DK169071B1

DK169071B1 - Benzacetamidderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt et farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat

Info

Publication number: DK169071B1
Application number: DK470087A
Authority: DK
Inventors: Penio Pennev; Parthasarathi Rajagopalan; Richard Merrill Scribner
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1987-09-09
Publication date: 1994-08-08
Also published as: FI88298C; JPH0819065B2; DK470087A; EP0260555A1; NO873762D0; EP0260555B1; KR960009421B1; IL83842A; HUT47076A; GR3004962T3; CA1341024C; KR880003906A; MX170515B; JPS63146852A; ATE75223T1; FI873896A0; US4876269A; IE872406L; IE60423B1; NO873762L

Description

i DK 169071 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte benzacetamidderiva-ter, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse. Forbindelserne er anvendelige som analgetika og/eller diuretika.

5 Studier af bindeegenskaberne hos opioide lægemidler og peptider på bestemte steder i hjernen og andre organer har vist tilstedeværelsen af adskillige typer af opioide receptorer. I centralnervesystemet (CNS) har man påvist gode beviser på mindst tre kategorier af opoide receptorer: 10 μ (my), k (kappa) og S (delta). Nalorfiner, W.R. Martin, Pharmacol. Rev. 19, 463-521 (1967), og en række benzomor-phaner, W.R. Martin med flere, J. Pharmacol. Exp. Ther.

197, 517-532 (1976), angives at udvise usædvanlige farmakologiske egenskaber forskellige fra morfins, men dog blokeret 15 af selektive opioide antagonister. Tilstedeværelsen af adskillige undertyper af opioide receptorer er af betydelig interesse, da det giver mulighed for at adskille de ønskede (analgetiske og psykoterapeutiske) og de uønskede (eventuelt misbrug) virkninger af opioider.

20 Ganske vist har forbindelser, som er agonister for k-receptor, vist stærk analgesi uden opioide bivirkninger, såsom afhængighed, åndedrætssænkning og forstoppelse. Prototypen af sådanne forbindelser er U-50.488, trans-3.4-dichlor--N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)cyclohexyl]benzen-acetamid, 25 som beskrives i US patentskrift nr. 4.145.435, og som beskrives af P.F. VonVoigtlander med flere i J. Pharmacol.

Exp. Ther. 224, 7 (1983). Denne forbindelse angives at udvise analgetiske virkninger i flere forskellige prøver, såsom termisk virkning, trykvirkning og irriterende virkning, hos 30 mus og rotter. Det fremgår af de i det følgende angivne resultater af sammenligningsforsøg, at forbindelser ifølge opfindelsen har overraskende bedre virkninger end forbindelsen U-50.488.

Spirocycliske forbindelser, som er analoge med U-35 50.488, beskrives i US patentskrifterne nr. 4.359.476, 4.360.531 og 4.438.130, som analgetiske forbindelser med ringe tilbøjelighed til afhængighed hos mennesker. Eksempler DK 169071 B1 2 på disse derivater er trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[7-(pyrrol idin-l-yl )-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-yl]benzenacetamid, trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[7-(pyrrolidin-l-yl)-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl] benzenacetamid og (±)-(5-a-7-a-, 9/3 )-3,4-5 -dichlor-N-methyl-N-[7-(pyrrolidin-l-yl)-l-oxaspiro[4.5]dec--8-yl]benzenacetamid. Omega-(hydroxy-, ether- og ester-)--alkyl-2-amino-cycloalkyl- og cycloalkenylamider, som er aktive som analgetika, beskrives i US patentskrift nr. 4.632.935.

10 Substituerede trans-1.2-diaminocvclohexvlaminforbin- delser, såsom trans-N-methvl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclo-hexylbenzo[b]thiophen-4-acetamid beskrives i US patentskrift nr. 4.656.182. Naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexylamidfor-bindelser, som er aktive som analgetika, beskrives i US 15 patentskrift nr. 4.663.343.

I DK patentansøgning nr. 5761/84 er der beskrevet analgetisk virksomme substituerede trans-1,2-diamincyclo-hexylamidforbindelser, der har en vis strukturel lighed med de hidtil ukendte benzacetamidderivater ifølge den forelig-20 gende opfindelse. I den nævnte DK ansøgning er der således tale om analgetisk virksomme monocycliske cycloalkaner med en aminogruppe i nabostilling til en amidogruppe; i modsætning hertil er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse bicycliske systemer med analgetisk virkning. DK ansøg-25 ningen hverken angiver eller antyder noget om, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har den påviste virkning, og det kan ikke betragtes som nærliggende for fagmanden at erstatte f.eks. CH2CH2-gruppen i forbindelserne ifølge DK ansøgningen med en kondenseret aromtisk ring med 30 henblik på fremstilling af virksomme forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzacetamidderivater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel 35 DK 169071 B1 3

B CD

eller XVs)" W^y 10 e (II) i form af enantiomere eller racemiske blandinger, hvori A betyder -CH2- eller -O-, 15 B, C og D er hver især valgt blandt H, OH, OCOC2H5, OCH2CH2OC2H5, OR6 og OC(S)N(CH3)2, eller to af B, C og D, når de er på tilstødende carbonatomer, tilsammen danner en kondenseret benzoring, X og Y er hver især valgt blandt H, Cl, Br og CF3, eller 20 X og Y danner sammen med benzenringen gruppen 031.

25 R er valgt blandt H og alkyl med 1-3 carbonatomer, og R6 betyder en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, eller er stabile farmaceutisk acceptable salte deraf.

Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som består af en farmaceutisk acceptabel bærer og en effektiv 30 mængde af mindst én af de førnævnte forbindelser med formlen (I) eller formlen (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Yderligere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) eller formlen 35 (II), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen DK 169071 B1 4 NH y-- :&ya Θ (VII) eller 10 cVyY" yXXa (XXI) 15 hvori A, B, C, D og R har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med (1) en carboxylsyre med fomlen 20 HOOCCH^ hvori X og Y har de i krav 1 angivne betydninger, i nær-25 værelse af dicyclohexylcarbodiimid, (2) et syrechlorid af en carboxylsyre med den ovenfor angivne formel i nærværelse af triethylamin eller et vandigt natriumhydrogencarbonat eller (3) et acylimidazol, som fremstilles ved omsætning af en carboxylsyre med den ovenfor angivne formel med carbonyl-30 diimidazol.

Foretrukne forbindelser med f oml en (I) er angivet i krav 2-7.

Mere foretrukne er forbindelser med formlen (la), hvori 35 a betyder -CH^-.

Specifikt foretrukne forbindelser omfatter 0 5 DK 169071 B1 (1) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)--5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenaceta-iaidhydrochlorid eller methansulfonsyresaltet, (2) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)- 5 -1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydro chlorid, (3) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[ 2-(pyrrolidin-l-yl) -6--methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid-hydrochlorid, 10 (4) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)- -6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylJ-benzenace-tamidhydrochlorid, (5) (+)-trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)- -1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydro- 15 chlorid, (6) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin--1-yl)-2H-benzopyran-4-ylJbenzenacetamidhydrochlorid, (7) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N- [2-(pyrrolidin-l-yl) --5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]-benzenaceta- 20 midhydrochlorid, (8) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5--propionyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid , (9) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5- 25 -benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylJ benzenaceta midhydrochlorid , (10) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)--6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylJ benzenacetamidhydrochlorid , 30 (11) trans-N-methyi-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl)- 2H-benzopyran-4-ylJ benzenacetamidhydrochlorid, (12) trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-8-methoxy--3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamidhydrochlorid , 35 (13) trans-3,4-di^hl^r-N-methyl-N-{2-(pyrrolidin-l-yl)--5-(N,N-dimethylthiocarbamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl J benzenacetamidhydrochlorid og 6 DK 169071 B1 0 (14) trans-3,4-dichlor-N-metnyl-N-L 2-(2,5-dihydro-lH--pyrrol-l-yl) -5-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaphth--1-yl]benzenacetamidhydrochlorid.

Fremgangsmåder til syntese af forbindelserne ifølge 5 opfindelsen er illustreret i reaktionsskemaerne 1 og 2; hvori symbolerne har samme betydning som ovenfor angivet.

Udgangsforbindelserne med formlerne III og IX kan fremstilles enten ifølge fremgangsmåder beskrevet i litteraturen eller ved modifikationer af disse fremgangsmåder, 10 hvilket skulle være tydeligt for fagmænd inden for organisk syntese. En passende måde til fremstilling af udgangs-olefin III er ved reduktion af den tilsvarende keton (f.eks. 1-tetralon) til den tilsvarende alkohol (f.eks. 1-tetralol) efterfulgt af dehydratisering af alkoholen (f.eks. til 1,2-15 -dihydronaphthalen). Dehydratisering af alkoholen kan ske ved opvarmning i nærværelse af syre (f.eks. KHSO^), pyrolyse af alkoholacetatet eller ofte mest hensigtsmæssigt ved simpelthen at opvarme dets opløsning i DMSO ved 100-200°C, 3 idet den foretrukne temperatur afhængig af arten af R , 20 (A) , C °9 Nogle litteraturhenvisninger., som beskri ver fremstillingen af olefiner III eller deres grundketoner eller -alkoholer, omfatter J. Chem. Soc., 4425 (1961), J. Chem. Soc. Chem. Commun., 453 (1984), Chem. Pharrn. Bull., 25 (4), 632 (1977), J. Chem. Soc., 3271 (1949), ibid., 1984 25 (1953), Chem. Pharm. Bull., 26, 394, 1511 (1978), J. Med.

Chem., 28, 1398 (1985) , ibid L2, 487 (1969) , USA 'Patentskrift nr. 4.448.990 (1984), Chem. Pnarm. Bull., 25 (11) 2988, 3066 (19/7) , ibid 25 (12) 3289 (1977), ibid 31 (7) 2329 (1983), ibid 32(1) 130 (1984), Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 251 (1979), 30 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 63 (1976) , J. Indian Chem. Soc.

LX, 1163 (1983), J. Med. Chem., 15, 1306 (1972), USA patentskrift nr. 3.379.731 (1968), J. Or£. Chem., 37(1), 13 (1972). Det er meningen, at denne liste skal være illustrativ og ikke begrænsende.

35 DK 169071 B1 7

Ifølge reaktionsskema 1 kan en forbindelse med formlen III omdannes til et epoxid med formlen IV med en persyre, såsom 3-chlorperbenzoesyre i et halogeneret opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ved en temperatur på mellem 0 oq 25°C.

5 Alternativt kan epoxidet med formlen IV fremstilles ved at omdanne en forbindelse med formlen III til et bromhydrin med formlen V med N-bromsuccinimid i en vand-organisk opløsningsmiddelblanding, såsom vandigt dimethylsulfoxid, ved stuetemperatur efterfulgt af behandling af forbindelsen med 10 formlen V med en stærk base, såsom natriumhydroxid, i et opløsningsmiddel, såsom vandigt dioxan, ved stuetemperatur.

Et epoxid med formlen IV giver ved behandling med en 15 . / amin, HN^_ , fortrinsvis i nærværelse af et polært 20 opløsningsmiddel, såsom ethanol eller vand, ved en temperatur

på mellem 25 og 80“C, en aminoalkohol med formlen VI. Alternativt kan der også opnås en forbindelse med formlen VI

direkte fra et bromhydrin V ved behandling med en amin, 25 _ HN^_ . Fremgangsmåde V-»VI foretrækkes nogle gange frem 30 for fremgangsmåde IV-*VI, når B, C og D er elektron-afgivende grupper, såsom 0CH3.

En aminoalkohol med formlen VI omdannes til en diamin med formlen VII ved først at omsætte med methansulfonyl-chlorid i et chloreret opløsningsmiddel, såsom methylen-35 chlorid, i nærværelse af en base, såsom triethylamin, ved en temperatur på mellem 0 og 5°C. Yderligere behandling af det fremkomne sulfonat med et overskud af en alkoholopløsning af en amin, RNH2, såsom methylamin, ethylamin eller n-propylamin, ved en temperatur på mellem 70 og 80 C, giver en forbindelse 40 med formlen VII. Alternativt kan en aminoalkohol med formlen VI behandles med chlorsulfonsyre i et chloreret opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ved en temperatur på mellem 0 8 DK 169071 B1 0 og 25°C til dannelse af sulfatsaltet af en forbindelse med formlen VIII, som ved behandling med en amin, RNH2f giver en diamin med formlen VII.

En diamin med formlen VII omdannes til en forbin- c del se med formlen (I) ved gængse metoder, f.eks. behandling med en carboxylsyre (ArC^COOH) enten som dens syrechlorid 1 nærværelse af triethylamin elxer vanaigt natriumhydrogen-carbonar eller som dens acylimioazol fremstillet veo omsætning af syren med caroonyldiimidazol eller med syren selv 10 i nærværelse af dicyclohexylcaroodiimid.

Reaktionsskema 1

‘-rJU tJU

B m B IV

f-brom- ✓ I Hn( |

uccinimid, I

H*° X I

OH

20 D · d. .—. ti -py- pp" * V y B »1 ϋ / \ , ΗΝλ ' f 4mø o rNn -ξΧΐ =r

30 B Vin B VU

/

V~.-GC

:pp

B

0 9 DK 169071 B1 som vist i re^ktionsskema 2 kan de her omhandlede forbindelser fremstilles ved omdannelse af en keton med formlen IX til et oximinoderivat med formlen X, idet der anvendes n-butylnitrit og en stærk base, såsom natriummethoxid eller 5 natriumhydroxid, i et polært opløsningsmiddel, såsom ethanol, ved en temperatur på mellem 0 og 5°C. Oximinoforbindelsen med formlen X reduceres derpå med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom palladium på carbon i et polært opløsningsmiddel, såsom ethanol indeholdende en støkiometrisk 10 mængde af en uorganisk syre, såsom saltsyre, til dannelse af en aminoketon med formlen XI, som yderligere kan reduceres til en trans-aminoalkohol med formlen XV med et borhydrid-reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, i et polært opløsningsmiddel , såsom vandig ethanol, ved en temperatur på mel-15 lem 0 og 25°c. Aminoalkoholen kan omdannes til en forbindelse med formlen XVI via N-alkyleringsreaktioner, som beskrives i litteraturen, f.eks. J. March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, New York, N.Y.

Omdannelsen af en forbindelsen med formlen XVI til 20 en diamin med formlen VII kan opnås på samme måde, som man omdanner en aminoalkohol med formlen VI til en diamin med formlen VII som vist i reaktionsskema 1.

Alternativt kan en aminoketon med formlen XI omdannes til et amid med formlen XII ved at anvende N-acyleringsre-25 aktioner, som er kendt af ~en fagmand, såsom anvendelse af syre-chlorid. Det fremkomne amid kan reduceres til en cis-aminoalkohol med formlen XIII med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid (LAH) i et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellem 25 30 og 80°C. En N-alkyleringsreaktion anvendes for at omdanne en aminoalkohol med formlen XIII til en forbindelse med formlen XIV, som derpå behandles med methansulfonylchlorid i et chloreret opløsningsmiddel, såsom methylenehlorid, ved en temperatur på mellem 0 og 5°C, efterfulgt af en alkohol-35 opløsning af amii* RNE^, ved en temperatur på mellem 75 og 8CTC til dannelse af en forbindelse med formlen VII.

o DK 169071 B1 10

Diaminerne med formlen VII omdannes til forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen ved i reaktionsskema 1 beskrevne fremgangsmåder.

5 Reaktionsskema 2 - -&0

B B X

IX * H* ,5 >vy— 8 y 20 ’ W * « •&ir -W4

B B

B XIII XV

25 i I N-alkvlering

I N-alkylering I

OH

W/3 ·ϊχ¥α

30 L·/ Jl J tJCHjSOjCI 1) CHjSOjCi /V 'A

Å 2) RNHj 'zjRNK,' B ^

XIV I

35 DK 169071 B1 11 o

Reaktionsskemaer 1 og 2, som fører til forbindelser med formlen (I), kan også anvendes til fremstillingen af forbindelser med formlen (II). Denne analoge syntesesekvens er opsummeret i reaktionsskema 3, hvori symbolerne 5 har samme betydning som ovenfor. Nogle af mellemprodukterne i reaktionsskema 3 kan ledsages af regioisomere. De uønskede isomere kan fjernes ved gængse metoder til fraskillelse, f.eks. chromatografi, såsom højtryks-væskechromatografi (HPLC), tyndtlagschromatografi (TLC) osv., destillation eller frak-10 tioneret krystallisation.

15 20 25 30 35 12 DK 169071 B1 0

Reaktionsskema 3 5 o cjD0 *™ B XV,» _ 10 Si-brom- . HI/ |

succiriirid>'^ie ^—I

. :-$cC

XIX / XX

HSOjd S , V CHjSOjd I 2) RNHj

H I

°v I D

VNSi—J \^js. VNHR

r η* T Yø >(YV

2° “13 Jl J c—i— T i

V'/. <&/ JL JL

BX T OS0»O

XX» ✓ XXI

> I -J~X* 25

II

30 35 0 13 DK 169071 B1

Hvor der i reaktionsskemaerne 1, 2 og 3 er angivet alternative fremgangsmåder, kan én syntesefremgangsmåde nogen gange foretrækkes frem for en anden, afhængigt af de anvendte forbindelser. En fagmand vil være i stand til at 5 vælge den bedste fremgangsmåde.

I reaktionsskemaerne 1, 2 og 3 er mellemprodukterne og produkterne angivet for at vise, hvad der skulle være de stereokemiske forhold (f.eks. cis- og trans-forhold). Det er dog i de fleste tilfælde hensigten, at disse strukturer 10 skal repræsentere d,]r (racemiske) former og ikke absolutte stereokemiske konfigurationer. Dette betyder dog ikke, at enantiomert rene (adskilte) forbindelser ikke nogle gange er de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen.

Eftersom reaktionsskemaerne 1, 2 og 3 angiver de mest 15 generelle fremgangsmåder til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, vil det forstås af en fagmand inden for organisk syntese, at disse reaktionsskemaer ikke omfatter alle mulige fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formel (I) eller forael (II). F.eks. vil det for nogle defi- 20 nitioner af grupperne B, C og D's vedkommende være at foretrække at starte reaktionssekvensen ud fra et udgangsmateriale (en forbindelse med formlen III, IX eller XVII), hvor B-, C-eller D-grupperne ligger til grund for de eventuelt ønskede grupper. Således kan B være nitro eller acetamido, og senere 25 i sekvensen kan det reduceres til NE^ eller NHC2H^. Sekvensen kan også startes ud fra forbindelser med formlen III, IX eller XVII, hvor B, C eller D er methoxy og senere skal deme- thyleres, f.eks. i slutningen af sekvensen, til den tilsvarende 3 phenol. Ofte er det hensigtsmæssigt at starte med, at R er 30 e en carboxylester, f.eks. en tert.butylcarboxylester, og derpå i slutningen af syntesen at hydrolysere og reducere estergruppen til CH2OH eller CHO, eller at hydrolysere og omsætte esteren med et passende organometallisk reagens, såsom methyl- lithium til dannelse af COR·*··*·. Sådanne forgreninger af de 35 grundlæggende reaktionsskemaer er almindelig praksis ved analogisering af forbindelser af farmaceutisk interesse.

DK 169071 B1 14

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af aminer med formlerne I eller II kan fremstilles ved omsætning af de frie baser med formlerne I eller II med en støkiometrisk mængde af en passende syre, såsom hydrogenchlorid, hydrogen-5 bromid, hydrogeniodid, phosphorsyre, svovlsyre, eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre fumarsyre, ravsyre, citronsyre, benzoesyre, salicylsyre, pamoinsyre, methansulfonsyre, naphthalen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Reaktionen kan gennemføres i vand eller i et organisk opløsningsmiddel 10 eller i en blanding af disse, men ikke-vandige medier, såsom ether, ethylacetat, ethanol, isopropanol eller acetonitril foretrækkes generelt. Optisk adskilte enantiomere fremstilles sædvanligvis hensigtsmæssigt ud fra optisk aktive syrer, såsom (+)- eller (-)-vinsyre eller dibenzoylvinsyre eller 15 citronsyre eller lignende. Én enantiomer kan være mere aktiv end den anden.

Aminoxider af aminer I eller II kan fremstilles på generelt samme måde som andre aminooxider, f.eks. ved omsætning af aminerne med hydrogenperoxid eller pereddikesyre i 20 et vandigt medium, eller ved omsætning med persyre, såsom pereddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre i et ikke-vandigt medium, såsom methylenchlorid. Aminoxiderne skilles fra syrereaktionsprodukterne ved chromatografi, f.eks. på basisk aluminiumoxid, eller ved behandling med vandig base, såsom 25 natriumhydrogencarbonat.

Opfindelsen illustreres yderligere i de følgende eksempler, hvori dele eller procentdele er angivet i vægtprocent, med mindre andet er angivet, og alle temperaturer er i grader celcius. Forbindelserne analyseres ved proton-30 NMR, TLC, massespektroskopi og ved elementær analyse (C,H,N).

DK 169071 B1 0 15

Eksempel 1 trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-methoxy--1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid og dets hydrochloridsalt_ 5 Trin 1: 5-Methoxy-l-tetralol

Til en rundbundet kolbe (1 liters) sættes 100 g 5-methoxy--1-tetralon (0,57 mol). 400 ml ethanol tilsættes, og den fremkomne suspension omrøres ved stuetemperatur. 17 g natrium-borhydrid (0,45 mol) tilsættes opdelt i portioner over et 10 tidsrum på ca. 20 minutter. Når reaktionsblandingen bliver varm (ca. 40°C), afkøles den kort i et is/-H20-bad for at nedbringe temperaturen til ca. stuetemperatur. Den fremkomne klare opløsning omrøres i 4-5 timer, efter tilsætningen er tilendebragt, og derpå inddampes ca. 1/2 af ethanolet under 1 c nedsat tryk på en rotationsfordamper. Den resterende blanding blandes med vand (ca. 1,5 1) og ekstraheres (3 gange) med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne forenes og vaskes med vand (2 gange), vaskes med mættet NaCl, tørres over MgSO^ og inddampes til dannelse af ca. 100 g 5-methoxy-l-tetralol, 20 smp.: 75-76°C, TLC (2:1 EtOAc/hex) Rf = 0,6, 1 plet.

IR viser ingen C=0 top.

Trin 2: 8-Methoxy-l,2-dihydronaphthalen

Ca. 100 g af ovennævnte produkt i 350 ml dimethyl- pe r\ sulfoxid (DMSO) opvarmes i et oliebad ved 170 C under omrøring i 12 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur og hældes i 3 liter H?0. Vand/DMSO-blandingen ekstraheres med ether (3 gange). Etherlagene forenes og vaskes med vand (2 gange), vaskes med mættet NaCl (1 gang) og tørres over vandfrit K^CCU. Etheren afdampes, og den resterende væske destilleres kolbe til kolbe til dannelse af ca. 80 g 8-methoxy-l,2-dihydro-naphthalen, kogepunkt ca. 117-123°C/4,5-5 mm, TLC: = 0,8 (1:1 ether/hexan).

35 0 16 DK 169071 B1

Trin 3; l,2-Epoxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen En opløsning af 80 g af det ovennævnte produkt (0,5 mol) i 300 ml CH2C12 omrøres i en 5 liters 3-halset rund-bundet kolbe ved 0-3°C (is/saltbad). En opløsning af 97 g 5 3-chlorperoxybenzoesyre (0,50 mol af 85% ren) i 2 liter CH2C12 sættes dråbevis under afkøling i løbet af 3 timer (ca. 13ml/min.), og derefter omrøres blandingen under kontinuerlig afkøling i yderligere 3 timer ved 0°C. Til den kolde reaktionsblanding sættes derpå under omrøring 750 ml 10 10%'s vandig Na^CO^-opløsning. Blandingen overføres til en skilletragt, og det lavere CH2Cl2-lag skilles fra.

CH2Cl2-laget vaskes med 2 x 75 ml 10%' s vandig Na2C0-opløs-ning og én gang med vand. CH2Cl2-opløsningen afprøves med fugtig stivelse/iodid-forsøgspapir for fraværelsen af peroxid.

15 Opløsningen tørres med MgSO^ og inddampes ved 45°C til dannelse af 95 g 1,2-epoxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen.

Trin 4; trans-1-(Pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen 20 Til en kolbe, som indeholder 17,6 g epoxid (0,1 mol), sættes dråbevis under omrøring i løbet af ca. 10 minutter 10 ml pyrrolidin (0,12 mol) i 5 ml ethanol. Blandingen omrø-res ved stuetemperatur i ca. 18 timer og opvarmes derpå ved 50°C i ca. 1 time. Efter afkøling opsamles det faste stof 25 ved filtrering og omkrystalliseres fra absolut ethanol. Det krystallinske produkt, 14,5 g trans-1-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy--5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen (^59% udbytte) opsamles ved filtrering, vaskes med kold ethanol og lufttørres, smp. 113-115°C, TLC R, = 0,33 (2:1 EtOAc/hexan).

30

Trin 5: trans-1-(Pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-O-sulfonsyre

En opløsning af 47 g af den ovennævnte pyrrolidinyl-alkohol (0,19 mol) i 250 ml CH-Cl- omrøres under KL og afkø- 35 Δ Δ Δ les i et is-saltbad, medens der dråbevis tilsættes 12,7 ml, 22,2 g chlorsulfonsyre (0,19 mol) i 250 ml CH2C12· Når tilsætningen DK 169071 B1 0 17 er tilendebragt, omrøres blanding ved 0-5°C i 2 timer og derpå ved stuetemperatur natten over. Det faste stof opsamles ved filtrering og lufttørres, hvilket giver 62 g trans-1-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy-l,2,3,4-5 -tetrahydronaphthalen-O-sulfonsyre (100%), smp. 213-215°C (sønderd.).

Trin 6: trans-l-Methylamino-5-methoxy-2-(pyrrolidin-l-yl)--1,2,3,4-tetrahydronaphthalen 10 En Parr-hydrogeneringsflaske tilføres 62 g af det ovennævnte tørre sulfonatsalt (0,19 mol) og 120 ml 33%'s CH^N^/EtOH (1 mol). Flasken forsegles med en gummiprop, som holdes på plads med en bøjle, og indholdet opvarmes i et oliebad ved 70°C i 20 timer under omrøring. Blandingen afkøles til stue-15 temperatur og inddampes på rotationsfordamper for at fjerne det meste af ethanolet. Ethylacetat sættes til det resterende materiale efterfulgt af 100 ml 5%'s vandig NaOH-opløsning. Ethylacetatlaget fjernes, og den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over I^CO^.

20 Inddampning af opløsningsmidlet giver 49 g rå diaminfri base, trans~l-methylamino-5-methoxy-2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4--tetrahydronaphthalen.

Denne frie base opløses i toluen, og opløsningen inddampes før næste trin til fjernelse af spor af vand eller 25 ethanol. Denne diamin kan også fremstilles ved omsætning af trans-1-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen med methansulfonylchlorid i nærværelse af triethylamin efterfulgt af behandling af methansulfonatet med methylamin ved anvendelse af en fremgangsmåde, som er 30 analog med den i eksempel 2, trin 2 anvendte.

35 DK 169071 Bl 0 18

Trin 7: trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-1--yl) -5-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaphth-l-y 1 ]henzen-acetamid

Til en opløsning af 51,6 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre 5 (0,25 mol) i 300 ml tør tetrahydrofuran (THF) under sættes under omrøring 40,8 g 1,1-carbonyldiimidazol (0,25 mol). Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og derpå tilsættes dråbevis en opløsning af 54,6 g diamin fra trin 6 (0,21 mol) i 110 ml tør THF. Blandingen omrøres natten 10 over ved stuetemperatur under Opløsningsmidlet afdampes derpå i vakuum. Remanensen opløses ill ether, og opløsningen vaskes med 2 x 250 ml 5%'s vandig NaOH-opløsning og derpå med vand, der tørres med MgSO^ og inddampes til dannelse af 89 g trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-15 -methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid.

Trin 8: trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-12-(pyrrolidin-l-yl)--5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzen-acetamid-hydrochlorid 20 89 g af det ovennævnte rå aminamid (fri base) opløses i 400 ml THF, og denne opløsning sættes til 1 1 ether indeholdende opløst gasformigt HC1, hvilket udfælder et gummi-HCl-salt. 500 ml Ether sættes til blandingen, og gummiet triture-res. Væsken dekanteres, og der tilsættes 700 ml frisk ether 25 til dannelse af et fast stof. Etheren dekanteres, og der tilsættes 400 ml acetone til det faste stof. Acetoneblandingen koges i 10-15 minutter, holdes ved stuetemperatur i 1-1,5 time og filtreres for at opsamle 32 g af det faste HCl-salt. Omkrystallisation fra 400 ml isopropanol/ methanol (1:1) ved 30 anvendelse af affarvende carbon giver ved henstand natten over ved stuetemperatur 21,6 g trans-3,4-dichlor-N-methyl-N--[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]-benzenacetamidhydrochlorid som hvide krystaller, smp. 230-232°C (sønderd.). Acetonefiltratet (hvorfra 32 g af råproduktet er

OC

isoleret) inddampes til dannelse af 55 g af en olie. Kogning 0 19 DK 169071 B1 af den resterende olie med frisk acetone og derpå inddampning af acetonen på rotationsfordamperen gentages tre gange til fjernelse af spor af opløsningsmiddel, og derpå omkrystalliseres produktet fra isopropanol og acetone til dannelse af 5 ca. 9 g af et andet udbytte , smp. 225-227°C. Et mindre tredie udbytte kan nogen gange isoleres.

Eksempel 2 trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-10 -1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylj benzenacetamidhydrochlorid

Trin 1: trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-hydroxy-l-(pyrrolidin--1-yl)naphthalen

En blanding af 19,8 g l,2-epoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen, 15 ml pyrrolidin og 75 ml ethanol omrøres under 15 tilbagesvaling i 2 timer, og de flygtige stoffer inddampes under nedsat tryk. Remanensen opløses i ether, og opløsningen ekstraheres med 200 ml IN saltsyre. Syreekstrakten vaskes med ether og gøres basisk med IN natriumhydroxidvandig opløsning under afkøling. Blandingen ekstraheres med 20 ether to gange, og de forenede etherekstrakter vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under nedsat tryk. Den resterende viskøse væske destilleres under vakuum tildannelse af 16,5 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l- - (pyrrolidin-l-yl)naphthalen, kogepunkt 128-135°C/0,25 mm Kg.

25

Trin 2: trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-methylamino-2- -(pyrrolidin-l-yl)naphthalen

En opløsning af 10,3 g methansulfonylchlorid i 50 ml methylenchlorid sættes hurtigt i dråber til en omrørt og 30 afkølet (0,5°C) opløsning af 10,3 g trans-1,2,3,4-tetrahydro- -2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)naphthalen og 10 g triethylamin i 100 ml methylenchlorid. Efter tilsætningen er tilendebragt, omrøres blandingen ved stuetemperatur i 3 timer og inddampes derpå under nedsat tryk. Remanensen behandles forsigtigt med 35 125 ml af en 33%'s opløsning af methylamin i ethanol, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 2 timer efterfulgt o DK 169071 B1 20 af afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk. Remanensen behandles med vand og ekstraheres to gange med ether.

De forenede etherekstrakter vaskes med 2N natriumhydroxid og derpå med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under 5 nedsat tryk. Den resterende viskøse væske destilleres under vakuum til dannelse af 6,2 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-l--methylamino-2-(pyrrolidin-l-yl)naphthalen, kogepunkt 126-134°C/ 0,25 mm Hg.

10 Trin 3: trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin--1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid-hydrochlorid

En opløsning af 1,1 g dichlorphenylacetylchlorid i 25 ml methylenchlorid sættes til en opløsning af 1,1 g 15 af det ovennævnte diamin i 50 ml methylenchlorid, og opløsningen omrøres med 75 ml vandigt natriumhydrogencarbonat i 2 timer ved stuetemperatur. Det organiske lag fraskilles og vaskes med vandigt natriumcarbonat og derpå med vand, tørres (MgSO.) og inddampes til dannelse af 1,5 g af en olie af ΛΛ den i overskriften nævnte rå forbindelse. Denne olie opløses i THF og sættes til en opløsning af HCl i ether. Hydrochlo-ridsaltet, som bundfældes, vaskes med ether og lufttørres. Råsaltet krystalliseres fra acetone. Omkrystallisationen fra isopropanol giver det rene hydrochloridsalt af den i over-skriften nævnte forbindelse, smp. 232-234 C (sønderd.).

Denne fremgangsmåde er et eksempeJL på anvendelsen af en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, (reaktionsskema 1, IV^VI^VIII-WII-^I) .

qo

Eksempel 3 trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6--methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]-benzenacetamid og dets hydrochloridsalt_

Trin 1: trans-2-brom-l-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4- tetrahydronaphthalen

Til en opløsning af 44,8 g 6-methoxy-1,2-dihydronaphthalen (0,28 mol) opløst i 450 ml DMSO sættes under omrøring 16 ml 35 o DK 169071 B1 21 H2O. Til den omrørte blanding sættes opdelt i 5 portioner 99,7 g N-bromsuccinimid (0,56 mol), medens eksotermen reguleres ved et isbad. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Ca. 1 liter vand tilsættes, og blandingen 5 ekstraheres med ether (3 gange). De forenede ekstrakter vaskes med vand to gange, derpå med 5%'s NaHCO^, tørres med B^CO^, filtreres og inddampes til dannelse af en olie. Efter at al opløsningsmidlet er fjernet, krystalliserer olien efter at være blevet skrabet. Den 10 omkrystalliseres fra hexan/ethylacetat til dannelse af trans-2-brom-l-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphtha-len, smp. 80-82°C, = 0,85, silicagel, EtOAc, andet ud bytte fra filtrat, 13 g, smp. 80-81°C.

15 Trin 2; trans-2-Hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen

Til de ovennævnte 30,8 g bromhydrin (0,12 mol), afkølet i et vandbad, sættes 240 ml pyrrolidin og 47 ml vand på én gang. Blandingen afkøles i 10 minutter og får derefter 20 lov at henstå ved stuetemperatur i 22 timer. Det overskydende pyrrolidin inddampes på en rotationsfordamper. Vandigt 10%'s Na2CO^ tilsættes, og blandingen ekstraheres med ethylacetat tre gange. Ekstrakten tørres med MgSO^ og inddampes til dannelse af trans-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-25 -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen, som krystalliseres fra iso-propanol. Første udbytte, 17 g (smp. 79-80°C), andet udbytte, 7 g (smp. 78-79°C).

Trin 3; trans-2-Hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)-6- ΟΛ -methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-O-sulfonsyre

En opløsning af 7,4 g af den ovennævnte aminoalkohol (30 mmol) i 30 ml methylenchlorid afkøles i is, medens en opløsning af 2 ml chlorsulfonsyre i 60 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis. Blandingen omrøres under nitrogen i 2 35 timer under afkøling og derpå ved stuetemperatur natten over. Det hvide bundfald opsamles ved filtrering, vaskes 0 22 DK 169071 B1 to gange med frisk methylenchlorid og tørres til dannelse af 8,7 g trans-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-O-sulfonsyre, smp. 210-212°C (sønderd.).

5

Trin 4: trans-l-methylamino-2-(pyrrolidin-l-yl)-6--methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen 8,6 g af det ovennævnte O-sulfonsyresalt og 20 ml 30%'s methylamin i ethanol opvarmes i en forseglet Parr-10 flaske ved 50°C i 3-4 timer og derpå ved 70°C natten over. Blandingen inddampes i vakuum, og der sættes ethylacetat til remanensen. Vandigt 5%'s natriumhydroxid tilsættes, og blandingen ekstraheres hurtigt med ethylacetat tre gange. Ethylacetatekstrakten tørres med vandfrit kaliumcarbonat 15 og inddampes derefter til dannelse af 3,5 g trans-1-methyl-amino-2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen som en olie. Det vandige lag ekstraheres yderligere med methylenchlorid til dannelse af yderligere 0,5 g af produktet.

20

Trin 5; trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)--6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydrcnaphth-l-yl] -benzenacetamid-hydrochlorid

Den ovennævnte diamin omdannes til det tilsvarende 25 3,4-dichlorbenzenacetamid ved omsætning af 3,37 g 3,4- dichlorphenyleddikesyre, som er behandlet med 2,6 g Ν,Ν'-carbo-nyldiimidazol i THF ved en fremgangsmåde som svarer til den i eksempel 1, trin 7 anvendte.

Dette giver et aminoamid, som omdannes til dets hydro-30 chloridsalt (ved den i eksempel 1, trin 8 beskrevne fremgangsmåde) , som omkrystalliseres fra isopropanol/methanol. Saltet vaskes med acetone og omkrystalliseres fra isopropanol/methanol igen til en analytisk prøve af trans-3,4--dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4- 35 -tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, smp.

245-247°C (sønderd.).

0 DK 169071 B1 23

Eksempel 4

Trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6--hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid-hydrochlorid 5 trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-pyrrolidin-l-yl)-6-meth- oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid behandles med 6 molækvivalenter af bortribromid i CI^C^ ved -78°C. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes langsomt til stuetemperatur og omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktions-10 blandingen behandles derpå med methanol og derpå vandigt 5%'s NaHCO^. Ekstraktion med CI^C^ giver den frie baseform af det ønskede produkt. Den frie base opløses i tetrahydro-furan og behandles med HCl/ether til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 238-240°C.

15

Eksempel 5 A. (+)-trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin--1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid og dets hydrochloridsalt_ 20 Forbindelsen (d,1)-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2- -(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzen-acetamid-hydrochlorid fremstillet som i eksempel 2 omdannes til dets frie base med vandigt kaliumcarbonat.

En opløsning af 1,10 g af denne base (2,64 mmol) 25 i 5 ml varmt acetonitril sættes til en opløsning af 0,90 g (-)-dibenzoylvinsyre:!^ (2,4 mmol, fremstillet fra naturlig vinsyre) i 5 ml varm acetonitril. Den fremkomne opløsning opvarmes til opløsning af en olie, som dannes,og får derpå lov at afkøle langsomt med podning fra det tidligere 30 fremkomne materiale i et lignende forsøg. Den næste dag opsamles krystallinsk fast stof, der vaskes med 5 ml frisk acetonitril og tørres ved 55°C under vakuum, til dannelse af 0,92 g af det adskilte salt, smp. 157-158°C. Det adskilte salt fremstillet fra (-)-dibenzoyl-vinsyre omdannes tilbage 35 til fri base og derpå til HCl-saltet af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 222-223°C, [a]^ + 63,0° - 0,8° (c=l,0, EtOH).

o DK 169071 B1 24 B. (-)-trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin--1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamid og dets hydrochloridsalt__

Moderluden fra den i A beskrevne krystallisation be-5 handles med overskydende vandigt K2C03' og den således fremkomne frie base behandles med (+)-dibenzoylvinsyre^^O (fremstillet af unaturlig vinsyre) til dannelse af 0,616 g af enantiomersaltet, smp. 157-158°C. Saltet omdannes til fri base og derpå til HCl-saltet af den i overskriften nævn-10 te forbindelse, smp. 221-222°C, [a]j^ -63,6° (C=1,0, EtOH) .

Eksempel 6 trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-15 -(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid og dets hydrochloridsalt_

Trin 1; Benzopyran

En blanding af 30 g 4-chromanol (0,02 mol), 200 ml benzen og 200 mg 4-toluensulfonsyre tilbagesvales, med 20 en "Dean-Stark'-udskiller, indtil udskillelsen af vand ophører (ca. 3 timer). Blandingen vaskes derpå successivt med mættet NaHCO^ vandig opløsning og vand, tørres med vandfrit MgSO^ og inddampes under nedsat tryk til dannelse af en næsten farveløs væske, som destilleres under vakuum 25 til dannelse af 20,2 g benzopyran (76,4%), kogepunkt 73-78°C/3 mm Hg.

Trin 2; 3,4-Dihydro-4-methylamino-3-(1-pyrrolidino)--2H-l-benzopyran 30 19,0 g 80-85%'s 3-chlorperoxybenzoesyre (MCPBA, ca.

0,09 mol) sættes i små portioner til en grundigt omrørt blanding af en opløsning af 11,4 g (0,087 mol) af det ovennævnte produkt i 300 ml GE^C^ og 300 ml mættet vandigt NaHCO^ ved 0-5°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, om-35 røres blandingen i 3 timer ved 0-5°C, og der tilsættes yderligere 5 g MCPBA i små portioner. Blandingen omrøres derpå i 1 time ved 0-5°C, og methylenchloridlaget fraskilles, 0 DK 169071 B1 25 vaskes successivt med koldt mætiet vandigt NaHCO^, koldt 10%'s vandigt natriumsulfit og vand, tørres med vandfrit MgSO^ og filtreres. Filtratet behandles med 25 ml pyrrolidin, og blandingen inddampes under nedsat tryk. Remanensen behand-5 les med yderligere 10 ml pyrrolidin, opvarmes kort til ca.

80°C og inddampes under nedsat tryk. Remanensen opløses i ether og ekstraheres med 200 ml 1 N HCl. Syrefraktionen ekstraheres én gang med ether, og etherekstrakten bortkastes. Det vandige lag afkøles og gøres forsigtigt basisk med 20%'s 10 vandigt NaOH. Blandingen ekstraheres derpå med ether (2 gange), og de forenede etherekstrakter vaskes med vand, tørres med MgSO^ og inddampes under nedsat tryk til dannelse af 9,3 g af en rødbrun væske (48,9%), som anvendes som sådan i den næste omsætning.

15 En opløsning af 5,2 g methansulfonylchlorid (0,045

mol) i 25 ml methylenchlorid sættes dråbevis til en omrørt og afkølet opløsning af 9,3 g af det ovennævnte produkt (0,042 mol) og 9 g triethylamin (0,09 mol) i 200 ml methylenchlorid. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres 20 blandingen ved stuetemperatur i 3 timer og inddampes derpå ved nedsat tryk. Remanensen behandles med en 100 ml 33%'s opløsning af'methylamin i ethanol, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 3 timer og inddampes under nedsat tryk. Remanensen behandles med vand og ekstraheres med ether 25 (2 gange). Etherekstrakten vaskes successivt med 2 N NaOH

og vand, tørres med vandfrit MgS04 og inddampes under nedsat tryk til dannelse af en viskøs, rødbrun væske, 8,2 g 3,4-dihydro-4-methylamino-3-(1-pyrrolidino)-2H-l-benzopyran (84%'s), som anvendes som sådan i det følgende trin.

30

Trin 3: trans-3,4-Dihydro-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3--(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid og dets hydrochloridsalt

En opløsning af 8,1 g af det ovennævnte benzopyran og 35 6 g triethylamin i 200 ml methylenchlorid omrøres og behand- o DK 169071 B1 26 les med en opløsning af 8,5 g 3,4-dichlorphenylacetylchlo-rid i 10 ml methylenchlorid. Efter at tilsætningen er tilendebragt, bmrøres blandingen ved stuetemperatur i 2 timer og behandles derpå med en 2%'s vandig opløsning af 150 ml 5 natriumhydroxid. Blandingen overføres til en skilletragt, rystes grundigt, og methylenchloridlaget fraskilles, vaskes successivt med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under nedsat tryk. Den resterende viskøse væske opløses i vandfri 10 ether, og opløsningen sættes til et overskud af en etherisk opløsning af gasformigt hydrogenchlorid. Det klumpede hydrochlorid, som udskilles, fjernes ved dekantering, knuses til et fint pulver under vandfri ether og filtreres. Produktet koges med 100 ml acetonitril og filtreres 15 for at fjerne den lette farvning. Det farveløse faste stof, som således opnås, omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ether til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 260-261°C (sønderd.).

20 Eksempel 7 trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[(3-(pyrrolidin-l-yl)--1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzamid 1,0 g af udgangsdiaminen, fremstillet i eksempel 2, trin 2, suspenderes i 20 ml tørt methylenchlorid og afkøles 25 i et is-vandbad. Under omrøringen tildryppes en opløsning * af 1,35 g 3,4-dichlorbenzoylchlorid i 10 ml methylenchlorid. Den fremkomne blanding får lov til at opvarme til stuetemperatur, omrøres natten over, kvæles med halvmættet vandigt Na^CO^ og ekstraheres med methylenchlorid. De forenede ek-30 strakter vaskes med saltopløsning, tørres og inddampes til dannelse af en brunlig olie. Råolien chromatograferes ved flash-søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid/me-thanol = 30:1) til dannelse af 1,1 g af det ønskede amid, smp. 126-129°C fra acetone-hexan.

35 0 DK 169071 B1 27

Eksempel 8 trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[3-(pyrrolidin-l-yl)--1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzenacetamid-2- -naphthalensulfonsyresalt_ 5 Trin 1: 2,3-Epoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen 5 g 1,4-dihydronaphthalen opløses i 250 ml methylen-chlorid og 280 ml mættet vandigt NaHCO^. Blandingen omrøres grundigt ved stuetemperatur, medens 10,0 g meta-chlorper-benzoesyre (70%'s) tilsættes opdelt i portioner. Efter 1 10 time tilsættes en 100 ml 1M vandig opløsning af Na2S203 og methylenchlorid. Methylenchloridlaget fraskilles, vaskes med vand og saltopløsning, tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af en brunlig rå blanding, som chromatograferes på en flash-søjle (silicagel, ether/hexan = 1:6) til dannelse 15 af 3,45 g 2,3-epoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen.

Trin 2: trans-2-Hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4--tetrahydronaphthalen 3,45 g af det ovennævnte produkt, 2,8 g pyrrolidin, 20 15 ml dioxan forsegles under vakuum i et glasrør. Det forseglede rør opvarmes ved 100°C i 15 timer. Indholdet inddampes under nedsat tryk, og remanensen fordeles mellem 50 ml ether og 50 ml 1 N HC1. Det vandige lag fraskilles, gøres basisk til pH 9 og ekstraheres med methylenchlorid.

25 De forenede ekstrakter vaskes med saltopløsning, tørres og inddampes til dannelse af 4,5 g trans-2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.

Trin 3: trans-2-Methylamino-3-(pyrrolidin-l-yl)-1,2-30 -3,4-tetrahydronaphthalen 4,5 g af det ovennævnte produkt og 3,5 ml triethylamin opløses i 80 ml methylenchlorid og omrøres ved 0°C, medens en opløsning af 1,83 ml methansulfonylchlorid i 40 ml tilsættes dråbevis. Efter tilsætningen anbringes 35 blandingen i køleskab natten over. 50 ml Vand tilsættes, og det organiske lag fraskilles, vaskes med saltopløsning, 0 28 DK 169071 B1 tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af en brunlig remanens. Remanensen opløses i 20 ml 33%'s CH^NI^/ethanol og omrøres under tilbagesvaling under ^ i 2 timer. Overskuddet af CH^N^ og ethanol inddampes. Remanensen opløses i 5 100 ml methylenchlorid og vaskes med vand og saltopløsning.

Inddampning giver 4,2 g trans-2-methylamino-3-pyrrolidin-1--yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen.

10 Trin 4; trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[3-(pyrrolidin--1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] benzenacet-amid 1,05 g 3 4-dichlorphenyleddikesyre og 856 mg car-bonyldiimidazol opløses i 20 ml tørt THF. Denne opløsning 15 cannuleres til en omrørt suspension af 1,0 g af det ovennævnte produkt i 20 ml methylenchlorid ved 0°C. Blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur og omrøres natten over. 50 ml Vand og 100 ml methylenchlorid tilsættes, og det organiske lag fraskilles, vaskes med saltopløsning, 20 tørres og inddampes til dannelse af et råprodukt, som chro-matograferes (silicagel, CH2CI2 : CH^OH = 40:1) til dannelse af den rene frie base af 1,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Dens naphthalensulfonat omkrystalliseres fra ethylacetat/2-propanol, smp. 161-164°C.

25 De i eksemplerne 1-9 fremstillede forbindelser og andre forbindelser, som fremstilles eller kan fremstilles ved de i beskrivelsen beskrevne metoder, er angivet i tabellerne I og II.

30 35

Tabel I

DK 169071 B1 29 \ /εαε"'Λ^γ •v. ! x-!

Eks. , · smp.

nr.. AB C 0 R X Y Mft *C

1 CH2 6-OCH3 Η H - CHj 3-CI 4-CI HCI *30-2 2A CH2 6-OCH3 Η H CHj 3-CI 4-CI HCI *03-6 (*) iawmr 2 CH2 H HH CH3 3-CI 4-CI HCI 232-4 t CH2 e-0CH3 Η H CH3 3-CI 4-CI HCI 246-7 (sønder d.) 4 CH2 0-OH Η H CH3 3-CI 4-CI HCI *36-40 6A CH2 H HH CHj 3-CI 4-CI HCI 222-3 (♦> iaonwr SB CH2 H HH CH3 3-CI 4-CI HCI 221-2 <-) iaomr 6 O Η Η H CHa 3-CI 3-CI HCI *60-1 (sønderc.

9 CH2 H HH CHj H 4-Br HCI 166-70 10 CH2 H HH CH3 Η H HCI 173-BØ 11 CH2 H HH CH3 H 4-CFa HCI 170-2 DK 169071 B1 30

Tabel I (forts.)

Elks. snip.

nr. AB C D R X Y »alt *C

1 f— ' " 12 CHg f-DCHj Η H CHj 3-CI 4-CI CHaS0jH 193-6 13 CK2 6-OH Η H CHa «-Cl 4-CI HCI 27S-6 (sønderd.) 14 CH2 6-0C0C2H6 H N CHa «-Cl 4-CI HCI 228-30 15 CH2 6-0C0CaHg Η H CHa «-Cl 4-CI HCI 280-2 16 CH2 8-0CKa 7-0CHa H CHa «-Cl 4-CI HCI 128-30 (søndera.) 17 CH2 e-OH 7-OH H CHj *-CI 4-CI HCI 243-6 18 0 Η Η H CHa Η H HCI 280-1 (sønderd.) 19 0 6-0CHa Η H CH3 «-Cl 4-CI HCI 206-7 20 CH2 6-0CH2-CH20CHa Η H CHa «-Cl 4-CI HCI 232-4 21 CH2 6-0CHa 0-0CHa H CH3 «-Cl 4-CI HCI 201-4

22 CH2 6-CH20CH3 0-0CH3 H CH3 «-Cl 4-CI HCI

23 CH2 E-0CH3 «-0CH3 H CH3 »-CI 4-CI 139-141 24 CH2 6-CH20CH3 8-OH H CHa »-CI 4-CI HCI 203-7 (sønderd.)

24 CH2 6-0CH3 7-0CH3 H CHa ' »-CI 4-CI HCI

26 CHa 6-SCHa »-OCHa H CHa »-CI 4-CI HCI

27 CH2 6-C02ET 0-OCHa H CHa *-CI 4-CI HCI

28 CH2 Η Η H CHa *-CI 4-CI HCI

Tabel I (forts.) DK 169071 B1 31

Eks. ... m . srnp.

nr. a_B_c P R X γ Mlt"c

29 CH2 f-CH2C02CaH7 6-OH H C«, *-CI 4-CI HCI

30 CH2 S-H(CHj)2 *-OH H CHj »-CI 4-CI HCI

31 0 4-*(CaH7)CHj Η H CjHj »-H02 4- HCI

*02CF,

32 CH2 4-OCjHy Η H C2H6 å-F 4-F HCI

33 CH2 S-0CjM7 β-ΟΗ H CHj *-F 4- HBr S02CHjH7 34 CH2 β-CI 7-CI H CHj *-OCHj 4-H02 1/2 . h2so4 35 CH2 β-CHj H CHj »-CI 4-CN H2$04

36 CH2 5-SC2H6 β-CI «-Cl CHj »-CI 4-OCHj HCI

37 CH2 4-SH Η H CHj »-CI 4-CI HCI

37A CH2 8-0CH20CHj Η H CHj *-CI 4-CI HCI

r - · ---- * ~' *" — —— *) 3-APHX = 3-azabicyclo [3.1.0]hexan-3-yl **) 3-ABHP = 3-azabicyclo [3.2.0]heptan-3-yl

Tabel I (forts.) DK 169071 B1 32

Eks. srrp· nr. ab c o r x y *»it *c 38 CH2 7-OH η H CH| t-CI 4-CI HCI 183-β (sandere

39 CHj S-OCH, Η H CHa S-CI 4-CI HCI

40 CKg B-0CHa Η H CHa «-Cl 4-CI HCI

41 CH2 4-CH20C3H7 S-CI Η H )-I 4-Br HCI

42 CH2 5-CH2C0NHCH3 Η H HH S-CI HCI

43 CH2 B-CH2C02H 7-CHa H CH3 H S-CI HCI

44 CH2 4-CH2C0C2He Η Η H S-CI 4-Br HCI

45 CK2 S-CH2CH0 B-C2He H CHa S-N02 4-OU· HCI

46 CH2 4-Br S-I Η H S-CI S-Br HCI

47 CH2 S-SCaH7 β-ΝΗ2 Η H S-CI 4-OM· HCI

48 CH2 4-SCHa B-N<C2H6)2 Η H S-CI 4-CI HCI

49 CH2 B-Br B-CI 7-1 H S-CI 4-CI HCI

50 CH2 B-OC(S)N<CHa)2 Η H CHa S-CI 4-CI HCI 265-7 DK 169071 Bl

Tabel I (forts.) 33

Eks. snp.

nr.. A B C D R X Y Mit *C

51 CH2 H 7,8-(-CH*CH-CH*CH-) CHj S-CI 4-CI HCI *80-2 (sønderd.)

52 CH2 H 6,7- (-CH*CH-CH*CH-) CHa »-CI 4-CI HCI

53 CH2 H i,6-(-CH=CH-CH=CH-) CHa »-CI 4-CI HCI

54 CH2 5-0C«3 Η H CHa 2,I-(-CH*CH-S-) HCI 242-B

(sønderd.)

55 CH2 S-OH N H CHj 8-CI 4-CI HCI

56 CH2 B-OCH3 8-0CHa H C2Hf *-CI 4-CI HCI

57 CH2 B-CH3 6-OH 7-OH CHj H 4-S02C3H7 HCI

58 CH2 Η 6,6- (-CH*CH-CH*CH-) CH3 1-CI 4-CI HCI

59 CH2 H 6,7- (-CH=CH-CH=CH-) CH3 *-Cl 4-C« HCI

60 CH2 H 7,8- (-CH=CH-CHsCH-) CH3 »-CI 4-CI HCI

0 DK 169071 B1

Tabel II

34

cyJ^XHQ

10 Eks. s^P; nr. B C D ft X y «»t *c 9 Η Η H CHj »-CI 4-CI <b·*·) 126-9 15 "8 HH H CHj »-CI 4-CI NSA. 161-4

61 6-0CH3 i-OCHj K C2H6 S-CI 4-CI HCI

62 6-CHj 6-OH 7-OH CHj H 4-S02CjH7 HCI

20 • nsa * 2~naphthalensulfonsyre 25 30 35 0 DK 169071 B1 35

Analgesia-forsøgsfremgangsmåde

Standardmetoden til bestemmelse og sammenligning af analgetisk virkning i forbindelser er phenylquinon-vridningsforsøg (PQW), som er modificeret af E. Seigmund 5 med flere, <Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).

Forsøgsforbindelserne opløses i saltopløsning eller destilleret vand ved anvendelse af mælkesyre efter behov, eller suspenderes i et vandigt hjælpestof indeholdende 2 volumenprocent "Tween 80", et farmakologisk dispergerings-10 middel fra firmaet Fisher-Scientific Company og indeholdende 100% "polysorbat 80", og 0,25 vægtprocent "Methocel A15C"-pulver, et suspenderingsmiddel fra firmaet Dow Chemical Company og indeholdende 100% methylcellulose. Forsøgsforbindelser indgives oralt eller subcutant til fastende (17-21 15 timer) hvide hanmus (CFl), 5-15 dyr pr. gradueret dosis, i et volumen på 10 ml/kg legemsvægt. Efter 5-25 minutter injiceres vandigt 0,01% phenyl-£-benzoquinon, 0,125 mg/kg, intraperitonealt. Efter yderligere 5 minutter observeres musene i 10 minutter for det karakteristiske syndrom, hvor 20 de strækker eller vrider sig, hvilket er indikativt for smerte forårsaget af phenylquionon. Den effektive analgetiske dosis i 50% af musene (ED50) beregnes ved den bevægelige gennemsnitsmetode beskrevet af W.R. Thompson, Bac. Rev., 11, 115-145 (1947).

25 De analgetiske data for mus er anført i tabel III.

30 35

Tabel III

DK 169071 B1 36

Analgetisk virkning hos mus

Eks. ED50 (mg/kg) nr.

_s.c. _p.o.

1 0.46 6.5 1A 0.15 5.2 2 2.7 13.

3 1.5 6.5 4 0.032 4.2 5A 0.90 3.4 5B >81. >81.

6 1.7 36 7 16. 47.

8 47. >81.

'9 8.1 54.

10 30. >81.

11 19. 54.

12 0.33 7.4 13 0.72 13.

14 0.24 10.

17 0.19 3.3 18 1.7 36.

19 1.2 30.

21 8.1 16.

23 47. 24.

37A 4.5 13.

38 0.46 16.

50 1.7 18.

51 3.0 16.

54 0.46 16.

11-50,4881! 1.2 13.

morfin 1.0 3.8 DK 169071 B1 37 o

Som vist i tabel III giver de her omhandlede forbindelser kraftige analgetiske virkninger i varmblodede dyr. Denne analgesia ligger inden for samme virkningsskala som morfin og som det standard-kappa-5 agonist-analgetiske "U-50.488H" [P.F. VonVoigtlander med flere, J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983)].

Stærk sedation, som forekommer ved >3x den analgetiske ED50-dosis, er en yderligere egenskab, som observeres hos de her omhandlede forbindelser, når de afprøves i mus. Se-10 dationen er karakteristisk for kappa-agonistforbindelser, såsom U-50.488H (P.F. VonVoigtlander med flere, J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983)]. Morfin og andre my-agonistforbin-delser giver ikke sedation i mus. Alle de her omhandlede forbindelser, som giver analgesia hos mus (tabel III) giver 15 også stærk sedation inden for deres analgetisk effektive dosisområde, hvilket antyder, at de har selektiv kappa-ago-ni stvirkning.

En standardprocedure, som er anvendelig til bekræftelse af kappa-receptor-opioid virkning er produktionen af diuresis 20 hos rotten. Kendte kappa-agonister, såsom U-50.488H, giver betydelige forøgelser i urinstrømmen [P.F. VonVoigtlander med flere, J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983)] .My-agonistanalgetika, såsom morfin, er i høj grad fri for denne egenskab. Således er kappa-agonist-induceret urindannelse 25 basis for et forsøg i rotter for at skelne kappa- og my-agonistvirkning fra hinanden.

Forsøg for diuretisk virkning gennemføres i Sprague Sawley-hanrotter, vægt ca. 200-300 g. Rotterne faster ikke før forsøget, men under forsøget har de ikke mulighed for 30 at indtage føde eller vand. Dyrene får lov til at akklimatisere sig i ca. 30 minutter i individuelle metabolisme-bure og får derefter indgivet dosen af forsøgsforbindelsen sub-cutant i et volumen på 1 ml/kg legemsvægt. Spontant udtømt urin opsamles i de næste fem timer. Forsøgsforbindelser 35 formuleres i enten destilleret vand (opløsninger) eller "Methocel/Tween 80"-suspensioner, ifølge de ovenfor beskrevne metoder.

0 DK 169071 B1 38

Rotte-diuretikadataene er anført i tabel IV.

Tabel IV

KAPPA-AGONIST-INDUCERET DIURESIS I ROTTER 5 (N = 5 ROTTER/DOSIS) gennemsnitlig kumulativ

Eks. DOSIS urinproduktion %-forøgelse nr. (mg/mg s.c.) ved 5 timer (ml) over kontrol 10 ___________________________________________________________ 1 0,0 0,80 --- 0,063 1,20 (IV) 50% 0,25 3,44 * 330% * 15 1,0 8,76 * 995% * 4.0 10,9 * 1263% * 16.0 8,64* 980%* 20 2 0,0 1,40 --- 0,33 0,96 (IV) -31% 1.0 2,24 (IV) 60% 3.0 3,08 * 120% * 9.0 6,36 * 354% * 25 27,0 8,56 * 511% * U-50.488H 0,0 2,44 --- 0,063 3,48 (IV) 43% 0,25 2,84 * 16% 30 1,0 5,44 X 123% * 4.0 10,5 * 330% * 16.0 13,6 * 457% *

Morfin 0,0 0,93 --- 0,1 1,38 (IV) 48% 35 1,0 2,41 * 159% * ________20,_0____________toksisk _ i. 2/8 _døde)_ _---______ (IV) = ikke væsentlig * = P<0,05 væsentligt sammenlignet med hjælpemiddel kontrol 0 DK 169071 B1 39

Som vist i tabel IV giver de her omhandlede forbindelser store forøgelser af urinstrømmen, som er lig den, som observeres med standard kappa-agonist-analgetisk U-50.488H. My-agonistanalgatika (morfin) producerer mini-5 mal eller ingen diurese i rotter. Disse data bekræfter, at de her omhandlede forbindelser er kappa-agonist-analge-tika.

Doseringsformer 10 Doseringsformer (præparater), som er egnede til indgift, indeholder fra ca. 0,1 milligram til ca. 500 milligram aktiv bestanddel pr. enhed. I disse farmaceutiske præparater er den aktive bestanddel sædvanligvis til stede i en mængde på ca. 0,5-95 vægtprocent, baseret 15 på præparatets samlede vægt.

Den aktive bestanddel kan indgives oralt i faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende doseringsformer, såsom eliksirer, sirupper og suspensioner. Den kan også indgives parenteralt i 20 sterile flydende doseringsformer.

Gelatinekapsler indeholder den aktive bestanddel og pulveriserede bærere, såsom lactose, saccharose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af komprimerede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som vedvarende frigørelsesprodukter for at give kontinuerlig frigørelse af medikamentet over en periode af timer. Komprimerede tabletter kan sukker- overtrækkes eller filmovertrækkes for at maskere eventuel 30 ubehagelig smag og beskytte tabletten mod atmosfæren, eller overtrækkes enterisk til selektiv opløsning i mave- og tarmkanalen.

Flydende doseringsformer til oral indgift kan indeholde farve- og smagsstoffer for at forøge patientaccepten.

35 0 DK 169071 B1 40

Generelt er vand, en egnet olie, saltopløsning, vandig dekstrose (glucose) og relaterede sukkeropløsninger og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylen-glycoler, egnede bærere til parenterale opløsninger. Op-5 løsninger til parenteral indgift indeholder fortrinsvis et vandopløseligt salt af den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og, om nødvendigt, pufferbestanddele. Antioxidationsmidler, såsom natriumhydrogensulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten alene eller kombineret, 10 er egnede stabiliseringsmidler. Der anvendes også citronsyre og dens salte og natrium-EDTA. Yderligere kan parenterale opløsninger indeholder konserveringsmidler, såsom benzalkoniumchlorid, methyl- eller propyl-paraben og chlor-butanol.

15 Egnede farmaceutiske bærere beskrives 1 Remington1 s

Pharmaceutical Sciences, A, Osol, en standardreference inden for dette område.

Anvendelige farmaceutiske doseringsformer til indgift af de her omhandlede forbindelser kan illustreres på føl-20 gende måde:

Kapsler

En stor mængde enhedskapsler fremstilles ved at fylde standard todelte hårde gelatinekapsler hver med 100 milli-gram pulveriseret aktiv bestanddel, 150 milligram lactose, 50 milligram cellulose og 6 milligram magnesiumstearat.

Bløde gelatinekapsler

En blanding af aktiv bestanddel i en fordøjelig olie, 30 såsom sojabønneolie, bomuldsfrøolie eller olivenolie, fremstilles og injiceres ved hjælp af en positiv forskydningspumpe i gelatine til fremstilling af bløde gelatinekapsler indeholdende 100 milligram aktiv bestanddel. Kapslerne vaskes og tørres.

35 0 DK 169071 B1 41

Tabletter

En stort antal tabletter fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, således at doseringsenheden er 100 milligram aktiv bestanddel, 3 milligram magnesiumstearat, 75 milligram 5 mikrokrystallinsk cellulose, 10 milligram stivelse og 112 milligram lactose. Passende overtræk kan påføres til forbedring af smagen eller forsinke absorberingen.

Injicerbare præparater 10 Et parenteralt præparat, som er egnet til indgift ved injicering, fremstilles ved omrøring af 1,5 vægtprocent aktiv bestanddel i 10 volumenprocent propylenglycol. Opløsningen fyldes op med vand til injicering og steriliseres.

15

Suspension

En vandig suspension fremstilles til oral indgift, således at hver 5 milliliter indeholder 100 milligram findelt aktiv bestanddel, 100 milligram natriumcarboxymethyl-cellulose, 5 milligram natriumbenzoat, 1,0 gram sorbitol- 20 opløsning, U.S.P. og 0,025 milliliter vanillin.

Udtrykket "hovedsagelig bestående af", som anvendt her, har dets sædvanlige betydning, nemlig at al specifikt materiale og alle specifikke betingelser er meget vigtige ved udførelsen af opfindelsen, men at uspecificerede mate-25 rialer og betingelser ikke udelukkes, for så vidt de ikke forhindrer, at fordelene ved opfindelsen realiseres.

30 35

Claims

1. Benzacetamidderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 wya 10 B <1) eller „ 4?γγ UD 20. form af enantiomere eller racemiske blandinger, hvori A betyder -CH2- eller -0-, B, C og D er hver især valgt blandt H, OH, OCOC2H5, OCH2CH2OC2H5, OR6 og 0C(S)N(CH3)2, eller to af B, C og D, når de er på tilstødende carbonatomer, 25 tilsammen danner en kondenseret benzoring, X og Y er hver især valgt blandt H, Cl, Br og CF3, eller X og Y danner sammen med benzenringen gruppen

30 X& , R er valgt blandt H og alkyl med 1-3 carbonatomer, og R^ betyder en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, eller er stabile farmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen (I). DK 169071 B1 43

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den har formlen

4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at B betyder OH, OCOC2H5, 00Η20Η2002Η5 eller OR6, hvor

15 R6 har den i krav 1 angivne betydning.

5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at C betyder H, OH eller OR6, hvor R6 har den i krav 1 angivne betydning.

5 V B 10 (la) hvori definitionerne af A, B, C, X, Y og R er de i krav 1 1 angivne.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at A betyder -CH2~.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin--1-yl) -5-methoxy-l ,2,3,4--tetrahydronaphth-l-yl] benzenacetamidhydrochlorid eller dets methansulfonsyresalt, trans-25 -3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetra- -hydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans-3,4--dichlor-N-methyl-N- [2- (pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4--tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans- 3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-hydroxy-30 -1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, (+)-trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4--tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans-3,4-dichlor-N-methyl-N- [3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyr-an-4-yllbenzenacetamidhydrochlorid, trans-3,4-dichlor-N-methyl-35 0 DK 169071 B1 44 -N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth--1-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans-3,4-dichlor-N-methyl--N- [2-(pyrrolidin-l-yl)-5-propionyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans-3,4-dichlor-5 -N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-benzoyloxy-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans-3,4--dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]benzenacetamidhydrochlorid, trans-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-10 -benzopyran-4-yl]benzen-acetamidhydrochlorid, trans-3,4--dichlor-N-methyl-N- [3,4-dihydro-8-methoxy-3- (pyrrolidin--1-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzen-acetamidhydrochlorid, trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-(N,N--dimethylthiocarbamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yl]-15 benzenacetamidhydrochlorid eller trans-3,4-dichlor-N-methyl--N-[2-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-yl)benzenacetamidhydrochlorid.

8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det består af en farmaceutisk acceptabel bærer og en 20 effektiv mængde af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-7.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 30 35 DK 169071 B1 45 ✓R NH j .......i 5 <VII) eller _ Wfl io C«D hvori A, B, C, D og R har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med (1) en carboxylsyre med formlen 15 _,X HOOCCHj -fi 20 hvori X og Y har de i krav 1 angivne betydninger, i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid, (2) et syrechlorid af en carboxylsyre med den ovenfor angivne formel i nærværelse 25 af triethylamin eller et vandigt natriumhydrogencarbonat eller (3) et acylimidazol, som fremstilles ved omsætning af en carboxylsyre med den ovenfor angivne formel med carbonyl-diimidazol. 30