TR201816203T4 - Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. - Google Patents
Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201816203T4 TR201816203T4 TR2018/16203T TR201816203T TR201816203T4 TR 201816203 T4 TR201816203 T4 TR 201816203T4 TR 2018/16203 T TR2018/16203 T TR 2018/16203T TR 201816203 T TR201816203 T TR 201816203T TR 201816203 T4 TR201816203 T4 TR 201816203T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- stirred
- modification
- water
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- PBXALPIAXLCSMM-IWQZZHSRSA-N F\C(\C=O)=C/N Chemical class F\C(\C=O)=C/N PBXALPIAXLCSMM-IWQZZHSRSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- LTYNYHHABUSSHS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class FC1=CC=C2NN=CC2=N1 LTYNYHHABUSSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 51
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N ac1l9mnz Chemical compound O.O.O JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OSWSZHMBICDPQH-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)C(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F OSWSZHMBICDPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N Potassium-45 Chemical compound [45K] ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- RTHPGICSOWFJBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC=C(F)C=C2C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=CC=C1F RTHPGICSOWFJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Mevcut başvuru kardiovasküler hastalıkların tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik ilaçların üretimine yönelik ve ilaçların üretilmesine yönelik bir ara madde olarak uygun olan formülün (VI) yeni sübstitüe edilmiş 5-floro-lH-pirazolopiridinlerinin üretilmesine yönelik yeni ve etkili bir yöntem ile ilgilidir. Özellikle formülün (VI) 5-floro-lH-pirazolopiridinleri, kardiovasküler hastalıkların tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik ilaçların üretimine yönelik, ilaçların üretilmesine yönelik işlev gören formül (I) bileşiğinin üretilmesi için uygundur.
Description
Tarifnamenin bir diger konusu, yukarida açiklandigi üzere modifikasyon (I) halinde Mevcut bulusun bir diger konusu modifikasyonun (l) kristalin formunda formülün (I) bilesigidir sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Yukarida açiklandigi üzere, açiklamanin bir diger konusu, modifikasyon (I) halinde 1223 cm'1"de bant sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger konusu, modifikasyonun (I) kristalin formunda formülün (l) bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir prosestir, özelligi, bir veya daha fazla modifikasyon halinde veya atil bir solvent içindeki bir solvat olarak bulunan formül (I) bilesiginin 20°C- 120°C`lik bir sicaklikta karistirilmasi ve formül (I) bilesiginin kristalin modifikasyonu (I) halinde izole edilmesi ile karakterize edilmesidir. Formül (l) bilesiginin modifikasyonun (I) kristalin formunda hazirlanmasina yönelik prosese yönelik tercih edilen solventler bir etil asetat/etanoI/su karisimi, izopropanol, bir izopropanoI/su karisimi, metanol, bir metanoI/su, karisimi, asetonitril, aseton, tetrahidrofuran ve metil tert-bütil eterdir. Formül (l) bilesiginin modifikasyonun (l) kristalin formunda hazirlanmasina yönelik prosese yönelik tercih edilen bir sicaklik araligi 20°C ila 90°C'dir. Mevcut bulusun bir diger konusu, yukarida açiklanan sekilde hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik modifikasyon (I) halinde formülün (l) bir bilesigidir. Mevcut bulusun bir diger konusu yukarida açiklanan sekilde formülün (I) bir bilesiginin modifikasyon (I) halinde saglanmasini içeren ve yukarida açiklandigi üzere formülün (I) bilesiginin modifikasyon (I) halinde baska bir formunun daha büyük oranlarini içermeyen bir ilaçtir. Tarifnamenin bir diger konusu yukarida açiklandigi üzere modifikasyinda (l) bulunan formül (I) bilesiginin toplam miktarina bagli olarak agirlikça %90'dan daha fazla yukarida açiklandigi üzere modifikasyon (I) halinde formülün (I) bir bilesigini içeren bir ilaçtir. Mevcut bulusun bir diger konusu yukarida açiklandigi üzere kardiovasküler hastaliklarin tedavisine yönelik bir ilacin üretilmesine yönelik formül (l) bilesiginin modifikasyon (I) halinde kullanilmasidir. Mevcut bulusun bir diger konusu formülün (I) bir bilesiginin etkili bir miktarinin yukarida açiklanan sekilde modifikasyon (I) halinde uygulanmasi ile kardiovasküler hastaliklarin Mevcut bulusun bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesigidir piki sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesigidir, maksimum 2 teta açi piki sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (I) bilesigidir sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Açiklamanin bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesigidir, özelligi, sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Açiklamanin bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesiginin kristalin formda hazirlanmasina yönelik bir prosestir, özelligi, bir veya daha fazla modifikasyon halinde veya dimetilsülfoksit veya bir dimetilsülfoksit karisimi ve atil bir solvent. örnegin etil asetat içinde bir solvat olarak bulunan formül (l) bilesiginin 20-120°Clde karistirilmasi ve di-dimetilsülfoksit solvatin izole edilmesi ile karakterize edilmesidir. 20 ila 90°C'Iik bir sicaklik araligi tercih edilir. Açiklamanin bir diger konusu formül (XIV) bilesigi ve tuzlari, solvatlari ve tuzlarin solvatlaridir. Açiklamanin bir diger konusu formül (XV) bilesigi CHssOs' (XV). ve tuzlari, solvatlari ve tuzlarin solvatlaridir. A. Örnekler Kisaltmalar: Asetil Kimyasal iyonizasyon (MS'de) Dogrudan kimyasal iyonizasyon (MS'de) Dimetilformamid Dimetilsülfoksit Teori (verim olarak) Es deger(ler) Elektrosprey iyonizasyonu (MS'de) Gaz kromatografisine bagli kütle spektrometresi Doymus Saat(ler) Yüksek basinçli, yüksek performansli sivi kromatografisi Yüksek vakum Konsantre Sivi kromatografisine bagli kütle spektrometresi Dakika(lar) Kütle spektrometresi Nükleer manyetik rezonans spektrometrisi Rasemik / Rasemat Retansiyon faktörü (silika jel üzerinde ince tabaka kromatografisinde) Oda sicakligi Retansiyon süresi (HPLC'de) Süperkritik akiskan kromatografisi Tetrahidrofuran Ultraviyole spektrometrisi Hacim ila hacim orani (Bir solüsyonun) Tüm X isinlari toz kirinimi ölçer verileri asagidaki edinim parametreleri ile elde edilmistir: Kirinim ölçer sistemi PANaIytical XPERT-PRO Tarama ekseni Gonio Anot materyali Cu K-Alfa 1 [Â] 1,54060 K-Alfa 2 [Â] 1,54443 K-A2 / K-A1 Orani 0.50000 Tarama modu: Transmisyon Tarama türü: Veri 2Teta: 2Teta20mega Tüm kizil ötesi spektroskopisi verileri asagidaki edinim parametreleri ile elde edilmistir: Spektrometre: Diamant ATR birimine sahip Perkin Elmer Spectrum One Parametre: Çözülme: 32 tarama 2 cm`1 2,2,3,3-TetrafloropropiltriflorometansüIfonat Yöntem A: sonlandirilmasindan sonra, reaksiyon karisimi 70°-75°C'ye isitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulmustur ve reaksiyon solüsyonu Örnek 2'ye yönelik reaksiyonda daha fazla saflastirilmadan kullanilmistir. Yöntem B: 106,8 9 (0,379 mol) triflorometansülfonik asit anhidrit damlatilarak eklenmistir. Akabinde reaksiyon karisimi 2 saat 25°C'de karistirilmistir, 70°-75°C'ye isitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulmustur ve reaksiyon solüsyonu 116° - 118°C`de damitilir. 85,1 9 (teori %85,1) basliktaki bilesik elde edilmistir. 1H-NMR ( ppm. 4-(2,2,3,3-Tetrafl0ropropil)m0rfolin Yöntem A: sogutma altinda damlatilarak eklenmistir ve akabinde 30 dakika 0° - 5°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 40°C'ye isitilmistir ve 4,5 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulduktan sonra 320 ml su eklenmistir ve fazlar ayrilmistir. Organik faz üç kez 190 ml su ile yikanmistir ve döner buharlastiricida 30°C/30mbar'da konsantre edilmistir. bilesik elde edilmistir. 1H-NMR ( 3,61 Yöntem B: 0,455 mol) reaksiyon solüsyonu sogutma altinda damlatilarak eklenmistir ve akabinde dakika 5° - 10°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 40°C'ye isitilmistir ve 1 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulduktan sonra 160 ml su ve 160 ml tolüen eklenmistir ve fazlar ayrilmistir. Organik faz 160 ml su ile yikanmistir ve döner buharlastiricida damitilmistir. 77,0 9 (teori %84,1) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem A: 100°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 85°C'ye sogutulmustur ve 375 ml izopropanol eklenmistir. O° - 5°C`ye sogutulduktan sonra 30 dakika daha karistirilmistir ve ürün vakumlanmistir. Üç kez 125 ml izopropanol ile yikanmistir ve vakumlu kurutma basliktaki bilesik elde edilmistir. 1H-NiviR ( 4,01 - 4,24 Yöntem B: karistirilmistir ve akabinde 40 ml su eklenmistir. 50°C'ye sogutulduktan sonra basliktaki bilesigin aköz solüsyonu bir sonraki adimda (bakiniz Örnek 4) kullanilmistir. Örnek 3, Yöntem B'nin bilesiginin aköz solüsyonuna (maks. 172,7 mmol) 50° - 55°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 20°C'ye sogutulmustur ve çöktürülen tuz mmol) bir sonraki adimda (bakiniz Örnek 5) kullanilmistir. Analitik amaçlara yönelik bir numune konsantre edilmistir ve kurutulmustur. 1H-NMR ( 3,97 - 4,09 2-FIOr0-3-(morfolin-4-il)akrilaldehid Yöntem A: Örnek 4iün bilesiginin aköz solüsyonu (maks. 251,5 mmol) 75°C'ye isitilmistir. Akabinde trietilamin eklenmistir. Fazlar ayrilmistir, aköz faz 290 ml diklorometan ve 100 ml trietilaminden olusan bir karisim ile yikanmistir, saflastirilan organik faz filtrelenmistir, 250 ml doymus aköz potasyum karbonat solüsyonu ile yikanmistir ve 40°C'de döner buharlastiricida konsantre edilmistir. 50 ml tolüen eklenmistir ve ayrica konsantre edilmistir. 34,2 9 (teori %81,9) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem B: ve Örnek 4tün bilesiginin aköz solüsyonu (maks. 251,5 mmol) 25 dakika içinde damlatilarak eklenmistir. Akabinde 2 saat 75°Clde karistirilmistir, 23°C'ye sogutulmustur ve 290 ml diklorometan ve 100 ml trietilamin eklenmistir. Karisim filtrelenmistir, fazlar ayrilmistir, aköz faz 290 ml diklorometan ve 100 ml trietilaminden olusan karisim ile yikanmistir, saflastirilan organik faz 250 ml doymus aköz potasyum karbonat solüsyonu ile yikanmistir ve 40°C'de döner buharlastiricida konsantre edilmistir. 50 ml tolüen eklenmistir ve ayrica konsantre edilmistir. 35,3 9 (teori %83,4) basliktaki bilesik elde edilmistir. 1H-NMR ( 6,16 (d, J=27,1 Yöntem C: isitilmistir ve 75° - 80°C'de Örnek 4, Yöntem B'nin bilesiginin aköz solüsyonu (maks. 172,7 mmol) damlatilarak eklenmistir. 2 saat reflüks altinda karistirilmistir, 23°C'de sogutulmustur ve 100 ml diklorometan ile yikanmistir. Aköz faz iki kez 100 ml diklorometan ve 15 ml trietilaminden olusan bir karisim ile yikanmistir, saflastirilan organik faz 85 ml doymus aköz potasyum karbonat solüsyonu ile yikanmistir ve 45° - 50°C'de vakumda konsantre edilmistir. 120 ml tolüen eklenmistir ve 60 ml tolüen damitilmistir. Süspansiyon bir gece oda sicakliginda karistirilmistir, ürün vakumlanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 19,2 9 (teori %683) basliktaki bilesik elde edilmistir. Etil-5-floro-1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat Yöntem A: altinda karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra ürün vakumlanmistir, iki kez 4,5 ml etanol ile yikanmistir ve 1 saat 325 ml su ile karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 11,5 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C`de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 21,8 9 (teori %81,0) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESlpos): m/z = + 1H-NMR (, 7,15 - 7,27 Yöntem B: içerisine dökülmüstür ve reflüks sicakligina isitilmistir. Bu sicaklikta 66,9 9 (254,1 mmol) solüsyonu 10 dakika içinde eklenmistir. Karisim 2 saat reflüks sicakligi altinda karistirilmistir, akabinde 120 ml izopropanol eklenmistir, 62°C'ye sogutulmustur, 0,69 basliktaki bilesik asilanmistir ve 4 saat içinde 5°Csye sogutulmustur. Ürün vakumlanmistir, 120 ml izopropanol ile karistirilmistir, vakumlanmistir, 180 ml su ile yikanmistir, 0,5 saat 300 ml su ile karistirilmistir, vakumlanmistir, 300 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 65,1 9 (teori %80,7) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem C: (41,1 mmol) hidrojen klorid uygulanmistir. Bu solüsyon, 10 dakika içinde 50 ml etanol içindeki 3,429 (20,6 mmol) Örnek 5'in bilesigine reflüks sicakliginda eklenmistir. Karisim 2 saat reflüks sicakligi altinda karistirilmistir, akabinde 10 ml izopropanol eklenmistir ve °Cfye sogutulmustur. Ürün vakumlanmistir, 10 ml izopropanol ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 4,84 9 (teori -FIoro-1-(2-fl0robenzil)-1H-pirazol0[3,4-b]piridin-3-karboksamid formamid ve metanol (%30) içinde 3,6 9 (66,2 mmol) sodyum metilat solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi 95° - 100°C'ye isitilmistir ve düsük kaynama noktali bilesenler damitilmistir. 1,5 saat 125°C'de karistirilmistir, 30 ml su eklenmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Çöktürülen kati madde vakumlanmistir, üç kez 85 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 45°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 6,2 9 (teori %97,5) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, fosforoksiklorid yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir, damlatma hunisi 2,8 ml asetonitril ile durulanmistir, akabinde 1,5 saat 107°C'de dönüsüm tamamlanana kadar (HPLC) karistirilmistir. Akabinde oda sicakligina sogutulmustur, 2,8 ml sülfolan/asetonitril (5:1 vol/vol) ve akabinde 17,8 ml su damlatilarak eklenmistir. 0,5 saat karistirilmistir, 22,7 ml su içinde 9,4 9 aköz amonyak solüsyonu (%28) damlatilarak eklenmistir ve 2 saat daha karistirilmistir. Çöktürülen kati madde vakumlanmistir, üç kez ,5 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 14,7 9 (teori %91,9) basliktaki bilesik elde dilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, 8,87 metanol (%30) içinde 54,1 9 (0,30 mol) sodyum metanolat eklenmistir ve bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. 88,4 9 (1,65 mol) amonyum klorid eklenmistir, 65°C'ye isitilmistir ve 3,5 saat 65°C*de karistirilmistir. Solvent damitilmistir ve kalinti 1,6 L etil asetat ile bir gece karistirilmistir. Çöktürülen kati madde vakumlanmistir, iki kez 140 ml etil asetat ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 441,4 9 (teori %90,7) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, Yöntem A: mol) sodyum nitrit solüsyonu 1 saat içinde damlatilarak eklenmistir, 60 ml su ile durulanmistir ve 15 dakika 0° - 5°C`de karistirilmistir. Akabinde bu sicaklikta 45 dakika damlatilarak eklenmistir, 60 ml su ile durulanmistir ve 1 saat içinde 233 ml etanol içindeki ile durulanmistir ve 2 saat O° - 5"C'de karistirilmistir. Sari kati madde vakumlanmistir ve üç kez 625 ml su ve 488 ml soguk tolüen ile yikanmistir. Nemli kalinti 872 g DMF içinde çözülmüstür. Basliktaki bilesigin 1117,0 g DMF solüsyonu elde edilmistir. Yöntem B: sodyum nitrit solüsyonu 1 saate içinde damlatilarak eklenmistir, 20 ml su ile durulanmistir ve 15 dakika O° - 5°C`de karistirilmistir. Akabinde bu sicaklikta 45 dakika içinde 221,5 ml su içindeki 43,8 9 (0,54 mol) sodyum asetat solüsyonu damlatilarak eklenmistir, 20 asit dinitril solüsyonu damlatilarak eklenmistir. 23 ml etanol ile durulanmistir ve 2 saat 0° - 5°C'de karistirilmistir. Sari kati madde vakumlanmistir ve üç kez 208,5 ml su ve 162,5 9 sülfolan içinde çözülmüstür. Basliktaki bilesigin 27,7 9 sülfolan solüsyonu elde edilmistir. 4,6-diamin Yöntem A: bilesigi süspanse edilmistir. 85°C'ye isitilmistir ve bu sicaklikta 212 ml (1,52 mol) trietilamin damlatilarak eklenmistir. Akabinde 20 dakika içinde Örnek 10'un 1751 9 DMF solüsyonu damlatilarak eklenmistir, 490 ml DMF ile durulanmistir ve bir gece 100°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, 656 ml su damlatilarak eklenmistir ve 0,5 saat oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde 0° - 5°C'ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 1443 9 su ve 236 g metanol solüsyonu ve akabinde 586 ml metanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda elde edilmistir. 1H-NMR ( 9,02 - 9,06 (m, 1 H) ppm. Yöntem B: isitilmistir ve bu sicaklikta 30 dakika içinde 14,2 ml (101,9 mmol) trietilamin ve Örnek 101un 150 g DMF solüsyonu karisimi damlatilarak eklenmistir. 30 ml DMF ile durulanmistir ve 20 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 95° - 90°C'ye sogutulmustur, 10 dakika içinde 24 ml su damlatilarak eklenmistir, akabinde 1,5 saat içinde 0° - 5°C'ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, 60 9 su ve 60 g dimetilformamid solüsyonu ile yikanmistir, iki kez 50 9 su ve 50 g metanol solüsyonu ve akabinde 40 ml metanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 35,5 9 (teori %83,7) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem C: Örnek 10 Yöntem Binin 27,7 9 sülfolan solüsyonundan olusan karisim damlatilarak eklenmistir. 2 ml sülfolan durulanmistir ve 2,5 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 60°C"ye sogutulmustur, 90 ml izopropanol damlatilarak eklenmistir, akabinde 15 dakika içinde 0° - 5°C'ye sogutulmustur ve 2,5 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, üç kez 50 9 su ve 24 ml izopropanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 14,2 9 (teori %85,9) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem A: bilesigi dökülmüstür ve akabinde 4,2 9 palladyum (karbon üzerinde %5, %50 su nemi) eklenmistir. Karistirilarak bir gece 60°C ve 60 bar su basincinda hidrojenlenmistir. Karisim diyatomlu toprak yoluyla filtrelenmistir ve 150 ml DMF ve akabinde 150 ml metanol ile yikanmistir ve 425 g damitma kalintisi agirligina kadar 60° - 70°C'de konsantre edilmistir. Kalinti 75° - 80°C'ye ilitilmistir, bu sicaklikta 300 ml metanol damlatilarak eklenmistir ve 15 dakika karistirilmistir. 1 saat içinde oda sicakligina sogutulmustur, akabinde 1290 ml su damlatilarak eklenmistir ve bir gece karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 500 ml su ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 159,7 9 basliktaki bilesik elde edilmistir. Ürün agirlikça % 73,7 ve agirlikça yikama yogunluguna bagli olarak DMF içerigi agirlikça %10 - 17 araligindadir. Yöntem B: Yöntem A'nin 25,09 DMF içerikli kati maddesi 220 ml su içinde süspanse edilmistir ve bir emme filtresi yoluyla vakumlanmistir. Dört kez 100 ml 95°C'de isitilmis su ile emme filtresi üzerinde yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C`de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 21,2 9 DMF içermeyen basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + Analitik amaçlara yönelik bir numune silikajel filtrasyonu yoluyla saflastirilmistir: 1H-NMR ( 7,10 - 7,26 (m, il}karbamat Yöntem A: °C'ye ilitilmistir ve akabinde 0,84 ml (10,87 mmol) metil kloroformat damlatilarak eklenmistir. Akabinde 0,5 saat içinde 1,9 ml trietilamin damlatilarak eklenmistir, 1,3 ml metanol ile durulanmistir ve 1 saat 50°C'de karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir, kati madde vakumlanmistir, üç kez 8 ml etanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 3,4 9 ham ürün elde edilmistir. 3,0 9 ham ürün 8 ml DMSO içinde 5 dakika karistirilmistir, 13,0 ml etil asetat ve 50 mg aktif karbon eklenmistir ve 15 dakika reflüks altinda (84°C) isitilmistir. Süspansiyon sicakfiltrelenmistir ve filtre kalintisi 1,9 ml etil asetat" ile yikanmistir. 60 ml etil asetat ve 16 ml etanol 60°C'ye ilitilmistir, saflastirilan filtrat damlatilarak eklenmistir ve 1,5 saat 60°C'de karistirilmistir. Süspansiyon 25 dakika içinde oda sicakligina sogutulmustur, 1,5 saat daha karistirilmistir, 0° - 5°C"ye sogutulmustur, ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 6,4 ml etil asetat ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 2,2 9 (teori %70,0) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, 7,10 - 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm. Açiklanan üretim yöntemine göre bu noktada si-dimetilsülfoksit solvati elde edilir, bu Tablolar 2 ve 4'te lR-Spektrumunun X isini kirinim görüntüsü ve bantlarindaki yansimalar referans alinarak karakterize edilmesidir. Formülün (l) bilesiginin di-dimetilsülfoksit solvati, önceki teknikteki maddeden belirgin ölçüde daha iyi filtrelenebilirlik avantajina sahiptir. Formülün (I) bilesiginin di- dimetilsülfoksit solvati yoluyla üretim yöntemi ayrica, Formülün (I) bilesiginin oldukça yüksek saflikta olmasina yol açar. Yöntem B: isitilmistir ve akabinde metil kloroformat damlatilarak eklenmistir. 16,5 saat 35° - 40°C'de karistirilmistir, oda sicakliginda sogutulmustur ve 2.1 ml aköz amonyak (%28) eklenmistir. Akabinde 4,2 ml su eklenmistir ve 2,5 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 5 ml su ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 4,4 9 ham ürün elde edilmistir. Yöntem C: ilitilmistir ve akabinde metil kloroformat damlatilarak eklenmistir. 2,42 ml trietilamin 20 dakika içinde damlatilarak eklenmistir, 1,3 ml metanol ile durulanmistir ve 1 saat 50°C'de karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. kati madde vakumlanmistir, üç kez 8 ml metanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°Cide hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 4,3 9 ham ürün elde edilmistir. Yöntem D: mg aktif karbon eklenmistir ve 15 dakika reflüks altinda (84°C) isitilmistir. Süspansiyon sicak filtrelenmistir ve filtre kalintisi 4,4 ml etil asetat ile yikanmistir. 138 ml etil asetat 50°C'ye iIitiImistir, saflastirilmis filtrat damlatilarak eklenmistir ve 1 saat 45° - 50°C"de karistirilmistir. Süspansiyon 1,5 saat içinde O° - 5°C`ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 14,8 ml etil asetat ile yikanmistir ve 1 saat vakumda kurutulmustur. 6,49 di-dimetilsülfoksit solvat nemli ürün" olarak elde edilmistir. Yöntem E: sicakliginda karistirilmistir, oda sicakliginda sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, dört kez 1,4 ml etil asetat ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. Modifikasyondaki (I) 1,4 9 basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem F: 0,5 9 di-dimetilsülfoksit solvati 12,5 ml solvent içinde 17 saat reflüks sicakliginda karistirilmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, 2 ml solvent ile yikanmistir ve 30 dakika vakumda kurutulmustur. Modifikasyondaki (I) 0,3 9 basliktaki bilesik elde edilmistir. Asagidaki solventler kullanilmistir: 1.) 9 ml etil asetat/3,5 ml etanoI/O,3 ml su 2.) 12,5 mI izopropanol 3.) 12,5 ml izopropanol/0,3 ml su 4.) 12,5 ml metanol .) 12,5 ml metanol/0,3 ml su 6.) 12,5 ml asetonitril 7.) 12,5 ml aseton 8.) 12,5 ml tetrahidrofuran, Tablo 1lde, X isini kirinim görüntülerinin yansimalari gösterilir. Tablo 3, IR- Spektrumunun bantlarini gösterir. Kristalin modifikasyonundaki (I) bilesik (I), yüksek bir stabilite ile ve özellikle mikronizasyon prosesinde stabil olmasi ile karakterize edilmesidir ve böylece dönüsüm ve rekristalizasyon gerçeklesmez. Formülün (I) bilesigi, yukarida açiklanan yönteme göre üretilebilir. Bu baglamda Formülün (I) bilesigi, asagida modifikasyon (I) olarak refere edilen bir kristal modifikasyonunda elde edilir. modifikasyon (I), 257°C'Iik bir erime noktasina ve 1223 (om1 cinsinden) ile karakterize edilen karakteristik bir IR-Spektrumuna sahiptir Sasirtici bir sekilde, diger dört modifikasyon, bir monohidrat, bir dihidrat, bir DMF-su solvati ve bir di-dimetilsülfoksit solvati ve Formülün (I) bilesiginin triasetik asit solvati bulunmustur. Modifikasyondaki (II) Formülün (l) bilesigi, yaklasik olarak 253°C'de erir, modifikasyondaki (II) Formülün (I) bilesigi, yaklasik olarak 127°C'Iik bir erime noktasina sahiptir. Formülün (I) bilesiginin modifikasyonu (IV), 246°C'Iik bir sicaklikta erirken, modifikasyon (V) 234°C'Iik bir erime noktasina sahiptir. Monohidrat yaklasik olarak %4.1 su içerir, dihidrat %7.8 su içerir, DMF-su solvati %136 dimetilformamid ve %0.9 su içerir, Di-DMSO solvati %268 dimetilsülfoksit ve triasetik asit solvati %297 asetat içerir. Söz konusu tüm kristalin formlari, sirasiyla bir karakteristik X isini kirinim görüntüsünü ve IR- Spektrumunu gösterir (Tablolar 2 ve 3, Sema 1 - 4, 6 - 14). Tablo 1: X lsini Kirinim Ölçümü Modifikasyonu (l ila V) Yansimalar Modifikasyon I Modifikasyon II Modifikasyon IlI Modifikasyon IV Modifikasyon V Modifikasyon Yansimalar l Modifikasyon II Modifikasyon Ill Modifikasyon IV Modifikasyon V Tablo 2: Modifikasyon Hidratlarina ve Solvatlarina Yönelik X lsini Kirinim Ölçümü Monohid rat Yansimalar Yansimalar Monohidrat [2 Dihidrat [2 DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati Yansimalar Monohidrat [2 Dihidrat [2 DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati 24,8 29,9 26,8 ,2 30,9 27,7 ,6 33,2 31,5 ,8 33,4 26,1 33,9 Yansimalar Monohidrat [2 Dihidrat [2 DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati Tablo 3: Modifikasyon (l ila V) lR-Spektrumlari Bant Maksimumlari Modifikasyon I Modifikasyon II Modifikasyon III Modifikasyon IV Modifikasyon V Bant Maksimumlari Modifikasyon I Modifikasyon ll Modifikasyon III Modifikasyon IV Modifikasyon V Tablo 4: Hidratlarin ve Solvatlarin IR-Spektrumlari Bant Maksimumlari Monohidrat Dihidrat DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati Bant Maksimumlari Monohidrat Dihidrat DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati 1622 3404 1688 3498 Sema 1: Modifikasyondaki (I, II ve III) Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 2: Modifikasyondaki (IV, V ve asetik asit solvati olarak) Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 3: Di-DMSO Solvati, DMF-Su Solvati ve Monohidrat Olarak Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 4: Dihidrat Olarak Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 5: Modifikasyondaki (l) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 6: Modifikasyondaki (II) Formülün (I) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 7: Modifikasyondaki (III) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 8: Modifikasyondaki (IV) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 9: Modifikasyondaki (V) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 10: Asetik Asit Solvati Olarak Formülün (l) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü Sema 11: Di-DMSO Solvat Olarak Formülün (I) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü Sema 12: DMF-Su Solvati Olarak Formülün (l) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü Sema 13: Monohidrat Olarak Formülün (I) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 14: Dihidrat Olarak Formülün (l) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü TR
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11190789 | 2011-11-25 | ||
EP11192301 | 2011-12-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201816203T4 true TR201816203T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=47222101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/16203T TR201816203T4 (tr) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. |
Country Status (42)
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
DK2782914T3 (en) | 2011-11-25 | 2018-11-26 | Adverio Pharma Gmbh | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED 5-FLUOR-1H-PYRAZOLOPYRIDINES |
KR20150119871A (ko) | 2013-02-21 | 2015-10-26 | 아드베리오 파마 게엠베하 | 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리디노-3-일]피리미디노-5-일}메틸 카르바메이트의 형태 |
JO3318B1 (ar) | 2013-06-18 | 2019-03-13 | Lilly Co Eli | مثبطات bace |
CA3006764A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
US11242335B2 (en) | 2017-04-11 | 2022-02-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof |
WO2020014504A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS |
TWI830835B (zh) * | 2018-12-17 | 2024-02-01 | 德商亞德維瑞醫藥有限公司 | 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物 |
CA3127128A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Adverio Pharma Gmbh | Process for manufacturing 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)morpholine |
JP2023514532A (ja) | 2020-02-03 | 2023-04-06 | アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | メチル{4,6-ジアミノ-2-[5-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}カルバメートのナノ製剤 |
EP3925953A1 (en) * | 2020-06-16 | 2021-12-22 | Adverio Pharma GmbH | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
EP4396185A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-07-10 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof |
ES2956054B2 (es) | 2022-05-03 | 2024-07-01 | Moehs Iberica Sl | 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT |
CN115043835B (zh) * | 2022-06-17 | 2023-05-09 | 常州制药厂有限公司 | 一种维立西呱的精制纯化方法 |
WO2024038398A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses |
CN117924280B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8606936D0 (en) * | 1986-03-20 | 1986-04-23 | Ici Plc | Organic compounds |
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
EE9900151A (et) | 1996-10-14 | 1999-12-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterotsüklüülmetüül-asendatud pürasooliderivaadid |
US6451805B1 (en) | 1997-11-14 | 2002-09-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
TR200101359T2 (tr) | 1998-11-16 | 2001-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | 3-[Benz(Ok/Otı)Azol-7-İl]-1H-Pirimidin-2,4-Dionlar |
DE19920352A1 (de) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
WO2002042299A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10131987A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10057754A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10122894A1 (de) | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
SI1401445T1 (sl) | 2001-06-22 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristalinicen antiholinergik, postopek za njegovo pripravo in njegova uporaba za pripravo zdravila |
DE10132416A1 (de) | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
DE10153737A1 (de) | 2001-10-31 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
DE10220570A1 (de) * | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
DE10222550A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
DE10232571A1 (de) | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate |
DE10232572A1 (de) | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate |
DE10351903A1 (de) | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
DE102006021733A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung |
DE102006031175A1 (de) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Healthcare Ag | Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur |
DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
JP5588339B2 (ja) | 2007-06-25 | 2014-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化学化合物 |
AR067762A1 (es) * | 2007-07-31 | 2009-10-21 | Vertex Pharma | Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma |
EP2262498A2 (en) | 2008-03-10 | 2010-12-22 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
KR100979460B1 (ko) * | 2008-05-13 | 2010-09-02 | 한국과학기술연구원 | 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법 |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
UY33040A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
CA2936852C (en) | 2009-11-27 | 2019-10-29 | Adverio Pharma Gmbh | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
DE102010021637A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
CN106977530A (zh) | 2010-07-09 | 2017-07-25 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途 |
DE102010040234A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
CN104039784B (zh) | 2011-09-02 | 2017-08-22 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的增环嘧啶及其用途 |
DK2782914T3 (en) * | 2011-11-25 | 2018-11-26 | Adverio Pharma Gmbh | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED 5-FLUOR-1H-PYRAZOLOPYRIDINES |
-
2012
- 2012-11-21 DK DK12790891.1T patent/DK2782914T3/en active
- 2012-11-21 PE PE2018003204A patent/PE20190180A1/es unknown
- 2012-11-21 DK DK15151593.9T patent/DK2896617T3/en active
- 2012-11-21 UA UAA201703936A patent/UA120278C2/uk unknown
- 2012-11-21 EA EA201690521A patent/EA031602B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 CU CUP2015000124A patent/CU24354B1/es unknown
- 2012-11-21 JP JP2014542816A patent/JP6189315B2/ja active Active
- 2012-11-21 ES ES12790891.1T patent/ES2694158T3/es active Active
- 2012-11-21 CA CA3040720A patent/CA3040720C/en active Active
- 2012-11-21 PL PL12790891T patent/PL2782914T3/pl unknown
- 2012-11-21 RS RS20161004A patent/RS55387B1/sr unknown
- 2012-11-21 HU HUE12790891A patent/HUE041592T2/hu unknown
- 2012-11-21 WO PCT/EP2012/073276 patent/WO2013076168A1/de active Application Filing
- 2012-11-21 HU HUE18178621A patent/HUE053745T2/hu unknown
- 2012-11-21 SG SG11201402111QA patent/SG11201402111QA/en unknown
- 2012-11-21 AP AP2014007705A patent/AP2014007705A0/xx unknown
- 2012-11-21 CR CR20190057A patent/CR20190057A/es unknown
- 2012-11-21 SI SI201231439T patent/SI2782914T1/sl unknown
- 2012-11-21 CN CN201610014399.8A patent/CN105503867B/zh active Active
- 2012-11-21 ES ES15151593.9T patent/ES2603028T3/es active Active
- 2012-11-21 HU HUE15151593A patent/HUE031029T2/en unknown
- 2012-11-21 LT LTEP12790891.1T patent/LT2782914T/lt unknown
- 2012-11-21 PT PT12790891T patent/PT2782914T/pt unknown
- 2012-11-21 ES ES18178621T patent/ES2864009T3/es active Active
- 2012-11-21 EP EP18178621.1A patent/EP3421470B8/de active Active
- 2012-11-21 MY MYPI2018001784A patent/MY198086A/en unknown
- 2012-11-21 BR BR112014012414-0A patent/BR112014012414B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-21 KR KR1020147017000A patent/KR101993022B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-21 MY MYPI2018001783A patent/MY197904A/en unknown
- 2012-11-21 PL PL15151593T patent/PL2896617T3/pl unknown
- 2012-11-21 RS RS20210372A patent/RS61609B1/sr unknown
- 2012-11-21 PT PT151515939T patent/PT2896617T/pt unknown
- 2012-11-21 CA CA2856706A patent/CA2856706C/en active Active
- 2012-11-21 PT PT181786211T patent/PT3421470T/pt unknown
- 2012-11-21 LT LTEP18178621.1T patent/LT3421470T/lt unknown
- 2012-11-21 EP EP12790891.1A patent/EP2782914B1/de active Active
- 2012-11-21 TR TR2018/16203T patent/TR201816203T4/tr unknown
- 2012-11-21 CN CN201611138520.4A patent/CN106905314A/zh active Pending
- 2012-11-21 SG SG10201604196VA patent/SG10201604196VA/en unknown
- 2012-11-21 MY MYPI2014701335A patent/MY168412A/en unknown
- 2012-11-21 UA UAA201703940A patent/UA119269C2/uk unknown
- 2012-11-21 PE PE2014000713A patent/PE20142359A1/es active IP Right Grant
- 2012-11-21 AP AP2015008243A patent/AP3898A/en active
- 2012-11-21 EA EA201892050A patent/EA201892050A1/ru unknown
- 2012-11-21 UA UAA201406974A patent/UA116623C2/uk unknown
- 2012-11-21 SG SG10201604192XA patent/SG10201604192XA/en unknown
- 2012-11-21 BR BR122020001312-5A patent/BR122020001312B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-21 CN CN201280066381.2A patent/CN104159898B/zh active Active
- 2012-11-21 DK DK18178621.1T patent/DK3421470T3/da active
- 2012-11-21 MX MX2014006018A patent/MX357481B/es active IP Right Grant
- 2012-11-21 SI SI201230770A patent/SI2896617T1/sl unknown
- 2012-11-21 EA EA201491028A patent/EA030018B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 KR KR1020197003426A patent/KR102026059B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-21 CR CR20210072A patent/CR20210072A/es unknown
- 2012-11-21 PE PE2018003205A patent/PE20190181A1/es unknown
- 2012-11-21 SI SI201231895T patent/SI3421470T1/sl unknown
- 2012-11-21 EP EP15151593.9A patent/EP2896617B1/de active Active
- 2012-11-21 LT LTEP15151593.9T patent/LT2896617T/lt unknown
- 2012-11-21 EA EA201690520A patent/EA033455B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 RS RS20181317A patent/RS57945B1/sr unknown
- 2012-11-21 PL PL18178621T patent/PL3421470T3/pl unknown
- 2012-11-21 AU AU2012342547A patent/AU2012342547C1/en active Active
- 2012-11-21 KR KR1020177033016A patent/KR101943788B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-22 JO JOP/2012/0351A patent/JOP20120351B1/ar active
- 2012-11-23 AR ARP120104425A patent/AR088983A1/es active Pending
- 2012-11-23 TW TW107124021A patent/TWI665198B/zh active
- 2012-11-23 TW TW108113331A patent/TW201932465A/zh unknown
- 2012-11-23 TW TW105136776A patent/TWI631123B/zh active
- 2012-11-23 TW TW107115179A patent/TWI659016B/zh active
- 2012-11-23 TW TW101143843A patent/TWI597280B/zh active
- 2012-11-23 UY UY0001034467A patent/UY34467A/es unknown
- 2012-11-26 US US13/684,670 patent/US8802847B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-13 IL IL232585A patent/IL232585A0/en active IP Right Grant
- 2014-05-19 ZA ZA2014/03613A patent/ZA201403613B/en unknown
- 2014-05-21 CR CR20140237A patent/CR20140237A/es unknown
- 2014-05-21 DO DO2014000112A patent/DOP2014000112A/es unknown
- 2014-05-21 CU CUP2014000055A patent/CU24257B1/es unknown
- 2014-05-22 CL CL2014001339A patent/CL2014001339A1/es unknown
- 2014-05-22 EC ECIEPI20141627A patent/ECSP14001627A/es unknown
- 2014-05-22 PH PH12014501160A patent/PH12014501160A1/en unknown
- 2014-05-23 GT GT201400101A patent/GT201400101A/es unknown
- 2014-05-23 CO CO14111814A patent/CO6960555A2/es unknown
- 2014-07-01 US US14/320,875 patent/US9150573B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-14 HK HK15104551.6A patent/HK1203951A1/xx unknown
- 2015-06-29 PH PH12015501494A patent/PH12015501494B1/en unknown
- 2015-07-10 US US14/796,703 patent/US9604948B2/en active Active
- 2015-08-18 ZA ZA2015/05970A patent/ZA201505970B/en unknown
- 2015-09-15 CU CUP2015000123A patent/CU20150123A7/es unknown
-
2016
- 2016-02-12 CL CL2016000344A patent/CL2016000344A1/es unknown
- 2016-06-16 IL IL246265A patent/IL246265B/en active IP Right Grant
- 2016-09-20 JP JP2016182821A patent/JP6340391B2/ja active Active
- 2016-10-17 HK HK16111926.8A patent/HK1223613A1/zh unknown
- 2016-11-14 HR HRP20161501TT patent/HRP20161501T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-16 DO DO2017000013A patent/DOP2017000013A/es unknown
- 2017-02-17 US US15/435,964 patent/US9845300B2/en active Active
- 2017-11-02 AU AU2017254916A patent/AU2017254916B2/en active Active
- 2017-11-13 JP JP2017218037A patent/JP6392436B2/ja active Active
- 2017-11-14 US US15/812,524 patent/US10364229B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-22 JP JP2018155294A patent/JP2018199698A/ja active Pending
- 2018-10-31 HR HRP20181818TT patent/HRP20181818T1/hr unknown
- 2018-11-29 IL IL263389A patent/IL263389B/en unknown
-
2019
- 2019-02-19 US US16/278,778 patent/US10633356B2/en active Active
- 2019-02-19 US US16/278,813 patent/US10633357B2/en active Active
- 2019-03-27 AU AU2019202123A patent/AU2019202123B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-26 CY CY20211100270T patent/CY1124000T1/el unknown
- 2021-03-30 HR HRP20210507TT patent/HRP20210507T1/hr unknown
- 2021-04-05 JO JOP/2021/0064A patent/JOP20210064A1/ar unknown
- 2021-04-05 JO JOP/2021/0065A patent/JOP20210065A1/ar unknown
- 2021-08-25 DO DO2021000179A patent/DOP2021000179A/es unknown
-
2022
- 2022-02-24 UY UY0001039646A patent/UY39646A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201816203T4 (tr) | Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. | |
US20230242515A1 (en) | Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide | |
CA3058209A1 (en) | Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide | |
US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
JP2022552713A (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分離により2-シアノエチル(4s)-4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレートを調製する方法 | |
EP3169692A1 (en) | A new form of sofosbuvir and a method of its preparation | |
CN105524042B (zh) | 一种制备曲格列汀的方法 | |
JP7288295B2 (ja) | アログリプチン安息香酸塩の製造中間体の新規結晶形 | |
CN112679430B (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 | |
CN109384767A (zh) | 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体 | |
RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
KR101525296B1 (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
JP2013540141A (ja) | 置換n−(3−アミノ−キノキサリン−2−イル)−スルホンアミドおよびそれらの中間体n−(3−クロロ−キノキサリン−2−イル)スルホンアミドを調製する方法 | |
WO2022194022A1 (zh) | 一种纳布啡癸二酸酯及其中间体的制备方法 | |
CN112441961B (zh) | 一种3-吡咯琳-2-酮类化合物的合成方法 | |
WO2018099424A1 (zh) | 一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体 | |
CN115785089A (zh) | 一种利奥西呱杂质c的合成方法 | |
CN106588818B (zh) | 一种医药中间体2,6-二氟-3-吗啉苯基甲胺及其制备方法 | |
CN112592347A (zh) | 一种托法替布中间体有关物质及其用途 | |
KR100929414B1 (ko) | 트로스피움 클로라이드의 제조방법 | |
CN117865927A (zh) | 一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法 | |
KR20220044684A (ko) | 살리실아민 아세테이트 제조방법 | |
CN108329290A (zh) | 一种异香豆素类药物中间体的制备方法 |