁。
關於製程(h)，鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽，諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
關於製程(k)，適合之氧化劑包括N-甲基嗎啉-N-氧化物與四氧化鋨之組合。
關於製程(m)，適合之鹼包括胺鹼，諸如二異丙基乙胺(DIEA)或三乙胺。適合之溶劑包括中性溶劑，諸如二氯甲烷及二氯乙烷。該反應宜在介於0℃與環境溫度之間的溫度下進行。
任何以上方法中所描述之化合物中的胺基均可用任何適宜之胺保護基加以保護。胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(Boc)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣，羧基可用任何適宜之羧基保護基加以保護。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可用任何適宜之醇保護基加以保護。醇保護基之實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及類似基團。
亦提供適用作中間物以製備通式I化合物之式III、IV、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV及XV之化合物作為本發明之其他態樣。
通式I化合物表示一或多種JAK激酶之新穎抑制劑。特定言之，該等化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑，且適用於治療細胞因子或JAK激酶相關疾病，諸如自體免疫性疾病、炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應，以及血液學病症及惡性病及其共發病。
本發明化合物充當Tyk2抑制劑之能力可藉由實例A中所描述之分析法來顯示。
本發明化合物充當JAK1抑制劑之能力可藉由實例B中所描述之分析法來顯示。
本發明化合物充當JAK2抑制劑之能力可藉由實例C中所描述之分析法來顯示。
本發明化合物充當JAK3抑制劑之能力可藉由實例D中所描述之分析法來顯示。
通式I化合物可適用於治療JAK激酶相關疾病及病症，諸如自體免疫性疾病及炎性疾病。相應地，本文中提供一種在有需要的個體中治療JAK激酶相關疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。本文中亦提供一種在有需要的個體中預防JAK激酶相關疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一個非限制性實施例中，自體免疫性疾病或炎性疾病係選自以下群組：(i)關節炎，包括變形性關節炎、青少年關節炎、牛皮癬關節炎、反應性關節炎、强直性脊椎炎、骨關節炎及血清陰性關節病；(ii)腸炎，包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、乳糜瀉病、直腸炎及嗜酸性腸胃炎；(iii)呼吸道疾病，包括哮喘及其他阻塞性呼吸道疾病，包括嚴重難治性哮喘、慢性哮喘、呼吸道高反應性、支氣管炎、過敏性哮喘及慢性阻塞性肺病；(iv)過敏反應，包括嚴重過敏反應(包括過敏症)；(v)眼部疾病、病症或病狀，包括眼部自體免疫性疾病、葡萄膜炎(包括與白塞氏病(Behcet's disease)相關之葡萄膜炎、透鏡誘導之葡萄膜炎)及視神經炎；(vi)皮膚疾病、病狀或病症，包括牛皮癬、特應性皮炎、嚴重皮炎、濕疹、硬皮病、瘙癢及其他瘙癢病狀、斑形脫髮及肥大細胞病；(vii)敗血病、全身性炎性反應症候群及嗜中性白血球低下發燒；(viii)纖維化，包括肝纖維化、特發性肺纖維化、骨髓纖維化及硬皮病；(ix)痛風(痛風石之消退)； (x)狼瘡(亦稱為全身性紅斑狼瘡)，包括諸如皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡及其他表現之表現；(xi)神經退化性疾病，包括脫髓鞘病，諸如多發性硬化、運動神經元疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化及中風中之缺血性再灌注損傷；(xii)糖尿病，包括I型糖尿病及糖尿病併發症、代謝症候群及肥胖；(xiii)軸心型脊椎關節病(軸心型SpA)；及(xiv)1型干擾素活化病症，諸如全身性紅斑狼瘡、Aicardi-Goutieres症候群、肌炎及牙周炎。
自體免疫性疾病及炎性疾病之其他實例包括腎病、類肉瘤病、胰臟炎、自體免疫性甲狀腺炎、纖維肌痛、動脉粥樣硬化、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、古帕斯捷氏病(Goodpasture's disease)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病、原發性膽汁性肝硬變、慢性侵襲性肝炎、膜腎小球病、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、萊特爾氏症候群、全身性硬化、多發性結節性動脉炎、大疱性類天疱瘡、柯幹氏症候群(Cogan's syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、囊性纖維化、混合型結締組織病、抗磷脂症候群、多發性肌炎、皮膚肌炎、膜腎炎、原發性硬化性膽管炎、嚴重慢性蕁麻疹、巨細胞性動脉炎、嗜酸性食管炎及嗜酸性胃炎。
在一個實施例中，本文中提供一種在有需要的個體中治療自體免疫性或炎性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物，其中該疾病或病症係選自(i)關節炎，包括變形性關節炎、青少年關節炎、牛皮癬關節炎、反應性關節炎、强直性脊椎炎、骨關節炎及血清陰性關節病；(ii)腸炎，包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、乳糜瀉病、直腸炎及嗜酸性腸胃炎；(vi)皮膚疾病、病狀或病症，包括牛皮癬、特應性皮炎、嚴重皮炎、濕疹、硬皮病、瘙癢及其他瘙 癢病狀、斑形脫髮及肥大細胞病；及(x)狼瘡(亦稱為全身性紅斑狼瘡)，包括諸如皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡及其他表現之表現。
在一個實施例中，本文中提供一種在有需要的個體中治療自體免疫性或炎性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物，其中該疾病或病症係選自狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、變形性關節炎、多發性硬化及炎性腸病。
在一個實施例中，本文中提供一種在有需要的個體中預防疾病及病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物，其中該疾病或病症係選自：(i)關節炎，包括變形性關節炎、青少年關節炎、牛皮癬關節炎、反應性關節炎、强直性脊椎炎、骨關節炎及血清陰性關節病；(ii)腸炎，包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、乳糜瀉病、直腸炎及嗜酸性腸胃炎；(vi)皮膚疾病、病狀或病症，包括牛皮癬、特應性皮炎、嚴重皮炎、濕疹、硬皮病、瘙癢及其他瘙癢病狀、斑形脫髮及肥大細胞病；及(x)狼瘡(亦稱為全身性紅斑狼瘡)，包括諸如皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡及其他表現之表現。
通式I化合物亦可適用於在有需要的個體中治療器官、組織或細胞移植物排斥反應，包括骨髓移植，及用於治療自體免疫性及炎性疾病以及其併發症，包括向該個體投與治療有效量之至少一種式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
相應地，本文中提供一種在有需要的個體中治療器官、組織或細胞移植物排斥反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種在有需要的個體中預防器官、組織或細胞移植物排斥反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
式I化合物亦可適用於治療某些惡性病，包括實體腫瘤、皮膚癌(例如黑素瘤)及血液學惡性病，諸如淋巴瘤及白血病，且此外可適用於治療其併發症，包括血液學惡性病之後遺症(例如，用於治療骨髓纖維化中之脾腫大)，以及實體腫瘤患者之惡病質。
相應地，本文中提供一種在個體中治療惡性病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一個實施例中，該惡性病係選自實體腫瘤、皮膚癌(例如黑素瘤)及血液學惡性病。
在一些實施例中，本文中提供一種用於對經診斷患有JAK激酶相關病症(例如，如本文中所描述之JAK激酶相關病症)之個體進行治療的方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明化合物適用於與藉由相同或不同的作用機制起作用的一或多種額外治療劑或療法組合來治療JAK相關疾病(例如，如本文中所描述之JAK激酶相關病症)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自以下群組：環孢菌素A(例如Sandimmune®或Neoral®)、雷帕黴素、FK-506(他克莫司)、來氟米特、脫氧精胍菌素、麥考酚酸酯(例如Cellcept®、咪唑硫嘌昤(例如Imuran®)、達利珠單抗(例如Zenapax®)、OKT3(例如Orthocolone®)、AtGam、阿司匹靈、醋胺酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、消炎類固醇(例如潑尼松龍或地塞米松)、胺甲蝶呤、他汀類、抗TNF劑(例如Enbrel®(依那西普)或Humira®(阿達木單抗))、Orencia®(阿巴西普)、環磷醯胺、黴酚酸、羥氯奎及二甲雙胍。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、插入抗生素、生長因子抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視黃醇受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑、細胞抑制劑、抗雄激素、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑。
在一些實施例中，該額外治療劑或療法為手術或放射療法，包括例如放射性碘療法、外部束輻射及鐳223療法。
在一些實施例中，本文中提供一種在有需要的個體中治療JAK激酶相關疾病或病症(例如，如本文中所描述之疾病或病症)之方法，其包括向該個體投與通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物與至少一種額外療法或治療劑的組合，該至少一種額外療法或治療劑係選自環孢菌素A(例如Sandimmune®或Neoral®)、雷帕黴素、FK-506(他克莫司)、來氟米特、脫氧精胍菌素、麥考酚酸酯(例如Cel1cept®、咪唑硫嘌呤(例如Imuran®)、達利珠單抗(例如Zenapax®)、OKT3(例如Orthocolone®)、AtGam、阿司匹靈、醋胺酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、消炎類固醇(例如潑尼松龍或地塞米松)、胺甲蝶呤、他汀類、抗TNF劑(例如Enbrel®(依那西普)或Humira®(阿達木單抗))、Orencia®(阿巴西普)、環磷醯胺、黴酚酸、羥氯奎、二甲雙胍、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、插入抗生素、生長因子抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視黃醇受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑、細胞抑制劑、抗雄激素、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、放射性碘療法、外部束輻射及鐳223療法，其中通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物與該額外療法或治療劑的組合的量可有效治療該JAK激酶相關疾病或病症。在一個實施例中，該JAK激酶相關疾病或病症為上文所描述之任何疾病或病症。
額外治療劑可呈一或多個劑量形式與作為同一劑型之一部分或作為單獨劑型的一或多個劑量的通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物一起根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實務藉由相同或不同的投與途徑且按照相同或不同的投與時程投與。
本文中亦提供(i)一種用於在有需要的個體中治療JAK激酶相關疾病或病症之醫藥組合，其包含(a)通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、(b)額外治療劑及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑(例如用於同時、單獨或依序用於治療JAK激酶相關疾病或病症)，其中通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及額外治療劑之量一起有效治療該JAK激酶相關疾病或病症；(ii)一種醫藥組合物，其包括此種組合；(iii)此種組合用於製備藥劑以治療JAK激酶相關疾病或病症之用途；及(iv)包括此種組合以供同時、單獨或相繼使用之商業包裝或產品。
如本文中所使用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合超過一種活性成分，例如(a)通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及(b)另一治療劑而產生且包括活性成分之固定及非固定組合的產物。術語「固定組合」意謂活性成分，例如(a)通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及(b)另一治療劑，呈單一實體或劑量形式同時投與個體。術語「非固定組合」意謂活性成分，例如(a)通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及(b)另一治療劑，呈單獨實體形式同時、併行或相繼投與個體而無特定時間限制，其中此種投與在個體之體內提供兩種化合物之治療上有效之濃度。對於非固定組合，該組合之個別活性成分可在治療過程中之不同時間分開投與或以分開或單一組合形式併行投與。
如本文中所使用，術語「治療」意謂完全或部分减輕與疾病或病症或病狀(例如，JAK激酶相關疾病或病症，諸如本文中所描述之任何疾病及病症，包括自體免疫性疾病、炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應，以及血液學病症及惡性病及其共發病)相關之症狀，或者减緩或停止彼等症狀之進一步進展或惡化。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「預防」意謂完全或部分預防疾病或病症或病狀(例如，JAK激酶相關疾病或病症，諸如本文中所描述之任何疾病及病症，包括自體免疫性疾病、炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應，以及血液學病症及惡性病及其共發病)或其症狀之發作、復發或傳播。
術語「有效量」及「治療有效量」係指當投與需要此種治療之個體時足以實現以下各項之化合物用量：(i)治療特定疾病、病狀或病症；(ii)减輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；(iii)延遲特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作；或(iv)完全或部分預防本文中所描述之疾病或病狀之發作、復發或傳播。將對應於此種用量之通式I化合物用量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度及需要治療之個體的特性(例如體重)之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者以常規方式確定。
如本文中所使用，可互換使用之術語「個體」、「個人」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現欲治療及/或預防之疾病或病症的至少一種症狀。在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有JAK激酶相關疾病或病症。在一些實施例中，個體為兒科患者(亦即，在診斷或治療時年齡不滿21歲之患者)。術語「兒科」可進一步分成不同的亞群，包括：新生兒(自出生至生命之前28天)；嬰兒(第29天至小於兩歲)；兒童(兩歲至小於12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。
如本文中所使用，術語「哺乳動物」係指患有或處在發展本文中所描述之疾病的風險下的溫血動物，且包括但不限於靈長類(包括人類)、豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠及倉鼠。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可藉由任何適宜之途徑投與，例如投與胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉組織或血管結構或局部(例如透皮、皮膚、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)。通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可以任何適宜之投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖 漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片、軟膏、乳膏等。此種組合物可含有醫藥製劑中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增量劑及其他活性劑。若需要非經腸投與，則組合物將為無菌的且呈適合於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。此種組合物形成本發明之另一態樣。
藉由混合本文中所描述之化合物與載劑或賦形劑來製備典型調配物。適合之載劑及賦形劑對於熟習此項技術者為衆所周知的。
包含如本文中所提供之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分的組合物可調配成單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000mg(1g)，更通常約100mg至約500mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為整體劑量以投與有需要之個體的物理離散單元，各單位含有經計算可產生所要治療效應且與適合之醫藥賦形劑締合之預定量之活性成分。
在一些實施例中，本文中所提供之組合物含有約5mg至約50mg活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此包括含有約5mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg或約45mg至約50mg活性成分之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文中所提供之組合物含有約50mg至約500mg活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此包括含有約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約350mg至約400mg或約450mg至約500mg活性成分之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文中所提供之組合物含有約500mg至約1,000mg活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此包括含有約500mg至約550mg、約550mg至約600mg、約600mg至約650mg、約650mg至約700mg、約700mg至約750mg、約750mg至約800mg、約800mg至約850mg、約850mg至約900mg、約900mg至約950mg或約950mg至約1,000mg活性成分之化合物或組合物。
活性成分可在較寬劑量範圍內有效且一般以醫藥學有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形決定，包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素。
相應地，在此提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之通式I化合物(例如本文中所描述之任何例示性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，該醫藥組合物經調配以便經口投與。在一個實施例中，該醫藥組合物係調配為錠劑或膠囊。
本文中亦提供一種通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於治療。在一個實施例中，本文中提供一種通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以用於在個體中治療細胞因子或JAK激酶相關疾病。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於在個體中治療自體免疫性疾病及炎性疾病。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於在個體中預防自體免疫性疾病及炎性疾病。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於在個體中治療移植物排斥反應。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於在個體中預防移植物排斥反應。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物以用於在個體中治療血液學病症及惡性病。
根據另一態樣，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之用途，其係用於在個體中治療細胞因子或JAK激酶相關疾病。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之用途，其係用於治療自體免疫性疾病及炎性疾病。
在一個實施例中，本發明提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之用途，其係用於在個體中治療器官、組織或細胞移植物排斥反應。
在一個實施例中，本文中提供通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之用途，其係用於在個體中治療惡性病。
本文中亦提供用於在細胞中抑制JAK激酶活性之方法，該方法包括使該細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物接觸。在一個實施例中，該細胞為哺乳動物細胞。在一個實施例中，該接觸在試管內發生。在一個實施例中，該接觸在活體內發生。
如本文中所使用，術語「接觸」係指在試管內系統或活體內系統中使所指示之部分在一起。舉例而言，使JAK激酶與本文中所提供之化合物「接觸」包括向具有JAK激酶之個體或患者(諸如人類)投與本文中所提供之化合物，以及例如將本文中所提供之化合物引入含有含JAK激酶之細胞或經純化製劑之樣品中。
本文中提供適用於例如治療JAK激酶相關疾病或病症之醫藥套組，其包括含有本文中所提供之包含治療有效量之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物的一或多個容器。如熟習此項技術者應顯而易見，該等套組可視需要進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，舉例而言，諸如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標簽形式之說明書，其指示欲投與之組分之量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。
熟習此項技術者應認識到，使用適合之已知及普遍接受的細胞及/或動物模型的活體內及試管內試驗預示通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物治療或預防指定疾病或病症之能力。
熟習此項技術者應進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中衆所周知的方法來完成利用通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物在健康患者及/或罹患指定病症之患者中進行的人類臨床試驗，包括人類首用、劑量範圍及效力試驗。
實例
以下實例說明本發明。在以下所描述之實例中，除非另有指示，否則所有溫度均以℃加以闡述。除非另有指示，否則試劑係購自市面供應商且不經進一步純化即使用。
一般酶抑制分析法
實例A、B、C及D中所描述之分別用於測定Tyk2、JAK1、JAK2及JAK3激酶活性之分析法利用基於Omnia®激酶螢光肽受質之技術(Invitrogen)。分析混合物之特定組分描述於實例A、B、C及D中。在此等分析法中，Mg2+在Omnia肽由激酶磷酸化後螯合以便在螯合增强螢光團Sox與磷酸酯基之間形成橋，從而增加在360nM下受刺激時在485nM下之螢光發射。因此在刺激360nm下讀取反應，且使用PerkinElmer EnVision Multilabel Plate Reader每50秒在485nm下量測發射持續45分鐘。
Tyk2、JAK1、JAK2及JAK3分析法之最終緩衝條件如下：25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100及1mM DTT。
IC 50 測定：
在DMSO中藉由自500μM中間稀釋進行3倍連續稀釋而以50×最終濃度製備化合物，得到具有10μM之高劑量的10點劑量曲線。將此等之2μL等分試樣轉移至新鮮培養板以便用分析緩衝液進行十倍中間稀釋。隨後將經稀釋之化合物的5μL等分試樣轉移至20μL實例A、B、C及D中所描述之分析混合物中達2%DMSO最終濃度。各分析板上典型地包括標準或參考化合物以驗證該板。對於各板，根據以下等式計算各孔之對照(POC)值百分比： 其中=平均未抑制對照
=平均背景
使用標準四參數邏輯模型由POC估計IC50： 其中A=最小Y(下漸近線)
B=最大Y(上漸近線)
C=EC50
D=斜率因子
X=化合物濃度(nM)
Y=POC
IC50定義為擬合曲線中POC等於50時之抑制劑濃度。
實例A Tyk2抑制分析
使用一般酶抑制分析法篩選式I化合物抑制Tyk2之能力，其中分析混合物含有1mM ATP、8μM Omnia® Y12肽(目錄號IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)及1nM Tyk2，總體積為25μL。在Array BioPharma Inc.(Boulder，CO)由自製桿狀病毒表現並純化包含胺基酸886至1187(其中10個額外組胺酸殘基(組氨酸標簽)處於羧基末端)之人類Tyk2激酶結構域。在使用標準條件進行純化之後使組胺酸標簽裂解。
實例B JAK1抑制分析
使用一般酶抑制分析法篩選式I化合物抑制JAK1之能力，其中分析混合物含有1mM ATP、8μM Omnia® Y12肽(目錄號IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)及12.5nM JAK1，總體 積為25μL。JAK1係購自Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA(目錄號IVGN PV4775)。
實例C JAK2抑制分析
使用一般酶抑制分析法篩選式I化合物抑制JAK2之能力，其中分析混合物含有1mM ATP、10μM Omnia® Y7肽(目錄號IVGN KNZ3071C，Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)及4nM JAK2，總體積為25μL。JAK2係購自Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA(目錄號IVGN PV4288)。
實例D JAK3抑制分析
使用一般酶抑制分析法篩選式I化合物抑制JAK3之能力，其中分析混合物含有1mM ATP、10μM Omnia® Y7肽(目錄號IVGN KNZ3071C，Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)及2nM JAK3，總體積為25μL。JAK3係購自Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA(目錄號IVGN PV4080)。
表1提供實例中所描述之化合物在實例A、B、C及D中所描述之分析法中加以測試時的平均IC50範圍。對於表1中所示之各IC50值，「A」表示IC50值小於10nM，「B」表示IC50值大於10nM且小於100nM，「C」表示IC50值大於100nM且小於1000nM，且「D」表示IC50值大於1000nM且小於或等於10,000nM。
N/T=在實例A、B、C及D中所描述之分析法中未測試但當在替代Tyk2、JAK1、JAK2及JAK3酶分析方案中加以測試時發現具有活性。
合成中間物之製備 製備1 4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽
步驟A：在250mL乙腈中溶解2-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(18.3g，115mmol)及1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(24.5g，115mmol)，隨後一次性添加經精細研磨之K2CO3(31.9g，231mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。過濾反應混合物且用乙腈(100mL)洗滌濾餅。在真空中將濾液濃縮成稠油。將該油溶解於EtOAc(80mL)中，且隨攪拌緩慢添加庚烷(200mL)。將所得固體攪拌2小時，隨後過濾且用庚烷洗滌。在真空烘箱中乾燥固體，得到1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(26.4g，77.4mmol，67.1%產率)。
步驟B：在500mL玻璃壓力容器中將1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(8.0g，23.9mmol)及NH4OAc(55.3g，718mmol)合併在320mL乙酸中。密封該容器並且將反應混合物加熱至120℃隔夜，隨後在160℃下加熱48小時。將反應混合物冷却至環境溫度，隨後傾入2L燒瓶中。緩慢添加水(960mL)且在冷却下攪拌混合物2小時。藉由真空過濾來收集攪拌隔夜後所產生之精細粉紅色懸浮液。收集固體且在真空烘箱中乾燥，得到4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸乙酯(5.45g，6.26mmol，26.2%產率)與4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸(5.45g，13.9mmol，58.0%產率)之2：1混合物。
步驟C：將粗製4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸乙酯(10.00g，34.81mmol)裝入配備有機械攪拌、熱電偶及配備有氮氣球之回流冷凝器的500mL燒瓶中。添加6N HCl(100mL)並且將反應混合物加熱至65℃後維持32小時。將反應混合物冷却至環境溫度隔夜且 添加水(100mL)。將反應混合物攪拌1小時，隨後過濾。用水沖洗所得固體且在真空烘箱中乾燥隔夜，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸(8.8g，33.95mmol，97.5%產率)。
步驟D：將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸(10.0g，38.6mmol)添加至配備有機械攪拌、熱電偶、回流冷凝器及靜態氮氣壓力之500mL燒瓶中。添加Cu(OAc)2(3.5g，19.3mmol)、1,10-啡啉(3.5g，19.3mmol)及N-甲基吡咯啶酮(100mL)。將反應混合物加熱至165℃隔夜。將反應混合物冷却至環境溫度，且添加3M HCl(200mL)，得到漿液，將其攪拌隔夜。藉由真空過濾收集產物，用會沖洗，且在真空烘箱中乾燥隔夜，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮(8.0g，37.2mmol，96.4%產率)。
步驟E：向配有磁性攪拌棒、內部溫度探測器及回流冷凝器之100mL3頸燒瓶中添加6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮(5.0g，23.2mmol)，隨後添加磷醯三氯(34.6mL，371mmol)。在氮氣下將反應混合物加熱至80℃後維持7小時。將反應混合物冷却至50℃，隨後裝入40mL乙腈且冷却至環境溫度。過濾所得固體，用20mL乙腈洗滌且在真空烘箱中乾燥，得到2.65g 4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽。用80mL甲基第三丁基醚稀釋濾液且在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。過濾所得固體並乾燥，再得到2.97g產物。4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽之總產量為4.55g(16.8mmol，72.5%產率)。
製備2 4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽
步驟A：將4-碘-1H-吡唑(5.0g，25.8mmol)溶解於DMF(50mL)中，且依序添加K2CO3(4.27g，30.9mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.86mL，28.4mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。隨後將反應混合 物傾入水中且用Et2O萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑(8.3g，26.4mmol，103%產率)。
步驟B：將4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑(8.1g，26mmol)溶解於THF(50mL)中且在冰浴中冷却。緩慢添加異丙基氯化鎂(2.9M，8.9mL，26mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，隨後藉由注射器緩慢添加溶解於THF(15mL)中之2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.5g，26mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。使反應混合物分配在EtOAc與1N HCl之間，並且使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈琥珀色油狀之粗製2-氯-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(7.1g，27mmol，104%產率)，其緩慢固化。
步驟C：將粗製2-氯-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(7.1g，21mmol)溶解於乙腈(100mL)中。添加1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(4.6g，21mmol)，隨後添加K2CO3(5.9g，43mmol)，並且在45℃下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物冷却至環境溫度，用EtOAc稀釋，過濾並濃縮。經矽膠純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(8.7g，20mmol，92%產率)。
步驟D：將1-(2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(8.2g，18.6mmol)溶解於HOAc(100mL)中且添加NH4OAc(43.1g，559mmol)。在密封管中在120℃下將反應混合物加熱48小時。將反應混合物冷却至環境溫度，傾入水(200mL)中，過濾並乾燥，得到呈白色固體狀之4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸乙酯(5.65g，14.4mmol，77.1%產率)。
步驟E：使4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸乙酯(5.4g，14mmol)懸浮於THF(60mL)中且添加1M氫氧化鋰(30mL，30mmol)。將反應混合物加熱至50℃後維持30分鐘。利用在强烈攪拌下緩慢添加1M HCl(35mL)來淬滅反應混合物。再添加水(10mL)以有助於攪拌。在50℃下將混合物强烈攪拌15分鐘，隨後冷却並過濾。用水洗滌所分離之固體且真空烘箱中乾燥，得到呈白色固體狀之4- 羥基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸(4.6g，13mmol，92%產率)。
步驟F：將4-羥基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-2-甲酸(4.6g，13mmol)裝入25mL燒瓶且添加1,10-啡啉(1.00g，5.5mmol)及二乙醯氧基銅(1.0g，5.5mmol)。用N-甲基吡咯啶酮(12mL)稀釋反應混合物，隨後在氮氣下加熱至165℃後維持6小時。將反應混合物冷却至環境溫度隔夜，轉移至含1N HCl(20mL)之燒瓶且在50℃下攪拌45分鐘。隨後過濾反應混合物，且用水洗滌所分離之固體並在真空烘箱中乾燥，得到4.7g暗棕色固體。使經乾燥之固體懸浮於1N HCl(60mL)中，且添加N-甲基吡咯啶酮(10mL)以有助於潤濕。在65℃下將混合物攪拌1小時。過濾混合物且用水洗滌所分離之固體直至所得濾液無色。在真空烘箱中乾燥所分離之固體，得到呈棕色固體狀之6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-醇(3.7g，12mmol，91%產率)。
步驟G：使6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-醇(3.7g，11.5mmol)懸浮於磷醯基三氯(10.6mL，115mmol)中且在氮氣下加熱至80℃後維持3小時。將反應混合物冷却至環境溫度且在强烈攪拌下傾入甲基第三丁基醚(80mL)中。將混合物攪拌10分鐘，隨後過濾。用甲基第三丁基醚洗滌所分離之固體且在真空烘箱中乾燥，得到2.7g呈褐色固體狀之所要產物。靜置2天之後，濾液亦具有固體。過濾此等固體並乾燥，再得到1.2g 4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(總產量：3.9g，10.4mmol，90.0%產率)。
製備3 4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
向150mL玻璃彈狀容器中添加4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(10.0g，29.4mmol)，合併苯甲醚(16.0mL，147mmol)、2,2,2-三氟乙酸(45.3mL，589mmol)及三氟甲磺酸(5.26mL， 58.9mmol)且密封，並加熱至75℃後維持4小時。用CH3CN稀釋反應混合物且在减壓下濃縮。立即用飽和碳酸氫鈉將所得溫熱油淬滅且用EtOAc萃取。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮。使殘餘物溶解於100mL CH2Cl2中且超聲處理2小時，攪拌1小時並進行超聲處理，隨後在接下來之30min內間歇性攪拌，以產生精細懸浮液。藉由真空過濾收集固體並乾燥，得到4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(6.99g，28.6mmol，97.3%產率)。
製備4 1-(戊-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.0g，20.61mmol)、3-溴戊烷(5.121mL，41.23mmol)及Cs2CO3(8.060g，24.74mmol)懸浮於DMF(8mL)中且密封在玻璃加壓容器中，並且加熱至100℃隔夜。冷却至環境溫度之後，緩慢移除蓋帽[壓力釋放]，分配在水(20mL)與EtOAc(100mL)之間，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清無色油狀之1-(戊-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.8g，14.38mmol，69.78%產率)。
製備5 (S)-1-(4-甲基戊-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步驟A：將(R)-4-甲基戊-2-醇(3.74mL，29.4mmol)於無水CH2Cl2(30mL)中之0℃溶液用二異丙基乙胺(10.3mL，7.59mmol)處理，隨後逐滴添加甲磺醯氯(2.5mL，32.3mmol)。將混合物攪拌2小時且分配在飽和NaHCO3水溶液(50mL)與CH2Cl2(50mL)之間，並且用CH2Cl2(2×30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈棕色油狀之甲磺酸(R)-4-甲基戊-2-基酯，其不經純化即直接用於下一步驟中。
步驟B：向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.59g，18.5mmol)於無水DMA(10mL)中之溶液中依序添加甲磺酸(R)-4-甲基戊-2-基酯(5.0g，27.7mmol)及碳酸銫(12.0g，37.0mmol)。在密封容器中在80℃下將混合物攪拌隔夜。使混合物分配在水(100mL)與EtOAc(50mL)之間，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用水(5×30mL)及鹽水(30mL)洗滌所合併之有機相，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到棕色油。經矽膠(9：1己烷：EtOAc)純化該油，得到呈淺黃色油狀之(S)-1-(4-甲基戊-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.21g，62.4%產率)。
使用製備3或4中所描述之程序來合成以下化合物。
製備37 1-(反-2-甲基環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步驟A：將2-甲基環己酮(5.41mL，44.6mmol)及肼甲酸第三丁酯(6.19g，46.8mmol)溶解於EtOH(50mL)中且在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且懸浮於1：1水：乙酸(30mL)中。逐份添加NaCNBH3(2.94g，46.8mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。將混合物緩慢傾入EtOAc(120mL)及2M K2CO3(40mL)中。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在减壓下濃縮。經矽膠(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2-(順 -2-甲基環己基)肼甲酸第三丁酯(3.0g)(具有較高Rf)及2-(反-2-甲基環己基)肼甲酸第三丁酯(4.1g，18.0mmol，40.3%產率)(具有較低Rf)。
步驟B：將2-(反-2-甲基環己基)肼甲酸第三丁酯(4.1g，18.0mmol)溶解於EtOH(25mL)中。添加氯化氫(10M，3.59mL，35.9mmol)並且將反應混合物加熱至75℃後維持10分鐘。添加1,1,3,3-四甲氧基丙烷(2.96mL，18.0mmol)並且將反應混合物加熱2小時。將反應混合物冷却至室溫，濃縮，分配在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑(1.5g，9.13mmol，50.9%產率)。
步驟C：將1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑(1.5g，9.1mmol)溶解於CH2Cl2(30mL)中且添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.0g，11mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3.5小時。使反應混合物分配在CH2Cl2與水之間，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清無色油狀之4-溴-1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑(2.0g，8.2mmol，90%產率)。
步驟D：將4-溴-1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑(2.0g，8.23mmol)溶解於二噁烷(80mL)中且用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.30g，9.05mmol)及乙酸鉀(2.42g，24.7mmol)處理。使氬氣鼓泡通過反應混合物1分鐘。添加PdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.672g，0.823mmol)且使氬氣鼓泡通過反應混合物1分鐘。密封反應混合物且加熱至95℃隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，經由Celite®過濾並濃縮。經矽膠(5%至10% EtOAc/hex)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(反-2-甲基環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.35g，4.65mmol，56.6%產率)。
根據製備37中所描述之程序來合成以下化合物。
製備42 1-(1-環丙基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步驟A：將乙基氯化鎂(8.20mL，16.4mmol)添加至50mLTHF中，隨後冷却至0℃。經10分鐘將含環丙烷甲醛(1.00g，14.3mmol)之10mL THF逐滴添加至格林納溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，隨後用NH4Cl淬滅。用Et2O反萃取反應混合物，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮(19℃浴溫)，得到呈淡褐色油狀之所要加合物1-環丙基丙-1-醇 (0.998g，9.96mmol，69.8%產率)。
步驟B：將配備有攪拌棒及氮氣入口之圓底燒瓶中裝入4-碘-1H-吡唑(0.50g，2.58mmol)及25mL無水CH2Cl2。向此中添加1-環丙基丙-1-醇(0.31g，3.09mmol)及樹脂結合之三苯基膦(1.36g，3.09mmol，2.27mmol/g)。在室溫下將該混合物攪拌10分鐘，隨後冷激至0℃。藉由注射器添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.607mL，3.09mmol)且允許混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨後允許升溫至室溫後維持3小時。過濾反應混合物且在减壓下濃縮濾液。使所得物質通過40g Redi Sep管柱，用15%乙酸乙酯：己烷溶離，得到呈油狀之1-(1-環丙基丙基)-4-碘-1H-吡唑(0.140g，0.507mmol)。
步驟C：將配備有攪拌棒及氮氣入口之圓底燒瓶中裝入1-(1-環丙基丙基)-4-碘-1H-吡唑(0.140g，0.507mmol)、無水THF(5mL)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.283g，1.52mmol)。將反應混合物冷激至0℃且藉由注射器添加異丙基氯化鎂鋰(1.06mL，1.01mmol，0.96M)。將混合物攪拌1小時，用飽和氯化銨溶液淬滅且允許升溫至室溫。 添加水且用EtOAc萃取混合物。使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在减壓下濃縮，得到呈油狀之1-(1-環丙基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.120mg，85.7%產率)。
根據針對製備42所描述之程序來合成以下化合物。
製備45 1-(1-環丙基丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步驟A：將配備有攪拌棒及氮氣入口之圓底燒瓶中裝入2-環丙基乙酸(3.00g，30.0mmol)及120mL無水CH2Cl2。將反應混合物冷激至0℃且向此中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.51g，36.0mmol)、EDCI(6.89g，36.0mmol)、HOBt(4.86g，36.0mmol)及二異丙基乙胺(3.87g，36.0mmol)。允許反應混合物升溫至室溫隔夜，隨後用CH2Cl2稀釋，用10% K2CO2水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在减壓下濃縮，得到3.77g呈油狀之2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺。
步驟B：將含有2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.7g，26mmol)及130mL Et2O之圓底燒瓶冷激至-78℃。向此中添加乙基溴化鎂(78mL，78mmol，1M，於THF中)且在-78℃下將反應混合物攪拌20分鐘，隨後允許升溫至室溫且藉由緩慢添加1M HCl水溶液將其淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在减壓下濃縮，得到1g呈油狀之1-環丙基丁-2-酮。
步驟C：將含有1-環丙基丁-2-酮(1.0g，8.92mmol)之圓底燒瓶中裝入90mL甲醇且冷激至0℃。向此中添加硼氫化鈉(0.675g，17.8mmol)且在0℃下將混合物攪拌10分鐘，隨後允許升溫至室溫。在减壓下濃縮混合物且用飽和氯化銨溶液淬滅。添加水且用EtOAc萃取混合物，經硫酸鈉乾燥且在减壓下濃縮，得到543mg呈油狀之-環丙基丁-2-醇。
步驟D及E：按照製備42步驟B及C中所描述之程序，將1-環丙基丁-2-醇轉化成1-(1-環丙基丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
按照製備45中所描述之程序來合成以下化合物。
製備47 1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步驟A：使4-碘-1H-吡唑(5.0g，25.8mmol)懸浮於甲苯(50mL)中且添加乙氧基乙烯(3.70mL，38.7mmol)。向該懸浮液中添加HCl[4M，於二噁烷中](0.161mL，0.644mmol)且將反應混合物加熱至35℃後維持1小時。用固體NaHCO3將反應混合物淬滅並且攪拌1小時。過濾反應混合物並濃縮。藉由庫氏蒸餾對殘餘物進行純化，得到呈淺黃色油狀之1-(1-乙氧基乙基)-4-碘-1H-吡唑(7.1g，26.7mmol，104%產率)。
步驟B：將1-(1-乙氧基乙基)-4-碘-1H-吡唑(4.0g，15mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(5.7g，23mmol)、KOAc(4.4g，45mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.61g，0.75mmol)合併在15mL DMSO中。攪拌反應混合物且用氬氣鼓泡10分鐘，隨後密封燒瓶且將反應混合物加熱至70℃隔夜。向反應混合物中添加200mL 1：1飽和碳酸氫鈉：水且用EtOAc萃取混合物。用150mL鹽水洗滌所合併之有機層。用EtOAc(300mL)反萃取所合併之水洗滌物。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.9g，11mmol，72%產率)。
製備48 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊酸甲酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4g，21mmol)於CH3CN(30mL)中之溶液中添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(0.31g，2.1mmol)及(E)-戊-2-酸甲酯(3.3g，29mmol)並且在60℃下將反應混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經矽膠(20% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊酸甲酯。
使用製備48中所描述之程序來合成以下化合物。
製備50 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁酯
在氮氣流下以小份向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g，5.2mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.33g，8.2mmol)。添加2-溴丙酸第三丁酯(2.2g，10mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。經矽膠 (0至30% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁酯(0.30g，17.6%產率)。
製備51 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(2.10g，7.77mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.74g，9.33mmol)、XPHOS(0.741g，1.55mmol)及Pd2(dba)3(0.356g，0.389mmol)合併在30mL THF中。將反應混合物用氬氣鼓泡1分鐘，隨後藉由注射器添加2M K2CO3水溶液(15.5mL，31.1mmol)。鼓泡持續5分鐘，隨後密封反應混合物並且經週末加熱至80℃。向反應混合物中添加100mL EtOAc及20mL水且進行層分離。用EtOAc洗滌水層且使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用CH2Cl2稀釋殘餘物且攪拌5分鐘，過濾並乾燥，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(1.37g，4.91mmol，63.1%產率)。
根據製備51中所描述之程序來合成以下化合物
製備53 甲磺酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯
步驟A：將(S)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸甲酯(4.6mL，32mmol)溶解於THF(125mL)中且在冰浴中冷却。緩慢添加甲基溴化 鎂(23mL，70mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。小心地添加飽和NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取反應混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到(S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)丙-2-醇(4.2g，26mmol，82%產率)。
步驟B：將無水4-甲基苯磺酸(0.226g，1.31mmol)部分溶解於CH2Cl2(50mL)中，且添加(S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)丙-2-醇(4.2g，26.2mmol)。在室溫下1小時之後，添加乙酸丙-1-烯-2-基酯(3.32mL，30.1mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用NaHCO3水溶液將反應混合物淬滅並且攪拌1小時。分配混合物，且使有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。經矽膠(10% EtOAc/己烷)純化所得油，得到呈澄清無色油狀之乙酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯(4.0g，19.8mmol，75.4%產率)。
步驟C：將乙酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯(4.0g，20mmol)溶解於THF(60mL)中且在冰浴中冷却。緩慢添加LiAlH4(9.9mL，9.9mmol)[1M，於THF中]且在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。添加十水合硫酸鈉且在室溫下將反應混合物强烈攪拌20分鐘。使所得懸浮液通過Celite®過濾並濃縮，得到呈澄清無色油狀之粗製(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲醇(3.3g，21mmol，104%產率)。
步驟D：將(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲醇(3.3g，20.6mmol)溶解於CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(4.31mL，30.9mmol)，隨後添加甲磺醯氯(1.75mL，22.7mmol)。移除冰浴且使反應混合物升溫至室溫。45分鐘之後，使反應混合物分配在水與CH2Cl2之間。使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清無色油狀之甲磺酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯(3.6g，15.1mmol，73.3%產率)。
根據製備53中所描述之程序來合成以下化合物。
製備55 甲磺酸((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯
步驟A：將(4S,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸甲酯(5.0g，29mmol)溶解於THF(100mL)中且在冰浴中冷却。緩慢添加LiAlH4(14mL，14mmol)且在冰浴中攪拌30min。小心地添加十水合硫酸鈉且在室溫下攪拌20分鐘。使混合物通過Celite®過濾並濃縮，得到呈澄清無色油狀之((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲醇(4.2g，29mmol，100%產率)。
步驟B：將((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲醇(4.2g，28.7mmol)溶解於CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(6.01mL，43.1mmol)，隨後添加甲磺醯氯(2.45mL，31.6mmol)。移除冰浴且使反應混合物升溫至室溫。45min之後，使反應混合物分配在水與CH2Cl2之間，並且使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清無色油狀之甲磺酸((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯(4.8g，21.4mmol，74.5%產率)。
根據製備55中所描述之程序來合成以下化合物。
製備57 甲磺酸(2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯
步驟A：將氧化鋨(VIII)(2.0mL，0.327mmol)添加至4-甲基嗎啉4-氧化物(8.44g，72.1mmol)、水(10mL)、丙酮(7.5mL)及tBuOH(6.7mL)之溶液中。逐滴添加含甲基丙烯酸第三丁酯(5.71mL，35.2mmol)之丙酮(10mL)且在室溫下攪拌反應混合物經週末。用稀NaHSO3水溶液淬滅反應混合物。分離各相且使有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製2,3-二羥基-2-甲基丙酸第三丁酯(6.2g，35.2mmol，100%產率)，其不經進一步純化即進入下一步。
步驟B：將粗製2,3-二羥基-2-甲基丙酸第三丁酯(6.2g，35.2mmol)溶解於2,2-二甲氧基丙烷(43.2mL，352mmol)中，且添加4-甲基苯磺酸(0.909g，5.28mmol)並且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc稀釋。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈澄清無色油狀之2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸第三丁酯(5.3g，24.5mmol，69.6%產率)
步驟C：將2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸第三丁酯(5.3g，25mmol)溶解於THF(100mL)中且在冰浴中冷却。緩慢添加LiAlH4(15mL，15mmol)且在冰浴中攪拌30min。小心地添加十水合硫酸鈉，且使反應混合物升溫至室溫，攪拌20min，通過Celite®過濾並濃縮，得到呈澄清無色油狀之(2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲醇(3.1g，21mmol，87%產率)。
步驟D：將(2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲醇(3.11g,21.3mmol)溶解於CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(3.85mL，27.7mmol)，隨後添加甲磺醯氯(1.81mL，23.4mmol)。移除冰浴且將反應混合物攪拌30min。使反應混合物分配在CH2Cl2與水之間，並且使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈澄清無色油狀之甲磺酸(2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯(4.0g，17.8mmol，83.8%產率)。
製備58 甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基)甲酯
將(2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基)甲醇(1.0g，6.84mmol)溶解於CH2Cl2(30mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(1.14mL，8.21mmol)，隨後添加甲磺醯氯(0.586mL，7.52mmol)且使反應混合物升溫至室溫。用0.1N HCl、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應混合物，且使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈澄清無色油狀之甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基)甲酯(1.5g，6.69mmol，97.8%產率)。
使用製備58中所描述之程序來合成以下化合物。
製備69 甲磺酸1-((R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙酯
步驟A：將(R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-2-甲醛(1.0g，5.9mmol)於THF(30mL)中之溶液冷却至0℃且逐滴添加甲基溴化鎂(4.2mL，5.9mmol)。將反應混合物攪拌1小時，用水淬滅且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到甲磺酸1-((R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙酯。該物質不經純化即用於下一步驟。
步驟B：將1-((R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙醇(0.90g，4.83mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液冷却至0℃且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.30mL，7.25mmol)。添加DMAP(1片)，隨後逐滴添加甲磺醯氯(0.420mL，5.32mmol)。將反應混合物攪拌3小時。用水將反應混合物淬滅且進行層分離。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到甲磺酸1-((R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙酯。
使用製備69中所描述之程序來合成以下化合物。
製備71 甲磺酸2-(N-甲基甲基磺醯胺基)乙酯
將2-(甲基胺基)乙醇(2.1mL，26.6mmol)溶解於CH2Cl2(200mL)中並且將燒瓶置於水浴中。添加三乙胺(9.3mL，66.6mmol)，隨後緩慢添加甲磺醯氯(4.6mL，58.6mmol)。1小時之後，用0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌反應混合物。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀之甲磺酸2-(N-甲基甲磺醯胺基)乙酯(5.2g，22.48mmol，84.43%產率)。
製備72 甲磺酸(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲酯
步驟A：將四氫噻哌喃-4-甲酸甲酯(1.0g，6.2mmol)溶解於CH2Cl2(50mL)中且在冰浴中冷却。逐份添加3-氯過氧苯甲酸(3.4g，14mmol)且允許反應混合物升溫至室溫隔夜。用CH2Cl2稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並且使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之四氫-2H-噻哌喃-4-甲酸甲酯1,1-二氧化物(1.1g，5.7mmol，92%產率)。
步驟B：將四氫-2H-噻哌喃-4-甲酸甲酯1,1-二氧化物(1.1g，5.7mmol)溶解於THF(50mL)中且在冰浴中冷却。緩慢添加LiAlH4(3.4mL，3.4mmol)且允許反應混合物在冰浴中攪拌30分鐘。逐份添加十水合硫酸鈉。允許反應混合物升溫至室溫，隨後通過Celite®過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之4-(羥基甲基)四氫-2H-噻哌喃1,1-二氧化物(.96g，5.8mmol，102%產率)。
步驟C：將4-(羥基甲基)四氫-2H-噻哌喃1,1-二氧化物(0.90g，5.480mmol)溶解於CH2Cl2(25mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(1.146mL，8.221mmol)，隨後添加甲磺醯氯(0.5111mL，6.576mmol)並移除冰浴。 1小時之後，用CH2Cl2稀釋反應混合物且用0.1M HCl、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之甲磺酸(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻哌喃-4-基)甲酯(1.04g，4.292mmol，78.32%產率)。
製備73 三甲基乙酸順-3-(甲苯磺醯氧基)環丁酯
步驟A：向三甲基乙酸3-側氧基環丁酯(1.0g，5.88mmol)於EtOH(7.34mL，5.88mmol)中之0℃溶液中小心地添加NaBH4(0.333g，8.81mmol)。將反應混合物攪拌60分鐘，隨後用飽和NH4Cl水溶液(20mL) 緩慢淬滅。用CH2Cl2(3×15mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈淡黃色油狀之三甲基乙酸順-3-羥基環丁酯。
步驟B：在0℃下向三甲基乙酸順-3-羥基環丁酯(0.830g，4.82mmol)於吡啶(12.0mL，4.82mmol)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.84g，9.64mmol)。將反應混合物攪拌18小時，同時冰浴在2小時內升溫至環境溫度。濃縮混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘黃色油溶解於最少EtOAc(5mL)中且用己烷(90mL)稀釋混合物並在冷涷器中冷却至-2℃後維持3小時。藉由真空過濾分離所得固體且用己烷洗滌固體並且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之三甲基乙酸順-3-(甲苯磺醯氧基)環丁酯(600mg，38%產率)。
製備74 4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
向6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.80g，1.8mmol)中添加TFA(4.1g，36mmol)且在70℃下將反應混合物攪拌4小時。藉由在真空中濃縮移除TFA。使殘餘物在水中形成漿液且藉由添加1M NaOH將水層鹼化。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.4g，1.2mmol，69%產率)。質譜(apci)m/z=322.1(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 13.04(s,1H),9.01(s,1H),8.75(s,1H),8.41(m,2H),8.20(m,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),7.36(m,1H),4.14(m,1H),1.97-1.80(m,4H),0.75(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對製備74所描述之程序來製備以下化合物。
根據針對以下實例1所描述之程序來製備以下化合物。
根據以下實例31來製備以下化合物。
合成實例 實例1 4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(0.750g，2.78mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.887g，3.33mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.397g，0.833mmol)及Pd2dba3(0.127g，0.139mmol)合併在30mL二噁烷中。用氬氣將反應混合物鼓泡5分鐘，隨後在攪拌下添加碳酸鉀(4.16mL，8.33mmol)。鼓泡再持續2分鐘，隨後密封反應容器，且隨後加熱至75℃隔夜。用200mL EtOAc稀釋反應混合物且用20mL鹽水洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下移除。經矽膠(80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.340g，0.957mmol，34.5%產率)。質譜(apci)m/z=338.1(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.14(d,J=0.9Hz,1H),7.40(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.69(q,J=6.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.33-3.24(m,1H),1.72(d,J=6.1Hz,3H),1.07(t,J=7.0Hz,3H)。
實例2 4-(1-環庚基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(30mg，0.11mmol)及1-環庚基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(64mg，0.22mmol)溶解於K2CO3(167μL，0.33mmol)及THF(1 mL)中。添加Pd2dba3(2.5mg，0.0028mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(5.3mg，0.011mmol)。密封小瓶並加熱至70℃隔夜。將反應混合物冷却至室溫，用EtOAc稀釋，傾析，濃縮並經矽膠(80% EtOAc/己烷)純化，得到呈褐色蠟狀固體狀之4-(1-環庚基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(33mg，0.091mmol，82%產率)。質譜(apci)m/z=362.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),8.02(m,1H),7.94(s,2H),6.93(m,1H),4.47-4.38(m,1H),3.99(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.76-1.55(m,6H)。
實例3 4-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.042g，0.131mmol)於1mL DMA中之溶液中添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.0486g，0.261mmol)及碳酸銫(0.170g，0.523mmol)，並且在70℃下將反應混合物攪拌隔夜。藉由逆相層析法(C18，0至50% CH3CN/水)純化反應混合物，得到4-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉(0.0222g，0.0511mmol，39.1%產率)。質譜(apci)m/z=435.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.97(s,1H),6.95(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.32(t,J=6.7Hz,2H),4.07-3.99(m,1H),3.72(m,4H),2.89(t,J=6.7Hz,2H),2.53(m,4H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。
根據針對實例3所描述之程序來製備以下化合物。
實例22 6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.042g，0.131mmol)於1mL CH3CN中之溶液中添加(甲基磺醯基)乙烯(0.00139g，0.0131mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(0.00mmol)，並且在70℃下將反應混合物攪拌隔夜。藉由逆相層析法(C18，0至50% CH3CN/水)純化反應混合物，得到6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.0397g，0.0929mmol，71.1%產率)。質譜(apci)m/z=428.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.26(s,1h),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),4.70(t,J=6.1Hz,2H),4.04(m,1H),3.73(t,J=6.1Hz,2H),2.61(s,3H),2.07-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例57所描述之程序來製備以下化合物。
實例25 4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.080g，0.25mmol)於1mL DMA中之溶液中添加4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，0.75mmol)及碳酸銫(0.32g，1.00mmol)，並且在70℃下將反應混合物攪拌隔夜。經矽膠(20%至100% EtOAc/CH2Cl2)純化反應混合物，得到4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.065g，0.13mmol，52%產率)。
步驟B：向4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.060g，0.119mmol)於異丙醇(1mL)中之溶液中添加氯化氫(0.00434g，0.119mmol)(1mL5M異丙醇溶液)，並且將反應混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，得到4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(39.8mg，83%產率)。質譜(apci)m/z=405.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.04(s,1H),8.98(br s,1H),8.74(s,1H),8.73(br s,1H),8.44(s,1H),8.40(s,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.57(m,1H),4.14(m,1H),3.43(m,2H),3.11(m,2H),2.35-2.15(m,4H),1.88(m,4H),0.75(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例61所描述之程序來製備以下化合物。
實例31 1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮
將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(20mg，0.04mmol)在CH2Cl2(1mL)中攪拌且在冰浴中冷却。添加三乙胺(23μL，0.16mmol)，隨後添加乙酸酐(5.9μL，0.06mmol)。在冰浴中將反應混合物攪拌15分鐘，隨後用水淬滅。進行層分離，且乾燥有機層，過濾並濃縮。經矽膠純化殘餘物，得到1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮 (9mg，48%產率)。質譜(apci)m/z=447.3(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.98(d,J=0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.41(s,1H),8.16(m,2H),7.36(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.50(m,2H),4.13(m,1H),3.95(m,1H),3.24(m,1H),2.75(td,J=12.9,2.3Hz,1H),2.10(m,2H),2.06(s,3H),2.00-1.75(m,6H),0.75(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例31所描述之程序，使用適當之酸酐、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯來製備以下化合物。
實例36 2-胺基-1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡二鹽酸鹽(30mg，0.063mmol)在CH2Cl2(1mL)中攪拌且添加Et3N(52μL，0.38mmol)，隨後添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(34mg，0.13mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加水(0.1mL)且濃縮反應混合物。藉由逆相層析法(5%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到(2-側氧基-2-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(25mg，71%產率)。
步驟B：將(2-側氧基-2-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯 (24mg，0.042mmol)溶解於CH2Cl2(2mL)中且添加5.5M HCl之異丙醇溶液(155μL，0.85mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，得到2-胺基-1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(21.5mg，94%產率)。質譜(apci)m/z=462.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.00(d,J=0.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),8.12(m,2H),7.37(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.56(tt,J=11.1,4.1Hz,1H),4.49(m,1H),4.14(m,1H),3.95(m,4H),3.26(m,1H),2.93(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,1H),1.97-1.80(m,4H),0.75(t,J=7.2Hz,6H)。
實例37 6-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.50g，1.6mmol)溶解於DMF(8mL)中。添加3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(0.39g，1.6mmol)及Cs2CO3(1.01g，3.1mmol)且將反應混合物加熱至70℃隔夜。將反應混合物傾入水(100mL)中且用EtOAc萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(0.55g，74%產率)。
步驟B：將3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.1mmol)溶解於CH2Cl2中。添加TFA(10mL)且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物，分配在飽和NaHCO3水溶液與5%異丙醇/CHCl3之間。使有機層 經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色固體狀之6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(380mg，96%產率)。質譜(apci)m/z=377.2(M+H)。
步驟C：將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(30mg，0.0797mmol)溶解於THF(0.5mL)中且添加三乙胺(13.3μL，0.0956mmol)，隨後添加甲磺醯氯(6.83μL，0.0877mmol)，並且將反應混合物攪拌15分鐘。用水稀釋反應混合物，並且用DCM隨後用EtOAc萃取。乾燥所合併之有機萃取物，過濾並濃縮。經矽膠(90% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(25mg，0.0550mmol，69.0%產率)。質譜(apci)m/z=455.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),5.17(m,2H),4.53-4.40(m,4H),4.03(m,1H),3.06(m,1H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例80所描述之程序來製備以下化合物。
實例44 2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸
向2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸第三丁酯(0.20g，0.49mmol)於THF(5mL)中之溶液 中添加氫氧化鋰(2.5mL，4.9mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物以移除THF，且用HCl(1M)將水層酸化。將水層萃取至EtOAc中，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸(0.140g，82%產率)。質譜(apci)m/z=350.1(M-H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 13.16(s,1H),8.96(d,J=0.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.32(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),5.02(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.88(s,3H),2.30-2.15(m,2H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例45 2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇
向2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸第三丁酯(0.05g，0.12mmol)於異丙醇(1mL)中之溶液中添加NaBH4(0.014g，0.37mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物傾入水中且萃取至EtOAc中。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇(0.013g，0.039mmol，31%產率)。質譜(apci)m/z=338.1(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.39(d,J=1.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.90(m,2H),6.89(dd,J=2.4,1.0Hz,1H),4.24(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.97(s,3H),2.12-1.90(m,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
根據針對實例45所描述之程序來製備以下化合物。
實例48 4-(1-(3-乙基-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
步驟A：將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(1.0g,3.7mmol)、3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(2.01g，4.6mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPHOS)(353mg，0.74mmol)及Pd2(dba)3(170mg，0.19mmol)合併在THF(15mL)中且用K2CO3(7.4mL，2.0M，14.8mmol)處理。密封反應容器，置於80℃油浴中並且攪拌隔夜。通過具有EtOAc之GF/F紙過濾反應混合物且用水洗滌。分離濾液層且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(20%丙酮/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(1.47g， 78.3%產率)。
步驟B：將3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(1.47g，2.9mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液用5-6N HCl/異丙醇(10mL)處理。允許反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯二鹽酸鹽(1.56g，112%產率)。
步驟C：向2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯二鹽酸鹽(1.39g，2.9mmol)於CH2Cl2(50mL)中之懸浮液中添加三乙胺(2.02mL，14.5mmol)，並且將所得溶液冷却至0℃且用三氟甲磺醯氯(340μL，3.19mmol)逐滴處理。在0℃下將反應混合物攪拌2小時。用三氟甲磺醯氯(200μL)處理反應混合物且再攪拌30分鐘。使反應混合物分配在飽和NaHCO3水溶液(50mL)與CH2Cl2(50mL)之間且用CH2Cl2萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈米色發泡體狀之2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯(1.54g，98.6%產率)。
步驟D：在0℃下經3分鐘向2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯(1.0g，1.86mmol)於THF(50mL)中之懸浮液中逐滴添加LiAlH4(1.11mL，1.0M，1.11mmol)。1小時之後，添加0.5mL LiAlH4並且將反應混合物攪拌10分鐘。用十水合硫酸鈉淬滅反應混合物，在室溫下攪拌30分鐘，隨後經由GF/F紙過濾並濃縮。經矽膠(2.5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙醇(394mg，42.7%產率)。
步驟E：將2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙醇(50mg， 0.10mmol)及全溴甲烷(67mg，0.20mmol)溶解於CH2Cl2(1mL)中。添加三苯基膦(53mg，0.20mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。直接經矽膠(70% EtOAc/己烷)純化反應混合物，得到含一些P(O)Ph3之粗製4-(1-(3-(2-溴乙基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(81mg，0.14mmol，144%產率)。
步驟F：將4-(1-(3-(2-溴乙基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(56mg，0.10mmol)溶解於THF(1mL)中且添加2-甲基丙-2-醇鉀(200μL，0.20mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌15分鐘。用NH4OAc水溶液淬滅反應混合物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，隨後進行逆相層析法(C18，10%至95% CH3CN/水)，得到呈白色發泡體狀之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-((三氟甲基)磺醯基)-3-乙烯基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(18mg，0.038mmol，38%產率)。
步驟G：將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-((三氟甲基)磺醯基)-3-乙烯基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(18mg，0.0376mmol)溶解於MeOH/EtOAc(2：1)中且添加10% Pd/C，並且在氫氣氛圍下攪拌1小時。經Celite®過濾反應混合物並濃縮，得到呈褐色固體狀之4-(1-(3-乙基-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(14.8mg，0.0308mmol，81.9%產率)。質譜(apci)m/z=481.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),6.93(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.86(d,J=8.6Hz,2H),4.38(d,J=8.6Hz,2H),4.00(s,3H),2.36(q,J=7.2Hz,3H)。
實例49 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.100g，0.377mmol)及亞甲基環戊烷(0.992mL，9.42mmol)合併在3mL TFA中。反應混合物在添加後開始回流。濃縮反應混合物且使殘餘物分配在EtOAc(50mL)與1M NaOH(20mL)之間。用水及鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%丙酮/CH2Cl2)純化殘餘物，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.068g，0.194mmol，51.4%產率)。質譜(apci)m/z=348.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(d,J=0.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.94(s,2H),6.93(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),3.98(s,3H),2.47(m,2H),1.99(m,2H),1.84(m,4H),1.68(s,3H)。
根據針對實例49所描述之程序來製備以下化合物。
實例51 (2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊基)甲醇
步驟A：將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(0.565g，2.09mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環戊烷甲酸甲酯(0.670g，2.09mmol)及K2CO3(4.18mL，8.37mmol)於二噁烷50mL中之溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(0.192g，0.209mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.200g，0.418mmol)，並且將反應混合物脫氣5分鐘，隨後加熱至80℃隔夜。使反應混合物分配在水(50mL)與EtOAc(100mL)之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由逆相層析法(C18，5%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊烷甲酸甲酯(0.40g，48.8%產率)。
步驟B：將2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊烷甲酸甲酯(0.150g，0.38mmol)與4mL THF合併，並且冷却至-40℃。緩慢添加LiAlH4(0.38mL，0.38mmol)且將反應混合物攪拌1小時。向冷反應混合物中添加過量十水合硫酸鈉，且攪拌反應混合物並允許升溫至室溫。1小時之後，用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，經由耐綸膜過濾並濃縮，得到(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊基)甲醇(0.118g，0.299mmol，78%產率)。質譜(apci)m/z=364.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ(非對映異構體之1：1混合物)8.41(d,J=1.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.91(m,2H),6.90(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.57(q,J=8.0Hz,1H),4.41(q,J=8.2Hz,0.5H),4.10(m,0.5H),3.96(s,3H),3.73(m,1H),3.65(m,1H),2.54(m,1H),2.42-2.20(m,2H),2.14-1.45(m,5H)。
實例52 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2-甲基環庚基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(50mg，0.19mmol)及甲磺酸2-甲基環庚酯(58mg，0.28mmol)於DMA(2mL)中之溶液用碳酸銫(123mg，0.38mmol)處理，隨後在密封管中在80℃下攪拌24小時。使反應混合物分配在水(30mL)與EtOAc(20mL)之間且用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%丙酮/CH2Cl2)純化殘餘物，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2-甲基環庚基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.035g，49%產率)。質譜(apci)m/z=376.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ(非對映異構體之1：1混合物)8.44(m,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J=2.2Hz,1H),8.02(dd,J=2.3,1.2Hz,1H),7.94(s,2H),6.93(m,1H),4.55(dt,J=10.2,5.3Hz,0.5H),3.99(s,3H),3.93(td,J=10.0,3.7Hz,0.5H),2.45-2.20(m,3H),1.95-1.40(m,9H),1.25(d,J=5.5Hz,1.5H),0.80(d,J=6.6Hz,1.5H),0.74(d,J=7.0Hz,1.5H)。
實例53 2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇
步驟A：在室溫下，在1mL乙腈中合併6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.025g，0.0942mmol)、2-氯環戊酮(0.0168g，0.141mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0281mL， 0.188mmol)。將反應混合物密封在氮氣下且加熱至80℃隔夜。濃縮反應混合物且經矽膠(20%丙酮/CH2Cl2)純化，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊酮(14mg，38%產率)。
步驟B：在0℃下，在1mL MeOH中合併2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊酮(0.012g，0.035mmol)與NaBH4(0.0039g，0.10mmol)。允許反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。用3滴50% NaOH水溶液淬滅反應混合物。20分鐘之後，用3滴TFA淬滅反應混合物，且藉由逆相層析法(C18，5%至95% CH3CN/水+0.1% TFA)進行純化，得到呈非對映異構體混合物形式之2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇(20mg，166%產率)。質譜(apci)m/z=350.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(m,1H),8.25(m,2H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.94(m,2H),6.92(m,1H),5.49(m,0.5 H),4.92(m,1H),4.45(m,0.5H),3.99(m,4H),2.83(m,0.5 H),2.51-1.85(m,4.5 H),1.40-1.20(m,2H)。
實例54 (R)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：在氮氣下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.56g，1.7mmol)於DMF(3mL)中之溶液中依序添加Cs2CO3(1.1g，3.5mmol)及(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.52g，3.5mmol)，並且將反應混合物加熱至80℃隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。經矽膠(0至70% EtOAc/CH2Cl2)純化所得物質，得到(R)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟B：向含(R)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.4g，0.92mmol)之異丙醇(10mL)中添加4滴12M HCl，並且將反應混合物加熱至55℃後維持2小時。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於水中。使用1N NaOH使水呈鹼性且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(R)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(0.25g，0.63mmol，69%產率)。質譜(apci)m/z=396.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.01(d,J=1.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),8.17(m,2H),7.37(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.05(d,J=5.3Hz,1H),4.78(t,J=5.9Hz,1H),4.30(dd,J=13.7,3.9Hz,1H),4.15(m,1H),4.06(dd,J=13.7,7.8Hz,1H),3.90(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.00-1.79(m,4H),0.76(t,J=7.4Hz,6H)。
實例55 (S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.5g，2mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.5g，3mmol)及Cs2CO3(1g，3mmol)，並且將反應混合物加熱至70℃隔夜。將反應混合物傾入水中且萃取至EtOAc中。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(S)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.4g，0.9mmol，59%產率)。
步驟B：向(S)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.4g，0.918mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加4滴HCl且將反應混合物加熱至60℃後維持2小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在EtOAc與1N NaOH之間。分離所合併之有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(1%至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到固體，與甲基第三丁基醚一起濕磨，得到(S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(0.118g，0.298mmol，32.5%產率)。質譜(apci)m/z=396.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.01(d,J=0.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),8.17(m,2H),7.37(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.05(d,J=5.3Hz,1H),4.78(t,J=5.7Hz,1H),4.30(dd,J=13.7,3.9Hz,1H),4.15(m,1H),4.06(dd,J=13.7,7.8Hz,1H),3.90(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.00-1.79(m,4H),0.76(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例55所描述之程序來製備以下化合物。
實例81 2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,3-二醇
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(200mg，0.62mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.0g，3.1mmol)及甲磺酸2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基酯(262mg，1.2mmol)，並且將反應混合物加熱至80℃隔夜。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(0至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到6-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.2g，0.46mmol，74%產率)。
向6-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.18g，0.41mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加2滴12M HCl且將反應混合物加熱至80℃後維持1小時。在真空中濃縮反應物且使該物質分配在飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,3-二醇(0.13g，0.33mmol，80%產率)。質譜(apci)m/z=396.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.99(d,J=1.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.37(s,1H),8.16(m,2H),7.36(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.93(t,J=5.5Hz,2H),4.30(五重峰，J=6.5Hz,1H),4.15(m,1H),3.79(m,4H),1.99-1.79(m,4H),0.75(t,J=7.4Hz,6H)。
實例82 (S)-2-(4-(4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,3-二醇
步驟A：向(S)-4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.10g，0.31mmol)於DMF(0.5mL)中之漿液中添加甲磺酸2-苯基-1,3-二氧陸圜-5-基酯(0.16g，0.62mmol)及Cs2CO3(0.20g，0.62mmol)，並且將反應混合物加熱至70℃隔夜。使反應混合物分配在EtOAc與水之間。分離所合併之有機相，且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至100% EtOAc/CH2Cl2)純化粗物質，得到(S)-4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-苯基-1,3-二氧陸圜-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.10g，0.21mmol，66%產率)。
步驟B：向(S)-4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-苯基-1,3-二氧陸圜-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.10g，0.21mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加2滴HCl，並且將反應混合物加熱至60℃後維持2小時。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在EtOAc與0.1N NaOH之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化粗物質，得到(S)-2-(4-(4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,3-二醇(0.009g，0.023mmol，11%產率)。質譜(apci)m/z=396.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.41(d,J=1.0Hz,1H),8.20(s,2H),8.12(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.96(s,1H),6.94(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.48-4.36(m,2H),4.17-4.11(m,4H),1.99(m,1H),1.79(m,1H),1.59(d,J=6.8Hz,3H),1.37-1.18(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
根據針對實例82所描述之程序來製備以下化合物。
實例89 (2S,3S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1,2-二醇
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.2g，0.6mmol)中添加Cs2CO3(0.4g，1mmol)，隨後添加8mL DMF。向反應混合物中添加甲磺酸1-((R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙酯(0.3g，1mmol)，且在80℃下在N2下將反應混合物攪拌隔夜。冷却反應混合物且用水(750mL)稀釋。用甲基第三丁基醚萃取水層兩次。用水及鹽水反萃取所合併之甲基第三丁基醚層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經 矽膠(20%至70% EtOAc/CH2Cl2)純化粗物質，得到2種產物。較高溶離點(峰A)為6-(1-((R)-1-((S)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.040g，0.082mmol)，而較低溶離點(峰B)為6-(1-(1-((S)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.1g，0.2mmol，33%產率)。
步驟B：向6-(1-((S)-1-((S)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.07g，0.14mmol)於異丙醇(50mL)中之溶液中添加1滴濃HCl，並且將反應混合物加熱至60℃後維持2小時。在真空中濃縮反應混合物，且使所產生之物質分配在1N NaOH與EtOAc之間。進行層分離且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層且經MgSO4乾燥，並且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1,2-二醇(分離之「峰A」)(0.030g，0.073mmol，51%產率)。質譜(apci)m/z=410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d,J=0.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J=2.3,Hz,1H),7.91(s,1H),6.93(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.58(m,1H),4.02(七重峰，J=4.5Hz,1H),3.95(q,J=5.1Hz,1H),3.59(dd,J=11.5,5.6Hz,1H),3.52(dd,J=11.3,5.3Hz,1H),2.05-1.84(m,4H),1.65(d,J=7.0Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例89所描述之程序來製備以下化合物。
實例93及實例94 (R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇及(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：將配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入4-(1-(順-2-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.057g，0.171mmol)及2mL DMA。向此中添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.034g，0.222mmol)及碳酸銫(0.11g，0.342mmol)。將反應混合物加熱至70℃。約2.5小時之後，再添加0.5當量(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環。再5小時之後，允許反應混合物冷却至室溫且用水稀釋。用EtOAc 萃取反應混合物，且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在减壓下濃縮。藉由製備型TLC(2×0.5mm板，1：1乙酸乙酯：己烷，顯影兩次)純化粗物質，得到6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((1R,2S)-2-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(17mg，22%產率)。
步驟B：在含有6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(順-2-甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.017g，0.038mmol)之微波壓力管中裝入1mL異丙醇及數滴濃HCl。密封該管且升溫至60℃後維持2.5小時。在减壓下濃縮反應混合物，且藉由手性層析法(Chiral Tech IA 4.6mm×450mm，5微米，15% EtOH/己烷，1mL/min)純化粗物質，得到呈分離之非對映異構體形式的標題化合物。峰A：滯留時間=11.3min；質譜(apci)m/z=408.2(M+H)。峰B：滯留時間=13.7min；質譜(apci)m/z=408.2(M+H)。
實例95及實例96 (R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-二甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇及(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-二甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：在60℃下將4-(1-(2,2-二甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(123mg，0.354mmol)、(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(53.2μL，0.389mmol)、Cs2CO3(231mg，0.708mmol)於DMF(1770μL,0.354mmol)中之懸浮液加熱隔夜。使混合物分配在EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由逆相層析法(5%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到 6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2,2-二甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(88mg，54%產率)。
步驟B：向6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2,2-二甲基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(88mg，0.19mmol)於甲醇中之溶液中添加3滴濃HCl，並且在80℃下將反應混合物加熱隔夜。濃縮反應混合物，且藉由手性層析法(Chiral Tech IA管柱，4.6mm×250mm，5微米，30% EtOH/己烷，1mL/min)進行純化，得到2種非對映異構體。任意指定立體化學。峰A：滯留時間=24.6min；質譜(apci)m/z=422.2；(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.02(m,2H),7.98(s,1H),6.92(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.34(m,3H),4.17(br s,1H),3.70(m,3H),2.64(br s,1H),2.50-2.31(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.17(s,3H),0.73(s,3H)。峰B：滯留時間=27.6min；質譜(apci)m/z=422.3(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.93(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.34(m,3H),4.17(br s,1H),3.68(br s,2H),3.57(br s,1H),2.54-2.30(m,3H),2.07-1.95(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.17(s,3H),0.73(s,3H)。
實例97 N-異丙基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.060g，0.187mmol)於0.5mL DMA中之溶液中添加碳 酸銫(0.243g，0.747mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.0344mL，0.373mmol)，並且在70℃下將反應混合物攪拌4小時。藉由逆相層析法(C18；0至50% CH3CN/水)純化反應混合物，得到2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(65mg，88%產率)。
步驟B：向2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(0.0650g，0.165mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰(0.661mL，0.661mmol)，並且在室溫下將反應混合物攪拌4小時。在真空中濃縮所合併之有機相且使用(HCl，1N)將水層酸化至pH 1。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(40mg，64%產率)。
步驟C：向2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.04g，0.105mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液中添加丙-2-胺(0.0249g，0.422mmol)及Hunig氏鹼(0.0184mL，0.105mmol)，隨後添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.134g，0.211mmol)，並且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相層析法(C18，0至60% CH3CN/水)純化反應混合物，得到N-異丙基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(0.0198g，0.0471mmol，44.7%產率)。質譜(apci)m/z=421.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.08(s,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.00(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),6.14(d,J=7.4Hz,1H),4.85(s,2H),4.13-4.00(m,2H),2.07-1.86(m,4H),1.13(d,J=6.7Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例98 1-胺基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
向5-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑啶-2-酮(0.04g，0.10mmol)中添加1：1二噁烷/1M LiOH混合物，且在70℃下將反應混合物攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由逆相層析法(C18，5%至75% CH3CN/水)純化該物質，得到1-胺基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.005g，0.01mmol，13%產率)。質譜(apci)m/z=395.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.97(s,1H),6.94(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.32(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),4.23(dd,J=13.9,6.7Hz,1H),4.02(m,2H),2.89(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),2.72(dd,J=12.7,7.0Hz,1H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
實例99 (R)-1-(二甲基胺基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(300mg，0.933mmol)、(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷(864mg， 9.3mmol)及Cs2CO3(912mg，2.80mmol)置於DMF(2mL)中並且攪拌3小時。添加水且用EtOAc萃取反應混合物。用水洗滌所合併之有機層。濃縮有機層，得到粗製(S)-6-(1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：將(R)-6-(1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(30mg，0.0795mmol)置於THF(1mL)中。添加2.0M二甲胺(397μL，0.795mmol)且密封反應容器並加熱至50℃後維持18小時。濃縮反應混合物且經矽膠(2%至20% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(R)-1-(二甲基胺基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(18.1mg，0.0428mmol，53.9%產率)。質譜(apci)m/z=423.3(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.99(d,J=0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.34(s,1 H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.36(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.96(m,1H),4.27(dd,J=13.1,2.9Hz,1H),4.14(m,1H),4.08-3.95(m,2H),2.28(t,J=5.7Hz,2H),2.21(s,6H),1.97-1.80(m,4H),0.75(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例99所描述之程序來製備以下化合物。
實例107 (R)-1-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(40mg，0.124mmol)溶解於DMF(0.5mL)中且添加60%氫化鈉(5.97mg,0.149mmol)及(R)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(14.5μL，0.162mmol)。將反應混合物加熱至50℃隔夜。將反應物冷却至環境溫度，用水(3mL)稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(2% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到(R)-1-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(29.5mg，0.0720mmol，57.9%產率)。質譜(apci)m/z=410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(m,1H), 8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.37(dd,J=13.5,3.1Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),4.03(m,1H),3.45-3.55(m,5H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例107所描述之程序來製備以下化合物。
實例117 2-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.050g，0.16mmol)於DMF(0.5mL)中之漿液中添加Cs2CO3(0.10g，0.31mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.022g，0.31mmol)，並且將反應混合物加熱至70℃隔夜。使反應混合物分配在EtOAc與水之間。分離所合併之有機相，且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化該物質，得到2-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.011g，0.028mmol，18%產率)。質譜(apci)m/z=394.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(d J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H),8.03(s,1H),8.02(s,1H),6.96(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.16(s,2H),4.03(m,1H),2.05-1.85(m,4H),1.24(s,6H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例118 反-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡(0.100g，0.311mmol)及4-甲基苯磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基酯(0.194g，0.622mmol)於DMF(1.56mL，0.311mmol)中之溶液中添加Cs2CO3(0.203g，0.622mmol)，並且在80℃下將混合物攪拌6小時。將反應混合物冷却至環境溫度，隨後用水(15mL)稀釋並攪拌10分鐘。用EtOAc萃取反應混合物且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之6-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(120mg，83%產率)。
步驟B：在環境溫度下將6-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.114g，0.247mmol)於丙酮(1.23mL，0.247mmol)及HCl(0.823mL，2.47mmol，3.0M)中之溶液攪拌4小時。用3N NaOH(0.8mL)處理反應混合物且用EtOAc(10mL)稀釋並且進行層分離。用EtOAc萃取反應混合物且使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己酮(94mg，91%產率)。
步驟C：將配備有攪拌棒及氮氣入口之圓底燒瓶中裝入4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己酮(0.090g，0.22mmol)及MeOH(2.2mL，0.22mmol)。將反應混合物冷激至0℃且一次性添加NaBH4(0.016g，0.43mmol)。允許反應混合物經1.5小時升溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥所合併之萃取物，過濾並濃縮。經矽膠(5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之反-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己醇(38mg，42%產率)。質譜(apci)m/z=420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,J=1.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),6.95(m,1H),4.21(tt,J=11.5,3.7Hz,1H),4.03(m,1H),3.79(m,1H),2.27(m,2H),2.17(m,2H),2.06-1.85(m,6H),1.54(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例118所描述之程序來製備以下化合物。
實例121 順-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己醇
向含有反-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己醇(0.028g，0.0667mmol)之小瓶中添加THF(1mL)。依序添加2-氯乙酸(0.00946g，0.100mmol)及PPh3(0.0263g，0.100mmol)。將溶液冷却至0℃且添加呈THF溶液(0.5mL)形式之偶氮二甲酸二乙酯(0.0158mL，0.100mmol)。將溶液避光保存且攪拌4小時，同時其緩慢升溫至環境溫度。隨後在真空中移除THF且用EtOAc置換。用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物溶解於二噁烷(1mL)中且添加水(1mL)。添加1N NaOH溶液直至pH值達到>10(0.5mL)。將混合物攪拌1小時且用1N KHSO4(1mL)淬滅反應混合物。用EtOAc萃取反應混合物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌所合併之有機相，經Na2CO3乾燥， 過濾並濃縮。經矽膠(40%丙酮/己烷)純化殘餘物，隨後藉由矽膠層析法(5% MeOH/CH2Cl2)進行第二次純化，得到呈灰白色固體狀之順-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環己醇(10.5mg，35%產率)。質譜(apci)m/z=420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.95(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.25(tt,J=11.1,3.7Hz,1H),4.14(m,1H),4.04(m,1H),2.28(qd,J=12.9,3.7Hz,2H),2.09-1.85(m,8H),1.75(tt,J=13.7,3.5Hz,2H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
實例122及實例123 ((1s,3s)-3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁基)甲醇及((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁基)甲醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.100g，0.311mmol)及3-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丁烷甲酸苯甲酯(0.233g，0.622mmol)於DMF(1.56mL，0.311mmol)中之溶液中添加碳酸銫(0.203g，0.622mmol)，並且在80℃下將混合物攪拌20小時。用水(15mL)稀釋反應混合物並攪拌10分鐘。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淺橙色油狀之3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁烷甲酸苯甲酯(138mg，84.7%產率)。
步驟B：在0℃下向3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁烷甲酸苯甲酯(0.075g，0.14 mmol)於THF(1.4mL，0.14mmol)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(0.46mL，0.46mmol)(1.0M己烷)。將反應混合物攪拌1小時，隨後用飽和Na/K酒石酸鹽水溶液淬滅。攪拌反應混合物且進行層分離。用EtOAc萃取水相。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈(1s,3s)與(1r,3r)非對映異構體之混合物形式且呈白色發泡體形式之(3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁基)甲醇(53mg，88%產率)。
步驟C：藉由Chiral Tech IA管柱(4.6mm×250mm 5微米)分離步驟B中所製備之兩種非對映異構體，用20% EtOH/己烷以1mL/min溶離。峰A(順式構形(1s,3s))；滯留時間=15.5min；質譜(apci)m/z=420.2(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.97(br s,2H),6.97(m,1H),4.20(d,J=7.1Hz,2H),4.06(tt,J=9.5,4.7Hz,1H),3.59(d,J=5.9Hz,2H),2.83(m,1H),2.47(m,1H),2.22(m,2H),1.93(m,4H),1.68(m,2H),0.88(t,J=7.7Hz,6H)。峰B(反式構形(1r,3r))；滯留時間=18.1min；質譜(apci)m/z=420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.96(br s,2H),6.97(m,1H),4.29(d,J=7.1Hz,2H),4.06(tt,J=9.5,4.79.5Hz,1H),3.71(d,J=7.1Hz,2H),2.93(m,1H),2.56(m,1H),2.02(m,8H),0.88(t,J=7.7Hz,6H)。
實例124 2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
步驟A：在室溫下，向封蓋反應小瓶中之4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(64mg，0.1991mmol)於600 μL DMF中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(32.15μL，0.2191mmol)及Cs2CO3(35.85mg，0.5974mmol)。封蓋反應混合物且加熱至100℃。18小時之後，再添加3當量碳酸銫及1.1當量2-溴-2-甲基丙酸乙酯，且再次在100℃下將反應物加熱隔夜。使反應混合物分配在乙酸乙酯(15mL)與水(15mL)之間。分離所合併之有機相且用水及鹽水洗滌。使所合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(51mg，58%產率)。
步驟B：在室溫下，在氮氣下向2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(51mg，0.12mmol)於500μL無水甲醇中之攪拌溶液中添加呈固體形式之NaBH4(8.1mg，0.35mmol)。1小時之後再添加3當量硼氫化鈉。用1mL飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物且攪拌5分鐘。用15mL乙酸乙酯稀釋澄清溶液並且振盪。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(20%至80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(28mg，55%產率)。質譜(apci)m/z=394.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.95(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.02(m,1H),3.86(m,2H),3.76(m,1H),2.06-1.85(m,4H),1.63(s,6H),0.85(t,J=7.4Hz,6H)。
實例125 (S)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.05g，0.2mmol)於DMF(0.5mL)中之漿液中添加(S)-第三丁基(2-氯丙氧基)二甲基矽烷(0.06g，0.3mmol)及Cs2CO3(0.1g，0.3mmol)，並且將反應混合物加熱至70℃隔夜。使反應混合物分配在EtOAc與水之間。分離所合併之有機相，且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(S)-6-(1-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.05g，0.1mmol，65%產率)。
步驟B：向(S)-6-(1-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.05g,0.1mmol)中添加含HCl之異丙醇(5M，2mL)，並且將反應混合物加熱至80℃隔夜。在真空中濃縮反應混合物。使所得物質分配在EtOAc與1N NaOH之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(S)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(0.022g，0.058mmol，69%產率)。質譜(apci)m/z=380.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(d,J=0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.02(m,2H),7.98(s,1H),6.94(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.11-3.94(m,2H),2.06-1.85(m,4H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例125所描述之程序來製備以下化合物。
實例127 (S)-2-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1- 基)甲基)嗎啉三氟乙酸
將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(40mg，0.124mmol)、Cs2CO3(122mg，0.373mmol)及(S)-2-(溴甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(349mg,1.24mmol)置於DMF(1mL)中並且將反應混合物攪拌24小時。添加水且用EtOAc萃取反應混合物。濃縮有機層且使殘餘物溶解於含10% MeOH之CH2Cl2中。添加4N HCl(2mL)並且將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由逆相層析法(0至60% ACN：水+0.1% TFA)純化殘餘物，得到(S)-2-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉(10.2mg，0.0243mmol，19.5%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 10.5(br s,1H),9.85(br s,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.97(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),4.85(br s,2H),4.36(m,2H),4.24(m,1H),4.10-3.90(m,3H),3.40(d,J=12.1Hz,1H),3.21(d,J=12.1Hz,1H),3.03(m,1H),2.82(t,J=12.3Hz,1H),2.04-1.84(m,4H),0.84(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例127所描述之程序來製備以下化合物。
實例129 (S)-2-(二甲基胺基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.100g,0.311mmol)及(R)-2,2-二甲基-4-((甲苯磺醯氧基)甲基)噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(0.240g，0.622mmol)於DMF(1.56mL，0.311mmol)中之溶液中添加Cs2CO3(0.203g，0.622mmol)，並且在80℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物冷却至環境溫度，用水(15mL)稀釋並攪拌10分鐘。用EtOAc萃取反應混合物且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈濃稠無色發泡油狀之(S)-2,2-二甲基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(158mg，95%產率)。
步驟B：在環境溫度下將(S)-2,2-二甲基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(0.148g,0.277mmol)於丙酮(1.38mL，0.277mmol)及HCl(1.85mL，5.54mmol，3.0M)中之溶液攪拌5小時。用3N NaOH(1.8mL)及飽和NaHCO3水溶液處理反應混合物，隨後用EtOAc(10mL)稀釋並且進行層分離。用EtOAc萃取水層且使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗製(S)-2-胺基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(91mg，83%產率)直接用於下一步驟中。
步驟C：向(S)-2-胺基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(0.043g，0.1090mmol)於二氯乙烷(1.5mL)中之溶液中添加甲醛(0.041mL，0.55mmol)(37%水溶液)。攪拌15分鐘之後，用NaBH(OAc)3(0.115g，0.545mmol)處理反應混合物且在環 境溫度下將該混合物攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(S)-2-(二甲基胺基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(22mg，47%產率)。質譜(apci)m/z=423.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.97(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.42(dd,J=13.9,5.7Hz,1H),4.15(dd,J=13.9,7.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.58(dd,J=11.2,4.9Hz,1H),3.47(dd,J=11.2,8.2Hz,1H),3.19(m,1H),2.41(s,6H),2.07-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例129所描述之程序來製備以下化合物。
實例132及實例133 (1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊-1,2-二醇及(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊-1,2-二醇
步驟A：在室溫下，在氮氣下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(139mg，0.433mmol)於1.5mL DMF中之攪拌溶液中依序添加Cs2CO3(51.9mg，0.865mmol)及甲磺酸環戊-3-烯-1-基酯(140mg，0.865mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。再添加2當量碳酸銫及甲磺酸環戊-3-烯-1-基酯且加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷却至室溫且用30mL乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌有機層。使所合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(20%至80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(42mg，25%產率)。
步驟B：在室溫下，在氮氣下向6-(1-(環戊-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(42mg，0.108mmol)於1mL 8：1丙酮：水中之攪拌溶液中添加呈固體形式之純N-甲基嗎啉-N-氧化物(22.9mg，0.195mmol)，隨後藉由注射器添加OsO4(42.5μL，0.00542mmol)(4%水溶液)，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用0.2M Na2S2O3水溶液(1mL)淬滅反應混合物且攪拌5分鐘。用15mL二氯甲烷稀釋反應混合物且用0.2M硫代硫酸鈉洗滌。分離所合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成棕色油，經矽膠(0至10% MeOH/二氯甲烷)純化，得到兩種非對映異構體。較快溶離份(峰A)為(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊-1,2-二醇(次要異構體)：質譜(apci)m/z=422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(d,J=0.8Hz,1H),8.26(s,H),8.15(s,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,2H),6.96(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.79(tt,J=9.4,3.3Hz,1H),4.46(m,1H),4.12(m,1H),4.03(m,1H),2.56(m,2H),2.11(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。較慢溶離份(峰B)為(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑 并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊-1,2-二醇(主要異構體)：質譜(apci)m/z=422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),6.95(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),5.05(m,1H),4.51(m,2H),4.03(m,1H),3.72(m,1H),2.44-2.35(m,6H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
實例134 N-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)環丙胺三氟乙酸鹽
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(450mg，1.40mmol)、Cs2CO3(1369mg，4.20mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(670mg，2.80mmol)置於DMF(8mL)中並且攪拌18小時。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水洗滌所合併之有機萃取物。濃縮有機層，且粗製6-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(672mg，100%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B：將6-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(672mg，1.40mmol)置於10% MeOH/CH2Cl2(20mL)中且添加含4N HCl之二噁烷(2mL)。將反應混合物攪拌45分鐘。利用緩慢添加飽和NaHCO3將反應混合物調節至pH 9。用CH2Cl2萃取反應混合物，合併，且濃縮。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C：將2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(512mg，1.40mmol)及Et3N(391μL，2.80mmol)置於THF(15mL)中。添加甲磺醯氯(136μL，1.75mmol)且將反應混合物攪拌1小時。添加水且用CH2Cl2萃取混合物。濃縮所合併之有機層。經矽膠(1%至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到甲磺酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(481mg，1.08mmol，77.4%產率)。
步驟D：將甲磺酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(40mg，0.0902mmol)、Cs2CO3(88.2mg，0.271mmol)及環丙胺(15.4mg，0.271mmol)置於DMF(1mL)中且攪拌經週末。濃縮反應混合物且藉由逆相層析法(0至50% CH3CN/水w/0.1% TFA)純化粗物質，得到N-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)環丙胺三氟乙酸鹽(20.7mg，0.0512mmol，56.7%產率)。質譜(apci)m/z=405.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.10(m,1H),4.61(m,2H),4.06(m,1H),3.73(m,2H),2.70(m,1H),2.05-1.86(m,4H),1.15(m,2H),0.90(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例134所描述之程序來製備以下化合物。
實例147 1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-2-酮
將3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.135g，0.676mmol)添加至氫化鈉(0.0271g，0.676mmol)於DMF(2.25mL，0.225mmol)中之溶液中。緩慢添加甲磺酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(0.100g，0.225mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌23小時。緩慢添加水(15mL)且用EtOAc萃取反應混合物。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物。將經濃縮之物質溶解於10% MeOH/CH2Cl2中且添加6N HCl之異丙醇溶液(3mL)，且將反應混合物攪拌2小時並濃縮。經矽膠(0至10% MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)純化所得固體，得到呈白色發泡體狀之1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-2-酮 (16.1mg，0.0360mmol，16.0%產率)。質譜(apci)m/z=448.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d,J=1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.94(s,1H),6.96(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.39(t,J=6.1Hz,2H),4.03(m,1H),3.75(t,J=5.9Hz,2H),3.15(s,2H),2.88(m,1H),2.84(m,2H),2.52(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.85(t,J=7.4Hz,6H)。
實例148 (R)-2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(125mg，0.389mmol)、2-(3-溴-2-甲氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(145mg，0.49mmol)及Cs2CO3(380mg，1.17mmol)在DMF(8mL)中加熱至50℃後維持18小時。冷却反應混合物且添加水。用EtOAc萃取反應混合物。用水洗滌所合併之有機層。濃縮有機層且經矽膠(0至5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈外消旋混合物形式之2-(2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.111mmol，28.6%產率)。藉由手性層析法純化外消旋物質，得到2個峰，任意指定其絕對構形。峰A：任意指定之R構形。峰B：任意指定之S構形。
步驟B：將(R)-2-(2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(26mg，0.048mmol)[得自於前一步驟之峰A]置於THF(2mL)中。添加單水合肼(6.0mg，0.12mmol)且將反應混合物加熱至65℃後維持18小時。冷却反應混合 物且添加水。用CH2Cl2萃取反應混合物且濃縮所合併之有機萃取物。經矽膠(0.5%至18% MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(R)-2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺(分離之「峰A」)(6.7mg，0.016mmol，34%產率)。質譜(apci)m/z=409.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.36(dd,J=14.1,5.1Hz,1H),4.31(dd,J=14.1,6.1Hz,1H),4.03(m,1H),3.69(五重峰，1H),3.38(s,3H),2.92(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),2.75(dd,J=13.3,5.5Hz,1H),2.09-1.85(m,6H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例148所描述之程序來製備以下化合物。
實例150 2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,3-二醇
步驟A：將4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(1.2g，3.2mmol)、1-(反-2-甲基環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.1g，3.8mmol)及K2CO3(3.2mL，6.3mmol)溶解於THF(20mL)中且使氮氣鼓泡通過反應混合物3分鐘。添加 XPHOS(0.15g，0.32mmol)及Pd2(dba)3(0.072g，0.079mmol)且將反應混合物加熱至60℃隔夜。將反應混合物冷却至室溫，分配在水與EtOAc之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(50%至75% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(1.3g，2.8mmol，88%產率)。
步驟B：將6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(1.3g，2.78mmol)溶解於TFA(25mL)中且加熱至80℃後維持2.5小時。濃縮反應混合物且分配在EtOAc與1M NaOH之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(90% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之4-(1-(反-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡外消旋混合物(630mg，1.81mmol，65.2%產率)。
步驟C：藉由手性層析法(Chiral Tech OJ-H，22mm×250mm，5微米，25% EtOH/己烷，23mL/min)純化步驟B中所製備之外消旋物質(630mg)，得到兩個峰，任意指定其絕對手性：峰A(滯留時間=8.9min)：4-(1-((1S,2S)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(287mg，0.826mmol，29.7%產率)及峰B(滯留時間=11.3min)：4-(1-((1R,2R)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(263mg，0.757mmol，27.2%產率)。
步驟D：將4-(1-((1R,2R)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(80mg，0.23mmol)溶解於DMF(1mL)中且添加甲磺酸順-2-苯基-1,3-二氧陸圜-5-基酯(119mg，0.46mmol)及Cs2CO3(225mg，0.69mmol)，並且加熱至80℃隔夜。用水(3mL)稀釋反應混合物且分配在水與EtOAc之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠殘餘物殘餘物，得到4-(1-((1R,2R)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(順-2-苯基-1,3-二氧陸圜-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(68mg，0.13mmol，58%產率)。
步驟E：使4-(1-((1R,2R)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2R,5r)-2-苯基-1,3-二氧陸圜-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 (68mg，0.13mmol)懸浮於EtOH(1mL)中且添加氯化氫(56μL，0.67mmol)，並且將反應物加熱至60℃後維持4小時。使反應混合物分配在1N NaOH與CH2Cl2之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(6% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-甲基環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,3-二醇(峰A)(19mg，0.045mmol，34%產率)。質譜(apci)m/z=422.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.99(m,1H),8.73(s,1H),8.37(s,2H),8.15(m,2H),7.35(m,1H),4.93(m,2H),4.30(m,1H),3.92(td,J=11.0,4.9Hz,1H),3.79(t,J=5.7Hz,4H),2.10-1.67(m,6H),1.39(m,2H),1.17(m,1H),0.65(d,J=6.5Hz,3H)。
根據針對實例150所描述之程序來製備以下化合物。
實例153 (1R,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇
步驟A：在室溫下，在氮氣下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(105mg，0.327mmol)於1mL DMF中之攪拌溶液中添加NaH(14.4mg，0.359mmol)(60%油分散液)。10分鐘之後，藉由注射器添加6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(31.1μL，0.359mmol)。3小時之後，再添加氫化鈉及6-氧雜雙環[3.1.0]己烷各1當量。將反應混合物加熱至65℃隔夜。將反應混合物冷却至室溫且用飽和氯化銨溶液(1mL)淬滅。使混合物分配在乙酸乙酯(15mL)與水(15mL)之間。分離所合併之有機相且用水及鹽水洗滌。使所合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製反-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇，其不經純化即用於下一步驟。
步驟B：在室溫下，在氮氣下向粗製反-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇(87mg，0.21mmol)於2.1mL二氯甲烷中之攪拌溶液中依序添加咪唑(15mg，0.21mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯(32mg，0.21mmol)且攪拌隔夜。隨後用二氯甲烷將反應混合物稀釋至15mL且依序用10%檸檬酸溶液及飽和碳酸氫鈉洗滌。分離所合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物。藉由手性層析法(Phenomenex Lux-2，4.6mm×250mm，5微米，20% EtOH/己烷，1mL/min)分離經純化之外消旋物質，得到2種對映異構體，即任意指定為6-(1-((1R,2R)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡之峰A(4.8min)及任意指定為6-(1-((1S,2S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡之峰B(5.5min)。
步驟C：在室溫下，在氮氣下藉由注射器向6-(1-((1R,2R)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(19mg，0.037mmol)[峰A]於1mL THF中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨(73μL，0.073mmol)(1M，於THF中)。45分鐘之後，反應混合物完全反應且經矽膠(0至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇(峰A)(14mg，94%產率)。質譜(apci)m/z=406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d,J=0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),6.94(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),4.47(qd,7.61.6Hz,1H),4.39(m,1H),4.02(m,1H),3.16(d,J=2.2Hz,1H),2.38(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.06-1.85(m,6H),1.79(m,1H),0.85(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例153所描述之程序來製備以下化合物。
實例161 反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-l1基)環丁醇
在0℃下向三甲基乙酸反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁酯(0.079g，0.17mmol)於THF(1.1mL，0.17mmol)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(0.53mL，0.53mmol)(1.0M己烷)。將反應混合物攪拌1小時，隨後用飽和Na/K酒石酸鹽水溶液小心地淬滅。攪拌反應混合物且進行層分離。用EtOAc萃取水相。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇。質譜(apci)m/z=392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.95(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),5.05(m,1H),4.79(m,1H),4.03(m,1H),2.93(m,2H),2.58(m,2H),2.06-1.85(m,5H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例162 (1s,3s)-1-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6- 基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇
將3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁酮(25mg，0.0642mmol)置於THF中且冷却至0℃。添加甲基溴化鎂(60.2μL，0.0963mmol)且在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘。緩慢添加水且用CH2Cl2萃取反應混合物。合併有機層並濃縮。經矽膠(0至8% MeOH/CH2Cl2)隨後藉由逆相層析法(C18，5%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到(1s,3s)-1-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇(23.8mg，0.0587mmol，91.4%產率)。質譜(apci)m/z=406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J=0.6Hz,1H),8.03(m,2H),8.00(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.57(m,1H),4.03(m,1H),3.38(s,1H),2.78(m,2H),2.67(m,2H),2.07-1.86(m,4H),1.48(s,3H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例163及實例164 (1s,3s)-1-(羥基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇及(1r,3r)-1-(羥基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇
步驟A：將甲基三苯基溴化鏻(0.411g，1.15mmol)及2-甲基丙-2-醇鉀(0.129g，1.15mmol)置於THF(7.34mL，1.03mmol)中且將反應混合物攪拌2小時。添加3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁酮(0.400g，1.03mmol)且允許反應混合物持續攪拌2小時。添加水(20mL)且用EtOAc萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。依序經矽膠(0至8% MeOH/CH2Cl2)及逆相層析法(C18，5%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之6-(1-(3-亞甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.070g，0.181mmol，17.6%產率)。
步驟B：在室溫下，在氮氣下向6-(1-(3-亞甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(58mg，0.150mmol)於1mL 8：1丙酮：水中之攪拌溶液中依序添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(31.6mg，0.269mmol)及OsO4(58.7μL，0.00748mmol)(4%水溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後用0.2M Na2S2O3水溶液(1mL)淬滅且攪拌5分鐘。用15mL二氯甲烷稀釋反應混合物且用0.2M硫代硫酸鈉洗滌。分離所合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，且經矽膠(0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到2種異構體。較快溶離峰=峰A：(1s,3s)-1-(羥基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇(7.2mg，0.0171mmol，11.4%產率)。質譜(apci)m/z=422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),8.02(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.58(m,1H),4.03(m,1H),3.70(m,3H),2.88(m,2H),2.63(m,2H),2.08-1.86(m,5H), 0.86(t,J=7.4Hz,6H)；及較慢溶離峰=峰B：(1r,3r)-1-(羥基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁醇(17.6mg，0.0418mmol，27.9%產率)。質譜(apci)m/z=422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.98(s,1H),6.95(d,J=2.2Hz,1H),5.08(五重峰，J=7.5Hz,1H),4.03(m,H),3.77(s,2H),2.79(m,2H),2.65(m,2H),2.50(br s,1H),2.12(br s,1H),2.05-1.86(m,4H),0.86(t,J=7.1Hz,6H)。
實例165 (反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.100g，0.311mmol)及3-氯環丁烷甲酸甲酯(0.0925g，0.622mmol)於DMF(1.56mL，0.311mmol)中之溶液中添加碳酸銫(0.203g，0.622mmol)，並且在80℃下將混合物攪拌5小時。將反應混合物冷却至環境溫度，用水(15mL)稀釋並攪拌10分鐘。用EtOAc萃取反應混合物且用鹽水洗滌所合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到兩種異構體。較快溶離峰：反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸甲酯(28mg，21%產率)，呈灰白色發泡體狀。較慢溶離峰：順-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸甲酯(58mg，43%產率)，呈濃稠油狀。
步驟B：在0℃下向反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸甲酯(0.025g，0.058mmol)於THF(0.58mL，0.058mmol)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(0.18mL， 0.18mmol)(1.0M己烷)。將混合物攪拌l小時，隨後用飽和Na/K酒石酸鹽水溶液淬滅。攪拌反應混合物且進行層分離。用EtOAc萃取水相。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(5% MeOH/CH2Cl3)純化殘餘物，得到呈灰白色發泡體狀之((1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲醇(20mg，85%產率)。質譜(apci)m/z=406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.95(五重峰，J=7.6Hz,1H),4.03(m,1H),3.82(m,2H),2.80(m,2H),2.66(m,1H),2.46(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例165所描述之程序來製備以下化合物。
實例167 (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲醯胺
向小瓶中添加(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸甲酯(0.049g,0.11mmol)及含7N NH3之甲醇(0.81mL，5.7mmol)且用特夫綸內襯蓋密封小瓶。使混合物升溫至60℃且攪拌40小時。再添加含7N NH3之甲醇(0.81mL，5.7mmol)且在80℃下將混合物攪拌48小時。將混合物冷却至環境溫度且用EtOAc 稀釋。用鹽水洗滌混合物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲醯胺(21mg，44%產率)。質譜(apci)m/z=449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.95(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),5.48(br d,J=11.1Hz,2H),5.15(五重峰，J=7.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.17(m,1H),2.95(m,2H),2.83(m,2H),2.06-1.86(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例167所描述之程序來製備以下化合物。
實例171 (1r,3r)-N-(2-羥基乙基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲醯胺
步驟A：向小瓶中添加(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲酸甲酯(0.049g，0.113mmol)及2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙胺(0.0328g，0.226mmol)，隨後添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰溶液(0.170mL，0.170mmol，1.0M甲苯)。將反應混合物攪拌2小時。再添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰溶液(0.170mL，0.170mmol)。將反應混合物再攪拌2小時且藉由添加飽和NH4Cl水溶液將其淬滅。隨後用EtOAc萃取反應混合物且使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(4% MeOH/EtOAc)純化粗產物，得到呈無色油狀之(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環丁烷甲醯胺(26mg，42%產率)。
步驟B：將(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)環丁烷甲醯胺(0.024g，0.044mmol)溶解於MeOH(1.1mL，0.044mmol)中，且用鹽酸(於2-丙醇中之5至6N溶液；0.18mL，0.88mmol)處理所得黃色溶液並且將反應混合物攪拌2小時。用3N NaOH(0.150mL)及飽和NaHCO3水溶液處理反應混合物直至呈鹼性。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且進行層分離。用EtOAc萃取反應混合物且使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(6% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到呈灰白色發泡體狀之(1r,3r)-N-(2-羥基乙基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲醯胺(15mg，66%產率)。質譜(apci)m/z=449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),8.00(s,1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H), 6.03(t,J=5.1Hz,1H),5.17(五重峰，J=7.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.78(t,J=4.9Hz,2H),3.50(q,J=5.5Hz,2H),3.12(m,1H),2.99-2.77(m,5H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例171所描述之程序來製備以下化合物。
實例173 (S)-2-羥基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)丙-1-酮
步驟A：將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(30mg，0.080mmol)溶解於CH2Cl2(1mL)中且添加吡啶(25.7μL，0.32mmol)，隨後添加乙酸(S)-1-氯-1-側氧基丙-2-基酯(20.2μL，0.16mmol)。攪拌1小時之後，用水(0.1mL)淬滅反應混合物並濃縮。藉由逆相層析法(C18，10%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到乙酸(S)-1-側氧基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)丙-2-基酯(25mg,64%產率)。
步驟B：將乙酸(S)-1-側氧基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)丙-2-基酯(27 mg，0.055mmol)溶解於MeOH(2mL)中。添加K2CO3(2mg，0.014mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用Et2O(20mL)稀釋反應混合物，過濾並濃縮，得到呈無色玻璃狀之(S)-2-羥基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)丙-1-酮(21mg，85%產率)。質譜(apci)m/z=449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(m,2H),6.97(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),4.75-4.51(m,4H),4.29(m,1H),4.04(m,1H),3.32(br s,1H),2.06-1.86(m,4H),1.40(m,3H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例173所描述之程序來製備以下化合物。
實例175 (R)-2-羥基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)丙-1-酮
將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.05g，0.133mmol)及D-乳酸(0.0150g，0.166 mmol)添加至DMF(1.90mL，0.133mmol)中。添加(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)(0.0657g，0.173mmol)且允許反應混合物攪拌24小時。添加水(10mL)且用EtOAc萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。經矽膠(0至6% MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)純化天粗混合物，得到呈白色固體狀之(R)-2-羥基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)丙-1-酮(0.0092g，0.0205mmol，15.4%產率)。質譜(apci)m/z=449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(m,2H),6.97(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),4.75-4.51(m,4H),4.29(m,1H),4.04(m,1H),3.32(dd,J=11.2,6.5Hz,1H),2.06-1.86(m,4H),1.40(t,J=6.7Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例175所描述之程序來製備以下化合物。
實例180 2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮
將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡 唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.050g，0.1328mmol)及三乙胺(0.2036mL，1.461mmol)添加至DMF(1mL)中且添加2-氯乙醯氯(0.01321mL，0.1660mmol)。將反應混合物攪拌1.5小時。添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(0.1164g，1.063mmol)且將反應混合物再攪拌2小時。添加水(10mL)且用EtOAc萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。經矽膠(0至10% MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)純化混合物，得到呈白色固體狀之2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(0.0027g，0.005515mmol，4.152%產率)。質譜(apci)m/z=490.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),8.03(s,1H),6.97(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),5.21(m,1H),4.68(d,J=6.7Hz,2H),4.58-4.45(m,3H),4.04(m,1H),3.83(m,2H),3.27(d,J=4.5Hz,2H),3.16(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例180所描述之程序來製備以下化合物。
實例182 N,N-二甲基-2-側氧基-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙醯胺
將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(48mg，0.13mmol)在CH2Cl2(2mL)中攪拌且添加2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酸(45mg，0.38mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(49mg，0.15mmol)及二異丙基乙胺(26.7μL，0.15mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物且分配在5%異丙醇之CH2Cl2與0.1M NaOH鹽水溶液之間。用檸檬酸/鹽水混合物洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相層析法(C18，10%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之N,N-二甲基-2-側氧基-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙醯胺(17mg，28%產率)。質譜(apci)m/z=476.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.25(m,1H),4.89(ddd,J=11.0,8.2,1.4Hz,1H),4.77(dd,J=10.4,5.5Hz,1H),4.64(ddd,J=11.0,8.2,1.4Hz,1H),4.57(dd,J=11.2,5.7Hz,1H),4.04(m,1H),3.21(s,3H),3.00(s,3H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例183 (S)-3-胺基-2-甲基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.100g，0.311mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-3-碘-L-丙胺酸甲酯(0.205g，0.622mmol)於DMF(1.6mL)中之溶液中添加Cs2CO3(0.203g，0.622mmol)，且在85℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物冷却至環境溫度，用水(15mL)稀釋並攪拌10分鐘。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌所合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(100mg，62%產率)。
步驟B：在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(0.095g,0.18mmol)於THF(0.91mL，0.18mmol)中之溶液中添加甲基溴化鎂(0.30mL，0.91mmol)(3.0M Et2O)且在0℃下將混合物攪拌2小時，隨後在環境溫度下攪拌2小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(EtOAc)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(S)-(3-羥基-3-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，74%產率)。
步驟C：向(S)-(3-羥基-3-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.066g，0.13mmol)於EtOH(1.3mL，0.13mmol)及THF(1.3mL，0.13mmol)中之溶液中添加鹽酸於2-丙醇中之5至6N溶液(0.51mL，2.5mmol)且在環境溫度下將混合物攪拌7小時。用3N NaOH(1mL)處理反應混合物，隨 後添加飽和NaHCO3水溶液直至反應混合物呈鹼性。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且進行層分離。用EtOAc萃取水層且使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(5%至8% MeOH+NH4OH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之(S)-3-胺基-2-甲基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(44mg，82%產率)。質譜(apci)m/z=423.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.96(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.47(dd,J=13.7,3.1Hz,1H),4.03(m,2H),3.21(dd,J=10.0,3.3Hz,1H),3.15(br s,1H),2.07-1.86(m,4H),1.32(s,3H),1.29(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
實例184 4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇
步驟A：在室溫下，在氮氣下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(80mg，0.249mmol)於1mL DMF中之攪拌溶液中添加NaH(11.9mg，0.299mmol)(60%油分散液)。10分鐘之後，添加1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(69.0mg，0.324mmol)。將反應混合物加熱至65℃且攪拌隔夜。用飽和氯化銨溶液(1mL)淬滅反應混合物且隨後分配在乙酸乙酯與水之間。分離所合併之有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(20%至80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-羥基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(66mg，50% 產率)。
步驟B：在0℃下，在開放燒瓶中向4-羥基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(66mg，0.12mmol)於1mL二氯甲烷中之攪拌溶液中添加TFA(1mL)並且將反應混合物攪拌1小時。在氮氣流下將反應混合物濃縮至乾燥且在二氯甲烷(15mL)與20%碳酸鈉溶液(15mL)之混合物中將殘餘物攪拌5分鐘。分離有機相且用二氯甲烷萃取水相。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(溶離梯度0%-20%-50% MeOH/CH2Cl2+2% NH4OH)純化殘餘物，且分離產物並濃縮至乾燥。矽膠已溶解於此高甲醇層析溶劑中。使粗產物首先經由含二氯甲烷之紙隨後經由膜式過濾器進行過濾。濃縮之後，分離呈褐色固體狀之4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇(39mg，69%產率)。質譜(apci)m/z=435.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,2H),6.96(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),5.30(s,1H),4.17(s,2H),4.03(m,1H),3.06(m,2H),2.93(dt,J=12.3,3.9Hz,2H),2.06-1.85(m,4H),1.63(m,2H),1.49(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,6H)。
實例185 1-(4-羥基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在0℃下，向4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇(20mg，0.046mmol)於460μL二噁烷及460μL 20%碳酸鈉中之攪拌溶液中添加乙醯氯(4.9μL，0.069mmol)。 1小時之後，再添加3當量乙醯氯。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌一小時。使反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(0至10%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物，得到1-(4-羥基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(5mg，21%產率)。質譜(apci)m/z=477.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H),8.02(d,J=0.6Hz,1H),7.98(s,1H),6.96(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.42(m,1H),4.15(s,2H),4.03(m,1H),3.62(m,1H),3.49(m,1H),3.05(m,1H),2.10(s,3H),2.05-1.86(m,4H),1.52(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例186 2-胺基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮
將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(75mg，0.20mmol)、Et3N(83.3μL，0.60mmol)及2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(81.4mg，0.30mmol)置於CH2Cl2(5mL)中且攪拌1小時。添加水且用CH2Cl2萃取反應混合物。濃縮所合併之有機層。將殘餘物溶解於10% MeOH/CH2Cl2中且添加4N HCl之二噁烷溶液(2mL)，且將反應混合物攪拌2小時。添加飽和NaHCO3水溶液且用含10% MeOH之CH2Cl2萃取反應混合物。濃縮所合併之有機層。依序經矽膠(0至14% MeOH/CH2Cl2)及藉由逆相(5%至60% CH3CN：水w/0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之產物。將TFA鹽溶解於含10% MeOH之CH2Cl2中且添加飽和NaHCO3水溶液。進行層分離且乾燥有機層，過濾並濃縮，得到2-胺基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮(20.8mg，24%產率)。質譜(apci)m/z=434.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),5.24(m,1H),4.65-4.49(m,4H),4.04(m,1H),3.35(d,J=4.7Hz,2H),2.07-1.85(m,4H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
實例187
2-(甲基胺基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟A：將6-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(60mg，0.16mmol)、Et3N(66μL，0.48mmol)及2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(65mg，0.24mmol)置於CH2Cl2(3mL)中且攪拌1小時。添加水且用CH2Cl2萃取混合物。合併有機層並濃縮。藉由逆相層析法(C18，10%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到(2-側氧基-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(65mg，76%產率)。
步驟B：將(2-側氧基-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基甲酸第三 丁酯(46mg，0.086mmol)溶解於DMF(2mL)中且添加60% NaH(6.9mg，0.17mmol)並攪拌2小時。添加MeI(5.9μL，0.095mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相層析法(C18，10%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到甲基(2-側氧基-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(23mg，48.7%產率)。
步驟C：將甲基(2-側氧基-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁小基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(22mg，0.040mmol)溶解於CH2Cl2(1mL)中且添加TFA(0.6mL)並且將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物且置於高真空下，得到呈黃色發泡體狀之2-(甲基胺基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(27mg，99%產率)。質譜(apci)m/z=448.2(M+H)。
實例188 (3R,4R)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-.4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.10g，0.31mmol)於DMF(0.5mL)中之漿液中添加Cs2CO3(0.20g，0.62mmol)及(1R,6S)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(0.12g,0.62mmol)，並且在70℃下將反應混合物加熱隔夜。使反應混合物分配在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0%至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到2個斑點。據測定，上部斑點為(3R,4R)-3-羥基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，31%產率)。
步驟B：向(3R,4R)-3-羥基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.050g，0.096mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加TFA(達最終濃度1：1)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且與EtOAc一起共沸直至形成固體。收集該固體，得到(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(0.034g，0.081mmol，84%產率)。質譜(apci)m/z=421.2(M+H)。1H NMR(CD2Cl2)δ 8.40(d,J=0.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.93(s,1H),6.90(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),3.97(m,2H),3.81(td,J=9.8,4.9Hz,1H),3.27(ddd,J=12.1,4.9,1.0Hz,1H),3.12(m,1H),2.67(td,J=12.5,2.7Hz,1H),2.52(dd,J=12.1,10.0,1H),2.17(m,1H),2.03-1.77(m,6H),0.78(t,J=7.4Hz,6H)。
實例189 (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇
步驟A：在室溫下，在氮氣下向反-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇(90mg，0.22mmol)於2.2mL THF中之攪拌溶液中添加4-硝基苯甲酸(37mg，0.22mmol)及PPh3(58mg，0.22mmol)。添加偶氮二甲酸二異丙酯(43μL，0.22mmol)且在室 溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥且經矽膠(0至50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈外消旋混合物形式之4-硝基苯甲酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊酯。在Chiral Tech OJ-H管柱(4.6mm×250mm 1：1 EtOH/己烷，1mL/min)上分離外消旋物：峰A：10.1min，任意指定為(1S,2R)；及峰B：14.5min，任意指定為(1R,2S)。
步驟B：在室溫下，在氮氣下向(1S,2R)-4-硝基苯甲酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊酯(26mg，0.0469mmol)[得自前一反應之峰A]於1mL甲醇中之攪拌溶液中添加2M K2CO3水溶液(70.3μL，0.141mmol)，並且將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且在攪拌下分配在乙酸乙酯與水之間。進行層分離，且用鹽水萃取有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈澄清油狀之(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)環戊醇(峰A)(17mg，85%產率)。質譜(apci)m/z=406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.52(m,2H),4.03(m,1H),3.53(br s,1H),2.35(m,1H),2.23(m,1H),2.11(m,1H),2.05-1.85(m,6H),1.77(m,1H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例189所描述之程序來製備以下化合物。
實例191 2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
步驟A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(50mg，0.16mmol)及2,2-二甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲酯(65mg，0.31mmol)於DMA(2mL)中之溶液中添加碳酸銫(101mg，0,31mmol)。在100℃下在旋帽小瓶中將混合物攪拌隔夜。使反應混合物分配在水與EtOAc之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色發泡體狀之2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(42mg，62%產率)。
步驟B：在0℃下向2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(42mg，0.10mmol)於甲醇(1mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(100mg，2.65mmol)。允許反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。用飽和NH4Cl水溶液(10mL)處理反應混合物且攪拌10分鐘，隨後用CH2Cl2萃取。用鹽水(5mL)洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥並濃縮。經矽膠(20%丙酮/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(25.5mg，65%產率)。質譜(apci)m/z=408.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),6.95(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.08(s,2H),4.03(m,1H),3.67(t,J=6.8Hz,1H),3.25(d,J=6.6Hz,2H),2.06-1.86(m,4H),1.00(s,6H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例191所描述之程序來製備以下化合物。
實例193 (2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：將6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(250mg，0.67mmol)及甲磺酸1,1,1-三氟丁-2-基酯(208mg，1.0mmol)於DMA(5mL)中之溶液用碳酸銫(439mg，1.35mmol)處理，隨後在密封管中在80℃下攪拌隔夜。再用200mg甲磺酸1,1,1-三氟丁-2-基酯處理反應混合物且在80℃下攪拌。使反應混合物分配在水與EtOAc之間且用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%丙酮/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈淺黃色膠狀之6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟B：將6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(29mg，0.06mmol)用TFA(1mL)處理且在60℃下攪拌隔夜。濃縮混合物，隨後分配在CH2Cl2與1N NaOH之間。用CH2Cl2萃取水相且用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(2.5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡(12mg，55%產率)。
步驟C：向6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(12mg，0.03mmol)於DMA(1mL)中之溶液中依序添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(9μL，0.07mmol)及碳酸銫(22mg，0.07mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌隔夜。再添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(50μL)且在70℃下將反應混合物攪拌隔夜。使反應混合物分配在水與EtOAc之間且用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%丙酮/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(8mg，50.6%產率)。
步驟D：將6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(8mg，0.02mmol)溶解於異丙醇(1mL)中且添加濃HCl(1滴)。在60℃下將反應混合物攪拌2小時。濃縮經冷却之反應混合物，且分配在2N NaOH與CH2Cl2之間。用CH2Cl2萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈白色固體狀之(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(4.7mg，64%產率)。質譜(apci)m/z=436.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.50(d,J=0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.06(m,2H),8.00(s,1H),6.95(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),4.73(m,1H),4.40-4.29(m,2H),4.13(m,1H),3.68-3.58(m,2H),2.41-2.18(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)。
實例194及實例195 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽及(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽
步驟A：將4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(60mg，0.159mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑(55.8mg，0.183mmol)、Pd2dba3(14.6mg，0.0159mmol)、XPHOS(15.2mg，0.0319mmol)於2M K2CO3(239μL，0.478mmol)及二噁烷(797μL，0.159mmol)中之混合物用氮氣進行脫氣且加熱至80℃隔夜。使反應混合物分配在水與EtOAc之間，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至50% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(60mg，78.1%產率)。
步驟B：6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(60mg，0.12mmol)於TFA(1246μL，0.12mmol)中之溶液。添加三氟甲磺酸(11μL，0.12mmol)且在80℃下將反應混合物加熱24小時。濃縮反應混合物且不經純化即進行下一步驟。
步驟C：將6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(60mg，0.166mmol)溶解於DMF(0.8mL)中且添加Cs2CO3(108mg，0.332mmol)及(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(27.5mg，0.183mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。使反應混合物分配在水與EtOAc之間，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠純化殘餘物，得到呈非對映異構混合物形式之6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟D：藉由Chiral Tech IA管柱達成步驟C中所製備之混 合物之非對映異構分離，用30% EtOH/己烷溶離，得到2個峰：6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((R)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(第一溶離峰)及6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(第二溶離峰)。任意指定絕對立體化學。
步驟E：將步驟D中所分離之經純化非對映異構體分別溶解於MeOH(1mL)中且用20μL濃HCl處理4小時。濃縮溶液，分別得到(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(峰A)(6.2mg，65%產率)；質譜(apci)m/z=436.1(M+H)；及(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(峰B)(5.5mg，72%產率)。質譜(apci)m/z=436.1(M+H)。
根據針對實例194及195所描述之程序來製備以下化合物。
實例198及實例199 (R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇及(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：將4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(500mg，1.33mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊-2-酮(481mg，1.73mmol)、Pd2dba3(122mg，0.133mmol)、XPHOS(127mg，0.266mmol)於2M K2CO3(1993μL，3.99mmol)及二噁烷(6645μL，1.33mmol)中之混合物用氮氣進行脫氣且在80℃下加熱隔夜。使反應混合物分配在水與EtOAc之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(0至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到3-(4-(6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)戊-2-酮。
步驟B：在0℃下，在特夫綸瓶(50mL)中向3-(4-(6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)戊-2-酮(350mg，0.768mmol)於CH2Cl2(3842μL，0.768mmol)中之溶液中添加三氟化二乙胺基硫(DAST)(305μl，2.31mmol)並且將所得混合物加熱至40℃後維持3小時。將反應混合物轉移至玻璃圓底燒瓶中並濃縮。經矽膠(0至5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(300mg，82%產率)。
步驟C：將4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(60mg，0.125mmol)在含三氟甲磺酸(100μL)之TFA(2mL)中加熱至50℃後維持2小時。濃縮反應混合 物且不經純化即用於下一步驟中。
步驟D：在60℃下將4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(50mg，0.140mmol)、(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(28.7μL，0.210mmol)、Cs2CO3(137mg，0.420mmol)於DMF(0.7mL)中之懸浮液加熱3天。使反應混合物分配在水與EtOAc之間，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠純化殘餘物，得到呈非對映異構混合物形式之(2R)-3-(4-(4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(22mg，36%產率)。
步驟E：藉由手性層析法(Chiral Tech IA管柱，4.6mm×250mm，5微米，25% EtOH/己烷，1mL/min)分離步驟D中所製備之非對映異構體。任意指定所分離之化合物的絕對手性。峰A：7mg；滯留時間=16.7min；質譜(apci)m/z=432.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.04(m,2H),7.99(s,1H),6.93(m,1H),4.43(m,1H),4.35(d,J=5.3Hz,2H),4.17(五重峰，J=4.9Hz,1H),3.73-3.63(m,2H),3.55(br s,1H),2.31-2.12(m,2H),1.65-1.50(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。峰B：6mg；滯留時間=18.1min滯留時間；質譜(apci)m/z=432.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.04(m,2H),7.99(s,1H),6.93(m,1H),4.43(m,1H),4.35(d,J=5.1Hz,2H),4.17(五重峰，J=4.7Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.55(br s,1H),2.47(br s,1H),2.32-2.13(m,2H),1.65-1.50(m,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
實例200 (S)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1,3-二醇
步驟A：向固體4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.40g，1.2mmol)及Cs2CO3(0.81g，2.5mmol)中添加DMF(5mL)，隨後添加4-(氯甲基)-1,3-二噁烷(0.34g，2.5mmol)，且在80℃下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中且萃取至EtOAc中。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到6-(1-((1,3-二氧陸圜-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.4g，0.95mmol，76%產率)。
步驟B：向6-(1-((1,3-二氧陸圜-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.4g，0.9mmol)中添加含5M HCl之異丙醇，並且將反應混合物加熱至80℃隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在EtOAc與1N NaOH之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化該物質且自CH3CN中沈澱，得到4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1,3-二醇(0.2g，0.5mmol，51%產率)。
步驟C：向4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1,3-二醇(0.187g，0.457mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加1H-咪唑(0.124g，1.83mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(0.206g，1.37mmol)，並且將反應混合物攪拌隔夜。用1N HCl、鹽水洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至50% EtOAc/CH2Cl2)純化該物質，得到呈對映異構體混合物形式之6-(1-(2,4-雙((第三丁基二甲基 矽烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.10g,0.157mmol,34.3%產率)。
步驟D：藉由手性層析法(Chiral Tech AS-H管柱，4.6mm×250mm，5微米，15% EtOH/己烷，1mL/min)分離步驟C中所製備之對映異構體。峰A，5.6min滯留時間。峰B，6.9min滯留時間。峰A任意指定為(S)-6-(1-(2,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟E：向(S)-6-(1-(2,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.010g，0.016mmol)中添加含5M HCl之異丙醇，並且將反應混合物加熱至60℃後維持2小時。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在EtOAc與鹼性水之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(S)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1,3-二醇(峰A)(0.0041g，0.010mmol，64%產率)。質譜(apci)m/z=410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H).7.98(s,1H),6.98(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.35(br s,1H),4.31(dd,J=13.5,2.7Hz,1H),4.21(dd,J=13.7,7.4Hz,1H),4.04(m,1H),3.91(t,J=5.3Hz,2H),2.06-1.85(m,4H),1.81-1.74(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。
根據針對實例200所描述之程序來製備以下化合物。
實例202 (R)-2-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H- 吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：將4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(250mg，0.778mmol)、Cs2CO3(760mg，2.33mmol)及甲磺酸(2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲酯(174mg，0.778mmol)置於DMF(8mL)中且加熱至70℃後維持18小時。添加水且用EtOAc萃取反應混合物。合併有機層且用水洗滌。濃縮有機層且經矽膠(0至60 EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈異構體混合物形式之4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(325mg，0.723mmol，92.9%產率)。
步驟B：藉由手性層析法在Chiral Tech IA管柱上(4.6mm×250mm，5微米)純化4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(325mg，0.723mmol)，用20% EtOH：80%己烷以1mL/min溶離。峰A(14.9min)，任意指定為R異構體；及峰B(20.9min)，任意指定為S異構體。
步驟C：向(R)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2,4-三甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(107mg，0.238mmol)[得自前一步驟之峰A]於5mL異丙醇中之溶液中添加6滴HCl，並且在70℃下將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物且溶解於CH2Cl2中。添加飽和碳酸氫鹽且用CH2Cl2萃取反應混合物。合併有機層並濃縮。經矽膠(0%至9% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(R)-2-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(峰A)(73.9mg，0.180mmol，75.8%產率)。質譜(apci)m/z=410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.03(m,2H),8.02(s,1H),6.96(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.34(d,J=14.1Hz,1H),4.18(d,J=14.1Hz,1H),4.03(m,1H),3.57(s,1H),3.52(dd,J=11.5,6.7Hz,1H),3.39(dd,J=11.3,6.7Hz,1H),2.80(t,J=6.7Hz,1H),2.05-1.85(m,4H),1.22(s,3H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
根據針對實例202所描述之程序來製備以下化合物。
實例204 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：將配備有攪拌棒之壓力管中裝入4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.100g，0.455mmol)及3mL二噁烷。向此中添加1-(1-(2,2-二氟環丙基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.284g，0.911mmol，2mL，於二噁烷中)、Pd2dba3(0.0417g，0.0455mmol)、XPhos(0.0868g，0.182mmol)及K2CO3(0.911mL，1.82mmol，2M)。密封該管且升溫至100℃後維持16小時。使混合物分配在水與EtOAc之間且經由GF/F濾紙過濾。用EtOAc萃取濾液，且使所合併之有機萃取物 經硫酸鈉乾燥並且在减壓下濃縮。經矽膠(EtOAc)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之4-(1-(1-(2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(52mg，31%產率)。
步驟B：將配備有攪拌棒及氮氣入口之圓底燒瓶中裝入4-(1-(1-(2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.052g，0.141mmol)、2mL DMA及碳酸銫(0.138g，0.422mmol)。向此中添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.042g，0.282mmol)且使反應混合物升溫至70℃後維持6小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在减壓下濃縮。經矽膠(EtOAc)純化殘餘物，得到35mg呈非對映異構體混合物形式之產物。
步驟C：藉由手性層析法(Chiral Tech OJ-H，2.1cm×250mm，20% EtOH/己烷，24mL/min)分離步驟B中所製備之非對映異構體，得到2個峰，任意指定其手性。峰A(滯留時間=16min)，任意指定為4-(1-((1R)-1-(2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡；及峰B(滯留時間=20min)，任意指定為4-(1-((1R)-1-(2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟X：將微波反應管中裝入4-(1-((1R)-1-(2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.012mg，0.025mmol)[得自前一步驟之峰A]及異丙醇(1mL)。向此中添加數滴濃HCl。密封該管且使反應混合物升溫至60℃後維持3小時。在减壓下濃縮反應混合物並且將粗物質溶解於25%異丙醇/CH2Cl2及10% K2CO3水溶液中。用25%異丙醇/CH2Cl2萃取混合物，且使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在减壓下濃縮，得到呈固體狀之(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-二氟環丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(「峰A」)(7mg，64%產率)。質譜(apci)m/z=444.2(M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 8.70(d,J=0.8Hz,1H), 8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),8.07(d,J=2.5Hz,1H),7.20(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),4.37(dd,J=13.9,4.1Hz,1H),4.20(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),4.05(m,2H),3.60-3.51(m,2H),2.38-2.13(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.37-1.25(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
根據針對實例204所描述之程序來製備以下化合物。
實例207 (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：在8mL DMF中合併4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.72g，8.84mmol)、甲磺酸1-環丁基丙酯(1.7g，8.84mmol)及Cs2CO3(3.02g，9.28mmol)，且用氬氣將反應混合物鼓泡5分鐘，隨後密封容器且加熱至100℃經週末。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中且用EtOAc萃取。用1：1碳酸氫鹽：水及鹽水洗滌所合併之有機層，且用EtOAc萃取水層。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗物質，用3%丙酮/CH2Cl2進行溶離，得到1-(1-環丁基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑and 1-(反-2-乙基環戊基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.353g，14%產率)。
步驟B：在5mL THF中合併1-(1-環丁基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑與1-(反-2-乙基環戊基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.353g，1.22mmol)之混合物。添加4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(0.458g，1.22mmol)、Pd2(dba)3(0.0557g，0.0608mmol)及XPhos(0.116g，0.243mmol)且用氬氣將反應混合物鼓泡2分鐘。添加K2CO3(2.43mL，4.87mmol)且將反應混合物再鼓泡3分鐘，隨後密封容器並加熱至70℃隔夜。用EtOAc(30mL)及10mL水稀釋反應混合物，且收集有機層並且經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮。依序經矽膠(20%丙酮/CH2Cl2)及逆相層析法(C18，5%至95% CH3CN/水)純化殘餘物，得到4-(1-(2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.150g，0.321mmol，26.4%產率)。
步驟C：將4-(1-(2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.150g，0.321mmol)溶解於1mL TFA中並且將反應混合物加熱至80℃隔夜，隨後在减壓下濃縮。將殘餘物溶解於1M NaOH中且用EtOAc萃取。用鹽水(10mL)洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下移除，得到呈外消旋混合物形式之4-(1-(2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟D：藉由手性層析法(Chiral Tech OD-H，4.6cm×250mm， 5微米，10% EtOH/己烷，1mL/min)純化步驟C中所製備之外消旋混合物，得到兩個峰，任意進行指定。峰A(滯留時間=14.4min)：4-(1-((1S,2R)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡，及峰B(滯留時間=17.1min)：4-(1-((1R,2S)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟E：向4-(1-((1S,2R)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(7mg，0.02mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液中依序添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(14μL，0.10mmol)及碳酸銫(13mg，0.04mmol)。在密封旋蓋小瓶中在70℃下攪拌混合物隔夜。使混合物分配在水(5mL)與EtOAc(5mL)之間且用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色玻璃狀之6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((1S,2R)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟F：將6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((1S,2R)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(9mg，0.02mmol)溶解於異丙醇(1mL)中且添加濃HCl(1滴)。在60℃下將混合物攪拌2小時。濃縮經冷却之混合物，且使殘餘物分配在2N NaOH與CH2Cl2之間。用CH2Cl2萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(2%至5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-乙基環戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(峰A)(3.8mg,46%產率)。質譜(apci)m/z=422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),8.03(s,J=2.5Hz,1H),7.99(s,1H),6.94(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),4.81(td,J=7.2,5.1Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),4.11(m,1H),3.66-3.56(m,2H),2.40-2.22(m,2H),2.16-2.05(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.83-1.57(m,2H),1.17-1.09(m,1H),0.94-0.82(m,4H)。
根據針對實例207所描述之程序來製備以下化合物。
實例209 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：將4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡鹽酸鹽(0.322g，0.855mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑(0.272g，0.855mmol)、Pd2dba3(0.0783g，0.0855mmol)、XPhos(0.0815g，0.171mmol)於2M K2CO3(1.28mL,2.56mmol)及二噁烷(4.27mL，0.855mmol)中之混合物用氮氣脫氣且在100℃下加熱2小時。使反應混合物分配在EtOAc與鹽水之間。用EtOAc萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(339mg，80%產率)。
步驟B：將6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(339mg，0.684mmol)於TFA(6842μL，0.684mmol)中之溶液在80℃下加熱30分鐘。添加三氟甲磺酸 (60.8μL，0.684mmol)並且將反應物加熱隔夜。濃縮反應混合物，分配在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗製6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡，其不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟C：在60℃下將6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(300mg，0.799mmol)、(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(120μL，0.879mmol)、Cs2CO3(521mg，1.60mmol)於DMF(3996μL，0.799mmol)中之懸浮液加熱1天。用EtOAc稀釋反應混合物，隨後用水洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥並且濃縮，得到呈非對映異構體混合物形式之6-(1-((-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。藉由手性層析法(Chiral Tech IA管柱，4.6mm×250mm，5微米，15% EtOH/己烷，1mL/min)分離非對映異構體，得到峰A(滯留時間=21.5min)，任意指定為R立體化學；及峰B(滯留時間=24.3min)，任意指定為S立體化學。
步驟D：在65℃下將6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(42mg，0.086mmol)[得自前一步驟之峰A]及濃HCl(3滴)於甲醇中之溶液加熱1小時。濃縮混合物且藉由逆相層析法(C18，5%至95% CH3CN/水)純化，得到(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(峰A)(33mg，86%產率)。質譜(apci)m/z=450.2(M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,J=2.5Hz,1H),7.14(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),4.62(m,1H),4.39(dd,J=14.1,4.3Hz,1H),4.23(dd,J=14.1,7.4Hz,1H),4.07(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.15-1.91(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
根據針對實例209所描述之程序來製備以下化合物。
實例213 (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：在80mL THF中合併4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(6.5g，30mmol)、1-(1-環丙基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(12g，44mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.8g，5.9mmol)及Pd2(dba)3(1.4g，1.5mmol)。用氬氣將反應混合物鼓泡3分鐘。藉由注射器向反應混合物中添加碳酸鉀(44mL，89mmol)且將反應混合物再鼓泡5分鐘，隨後密封容器且加熱至75℃後維持5小時。用EtOAc及CH2Cl2萃取經冷却之反應混合物。使有機層通過1：1 Celite®：MgSO4插塞且在减壓下濃縮，產生濃稠之油。將此油與10倍體積之CH2Cl2(65mL)一起濕磨，且用CH2Cl2(30mL)洗滌所得固體。濃縮濾液且經矽膠(15%至30%丙酮/CH2Cl2)純化，得到呈淡黃色發泡體狀之4-(1-(1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡外消旋混合物(4.9g，13mmol，45%產率)。
步驟B：藉由手性SFC層析法(IA管柱，2.0×25cm，20% MeOH(0.1% DEA)/CO2，100巴，70mL/min)分離步驟A中所製備之外消旋混合物，得到2種化合物。峰A：(S)-4-(1-(1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡：5.2min滯留時間。峰B：(R)-4-(1-(1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡，6.1min滯留時間。任意指定絕對立體化學。
步驟C：向(R)-4-(1-(1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(1.1g，3.3mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.2g，6.6mmol)及(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.90mL，6.6mmol)並且將反應混合物加熱至70℃隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。經矽膠(0至50% EtOAc/CH2Cl2作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(1.1g，2.5mmol，74%產率)。
步驟D：向4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(1.1g，2.5mmol)於異丙醇(20mL)中之溶液中添加5滴濃HCl並且將反應混合物加熱至70℃後維持5小時。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在鹼性水與EtOAc之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/ETOAc)純化殘餘物，得到(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(峰B)(0.79g，1.9mmol，79%產率)。質譜(apci)m/z=408.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.99(d,J=0.8Hz,1H),8.72(d,J=0.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J=0.6Hz,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.15(d,J=0.6Hz,1H),7.35(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.04(d,J=5.3Hz,1H),4.76(t,J=5.7Hz,1H),4.28(dd,J=13.7,3.9Hz,1H),4.04(dd,J=13.7,7.8Hz,1H),3.88(m,1H),3.51(td,J=9.2,5.1Hz,1H),3.44-3.33(m,2H),2.16-1.95(m,2H),1.40(m,1H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.67(m,1H),0.46-0.30(m,3H)。
根據針對實例213所描述之程序來製備以下化合物。
實例216 (R)-3-(4-(4-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：向1-(二環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.3g，4.6mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(7.6mL，11mmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.5g，2.3mmol)，且用N2將反應混合物吹掃20分鐘。向反應混合物中添加Pd2(dba)3及XPhos各100mg，並且將反應混合物加熱至83℃後維持4小時。使經冷却之反應混合物分配在EtOAc與水之間，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(20%至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到4-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡。
步驟B：向4-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.10g，0.29mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.087g，0.58mmol)及Cs2CO3(0.19g，0.58mmol)，並且在80℃下將反應混合物攪拌隔夜。使反應混合物分配 在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(R)-4-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.05g，0.11mmol，38%產率)。
步驟C：向(R)-4-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.050g，0.109mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加濃HCl(3滴)，且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在EtOAc與1N NaOH之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(R)-3-(4-(4-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(0.0193g，0.0460mmol，42.3%產率)。質譜(apci)m/z=420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d,J=0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),8.02(d,J=2.5Hz,1H),7198(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),4.35(s,1H),4.33(d,J=1.2Hz,1H),4.16(五重峰，J=5.3Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),3.13(t,J=8.6Hz,1H),1.48-1.39(m,2H),0.77(m,2H),0.58(m,2H),0.53-0.39(m,4H)。
實例217 (R)-3-(4-(4-(1-(順-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇
步驟A：在封蓋反應小瓶中向1-(順-2-甲基環丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(91mg，0.35mmol)於1mL二噁烷中之攪拌溶液中添加4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡(76mg，0.35mmol)、2-(二環己基膦)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(17mg，0.035mmol)及2M K2CO3水溶液(347μL，0.69mmol)。用氬氣將反應混合物鼓泡5分鐘，隨後添加Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)。將小瓶封蓋且加熱至80℃隔夜。將反應混合物冷却至室溫且分配在二氯甲烷(15mL)與水(15mL)之間。分離所合併之有機相且用二氯甲烷萃取水相。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至75% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(1-(順-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(17mg，15%產率)。
步驟B：在室溫下在封蓋反應小瓶中向4-(1-(順-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(17mg，0.05323mmol)於400μL DMF中之攪拌溶液中依序添加呈固體狀之淨Cs2CO3(34.69mg，0.1065mmol)及(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(14.54μL，0.1065mmol)。封蓋反應混合物且加熱至80℃後維持4小時。將反應混合物冷却至室溫且用15mL乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌有機相。分離所合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(10%至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(順-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(11mg，47%產率)。
步驟C：在室溫下，在封蓋燒瓶中向6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(順-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(11mg，0.025mmol)於500μL異丙醇中之攪拌懸浮液中添加HCl(10μL，0.051mmol，5M異丙醇溶液)。將反應混合物加熱至60℃後維持3小時。將反應混合物冷却至室溫，在氮氣流下乾燥，隨後攪拌至二氯甲烷(10mL)與20%碳酸鈉溶液(10mL)之混合物中。5分鐘之後，進行層分離且用二氯甲烷萃取水層。使所合併之有機層經MgsO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠(0至10%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈白色發泡體狀之(R)-3-(4-(4-(1-(順-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1,2-二醇(4mg，37%產率)。質譜(apci)m/z=394.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d,J=0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H), 8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),5.01(q,J=8.0Hz,1H),4.35(d,J=5.3Hz,2H),4.17(五重峰，J=4.9Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.57(br s,1H),2.99-2.85(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.49(br s,1H),2.18(dq,J=11.3,8.4Hz,1H),1.67(m,1H),0.91(d,J=7.0Hz,3H)。
實例218 (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步驟A：向(R)-4-(1-(1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.15g，0.45mmol)[得自於實例285中之手性層析之峰B；手性任意指定]於THF(4mL)中之溶液中依序添加60%氫化鈉(0.036g，0.90mmol)及(S)-2-甲基環氧乙烷(0.052g，0.90mmol)，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物並且萃取至EtOAc中。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至>100% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到粗製(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.1g，55%產率)。
步驟B：向(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.1g，0.3mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加1H-咪唑(0.03g，0.5mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(0.08g，0.5mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用HCl(1N)、鹽水洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至50% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到6-(1-((S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.50g，39% 產率)。
步驟C：向6-(1-((S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡(0.050g，0.099mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加4滴濃HCl，且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物分配在EtOAc與0.1M NaOH之間。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。經矽膠(0至5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-環丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.015g，0.038mmol，39%產率)。質譜(apci)m/z=392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d,J=1.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.23(s,1H),8.02(m,2H),7.98(s,1H),6.94(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.08(m,1H),3.40(m,1H),2.21-2.03(m,2H),1.42-1.32(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.82-0.74(m,1H),0.62-0.54(m,1H),0.46-0.34(m,2H)。

Claims (31)

  1. 一種通式I化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基、hetCyc4、(1-6C)烷基或CH3SO2(1-6C)烷基；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-所組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環視情況經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及NH2CH2C(=O)-所組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環； hetCyc3a及hetCyc3b獨立地為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基所組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyca為視情況經1至2個獨立地選自側氧基及(1-3C)烷基之取代基取代的5至6員氮雜環；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(=O)-、(1-3C)烷基SO2-或(1-3C)烷基；n為0或1；Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基；R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；且R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之取代基取代的3至7員環烷基環；或R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、 H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；Cyc1為經1至2個獨立地選自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(=O)-、(1-3C烷基)2NC(=O)-及HOCH2CH2NHC(=O)-所組成之群的取代基取代的4至6員環烷基；m為0或1；hetCyc1為具有選自N、O及S之環雜原子的4至6員雜環，其中該S視情況氧化成SO2，其中該雜環經選自由OH、(1-3C烷基)C(=O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(=O)-及H2NCH2C(=O)-所組成之群的取代基取代；hetCyc2為具有環S原子之4至6員雜環，其中該S氧化成SO2；Ra及Rb獨立地為H或(1-3C)烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成視情況具有環氧原子之4至6員環；hetCyc3a為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基所組成之群的取代基取代；hetCyc3b為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(=O)-及側氧基所組成之群的取代基取代；Rc為H或(1-3C)烷基；Rd為視情況經HOCH2-取代之(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)環烷基；hetCyca為視情況經1至2個獨立地選自側氧基及(1-3C)烷基之取代基取代的5至6員氮雜環；hetCyc4為經((CH3)2N)2P(=O)-或Y-C(=O)-取代之氮雜環丁基；Y為ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羥基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(=O)-；n為0或1； Re及Rf獨立地為H或(1-3C)烷基；hetCycb為視情況經OH取代之4至5員氮雜環；Cyc2為視情況經OH取代之(3-6C)環烷基；且R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羥基烷基、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或hetCyc4。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為羥基(1-6C)烷基、HOCH2(亞環丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為二羥基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為二羥基(2-6C)烷基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為H2N(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基。
  8. 根據申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中R2為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基(視情況經一或兩個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-、HOC(=O)-或苯基；R3為(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；且R4為氫或(1-6C)烷基。
  9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中：R2為(1-6C)烷基；R3為(1-6C)烷基；且R4為氫。
  10. 根據申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中：R2及R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自OH、(1-6C)烷基及羥基(1-6C)烷基之基團取代的3至7員環烷基環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
  11. 根據申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中：R2及R3與其所連接之碳原子一起形成經SO2CF3取代之4員飽和氮雜環；且R4為氫或(1-6C)烷基。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自實例1至218及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中化合物為三氟乙酸鹽或鹽酸鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  15. 一種治療有需要的個體之JAK激酶相關疾病或病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如申請專利範圍第14項所定義之醫藥組合物。
  16. 一種治療有需要的個體之自體免疫性疾病或炎性疾病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如申請專利範圍第14項所定義之醫藥組合物。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該疾病或病症係選自：(i)關節炎；(i)腸炎； (iii)呼吸道疾病；(iv)過敏反應；(v)眼睛疾病、病症或病狀；(vi)皮膚疾病、病狀或病症；(vii)敗血病、全身性炎性反應症候群及嗜中性白血球低下發燒；(viii)纖維化；(ix)痛風；(x)狼瘡及狼瘡之表現；(xi)神經退化性疾病；(xii)糖尿病及糖尿病併發症、代謝症候群以及肥胖；(xiii)軸心型脊椎關節病(軸心型SpA)；及(xiv)1型干擾素活化病症。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該疾病或病症係選自：(i)關節炎；(ii)腸炎；(vi)皮膚疾病；及(x)狼瘡及狼瘡之表現。
  19. 一種治療有需要的個體之器官、組織或細胞移植物排斥反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如申請專利範圍第14項所定義之醫藥組合物。
  20. 一種治療有需要的個體之惡性病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如申請專利範圍第14項所定義之醫藥組合物。
  21. 根據申請專利範圍第15項至第20項中任一項之方法，其中該式I化合物經調配以供經口投與。
  22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該式I化合物係調配為錠劑或膠囊。
  23. 根據申請專利範圍第15項至第22項中任一項之方法，其進一步包括投與額外療法或治療劑。
  24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該額外治療劑係選自由環孢菌素A、雷帕黴素(rapamycin)、他克莫司(tacrolimus)、來氟米特(leflunomide)、脫氧精胍菌素(deoxyspergualine)、麥考酚酸酯(mycophenolate)、達利珠單抗(daclizumab)、OKT3、AtGam、阿司匹靈、醋胺酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)、消炎類固醇、胺甲蝶呤、他汀類、抗TNF劑、阿巴西普(abatacept)、環磷醯胺、黴酚酸、羥氯奎及二甲雙胍所組成之群。
  25. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該額外治療劑係選自由有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、插入抗生素、生長因子抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視黃醇受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑、細胞抑制劑、抗雄激素、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑所組成之群。
  26. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如申請專利範圍第14項所定義之醫藥組合物，其係用於治療JAK激酶相關疾病或病症。
  27. 一種用於在細胞中抑制JAK激酶活性之方法，該方法包括使該細胞與如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如申請專利範圍第14項所定義之醫藥組合物接觸。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該接觸係在試管內進行。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該接觸係在活體內進行。
  30. 根據申請專利範圍第27項至第29項中任一項之方法，其中該細胞為哺乳動物細胞。
  31. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包括：(a)使具有式II之相應化合物： 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，且Rt及Ru為H或(1-6C)烷基，或Rt及Ru與其所連接之原子一起形成視情況經1至4個選自(1-3C烷基)之取代基取代的5至6員環，與具有式III之相應化合物 其中R1如針對式I所定義且L1為鹵素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，在鈀催化劑及鹼存在下且視情況在配位體存在下進行反應；或(b)對於R1為(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、hctCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(=O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或CH3SO2(1-6C)烷基之式I化合物，使具有式IV之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與(1-6C)烷基-L2、羥基(1-6C)烷基-L2、hetCyc1-L2、hetCyc2CH2-L2、RaRbNC(=O)CH2-L2、hetCyc3a(1-3C烷基)-L2、RcRdN(2-3C烷基)-L2、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-L2或CH3SO2(1-6C)烷基-L2在鹼存在下進行反應，且L2為鹵素、烷基磺酸酯 基或芳基磺酸酯基，其中hetCyc1、Ra、Rb、hdrCyc3a、Rc及Rd如針對式I所定義；或(c)對於R1為二羥基(2-6C)烷基之式I化合物，使具有式IV之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與具有式V、VI或VII之化合物 其中各R'為甲基，Rv、Rw及Rx獨立地為H或甲基，且L3為鹵素原子、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，在鹼存在下進行反應，隨後用鹽酸處理；或(d)對於R1為H2NCH2CH(OH)CH2-之式I化合物，使具有式VIII之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與鹼反應；或(e)對於R1為(1-3C烷基)NH(3-6C)羥基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羥基烷基或hetCyc3b(2-3C)羥基烷基-之式I化合物，其中hetCyc3b為具有環 氮原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素或(1-4C)烷氧基組成之群的取代基取代，使具有式IX之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與具有式(1-3C烷基)NH2、(1-3C 烷基)2NH或之試劑進行反應，其中Ry及Rz獨立地選自由鹵素或(1-4C)烷氧基組成之群且hetCyc3b為具有環氮原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況經1至2個獨立地選自由鹵素或(1-4C)烷氧基組成之群的取代基取代；或(f)對於R1為羥基(1-6C)烷基、(羥基)三氟(1-6C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-6C)羥基烷基之式I化合物，使具有式X之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與具有式之試劑進行反應，其中G為(1-4C)烷基、三氟(1-4C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-4C)烷基；或(g)對於R1為 或之式I化合物，使具有式XI之相應化合物 其中R2、R3及R4分別如針對式I所定義且R1a為或 ，與還原劑反應；或(h)對於R1為羥基(1-6C)烷基之式I化合物，使其中羥基(1-6C)烷基經保護呈烷基酯形式之相應化合物與鹼反應；或(i)對於R1為RcRdN(CH2CH2)-或hetCyc3a(CH2CH2)-之式I化合物，其中Rc、Rd及hetCyc3a如針對式I所定義，使具有式XII之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義且L4為鹵素、烷基磺酸酯基或芳 基磺酸酯基，與具有式RcRdNH2或之試劑反應，其中hetCyc3a如針對式I所定義；或(j)對於R1為H2NCH2CH(OCH3)CH2-之式I化合物，使具有式XIII之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與肼反應；或(k)對於R1為 之式I化合物，使具有式XIV之相應化合物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與氧化劑反應；或(l)對於R1為Cyc1(CH2)m-、Cyc1為經H2NHC(=O)-或(1-3C烷基)2NC(=O)-取代之4至6員環烷基且m為0之式I化合物，使R1為Cyc1(CH2)m-、Cyc1為經CH3C(=O)O-取代之4至6員環烷基且m為0之具有式I之相應化合物與氨或(1-3C烷基)NH-反應；或(m)對於R2與R3形成經SO2CF3取代之4員氮雜環且R1及R4如針對式I所定義之式I化合物，使具有式XIV之化合物 其中R1及R4如針對式I所定義，在鹼存在下與三氟甲磺酸酐反應；且視情況移除任何保護基且視情況製備其醫藥學上可接受之鹽。
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