TW201410677A

TW201410677A - 縮環雜環化合物

Info

Publication number: TW201410677A
Application number: TW102127509A
Authority: TW
Inventors: Takayuki Furuta; Takashi Sawada; Tomohiro Danjo; Takahiro Nakajima; Noriaki Uesaka
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-31
Publication date: 2014-03-16
Also published as: WO2014021383A1; JP6193233B2; EP2881394A1; US9540366B2; EP2881394B1; KR20150036763A; US20150284384A1; JPWO2014021383A1; EP2881394A4; CN104619707A

Abstract

本發明之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽係具有T型鈣離子通道調節作用，可使用作為例如用以治療及/或預防瘙癢之醫藥。根據本發明，提供一種具有T型鈣離子通道調節作用，且作為瘙癢之治療及/或預防劑等有用之下述通式(I)所表示之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽等，□[式中，R1表示可具有取代基之低級烷基等，R2表示可具有取代基之低級烷基等，R3表示式(II)(式中，n表示0或1，R3a表示氫原子等，R3b表示氫原子等，R3c表示氫原子等)等，Q表示氫原子等，W1表示氮原子等，W2表示氮原子等]。

Description

縮環雜環化合物

本發明係關於一種具有T型鈣離子通道調節作用，且作為瘙癢之治療及/或預防劑等有用的新穎縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，以及含有縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分的T型鈣離子通道抑制劑等。

已知電位依賴性鈣離子通道係利用細胞內外之電位差使鈣離子流入細胞內之離子通道，其具有神經興奮或突觸傳遞、肌肉收縮、心臟自律性、神經傳遞物質或激素之分泌、細胞增殖或分化等活體內之重要功能。已知電位依賴性鈣離子通道根據電生理學及藥理學之性質而分為T、L、P/Q、N及R之5種[Physiological Review，第83卷，p.117(2003年)]。該等5種中，僅T型會於較高之膜電位活性化，故而稱作低閾值活性化型通道。其他4種於較低之膜電位活性化，因此稱作高閾值活性化型(以下，HVA)通道。又，正如名稱之由來，T(transient=短暫性)型鈣離子通道之特徵為：短暫性之活性化與快速之不活性化。另一方面，HVA通道係至不活性化為止需要較長時間。

已知HVA通道基本上作為包含α1、α2/δ、β及γ之各次單元的異源四聚體(heterotetramer)而發揮作用。已知該等次單元之中，形成通道孔之次單元為α1，其他作為調節或附屬次單元而發揮作用。另一方面，認為T型鈣離子通道係以α1次單元單獨發揮作用。電位依賴性鈣離子通道之α1次單元迄今為止已知有10種，已知其中3種 α1G(Cav3.1)、α1H(Cav3.2)及α1I(Cav3.3)構成T型鈣離子通道。

T型鈣離子通道於末梢及中樞神經系統、心臟、腎臟、平滑肌、骨骼肌、內分泌細胞、骨骼、精子等中確認到表現，作為其生理功能，報告有神經放電(Neuronal Firing)、睡眠、痛覺傳遞、心臟之心率調整器功能、腎血管緊張、激素分泌、受精等[Physiological Review，第83卷，p.117(2003年)；Trends in Pharmacological Science，第30卷，p.32(2008年)；Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America，第102卷，p1743(2005年)；Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America，第101卷，p.18195(2004年)]。

作為與T型鈣離子通道亢進相關之疾病，提出有癲癇[Neuron，第31卷，p.35(2001年)；Annals of Neurology，第54卷，p.239(2003年)；Journal of Neurophysiology，第98卷，p.2274(2007年)]、疼痛[Channels，第1卷，p.238(2007年)；EMBO Journal，第24卷，p.315(2005年)；Journal of Neuroscience，第27卷，p.3305(2007年)；Molecular Cells，第25卷，p.242(2008年)；Acta Pharamacologica Sinica，第27卷，p.1547(2006年)；Genes,Brain and Behavior，第6卷，p.425(2007年)；Pain，第105卷，p.159(2003年)；Pain，第109卷，p.150(2004年)；Pain，第145卷，p.184(2009年)]、心臟疾病[Journal of Pharmacological Sciences，第99卷，p.197(2005年)；Journal of Pharmacological Sciences，第99卷，p.205(2005年)；Journal of Pharmacological Sciences，第99卷，p.211(2005年)；Journal of Pharmacological Sciences，第99卷，p.214(2005年)]、腎臟疾病[美國腎臟病雜誌(American Journal of Kidney Disease)，第38卷，p.1241(2001年)；Journal of Pharmacological Sciences，第99卷，p.221(2005年)；Circulation Research，第100卷，p.342(2007年)]、炎症或水腫[Pharmacological Research，第44卷，p.527(2001年)]、動脈硬化[Cardiology，第89卷，p.10(1998年)]、高醛固酮症[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第287卷，p.824(1998年)]、癌[Cell Calcium，第36卷，p.489(2004年)；Molecular Pharmacology，第62卷，p.210(2002年)]、失聰[Hearing Research，第226卷，p.52(2007年)]等。因此，認為T型鈣離子通道拮抗劑對該等疾病之治療或預防有效。實際上，於臨床上提出有T型鈣離子通道拮抗劑之心臟保護作用[Circulation Journal，第67卷，139-145(2003年)；Circulation，第101卷，p.758(2000年)]及腎臟保護作用[Hypertension Research，第30卷，p.621(2007年)]。又，提出有T型鈣離子通道與睡眠[Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America，第102卷，p.1743(2005年)；Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America，第101卷，p.18195(2004年)]相關，其拮抗劑可能對睡眠障礙之治療及/或預防有效[Current Opinion in Pharmacology，第8卷，p.33(2008年)]。進而，最近報告有T型鈣離子通道拮抗劑可能亦對瘙癢症之治療及/或預防有效(WO2010/110428)。

作用於T型鈣離子通道之化合物中，例如作為T型鈣離子通道抑制劑，已知有例如依福地平(efonidipine)(參照非專利文獻1及2等)、咪拉地爾(mibefradil)(參照非專利文獻3等)、二苯甲烷衍生物(參照專利文獻1等)、二氫喹唑啉衍生物(參照專利文獻2及3等)、哌啶衍生物(參照專利文獻4等)、哌衍生物(參照專利文獻5等)、吖丁啶及氮雜環丁酮衍生物(參照專利文獻6等)、噻唑衍生物(參照專利文獻7等)、吡啶衍生物(參照專利文獻8等)等多種化合物。

另一方面，作為咪唑并吡啶衍生物，已知有專利文獻9~38中所記載之化合物等。

進而，作為T型鈣離子通道抑制劑，已知有咪唑并吡啶衍生物等(參照專利文獻39)。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2006/023883號手冊

[專利文獻2]國際公開第2004/035000號手冊

[專利文獻3]歐洲專利申請案公開第01568695號說明書

[專利文獻4]國際公開第2007/002361號手冊

[專利文獻5]歐洲專利申請案公開第01757590號說明書

[專利文獻6]國際公開第2008/033447號手冊

[專利文獻7]國際公開第2007/075852號手冊

[專利文獻8]國際公開第2007/120729號手冊

[專利文獻9]美國專利申請案公開第2006/030610號說明書

[專利文獻10]美國專利申請案公開2005/0239822號說明書

[專利文獻11]美國專利申請案公開2006/0148801號說明書

[專利文獻12]國際公開第2008/032764號手冊

[專利文獻13]美國專利申請案公開4450164號說明書

[專利文獻14]國際公開第2011/057145號手冊

[專利文獻15]國際公開第2011/038086號手冊

[專利文獻16]國際公開第2010/017047號手冊

[專利文獻17]國際公開第2009/027077號手冊

[專利文獻18]國際公開第2008/068392號手冊

[專利文獻19]國際公開第2008/045688號手冊

[專利文獻20]國際公開第2008/016648號手冊

[專利文獻21]國際公開第2006/101455號手冊

[專利文獻22]國際公開第2005/105798號手冊

[專利文獻23]美國專利申請案公開2004/0142961號說明書

[專利文獻24]國際公開第2002/066478號手冊

[專利文獻25]國際公開第2002/030428號手冊

[專利文獻26]國際公開第2001/083481號手冊

[專利文獻27]獨國專利申請案公開第19644934號說明書

[專利文獻28]國際公開第1991/008211號手冊

[專利文獻29]歐洲專利申請案公開第404190號說明書

[專利文獻30]國際公開第2006/094235號手冊

[專利文獻31]國際公開第2002/066477號手冊

[專利文獻32]國際公開第1999/000372號手冊

[專利文獻33]國際公開第2003/070732號手冊

[專利文獻34]美國專利申請案公開2010/0168084號說明書

[專利文獻35]國際公開第2011/097607號手冊

[專利文獻36]美國專利申請案公開2010/0184800號說明書

[專利文獻37]國際公開第1998/037075號手冊

[專利文獻38]歐洲專利申請案公開第356234號說明書

[專利文獻39]國際公開第2012/105594號手冊

[非專利文獻]

[非專利文獻1]循環雜誌(Circulation Journal)，2003年，第67卷，139-145頁

[非專利文獻2]高血壓研究(Hypertension Research)，2007年，第30卷，621-626頁

[非專利文獻3]分子藥理學(Molecular Pharnacology)，1995年，第48卷，540-549頁

本發明之目的在於提供一種具有T型鈣離子通道調節作用，例如作為T型鈣離子通道抑制劑、瘙癢之治療及/或預防劑等有用的新穎縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽等。又，另一目的在於提供一種含有縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分的T型鈣離子通道抑制劑等。

本發明係關於以下之(1)至(39)。

(1)一種以通式(I)表示之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，

{式中，R¹表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之低級烷醯基，R²表示可具有取代基之低級烷基、-SO₂NR^2aR^2b(式中，R^2a及R^2b與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)、-C(=O)C(=O)R^2c(式中，R^2c表示可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之單低級烷基胺基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-NR^2dR^2e(式中，R^2d及R^2e各自相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之低級烷醯基)，R³表示[化2]

[式中，n表示0或1，R^3a表示氫原子、或可具有取代基之低級烷基，R^3b及R^3c各自相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、-OR^3d(式中，R^3d表示可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NHC(=O)R^3e(式中，R^3e表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之低級烷基)、或-C(=O)R^3j(式中，R^3j表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)，或者R^3b及R^3c與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基]、-L¹-R^3f[式中，L¹表示-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(=O)-CH(OH)-、或-CH(OH)-C(=O)-，R^3f表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、-C(=O)NHR^3g(式中，R^3g表示可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-C(=O)NH-OR^3h(式中，R^3h表示可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)]、

(式中，L²表示鍵、-CH₂-、-CH(OH)-、或-C(=O)-，各自相同或不同，表示單鍵或雙鍵，R³ⁱ表示氫原子、或可具有取代基之低級烷基)、或可具有取代基之芳香族雜環基，Q表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、甲醯基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷醯基、或可具有取代基之低級烷基磺醯基，W¹表示氮原子或C-R⁴(式中，R⁴表示氫原子、或可具有取代基之低級烷氧基)，W²表示氮原子或C-R⁵(式中，R⁵表示氫原子、鹵素、或可具有取代基之低級烷基)}。

(2)如上述(1)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R³為

(式中，n、R^3a及R^3b分別與上述含義相同)、-L¹-R^3f(式中，L¹及R^3f分別與上述含義相同)、

(式中，L²、R³ⁱ及分別與上述含義相同)、或可具有取代基之芳香族雜環基。

(3)如上述(1)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R³為

(式中，n、R^3a及R^3b分別與上述含義相同)。

(4)如上述(3)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為0。

(5)如上述(4)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R^3b為可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基。

(6)如上述(1)至(5)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R¹為可具有取代基之低級烷基。

(7)如上述(1)至(5)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R¹為鹵素取代低級烷基。

(8)如上述(1)至(7)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有取代基之低級烷基、-SO₂NR^2aR^2b(式中，R^2a及R^2b與上述含義相同)、或-C(=O)C(=O)R^2c(式中，R^2c與上述含義相同)。

(9)如上述(1)至(7)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有取代基之低級烷基。

(10)如上述(1)至(7)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有選自由鹵素、羥基、氰基或羥基甲基所組成之群中之取代基的環己基甲基。

(11)如上述(1)至(7)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為二氟環己基甲基。

(12)如上述(1)至(11)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為鹵素、氰基、或可具有取代基之低級烷基。

(13)如上述(1)至(11)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為鹵素。

(14)如上述(1)至(11)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為氰基。

(15)如上述(1)至(11)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為低級烷基。

(16)如上述(1)至(15)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中W¹為C-R⁴(式中，R⁴與上述含義相同)。

(17)如上述(16)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁴為氫原子。

(18)如上述(1)至(17)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中W²為C-R⁵(式中，R⁵與上述含義相同)。

(19)如上述(18)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為氫原子。

(20)如上述(18)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為鹵素。

(21)如上述(18)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為低級烷基。

(22)如上述(1)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為氰基，W¹為C-R⁴(式中，R⁴與上述含義相同)，W²為C-R⁵(式中，R⁵與上述含義相同)。

(23)如上述(22)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R³為-C(=O)NHR^3bA(式中，R^3bA表示可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)。

(24)如上述(22)或(23)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R¹為可具有取代基之低級烷基。

(25)如上述(22)至(24)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有選自由鹵素、羥基、氰基或羥基甲基所組成之群中之取代基的環己基甲基。

(26)如上述(22)至(25)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁴為氫原子。

(27)如上述(22)至(26)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為氫原子。

(28)如上述(22)至(26)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為鹵素。

(29)如上述(22)至(26)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為低級烷基。

(30)一種醫藥，其含有如上述(1)至(29)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。

(31)一種T型鈣離子通道抑制劑，其含有如上述(1)至(29)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。

(32)一種與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防劑，其含有如上述(1)至(29)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。

(33)如上述(32)之劑，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。

(34)一種與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防之方法，其包括投予有效量之如上述(1)至(29)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽之步驟。

(35)如上述(34)之方法，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。

(36)如上述(1)至(29)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其用於治療及/或預防與T型鈣離子通道相關之疾病。

(37)如上述(36)之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。

(38)一種如上述(1)至(29)中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其用於製造與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防劑。

(39)如上述(38)之用途，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。

本發明之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽具有T型鈣離子通道調節作用，作為例如瘙癢等之治療及/或預防劑有用。

根據本發明，提供一種具有T型鈣離子通道抑制作用，且作為瘙癢之治療及/或預防劑等有用的新穎縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽等。又，提供一種含有縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分的T型鈣離子通道抑制劑等。

以下，將通式(I)所表示之化合物稱作化合物(I)。關於其他式編號之化合物，亦相同。

於通式(I)之各基之定義中，作為低級烷基、低級烷醯基、低級烷氧基、低級烷基磺醯基及單低級烷基胺基之低級烷基部分，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數1~10之烷基，更具體而言可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

作為低級烯基，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數2~10之烯基，更具體而言可列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。

作為低級炔基，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數2~10之炔基，更具體而言可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

作為環烷基，例如可列舉碳數3~8之環烷基，更具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。

作為芳烷基，例如可列舉碳數7~16之芳烷基，更具體而言可列舉苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。

作為芳基，例如可列舉碳數6~14之芳基，更具體而言可列舉苯基、萘基、薁基、蒽基等。

作為脂肪族雜環基，例如可列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少1個原子的3~7員之單環性脂肪族雜環基、3~8員之環縮合而成之二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言可列舉氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、嗎啉基(morpholino)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代嗎啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并二氧戊環基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-烷基、二氫-1H-烷基、二氫-2H-硫代烷基、二氫-1H-硫代烷基、四氫喹喏啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二氧雜環己基、1,4-二氧雜環己基、氧雜環丁基、2-氧雜螺[3.5]壬基、氧雜環庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚基、奎寧環基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、1,3-二氮雜金剛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬基等。

作為芳香族雜環基，例如可列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少1個原子的5員或6員之單環性芳香族雜環基、3~8員之環縮合而成之二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等，更具體而言可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、4,5,6,7-四氫苯并咪唑基等。

作為與鄰接之氮原子一起所形成之含氮雜環基，例如可列舉含有至少1個氮原子之3~7員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、3~8員之環縮合而成之二環或三環性且含有至少1個氮原子的縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言可列舉氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。

鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。

作為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之單低級烷基胺基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基及可具有取代基之低級烷基磺醯基中之取代基，相同或不同，例如可列舉取代數1~3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、可具有取代基之C_3-8環烷基(該取代C_3-8環烷基中之取代基為例如取代基數1~3之鹵素、羥基、氰基、羥基甲基等)、可具有取代基之C_6-14芳基(該取代C_6-14芳基中之取代基為例如取代基數1~3之鹵素、羥基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基等)、可具有取代基之脂肪族雜環基(該取代脂肪族雜環基中之取代基為例如取代基數1~3之C_1-10烷基、側氧基、羥基、C_1-10烷氧基等)、可具有取代基之芳香族雜環基(該取代芳香族雜環基中之取代基為例如取代基數1~3之C_1-10烷基等)、C_1-10烷氧基、C_3-8環烷氧基、C_6-14芳氧基、C_7-16芳烷氧基、甲醯氧基、C_2-11烷醯氧基、C_7-15芳醯氧基、C_1-10烷硫基、-NR^XR^Y[式中，R^X及R^Y各自相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C_1-10烷基(該取代C_1-10烷基中之取代基為例如取代基數1~3之羥基等)、C_3-8環烷基、C_6-14芳基、芳香族雜環基、C_7-16芳烷基、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_7-16芳烷氧基羰基等]、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_6-14芳氧基羰基、C_1-10烷基磺醯基、-C(=O)-C(=O)R^Z(式中，R^Z表示C_1-10烷氧基等)及-C(=O)-NR^X1R^Y1[式中，R^X1及R^Y1各自相同或不同，表示氫原子、C_1-10烷基、C_6-14芳基、可具有取代基之脂肪族雜環基(該取代脂肪族雜環基中之取代基為例如取代基數1~3之C_1-10烷基等)等，或者R^X1及R^Y1與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基(該取代含氮雜環基中之取代基為例如取代基數1~3之鹵素等)]等所組成之群中之取代基。

作為可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基及可具有取代基之芳烷基中之取代基，相同或不同，例如可列舉取代數1~3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C_1-10烷基、三氟甲基、C_3-8環烷基、C_6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C_1-10烷氧基、C_3-8環烷氧基、C_6-14芳氧基、C_7-16芳烷氧基、C_2-11烷醯氧基、C_7-15芳醯氧基、C_1-10烷硫基、-NR^X2R^Y2(式中，R^X2及R^Y2各自相同或不同，表示氫原子、C_1-10烷基、C_3-8環烷基、C_6-14芳基、芳香族雜環基、C_7-16芳烷基、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_7-16芳烷氧基羰基等)、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_6-14芳氧基羰基、C_1-10烷基胺甲醯基、二C_1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。

作為可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基及與鄰接之氮原子一起所形成之可具有取代基之含氮雜環基中之取代基，相同或不同，例如可列舉取代數1~3之選自由側氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、可具有取代基之C_1-10烷基(作為該取代C_1-10烷基中之取代基，例如為取代基數1~3之羥基等)、三氟甲基、C_3-8環烷基、C_6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C_1-10烷氧基、C_3-8環烷氧基、C_6-14芳氧基、C_7-16芳烷氧基、C_2-11烷醯氧基、C_7-15芳醯氧基、C_1-10烷硫基、-NR^X3R^Y3(式中，R^X3及R^Y3各自相同或不同，表示氫原子、C_1-10烷基、C_3-8環烷基、C_6-14芳基、芳香族雜環基、C_7-16芳烷基、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、 C_7-16芳烷氧基羰基等)、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_6-14芳氧基羰基、C_1-10烷基胺甲醯基、二C_1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。

作為此處所示之C_1-10烷基以及C_1-10烷氧基、C_2-11烷醯氧基、C_1-10烷硫基、C_2-11烷醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_1-10烷基磺醯基、C_1-10烷基胺甲醯基及二C_1-10烷基胺甲醯基之C_1-10烷基部分，例如例示有上述低級烷基之例示中已列舉之基。二C_1-10烷基胺甲醯基中之2個C_1-10烷基部分既可相同亦可不同。

作為C_3-8環烷基及C_3-8環烷氧基之環烷基部分，例如例示有上述環烷基之例示中已列舉之基。

作為C_6-14芳基以及C_6-14芳氧基、C_7-15芳醯基、C_7-15芳醯氧基及C_6-14芳氧基羰基之芳基部分，例如例示有上述芳基之例示中已列舉之基。

作為C_7-16芳烷基以及C_7-16芳烷氧基及C_7-16芳烷氧基羰基之芳烷基部分，例如例示有上述芳烷基之例示中已列舉之基。

脂肪族雜環基、芳香族雜環基及鹵素係分別與上述脂肪族雜環基、上述芳香族雜環基及上述鹵素同等。

作為化合物(I)，除如上述(1)至(29)所揭示之化合物以外，例如較佳為以下之化合物。

例如，於化合物(I)之各基中，選擇R¹較佳為由1~3個氟原子取代而成之C_1-10烷基之化合物，更佳為三氟甲基或二氟乙基之情形之化合物，選擇R²較佳為由1~3個鹵素取代而成之環己基甲基或由1~3個鹵素取代而成之苄基之化合物，更佳為(4,4-二氟環己基)甲基或4-氯苄基之情形之化合物，R³較佳為-CONHR^3bB[式中，R^3bB選自可具有取代基之C_1-10烷基(該取代C_1-10烷基中之取代基選自由羥基、鹵素、胺基、C_1-10烷氧基、C_3-8環烷基、C_6-14芳基、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、二C_1-10烷基胺基、C_1-10烷醯基胺基、C_1-10烷氧基羰基胺基、二C_1-10烷基胺甲醯基、C_1-10烷硫基、C_1-10烷基磺醯基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基等所組成之群)、或可具有取代基之脂肪族雜環基(該取代脂肪族雜環基中之取代基選自羥基、C_1-10烷基等)]之化合物，選擇Q較佳為鹵素、氰基或C_1-10烷基之化合物，更佳為氰基之情形之化合物，W¹較佳為CH之化合物，W²較佳為C-R⁵(式中，表示氫原子、鹵素或C_1-10烷基)之化合物。

進而，進而更佳為該等較佳之化合物中之R¹、R²、R³、Q、W¹及W²之各基組合而成之化合物。

作為本發明中之與T型鈣離子通道相關之疾病，例如可列舉瘙癢、癲癇、睡眠障礙、疼痛、偏頭痛、心臟疾病、腎臟疾病、內分泌疾病、癌、失聰等，作為該瘙癢，例如可列舉伴有異位性皮炎、神經性皮炎、老人性皮膚瘙癢、脂溢性皮炎、毛蟲皮炎、薄麻疹、濕疹．皮炎、光線過敏症、自體敏感性皮炎、癢疹、昆蟲刺傷、疥癬、真菌症、皮膚瘙癢症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等乾癬、水皰病、乾皮症、苔蘚、白癬、灼傷等皮膚病變之瘙癢，未必伴有肝．膽道系統疾病(原發性膽汁性肝硬化等肝硬化、膽汁鬱積、肝炎等)、腎臟疾病(慢性腎衰竭等腎衰竭、腎透析等)、內分泌．代謝疾病(甲狀腺功能異常等甲狀腺疾病、糖尿病等)等內臟疾病、癌(惡性淋巴瘤、消化系統癌等)、血液疾病(真性紅細胞增多症、缺鐵性貧血等)、神經疾病(多發性硬化症、神經症等)、AIDS(Acquired immunodeficiency syndrome，艾滋病)、妊娠或藥劑之副作用所引起之皮膚病變之瘙癢，伴有眼科或耳鼻咽喉科之疾病之瘙癢等。

作為本發明中之瘙癢，較佳為伴有異位性皮炎之瘙癢或伴有腎透析之瘙癢。

化合物(I)之藥學上容許之鹽例如包含藥學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)之藥學上容許之酸加成鹽，例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等，作為藥學上容許之金屬鹽，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等鹼土類金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等，作為藥學上容許之銨鹽，例如可列舉銨、四甲基銨等之鹽，作為藥學上容許之有機胺加成鹽，例如可列舉嗎啉、哌啶等之加成鹽，作為藥學上容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽。

於本發明中，亦包含化合物(I)之前驅藥物。所謂化合物(I)之前驅藥物，係指活體內藉由酵素或胃酸等之反應而轉換為化合物(I)之化合物。作為前驅藥物，已知有多種，可基於公知之文獻(例如醫藥之開發，廣川書店，1990年，第7卷，163頁)選擇適當之前驅藥物，並利用公知之方法而合成。例如，作為化合物(I)之前驅藥物，於化合物(1)具有胺基之情形時，例示有其胺基經醯化、烷基化或磷酸化而成之化合物，於化合物(I)具有羥基之情形時，例示有其羥基經醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化而成之化合物，於化合物(I)具有羧基之情形時，例示有其羧基經酯化或醯胺化而成之化合物等。又，化合物(I)之前驅藥物亦可為水合物、非水合物及溶劑合物之任一種，亦可與化合物(I)相同地與藥學上容許之酸或鹼形成鹽。

於本發明之化合物(I)之中，亦可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等，本發明包含該等在內，包含全部可能之異構物及彼等之混合物，其混合比亦可為任意之比率。

本發明之化合物(I)或其藥學上容許之鹽係亦可作為與水或各種溶劑之加成物而存在，本發明亦包含該等加成物。

化合物(I)中之各原子之一部分或全部亦可分別經相對應之同位素原子取代，本發明亦包含經該等同位素原子取代而成之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部亦可為原子量2之氫原子(氘原子)。

例如，化合物(I)中之各原子之一部分或全部分別經相對應之同位素原子取代而成之化合物係可使用市售之構件(building block)，利用與下述各製造方法相同之方法而製造。又，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部經氘原子取代而成之化合物係例如亦可利用如下方法等而合成：1)使用過氧化氘，在鹼性條件下將羧酸等進行氘化之方法(US3849458)；2)使用銥錯合物作為觸媒，並使用重水作為氘源，將醇、羧酸等進行氘化之方法[J.Am.Chem.Soc.,Vol.124,No.10,2092(2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，將脂肪酸進行氘化之方法[LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，並使用重水或重水及氘氣作為氘源，將丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等進行氘化之方法(JPH5-19536，JPS61-277648及JPS61-275241)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，並使用重水作為氘源，將丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等進行氘化之方法(JPS63-198638)。

所謂本說明書中所使用之同位素原子，係指具有與通常天然發現之原子價或質量數不同之原子價或質量數之原子。作為本發明之化合物中之同位素原子之例，例如可列舉²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl等。

其次，對化合物(I)之製造方法，進行說明。

再者，於以下所示之製造方法中，於已定義之基在該製造方法之條件下產生變化，或者不適於實施該製造方法之情形時，可利用有機合成化學中常用之保護基之導入及去除方法[例如，有機合成中的保護基第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)，格林(T.W.Greene)著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)等所揭示之方法]等，由此製造目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等反應步驟之順序。

製造方法1

於化合物(I)之中，R³為-C(=O)NR^3bR^3c(式中，R^3b及R^3c分別與上述含義相同)且R²為-CH₂R^2aa(式中，R^2aa表示上述R²之定義中之可具有取代基之低級烷基中之取代基)之化合物(a-12)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，Y¹表示氯原子、溴原子或碘原子，R⁶、R⁷及R⁸各自相同或不同，表示C_1-6烷基或苯基，R⁹表示C_1-10烷基或C_7-16芳烷基，R¹、R^2aa、R^3b、R^3c、Q、W¹及W²分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-3)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-1)與1~20當量之化合物(a-2)，在溶劑中或無溶劑下，在1~20當量之鹼之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為鹼，例如可列舉正丁基鋰等。作為溶劑，例如可列舉甲苯、二乙基醚、四氫呋喃(THF，tetrahydrofuran)、1,2-二甲氧基乙烷(DME，dimethoxyethane)、二烷、己烷等，該等係可單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-1)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第22卷，p.43，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

化合物(a-2)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第24卷，p.229，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟2

化合物(a-5)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-3)與1~10當量之化合物(a-4)，在溶劑中，在1~10當量之鹼之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為鹼，例如可列舉氫化鈉、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU，diazabicycloundecene)等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二烷、二甲基甲醯胺(DMF，dimethyl formamide)、二甲基乙醯胺(DMA，dimethyl acetamide)、N-甲基吡咯啶酮(NMP，N-Methyl pyrrolidone)等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-4)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第24卷，p.229，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

又，化合物(a-5)中可存在幾何異構物，但化合物(a-5)亦包含該異構物及彼等之混合物。

步驟3

化合物(a-6)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-5)，在溶劑中，在氫氣環境下或氫源之存在下，且在觸媒之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，在常壓或加壓下，進行處理5分鐘~72小時。

作為觸媒，例如可列舉鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等，該等係相對於化合物(a-5)使用0.01~100重量%。作為氫源，例如可列舉甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、肼等，該等係使用2當量~大過剩量。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟4

化合物(a-7)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-6)，在溶劑中或無溶劑下，在1~5當量之鹵化劑之存在下，以-30℃與150℃之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為鹵化劑，例如可列舉氯、溴、碘、N,N,N,N-四-正丁基三溴化銨、N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、N-碘代丁二醯亞胺等。作為溶劑，例如可列舉丙酮、1,4-二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟5

化合物(a-9)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-7)與0.1~10當量之化合物(a-8)，在溶劑中或無溶劑下，以0℃與300℃之間之溫度，視需要在1~10當量之鹼之存在下，視需要在0.1~1000重量%之添加劑之存在下，進行反應5分鐘~72小時。

作為鹼，例如可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DBU等。作為添加劑，例如可列舉分子篩4A等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、DMF、DMA、NMP、乙腈、二乙基醚、THF、DME、1,4-二烷、二甲基亞碸(DMSO，dimethyl sulfoxide)等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-8)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第20卷，p.290，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟6

化合物(a-10)係使用化合物(a-9)，例如可利用依據有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，格林(T.W.Greene)著，約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等所揭示之保護基之去除方法的方法而製造。

例如，於R⁹為C_1-10烷基之情形時，化合物(a-10)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-9)，在含有水之溶劑中，在1當量~大過剩量之鹼之存在下，以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為鹼，例如可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、丙醇、THF、1,4-二烷、DME、甲苯、二氯甲烷、DMF等，可利用該等與水之混合溶劑。

又，例如R⁹為第三丁基之情形時，化合物(a-10)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-9)，在溶劑中或無溶劑下，在1當量~大過剩量之酸之存在下，以-30℃與100℃之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為酸，例如可列舉鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、丙醇、THF、1,4-二烷、DME、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

又，本步驟之官能基轉換中所獲得之羧基係亦可藉由將相對應之取代位置之氰基，利用與本步驟相同之方法進行水解而獲得。

步驟7

化合物(a-12)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-10)，在溶劑中或無溶劑下，在1~30當量之縮合劑之存在下，視需要在0.1~30當量之添加劑之存在下，與1~30當量之化合物(a-11)，以-30℃與150℃之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為縮合劑，例如可列舉二環己基碳二醯亞胺(DCC，dicyclohexylcarbodiimide)、二異丙基碳二醯亞胺、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(EDC，N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl carbodiimide)、EDC鹽酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMT-MM，4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl morpholinium chloride)等。作為添加劑，例如可列舉1-羥基苯并三唑水合物、三乙胺、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，4-dimethyl aminopyridine)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、四甲基乙二胺(TMEDA，tetramethyl ethylenediamine)、吡啶、二異丙基乙基胺、DBU等。作為溶劑，例如可列舉乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、DME、DMF、DMA、1,4-二烷、THF、二乙基醚、二異丙基醚、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、NMP、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-11)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第20卷，p.281，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

製造方法2

於化合物(I)之中，R²為-SO₂NR^2aR^2b(式中，R^2a及R^2b分別與上述含義相同)之化合物(a-18)、R²為-C(=O)C(=O)R^2c(式中，R^2c與上述含義相同)之化合物(a-20)及R²為-NR^2dR^2e(式中，R^2d及R^2e分別與上述含義相同)之化合物(a-25)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，Y²及Y³相同或不同地分別表示氯原子、溴原子或碘原子，R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R³、Q、W¹、W²及Y¹分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-15)係可使用化合物(a-13)及化合物(a-14)，利用與製造方法1之步驟5相同之方法而製造。

化合物(a-13)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第20卷，p.290，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

化合物(a-14)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第19卷，p.435，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟2

化合物(a-16)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-15)，在溶劑中或無溶劑下，在0.5~10當量之磺醯化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為磺醯化劑，例如可列舉氯磺酸、氯磺酸三甲基矽烷酯、發煙硫酸、三氧化硫、二氧化硫等。作為溶劑，例如可列舉1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷或二氯甲烷。

步驟3

化合物(a-18)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-16)，在溶劑中或無溶劑下，在1~20當量之醯鹵化劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時，獲得化合物(a-16)之磺醯鹵，接著，將所獲得之化合物(a-16)之磺醯鹵，在溶劑中，在1~10當量之鹼之存在下，與0.5~5當量之化合物(a-17)，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。於利用化合物(a-16)之醯鹵化劑之處理中，亦可視需要添加0.01~0.5當量之 DMF、吡啶等。

作為利用化合物(a-16)之醯鹵化劑之處理中所使用之溶劑，例如可列舉1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。其中，較佳為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯。又，作為醯鹵化劑，例如可列舉亞硫醯氯、乙二醯氯、磷醯氯等。

作為化合物(a-16)之磺醯鹵與化合物(a-17)之反應中所使用之溶劑，例如可列舉1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、乙腈、THF、DME、甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。又，作為鹼，例如可列舉吡啶、三乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中較佳為三乙胺。

化合物(a-17)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第20卷，p.279，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟4

化合物(a-20)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-15)，在溶劑中或無溶劑下，與0.5~10當量之化合物(a-19)，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為溶劑，例如可列舉1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、二甲苯、DMF、二烷、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。其中，較佳為二甲苯或甲苯。

化合物(a-19)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第22卷，p.116，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟5

化合物(a-23)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-13)，在溶劑中或無溶劑下，與0.5~10當量之化合物(a-21)，視需要在0.05~2當量之添加劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時，進而與0.5~10當量之化合物(a-22)，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為添加劑，例如可列舉三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III)等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。其中，較佳為甲醇與二氯甲烷之混合溶劑。

化合物(a-21)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第21卷，p.2，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

化合物(a-22)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第20卷，p.463，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟6

化合物(a-25)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-23)，在溶劑中或無溶劑下，與0.5~10當量之化合物(a-24)，視需要在1~10當量之鹼之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為鹼，可列舉吡啶、三乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、氫化鈉等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、THF、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-24)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第19卷，p.460，丸善股份有限公司(1992年)等] 或者依據彼等之方法而獲得。

製造方法3

於化合物(I)之中，R³為-CH₂C(=O)NR^3bR^3c(式中，R^3b及R^3c分別與上述含義相同)之化合物(a-29)、R³為-CHR^3a-C(=O)NR^3bR^3c(式中，R^3a、R^3b及R^3c分別與上述含義相同)之化合物(a-31)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、Q、W¹、W²及Y³分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-27)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-26)，在溶劑中或無溶劑下，在1~10當量之醯鹵化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時，接著，在溶劑中或無溶劑下，在1~10當量之重氮化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為醯鹵化劑，例如可列舉亞硫醯氯、乙二醯氯、磷醯氯等。作為重氮化劑，例如可列舉三甲基矽烷基重氮甲烷、重氮甲烷等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、THF、DMF、乙腈、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-26)係可利用依據製造方法1之方法而獲得。

步驟2

化合物(a-28)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-27)，在溶劑中或無溶劑下，在1~10當量之添加劑及1~10當量之鹼之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為添加劑，例如可列舉三氟乙酸銀、乙酸銀等。作為鹼，例如可列舉三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、DBU等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、THF、DMF、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟3

化合物(a-29)係可使用化合物(a-28)及化合物(a-11)，利用與製造方法1之步驟7相同之方法而製造。

步驟4

化合物(a-31)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-29)，在溶劑中或無溶劑下，與0.5~10當量之化合物(a-30)，視需要在1~10當量之鹼之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為鹼，例如可列舉吡啶、三乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、氫化鈉等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、THF、DMF、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-30)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第19卷，p.460，丸善股份有限公司(1992年)等] 或者依據彼等之方法而獲得。

製造方法4

於化合物(I)之中，R³為-CH=CHR^3f(式中，R^f與上述含義相同)之化合物(a-34)、R³為-CH(OH)-CH(OH)R^3f(式中，R^f與上述含義相同)之化合物(a-35)及R³為-C(=O)-CH(OH)R^3f(式中，R^f與上述含義相同)之化合物(a-36)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，R¹、R²、R^3f、Q、W¹及W²分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-34)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-32)，在溶劑中或無溶劑下，與0.5~10當量之化合物(a-33)，在1~10當量之鹼之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

化合物(a-32)係可由化合物(a-26)，利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第21卷，p.83，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

化合物(a-33)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第24卷，p.252，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

又，化合物(a-34)中可存在幾何異構物，但化合物(a-34)亦包含該異構物及彼等之混合物。

步驟2

化合物(a-35)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-34)，在溶劑中或無溶劑下，在0.1~10當量之氧化劑及1~10當量之再氧化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為氧化劑，例如可列舉四氧化鋨、二氧化硒等。作為再氧化劑，例如可列舉N-甲基嗎啉-N-氧化物、第三丁基過氧化氫等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

又，化合物(a-35)中可存在光學異構物，但化合物(a-34)亦包含該異構物及彼等之混合物。

步驟3

化合物(a-36)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-35)，在溶劑中或無溶劑下，在0.1~10當量之氧化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為氧化劑，例如可列舉二氧化錳、過錳酸鉀等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

又，化合物(a-36)中可存在光學異構物，但化合物(a-36)亦包含該異構物及彼等之混合物。

製造方法5

於化合物(I)之中，R³為下述式

(式中，R³ⁱ、L²及分別與上述含義相同)所表示之基之化合物(a-37)、化合物(a-39)、化合物(a-41)、化合物(a-42)、化合物(a-44)及化合物(a-45)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，R¹、R²、R³ⁱ、Q、W¹、W²、Y³及分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-37)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-32)與1~10當量之二酮化合物，在溶劑中或無溶劑下，在0.1~10當量之添加劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為二酮化合物，可列舉可獲得市售品之例如環己烷-1,2-二酮、3,5-環己二烯-1,2-二酮等。作為添加劑，例如可列舉乙酸銨、氯化銨等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟2

化合物(a-39)係可使用化合物(a-37)及化合物(a-38)，利用與製造方法3之步驟4相同之方法而製造。

化合物(a-38)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第19卷，p.460，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟3

化合物(a-41)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-32)與1~10當量之化合物(a-40)，在1~10當量之鹼之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為鹼，例如可列舉正丁基鋰、氫化鋰鋁等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-40)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，第46卷，p.5081(2005年)所揭示之方法等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟4

化合物(a-42)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-41)，在溶劑中或無溶劑下，在0.1~10當量之氧化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為氧化劑，例如可列舉戴斯-馬丁過碘烷、二氧化錳等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟5

化合物(a-44)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-43)，在溶劑中或無溶劑下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為溶劑，例如可列舉甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、環丁碸、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-43)係例如可利用與製造方法3相同之方法而獲得。

步驟6

化合物(a-45)係可使用化合物(a-44)及化合物(a-38)，利用與製造方法3之步驟4相同之方法而製造。

製造方法6

於化合物(I)之中，R³為可具有取代基之芳香族雜環基之化合物(a-48)係例如可依據以下之步驟而製造。

[化13]

[式中，R¹⁰表示R³之定義中之可具有取代基之芳香族雜環基，M¹表示B(OR¹¹)(OR¹²)(式中，R¹¹及R¹²各自相同或不同，表示氫原子或C_1-6烷基，或者R¹¹與R¹²一起而表示C_1-6伸烷基)、或SnR¹³R¹⁴R¹⁵(式中，R¹³、R¹⁴及R¹⁵各自相同或不同，表示C_1-6烷基或苯基)，Y⁴表示氯原子、溴原子或碘原子，R¹、R²、Q、W¹、W²及Y¹分別與上述含義相同]

步驟1

化合物(a-46)係可使用化合物(a-44)及化合物(a-45)，利用與製造方法1之步驟5相同之方法而製造。

化合物(a-44)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，WO2010/90716所揭示之方法等]或者依據彼等之方法而獲得。

化合物(a-45)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第19卷，p.435，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟2

化合物(a-48)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-46)與1~10當量之化合物(a-47)，在溶劑中或無溶劑下，在1~10當量之添加劑及1~10當量之鹼之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為添加劑，例如可列舉乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀等。作為鹼，例如可列舉碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸鉀等。作為溶劑，例如可列舉 1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、環丁碸、二烷、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-47)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第24卷，p.80，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

製造方法7

於化合物(I)之中，Q為氰基之化合物(a-52)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，Y⁵表示氯原子、溴原子或碘原子，R¹、R²、R³、W¹及W²分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-52)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-51)，在溶劑中或無溶劑下，在0.1~1當量之添加劑及1~10當量之氰化劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為添加劑，例如可列舉乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀等。作為氰化劑，例如可列舉氰化鉀、氰化銅、二氰化鋅(dicyanozinc)等。作為溶劑，例如可列舉1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、環丁碸、二烷、THF、DMF、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-51)係可將製造方法1~6所揭示之方法或者依據彼等之方法加以組合而獲得。

製造方法8

於化合物(I)之中，R¹為-C(=O)CH₃之化合物(a-54)及R¹為-CH(OH)CH₃之化合物(a-55)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，R¹¹表示C_1-10烷基，R²、R³、Q、W¹及W²分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-54)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-53)，在溶劑中或無溶劑下，與1~10當量之親和劑，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為親和劑，例如可列舉溴化甲基鎂、甲基鋰等。作為溶劑，例如可列舉1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、環丁碸、二乙基醚、二烷、THF、DMF、乙酸乙酯等，該等係單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-53)係可將製造方法1~6所揭示之方法或者依據彼等之方法加以組合而獲得。

步驟2

化合物(a-55)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-54)，在溶劑中或無溶劑下，在1~10當量之還原劑之存在下，以-30℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為還原劑，例如可列舉氫化鋁鋰、氫化硼鈉、氫化硼鋰等。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、環丁碸、二烷、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

製造方法9

作為化合物(I)之合成中間物的上述化合物(a-9)係例如亦可依據以下之步驟而製造。

(式中，R¹、R^2aa、R⁹、Q、W¹及W²分別與上述含義相同，Y⁶表示氯原子、溴原子或碘原子，M²表示MgBr、MgCl、Li等金屬基，R¹⁶表示C_1-6烷基或苯基)

步驟1

化合物(a-57)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-56)，在溶劑中或無溶劑下，在1~5當量之鹵化劑之存在下，以-30℃與150℃之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

化合物(a-56)係可使用化合物(a-8)及化合物(a-14)，利用與製造方法1之步驟5相同之方法而獲得。

步驟2

化合物(a-60)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-57)與1~10當量之化合物(a-58)及1~10當量之化合物(a-59)，在溶劑中，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72小時。

作為溶劑，例如可列舉甲苯、二乙基醚、THF、DME、二烷、己烷等，該等係可單獨使用，或者混合使用。

化合物(a-58)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，「第5版實驗化學講座18有機化合物之合成VI使用金屬之有機合成」，第5版，p.59，丸善(2005年)]或者依據彼等之方法而獲得。

化合物(a-59)係可獲得市售品，或者可利用公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，第21卷，p.1，丸善股份有限公司(1992年)等]或者依據彼等之方法而獲得。

步驟3

化合物(a-9)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-60)，在1當量~大過剩量之烷基氯矽烷及1當量~大過剩量之碘化鈉之存在下，在溶劑中，以-20℃至所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為烷基氯矽烷，例如可列舉三甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、二甲基二氯矽烷等。作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、己烷、乙腈，該等係可單獨使用，或者混合使用。

又，化合物(a-9)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-60)，在溶劑中，在1~10當量之還原劑及視需要1~10當量之布忍斯特酸之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行反應5分鐘~72 小時。

作為還原劑，例如可列舉氫化硼鈉、氫化硼鋰、三乙基矽烷等。作為布忍斯特酸，例如可列舉鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸等。作為溶劑，例如可列舉甲苯、THF、DME、1,4-二烷、DMF等，該等係單獨使用，或者混合使用。

製造方法10

於化合物(I)之中，Q為氰基之化合物(a-52)係例如亦可依據以下之步驟而製造。

(式中，Y⁷表示氯原子、溴原子或碘原子，R¹、R²、R³、W¹及W²分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-63)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-62)，在1~10當量之氧化劑之存在下，在溶劑中，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為氧化劑，例如可列舉二氧化硒等。作為溶劑，例如可列舉二烷等。

化合物(a-62)係可將製造方法1~9所揭示之方法或者依據彼等之方法加以組合而獲得。

步驟2

化合物(a-64)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-63)，在溶劑中，在1~10當量之氧化劑之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為氧化劑，例如可列舉二氧化錳、鉻酸、氯鉻酸吡啶鎓、二鉻酸吡啶鎓、過錳酸鉀、三氧化硫-吡啶、過硫酸氫鉀、DMSO/乙二醯氯、戴斯-馬丁過碘烷等。作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、鹽酸、乙酸、丙酸、無水乙酸、硫酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟3

化合物(a-65)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-62)，在溶劑中或無溶劑下，在1~5當量之鹵化劑及視需要觸媒量~10當量之自由基起始劑之存在下，以-30℃與150℃之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為鹵化劑，例如可列舉氯、溴、碘、N,N,N,N-四-正丁基三溴化銨、N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、N-碘代丁二醯亞胺等。作為自由基起始劑，例如可列舉偶氮雙異丁腈等。作為溶劑，例如可列舉丙酮、1,4-二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，該等係單獨使用，或者混合使用。

步驟4

化合物(a-64)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-65)，在溶劑中或無溶劑下，在1~5當量之氧化劑及視需要0.1~1000重量%之添加劑之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5 分鐘~72小時。

作為氧化劑，例如可列舉N-甲基嗎啉-N-氧化物等。作為添加劑，例如可列舉分子篩4A等。作為溶劑，例如可列舉乙腈等。

步驟5

化合物(a-52)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-64)，在溶劑中或無溶劑下，在1~2當量之羥胺鹽酸鹽及1~20當量之脫水劑之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為脫水劑，例如可列舉無水乙酸等。作為溶劑，例如可列舉NMP等。

製造方法11

於化合物(1)之中，Q為氯原子且W²為C-Y⁸(式中，Y⁸表示氯原子、溴原子或碘原子)之化合物(a-69)係例如可依據以下之步驟而製造。

(式中，R¹、R²、R³、W¹及Y⁸分別與上述含義相同)

步驟1

化合物(a-68)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-67)，在溶劑中或無溶劑下，在1~5當量之鹵化劑之存在下，以-30℃與150℃之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

化合物(a-67)係可將製造方法1~10所揭示之方法或者依據彼等之方法加以組合而獲得。

步驟2

化合物(a-69)係可藉由如下方式製造：將化合物(a-68)，在溶劑中或無溶劑下，在1~5當量之亞硝酸鹽、1~5當量之金屬氯化物及視需要1~300當量之鹽酸之存在下，以-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度，進行處理5分鐘~72小時。

作為亞硝酸鹽，例如可列舉亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯等。作為金屬氯化物，例如可列舉氯化亞銅等。作為溶劑，例如可列舉乙腈等。

化合物(I)及上述製造方法中之各中間物中之R¹、R²、R³、Q、W¹、W²等中所含之官能基之轉換係亦可利用公知之方法[例如，綜合有機轉換第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)，R.C.Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等所揭示之方法]或者依據彼等而進行。

上述各製造方法中之中間物及目標化合物係可賦予到有機合成化學中常用之分離純化法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等而進行單離純化。又，中間物亦可不必特別進行純化，便可供於下一個反應。

於欲取得化合物(I)之鹽時，當以鹽之形態獲得化合物(I)時，亦可直接進行純化，又，當以游離之形態獲得化合物(I)時，亦可將化合物(I)溶解或懸浮於適當之溶劑中，並添加酸或鹼，由此形成鹽而進行單離、純化。

將本發明之化合物(I)之具體例示於第1表~第9表。但是，本發明之化合物並不限定於該等。

其次，對代表性化合物(I)及(IA)之藥理作用，藉由試驗例進行具體說明。

試驗例1 介隔Csv3.2T型Ca ²⁺ 通道之對細胞內鈣應答之抑制作用

細胞內鈣應答係使用FLIPR Calcium 3 Assay Kit(Molecular Devices公司製造)進行測定。將試劑盒附屬之螢光指示劑溶解於包含20mmol/L之HEPES-NaOH(pH值7.4)、0.5mmol/L之CaCl₂、0.407mmol/L之MgSO₄、0.75mg/mL之amaranth(莧菜紅)、Hanks' Balanced Salt Solutions(漢克斯平衡鹽溶液)(不含鈣、鎂)之分析緩衝液(assay buffer)中，製成指示劑溶液。

依據公知之方法[分析生物化學(Analytical Biochemistry)，第400卷，p.163(2010年)]，以KJMGER8細胞(源自Namalwa細胞之細胞株)為宿主，製作表現人類Cav3.2T型Ca²⁺通道之細胞株。將該細胞懸浮於指示劑溶液直至密度成為1×10⁶cells/mL而播種到各40μL/well之384-well透明底黑色板(clear bottom black plate)(Nunc公司製造)，並於CO₂培養箱(95%air，5%CO₂)中以37℃培養30分鐘。使用FDSS6000(浜松光子(Hamamatsu Photonics)公司製造)，添加含有最終濃度之10倍濃度之試驗化合物的溶液(利用含有1vol%之DMSO及0.2vol%之bovine serum albumin(牛血清白蛋白)之分析緩衝液製備)5μL/well培養5分鐘後，添加含有50mmol/L之CaCl₂(最終濃度5mmol/L)之分析緩衝液5μL/well而引起反應，隨時間每隔2秒測定2分40秒內之螢光(勵起波長480nm，螢光波長540nm)。

將CaCl₂添加後之螢光值之最大值與最小值之差設為鈣應答之指標。將試驗化合物非存在下之鈣應答，相對於3μmol/L之咪拉地爾(mibefradil，T型鈣離子通道抑制藥，Sigma-Aldrich公司製造)存在下之鈣應答設為100%，算出表示50%之抑制作用的試驗化合物之濃度(IC₅₀值)。

其結果，對人類Cav3.2T型Ca²⁺電流之化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、15、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、34、39、40、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、94、95、96、97、98、99、100、103、104、106、107、109、110、112、115、120、123、124、125、126、127、128、129、131、133、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、 195、196、197、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226及227之IC₅₀值為100nmol/L以下。確認化合物(I)及其藥學上容許之鹽抑制人類Cav3.2T型Ca²⁺電流。因此，認為化合物(I)及其藥學上容許之鹽係作為與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防劑有用。

因此，認為化合物(I)及其藥學上容許之鹽係作為與T型鈣離子通道相關之疾病，例如癲癇(例如失神性癲癇等)、睡眠障礙(例如失眠症等)、疼痛(例如神經因性疼痛、三叉神經痛、糖尿病性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、神經因性腰痛、HIV(Human Immunodeficiency Virus，人類免疫缺陷病毒)牽涉性痛、纖維肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、拔牙後急性疼痛、慢性肌肉骨骼疼痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、經痛等)、偏頭痛、瘙癢[例如伴有異位性皮炎、神經性皮炎、老人性皮膚瘙癢、脂溢性皮炎、毛蟲皮炎、蕁麻疹、濕疹．皮炎、光線過敏症、自體敏感性皮炎、癢疹、昆蟲刺傷、疥癬、真菌症、皮膚瘙癢症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等乾癬、水皰病、乾皮症、苔蘚、白癬、灼傷等皮膚病變之瘙癢，未必伴有因肝.膽道系統疾病(例如原發性膽汁性肝硬化等肝硬化、膽汁鬱積、肝炎等)、腎臟疾病(例如慢性腎衰竭等腎衰竭、腎透析等)、內分泌．代謝疾病(例如甲狀腺功能異常等甲狀腺疾病、糖尿病等)等內臟疾病、癌(例如惡性淋巴瘤、消化系統癌等)、血液疾病(例如真性紅細胞增多症、缺鐵性貧血等)、神經疾病(例如多發性硬化症、神經症等)、AIDS、妊娠、藥劑之副作用所引起之皮膚病變之瘙癢，伴有眼科或耳鼻咽喉科之疾病之瘙癢等]、心臟疾病(例如心臟肥大、心臟衰竭、心肌梗塞、心律不整、心房顫動、高血壓等)、腎臟疾病(例如腎炎、腎症、腎衰竭等)、內分泌疾病(例如高酸固酮症、庫興氏症候群、甲狀腺功能亢進症、高胰島素血症等)、癌(例如前列腺癌、乳癌、白血病、神經胚芽細胞瘤、視網膜母細胞瘤等)、失聰(例如噪音性失聰等)等之治療及/或預防劑有用。

試驗例2 嗎啡誘導瘙癢小鼠中之瘙癢抑制作用

向雄性ddY系小鼠之第5與第6腰椎間，使用安裝有30量規之注射針的微量注射器而於髓腔內投予嗎啡(1nmol/5μL，溶解於生理食鹽液)或生理食鹽液。將僅投予嗎啡之群設為控制群，並將僅投予生理食鹽液之群設為生理食鹽液投予群。

以30分鐘測定自嗎啡剛投予後所觀察到的後肢中之搔破行動次數。再者，小鼠係以一次動作連續數次進行搔癢，故而將其一連串動作計數為1次。

試驗化合物係在嗎啡投予之30分鐘前或1小時前投予。將試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液，調整複數種濃度之投予液，分別以10mL/kg之容量進行經口投予。

其結果，化合物15、40、53、55及129係以30mg/kg以下之用量抑制嗎啡誘導瘙癢小鼠中所斷定之搔破行動之增加。化合物164、173、176、178、180、181、182、183、184、185、186、189、190、193、194、197及208係以10mg/kg以下之用量抑制嗎啡誘導瘙癢小鼠中所斷定之搔破行動之增加。

因此，確認化合物(I)或其藥學上容許之鹽可用作為瘙癢之治療及/或預防劑，作為瘙癢，例如伴有異位性皮炎、神經性皮炎、老人性皮膚瘙癢、脂溢性皮炎、毛蟲皮炎、蕁麻疹、濕疹．皮炎、光線過敏症、自體敏感性皮炎、癢疹、昆蟲刺傷、疥癬、真菌症、皮膚瘙癢症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等乾癬、水皰病、乾皮症、苔蘚、白癬、灼傷等皮膚病變之瘙癢，未必伴有肝．膽道系統疾病(原發性膽汁性肝硬化等肝硬化、膽汁鬱積、肝炎等)、腎臟疾病(慢性腎衰竭等腎衰竭、腎透析等)、內分泌．代謝疾病(甲狀腺功能異常等甲狀腺疾病、糖尿病等)等內臟疾病、癌(惡性淋巴瘤、消化系統癌等)、血液疾病(真性紅細胞增多症、缺鐵性貧血等)、神經疾病(多發性硬化症、神經症等)、AIDS、妊娠或藥劑之副作用所引起之皮膚病變之瘙癢，伴有眼科或耳鼻咽喉科之疾病之瘙癢等的治療及/或預防劑有用。

化合物(I)或其藥學上容許之鹽係亦可直接單獨投予，但較理想的是作為通常之各種醫藥製劑提供。又，彼等醫藥製劑使用於動物或人。

本發明之醫藥製劑係可單獨含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為活性成分，或者可含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽與任意之用以其他治療之有效成分的混合物作為活性成分。又，彼等醫藥製劑係將活性成分與藥學上容許之一種或一種以上之載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，利用製劑學之技術領域中廣泛知曉之任意方法而製造。

作為投予路徑，較理想的是使用治療時最有效者，可列舉經口，或者例如靜脈內等非經口。

作為投予形態，例如可列舉錠劑、注射劑等。

適用於經口投予之例如錠劑等係可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬酯酸鎂等潤滑劑、羥基丙基纖維素等結合劑等而製造。

適用於非經口投予之例如注射劑等係可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。

化合物(I)或其藥學上容許之鹽之投予量及投予次數係根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而有所不同，但通常經口之情形時，按成人一人0.01~1000mg、較佳為0.05~100mg之範圍內，1天投予1次或數次。於靜脈內投予等非經口投予之情形時，按成人一人1天投予1次或數次0.001~1000mg，較佳為0.01 ~100mg。然而，關於該等投予量及投予次數，根據上述各種條件而產生變動。

以下，對本發明，藉由實施例進行更具體說明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例。

再者，實施例中所使用之質子核磁共振譜(¹H NMR(nuclear magnetic resonance，核磁共振))係於270MHz、300MHz或400MHz中測定者，有時根據化合物及測定條件，無法清晰地觀測到交換性質子。再者，作為信號之多重度之記法，使用通常使用者，所謂br，表示表觀上廣泛之信號。又，於已合成之各化合物之命名時，視需要使用ChemBioDraw Ultra 11.0.1。

[實施例1]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物1)

步驟1

將60%氫化鈉(1.40g，35.0mmol)懸浮於THF(50mL)，在冰冷下，滴入膦醯基乙酸三乙酯(7.00mL，35.3mmol)。滴入結束後，在室溫下進行攪拌10分鐘，在冰冷下，以使內溫不會超過10℃之方式滴入4,4-二氟環己烷甲醛(3.50g，23.6mmol)與THF(10mL)之混合液。滴入結束後，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10)進行純化，獲得(E)-3-(4,4-二氟環己基)丙烯酸乙酯(4.78g，產率93%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：6.90(dd,J=15.9,6.9Hz,1H),5.83(dd,J=15.9,1.5Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),2.36-1.43(m,9H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).

步驟2

將步驟1中所獲得之(E)-3-(4,4-二氟環己基)丙烯酸乙酯(520mg，2.39mmol)溶解於乙醇(8.0mL)，並添加10%鈀/碳(含水)(200mg)。將反應容器內由氫氣取代，並在室溫下徹夜進行攪拌。使反應混合物穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑，獲得3-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯(522mg，產率99%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：4.13(q,J=7.1Hz,2H),2.32(t,J=7.7Hz,2H),2.15-1.99(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.83-1.17(m,7H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).

步驟3

將步驟2中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯(0.550g，2.50mmol)溶解於乙醇(1.0mL)，並添加乙醇鈉(20%乙醇溶液)(1.16mL，3.00mmol)及草酸二乙酯(0.405mL，3.00mmol)，在加熱回流下，進行攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫為止，在減壓下餾去溶劑。殘渣中添加二乙基醚，並利用水進行萃取。水層中添加濃硫酸(0.160mL，3.00mmol)，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣溶解於DMSO與水(10：1)之混合溶劑(3.3mL)，並添加氯化鈉(0.117g，3.03mmol)，在150℃下進行攪拌30分鐘。將反應混合物放冷至室溫為止，添加水，並利用二乙基醚進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，獲得4-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丁酸乙酯(0.146g，產率39%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：4.33(q,J=7.1Hz,2H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),1.82-1.53(m,6H),1.42-1.21(m,6H).

步驟4

將步驟3中所獲得之4-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丁酸乙酯(240mg，0.967mmol)溶解於乙醇(2mL)，並添加四-正丁基三溴化銨(559mg，1.16mmol)，在加熱回流下，進行攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫為止，添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯-90/10)進行純化，獲得3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丁酸乙酯(0.206g，產率65%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：5.11(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),2.17-1.18(m,14H).

步驟5

將步驟4中所獲得之3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丁酸乙酯(400mg，1.22mmol)、利用WO2010/90716所揭示之方法所獲得之2-胺基-6-甲基異煙酸腈(163mg，1.22mmol)及分子篩4A(400mg)懸浮於正丁醇(2mL)，在130℃下徹夜進行攪拌。將反應混合物放冷至室溫為止，並添加碳酸氫鈉水溶液，使其穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾。將過濾液利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=9/1→2/1)進行純化，分別獲得7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.106g，產率24%)及7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯(0.101g，產率21%)。

7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.97(s,1H),6.71(s,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.60(d,J=6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.16-2.04(m,2H), 1.74-1.51(m,7H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 362.

7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.97(s,1H),6.70(s,1H),4.42(t,J=7.0Hz,2H),3.59(d,J=6.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.19-2.02(m,2H),1.71-1.51(m,11H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 390.

步驟6

將步驟5中所獲得之7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.64g，4.54mmol)溶解於THF(30mL)，在-50℃下添加溴化甲基鎂之THF溶液(1.1mol/L)(16.2mL，18.2mmol)，在-50℃下進行攪拌2小時，進而在在0℃下進行攪拌30分鐘。在冰冷下，反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→65/35)進行純化，分別獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(928mg，產率59%)及2-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(110mg，產率7%)。

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.81(s,1H),6.63(s,1H),3.39(d,J=6.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.41(br s,1H),2.14-2.02(m,2H),1.71(s,6H),1.67-1.39(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 348.

2-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.93(d,J=1.5Hz,1H),6.70(d,J =1.5Hz,1H),3.57(d,J=6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.75(s,3H),2.16-2.02(m,2H),1.71-1.49(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 332.

步驟7

將步驟6中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(43.5mg，0.125mmol)溶解於THF(1mL)，在冰冷下添加60%氫化鈉(6.0mg，0.015mmol)及碘乙烷(0.015mL，0.188mmol)，在50℃下進行攪拌2小時。進而在冰冷下追加60%氫化鈉(6.0mg，0.015mmol)及碘乙烷(0.015mL，0.188mmol)，在50℃下進行攪拌2小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.1mg，產率19%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.82(d,J=1.1Hz,1H),6.61(d,J=1.1Hz,1H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.43(d,J=7.3Hz,2H),2.83(s,3H),2.15-2.00(m,2H),1.65-1.47(m,13H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 376.

步驟8

將步驟7中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.0mg，0.024mmol)溶解於50%乙醇水溶液(0.2mL)，並添加氫氧化鋰．1水合物(7.2mg，0.172mmol)，在加熱回流下，進行攪拌4小時。在冰冷下，反應混合物中添加3mol/L鹽酸(0.06mL)，並利用氯仿-異丙醇混合溶劑(6/1)進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2- 基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(8.4mg，產率89%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.34(s,1H),7.20(s,1H),3.49(q,J=7.0Hz,2H),3.45(d,J=7.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.16-1.99(m,2H),1.73(s,6H),1.72-1.41(m,7H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 395.

步驟9

將步驟8中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(8.4mg，0.021mmol)溶解於THF(0.5mL)，並添加四氫-2H-吡喃-4-胺(6.5mg，0.064mmol)、EDC．HCl(8.2mg，0.043mmol)及HOBt．H₂O(3.3mg，0.021mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20→70/30)進行純化，獲得化合物1(5.2mg，產率51%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.73(d,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),5.99(d,J=7.7Hz,1H),4.25-4.13(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.47(q,J=7.0Hz,2H),3.40(d,J=7.3Hz,2H),2.83(s,3H),2.13-1.36(m,13H),1.68(s,6H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 478.

[實施例2]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物2)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物2(10.3mg，產率27%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),6.61(br s,1H),3.92-3.85(m,2H),3.55(ddd,J=24.2,13.6,5.5Hz,2H),3.36(d,J=6.6Hz,2H),2.17-1.47(m,13H),1.25(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 485.

[實施例3]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(四氫呋喃-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物3)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(四氫呋喃-3-基)甲胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物3(8.50mg，產率23%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.18(d,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.97(td,J=8.4,5.1Hz,2H),3.84-3.68(m,2H),3.54(td,J=5.9,1.8Hz,2H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.65-2.62(m,1H),2.14-2.08(m,4H),1.70-1.59(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 471.

[實施例4]

2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物4)

步驟1

使用利用WO2008/009750所揭示之方法所獲得之2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯及1-溴-3,3-二甲基丁烷-2-酮，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得2-第三丁基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(537mg，產率12%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.28(s,1H),7.32(s,1H),7.20(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.61(s,3H),1.44(s,9H),1.39(t,J=7.2 Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 261.

步驟2

將步驟1中所獲得之2-第三丁基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(530mg，2.04mmol)溶解於DMF(8mL)，並添加N-碘代丁二醯亞胺(504mg，2.24mmol)，在50℃下進行攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫為止，添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯與己烷之混合溶劑進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得2-第三丁基-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(677mg，產率86%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.24(d,J=1.8Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.27(s,3H),1.59(s,9H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)

步驟3

將步驟2中所獲得之2-第三丁基-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(670mg，1.74mmol)溶解於THF(15mL)，在-78℃下添加溴化異丙基鎂(2mol/L之THF溶液)(2.6mL，5.20mmol)，升溫至-20℃為止，進行攪拌10分鐘。反應混合物中添加4,4-二氟環己烷甲醛(771mg，5.20mmol)，在室溫下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30)進行純化，獲得2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)(羥基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(366mg，產率51%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=1.1Hz,1H),7.21(d,J=1.1Hz,1H),5.38-5.35(m,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.52(d,J= 6.2Hz,1H),3.01(s,3H),2.53-2.43(m,1H),2.27-1.24(m,8H),1.52(s,9H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 409.

步驟4

將碘化鈉(1.32g，8.81mmol)懸浮於二氯甲烷-乙腈(1：1)混合溶劑(10mL)，在冰冷下，添加二氯二甲基矽烷(0.527mL，4.41mmol)，進行攪拌15分鐘。反應混合物中添加步驟3中所獲得之2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)(羥基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(360mg，0.881mmol)之二氯甲烷溶液(5mL)，在室溫下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→65/35)進行純化，獲得2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(195mg，產率56%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.21(s,1H),7.07(s,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.22(d,J=6.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.65-1.33(m,7H),1.50(s,9H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 393.

步驟5

使用步驟4中所獲得之2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(195mg，0.497mmol)，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(164mg，產率91%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.35(s,1H),7.19(s,1H),3.24(d,J=6.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.19-1.99(m,2H),1.68-1.32(m,7H),1.53(s,9H)；ESIMS m/z：[M-H]^- 363.

步驟6

使用步驟5中所獲得之2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物4(86.7mg，產率88%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.73(d,J=1.8Hz,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),5.98(d,J=7.0Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),4.03-3.96(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.21(d,J=6.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.65-1.23(m,9H),1.49(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 448.

[實施例5]

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物5)

步驟1

將2-胺基-4-氰基吡啶(8.00g，67.2mmol)溶解於DMF(40mL)，並添加N-氯代丁二醯亞胺(8.97g，67.2mmol)，在50℃下進行攪拌1小時。在冰冷下，反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，過濾取得所析出之固體。將所獲得之固體利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5→90/10，庚烷/乙酸乙酯=65/35→50/50)進行純化，分別獲得2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶(6.23g，產率60%)及2-胺基-3-氯-4-氰基吡啶(0.254g，產率2%)。

2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.20(s,1H),6.73(s,1H),4.71(s,2H).

2-胺基-3-氯-4-氰基吡啶

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.10(d,J=5.1Hz,1H),6.89(d,J=5.1Hz,1H),5.14(s,2H).

步驟2

將甲基膦酸二甲酯(6.32mL，59.1mmol)溶解於THF(80mL)，在-78℃下添加正丁基鋰(2.7mol/L，正己烷溶液)(21.9mL，59.1mmol)，在-78℃下進行攪拌30分鐘。反應混合物中慢慢地添加2,2-二氟丙酸乙酯(6.80g，49.2mmol)之THF(20mL)溶液，升溫至室溫為止，進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得3,3-二氟-2-側氧基丁基膦酸二甲酯(8.83g，產率83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.82(d,J=11.4Hz,6H),3.36(dt,J=22.1,1.2Hz,2H),1.74(t,J=19.2Hz,3H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之3,3-二氟-2-側氧基丁基膦酸二甲酯及4,4-二氟環己烷甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式，獲得1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊-1-烯-3-酮(113mg，產率21%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.14(dd,J=15.8,6.6Hz,1H),6.58-6.50(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.24-2.09(m,3H),1.97-1.51(m,8H).

步驟4

將步驟3中所獲得之1-(4,4-二氟己基)-4,4-二氟戊-1-烯-3-酮(1.15g，4.83mmol)溶解於乙醇(15mL)，使用H-cube(註冊商標)(Thales Nano Technologies公司製造，10% Pd/C CatCart(30mm)，full H2mode)，在25℃下進行反應，獲得1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮(0.973g，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：2.72(tt,J=7.3,1.5Hz,2H),2.15- 2.01(m,2H),1.82-1.21(m,12H).

步驟5

將步驟4中所獲得之1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮(50mg，0.208mmol)溶解於THF(1.0mL)，在冰冷下，添加DBU(0.063mL，0.416mmol)、氯三乙基矽烷(0.070mL，0.416mmol)，在0℃下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用庚烷進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=95/5→90/10)進行純化，獲得[1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊-2-烯-3-基氧基]三乙基矽烷(31.5mg，產率43%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：5.12(t,J=7.3Hz,1H),2.16-1.21(m,14H),0.99(t,J=7.9Hz,9H),0.71(q,J=7.9Hz,6H).

步驟6

將步驟5中所獲得之[1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊-2-烯-3-基氧基]三乙基矽烷(1.09g，3.07mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，在冰冷下，添加溴(541mg，3.38mmol)之二氯甲烷溶液(5mL)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，獲得2-溴-1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮(947mg，產率97%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：4.85-4.78(m,1H),2.18-1.23(m,14H).

步驟7

使用步驟1中所獲得之2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶及步驟6中所獲得之2-溴-1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮，以與實施例1之步驟5 相同之方式，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(491mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.08(s,1H),8.05(s,1H),3.03(d,J=7.0Hz,2H),2.20-2.07(m,5H),1.80-1.40(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 374.

步驟8

使用步驟7中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(480mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.85(s,1H),8.03(s,1H),3.06(d,J=7.3Hz,2H),2.08(t,J=19.1Hz,3H),2.00-1.19(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 393.

步驟9

使用步驟8中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物5(87.3mg，產率69%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.06-8.03(m,2H),7.84(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,1H),3.03(d,J=7.2Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),2.14(t,J=19.4Hz,3H),1.83-1.43(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 468.

[實施例6]

6-氯-2-環丙基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物6)

步驟1

使用利用US2009/82317所揭示之方法所獲得之2-環丙基-2-側氧基乙基膦酸二甲酯及4,4-二氟環己烷甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式，獲得1-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)丙-2-烯-1-酮(2.69g，產率80%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：6.81(dd,J=15.8,6.9Hz,1H),6.24(dd,J=15.8,1.5Hz,1H),2.40-1.46(m,10H),1.15-1.03(m,2H),0.95-0.88(m,2H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之1-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)丙-2-烯-1-酮，以與實施例1之步驟2相同之方式，獲得1-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮(1.68g，產率63%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.14-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.84-1.18(m,9H),1.07-0.98(m,2H),0.91-0.81(m,2H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之1-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮，以與實施例5之步驟6相同之方式，獲得2-溴-1-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮(2.05g，產率91%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：4.44(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),2.25-1.25(m,12H),1.17-0.95(m,4H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之2-溴-1-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮及實施例5之步驟1中所獲得之2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得6-氯-2-環丙基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(441mg，產率29%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.93(d,J=0.7Hz,1H),7.87(d,J=0.7Hz,1H),2.92(d,J=7.0Hz,2H),2.19-2.06(m,2H),1.98-1.89 (m,1H),1.83-1.42(m,7H),1.14-1.02(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 350.

步驟5

使用步驟4中所獲得之6-氯-2-環丙基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得6-氯-2-環丙基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(424mg，產率86%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：13.38(br s,1H),8.66(s,1H),7.90(s,1H),3.01(d,J=7.0Hz,2H),2.15-1.63(m,8H),1.43-1.23(m,2H),1.00-0.87(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 369.

步驟6

使用步驟5中所獲得之6-氯-2-環丙基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物6(27.1mg，產率32%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.95-7.90(m,3H),7.66-7.61(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.22-7.15(m,1H),2.92(d,J=6.6Hz,2H),2.18-2.05(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.84-1.40(m,7H),1.13-0.99(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 444.

[實施例7]

6-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-苯基咪唑.并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物7)

步驟1

使用3,3-二氟環丁基甲酸、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺(5.44g，產率83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.69(s,3H),3.34-3.21(m,1H), 3.21(s,3H),3.01-2.60(m,4H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺及甲基膦酸二甲酯，以與實施例5之步驟2相同之方式，獲得2-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基乙基膦酸二甲酯(5.69g，產率78%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.80(d,J=11.2Hz,6H),3.40-3.26(m,1H),3.12(d,J=23.0Hz,2H),2.93-2.66(m,4H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之2-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基乙基膦酸二甲酯及4，4-二氟環己烷甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式，獲得1-(3,3-二氟環丁基)-3-(4,4-二氟環己基)丙-2-烯-1-酮(4.00g，產率67%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：6.78(dd,J=16.1,6.6Hz,1H),6.12(dd,J=16.1,1.3Hz,1H),3.38-3.19(m,1H),2.97-2.64(m,4H),2.39-2.06(m,3H),1.97-1.44(m,6H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之1-(3,3-二氟環丁基)-3-(4,4-二氟環己基)丙-2-烯-1-酮，以與實施例1之步驟2相同之方式，獲得1-(3,3-二氟環丁基)-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮(4.03g，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.13-2.99(m,1H),2.87-2.61(m,4H),2.47(t,J=7.5Hz,2H),2.15-2.01(m,2H),1.80-1.49(m,5H),1.38-1.18(m,4H).

步驟5

使用步驟4中所獲得之1-(3,3-二氟環丁基)-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮，以與實施例5之步驟6相同之方式，獲得2-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮(3.52g，產率91%)。

步驟6

使用步驟5中所獲得之2-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-酮及實施例5之步驟1中所獲得之2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得6-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(685mg，產率30%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.01(s,1H),7.97(s,1H),3.51-3.37(m,1H),3.19-2.86(m,4H),2.83(d,J=7.0Hz,2H),2.20-1.37(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 400.

步驟7

使用步驟6中所獲得之6-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得6-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(543mg，產率76%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.37-8.35(m,1H),7.35-7.27(m,1H),3.55-3.41(m,1H),2.99-2.81(m,6H),2.03-1.55(m,7H),1.34-1.17(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 419.

步驟8

使用步驟7中所獲得之6-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物7(56.5mg，產率68%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.82(br s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.24-7.16(m,1H),3.53-3.31(m,1H),3.20-2.88(m,4H),2.83(d,J=6.6Hz,2H),2.22-2.05(m,2H),1.83-1.10(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 494.

[實施例8]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物8)

步驟1

使用實施例1之步驟6中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(40.9mg，產率72%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.83(s,1H),7.05(s,1H),5.07(s,1H),3.46(d,J=6.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.84-1.64(m,4H),1.56(s,6H),1.42-1.22(m,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 367.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物8(43.5mg，產率60%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),3.38(d,J=6.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.57(s,1H),2.16-2.02(m,2H),1.72(s,6H),1.70-1.41(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 442.

[實施例9]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d₃-丙烷-2-基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物11)

步驟1

使用實施例1之步驟6中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈及碘甲烷-d₃，以與實施例1之步驟7相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d₃-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(66.5mg，產率63%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.82(s,1H),6.62(s,1H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.16-2.00(m,2H),1.66(s,6H),1.65-1.23(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 365.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d₃-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d₃-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(67.9mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.57(s,1H),7.47(s,1H),3.41(d,J=6.6Hz,2H),2.96(s,3H),2.16-2.02(m,2H),1.81(s,6H),1.79-1.41(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 384.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d₃-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例4之步驟6相同之方式，獲得化合物11(45.2mg，產率62%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.73(d,J=1.5Hz,1H),6.99(d,J=1.5Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),4.24-4.12(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.34(d,J=7.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.14-1.97(m,4H),1.67(s,6H),1.66-1.37(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 467.

[實施例10]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺醯基甲基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物12)

步驟1

將實施例1之步驟5中所獲得之7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯(2.00g，5.14mmol)溶解於THF(20mL)與甲醇(4.0mL)之混合溶劑，在冰冷下，添加氫化硼鋰(447mg，0.55mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。反應混合物中添加丙酮及飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(636mg，產率39%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.87(d,J=1.1Hz,1H),6.67(d,J=1.1Hz,1H),4.81(s,2H),3.10(d,J=6.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.15-2.03(m,2H),1.78-1.37(m,7H)

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 320.

步驟2

將步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(630mg，1.97mmol)溶解於THF(10mL)，在冰冷下，添加三乙胺(0.550mL，3.95mmol)及甲磺醯氯(0.231mL，2.96mmol)，在0℃下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=50/50→0/100)進行純化，獲得{7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲基甲磺醯鹽(746mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.88(d,J=1.1Hz,1H),6.70(d,J =1.1Hz,1H),5.39(s,2H),3.15(d,J=6.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.87(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.77-1.39(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 398.

步驟3

將步驟2中所獲得之{7-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲基甲磺醯鹽(750mg，1.89mmol)溶解於DMSO(10mL)，並添加甲亞磺酸鈉(771mg，7.55mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加水，並利用乙酸乙酯與庚烷之混合溶劑進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=50/50→0/100)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺醯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(339mg，產率47%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.44(s,2H),3.19(d,J=6.6Hz,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H),2.24-1.93(m,2H),1.78-1.36(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 382.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺醯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺醯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(30.3mg，產率93%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：13.19(br s,1H),7.93(d,J=1.3Hz,1H),7.15(d,J=1.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.15(d,J=6.6Hz,2H),3.13(s,3H),2.90(s,3H),2.03-1.20(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 401.

步驟5

使用步驟4中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺醯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物12(20.5mg，產率96%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.95(br s,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.12(d,J=1.5Hz,1H),4.45(s,2H),3.13(d,J=6.6Hz,2H),3.13(s,3H),2.87(s,3H),2.17-2.04(m,2H),1.73-1.35(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

[實施例11]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺醯基)乙基]-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物13)

步驟1

將實施例10之步驟3中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺醯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(50mg，0.131mmol)溶解於THF(1.0mL)，在冰冷下，添加60%氫化鈉(6.9mg，0.029mmol)及碘甲烷(0.025mL，0.393mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(49.8mg，產率96%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.85(s,1H),6.70(s,1H),4.30(q,J=7.3Hz,1H),3.29(dd,J=16.1,3.8Hz,1H),3.09(dd,J=16.1,8.4Hz,1H),2.91(s,3H),2.87(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.96(d,J=7.3Hz,3H),1.72-1.41(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 396.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(47.3mg，產率92%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.93(d,J=0.7Hz,1H),7.14(d,J=0.7Hz,1H),4.65(q,J=7.0Hz,1H),3.37-2.99(m,2H),2.99(s,3H),2.89(s,3H),2.08-1.25(m,9H),1.76(d,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 415.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物13(52.3mg，產率98%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.06(s,1H),7.74-7.65(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.11(d,J=0.7Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,1H),3.20(dd,J=16.1,4.2Hz,1H),3.11(s,3H),2.91(dd,J=16.1,10.3Hz,1H),2.82(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.96(d,J=7.1Hz,3H),1.79-1.17(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

[實施例12]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物16)

步驟1

使用實施例10之步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(37.9mg，產率71%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：13.08(br s,1H),7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),5.08(t,J=4.4Hz,1H),4.57(d,J= 4.4Hz,2H),3.11(d,J=6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.05-1.21(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 339.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物16(12.0mg，產率98%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.38(s,1H),7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.09(d,J=1.5Hz,1H),4.81(s,2H),3.04(d,J=6.6Hz,2H),2.83(s,3H),2.16-2.01(m,2H),1.65-1.42(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 414.

[實施例13]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-[1-(乙基磺醯基)乙基]-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物17)

步驟1

將實施例11之步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(35mg，0.089mmol)溶解於THF(1.0mL)，在-78℃下添加正丁基鋰(1.63mol/L，正己烷溶液)(0.060mL，0.097mmol)，在-78℃下進行攪拌10分鐘。反應混合物中添加碘甲烷(0.011mL，0.177mmol)，升溫至0℃為止，進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=30/1)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-[1-(乙基磺醯基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.3mg，26%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.84(d,J=1.1Hz,1H),6.69(d,J=1.1Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,1H),3.33-3.04(m,4H),2.86(s,3H), 1.95(d,J=7.2Hz,3H),1.87-1.44(m,9H),1.32(t,J=7.5Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 410.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-[1-(乙基磺醯基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-[1-(乙基磺醯基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(17.7mg，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.90(s,1H),7.14(s,1H),4.66(q,J=7.0Hz,2H),4.03(q,J=7.0Hz,1H),3.21-2.94(m,2H),2.88(s,3H),2.23-1.83(m,2H),1.76(d,J=7.0Hz,3H),1.69-1.23(m,7H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 429.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-[1-(乙基磺醯基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物17(15.4mg，產率87%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.99(s,1H),7.73-7.66(m,3H),7.45-7.35(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.11(s,1H),4.38(q,J=7.0Hz,1H),3.41(dd,J=13.7,7.1Hz,1H),3.21(q,J=7.0Hz,2H),2.97(dd,J=13.7,9.5Hz,1H),2.84(s,3H),2.21-2.02(m,2H),1.96(d,J=7.0Hz,3H),1.85-1.48(m,7H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 504.

[實施例14]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(二氟甲基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物18)

步驟1

使用實施例12之步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例4之步驟6相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(32.1mg，產率49%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.74(s,1H),7.01(s,1H),6.01(d,J=6.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.31-4.12(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.06(d,J=7.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.18-1.96(m,5H),1.82-1.33(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 422.

步驟2

將步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(羥基甲基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(29.0mg，0.069mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)，在冰冷下，添加戴斯-馬丁過碘烷(35.0mg，0.083mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-甲醯基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(29.0mg，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：10.24(s,1H),7.82(s,1H),7.08(s,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.61-3.48(m,4H),2.89(s,3H),2.13-1.98(m,4H),1.78-1.47(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 420.

步驟3

將步驟3中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-甲醯基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(27.0mg，0.064mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)，在冰冷下，添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.237mL，1.29mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得化合物18(20.7mg，產率73%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.87(t,J=54.3Hz,1H),6.01(d,J=7.7Hz,1H),4.25-4.14(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.20(d,J=7.3Hz,2H),2.88(s,3H),2.16-1.98(m,4H),1.73-1.41(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 442.

[實施例15]

2-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物19)

步驟1

使用實施例1之步驟6中所獲得之2-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得2-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(115mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.91(d,J=1.5Hz,1H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),3.51(d,J=7.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.63(s,3H),2.02-1.17(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 351.

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物19(77.7mg，產率91%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.82(br s, 1H),7.65-7.61(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.15(d,J=1.3Hz,1H),3.58(d,J=6.3Hz,2H),2.91(s,3H),2.76(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.70-1.48(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 426.

[實施例16]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1-羥基乙基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物20)

將化合物19(52.0mg，0.122mmol)溶解於THF、甲醇及水(10：2：1)之混合溶劑(1.3mL)，在冰冷下，添加氫化硼鈉(9.3mg，0.24mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。在冰冷下，反應混合物中添加丙酮及飽和碳酸氫鈉水溶液。使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50→0/100)進行純化，獲得化合物20(51.2mg，產率98%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.89(d,J=1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.10(d,J=1.5Hz,1H),5.01(q,J=6.5Hz,1H),3.20-2.96(m,2H),2.88(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.86-1.38(m,10H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 428.

[實施例17]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物27)

步驟1

使用利用US2010/261687所揭示之方法所獲得之2-胺基-6-甲基異菸鹼酸及二乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得2-胺基-N,N-二乙基-6-甲基異煙鹼醯胺(2.22g，產率81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：6.46(s,1H),6.25(s,1H),4.46(br s,2H),3.51(q,J=7.1Hz,2H),3.23(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H), 1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-胺基-N,N-二乙基-6-甲基異煙鹼醯胺及實施例1之步驟4中所獲得之3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丁酸乙酯，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得7-(二乙基胺甲醯基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯(294mg，產率23%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.53(d,J=1.5Hz,1H),6.67(d,J=1.5Hz,1H),4.41(t,J=7.0Hz,2H),3.57(d,J=6.2Hz,2H),3.55-3.34(m,4H),2.85(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.72-1.15(m,15H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 464.

步驟3

使用步驟2中所獲得之7-(二乙基胺甲醯基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得7-(二乙基胺甲醯基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(245mg，產率96%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.67(br s,1H),6.71(s,1H),3.59(d,J=5.9Hz,2H),3.55-3.36(m,4H),2.88(s,3H),2.17-1.50(m,9H),1.29-1.22(m,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 408.

步驟4

使用步驟3中所獲得之7-(二乙基胺甲醯基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸，以與實施例4之步驟6相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(N,N-二乙基胺甲醯基)-N,5-二甲基-N-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(95.7mg，產率87%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.45(s,1H),6.63(s,1H),3.85(s,3H),3.54-3.42(m,7H),3.33(d,J=6.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.13-2.00 (m,2H),1.75-1.18(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 451.

步驟5

將步驟4中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(N,N-二乙基胺甲醯基)-N,5-二甲基-N-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(390mg，0.866mmol)溶解於THF(4.0mL)，在0℃下添加溴化乙基鎂之THF溶液(1.0mol/L)(3.46mL，3.46mmol)，在0℃下進行攪拌4小時。在冰冷下，反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N,N-二乙基-5-甲基-2-丙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(249mg，產率69%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.47(s,1H),6.62(s,1H),3.55(d,J=6.2Hz,2H),3.52-3.40(br m,4H),3.25-3.20(m,2H),2.84(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.76-1.43(m,7H),1.33-1.17(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 420.

步驟6

將步驟5中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N,N-二乙基-5-甲基-2-丙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(175mg，0.417mmol)溶解於異丁醇(1.0mL)，並添加10mol/L氫氧化鉀水溶液(0.42mL)，在加熱回流下，徹夜進行攪拌。反應混合物中添加二乙基醚，進行攪拌後取出水層，水層中添加3mol/L鹽酸(1.4mL)，並利用氯仿與異丙醇之混合溶劑(6/1)進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-丙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(53.8mg，產率35%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.33(s,1H),7.16(s,1H),3.59(d,J=6.6Hz,2H),3.26(q,J=7.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.14-1.95(m,2H), 1.71-1.45(m,7H),1.23(t,J=7.3Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 365.

步驟7

使用步驟6中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-丙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例4之步驟6相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-丙醯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(58.0mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.83(s,1H),7.04(s,1H),6.22(d,J=7.3Hz,1H),4.27-4.09(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.61-3.44(m,4H),3.23(q,J=7.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.13-1.96(m,4H),1.73-1.41(m,9H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 448.

步驟8

於步驟7中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-丙醯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(10mg，0.022mmol)中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.20mL，1.09mmol)及乙醇(0.13μL，2.2μmol)，在80℃下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，進而利用製備型薄層層析法(己烷/乙酸乙酯=25/75)進行純化，獲得化合物27(1.1mg，產率10%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.05(d,J=1.5Hz,1H),5.99(d,J=7.7Hz,1H),4.27-4.16(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.26(d,J=6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.48(td,J=17.0,7.5Hz,2H),2.15-1.97(m,4H),1.72-1.37(m,9H),1.08(t,J=7.5Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 470.

[實施例18]

6-氯-2-(2-氯丙烷-2-基)-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-N-(3-甲基異唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物28)， 6-氯-N-(4-氯-3-甲基異唑-5-基)-2-(2-氯丙烷-2-基)-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物29)

步驟1

使用實施例5之步驟1中所獲得之2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶及1-溴-3-甲基丁烷-2-酮，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得6-氯-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1.46g，產率51%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=0.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),3.16-3.11(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).

步驟2

將步驟1中所獲得之6-氯-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1.35g，6.15mmol)溶解於二氯乙烷(10mL)，在冰冷下，添加三甲基矽烷基氯磺酸酯(2.32g，12.3mmol)，在90℃下進行攪拌5小時。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。將殘渣利用庚烷進行打漿純化，獲得6-氯-7-氰基-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酸(1.83g，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.98(s,1H),8.57(s,1H),3.90-3.84(m,1H),1.25(d,J=6.6Hz,6H).

步驟3

將步驟2中所獲得之6-氯-7-氰基-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酸(2.16g，7.21mmol)溶解於二氯乙烷(20mL)，並添加三乙胺(2.01mL，14.4mmol)及磷醯氯(1.34mL，14.4mmol)，在100℃下進行攪拌4小時。反應混合物中添加水，並利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化，獲得6-氯-7-氰基-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺醯氯(1.73g，產率75%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.15(d,J=0.9Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),1.41(d,J=7.0Hz,6H).

步驟4

將步驟3中所獲得之6-氯-7-氰基-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺醯氯(1.00g，3.14mmol)溶解於乙腈(10mL)，並添加3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽(611mg，4.71mmol)及三乙胺(1.31mL，9.43mmol)，在室溫下進行攪拌1.25小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾取得所析出之固體，並利用水洗淨。將所獲得之固體利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得6-氯-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1.10g，產率93%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.78(s,1H),8.09(s,1H),4.31(t,J=11.7Hz,4H),3.75-3.68(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H).

步驟5

使用步驟4中所獲得之6-氯-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得6-氯-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(462mg，產率76%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.72(s,1H),8.23(s,1H),4.41(t,J=12.5Hz,4H),3.68-3.55(m,1H),1.31(d,J=7.0Hz,6H).

步驟6

將步驟5中所獲得之6-氯-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(250mg，0.635mmol)溶解於二氯乙烷(3.0mL)，在冰冷下，添加乙二醯氯(0.111mL，1.27mmol)及DMF(0.00492mL，0.063mmol)，在室溫下進行攪拌45分鐘。在減壓下餾去反應混合物之溶劑，殘渣中添加二氯乙烷(3.0mL)，並添加N,N-二異丙基乙基胺(0.333mL，1.91mmol)及3-甲基異唑-5-胺(125mg，1.27mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→65/35)進行純化，進而利用胺基矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50，氯仿/甲醇100/0→90/10)進行純化，獲得6-氯-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-2-異丙基-N-(3-甲基異唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(173mg，產率29%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.90(s,1H),8.78(d,J=0.7Hz,1H),8.21(s,1H),6.44(s,1H),4.30(t,J=11.7Hz,4H),3.77-3.68(m,1H),2.33(s,3H),1.38(d,J=7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

步驟7

使用步驟6中所獲得之6-氯-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基磺醯基)-2-異丙基-N-(3-甲基異唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例5之步驟1相同之方式，分別獲得化合物28(11.8mg，22%)及化合物29(8.40mg，15%)。

化合物28

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.88(s,1H),8.83(d,J=0.7Hz,1H),8.25(s,1H),6.44(s,1H),4.44(t,J=11.9Hz,4H),2.34(s,3H),2.19(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 509.

化合物29

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.83(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),4.44(t,J=11.9Hz,4H),2.33(s,3H),2.19(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 542.

[實施例19]

2-側氧基-2-[7-(苯基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(化合物30)

步驟1

使用2-胺基異煙酸腈及3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.64g，54%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.27(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.08(dd,J=7.1,1.5Hz,1H).

步驟2

將步驟1中所獲得之2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(3.00g，14.2mmol)溶解於50%乙醇水溶液(30mL)，並添加氫氧化鋰.1水合物(1.79g，42.6mmol)，在加熱回流下，進行攪拌1小時。在冰冷下，反應混合物中添加2mol/L鹽酸，在減壓下餾去反應混合物之溶劑。殘渣中添加甲醇，過濾不溶物，餾去溶劑。將殘渣溶解於DMF(20mL)，並添加苯胺(1.63mL，17.8mmol)、EDC．HCl(3.41g，17.8mmol)及HOBt．H₂O(2.73g，17.8mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾取得所析出之結晶，獲得N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(2.25g，83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.26(d,J=7.0Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.99(s,1H),7.66(d,J=7.7Hz,2H),7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.41(t,J=7.7Hz,2H),7.20(t,J=7.7Hz,1H).

步驟3

將步驟2中所獲得之N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(0.10g，0.328mmol)溶解於二甲苯(1.0mL)，並添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.183mL，1.64mmol)，在加熱回流下，徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→65/35)進行純化，獲得化合物30(57.0mg，43%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.64-9.59(m,1H),8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.78(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.26-7.21(m,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 406.

[實施例20]

3-(N-環己基乙醯胺)-2-異丙基-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物31)

步驟1

將利用WO2008/009750所揭示之方法所獲得之2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(200mg，1.11mmol)溶解於甲醇與二氯甲烷(2：1)之混合溶劑(4.5mL)，並添加異丁醛(0.101mL，1.11mmol)及三氟甲磺酸鈧(III)(55mg，0.11mmol)，在室溫下進行攪拌10分鐘。反應混合物中添加異氰基環己烷(0.138mL，1.11mmol)，在室溫下進行攪拌3小時。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(218mg，0.635mmol)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.11(s,1H),6.97(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.12(sep,J=7.0,1H),2.93(s,3H),2.89-2.71(br m,2H),1.90-1.60(m,6H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.36(d,J=7.0Hz,6H),1.29-1.15(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 344.

步驟2

將步驟1中所獲得之3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2- a]吡啶-7-甲酸乙酯(50mg，0.146mmol)溶解於二氯甲烷(0.5mL)，並添加三乙胺(0.041mL，0.291mmol)及乙醯氯(0.016mL，0.218mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→65/35)進行純化，獲得3-(N-環己基乙醯胺)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(34.8mg，0.090mmol)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 386.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(N-環己基乙醯胺)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(N-環己基乙醯胺)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(30.1mg，產率98%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 358.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(N-環己基乙醯胺)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物31(13.7mg，產率75%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.91(d,J=1.1Hz,1H),7.81(br s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.13(d,J=1.1Hz,1H),3.13(q,J=6.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.55-2.45(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.45(d,J=6.6Hz,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.32-1.22(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 433.

[實施例21]

3-[2-(第三丁基胺基)-2-側氧基乙醯基]-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物33)

步驟1

將化合物30(40.0mg，0.0990mmol)溶解於50%乙醇水溶液(1.0mL)，並添加4mol/L氫氧化鈉水溶液(0.0740mL，0.296mmol)，在室溫下進行攪拌5分鐘。在冰冷下，反應混合物中添加4mol/L鹽酸(0.0740mL，0.296mmol)，並利用氯仿與甲醇之混合溶液進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑，獲得2-側氧基-2-[7-(苯基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸(26.0mg，70%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：10.66(s,1H),9.49-9.44(m,1H),8.65(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.41(t,J=8.1Hz,2H),7.17(t,J=7.3Hz,1H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-側氧基-2-[7-(苯基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物33(7.00mg，產率24%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.15(d,J=7.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.62(m,3H),7.42(t,J=7.9Hz,2H),7.25-7.19(m,1H),6.58(s,1H),1.49(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 433.

[實施例22]

3-[環己基(甲基)胺基]-2-異丙基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物34)

步驟1

使用實施例20之步驟1中所獲得之3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(200mg，0.582mmol)，以與實施例11之步驟1相同之方式，獲得3-[環己基(甲基)胺基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(12.2mg，產率6%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.12(d,J=1.1Hz,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.85(s,3H),2.82(s,3H),2.16-0.88(m,19H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 358.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[環己基(甲基)胺基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[環己基(甲基)胺基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(20mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.93(br s,1H),8.40(s,1H),7.34(s,1H),3.21-3.12(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.86(s,3H),2.84(s,3H),2.07-0.85(m,15H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 330.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[環己基(甲基)胺基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例4之步驟6相同之方式，獲得化合物34(18.0mg，產率72%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.66(d,J=1.5Hz,1H),6.87(d,J=1.5Hz,1H),5.95(d,J=8.1Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.16-3.04(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.82(s,3H),2.07-1.04(m,20H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 413.

[實施例23]

3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物35)

步驟1

使用實施例20之步驟1中所獲得之3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(172mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.76(d,J=1.1Hz,1H),6.92(d,J=1.1Hz,1H),4.32(d,J=5.9Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),2.91(s,3H),2.77(br s,1H),1.79-1.51(m,4H),1.26-1.12(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 316.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-(環己基胺基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例4之步驟6相同之方式，獲得化合物35(40.5mg，產率80%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.66(d,J=1.5Hz,1H),6.86(d,J=1.5Hz,1H),5.94(d,J=8.1Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),4.03-3.94(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.93(s,3H),2.89-2.67(m,2H),2.05-1.47(m,14H),1.34(d,J=7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 399.

[實施例24]

2-羥基-2-{7-(苯基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯(化合物36)

將化合物30(30.0mg，0.0740mmol)溶解於THF(1.0mL)，在冰冷下，在0℃下添加氫化硼鈉(0.980mg，0.0260mmol)，在室溫下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得化合物36(8.50mg，28%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.40(d,J=7.3Hz,1H),8.07(s, 1H),8.05(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,2H),7.44-7.37(m,3H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.35-4.13(m,2H),3.95(s,1H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 408.

[實施例25]

5-溴-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物39)

步驟1

使用實施例1之步驟2中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(4,4-二氟環己基)丙酸(3.84g，定量)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：2.39(t,J=7.7Hz,2H),2.18-2.01(m,2H),1.85-1.21(m,9H).

步驟2

將步驟1中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙酸(500mg，2.60mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，並添加乙二醯氯(0.430mL，5.12mmol)及DMF(0.010mL)，在室溫下進行攪拌30分鐘。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。將殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)，冷卻至-10℃，並添加無水三氟乙酸(2.20mL，15.8mmol)及吡啶(1.70mL，21.3mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-10℃，以使內溫不會超過0℃之方式慢慢地添加水，並利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用3mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=70/30)進行純化，獲得4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(204mg，產率35%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：2.75(t,J=7.3Hz,2H),2.16-2.02(m,2H),1.84-1.60(m,6H),1.43-1.22(m,3H).

步驟3

將步驟2中所獲得之4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(100mg，0.410mmol)溶解於DMF(1.0mL)，在冰冷下，添加三乙胺(0.110mL，0.788mmol)及氯化三甲基矽烷(0.0570mL，0.450mmol)，在0℃下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉，並利用己烷進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣溶解於二氯甲烷(1.0mL)，在冰冷下，添加溴(73.0mg，0.456mmol)，在室溫下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(73.8mg，產率56%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：4.67(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),2.17-1.23(m,11H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮及2,6-二胺基異菸鹼酸甲酯，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(451mg，產率19%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.91(s,1H),6.69(s,1H),4.40(s,2H),3.94(s,3H),3.22(d,J=6.8Hz,2H),2.12-2.09(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.68-1.40(m,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 392.

步驟5

將步驟4中所獲得之5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(50.0mg，0.130mmol)溶解於乙腈 (1.0mL)，並添加亞硝酸異戊酯(44.9mg，0.380mmol)及溴化銅(I)(55.0mg，0.380mmol)，在65℃下進行攪拌6小時。反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，獲得5-溴-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(5.20mg，產率9%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.35(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.38(d,J=7.3Hz,2H),2.22-1.24(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 455.

步驟6

使用步驟5中所獲得之5-溴-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(5.00mg，0.011mmol)，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-溴-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸之粗產物，不必進行純化，便可使用於下一個反應。

步驟7

使用步驟6中所獲得之5-溴-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸之粗產物及4-胺基四氫吡喃，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物39(1.00mg，產率34%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),5.97(d,J=8.1Hz,1H),4.04-3.99(m,2H),3.54(td,J=11.7,2.1Hz,2H),3.37(d,J=7.0Hz,2H),2.17-1.43(m,14H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 524.

[實施例26]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物40)

步驟1

將2-胺基-6-氯異菸鹼酸(500mg，2.90mmol)溶解於乙醇(29.0mL)，並添加亞硫醯氯(1.06mL，14.5mmol)，在加熱回流下，進行攪拌3小時。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。殘渣中添加碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑，獲得2-胺基-6-氯異菸鹼酸乙酯(510mg，產率88%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.18(d,J=1.0Hz,1H),6.96(d,J=1.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-胺基-6-氯異菸鹼酸乙酯及實施例25之步驟3中所獲得之3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(62.0mg，產率5.7%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.35-8.33(m,1H),7.53-7.52(m,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),2.12-1.40(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 425.

步驟3

使用步驟2中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(62mg，0.146mmol)，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(66mg)。

ESIMS m/z：[M-H]^- 395.

步驟4

使用步驟3中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(14.0mg，產率40%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.88(s,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),5.98(d,J=7.8Hz,1H),4.20(d,J=7.8Hz,1H),4.02(d,J=10.7Hz,2H),3.54(dd,J=11.7,9.8Hz,2H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),2.06(t,J=18.1Hz,4H),1.57-1.12(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 480.

步驟5

將步驟4中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(20.0mg，0.042mmol)溶解於DMA(0.5mL)，並添加氰化鋅(II)(5.4mg，0.046mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.8mg，0.004mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(2.6mg，0.006mmol)及鋅粉(5.5mg，0.083mmol)，在150℃下進行攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫為止，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(庚烷/乙酸乙酯=20/80)進行純化，獲得化合物40(19.1mg，產率97%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.19(d,J=1.5Hz,1H),8.03(d,J=1.5Hz,1H),6.05(d,J=7.3Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.16-1.99(m,4H),1.86-1.44(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 471.

[實施例27]

5-乙醯基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物41)

將實施例26之步驟4中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(20.0mg，0.042mmol)懸浮於甲苯(0.5mL)，並添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.028mL，0.083mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(2.9mg，0.004mmol)，在100℃下進行攪拌2小時。在冰冷下，反應混合物中添加濃鹽酸(0.1mL)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用胺基矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50→0/100)進行純化，進而利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得化合物41(11.5mg，產率57%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.09(d,J=1.5Hz,1H),8.01(d,J=1.5Hz,1H),6.08(d,J=8.1Hz,1H),4.29-4.17(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.05(d,J=6.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.12-1.98(m,4H),1.71-1.22(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 488.

[實施例28]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(甲基磺醯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物42)

將實施例26之步驟4中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(20.0mg，0.042mmol)溶解於DMF(0.5mL)，並添加甲亞磺酸鈉(16mg，0.157mmol)，在100℃下進行攪拌7小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(乙酸乙酯)進行純化，獲得化合物42(4.5mg，產率21%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.15(d,J=7.3Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),5.95(d,J=8.1Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),4.02-3.94(m,2H),3.67(s,3H),3.57-3.47(m,2H),3.03(d,J=7.0Hz,2H),2.18-2.00(m,4H),1.81-1.38(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 524.

[實施例29]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲氧基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物43)

將實施例26之步驟4中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(10.0mg，0.021mmol)溶解於DMF(0.5mL)，並添加28%甲醇鈉(甲醇溶液)(0.012mL，0.063mmol)，並使用微波化學合成裝置(CEM Discover)，在100℃下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加水，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(乙酸乙酯)進行純化，獲得化合物43(1.6mg，產率16%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.48(d,J=1.5Hz,1H),6.61(d,J=1.5Hz,1H),6.06(d,J=7.7Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),4.12(s,3H),4.05-3.98(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.22(d,J=7.0Hz,2H),2.17-1.95(m,4H),1.81-1.36(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

[實施例30]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)-5-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物44)

將實施例26之步驟4中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(6mg，0.013mmol)溶解於DME(0.50ml)與水(0.50ml)之混合溶劑，並添加乙烯三氟硼酸鉀(3.35mg，0.025mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.45 mg，0.001mmol)及碳酸鈉(5.30mg，0.050mmol)，在80℃下進行攪拌3小時。反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0→90/10)進行純化，獲得化合物44(2.20mg，產率37%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.31(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),7.19(dd,J=17.0,10.8Hz,1H),6.02(d,J=8.1Hz,1H),5.96(dd,J=17.2,0.7Hz,1H),5.72(dd,J=10.8,0.9Hz,1H),5.36-5.33(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.55(td,J=11.6,2.1Hz,2H),3.16(d,J=6.6Hz,2H),2.13-1.24(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 472.

[實施例31]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲醯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物45)

使用化合物46，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得化合物45(10.9mg，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.99(s,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H),6.27(d,J=8.1Hz,1H),4.33-4.19(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.40(d,J=3.7Hz,2H),2.11-1.96(m,4H),1.71-1.25(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

[實施例32]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(羥基甲基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物46)

步驟1

使用實施例25之步驟3中所獲得之3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮及利用WO2008/009750所揭示之方法所獲得之2-胺基- 6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(148mg，產率19%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：8.26(s,1H),7.22(s,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.23(d,J=6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.15-2.03(br m,2H),1.83-1.29(m,7H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 405.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(114mg，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.75(s,1H),7.25(s,1H),3.14(d,J=7.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.04-1.58(m,7H),1.33-1.15(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 376.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及4-胺基四氫吡喃，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(52.8mg，產率72%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.11(d,J=1.5Hz,1H),6.17(d,J=7.7Hz,1H),4.26-4.13(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.21(d,J=5.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.18-1.96(m,4H),1.75-1.42(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 460.

步驟4

將二氧化硒(16.0mg，0.141mmol)懸浮於1,4-二烷(1.0mL)，在80℃下進行攪拌30分鐘。添加步驟3中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(50.0mg，0.109mmol)，在80℃下進行攪拌1小時後，在100℃下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=30/1)進行純化，獲得化合物46(11.0mg，產率21%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),6.68(br s,1H),4.97(d,J=4.0Hz,2H),4.04-3.90(m,3H),3.51-3.42(m,2H),3.32(d,J=5.9Hz,2H),2.14-2.02(m,3H),1.95-1.83(m,2H),1.74-1.40(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

[實施例33]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(氟甲基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物47)

使用化合物46，以與實施例14之步驟3相同之方式，獲得化合物47(8.5mg，產率85%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.00(dd,J=2.2,2.2Hz,1H),7.51(dd,J=4.0,2.2Hz,1H),6.02(d,J=7.3Hz,1H),5.68(d,J=47.7Hz,2H),4.27-4.15(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.20(d,J=5.5Hz,2H),2.14-1.98(m,4H),1.75-1.45(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 478.

[實施例34]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(二氟甲基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物48)

使用化合物45，以與實施例14之步驟3相同之方式，獲得化合物 47(7.9mg，產率75%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.00(t,J=53.5Hz,1H),6.03(d,J=8.1Hz,1H),4.29-4.14(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.18(d,J=6.2Hz,2H),2.15-1.99(m,4H),1.73-1.41(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 496.

[實施例35]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-羥基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物49)

步驟1

使用實施例25之步驟4中所獲得之5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(74.5mg，產率77%)。

¹H NMR(270MHz,DMSO-d₆,δ)：7.48(d,J=1.6Hz,1H),6.67(d,J=1.6Hz,1H),6.33(s,2H),3.21(d,J=7.2Hz,2H),2.01-1.51(m,9H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及4-胺基四氫吡喃鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(80.0mg，產率91%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.42(d,J=1.7Hz,1H),6.59(d,J=1.7Hz,1H),6.09(d,J=7.3Hz,1H),4.53(s,2H),4.19-4.16(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.20(d,J=7.0Hz,2H),2.18-1.42(m,13H).

步驟3

將步驟2中所獲得之5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(32.0mg，0.0690mmol)溶解於乙腈(1.0mL)，在-40℃下添加硫酸(0.5mL)。反應混合物中添加將亞硝酸鈉(5.75mg，0.0830mmol)溶解於水(0.5mL)而成之水溶液，在0℃下進行攪拌1小時。將反應混合物利用2mol/L氫氧化鈉水溶液進行中和，並利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得化合物49(5.30mg，產率17%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：11.21(s,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),6.33(d,J=6.2Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.95(d,J=7.0Hz,2H),2.14-1.99(m,4H),1.78-1.38(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 462.

[實施例36]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-乙炔基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物50)

將化合物45(7.80mg，0.016mmol)溶解於甲醇(2.0ml)，並添加碳酸鉀(4.55mg，0.033mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(4.11mg，0.021mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，在減壓下餾去溶劑。殘渣中添加水，過濾取得所析出之結晶，獲得化合物50(1.60mg，產率20%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.99(d,J=1.8Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),6.01(d,J=7.3Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.81(s,1H),3.54(td,J=11.7,2.2Hz,2H),3.42(d,J=7.3Hz,2H),2.17-1.36(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 470.

[實施例37]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物51)

步驟1

將實施例25之步驟4中所獲得之5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.516g，1.32mmol)溶解於乙腈(13mL)，在冰冷下，添加12mol/L鹽酸(8.0mL)、亞硝酸鈉(0.273g，3.96mmol)及氯化銅(I)(0.196g，1.98mmol)，在50℃下進行攪拌1.5小時。在冰冷下，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，使其穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=90/10→85/15)進行純化，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(216mg，產率40%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.31(d,J=1.5Hz,1H),7.53(d,J=1.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.18-1.99(m,2H),1.94-1.37(m,7H).

步驟2

將步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(210mg，0.511mmol)、四(三苯基膦)鈀(59.0mg，0.0510mmol)及二氰化鋅(90.0mg，0.767mmol)溶解於DMF(2.0mL)，並使用微波化學合成裝置(CEM Discover)，在150℃下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=90/10→65/35)進行純化，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(141mg，產率69%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.37(d,J=7.0Hz,2H),2.19-1.24(m,9H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(188mg，產率97%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δ)：8.53-8.52(m,1H),8.23-8.22(m,1H),3.27(d,J=7.8Hz,2H),2.08-1.25(m,9H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物51(17.9mg，84%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.29(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),6.79(s,1H),3.51(d,J=5.9Hz,2H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),1.82-1.47(m,7H),1.32(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 459.

[實施例38]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物55)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物55(21.7mg，89%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：8.25(d,J=1.6Hz,1H),8.07(d,J =1.6Hz,1H),6.66-6.63(m,1H),3.49(d,J=5.6Hz,2H),3.36(d,J=6.9Hz,2H),3.25(s,3H),2.25-2.04(m,2H),1.87-1.12(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 473.

[實施例39]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-側氧基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物71)

使用化合物68(27.0mg，0.0610mmol)，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得化合物71(26.1mg，97%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.33(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.37(d,J=7.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.18-2.04(m,2H),1.85-1.41(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 443.

[實施例40]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物72)

步驟1

將三苯基膦(1.93g，7.34mmol)及2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(1.20g，7.34mmol)溶解於THF(10mL)，並添加四氫-2H-吡喃-4-醇(0.500g，4.90mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)(3.34mL，7.34mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=90/10→80/20→50/50)進行純化，獲得2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.03g，85%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.87-7.82(m,2H),7.79-7.75(m,2H),4.49-4.41(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.53-3.45(m,2H),2.10-1.83(m,4H).

步驟2

將步驟1中所獲得之2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.500g，2.02mmol)溶解於乙醇(5.0mL)，並添加肼一水合物(0.118mL，2.43mmol)，在加熱回流下，進行攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫為止，利用過濾而去除所析出之固體，過濾液中添加2mol/L鹽酸(1.01mL，2.02mmol)，在減壓下餾去溶劑。殘渣中添加二乙基醚，過濾取得所析出之結晶，獲得O-(四氫-2H-吡喃-4-基)羥胺鹽酸鹽(264mg，85%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δ)：11.06(br s,2H),4.33-4.27(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.38-3.35(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.53-1.50(m,2H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之O-(四氫-2H-吡喃-4-基)羥胺鹽酸鹽及實施例32之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物72(53.6mg，產率57%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：11.77(s,1H),7.91(s,1H),7.16(s,1H),4.12(s,1H),3.88-3.86(m,2H),3.51-3.42(m,2H),3.17(d,J=6.6Hz,2H),3.08(s,1H),2.91(s,3H),1.92-1.76(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

[實施例41]

2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑(化合物73)

步驟1

使用實施例32之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(936mg，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.03-8.02(m,1H),7.02-7.01(m,1H),3.64(s,3H),3.40(s,3H),3.22(d,J=6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.10(s,2H),1.60-1.36(m,7H).

步驟2

將步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(480mg，1.15mmol)溶解於THF(5.0mL)，在冰冷下，添加氫化鋁鋰(52.0mg，1.37mmol)，在室溫下進行攪拌2.5小時。在冰冷下，反應混合物中依序添加水(0.0550mL)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.0550mL)及水(0.165mL)，在室溫下進行攪拌2小時。使反應混合物穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(220mg，53%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.98(s,1H),8.02(d,J=1.1Hz,1H),7.15-7.14(m,1H),3.24(d,J=6.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.11-2.08(m,2H),1.70-1.40(m,7H).

步驟3

將步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(50.0mg，0.139mmol)溶解於乙酸(1.0mL)，並添加乙酸銨(107mg，1.39mmol)及環己烷-1,2-二酮(19.0mg，0.167mmol)，在100℃下進行攪拌3小時。將反應混合物放冷至室溫為止，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液進行中和，並利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0→95/5)進行純化，並利用分裝HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)(Waters公司製造XBridge^TM Prep C18 OBD Column，5μm，19×100mm)(MeCN/10mmol/L乙酸銨水溶液)進行純化，獲得化合物73(5.00mg，產率8%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.60(s,1H),7.40(s,1H),3.15(s,2H),2.88(s,3H),2.65(s,4H),2.20-2.11(m,3H),1.84(s,4H),1.76-1.21(m,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 453.

[實施例42]

5-氯-N-(環丙基甲基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物77)

步驟1

使用實施例37之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(29.0mg，95%)。

步驟2

使用步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及環丙基甲胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物77(12.0mg，產率25%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),6.21(s,1H),3.35-3.32(m,4H),2.09(s,2H),1.71-0.88(m,8H),0.60(dd,J=12.7,5.4Hz,2H),0.30(dd,J=4.9,2.5Hz,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 450.

[實施例43]

2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-7-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺(化合物78)

步驟1

將實施例32之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(1.13g，3.00mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(10mL)，並添加亞硫醯氯(0.438mL，6.00mol)及DMF(1drop)，在加熱回流下，進行攪拌30分鐘。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。將殘渣溶解於THF(5.0mL)與乙腈(2.0mL)之混合溶劑，並添加三甲基矽烷基重氮甲烷(0.6mol/L己烷溶液)(7.50mL，4.50mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加乙酸乙酯，並依序利用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10→50/50)進行純化，獲得2-重氮基-1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酮(643mg，產率54%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.80(s,1H),7.19(s,1H),5.93(s,1H),3.22(d,J=6.8Hz,2H),2.89(s,3H),2.18-2.06(m,2H),1.74-1.26(m,7H).

步驟2

將步驟1中所獲得之2-重氮基-1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酮(615mg，1.54mmol)溶解於THF(5.0mL)與水(0.5mL)之混合溶劑，冷卻至-20℃後，添加將三氟乙酸銀(170mg，0.768mmol)溶解於三乙胺(1.29mL，9.22mmol)而成之溶液，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加2mol/L鹽酸及乙酸乙酯，使所析出之不溶物穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾分離，過濾液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液，並利用氫氧化鈉水溶液進行萃取。將水層利用乙酸乙酯洗淨，添加2mol/L鹽酸而將pH值調整為4.5，並利用氯仿與甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑，獲得2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酸(426mg，71%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.32(s,1H),7.38(s,1H),6.76(s,1H),3.64(s,2H),3.13(d,J=7.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.92-1.68(m,9H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酸及4-胺基四氫吡喃鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物78(98.4mg，產率81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.36(s,1H),6.66(d,J=0.7Hz,1H),5.42(d,J=7.7Hz,1H),4.00-3.95(m,3H),3.50-3.40(m,4H),3.18(d,J=6.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.12-2.09(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.74-1.18(m,7H),0.89-0.79(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

[實施例44]

(Z)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-(2-四氫-2H-吡喃-4-基乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物79)

步驟1

將(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.00g，8.61mmol)溶解於THF(3.0mL)，並添加溶解於水(0.69mL)之氫氧化鈉(0.689g，17.2mmol)及溶解於THF(3.0mL)之對甲苯磺醯氯(3.28g，17.2mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加12mol/L鹽酸(2.0mL)，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得4-甲基苯磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.22g，產率 52%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.82-7.76(m,2H),7.37-7.33(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.86(d,J=6.6Hz,2H),3.34(td,J=11.7,2.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.61-1.56(m,2H),1.30-1.24(m,2H).

步驟2

將步驟1中所獲得之4-甲基苯磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.20g，4.44mmol)溶解於丙酮(15mL)，並添加碘化鈉(2.00g，13.3mmol)，在加熱回流下，進行攪拌4小時。將反應混合物放冷至室溫為止，利用過濾而去除所析出之固體，在減壓下餾去過濾液。殘渣中添加氯仿，利用過濾而去除所析出之固體，將過濾液進行減壓濃縮，獲得4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃(0.946g，94%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.99-3.96(m,2H),3.37(td,J=11.7,2.1Hz,2H),3.10(d,J=6.6Hz,2H),1.81-1.65(m,3H),1.37-1.24(m,2H).

步驟3

將步驟2中所獲得之4-(碘甲基)四氫-2H-吡喃(0.940g，4.16mmol)溶解於乙腈(10mL)，並添加三苯基膦(1.09g，4.16mmol)，在加熱回流下，進行攪拌13小時。在減壓下餾去反應混合物之溶劑，殘渣中添加二乙基醚，過濾取得所析出之結晶，獲得三苯基[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]碘化膦(0.600g，30%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.90-7.74(m,15H),3.68-3.61(m,4H),3.16-3.13(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.41-1.31(m,4H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之三苯基[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]碘化膦及實施例41之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2- (三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式，獲得化合物79(43.5mg，產率35%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.42(s,1H),6.48(s,1H),6.24(d,J=11.6Hz,1H),5.63(dd,J=11.6,10.1Hz,1H),4.00-3.91(m,2H),3.43(td,J=11.3,3.2Hz,2H),3.19(d,J=6.2Hz,2H),2.93-2.81(m,4H),2.22-2.01(m,2H),1.76-1.40(m,11H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 443.

[實施例45]

1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烷-1,2-二醇(化合物82)

將化合物79(33.0mg，0.0750mol)溶解於第三丁醇(1.0mL)與水(0.25mL)之混合溶劑，並添加四氧化鋨(2.5%第三丁醇溶液)(0.187mL，0.0150mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(17.0mg，0.149mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50→氯仿/甲醇=90/10)進行純化，獲得化合物82(30.5mg，產率86%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.49(s,1H),6.81(s,1H),4.72(d,J=4.9Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.70(t,J=5.4Hz,1H),3.34-3.31(m,2H),3.18(d,J=5.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.73(s,1H),2.26-2.21(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.83-1.40(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 477.

[實施例46]

1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酮(化合物83)

將化合物82(23.0mg，0.0480mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，並添加二氧化錳(150mg，1.73mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。使反應混合物穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=95/5)進行純化，獲得化合物83(12.6mg，55%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.13-8.10(m,1H),7.22-7.20(m,1H),4.97(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),4.00-3.93(m,2H),3.49-3.15(m,5H),2.92(s,3H),2.22-1.26(m,14H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 475.

[實施例47]

2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙醯胺(化合物84)

使用實施例43之步驟2中所獲得之2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酸及實施例40之步驟2中所獲得之O-(四氫-2H-吡喃-4-基)羥胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物84(12.0mg，產率19%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：11.13(s,1H),7.34(s,1H),6.73(s,1H),3.99-3.91(m,1H),3.84-3.77(m,2H),3.37-3.29(m,4H),3.13(d,J=6.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.03-1.24(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

[實施例48]

2-({3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物87)

將化合物85(79.0mg，0.164mmol)溶解於乙酸(1.0mL)，在100℃下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾取得所析出之結晶，並利用水洗淨。將所獲得之結晶利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0→95/5)進行純化，獲得化合物87(59.4mg，產率78%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.51(br s,1H),7.40(s,1H),7.24- 7.22(m,4H),6.69(s,1H),4.24(s,2H),3.13(d,J=6.2Hz,2H),2.74(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.59-1.47(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 463.

[實施例49]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物88)

將化合物80(93.7mg，0.191mmol)溶解於DMF(2.0mL)，在冰冷下，添加60%氫化鈉(23mg，0.547mmol)及對甲苯磺醯氯(40mg，0.211mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯與庚烷之混合溶劑進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，進而利用胺基矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50→0/100)進行純化，獲得化合物88(8.5mg，產率9%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.73(d,J=1.1Hz,1H),7.08(d,J=1.1Hz,1H),6.28(d,J=7.0Hz,1H),4.71(d,J=36.7Hz,4H),4.44-4.30(m,1H),3.21(d,J=6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.24-1.37(m,11H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 472.

[實施例50]

2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醯胺(化合物89)

使用化合物78(60.0mg，0.127mmol)，以與實施例11之步驟1相同之方式，獲得化合物89(14.4mg，產率23%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.38(s,1H),6.69(s,1H),5.45(d,J=7.7Hz,1H),4.01-3.88(m,3H),3.52-3.38(m,3H),3.17(d,J=6.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.22-1.23(m,16H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 488.

[實施例51]

(Z)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-苯乙烯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物90),(E)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-苯乙烯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物91)

將第三丁氧基鉀(47.0mg，0.416mmol)及苄基碘化膦(160mg，0.333mmol)溶解於THF(1.0mL)，在室溫下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加實施例41之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(100mg，0.278mmol)之THF(1.0mL)溶液，在室溫下進行攪拌3小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→65/35)進行純化，分別獲得化合物90(53.4mg，產率44%)及化合物91(51.5mg，產率43%)。

化合物90

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.41(s,1H),7.28-7.27(m,5H),6.77(d,J=12.7Hz,1H),6.49(d,J=12.7Hz,1H),6.43(s,1H),3.14(d,J=6.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.12-2.08(m,2H),1.62-1.50(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 435.

化合物91

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.55-7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.39(t,J=7.3Hz,2H),7.33-7.31(m,1H),7.15(d,J=16.3Hz,1H),7.05(d,J=16.3Hz,1H),6.90(s,1H),3.19(d,J=6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.13-2.09(m,2H),1.60-1.35(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 435.

[實施例52]

1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-7-基}-2-苯基乙烷-1,2-二醇(化合物94)

使用化合物91，以與實施例45相同之方式，獲得化合物94(43.7mg，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.35-7.21(m,6H),6.42(s,1H),4.76-4.73(m,2H),3.16-3.14(m,3H),2.81-2.79(m,1H),2.74(s,3H),2.15-2.05(m,2H),1.74-1.25(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 469.

[實施例53]

(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物101)

步驟1

使用實施例41之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛及2-(二乙氧基磷酸基)乙酸乙酯，以與實施例1之步驟1相同之方式，獲得(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸乙酯(130mg，定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.64-7.57(m,2H),6.79(s,1H),6.45(d,J=16.1Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.20(d,J=6.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.71-1.27(m,10H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸(105mg，產率93%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δ)：12.58(s,1H),7.82(s,1H),7.60(d,J=16.1Hz,1H),7.33(s,1H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),3.14(d,J=6.8Hz,2H),2.89(s,3H),1.88-1.70(m,6H),1.28-1.25(m,3H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸及4-胺基四氫吡喃鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物101(34.8mg，產率96%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.61(s,1H),7.55(d,J=15.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.40(d,J=15.4Hz,1H),5.56(d,J=8.1Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.99(d,J=9.9Hz,2H),3.55-3.51(m,2H),3.19(d,J=6.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.59-1.51(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486.

[實施例54]

N'-苄基-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯肼(化合物107)

步驟1

於實施例37之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(10.0mg，0.0240mmol)中添加甲醇(2.0mL)及肼一水合物(24.0mg，0.487mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。在減壓下餾去反應混合物之溶劑，將殘渣利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=90/10)進行純化，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯肼(10.0mg，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.88(d,J=1.6Hz,1H),7.42(br s,1H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.09(s,2H),1.71-1.20(m,7H).

步驟2

於步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯肼(10.0mg，0.0240mmol)中添加二氯甲烷 (5.0mL)、吡啶(2.17μL，0.0270mmol)及苯甲醯氯(3.76mg，0.0270mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加水，並利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=90/10)進行純化，獲得化合物107(9.5mg，產率74%)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD,δ)：8.19(s,1H),7.93(d,J=7.6Hz,2H),7.60-7.54(m,4H),3.39(d,J=6.6Hz,2H),2.12-1.12(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 515.

[實施例55]

(1H-苯并[d]咪唑-2-基){3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲酮(化合物111)

使用化合物112，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得化合物111(4.1mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：10.26(br s,1H),9.64(d,J=1.5Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.62-7.57(m,2H),7.51-7.37(m,2H),3.26(d,J=6.2Hz,2H),2.95(s,3H),2.19-2.05(m,2H),1.76-1.44(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 477.

[實施例56]

(1H-苯并[d]咪唑-2-基){3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲醇(化合物112)

將利用四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，第46卷，p.5081(2005年)所揭示之方法所獲得之1-(二甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(19mg，0.10mmol)溶解於THF(0.5mL)，在-78℃下添加正丁基鋰(1.6mol/L，正己烷溶液)(0.062mL，0.10mmol)，在-78℃下進行攪拌10分鐘。反應混合物中慢慢地添加實施例41之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(30mg，0.84 mmol)之THF(0.5mL)溶液後，升溫至0℃為止，進行攪拌1小時。反應混合物中添加3mol/L鹽酸(0.2mL)，在室溫下進行攪拌10分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→94/6)進行純化，接著利用製備型薄層層析法(乙酸乙酯)進行純化，獲得化合物112(9.3mg，產率23%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.68(s,1H),7.50-7.37(br m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.70(s,1H),6.09(s,1H),3.02(d,J=6.2Hz,2H),2.63(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.72-1.22(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 479.

[實施例57]

{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(化合物120)

將1-甲基-1H-苯并咪唑(22mg，0.17mmol)溶解於THF(1.0mL)，在-78℃下添加正丁基鋰(1.6mol/L，正己烷溶液)(0.104mL，0.167mmol)，進行攪拌10分鐘。反應混合物中，在-78℃下，慢慢地添加實施例41之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(50mg，0.14mmol)之THF(1mL)溶液後，升溫至0℃為止，進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→94/6)進行純化，獲得化合物120(14.3mg，產率21%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.75-7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.30-7.20(m,3H),6.60(s,1H),6.08(s,1H),5.94(br s,1H),3.63(s, 3H),3.13(d,J=6.1Hz,2H),2.72(s,3H),2.15-1.98(m,2H),1.75-1.34(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 493.

[實施例58]

{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮(化合物121)

使用化合物120，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得化合物121(6.8mg，產率57%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.04(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.45-7.38(m,1H),4.20(s,3H),3.25(d,J=6.3Hz,2H),2.93(s,3H),2.19-2.06(m,2H),1.77-1.42(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 491.

[實施例59]

3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二羥基丙醯胺(化合物122)

使用化合物119，以與實施例45相同之方式，獲得化合物122(11.8mg，產率48%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.56(s,1H),6.77-6.70(m,2H),5.17-5.14(m,2H),4.39-4.12(m,3H),3.80-3.68(m,2H),3.10(d,J=6.3Hz,2H),2.77(s,3H),2.08-1.23(m,19H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 548.

[實施例60]

3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}-2-側氧基丙酸乙酯(化合物124)

步驟1

使用實施例32之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及氯化銨，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(489mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.87-7.86(m,1H),7.18-7.17(m,1H),3.22(d,J=6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.73-1.41(m,9H).

步驟2

將步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(200mg，0.533mmol)溶解於THF(5.0mL)，並添加碳酸氫鈉(224mg，2.66mmol)及溴丙酮酸乙酯(0.223mL，1.60mmol)，在加熱回流下，進行攪拌7小時。反應混合物中添加溴丙酮酸乙酯(0.223mL，1.60mmol)，在加熱回流下，徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50)進行純化，獲得化合物124(178mg，68%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.13(s,1H),7.28-7.27(m,2H),4.85(d,J=9.8Hz,1H),4.46(d,J=10.7Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.22(d,J=5.9Hz,2H),2.87(s,3H),2.16-2.06(m,2H),1.72-1.27(m,10H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

[實施例61]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物126)

步驟1

將利用US4985411所揭示之方法所獲得之1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(5.36g，25.0mmol)溶解於THF(150mL)，在-78℃下添加二異丙基醯胺鋰(2.0mol/L之THF/庚烷/乙基苯溶液)(15.0mL，30.0mmol)，進行攪拌1小時。反應混合物中，在-78℃下，添加氯甲酸乙酯(3.6mL，27.5mL)，進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10)進行純化，獲得1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯(6.94g，產率97%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：1.25(t,J=7.1Hz,6H),1.66-1.71(m,4H),2.16-2.21(m,4H),3.94(s,4H),4.19(q,J=7.1Hz,4H).

步驟2

將氫化鋁鋰(0.725g，19.1mmol)懸浮於THF(30mL)，在0℃下，添加步驟1中所獲得之1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯(4.56g，15.9mmol)，進行攪拌1小時。反應混合物中添加氫化鋁鋰(0.725g，19.1mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中依序添加水(0.73mL)、10mol/L氫氧化鈉水溶液(0.32mL)、水(2.2mL)及硫酸鈉，徹夜進行攪拌。使反應混合物穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾，在減壓下餾去過濾液之溶劑。將殘渣利用己烷與乙酸乙酯之混合溶劑(5：1)進行再打漿，獲得1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(2.46g，產率76%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：1.57(m,4H),1.63(m,4H),2.21(t,J=3.9Hz,2H),3.66(d,J=3.9Hz,4H),3.95(s,4H).

步驟3

將步驟2中所獲得之1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(3.17g，15.7mmol)溶解於THF(150mL)，在0℃下，添加正丁基鋰(6.81mL，18.8mmol)，進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加對甲苯磺醯氯(3.59g，18.8mmol)之THF溶液(30mL)，在室溫下進行攪拌1小時。在0℃下，反應混合物中添加正丁基鋰(6.81mL，18.8mmol)，在65℃下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得1,4,10-三氧雜螺[3.4.5]十三烷(2.48g，產率86%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：1.58(t,J=6.2Hz,4H),1.92(t,J=6.2Hz,4H),3.93(s,4H),4.41(s,4H).

步驟4

將步驟3中所獲得之1,4,10-三氧雜螺[3.4.5]十三烷(25g，0.135mol)溶解於THF(100mL)，並添加0.2%鹽酸(290mL)，在室溫下徹夜進行攪拌。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-酮(17.1g，產率90%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：2.18(t,J=6.8Hz,4H),2.33(t,J=6.8Hz,4H),4.56(s,4H).

步驟5

將步驟4中所獲得之2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-酮(200mg，1.43mmol)溶解於二氯乙烷(4.0mL)，並添加苄基胺(0.187mL，1.71mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(363mg，1.71mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=90/10)進行純化，接著利用胺基矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=65/35→50/50)進行純化，獲得N-苄基-2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-胺(123mg，產率37%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.35-7.22(m,5H),4.38(d,J=27.3Hz,4H),3.80(s,2H),2.52-2.44(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.57-1.40(m,2H),1.20-1.07(m,2H).

步驟6

將步驟5中所獲得之N-苄基-2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-胺(120mg，0.519mmol)溶解於THF(2.0mL)，並添加10%鈀/碳(含水)(120mg)。將反應容器內由氫氣取代，在室溫下進行攪拌5小時。使反應混合物穿過矽藻土(註冊商標)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑，獲得2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-胺(68.1mg，產率93%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：4.38(d,J=21.3Hz,4H),2.69-2.58(m,1H),2.16-2.08(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.53-1.40(m,2H),1.26(br s,2H),1.12-0.98(m,2H).

步驟7

使用步驟6中所獲得之2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-胺及實施例32之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物126(37.7mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.75(s,1H),7.09(s,1H),5.90(d,J=7.0Hz,1H),4.43(d,J=19.1Hz,4H),4.01-3.85(m,1H),3.21(d,J=6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.22-1.21(m,17H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 500.

[實施例62]

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[1-側氧基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物128)

步驟1

使用化合物123，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}丙酸(29.0mg，產率93%)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD,δ)：8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),4.45(q,J=7.2Hz,1H),3.37(d,J=6.8Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.76-1.29(m,10H)；ESIMS m/z：[M-H]^- 466.

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}丙酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物128(9.5mg，產率73%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),6.08(d,J=7.8Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.06-3.94(m,3H),3.53-3.46(m,2H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),2.11-1.26(m,16H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 551.

[實施例63]

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物129)

使用實施例42之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及市售之2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺鹽酸鹽(Pharma Block公司，目錄編號PBN2011614)，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物129(37.7mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.41(d,J=1.5Hz,1H),6.21(d,J=6.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.42-4.32(m,1H),3.35(d,J=7.3Hz,2H),2.86-2.77(m,2H),2.24-2.05(m,4H),1.72-1.40(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 492.

[實施例64]

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-側氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物130)步驟1

使用化合物110，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}乙酸(14.0mg，產率97%)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD,δ)：8.15(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.38(d,J=6.8Hz,2H),2.06-1.29(m,9H)；ESIMS m/z：[M-H]^- 452.

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}乙酸及四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物130(9.4mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.05(s,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.28(d,J=5.9Hz,1H),5.86(d,J=7.8Hz,1H),4.11(d,J=4.9Hz,2H),4.04-3.99(m,3H),3.49(td,J=11.7,2.0Hz,2H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),2.11(t,J=25.4Hz,2H),1.89(dd,J=22.4,20.5Hz,3H),1.68-1.25(m,8H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 537.

[實施例65]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-8-甲氧基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物133)

步驟1

使用化合物46，以與實施例10之步驟2相同之方式，獲得甲磺酸{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}甲酯(29.9mg，產率66%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.04(d,J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),6.19(d,J=8.1Hz,1H),5.56(s,2H),4.31-4.15(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.63-3.45(m,2H),3.20(d,J=5.1Hz,2H),3.08(s,3H),2.19-1.95(m,4H),1.88-1.40(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 554.

步驟2

將步驟1中所獲得之甲磺酸{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}甲酯(240mg，0.434mmol)懸浮於1,4-二烷(10mL)，並添加28%甲醇鈉(甲醇溶液)(0.172mL，0.867mmol)，在室溫下進行攪拌10分鐘。反應混合物中添加丙酮及飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，獲得化合物133(158mg，產率74%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.94(d,J=7.3Hz,1H),7.29(s,1H),4.39(s,3H),4.28-4.15(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.19(d,J=6.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.19-1.96(m,4H),1.75-1.19(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

[實施例66]

1-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯(化合物135)

使用實施例42之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物135(64.6mg，產率98%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.46(s, 1H),7.01(s,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.34(d,J=6.8Hz,2H),2.14(d,J=27.3Hz,2H),1.83-0.86(m,14H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 508.

[實施例67]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物136)

步驟1

使用實施例5之步驟6中所獲得之2-溴-1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮及2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(7.90mg，產率13%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.22(d,J=1.1Hz,1H),7.16(d,J=1.1Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,3H),3.28(d,J=6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.26-1.33(m,14H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 401.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(179mg，產率75%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：13.30(br s,1H),7.97(d,J=1.1Hz,1H),7.19(d,J=1.1Hz,1H),3.21(d,J=7.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.10(t,J=19.1Hz,3H),2.02-1.18(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 373.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物136(3.3mg，產率52%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.74(d,J=1.1Hz,1H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),6.24(d,J=7.0Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.44-4.30(m,1H),3.26(d,J=6.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.23-2.01(m,7H),1.74-1.38(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 468.

[實施例68]

2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物137)

使用實施例4之步驟5中所獲得之2-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物137(15.0mg，產率79%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.71(d,J=1.8Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.26(d,J=7.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),4.43-4.29(m,1H),3.20(d,J=6.6Hz,2H),2.83-2.74(m,5H),2.18-2.00(m,4H),1.69-1.22(m,16H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 460.

[實施例69]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物141)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物141(11.1mg，產率28%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),6.42(br s,1H),3.74(dd,J=7.0,3.7Hz,4H),3.58(d,J=5.1Hz,2H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),3.26(s,3H),2.14-2.11(m,2H),1.83-1.44(m,11H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 515.

[實施例70]

3-丁基-2-異丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物144)

步驟1

使用2-胺基異煙酸腈及1-溴-3-甲基丁烷-2-酮，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(15.6g，產率60%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.13(d,J=6.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(s,1H),6.89(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,6H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，不必進行純化，便可使用於下一個反應。

步驟3

使用步驟2中所獲得之2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得2-異丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(1.50g，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.14(dd,J=7.1,0.9Hz,1H),8.01(d,J=0.7Hz,1H),7.92(br s,1H),7.64(dd,J=8.6,0.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.31(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),3.20-3.11(m,1H),1.39(d,J=7.0Hz,6H).

步驟4

將步驟3中所獲得之2-異丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(100mg，0.36mmol)溶解於乙酸(1.0ml)，並添加正丁醛(3.27g，45.3mmol)，在80℃下徹夜進行攪拌。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，獲得(E)-3-(1-丁烯基)-2-異丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(85.3mg，產率72%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.18(dd,J=7.0,1.1Hz,1H),8.04(d,J=1.1Hz,1H),7.82(br s,1H),7.64-7.63(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.47(dt,J=16.1,1.5Hz,1H),6.21(dt,J=16.1,6.4Hz,1H),3.28(td,J=14.2,7.6Hz,1H),2.38(tt,J=13.7,4.6Hz,2H),1.40(d,J=7.0Hz,6H),1.19(t,J=7.5Hz,3H).

步驟5

使用步驟4中所獲得之(E)-3-(1-丁烯基)-2-異丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例1之步驟2相同之方式，獲得化合物144(21.0mg，產率78%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.04(s,1H),7.95(d,J=7.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J=7.7Hz,2H),7.42-7.34(m,3H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),1.66-1.56(m,3H),1.43(dt,J=19.9,6.2Hz,2H),1.38(d,J=7.0Hz,6H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 336.

[實施例71]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物145)

步驟1

使用1-溴-3-甲基丁烷-2-酮及2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(835mg，產率21%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.24-8.22(m,1H),7.32-7.31(m, 1H),7.21-7.20(m,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.22-3.13(m,1H),2.61(s,3H),1.43-1.38(m,9H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例4之步驟2相同之方式，獲得3-碘-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(971mg，產率77%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=1.0Hz,1H),7.08(d,J=1.0Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.30-3.19(m,1H),3.22(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.35(d,J=6.9Hz,6H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-碘-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯及4,4-二氟環己烷甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)(羥基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(276mg，產率52%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.22(d,J=1.8Hz,1H),7.14(d,J=1.8Hz,1H),5.25(d,J=9.2Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.50-3.38(m,1H),2.87(s,3H),2.50-0.73(m,19H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 395.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)(羥基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例4之步驟4相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(78.1mg，產率37%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.21(d,J=1.8Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.14-3.05(m,1H),3.03(d,J=7.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.77-1.32(m,16H)； ESIMS m/z：[M+H]⁺ 379.

步驟5

使用步驟4中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(123mg，產率83%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.86(s,1H),7.05(s,1H),3.17-3.08(m,1H),3.03(d,J=7.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.03-1.59(m,7H),1.33-1.25(m,8H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 351.

步驟6

使用步驟5中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物145(24.1mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.70(s,1H),6.96(s,1H),6.17(d,J=7.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),4.41-4.28(m,1H),3.07(sep,J=6.8Hz,1H),3.01(d,J=6.6Hz,2H),2.85-2.73(m,5H),2.19-2.03(m,4H),1.79-1.48(m,7H),1.34(d,J=6.8Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 446.

[實施例72]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物146)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物146(18.2mg，產率73%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.15(d,J=1.8Hz,1H),8.02(d,J =1.8Hz,1H),6.26(d,J=7.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.67(s,2H),4.44-4.30(m,1H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.89-2.77(m,2H),2.30-1.99(m,4H),1.88-1.47(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 483.

[實施例73]

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物147)

使用實施例5之步驟8中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物147(21.3mg，產率86%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.99(s,1H),7.91(s,1H),6.24(d,J=7.0Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.47-4.32(m,1H),3.01(d,J=7.0Hz,2H),2.90-2.77(m,2H),2.25-2.00(m,7H),1.80-1.44(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 488.

[實施例74]

2-第三丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物148)

步驟1

步驟2

將步驟1中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙酸(330mg，1.72mmol)溶解於亞硫醯氯(3.0mL)，在加熱回流下，進行攪拌4小時。在減壓下餾去反應混合物之溶劑。將殘渣，在冰冷下溶解於THF(3.3mL)，並添加氯化銅(I)(8.5mg，0.086mmol)及第三丁基氯化鎂(2mol/L之THF溶液)(1.03mL，2.06mmol)，在室溫下進行攪拌30分鐘。在冰冷下，反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣溶解於乙醇(4.0mL)，並添加四-正丁基三溴化銨(910mg，1.89mmol)，在加熱回流下，進行攪拌2小時。在冰冷下，反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=97/3→90/10)進行純化，獲得2-溴-1-(4,4-二氟環己基)-4,4-二甲基戊烷-3-酮(433mg，產率81%)。

¹H NMR(270MHz,CDCl₃,δ)：4.71-4.68(m,1H),2.15-1.16(m,11H),1.23(d,J=5.6Hz,9H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之2-溴-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,4-二甲基戊烷-3-酮及實施例5之步驟1中所獲得之2-胺基-5-氯-4-氰基吡啶，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得2-第三丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(161mg，產率9%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.97(s,2H),3.00(d,J=7.3Hz,2H),2.20-2.09(m,2H),1.81-1.16(m,16H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之2-第三丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得2-第三丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(139mg，產率88%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.66(s,1H),7.96(s,1H),3.06(d,J=7.3Hz,2H),2.06-1.19(m,18H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 385,387.

步驟5

使用步驟4中所獲得之2-第三丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物148(19.5mg，產率78%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.90(s,1H),7.90(s,1H),6.24(d,J=6.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),4.45-4.32(m,1H),2.98(d,J=7.3Hz,2H),2.87-2.76(m,2H),2.20-2.03(m,4H),1.82-1.54(m,7H),1.46(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 480.

[實施例75]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物149)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物149(31.5mg，產率80%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.54(d,J=1.8Hz,1H),8.53(br t,J=5.5Hz,1H),8.16(d,J=1.8Hz,1H),3.48-3.41(m,6H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.49(t,J=8.1Hz,2H),2.10(td,J=15.2,7.7Hz,4H),1.72-1.57(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 512.

[實施例76]

2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}唑-5-甲酸乙酯(化合物153)

步驟1

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.87-7.86(m,1H),7.18-7.17(m,1H),3.22(d,J=6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.10(br s,2H),1.64-1.48(m,9H).

步驟2

將步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(500mg，1.33mmol)溶解於THF(10mL)，並添加碳酸氫鈉(560mg，6.66mmol)及溴丙酮酸乙酯(0.931mL，6.66mmol)，在加熱回流下，徹夜進行攪拌。進而，反應混合物中添加溴丙酮酸乙酯(0.503mL，4.00mmol)，在加熱回流下，徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}-2-側氧基丙酸乙酯(783mg，產率定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.14(s,1H),7.27(m,2H),4.85(d,J=10.3Hz,1H),4.45(d,J=10.3Hz,1H),4.36-4.32(m,2H),3.22(d,J=6.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.10(s,2H),1.67-1.25(m,10H).

步驟3

將步驟2中所獲得之3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}-2-側氧基丙酸乙酯(30.0mg，0.0610mmol)溶解於二甲苯(0.5mL)，並添加三氟乙酸銨(161mg，1.23mmol)，並使用微波化學合成裝置(CEM Discover)，在150℃下進行攪拌10分鐘。使反應混合物穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得化合物153(3.50mg，產率12%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.32(s,1H),8.19-8.16(m,1H),7.50-7.47(m,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),3.23(d,J=6.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.25-2.11(m,3H),1.69-1.26(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 472.

[實施例77]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-(二甲基胺基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物156)

步驟1

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲基丙烷-1,2-二胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得N-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(33.5mg，71%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD,δ)：8.46(d,J=1.7Hz,1H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),3.39-3.36(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.50-1.41(m,2H),1.34-1.23(m,2H),1.17(s,6H).

步驟2

將步驟1中所獲得之N-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(32.0mg，0.0700mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)與甲醇(1.0mL)之混合溶劑，並添加37%甲醛水溶液(0.0520mL，0.700mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(74.0mg，0.0350mmol)，在室溫下進行攪拌45分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0→90/10)進行純化，獲得化合物156(26.4mg，產率78%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.28(d,J=1.5Hz,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.39(s,1H),3.37-3.35(m,4H),2.25(s,6H),2.12(s,2H),1.70-1.55(m,7H),1.09(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486.

[實施例78]

甲酸3-(5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺)-2,2-二甲基丙酯(化合物157)

將化合物155(10.0mg，0.021mmol)溶解於DMF，在0℃下添加三乙胺(0.004ml，0.032mmol)及對甲苯磺醯氯(4.84mg，0.025mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中，在室溫下添加對甲苯磺醯氯(4.84mg，0.025mmol)，徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1→97/3)進行純化，獲得化合物157(8.10mg，產率76%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.30(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.17(t,J=6.2Hz,1H),4.06(s,2H),3.36-3.34(m,4H),2.16-2.09(m,2H),1.62(m,7H),1.03(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 501.

[實施例79]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物158)

步驟1

使用實施例67之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及4-胺基四氫吡喃鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(44.4mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.05(d,J=8.1Hz,1H),4.26-4.12(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.61-3.48(m,2H),3.26(d,J=6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.15(t,J=18.9Hz,3H),2.11-1.96(m,4H),1.72-1.39(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 456.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得化合物158(41.3mg，產率65%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：10.01(s,1H),8.22(d,J=1.8Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),6.17(d,J=8.1Hz,1H),4.30-4.17(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.45(d,J=2.6Hz,2H),2.18(t,J=18.9Hz,3H),2.08-1.93(m,4H),1.71-1.28(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 470.

[實施例80]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物159)

將化合物158(18.0mg，0.038mmol)溶解於NMP(0.5mL)，並添加羥胺鹽酸鹽(3.2mg，0.046mmol)，在120℃下進行攪拌1小時。反應混合物中添加無水乙酸(3.6μL，0.038mmol)，在120℃下進行攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫為止，添加碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=98/2→95/5)進行純化，接著利用製備型薄層層析法(乙酸乙酯)進行純化，獲得化合物159(8.0mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),6.09(d,J=7.3Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.40(d,J=7.0Hz,2H),2.21-1.95(m,7H),1.92-1.45(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 467.

[實施例81]

1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯(化合物161)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物161(23.8mg，產率62%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.17-2.12(m,2H),1.81-1.77(m,3H),1.72(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),1.58(m,4H),1.34(dd,J=8.2,4.9Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 499.

[實施例82]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物162)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物162(36.5mg，產率75%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=1.5Hz,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),6.52(s,1H),3.71(s,2H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.14-2.06(m,2H),1.80-1.51(m,7H),1.46(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 459.

[實施例83]

3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物163)

步驟1

將2-胺基-4-氰基吡啶(1.00g，8.39mmol)溶解於乙醇(5.0mL)，並添加2-氯-4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(2.52g，9.23mmol)，在加熱回流下，徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，接著利用第三丁基甲基醚進行再打漿，獲得7-氰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.11g，產率47%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.55(dd,J=7.1,0.9Hz,1H),8.20(dd,J=1.1,0.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.3,1.1Hz,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),1.45(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 284.

步驟2

將步驟1中所獲得之7-氰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g，3.53mmol)溶解於THF(20mL)，在-78℃下添加溴化甲基鎂(14.3mL，14.1mmol，0,99mol/L之THF溶液)，在室溫下進行攪拌2小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=70/30)進行純化，獲得3-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(251mg，產率26%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.17(d,J=6.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),1.85(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 270.

步驟3

將步驟2中所獲得之3-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(70.0mg，0.260mmol)溶解於THF(1.0mL)，並添加苯酚(29.0mg，0.312mmol)、三苯基氧化膦(82.0mg，0.312mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.142mL，0.312mmol，2.2mol/L甲苯溶液)，在加熱回流下進行攪拌3小時。將反應混合物放冷至室溫為止，在減壓下餾去溶劑。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(23.6mg，產率26%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.04(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),8.10(t,J=0.9Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),7.01-6.88(m,2H),6.60-6.52(m,2H),1.93(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 346.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(14.2mg，產率59%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 365.

步驟5

使用步驟4中所獲得之3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及苯胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物163(6.8mg，產率68%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.01(d,J=7.7Hz,1H),8.14(d,J=1.1Hz,1H),7.79(br s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.42-7.33(m,3H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.97-6.90(m,1H),6.63-6.57(m,2H),1.95(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 440.

[實施例84]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物164)

步驟1

使用實施例67之步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.186g，產率72%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),5.01(d,J=6.6Hz,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.33(d,J=5.9Hz,2H),2.17(t,J=18.9Hz,3H),2.08-1.93(m,3H),1.77-1.45(m,6H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 417.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.178g，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.99(s,1H),8.63(d,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=1.8Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.46(br s,2H),2.20(t,J=18.9Hz,3H),2.07-1.92(m,3H),1.47-1.29(m,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 415.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例80相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.168g，定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.58(d,J=1.8Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),3.42(d,J=7.3Hz,2H),2.16(t,J=18.9Hz,3H),2.16-2.02(m,3H),1.89-1.47(m,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 412.

步驟4

使用步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.123g，產率83%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 384.

步驟5

使用步驟4中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物164(18.9mg，產率39%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.20(d,J=1.8Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),6.59(brt,J=5.5Hz,1H),3.49(d,J=5.5Hz,2H),3.41(d,J=7.3Hz,2H),3.24(s,3H),2.15(t,J=18.7Hz,3H),2.15-1.49(m,9H),1.23(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 469.

[實施例85]

1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸甲酯(化合物165)

步驟1

使用實施例67之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯(77.3mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.79(s,1H),7.06(s,1H),6.65(s,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.26(d,J=6.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.25-1.99(m,5H),1.77-1.21(m,14H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 484.

步驟2

使用步驟1中所獲得之1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯(45.2mg，產率63%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.73(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),4.91(d,J=6.6Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,3H),3.31(d,J=5.5Hz,2H),3.15(t,J=6.6Hz,1H),2.21-1.99(m,5H),1.75-1.47(m,6H),1.35-1.22(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 500.

步驟3

使用步驟2中所獲得之1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯(38.2mg，產率96%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.99(s,1H),8.23(d,J=1.8Hz, 1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.46(br s,2H),2.18(t,J=18.9Hz,3H),2.08-1.95(br m,2H),1.89-1.19(m,14H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 498.

步驟4

使用步驟3中所獲得之1-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯，以與實施例80相同之方式，獲得1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯(29.9mg，產率97%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.00(s,1H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.39(d,J=6.8Hz,2H),2.21-2.02(m,6H),1.85-1.46(m,6H),1.33-1.22(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 495.

步驟5

使用步驟4中所獲得之1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸乙酯，以與實施例21之步驟1相同之方式，獲得1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸(29.9mg，產率97%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 467.

步驟6

使用步驟5中所獲得之1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}環丙烷甲酸及甲醇，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物165(2.1mg，產率51%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.20(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),6.79(s,1H),3.72(s,3H),3.40(d,J=7.3Hz,2H),2.25- 2.02(m,6H),1.84-1.43(m,6H),1.36-1.19(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 481.

[實施例86]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5,8-二甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物166)

步驟1

將化合物133(150mg，0.306mmol)溶解於DMSO(4mL)，並添加十二烷硫醇(0.367mL，15.3mmol)及第三丁醇鉀(172mg，1.53mmol)，在100℃下進行攪拌10分鐘。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-8-羥基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(61.0mg，產率42%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.59(s,1H),7.21(s,1H),4.14-4.00(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.51-3.36(m,2H),3.13(d,J=6.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.10-1.15(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

步驟2

將步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-8-羥基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(55.0mg，0.116mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，在冰冷下添加吡啶(0.022mL，0.278mmol)及三氟甲磺酸酐(0.023mL，0.139mmol)，在室溫下進行攪拌2小時。使反應混合物穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5)進行純化，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(50.4mg，產率72%)。

ESIMS m/z：[M+H]^- 606.

步驟3

將步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基胺甲醯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(25.0mg，0.041mmol)溶解於1,4-二烷(0.5mL)，並添加三甲基環三硼氧烷(0.012mL，0.082mmol)、四(三苯基膦)鈀(4.76mg，0.004mmol)及碳酸鈉(17.0mg，0.123mmol)，在加熱回流下進行攪拌1小時。反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5)進行純化，獲得化合物166(12.1mg，產率62%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：6.67(s,1H),5.70(d,J=7.7Hz,1H),4.29-4.18(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.63-3.46(m,2H),3.19(d,J=6.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.69(s,3H),2.21-1.95(m,5H),1.78-1.36(m,8H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

[實施例87]

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5,6-二甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物167)

使用利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之3-(4,4-二氟環己基甲基)-6-碘-5-甲基-N-苯基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例86之步驟3相同之方式，獲得化合物167(23.1mg，產率52%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.52(s,1H),5.90(d,J=7.7Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.21(d,J=5.9Hz,2H),2.77(s,3H),2.38(s,3H),2.18-2.02(m,5H),1.66-1.39 (m,8H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

[實施例88]

6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物168)

步驟1

使用利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之6-氯-3-(4,4-二氟環己基甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(124mg，67%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.14(s,1H),5.27(d,J=7.0Hz,2H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.30(d,J=6.2Hz,2H),2.24-2.03(m,3H),1.78-1.45(m,7H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 455.

步驟2

使用步驟1中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲醯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(193mg，產率92%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：10.58(s,1H),8.46(s,1H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),3.05(d,J=7.0Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.67-1.25(m,7H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 453.

步驟3

使用步驟2中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲醯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例80相同之方式，獲得6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(174mg，產率92%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.48(s,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.37(d,J=7.0Hz,2H),2.16-1.49(m,9H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 450.

步驟4

使用步驟3中所獲得之6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例21之步驟2相同之方式，獲得6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(153mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.53(s,1H),3.24(d,J=7.3Hz,2H),2.17-1.26(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 422.

步驟5

使用步驟4中所獲得之6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物168(55.5mg，產率77%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.10(s,1H),5.95(d,J=8.8Hz,1H),4.30-4.16(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.60-3.51(m,2H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.22-1.42(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 505.

[實施例89]

5-氰基-N-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物170)

步驟1

使用實施例71之步驟4中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(532mg，產率46%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.32(d,J=1.5Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),4.94(d,J=6.6Hz,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.21-3.05(m,3H),2.15-1.43(m,10H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.36(d,J=6.6Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 395.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲醯基-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(509mg，產率96%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.92(s,1H),8.60(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=1.8Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),3.26(d,J=5.9Hz,2H),3.20(ses,J=7.0Hz,1H),2.07-1.93(m,2H),1.53-1.24(m,16H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 393.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲醯基-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例80相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(466mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.54(d,J=1.5Hz,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),3.17(d,J=7.0Hz,2H),3.15(ses,J=6.6Hz,1H),2.26-1.99(m,2H),1.89-1.31(m,16H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 390.

步驟4

使用步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(311mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：8.31(d,J=1.5Hz,1H),8.00(d,J=1.5Hz,1H),3.23-3.13(m,3H),2.12-1.31(m,9H),1.27(d,J=7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 362.

步驟5

使用步驟4中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物170(32.1mg，產率86%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.13(d,J=1.8Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),6.35(d,J=5.9Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),3.23-3.05(m,5H),2.67-2.48(m,2H),2.24-2.01(m,2H),1.93-1.27(m,7H),1.35(d,J=7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 451.

[實施例90]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物171)

使用實施例89之步驟4中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2,2,2-三氟乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物171(28.2mg，產率77%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),6.36(brt,J=6.3Hz,1H),4.24-4.08(m,2H),3.22-3.08(m,3H),2.21-2.04(m,2H),1.92-1.40(m,7H),1.36(d,J=6.6Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 443.

[實施例91]

5-氯-N-[2-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物172)

使用實施例64之步驟1中所獲得之2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}乙酸、3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物172(58.2mg，產率83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.42(d,J=1.5Hz,1H),7.15(br s,1H),4.56(t,J=11.2Hz,2H),4.45(t,J=11.9Hz,2H),4.11(d,J=4.4Hz,2H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.11(t,J=19.1Hz,2H),1.84-1.40(m,7H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 529.

[實施例92]

6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物173)

使用實施例88之步驟4中所獲得之6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物173(34.9mg，產率73%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.11(s,1H),6.42(t,J=5.5Hz,1H),3.50(d,J=5.5Hz,2H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.20-2.04(m,2H),1.89-1.37(m,7H),1.25(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 507.

[實施例93]

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-{[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物174)

使用實施例42之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物174(76.1mg，產率90%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J =1.8Hz,1H),3.58(d,J=5.1Hz,2H),3.49(d,J=5.5Hz,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.32(t,J=4.8Hz,1H),2.12-2.09(m,2H),1.68-1.51(m,7H),0.60-0.56(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 480.

[實施例94]

5-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物175)

使用實施例42之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物175(9.10mg，產率26%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),6.94(br s,1H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.12-2.09(m,2H),1.74-1.46(m,11H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 461.

[實施例95]

5-氯-N-[(1-氰基環丙基)甲基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物176)

步驟1

將化合物174(60.0mg，0.125mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)，並添加戴斯-馬丁過碘烷(159mg，0.375mmol)，在室溫下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50→0/100)進行純化，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(1-甲醯基環丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(58.6mg，產率98%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.61(s,1H),7.93(d,J=1.5Hz, 1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),7.01(br s,1H),3.66(d,J=6.2Hz,2H),3.35(d,J=7.3Hz,2H),2.13-2.09(m,2H),1.70-1.26(m,11H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 478.

步驟2

將步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(1-甲醯基環丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(58.6mg，0.123mmol)溶解於NMP(1.5mL)，並添加羥胺鹽酸鹽(10.2mg，0.147mmol)，在120℃下進行攪拌1小時。反應混合物中添加無水乙酸(0.12mL，1.23mmol)，在120℃下進行攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫為止，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使其穿過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀類型M，4.5g/25mL)而進行過濾，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)進行純化，獲得化合物176(25.6mg，產率44%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.03(d,J=1.4Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.18(t,J=5.9Hz,1H),3.57(d,J=6.3Hz,2H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),2.13-2.10(m,2H),1.84-1.19(m,7H),1.35(dd,J=7.5,5.2Hz,2H),1.21(dd,J=7.2,4.5Hz,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 475.

[實施例96]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2,2-二氟丙基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物177)

使用實施例89之步驟4中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2,2-二氟丙烷-1-胺鹽酸鹽，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物177(10.5mg，產率87%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.19(d,J=1.8Hz,1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),6.48(br s,1H),3.89(td,J=13.7,6.2Hz,2H),3.24-3.07 (m,3H),2.17-2.01(m,2H),1.88-1.38(m,10H),1.36(d,J=7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 439.

[實施例97]

N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物178)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物178(21.1mg，產率42%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.04-8.02(m,1H),6.52(d,J=7.8Hz,1H),4.71(t,J=4.9Hz,1H),4.48(d,J=5.9Hz,1H),4.31(td,J=7.8,2.9Hz,1H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),2.16-2.02(m,3H),1.81-1.25(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 483.

[實施例98]

N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物179)

步驟1

使用實施例67之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(119mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.80(s,1H),7.00(s,1H),6.25(d,J=7.3Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.34-4.24(m,1H), 3.26(d,J=6.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.26-2.02(m,6H),1.85-1.34(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 468.

步驟2

使用步驟1中所獲得之N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(60.1mg，產率53%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.87(s,1H),7.29(s,1H),6.30(d,J=7.3Hz,1H),4.98(d,J=6.2Hz,2H),4.73-4.63(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.31(d,J=6.6Hz,2H),2.31-1.98(m,8H),1.78-1.46(m,10H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 484.

步驟3

使用步驟2中所獲得之N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得化合物179(46.1mg，產率77%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：10.00(s,1H),8.24(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),4.77-4.65(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.38-4.26(m,1H),3.45(br s,2H),2.32-1.21(m,18H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 482.

[實施例99]

N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物180)

使用實施例89之步驟4中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物180(4.0mg，產率32%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.35-4.26(m,1H),3.18-3.08(m,3H),2.22-2.04(m,3H),1.91-1.40(m,12H),1.35(d,J=7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 457.

[實施例100]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物181)

使用化合物168，以與實施例86之步驟3相同之方式，獲得化合物(4.0mg，產率83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.88(s,1H),5.84(d,J=8.1Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.20-1.26(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 485.

[實施例101]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物182)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及N,N,2,2-四甲基-1,3-丙二胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物182(11.5mg，產率45%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：10.08(s,1H),8.13-8.09(m,2H),3.40(d,J=3.9Hz,2H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),2.42(d,J=7.8Hz,8H),2.12(s,2H),1.83-1.48(m,7H),1.02(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 500.

[實施例102]

N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物183)

使用化合物179，以與實施例80相同之方式，獲得化合物183(27.3mg，產率62%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),4.73-4.67(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.37-4.26(m,1H),3.40(d,J=7.0Hz,2H),2.25-2.04(m,6H),1.88-1.42(m,12H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 479.

[實施例103]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物184)

步驟1

將1-溴丁烷-2,3-二酮(5.53g，33.5mmol)溶解於乙醇(30mL)，並添加利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之6-胺基-3-氯-2-甲基異菸鹼酸乙酯(6.00g，28.0mmol)，在加熱回流下徹夜進行攪拌。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5)進行純化，獲得2-乙醯基-6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(6.39g，產率81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.12(s,1H),8.09(s,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.73(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 281.

步驟2

將步驟1中所獲得之2-乙醯基-6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(6.30g，22.4mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，並添加Deoxo-Fluor^TM(50mL，271mmol)，在室溫下進行攪拌3天。在冰冷下，反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=50/50)進行純化，獲得6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(3.40g，產率50%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.05(s,1H),7.75(s,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.10(t,J=18.5Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 303.

步驟3

將碘(1.71g，6.74mmol)溶解於二氯甲烷(34mL)，並添加吡啶(1.09mL，13.5mmol)及[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(2.90g，6.74mmol)，在室溫下進行攪拌20分鐘。反應混合物中添加步驟2中所獲得之6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(3.40g，11.2mmol)，在室溫下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(4.66g，產率97%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.97(s,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),3.40(s,3H),2.14(t,J=18.5Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 429.

步驟4

使用步驟3中所獲得之6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)(羥基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.60g，產率44%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.99(s,1H),5.36(dd,J=10.0,6.3Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,3H),3.15(s,3H),2.52-2.37(m,2H),2.27-1.47(m,10H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 451.

步驟5

將步驟4中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)(羥基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.60g，3.55mmol)溶解於三氟乙酸(13.7mL，177mmol)，並添加三乙基矽烷(5.67mL，35.5mmol)，在50℃下進行攪拌4小時。在減壓下餾去反應混合物中所含之過剩量之原料試劑，殘渣中添加乙酸乙酯，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.561g，產率36%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.98(s,1H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),3.29(d,J=6.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.23-2.01(m,6H),1.70-1.33(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 435.

步驟6

將步驟5中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.561g，1.29mmol)溶解於氯苯(6.0mL)，並添加N-溴代丁二醯亞胺(0.241g，1.26mmol)及偶氮雙異丁腈(0.021g，0.129mmol)，在100℃下進行攪拌1小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得5-溴甲基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.487g，產率74%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.17(s,1H),5.12(br s,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),3.40(br s,2H),2.27-2.03(m,6H),1.85-1.49(m,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 513,515.

步驟7

將分子篩4A(0.020g，0.740mmol)懸浮於乙腈(11mL)，並添加步驟6中所獲得之5-溴甲基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.38g，0.740mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.173g，1.48mmol)，在室溫下進行攪拌4小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.21g，產率63%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：10.58(s,1H),8.44(s,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),3.12(d,J=6.8Hz,2H),2.18(t,J=18.5Hz,3H),2.08-1.93(m,2H),1.61-1.48(m,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),1.35-1.27(m,4H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 449.

步驟8

使用步驟7中所獲得之6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例80相同之方式，獲得6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.21g)之粗產物。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 446.

步驟9

使用步驟8中所獲得之6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯之粗產物，以與實施例86之步驟3相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.13g，產率65%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 426.

步驟10

使用步驟9中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例21之步驟1相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(86.4mg，71%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 398.

步驟11

使用步驟10中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得化合物184(24.8mg，產率68%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.89(s,1H),6.28(t,J=4.9Hz,1H),3.47(d,J=4.9Hz,2H),3.40(d,J=7.8Hz,2H),3.20(s,3H),2.72(s,3H),2.23-2.04(m,5H),1.93-1.42(m,7H),1.24(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 483.

[實施例104]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物185)

使用實施例103之步驟10中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物185(7.8mg，產率27%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.85(s,1H),5.80(d,J=8.1Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.40(d,J=7.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.19-2.01(m,8H),1.84-1.42(m,8H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 481.

[實施例105]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物186)

步驟1

使用2-羥基-2-甲基丙酸甲酯及碘甲烷-d₃，以與實施例11之步驟1相同之方式，獲得2-甲氧基-d₃-2-甲基丙酸甲酯(3.50g，定量)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.76(s,3H),1.43(s,6H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-甲氧基-d₃-2-甲基丙酸甲酯，以與實施例16相同之方式，獲得2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-醇(0.825g，30%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：3.43(d,J=6.3Hz,2H),1.92(t,J=6.3Hz,1H),1.16(s,6H).

步驟3

將步驟2中所獲得之2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-醇(0.710g，6.63mmol)溶解於甲苯(7mL)，並添加鄰苯二甲醯亞胺(10.7g，7.29mmol)、三苯基氧化膦(2.09g，7.95mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(4.52mL，9.94mmol，2.2mol/L甲苯溶液)，在50℃下進行攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫為止，在減壓下餾去溶劑。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=70/30)進行純化，獲得2-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)異吲哚-1,3-二酮(0.701g，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.86-7.83(m,2H),7.73-7.70(m,2H),3.73(s,2H),1.23(s,6H).

步驟4

將步驟3中所獲得之2-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)異吲哚-1,3-二酮(0.801g，3.39mmol)懸浮於乙醇(8mL)，並添加肼一水合物(0.198mL，4.07mmol)，在加熱回流下進行攪拌1小時。將反應混合液冰冷至0℃，並添加庚烷，利用過濾而去除析出物。在冰冷下，過濾液中添加鹽酸(1.87mL，3.73mmol，2mol/L乙醇溶液)，利用過濾而去除所析出之雜質。在減壓下餾去過濾液之溶劑。將所獲得之殘渣利用第三丁基甲基醚進行再打漿，由此獲得2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(0.396g，產率82%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：7.96(br s,3H),2.81(q,J=5.9Hz,2H),1.16(s,6H).

步驟5

使用步驟4中所獲得之2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽、實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物186(11.9mg，產率49%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),6.61(t,J=4.9Hz,1H),3.49(d,J=4.9Hz,2H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),2.23-2.06(m,2H),1.95-1.40(m,7H),1.23(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

[實施例106]

(S)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[1-(二甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物187)

步驟1

使用(S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸及二甲基胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得(S)-[1-(二甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(97.0mg，產率85%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：5.50(d,J=6.8Hz,1H),4.63(qd,J=6.8,6.8Hz,1H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),1.44(s,9H),1.30(d,J=6.8Hz,3H).

步驟2

於步驟1中所獲得之(S)-[1-(二甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(97.0mg，0.448mmol)中添加4mol/L鹽酸、1,4-二烷溶液(1mL)，在室溫下徹夜進行攪拌。在減壓下餾去反應混合物之溶劑，獲得(S)-2-胺基-N,N-二甲基丙醯胺鹽酸鹽(76.6mg)之粗產物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δ)：8.15(s,2H),4.34-4.28(m,1H),3.01(s,3H),2.88(s,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之(S)-2-胺基-N,N-二甲基丙醯胺鹽酸鹽之粗產物及實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物187(14.2mg，產率57%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.35-8.33(m,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.12(s,2H),1.73-1.60(m,7H),1.47(d,J=6.8Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486.

[實施例107]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物189)

步驟1

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲基-2-(甲硫基)丙烷-1-胺(Enamine公司，目錄編號EN300-95952)，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲硫基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(30.3mg，產率80%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.28(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),6.80(br s,1H),3.47(d,J=5.5Hz,2H),3.37(d,J=6.6Hz,2H),2.17-2.07(m,2H),2.03(s,3H),1.85-1.45(m,7H),1.33(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 489.

步驟2

將步驟1中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲硫基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(19.5mg，0.0400mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，並添加間氯過苯甲酸(17.0mg，0.100mmol)，在室溫下進行攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用製備型薄層層析法(氯仿/甲醇=9/1)進行純化，獲得化合物189(13.4mg，產率65%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.32-8.29(m,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.41(br s,1H),3.90(d,J=5.9Hz,2H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),2.91(s,3H),2.12(s,2H),1.75-1.56(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 521.

[實施例108]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物190)

使用實施例103之步驟10中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、實施例105之步驟4中所獲得之2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物190(23.7mg，產率97%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.89(s,1H),6.30(t,J=5.9Hz,1H),3.47(d,J=5.9Hz,2H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.23-2.04(m,5H),1.94-1.42(m,7H),1.24(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486.

[實施例109]

5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物193)

步驟1

使用實施例25之步驟4中所獲得之5-胺基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例5之步驟1相同之方式，獲得5-胺基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.352g，0.826mmol)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.71(s,1H),5.06(br s,2H),3.96(s,3H),3.21(d,J=7.0Hz,2H),2.16-1.41(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 426.

步驟2

使用步驟1中所獲得之5-胺基-6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例37之步驟1相同之方式，獲得5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.126g，產率34%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.12(s,1H),3.99(s,3H),3.36(d,J=6.2Hz,2H),2.22-1.35(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 445.

步驟3

使用步驟2中所獲得之5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.106g，產率91%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.31(s,1H),3.37(d,J=6.6Hz,2H),2.16-1.26(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 431.

步驟4

使用步驟3中所獲得之5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物193(6.4mg，產率27%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.76(s,1H),5.93(d,J=7.8Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.59-3.48(m,2H),3.34(d,J=6.8Hz,2H),2.17-1.24(m,13H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 514.

[實施例110]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物194)

步驟1

使用實施例67之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、實施例105之步驟4中所獲得之2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(140mg，產率87%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 461.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例32之步驟4相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(59.4mg，產率41%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),6.58(t,J=5.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.45(d,J=5.5Hz,2H),3.33(d,J=5.9Hz,2H),2.26-2.01(m,5H),1.76-1.44(m,7H),1.21(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 477.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(54mg，產率99%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 475.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例80相同之方式，獲得化合物194(44mg，產率82%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J =2.0Hz,1H),6.59(t,J=5.9Hz,1H),3.49(d,J=5.9Hz,2H),3.41(d,J=6.8Hz,2H),2.23-2.02(m,5H),1.92-1.44(m,7H),1.23(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 472.

[實施例111]

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物195)

步驟1

使用6-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯，以與實施例4之步驟2相同之方式，獲得6-胺基-2-氯-3-碘異菸鹼酸甲酯(0.412g，產率75%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：6.54(s,1H),4.71(s,2H),3.94(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 313.

步驟2

使用步驟1中所獲得之6-胺基-2-氯-3-碘異菸鹼酸甲酯，以與實施例86之步驟3相同之方式，獲得6-胺基-2-氯-3-甲基異菸鹼酸甲酯(0.329g，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：6.75(s,1H),4.50(s,2H),3.90(s,3H),2.40(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 201.

步驟3

使用步驟2中所獲得之6-胺基-2-氯-3-甲基異菸鹼酸甲酯及實施例25之步驟3中所獲得之3-溴-4-(4,4-二氟環己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮，以與實施例1之步驟5相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(195mg，產率54%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.17(s,1H),3.95(s,3H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.17-1.43(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 425.

步驟4

使用步驟3中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(182mg，產率86%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.37(s,1H),3.38(d,J=7.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.19-1.28(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 411.

步驟5

使用步驟4中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及碳酸鉀，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物195(6.6mg，產率18%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.59(s,1H),5.96(d,J=7.8Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.34(d,J=6.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.20-2.02(m,4H),1.84-1.37(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 494.

[實施例112]

N-[(1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物196)

使用實施例26之步驟3中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-胺(Ark Pharm,Inc.公司，目錄編號AK-31516)，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物196(8.1mg，產率34%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),6.26(br s,1H),4.11-4.04(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),2.78-2.74(m,1H),2.10-1.25(m,11H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 478.

[實施例113]

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物197)

步驟1

使用實施例42之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲基-2-(甲硫基)丙烷-1-胺(Enamine公司，目錄編號EN300-95952)，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲硫基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(28.0mg，產率74%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.48(d,J=1.7Hz,1H),6.75(br s,1H),3.45(d,J=5.5Hz,2H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.09(s,2H),2.02(s,3H),1.62-1.55(m,7H),1.32(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 498.

步驟2

使用步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲硫基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例107之步驟2相同之方式，獲得化合物197(17.6mg，產率59%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.31(br s,1H),3.88(d,J=5.9Hz,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.90(s,3H),2.09(s,2H),1.73-1.51(m,7H),1.49(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 530.

[實施例114]

N-第三丁基-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物198)

使用實施例37之步驟3中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物198(16.8mg，產率49%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.12(d,J=1.5Hz,1H),8.01(d,J=1.5Hz,1H),5.94(s,1H),3.35(d,J=7.0Hz,2H),2.12(s,2H),1.81-1.25(m,16H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 443.

[實施例115]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物201)

將利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(0.060g，0.155mmol)溶解於THF(2.0mL)，在0℃下添加第三丁醇鉀(0.086g，0.775mmol)，在0℃下進行攪拌5分鐘。反應混合液中添加四氫-2H-吡喃-4-甲醯氯(0.069g，0.466mmol)，在室溫下進行攪拌16小時。在減壓下餾去溶劑，所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯及水，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=80/20)進行純化，獲得化合物210(0.016g，產率20%)。

¹H NMR(300MHz,CH₃OD,δ)：8.41(d,J=1.6Hz,1H),8.09(d,J=1.6Hz,1H),4.44(s,1H)3.92-3.89(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.28(d,J=7.2Hz,2H),3.10-3.03(m,1H),1.94-1.91(m,3H),1.79-1.55(m,8H),1.39-1.36(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 499.

[實施例116]

5-氰基-N-(環丙烷羰基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物202)

使用利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺及環丙烷甲醯氯，以與實施例115相同之方式，獲得化合物202(0.018g，產率9%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.80(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),3.38(d,J=7.2Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),2.20-2.10(m,2H),1.86-1.60(m,5H),1.49-1.40(m,2H),1.29-1.25(m,2H),1.15-1.10(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 455.

[實施例117]

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-特戊醯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物203)

使用利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺及特戊醯氯，以與實施例115相同之方式，獲得化合物203(0.017g，產率12%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.31(s,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),1.83-1.61(m,5H),1.52-1.46(m,2H),1.34(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 471.

[實施例118]

5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物205)

使用實施例109之步驟3中所獲得之5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物205(11.9mg，產率95%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.74(s,1H),5.82(d,J=8.1Hz, 1H),4.44-4.30(m,1H),3.87-3.73(m,2H),3.34(d,J=7.0Hz,2H),2.17-1.95(m,4H),1.86-1.36(m,9H),1.32(s,3H),1.28(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 542.

[實施例119]

3-苄基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物206)

步驟1

使用2-胺基-6-甲基異菸鹼酸甲酯及3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮，以與實施例103之步驟1相同之方式，獲得5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(9.50g，產率50%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.36(s,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 273.

步驟2

將步驟1中所獲得之5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(4.50g，16.5mmol)溶解於乙酸(45mL)，並添加N-碘代丁二醯亞胺(5.50g，24.7mmol)，在室溫下進行攪拌5小時。在減壓下餾去乙酸，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑，獲得3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(4.40g，產率67%)之粗產物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.30(d,J=1.2Hz,1H),7.22(s,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),3.29(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 399.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯之粗產物及苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[羥基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.200g，產率43%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.28(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.18-7.14(m,3H),6.82(d,J=4.8Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.14(d,J=4.8Hz,1H),2.41(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 379.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-[羥基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟5相同之方式，獲得3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.200g，產率52%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.28(s,1H),7.35-7.20(m,3H),7.10(s,1H),6.90(d,J=7.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 363.

步驟5

使用步驟4中所獲得之3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.150g，產率81%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δ)：13.38(bs,1H),8.08(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.92(d,J=7.2Hz,2H),4.74(s,2H),2.68(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 335.

步驟6

使用步驟5中所獲得之3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物206(0.120g，產率69%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.83(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=7.2Hz,2H),6.01(d,J=7.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.23-4.11(m,1H),4.01-3.99(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.66(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.62-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 418.

[實施例120]

5-甲基-3-(4-甲基苄基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物207)

步驟1

使用實施例119之步驟2中所獲得之3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯之粗產物及4-甲基苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[羥基(對甲苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.500g，產率50%)。

¹H NMR：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.26(s,1H),7.14-7.12(m,3H),7.03(d,J=7.8Hz,2H),6.78(d,J=4.5Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.22(d,J=5.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[羥基(對甲苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟5相同之方式，獲得5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.250g，產率52%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.27(s,1H),7.10-7.07(m,3H),6.78(d,J=8.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.43-4.36(m,2H),2.68(s,3H),2.30(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(170mg，產率80%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：13.29(bs,1H),8.07(d,J=1.2Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.79(d,J=7.8Hz,2H),4.68(s,2H),2.68(s,3H),2.24(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 349.

步驟4

使用步驟3中所獲得之5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物207(0.150g，產率81%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.82(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.96(s,1H),6.76(d,J=8.0Hz,2H),6.06(d,J=7.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.64-4.11(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.67(s,3H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 432.

[實施例121]

3-(4-氯苄基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物208)

步驟1

使用實施例119之步驟2中所獲得之3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯及4-氯苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.380g，產率36%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.29(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.17(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.76(d,J=4.8Hz,1H),4.41(q, J=6.8Hz,2H),2.94(d,J=6.8Hz,1H),2.83(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 413,415.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟5相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.244g，產率70%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.28(s,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),4.67(s,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 397,399.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(180mg，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ)：13.29(bs,1H),8.07(d,J=1.2Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.79(d,J=7.8Hz,2H),4.68(s,2H),2.68(s,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 369,371.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物208(0.132g，產率62%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.83(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.00(s,1H),6.90-6.80(m,2H),5.99(d,J=7.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.14-4.23(m,1H),3.99-4.02(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.66(s,3H), 2.03-1.99(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 452,454.

[實施例122]

3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物209)

步驟1

使用實施例119之步驟2中所獲得之3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯及4-甲氧基苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.500g，產率50%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.26(s,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=4.4Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.22(d,J=4.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 409.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟5相同之方式，獲得3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.250g，產率49%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：8.27(s,1H),7.10(s,1H),6.81(s,4H),4.63(s,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.69(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(200mg，產率94%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,δ)：8.07(d,J=0.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.88-6.81(m,4H),4.65(s,2H),3.70(s,3H),2.70(s,3H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及四氫-2H-吡喃-4-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物209(0.105g，產率86%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,δ)：7.82(s,1H),6.97(s,1H),6.83-6.78(m,4H),6.06(d,J=7.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.22-4.14(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.76(s,3H),3.56-3.50(m,2H),2.68(s,3H),2.02-1.99(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 448.

[實施例123]

3-(4-氯苄基)-5-氰基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物211)

步驟1

使用化合物208，以與實施例103之步驟6相同之方式，獲得5-(溴甲基)-3-(4-氯苄基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(28.8mg，產率35%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.00(d,J=1.5Hz,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.03(d,J=7.7Hz,1H),4.86(s,2H),4.50(s,2H),4.26-4.14(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.49(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.71-1.58(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 530,532.

步驟2

使用步驟1中所獲得之5-(溴甲基)-3-(4-氯苄基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例103之步驟7相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-5-甲醯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)- 2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(14.5mg，產率59%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.68(s,1H),8.28(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.74-6.66(m,2H),6.06(d,J=7.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.09-3.97(m,2H),3.62-3.49(m,3H),2.07-1.97(m,2H),1.67-1.57(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 466,468.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-甲醯基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺，以與實施例80相同之方式，獲得化合物211(14.3mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.25(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.14(d,J=7.3Hz,1H),4.82(s,2H),4.30-4.14(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.48(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.67-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M-H]^- 461,463.

[實施例124]

3-(4-氟苄基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物212)

步驟1

使用實施例119之步驟2中所獲得之3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯之粗產物及4-氟苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.031g，產率16%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.30(s,1H),7.17-7.14(m,3H),7.07-7.00(m,2H),6.79(d,J=4.4Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.94(t,J=5.1Hz,1H),2.42(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 397.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟5相同之方式，獲得3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.022g，產率76%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.28(d,J=0.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.00-6.97(m,2H),6.89-6.86(m,2H),4.67(s,2H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),2.68(s,3H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 381.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例1之步驟8相同之方式，獲得3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.017g，產率88%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.46(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.92-6.85(m,2H),4.68(s,2H),2.70(s,3H).

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物212(0.009g，產率41%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.84(s,1H),7.00-6.97(m,3H),6.88-6.85(m,2H),6.02(d,J=8.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.21-4.16(m,1H),4.03-3.99(m,2H),3.56-3.52(m,2H),2.67(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.65-1.57(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 436.

[實施例125]

5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲硫基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物213)

使用實施例109之步驟3中所獲得之5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及2-甲基-2-(甲硫基)丙烷-1-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物213(73.3mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.83(s,1H),6.50(br t,J=5.3Hz,1H),3.48(d,J=5.5Hz,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.17-2.04(m,2H),2.01(s,3H),1.69-1.40(m,7H),1.35(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 532,534.

[實施例126]

3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物214)

步驟1

使用1-溴丁烷-2,3-二酮及利用WO2008/009750所揭示之方法所獲得之2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟1相同之方式，獲得2-乙醯基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(122mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.35(dd,J=0.7,1.5Hz,1H),8.14(d,J=0.7Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.67(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 247.

步驟2

使用步驟1中所獲得之2-乙醯基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟2相同之方式，獲得2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(25.3mg，產率47%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.30(d,J=0.7Hz,1H),7.76(d,J=0.7Hz,1H),7.30(s,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),2.66(s,3H),2.13(t,J=18.5Hz,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 269.

步驟3

使用步驟2中所獲得之2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例103之步驟3相同之方式，獲得2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(47.6mg，產率89%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.27(s,1H),7.17(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.30(s,3H),2.16(t,J=18.7Hz,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 395.

步驟4

使用步驟3中所獲得之2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯及4-氯苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(837mg，產率73%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.26(d,J=1.1Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,3H),6.99(d,J=5.1Hz,1H),4.68(d,J=5.9Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.25(t,J=19.2Hz,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 409,411.

步驟5

使用步驟4中所獲得之3-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例4之步驟4相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(7.2mg，產率15%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.25(d,J=1.1Hz,1H),7.32-7.23 (m,2H),7.07(s,1H),6.93-6.79(m,2H),4.74(s,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.18(t,J=19.1Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 393,395.

步驟6

使用步驟5中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例21之步驟1相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(92.0mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.31(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.08(s,1H),6.90-6.82(m,2H),4.74(s,2H),2.66(s,3H),2.18(t,J=18.7Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 365,367.

步驟7

使用步驟6中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物126(40mg，產率81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.81(s,1H),7.31-7.20(m,2H),6.95(s,1H),6.85-6.83(m,2H),6.06-5.91(br m,1H),4.73(s,2H),4.32-4.10(m,1H),4.09-3.94(m,2H),3.62-3.46(m,2H),2.65(s,3H),2.17(t,J=18.9Hz,3H),2.10-1.96(m,2H),1.69-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 448,450.

[實施例127]

N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物215)

使用實施例126之步驟6中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物215(43.9 mg，產率87%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.84(d,J=1.5Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),6.90(br s,1H),6.86-6.82(m,2H),6.26(d,J=8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.70-4.64(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.33-4.24(m,1H),2.64(s,3H),2.17(t,J=19.4Hz,3H),1.78-1.43(m,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 460,462.

[實施例128]

5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物216)

使用化合物213，以與實施例107之步驟2相同之方式，獲得化合物216(57.5mg，產率83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.80(s,1H),6.99(t,J=5.7Hz,1H),3.89(d,J=5.9Hz,2H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.24-2.01(m,2H),1.81-1.58(m,5H),1.52(s,6H),1.52-1.40(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 564,566,568.

[實施例129]

N-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物217)

使用實施例32之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物217(27.9mg，產率61%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.10(s,1H),5.94(s,1H),3.21(d,J=6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.70-1.38(m,7H),1.47(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 432.

[實施例130]

N-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物218)

使用實施例67之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物218(31.0mg，產率68%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.05(s,1H),5.95(s,1H),3.26(d,J=6.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.25-1.99(m,5H),1.73-1.41(m,7H),1.47(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 428.

[實施例131]

N-第三丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物219)

使用實施例71之步驟5中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物219(5.2mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.68(s,1H),6.98(s,1H),5.97(s,1H),3.09-3.00(m,3H),2.82(s,3H),2.17-1.97(m,2H),1.72-1.26(m,22H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 406.

[實施例132]

N-第三丁基-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物220)

使用實施例42之步驟1中所獲得之5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物220(20.4mg，產率45%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.41(d,J=1.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.34(d,J=7.3Hz,2H),2.17-2.03(m,2H),1.80-1.41(m,7H),1.48(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 452.

[實施例133]

3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物221)

步驟1

使用實施例126之步驟5中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例2之步驟4相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(109mg，產率40%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.90-6.86(m,2H),4.85(s,2H),4.67(d,J=6.8Hz,2H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),2.20(t,J=19.0Hz,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 409,411.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例14之步驟2相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(116mg，產率90%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：9.68(s,1H),8.65(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),6.76-6.68(m,2H),4.78(s,2H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=18.9Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 407,409.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例80相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(113mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.60(d,J=1.8Hz,1H),7.97(d,J =1.8Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.88(s,2H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),2.20(t,J=18.9Hz,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 404,406.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例21之步驟1相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(96.3mg，產率94%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.90(s,2H),2.21(t,J=19.0Hz,3H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 376,378.

步驟5

使用步驟4中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物221(7.5mg，產率88%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.19(d,J=1.8Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),7.02-6.90(m,2H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.48(m,2H),2.18(t,J=17.2Hz,3H),2.06-1.97(m,2H),1.69-1.53(m,2H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 459,461.

[實施例134]

N-[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物222)

使用實施例133之步驟4中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物222(7.6mg，產率87%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.25(d,J=1.8Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.86(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.37-4.26(m,1H),2.17(t,J=19.1Hz,3H),1.84-1.44(m,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 471,473.

[實施例135]

3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物223)

使用實施例133之步驟4中所獲得之3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、實施例105之步驟4中所獲得之2-甲氧基-d₃-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物223(3.5mg，產率41%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.25(d,J=1.8Hz,1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.60(t,J=5.1Hz,1H),4.87(s,2H),3.48(d,J=5.1Hz,2H),2.19(t,J=18.9Hz,3H),1.22(s,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 464,466.

[實施例136]

3-(4-氯苄基)-2-異丙基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物224)

步驟1

使用利用WO2012/105594所揭示之方法所獲得之3-碘-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯及4-氯苯甲醛，以與實施例4之步驟3相同之方式，獲得3-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(307mg，產率81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.24(s,1H),7.33-7.27(m,2H), 7.18-7.12(m,2H),7.05(s,1H),6.63(d,J=4.0Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),3.19-3.10(m,1H),2.74(d,J=4.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.42-1.32(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 387,389.

步驟2

使用步驟1中所獲得之3-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例4之步驟4相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(234mg，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.25(s,1H),7.28-7.20(m,2H),6.99(s,1H),6.86-6.79(m,2H),4.51(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.60(s,3H),1.40-1.34(m,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 370,372.

步驟3

使用步驟2中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，以與實施例21之步驟1相同之方式，獲得3-(4-氯苄基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(66.0mg，產率89%)。

ESIMS m/z：[M+H]⁺ 343,345.

步驟4

使用步驟3中所獲得之3-(4-氯苄基)-2-異丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽及三乙胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物224(36.9mg，產率74%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),6.87(s,1H),6.83-6.77(m,2H),5.99(d,J=7.3Hz,1H),4.50(s,2H),4.23-4.13(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.08(sept,1H),2.60(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.34(d,J =7.0Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 426,428.

[實施例137]

N-第三丁基-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物225)

使用實施例67之步驟2中所獲得之3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物225(9.6mg，產率84%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),5.94(br s,1H),3.40(d,J=7.8Hz,2H),2.29-2.06(m,5H),1.90-1.51(m,7H),1.48(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 439.

[實施例138]

N-第三丁基-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物226)

使用實施例89之步驟4中所獲得之5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物226(8.0mg，產率99%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,1H),5.93(s,1H),3.16-3.09(m,3H),2.17-2.07(m,2H),1.83-1.38(m,16H),1.35(d,J=7.1Hz,6H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 417.

[實施例139]

N-第三丁基-5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物227)

使用實施例109之步驟3中所獲得之5,6-二氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸及第三丁胺，以與實施例1之步驟9相同之方式，獲得化合物227(13.0mg，產率38%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ)：7.70(s,1H),5.70(br s,1H),3.33 (d,J=7.0Hz,2H),2.21-2.06(m,2H),1.91-1.40(m,7H),1.49(s,9H)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486,488.

[實施例140]

使用式(I)中R³含有羧基或具有羧基之基之化合物與相對應之胺，依據製造方法1之步驟7，分別合成以下之化合物。

N-(4,4-二氟環己基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物9)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 484.

N-(3,3-二氟環丁基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物10)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 456.

6-氯-2-環丙基-N-(4,4-二氟環己基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物14)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486.

6-氯-N-(4,4-二氟環己基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物15)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 510.

6-氯-N-(環丙基甲基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物21)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 446.

6-氯-N-環丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物22)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 446.

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物23)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 504.

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-[(四氫呋喃-3-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物24)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 476.

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-羥基環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物25)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物26)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 464.

3-(N-環己基乙醯胺)-2-異丙基-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物32)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 441.

3-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙醯基]-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物37)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 445.

3-(2-嗎啉基-2-側氧基乙醯基)-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物38)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 447.

N-(2-胺基苯基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物52)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 478.

5-氰基-N-(環丙基甲基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物53)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 441.

5-氰基-N-環丁基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物54)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 441.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(1R,4R)-4-羥基環己基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物56)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 485.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物57)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 499.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物58)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 501.

N-[(1,4-二烷-2-基)甲基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物59)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 487.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物60)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 443.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物61)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 501.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫呋喃-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物62)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 457.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物63)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 513.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物64)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 471.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物65)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 487.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)環丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物66)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 511.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-側氧基-2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物67)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 505.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-羥基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物68)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 445.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物69)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 457.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物70)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 511.

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(氧雜環庚烷-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物74)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)環丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物75)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 500.

5-氰基-N-環丙基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物76)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 427.

N-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物80)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物81)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 522.

N-(2-胺基苯基)-2-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙醯胺(化合物85)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 481.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物86)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 510.

N-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物95)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 510.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-嗎啉基乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物96)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 509.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物97)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 487.

N-苄基-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物98)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 486.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物99)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 507.

N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物100)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 504.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物102)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 440.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-羥基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物103)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 502.

N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基)]-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物104)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物105)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 487.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物106)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 487.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物108)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 470.

N-{2-[雙(2-羥基乙基)胺基]乙基}-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物109)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 527.

2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}乙酸乙酯(化合物110)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 482.

N-(2-乙醯胺乙基)-5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物113)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 481.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物114)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 467.

2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物115)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 539.

(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-[(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]丙烯醯胺(化合物116)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 516.

(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)丙烯醯胺(化合物117)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 474.

(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)丙烯醯胺(化合物118)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 502.

(E)-3-{3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯醯胺(化合物 119)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 514.

2-{5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}丙酸乙酯(化合物123)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 496.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物125)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 466.

6-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-氧雜螺[3.5]壬烷-7-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物127)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 516.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-側氧基-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物131)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 523.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-2-側氧基乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物132)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 565.

N-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物134)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 458.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基異唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物138)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 468.

2-{5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺}乙酸乙酯(化合物139)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 473.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物140)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 471.

5-氯-N'-(環丙烷羰基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯肼(化合物142)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 479.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N'-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯肼(化合物143)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 537.

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-(2-側氧基唑啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(化合物150)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 457.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物151)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 529.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物152)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 490.

5-氯-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(5-甲基唑-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物154)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 491.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物155)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 473.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物160)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 485.

5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-[(3S,4R)-啶-3-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物169)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 496.

N-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-4-基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物188)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 482.

N-(內型-7-乙醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物191)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 524.

5-氰基-N-(1,3-二氮雜金剛烷-6-基)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物199)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 523.

5-氰基-3-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(6-甲基吡-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物200)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 479.

N-(內型-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺鹽酸鹽(化合物204)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 510.

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-7-[(1R,5S)-9-側氧基-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-羰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(化合物210)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 511.

[實施例141]

以下之化合物係依據實施例51而合成。

(Z)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物92)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 436.

(E)-3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-7-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物93)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 436.

[實施例142]

以下之化合物係依據實施例32而合成。

3-[(4,4-二氟環己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羥基甲基)-N-(2-甲氧基-d₃-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧醯胺(化合物192)；ESIMS m/z：[M+H]⁺ 477.

[實施例143] 錠劑(化合物1)

利用常法，製備包含以下組成之錠劑。將化合物1(40g)、乳糖(286.8g)及馬鈴薯澱粉(60g)進行混合，於其中添加羥基丙基纖維素之10%水溶液(120g)。將所獲得之混合物利用常法進行混練、造粒並使之乾燥後，進行整粒，製成壓錠用顆粒。於其中添加硬酯酸鎂(1.2g)進行混合，並利用具有直徑8mm之杵之壓錠機(菊水公司製造RT-15型)進行壓錠，獲得錠劑(每1片含有活性成分20mg)。

[實施例144] 注射劑(化合物1)

利用常法，製備包含以下組成之注射劑。將化合物1(1g)添加至注射用蒸餾水中並進行混合，進而添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液而將pH值調整為7後，利用注射用蒸餾水將總量設為1000mL。將所獲得之混合液各2mL無菌地填充至玻璃樣品瓶內，獲得注射劑(每1瓶含有活性成分2mg)。

[產業上之可利用性]

本發明之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽具有T型鈣離子通道調節作用，作為例如用以治療及/或預防瘙癢之醫藥有用。

根據本發明，提供一種具有T型鈣離子通道調節作用，且作為瘙癢之治療及/或預防劑等有用的新穎縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，以及含有縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分的T型鈣離子通道抑制劑等。

Claims

一種以下述通式(I)表示之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽， {式中，R¹表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之低級烷醯基，R²表示可具有取代基之低級烷基、-SO₂NR^2aR^2b(式中，R^2a及R^2b與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)、-C(=O)C(=O)R^2c(式中，R^2c表示可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之單低級烷基胺基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-NR^2dR^2e(式中，R^2d及R^2e各自相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之低級烷醯基)，R³表示 [式中，n表示0或1，R^3a表示氫原子、或可具有取代基之低級烷基， R^3b及R^3c各自相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、-OR^3d(式中，R^3d表示可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NHC(=O)R^3e(式中，R^3e表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之低級烷基)、或-C(=O)R^3j(式中，R^3j表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)，或者R^3b及R^3c與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基]、-L¹-R^3f[式中，L¹表示-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(=O)-CH(OH)-、或-CH(OH)-C(=O)-，R^3f表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、-C(=O)NHR^3g(式中，R^3g表示可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-C(=O)NH-OR^3h(式中，R^3h表示可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)]、 (式中，L²表示鍵、-CH₂-、-CH(OH)-、或-C(=O)-，各自相同或不同，表示單鍵或雙鍵，R³ⁱ表示氫原子、或可具有取代基之低級烷基)、或可具有取代基之芳香族雜環基，Q表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、甲醯基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷醯基、或可具有取代基之低級烷基磺醯基，W¹表示氮原子或C-R⁴(式中，R⁴表示氫原子、或可具有取代基之低級烷氧基)，W²表示氮原子或C-R⁵(式中，R⁵表示氫原子、鹵素、或可具有取代基之低級烷基)}。
如請求項1之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R³為 (式中，n、R^3a及R^3b分別與上述含義相同)、-L¹-R^3f(式中，L¹及R^3f分別與上述含義相同)、 (式中，L²、R³ⁱ及分別與上述含義相同)、或可具有取代基之芳香族雜環基。
如請求項1之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R³為[化24] (式中，n、R^3a及R^3b分別與上述含義相同)。
如請求項3之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為0。
如請求項4之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R^3b為可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基。
如請求項1至5中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R¹為可具有取代基之低級烷基。
如請求項1至5中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R¹為鹵素取代低級烷基。
如請求項1至7中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有取代基之低級烷基、-SO₂NR^2aR^2b(式中，R^2a及R^2b與上述含義相同)、或-C(=O)C(=O)R^2c(式中，R^2c與上述含義相同)。
如請求項1至7中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有取代基之低級烷基。
如請求項1至7中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有選自由鹵素、羥基、氰基或羥基甲基所組成之群中之取代基的環己基甲基。
如請求項1至7中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為二氟環己基甲基。
如請求項1至11中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為鹵素、氰基、或可具有取代基之低級烷基。
如請求項1至11中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為鹵素。
如請求項1至11中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為氰基。
如請求項1至11中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為低級烷基。
如請求項1至15中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中W¹為C-R⁴(式中，R⁴與上述含義相同)。
如請求項16之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁴為氫原子。
如請求項1至17中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中W²為C-R⁵(式中，R⁵與上述含義相同)。
如請求項18之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為氫原子。
如請求項18之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為鹵素。
如請求項18之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為低級烷基。
如請求項1之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中Q為氰基，W¹為C-R⁴(式中，R⁴與上述含義相同)，W²為C-R⁵(式中，R⁵與上述含義相同)。
如請求項22之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R^3A為-C(=O)NHR^3bA(式中，R^3bA表示可具有取代基之低級烷基、或可具有取代基之脂肪族雜環基)。
如請求項22或23之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R¹為可具有取代基之低級烷基。
如請求項22至24中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R²為可具有選自由鹵素、羥基、氰基或羥基甲基所組成之群中之取代基的環己基甲基。
如請求項22至25中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁴為氫原子。
如請求項22至26中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為氫原子。
如請求項22至26中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為鹵素。
如請求項22至26中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中R⁵為低級烷基。
一種醫藥，其含有如請求項1至29中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
一種T型鈣離子通道抑制劑，其含有如請求項1至29中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
一種與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防劑，其含有如請求項1至29中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
如請求項32之劑，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。
一種與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防之方法，其包括投予有效量之如請求項1至29中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽之步驟。
如請求項34之方法，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。
如請求項1至29中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其用於治療及/或預防與T型鈣離子通道相關之疾病。
如請求項36之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。
一種如請求項1至29中任一項之縮環雜環化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其用於製造與T型鈣離子通道相關之疾病之治療及/或預防劑。
如請求項38之用途，其中與T型鈣離子通道相關之疾病為瘙癢。