[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SU1582984A3 - Способ получени бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1582984A3
SU1582984A3 SU874203411A SU4203411A SU1582984A3 SU 1582984 A3 SU1582984 A3 SU 1582984A3 SU 874203411 A SU874203411 A SU 874203411A SU 4203411 A SU4203411 A SU 4203411A SU 1582984 A3 SU1582984 A3 SU 1582984A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
trans
pyrrolidin
methoxy
solution
mixture
Prior art date
Application number
SU874203411A
Other languages
English (en)
Inventor
Пеннев Пенио
Раджагопалан Партасарати
Меррилл Скрибнер Ричард
Original Assignee
Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) filed Critical Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1582984A3 publication Critical patent/SU1582984A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных ф-лы I R-N-COCH 2 @ в виде энантиомеров или рацематов, где B-H, OH, OCOC 25, OCOC 6H 5, OR 1, CH* 2OR 1
C-H, OR 1, OH
R - C 1-C 3-алкил
X и Y - CL или вместе с бензольным кольцом образуют группу CH=CH-CH=CH-C=CH-S - CH=CH
R 1 - C 1-C 3-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающими и мочегонным действием и могут найти применение в медицине. Цель - получение новых соединений, обладающих высокой обезболивающией активностью. Получение ведут ацилированием соединени  ф-лы I, где B и C - указаны, соответствующей карбоновой кислотой в присутствии циклогексилкарбодиимида или хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии триэтиламина, или водного бикарбоната натри , или ацилимидазолом (полученным из карбоновой кислоты с карбонилдиимидазолом). 3 табл.

Description

Изобретение относитс  к органичес- .кой химии, а именно к. способу получени  новых бензоконденсированных цик- лоалкантранс-1,2-диаминовых производ- НБМ общей формулы
R-N-COCH2в виде энантиомеров или рацематов, где В - Н, ОН, ОСОС2Н5, ОСОС(Н5 OR,
С - Н, OR, , ОН; R - С С алкил;
X и Y - С1 или вместе с бензольным кольцом образуют группу:
Ry - Су-С,-алкил,
или их фармацевтически приемлемых солей , которые обладают обезболивающим и мочегонным действием и могут быть использованы в медицине.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  соединений формулы I, обладающих высокой обезболивающей активностью.
Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.
Пример 1. транс-3,4-Дихлор- К-метил -№- - (пирролидин-1-ил)-5-ме- токси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил J бензолацетамид и его хлоргидратна  соль.
1.1. 5-Метокси-1-тетралол.
В круглодонную колбу емкостью 1 л ввод т 5-метокси-1 тетралон (100,0 г, 0,57-моль), ввод т этанол (400 мл) и полученную суспензию пере4 мешивают при комнатной температуре. Отдельными порци ми в течение примерно 20 мин ввод т боргидрид натри  (17 г, 0,45 моль). Когда реакционна  смесь становитс  теплой (примерно 40° С), ее резко охлаждают в лед ной вод ной бане примерно до комнатной температуры. Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 4-5 ч после прекращени  ввода и затем примерно 1/2 объема этанола выпаривают при пониженном давлении во вращающемс  выпарном аппарате Оставшуюс  смесь перемешивают с водой (примерно 1,5 л) и экстрагируют (три раза) эти ацетатом. Этилацетатные экстракты смешивают и промывают водой (два раза ) , а затем насыщенным NaCl, высушивают над MgS04 и выпаривают, в результате получают 5-метокси-1-тетра- лол (примерно 100 г), т.шт. 75-76°С. Тонкослойна  хроматографи  (этилаце- татггексан 2:1):Rf 0,6, 1 п тно. ИК-спектр не показал никакого пика
50
1.2. 8-Метокси-1,2-дигидронафтаЛИН .
Указанный выше продукт (примерно 100 г) в диметилсульфоксиде (350 мл) нагревают в масл ной бане при 170°С с одновременным перемешиванием в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в Н20 (3 л). Смесь вода - диметилсульфоксид55 экстрагируют простым эфиром (3 раза)« Эфирные слои соедин ют и промывают водой (2 раза), затем насыщенным NaCl
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
(1 раз) и высушивают над безводным К2 С03, Эфир выпаривают и оставшуюс  жидкость-отгон ют из колбы в колбу, в результате получают 8-метокси-1,2- -дигидронафталин (примерно 80 г), т.кип. примерно 117-123°/ V,5-5 мм, (тонкослойна  хроматографи : Rf 0,8 (этил:гексан 1:1).
1.3.1.2-Эпокси-5-метокси-1,2,3,4- -тетрагидронафталин.
Раствор указанного выше продукта (80 г, 0,5 моль) в СН2С12 (300 мл) перемешивают в 5-литровой 3-горлой круглодонной колбе при 0-3°С в водно- лед ной бане. Раствор 3-хлорнадокси- бензойной кислоты (97 г,0,50 моль) степенью чистоты 85% в СН2С12 (2 л) ввод т по капл м с одновременным охлаждением в течение 3 ч (примерно 13 мл/мин) и затем при продолжающемс  охлаждении перемешивают в течение более чем 3 ч при 0°С. Затем в холодную реакционную смесь ввод т с одновременным перемешиванием 10%-ный вод1 ный раствор Na2C03 (750 мл). Смесь направл ют в разделительную воронку и нижний слой СН2С12 удал ют. Слой СН2С12 промывают 10%-ным водным раствором Na2C03 (2x75 мл) и один раз водой . Раствор СН2С12 анализируют с помощью реактивной бумаги, смоченной крахмалом-иодидом, на отсутствие перекиси . Этот раствор высушивают над MgS04 и выпаривают при 45°С, в результате чего получают 1,2-эпокси-5-ме- токси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (95 г).
1.4.транс-1-(Пирролидин-1-ил)-2- -окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрона- фталин.
I
В колбу, содержащую указанное выше эпоксидное соединение (17,6 г, О,1 моль)j ввод т по капл м с одновременным перемешиванием в течение примерно 10 мин пирролидин (10 мл, 0,12 моль) в этаноле (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 18 ч и затем нагревают при 50°С в течение примерно 1 ч. После охлаждени  твердый продукт извлекают путем фильтрации и перекри- сталлиэовывают из абсолютного этанола . Кристаллический продукт - транс- -1-(пирролидин-1-ил)-2-окси-5-меток- си-1,2,3,4-тетрагидронафталин (14,5 г, выход ) извлекают путем фильтра-; ции, промывают холодным этанолом и высушивают в воздухе. Т.пл. 113 115°С . Тонкослойна  хроматографи 
(этилацетат:гексан 2:1), Rf e 0,33.
1.5.транс-1-(Пирролидин-1-ил)-2- -окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрона- фталин-0-сульфокислота.
Раствор указанного выше пирролиди- нового спирта (47 г, 0,19 моль) в СН2С12 (250 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают в водно-лед ной бане с одновременным вводом по капл м хлорсульфоновой кислоты (12,7 мл, 22,2 г, 0,19 моль) в СН2С12 (250 мл). После прекращени  добавлени  смесь перемешивают при 0-5°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт извлекают путем фильтрации и высушивают воздухом, в результате получают транс-1-(пирролидин-1-ил)-2- -окси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрона- фталин-0-сульфокислоту (62 г, 100%), т.пл. 213-215°С (с разложением),
1.6.транс-1-Метиламино-5-метокси- -2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталин.
В скл нку Парра, предназначенную дл  гидрогенизации, ввод т указанную выше сухую сульфонатную соль (62 г, 0,19 моль) и 33% СН3Ш2 - этанол (120 г, 1 моль). Скл нку герметично закрывают резиновой пробкой, поддерживаемой на месте с помощью лапок, и нагревают в масл ной бане в течение 20 ч с одновременным перемешиванием. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают во вращающемс  выпарном аппарате, при этом удал етс  наибольша  часть этанола. В остаточный продукт выпаривани  ввод т этилацетат, а затем 5%- ный водный раствор NaOH (100 мл). Этилацетатный слой удал ют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты высушивают над К2С03. После выпаривани  растворител  получают сырой диамин в виде свободного основани  транс-1-метиламино- -5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3, 4-тетрагидронафталин (49 г).
Это свободное основание раствор ют в толуоле, раствор выпаривают с тем, чтобы удал ть следы воды и этанола до осуществлени  следующего этапа. Этот диамин может быть также получен путем химического взаимодействи  транс-1-(пирролидин-1-ил)-2-ОКСИ-5- -метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина с метансульфонилхлоридом в присутстсодержимое при ™°
582984
вии триэтиламина с последующей обработкой метансульфоната метиламином с использованием процедуры, описанной , ниже в примере 2.2.
1,7. транс-3,4-Дихлор-№-метил-М- (пирролидин-1-ил)-5-метокси-1,2, ,3,4-тетрагидронафт-1-ил7бензолацет- амид.
10 В раствор 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты (51,6 г, 0,25 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере N, ввод т с одновременным перемешиванием 1,1-карбонилдиимидазол (40,8 г, 15 0,25 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной . температуре и затем ввод т по капл м раствор диамина,полученного в 1.6
20
25
(54,6 г, 0,21 мол ), в сухом тетрагидрофуране (110 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный продукт выпаривани  раствор ют в простом эфире (1 л) и раствор промывают 5%-ным водным раствором NaOH (2x250 мл), затем водой, высушивают над MgSO и выпаривают, в результате чего получают транс-3,4-ди30 хлор-Ы-метил-М- 2-(пирролидин-1-ил)- -5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1- -ил бензолацетамид (89 г).
1.8. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор- -Ы-метил-М- 2-(пирролидин-1-ил)-535 -метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-шт бензолацетамида.
Указанный выше сырой амин в форме амида (свободное основание, 89 г) paj створ ют в тетрагидрофуране (400 мл) и данный раствор ввод т в простой эфир (1 л), содержащий растворенную газообразную НС1, в результате чего осаждаетс  смолообразна  хлористоводородна  соль. В эту смесь ввод т простой эфир (500 мл) и растирают смолу. Жидкость декантируют, ввод т свежую порцию эфира (700 мл), в результате чего образуетс  твердое вещество . Эфир декантируют и ввод т ацетон (400 мл) в полученный твердый продукт. Ацетоновую смесь кип т т в течение 10-15 мин,выдерживают при комнатной температуре в течение 1 - 1,5 ч и фильтруют, получа  твердую хлористоводородную соль (32 г). После перекристаллизации из смеси изопро- панол - метанол (1:1, 400 мл) с использованием обесцвечивающего древесного угл  и выдержки в течение ночи
40
45
50
55
при комнатной температуре получают хлоргидр.ат транс-3,4-дихлор-М-метил- (пирролидин-1-ил)5-метокси- -1,2,3,4-тетрагицронафт-1-илЛбензаце- тамида в виде бепых кристаллов (21,6 г), т.пл. 230-232°С (с разложением ) «. Ацетоновый фильтрат, из которого выдел етс  32 г сырого продукта , выпаривают и в результате получают масло (55 г).
Кип чение остаточного масла со с велей порцией ацетона и последующее Еыпаривание ацетона во вращающемс  выпарном аппарате повтор ют три раза, с целью удалени  следов растворител , сатем продукт кристаллизуют из изо- пропанола и ацетона и получают вторую, порцию продукта (примерно 9 г) с т.пл. 225-227 С. Иногда может быть выделена треть  порци  продукта в еще меньшем количестве,
Пример 2. Хлоргидрат транс- -3,4-дихлор-Н-метил-№- 2-(пирролидин- )-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бенэолацетамида.
2.1,транс-I,2,3,4-Тетрагидро-2- окси-1- пирролидин-1-ил }-нафталин«
Смесь 1,2-этокси- 1,2,3,4-тетрагид- ронафталина (19,8 г), пирролидина (15 мл) и этанола (75 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч и вьтаривают при пониженном давлени  с целью удалени  летучих Остаточный продукт выпаривани  раствор ют в простом эфире и раствор экстрагируют 1 н„сол ной кислотой (200 мл), Кислотный экстракт промывают простым эфиром и подщелачивают 1 н водным раствором гидрата окиси натри  с одновременным охлааде нием. Смесь экстрагируют простым эфиром (двукратно) и соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают рад сульфатом магни  и вьтаривают при пониженном давлении. Остаточное в зкое масло отгон ют в вакууме, в результате получают транс-1,2,3,4-тет- рагидро-2-окси-1-(пирролидин-1-i п)нафталин (16,5 г) с т,кии. 128 - ,25 мм рт.ст.
2.2.транс-1,2,3,4 Тетрагидро-1- -метиламино-2-(пирролидин-1-ил)-н .
Раствор метансульфонилхлорида (10,3 г) в хлористом метилене (50 мл) быстро ввод т по капл м в перемешанный и охлажденный до 0S5°C раствор транс-1,2,3,4-тетрагидро-2-окси-1
5
0
5
0
5
0
5
0
-(пирролидин-1-ил)нафтапина (10,3 г) и триэтиламина (10 г) в хлористом метилене (100 мл). После прекращени  ввода смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем вьтаривают при пониженном давлении . Остаточный продукт выпаривани  тщательно обрабатывают 33%-ным раствором метиламина в этаноле (125 мл) и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривани  обрабатывают водой и двукратно экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают 2 н,гидратом окиси натри  и затем водой, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении„ Остаточный в зкий жидкий продукт отгон ют в вакууме и в результате получают транс-1,2,3,4- -тетрагидро-1-метиламино-2-(пирролидин- 1 -ил) нафталин (6,2 г) с т.кип, J26-1340С/0,25 мм рт.ст.
2.3, Хлоргидрат транс-3,4-дихлор- -К-метил-Н-С2-(пирролидин-1-ил)- -1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бензол- ацетамида.
Раствор дихлорфенилацетилхлорида (1,1 г) в хлористом метилене (25 мл) ввод т в раствор указанного выше диамина (1,1 г) в хлористом метилене (50 мл), полученный раствор перемешивают с водным раствором бикарбоната натри  (75 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический слой отдел ют и промывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водой, высушивают над MgSO и выпаривают, в результате получают масло (.1,5 г) сырого конечного продукта, которое раствор ют в тетрагидрофуране и ввод т в раствор НС1 в простом эфире. Выпавшую в осадок хлористоводородную соль промывают простым эфиром и высушивают воздухом, Сырую соль выкристаллизовывают из ацетона. После перекристаллизации из изопропанола получают чистую хлоргидратную сель конечного соединени  с т.пл. 234 С (с разложением).
23
Пример 3. транс-3,4-Дихлор- -N-ме тил- К- 2 -(пирролидин -1 -ил)- 6-ме токси-1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил бензолацетамид и его хлористоводородна  соль.
3.1.транс-2-Бром-1-окси-6-метох- си-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
В раствор 6-метокси-1,2-дигидрона фталина (44,8 г, 0,28 моль) в диме- тилсульфоксиде (450 мл) ввод т с одновременным перемешиванием Н20(1бмл). В перемешанную смесь ввод т в виде п ти порций N-бромсукцинимид (99,7 г, 0,56 моль) с одновременным контролем экзотермы с использованием лед ной бани. Смесь перемешивают при комнат- ной температуре в течение 3 ч. Ввод т воду (примерно 1 л) и смесь экстрагируют простым эфиром (3-кратно). Сое- диненные экстракты двукратно промывают водой, затем 5%-ной NaHC03, высушивают над КгС03, фильтруют и выпаривают , в результате получают масло. После удалени  всего растворител  получают кристаллизованное масло. Это масло перекристаллиэовывают из смеси гексан - этилацетат и получают транс- -2-бром-1-окси-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин с т.пл. 80-82°С, хроматографи  на силикагеле с использованием этилацетата: Rf 0,85, втора  порци  продукта, получаема  из фильтрата , 13 г, т.пл. 80-81°С.
3.2.транс-2-Окси-1-(пирролидин-1- -ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронаф- талин.
В указанный выше бромгидрин (30,8 г, 0,12 моль), охлажденный в вод ной бане, ввод т пирролидин (240 мл) и воду (47 мл) одновременно. Смесь охлаждают в течение 10 мин и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 22 ч. Избыток пир- ролидина выпаривают во вращающемс  выпарном аппарате. Ввод т водный 10%-ный Na2С03 и смесь экстрагируют этилацетатом (три раза). Экстракт высушивают над MgS04 и выпаривают, в результате получают транс-2-окси- -1-(пирролидин-1-ил)-6-метокси- -1,2,3,4-тетрагидронафталин, который кристаллизуетс  из изопропанола. Перва  порци  продукта 17 г (т.пл. 79 - 80°С), втора  порци  7 г (т.пл, 78 - 79°С).
3.3. транс-2-Окси-1-(пирролидин-1- -ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронаф- талин-0-сульфокислота.
Раствор указанного выше аминрспир- та (7,4 г, 30 ммоль) в хлористом метилене (30 мл) охлаждают во льду и одновременно по капл м ввод т раствор хлорсульфоновой кислоты (2 мл) в
0
Q е 5
0
Q
хлористом метилене (60 мл). Смесь перемешивают в атмосфере азота в тече- ние 2 ч с одновременным охлаждением и затем при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший в осадок белый продукт извлекают путем фильтрации , двукратно промывают свежей порцией хлористого метилена и высушивают , в результате получают транс-2-ок- си-1-(пирролидин-1-ил)-6-ме токси- -1,2,3,4-тетрагидронафталин-О-сульфо- кислоту (8,7 г) с т.пл. 2Ю-212°С (с разложением).
„3.4. транс-1-Meтиламино-2-(пирролидин- 1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетра- гидронафталин.
Указанную выше соль 0-сульфокис- лоты (8,6 г) и 30%-ный метиламин в этаноле (20 мл) нагревают в герметически закрытой скл нке Парра при 50°С в течение 3-4 ч и затем при 70 С в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме и в остаточный продукт выпаривани  ввод т этилацетат. Ввод т водный 5%-ный раствор гидрата окиси натри  и смесь быстро экстрагируют этилацетатом (З кратно). Этилацетат- ный экстракт высушивают над безводным карбонатом кали , затем выпаривают и получают транс-1-метиламино-2-(пирролидин- 1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тет- рагидронафталин (3,5 г) в виде масла. Водный слой дополнительно экстрагируют хлористым метиленом и получают дополнительное количество продукта (0,5 г).
3.5. Хлоргидрат транс-3,4-дихлор- -Н-метил-М-Ј2-(пирролидин-1-ил)-5-ме- токси-1,2, 3,4-тетрагидро-1-ил ензол- ацетамида.
Указанный выше диамин превращаетс  в соответствующий 3,4-дихлорбензол- ацетамид путем воздействи  3,4-дихлор- фенилуксусной кислоты (3,37 г), котора  подвергалась обработке N,N-Kap6o- нилдиимидазолом (2,6 г) в тетрагидро- фуране способом, аналогичным тому, который описан в примере 1.7.
В результате получают аминоамид, который превращают в его хлоргидрат- ную соль по способу, описанному в примере 1.8. Соль перекристаллизовы- вают из смеси изопропанол - метанол. Эту соль промывают ацетоном и пере- кристаллизовывают из смеси изопропанол - метанол, получа  аналитически чистый продукт - хлоргидрат транс- -3,4-дихлор-М-мётил-М- 2-(пирролидин11
-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро- -1-шОбензолацетамида, т.пл. 245 - (с разл.).
Пример 4„ Хлоргидрат транс- -3,4-дихлор-М-метил-N- 2-(пирролидин- -1-ил)-6-окси-1,2,3,4-тетрагидронафт- -1 -itnjf бензол ацетамида.
транс-3,4-Дихлор П-метил-М-С2-1тир- ролидин-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тет- рагидронафт-1-шОбензолацетамид подвергают Обработке шестью мол рными эквивалентами трибромида бора в СН,С1 при -78еС. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч« Эту реакционную смесь затем обрабатывают метанолом , а затем водным 5%-ным раствором NaHC03. В результате экстракции CHjCl получают целевой продукт в форме свободного основани . Это свободное основание раствор ют в тетрагидрофуране и обрабатывают смесью НС1 - простой эфир, в результате получают целевое соединение с т.пл. 238-240°С,
Пример 5,
А. (+) транс-3,4-Дихлор-М-метил-и- (пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафт-1 ил бензолацетамид и его хлоргидратна  соль.
Хпоргидрат (d, I) 3,4 дихлор-К-ме- тил-N- 2-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4- -тетрагидронафт-1-ил бензолацетамида, полученный, как описано в примере 2, превращаетс  в его свободное основа1 ние с помощью водного раствора карбоната кали .
Раствор этого свободного основани  (1,10 г, 2,64 ммоль) в гор чем ацето- нитриле (5 мл) ввод т в раствор (-)- дибензоилвинной кислоты, Н20 (0,90 г, 2,4 ммоль, полученные из нейтральной
1582984 2
винной кислоты) в гор чем ацетонитри- ле (5 мл), Полученный раствор нагре10
15
n 25
л
35
ваетс , раствор   масло, которое образуетс , и затем медленно охлаждаетс  с затравкой кристаллов от материала , образованного ранее в аналогичном эксперименте. На следующий день кристаллический твердый продукт извлекают , промывают свежей порцией ацетонитрила (5 мл) и высушивают при 55°С в вакууме, в результате чего получают разделенную соль (0,92 г) с т.пл, 157-158 С, Разделенна  соль, полученна  из (-)-дибензоилвинной кислоты, снова превращаетс  в свободное основание и затем в сол нокислую соль конечного соединени  с т.пл. 222-223°С, fcOjf +63,0 ±0,8°(с 1,0, этанол).
В. (-) транс-3,4-Дихлор-№-метил- (пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тет- рагидронафт-1-ил бензолацетамид и его хлоргидратна  соль.
Маточные растворы от процесса кристаллизации , описанного в пункте А, обрабатывают избытком водного раствора К2С03, и полученное таким образом свободное основание обрабатывают (+)- дибензоилвинной кислотой, Н20, полученной из искусственной винной кислоты , и в результате получают энантио- мерную соль (0,616 г) с т.пл. 157 - 158ВС. Эта соль превращаетс  в свободное основание и затем в сол нокислую соль конечного соединени  с т.пл. 221-222°С, ,6 (с 1,0, этанол).
Соединени , примерам 1-5,
полученные согласно и другие соединени ,
полученные по описанной методике, представлены в табл. 1.
Таблица 1
13
Методика испытани  на обезболивающее действие.
Стандартна  методика определени  и сопоставлени  обезболиваклцего действи  соединений заключаетс  в проведении испытани  на синдром паралича , вызванного фенилхинолином (PQW).
Подвергаемые испытанию соединени  раствор ютс  в солевой или дистиллированной воде с использованием по мере необходимости разбавленной молочной кислоты или суспендируютс  в водном носителе, содержащем 2 об,% Тви-. на 80® - фармакологического диспергирующего средства (фирма Fisher-Scientific Company), содержащего 100% по- лисорбат 80 и 0,25 мас,% порошка Methocel A15C - суспендирующего
1582984
14 Продолжение табл. 1
агента (фирма Dow Chemical Co ), содержащего 100% метилцеллкшозы. Испытываемые соединени  ввод т орально с или подкожно в организм подвергнутых голоданию (17-21 ч) самцов белых мышей (CFI), 5-15 животных на калиброванную дозу, в количестве 10 мл/кг веса тела. Спуст  5-25 мин осущест0 вл ют внутрибрюшинную инъекцию водного 0,01%-ного фенил-парабенэохино- на, 0,125 мг/кг. Спуст  дополнительно 5 мин мышей наблюдают (10 мин), определ   раст гивающий синдром или
5 параличный синдром, что  вл етс  показателем боли, вызываемой фенилхино- ном. Рассчитывают эффективную обезбо-, ливающую дозу у 50% мышей (ЕД) методом усреднени .
15
Данные испытаний приведены табл. 2.
Таблица
488Н - транс-З -дихлор-N- метил-М С2-(пирролидин-I-ил)™цикло гексил}бензолацетамид,
Как видно из табл,. 2, соединени , полученные согласно предлагаемому способу,обладают сильным обезболивающим действием на теплокровных животных . Это обезболивающее действие имеет те же пределы, что и морфин и стандартное обезболивающее средство at-агонистическое - U-50, 488H,
Как показали испытани , эти соединени  оказывают сильное успокаивающее действие, вызываемое дозой, в 3 раза большей обезболивающей дозы ЕД е-в. Это успокаивающее действие характерно. „
58298416
дл  ,-агонистических соединений, таких1 как U-50, 488H. Морфин и другие соединени ,  вл ющиес  обезболивающими -агонистическими средствами, не показывают успокаивающего действи  при испытании на мышах. Все соединени , полученные по предлагаемому способу , которые показывают обезболиваю
Q щее действие на мышах (табл. 2), про вл ют также сильное успокаивающее действие в их обезболивающе-эффективном пределе дозы, т.е. про вл ют избирательную активность ае агонистичесJ5 кого средства,
Стандартна  методика, используема  дл  подтверждени  опиоидной активности .-рецептора, заключаетс  в том, чтобы вызвать полиурию у крыс.
20 Известные jf-агонистические средства, такие как U-50, 488H, вызывают значительное повышение истечени  мочи. Обезболивающие / -агонистические средства , такие как морфин, в значитель25 ной мере лишены этого свойства.
Испытание на полиуретическое действие проводили на крысах Sprague Dawley несом примерно 200-300 г„ До использовани  крысы не подвергались предварительному голоданию, но в ходе данного исследовани  пища и вода им не подавались. Животных подвергали аклиматизации в течение примерно 30 мин в отдельных метаболических клетках, затем им вводили подкожно испытываемое соединение дозой 1 мл/кг уесА, Самопроизвольно выдел емую мочу собирали в течение последующих 5 ч. Испытываемые соединени  приготавливались либо в дистиллированной зоде (растворы), либо в суспензи х Методел® (Твин®).
Данные пополиурии у крыс приведены в габл 3, . Таблица 3
50 330
v
17
-50, 488H
орфин
1
4 16
0,0
0,33
1
3
9 27
0,0 0,063 0,25 1 4 16 0,0 0,1
1
20
Незначительно
Р 0,05, значительно по сравнению с контрольным и животными , которым вводили лишь носитель.
Как видно из табл. 3, соединени , полученные согласно предлагаемому способу, привод т к значительному уве личению истечени  мочи, аналогичному тому, которое наблюдаетс  при использовании стандартного обезболивающего Зе-агонистического средства U-50, 488H /v-Агонистические обезболивающие сред- ства (морфин) вызывают минимальную полиурию у крыс или совсем ее не вызывают . Эти данные подтверждают, что соединени ,полученные по предлагаемому способу,  вл ютс  обезболивающими Ж-агонистическими средствами.
Все испытанные соединени  про вл ют низкую токсичность.
138298413
Продолжение табл. 3
#
8,76 10,9 8,64 1,40 0,96 2,24 3,08 6,36 8,56
2,44 3,48 2,84 5,44 10,5 13,6 0,93 1,38 2,41
оксично /2/8 мерщвлено)
995 1263 980
-31 60
120 354 511
43 16
123 330 457
#
48 159

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  бензоконденсиро- ванных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных общей формулы
    R-N-COCH2
    в виде энантиомеров или рацематов, где В - Н, ОН, OCOC-jHj-, ,,
    CHa.ORt;
    С - Н, OR,, ОН; R - С1-Сэ-алкил;
    X и Y - С1 или вместе с бензольным кольцом образуют группу
    RT, - С,-С3 алкил,,
    или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийс  тем, что.соединение формулы
    нооссн
    в присутствии циклогексилкарбодиими- да или хлорангидридом карбоновой кис лоты в присутствии триэтиламина или водного бикарбоната натри , или ацил- имидазолом, полученным путем химического взаимодействи  карбоновой кисло- ты с карбонилдимидазолом.
SU874203411A 1986-09-10 1987-09-09 Способ получени бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей SU1582984A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90554386A 1986-09-10 1986-09-10
US07/071,028 US4876269A (en) 1986-09-10 1987-07-16 Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1582984A3 true SU1582984A3 (ru) 1990-07-30

Family

ID=26751758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203411A SU1582984A3 (ru) 1986-09-10 1987-09-09 Способ получени бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4876269A (ru)
EP (1) EP0260555B1 (ru)
JP (1) JPH0819065B2 (ru)
KR (1) KR960009421B1 (ru)
AT (1) ATE75223T1 (ru)
AU (1) AU607935B2 (ru)
CA (1) CA1341024C (ru)
DE (1) DE3778463D1 (ru)
DK (1) DK169071B1 (ru)
ES (1) ES2040721T3 (ru)
FI (1) FI88298C (ru)
GR (1) GR3004962T3 (ru)
HU (1) HU198016B (ru)
IE (1) IE60423B1 (ru)
IL (1) IL83842A (ru)
MX (1) MX170515B (ru)
NO (1) NO172934C (ru)
NZ (1) NZ221726A (ru)
PT (1) PT85668B (ru)
SU (1) SU1582984A3 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234944A (en) * 1986-08-21 1993-08-10 Roussel Uclaf Novel indanes
US6271395B1 (en) * 1978-08-19 2001-08-07 Hoechst Marion Roussol Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl
FR2640625B2 (fr) * 1986-08-21 1993-05-21 Roussel Uclaf Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0258096B1 (fr) * 1986-08-21 1992-09-09 Roussel-Uclaf Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
AU626949B2 (en) * 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5348971A (en) * 1988-12-16 1994-09-20 Roussel Uclaf Indanes useful as analgesics
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
US4965278A (en) 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
WO1992006967A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-30 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
ATE172712T1 (de) 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
US5130330A (en) * 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
DK0530335T3 (da) * 1991-03-15 1996-10-14 Hoffmann La Roche Disphosphonsyrederivater som mellemprodukter til fremstillingen af diphosphinligander
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1999003459A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
WO2024040266A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Disubstituted benzoimidazole and indole analogs as modulators of pink1

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
CA1109080A (en) * 1978-05-30 1981-09-15 Hideo Kato Indanamine derivatives
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4460600A (en) * 1981-04-09 1984-07-17 The Upjohn Company Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
EP0258096B1 (fr) * 1986-08-21 1992-09-09 Roussel-Uclaf Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М. Д. Лекарственные - средства, ч. I, 1987. М.: Медицина, с. 169. Патент US ( 4115435, кл. 260- 465.3, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI88298C (fi) 1993-04-26
JPH0819065B2 (ja) 1996-02-28
DK470087A (da) 1988-03-11
EP0260555A1 (en) 1988-03-23
NO873762D0 (no) 1987-09-09
EP0260555B1 (en) 1992-04-22
KR960009421B1 (en) 1996-07-19
IL83842A (en) 1991-06-30
HUT47076A (en) 1989-01-30
GR3004962T3 (ru) 1993-04-28
CA1341024C (en) 2000-06-13
KR880003906A (ko) 1988-05-31
MX170515B (es) 1993-08-27
JPS63146852A (ja) 1988-06-18
ATE75223T1 (de) 1992-05-15
FI873896A0 (fi) 1987-09-09
US4876269A (en) 1989-10-24
IE872406L (en) 1988-03-10
IE60423B1 (en) 1994-07-13
NO873762L (no) 1988-03-11
IL83842A0 (en) 1988-02-29
DE3778463D1 (de) 1992-05-27
HU198016B (en) 1989-07-28
ES2040721T3 (es) 1993-11-01
NO172934B (no) 1993-06-21
NZ221726A (en) 1990-04-26
DK470087D0 (da) 1987-09-09
AU607935B2 (en) 1991-03-21
PT85668A (en) 1987-10-01
FI88298B (fi) 1993-01-15
DK169071B1 (da) 1994-08-08
PT85668B (pt) 1990-05-31
NO172934C (no) 1993-09-29
AU7822487A (en) 1988-03-17
FI873896A (fi) 1988-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1582984A3 (ru) Способ получени бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей
AU654653B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
RU2152388C1 (ru) Трициклические производные пиразола
CA1126731A (en) Morpholine derivatives
US5310756A (en) Aryloxyphenylpropylamines and their calcium overload blocking compositions and methods of use
BG63571B1 (bg) (r)-(z)-1-азабицикло[2.2.1] хептан-3-он,о-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил] оксим малеат като фармацевтично средство
US4970232A (en) Aryloxyphenylpropylamines and their preparation and use
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
AU2004213104A1 (en) Indazolamides with analgesic activity
DE60213450T2 (de) Chinolinderivate, herstellungsprozess und verwendung zur behandlung von krankheiten, bei den s-cd23 involviert ist
BG99253A (en) Epi - epibatydine derivatives
SU727140A3 (ru) Способ получени производных 14-гидроксиморфинана
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
DE60112917T2 (de) Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität
NO843203L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater
Miller et al. Optically active catecholimidazolines: a study of steric interactions at. alpha.-adrenoreceptors
US4929627A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
SK108995A3 (en) Oxazolequinolinone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical agents containing these derivatives
DE69908994T2 (de) Verfahren zur Abtrennung des (RR,SS)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolisomers von dem (RS,SR) Isomer durch selektive Ausfällung
US4835174A (en) Pilocarpine derivatives
JP2008531510A (ja) ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロキシ−シクロヘキサン化合物のリン酸塩
US5043350A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20030910