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BR112014012414B1 - Processos para preparar 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas - Google Patents

Processos para preparar 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas Download PDF

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BR112014012414B1
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Peter Fey
Alfons Grunenberg
Donald Bierer
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Adverio Pharma Gmbh
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Abstract

processo para a preparação de 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas. o presente pedido de patente de invenção diz respeito a um processo novo e eficaz para a preparação de novas 5-flúor-1-h-pirazolopiridinas substituídas de fórmula estrutural (vi), as quais são adequadas como um intermediário para a produção de medicamentos e para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares. mais particularmente, as 5-flúor-1-h-pirazolopiridinas de fórmula estrutural (vi) são adequadas para a preparação do composto de fórmula estrutural (i), o qual serve para a produção de medicamentos, para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares.

Description

[001] O presente pedido de patente de invenção diz respeito a um processo novo e eficaz para a preparação de novas 5-flúor-1H-pirazolopiridinas substituídas de fórmula estrutural (VI)
Figure img0001
que servem como um intermediário para a produção de medicamentos e para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares.
[002] Mais particularmente, as 5-flúor-1H-pirazolopiridinas de fórmula estrutural (VI) são adequadas para a preparação do composto de fórmula estrutural (I)
Figure img0002
que serve para a produção de medicamentos e para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares.
[003] O composto de fórmula estrutural (I) atua como estimulador de guanilato-ciclase solúvel e pode ser utilizado como agente para a profilaxia e/ou para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, por exemplo, para o tratamento de hipertensão e paragem cardíaca, angina de peito estável e instável, distúrbios vasculares periféricos e cardíacos, arritmias, para o tratamento de distúrbios tromboembólicos e isquemias, tais como enfarte do miocárdio, apoplexia, ataques transitórios e isquêmicos, distúrbios de perfusão periférica, prevenção de restenoses, tais como, após terapia para trombose, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), bypass, e para o tratamento de arteriosclerose, distúrbios asmáticos e doenças do sistema urogenital, por exemplo, hipertrofia da próstata, disfunção eréctil, disfunção sexual feminina, osteoporose, glaucoma, hipertensão pulmonar, gastroparese, escleroderma e incontinência.
[004] O composto de fórmula estrutural (I) pode estar presente em diversas formas cristalinas e solvatos. O composto de fórmula estrutural (I) existe em cinco polimorfos com pontos de fusão 257 °C (polimorfo I), 253 °C (polimorfo II), 247 °C (polimorfo III), 246 °C (polimorfo IV), 234 °C (polimorfo V), um solvato de dimetilformamida/água (teor em DMF de 13,6%, teor em água de 0,9%), um solvato de di-dimetilsulfóxido (valor estequiométrico: 26,8% de DMSO), um solvato de ácido acético (29,7% de acetato), um mono-hidrato (4,1% de água) e um di-hidrato (7,8% de água). Na técnica anterior, documento WO 2011/147809, encontra-se descrito o composto de fórmula estrutural (I) no exemplo 1 como uma substância.
[005] O cristal polimorfo do composto de fórmula estrutural (I) é notável pela sua estabilidade e, em particular, pelo fato de ser estável mesmo no processo de micronização, não ocorrendo assim conversão e recristalização.
[006] O solvato de di-dimetilsulfóxido do composto de fórmula estrutural (I) apresenta como vantagem uma capacidade de filtração muito superior do que a substância da técnica anterior. Além disso, o processo de preparação através do solvato de di-dimetilsulfóxido do composto de fórmula estrutural (I) proporciona uma pureza muito elevada do composto de fórmula estrutural (I).
[007] Nos documentos WO 03/095451, WO 2011/064156 e WO 2011/064171 encontra-se descrita a síntese de pirazolopiridinas não substituídas no anel piridina. Nestas descrições, o sistema de anel bicíclico é construído por reação de hidrazina de fenilbenzil com cianopiruvato de etil. Este método de síntese é inadequado para a formação de 5-flúor-1H- pirazolopiridinas.
[008] No documento WO 2009/018415 encontra-se descrita a síntese de 5-flúor-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina E. A descoloração seletiva do ácido nicotínico A para se obter o composto B, a subsequente conversão na amida C, a sua redução para nitril e a ciclização final com hidrato de hidrazina forma o núcleo 5-flúor-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. O esquema 1 seguinte ilustra a síntese. Esquema 1
Figure img0003
[i) Pd(OAc)2, PPh3, NEt3, HCO2H; ii) 1) (COCl)2, CH2Cl2, DMF cat., 2) NH3 (g), dioxano, iii) TFAA, NEt3; iv) H2NNH2x H2O, n-BuOH].
[009] Uma desvantagem deste processo consiste no fato de, partindo de 5-flúor-1H-pirazolo[3,4-b]piridina E, serem necessários mais passos, tais como a reação de diazotização e a conversão do composto de iodo, seguidas por uma alquilação com um derivado de benzil e subsequente funcionalização para a introdução do grupo ciano, para se obter as desejadas 5-flúor-1H- pirazolopiridinas de fórmula estrutural (VI). Tal é ilustrado, a título de exemplo, pelo esquema 2. Esquema 2
Figure img0004
[0010] Uma outra desvantagem consiste no fato da reação de diazotização ser efetuada sob condições anidras e ser necessário isolar o sal diazónio, o que requer precauções de segurança consideráveis na conversão para a escala industrial, causando assim custos de produção elevados.
[0011] Uma outra desvantagem consiste no fato da alquilação com um derivado de benzil proceder de um modo não seletivo e apenas se obter o produto com um rendimento reduzido após uma purificação e separação complexas dos isómeros.
[0012] Uma outra desvantagem consiste no fato de, durante a reação cianação, ser necessário manusear cianeto de cobre tóxico, o que requer precauções de segurança adicionais na preparação e na eliminação de águas- mães e de fases aquosas, causando assim custos de produção elevados.
[0013] Uma outra desvantagem consiste no fato da preparação de 5-flúor- 1H-pirazolopiridinas de fórmula estrutural (VI), de acordo com o processo descrito no esquema 1, implicar a preparação e a purificação de sete intermediários e proporcionar apenas um rendimento global pequeno.
[0014] Constitui um objeto da presente invenção proporcionar um processo eficaz com rendimento elevado para a preparação de 5-flúor-1H- pirazolopiridinas de fórmula estrutural (VI)
Figure img0005
como componente chave para um processo eficaz com rendimento elevado para a preparação do composto de fórmula estrutural (I)
Figure img0006
e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais de N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[0015] De acordo com a presente invenção, este objeto é alcançado do seguinte modo. O esquema 3 seguinte ilustra os passos de reação individuais a título de exemplo. Esquema 3
Figure img0007
[a): LiCl, MeSO3H, EtOH; b) formamida, NaOMe/MeOH, EtOH; c) POCl3, CH3CN, sulfolano; d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3, fenilazomalononitril; f) Pd/C, H2, DMF; g) iPrOH, cloroformato de metil, NEt3].
[0016] O passo a) já é conhecido para as pirazolopiridinas não substituídas através do documento WO 03/004503 (exemplo IIIb) e do documento WO 03/095451 (exemplo 2A)):
Figure img0008
[aa): CF3SO3H, refluxo durante 3 dias, cromatografia, rendimento de 49,9%].
[0017] Em comparação com a técnica anterior (documento WO 03/004503, exemplo IIIb, e documento WO 03/095451, exemplo 2A), a preparação do composto IV procede com um rendimento muito superior.
[0018] Uma outra vantagem consiste no fato de, em vez do ácido trifluoroacético corrosivo, se utilizar etanol, o qual é muito menos dispendioso, como solvente.
[0019] Uma outra vantagem consiste no fato do tempo de reação ser consideravelmente mais curto, em comparação com a técnica anterior.
[0020] Uma outra vantagem consiste no fato da preparação do composto IV proceder com uma seletividade elevada e o produto ser formado com uma pureza elevada na ausência de formação de produtos secundários significativos, e não serem necessários procedimentos de purificação complexos.
[0021] Uma outra vantagem consiste no fato de o composto IV ser obtido por cristalização com um rendimento e uma pureza elevados.
[0022] Os passos d) a g) são já conhecidos para pirazolopiridinas não substituídas através dos documentos WO 03/095451, WO 2011/064156 e WO 2011/064171, podendo ser utilizados de um modo análogo.
[0023] De um modo específico, o processo de acordo com a invenção para a preparação de um composto de fórmula estrutural (VI)
Figure img0009
compreende a ciclização do derivado 5-aminopirazole (IIa)
Figure img0010
em que o símbolo T1 representa alquil(C1-C4), na presença de um ácido adequado, com aldeído (III)
Figure img0011
em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa, de um modo independente entre si, metil, etil, isopropil, fenil ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, representam
Figure img0012
para se obter o éster de fórmula estrutural (IVa)
Figure img0013
em que o símbolo T1 possui o significado definido antes, e sua subsequente reação com amónio ou com formamida para se obter a amida de fórmula estrutural (V)
Figure img0014
e subsequente desidratação para se obter o nitril (VI).
[0024] A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula estrutural (VI)
Figure img0015
para a preparação do composto de fórmula estrutural (I)
Figure img0016
e dos seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvates dos N-óxidos e sais.
[0025] A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula estrutural (III)
Figure img0017
em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa, de um modo independente entre sim metil, etil, isopropil, fenil ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, representam
Figure img0018
para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I)
Figure img0019
e dos seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos e sais.
[0026] A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula estrutural (VI) para a preparação do composto de fórmula estrutural (I), tal como especificado antes, em que o composto de fórmula estrutural (VI) é convertido no composto de fórmula estrutural (VII)
Figure img0020
sendo este último subsequentemente submetido a reação, num solvente inerte e na presença de uma base adequada, com o composto de fórmula estrutural (VIIIa)
Figure img0021
para se obter o composto de fórmula estrutural (VIII)
Figure img0022
sendo então este último submetido a redução, num solvente inerte e na presença de um agente redutor adequado, para se obter o composto (IX)
Figure img0023
[0027] Submetendo-se então este último a reação, na presença de uma base adequada e na presença ou ausência de um solvente, com cloroformato de metil ou com bicarbonato de metil para se obter o composto de fórmula estrutural (I)
Figure img0024
em que o composto resultante de fórmula estrutural (I) é opcionalmente convertido com (i) os solventes e/ou (ii) os ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0028] A conversão (VI) ^ (VII) é efetuada por métodos, conhecidos pelos especialistas na matéria, num processo em duas etapas, em primeiro lugar para formar o éster de imino com metóxido de sódio em metanol a 0 °C a +40 °C e depois adição nucleofílica de um equivalente de amónia, por exemplo, amónia ou cloreto de amónio, em ácido acético ou num álcool para formar a amidina (VII), a +50 °C a +150 °C.
[0029] Como álcoois adequados para a conversão (VI) ^ (VII) refere-se álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc- butanol.
[0030] Como solventes inertes para o passo de processo (VII) + (VIIIa) ^ (VIII) refere-se álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra- hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dimetílico de dietilenoglicol, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou frações de óleo mineral, ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO), sulfolano, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitril ou então água. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. É preferida a utilização de DMF e de sulfolano.
[0031] Como bases adequadas para o passo de processo (VII) + (Villa) ^ (VIII) refere-se hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio ou hidrogeno-carbonato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). É preferida a utilização de trietilamina.
[0032] De um modo geral, a reação (VII) + (Villa) ^ (VIII) é efetuada a uma temperatura compreendida entre +20 °C e +150 °C e de preferência, entre +80 °C a +120 °C, opcionalmente num micro-ondas. A conversão pode ser efetuada sob pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, é utilizada a pressão padrão.
[0033] O composto de fórmula estrutural (VIIIa) pode ser preparado de um modo análogo ao descrito na literatura por L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
[0034] As reduções (VIII) ^ (IX) são efetuadas na presença de um catalisador adequado, num solvente inerte, e a uma temperatura compreendida entre +20 °C e +100 °C, em ambiente de hidrogénio (por exemplo, entre 1 e 100 bar). De preferência, utiliza-se uma temperatura compreendida entre 40 °C e 80 °C e uma pressão em hidrogénio compreendida entre 5 e 70 bar.
[0035] Como solventes inertes para a redução (VIII) ^ (IX) refere-se, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietileno-glicol-dimetílico, ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO), N,N'- dimetilpropileno-ureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitril ou então água. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. É preferida a utilização de DMF e de piridina.
[0036] Como catalisadores adequados para a conversão (VIII) ^ (IX) refere-se, por exemplo, paládio sobre carvão ativado, platina sobre carvão, hidróxido de paládio ou níquel de Raney.
[0037] Em alternativa, a redução (VIII) ^ (IX) pode ser efetuada com um metal ou com um sal metálico, por exemplo, cloreto de ferro, zinco ou estanho(II) num ácido adequado, por exemplo, cloreto de hidrogénio/ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido acético, a uma temperatura compreendida entre +20 °C e +140 °C.
[0038] Como solventes inertes para o passo de processo (IX) ^ (I) refere- se, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietileno-glicol- dimetílico, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetileno ou clorobenzeno, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou frações de óleo mineral, ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO), N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP), acetonitril, acetato de etil ou então água. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. É preferida a utilização de isopropanol e de tetra-hidrofurano e de uma mistura de isopropanol e tetra- hidrofurano.
[0039] Como bases adequadas para o passo de processo (IX) ^ (I) refere- se hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, hidrogeno- carbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio ou hidrogeno-carbonato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diaza-biciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). É preferida a utilização de trietilamina.
[0040] De um modo geral, a reação (IX) ^ (I) é efetuada a uma temperatura compreendida entre -10 °C e +70 °C e, de preferência, entre 0 °C e +50 °C. A conversão pode ser efetuada sob pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, utiliza-se a pressão padrão.
[0041] Os compostos de fórmula estrutural (IIa) são conhecidos a partir da literatura e podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no exemplo 20A do documento WO 00/06569.
[0042] Os compostos de fórmula estrutural (III) são conhecidos a partir da literatura, H. Yamanaka, S. Yamashita e T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993). A síntese aí descrita está ilustrada no esquema 4. Esquema 4
Figure img0025
[k) 3 eq. de dimetilbenzilamina, 130 °C-140 °C; l) 10 eq. de CH3I, refluxo; m) NaOH 1 M, 20 °C; n) DMSO-H2O (a 1:1), morfolina, 40 °C, 3 horas].
[0043] Uma desvantagem deste processo consiste no fato de, na preparação do composto (XVIb), de acordo com H. Yamanaka, M. Kuwabara, M. Okudo, K. Fukunishi e M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (10) 1988-1994 (1985), apenas se alcançar um rendimento de 66% e, neste processo, se obterem quantidades muito grandes (2,79 kg por kg de composto (XVIb)) de produto secundário (nitrobenzeno-sulfonato de dimetildibenzil), que terão de ser removidas e eliminadas.
[0044] Uma outra desvantagem deste processo consiste no fato de, de acordo com H. Yamanaka, H. Ganbayashi, M. Kuwabara, K. Fukunishi e M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (7) 1036-1043 (1988), partindo do composto (XVIb), a alquilação requerer 10 equivalentes do agente de alquilação carcinogênico, iodeto de metil.
[0045] Uma outra desvantagem deste processo consiste no fato de, de acordo com H. Yamanaka, S. Yamashita e T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993), a reação de O com morfolina formar não apenas o produto desejado (IIIb) mas também 11% do produto secundário (IIIa), que requer uma purificação complexa, pelo que o resultado da síntese global para a preparação de composto (IIIb) proporcionar apenas um rendimento global reduzido e causar custos de produção elevados.
[0046] A síntese aí descrita, no entanto, é inadequada para a preparação dos aldeídos de fórmula estrutural (III) à escala industrial, pelo que foi desenvolvido uma síntese nova e eficaz, a qual é ilustrada, a título de exemplo no esquema 5. Esquema 5
Figure img0026
[o) sem solvente; p) diclorometano ou sem solvente, morfolina; q) sem solvente, metano-sulfonato de metil; r) NaOH, água; s) morfolina/trietilamina.]
[0047] O composto de fórmula estrutural (XIII) é conhecido a partir de literatura por Markovskii, L. N.; Kolesnik, N. P.; Shermolovich, Yu. G Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 826-829. A síntese aí descrita é ilustrada no esquema 6. Esquema 6:
Figure img0027
[0048] No entanto, a síntese aí descrita, por razões que incluem o rendimento reduzido, é inadequada para a preparação dos aldeídos de fórmula estrutural (III) à escala industrial.
[0049] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (III)
Figure img0028
em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa, de um modo independente, metil, etil, isopropil, fenil ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, representam
Figure img0029
em que se faz reagir anidrido trifluorometano-sulfônico de fórmula estrutural (X) com 2,2,3,3-tetraflúor-1-propanol de fórmula estrutural (XI), na ausência de solvente, e se faz reagir o resultante trifluorometano-sulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropil de fórmula estrutural (XII) com um composto de fórmula estrutural (XIIa)
Figure img0030
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (XIIIa)
Figure img0031
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui os significados definidos antes, e com metano-sulfonato de metil para se obter um composto de fórmula estrutural (XIVa)
Figure img0032
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui o significado definido antes, e com hidróxido de sódio para se obter um composto de fórmula estrutural (XVa)
Figure img0033
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui o significado definido antes, e, finalmente, se converter, sob condições básicas, para se obter o composto de fórmula estrutural (III).
[0050] A presente invenção proporciona ainda, preferencialmente, um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (IIIa)
Figure img0034
em que se faz reagir anidrido trifluorometano-sulfônico de fórmula estrutural (X) com 2,2,3,3-tetraflúor-1-propanol de fórmula estrutural (XI), na ausência de solvente, e se faz reagir o resultante trifluorometano-sulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropil de fórmula estrutural (XII) com morfolina para se obter um composto de fórmula estrutural (XIII)
Figure img0035
e com metano-sulfonato de metil para se obter um composto de fórmula estrutural (XIV)
Figure img0036
e com hidróxido de sódio para se obter um composto de formula estrutural (XV)
Figure img0037
e, por último, com adição de morfolina para se obter o composto de fórmula estrutural (III).
[0051] A nova síntese possui a vantagem sobre a técnica anterior pelo fato do intermediário (XII) e os intermediários (XIV) e (XV), desconhecidos até à data, não necessitarem de ser isolados, o que reduz bastante a complexidade industrial da síntese.
[0052] Os rendimentos dos aldeídos resultantes de fórmula estrutural (III) são muito superiores com o novo processo de síntese, em comparação com a técnica anterior.
[0053] No contexto da invenção, a expressão “condições básicas” para o passo de processo (XIVa) para (XVa), designa que o ácido formado na reação é limpo por bases auxiliares, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trietilamina, para se formar os sais correspondentes.
[0054] Comparativamente com a técnica anterior, a preparação do composto (XIII) procede com um rendimento muito superior. É vantajoso o fato de não ser necessário solvente para a preparação do composto (XII) e o fato de o intermediário XII ser utilizado sem mais purificação na etapa subsequente para se obter o composto (XIII).
[0055] Uma outra vantagem deste processo consiste no fato de não se formarem resíduos significativos na preparação do composto (XIII). Também é vantajoso que o ácido trifluorometano-sulfônico e a morfolina possam ser recuperados a partir do trifluorometano-sulfonato de morfolínio formado.
[0056] Comparativamente com a técnica anterior, a preparação do composto (XIV) apenas requer um equivalente do agente de alquilação. A reação é efetuada sem solvente e procede virtualmente de um modo quantitativo, alcançando um rendimento espaço-tempo elevado.
[0057] Um outra vantagem deste processo consiste no fato do produto (XIV) não ser isolado, o produto (XIV) é dissolvido em água e esta solução é submetida a reação com uma solução de hidróxido de sódio para se obter o composto (XV).
[0058] Uma outra vantagem deste processo consiste no fato do produto (XV) também não ser isolado; a reação da solução aquosa com morfolina proporciona o composto (IIIa), como único produto, com um rendimento elevado.
[0059] Uma outra vantagem deste processo consiste no fato do composto (IIIa) ser obtido com um rendimento global e uma pureza elevados por cristalização.
[0060] A ciclização do derivado 5-aminopirazole do composto (IIa) com o aldeído do composto (III) para se obter o composto de fórmula estrutural (IV) é efetuada num solvente inerte, opcionalmente na presença de um ácido e, opcionalmente, na presença de um sal de um metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre +10 °C e +200 °C e, de preferência, entre +20 °C e +100 °C, sob pressão padrão, durante, por exemplo, 2 a 50 horas e, de preferência, 2 a 20 horas.
[0061] Como ácidos refere-se, por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e ácido metano-sulfônico. São preferidos o ácido metano- sulfônico e o ácido clorídrico.
[0062] Como sais de metais alcalinos refere-se cloreto de sódio ou cloreto de lítio. Como sal de metal alcalino preferido refere-se cloreto de lítio.
[0063] Como solventes inertes refere-se, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol ou n-butanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietileno-glicol- dimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo- hexano ou frações de óleo mineral ou outros solventes, acetonitril ou N,N- dimetilformamida, ou misturas de solventes. É preferido etanol, éter dietileno- glicol-dimetílico ou dioxano.
[0064] A formação preferida da amida (IVa) (V) é efetuada através de reação, num solvente inerte, com formamida, na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e + 150 °C e, de preferência, entre +20 °C e +130 °C, sob pressão padrão ou sob pressão elevada, durante 2 a 24 horas.
[0065] Como solventes inertes refere-se, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol. Como preferido refere-se o etanol.
[0066] Como bases adequadas para o passo de processo preferido (IVa) (V) refere-se carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, hidrogeno- carbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio ou hidrogeno-carbonato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). É preferida a utilização de metóxido de sódio e de etóxido de sódio.
[0067] Em alternativa, a formação da amida (IVa) (V) é efetuada por reação com amónia, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e + 50 °C e, de preferência, entre +20 °C e +30 °C, sob pressão padrão ou sob pressão elevada, durante 24 a 72 horas.
[0068] Como solventes inertes refere-se, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol. É preferida a utilização de uma solução de amónio em metanol numa concentração compreendida entre 5 N e 7 N.
[0069] A desidratação da amida (V) no nitril (VI) é efetuada num solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base adequada, com um agente de desidratação adequado, por exemplo, oxicloreto de fósforo, anidrido trifluoroacético, anidrido acético ou anidrido trifluorometano-sulfônico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e +150 °C e, de preferência, entre +50 °C e +110 °C, durante 1 a 12 horas.
[0070] É preferida a utilização de oxicloreto de fósforo.
[0071] Como solventes inertes refere-se éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano (THF), éter glicol-dimetílico ou éter dietileno-glicol- dimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo- hexano ou frações de óleo mineral ou outros solventes, piridina, sulfolano, acetonitril ou N,N-dimetilformamida, ou misturas de solventes. É preferida a utilização de sulfolano e acetonitril.
[0072] Como bases adequadas refere-se, por exemplo, aminas orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). É preferida a utilização de piridina.
[0073] Os compostos descritos no contexto do processo de acordo com a invenção também podem estar sob a forma de seus sais, solventes ou solvatos dos sais.
[0074] Os compostos descritos no contexto do processo de acordo com a invenção também podem, dependendo da estrutura, estar sob a forma dos seus tautómeros.
[0075] Como sais preferidos no contexto da invenção refere-se sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos utilizados e preparados no processo de acordo com a invenção.
[0076] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos utilizados e preparados no processo de acordo com a invenção compreendem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido tolueno- sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido naftaleno-sulfônico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.
[0077] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos utilizados e preparados no processo de acordo com a invenção também compreendem sais de bases convencionais, a título exemplificativo e preferencial, sais de metais alcalinos (v.g., sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (v.g., sais de cálcio e de magnésio) e sais de amónio obtidos a partir de amónia ou aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de carbono, a título exemplificativo e preferencial, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, di- hidroabietilamina, arginina, lisina, etilenodiamina e metilpiperidina.
[0078] No contexto da invenção, o termo solvatos designa aquelas formas dos compostos utilizados e preparados no processo de acordo com a invenção, que, no estado sólido ou líquido, formam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos constituem uma forma específica de solvatos, nos quais a coordenação é com água.
[0079] No contexto da presente invenção, cada um dos substituintes, salvo quando especificado de outro modo, é definido do modo seguinte: Alquil, no contexto da invenção, representa um radical alquil linear ou ramificado que possui 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos refere-se: metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil e terc-butil.
[0080] A presente invenção é ilustrada a seguir mais minuciosamente pelos exemplos preferidos e pelos exemplos comparativos, não limitativos. Salvo quando indicado de outro modo, todas as quantidades apresentadas dizem respeito a percentagens em peso.
[0081] A presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (VI)
Figure img0038
caracterizado pelo fato de o composto de fórmula estrutural (V)
Figure img0039
[0082] Ser preparado por reação de um éster de fórmula estrutural (IVa)
Figure img0040
em que o símbolo T1 representa alquil(C1-C4), com formamida.
[0083] A presente invenção proporciona ainda um processo tal como descrito antes, caracterizado pelo fato de um éster de fórmula estrutural (IVa) ser preparado por ciclização do derivado 5-aminopirazole (IIa)
Figure img0041
em que o símbolo T1 representa alquil(C1-C4), na presença de um ácido e de um sal de metal alcalino, com um aldeído de fórmula estrutural (III)
Figure img0042
em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa, de um modo independente, metil, etil, isopropil, fenil ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, representam
Figure img0043
[0084] A presente invenção proporciona ainda um processo tal como descrito antes, caracterizado pelo fato de o aldeído utilizado na reação de ciclização ser o composto de fórmula estrutural (IIIa)
Figure img0044
[0085] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de aldeídos de fórmula estrutural (III)
Figure img0045
[0086] em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa, de um modo independente, metil, etil, isopropil, fenil ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, representam
Figure img0046
caracterizado pelo fato de se fazer reagir anidrido trifluorometano- sulfônico com 2,2,3,3-tetraflúor-1-propanol na ausência de solvente e se fazer reagir o resultante trifluorometano-sulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropil com um composto de fórmula estrutural (XIIa)
Figure img0047
[0087] em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (XIIIa)
Figure img0048
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui o significado definido antes, e com metano-sulfonato de fórmula estrutural (XIVa)
Figure img0049
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui o significado definido antes, e com hidróxido de sódio para se obter um composto de fórmula estrutural (XVa)
Figure img0050
em que cada um dos símbolos R1 e R2 possui o significado definido antes, e, por último, converter sob condições básicas para se obter o composto de fórmula estrutural (III).
[0088] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (IIIa)
Figure img0051
em que se faz reagir anidrido trifluorometano-sulfônico de fórmula estrutural (X) com 2,2,3,3-tetraflúor-1-propanol de fórmula estrutural (XI), na ausência de solvente, e se faz reagir o resultante trifluorometano-sulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropil de fórmula estrutural (XII) com morfolina para se obter o composto de fórmula estrutural (XIII)
Figure img0052
e com metano-sulfonato de metil para se obter um composto de fórmula estrutural (XIV)
Figure img0053
e com hidróxido de sódio para se obter um composto de fórmula estrutural (XV)
Figure img0054
e, por último, com adição de morfolina para se obter o composto de fórmula estrutural (IIIa).
[0089] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I)
Figure img0055
caracterizado pelo fato de se utilizar os compostos de formula estrutural (VI)
Figure img0056
caracterizados pelo fato de estes serem preparados pelo processo especificado antes e se converter opcionalmente os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0090] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I), caracterizado pelo fato de se utilizar os compostos de fórmula estrutural (VI)
Figure img0057
caracterizado pelo fato de estes serem preparados pelo processo especificado antes e se converter, opcionalmente, os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0091] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I), caracterizado pelo fato de se utilizar os compostos de fórmula estrutural (VI)
Figure img0058
caracterizado pelo fato de estes serem preparados pelo processo especificado antes e se converter, opcionalmente, os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0092] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto (I), caracterizado pelo fato de se utilizar o composto de fórmula estrutural (VI), sendo este preparado pelos processos especificados antes, por conversão do composto de fórmula estrutural (VI) no composto de fórmula estrutural (VII)
Figure img0059
e subsequente reação deste último, num solvente inerte e na presença de uma base, com o composto de fórmula estrutural (VIIIa)
Figure img0060
para se obter o composto de fórmula estrutural (VIII)
Figure img0061
e depois reduzir este último, num solvente inerte, na presença de um agente redutor adequado para se obter o composto (IX)
Figure img0062
e, subsequentemente, fazer reagir este último com cloroformato de metil ou com bicarbonato de dimetil, na presença de uma base adequada, com ou sem solvente, para se obter o composto de fórmula estrutural (I), e converter, opcionalmente, os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0093] A presente invenção proporciona ainda o composto de formula estrutural (I) na forma cristalina do polimorfo I
Figure img0063
caracterizado pelo fato de, no difratograma de raio-x do composto, exibir um máximo de pico do ângulo 2 teta a 5,9, 6,9, 22,7.
[0094] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo (I), tal como descrito antes, caracterizado pelo fato de o difratograma de raio-x do composto exibir um máximo de pico do ângulo 2 teta a 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1, 22,7, 24,7.
[0095] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) na forma cristalina do polimorfo I
Figure img0064
caracterizado pelo fato de o espectro de IV do composto exibir um máximo de banda a 1707, 1633, 1475 cm-1.
[0096] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo (I), tal como descrito antes, caracterizado pelo fato de o espectro de IV do composto exibir um máximo de banda a 1707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 cm-1.
[0097] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) na forma cristalina do polimorfo I, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula estrutural (I), presente em um ou mais polimorfos ou como um solvato num material inerte, ser agitado a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 120 °C e o composto de fórmula estrutural (I) ser isolado sob a forma cristalina do polimorfo I.
[0098] Como solventes preferidos para o processo de preparação do composto de fórmula estrutural (I) na forma cristalina do polimorfo I refere-se uma mistura de acetato de etil/etanol/água, isopropanol, uma mistura de isopropanol/água, metanol, uma mistura de metanol/água, acetonitril, acetona, tetra-hidrofurano e éter metil-terc-butílico.
[0099] O intervalo de temperaturas preferido para o processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) na forma cristalina do polimorfo está compreendido entre 20 °C e 90 °C.
[00100] A presente invenção proporciona ainda um composto de fórmula estrutural (I) em polimorfo (I), tal como descrito antes, para o tratamento de distúrbios.
[00101] A presente invenção proporciona ainda um medicamento que compreende um composto de fórmula estrutural (I) em polimorfo (I), tal como descrito antes, e nenhumas outras proporções superiores de qualquer outra forma do composto de fórmula estrutural (I) em polimorfo (I), tal como descrito antes. A presente invenção proporciona ainda um medicamento que compreende um composto de fórmula estrutural (I) em polimorfo (I), tal como definido antes, num valor superior a 90% em peso da quantidade total do composto de fórmula estrutural (I) presente em polimorfo (I), tal como descrito antes.
[00102] A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula estrutural (I) em polimorfo (I), tal como descrito antes, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios cardiovasculares.
[00103] A presente invenção proporciona ainda o método para o tratamento de distúrbios cardiovasculares por meio da administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural (I) em polimorfo (I), tal como descrito antes.
[00104] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de solvato de di-dimetilsulfóxido
Figure img0065
caracterizado pelo fato de o difratograma de raio-x do composto exibir um máximo de pico do ângulo 2 teta a 18,8, 20,3, 21,7.
[00105] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido, caracterizado pelo fato de o difratograma de raio-x do composto exibir um máximo de pico do ângulo 2 teta a 12,0, 16,6, 17,8, 18,8, 20,3, 21,7.
[00106] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido
Figure img0066
caracterizado pelo fato de o espectro de IV do composto exibir um máximo de banda a 1720, 1628, 1481 cm-1.
[00107] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido, caracterizado pelo fato de o espectro de IV do composto exibir um máximo de banda a 1720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 cm-1.
[00108] A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) como solvato de di- dimetilsulfóxido em forma cristalina, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula estrutural (I), presente em um ou mais polimorfos ou como solvato em sulfóxido de dimetil ou como uma mistura de sulfóxido de dimetil e um solvente inerte, por exemplo, acetato de etil, ser agitado a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 120 °C e o solvato de di-dimetilsulfóxido ser isolado. De preferência, a temperatura está compreendida entre 20 °C e 90 °C.
[00109] A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (XIV)
Figure img0067
e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[00110] A presente invenção proporciona ainda o composto de formula estrutural (XV)
Figure img0068
e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais. A. Exemplos Abreviaturas Ac acetil CI ionização química (em MS) DCI ionização química direta (em MS) DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetil eq. equivalente(s) ESI ionização por eletropulverização (em MS) Et etil GC/MS espectrometria de massa acoplada a cromatografia gasosa sat. saturado h hora(s) HPLC cromatografia líquida de elevado rendimento, elevada pressão HV vácuo elevado conc. concentrado LC/MS espectrometria de massa acoplada a cromatografia líquida Me metil min minuto(s) MS espectrometria de massa NMR espectroscopia de ressonância magnética nuclear rac racémico / racemato fr fator de retenção (em cromatografia em cada fina através de gel de sílica) TA temperatura ambiente tr tempo de retenção (em HPLC) SFC cromatografia com fluido supercrítico THF tetra-hidrofurano UV espectrometria de ultravioletas v/v proporção volume/volume (de uma solução) Todos os dados de difratometria de raio-X foram obtidos com os seguintes parâmetros de aquisição Sistema de difratômetro PANalytical XPERT-PRO Eixo de pesquisa Gonio Material do ânodo Cu K-Alfa1 [A] 1,54060 K-Alfa2 [A] 1,54443 Proporção K-A2 / K-A1 0,50000 Modo de pesquisa: transmissão Tipo de pesquisa: 2teta:omega Figura 2teta: ± 0,2° Todos os dados de espectroscopia de infravermelhos foram obtidos com os seguintes parâmetros de aquisição Espectrómetro: Perkin Elmer Spectrum One with diamond ATR unit Parâmetro: 32 pesquisas Resolução: 2 cm-1
Exemplo 1
[00111] Trifluorometano-sulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropil
Figure img0069
Método A
[00112] Aqueceu-se 252,5 g (0,895 mol) de anidrido trifluorometano- sulfônico a 40 °C e, a esta temperatura, introduziu-se 130,0 g (0,984 mol) de 2,2,3,3-tetraflúor-1-propanol, sob arrefecimento. Depois de se terminar a adição, aqueceu-se a mistura de reação até 70 °C-75 °C e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até 20 °C e utilizou-se a solução de reação sem mais purificação na reação do exemplo 2.
Método B
[00113] Arrefeceu-se 50,0 g (0,379 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol até 0 °C e adicionou-se, gota a gota, 106,8 g (0,379 mol) de anidrido trifluorometano-sulfônico a 0 °C-4 °C. Subsequentemente, agitou-se a mistura de reação a 25 °C durante 2 horas, aqueceu-se até 70 °C-75 °C e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até 20 °C e destilou-se a solução de reação a 116 °C-118 °C. Obteve-se 85,1 g (85,1% teórico) do composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,69 (t, J=11,86 Hz, 2 H), 5,54 - 6,23 (m, 1 H) p.p.m..
Exemplo 2
[00114] 4-(2,2,3,3-Tetrafluoropropil)-morfolina
Figure img0070
Método A:
[00115] Dissolveu-se 311,9 g (3,58 mol) de morfolina em 290 mL de diclorometano e arrefeceu-se até -15 °C. A -15 °C-0 °C, adicionou-se, gota a gota, 371,4 g (máx. 0,895 mol) da solução de reação do exemplo 1, sob arrefecimento, e depois agitou-se a mistura a 0 °C-5 °C durante 30 minutos. Aqueceu-se a mistura de reação até 40 °C e agitou-se durante 4,5 horas. Depois de se arrefecer até 20 °C, adicionou-se 320 mL de água e separou-se as fases. Lavou-se a fase orgânica três vezes com 190 mL, de cada vez, de água e concentrou-se numa evaporadora rotativa a 30 °C/30 mbar. Destilou-se o resíduo (160,7 g) a 67 °C-68 °C/18 mbar. Obteve-se 151,7 g (84,3% teórico) do composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,53 - 2,70 (m, 4 H), 2,89 (tt, J=14,03, 1,74 Hz, 2 H), 3,61 - 3,78 (m, 4 H), 5,83 - 6,22 (m, 1 H) p.p.m..
Método B:
[00116] Arrefeceu-se 158,5 g (1,82 mol) de morfolina até 5 °C. A 5 °C-10 °C, adicionou-se, gota a gota, 189,5 g (máx. 0,455 mol) da solução de reação do exemplo 1, sob arrefecimento, e depois agitou-se a mistura a 5 °C-10 °C durante 30 minutos. Aqueceu-se a mistura de reação até 40 °C e agitou-se durante 1 hora. Depois de se arrefecer até 20 °C, adicionou-se 160 mL de água e 160 mL de tolueno e separou-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com 160 mL de água e concentrou-se numa evaporadora rotativa a 50 °C/50 mbar. Destilou-se o resíduo (81,0 g) a 67 °C-68 °C/18 mbar. Obteve-se 77,0 g (84,1% teórico) do composto em epígrafe.
Exemplo 3
[00117] Metano-sulfonato de 4-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-morfolín-4-io
Figure img0071
Método A
[00118] Aqueceu-se 143,7 g (1,31 mol) de metano-sulfonato de metil até 135 °C e, a esta temperatura, adicionou-se, gota a gota, 250,0 g (1,243 mol) do composto do exemplo 2. Subsequentemente, agitou-se a mistura a 100 °C durante 22 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação até 85 °C e adicionou-se 375 mL de isopropanol. Depois de se arrefecer até 0 °C-5 °C, agitou-se a mistura durante mais 30 minutos e removeu-se por filtração o produto com sucção. Lavou-se o produto três vezes com 125 mL, de cada vez, de isopropanol e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 45 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 336,8 g (87,1% teórico) do composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 2,81 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,68 - 3,93 (m, 4 H), 4,01 - 4,24 (m, 4 H), 4,33 - 4,51 (m, 2 H), 6,13 - 6,48 (m, 1 H) p.p.m..
Método B
[00119] Aqueceu-se 20,0 g (181,3 mmol) de metano-sulfonato de metil até 135 °C e, a esta temperatura, adicionou-se, gota a gota, 35,1 g (172,7 mmol) do composto do exemplo 2. Agitou-se a mistura a 135 °C durante 3 horas e depois adicionou-se 40 mL de água. Depois de se arrefecer até 50 °C, utilizou- se a solução aquosa do composto em epígrafe na etapa subsequente (ver exemplo 4).
Exemplo 4
[00120] Metano-sulfonato de 4-metil-4-[2,3,3-trifluoroprop-1-eno-1-il]- morfolín-4-io
Figure img0072
[00121] Introduziu-se 16,9 g (189,9 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio a 45% na solução aquosa do composto do exemplo 3, método B (máx. 172,7 mmol) a 50 °C-55 °C, e agitou-se a mistura a 50 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reação até 20 °C, removeu-se por filtração com sucção os sais precipitados e lavou-se com 5 mL de água. Utilizou-se a solução aquosa de produto (102,1 g; máx. 172,7 mmol) na etapa subsequente (ver exemplo 5). Para fins analíticos, concentrou-se e secou-se uma amostra. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 2,81 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,76 - 3,85 (m, 2 H), 3,97 - 4,09 (m, 4 H), 4,12 - 4,20 (m, 2 H), 6,39 - 6,69 (m, 1 H), 6,74 - 6,83 (m, 1 H) p.p.m..
Exemplo 5
[00122] 2-Flúor-3-(morfolina-4-il)-acrilaldeído
Figure img0073
Método A
[00123] Aqueceu-se uma solução aquosa do composto do exemplo 4 (máx. 251,5 mmol) até 75 °C. Subsequentemente, adicionou-se, gota a gota, 43,8 g (503 mmol) de morfolina e 76,3 g (755 mmol) de trietilamina. Agitou-se a mistura a 75 °C durante 2 horas, arrefeceu-se até 23 °C e adicionou-se 290 mL de diclorometano e 100 ml de trietilamina. Separou-se as fases, lavou-se a fase aquosa com uma mistura de 290 mL de diclorometano e 100 mL de trietilamina, filtrou-se as fases orgânicas combinadas, lavou-se com 250 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e concentrou-se numa evaporadora rotativa a 40 °C. Adicionou-se 50 mL de tolueno e concentrou-se novamente a mistura. Obteve-se 34,2 g (81,9% teórico) do composto em epígrafe.
Método B
[00124] Aqueceu-se uma mistura de 43,8 g (503 mmol) de morfolina e 76,3 g (755 mmol) de trietilamina até 75 °C e adicionou-se, gota a gota, uma solução do composto do exemplo 4 (máx. 251,5 mmol), num período de tempo de 25 minutos. Subsequentemente, agitou-se a mistura a 75 °C durante 2 horas, arrefeceu-se até 23 °C e adicionou-se 290 mL de diclorometano e 100 mL de trietilamina. Filtrou-se a mistura, separou-se as fases, lavou-se a fase aquosa com uma mistura de 290 mL de diclorometano e 100 mL de trietilamina, lavou- se as fases orgânicas combinadas com 250 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e concentrou-se numa evaporadora rotativa a 40 °C. Adicionou-se 50 mL de tolueno e concentrou-se novamente a mistura. Obteve-se 35,3 g (83,4% teórico) do composto em epígrafe. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3,51 - 3,60 (m, 4 H), 3,72 - 3,83 (m, 4 H), 6,16 (d, J=27,1 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=18,9 Hz, 1 H) p.p.m..
Método C
[00125] Aqueceu-se uma mistura de 30,2 g (345,3 mmol) de morfolina e 52,5 g (518,0 mmol) de trietilamina até 75 °C e adicionou-se, gota a gota, a solução aquosa do composto do exemplo 4, método B (máx. 172,7 mmol), a 75 °C-80 °C. Agitou-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se até 23 °C e lavou-se com 100 mL de diclorometano. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com uma mistura de 100 mL de diclorometano e 15 mL de trietilamina, lavou-se as fases orgânicas combinadas com 85 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e concentrou-se sob pressão reduzida a 45 °C-50 °C. Removeu-se por destilação 120 mL de tolueno e 60 mL de tolueno. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente de um dia para o outro, removeu-se o produto por filtração e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 19,2 g (68,3% teórico) do composto em epígrafe.
Exemplo 6
[00126] 5-Flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxilato de etil
Figure img0074
Método A
[00127] Introduziu-se inicialmente 22,3 g (84,8 mmol) de 5-amino-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazole-3-carboxilato de etil (preparação descrita no exemplo 20A no documento WO 00/06569) em 59,5 mL de etanol e depois adicionou-se, à temperatura ambiente, 11,0 mL (169,6 mmol) de ácido metano-sulfônico, 9,0 g (212,1 mmol) de cloreto de lítio e 15,0 g (84,8 mmol) do composto do exemplo 5. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 4,5 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se o produto por filtração com sucção, lavou-se duas vezes com 4,5 mL de etanol e agitou-se com 325 mL de água durante 1 hora. Removeu-se os sólidos por filtração com sucção, lavou-se duas vezes com 11,5 mL de água e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma correte suave de azoto. Obteve-se 21,8 g (81,0% teórico) do composto em epígrafe. MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 3H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,78 (s lr., 1H) p.p.m..
Método B
[00128] Introduziu-se inicialmente 27,0 g (635,2 mmol) de cloreto de lítio e 42,2 g (254,1 mmol) do composto do exemplo 5 em 75 mL de etanol e aqueceu-se até à temperatura de refluxo. A esta temperatura, adicionou-se uma solução de 66,9 g (254,1 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazole- 3-carboxilato de etil (preparação descrita no exemplo 20A no documento WO 00/06569) e 33,0 mL (508,2 mmol) de ácido metano-sulfônico em 180 mL de etanol, num período de tempo de 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas, depois adicionou-se 120 mL de isopropanol, arrefeceu-se a mistura até 62 °C, utilizou-se 0,6 g do composto em epígrafe para formação de cristais primários e arrefeceu-se a mistura até 5 °C ao longo de 4 horas. Removeu-se o produto por filtração com sucção, agitou-se com 120 mL de isopropanol, removeu-se por filtração com sucção, lavou-se com 180 mL de água, agitou-se com 300 mL de água durante 0,5 hora, removeu-se por filtração com sucção, lavou-se com 300 mL de água e secouse numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 65,1 g (80,7% teórico) do composto em epígrafe.
Método C
[00129] Introduziu-se inicialmente 5,42 g (20,6 mmol) de 5-amino-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazole-3-carboxilato de etil (preparação descrita no exemplo 20A no documento WO 00/06569) em 20 mL de etanol e depois introduziu-se 1,5 g (41,1 mmol) de cloreto de hidrogénio. Introduziu-se esta solução em 3,42 g (20,6 mmol) do composto do exemplo 5 em 50 mL de etanol à temperatura de refluxo durante 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas, depois adicionou-se 10 mL de isopropanol e arrefeceu-se a mistura até 5 °C. Removeu-se o produto por filtração com sucção, lavou-se com 10 mL de isopropanol e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 4,84 g (74,2% teórico) do composto em epígrafe.
Exemplo 7
[00130] 5-Flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida
Figure img0075
[00131] Adicionou-se 10 mL de etanol, 14,9 mL (441,2 mmol) de formamida e 3,6 g (66,2 mmol) de uma solução de metóxido de sódio em metanol (a 30%) a 7,0 g (22,1 mmol) do composto obtido no exemplo 6. Aqueceu-se a mistura de reação até 95 °C - 100 °C e removeu-se por destilação os componentes com baixo ponto de ebulição. Agitou-se a mistura a 125 °C durante 1,5 horas, adicionou-se 30 mL de água, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos precipitados, lavou-se três vezes com 8,5 mL, de cada vez, de água e secou-se numa câmara se secagem sob uma pressão hipobárica a 45 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 6,2 g (97,5% teórico) do composto em epígrafe. MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,87 (s, 2H), 7,12 - 7,26 (m, 3H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,60 (s lr., 1H), 7,87 (s lr., 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H) p.p.m..
Exemplo 8
[00132] 5-Flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitril
Figure img0076
[00133] Aqueceu-se 17,3 g (60,0 mmol) do composto obtido no exemplo 7 até 103 °C-107 °C em 40,5 mL de sulfolano e 5,4 mL de acetonitril. Depois, adicionou-se lentamente, gota a gota, 6,9 g (45,0 mmol) de oxicloreto de fósforo, sob agitação, enxaguou-se o funil de adição com 2,8 mL de acetonitril e depois agitou-se a mistura a 107 °C durante 1,5 horas, até se completar a conversão (HPLC). A seguir, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, 2,8 mL de sulfolano/acetonitril (a 5:1 vol/vol) e depois 17,8 mL de água. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 9,4 g de amónia aquosa (a 28%) em 22,7 mL de água e agitou-se a mistura durante mais 2 horas. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos precipitados, lavou-se três vezes com 20,5 mL, de cada vez, de água e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 14,7 g (91,9% teórico) do composto em epígrafe. MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,87 (s, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H) p.p.m..
Exemplo 9
[00134] Cloridrato de 5-Flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3- carboximidamida
Figure img0077
[00135] Colocou-se em suspensão 406,0 g (1,50 mol) do composto obtido no exemplo 8 em 2,08 L de etanol. Subsequentemente, adicionou-se 54,1 g (0,30 mol) de metóxido de sódio em metanol (a 30%) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se 88,4 g (1,65 mol) de cloreto de amónio, aqueceu-se a mistura até 65 °C e agitou-se a 65 °C durante 3,5 horas. Removeu-se por destilação os solventes e agitou-se o resíduo com 1,6 L de acetato de etil de um dia para o outro. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos precipitados, lavou-se duas vezes com 140 mL, de cada vez, de acetato de etil e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 441,4 g (90,7% teórico) do composto em epígrafe. MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,90 (s, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,35 (s lr., 3H) p.p.m..
Exemplo 10
[00136] [(E)-Fenildiazenil]-malononitril
Figure img0078
Método A:
[00137] A 0 °C-5 °C, adicionou-se, gota a gota, 262 g de ácido clorídrico concentrado (2,59 mol) e 117,5 mL de água a 1525 mL de água e 117,5 g (1,26 mol) de anilina. Subsequentemente, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 87,1 g (1,26 mol) de nitrito de sódio em 222,5 mL de água, num período de tempo de 1 hora, enxaguou-se com 60 mL de água e agitou-se a mistura a 0 °C - 5 °C durante 15 minutos. Depois, a esta temperatura, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 131,4 g (1,60 mol) de acetato de sódio em 665 mL de água (19 ml), num período de tempo de 45 minutos, enxaguou-se com 60 mL de água e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 83,4 g (1,26 mol) de malononitril em 233 mL de etanol, num período de tempo de 1 hora. Utilizou-se 68,5 mL de etanol para enxaguar e agitou-se a mistura a 0 °C - 5 °C durante 2 horas. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos amarelos e lavou-se três vezes com 625 mL, de cada vez, de água e com 488 mL de tolueno frio. Dissolveu-se o resíduo ainda húmido em 872 g de DMF. Obteve-se 1117,0 g de solução em DMF do composto em epígrafe.
Método B
[00138] A 0 °C-5 °C, adicionou-se, gota a gota, 87,4 g de ácido clorídrico concentrado (0,86 mol) e 39,5 mL de água a 508,5 mL de água e 39,2 g (0,42 mol) de anilina. Subsequentemente, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 29,0 g (0,42 mol) de nitrito de sódio em 74,5 mL de água, num período de tempo de 1 hora, enxaguou-se com 20 mL de água e agitou-se a mistura a 0 °C - 5 °C durante 15 minutos. Depois, a esta temperatura, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 43,8 g (0,54 mol) de acetato de sódio em 221,5 mL de água, num período de tempo de 45 minutos, enxaguou-se com 20 mL de água e adicionou-se. Gota a gota, uma solução de 27,8 g (0,42 mol) de malononitril em 77,5 mL de etanol, num período de tempo de 1 hora. Utilizou-se 23 mL de etanol para enxaguar e agitou-se a mistura a 0 °C - 5 °C durante 2 horas. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos amarelos e lavou-se três vezes com 208,5 mL, de cada vez, de água e com 162,5 mL de tolueno frio. Obteve-se 103,1 g de produto húmido. Dissolveu-se 13,8 g do produto húmido em 13,9 g de sulfolano. Obteve-se 27,7 g de solução em sulfolano do composto em epígrafe.
Exemplo 11
[00139] 2-[5-Flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5-[(E)- fenil-diazenil]-pirimidina-4,6-diamina
Figure img0079
Método A
[00140] Colocou-se em suspensão 448,2 g (1,38 mol) do composto obtido no exemplo 9 em 1059 mL de DMF. Aqueceu-se a mistura até 85 °C e adicionou- se, gota a gota, 212 mL (1,52 mol) de trietilamina, a esta temperatura. Subsequentemente, adicionou-se, gota a gota, 1751 g da solução em DMF obtida no exemplo 10, num período de tempo de 20 minutos, enxaguou-se com 490 mL de DMF e agitou-se a mistura a 100 °C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reação até à temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota, 656 mL de água, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora, depois arrefeceu-se até 0 °C - 5 °C e agitou-se durante mais 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se duas vezes, de cada vez, com uma solução de 1443 g de água e 236 g de metanol e depois lavou-se com 586 mL de metanol, secou-se com sucção e depois secou-se numa câmara de secagem, sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 522,2 g (82,5% teórico) do composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,84 (s, 2 H), 7,14 - 7,28 (m, 3 H), 7,34 - 7,41 (m, 2 H), 7,46 - 7,52 (m, 2 H), 7,95 (s lr., 2 H), 8,02 (dd, 2 H), 8,50 (s lr., 2 H), 8,70 - 8,73 (m, 1 H), 9,02 - 9,06 (m, 1 H) p.p.m..
Método B
[00141] Colocou-se em suspensão 30,0 g (92,7 mmol) do composto obtido no exemplo 9 em 72 mL de DMF. Aqueceu-se a mistura até 100 °C e adicionou-se, gota a gota, uma mistura de 14,2 mL (101,9 mmol) de trietilamina e 150 g da solução em DMF do exemplo 10, a esta temperatura e num período de tempo de 30 minutos. Utilizou-se 30 mL de DMF para enxaguar e agitou-se a mistura a 100 °C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação até 95 °C - 90 °C, adicionou-se, gota a gota, 24 mL de água num período de 10 minutos, depois arrefeceu-se a mistura até 0 °C - 5 °C num período de tempo de 1,5 horas e agitou-se durante 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se com uma solução de 60 g de água e 60 g de dimetilformamida, lavou-se duas vezes, cada um delas, com uma solução de 50 g de água e 50 g de metanol e depois com 40 mL de metanol, secou-se com sucção e depois secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 35,5 g (83,7% teórico) do composto em epígrafe.
Método C
[00142] Colocou-se em suspensão 11,7 g (36,0 mmol) do composto obtido no exemplo 9 em 15,6 mL de sulfolano. Aqueceu-se a mistura até 100 °C e adicionou-se, gota a gota, uma mistura de 5,5 mL (39,6 mmol) de trietilamina e 27,7 g da solução em sulfolano do exemplo 10, método B, a esta temperatura e num período de tempo de 35 minutos. Utilizou-se 2 mL de sulfolano para enxaguar e agitou-se a mistura a 100 °C durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação até 60 °C, adicionou-se, gota a gota, 90 mL de isopropanol, depois arrefeceu-se a mistura até 0 °C - 5 °C num período de tempo de 15 minutos e agitou-se durante 2,5 horas. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se três vezes, cada uma delas com 50 g de água e 24 mL de isopropanol, secou-se com sucção e depois secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 14,2 g (85,9% teórico) do composto em epígrafe. Exemplo 12 2-[5-Flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-pirimidina-4,5,6- triamina
Figure img0080
Método A
[00143] Introduziu-se inicialmente 182,0 g (0,39 mol) do composto obtido no exemplo 11 em 1,82 L de DMF e depois adicionou-se 4,2 g de paládio (a 5% sobre carvão, 50% de humidade de água). Efetuou-se a hidrogenação a 60 °C e a uma pressão de hidrogénio de 60 bar, sob agitação, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas, lavou-se minuciosamente com 150 mL de DMF e depois com 150 mL de metanol e concentrou-se a 60 °C-70 °C até um peso de 425 g de resíduo de destilação. Aqueceu-se o resíduo até 75 °C - 80 °C, adicionou-se, gota a gota, 300 ml de metanol a esta temperatura e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente durante 1 hora, depois adicionou-se, gota a gota, 1290 mL de água e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se duas vezes com 500 mL de água de cada vez, secou-se com sucção e depois secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 159,7 g do composto em epígrafe. O produto possuía um teor de 73,7% em peso e de 12,4% em peso de DMF (80,3% teórico) e foi utilizado assim na etapa subsequente. De acordo com a intensidade da lavagem com água, o teor em DMF estava compreendido no intervalo de 10% a 17% em peso.
Método B
[00144] Colocou-se em suspensão 25,0 g dos sólidos que continham DMF obtidos no método A em 220 mL de água e filtrou-se com sucção através de um filtro de sucção. Lavou-se os sólidos quadros vezes no filtro de sucção com 199 mL de água de cada vez a 95 °C, secou-se com sucção e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 21,2 g do composto em epígrafe livre de DMF. MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+. Para fins analíticos, purificou-se uma amostra por meio de filtração através de gel de sílica. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,04 (s lr., 2 H), 5,75 (s, 2 H), 5,86 (s lr., 4 H), 7,10 - 7,26 (m, 3 H), 7,32 - 7,39 (m, 1 H), 8,61 - 8,64 (m, 1 H), 8,85 (dd, 1 H) p.p.m..
Exemplo 13
[00145] {4,6-Diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3- il]-pirimidina-5-il}-carbamato de metil
Figure img0081
Método A
[00146] Aqueceu-se 4,0 g (77,0% em peso, 8,36 mmol) do composto obtido no exemplo 12 em 37,9 mL de isopropanol até 35 °C e depois adicionou-se, gota a gota, 0,84 mL (10,87 mmol) de cloroformato de metil. Agitou-se a mistura a 35 °C-40 °C durante 20 horas, aqueceu-se até 50 °C e adicionou-se 9,5 mL de metanol. Subsequentemente, adicionou-se, gota a gota, 1,9 mL de trietilamina durante 0,5 hora, enxaguou-se com 1,3 mL de metanol e agitou-se a mistura a 50 °C durante 1 hora. A seguir, arrefeceu-se a mistura de reação até à temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se três vezes com 8 mL de etanol de cada vez, secou-se com sucção e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 3,4 g de produto impuro. Agitou-se 3,0 g do produto impuro em 8 mL de DMSO durante 5 minutos, adicionou-se 13,0 mL de acetato de etil e 50 mg de carvão ativado e aqueceu-se a mistura ao refluxo (84 °C) durante 15 minutos. Filtrou-se a quente a suspensão e lavou-se o resíduo do filtro com 1,9 mL de acetato de etil1). Aqueceu-se 60 mL de acetato de etil e 16 mL de etanol até 60 °C, adicionou-se, gota a gota, os filtrados combinados e agitou-se a 60 °C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a suspensão até à temperatura ambiente ao longo de 15 minutos, agitou-se durante mais 1,5 horas, arrefeceu- se mais até 0 °C - 5 °C e agitou-se durante mais 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se duas vezes com 6,4 mL de acetato de etil de cada vez, secou-se com sucção e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 2,2 g (70,0% teórico) do composto em epígrafe. MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,62 (s lr., 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (s lr., 4H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 e 7,99 (2 s lr., 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H) p.p.m.. De acordo com o processo de preparação descrito, é obtido neste ponto o solvato de di-dimetilsulfóxido, estando este caracterizado nos quadros 2 e 4 pelas reflexões no difratograma de raio-x e pelas bandas no espectro de IV.
[00147] O solvato de di-dimetrilsulfóxido do composto de fórmula estrutural (I) apresenta a vantagem de uma capacidade de filtração muito superior do que a substância na técnica anterior. Além do mais, o processo de preparação através do solvato de di-dimetilsulfóxido do composto de fórmula estrutural (I) proporciona uma pureza bastante elevada do composto de fórmula estrutural (I).
Método B
[00148] Aqueceu-se 4,0 g (10,8 mmol) do composto do exemplo 12, método B, em 37,9 mL de isopropanol até 35 °C e depois adicionou-se, gota a gota, 1,1 mL (14,1 mmol) de cloroformato de metil. Agitou-se a mistura a 35 °C - 40 °C durante 16,5 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se 2,1 mL de amónia aquosa (a 28%). Subsequentemente, adicionou-se 4,2 mL de água e agitou-se a mistura durante 2,5 horas. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se duas vezes com 5 mL de água de cada vez, secouse com sucção e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 4,4 g de produto impuro.
Método C
[00149] Aqueceu-se 4,0 g (10,8 mmol) do composto do exemplo 12, método B, em 37,9 mL de isopropanol até 35 °C e depois adicionou-se, gota a gota, 1,1 mL (14,1 mmol) de cloroformato de metil. Agitou-se a mistura a 35 °C - 40 °C durante 16,5 horas e adicionou-se 9,5 mL de metanol a 50 °C. Subsequentemente, adicionou-se, gota a gota, 2,42 mL de trietilamina ao longo de 20 minutos, enxaguou-se com 1,3 ml de metanol e agitou-se a mistura a 50 °C durante 1 hora. A seguir, arrefeceu-se a mistura de reação até à temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se três vezes com 8 mL de metanol de cada vez, secou-se com sucção e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 4,3 g de produto impuro.
Método D
[00150] Agitou-se 6,9 g de produto impuro em 18,4 mL de DMSO durante 5 minutos, adicionou-se 30,0 mL de acetato de etil e 115 mg de carvão ativado e aqueceu-se a mistura ao refluxo (84 °C) durante 15 minutos. Filtrou-se a quente a suspensão e lavou-se o resíduo do filtro com 4,4 mL de acetato de etil. Aqueceu-se 138 mL de acetato de etil até 50 °C, adicionou-se, gota a gota, os filtrados combinados e agitou-se a 45 °C - 50 °C durante 1 hora. Arrefeceu- se a suspensão até 0 °C - 5 °C ao longo de 1,5 horas e agitou-se durante mais 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se duas vezes com 14,8 mL de acetato de etil de cada vez e secou-se com sucção durante 1 hora. Obteve-se 6,4 g do solvato de di-dimetilsulfóxido com o aspecto de um produto húmido1).
Método E
[00151] Agitou-se 2,0 g do solvato de di-dimetilsulfóxido à temperatura de refluxo em 40 mL de acetato de etil e 11,1 mL de etanol durante 17 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se quatro vezes com 1,4 mL de acetato de etil de cada vez e secou-se numa câmara de secagem sob uma pressão hipobárica a 50 °C, sob uma corrente suave de azoto. Obteve-se 1,4 g do composto em epígrafe presente no polimorfo I.
Método F
[00152] Agitou-se 0,5 g do solvato de di-dimetilsulfóxido à temperatura ambiente em 12,5 mL de solvente durante 17 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora. Removeu-se por filtração com sucção os sólidos, lavou-se com 2 mL de solvente e secou-se com sucção durante 30 minutos. Obteve-se 0,3 g do composto em epígrafe presente no polimorfo I. A. Utilizou-se os solventes seguintes: 1 .)9 mL de acetato de etil/3,5 mL de etanol/0,3 mL de água 2 .) 12,5 mL de isopropanol 3 .) 12,5 mL de isopropanol/0,3 mL de água 4 .) 12,5 ml de metanol 5 .) 12,5 mL de metanol/0,3 mL de água 6 .) 12,5 mL de acetonitril 7 .) 12,5 mL de acetona 8 .) 12,5 mL de tetra-hidrofurano 9 .) 12,5 mL de éter metil-terc-butílico.
[00153] O quadro 1 indica as reflexões do difratograma de raio-x. O quadro 3 indica as bandas do espectro de IV.
[00154] O composto (I) no polimorfo I cristalino é notável pela sua estabilidade superior e, mais particularmente, pelo fato de ser estável no processo de micronização, não se observando assim conversão e recristalização.
[00155] O composto de fórmula estrutural (I) pode ser preparado pelos processos descritos antes. Estes proporcionam o composto de fórmula estrutural (I) num cristal polimorfo doravante aqui referido como polimorfo I. O polimorfo I possui um ponto de fusão de 257 °C e um difratograma de raio-x característico que compreende as reflexões (2 teta) 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1 e 24,7, e um espectro de IV característico que compreende o máximo de bandas (em cm-1) 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 e 1223 (quadros 1 e 3, figuras 1 e 5).
[00156] De um modo surpreendente, quadro outros polimorfos, um mono- hidrato, um di-hidrato, um solvato de DMF/água e um solvato de di- dimetilsulfóxido e também um solvato de ácido triacético do composto de fórmula estrutural (I) foram encontrados. O composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo II funde-se a aproximadamente 253 °C; o composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo III possui um ponto de fusão aproximadamente de 127 °C. O polimorfo IV do composto de fórmula estrutural I funde-se a uma temperatura de 246 °C, ao passo que o polimorfo V possui um ponto de fusão de 234 °C. O mono-hidrato contém aproximadamente 4,1% de água, o di- hidrato contém 7,8% de água, o solvato de DMF/água contém 13,6% de dimetilformamida e 0,9% de água, o solvato de di-dimetilsulfóxido contém 26,8% de sulfóxido de dimetil e o solvato de ácido triacético contém 29,7% de acetato. Cada uma das formas cristalinas mencionadas possui um difratograma de raio-x e um espectro de Iv característicos (quadros 2 e 3, figuras 1 - 4, 6 - 14). Quadro 1: difratometria de raio-x para os polimorfos I a V
Figure img0082
Figure img0083
Quadro 2: difratometria de raio-x para hidratos e solvatos do polimorfo
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Quadro 3: espectro de IV para os polimorfos I a V
Figure img0087
Figure img0088
Quadro 4: espectro de IV dos hidratos e so vatos
Figure img0089
Figure img0090
Figure 1: espectro de IV do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfos I, II e III Figure 2: espectro de IV do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfos IV, V e como solvato de ácido triacético Figure 3: espectro de IV do composto de fórmula estrutural (I) como solvato de di-DMSO, solvato de DMF/água e mono-hidrato Figure 4: espectro de IV do composto de fórmula estrutural (I) como di- hidrato Figure 5: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfo I Figure 6: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfo II Figure 7: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfo III Figure 8: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfo IV Figure 9: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como polimorfo V Figure 10: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como solvato de ácido triacético Figure 11: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como solvato de di-DMSO Figure 12: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como solvato de DMF-água Figure 13: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como mono-hidrato Figure 14: difratograma de raio-X do composto de fórmula estrutural (I) como di-hidrato

Claims (7)

1. Processo para preparar o composto da fórmula estrutural (VI)
Figure img0091
caracterizado por o composto da fórmula estrutural (V)
Figure img0092
ser preparado por reação de um éster da fórmula estrutural (IVa)
Figure img0093
em que T1 representa alquil(C1-C4), com formamida e o composto da fórmula (V) é desidratado para obter o composto da fórmula (VI).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um éster da fórmula estrutural (IVa) ser preparado por ciclização do derivado 5- amino-pirazole (IIa)
Figure img0094
em que T1 representa alquil(C1-C4), na presença de um sal de metal alcalino e de um ácido, com um aldeído da fórmula estrutural (III)
Figure img0095
em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa, de um modo independente, metil, etil, isopropil, fenil ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, representam
Figure img0096
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o aldeído utilizado na reação de ciclização ser o composto da fórmula estrutural (IIIa)
Figure img0097
4. Processo para preparar o composto da fórmula estrutural (I)
Figure img0098
caracterizado por o composto da fórmula estrutural (VI)
Figure img0099
ser utilizado, sendo este preparado pelo processo, conforme definido na reivindicação 1, e o composto da fórmula estrutural (I) resultante ser, opcionalmente, convertido com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
5. Processo para preparar o composto da fórmula estrutural (I), caracterizado por o composto de fórmula estrutural (VI)
Figure img0100
ser utilizado, sendo este preparado pelo processo, conforme definido na reivindicação 1 ou 2, e o composto de fórmula estrutural (I) resultante ser, opcionalmente, convertido com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
6. Processo para preparar o composto da fórmula estrutural (I), caracterizado por o composto da fórmula estrutural (VI)
Figure img0101
ser utilizado, sendo este preparado pelo processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e o composto de fórmula estrutural (I) resultante ser, opcionalmente, convertido com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
7. Processo para preparar o composto (I), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto da fórmula estrutural (VI) ser utilizado, sendo este preparado conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, por conversão do composto da fórmula estrutural (VI) no composto de fórmula estrutural (VII)
Figure img0102
subsequentemente, reagindo este último em um solvente inerte na presença de uma base adequada com o composto da fórmula estrutural (VIIIa)
Figure img0103
para obter o composto da fórmula estrutural (VIII)
Figure img0104
e, depois, reduzir este último em um solvente inerte na presença de um agente redutor adequado para obter o composto (IX)
Figure img0105
último com cloroformato de metil ou com bicarbonato de dimetil, na presença de uma base adequada, na presença ou na ausência de solvente, para obter o composto da fórmula estrutural (I) e, opcionalmente, converter os compostos resultantes da fórmula estrutural (I) com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
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